NL1012865C2

NL1012865C2 - 1-Fenyl-3-oxopropaan-1-sulfonzuren en -sulfonaten en zuivere enantiomeren daarvan.

Info

Publication number: NL1012865C2
Application number: NL1012865A
Authority: NL
Inventors: Hans Wijnberg; Kees Pouwer; Josu Nieuwenhuijzen; Ton Renu Vries
Original assignee: Dsm Nv
Priority date: 1999-08-19
Filing date: 1999-08-19
Publication date: 2001-02-20
Also published as: US6639103B1; JP2003507452A; EP1204636A1; ATE280755T1; EP1204636B1; WO2001014327A1; AU6601000A; DE60015353D1

Description

l-Fenyl-3-oxopropaan-l-sulfonzuren en -sulfonaten en zuivere enantiomeren daarvan

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op l-fenyl-3-oxopropaan-l-sulfonzuren en -sulfonaten alsmede zuivere enantiomeren daarvan. De uitvinding heeft 5 verder betrekking op de toepassing van chirale l-fenyl-3-oxopropaan-l-sulfonzuren en -sulfonaten bij de scheiding van mengsels van enantiomeren, bijvoorbeeld racemische mengsels. De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op (d)- en (l)-enantiomeren van l-fenyl-3-oxopropaan-l-sulfonzuren met de algemene formule I of een zout daarvan: S03H O R2 10 waarin R1 een alkyl- of een cycloalkylgroep, een arylgroep, een aralkylgroep, een alkylarylgroep, een heterocycloalkyl- of een heteroarylgroep (onder een heterocycloalkylgroep wordt een cycloalkylgroep verstaan die een of meer 15 heteroatomen, in het bijzonder een of meer zuurstof-, zwavel- en/of stikstofatomen bevat), een heterocycloalkyl- of een heteroarylalkylgroep of een alkylheterocycloalkyl-of een alkylheteroarylgroep voorstelt en R2 onafhankelijk een of meer waterstofatomen, halogeenatomen, alkoxy-of cycloalkoxygroepen, alkyl- of cycloalkylgroepen, hydroxygroepen, aminogroepen, carboxylgroepen, alkoxy-, cycloalkoxy- of 20 aryloxycarbonylgroepen, thiolgroepen, thioethergroepen, nitrilgroepen, acylgroepen of nitrogroepen voorstelt. De uitvinding heeft meer in het bijzonder betrekking op 1,3-difenyl-3-oxopropaan-l-sulfonzuren met de algemene formule II of een zout daarvan, in het bijzonder de (d)- en (l)-enantiomeren van deze verbindingen: 25 101286§ 2 so3h c R2 R3

II

waarin R2 en R3 onafhankelijk van elkaar een of meer waterstofatomen, halogeenatomen, alkoxy-of cycloalkoxygroepen, alkyl- of cycloalkylgroepen, 5 hydroxygroepen, aminogroepen, carboxylgroepen, alkoxy-, cycloalkoxy- of aryloxycarbonylgroepen, thiolgroepen, thioethergroepen, nitrilgroepen, acylgroepen of nitrogroepen voorstellen.

Bekend is dat sulfonzuren sterke zuren zijn en dat dergelijke verbindingen de complexvorming, in het bijzonder de zoutvorming, bij splitsingen van mengsels van 10 enantiomeren (dat wil zeggen, racemische mengsels of mengsels met een bepaalde enantiomere overmaat) zouden kunnen vergemakkelijken. Er zijn enkele enantiomeer zuivere sulfonzuren bekend waaronder kamfersulfonzuur (K.J. Brown, M.S. Berry, J.R. Murdoch, J. Org. Chem. 50, 4345,1985; R. Dumont, A. Brossi, J.V. Silverton, J. Qrg. Chem. 51, 2515, 1986) en fenylethaansulfonzuur (R. Yoshioka, O. Ohtsuki, M. 15 Senuma, T. Tosa, Chem. Pharm. Buil. 37, 883, 1989; E.J. Corey, K.A. Cimprich, Tetrahedron Lett. 33, 4099,1992; R. Yoshioka, M. Tohyama, O. Ohtsuki, S. Yamada, I. Chibata, Buil. Chem. Soc. Jpn. 60,649,1987; R. Yoshioka, O. Ohtsuki, T. Da-Te, K. Okamura, M. Senuma, Buil. Chem. Soc. Jpn. 67, 3012, 1994). De Nobelprijswinnaar Prof. E.J. Corey beschrijft in Tetrahedron Lett. 33, 4099, 1992 dat chirale sulfonzuren 20 moeilijk te bereiden zijn. Vooral voor het scheiden van racemische mengsels van aminen en aminozuren zouden chirale sulfonzuren zeer geschikt zijn (R. Yoshioka, O. Ohtsuki, T. Da-Te, K. Okamura, M. Senuma, Buil. Chem. Soc. Jpn. 67, 3012,1994).

l-Fenyl-3-oxopropaan-l-sulfonzuren en -sulfonaten (deze derivaten zijn afgeleid van de α,β-onverzadigde carbonylverbindingen van het type l-fenyl-2-propeen-l-on; 25 de l,3-difenyl-2-propeen-l-onderivaten zijn bekend als “chalconen”) en verwante verbindingen zijn bekend en kunnen worden bereid door additie van natriumbisulfiet aan de C=C-binding van de overeenkomstige l-fenyl-2-propeen-l-onen (E.

1012865 3

Knoevenagel, Ber. 31, 4038, 1904; K.H. Pfoertner, Helv. Chim. Acta 63, 664, 1980) volgens de algemene reactievergelijkingen: o S03m c R2 R2

O SO3M O

R2 R3 R2 r3 5 waarin MHSO3 bijvoorbeeld voor natrium- of kaliumbisulfiet staat.

In de literatuur heeft aanvraagster de volgende verbindingen gevonden: 3-(2-hydroxyfenyl)-l -(4-hydroxy-3 -methoxyfenyl)-3 -oxopropaan-1 -sulfonzuur (a), l-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-3-oxopropaan-l-sulfonzuur (b), 10 l-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(2-hydroxy-3-methoxy)-3-oxopropaan-l-sulfonzuur (c), barium-1 -(3,4-dimethoxyfenyl)-3 -(2-hydroxy-3 -methoxy)-3 -oxopropaan-1 -sulfonaat (d), l-fenyl-3-(2-hydroxyfenyl)-3-oxopropaan-1-sulfonzuur (e), natrium-1 -fenyl-3 -(2-hydroxyfenyl)-3-oxopropaan-1 -sulfonaat (f), 15 l-fenyl-3-(2-hydroxy-3-methoxy-5-methylfenyl)-3-oxopropaan-l-sulfonzuur (g), natrium-1 -fenyl-3 -(2-hydroxy-3 -methoxy-5-methylfenyl)-3 -oxopropaan-1 -sulfonaat (h) 1 -fenyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-3-oxopropaan-l -sulfonzuur ofwel β-[2-oxybenzyl] -α-fenylethaan-a-sulfonzuur (i), natrium-1 -fenyl-3 -(4-hydroxy-3 -methoxyfenyl)-3-oxopropaan-1 -sul fonaat ofwel 20 natrium-P-[2-oxybenzyl]-a-fenylethaan-a-sulfonaat (j), natrium-1,3 -difenyl-3 -oxopropaan-1 -sulfonaat (k), natrium-3-(p-chloorfenyl)-l-(2-pyridyl)-3-oxopropaan-l-sulfonaat (1),. natrium-3 -(p-chloorfenyl)-1 -(3 -pyridyl)-3-oxopropaan-1 -sulfonaat (m).

1012865 4 natrium-3-(p-chloorfenyl)-l-(4-pyridyl)-3-oxopropaan-l-sulfonaat (n), en natrium-3-(p-methoxyfenyl)-1 -(4-pyridyl)-3-oxopropaan-1 -sulfonaat (o).

Verbindingen (a) en (b) zijn beschreven in O. Dahlman, K. Maanson, J. Wood Chem Technol. 16, 47, 1996 (“Analysis of low molecular weight lignin-derived 5 sulfonates by capillary zone electrophoresis”). Verbindingen (c) en (d) zijn beschreven in Richtzenhuhn, Afredson, Ber. 89, 378,1956. Verbindingen (e) en (f) zijn beschreven in Richtzenhuhn, Ber. 72, 2152,1939, en in Kratzl, Dauhner, Monatsh. Chem. 78, 376, 1948. Verbindingen (g) en (h) zijn beschreven in M.F. Browne, R.L. Shriner, J. Org. Chem. 22, 1320,1957. Verbindingen (i) en (j) zijn beschreven in Kratzl, Dauhner, Ber. 10 77/79, 519,1944/1946. Verbindingen (k) - (o) zijn beschreven in K.H. Pfoertner, Helv.

Chim. Acta 63, 664, 1980 (“Substituted alkyl sulfonates by addition of sodium hydrogensulfite to chalcones”). Organische zouten van dergelijke sulfonzuren zijn beschreven door S. Rachwal, Zesz. Nauk. Uniw. Jagiellon, Pr. Chem. 32, 93, 1989 (“Addition of amine hydrosulfites to vinyl ketones. Conformation of the gamma-15 oxoalkanesulfonate anions”). Echter, de zuivere (d)- en (l)-enantiomeren van deze verbindingen worden in geen enkele van de hierboven genoemde literatuurplaatsen beschreven. Eveneens wordt in deze literatuurplaatsen gesuggereerd noch beschreven dat deze verbindingen als een racemisch mengsel kunnen voorkomen.

De onderhavige uitvinding heeft derhalve betrekking op een (d)- of (l)-enantiomeer 20 van een sulfonzuur met de algemene formule I of een zout daarvan: S03H O R2 waarin R1 een alkyl- of een cycloalkylgroep, een arylgroep, een aralkylgroep, een 25 alkylarylgroep, een heterocycloalkyl- of een heteroarylgroep, een heterocycloalkyl- of een heteroarylalkylgroep of een alkylheterocycloalkyl- of een alkylheteroarylgroep voorstelt en R onafhankelijk een of meer waterstofatomen, halogcenatomen, alkoxy- 1012865 5 of cycloalkoxygroepen, alkyl- of cycloalkylgroepen, hydroxygroepen, aminogroepen, carboxylgroepen, alkoxy-, cycloalkoxy of aryloxycarbonylgroepen, thiolgroepen, thioethergroepen, nitrilgroepen, acylgroepen of nitrogroepen voorstelt.

Bij voorkeur is Rl een Ci-Cö-alkyl- of cycloalkylgroep, een Cö-arylgroep, een C7-5 Ci2-alkarylgroep, een C7-Ci2-arylalkylgroep, een C4- of een Cs-heterocycloalkyl- of een C4- of een Cs-heteroarylgroep, een C5-C 12-heterocycloalkyl- of een C5-C12-heteroarylalkylgroep of een C5-Ci2-alkylheterocycloalkyl- of een C5-C12-alkylheteroarylgroep. Voorbeelden van een geschikte Ci-Cö alkyl- of cycloalkylgroep zijn methyl, ethyl, n- en i-propyl, n-, s- en t-butyl, pentyl, hexyl, cyclopropyl, 10 cyclobutyl, cyclopentyl en cyclohexyl. Voorbeelden van een Cö-arylgroep zijn fenyl en 1-naftyl. Voorbeelden van een C7-C12-alkarylgroep zijn o-, m- en p-methylfenyl, 2,4,6-trimethylfenyl en p-(t-butyl)fenyl. Voorbeelden van een C7-Ci2-arylalkylgroep zijn fenylmethyl en 2-fenylethyl. Voorbeelden van een C4- of een Cs-heterocycloalkyl- of een C4- of een Cs-heteroarylgroep zijn N-, O- en/of S-bevattende, onverzadigde of 15 verzadigde vijf- of zesringen zoals thienyl, furyl, pyranyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, isothiazolyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, isoxazolyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl en piperazinyl.

R1 is in het bijzonder een gesubstitueerde of een ongesubstitueerde aiylgroep. 20 Wanneer R1 een gesubstitueerde arylgroep is, is R1 bij voorkeur op de para-positie gesubstitueerd en is de substituent bij voorkeur chloor of broom. Van de ongesubstitueerde arylgroepen heeft de fenylgroep de voorkeur.

Bij voorkeur stelt R2 een of meer van de volgende groepen voor: • waterstofatomen, 25 · halogeenatomen zoals fluor, chloor, broom of jood, • Cj-Cö-alkoxy- of cycloalkoxygroepen, • Ci-Cö-alkyl- of cycloalkylgroepen, • hydroxygroepen, • aminogroepen met de formule -NR4R5 waarbij R4 en R5 onafhankelijk van 30 elkaar een waterstofatoom, een Ci-Cö-alkyl- of -cycloalkylgroep of een Cö-C^- aryl-, -aralkyl- of -arylalkylgroep voorstellen, 1012865 6 • groepen met de formule -CO2R6 waarin R6 een waterstofatoom (carboxylgroepen), een Cj-Cö-alkyl- of -cycloalkylgroep of een Cö-C^-aryl-, -aralkyl-of -arylalkylgroep (alkoxy- en aryloxycarbonylgroepen) voorstelt, • thiolgroepen of thiolethergroepen met de formule -SR7 waarbij R7 een Ci-Cö- 5 alkyl- of -cycloalkylgroep of een C6-Ci2-aryl-, -aralkyl- of -arylalkylgroep voorstelt, • nitrilgroepen, • acylgroepen met de formule -(O)CR8 waarin R8 een Ci-Cö-alkyl- of -cycloalkylgroep of een Cö-Cu-aryl-, aralkyl- of -alkylarylgroep voorstelt, of 10 · nitrogroepen.

A

R stelt in het bijzonder slechts één substituent voor die aan de para-positie gebonden is, waarbij R bij voorkeur een groep is zoals die hierboven voor R beschreven zijn.

De onderhavige uitvinding heeft verder betrekking op een sulfonzuur met de 15 algemene formule II of een zout daarvan:

S03H O

R2 R3

II

waarin R2 en R3 onafhankelijk van elkaar een of meer waterstofatomen, halogeenatomen, alkoxy- of cycloalkoxygroepen, alkyl- of cycloalkylgroepen, 20 hydroxygroepen, aminogroepen, carboxylgroepen, alkoxy-, cycloalkyloxy- of aryloxycarbonylgroepen, thiolgroepen, thioethergroepen, nitrilgroepen, acylgroepen of nitrogroepen voorstellen zoals die hierboven beschreven zijn, met dien verstande, dat formule II niet de volgende verbindingen voorstelt: 3-(2-hydroxyfenyl)-1 -(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-3-oxopropaan-1 -sulfonzuur (a), 25 l-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-3-oxopropaan-l -sulfonzuur (b), 1 -(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(2-hydroxy-3-methoxy)-3-oxopropaan-1 -sulfonzuur (c), T012865 7 barium-l-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(2-hydroxy-3-methoxy)-3-oxopropaan-l-sulfonaat (Φ, 1 -fenyl-3-(2-hydroxyfenyl)-3-oxopropaan-1 -sulfonzuur (e), natrium-1 -fenyl-3-(2-hydroxyfenyl)-3 -oxopropaan-1 -sulfonaat (f), 5 l-fenyl-3-(2-hydroxy-3-methoxy-5-methylfenyl)-3-oxopropaan-l-sulfonzuur (g), natrium-l-fenyl-3-(2-hydroxy-3-methoxy-5-methylfenyl)-3-oxopropaan-l-sulfonaat (h) 1 -fenyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-3-oxopropaan-1 -sulfonzuur ofwel β-[2- oxybenzyl]-a-fenylethaan-a-sulfonzuur (i), natrium-1 -fenyl-3 -(4-hydroxy-3 -methoxyfeny l)-3 -oxopropaan-1 -sulfonaat ofwel 10 natrium-p-[2-oxybenzyl]-a-fenylethaan-a-sulfonaat (j), natrium-l,3-difenyl-3-oxopropaan-l-sulfonaat(k), natrium-3-(p-chloorfenyl)-1 -(2-pyridyl)-3-oxopropaan-l -sulfonaat (1),. natrium-3-(p-chloorfeny I)-1 -(3 -pyridy l)-3 -oxopropaan-1 -sulfonaat (m). natrium-3-(p-chloorfenyl)-l-(4-pyridyl)-3-oxopropaan-l-sulfonaat (n), en 15 natrium-3-(p-methoxyfenyl)-l-(4-pyridyl)-3-oxopropaan-l-sulfonaat (o).

Bij voorkeur is R zoals gedefinieerd voor de verbindingen volgens formule I. R is Λ bij voorkeur een groep zoals gedefinieerd voor R .

Volgens de uitvinding stelt formule II in het bijzonder de volgende sulfonzuren of zouten daarvan en/of de (d)- of (l)-enantiomeer van de sulfonzuren en/of de (d)- of (1)-20 enantiomeer van de sulfonaten voor: l,3-difenyl-3-oxopropaan-l-sulfonzuur, 3-fenyl-l-(4-methoxyfenyl)-3-oxopropaan-1 -sulfonzuur, 3-fenyl-1 -(4-methylfenyl)-3- oxopropaan-1 -sulfonzuur of 3-fenyl-l -(4-fluorfenyl)-3-oxopropaan-1 -sulfonzuur.

De onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking op een werkwijze voor het bereiden van de (d)- of (l)-enantiomeer van een sulfonzuur volgens de uitvinding of 25 een zout daarvan, waarbij men een verbinding met de algemene formule III: 30 1012865 δ

Ij R2

III

omzet met MHSO3, waarbij M een alkalimetaal of een aardalkalimetaal kan zijn, tot een verbinding met de algemene formule I of een zout daarvan, waarin R en R de 5 hierboven aangegeven betekenissen hebben, en men het sulfonzuur met de algemene formule I of het zout daarvan scheidt in de (d)- en (l)-enantiomeren daarvan met toepassing van een splitsingsmiddel, waarbij het splitsingsmiddel ten minste twee optisch actieve verbindingen omvat die een complex, een zout of een conjugaat met het sulfonzuur of het zout daarvan kunnen vormen.

10 In deze beschrijving wordt onder een complex, een zout of een conjugaat worden verbindingen verstaan waarin het splitsingsmiddel en het enantiomeer via bijvoorbeeld een of meer covalente bindingen, ionogene bindingen, coördinatiebindingen, waterstofbruggen en/of een combinatie van dergelijke bindingen aan elkaar gebonden zijn. Onder coördinatiebindingen worden hier bindingen verstaan die voorkomen in 15 anorganische complexen en organometaalverbindingen. Dergelijke bindingen worden bijvoorbeeld gevormd door electrondonatie van fosfinen en aminen aan een metaalatoom of een metaalion, μ-coördinatie van waterstof en η-coördinatie van bijvoorbeeld een of meer onverzadigde koolstof-koolstofbindingen bevattende organische verbinding aan een metaalatoom of een metaalion, bijvoorbeeld een 20 cyclopentadienylgroep of een ethynverbinding.

Bij voorkeur is de optisch actieve verbinding een organische Bransted-base, in het bijzonder een amine, een alcohol, een aminozuur, een aminoalcohol of een thiol, bijvoorbeeld een aminothiol, is. Een volgens de uitvinding zeer geschikte optisch actieve verbinding is p-methylfenylglycinol.

25 Bij voorkeur is M een alkalimetaal, in het bijzonder natrium of kalium.

De onderhavige uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een sulfonzuur volgens de uitvinding of een zout daarvan, alsmede de 1012865 9 zuivere (d)- en (l)-enantiomeren van deze sulfonzuren en de zouten daarvan, waarbij men een verbinding met de algemene formule IV:

O

R2 R3

IV

5 omzet met MHSO3, waarbij M een alkalimetaal of een aardalkalimetaal kan zijn, tot een verbinding met de algemene formule II, waarin R2 en R3 de hierboven aangegeven betekenissen hebben, met dien verstande, dat de verbinding met de algemene formule II of het zout daarvan niet de volgende verbindingen voorstelt: natrium-1,3 -difenyl-3 -oxopropaan-1 -sulfonaat, 10 natrium-3-(p-chloorfenyl)-l-(2-pyridyl)-3-oxopropaan-l-sulfonaat,. natrium-3 -(p-chloorfenyl)-1 -(3 -pyridyl)-3 -oxopropaan-1 -sulfonaat. natrium-3-(p-chloorfenyl)-1 -(4-pyridyl)-3-oxopropaan-1 -sulfonaat, en natrium-3-(p-methoxyfenyl)-l-(4-pyridyl)-3-oxopropaan-l-sulfonaat.

De uitvinding heeft eveneens betrekking op een werkwijze voor het bereiden van 15 de (d)- en (1) enantiomeren van het sulfonzuur volgens de algemene formule II, waarbij men aan een mengsel van de (d)- en (l)-enantiomeren van het sulfonzuur of het zout daarvan scheidt met toepassing van een splitsingsmiddel, waarbij het splitsingsmiddel een of meer, bij voorkeur ten minste twee optisch actieve verbindingen omvat die een complex, een zout of een conjugaat met het sulfonzuur kunnen vormen.

20 De onderhavige uitvinding heeft tevens betrekking op de toepassing van een (d)- of (l)-enantiomeer van een sulfonzuur volgens de uitvinding of een zout daarvan bij het scheiden van een mengsel van enantiomeren in een geschikt oplosmiddel. Zoals bekend uit de Nederlandse octrooiaanvrage 1004346 en de Europese octrooiaanvrage 0.838.448 (die hier ter verwijzing zijn opgenomen) kunnen met voordeel ten minste 25 twee (d)- of (l)-enantiomeren van een sulfonzuur of een zout daarvan, in het bijzonder (gesubstitueerde) kamfersulfonzuren of (gesubstitueerde) 1-fenylalkaansulfonzuren worden toegepast voor het scheiden van racemische mengsels en mengsels die al een 1012865 10 bepaalde enantiomere overmaat bezitten. Hierbij worden een diastereomeer complex gevormd dat ten minste drie verbindingen bevat, waarbij ten minste een verbinding een chiraal sulfonzuur en ten minste een verbinding een chiraal enantiomeer is. Het omzetten van een dergelijk diastereomeer complex tot de enantiomeren die daarin 5 aanwezig zijn, wordt uitgevoerd volgens bekende werkwijzen (bijvoorbeeld door behandeling met zuur of base gevolgd door extractie, destillatie of chromatografie).

De onderhavige uitvinding heeft derhalve ook betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een splitsingsmiddel voor het scheiden van een mengsel van enantiomeren in een geschikt oplosmiddel, waarbij men aan een mengsel van ten 10 minste twee sulfonzuren volgens de uitvinding of een zout daarvan een splitsingsmiddel toevoegt onder vorming van een mengsel van diastereomeren van de sulfonzuren of de zouten daarvan en het splitsingsmiddel, en vervolgens het mengsel van diastereomeren scheidt in een mengsel van (d)-enantiomeren van het sulfonzuur of het zout daarvan en een mengsel van (l)-enantiomeren van het sulfonzuur of het zout 15 daarvan. Dus, wanneer men bijvoorbeeld een racemisch mengsel van de enantiomeren van sulfonzuur A en sulfonzuur B splitst met een splitsingsmiddel X, kan men dit racemisch mengsel scheiden in een mengsel dat in hoofdzaak de (d)-enantiomeren van sulfonzuur A en sulfonzuur B bevat en een mengsel dat in hoofdzaak de (1)-enantiomeren van sulfonzuur A en sulfonzuur B bevat.

20 Het zal de deskundige duidelijk zijn dat mengsels die in hoofdzaak hetzij twee of meer (d)-enantiomeren hetzij twee of meer (l)-enantiomeren van een sulfonzuur volgens de uitvinding bevatten, uitstekend kunnen worden toegepast als splitsingsmiddel voor het splitsen van racemische mengsels zoals beschreven is in de Nederlandse octrooiaanvrage 1004346 en de Europese octrooiaanvrage 0.838.448. De 25 uitvinding heeft derhalve tevens betrekking op de toepassing van een dergelijk splitsingsmiddel bij het scheiden van een mengsel van enantiomeren in een geschikt oplosmiddel. Deze enantiomeren zijn bij voorkeur een organische Bransted-base, in het bijzonder een amine, een alcohol, een aminozuur, een aminoalcohol of een thiol, bijvoorbeeld een aminothiol.

30 De uitvinding heeft tenslotte betrekking op een diastereomeer complex omvattende ten minste drie verbindingen, waarvan een verbinding een (d)- of (l)-enantiomeer van het sulfonzuur volgens de uitvinding is of een zout daarvan en een verbinding een optisch actieve enantiomeer is. Vergelijkbare complexen zijn beschreven in de W12865 11

Nederlandse octrooiaanvrage 1004346 en de Europese octrooiaanvrage 0.838.448 die hier ter verwijzing zijn opgenomen.

De uitvinding zal verder worden toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden.

5

Voorbeeld 1

De verbindingen volgens de algemene formules III en IV werden volgens het volgende algemene voorschrift bereid (E.P.Kohler, H.N. Chadwell, Org. Synth. 2, 1; 10 Schema 1).

Schema 1

O

P* * A.— R2 R2 VI V 111

Een keton (0,43 mol) volgens de algemene formule V werd opgelost in 100 ml 96 15 % ethanol en 200 ml water. Vervolgens werd 0,55 mol NaOH (21.8 g) toegevoegd. Het mengsel werd gekoeld in een ijsbad en daarna werd een benzaldehyd volgens de algemene formule VI (0,43 mol) in vijf minuten druppelsgewijs toegevoegd. Men liet het reactiemengsel gedurende de nacht bij omgevingstemperatuur roeren. De gevormde vaste stof werd vervolgens onder vacuüm afgefiltreerd. Wanneer er geen vaste stof 20 gevormd was, werd het reactiemengsel met ether geëxtraheerd (3 maal 100 ml). De organische lagen werden samengevoegd, gewassen met pekel, gedroogd op Na2SC>4 en onder vacuüm geconcentreerd. De opbrengst was in het algemeen 90-98%.

De volgende verbindingen volgens de algemene formule IV werden bereid: T012865 12

Verbinding R1 R2

ÏVa 0¾ H

ÏVb 0¾ p-MeO

m 0¾ pife ÏVd 0¾ ρί

ïvë p-Br-C6H4 H

ÏVf p-Cl-C6H4 H

Verbinding IVa: ‘H-NMR (CDCI3): 7,35 - 7,62 (m, 9H), 7,76 (d, J = 15,7 Hz, 1H). 7,97 (d, J = 7,3 Hz, 5 2H).

13C-NMR (CDCI3): 119,6 (d), 125,6 (d), 125,9 (d), 126,0 (d), 126,1 (d), 126,5 (d), 128,1 (d), 130,3 (d), 132,4 (s), 135,7 (s), 142,3 (d), 188,2 (s).

10 Verbinding IVb: ‘H-NMR (CDCI3): 3,78 (s, 3H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,34-7,56 (m, 6H), 7,74 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,0 Hz, 2H).

15 1C-NMR (CDCI3): 55,2 (q), 114,3 (d), 119,6 (d), 127,5 (s), 128,3 (d), 128,2 (d), 130,1 (d), 132,4 (d), 138,4 (s), 144,6 (d), 190,4 (s).

Verbinding IVc:

20 ‘H-NMR (CDCI3): 2,35 (s, 3H), 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,42-7,56 (m, 6H), 7,75 (d, J

= 15,8Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,0 Hz, 2H).

1012865 C-NMR (CDCI3): 21,3 (q), 121,0 (d), 128,3 (d), 128,5 (d), 129,6 (d), 132,0 (d), 132,5 (d), 138,2 (s), 141,0 (s), 144,8 (d), 190,6 (s).

25 Verbinding IVe: 13 Ή-NMR (CDCb): 7,0-7,4 (m, 9H), 7,5-7,8 (m, 2H).

,3C-NMR (CDC13): 124,6 (d), 130,5 (s), 131,7 (d), 132,2 (d), 133,2 (d), 134,0 (d), 135,1 (d), 137,8 (s), 140,0 (s), 148,5 (d), 190,2 (s).

5

Verbinding IVf: ‘H-NMR (CDCI3): 7,0-7,4 (m, 9H), 7,5-7,8 (m, 2H).

10 13C-NMR (CDCI3): 124,7 (d). 131,8 (d), 132,1 (d), 132,2 (d), 133,2 (d), 133,9 (d), 137,8 (s), 139,6 (s), 148,4 (d), 190,1 (s).

Voorbeeld 2 15 De verbindingen volgens de algemene formules I en II werden volgens het volgende algemene voorschrift bereid ((K.H. Pfoertner, Helv. Chim. Acta 63, 664, 1980; Schema 2).

Een hoeveelheid van 90 mmol van de verbinding volgens de algemene formules ΠΙ of IV werd in 150 ml 96 % ethanol opgelost. Een hoeveelheid van 90 mmol NaHS03 20 werd in 100 ml water opgelost en aan de oplossing van de verbinding volgens de algemene formules III of IV toegevoegd. Het reactiemengsel werd onder terugvloeikoeling verwarmd. De reactie was gebruikelijk na ongeveer 3,5 uur volledig, maar men kan zonder probleem het verwarmen onder terugvloeikoeling gedurende de nacht voortzetten. Het reactiemengsel werd vervolgens tot omgevingstemperatuur 25 afgekoeld en onder vacuüm geconcentreerd waarna de verbinding volgens de algemene formules I of II geïsoleerd werd. Wanneer de verbinding volgens de algemene formules I of II tijdens de bereiding daarvan neersloeg, werd de verbinding door middel van filtratie onder vacuüm geïsoleerd. De opbrengst was in het algemeen 95-100%.

1012865 14

Schema 2

'5 S03M O

mhso3 J-v.

- P^" R2 R2

De volgende verbindingen volgens de algemene formule II werden bereid: 5

Verbinding R? R2

ïï^ CeHs H

ïïb ΟΪζ p-MeO

ïic 0¾ 5¾

ïïd QHs p-F

ïïë p-Br-C6H4 ~H

ïïf p-Cl-C6H4 H

Verbinding Ha: ^-NMR (DMSO): 3,61 (dd, J = 9,9 Hz, 1H), 3,83 (J = 4,0 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 4,0 10 Hz), 7,12-7,24 (m, 3H), 7,35 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,50-7,91 (m, 3H), 7,92 (d, J = 7,3 Hz).

13C-NMR (DMSO): 40,2 (t), 60,2 (d), 125,2 (d), 126,3 (d), 126,8 (d), 127,6 (d), 128,2 (d), 132,0 (d), 135,7 (s), 137,9 (s), 196,9 (s).

15

Verbinding Ilb: 'H-NMR (DMSO): 3,54 (dd, J = 9,9 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,79 (dd, J = 4,0 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 3,7 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,8 20 Hz, 2H), 7,48-7,89 (m, 3H), 7,91 (d, J = 7,0 Hz).

101 2865 15 ,3C-NMR (DMSO): 41,6 (t), 55,1 (q), 60,7 (d), 113,1 (d), 128,2 (d), 129,0 (d), 130,4 (d), 131,4 (s), 133,3 (d), 137,1 (s), 158,2 (s), 195,6 (s).

Verbinding IIc: 5 ‘H-NMR (DMSO): 2,20 (s, 3H), 3,53 (dd, J = 9,8 Hz, 1H), 3,76 (dd, J = 4,2 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 4,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,43-7,59 (m, 3H), 7,87 (d, J = 6,8 Hz, 2H).

10 1C-NMR (DMSO): 20,8 (q), 41,4 (t), 61,1 (d), 128,2 (d), 128,3 (d), 129,0 (d), 129,4 (d), 133,4 (d), 135,5 (s), 136,1 (s), 137,0 (s), 198,3 (s).

Verbinding He: 15 ‘H-NMR (DMSO): 3,53 (dd, 1H), 3,82 (dd, 1H), 4,17 (dd, 1H), 7,17 (m, 3H), 7,33 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,85 (d, 2H).

13C-NMR (DMSO): 40,2 (t), 60,2 (d), 125,2 (d), 126,0 (s), 126,3 (d), 128,1 (d), 128,9 (d), 130,6 (d), 134,8 (s), 137,9 (s), 196,2 (s).

20

Verbinding Hf: 'H-NMR (DMSO): 3,54 (dd, J = 9,5 Hz. 1H), 3,83 (dd, 4,4 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 4,4 Hz, 1H), 7,14-7,24 (m, 3H), 7,34 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 25 8,8 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H).

1012865 C-NMR (DMSO): 38,6 (t), 58,6 (d). 123,6 (d), 124,7 (d), 126,2 (d), 126,6 (d), 127,3 (d), 132,9 (s), 135,3 (s), 136,3 (s), 194,5 (s).

30 Voorbeeld 3

Een racemisch mengsel van de verbindingen Ila - IIc werd in l ml 10 % HC1 per mmol gesuspendeerd. Een equivalente hoeveelheid van (d)-p-methylfenylglycinol werd 16 aan de suspensie toegevoegd en men voegde een zodanige hoeveelheid isopropanol toe zodat onder terugvloeikoeling een heldere oplossing verkregen werd. Het mengsel liet men onder roeren uitkristalliseren. De enantiomere overmaat werd bepaald door het vormen van de methylester (door omzetting met trimethylsilyldiazomethaan) gevolgd 5 door HPLC-analyse met een chirale kolom. Het mengsel van diastereomeren werd geherkristalliseert met 95/5 acetonitril/water. De opbrengst was 22% , de samenstelling van het mengsel was ÏIa:IIb:Ilc = 1:15:21 (2,7%:40,5%:56,8%) en de enantiomere overmaat was 98% voor alle drie de verbindingen Ila - IIc. De samenstelling van het mengsel varieerde enigszins per experiment maar verbinding Ila was altijd in een 10 kleine hoeveelheid aanwezig.

Het samenstelling werd opgelost in een equimolaire hoeveelheid 0.1 Μ KOH oplossing · en geëxtraheerd met ethylacetaat (3 keer 50 ml). De gecombineerde organische lagen werden een maal gewassen met water en de gecombineerde waterlagen werden geconcentreerd onder vacuüm, wat het kaliumzout van het 15 sulfonzuurmengsel opleverde.

‘H-NMR (DMSO): 2,2 (s, 3H), 3,6 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,8 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,6 (m, 2H).

20 Voorbeeld 4

Een racemisch mengsel van verbinding IIc werd met p-methylfenylglycinol als volgt in de zuivere enantiomeren gesplitst. Een hoeveelheid van 13,0 g (40 mmol) IIc werd in 40 ml 10% HC1 gesuspendeerd. Vervolgens werd 6,0 g (d)-p-25 methylfenylglycinol (40 mmol) en 40 ml isopropanol toegevoegd. Het mengsel werd verwarmd tot een temperatuur waarbij terugvloeikoeling optreedt en een heldere oplossing werd verkregen. Men liet het mengsel onder roeren uitkristalliseren, waarna het zout verkregen werd dat door vacuümfiltratie geïsoleerd werd. De opbrengst was 7,9 g (43%) en de enantiomere overmaat was 67%. Omkristalliseren uit 55 ml 30 isopropanol/water (verhouding 85/15) gaf 5,3 g zout (29%) met een enantiomere overmaat van 99%. Het zout werd opgelost in een equimolaire hoeveelheid 0.1 M KOH oplossing en geëxtraheerd met ethylacetaat (3 keer 50 ml). De gecombineerde organische lagen werden een maal gewassen met water en de gecombineerde 1012865 17 waterlagen werden geconcentreerd onder vacuüm, wat het kaliumzout van het sulfonzuur opleverde.

'H-NMR (DMSO): 2,2 (s, 3H), 3,6 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,0 5 (d, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,6 (m, 2H).

TOi 2865

Claims

1. (d)- of (l)-Enantiomeer van een sulfonzuur met de algemene formule I of een zout daarvan: 5 so3h o R2 waarin R1 een alkyl- of cyclogroep, een arylgroep, een aralkylgroep, een alkylarylgroep, een heterocycloalkyl- of een heteroarylgroep, een heterocycloalkyl-10 of een heteroarylalkylgroep of een alkylheterocycloalkyl- of alkylheteroarylgroep voorstelt en R2 onafhankelijk een of meer waterstofatomen, halogeenatomen, alkoxy- of cycloalkoxygroepen, alkyl- of cycloalkylgroepen, hydroxygroepen, axninogroepen, carboxylgroepen, alkoxy-, cycloalkoxy- of aryloxygroepen, thiolgroepen, thioethergroepen, nitrilgroepen, acylgroepen of nitrogroepen 15 voorstelt. 2. (d)- of (l)-Enantiomeer volgens conclusie 1, waarbij R1 een gesubstitueerde of een ongesubstitueerde arylgroep is. 3. (d)- of (l)-Enantiomeer volgens conclusies 1 of 2, waarbij R1 een fenylgroep is of een arylgroep die op de para-positie gesubstitueerd is. 20 4. (d)- of (l)-Enantiomeer volgens conclusie 3, waarbij R1 een p-chloorfenylgroep of een p-broomfenylgroep is. 5. (d)- of (l)-Enantiomeer volgens een der conclusies 1-4, waarbij R2 een waterstofatoom, een halogeenatoom, een alkoxy- of cycloalkoxygroep of een alkyl-of cycloalkylgroep is. 25 6. (d)- of (l)-Enantiomeer volgens conclusies 5, waarbij R2 aan de para-positie gebonden is. 1012865 7. (d)- of (l)-Enantiomeer volgens een der conclusies 1-6, waarbij de (d)- of (1)-enantiomeer een (d)- of (l)-Enantiomeer is van: 1,3-difenyl-3-oxopropaan-l-sulfonzuur (Ha), 3-fenyl-1 -(4-methoxyfenyl)-3-oxopropaan-1 -sulfonzuur (Ilb), 5 3-fenyl-l-(4-methylfenyl)-3-oxopropaan-l-sulfonzuur (IIc), 3 -fenyl-1 -(4-fluorfeny 1)-3 -oxopropaan-1 -sulfonzuur (lid), 3-(4-broomfenyl)-l-fenyl-3-oxopropaanzulfonzuur (lie), of 3-(4-chloorfenyl)-1 -fenyl-3 -oxopropaansulfonzuur (Ilf).

8. Sulfonzuur met de algemene formule II of een zout daarvan: 10 S03H O R2 R3 II waarin R2 en R3 onafhankelijk van elkaar een of meer waterstofatomen, halogeenatomen, alkoxy- of cycloalkoxygroepen, alkyl- of cycloalkylgroepen, 15 hydroxygroepen, aminogroepen, carboxylgroepen, alkoxy, cycloalkoxy of aryloxycarbonylgroepen, thiolgroepen, thioethergroepen, nitrilgroepen, acylgroepen of nitrogroepen voorstellen, met dien verstande, dat formule II niet de volgende verbindingen voorstelt: 3-(2-hydroxyfenyl)-1 -(4-hydroxy-3 -methoxyfenyl)-3-oxopropaan-1 -sulfonzuur (a), 20 1 -(3,4-dimethoxyfeny l)-3 -(4-hydroxy-3 -methoxyfenyl)-3 -oxopropaan-1 -sulfonzuur (b), l-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(2-hydroxy-3-methoxy)-3-oxopropaan-l-sulfonzuur (c), barium-1 -(3,4-dimethoxyfenyl)-3 -(2-hydroxy-3 -methoxy)-3 -oxopropaan-1 -sulfonaat (d), 25 1 -fenyl-3 -(2-hydroxyfenyl)-3 -oxopropaan-1 -sulfonzuur (e), natrium-l-fenyl-3-(2-hydroxyfenyl)-3-oxopropaan-l-sulfonaat(i), 1 -fenyl-3-(2-hydroxy-3-methoxy-5-methylfenyl)-3-oxopropaan-1 -sulfonzuur (g), 1012865 natrium-l-fenyl-3-(2-hydroxy-3-methoxy-5-methylfenyl)-3-oxopropaan-l-sulfonaat (h) 1 -fenyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-3-oxopropaan-l-sulfonzuur ofwel β-[2-oxybenzylj-a-fenylethaan-a-sulfonzuur (i), 5 natrium-1 -fenyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-3-oxopropaan-1 -sulfonaat ofwel natrium-p-[2-oxyben2yl]-a-fenylethaan-a-sulfonaat (j), natrium-1,3-difenyl-3 -oxopropaan-1 -sulfonaat (k), natrium-3 -(p-chloorfenyl)-1 -(2-pyridyl)-3 -oxopropaan-1 -sulfonaat (1),. natrium-3 -(p-chloorfenyl)-1 -(3 -pyridyl)-3 -oxopropaan-1 -sulfonaat (m). 10 natrium-3-(p-chloorfenyl)-l-(4-pyridyl)-3-oxopropaan-1-sulfonaat (n), en natrium-3 -(p-methoxyfenyl)-1 -(4-pyridyl)-3 -oxopropaan-1 -sulfonaat (o). 9. (d)- of (l)-Isomeer van het sulfonzuur of het zout daarvan volgens conclusie 8.

10. Sulfonzuur volgens conclusie 8 of 9, waarbij R2 een waterstofatoom, een halogeenatoom, een alkyl- of cycloalkylgroep, een alkoxy- of cycloalkoxygroep, 15 een hydroxy groep, een aminogroep, een carboxylgroep, een alkoxy-, cycloalkoxy of aryloxygroep, een thiolgroep, een thioethergroep, een nitrilgroep, een acylgroep of een nitrogroep is.

11. Sulfonzuur volgens een der conclusies 8-10, waarbij R2 aan de para-positie gebonden is.

12. Sulfonzuur volgens een der conclusies 8-11, waarbij R3 aan de para-positie gebonden is.

13. Sulfonzuur volgens conclusie 12, waarbij R3 een chlooratoom of een broomatoom is.

14. Sulfonzuur volgens een der conclusies 8-13, waarbij het sulfonzuur is: 25 1,3-difenyl-3-oxopropaan-l -sulfonzuur (Ha), 3-fenyl-l -(4-methoxyfenyl)-3-oxopropaan-1 -sulfonzuur (Ilb), 3-fenyl-l-(4-methylfenyl)-3-oxopropaan-l-sulfonzuur(IIc), 3 -fenyl-1 -(4-fluorfenyl)-3 -oxopropaan-1 -sulfonzuur (lid), 3-(4-broomfenyl)-l-fenyl-3-oxopropaanzulfonzuur (lie), of 30 3-(4-chloorfenyl)-l-fenyl-3-oxopropaansulfonzuur (Hf).

15. Werkwijze voor het bereiden van de (d)- of (l)-enantiomeer van een sulfonzuur volgens een der conclusies 1-7 of een zout daarvan, waarbij men een verbinding met de algemene formule III: *012865 O R2 III omzet met MHSO3, waarbij M een alkalimetaal of een aardalkalimetaal kan zijn, tot 5 een verbinding met de algemene formule I of een zout daarvan, waarbij R1 een alkyl- of cycloalkylgroep, een arylgroep, een aralkylgroep, een alkylarylgroep, een heterocycloalkyl- of heteroarylgroep, een heterocycloalkyl- of heteroarylalkylgroep of een alkylheterocycloalkyl- of alkylheteroarylgroep voorstelt en R2 onafhankelijk een of meer waterstofatomen, halogeenatomen, alkoxy- of cycloalkoxygroepen, 10 alkyl- of cycloalkylgroepen, hydroxygroepen, aminogroepen, carboxylgroepen, alkoxy, cycloalkoxy- of aryloxygroepen, thiolgroepen, thioethergroepen, nitrilgroepen, acylgroepen of nitrogroepen voorstelt, en men het sulfonzuur met de algemene formule I of het zout daarvan scheidt in de (d)- en (l)-enantiomeren daarvan met toepassing van een splitsingsmiddel, waarbij het splitsingsmiddel ten 15 minste twee optisch actieve verbindingen omvat die een complex, een zout of een conjugaat met het sulfonzuur of het zout daarvan kunnen vormen.

16. Werkwijze volgens conclusie 15, waarbij R1 een gesubstitueerde of een ongesubstitueerde arylgroep is.

17. Werkwijze volgens conclusies 15 of 16, waarbij R1 een fenylgroep is of een 20 arylgroep die op de para-positie gesubstitueerd is.

18. Werkwijze volgens conclusie 17, waarbij R1 een p-chloorfenylgroep of een p-broom-fenylgroep is.

19. Werkwijze volgens een der conclusies 15-18, waarbij R2 een waterstofatoom, een halogeenatoom, een alkoxy- of cycloalkoxygroep of een alkylgroep is.

20. Werkwijze volgens conclusies 19, waarbij R2 aan de para-positie gebonden is.

21. Werkwijze volgens een der conclusies 15-19, waarbij de verbinding met de algemene formule III l,3-difenyl-2-propeen-l-on, l-fenyl-3-(4-methoxyfenyl)-2-propeen-l-on, l-fenyl-3-(4-methylfenyl)-2-propeen-l-on, l-fenyl-3-(4-fluorfenyl)- 101286S 2-propeen-l-on, l-(4-broomfenyl)-3-fenyl-2-propeen-l-on of l-(4-chloorfenyl)-3-fenyl-2-propeen-l-on is.

22. Werkwijze voor het bereiden van een sulfonzuur volgens een der conclusies 8-14 of een zout daarvan, waarbij men een verbinding met de algemene formule IV: O R2 R3

5 IV omzet met MHSO3, waarbij M een alkalimetaal of een aardalkalimetaal kan zijn, tot een verbinding met de algemene formule II, waarin R2 en R3 onafhankelijk van elkaar een of meer waterstofatomen, halogeenatomen, alkoxy- of 10 cycloalkoxygroepen, alkyl- of cycloalkylgroepen, hydroxygroepen, aminogroepen, carboxylgroepen, alkoxy-, cycloalkoxy- of aryloxygroepen, thiolgroepen, thioethergroepen, nitrilgroepen, acylgroepen of nitrogroepen voorstellen, met dien verstande, dat de verbinding met de algemene formule II of het zout daarvan niet de volgende verbindingen voorstelt: 15 natrium-l,3-difenyl-3-oxopropaan-l-sulfonaat, natrium-3-(p-chloorfenyl)-l-(2-pyridyl)-3-oxopropaan-1 -sulfonaat,. natrium-3-(p-chloorfenyl)-l-(3-pyridyl)-3-oxopropaan-l -sulfonaat. natrium-3-(p-chloorfenyl)-1 -(4-pyridyl)-3-oxopropaan-1 -sulfonaat, en natrium-3-(p-methoxyfenyl)-l-(4-pyridyl)-3-oxopropaan-l-sulfonaat.

23. Werkwijze voor het bereiden van de (d)- of (l)-enantiomeer van het sulfonzuur volgens een der conclusies 8-14, waarbij men een mengsel van de (d)- en (1)-enantiomeren van het sulfonzuur met de algemene formule II of het zout daarvan scheidt met toepassing van een splitsingsmiddel, waarbij het splitsingsmiddel ten minste twee optisch actieve verbindingen omvat die een complex, een zout of een 25 conjugaat met de het sulfonzuur kunnen vormen.

24. Werkwijze volgens een der conclusie 15-23, waarbij de optisch actieve verbinding een organische Bronsted-base is. 101286 S

25. Werkwijze volgens conclusie 24, waarbij organische Bronsted-base een amine, een alcohol, een aminozuur, een aminoalcohol of een thiol is.

26. Werkwijze volgens conclusie 24 of 25, waarbij de organische Bronsted-base p-methylfenylglycinol is.

27. Werkwijze volgens een der conclusies 15-26, waarbij M een alkalimetaal is.

28. Werkwijze volgens conclusie 27, waarbij M natrium of kalium is.

29. Toepassing van een (d)- of (l)-enantiomeer van een sulfonzuur volgens een der conclusies 1-14 of een zout daarvan bij het scheiden van een mengsel van enantiomeren in een geschikt oplosmiddel.

30. Toepassing volgens conclusie 29, waarbij men ten minste twee (d)- of (1)- enantiomeren van het sulfonzuur volgens een der conclusies 1-14 toepast.

31. Werkwijze voor het bereiden van een splitsingsmiddel voor het scheiden van een mengsel van enantiomeren in een geschikt oplosmiddel, waarbij men aan een mengsel van ten minste twee sulfonzuren volgens een der conclusies 1-14 of een 15 zout daarvan een splitsingsmiddel toevoegt onder vorming van een mengsel van diastereomeren van de sulfonzuren of de zouten daarvan en het splitsingsmiddel, en vervolgens het mengsel van diastereomeren scheidt in een mengsel van (d)-enantiomeren van het sulfonzuur of het zout daarvan en een mengsel van (1)-enantiomeren van het sulfonzuur of het zout daarvan.

32. Splitsingsmiddel verkrijgbaar volgens de werkwijze volgens conclusie 31.

33. Toepassing van een splitsingsmiddel volgens conclusie 32 bij het scheiden van een mengsel van enantiomeren in een geschikt oplosmiddel.

34. Toepassing volgens conclusie 33, waarbij de enantiomeren de enantiomeren van een organische Bronsted-base zijn.

35. Toepassing volgens conclusie 34, waarbij de organische Bronsted-base een amine, een alcohol, een aminozuur, een aminoalcohol of een thiol is.

36. Diastereomeer complex omvattende ten minste drie verbindingen, waarvan een verbinding een (d)- of (l)-enantiomeer van het sulfonzuur volgens een der conclusies 1-14 is of een zout daarvan en een verbinding een optisch actieve 30 enantiomeer is.

37. Diastereomeer complex volgens conclusie 36, waarbij het complex een zout is. T012865

38. Diastereomeer complex volgens conclusie 36 of 37, waarbij het diastereomere complex twee of meer (d)- of (l)-enantiomeren van het sulfonzuur volgens een der conclusies 1-14 of een zout daarvan en een optisch actieve enantiomeer bevat

39. Diastereomeer complex volgens conclusie 36 of 37, waarbij het diastereomeer 5 complex een (d)- of (l)-enantiomeer van het sulfonzuur volgens een der conclusies 1-14 of een zout daarvan en twee of meer optisch actieve enantiomeer bevat

40. Diastereomeer complex volgens een der conclusies 36-39, waarbij het diastereomere complex drie of meer (d)- of (l)-enantiomeren van het sulfonzuur volgens een der conclusies 1-14 of een zout daarvan bevat.

41. Diastereomeer complex volgens conclusie 36 of 40, waarbij het diastereomere complex drie of meer optisch actieve enantiomeren bevat.

42. Diastereomeer complex volgens een der conclusies 36-41, waarbij het optisch actieve enantiomeer een organische Bronsted-base is die een amine, een alcohol, een aminozuur, een aminoalcohol of een thiol kan zijn. 101 2865 RAPPORT BETREFFENDE N! EUWHEfDSONDERZOEK VAN INTERNATIONAAL TYPE IOENTIFIKATIE VAN OE NATIONALE AANVRAGE Kenmerk van da aanvrager el van de gemachtigde NO 42 870 Nederlandse aanvrage nr. Indieningsdatum 1012865 19 augustus 1999 Ingeroepen voorrangsdatiim Aanvrager (Naam) Syncom B.V. Datum van het verzoek voor een onderzoek van internationaal type Door de Instantie voor internationaal Onderzoek (ISA) aan net ver· zoek voor een onderzoek van internationaal type toegekend 'nr. SN 33778 NL I. CLASSIFICATIE VAN HET ONDERWERP (bij toepassing van verschillende classificaties, alle classificatiesymbolen opgeven) Volgens de Internationale classificatie (IPC) Int. Cl.7: C 07 C 309/24, C 07 B 57/00,// C 07 M 7:00 II. ONDERZOCHTE GEBIEDEN VAN OE TECHNIEK ____Onderzochte minimum documentatie_ _Classificatiesysteem______Clatsificatiesymbolen Int. Cl.7: C 07 C, C 07 B Onderzochte andere documentatie dan de minimum documentatie voor zover dergeiiiks documenten in de onderzochte gebieden zijn opgenomen ***· I I GEEN ONDERZOEK MOGELIJK VOOR BEPAALDE CONCLUSIES (opmerkingen op aanvullingsblad) IV. I 1 GEBREK AAN EENHEID VAN UITVINDING (opmerkingen op aanvullingsblad) Perm PCTVISA/201(a> 07.1979 V