JP6006235B2 - ジャイレースおよびトポイソメラーゼｉｖ阻害剤を作製するプロセス - Google Patents

Description

（関連出願への相互参照）
本願は、２０１１年１月１４日に出願された米国仮特許出願第６１／４３２，９９０号の利益を米国特許法§１１９の下、主張する。この出願の全内容が、参考として本明細書に援用される。

（本願の背景）
抗生物質に対する細菌耐性は、長い間認識されてきており、これは、今日では、深刻な世界的健康問題であると考えられている。耐性の結果として、いくつかの細菌感染症は、抗生物質で処置することが困難であり、または処置不能でさえある。この問題は、細菌のある特定の系統、例えば、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（ＳＰ）、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、およびＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓなどにおける多剤耐性の最近の展開を伴って特に深刻となっている。バンコマイシン耐性ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓの出現は、特に憂慮すべきことであった。その理由は、バンコマイシンは、以前は、この感染症を処置するための唯一の有効な抗生物質であり、多くの感染症にとって「最後の手段」の薬物であると考えられていたためである。ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉなどの多くの他の薬物耐性細菌は、生命を危うくする疾患を引き起こさないが、耐性を誘発する遺伝子が、メチシリン耐性がすでに蔓延しているＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓなどのより死に至る危険のある生物に蔓延し得るという恐怖がある（非特許文献１；非特許文献２）。

別の懸念は、どの程度急速に抗生物質耐性が蔓延し得るかである。例えば、１９６０年代まで、ＳＰは、ペニシリンに普遍的に感受性であり、１９８７年では、米国において、ＳＰ系統の０．０２％のみが耐性であった。しかし、１９９５年までに、ペニシリンに対するＳＰの耐性は、約７パーセントであり、米国の一部の地域では３０％もの高さであることが報告された（非特許文献３）。

特に、病院は、薬物耐性生物の形成および伝播の中心として機能を果たす。病院内で発生する感染症は、院内感染として公知であり、ますます深刻な問題となっている。毎年病院内で感染する２００万の米国人のうち、これらの感染症の半分超が少なくとも１つの抗生物質に耐性となる。疾病管理センターは、１９９２年に、１３，０００を超える病院患者が抗生物質処置に耐性である細菌感染症で死亡したことを報告した（非特許文献４）。

薬物耐性細菌を退治する必要性、および利用可能な薬物の機能停止の増大の結果として、新規抗生物質を発見する関心が復活している。新規抗生物質を開発するための１つの魅力的なストラテジーは、ＤＮＡ複製に必要な、したがって、細菌性細胞増殖および分裂に必要な細菌酵素である、ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼＩＶを阻害することである。ジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼＩＶ活性は、ＤＮＡ転写、修復、および組換えにおける事象にも関連する。

ジャイレースは、ＤＮＡのトポロジカル異性体の相互変換を触媒する酵素の群であるトポイソメラーゼの１つである（一般に、非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７を参照）。ジャイレース自体は、ＤＮＡスーパーコイル形成を制御し、親二本鎖のＤＮＡ鎖が複製プロセスの間によりが戻される際に起こるトポロジカルストレスを軽減する。ジャイレースは、弛緩型閉環状二本鎖ＤＮＡの、組換えにとってより好都合である負高次らせんへの変換も触媒する。スーパーコイル形成反応の機構は、ＤＮＡの一領域周囲へのジャイレースのラッピング、その領域における二本鎖破壊、破壊箇所を通じたＤＮＡの第２の領域の通過、および破壊された鎖の再結合を伴う。このような開裂機構は、ＩＩ型トポイソメラーゼの特徴である。スーパーコイル形成反応は、ＡＴＰがジャイレースに結合することによって推進される。次いで、ＡＴＰは、反応の間に加水分解される。このＡＴＰの結合および後続の加水分解は、ＤＮＡに結合したジャイレースの活性に必要であるこのジャイレースのコンホメーション変化を引き起こす。ＤＮＡスーパーコイル形成（または弛緩）のレベルは、ＡＴＰ／ＡＤＰ比に依存することも判明している。ＡＴＰの非存在下で、ジャイレースは、スーパーコイルＤＮＡを弛緩することができるだけである。

細菌ＤＮＡのジャイレースは、２つのＡ（ＧｙｒＡ）および２つのＢサブユニット（ＧｙｒＢ）からなる４００キロダルトンのタンパク質四量体である。ＤＮＡの結合および開裂は、ＧｙｒＡに関連し、一方、ＡＴＰは、ＧｙｒＢタンパク質によって結合および加水分解される。ＧｙｒＢは、ＡＴＰａｓｅ活性を有するアミノ末端ドメイン、ならびにＧｙｒＡおよびＤＮＡと相互作用するカルボキシ末端ドメインからなる。対照的に、真核生物のＩＩ型トポイソメラーゼは、負のスーパーコイルおよび正のスーパーコイルを弛緩することができるが、負のスーパーコイルを導入することができないホモ二量体である。理想的には、細菌ＤＮＡのジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼＩＶの阻害に基づく抗生物質は、これらの酵素に選択的であり、真核生物のＩＩ型トポイソメラーゼに対して相対的に不活性であるはずである。

トポイソメラーゼＩＶは主に、ＤＮＡ複製の最後に、連結した染色体二量体を分離する。

広く使用されているキノロン抗生物質は、細菌ＤＮＡジャイレース（ＧｙｒＡ）および／またはトポイソメラーゼＩＶ（ＰａｒＣ）を阻害する。キノロンの例として、早期の化合物、例えば、ナリジクス酸およびオキソリン酸など、ならびに後期の化合物であるより強力なフルオロキノロン、例えば、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、およびトロバフロキサシンなどが挙げられる。これらの化合物は、ＧｙｒＡおよび／またはＰａｒＣに結合し、開裂された複合体を安定化させ、したがって、全体的なジャイレースの機能を阻害し、細胞死に導く。フルオロキノロンは、ジャイレース（ＧｙｒＡ）および／またはトポイソメラーゼＩＶ（ＰａｒＣ）の触媒サブユニットを阻害する（非特許文献７を参照）。しかし、薬剤耐性も、このクラスの化合物の問題として認識されている（非特許文献８）。キノロンでは、他のクラスの抗生物質と同様に、より早期の化合物に曝された細菌は、同じクラスのより強力な化合物に対する交差耐性を急速に発達させることが多い。

触媒ターンオーバーに必要なエネルギーの供給／ＡＴＰ加水分解を介した酵素のリセットに関与する関連サブユニットは、それぞれＧｙｒＢ（ジャイレース）およびＰａｒＥ（トポイソメラーゼＩＶ）である（非特許文献９）。ＧｙｒＢおよびＰａｒＥサブユニット中のこれらの同じＡＴＰ結合部位を標的にする化合物は、様々な細菌感染症を処置するのに有用であるはずである（非特許文献１０）。

ＧｙｒＢに結合する公知の阻害剤はより少ない。例として、クマリン、ノボビオシン、およびクメルマイシンＡ１、シクロチアリジン、シノジン、およびクレロシジンが挙げられる。クマリンは、非常にしっかりとＧｙｒＢに結合することが示されている。例えば、ノボビオシンは、タンパク質との水素結合のネットワーク、およびいくつかの疎水性接触を作る。ノボビオシンとＡＴＰは、ＡＴＰ結合部位内で確かに結合するように思われるが、２つの化合物の結合配向（ｂｏｕｎｄ ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ）における重なりは最小である。重なり部分は、ノボビオシンの糖ユニットおよびＡＴＰアデニンである（非特許文献１１）。

クマリン耐性細菌については、最も蔓延している点変異は、クマリン環のカルボニルに結合する表面アルギニン残基（Ｅ．ｃｏｌｉのＧｙｒＢ中のＡｒｇ１３６）におけるものである。この変異を有する酵素は、より低いスーパーコイル形成およびＡＴＰａｓｅ活性を示すが、これらはまた、クマリン薬物による阻害に対して感受性がより低い（非特許文献１２）。

ジャイレーススーパーコイル形成の強力な阻害剤であるにもかかわらず、クマリンは、抗生物質として広く使用されていない。これらは、細菌において浸透性が低く、真核生物に毒性であり、水溶性が乏しいために、一般に適当でない（非特許文献１１）。これらの欠点を克服し、好ましくは、活性のためにＡｒｇ１３６への結合を利用しない新規の有効なＧｙｒＢおよびＰａｒＥ阻害剤を有することが望ましい。このような阻害剤は、他のクラスの抗生物質を悩ます耐性問題の履歴を伴わない魅力的な抗生物質候補であるはずである。

抗生物質に対する細菌耐性は、重要な公衆衛生問題となっているので、より新しく、より強力な抗生物質を開発する必要性が継続している。より具体的には、細菌感染症を処置するのに以前に使用されていない新しいクラスの化合物を代表する抗生物質が必要とされている。ＧｙｒＢ（ジャイレース）およびＰａｒＥ（トポイソメラーゼＩＶ）サブユニットの両方におけるＡＴＰ結合部位を標的にする化合物は、様々な細菌感染症を処置するのに有用であるはずである。このような化合物は、耐性菌の形成および伝播がますます蔓延した状態になりつつある病院における院内感染を処置するのに特に有用であるはずである。

Ｄｅ Ｃｌｅｒｑら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ａｎｔｉ−ｉｎｆｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ、１９９９年、１巻、１号 Ｌｅｖｙ、「Ｔｈｅ Ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ」、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａｍｅｒｉｃａｎ、１９９８年３月 Ｌｅｗｉｓ、ＦＤＡ Ｃｏｎｓｕｍｅｒ ｍａｇａｚｉｎｅ （１９９５年９月）；Ｔｈｅ Ｍｅｄｉｃａｌ ＲｅｐｏｒｔｅｒにおけるＧｅｒｓｈｍａｎ、１９９７年 Ｌｅｗｉｓ、「Ｔｈｅ Ｒｉｓｅ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ」、ＦＤＡ Ｃｏｎｓｕｍｅｒ ｍａｇａｚｉｎｅ、１９９５年９月 ＫｏｒｎｂｅｒｇおよびＢａｋｅｒ、ＤＮＡ Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ、２版、１２章、１９９２年、Ｗ． Ｈ． Ｆｒｅｅｍａｎおよび共著者 Ｄｒｌｉｃａ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、１９９２年、６巻、４２５頁 ＤｒｌｉｃａおよびＺｈａｏ、Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９７年、６１巻、３７７〜３９２頁 ＷＨＯ Ｒｅｐｏｒｔ、「Ｕｓｅ ｏｆ Ｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ ｉｎ Ｆｏｏｄ Ａｎｉｍａｌｓ ａｎｄ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｉｍｐａｃｔ ｏｎ Ｈｕｍａｎ Ｈｅａｌｔｈ」、１９９８年 Ｃｈａｍｐｏｕｘ， Ｊ．Ｊ．、Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２００１年、７０巻、３６９〜４１３頁 Ｃｈａｒｉｆｓｏｎら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００８年、５１巻、５２４３〜５２６３頁 Ｍａｘｗｅｌｌ、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、１９９７年、５巻、１０２頁 Ｍａｘｗｅｌｌ、Ｍｏｌ． Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．、１９９３年、９巻、６８１頁

（本願の要旨）
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）

（式中、Ｒは、ＨもしくはＦであり、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５はそれぞれ独立して、場合により置換されたアルキルまたは場合により保護されたヒドロキシル基である）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を調製する方法を提供する。方法は、式（ＩＩ）

（式中、Ｒは、ＨまたはＦであり、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５はそれぞれ独立して、場合により置換されたアルキルまたは場合により保護されたヒドロキシル基である）のフェニルピリミジン化合物を提供するステップと、
式（ＩＩ）のフェニルピリミジン化合物を、式ＡまたはＢ

（式中、Ｒ_６は、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換された飽和もしくは不飽和炭素環または場合により置換された飽和もしくは不飽和複素環である）の尿素誘導体と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得るステップと、
式（Ｉ）の化合物を適切な酸と場合により反応させて、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を得るステップとを含む。

実施形態の一部の態様において、Ｒ_６は、メチル、エチル、ベンジルまたはｐ−ニトロベンジルであってよい。さらなる態様において、反応は、ジオキサンおよびバッファーの混合物において７５℃〜１２５℃で行うことができる。さらなる態様において、バッファーは、ｐＨ３．５バッファーであり得、反応は、還流において行うことができる。

第２の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）

のフェニルピリミジン化合物を調製する方法を提供する。方法は、式（ＩＶ）

（式中、Ｒは、ＨまたはＦである）のフェニルテトラヒドロフラン誘導体を提供するステップと、
極性溶媒中においてパラジウム触媒の存在下、式（ＩＶ）のフェニルテトラヒドロフラン化合物を式（ＩＩＩ）

（式中、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５はそれぞれ独立して、場合により置換されたアルキルまたは場合により保護されたヒドロキシル基であり、Ｂ＊は、

（Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、アルキルもしくはＨである、またはＯＲ_１およびＯＲ_２は、これらが結合しているＢ原子と一緒になって、場合により置換された５、６もしくは７員環を形成する）またはＢＦ_３Ｘ（Ｘは、任意の一価陽イオンである）である）のボロン酸誘導体と反応させて、式（Ｖ）

（式中、Ｒは、ＨまたはＦであり、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５はそれぞれ独立して、場合により置換されたアルキルまたは場合により保護されたヒドロキシル基である）のフェニルピリミジン化合物を得るステップと、式（Ｖ）のフェニルピリミジン化合物を適切な還元剤で処理して、式（ＩＩ）のフェニルピリミジン化合物を得るステップとを含む。

実施形態の一部の態様において、Ｂ＊は、

（式中、環の炭素原子のそれぞれは、非置換であっても、１または２個のメチルまたはエチル基で置換されていてもよい）であってよい。さらなる態様において、Ｂ＊は、

であってよい。

第３の実施形態において、本発明は、式（ＩＶ）

のフェニルテトラヒドロフラン化合物を調製する方法を提供する。方法は、式（ＶＩ）

（式中、Ｒは、ＨまたはＦである）の化合物を提供するステップと、式（ＶＩ）の化合物を適切なニトロ化剤でニトロ化して、式（ＩＶ）のフェニルテトラヒドロフラン化合物を得るステップとを含む。

第４の実施形態において、本発明は、式（ＩＶ）のフェニルテトラヒドロフラン化合物を調製するための代替の方法を提供する。方法は、式（ＶＩ）

（式中、Ｒは、ＨまたはＦである）の化合物を提供するステップと、
式（ＶＩ）の化合物のアミノ基をアミノ保護基により保護して、アミノ保護された化合物を得るステップと、
アミノ保護された化合物を適切なニトロ化剤によりニトロ化して、アミノ保護されたニトロ化合物を得るステップと、アミノ保護されたニトロ化合物を脱保護して、式（ＩＶ）のフェニルテトラヒドロフラン化合物を得るステップとを含む。

実施形態の一部の態様において、式（ＩＩ）のフェニルピリミジン化合物を提供する前記ステップが、式（Ｖ）

（式中、Ｒは、ＨまたはＦであり、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５はそれぞれ独立して、場合により置換されたアルキルまたは場合により保護されたヒドロキシル基である）のフェニルピリミジン誘導体を適切な還元剤により還元して、式（ＩＩ）の化合物を得るステップをさらに含むことができる。さらなる態様において、式（ＶＩ）の化合物をニトロ化するステップが、強酸の存在下、約２０℃〜約５０℃で式（ＶＩ）の化合物をＮＨ_４ＮＯ_３と反応させて、化合物（ＩＶ）を得るステップを含むことができる。

第５の実施形態において、本発明は、式（ＶＩ）

の化合物を調製する方法を提供する。方法は、式（ＶＩＩ）

（式中、Ｒは、ＨまたはＦである）の化合物を提供するステップと、極性非プロトン溶媒中において式（ＶＩＩ）の化合物を臭素化剤と反応させて、式（ＶＩ）の化合物を得るステップとを含む。

実施形態の一部の態様において、式（ＶＩＩ）の化合物は、エナンチオマー富化されていてよい。

第６の実施形態において、本発明は、式（ＶＩＩ）

の化合物を調製する方法を提供する。方法は、式（ＶＩＩＩａ）

（式中、Ｒは、ＨまたはＦである）の化合物および式（ＶＩＩＩｂ）

（式中、Ｒは、ＨまたはＦである）の化合物からなる群から選択されるジヒドロフラニルニトロベンゼン化合物を提供するステップと、ジヒドロフラニルニトロベンゼン化合物を還元剤で処理して、式（ＶＩＩ）の化合物を得るステップとを含む。

第７の実施形態において、本発明は、
式（ＶＩＩＩａ）

（式中、Ｒは、ＨもしくはＦである）または（ＶＩＩＩｂ）

（式中、Ｒは、ＨもしくはＦである）のジヒドロフラニルニトロベンゼン化合物を調製する方法を提供し、この方法は、
式（ＩＸ）

（式中、Ｒは、ＨまたはＦである）の化合物を提供するステップと、
パラジウム触媒の存在下、式（ＩＸ）の化合物を２，３−ジヒドロフランで処理して、ジヒドロフラニルニトロベンゼン化合物を得るステップとを含む。

第８の実施形態において、本発明は、本願の方法に従って調製された、式

（式中、Ｒは、ＨまたはＦである）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式

（式中、Ｒは、ＨもしくはＦである）または薬学的に許容されるその塩を有する。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−１−エチル−３−（５−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−７−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）尿素もしくは薬学的に許容されるその塩、（Ｒ）−１−エチル−３−（６−フルオロ−５−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−７−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）尿素もしくは薬学的に許容されるその塩、（Ｒ）−１−エチル−３−（５−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−７−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）尿素のメタンスルホン酸塩または（Ｒ）−１−エチル−３−（６−フルオロ−５−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−７−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）尿素のメタンスルホン酸塩であり得る。

第９の実施形態において、本願は、式（ＩＩ）

（式中、Ｒは、ＨまたはＦであり、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５はそれぞれ独立して、場合により置換されたアルキルまたは場合により保護されたヒドロキシル基である）の化合物をさらに提供する。式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）

のフェニルテトラヒドロフラン誘導体を提供するステップと、極性溶媒中においてパラジウム触媒の存在下、式（ＩＶ）のフェニルテトラヒドロフラン誘導体を、式（ＩＩＩ）

（式中、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５はそれぞれ独立して、場合により置換されたアルキルまたは場合により保護されたヒドロキシル基であり、Ｂ＊は、

（Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、アルキルもしくはＨである、またはＯＲ_１およびＯＲ_２は、これらが結合しているＢ原子と一緒になって、場合により置換された５、６もしくは７員環を形成する）またはＢＦ_３Ｘ（Ｘは、任意の一価陽イオンである）である）のボロン酸誘導体と反応させるステップとを含む方法により調製することができる。

実施形態の一部の態様において、方法は、式（Ｖ）

（式中、Ｒは、ＨまたはＦであり、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５はそれぞれ独立して、場合により置換されたアルキルまたは場合により保護されたヒドロキシル基である）のフェニルピリミジン誘導体を還元して、式（ＩＩ）の化合物を得るステップをさらに含む。

第１０の実施形態において、本発明は、式（Ｖ）

（式中、Ｒは、ＨまたはＦであり、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５はそれぞれ独立して、場合により置換されたアルキルまたは場合により保護されたヒドロキシル基である）の化合物を提供する。式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＶ）

（式中、Ｒは、ＨまたはＦである）のフェニルテトラヒドロフラン誘導体を提供するステップと、
極性溶媒中においてパラジウム触媒の存在下、式（ＩＶ）のフェニルテトラヒドロフラン誘導体を、式（ＩＩＩ）

（式中、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５はそれぞれ独立して、場合により置換されたアルキルまたは場合により保護されたヒドロキシル基であり、Ｂ＊は、

（Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、アルキルもしくはＨである、またはＯＲ_１およびＯＲ_２は、これらが結合しているＢ原子と一緒になって、場合により置換された５、６もしくは７員環を形成する）またはＢＦ_３Ｘ（Ｘは、任意の一価陽イオンである）である）のボロン酸誘導体と反応させて、式（Ｖ）の化合物を得るステップと、
を含む方法により調製することができる。

第１１の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）

（式中、Ｒは、ＨもしくはＦであり、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５はそれぞれ独立して、場合により置換されたアルキルまたは場合により保護されたヒドロキシル基である）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を調製する方法を提供する。方法は、式

（式中、Ｒは、ＨまたはＦである）のジヒドロフラニルニトロベンゼン化合物を提供するステップと、式（ＶＩＩＩａ）もしくは（ＶＩＩＩｂ）またはこれらの組み合わせの化合物を、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に変換するステップとを含む。

第１２の実施形態において、本発明は、式（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）のジヒドロフラニルニトロベンゼン化合物を調製する方法を提供する。方法は、パラジウム触媒の存在下、式（ＩＸ）

（式中、Ｒは、ＨまたはＦである）の化合物を２，３−ジヒドロフランと反応させて、ジヒドロフラニルニトロベンゼン化合物（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）を得るステップを含む。

実施形態の一態様において、方法は、式（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）の化合物を還元剤と反応させて、式（ＶＩＩ）

（式中、Ｒは、ＨまたはＦである）の化合物を得るステップをさらに含む。別の態様において、方法は、極性非プロトン溶媒中において式（ＶＩＩ）の化合物を臭素化剤と反応させて、式（ＶＩ）の化合物を得るステップをさらに含む。さらなる態様において、方法は、式（ＶＩ）の化合物を適切なニトロ化剤によりニトロ化して、式（ＩＶ）のフェニルテトラヒドロフラン化合物を得るステップをさらに含む。またさらなる態様において、方法は、極性溶媒中においてパラジウム触媒の存在下、式（ＩＶ）のフェニルテトラヒドロフラン化合物を式（ＩＩＩ）

（式中、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５はそれぞれ独立して、場合により置換されたアルキルまたは場合により保護されたヒドロキシル基であり、Ｂ＊は、

（Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、アルキルもしくはＨである、またはＯＲ_１およびＯＲ_２は、これらが結合しているＢ原子と一緒になって、場合により置換された５、６もしくは７員環を形成する）またはＢＦ_３Ｘ（Ｘは、任意の一価陽イオンである）である）のボロン酸誘導体と反応させて、式（Ｖ）

（式中、Ｒは、ＨまたはＦであり、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５はそれぞれ独立して、場合により置換されたアルキルまたは場合により保護されたヒドロキシル基である）のフェニルピリミジン化合物を得るステップと、式（Ｖ）のフェニルピリミジン化合物を適切な還元剤で処理して、式（ＩＩ）のフェニルピリミジン化合物を得るステップとをさらに含む。方法は、式（ＩＩ）のフェニルピリミジン化合物を式ＡまたはＢ

（式中、Ｒ_６は、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換された飽和もしくは不飽和炭素環または場合により置換された飽和もしくは不飽和複素環である）の尿素誘導体と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得るステップと、式（Ｉ）の化合物を適切な酸と場合により反応させて、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を得るステップとをさらに含むことができる。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）

（式中、Ｒは、ＨもしくはＦであり、Ｒ _３ 、Ｒ _４ およびＲ _５ はそれぞれ独立して、場合により置換されたアルキルまたは場合により保護されたヒドロキシル基である）の化合物または薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって、前記方法は、
式（ＩＩ）

（式中、Ｒは、ＨまたはＦであり、Ｒ _３ 、Ｒ _４ およびＲ _５ はそれぞれ独立して、場合により置換されたアルキルまたは場合により保護されたヒドロキシル基である）のフェニルピリミジン化合物を提供するステップと、
前記式（ＩＩ）のフェニルピリミジン化合物を、式ＡまたはＢ

（式中、Ｒ _６ は、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換された飽和もしくは不飽和炭素環または場合により置換された飽和もしくは不飽和複素環である）の尿素誘導体と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得るステップと、
前記式（Ｉ）の化合物を適切な酸と場合により反応させて、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を得るステップと、
を含む、方法。
（項目２）
Ｒ _６ が、メチル、エチル、ベンジルまたはｐ−ニトロベンジルである、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記反応が、ジオキサンおよびバッファーの混合物において７５℃〜１２５℃で行われる、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記バッファーが、ｐＨ３．５バッファーであり、前記反応が、還流において行われる、項目３に記載の方法。
（項目５）
式（ＩＩ）のフェニルピリミジン化合物を提供する前記ステップが、式（ＩＶ）

（式中、Ｒは、ＨまたはＦである）のフェニルテトラヒドロフラン誘導体を提供するステップと、
極性溶媒中においてパラジウム触媒の存在下、前記式（ＩＶ）のフェニルテトラヒドロフラン化合物を式（ＩＩＩ）

（式中、Ｒ _３ 、Ｒ _４ およびＲ _５ はそれぞれ独立して、場合により置換されたアルキルまたは場合により保護されたヒドロキシル基であり、Ｂ ^＊ は、

（Ｒ _１ およびＲ _２ はそれぞれ独立して、アルキルもしくはＨである、またはＯＲ _１ およびＯＲ _２ は、これらが結合しているＢ原子と一緒になって、場合により置換された ５、６もしくは７員環を形成する）またはＢＦ _３ Ｘ（Ｘは、任意の一価陽イオンである）である）のボロン酸誘導体と反応させて、式（Ｖ）

（式中、Ｒは、ＨまたはＦであり、Ｒ _３ 、Ｒ _４ およびＲ _５ はそれぞれ独立して、場合により置換されたアルキルまたは場合により保護されたヒドロキシル基である）のフェニルピリミジン化合物を得るステップと、
前記式（Ｖ）のフェニルピリミジン化合物を適切な還元剤で処理して、前記式（ＩＩ）のフェニルピリミジン化合物を得るステップと、
を含む、項目１に記載の方法。
（項目６）
Ｂ ^＊ が、

（式中、環の炭素原子のそれぞれは、非置換であっても、１または２個のメチルまたはエチル基で置換されていてもよい）からなる群から選択される、項目５に記載の方法。
（項目７）
Ｂ ^＊ が、

である、項目６に記載の方法。
（項目８）
式（ＩＶ）のフェニルテトラヒドロフラン化合物を提供する前記ステップが、式（ＶＩ）

（式中、Ｒは、ＨまたはＦである）の化合物を提供するステップと、
前記式（ＶＩ）の化合物を適切なニトロ化剤でニトロ化して、前記式（ＩＶ）のフェニルテトラヒドロフラン化合物を得るステップと、
を含む、項目５に記載の方法。
（項目９）
式（ＩＶ）のフェニルテトラヒドロフラン化合物を提供する前記ステップが、式（ＶＩ）

（式中、Ｒは、ＨまたはＦである）の化合物を提供するステップと、
前記式（ＶＩ）の化合物のアミノ基をアミノ保護基により保護して、アミノ保護された化合物を得るステップと、
前記アミノ保護された化合物を適切なニトロ化剤によりニトロ化して、アミノ保護されたニトロ化合物を得るステップと、
前記アミノ保護されたニトロ化合物を脱保護して、前記式（ＩＶ）のフェニルテトラヒドロフラン化合物を得るステップと、
を含む、項目５に記載の方法。
（項目１０）
式（ＩＩ）のフェニルピリミジン化合物を提供する前記ステップが、式（Ｖ）

（式中、Ｒは、ＨまたはＦであり、Ｒ _３ 、Ｒ _４ およびＲ _５ はそれぞれ独立して、場合により置換されたアルキルまたは場合により保護されたヒドロキシル基である）のフェニルピリミジン誘導体を適切な還元剤により還元して、前記式（ＩＩ）の化合物を得るステップをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目１１）
前記式（ＶＩ）の化合物をニトロ化する前記ステップが、強酸の存在下、約２０℃〜約５０℃で前記式（ＶＩ）の化合物をＮＨ _４ ＮＯ _３ と反応させて、化合物（ＩＶ）を得るステップを含む、項目９に記載の方法。
（項目１２）
式（ＶＩ）の化合物を提供する前記ステップが、式（ＶＩＩ）

（式中、Ｒは、ＨまたはＦである）の化合物を提供するステップと、
極性非プロトン溶媒中において前記式（ＶＩＩ）の化合物を臭素化剤と反応させて、前記式（ＶＩ）の化合物を得るステップと、
を含む、項目９に記載の方法。
（項目１３）
前記式（ＶＩＩ）の化合物が、エナンチオマー富化されている、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
式（ＶＩＩ）の化合物を提供する前記ステップが、式（ＶＩＩＩａ）

（式中、Ｒは、ＨまたはＦである）の化合物および式（ＶＩＩＩｂ）

（式中、Ｒは、ＨまたはＦである）の化合物からなる群から選択されるジヒドロフラニルニトロベンゼン化合物を提供するステップと、
前記ジヒドロフラニルニトロベンゼン化合物を還元剤で処理して、前記式（ＶＩＩ）の化合物を得るステップと、
を含む、項目１２に記載の方法。
（項目１５）
ジヒドロフラニルニトロベンゼン化合物を提供する前記ステップが、式（ＩＸ）

（式中、Ｒは、ＨまたはＦである）の化合物を提供するステップと、
パラジウム触媒の存在下、前記式（ＩＸ）の化合物を２，３−ジヒドロフランで処理して、前記ジヒドロフラニルニトロベンゼン化合物を得るステップと、
を含む、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
式（ＩＩ）

（式中、Ｒは、ＨまたはＦであり、Ｒ _３ 、Ｒ _４ およびＲ _５ はそれぞれ独立して、場合により置換されたアルキルまたは場合により保護されたヒドロキシル基である）の化合物。
（項目１７）
式（Ｖ）

（式中、Ｒは、ＨまたはＦであり、Ｒ _３ 、Ｒ _４ およびＲ _５ はそれぞれ独立して、場合により置換されたアルキルまたは場合により保護されたヒドロキシル基である）の化合物。
（項目１８）
式（Ｉ）

（式中、Ｒは、ＨもしくはＦであり、Ｒ _３ 、Ｒ _４ およびＲ _５ はそれぞれ独立して、場合により置換されたアルキルもしくは場合により保護されたヒドロキシル基である）の化合物または薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって、
式（ＶＩＩＩａ）

（式中、Ｒは、ＨまたはＦである）のジヒドロフラニルニトロベンゼン化合物を提供するステップと、
前記式（ＶＩＩＩａ）もしくは（ＶＩＩＩｂ）またはこれらの組み合わせの化合物を、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に変換するステップと、
を含む、方法。
（項目１９）
式（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）のジヒドロフラニルニトロベンゼン化合物を提供する前記ステップが、パラジウム触媒の存在下、式（ＩＸ）

（式中、Ｒは、ＨまたはＦである）の化合物を２，３−ジヒドロフランと反応させて、前記ジヒドロフラニルニトロベンゼン化合物（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）を得るステップを含む、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記式（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）の化合物を還元剤と反応させて、式（ＶＩＩ）

（式中、Ｒは、ＨまたはＦである）の化合物を得るステップをさらに含む、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
極性非プロトン溶媒中において前記式（ＶＩＩ）の化合物を臭素化剤と反応させて、前記式（ＶＩ）の化合物を得るステップをさらに含む、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記式（ＶＩ）の化合物を適切なニトロ化剤によりニトロ化して、前記式（ＩＶ）のフェニルテトラヒドロフラン化合物を得るステップをさらに含む、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
極性溶媒中においてパラジウム触媒の存在下、前記式（ＩＶ）のフェニルテトラヒドロフラン化合物を式（ＩＩＩ）

（式中、Ｒ _３ 、Ｒ _４ およびＲ _５ はそれぞれ独立して、場合により置換されたアルキルまたは場合により保護されたヒドロキシル基であり、Ｂ ^＊ は、

（Ｒ _１ およびＲ _２ はそれぞれ独立して、アルキルもしくはＨである、またはＯＲ _１ およびＯＲ _２ は、これらが結合しているＢ原子と一緒になって、場合により置換された５、６もしくは７員環を形成する）またはＢＦ _３ Ｘ（Ｘは、任意の一価陽イオンである）である）のボロン酸誘導体と反応させて、式（Ｖ）

（式中、Ｒは、ＨまたはＦであり、Ｒ _３ 、Ｒ _４ およびＲ _５ はそれぞれ独立して、場合により置換されたアルキルまたは場合により保護されたヒドロキシル基である）のフェニルピリミジン化合物を得るステップと、
前記式（Ｖ）のフェニルピリミジン化合物を適切な還元剤で処理して、前記式（ＩＩ）のフェニルピリミジン化合物を得るステップと、
をさらに含む、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記式（ＩＩ）のフェニルピリミジン化合物を式ＡまたはＢ

（式中、Ｒ _６ は、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換された飽和もしくは不飽和炭素環または場合により置換された飽和もしくは不飽和複素環である）の尿素誘導体と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得るステップと、
前記式（Ｉ）の化合物を適切な酸と場合により反応させて、前記式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を得るステップと、
をさらに含む、項目２３に記載の方法。

図１は、化合物１２の２個の対称性を有する独立した分子の熱振動楕円体（ｔｈｅｒｍａｌ ｅｌｌｉｐｓｏｉｄ）プロットである。 図２は、化合物２３の２個の対称性を有する独立した分子の熱振動楕円体プロットである。

（詳細な説明）
本願は、ジャイレース阻害剤および抗菌剤として有用な化合物および薬学的に許容されるその塩を調製する方法を対象とする。本願のジャイレース阻害剤は、米国特許第ＲＥ４０２４５ Ｅ号明細書により一般的に網羅されており、式（Ｉ）

（式中、Ｒは、ＨもしくはＦであり、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５はそれぞれ独立して、場合により置換されたアルキルもしくは場合により保護されたヒドロキシル基である）またはその塩により表すことができる。

特別な一実施形態において、本願の化合物は、式（Ｉａ）

（式中、Ｒは、ＨもしくはＦである）またはその塩により表すことができる。

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、

である。

さらに別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、

である。

さらに別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、

である。

式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスは、スキーム１に表記されている。

ステップＡにおいて、ブロモニトロベンゼン（ＩＸ）（式中、Ｒは、ＨまたはＦである）は、適切なパラジウム触媒および適切な塩基の存在下、２，３−ジヒドロフランで処理される。２，３−ジヒドロフランのヘックアリール化は、ジヒドロフラニルニトロベンゼン（ＶＩＩＩａ）および（ＶＩＩＩｂ）（式中、Ｒは、ＨまたはＦである）の混合物を与える。

ヘックアリール化反応において用いられるパラジウム触媒は、当業者にとって公知のいずれかの適切なパラジウム触媒であり得る。ブロモニトロベンゼン（ＩＸ）と２，３−ジヒドロフランとの間のヘックアリール化反応に適切なパラジウム触媒の例として、Ｐｄ（ＩＩ）、Ｐｄ（Ｉ）およびＰｄ（０）錯体が挙げられる。一実施形態において、本願に適切なＰｄ（ＩＩ）錯体は、一般式（ｇｅｎｅｒｉｃ ｆｏｒｍｕｌａ）ＰｄＸ_２（ホスフィン）_２（式中、Ｘは、ハロゲン化物基等、一価の負電荷をもつ基であり、本明細書におけるホスフィンは、化合物ＰＨ_３の１、２または３個の水素原子が、フェニル（Ｐｈ）、シクロヘキシル（Ｃｙ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）またはイソプロピル（ｉＰｒ）等、対応する数の基に置き換えられた化合物のクラスを指す）を有する。本願のＰｄ触媒に適切なホスフィンリガンドの例として、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルネオペンチルホスフィン、ジシクロヘキシル−（２−メチルフェニル）ホスフィン、ジシクロヘキシル−（２，４，６−トリメチルフェニル）ホスフィン、トリシクロペンチルホスフィン、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルホスフィン、シクロヘキシルジフェニルホスフィン、ｔｒｉｓ（４−クロロフェニル）ホスフィン、ベンジルジフェニルホスフィン、トリ（ｍ−トリル）ホスフィン、ｔｒｉｓ（４−メトキシフェニル）ホスフィン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ（ｐｈｏｓｐｉｎｏ））ブタン（ｄｐｐｂ）、メソ−２，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（ｍｂｄｐｐ）および１，３−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）プロパン（ｄｉｐｐｐ）が挙げられる。別の一実施形態において、ヘックアリール化反応に適切なＰｄ触媒として、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＣｙ_３）_２、ＰｄＣｌ_２（ＰｉＰｒ_３）_２、ＰｄＣｌ_２（ＰｈＣＮ）_２、Ｐｄ（Ｎ，Ｎ−ジメチルβ−アラニネート）_２、ＰｄＣｌ_２｛ＰＲ_２（Ｐｈ−Ｒ’）｝_２（式中、Ｒは、ｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ’は、４−ジメチルアミノ基である）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ＰｄＣｌ_２（ビス−ヒドラゾン）、二塩化［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）、二塩化ジ（２−ピリジル）メタノールパラジウム、１，１’−ビス（ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２）、（ＮＨＣ）Ｐｄ（アリル）Ｃｌ（式中、ＮＨＣは、Ｎ，Ｎ’−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール）−２−イリデン、Ｎ，Ｎ’−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）４，５−ジヒドロイミダゾール）−２−イリデン、Ｎ，Ｎ’−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−イミダゾール）−２−イリデンおよびＮ，Ｎ’−ビスｔｅｒｔ−ブチル−イミダゾール）−２−イリデン等、Ｎ−複素環（ｈｅｔｅｒｃｙｃｌｉｃ）カルベンである）が挙げられる。一部の実施形態において、１または複数のＰｄリガンドは、粒子等の基質に繋留することができる。このような触媒の例として、（Ａｒ’Ｐｈ_２Ｐ）_２ＰｄＣｌ_２（式中、Ａｒ’基は、触媒がポリマー型パラジウム触媒であるようなポリマーの一部である）が挙げられる。別の一実施形態において、本願において有用なＰｄ（０）錯体として、Ｐｄ（ホスフィン）_４（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＰＣｙ_３）_４、Ｐｄ（ＰｉＰｒ_３）_４、Ｐｄ（ｔＢｕ_３Ｐ）_２およびｔｒｉｓ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）が挙げられる。さらにまた別の一実施形態において、本願において有用なＰｄ（Ｉ）触媒として、Ｐｄ_２Ｘ_２（ホスフィン）_２（式中、Ｘは、ハロゲン化物等、一価陰イオンである）が挙げられる。このようなＰｄ（Ｉ）触媒の例として、Ｐｄ_２Ｂｒ_２（ｔＢｕ_３Ｐ）_２が挙げられる。

特定の実施形態において、ヘックアリール化反応において用いられるパラジウム触媒は、当業者にとって公知のいずれかの適切なキラルパラジウム触媒であり得る。ブロモニトロベンゼン（ＩＸ）と２，３−ジヒドロフランとの間のヘックアリール化反応に適切なキラルパラジウム触媒の例として、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）ビナフチル（ｂｉｎａｐｈｙｌ）（ＢＩＮＡＰ）のＰｄ（ＩＩ）およびＰｄ（０）錯体、他のＢＩＮＡＰ型リガンド、ＪｏｓｉＰｈｏｓ、他のＪｏｓｉＰｈｏｓ型リガンド、ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、ＳｙｎＰｈｏｓ、ＤｉｆｌｕｏｒｏＰｈｏｓ、ＳｅｇＰｈｏｓ、Ｐ−Ｐｈｏｓ、ＴｕｎｅＰｈｏｓ、２，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタンおよびＰＨｏｘが挙げられる。キラルパラジウム触媒を用いて行われるヘックアリール化反応は、エナンチオマー富化されたジヒドロフラニルニトロベンゼン（ＶＩＩＩａ）および／または（ＶＩＩＩｂ）（式中、Ｒは、ＨまたはＦである）を与えることができる。一部の実施形態において、ジヒドロフラニルニトロベンゼン（ＶＩＩＩａ）および／または（ＶＩＩＩｂ）のエナンチオマー過剰率は、約５〜１００％、約１０〜１００％、約２０〜１００％、約３０〜１００％、約４０〜１００％、約５０〜１００％、約６０〜１００％、約７０〜１００％、約８０〜１００％、約８５〜１００％、約９０〜１００％、約９１〜１００％、約９２〜１００％、約９３〜１００％、約９４〜１００％、約９５〜１００％、約９６〜１００％、約９７〜１００％、約９８〜１００％、約９９〜１００％の間または約１００％であり得る。よって、式（ＶＩＩＩａ）および／または（ＶＩＩＩｂ）のエナンチオマー富化された化合物（複数可）に由来する任意のキラル化合物は、化合物の２種のエナンチオマーの一方を過剰に含有することもできる。

ヘックアリール化反応において用いる塩基は、当業者にとって公知のいずれかの適切な塩基であり得る。ブロモニトロベンゼン（ＩＸ）と２，３−ジヒドロフランとの間のヘックアリール化反応に適切な塩基の例として、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ジシクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルメチル（ｍｅｔｈｌｙ）アミン、２，６−ルチジン、酢酸ナトリウムおよび酢酸カリウムが挙げられる。

ヘックアリール化反応に用いる溶媒は、当業者にとって公知のいずれかの適切な溶媒であり得る。ブロモニトロベンゼン（ＩＸ）と２，３−ジヒドロフランとの間のヘックアリール化反応に適切な溶媒の例として、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが挙げられる。

ヘックアリール化反応は、０℃〜２００℃の間のいずれかの適切な温度で行うことができる。一部の実施形態において、反応は、５０〜１５０℃の間で行うことができる。他の実施形態において、反応は、７５〜１２５℃の間で行うことができる。さらに別の実施形態において、反応は、９０〜１１０℃の間で行うことができる。

ステップＢにおいて、ジヒドロフラニルニトロベンゼン（ＶＩＩＩａ）および（ＶＩＩＩｂ）の一方またはジヒドロフラニルニトロベンゼン（ＶＩＩＩａ）および（ＶＩＩＩｂ）の混合物（式中、Ｒは、ＨまたはＦである）は、遷移金属触媒および塩基の存在下、水素ガスで処理される。芳香族ニトロ置換基およびジヒドロフラニル置換基の二重結合の触媒水素化は、テトラヒドロフラニルアニリン（ＶＩＩ）（式中、Ｒは、ＨまたはＦである）を与える。

触媒水素化反応において用いる遷移金属触媒は、当業者にとって公知のいずれかの適切な触媒であり得る。ジヒドロフラニルニトロベンゼン（ＶＩＩＩａ）および（ＶＩＩＩｂ）の触媒水素化に適切な遷移金属触媒の例として、炭素上のパラジウム、炭素上の白金、酸化白金等が挙げられる。

触媒水素化反応において用いられる塩基は、当業者にとって公知のいずれかの適切な塩基であり得る。ジヒドロフラニルニトロベンゼン（ＶＩＩＩａ）および（ＶＩＩＩｂ）の触媒水素化に適切な塩基の例として、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンならびにピリジン、２，６−ルチジン、ジシクロヘキシルメチルアミン、ピロリジンおよびメチルピロリジン等の他のアミン塩基が挙げられる。

触媒水素化は、当業者にとって公知のいずれかの適切な溶媒において行うことができる。ジヒドロフラニルニトロベンゼン（ＶＩＩＩａ）および（ＶＩＩＩｂ）の触媒水素化に適切な溶媒の例として、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、酢酸エチル、ヘキサンおよびトルエンならびにこれらの任意の混合物が挙げられる。

触媒水素化反応は、−５０〜１００℃の間のいずれかの適切な温度で行うことができる。一部の実施形態において、反応は、０〜５０℃の間で行うことができる。他の実施形態において、反応は、１０〜４０℃の間で行うことができる。さらに別の実施形態において、反応は、２０〜３０℃の間で行うことができる。

触媒水素化反応は、１５ｐｓｉ〜１００ｐｓｉの間のいずれかの適切な水素ガス圧力で行うことができる。一部の実施形態において、反応は、２０〜５５ｐｓｉの間で行うことができる。他の実施形態において、反応は、２５〜５０ｐｓｉの間で行うことができる。さらに別の実施形態において、反応は、３０〜４５ｐｓｉの間で行うことができる。

ステップＣにおいて、テトラヒドロフラニルアニリン（ＶＩＩ）（式中、Ｒは、ＨまたはＦである）は、適切な極性非プロトン溶媒において適切な臭素化剤で処理される。テトラヒドロフラニルアニリン（ＶＩＩ）のパラ位の臭素化は、ブロモアニリン（ＶＩ）（式中、Ｒは、ＨまたはＦである）を与える。

臭素化反応において用いられる臭素化剤は、当業者にとって公知のいずれかの適切な臭素化剤であり得る。テトラヒドロフラニルアニリン（ＶＩＩ）の臭素化に適切な臭素化剤の例として、Ｎ−ブロモスクシンイミド、臭素およびブロムアミン−Ｔが挙げられる。

臭素化反応において用いられる溶媒は、当業者にとって公知のいずれかの適切な極性非プロトン溶媒であり得る。テトラヒドロフラニルアニリン（ＶＩＩ）の臭素化に適切な溶媒の例として、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃｔｒｉａｍｉｄｅ）（ＨＭＰＡ）ならびに前述の溶媒と、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル性溶媒との混合物が挙げられる。

臭素化反応は、−７８〜７５℃の間のいずれかの適切な温度で行うことができる。一実施形態において、反応は、−５０〜５０℃の間で行われる。別の一実施形態において、反応は、−３５〜３５℃の間で行われる。さらになお別の一実施形態において、反応は、−２０〜１０℃の間で行われる。

ステップＤにおいて、式（ＶＩ）の化合物は、ニトロ化されて、式（ＩＶ）の化合物を生成する。式（ＶＩ）（式中、Ｒは、ＨまたはＦである）の化合物のアミノ基は、様々に利用できる保護基のいずれかを用いて保護することができる。従来のアミン保護基の例として、アルコキシカルボニル（例えば、ＢＯＣとして公知のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、１，１−ジオキソベンゾ［６］チオフェン−メトキシカルボニル（Ｂｓｍｏｃ）、置換されたアルコキシカルボニル（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル等、ハロゲン化アルコキシカルボニル基等）、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル（ＢＵＳ）、シクロアルコキシカルボニル、二環式（ｂｉｃｙｌｉｃ）アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニルおよびアリールアルコキシカルボニル基が挙げられる。これら保護基の例は、エトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニルである。他の窒素保護基として、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル（ｃｈｌｏｒｏｂｕｔｙｒｕｌ）、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイルおよび４−ニトロベンゾイル等、アシル基が挙げられる。追加的なアミン保護スキームは、Ｇｒｅｅｎ， Ｔ． Ｗ． ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｐ． Ｇ． Ｍ．、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．、４９４〜６５３頁（１９９９年）に記載されている。

Ｎ−保護された式（ＶＩ）の化合物は、当業者にとって公知の様々なニトロ化剤を用いてニトロ化される。妥当な条件下において式（ＶＩ）の化合物のフェニル環にニトロ基を導入することのできる任意の試薬を用いてよい。ニトロ化方法の例は、その内容が参照により本明細書に組み込まれる、Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｓ ＆ Ｓｏｎｓ、２００１年、６９６〜６９９頁に見出すことができる。

一実施形態において、ニトロ化剤は、トリフルオロ無水酢酸および硝酸塩の混合物であり得る。本実施形態において、過剰量のトリフルオロ無水酢酸を用いて、式（ＶＩ）の化合物のアミノ基を保護することができる。保護ステップに続き、硝酸塩を添加して、ニトロ化混合物をｉｎ ｓｉｔｕで作製する。例えば、硝酸アンモニウムを添加して、活性のあるニトロ化剤を作製することができる。一部の実施形態において、温度が３０〜４０℃の間に保持されていることに注意しつつ、硝酸アンモニウムを少量、約３０℃の温度で添加することができる。あるいは、Ｎ−保護された式（ＶＩ）の化合物は、強酸および硝酸塩の混合物と反応させることができる。例えば、トリフルオロ酢酸およびＮＨ_４ＮＯ_３の混合物を用いて、Ｎ−保護された式（ＶＩ）の化合物をニトロ化することができる。

他のニトロ化剤として、他の無機ニトレート、有機ニトレート、硝酸銀／酸化トリフェニルホスフィン／臭素、ノシル酸ランタニド（ｌａｎｔｈａｎｉｄｅ ｎｏｓｙｌａｔｅｓ）、Ｎ−ニトロ−ピリジニウムおよびキノリニウム塩および硝酸が挙げられる。アニリンを最初に保護することなく式（ＶＩ）の化合物をニトロ化することも可能である。特別な一実施形態において、式（ＶＩ）の化合物は、０℃〜５０℃の間、５℃〜５０℃の間、１０℃〜５０℃の間、１５℃〜５０℃の間、２０℃〜５０℃の間、２２℃〜５０℃の間、２４℃〜４５℃の間、２５℃〜４５℃の間、２７℃〜４５℃の間、２８℃〜４５℃の間、２８℃〜４４℃の間、２８℃〜４３℃の間、２８℃〜４２℃の間、３０℃〜４５℃の間、３０℃〜４４℃の間、３０℃〜４３℃の間または３０℃〜４２℃の間の温度でニトロ化剤と反応させることができる。

ニトロ化されたＮ−保護された式（ＶＩ）の化合物は、当業者にとって公知のいずれかの方法を用いて脱保護することができる。例えば、Ｎ−トリフルオロメチルカルボニル保護された式（ＶＩ）の化合物は、Ｈ_２ＳＯ_４またはＨＣｌ等、強酸の溶液においてＮ−保護された化合物を還流することにより脱保護することができる。加えて、Ｒ＝Ｈである場合、脱保護は、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムまたは酢酸ナトリウム等、塩基の存在下、Ｎ−保護された化合物を還流することにより成し遂げることができる。ステップＤの完了後、本願の式（ＶＩ）の化合物は、式（ＩＶ）

の化合物を提供する。

ステップＥにおいて、式（ＩＶ）の化合物は、パラジウム触媒の存在下、式（ＩＩＩ）

（式中、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５はそれぞれ独立して、場合により置換されたアルキルまたは場合により保護されたヒドロキシル基であり、Ｂ＊は、

（Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、アルキルもしくはＨである、またはＯＲ_１およびＯＲ_２は、これらが結合しているＢ原子と一緒になって、場合により置換された５、６もしくは７員環を形成する）またはＢＦ_３Ｘ（式中、Ｘは、任意の一価陽イオンである）である）のボロン酸誘導体と鈴木型カップリング反応に付される。鈴木型カップリング反応の生成物は、触媒水素化に付されて、式（ＩＩ）

（式中、Ｒは、ＨまたはＦであり、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５はそれぞれ独立して、場合により置換されたアルキルまたは場合により保護されたヒドロキシル基である）の化合物を得る。

本明細書において、用語、ボロン酸誘導体は、ボロン酸、ボロン酸エステルおよびトリフルオロボレートを言う。ボロン酸およびボロン酸エステルは、基

（Ｒ_１およびＲ_２は、独立してアルキルもしくはＨである、またはＯＲ_１およびＯＲ_２は、これらが結合しているＢ原子と一緒になって、場合により置換された５、６もしくは７員環を形成する）を含有するいずれかのホウ素化合物を包含する。

環状ボロン酸エステルの例として、式（ＩＩＩ）の化合物のＯＲ_１、ＯＲ_２およびＢ原子により形成された次の環

が挙げられる。
化合物７は、特異的なボロン酸エステルである。ボロン酸誘導体のこれらの例は、Ｒ_１およびＲ_２の置換パターンにおける可能なバリエーションの単なる例である。当業者であれば、多くの追加的な可能な改変を思い描くことができ、このような改変は全て、改変がパラジウム触媒による式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物間のカップリング反応に干渉しない限り、本願において企図される。

トリフルオロボレートは、基−ＢＦ_３Ｘ（式中、Ｘは、任意の一価陽イオンである）を含有するいずれかのホウ素化合物を包含する。一部の実施形態において、Ｘは、Ｋ^＋、Ｎａ^＋、Ｌｉ^＋、Ｒｂ^＋またはＣｓ^＋であり得る。

式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物のＲ_３、Ｒ_４およびＲ_５はそれぞれ独立して、場合により置換されたアルキルまたはヒドロキシ基であり得、ヒドロキシ基は、当業者にとって公知の保護基のいずれかで保護することができる。一実施形態において、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５はそれぞれ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基またはヒドロキシ基である。特別な一実施形態において、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５はそれぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはヒドロキシであり得る。

一実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、次の構造

を有する。

本願は、式（ＩＶ）

の化合物におけるブロモ基の代わりに擬ハロゲン化物（例えば、トリフレート）の使用も企図する。
カップリング反応に干渉しない他のいかなる脱離基を用いてもよい。他の脱離基として、塩化物、ヨウ化物、トシレートおよびメシレートが挙げられる。

式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物間の鈴木型カップリング反応において用いるパラジウム触媒は、当業者にとって公知のいずれかの適切なパラジウム触媒であり得る。式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物間の鈴木型カップリング反応に適切なＰｄ触媒の例として、Ｐｄ（ＩＩ）、Ｐｄ（Ｉ）およびＰｄ（０）錯体が挙げられる。一実施形態において、本願に適切なＰｄ（ＩＩ）錯体は、一般式ＰｄＸ_２（ホスフィン）_２（式中、Ｘは、ハロゲン化物基等、一価の負電荷をもつ基であり、本明細書におけるホスフィンは、化合物ＰＨ_３の１、２または３個の水素原子が、フェニル（Ｐｈ）、シクロヘキシル（Ｃｙ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）またはイソプロピル（ｉＰｒ）等、対応する数の基に置き換えられた化合物のクラスを指す）を有する。本願のＰｄ触媒に適切なホスフィンリガンドの例として、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルネオペンチルホスフィン、ジシクロヘキシル−（２−メチルフェニル）ホスフィン、ジシクロヘキシル−（２，４，６−トリメチルフェニル）ホスフィン、トリシクロペンチルホスフィン、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルホスフィン、シクロヘキシルジフェニルホスフィン、ｔｒｉｓ（４−クロロフェニル）ホスフィン、ベンジルジフェニルホスフィン、トリ（ｍ−トリル）ホスフィン、ｔｒｉｓ（４−メトキシフェニル）ホスフィン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ｄｐｐｂ）、メソ−２，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（ｍｂｄｐｐ）および１，３−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）プロパン（ｄｉｐｐｐ）が挙げられる。別の実施形態において、ヘックアリール化反応に適切なＰｄ触媒として、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＣｙ_３）_２、ＰｄＣｌ_２（ＰｉＰｒ_３）_２、ＰｄＣｌ_２（ＰｈＣＮ）_２、Ｐｄ（Ｎ，Ｎ−ジメチルβ−アラニネート）_２、ＰｄＣｌ_２｛ＰＲ_２（Ｐｈ−Ｒ’）｝_２（式中、Ｒは、ｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ’は、４−ジメチルアミノ基である）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ＰｄＣｌ_２（ビス−ヒドラゾン）、二塩化［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）、二塩化ジ（２−ピリジル）メタノールパラジウム、１，１’−ビス（ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２）、（ＮＨＣ）Ｐｄ（アリル）Ｃｌ（式中、ＮＨＣは、Ｎ，Ｎ’−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール）−２−イリデン、Ｎ，Ｎ’−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）４，５−ジヒドロイミダゾール）−２−イリデン、Ｎ，Ｎ’−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−イミダゾール）−２−イリデンおよびＮ，Ｎ’−ビスｔｅｒｔ−ブチル−イミダゾール）−２−イリデン等、Ｎ−複素環カルベンである）が挙げられる。一部の実施形態において、１または複数のＰｄリガンドは、粒子等の基質に繋留することができる。このような触媒の例として、（Ａｒ’Ｐｈ_２Ｐ）_２ＰｄＣｌ_２（式中、Ａｒ’基は、触媒がポリマー型パラジウム触媒であるようなポリマーの一部である）が挙げられる。別の実施形態において、本願において有用なＰｄ（０）錯体として、Ｐｄ（ホスフィン）_４（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＰＣｙ_３）_４、Ｐｄ（ＰｉＰｒ_３）_４、Ｐｄ（ｔＢｕ_３Ｐ）_２およびｔｒｉｓ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）が挙げられる。さらにまた別の実施形態において、本願において有用なＰｄ（Ｉ）触媒として、Ｐｄ_２Ｘ_２（ホスフィン）_２（式中、Ｘは、ハロゲン化物等、一価陰イオンである）が挙げられる。このようなＰｄ（Ｉ）触媒の例として、Ｐｄ_２Ｂｒ_２（ｔＢｕ_３Ｐ）_２が挙げられる。

鈴木カップリング反応の生成物は、ステップＢに表記されている条件下で触媒水素化に付される。

ステップＦにおいて、式（ＩＩ）の化合物は、式ＡまたはＢの化合物で処理されて、式（Ｉ）のベンゾイミダゾール化合物を得る。

Ｒ_６は、場合により置換されたアルキル基、ベンジルまたはｐ−ニトロベンジルであってよい。特別な実施形態において、Ｒ_６は、メチルまたはエチルである。

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、次式

を有する。

式（Ｉａ）の化合物は、テトラヒドロフリル環のＣ−２に１個のキラル中心を含有する。このようなものとして、式（Ｉａ）の化合物は、ラセミ混合物であり得る、あるいは化合物の２種のエナンチオマーの一方を過剰に含有することができる。

式（Ｉａ）の化合物のラセミ混合物は、当業者にとって公知のいずれかの方法を用いることによりエナンチオマー富化することができる。本技術分野において公知のエナンチオマー富化方法の例として、エナンチオマーをジアステレオマーに変換し、ジアステレオマーの異なる物理的特性を用いてエナンチオマーを分離し、１種類のエナンチオマーを富化することが挙げられる。一部の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物のラセミ混合物（またはエナンチオマー過剰率の増加が望ましい、１種類のエナンチオマーに富んだ混合物）は、ラセミ混合物またはより高度なエナンチオマー富化が望ましいエナンチオマー富化された混合物から、純粋なまたはエナンチオマー富化されたエナンチオマーを単離するのに適切な分取カラムクロマトグラフィーを用いて、エナンチオマー的に富化することができる。エナンチオマー混合物が、エナンチオマー的に富化される実施形態において、２種のエナンチオマーの一方のエナンチオマー過剰率は、約５〜１００％、約１０〜１００％、約２０〜１００％、約３０〜１００％、約４０〜１００％、約５０〜１００％、約６０〜１００％、約７０〜１００％、約８０〜１００％、約８５〜１００％、約９０〜１００％、約９１〜１００％、約９２〜１００％、約９３〜１００％、約９４〜１００％、約９５〜１００％、約９６〜１００％、約９７〜１００％、約９８〜１００％、約９９〜１００％の間または約１００％であり得る。

１または複数の保護されたヒドロキシ基を含有する化合物は、当業者にとって公知の方法を用いて調製することができる。ヒドロキシ保護スキームの例は、Ｇｒｅｅｎ， Ｔ． Ｗ． ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｐ． Ｇ． Ｍ．、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．、１７〜２４５頁（１９９９年）に記載されている。

本明細書における用語「アルキル」は、最大１０個の炭素の直鎖および分枝鎖部分の両方を指す。本願に適切なアルキル基の例として、直鎖および分枝Ｃ_１〜１２アルキル基が挙げられる。本明細書において、用語「短鎖アルキル」は、最大４個の炭素原子のアルキル鎖を言う。本明細書において、「中鎖アルキル」は、５〜７個の炭素原子を有するアルキル鎖を言う。アルキル基の例として、場合により置換されていてよい、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−ペンチル、ヘキシルおよびオクチル基が挙げられる。

本願の方法に適切なアリール基として、Ｃ_６〜１４アリール、好ましくはＣ_６〜１０アリールが挙げられる。典型的なＣ_６〜１０アリール基として、フェニル、ナフチル、フェナントレニル、アントラセニル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニレニルおよびフルオレニル基が挙げられる。

本明細書における用語「炭素環」は、シクロアルキルおよび部分的に飽和した炭素環基を包含する。シクロアルキル基の例は、Ｃ_３〜７シクロアルキルである。典型的なシクロアルキル基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。

本明細書における用語「複素環」は、飽和または部分的に飽和した３〜７員単環式または７〜１０員二環式の環系を指す。複素環の環系は、炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなることができ、窒素および硫黄ヘテロ原子は、酸化されていてよく、窒素は、四級化されていてよく、その結果得られる化合物が安定的となるのであれば、複素環式環は、炭素または窒素原子において置換されていてよい。

アルキル、アリール、飽和または不飽和炭素環および飽和または不飽和複素環における必要に応じた置換基として、ハロ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_４〜７シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_６〜１０アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_６〜１０アリール−Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_６〜１０アリール−Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、シアノ、Ｃ_１〜６アシルアミノ、ヒドロキシ、スルファニル、スルホニル、スルホキシド、Ｃ_１〜６アシルオキシ、Ｃ_１〜６アルコキシおよびカルボキシのうち１または複数が挙げられる。

他に断りがなければ、本明細書に描写されている構造は、構造のあらゆる立体化学的形態、即ち、不斉中心毎のＲおよびＳ立体配置を包含するものとしても意図されている。従って、単一の立体化学的アイソマーは、本化合物のエナンチオマーおよびジアステレオマー混合物と共に、本願の範囲内に収まる。１または複数の原子が、通常自然界に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられている、本明細書に描写されている化合物の同位体的に標識された形態もまた、本発明の範囲内に収まる。本発明の化合物に取り込まれ得る同位体の例として、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏおよび^１７Ｏ等、水素、炭素、酸素およびフッ素の同位体が挙げられる。このような放射標識、あるいは同位体的に標識された化合物は、例えば、リサーチ・ツールまたは、治療プロファイルが改善したジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼＩＶ阻害剤として有用である。

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）

（式中、Ｒは、ＨまたはＦである）の化合物を包含する。

別の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下に表記する化合物１２および２３

（Ｒ）−１−エチル−３−（５−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−７−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）尿素または薬学的に許容されるその塩および

（Ｒ）−１−エチル−３−（６−フルオロ−５−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−７−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）尿素または薬学的に許容されるその塩を包含する。

遊離塩基として有効であるが、式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される酸付加塩として投与することができる。式（Ｉ）の化合物は、当業者に周知の方法を用いてその対応する酸付加塩に変換され得る。薬学的に許容される陰イオンを含有する式（Ｉ）の化合物の無毒性酸付加塩の例として、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩としても公知）、安息香酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｅｄｅｎｔａｔｅ）、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｎａｔｅ）、ヘキシルレゾルシン酸塩（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩としても公知）、メチルブロミド、メチルニトレート、メチルスルフェート、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩（ｓｕｂａｃｅｔａｔｅ）、コハク酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても公知）およびトリエチオジド塩が挙げられる。

本願の一実施形態は、式（Ｉ）を有する化合物または薬学的に許容されるその塩の治療上有効量を哺乳動物に投与するステップを含む、それを必要とする前記哺乳動物における細菌感染症を処置する方法に関する。

本願がより完全に理解されるために、以下の実施例を示す。これらの実施例は、例示の目的だけのためのものであり、本願の範囲を限定するものとして決して解釈されるべきでない。

（実施例１）
化合物１１、１２および１３の合成経路
スキーム２は、化合物１１、１２および１３を調製する方法を提供する。

（実施例１．ａ）
２−（２−ニトロフェニル）−２，５−ジヒドロフラン（３ａ）および２−（２−ニトロフェニル）−２，３−ジヒドロフラン（３ｂ）の調製。

１−ブロモ−２−ニトロ−ベンゼン（１）（６００ｇ、９９％、２．９４１ｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ Ａ１１６８６）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（６２．５０ｇ、９７％、１４７．０ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ Ａ１２９３１）、１，４−ジオキサン（２．９７０Ｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ３６０４８１）、炭酸カリウム（８１２．９ｇ、５．８８２ｍｏｌ、ＪＴ−Ｂａｋｅｒ ３０１２０１）、および２，３−ジヒドロフラン（２）（１．０４１ｋｇ、９９％、１．１２４Ｌ、１４．７０ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ ２０００１８）を反応容器中で混合した。撹拌混合物に窒素流を通して４時間泡立て、続いて酢酸パラジウム（ＩＩ）（１６．５１ｇ、７３．５２ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ ４６１７８０）を添加し、脱酸素化をさらに１０分間継続した。窒素下で還流しながら一晩反応混合物を撹拌した（後処理されたアリコートのＮＭＲは、アリールブロミドの完全な消費を示した）。反応混合物を冷却し、ヘキサン（１Ｌ）で希釈し、フロリジル（Ｆｌｏｒｉｓｉｌ）（登録商標）（５００ｇ、−２００メッシュ）の短いプラグを通して濾過し、ＥｔＯＡｃにより溶出した。濾液を減圧下で濃縮し、（２−（２−ニトロフェニル）−２，３−ジヒドロフラン（３ｂ）は、高真空下で揮発性であり、室温で若干不安定となり得る）、（３ａ）および（３ｂ）の混合物を暗褐色の油状物として得た（６５４．０ｇ）。この粗物質を冷蔵庫に保存し、さらに精製することなく先に進んだ。

（実施例１．ａ．１）
２−（２−ニトロフェニル）−２，５−ジヒドロフラン（３ａ）および２−（２−ニトロフェニル）−２，３−ジヒドロフラン（３ｂ）の不斉調製。

１−ブロモ−２−ニトロベンゼン（５０．０ｍｇ、９８％、０．２４２６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ ３６５４２４）、炭酸カリウム（６７．１ｍｇ、０．４８５２ｍｍｏｌ、ＪＴ−Ｂａｋｅｒ ３０１２０１）、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィンエタノール付加物（（Ｒ）−（Ｓ）−ＪｏｓｉＰｈｏｓ、７．８ｍｇ、０．０１２１３ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ ２６１２１０）、２，３−ジヒドロフラン（１．０ｍＬ、９９％、１３．０８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ ２０００１８）および１，４−ジオキサン（０．９８ｍＬ）を反応チューブ中で混合した。撹拌下の混合物を、窒素の流れを２０分間通して泡立て、次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．３６ｍｇ、０．００６０６５ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ ４６１７８０）を添加した。チューブを密封し、反応混合物を１０５℃で一晩撹拌した。粗反応混合物のＨＰＬＣは、臭化アリールのほとんど完全な消費ならびに２−（２−ニトロフェニル）−２，５−ジヒドロフラン（３ａ）および２−（２−ニトロフェニル）−２，３−ジヒドロフラン（３ｂ）の１：１混合物の生成を示した。反応混合物を冷却し、ヘキサン（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、酢酸エチルでリンスした。ロータリーエバポレーターにおいて濾液を濃縮して、褐色の油状物（５１ｍｇ）を得た。物質は、揮発性および安定性に懸念があるため、高真空下に置かなかった。粗反応混合物は、^１Ｈ ＮＭＲ解析により（３ａ）および（３ｂ）の１：１混合物であると決定された。ヘキサン中０〜３８％ＥｔＯＡｃ（またはヘキサン中０〜１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、この油状物を精製して、（３ａ）および（３ｂ）の純粋な試料を得た。この試料の分析的データを次に記した。

２−（２−ニトロフェニル）−２，５−ジヒドロフラン（３ａ）を黄色の固体として得た（９７％ ＨＰＬＣ純度、９７．０％ｅｅ）。：ＬＣＭＳ（Ｃ１８カラム、ギ酸モディファイアを用いて、３〜５分間、１０〜９０％ＭｅＯＨ／水勾配で溶出）Ｍ＋１：１９２．０５（３．４０分間）；ＨＰＬＣ保持時間４．２分間（ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ １５０×３．０ｍｍカラム、流速１ｍＬ／分、０．１％ＴＦＡモディファイアを用いて、８分間かけて１０〜９０％ＣＨ_３ＣＮ／水勾配で溶出）；分析的キラルＨＰＬＣ保持時間７．４分間（主エナンチオマー）および８．１分間（副エナンチオマー）、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ（登録商標）４．６×２５０ｍｍカラム、流速１ｍＬ／分、３０℃において、１０％ ｉＰｒＯＨ／ヘキサンで溶出。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ − ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ６．３７ − ６．３０ （ｍ， １Ｈ）， ６．１１ − ６．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．０４ − ５．９８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０２ − ４．８３ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ； ^１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １４６．９７， １３９．１１， １３３．９５， １２９．５８， １２８．１０， １２８．０９， １２６．７８， １２４．３８， ８４．２８， ７６．４２ ｐｐｍ； ^１３Ｃ ＤＥＰＴ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １３３．９５ （ＣＨ）， １２９．５８ （ＣＨ）， １２８．１０ （ＣＨ）， １２８．０９ （ＣＨ）， １２６．７８ （ＣＨ）， １２４．３８ （ＣＨ）， ８４．２８ （ＣＨ）， ７６．４２ （ＣＨ_２） ｐｐｍ。

２−（２−ニトロフェニル）−２，３−ジヒドロフラン（３ｂ）を黄色の油状物として得た（７９〜９０％ ＨＰＬＣ純度、４４．０％ｅｅ）。：ＬＣＭＳ（Ｃ１８カラム、ギ酸モディファイアを用いて、３〜５分間、１０〜９０％ＭｅＯＨ／水勾配で溶出）Ｍ＋１：１９２．０５（３．７２分間）；ＨＰＬＣ保持時間４．８分間（ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ １５０×３．０ｍｍカラム、流速１ｍＬ／分、０．１％ＴＦＡモディファイアを用いて、８分間かけて１０〜９０％ ＣＨ_３ＣＮ／水勾配で溶出）；分析的キラルＨＰＬＣ保持時間５．９６分間（主エナンチオマー）および６．３５分間（副エナンチオマー）、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ（登録商標）４．６×２５０ｍｍカラム、流速１ｍＬ／分、３０℃において、１０％ｉＰｒＯＨ／ヘキサンで溶出。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ − ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ６．５０ （ｑ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ （ｑ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ − ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ − ２．３９ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ； ^１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １４６．６０， １４４．９８， １３９．７３， １３３．９３， １２８．０７， １２７．１１， １２４．８５， ９９．２９， ７８．４５， ３８．２９ ｐｐｍ； ^１３Ｃ ＤＥＰＴ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １４４．９８ （ＣＨ）， １３３．９３ （ＣＨ）， １２８．０７ （ＣＨ）， １２７．１１ （ＣＨ）， １２４．８５ （ＣＨ）， ９９．２９ （ＣＨ）， ７８．４５ （ＣＨ）， ３８．２９ （ＣＨ_２） ｐｐｍ。

還元ステップにより３ａおよび３ｂを行って、実施例１．ｂ（後述）に表記する通り、２−テトラヒドロフラン−２−イル−アニリン（４）を得た。この物質の解析は、同一主エナンチオマー、全７０％ｅｅで、３ａおよび３ｂの両方が生成されたことを明らかにした。主エナンチオマーの絶対立体化学が（Ｒ）であるか（Ｓ）であるかは不明である。

（実施例１．ｂ）
２−テトラヒドロフラン−２−イル−アニリン（４）の調製。

窒素下、炭素上の５％パラジウム（１６．３ｇ、５０％ウェット、３．８３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ ３３０１１６）をＰａｒｒボトル内に入れ、続いてＭｅＯＨ（１００ｍＬ、ＪＴ−Ｂａｋｅｒ ９０９３３３）を加えた。ＭｅＯＨ（３８９ｍＬ）に溶解させた２−（２−ニトロフェニル）−２，５−ジヒドロフランおよび２−（２−ニトロフェニル）−２，３−ジヒドロフラン（３ａ＆３ｂ））（１６３ｇ）の粗混合物をＰａｒｒボトルに添加し、続いてＮＥｔ_３（２３７．６ｍＬ、１．７０５ｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ４７１２８３）を加えた。ボトルをＰａｒｒ振盪機に置き、Ｈ_２で飽和させた。３０ｐｓｉ Ｈ_２を添加し、出発原料が完全に消費される（ＬＣＭＳおよびＮＭＲが、完全な反応を示す）までボトルを振盪した。反応混合物を窒素でパージし、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃでリンスした。ロータリーエバポレーターにおいて濾液を濃縮して、褐色の油状物を得た。反応を同一スケールでさらに３回反復し、精製のためにバッチを合わせた。粗生成物を真空蒸留（約１５ｔｏｒｒ）し、１０８〜１２９℃で留出物を収集して、（４）を澄んだ淡黄色の油状物として得た（４２７．９ｇ、平均収率８４％；９８％ＧＣＭＳ純度）。ＬＣＭＳ（Ｃ１８カラム、ギ酸モディファイアを用いて、５分間かけて１０〜９０％ＣＨ_３ＣＮ／水勾配で溶出）Ｍ＋１：１６３．９５（１．４６分間）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．１５ − ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７７ − ６．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８５ − ４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ − ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ − ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ − １．９５ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ。

（実施例１．ｃ）
４−ブロモ−２−テトラヒドロフラン−２−イル−アニリン（５）の調製。

メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、６４１．４ｍＬ）およびアセトニトリル（２１３．８ｍＬ）中の２−テトラヒドロフラン−２−イル−アニリン（４）（５３．４５ｇ、３２７．５ｍｍｏｌ）の溶液を２℃に冷却し、これに撹拌下、内部温度を約８℃よりも低く維持しつつ４回に分けてＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ、５８．８８ｇ、９９％、３２７．５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｂ８１２５５）を添加した。氷水浴で３０分間冷却しつつ反応混合物を撹拌した（後処理したアリコートのＮＭＲは、出発原料の完全な消費を示した）。１Ｎ Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（３３０ｍＬ）を反応混合物に添加し、冷浴を除去し、２０分間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×）、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、シリカの短いプラグを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出し、減圧下で濃縮して、（５）を非常に濃い琥珀色の油状物として得た（８２．２５ｇ、７７〜９４％ＨＰＬＣ純度）。さらに精製することなく先に進んだ。ＬＣＭＳ（Ｃ１８カラム、ギ酸モディファイアを用いて、５分間かけて１０〜９０％ＣＨ_３ＣＮ／水勾配で溶出）Ｍ＋１：２４２．１０（２．８９分間）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ − ４．７３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ − ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ − ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ − ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ − １．９７ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ。

（実施例１．ｄ）
Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロ−６−テトラヒドロフラン−２−イル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（６）の調製。

無水トリフルオロ酢酸（４５５．３ｍＬ、３．２７５ｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ １０６２３２）に撹拌下２℃で、濃厚油状物として４−ブロモ−２−テトラヒドロフラン−２−イル−アニリン（５）（７９．２９ｇ、３２７．５ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗（ａｄｄｉｔｉｏｎ ｆｕｎｎｅｌ）により、１５分間かけて徐々に添加した（１４℃まで反応温度上昇）。残りの油状物を無水２−メチルテトラヒドロフラン（３９．６ｍＬ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ４１４２４７）でリンスして、反応混合物に加えた。冷浴を除去し、硝酸アンモニウム（３４．０８ｇ、４２５．８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ ４６７７５８）を添加した。反応温度は、約３０分間かけて４０℃まで上昇し、この時点において、冷水浴を用いて発熱を制御し、反応を室温に戻した。次に、冷浴を除去し、さらに４０分間撹拌を継続した（ＨＰＬＣは、残存する非ニトロ化物質をほとんど示さなかった）。この反応混合物を、撹拌下のクラッシュアイス（８００ｇ）の混合物へと徐々に注いだ。固体沈殿物を濾過により収集し、水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（ｐＨ８とする）、再度水で、そしてヘキサンで洗浄した。湿った固体を、先ず対流式オーブンにおいて５０℃で数時間、続いて減圧下のオーブンにおいて４０℃で一晩乾燥させ、（６）を淡褐色の固体として得た（７７．８６ｇ、６２％収率；９８％ＨＰＬＣ純度）。ＬＣＭＳ（Ｃ１８カラム、ギ酸モディファイアを用いて、５分間かけて１０〜９０％ＣＨ_３ＣＮ／水勾配で溶出）Ｍ＋１：３８３．１９（３．２７分間）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ９．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ − ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ − ３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．３４ （ｍ， １Ｈ），２．１７ − ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ − １．８３ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ。

（実施例１．ｅ）
４−ブロモ−２−ニトロ−６−テトラヒドロフラン−２−イル−アニリン（６ａ）の調製。

Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロ−６−テトラヒドロフラン−２−イル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（６）（５４．００ｇ、１４０．９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１６２ｍＬ）に溶解させ、６Ｍ ＮａＯＨ水溶液（７０．４５ｍＬ、４２２．７ｍｍｏｌ、ＪＴ−Ｂａｋｅｒ ５６７２０２）を添加した。反応混合物を還流にて２日間撹拌した（ＨＰＬＣは、完全な変換を示した）。混合物を冷却し、ＭＴＢＥ（８００ｍＬ）で希釈し、水（２×２００ｍＬ）、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液、水およびブラインで洗浄した。この混合物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、（６ａ）を濃い琥珀色の油状物として得た（４０．９６ｇ、９３％収率；全９２％ＨＰＬＣプラスＮＭＲ純度）。ＬＣＭＳ（Ｃ１８カラム、ギ酸モディファイアを用いて、３〜５分間、１０〜９０％ＭｅＯＨ／水勾配で溶出）Ｍ＋１：２８７．２８（３．４４分間）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ − ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ − ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ − ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ − ２．０１ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ。

（実施例１．ｆ）
２−［５−（４−アミノ−３−ニトロ−５−テトラヒドロフラン−２−イル−フェニル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール（８）の調製。

４−ブロモ−２−ニトロ−６−テトラヒドロフラン−２−イル−アニリン（６ａ）（４０．４０ｇ、９２％、１２９．５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２６０ｍＬ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ３６０４８１）、２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール（７）（４１．０５ｇ、１５５．４ｍｍｏｌ）、および２．７Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１４３．９ｍＬ、３８８．５ｍｍｏｌ）を混合した。撹拌下の混合物に窒素流を通して１時間泡立て、続いて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．４８ｇ、６．４７ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ ４６２１５０）を添加した。反応混合物を還流にて２時間撹拌し（ＨＰＬＣは、完全な反応を示した）、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を水、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、フロリジル（登録商標）の短いプラグを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。濾液を減圧下で濃縮して、暗褐色の油状物を得た。油状物をＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解させ、シリカゲルの短いプラグを通してＣＨ_２Ｃｌ_２、続いてＥｔＯＡｃで溶出した。沈殿物が生成されるまでロータリーエバポレーターにおいて所望の画分を濃縮し、濃厚褐色スラリーを得、これをＭＴＢＥと摩砕した。濾過により固体を収集し、ＭＴＢＥで洗浄し、高真空下で乾燥して、（８）を黄色の固体として得た（３５．１４ｇ、９９＋％ＨＰＬＣ純度）。ＬＣＭＳ（Ｃ１８カラム、ギ酸モディファイアを用いて、５分間かけて１０〜９０％ＣＨ_３ＣＮ／水勾配で溶出）Ｍ＋１：３４５．００（２．６９分間）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｓ， １Ｈ）， ４．２０ − ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ − ３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ − ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ − ２．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．６４ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ。濾液を濃縮し、０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（８）の２回目の収穫物（ｓｅｃｏｎｄ ｃｒｏｐ）を琥珀色の固体として得た（４．４６ｇ、８８％全収率；８８％ＨＰＬＣ純度）。

（実施例１．ｇ）
２−［５−（３，４−ジアミノ−５−テトラヒドロフラン−２−イル−フェニル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール（９）の調製。

Ｐａｒｒボトル中の２−［５−（４−アミノ−３−ニトロ−５−テトラヒドロフラン−２−イル−フェニル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール（８）（３０．１０ｇ、８７．４１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（９０ｍＬ）の懸濁液に窒素下、ＭｅＯＨ（９０ｍＬ、ＪＴ−Ｂａｋｅｒ ９０９３３３）中の炭素上の５％パラジウム（３．０１ｇ、５０％ウェット、０．７０７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ ３３０１１６）のスラリー、続いてＮＥｔ_３（２４．３７ｍＬ、１７４．８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ４７１２８３）を添加した。容器をＰａｒｒ振盪機に置いて、Ｈ_２で飽和させた。４５ｐｓｉ Ｈ_２を添加した後、消費が完了するまで容器を振盪した（ＨＰＬＣは、完全な変換を示した）。この反応混合物を窒素でパージし、セライト（商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃでリンスした。この濾液を、２枚のＰ５ペーパーの間に挟み込まれた０．５ミクロンガラス繊維濾紙を通して再度濾過し、減圧下で濃縮して、（９）を淡褐色の発泡体として得た（２８．９６ｇ、９８％収率；９３％ＮＭＲ純度）。ＬＣＭＳ（Ｃ１８カラム、５分間かけてギ酸モディファイアを用いて、１０〜９０％ＣＨ_３ＣＮ／水勾配で溶出）Ｍ＋１：３１５．３２（１．５４分間）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ − ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ − ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３４ − ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ − ２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．６３ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ。

（実施例１．ｈ）
１−エチル−３−［５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）ピリミジン−５−イル］−７−テトラヒドロフラン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］尿素（１１）の調製。

１，４−ジオキサン（１６０．５ｍＬ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ３６０４８１）に溶解させた２−［５−（３，４−ジアミノ−５−テトラヒドロフラン−２−イル−フェニル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール（９）（３２．１０ｇ、１０２．１ｍｍｏｌ）の溶液に撹拌下、１Ｎ Ｈ_２ＳＯ_４水溶液（２４０ｍＬ）にＮａＯＡｃ三水和物（３４．５ｇ）を溶解させることにより調製したｐＨ３．５バッファー（２４０．８ｍＬ）を添加した。１−エチル−３−（Ｎ−（エチルカルバモイル）−Ｃ−メチルスルファニル−カルボンイミドイル）尿素（１０）（２８．４６ｇ、１２２．５ｍｍｏｌ、ＣＢ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）を反応混合物に添加し、還流で一晩撹拌した（ＨＰＬＣは、出発ジアミンの９９％消費を示した）。この反応混合物を室温まで冷却して、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（４８０ｍＬ）および水（１２０ｍＬ）の溶液に撹拌下、数回に分けて注ぎ（起泡（ｆｒｏｔｈｉｎｇ））、ｐＨ８〜９とした。これを３０分間撹拌し、固体を濾過により収集し、大量の水で中性ｐＨとなるまで、続いてより控えめな量のＥｔＯＨで洗浄した。この固体を減圧下で乾燥させ、（１１）をオフホワイトの固体として得た（３４．４８ｇ、８２％収率；９９．４％ＨＰＬＣ純度）。ＬＣＭＳ（Ｃ１８カラム、ギ酸モディファイアを用いて、５分間かけて１０〜９０％ＣＨ_３ＣＮ／水勾配で溶出）Ｍ＋１：４１１．４１（１．７３分間）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ５．３１ （ｓ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ − ３．２８ （ｍ， ２Ｈ），２．５８ − ２．４６ （ｍ， １Ｈ），２．１６ − ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ − １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｓ， ６Ｈ）， １．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。

（実施例１．ｉ）
１−エチル−３−［５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）ピリミジン−５−イル］−７−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］尿素（１２）のキラルクロマトグラフィー単離。

ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣ（登録商標）カラム（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製）においてＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ（６０／４０／０．１）で３５℃にて溶出して、１−エチル−３−［５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）ピリミジン−５−イル］−７−テトラヒドロフラン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］尿素（１１）（２４．６０ｇ）のラセミ試料を分割し、所望のエナンチオマー（１２）を白色の固体として得た（１１．３５ｇ、４５％収率；９９＋％ＨＰＬＣ純度、９９＋％ｅｅ）。分析的キラルＨＰＬＣ保持時間は、６．２分間であった（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣ（登録商標）４．６×２５０ｍｍカラム、１ｍＬ／分流速、３０℃）。

単結晶ｘ線回折解析により、１２の構造および絶対立体化学を確認した。密封したチューブＣｕ Ｋ−アルファ源（Ｃｕ Ｋα放射線、γ＝１．５４１７８Å）およびＡｐｅｘ ＩＩ ＣＣＤ検出器を備えるＢｒｕｋｅｒ Ａｐｅｘ ＩＩ回折計において、単結晶回折データを取得した。１／２×０．０５×０．０５ｍｍの寸法を有する結晶を選択し、鉱物油を用いてきれいにし、ＭｉｃｒｏＭｏｕｎｔにマウントしてＢｒｕｋｅｒ ＡＰＥＸＩＩシステムの中央に置いた。逆格子空間において分離した４０フレームの３個のバッチを得て、配向マトリックスおよび初期セル（ｃｅｌｌ）パラメータをもたらした。最終セルパラメータを得て、データ収集が完了した後に完全データセットに基づき精緻化した。系統的非存在および強度統計に基づき、構造を解明し、非中心対称性（ａｃｅｎｔｒｉｃ）Ｐ２_１空間群において精緻化した。

各フレーム６０秒の曝露による０．５°ステップを用いて、分解能０．９Åまでの逆格子空間の回折データセットを得た。１００（２）Ｋにおいてデータを収集した。ＡＰＥＸＩＩソフトウェアを用いて、強度の統合およびセルパラメータの精緻化を達成した。データ収集後の結晶の観察は、分解の兆候を示さなかった。図１に示す通り、構造において２個の対称性を有する独立した分子が存在し、対称性を有する独立した分子のどちらもＲ異性体である。

Ａｐｅｘ ＩＩソフトウェアを用いて、データを収集、精緻化および整理（ｒｅｄｕｃｅ）した。ＳＨＥＬＸＳ９７（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ、１９９０）プログラム（複数可）を用いて構造を解明し、ＳＨＥＬＸＬ９７（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ、１９９７）プログラムを用いて構造を精緻化した。結晶は、Ｐ２_１空間群を有する単斜セルを示す。格子パラメータは、ａ＝９．８４２３（４）Å、ｂ＝１０．８４２６（３）Å、ｃ＝１９．４４４１（７）Å、β＝１０２．９６６（３）°である。体積＝２０２２．０９（１２）Å^３。

（実施例１．ｊ）
１−エチル−３−［５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）ピリミジン−５−イル］−７−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］尿素のメタンスルホン酸塩（１３）の調製。

撹拌下、無水エタノール（９３．２ｍＬ）に懸濁した１−エチル−３−［５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）ピリミジン−５−イル］−７−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］尿素（１２）（９．３２ｇ、２２．７１ｍｍｏｌ）の懸濁液を氷水浴により冷却した。メタンスルホン酸（１．５４８ｍＬ、２３．８５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ４７１３５６）を添加し、冷浴を除去し、室温で２０分間撹拌した。これをロータリーエバポレーターにおいて３５℃で濃縮して濃厚スラリーとし、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過により固体を収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で乾燥して、（１３）の最初の収穫物を白色の固体として得た（８．１０ｇ）。濾液をロータリーエバポレーターにおいて濃縮して、黄色がかったガラス状の発泡体を得、これをＥｔＯＨに溶解させ、固体スラリーとなるまで濃縮し、ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ_２Ｏと摩砕し、濾過により収集した。固体をＥｔＯＡｃ／Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、１回目の収穫物と合わせ、減圧下で乾燥して、（１３）を白色の固体として得た（９．８９ｇ、８６％収率；９９＋％ＨＰＬＣ純度、９９＋％ｅｅ）。分析的キラルＨＰＬＣは、３０℃のＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣ（登録商標）４．６×２５０ｍｍカラムにおいて流速１ｍＬ／分でＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ（６０／４０／０．１）で溶出する、６．３分間の保持時間を有する１種類のエナンチオマーを示す。ＬＣＭＳ（Ｃ１８カラム、ギ酸モディファイアを用いて、５分間かけて１０〜９０％ＣＨ_３ＣＮ／水勾配で溶出）Ｍ＋１：４１１．５３（１．７４分間）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ５．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０ − ３．３０ （ｍ， ２Ｈ），２．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６５ − ２．５４ （ｍ， １Ｈ），２．２０ − ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ − １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｓ， ６Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。

（実施例１．ｌ）
ワンポット脱保護／鈴木手順
２−［５−（４−アミノ−３−ニトロ−５−テトラヒドロフラン−２−イル−フェニル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール（８）の調製。

Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロ−６−テトラヒドロフラン−２−イル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（６）（１９．００ｇ、４９．５９ｍｍｏｌ）、２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール（７）（１４．４１ｇ、５４．５５ｍｍｏｌ）、２．７Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（７３．４８ｍＬ、１９８．４ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１９０ｍＬ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ３６０４８１）を混合した。撹拌下の混合物を４０分間窒素の流れを通して泡立て、続いて１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウムジクロロメタン付加物（２．０２５ｇ、２．４８０ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ ４６０４５０）を添加した。還流においてＮ_２下で７時間反応混合物を撹拌し、さらに５０ｍＬの飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加し、さらに１６時間還流した。反応混合物を冷却し、次にＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、Ｆｌｏｒｉｓｉｌ（登録商標）プラグを通して濾過し、ロータリーエバポレーターにおいて濃縮して、粗物質（８）を橙色の油状物として得た。２０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（８）を橙色の固体として得た（１５．００ｇ、８１〜８８％純度）。ＬＣＭＳ（Ｃ１８カラム、ギ酸モディファイアを用いて、５分間かけて１０〜９０％ ＣＨ_３ＣＮ／水勾配で溶出）Ｍ＋１：３４５．３５（２．６８分間）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｓ， １Ｈ）， ４．２０ − ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ − ３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ − ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ − ２．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．６４ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ。

（実施例２）
化合物２２、２３および２４の合成経路
スキーム３は、化合物２２、２３および２４を調製する方法を提供する。

（実施例２．ａ）
２−（２−フルオロ−６−ニトロ−フェニル）−２，３−ジヒドロフラン（１５Ａ）および２−（２−フルオロ−６−ニトロ−フェニル）−２，５−ジヒドロフラン（１５Ｂ）の調製。

２−ブロモ−１−フルオロ−３−ニトロ−ベンゼン（１４）（２００．３ｇ、９８％、８９２．３ｍｍｏｌ、Ｂｏｓｃｈｅ Ｆ６６５７）、１，４−ジオキサン（９８１．５ｍＬ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ３６０４８１）および２，３−ジヒドロフラン（２）（３４１．１ｍＬ、９９％、４．４６２ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ ２０００１８）を反応フラスコに充填し、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５５．４ｍＬ、８９２．３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ５５００４３）およびブロモ（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（Ｉ）ダイマー（６．９３６ｇ、８．９２３ｍｍｏｌ、Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ Ｃ４０９９）を加えた。この混合物を還流にて２時間撹拌した（ＨＰＬＣは、出発アリールブロミドの９８％消費を示した）。反応混合物を冷却し、濾過により沈殿物を除去し、ＥｔＯＡｃでリンスし、濾液を真空濃縮して、濃い赤褐色の半固体の油状物とした。半固体の油状物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、シリカのプラグを通してＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出し、真空濃縮して、１５Ａおよび１５Ｂの混合物を濃い琥珀色の油状物として得た（２９１．３ｇ）。この粗生成物をさらに精製することなく先に進んだ。主要生成物は、２−（２−フルオロ−６−ニトロ−フェニル）−２，３−ジヒドロフラン（１５Ａ）（９６％）であった：ＬＣＭＳ（Ｃ１８カラム、ギ酸モディファイアを用いて、５分間かけて１０〜９０％ＣＨ_３ＣＮ／水勾配で溶出）Ｍ＋１：２１０．２３（３．１３分間）；^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．５４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．０， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．２， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ８．３， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８０ （ｔ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｑ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ − ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ − ２．８２ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ。少量の生成物は、２−（２−フルオロ−６−ニトロ−フェニル）−２，５−ジヒドロフラン（１５Ｂ）（４％）であった：ＧＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰ−５ＭＳ ３０ｍ×２５０μｍ×０．２５μｍカラム、６０℃で２分間から３００℃に１５分間かけて加熱、流速１ｍＬ／分）Ｍ＋１：２１０（１１．９５分間）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ − ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ − ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ６．２１ − ６．１５ （ｍ， １Ｈ）， ６．１１ − ６．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．９７ − ５．９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．８９ − ４．７３ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ。

（実施例２．ｂ）
３−フルオロ−２−テトラヒドロフラン−２−イル−アニリン（１６）の調製。

窒素下、炭素上の５％パラジウム（３７．３ｇ、５０％ウェット、８．７６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ ３３０１１６）をＰａｒｒボトル内に入れ、続いてＭｅＯＨ（７０ｍＬ、ＪＴ−Ｂａｋｅｒ ９０９３３３）を加えた。ＭｅＯＨ（１１７ｍＬ）に溶解させた２−（２−フルオロ−６−ニトロフェニル）−２，３−ジヒドロフランおよび２−（２−フルオロ−６−ニトロフェニル）−２，５−ジヒドロフラン（１５Ａ＆１５Ｂ）（１８６．６ｇ、８９２．１ｍｍｏｌ）の粗混合物をＰａｒｒボトルに添加し、続いてＮＥｔ_３（１２４．３ｍＬ、８９２．１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ４７１２８３）を加えた。ボトルをＰａｒｒ振盪機に置き、Ｈ_２で飽和させた。４５ｐｓｉ Ｈ_２を添加した後、出発原料の消費が完了するまで反応混合物を振盪した（ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは、完全な反応を示した）。反応混合物を窒素でパージし、セライト（商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃでリンスした。濾液をロータリーエバポレーターにおいて濃縮して、褐色の油状物を得、これをＥｔ_２Ｏに溶解させ、水（２×）で洗浄した。エーテル相を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（５×２５０ｍＬ）で抽出し、これをＥｔ_２Ｏ（３×）で洗浄し、続いて６Ｎ ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１２〜１４となるまで塩基性化した。塩基性水相をジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２、４×）で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ＣＨ_２Ｃｌ_２から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカのパッドを通して濾過した。所望の濾液を減圧下で濃縮して、１６を淡褐色の油状物として得た（１２１．８ｇ、８４％ＧＣＭＳプラスＮＭＲ純度）。ＧＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰ−５ＭＳ ３０ｍ×２５０μｍ×０．２５μｍカラム、６０℃で２分間〜３００℃に１５分間かけて加熱、流速１ｍＬ／分）Ｍ＋１：１８２．０（１１．４４分間）。ＬＣＭＳ（Ｃ１８カラム、ギ酸モディファイアを用いて、５分間かけて１０〜９０％ＣＨ_３ＣＮ／水勾配で溶出）Ｍ＋１：１８２．１０（２．６１分間）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ６．９７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．１， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ − ６．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２１ − ５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１６ − ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ − ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ − ２．００ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ。次の通り、追加的な収穫物を得た。合わせたエーテル相を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、デカントし、減圧下で濃縮した。油状物を真空蒸留し（約１５ｔｏｒｒ）、留出物を１０１〜１０８℃で収集した。ＥｔＯＨ（１容積）に溶解させた蒸留油状物の溶液に撹拌下２℃で、ｉＰｒＯＨにおける５Ｍ ＨＣｌ（１ｅｑ）を徐々に添加した。得られた懸濁液を室温にし、ＥｔＯＡｃ（３容積、ｖｏｌ／ｖｏｌ）で希釈し、２時間撹拌した。白色の固体を濾過により収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で乾燥して、生成物の２回目の収穫物をＨＣｌ塩として得た。母液を濃縮してスラリーとし、ＥｔＯＡｃで希釈し、固体を濾過により収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空乾燥して、生成物の３回目の収穫物としてＨＣｌ塩を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１８カラム、ギ酸モディファイアを用いて、５分間かけて１０〜９０％ＣＨ_３ＣＮ／水勾配で溶出）Ｍ＋１：１８２．１０（２．５８分間）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １０．７３ （ｂｒ．ｓ， ３Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．２， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ − ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ − ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ − ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ − ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ − １．９５ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ。３回の収穫物の全収率は、７６％であった。

（実施例２．ｃ）
４−ブロモ−３−フルオロ−２−テトラヒドロフラン−２−イル−アニリン（１７）の調製。

メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１．４５６Ｌ）およびアセトニトリル（４８５ｍＬ）中の３−フルオロ−２−テトラヒドロフラン−２−イル−アニリン（１６）（１３１．９ｇ、９２％、６６９．７ｍｍｏｌ）の溶液を−２０℃まで冷却し、これに撹拌下、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１２０．４ｇ、９９％、６６９．７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｂ８１２５５）を３回に分けて添加して、約−１５℃を下回る反応温度を維持した。完全に添加した後、撹拌を−１５〜−１０℃で３０分間継続した。後処理したアリコートの^１Ｈ ＮＭＲは、出発アニリンの９６％消費を示した。さらに４．８２ｇのＮＢＳを反応混合物に添加し、−１０℃でさらに３０分間撹拌した。１Ｎ Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（６７０ｍＬ）を反応混合物に添加した。冷浴を除去し、混合物を２０分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×）、水、およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、デカントし、減圧下で濃縮して、濃い琥珀色の油状物を得た。残渣をヘキサンで希釈し、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでシリカの短いプラグを通して溶出した。所望の濾液を真空濃縮して、１７を濃い琥珀色の油状物として得た（１８２．９ｇ、９０％収率；８６％ＮＭＲ純度）。ＬＣＭＳ（Ｃ１８カラム、ギ酸モディファイアを用いて、５分間かけて１０〜９０％ＡｃＮ／水勾配で溶出）Ｍ＋１：２６０．１２（３．２０分間）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ − ５．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１６ − ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ − ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ − １．９９ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ。

（実施例２．ｄ）
Ｎ−（４−ブロモ−３−フルオロ−６−ニトロ−２−テトラヒドロフラン−２−イル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（１８）の調製。

無水トリフルオロ酢酸（５６５．３ｍＬ、４．０６７ｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ １０６２３２）に撹拌下２℃で、ニートの４−ブロモ−３−フルオロ−２−テトラヒドロフラン−２−イル−アニリン（１７）（１２３．０ｇ、８６％、４０６．７ｍｍｏｌ）を濃厚油状物として、滴下漏斗により約２０分間かけて徐々に添加した（反応温度は１３℃まで上昇）。残りの油状物を無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）でリンスして反応混合物に入れた。冷浴を除去し、反応液を３５℃に加熱し、続いてＮＨ_４ＮＯ_３（４．８８ｇ×２０回、１．２２ｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ａ７４５５）を２．５時間かけて数回に分けて添加し、必要なときのみ氷水浴を用いて反応温度を３０〜４１℃の間に維持して、発熱を制御した。完全に添加した後、反応混合物をさらに１０分間撹拌した（ＨＰＬＣは、反応９９％完了を示した）。これをクラッシュアイス（１．２３ｋｇ）に徐々に注ぎ、１時間撹拌して、濾過性の固体沈殿物を生成させ、これを収集し、水、控えめな量の飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で、再度水で（ｐＨ７となるまで）洗浄した。対流式オーブンにおいて一晩４０℃、続いてオーブンにおいて減圧下で５０℃一晩生成物を乾燥させて、１８をベージュ色の固体として得た（１５２．５ｇ、９０％収率；９６％ＨＰＬＣ純度）。ＬＣＭＳ（Ｃ１８カラム、ギ酸モディファイアを用いて、５分間かけて１０〜９０％ＣＨ_３ＣＮ／水勾配で溶出）Ｍ＋１：４０１．３０（３．４１分間）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １０．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．８， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．１， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０ − ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ − ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ − １．７１ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ。

（実施例２．ｅ）
４−ブロモ−３−フルオロ−６−ニトロ−２−テトラヒドロフラン−２−イル−アニリン（１９）の調製。

反応フラスコにＮ−（４−ブロモ−３−フルオロ−６−ニトロ−２−テトラヒドロフラン−２−イル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（１８）（２４２．３ｇ、６０４．１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１．２１２Ｌ）、および水性２Ｍ硫酸（３６２．４ｍＬ、７２４．９ｍｍｏｌ）を充填し、還流させて５日間撹拌した（ＨＰＬＣは、９８％変換を示した）。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和し、層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで再度抽出した（２×）。合わせた有機相をブライン（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、１９を緑褐色の固体として得た（１８１．７ｇ、９４％収率；９５％ＨＰＬＣ純度）。この生成物をさらに精製することなく次のステップを行った。ＬＣＭＳ（Ｃ１８カラム、ギ酸モディファイアを用いて、５分間かけて１０〜９０％ＣＨ_３ＣＮ／水勾配で溶出）Ｍ＋１：３０５．２０（３．６３分間）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２３ − ５．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ − ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ − ３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ − １．９６ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ。

（実施例２．ｆ）
２−［５−（４−アミノ−２−フルオロ−５−ニトロ−３−テトラヒドロフラン−２−イル−フェニル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール（２０）の調製。

１，４−ジオキサン（４．２０Ｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ３６０４８１）中の４−ブロモ−３−フルオロ−６−ニトロ−２−テトラヒドロフラン−２−イル−アニリン（１９）（５２５．０ｇ、１．７２１ｍｏｌ、Ｂｒｉｄｇｅ Ｏｒｇａｎｉｃｓ Ｃｏ．）の溶液に撹拌下、ＮａＨＣＯ_３の１．２Ｍ水溶液（４．３０２Ｌ、５．１６３ｍｏｌ）を添加した。撹拌下の混合物に窒素流を通して２時間泡立て、続いて２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール（７）（５４５．４ｇ、２．０６５ｍｏｌ、Ｂｒｉｄｇｅ Ｏｒｇａｎｉｃｓ Ｃｏ．）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウムジクロロメタン付加物（４２．１６ｇ、５１．６３ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ ４６０４５０）を添加した。反応混合物を還流させながら一晩撹拌し、冷却し、ＥｔＯＡｃ（８．４Ｌ）で希釈し、層を分離した。有機相を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液、続いてブラインで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（４Ｌ）で再度抽出し、この有機抽出物をブラインで洗浄した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、フロリジル（登録商標）の短いプラグを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出し、濾液をロータリーエバポレーターにおいて濃縮して、暗褐色の湿った固体を得た。これをＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、シリカゲルのパッド上にロードし、ヘキサン、続いて２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続いて５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。ロータリーエバポレーターにおいて所望の濾液を濃縮して濃厚懸濁液とし、固体を濾過により収集し、ＭＴＢＥと摩砕し、真空乾燥させて、２０を鮮黄色の固体として得た（５５．８％収率、９０〜９７％ＨＰＬＣ純度）。濾液を濃縮し、上述の精製を反復して、２０の２回目の収穫物を鮮黄色の固体として得た（１９．７％収率）。濾液を再度濃縮して、暗褐色の油状物を得、これをトルエンおよび最小ＣＨ_２Ｃｌ_２と共にシリカカラム上にロードした。これをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％〜５０％）により溶出した。所望の画分を濃縮してスラリーとし、ＭＴＢＥ／ヘキサンで希釈した。固体を濾過により収集し、最小ＭＴＢＥで洗浄して、２０の３回目の収穫物を鮮黄色の固体として得た（４．９％収率）ところ、３回の収穫物から８０％の全収率が得られた。ＬＣＭＳ（Ｃ１８カラム、ギ酸モディファイアを用いて、５分間かけて１０〜９０％ＣＨ_３ＣＮ／水勾配で溶出）Ｍ＋１：３６３．４８（２．９５分間）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３１ − ５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．２７ − ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ − ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ − ２．０５ （ｍ， ４Ｈ）， １．６４ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ。

（実施例２．ｇ）
２−［５−（４，５−ジアミノ−２−フルオロ−３−テトラヒドロフラン−２−イル−フェニル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール（２１）の調製。

窒素下、炭素上の５％パラジウム（１４．２１ｇ、５０％ウェット、３．３３９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ ３３０１１６）をＰａｒｒボトル内に入れ、続いて、ＭｅＯＨ（２４２ｍＬ、ＪＴ−Ｂａｋｅｒ ９０９３３３）およびＮＥｔ_３（４６．５４ｍＬ、３３３．９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ４７１２８３）を加えた。２−［５−（４−アミノ−２−フルオロ−５−ニトロ−３−テトラヒドロフラン−２−イル−フェニル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール（２０）（１２１．０ｇ ３３３．９ｍｍｏｌ）を熱したＴＨＦ（３６０ｍＬ）に溶解させ、冷却し、反応混合物に添加し、さらに１回のＴＨＦ（１２４ｍＬ）で２０の残量をリンスした。ボトルをＰａｒｒ振盪機に置き、Ｈ_２で飽和させた。４５ｐｓｉ Ｈ_２を添加した後、２０の消費が完了する（ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳが、完全な反応を示す）までボトルを振盪した。この反応混合物を窒素でパージし、セライト（商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃでリンスした。これを、ペーパー（ガラスマイクロファイバー）を通して再濾過し、濾液を真空濃縮した。反応を同一スケールでさらに３回反復し、バッチを合わせて、２１を褐色の固体として得た（４４７ｇ、９９％収率；９３％ＨＰＬＣ純度）。ＬＣＭＳ（Ｃ１８カラム、ギ酸モディファイアを用いて、５分間かけて１０〜９０％ＣＨ_３ＣＮ／水勾配で溶出）Ｍ＋１：３３３．４６（１．７９分間）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ − ５．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３ （ｓ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ − ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ − ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３２ − ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ − １．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．６３ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ。

（実施例２．ｈ）
１−エチル−３−［６−フルオロ−５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）ピリミジン−５−イル］−７−テトラヒドロフラン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］尿素（２２）の調製。

２−［５−（４，５−ジアミノ−２−フルオロ−３−テトラヒドロフラン−２−イル−フェニル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール（２１）（１１１．３ｇ、３３４．９ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（５５６．５ｍＬ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ３６０４８１）の懸濁液に撹拌下、１−エチル−３−（Ｎ−（エチルカルバモイル）−Ｃ−メチルスルファニル−カルボンイミドイル）尿素（１０）（９３．３６ｇ、４０１．９ｍｍｏｌ、ＣＢ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）を添加し、続いてＮａＯＡｃ三水和物（１５８．１ｇ）を１ＮのＨ_２ＳＯ_４水溶液（１．１００Ｌ）に溶解させることにより調製したｐＨ３．５バッファー（１．１１３Ｌ）を加えた。反応混合物を還流させて一晩撹拌し（ＨＰＬＣは、完全な変換を示した）、室温に冷却し、撹拌下の飽和ＮａＨＣＯ_３（２．２３Ｌ）水溶液に数回に分けて注いで（起泡を最小限にするため）、ｐＨ８〜９とした。得られた混合物を３０分間撹拌し、固体を濾過により収集し、大量の水で洗浄して中性ｐＨとし、次により控えめな量のＥｔＯＨで洗浄した。固体を減圧下で乾燥させて、２２をオフホワイトの黄色がかった固体として得た（１３５．２ｇ、９４％収率；９９％ＨＰＬＣ純度）。ＬＣＭＳ（Ｃ１８カラム、ギ酸モディファイアを用いて、５分間かけて１０〜９０％ＣＨ_３ＣＮ／水勾配で溶出）Ｍ＋１：４２９．５８（２．０３分間）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ４．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．９， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．１， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７ − ３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ２．１９ − ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ − １．８２ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， １．６３ （ｓ， ６Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。

（実施例２．ｉ）
１−エチル−３−［６−フルオロ−５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）ピリミジン−５−イル］−７−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］尿素（２３）のキラルクロマトグラフィー単離。

ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣ（登録商標）カラム（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製）において２５℃でＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ（６０／４０／０．１）で溶出して、１−エチル−３−［６−フルオロ−５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）ピリミジン−５−イル］−７−テトラヒドロフラン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］尿素（２２）（１３３．６０ｇ）のラセミ試料を分割し、所望のエナンチオマー２３をオフホワイトの固体として得た（６６．８ｇ、４５％収率；９９．８％ＨＰＬＣ純度、９９＋％ｅｅ）。分析的キラルＨＰＬＣ保持時間は、７．７分間であった（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣ（登録商標）４．６×２５０ｍｍカラム、流速１ｍＬ／分、３０℃）。固体を２：１ＥｔＯＨ／Ｅｔ_２Ｏ（５容積）に懸濁し、１０分間撹拌し、濾過により収集し、２：１ＥｔＯＨ／Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥して、白色の固体を得た（６０．６ｇ）。

単結晶Ｘ線回折解析により、２３の構造および絶対立体化学を確認した。密封したチューブＣｕ Ｋ−アルファ源（Ｃｕ Ｋα放射線、γ＝１．５４１７８Å）およびＡｐｅｘ ＩＩ ＣＣＤ検出器を備えるＢｒｕｋｅｒ Ａｐｅｘ ＩＩ回折計において、単結晶回折データを取得した。０．１５×０．１５×０．１０ｍｍの寸法を有する結晶を選択し、鉱物油を用いてきれいにし、ＭｉｃｒｏＭｏｕｎｔにマウントし、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＰＥＸＩＩシステムの中央に置いた。逆格子空間において分離した４０フレームの３回のバッチを得て、配向マトリックスおよび初期セルパラメータをもたらした。最終セルパラメータを得て、完全データセットに基づきデータ収集が完了した後に精緻化した。系統的非存在および強度統計に基づき構造を解明し、中心を外れたＰ２_１空間群において精緻化した。

各フレーム３０秒間の曝露による０．５°ステップを用いて、０．８５Åの分解能まで逆格子空間の回折データセットを得た。１００（２）Ｋにおいてデータを収集した。ＡＰＥＸＩＩソフトウェアを用いて、強度の統合およびセルパラメータの精緻化を達成した。データ収集後の結晶の観察は、分解の兆候を示さなかった。図２に示す通り、構造において２個の対称性を有する独立した分子が存在し、対称性を有する独立した分子のどちらもＲ異性体である。

Ａｐｅｘ ＩＩソフトウェアを用いてデータを収集、精緻化および整理した。ＳＨＥＬＸＳ９７（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ、１９９０）プログラム（複数可）を用いて構造を解明し、ＳＨＥＬＸＬ９７（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ、１９９７）プログラムを用いて構造を精緻化した。結晶は、Ｐ２_１空間群を有する単斜セルを示す。格子パラメータは、ａ＝９．９０１６（２）Å、ｂ＝１０．９１８４（２）Å、ｃ＝１９．２９７５（４）Å、β＝１０２．８２６（１）°である。体積＝２０３４．１９（７）Å^３。

（実施例２．ｊ）
１−エチル−３−［６−フルオロ−５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）ピリミジン−５−イル］−７−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］尿素のメタンスルホン酸塩（２４）の調製。

ジクロロメタン（６０ｍＬ、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ ９３１５３３）および無水エタノール（１５ｍＬ、Ｐｈａｒｍｃｏ−ＡＡＰＥＲ １１１０００２００）に懸濁した１−エチル−３−［６−フルオロ−５−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）ピリミジン−５−イル］−７−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］尿素（２３）（１５．０５ｇ、３５．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に撹拌下、メタンスルホン酸（２．３９２ｍＬ、３６．８９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ４７１３５６）を添加した。清澄な溶液が観察されるまで室温で撹拌した。約１時間かけてヘプタン（３００ｍＬ）を徐々に添加し、固体沈殿物を濾過（Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｆガラスマイクロファイバーペーパー上に置かれたＷｈａｔｍａｎ ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ＃３ペーパーを使用）により収集した。真空オーブンにおいて減圧下で一晩４０℃にて乾燥して（硫酸カルシウムおよび水酸化カリウムでデシケートし）、２４を白色の固体として得た（１３．４６ｇ、９９＋％ＨＰＬＣ純度、９９＋％ｅｅ）。分析的キラルＨＰＬＣは、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣ（登録商標）４．６×２５０ｍｍカラムにおいて、流速１ｍＬ／分、３０℃でＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ（６０／４０／０．１）により溶出して、８．６分間の保持時間を有する１種のエナンチオマーを示す。濾液から、白色の固体生成物２４の２回目の収穫物（４．３６ｇ、９８％ＨＰＬＣ純度、９９＋％ｅｅ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ１８カラム、ギ酸モディファイアを用いて、５分間かけて１０〜９０％ＣＨ_３ＣＮ／水勾配で溶出）Ｍ＋１：４２９．５８（２．０３分間）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９．００ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．９， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０ − ３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０ − ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ − ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ − １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｓ， ６Ｈ）， １．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ。

Claims (19)

1. 式（Ｉ）
   

   

   
   （式中、Ｒは、ＨもしくはＦであり、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５はそれぞれ独立して、場合により置換されたアルキルまたは場合により保護されたヒドロキシル基である）の化合物または薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって、前記方法は、
   式（ＩＩ）
   

   

   
   （式中、Ｒは、ＨまたはＦであり、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５はそれぞれ独立して、場合により置換されたアルキルまたは場合により保護されたヒドロキシル基である）のフェニルピリミジン化合物を提供するステップと、
   前記式（ＩＩ）のフェニルピリミジン化合物を、式ＡまたはＢ
   

   

   
   （式中、Ｒ_６は、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換された飽和もしくは不飽和炭素環または場合により置換された飽和もしくは不飽和複素環である）の尿素誘導体と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得るステップと、
   前記式（Ｉ）の化合物を適切な酸と場合により反応させて、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を得るステップと、
   を含む、方法。
2. Ｒ_６が、メチル、エチル、ベンジルまたはｐ−ニトロベンジルである、請求項１に記載の方法。
3. 前記反応が、ジオキサンおよびバッファーの混合物において７５℃〜１２５℃で行われる、請求項１に記載の方法。
4. 前記バッファーが、ｐＨ３．５バッファーであり、前記反応が、還流において行われる、請求項３に記載の方法。
5. 式（ＩＩ）のフェニルピリミジン化合物を提供する前記ステップが、式（ＩＶ）
   

   

   
   （式中、Ｒは、ＨまたはＦである）のフェニルテトラヒドロフラン誘導体を提供するステップと、
   極性溶媒中においてパラジウム触媒の存在下、前記式（ＩＶ）のフェニルテトラヒドロフラン化合物を式（ＩＩＩ）
   

   

   
   （式中、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５はそれぞれ独立して、場合により置換されたアルキルまたは場合により保護されたヒドロキシル基であり、Ｂ^＊は、
   

   

   
   （Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、アルキルもしくはＨである、またはＯＲ_１およびＯＲ_２は、これらが結合しているＢ原子と一緒になって、場合により置換された ５、６もしくは７員環を形成する）またはＢＦ_３Ｘ（Ｘは、任意の一価陽イオンである）である）のボロン酸誘導体と反応させて、式（Ｖ）
   

   

   
   （式中、Ｒは、ＨまたはＦであり、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５はそれぞれ独立して、場合により置換されたアルキルまたは場合により保護されたヒドロキシル基である）のフェニルピリミジン化合物を得るステップと、
   前記式（Ｖ）のフェニルピリミジン化合物を適切な還元剤で処理して、前記式（ＩＩ）のフェニルピリミジン化合物を得るステップと、
   を含む、請求項１に記載の方法。
6. Ｂ^＊が、
   

   

   
   （式中、環の炭素原子のそれぞれは、非置換であっても、１または２個のメチルまたはエチル基で置換されていてもよい）からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
7. Ｂ^＊が、
   

   

   
   である、請求項６に記載の方法。
8. 式（ＩＶ）のフェニルテトラヒドロフラン化合物を提供する前記ステップが、式（ＶＩ）
   

   

   
   （式中、Ｒは、ＨまたはＦである）の化合物を提供するステップと、
   前記式（ＶＩ）の化合物を適切なニトロ化剤でニトロ化して、前記式（ＩＶ）のフェニルテトラヒドロフラン化合物を得るステップと、
   を含む、請求項５に記載の方法。
9. 式（ＩＶ）のフェニルテトラヒドロフラン化合物を提供する前記ステップが、式（ＶＩ）
   

   

   
   （式中、Ｒは、ＨまたはＦである）の化合物を提供するステップと、
   前記式（ＶＩ）の化合物のアミノ基をアミノ保護基により保護して、アミノ保護された化合物を得るステップと、
   前記アミノ保護された化合物を適切なニトロ化剤によりニトロ化して、アミノ保護されたニトロ化合物を得るステップと、
   前記アミノ保護されたニトロ化合物を脱保護して、前記式（ＩＶ）のフェニルテトラヒドロフラン化合物を得るステップと、
   を含む、請求項５に記載の方法。
10. 式（ＩＩ）のフェニルピリミジン化合物を提供する前記ステップが、式（Ｖ）
    

    

    
    （式中、Ｒは、ＨまたはＦであり、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５はそれぞれ独立して、場合により置換されたアルキルまたは場合により保護されたヒドロキシル基である）のフェニルピリミジン誘導体を適切な還元剤により還元して、前記式（ＩＩ）の化合物を得るステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
11. 前記式（ＶＩ）の化合物をニトロ化する前記ステップが、強酸の存在下、２０℃〜５０℃で前記式（ＶＩ）の化合物をＮＨ_４ＮＯ_３と反応させて、化合物（ＩＶ）を得るステップを含む、請求項９に記載の方法。
12. 式（ＶＩ）の化合物を提供する前記ステップが、式（ＶＩＩ）
    

    

    
    （式中、Ｒは、ＨまたはＦである）の化合物を提供するステップと、
    極性非プロトン溶媒中において前記式（ＶＩＩ）の化合物を臭素化剤と反応させて、前記式（ＶＩ）の化合物を得るステップと、
    を含む、請求項９に記載の方法。
13. 前記式（ＶＩＩ）の化合物が、エナンチオマー富化されている、請求項１２に記載の方法。
14. 式（ＶＩＩ）の化合物を提供する前記ステップが、式（ＶＩＩＩａ）
    

    

    
    （式中、Ｒは、ＨまたはＦである）の化合物および式（ＶＩＩＩｂ）
    

    

    
    （式中、Ｒは、ＨまたはＦである）の化合物からなる群から選択されるジヒドロフラニルニトロベンゼン化合物を提供するステップと、
    前記ジヒドロフラニルニトロベンゼン化合物を還元剤で処理して、前記式（ＶＩＩ）の化合物を得るステップと、
    を含む、請求項１２に記載の方法。
15. ジヒドロフラニルニトロベンゼン化合物を提供する前記ステップが、式（ＩＸ）
    

    

    
    （式中、Ｒは、ＨまたはＦである）の化合物を提供するステップと、
    パラジウム触媒の存在下、前記式（ＩＸ）の化合物を２，３−ジヒドロフランで処理して、前記ジヒドロフラニルニトロベンゼン化合物を得るステップと、
    を含む、請求項１４に記載の方法。
16. 式（ＩＩ）
    

    

    
    （式中、Ｒは、ＨまたはＦであり、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５はそれぞれ独立して、場合により置換されたアルキルまたは場合により保護されたヒドロキシル基である）の化合物。
17. 式（Ｖ）
    

    

    
    （式中、Ｒは、ＨまたはＦであり、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５はそれぞれ独立して、場合により置換されたアルキルまたは場合により保護されたヒドロキシル基である）の化合物。
18. 式（Ｉ）
    

    

    
    （式中、Ｒは、ＨもしくはＦであり、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５はそれぞれ独立して、場合により置換されたアルキルもしくは場合により保護されたヒドロキシル基である）の化合物または薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって、
    式（ＶＩＩＩａ）または式（ＶＩＩＩｂ）
    

    

    
    （式中、Ｒは、ＨまたはＦである）のジヒドロフラニルニトロベンゼン化合物を提供するステップと、
    前記式（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）の化合物を還元剤と反応させて、式（ＶＩＩ）
    

    

    
    （式中、Ｒは、ＨまたはＦである）の化合物を得るステップと、
    極性非プロトン溶媒中において前記式（ＶＩＩ）の化合物を臭素化剤と反応させて、前記式（ＶＩ）
    

    

    
    （式中、Ｒは、ＨまたはＦである）の化合物を得るステップと、
    前記式（ＶＩ）の化合物を適切なニトロ化剤によりニトロ化して、前記式（ＩＶ）
    

    

    
    （式中、Ｒは、ＨまたはＦである）のフェニルテトラヒドロフラン化合物を得るステップと、
    極性溶媒中においてパラジウム触媒の存在下、前記式（ＩＶ）のフェニルテトラヒドロフラン化合物を式（ＩＩＩ）
    

    

    
    （式中、Ｒ _３ 、Ｒ _４ およびＲ _５ はそれぞれ独立して、場合により置換されたアルキルまたは場合により保護されたヒドロキシル基であり、Ｂ ^＊ は、
    

    

    
    （Ｒ _１ およびＲ _２ はそれぞれ独立して、アルキルもしくはＨである、またはＯＲ _１ およびＯＲ _２ は、これらが結合しているＢ原子と一緒になって、場合により置換された５、６もしくは７員環を形成する）またはＢＦ _３ Ｘ（Ｘは、任意の一価陽イオンである）である）のボロン酸誘導体と反応させて、式（Ｖ）
    

    

    
    （式中、Ｒは、ＨまたはＦであり、Ｒ _３ 、Ｒ _４ およびＲ _５ はそれぞれ独立して、場合により置換されたアルキルまたは場合により保護されたヒドロキシル基である）のフェニルピリミジン化合物を得るステップと、
    前記式（Ｖ）のフェニルピリミジン化合物を適切な還元剤で処理して、前記式（ＩＩ）
    

    

    
    （式中、Ｒは、ＨまたはＦであり、Ｒ _３ 、Ｒ _４ およびＲ _５ はそれぞれ独立して、場合により置換されたアルキルまたは場合により保護されたヒドロキシル基である）のフェニルピリミジン化合物を得るステップと、
    前記式（ＩＩ）のフェニルピリミジン化合物を式ＡまたはＢ
    

    

    
    （式中、Ｒ _６ は、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換された飽和もしくは不飽和炭素環または場合により置換された飽和もしくは不飽和複素環である）の尿素誘導体と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得るステップと、
    前記式（Ｉ）の化合物を適切な酸と場合により反応させて、前記式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を得るステップと、
    を含む、方法。
19. 式（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）のジヒドロフラニルニトロベンゼン化合物を提供する前記ステップが、パラジウム触媒の存在下、式（ＩＸ）
    

    

    
    （式中、Ｒは、ＨまたはＦである）の化合物を２，３−ジヒドロフランと反応させて、前記ジヒドロフラニルニトロベンゼン化合物（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）を得るステップを含む、請求項１８に記載の方法。
    

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