JPH07504440A - ２−ハロ−５−ハロメチルピリジンの調製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ２−ハロー５−ハロメチルピリジンの調製方法背景技術 本発明は、一般には２−ハロー５−ハロメチルピリジンの調製のための新規な方 法に関する。より具体的には、本発明の好ましい態様は、ある種の２−ハロー２ −ハロメチルアルデヒドまたはケトンを環化縮合して対応する２−ハロー５−ハ ロメチルピリジンを生成することを含む、該方法に関する。

２−クロロ−５−クロロメチルピリジンの医薬中間体および農薬中間体としての 重要性は充分確立されている。例えば、欧州特許１６３８５５　（１９８５年１ ２月）に記載されているように、２−クロロ−５−クロロメチルピリジンは除草 剤の合成に使用できる。伝統的には、２−クロロ−５−クロロメチルピリジンは ２−クロロ−５−メチルビリジンまたは２−クロロ−５−ヒドロキシメチルピリ ジンのクロロ化により調製されてきた。例えば、２−クロロ−５−メチルビリジ ンの２−クロロ−５−クロロメチルピリジンへの変換はＧａ１１　ｅｎｋａｍｐ の米国特許第４．７７８．８９６号に記載された。この反応の出発物質２−クロ ロ−５−メチルピリジン自体の調製については、いくつかの研究の対象となって いた。

Ｇａ　Ｉ　ｌ　ｅｎｋａｍｐらの米国特許第４，８９７．４８８号、欧州特許出 願０３２４１７４　（１９８８年１２月）およびドイツ特許出願ＤＥ３８３９３ ３２　（１９９０年５月）は、３−メチルビリジンをそのＮ−オキシド誘導体を 通して２−クロロ−５−メチルビリジンに変換する方法に関するが、この方法は 分離することが困難な異性体２−クロロ−３−クロロメチルピリジンの生成も伴 う。欧州特許１０８４８３は、非環式の中間体から環合成によって２−クロロ− ５−メチルビリジンを調製することについて記載しているが、この方法は、一連 のエナミン形成、環付加、環開裂、環化、酸化的芳香族化、そして最後にクロロ 化を含む。

２−クロロ−５−ヒドロキシメチルピリジンの２−クロロ−５−クロロメチルピ リジンへの変換は、Ｊ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、、１９７９゜１ ５．３３３頁およびＭｏｒｌａｎｄらの米国特許第４．５７６．６２９号に記載 されている。必要な中間体２−クロロ−５−ヒドロキシメチルピリジンは６−ク ロロ−３−ピリジンカルボン酸から一連の変換によって調製された。

Ｊｅｌｉｃｈの米国特許第４．９９０．６２２号および第４．９５８．０２５号 は、ニコチン酸から５つの工程を経て２−クロロ−５−クロロメチルビリジンを 合成する方法について記載している。欧州特許出願０３９３４５３　（１９９０ 年４月）は、同様の工程で３−ジクロロメチルビリジンから出発する方法につい て記載している。

２−クロロ−５−クロロメチルピリジンを調製するためのこれらの既知の方法は すべて、低い選択性、長く大量の反応工程または激しい反応条件という欠点を伴 う。存在するピリジン環上の置換基の修飾を必要とする場合もある。

従って、簡便だが選択的で、妥当な安全性および工程要求性を伴った、妥当なス ケールでの製造の助けとなる反応条件を適用して行える、２−ハロー５−ハロメ チルピリジンの製造方法が今もって必要とされている。本発明はこれらの要求に 答えるものである。

発明の概要 本発明の好ましい１態様は、 式（Ｔ　Ｉ） ［式中、ＸはＣＩまたはＢｒであり、Ｙはシアノ基またはアミノカルボニル基で あり、そしてＲ１療、ＲズおよびＲ３は各々独立して、Ｈｌまたは例えば、所望 により置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基若しくはアリール基 （ヘテロアリール基を含む）等の脂肪族または芳香族の基のような有機の基（ｒ ａｄｉｃａｌ）である］ の２−ハロー２−ハロメチルアルデヒドまたはケトンを環化縮合して、式（Ｉ　 ［Ｉ） の２−ハロー２−ハロメチルピリジン化合物を生成する、ことを含む２−ハロー ５−ハロメチルピリジン化合物を調製するための方法を提供する。この態様の好 ましい側面は、上述の２−ハロー２−ハロメチルアルデヒドまたはケトンをα、 β−不飽和不飽和用トリルアミド（例えば、後述の式Ｉ参照）のハロゲン化によ って調製することである。

本発明のその他の態様は、式（Ｉ　Ｉ）の新規な２−ハロー２−ハロメチルアル デヒドまたはケトンを提供する。

これらの態様は、２−ハロー５−ハロメチルピリジン誘導体およびその前駆体な らびにその他の置換されたピリジンの、非常に魅力的、簡便かつ有効な経路を提 供する。本発明のその他の利点および特徴は以下の記載によって明らかになるで あろう。

好ましい態様の記載 本発明の原理の理解を高めるために、ある態様について言及し、該態様を記載す るために特定の用語を使用する。しかしながら、それは本発明の範囲のいかなる 制限をも意図するものではなく、本明細書に企図されたものとして記載されてい る、本発明の原理の変更、さらなる修飾および応用は、本発明の属する技術分野 の当業者にとって通常成し得るであろうことは、御理解いただきたい。

好ましい全体の合成は、式（Ｉ） ［Ｙはシアン基（即ち−ＣＮ）またはアミノカルボニル基（即ち−ＣＯＮＨ２） であり、そして、Ｒ，ＲＩＳＲ２およびＲ３は各々独立してＨまたは有機の基（ 典型的には、環化縮合反応には関与しない約２０個以内の炭素原子を有する）で ある］ のα、β−、β−アルデヒドまたはケトンのハロゲン化を含む。例えば、Ｒ，Ｒ ’。

Ｒ２およびＲ３を満たす有機の基は、所望により置換されたアルキル基、アルケ ニル基、アルキニル基またはアリール基（ヘテロアリール基を含む）でもよい。

より典型的には、有機の基は脂肪族基、特に、低級アルキル基のような低級脂肪 族基（即ち、１−５の炭素原子を有する）である。式（Ｉ）の化合物中に示され るＣ＝Ｃ二重結合の立体化学はノスでもトランスでもよい。さらに、式（Ｉ）の 化合物は、容易に入手可能な出発物質から調製することもできる。例えば、式Ｒ ＣＯ−ＣＨ＝　ＣＨＲ’のα、β−、β−アルデヒドまたはケトンの付加物（例 えば、アントラセンまたはンクロペンタジエン付加物）と、式Ｙ−Ｃ（Ｒ”）＝ ＣＨＲ”のα、β−不飽和不飽和用トリルアミド（例えば、アクリロニトリルま たはアクリルアミドおよびそれらの誘導体を含む）とを反応させ、得られた産物 を熱分解して式（Ｉ）のα、β−不飽和二トリルまたはアミドを得ることを含む 工程によって調製することができる。これは一般に、Ｆ、Ｗｅｉｓｓらによって ベルギー特許第６４０，８７５　（１９６４年４月１日）（Ｃｈｅｍ、Ａｂｓｔ ｒ、６２：１６０６２に要約）およびＢｕｌｌ、Ｓａｃ、Ｃｈｉｍ、　Ｆｒａｎ ｃｅ、１９６４．５５０　（Ｃｈｅｍ、Ａｂｓ　ｔ　ｒ、６１　：　２９６０に 要約）に記載されている。

これらの文献の内容は参考文献として本明細書中に取り込まれる。

ハロゲン化は適当なハロゲン化剤、例えば元素状塩素または臭素（即ち、Ｃ１２ またはＢｒｚ）を用いて行うことができる。ハロゲン化は溶剤の存在下または非 存在下、一般には一２０℃から１００℃の範囲の温度で行うことができる。好ま しくは、ハロゲン化は環境温度で行われる。溶剤を使用する場合は、不飽和化合 物のハロゲン化に適することが知られている多数の溶剤、例えば、ジクロロメタ ン、１．２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のクロロ化炭化水素やメタノール等 のアルコールなどのうちどれを使用してもよい。ハロゲン化のための適当な試薬 および溶剤の選択及びその使用は、当業者が充分に行える範囲内である。

ハロゲン化工程の産物は、式（Ｉ　Ｉ）［式中、Ｒ，Ｒ’ＳＲ２、Ｒ３およびＹ は上述した意味であり、ＸはＣＩまたはＢｒである］の２−ハロー５−ハロメチ ルアルデヒドまたはケトンである。

好ましい全体合成経路の第二工程は、上述の式（Ｉ　Ｉ）の化合物の環化縮合反 応を行い、 式（ＩＩＩ） ［式中、Ｘ、Ｒ５Ｒ１，Ｒ”、Ｒ３およびＹは上述と同じ意味を有する］の２− ハロー５−ハロメチルピリジン化合物を生成することを含む。

この環化縮合工種は、好ましくは温度約３０℃から３００℃、より好ましくは約 １００℃の範囲で溶剤無しの状態（ｎｅａｔ　ｆｏｒｍ）または溶剤の存在下で 行われる。好ましい溶剤は、芳香族および脂肪族の炭化水素、エーテル、クロロ 化炭化水素、炭素原子４個未満のカルボン酸、カルボン酸エステル、脂肪族ニト リル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアルキルアミドなどを含む。反応は水 のない条件下で行うのが最適なので、Ｐｃｔ、、ＰＣｌ３、ＰＯＣＩ、、Ｐ２Ｏ ３、Ａｃ、０１ＣＨｘＣＯＣ］、Ｍｇ５Ｏ＜、分子篩等の水を除去できる試薬、 その他の物質を適用するのが望ましい。さらに、Ｘがハロゲンである（例えば、 ＣＩまたはＢｒ）ＨＸで表される無水酸を好ましくはプロモーターとして使用で き、粘土（Ｃ１ａｙ）、ルイス酸、典型元素金属または遷移金属の塩および錯体 等の適当な既知の触媒によって反応を触媒することもできる。また、好ましい態 様では、環化縮合反応を大気圧以上の条件下で行う。

ハロゲン化および環化縮合の工程は共に、回分式（ｂａ　ｔｃｈｗｉ　ｓｅ）に 行う様式から連続して行う様式まで適当な様式で行うことができ、抽出、蒸留等 の慣用法によって産物を回収することができる。さらに、ハロゲン化工程および 環化工程を１つの工程にまとめることができる。即ち、式Ｉの化合物をハロゲン 化して式■Ｈの化合物を得て、そのまま（ｉｎ　５ｉｔｕ）（単離せずに）式Ｉ Ｉの化合物を環化して式１１．１の化合物を得る。

上述の式において、Ｒ５Ｒ１，Ｒ２およびＲ３が所望により置換されていること を意図する場合、置換基は医薬用または農薬用の化合物の開発または合成に習慣 的に使用されているものならばどれでもよい。代表的な置換基は、アルキル基、 アルケニル基、アルキニル基（通常、これらは炭素原子が約５個までのもの）、 アリール基（例えば、フェニル基、ナフチル基）、シクロアルキル基、水酸基、 アミノ基、ハロ（例えば、−ＣＩおよび−Ｂｒ）等の基を含む。

本発明並びにその好ましい特性および利点のさらなる理解のために、以下の具体 的な実施例が提供される。しかしながら、これらの実施例は本発明の説明のため であって、本発明を制限するものではない。以下の実施例において、いくつかの 略語が使用される。これらはその通常有する意味に解釈される。例えば、ｈ”は 時間を、”ｍＬ”はミリリッターを、”ｇ”はダラムを、”ｍｏ１″はモルを” ｍｍｏｌ”はミリモルを意味する。

実施例１ ２−クロロ−５−クロロメチルピリジン還流冷却器、ガス導入管および温度計を 装備した１００ｍＬの三ツロ丸底フラスコに、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ ５０ｍｌ）を投入した。五塩化リン（２，３ｇ、ｌｌｍｍｏｌ）を数回に分けて 加え、無水塩化水素をゆっくりと導入した。湯浴によって反応温度を約６０℃− ８５℃に維持した。ＤＭＦ　（５ｍｌ）中の２−クロロ−２−クロロメチル−４ −シアノブチルアルデヒドを８０℃でンリンジポンブを通して１時間以内に加え た。得られた混合物を８時間撹拌しながら１００℃まで加熱し、水で反応を停止 し、Ｎ　ａ　ＨＣＯ３を用いてｐＨ５まで中和し、メチレンクロリドで抽出し、 ＭｇＳＯ４上で水分を除去し、濃縮し、蒸留して２−クロロ−５−クロロメチル ビリジン０．５ｇを得た。ＧＬＣ分析による純度は９５％であった。

実施例２ ２−クロロ−２−クロロメチル−４−シアノブチルアルデヒド５０ｍ１丸底フラ スコにメチレンクロリド（５ｍＬ）中の２−メチレン−４−シアノブチルアルデ ヒドの溶液を投入した。フラスコを水浴中に沈め、塩素ガスを溶液中に泡立たせ ながら通気した。溶液を１０分間撹拌し、過剰の塩素および溶媒を減圧下で除去 し、標題化合物を定量的な収率で得た。

実施例３ ２−メチレン−４−シアノブチルアルデヒド２−ノアノエチルー５−ノルボルネ ン−２−カルボキシアルデヒドおよびジオクチルフタレート（５０ｍＬ）の混合 物を脱気し、１５０ｍｍＨｇの窒素圧下、２３０℃で３時間加熱した。標題化合 物が留出されて無色の液体として得られた。

実施例４ ２−シアノエチル−５−ノルボルネン−２−カルボキシアルデヒドトルエン（５ ０ｍＬ）中のアクリロニトリルの溶液に室温でＫＯＨの１０％水性溶液（２ｍＬ ）を加えた。これに、５−ノルボルネン−２−カルボキシアルデヒド（６，１ｇ 、　５０ｍｍｏ　ｌ　）を環境温度で２時間以内で加えた。得られた混合物を６ 時間撹拌し、３Ｎ水性ＨＣＩで反応を停止し、トルエンで抽出し、Ｍｇ　Ｓ　Ｏ ４上で水分を除去した。溶媒と残存した出発物質を除去し、標題化合物を得た。

実施例５ ２−クロロ−５−クロロメチルビリジン実施例１と同様の方法により、ＰＣＬｓ 　（３ｇ）と無水ＨＣＩで飽和したＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ） の混合物に４−クロロ−４−クロロメチル−５弓シ′ギソベンタンアミドを加え ることにより標題化合物を調製する。水で反応を停止ル、抽出、蒸留を行って２ −クロロ−５−クロロメチルビリジンを得る。

実施例６ アセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解した２−クロロ−２−クロロメチル−４−シ アノ−４−メチルブチルアルデヒド（４ｇ）を無水ＨＣＩと共に、あらかじめ熱 した（１８０℃−２３０℃）フローリアクター（ＮｉＣＩ２を含浸した粘土を充 填しである）にポンプで注入する。短絡蒸留（ｓｈｏｒｔ　ｐａｔｈ　ｄｉｓｔ ｉｌｌａｔｉｏｎ）により、２−クロロ−３−メチル−５−クロロメチルビリジ ンを液体として得る。

実施例７ ２−クロロ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−クロロメチル−６−メチ ルビリジン実施例１の方法と同様に、２−クロロ−２−クロロメチル−５−シア ノ−５＝（２，４−ジクロロフェニル）−ペンタン−２−オン、Ｎ、Ｎ−ジメチ ルホルムアミド、ＰＣｌ３および無水ＨＣＩから標題化合物を調製する。後処理 （ｗｏｒｋｕｐ）および再結晶により産物を白い固体として得る。

以上の記載により本発明の詳細な説明してきたが、これらの記載は説明のための もので本発明を制限する性質のものではない。さらに、以上の記載は単に好まし い態様を示し記載したのであって、本発明の範囲に属するあらゆる変更および修 飾も保護されることを意図していることは御理解いただきたい。

、　Ｎ＋　ＰＣＴ／ＬＩＳ　９３１０２１１９

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. １．式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）の２−ハロ−２−ハロメチルアルデ ヒドまたはケトンを環化縮合して、式（ＩＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、ＸはＣｌまたはＢｒであ り、Ｙはシアノ基またはアミノカルボニル基であり、そしてＲ、Ｒ１、Ｒ２およ びＲ３は各独立して、Ｈ、または約２０個以下の炭素原子を有する有機の基であ る］ の２−ハロ−２−ハロメチルピリジン化合物を生成する、ことからなる、２−ハ ロ−５−ハロメチルピリジン化合物の調製方法。
2. ２．Ｙがシアノ基である、請求項１に記載の方法。
3. ３．Ｙがアミノカルボニル基である、請求項１に記載の方法。
4. ４．Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々独立して、Ｈ、または低級アルキル基であ る、請求項１に記載の方法。
5. ５．ＸがＣｌで、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々独立して、Ｈ、または低級ア ルキル基である、請求項２に記載の方法。
6. ６．ＸがＣｌで、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々独立して、Ｈ、または低級ア ルキル基である、請求項３に記載の方法。
7. ７．環化縮合を無水ハロゲン化水素の存在下で行う、請求項１に記載の方法。
8. ８．環化縮合の後に、さらに、２−ハロ−２−ハロメチルピリジン化合物を単離 する工程を含む、請求項１に記載の方法。
9. ９．ＸがＣｌで、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれＨであり、単離する化合 物が２−クロロ−５−クロロメチルピリジンである、請求項８に記載の方法。
10. １０．Ｙがシアノ基である、請求項９に記載の方法。
11. １１．Ｙがアミノカルボニル基である、請求項９に記載の方法。
12. １２．２−ハロ−２−ハロメチルアルデヒドまたケトンを、式（Ｉ）▲数式、化 学式、表等があります▼（Ｉ）［Ｙ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１で定 義したものと同様の意味を有する］のα，β−不飽和アルデヒドまたはケトンの ハロゲン化によって該２−ハロ−２−ハロメチルアルデヒドまたケトンを生成さ せることによって調製する、請求項１に記載の方法。
13. １３．Ｙがシアノ基である、請求項１２に記載の方法。
14. １４．Ｙがアミノカルボニル基である、請求項１２に記載の方法。
15. １５．ＸがＣｌでＲ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々独立して、Ｈ、または低級ア ルキル基である、請求項１２に記載の方法。
16. １６．Ｙがシアノ基であり、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれＨであり、生 成される２−ハロ−５−ハロメチルピリジンが２−クロロ−５−クロロメチルピ リジンである、請求項１５に記載の方法。
17. １７．Ｙがアミノカルボニル基であり、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれＨ であり、生成される２−ハロ−５−ハロメチルピリジンが２−クロロ−５−クロ ロメチルピリジンである、請求項１５に記載の方法。
18. １８．２−クロロ−５−クロロメチルピリジンを単離する工程を含む、請求項１ ６に記載の方法。
19. １９．２−クロロ−５−クロロメチルピリジンを単離する工程を含む、請求項１ ７に記載の方法。