CN113004193A - 硅化合物在环合反应中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机化学领域，特别是涉及硅化合物在环合反应中的用途。本发明一方面提供一种2‑氯‑5‑氯甲基吡啶的制备方法，包括：将4‑醛基‑4,5‑二氯戊腈在硅化合物和酰胺化合物存在的条件下进行环合反应，以提供2‑氯‑5‑氯甲基吡啶。本发明另一方面提供一种5‑氯甲基‑2‑三氟甲基‑1,3,4‑噁二唑的制备方法，包括：将1‑(氯乙酰基)‑2‑(三氟乙酰基)肼在硅化合物和酰胺化合物存在的条件下进行环合反应，以提供5‑氯甲基‑2‑三氟甲基‑1,3,4‑噁二唑。采用本发明所提供的硅化合物或/和酰胺作为环合试剂，可以高效率进行环化合成。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学领域，特别是涉及硅化合物在环合反应中的用途。
背景技术
2-氯-5-氯甲基吡啶(简称CCMP)是吡虫啉，啶虫脒，噻虫啉，烯啶虫胺等畅销农药和治疗乳腺癌药Abemaciclib(Bemaciclib,LY-2835219)化学名称为N-[5-[(4-乙基-1-哌嗪)甲基]2-吡啶基]-5-氟-4-[4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基]-2-嘧啶胺的重要中间体。目前采用环合法合成2-氯-5-氯甲基吡啶的其合成路线主要有三条，分别是苄胺法，环戊二烯法和吗啉法。国内绝大部分厂家主要采用环戊二烯法路线，其中环合步骤反应方程式如下：
此环合步骤采用环合试剂一般为三氯氧磷(精细与专用化学品,18(1),47-49；2010)或五氯化磷(US5229519)，以及三光气或光气为环合试剂。含磷试剂环合收率较高，试剂便宜，但会产生大量含磷废水，COD约150000-200000ppm。以CCMP年产量近万吨需求，将会产生6万吨含磷废水。用光气环合毒性大，安全性差，因此很少有公司采用此试剂。
5-氯甲基-2-三氟甲基-1,3,4-噁二唑为糖尿病西他列汀关键中间体之一，年需求量在200吨以上。其环合步骤如下，环合试剂为三氯氧磷。此步同样存在上述问题，用含磷试剂产生大量含磷废水，一吨产品约产生5吨含磷废水。在反应过程产生焦磷酸板结，导致搅拌困难或停止，对操作大为不利，实际放大生产收率也一直不高。
含磷废水会造成环境危害，进入水体会造成水体的富营养化,破坏生态平衡，其排放一直是重大问题，现有技术手段很难直接处理合格，或是代价昂贵。
因此，本领域迫切需要一种生产成本较低高效的环合方法，使得2-氯-5-氯甲基吡啶和5-氯甲基-2-三氟甲基-1,3,4-噁二唑的制备方法，使副产物能够方便的得以回收利经济实惠、绿色环保用，并且有效降低生产过程中产生的含磷废水，减少对环境的危害。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供硅化合物在环合反应中的用途，用于解决现有技术中的问题。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明一方面提供一种2-氯-5-氯甲基吡啶的制备方法，包括：将4-醛基-4,5-二氯戊腈在硅化合物和酰胺化合物存在的条件下进行环合反应，以提供2-氯-5-氯甲基吡啶，反应方程式如下：
所述硅化合物选自化学结构式如下所示的化合物中的一种或多种的组合：
其中，R3、R4、R5各自独立地选自H，Ph，C1-C4烷基，Cl，或Br；
Y选自O，或不存在；
n选自0、1、2、3、4或5；
X选自Cl，或Br。
在本发明一些实施方式中，所述式V化合物中，R3、R4、R5各自独立地选自H，C1-C2烷基，Cl，或Br；
n选自0、1；
X选自Cl，或Br。
在本发明一些实施方式中，所述硅化合物选自甲基三氯硅烷、二乙基二氯硅烷、二甲基二氯硅烷、三甲基一氯硅烷、1,2-二甲基-1,1,2,2-四氯二硅烷、四氯化硅、二甲基二溴硅烷、三甲基溴硅烷、1,3-二氯-1,1,3,3-四甲基硅氧烷中的一种或多种的组合。
在本发明一些实施方式中，所述酰胺化合物的化学结构式选自RCONR1R2，其中，R选自氢、饱和或不饱和的C1～C8脂肪族基团、取代或未取代的苯基，R1、R2各自独立地选自饱和或不饱和的C1～C8脂肪族基团、苯基，或者R与R1、或R与R2与他们相连的原子一起形成五元或六元杂环基，优选的，所述酰胺化合物选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、N,N-二乙基丙酰胺、N,N-二甲基丙酰胺、N,N-二苯基甲酰胺、N,N-二苯基乙酰胺、N,N-二苯基甲酰胺、N,N-二苯基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，1,3-二甲基-2-咪唑啉酮中的一种或多种的组合；
和/或，所述环合反应中，式I化合物与酰胺化合物的摩尔比为1：0.1-1.5；
和/或，所述环合反应在溶剂存在的条件下进行，反应溶剂优选为非质子性溶剂，更优选为芳香烃类溶剂；
和/或，所述环合反应的反应温度为70～150℃；
和/或，所述环合反应中，式I化合物与硅化合物的摩尔比为1：0.5-2.0；
和/或，所述环合反应的后处理包括：加水淬灭，调节体系pH值、固液分离，有机相脱溶。
在本发明一些实施方式中，还包括：将固相物在碱性条件下反应以提供硅氧化合物，所述硅氧化合物优选选自硅酸盐。
本发明另一方面提供一种5-氯甲基-2-三氟甲基-1,3,4-噁二唑的制备方法，包括：将1-(氯乙酰基)-2-(三氟乙酰基)肼在硅化合物和酰胺化合物存在的条件下进行环合反应，以提供5-氯甲基-2-三氟甲基-1,3,4-噁二唑，反应方程式如下：
所述硅化合物选自化学结构式如下所示的化合物中的一种或多种的组合：
其中，R3、R4、R5各自独立地选自H，Ph，C1-C4烷基，Cl，或Br；
Y选自O，或不存在；
n选自0、1、2、3、4或5；
X选自Cl，或Br。
在本发明一些实施方式中，所述式V化合物中，R3、R4、R5各自独立地选自H，C1-C2烷基，Cl，或Br；
n选自0、1；
X选自Cl，或Br。
在本发明一些实施方式中，所述硅化合物选自甲基三氯硅烷、二乙基二氯硅烷、二甲基二氯硅烷、三甲基一氯硅烷、1,2-二甲基-1,1,2,2-四氯二硅烷、四氯化硅、二甲基二溴硅烷、三甲基溴硅烷、1,3-二氯-1,1,3,3-四甲基硅氧烷中的一种或多种的组合。
在本发明一些实施方式中，所述酰胺化合物的化学结构式选自RCONR1R2，其中，R选自氢、饱和或不饱和的C1～C8脂肪族基团、取代或未取代的苯基，R1、R2各自独立地选自饱和或不饱和的C1～C8脂肪族基团、苯基，或者R与R1、或R与R2与他们相连的原子一起形成五元或六元杂环基，优选的，酰胺化合物选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、N,N-二乙基丙酰胺、N,N-二甲基丙酰胺、N,N-二苯基甲酰胺、N,N-二苯基乙酰胺、N,N-二苯基甲酰胺、N,N-二苯基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，1,3-二甲基-2-咪唑啉酮中的一种或多种的组合；
和/或，所述环合反应中，式III化合物与酰胺化合物的摩尔比为1：0.1-1.5；
和/或，所述环合反应在溶剂存在的条件下进行，反应溶剂优选为非质子性溶剂，更优选为芳香烃类溶剂；
和/或，所述环合反应的反应温度为70～150℃；
和/或，所述环合反应中，式III化合物与硅化合物的摩尔比为1：0.5-2.0；
和/或，所述环合反应的后处理包括：加水淬灭，调节体系pH值、固液分离，有机相脱溶。
在本发明一些实施方式中，还包括：将固相物在碱性条件下反应以提供硅氧化合物，所述硅氧化合物优选选自硅酸盐。
具体实施方式
为了使本发明的发明目的、技术方案和有益技术效果更加清晰，以下结合实施例对本发明进行进一步详细说明，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容容易地了解本申请发明的其他优点及功效。
本发明发明人经过大量实践研究，采用硅化合物或/和酰胺作为环合试剂，提供了一种新的高效率的环化合成方法，该环化合成方法相对于现有技术中的其他方法具有更高的综合效益，在此基础上完成了本发明。
本申请中，脂肪族基团通常指只含碳、氢两种原子的基团，一般指相应的烃失去一个氢原子后剩下的基团。脂肪族基团可以是饱和或不饱和的，即对应可以是烷基、烯基、炔基等。
本申请中，“烷基”通常指饱和脂肪族基团，它们可以是直链或支链。例如，C1-C20烷基通常指包括1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个碳原子的烷基基团，烷基基团具体可以是包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、正丁基、异-丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基等。
本申请中，“杂环基”通常指饱和或不饱和(但不是芳族)环烃，并且在其结构中具有至少一个选自N、O或S的杂原子。杂环基可以是未取代的或取代的，杂环基可以是五元或六元的。
本发明第一方面提供一种2-氯-5-氯甲基吡啶的制备方法，包括：将4-醛基-4,5-二氯戊腈在硅化合物和酰胺化合物存在的条件下进行环合反应，以提供2-氯-5-氯甲基吡啶，反应方程式如下：
所述硅化合物选自化学结构式如下所示的化合物中的一种或多种的组合：
其中，R3、R4、R5各自独立地选自H，Ph，C1-C4烷基，Cl，或Br；
Y选自O，或不存在；
n选自0、1、2、3、4或5；
X选自Cl，或Br。
在本发明一具体实施例中，式V化合物中，R3、R4、R5各自独立地选自H，C1-C2烷基，Cl，或Br。
在本发明另一具体实施例中，式V化合物中，n选自0、1。
在本发明另一具体实施例中，式V化合物中，X选自Cl，或Br。
在本发明另一具体实施例中，硅化合物选自甲基三氯硅烷、二乙基二氯硅烷、二甲基二氯硅烷、三甲基一氯硅烷、1,2-二甲基-1,1,2,2-四氯二硅烷、四氯化硅、二甲基二溴硅烷、三甲基溴硅烷、1,3-二氯-1,1,3,3-四甲基硅氧烷中的一种或多种的组合。
上述环合反应中，硅化合物的使用量相对于式I化合物来说是可以被适当调整的，从而可以保证反应的转化率、并能够使反应充分正向进行即可。例如，上述环合反应中，式I化合物与硅化合物的摩尔比可以为1：0.5-2.0、1：0.5-0.6、1：0.6-0.7、1：0.7-0.8、1：0.8-0.9、1：0.9-1.0、1：1.0-1.1、1：1.1-1.2、1：1.2-1.3、1：1.3-1.4、1：1.4-1.5、1：1.5-1.6、1：1.6-1.7、1：1.7-1.8、1：1.8-1.9、或1：1.9-2.0。
上述环合反应中，酰胺化合物通常作为环化试剂，酰胺化合物的化学结构式通常可以是RCONR1R2，其中，R选自氢、饱和或不饱和的C1～C8脂肪族基团、取代或未取代的苯基，R1、R2各自独立地选自饱和或不饱和的C1～C8脂肪族基团、苯基，或者R与R1、或R与R2与他们相连的原子一起形成五元或六元杂环基。例如，酰胺化合物具体可以是N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、N,N-二乙基丙酰胺、N,N-二甲基丙酰胺、N,N-二苯基甲酰胺、N,N-二苯基乙酰胺、N,N-二苯基甲酰胺、N,N-二苯基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，1,3-二甲基-2-咪唑啉酮等中的一种或多种的组合。酰胺化合物的使用量相对于式I化合物来说是可以被适当调整的，从而可以保证反应的转化率、并能够使反应充分正向进行即可。例如，上述环合反应中，式I化合物与酰胺化合物的摩尔比可以为1：0.1-1.5、1：0.1-0.2、1：0.2-0.3、1：0.3-0.4、1：0.4-0.5、1：0.5-0.6、1：0.6-0.7、1：0.7-0.8、1：0.8-0.9、1：0.9-1.0、1：1.0-1.1、1：1.1-1.2、1：1.2-1.3、1：1.3-1.4、或1：1.4-1.5。
上述环合反应中，反应通常在溶剂存在的条件下进行，反应中所使用的反应溶剂通常是非质子性溶剂，且可以是反应体系的良溶剂。合适的反应溶剂的种类和使用量对于本领域技术人员来说应该是可以适当调整的。例如，上述环合反应中，反应溶剂可以选自芳香烃类溶剂等。在本发明一具体实施例中，上述环合反应中，反应溶剂可以选自苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯、二氯苯、三氯苯等中的一种或多种。再例如，上述环合反应中，反应溶剂的重量可以是反应底物重量的1～8倍、1～2倍、2～4倍、或4～8倍。
上述环合反应中，反应可以在室温至溶剂沸点的温度条件下进行，优选可以在加热条件下进行。例如，上述环合反应中的反应温度可以为70～150℃、70～80℃、80～90℃、90～100℃、100～110℃、110～120℃、120～130℃、130～140℃、或140～150℃。本领域技术人员可根据反应进程调整反应时间。例如，上述环合反应中可以通过TLC、色谱法等方法判断环合反应的反应进程。再例如，上述环合反应中的反应时间可以是1～20h、1～2h、2～4h、4～6h、6～8h、8～12h、或12～20h。
上述环合反应中，本领域技术人员可选择合适的方法对反应所得产物进行后处理，例如，可以包括：加水淬灭，调节体系pH值、固液分离，有机相脱溶，以提供2-氯-5-氯甲基吡啶。反应结束以后，可以将反应体系加水淬灭，并适当调节体系pH值(例如，调节pH值至弱酸至弱碱性，更具体可以是pH＝6～8)，固液分离，所获得液相的有机相在脱除溶剂，即可以提供2-氯-5-氯甲基吡啶。制备获得2-氯-5-氯甲基吡啶产物还可以进一步进行纯化，以提供纯度更高的2-氯-5-氯甲基吡啶。合适的纯化方法对于本领域技术人员来说应该是已知的，例如，可以是精馏等方法。
本发明所提供的2-氯-5-氯甲基吡啶的制备方法中，还可以包括：将固相物(固液分离所得)在碱性条件下反应以提供硅氧化合物。上述固相物主要包括制备2-氯-5-氯甲基吡啶的环合反应过程中产生的硅醚聚合物，硅醚聚合物在碱性条件可以水解成为相应的硅氧化合物。
上述制备硅氧化合物的方法中，硅氧化合物因环合反应使用的硅化合物的取代基不同而不同。例如，当硅化合物中R3、R4、R5均各自独立地选自Cl、Br时，生成的硅氧化合物可以是为硅酸盐；当硅化合物中R3、R4、R5其中一个选自Ph或者C1-C4烷基，剩余的R3、R4、R5其中二个各自独立地选自Cl、Br时，生成的硅氧化合物可以为苯基硅酸盐或者烷基硅酸盐；当R3、R4、R5其中两个各自独立地选自C1-C4烷基，剩余的R3、R4、R5其中一个选自Cl、Br时，生成的硅氧化合物可以为聚二烷基硅氧烷；当R3、R4、R5均各自独立地选自C1-C4烷基时，生成的硅氧化合物可以为六烷基二硅醚。所生成的硅酸盐通常与碱性条件下所包括的阳离子是相对应的。例如，当碱性条件是包括Na+的碱性条件时，上述的硅酸盐可以是硅酸钠，苯基硅酸盐或者烷基硅酸盐则对应可以是苯基硅酸钠或者烷基硅酸钠。再例如，可以通过合适的碱性化合物以提供碱性条件，碱性化合物还可以为合适的钠盐(例如，氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠等)，从而可以提供包括Na+的碱性条件。
上述制备硅氧化合物的方法中，碱性化合物的使用量相对于硅醚聚合物来说是基本等量或者过量的，从而可以保证反应的转化率、并能够使反应充分正向进行即可。例如，上述制备硅氧化合物的方法中，硅醚聚合物与碱性化合物的当量比可以为1：0.5-5、1：0.5-0.6、1：0.6-0.7、1：0.7-0.8、1：0.8-0.9、1：0.9-1、1：1-1.1、1：1.1-1.2、1：1.2-1.5、1：1.5-2、1：2-3、1：3-4、或1：4-5。
上述制备硅氧化合物的方法中，反应可以在室温至溶剂沸点的温度条件下进行，反应的温度通常可以根据反应体系的反应压力进行适当调整，以获得更快的反应速度。例如，上述制备硅氧化合物的方法中的反应温度可以为100～150℃、100～105℃、105～110℃、110～120℃、120～130℃、130～140℃、或140～150℃。再例如，反应压力可以为常压，也可以为≤5bar的加压条件。本领域技术人员可根据反应进程调整反应时间。再例如，上述制备硅氧化合物的方法中可以通过TLC、色谱法等方法判断环合反应的反应进程。再例如，上述制备硅氧化合物的方法中的反应时间可以是0.5～10h、0.5～1h、1～2h、2～4h、4～6h、或6～10h。
上述制备硅氧化合物的方法中，本领域技术人员可选择合适的方法对反应所得产物进行后处理，例如，将固相物充分与碱性化合物的水溶液接触，即可提供硅氧化合物水溶液。
本发明第二方面提供一种5-氯甲基-2-三氟甲基-1,3,4-噁二唑的制备方法，包括：将1-(氯乙酰基)-2-(三氟乙酰基)肼在硅化合物和酰胺化合物存在的条件下进行环合反应，以提供5-氯甲基-2-三氟甲基-1,3,4-噁二唑，反应方程式如下：
所述硅化合物选自化学结构式如下所示的化合物中的一种或多种的组合：
其中，R3、R4、R5各自独立地选自H，Ph，C1-C4烷基，Cl，或Br；
Y选自O，或不存在；
n选自0、1、2、3、4或5；
X选自Cl，或Br。
在本发明一具体实施例中，式V化合物中，R3、R4、R5各自独立地选自H，C1-C2烷基，Cl，或Br。
在本发明另一具体实施例中，式V化合物中，n选自0、1。
在本发明另一具体实施例中，式V化合物中，X选自Cl，或Br。
在本发明另一具体实施例中，硅化合物选自甲基三氯硅烷、二乙基二氯硅烷、二甲基二氯硅烷、三甲基一氯硅烷、1,2-二甲基-1,1,2,2-四氯二硅烷、四氯化硅、二甲基二溴硅烷、三甲基溴硅烷、1,3-二氯-1,1,3,3-四甲基硅氧烷中的一种或多种的组合。
上述环合反应中，硅化合物的使用量相对于式III化合物来说是可以被适当调整的，从而可以保证反应的转化率、并能够使反应充分正向进行即可。例如，上述环合反应中，式III化合物与硅化合物的摩尔比可以为1：0.5-2.0、1：0.5-0.6、1：0.6-0.7、1：0.7-0.8、1：0.8-0.9、1：0.9-1.0、1：1.0-1.1、1：1.1-1.2、1：1.2-1.3、1：1.3-1.4、1：1.4-1.5、1：1.5-1.6、1：1.6-1.7、1：1.7-1.8、1：1.8-1.9、或1：1.9-2.0。
上述环合反应中，酰胺化合物通常作为环化试剂，酰胺化合物的化学结构式通常可以是RCONR1R2，其中，R选自氢、饱和或不饱和的C1～C8脂肪族基团、取代或未取代的苯基，R1、R2各自独立地选自饱和或不饱和的C1～C8脂肪族基团、苯基，或者R与R1、或R与R2与他们相连的原子一起形成五元或六元杂环基。例如，酰胺化合物具体可以是N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、N,N-二乙基丙酰胺、N,N-二甲基丙酰胺、N,N-二苯基甲酰胺、N,N-二苯基乙酰胺、N,N-二苯基甲酰胺、N,N-二苯基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，1,3-二甲基-2-咪唑啉酮等中的一种或多种的组合。酰胺化合物的使用量相对于式I化合物来说是可以被适当调整的，从而可以保证反应的转化率、并能够使反应充分正向进行即可。例如，上述环合反应中，式III化合物与酰胺化合物的摩尔比可以为1：0.1-1.5、1：0.1-0.2、1：0.2-0.3、1：0.3-0.4、1：0.4-0.5、1：0.5-0.6、1：0.6-0.7、1：0.7-0.8、1：0.8-0.9、1：0.9-1.0、1：1.0-1.1、1：1.1-1.2、1：1.2-1.3、1：1.3-1.4、或1：1.4-1.5。
上述环合反应中，反应通常在溶剂存在的条件下进行，反应中所使用的反应溶剂通常是非质子性溶剂，且通常是反应体系的良溶剂。合适的反应溶剂的种类和使用量对于本领域技术人员来说应该是可以适当调整的。例如，上述环合反应中，反应溶剂可以选自芳香烃类溶剂等。在本发明一具体实施例中，上述环合反应中，反应溶剂可以选自苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯、二氯苯、三氯苯等中的一种或多种。再例如，上述环合反应中，反应溶剂的重量可以是反应底物重量的1～8倍、1～2倍、2～4倍、或4～8倍。
上述环合反应中，反应可以在室温至溶剂沸点的温度条件下进行，优选可以在加热条件下进行。例如，上述环合反应中的反应温度可以为70～150℃、70～80℃、80～90℃、90～100℃、100～110℃、110～120℃、120～130℃、130～140℃、或140～150℃。本领域技术人员可根据反应进程调整反应时间。例如，上述环合反应中可以通过TLC、色谱法等方法判断环合反应的反应进程。再例如，上述环合反应中的反应时间可以是1～20h、1～2h、2～4h、4～6h、6～8h、8～12h、或12～20h。
上述环合反应中，本领域技术人员可选择合适的方法对反应所得产物进行后处理，例如，可以包括：加水淬灭，调节体系pH值、固液分离，有机相脱溶，以提供5-氯甲基-2-三氟甲基-1,3,4-噁二唑。反应结束以后，可以将反应体系加水淬灭，并适当调节体系pH值(例如，调节pH值至弱酸至弱碱性，更具体可以是pH＝6～8)，固液分离，所获得液相的有机相在脱除溶剂，即可以提供5-氯甲基-2-三氟甲基-1,3,4-噁二唑。制备获得的5-氯甲基-2-三氟甲基-1,3,4-噁二唑粗产物还可以进一步进行纯化，以提供纯度更高的5-氯甲基-2-三氟甲基-1,3,4-噁二唑。合适的纯化方法对于本领域技术人员来说应该是已知的，例如，可以是精馏等方法。
本发明所提供的5-氯甲基-2-三氟甲基-1,3,4-噁二唑的制备方法中，还可以包括：将固相物(固液分离所得)在碱性条件下反应以提供硅氧化合物。上述固相物主要包括制备5-氯甲基-2-三氟甲基-1,3,4-噁二唑的环合反应过程中产生的硅醚聚合物，硅醚聚合物在碱性条件可以水解成为相应的硅醚聚合物。
上述制备硅氧化合物的方法中，硅氧化合物因环合反应使用的硅化合物的取代基不同而不同。例如，当硅化合物中R3、R4、R5均各自独立地选自Cl、Br时，生成的硅氧化合物可以是为硅酸盐；当硅化合物中R3、R4、R5其中一个选自Ph或者C1-C4烷基，剩余的R3、R4、R5其中二个各自独立地选自Cl、Br时，生成的硅氧化合物可以为苯基硅酸盐或者烷基硅酸盐；当R3、R4、R5其中两个各自独立地选自C1-C4烷基，剩余的R3、R4、R5其中一个选自Cl、Br时，生成的硅氧化合物可以为聚二烷基硅氧烷；当R3、R4、R5均各自独立地选自C1-C4烷基时，生成的硅氧化合物可以为六烷基二硅醚。所生成的硅酸盐通常与碱性条件下所包括的阳离子是相对应的。例如，当碱性条件是包括Na+的碱性条件时，上述的硅酸盐可以是硅酸钠，苯基硅酸盐或者烷基硅酸盐则对应可以是苯基硅酸钠或者烷基硅酸钠。再例如，可以通过合适的碱性化合物以提供碱性条件，碱性化合物还可以为合适的钠盐(例如，氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠等)，从而可以提供包括Na+的碱性条件。
上述制备硅氧化合物的方法中，碱性化合物的使用量相对于硅醚聚合物来说是基本等量或者过量的，从而可以保证反应的转化率、并能够使反应充分正向进行即可。例如，上述制备硅氧化合物的方法中，硅醚聚合物与碱性化合物的当量比可以为1：0.5-5、1：0.5-0.6、1：0.6-0.7、1：0.7-0.8、1：0.8-0.9、1：0.9-1、1：1-1.1、1：1.1-1.2、1：1.2-1.5、1：1.5-2、1：2-3、1：3-4、或1：4-5。
上述制备硅氧化合物的方法中，反应可以在室温至溶剂沸点的温度条件下进行，反应的温度通常可以根据反应体系的反应压力进行适当调整，以获得更快的反应速度。例如，上述制备硅氧化合物的方法中的反应温度可以为100～150℃、100～105℃、105～110℃、110～120℃、120～130℃、130～140℃、或140～150℃。再例如，反应压力可以为常压，也可以为≤5bar的加压条件。本领域技术人员可根据反应进程调整反应时间。再例如，上述制备硅氧化合物的方法中可以通过TLC、色谱法等方法判断环合反应的反应进程。再例如，上述制备硅氧化合物的方法中的反应时间可以是0.5～10h、0.5～1h、1～2h、2～4h、4～6h、或6～10h。
上述制备硅氧化合物的方法中，本领域技术人员可选择合适的方法对反应所得产物进行后处理，例如，将固相物充分与碱性化合物的水溶液接触，即可提供硅氧化合物水溶液。
本发明所提供了硅化合物在环合反应中的新用途，并进一步提供了2-氯-5-氯甲基吡啶和5-氯甲基-2-三氟甲基-1,3,4-噁二唑的制备方法。采用本发明所提供的硅化合物或/和酰胺作为环合试剂，可以高效率进行环化合成，与现有技术相比，具有环合收率高、三废少、绿色环保、副产物可以回收利用等优点，经济效益高、操作简便、适合工业化生产，具有良好的产业化前景。
下面通过实施例对本申请的发明予以进一步说明，但并不因此而限制本申请的范围。
实施例1
2-氯-5-氯甲基吡啶的制备：
1-1
在玻璃反应瓶中投入甲苯270g、4-醛基-4,5-二氯戊腈90g、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)18.3g，升至内温100～110℃，滴加甲基三氯硅烷89.7g，滴过程保持体系回流。滴加完毕回流保温2小时。降温至60℃，加入水10g，继续降温至20～30℃，滴加30％NaOH水溶液15g。水相pH值约为6～7，过滤，滤饼用甲苯50g漂洗，得到有机相，脱溶精馏得到2-氯-5-氯甲基吡啶68.9g，GC含量99.7％，收率85％。
1-2
在玻璃反应瓶中投入甲苯270g、4-醛基-4,5-二氯戊腈90g、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)18.3g，升至内温100～110℃，滴加二乙基二氯硅烷117.8g，滴过程保持体系回流。滴加完毕回流保温2小时。降温至60℃，加入水10g，继续降温至20～30℃，滴加30％NaOH水溶液15g。水相pH值约为6～7，过滤，滤饼用甲苯50g漂洗，得到有机相，脱溶精馏得到2-氯-5-氯甲基吡啶68.9g，GC含量99.2％，收率85％。
1-3
在玻璃反应瓶中投入氯苯360g、4-醛基-4,5-二氯戊腈90g、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)39.2g，升至内温120～130℃，滴加二甲基二氯硅烷116.2g，滴过程保持体系回流。滴加完毕回流保温2小时。降温至60℃，加入水10g，继续降温至20～30℃，滴加30％NaOH水溶液15g。水相pH值约为6～7，过滤，滤饼用甲苯50g漂洗，得到有机相，脱溶精馏得到2-氯-5-氯甲基吡啶72.9g，GC含量99.5％，收率90％。
1-4
在玻璃反应瓶中投入甲苯270g、4-醛基-4,5-二氯戊腈90g、N-甲基吡咯烷酮(NMP)44.6g，升至内温100～110℃，滴加三甲基一氯硅烷103.2g，滴过程保持体系回流。滴加完毕回流保温2小时。降温至60℃，加入水10g，继续降温至20～30℃，滴加30％NaOH水溶液15g。水相pH值约为6～7，过滤，滤饼用甲苯50g漂洗，得到有机相，脱溶精馏得到2-氯-5-氯甲基吡啶65.6g，GC含量99.3％，收率81％。
1-5
在玻璃反应瓶中投入甲苯270g、4-醛基-4,5-二氯戊腈90g、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)18.3g，升至内温100～110℃，滴加1,2-二甲基-1,1,2,2-四氯二硅烷148.2g，滴过程保持体系回流。滴加完毕回流保温2小时。降温至60℃，加入水10g，继续降温至20～30℃，滴加30％NaOH水溶液15g。水相pH值约为6～7，过滤，滤饼用甲苯50g漂洗，得到有机相，脱溶精馏得到2-氯-5-氯甲基吡啶66.4g，GC含量99.5％，收率82％。
1-6
在玻璃反应瓶中投入甲苯270g、4-醛基-4,5-二氯戊腈90g、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)21.9g，升至内温100～110℃，滴加四氯化硅110.4g，滴过程保持体系回流。滴加完毕回流保温2小时。降温至60℃，加入水10g，继续降温至20～30℃，滴加30％NaOH水溶液15g。水相pH值约为6～7，过滤，滤饼用甲苯50g漂洗，得到有机相，脱溶精馏得到2-氯-5-氯甲基吡啶65.6g，GC含量99.5％，收率81％。
1-7
在玻璃反应瓶中投入甲苯270g、4-醛基-4,5-二氯戊腈90g、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)11g，升至内温100～110℃，滴加二甲基二溴硅烷163.5g，滴过程保持体系回流。滴加完毕回流保温2小时。降温至60℃，加入水10g，继续降温至20～30℃，滴加30％NaOH水溶液15g。水相pH值约为6～7，过滤，滤饼用甲苯50g漂洗，得到有机相，脱溶精馏得到2-氯-5-氯甲基吡啶67.2g，GC含量99.5％，收率83％。
1-8
在玻璃反应瓶中投入甲苯270g、4-醛基-4,5-二氯戊腈90g、N-甲基吡咯烷酮(NMP)34.7g，升至内温100～110℃，滴加三甲基溴硅烷153.1g，滴过程保持体系回流。滴加完毕回流保温2小时。降温至60℃，加入水10g，继续降温至20～30℃，滴加30％NaOH水溶液15g。水相pH值约为6～7，过滤，滤饼用甲苯50g漂洗，得到有机相，脱溶精馏得到2-氯-5-氯甲基吡啶64g，GC含量99.5％，收率79％。
1-9
在玻璃反应瓶中投入甲苯270g、4-醛基-4,5-二氯戊腈90g、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)25.6g，升至内温100～110℃，滴加1,3-二氯-1,1,3,3-四甲基硅氧烷182.9g，滴过程保持体系回流。滴加完毕回流保温2小时。降温至60℃，加入水10g，继续降温至20～30℃，滴加30％NaOH水溶液15g。水相pH值约为6～7，过滤，滤饼用甲苯50g漂洗，得到有机相，脱溶精馏得到2-氯-5-氯甲基吡啶64.8g，GC含量99.6％，收率80％。
1-10
在玻璃反应瓶中投入甲苯200g，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)18.3g，升至内温100～110℃，准备好以下两股物料：物料A为二乙基二氯硅烷117.8g，物料B为4-醛基-4,5-二氯戊腈90g/甲苯120g的甲苯溶液。同时滴加A、B两股物料，滴过程保持体系回流。滴加完毕回流保温2小时。降温至60℃，加入水10g，继续降温至20～30℃，滴加30％NaOH水溶液15g。水相pH值约为6～7，过滤，滤饼用甲苯50g漂洗，得到有机相，脱溶精馏得到2-氯-5-氯甲基吡啶70.5g，GC含量99.3％，收率87％。
实施例2
5-氯甲基-2-三氟甲基-1,3,4-噁二唑的制备：
2-1
在玻璃反应瓶中投入甲苯360g、1-(氯乙酰基)-2-(三氟乙酰基)肼102.3g、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)18.3g，升至内温100～110℃，滴加甲基三氯硅烷97.1g，滴过程保持体系回流。滴加完毕回流保温2小时。降温至60℃，加入水10g，继续降温至20～30℃，滴加30％NaOH水溶液15g。水相pH值约为6～7，过滤，滤饼用甲苯50g漂洗，得到有机相，脱溶蒸馏得到5-氯甲基-2-三氟甲基-1,3,4-噁二唑75.5g，HPLC含量99.2％，收率81％。
2-2
在玻璃反应瓶中投入氯苯400g、1-(氯乙酰基)-2-(三氟乙酰基)肼102.3g、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)39.2g，升至内温120～130℃，滴加二甲基二氯硅烷116.2g，滴过程保持体系回流。滴加完毕回流保温2小时。降温至60℃，加入水10g，继续降温至20～30℃，滴加30％NaOH水溶液15g。水相pH值约为6～7，过滤，滤饼用甲苯50g漂洗，得到有机相，脱溶蒸馏得到5-氯甲基-2-三氟甲基-1,3,4-噁二唑82.1g，HPLC含量99.5％，收率88％。
2-3
在玻璃反应瓶中投入甲苯360g、1-(氯乙酰基)-2-(三氟乙酰基)肼102.3g、N-甲基吡咯烷酮(NMP)44.6g，升至内温100～110℃，滴加三甲基氯硅烷108.6g，滴过程保持体系回流。滴加完毕回流保温2小时。降温至60℃，加入水10g，继续降温至20～30℃，滴加30％NaOH水溶液15g。水相pH值约为6～7，过滤，滤饼用甲苯50g漂洗，得到有机相，脱溶蒸馏得到5-氯甲基-2-三氟甲基-1,3,4-噁二唑79.3g，HPLC含量99.6％，收率85％。
2-4
在玻璃反应瓶中投入甲苯400g、1-(氯乙酰基)-2-(三氟乙酰基)肼102.3g、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)14.6g，升至内温100～110℃，滴加二甲基二溴硅烷163.5g，滴过程保持体系回流。滴加完毕回流保温2小时。降温至60℃，加入水10g，继续降温至20～30℃，滴加30％NaOH水溶液15g。水相pH值约为6～7，过滤，滤饼用甲苯50g漂洗，得到有机相，脱溶蒸馏得到5-氯甲基-2-三氟甲基-1,3,4-噁二唑76.5g，HPLC含量99.2％，收率82％。
2-5
在玻璃反应瓶中投入氯苯200g、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)18.3g，升至内温100～110℃。准备好两股物料，物料A为甲基三氯硅烷97.1g，物料B为1-(氯乙酰基)-2-(三氟乙酰基)肼102.3g/氯苯200g的溶液。同时滴加物料A和B，滴过程保持体系回流。滴加完毕回流保温2小时。降温至60℃，加入水10g，继续降温至20～30℃，滴加30％NaOH水溶液15g。水相pH值约为6～7，过滤，滤饼用甲苯50g漂洗，得到有机相，脱溶蒸馏得到5-氯甲基-2-三氟甲基-1,3,4-噁二唑78.3g，HPLC含量99.7％，收率84％。
实施例3
烷基硅酸钠水溶液的制备
3-1
在不锈钢常压釜中投入自来水150g，搅拌下加入上述实施例1-1中过滤得到的硅聚合物100g。快速加入30％氢氧化钠水溶液120g，有放热现象，加热至回流，保温4h体系澄清无固体。降温至内温40-50度，抽滤，得到澄清无色的甲基硅三醇钠盐水溶液365g。
3-2
在不锈钢常压釜中，投入自来水150g，搅拌下加入上述实施例1-6中过滤得到的硅聚合物100g，搅拌均匀。快速加入30％氢氧化钠水溶液130g，有放热现象，加热回流保温4h体系澄清无固体。降温至内温40-50度，抽滤，得到澄清无色的水玻璃溶液(376g)。水玻璃的SiO2含量为28.09％，Na2O含量为8.87％，水玻璃模数为3.27％。
3-3
在不锈钢高压釜中投入自来水150g，搅拌下加入上述实施例1-3中过滤得到的硅聚合物100g，加入催化剂羟基氯化铵8g，快速加入30％氢氧化钠水溶液100g，有放热现象，加热至内温120℃，釜内压力约1.5bar，保温2h体系澄清无固体。降温至内温40-50度，抽滤，得到澄清无色的聚二甲基硅氧烷水溶液344g。
3-4
在不锈钢常压釜中投入自来水150g，搅拌下加入上述实施例2-2中过滤得到的硅聚合物100g，快速加入30％氢氧化钠水溶液100g,有放热现象，反应釜密封后，将反应釜内温提高到145℃，釜内压力约2.5bar，反应时间1h。降温至内温40-50度，抽滤，得到澄清无色的聚二甲基硅氧烷水溶液346g。
对比例1
2-氯-5-氯甲基吡啶的制备：
取化合物CCC 0.1mol，溶于20毫升甲苯，加入2.19g N,N-二甲基甲酰胺(0.03mol)，油浴加热至90℃，滴加6.15g(0.04mol)三氯氧磷，保持温度在90-95℃之间，滴加2h，95℃保温30分钟，然后降温至50℃，加入10毫升水，然后20-50℃下滴加10.7g 30％NaOH的水溶液，水相pH值约8.0-10.0，静置分层，上层为甲苯相，脱溶，得14.1g棕色固体，GC内标检测含CCMP 71.6％，收率62.3％。
综上所述，本发明有效克服了现有技术中的种种缺点而具高度产业利用价值。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。
Claims (10)
1.一种2-氯-5-氯甲基吡啶的制备方法，包括：将4-醛基-4,5-二氯戊腈在硅化合物和酰胺化合物存在的条件下进行环合反应，以提供2-氯-5-氯甲基吡啶，反应方程式如下：
所述硅化合物选自化学结构式如下所示的化合物中的一种或多种的组合：
其中，R3、R4、R5各自独立地选自H，Ph，C1-C4烷基，Cl，或Br；
Y选自O，或不存在；
n选自0、1、2、3、4或5；
X选自Cl，或Br。
2.如权利要求1所述的2-氯-5-氯甲基吡啶的制备方法，其特征在于，所述式V化合物中，R3、R4、R5各自独立地选自H，C1-C2烷基，Cl，或Br；
n选自0、1；
X选自Cl，或Br。
3.如权利要求1所述的2-氯-5-氯甲基吡啶的制备方法，其特征在于，所述硅化合物选自甲基三氯硅烷、二乙基二氯硅烷、二甲基二氯硅烷、三甲基一氯硅烷、1,2-二甲基-1,1,2,2-四氯二硅烷、四氯化硅、二甲基二溴硅烷、三甲基溴硅烷、1,3-二氯-1,1,3,3-四甲基硅氧烷中的一种或多种的组合。
4.如权利要求1所述的2-氯-5-氯甲基吡啶的制备方法，其特征在于，所述酰胺化合物的化学结构式选自RCONR1R2，其中，R选自氢、饱和或不饱和的C1～C8脂肪族基团、取代或未取代的苯基，R1、R2各自独立地选自饱和或不饱和的C1～C8脂肪族基团、苯基，或者R与R1、或R与R2与他们相连的原子一起形成五元或六元杂环基，优选的，所述酰胺化合物选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、N,N-二乙基丙酰胺、N,N-二甲基丙酰胺、N,N-二苯基甲酰胺、N,N-二苯基乙酰胺、N,N-二苯基甲酰胺、N,N-二苯基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，1,3-二甲基-2-咪唑啉酮中的一种或多种的组合；
和/或，所述环合反应中，式I化合物与酰胺化合物的摩尔比为1：0.1-1.5；
和/或，所述环合反应在溶剂存在的条件下进行，反应溶剂优选为非质子性溶剂，更优选为芳香烃类溶剂；
和/或，所述环合反应的反应温度为70～150℃；
和/或，所述环合反应中，式I化合物与硅化合物的摩尔比为1：0.5-2.0；
和/或，所述环合反应的后处理包括：加水淬灭，调节体系pH值、固液分离，有机相脱溶。
5.如权利要求4所述的2-氯-5-氯甲基吡啶的制备方法，其特征在于，还包括：将固相物在碱性条件下反应以提供硅氧化合物，所述硅氧化合物优选选自硅酸盐。
6.一种5-氯甲基-2-三氟甲基-1,3,4-噁二唑的制备方法，包括：将1-(氯乙酰基)-2-(三氟乙酰基)肼在硅化合物和酰胺化合物存在的条件下进行环合反应，以提供5-氯甲基-2-三氟甲基-1,3,4-噁二唑，反应方程式如下：
所述硅化合物选自化学结构式如下所示的化合物中的一种或多种的组合：
其中，R3、R4、R5各自独立地选自H，Ph，C1-C4烷基，Cl，或Br；
Y选自O，或不存在；
n选自0、1、2、3、4或5；
X选自Cl，或Br。
7.如权利要求6所述的5-氯甲基-2-三氟甲基-1,3,4-噁二唑的制备方法，其特征在于，所述式V化合物中，R3、R4、R5各自独立地选自H，C1-C2烷基，Cl，或Br；
n选自0、1；
X选自Cl，或Br。
8.如权利要求6所述的5-氯甲基-2-三氟甲基-1,3,4-噁二唑的制备方法，其特征在于，所述硅化合物选自甲基三氯硅烷、二乙基二氯硅烷、二甲基二氯硅烷、三甲基一氯硅烷、1,2-二甲基-1,1,2,2-四氯二硅烷、四氯化硅、二甲基二溴硅烷、三甲基溴硅烷、1,3-二氯-1,1,3,3-四甲基硅氧烷中的一种或多种的组合。
9.如权利要求6所述的5-氯甲基-2-三氟甲基-1,3,4-噁二唑的制备方法，其特征在于，所述酰胺化合物的化学结构式选自RCONR1R2，其中，R选自氢、饱和或不饱和的C1～C8脂肪族基团、取代或未取代的苯基，R1、R2各自独立地选自饱和或不饱和的C1～C8脂肪族基团、苯基，或者R与R1、或R与R2与他们相连的原子一起形成五元或六元杂环基，优选的，酰胺化合物选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、N,N-二乙基丙酰胺、N,N-二甲基丙酰胺、N,N-二苯基甲酰胺、N,N-二苯基乙酰胺、N,N-二苯基甲酰胺、N,N-二苯基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，1,3-二甲基-2-咪唑啉酮中的一种或多种的组合；
和/或，所述环合反应中，式III化合物与酰胺化合物的摩尔比为1：0.1-1.5；
和/或，所述环合反应在溶剂存在的条件下进行，反应溶剂优选为非质子性溶剂，更优选为芳香烃类溶剂；
和/或，所述环合反应的反应温度为70～150℃；
和/或，所述环合反应中，式III化合物与硅化合物的摩尔比为1：0.5-2.0；
和/或，所述环合反应的后处理包括：加水淬灭，调节体系pH值、固液分离，有机相脱溶。
10.如权利要求9所述的5-氯甲基-2-三氟甲基-1,3,4-噁二唑的制备方法，其特征在于，还包括：将固相物在碱性条件下反应以提供硅氧化合物，所述硅氧化合物优选选自硅酸盐。
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