JPH10245368A - 鏡像体混合物の分離方法 - Google Patents

鏡像体混合物の分離方法

Info

Publication number
JPH10245368A
JPH10245368A JP9326871A JP32687197A JPH10245368A JP H10245368 A JPH10245368 A JP H10245368A JP 9326871 A JP9326871 A JP 9326871A JP 32687197 A JP32687197 A JP 32687197A JP H10245368 A JPH10245368 A JP H10245368A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
mixture
optically active
acid
resolving
enantiomeric
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP9326871A
Other languages
English (en)
Inventor
Ton Rene Vries
ルネ フリース トン
Hans Wijnberg
ウィーンベルグ ハンス
Erik Van Echten
ファン エヒテン エリク
Lambertus Albregt Hulshof
アルブレヒト フルショフ ルンベルタス
Quirinus Bernardus Broxterman
ベルナルダス ブロクステルマン キリナス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Koninklijke DSM NV
Original Assignee
DSM NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by DSM NV filed Critical DSM NV
Publication of JPH10245368A publication Critical patent/JPH10245368A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/023—Preparation; Separation; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/80—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by photochemical reactions; by using free radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/30—Preparation of optical isomers
    • C07C227/34—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/32—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C253/34—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/65742—Esters of oxyacids of phosphorus non-condensed with carbocyclic rings or heterocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【解決手段】 ジアステレオマー錯体の調製及び光学的
に濃縮された形態の鏡像体の調製のための方法に関し、
溶媒中の鏡像体混合物の一つ又はそれ以上が一つ又はそ
れ以上の分割剤と接触されて、ジアステレオマー錯体を
もたらし、かつ任意的にジアステレオマー中に存在する
鏡像体又はその混合物が続いて、ジアステレオマー錯体
から光学的に活性な形態で単離される。更に、少なくと
も三つの化合物を含むジアステレオマー錯体に関し、そ
のうちの少なくとも一つの化合物が光学的に活性な形態
の分割剤であり、かつ少なくとも一つの化合物が光学的
に活性な形態の鏡像体である。 【効果】 鏡像体の分離が迅速かつ高い成功の機会を伴
ってもたされることができ、かつ所望の鏡像体が高い鏡
像体過剰率（ｅ．ｅ．）で得られる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、鏡像体混合物の分
離方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】鏡像体混合物は、例えば、立体選択的で
なく又は少しのみ立体選択的に進行する反応、及び反転
又は保持が完全でないところの反応において得られる。
鏡像体の物理的性質、例えば沸点、融点等は同一であ
り、従って、鏡像体混合物は、慣用的な分離技術を使用
して分離されることができない。鏡像体混合物、例えば
ラセミ混合物の分離のための方法の一つにおいて、光学
的に活性な分割剤が使用されて、対応するジアステレオ
マーに鏡像体の両者を転換する。これらのジアステレオ
マーの物理的性質は異なるので、ジアステレオマーはい
ずれにせよ原則として、例えば結晶化又はクロマトグラ
フィーにより次いで分離されることができ、両方のジア
ステレオマーは、実質的に化学的に純粋かつ光学的に濃
縮された形態において得られる。該ジアステレオマー
は、第三段階において、対応する光学的に濃縮された鏡
像体及び光学的に活性な分割剤に再び分離され得る。鏡
像体の分離のためのいくつかの方法及びいくつかの光学
的に活性な分割剤は、例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ及び
Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」
（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９４
年）において広く述べられている。
【０００３】しかし、分割剤の正しい選択は、例えば、
コンピューターシュミレーション又はＸ線回折のような
進歩した技術を利用したとしても、予め行うことができ
ず、そして従って、夫々の鏡像体混合物のために改めて
施行錯誤により見出されなければならない故に、ジアス
テレオマー混合物の結晶化による鏡像体混合物の分離の
ための適切な分割剤を見出すことは原則として、困難で
ありかつ非常に時間を浪費する方法であることは一般に
知られていることである。これは、ジアステレオマーを
経る鏡像体の分離のために、しばしば多くの実験がなさ
れなければならないと同時に、個々の実験はゆっくりと
した結晶化のために長時間を必要とし得ることを意味す
る。更に、殆ど全ての場合、適切な分割剤が見出される
訳ではない。それ故、化合物の鏡像体混合物の分離のた
めの良好な分割剤及び良好な結果が得られるところの条
件のための調査は、時間を浪費する事項であり、かつ成
功の機会が予測できないことが、明確であろう。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】それ故、本発明は、鏡
像体の分離が迅速かつ高い成功の機会を伴ってもたらさ
れることができ、かつ所望の鏡像体が高い鏡像体過剰率
（ｅ．ｅ．）で得られるところの方法を提供することを
目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、これは
とりわけ、一つより多い分割剤が使用され、そのうちの
少なくとも一つの分割剤が光学的に活性であり、かつ少
なくとも二つの分割剤を含むところの光学的に活性な形
態におけるジアステレオマー錯体(diastereomer comple
x)をもたらすところの、鏡像体混合物の分離方法により
達成される。単一の分割剤による分割におけるよりしば
しば本発明に従う方法により、油状物に代って直接に結
晶生成物が得られ、従って直ちに、実験の結果が認識さ
れることが分かった。従って、次の実験はより短い時間
でなされ得る。更に、本発明に従う方法は、単一の実験
においていくつかの分割剤及び／又は鏡像体混合物を試
験することを可能にし、従って、本発明に従う方法はま
た、適切な分割剤の迅速な選択を可能にする。加えて、
多くの場合において、単一の分割剤が使用される時よ
り、一つより多い分割剤が使用される時に、所望の分割
された鏡像体の鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）はより高いこ
とが分かった。更に、自体ある分割剤を使用して分割さ
れ得ないところの鏡像体混合物は、これらが類似した構
造の鏡像体混合物と組合わされて用いられる時、分割さ
れることができたことが分かった。
【０００６】本発明によれば、少なくとも一つの分割剤
が光学的に活性であるところの一つ又はそれ以上の分割
剤を使用して、鏡像体混合物の混合物、即ち、夫々の化
合物の鏡像体の両方が存在する二つ又はそれ以上の異な
る化合物の混合物を分離することがまた可能であり、実
質的に光学的に活性な鏡像体にされる。これは、たった
一つの分割剤が使用されるところの次の例に関して明ら
かにされる。即ち、例えば化合物Ａ、Ｂ及びＣの鏡像体
混合物（それ故該混合物は鏡像体の三つの混合物、即ち
夫々二つの鏡像体の３対を含む）は、単一の光学的に活
性な分割剤のみを使用して、化合物Ａ、Ｂ及びＣの光学
的に濃縮された鏡像体を含む混合物に分離される。この
第二の混合物に関して、続いて成分Ａ、Ｂ及びＣが、分
割剤から分離される。その後、成分Ａ、Ｂ及びＣは、慣
用的な分離技術により分離される。もちろん、種々の分
割剤の組み合わせを使用することがまた可能である。こ
のように、単一の実験において多くの組み合わせが迅速
に試験され得る。
【０００７】とりわけ本発明は、少なくとも一つの化合
物が光学的に活性な形態の分割剤であり、かつ少なくと
も一つの化合物が光学的に活性な形態の鏡像体であると
ころの少なくとも三つの化合物を含むジアステレオマー
錯体、例えば塩に関する。
【０００８】
【発明の実施の形態】一つ又はそれ以上の光学的に活性
な分割剤及び一つ又はそれ以上の鏡像体のジアステレオ
マー錯体は、分割剤及び鏡像体が一つ又はそれ以上の非
共有結合、例えばファンデルワールズ相互作用、Π‐Π
‐相互作用、包接、イオン結合、配位結合、水素結合及
び／又はそのような結合の組み合わせにより結合される
ところの錯体を意味すると理解される。
【０００９】分割剤として、鏡像体混合物を、より高い
鏡像体過剰率を持つ鏡像体混合物を含むジアステレオマ
ーの塩に沈殿を経て転換するために適しているところの
任意の化合物が使用され得る。該分割剤は、任意的に会
合配位子を持つ金属を含み得る。好ましくは、光学的に
活性な分割剤として、最も高い可能性の鏡像体過剰率
（ｅ．ｅ．）、例えばｅ．ｅ．＞９５％、特に＞９８
％、より特に＞９９％を持つ分割剤が使用される。
【００１０】本明細書における術語鏡像体は、濃縮され
るべき鏡像体混合物を言う。鏡像体混合物、原則として
全てキラル化合物として、実際には通常、少なくとも一
つの非対称炭素原子を含む化合物が使用され得る。鏡像
体は、例えば少なくとも酸基、アミノ基、水酸基及び／
又はチオール基を含む化合物であり得る。
【００１１】一般に、適切な分割剤により分離されるべ
き鏡像体混合物として適切に使用され得るところの化合
物はまた、鏡像体混合物の分離において使用されるべき
適切な分割剤を意味する。
【００１２】本発明の構成において、術語鏡像体混合物
は、任意の比における光学的に活性な化合物の鏡像体混
合物を意味する。
【００１３】当然、本発明の構成において、同じこと
が、ラセミ混合物のためとしてある鏡像体過剰率を既に
持つところの鏡像体混合物の分離に関して適用できる。
【００１４】特に適切な実施態様において、鏡像体混合
物は、塩の形成を経て分離される。塩の形成を経て適切
に分離され得るところの鏡像体混合物の例は、酸及び
塩、とりわけ、カルボン酸、リン酸、スルホン酸、ホス
ホン酸、スルフィン酸、アミン、酸性アルコール、アミ
ノ酸、アミノアルコール及び酸性チオールである。
【００１５】鏡像体混合物が本発明に従って適切に分離
され得るところの方法の他の例は、原則として包接化合
物を形成する任意のキラル化合物が使用され得るところ
の包接化合物を経る分離、又は例えば、Ｊ．Ａ．Ｇｌａ
ｄｙｓｚ ＆ Ｂ．Ｊ．Ｂｏｏｎｅ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３６，第５７６〜５７
７頁、１９９７年において述べられているような金属錯
体を経る分離である。
【００１６】本発明に従う方法を使用し得る例として、
本発明は今、少なくとも二つの光学的に活性な酸、又は
少なくとも一つの光学的に活性な酸及び光学的に活性で
ない酸を使用するアミンのラセミ混合物の分離に関して
説明されるであろう。本発明に従う方法の第一に経済的
に興味のある使用法は、分割剤のスクリーニングであ
る。実際にこれは通常、実験室規模でなされ、ここで各
種の酸、例えば２〜２０種、とりわけ２〜１２種、更に
特には２〜６種が、同時に分割剤として使用される。沈
殿された錯体中に見出される酸の組み合わせは通常、良
好な結果の最良の予測を提供する。ここで、錯体中に見
出されるところの少量の酸を取り除くことが多くの場合
に多分可能である。もちろん、一つの酸のこの特異な場
合において、たった一つの分割剤が錯体中に見出される
ことがまた可能である。その場合に、好ましく使用され
た分割剤はたった一つの成分を含むであろう。
【００１７】実験室規模でのスクリーニングにおいて選
択されるところの酸は次に、工業規模におけるアミンの
ラセミ混合物の分離において、少なくとも２種、例えば
２〜６種、とりわけ２〜３種の酸の混合物の形態におけ
る剤として使用され得る。光学的に活性なアミン及び少
なくとも二つの酸の混合物が、得られた塩のジアステレ
オマー混合物から得られる。
【００１８】好ましくは分割剤は、同一のタイプの分割
剤、例えばある群の範囲内の分割剤である。本発明に従
う方法において適切に使用され得るところの分割剤の群
の例は、下記の通りである。即ち、置換されたリン酸、
例えば式Ｓ１のリン酸
【００１９】
【化１】 （ここで、Ｒ1 及びＲ2 は夫々独立して、Ｈ、アルキル
基又はアリール基を示す）、光学的に活性な置換された
酒石酸、例えば式Ｓ２の酒石酸
【００２０】
【化２】 （ここで、Ｒ1 及びＲ2 は上記において定義された通り
である）、置換されたα‐ヒドロキシカルボン酸、例え
ば式Ｓ３のマンデル酸
【００２１】
【化３】 （ここで、Ｒ1 及びＲ2 は上記において定義された通り
である）、置換又は非置換のＮ‐アシルアミノ酸、例え
ば式Ｓ４のＮ‐アシルアミノ酸
【００２２】
【化４】 （ここでＲ3 はアルキル基又はアリール基から選ばれる
群の範囲内で固定した意味を持ち、かつＲ4 はアリール
基、例えば上記において定義されたＲ1 及びＲ2を持つ
Ｒ1 及びＲ2 置換されたフェニル基、又はアルキル基、
例えば天然アミノ酸中に存在するアミノ酸残基を示し、
あるいはここでＲ4 はアリール基、例えば上記において
定義されたＲ1 及びＲ2 を持つＲ1 及びＲ2 置換された
フェニル基、又はアルキル基、例えば天然アミノ酸のア
ミノ酸残基から選ばれる群の範囲内で固定した意味を持
ち、かつＲ3 はアルキル基又はアリール基を示す）、特
別な例は式Ｓ５のアシル化タンパク質の加水分解物（Ｎ
‐ベンジルオキシカルボニルアミノ酸）
【００２３】
【化５】 （ここで、Ｒ4 は上記において定義された通りであ
る）、置換又は非置換のＮ‐カルバモイルアミノ酸、例
えば式Ｓ６のＮ‐カルバモイルアミノ酸
【００２４】
【化６】 （ここで、Ｒ4 は上記において定義された通りであ
る）、特別な例はカルバモイル化タンパク質の加水分解
物、置換されたフェナルキルアミン、例えば式Ｓ７のフ
ェナルキルアミン
【００２５】
【化７】 （ここで、Ｒ1 及びＲ2 は上記において定義された基の
範囲内で変えられてよく、かつＲ5 はアルキル基から選
ばれる固定された意味を持ち、あるいはＲ1 及びＲ2 は
上記において定義された基からの固定された選択であ
り、かつＲ5 はアルキル基の範囲内で変化される）、置
換又は非置換のアミノ酸アミド、例えば式Ｓ８のアミノ
酸アミド
【００２６】
【化８】 （ここで、Ｒ4 は上記において定義された通りであり、
かつＲ6 及びＲ7 はＨ及びアルキルから互いに独立して
選ばれる）、置換されたＮ‐グルコースアミン、例えば
式Ｓ９のＮ‐グルコースアミン
【００２７】
【化９】 （ここで、Ｒ5 は上記において定義された通りであ
る）、アリールオキシプロピオン酸、例えば式Ｓ１０の
アリールオキシプロピオン酸
【００２８】
【化１０】 （ここで、Ｒ1 及びＲ2 は上記において定義された通り
である）、光学的に活性な酒石酸のエーテル、例えば式
Ｓ１１のエーテル
【００２９】
【化１１】 （ここで、Ｒ8 は好ましくはメチル又はベンジルであ
る）、光学的に活性な酒石酸のアセタール、例えば式Ｓ
１２のアセタール
【００３０】
【化１２】 （ここで、Ｒ3 は上記において定義された通りであり、
Ｒ3 ´は独立して同一の基を示しかつＲ3 と等しくな
い）、例えば式Ｓ１３の光学的に活性な酒石酸のアルカ
ノイルエステル
【００３１】
【化１３】 （ここで、Ｒ5 は上記において定義された通りであ
る）、例えば式Ｓ１４のフェニルアミノプロパンジオー
ル
【００３２】
【化１４】 （ここで、Ｒ1 及びＲ2 は上記において定義された通り
である）である。
【００３３】ｉ＝１〜８である置換基Ｒi は、好ましく
は１〜３０個、とりわけ１〜２０個の炭素原子を含み、
かつ任意的にアルキル基、アルコキシ基、カルボキシル
基、アルコキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、チ
オ基、チオアルキル基、ニトリル基、ヒドロキシル基、
アシル基又はハロゲンで置換されていてよい。
【００３４】適切な鏡像体混合物の例は、下記の通りで
ある。即ち、α‐アミノ酸及び式（Ｅ１）を持つそれら
の誘導体
【００３５】
【化１５】 （ここで、Ｒ4 は上記において定義された通りであり、
Ｒ6 及びＲ7 は上記において定義された通りであり、Ｒ
9 はＯＨ、アルコキシ、ＮＨ2 を示し、Ｒ10はＨ、アル
キル及びアリールを示し、かつＲ4 はＲ10と同一ではな
い）、例えば式（Ｅ２）のα‐アミノニトリル
【００３６】
【化１６】 （ここで、Ｒ4 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ10は上記において定
義された通りである）、例えば式（Ｅ３）のβ‐アミノ
酸（及び誘導体）
【００３７】
【化１７】 （ここで、Ｒ4 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ9 は上記において定
義された通りである）、例えば式（Ｅ４）のフェナルキ
ルアミン
【００３８】
【化１８】 （ここで、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 は上記にお
いて定義された通りである）、ピペラジン、例えば式
（Ｅ５）のピペラジン
【００３９】
【化１９】 （ここで、Ｒ10は上記において定義された通りであり、
かつＲ11及びＲ12は夫々独立してアルキル基、アリール
基又はＣＯＲ9 基を示す）、ピペリジン、例えば式（Ｅ
６）のピペリジン
【００４０】
【化２０】 （ここで、Ｒ10は上記において定義された通りであり、
かつＲ13及びＲ14は夫々独立してＲ11、ＯＨ又はアルコ
キシ基を示す）、ピロリジン、例えば式（Ｅ７）のピロ
リジン
【００４１】
【化２１】 （ここで、Ｒ10、Ｒ13及びＲ14は上記において定義され
た通りである）、モルホリン、例えば式（Ｅ８）のモル
ホリン
【００４２】
【化２２】 （ここで、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は上記において定義され
た通りである）、ジアミン、例えば式（Ｅ９）のジアミ
ン
【００４３】
【化２３】 （ここで、ｍ及びｎは夫々独立して０〜５であり、かつ
Ｒ11は上記において定義された通りであり、かつＲ6 ´
及びＲ7 ´はＲ6 及びＲ7 と同一の基をそれらと独立し
て示す）、エフェドリン、例えば式（Ｅ１０）のエフェ
ドリン
【００４４】
【化２４】 （ここで、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ6 及びＲ7 は上記において定
義された通りである）、例えば式（Ｅ１１ａ）、（Ｅ１
１ｂ）又は（Ｅ１１ｃ）のアミノアミコール又はアミノ
エーテル
【００４５】
【化２５】 （ここで、ｎは０〜１０であり、Ｒ15はＨ又はアルキル
であり、かつＲ10´はＲ10と同一の基をそれと独立して
示し、かつＲ6 、Ｒ7 、Ｒ10、Ｒ3 及びＲ3 ´は上記に
おいて定義された通りである）、１‐（２‐ナフチル）
アルキルアミン、例えば式（Ｅ１２）の１‐（２‐ナフ
チル）アルキルアミン
【００４６】
【化２６】 （ここで、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 は上記にお
いて定義された通りである）、脂肪族アミン、例えば式
（Ｅ１３）の脂肪族アミン
【００４７】
【化２７】 （ここで、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ10は上記において定義され
た通りであり、かつＲ10´及びＲ10´´はＲ10と同一の
基から選ばれ、かつ互いに及びＲ10と同一でない）、リ
ン酸、例えば式（Ｅ１４）のリン酸
【００４８】
【化２８】 （ここで、Ｒ1 及びＲ2 は上記において定義された通り
である）、カルボン酸、例えば式（Ｅ１５）のカルボン
酸
【００４９】
【化２９】 （ここで、Ｒ3 及びＲ3 ´は上記において定義された通
りである）、例えば式（Ｅ１６）の置換されたブタンジ
カルボン酸
【００５０】
【化３０】 （ここで、Ｒ3 及びＲ4 は上記において定義された通り
である）、芳香族又は脂肪族ヒドロキシカルボン酸又は
それらの誘導体、とりわけ置換されたマンデル酸、例え
ば式（Ｅ１７）のα‐ヒドロキシカルボン酸
【００５１】
【化３１】 （ここで、Ｒ10、Ｒ10´及びＲ15は上記において定義さ
れた通りであり、かつＲ10及びＲ10´は異なる）、スル
ホン酸、とりわけ（置換された）カンファースルホン酸
又は式（Ｅ１８）の（置換された）１‐フェニルアルカ
ンスルホン酸
【００５２】
【化３２】 （ここで、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は上記において定義され
た通りである）、２‐アリールオキシアルカノイック
酸、とりわけ式（Ｅ１９）の２‐アリールオキシプロピ
オン酸
【００５３】
【化３３】 （ここで、Ｒ1 及びＲ2 は上記において定義された通り
である）、ビアリール二酸、とりわけ式（Ｅ２０）のビ
アリール二カルボン酸
【００５４】
【化３４】 （ここで、Ｒ1 及びＲ2 は上記において定義された通り
であり、かつＲ1 ´及びＲ2 ´はＲ1 及びＲ2 と同一の
基からそれと独立して選ばれる）、置換されたビ（ヘテ
ロ）アリールジホスフィニックオキシド、とりわけ式
（Ｅ２１）のビナフタレンジホスフィニックオキシド
【００５５】
【化３５】 （ここで、Ｒ1 及びＲ2 は上記において定義された通り
であり、かつナフタレン骨格上に任意に位置され、かつ
Ａｒは（ヘテロ）アリール基を示す）である。
【００５６】ｉ＝１〜１５の置換基Ｒi 及びＡｒは好ま
しくは１〜３０個、とりわけ１〜２０個の炭素原子を含
み、かつアルキル基、アルコキシ基、カルボキシル基、
アルコキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、チオ
基、チオアルキル基、ニトリル基、ヒドロキシル基、ア
シル基及びハロゲンで置換されていてもよく、あるいは
置換されていなくてもよい。
【００５７】当業者に公知のように、結晶化の間に一つ
又はそれ以上の溶媒分子の包接がまた起り得る。それ
故、本発明に従うジアステレオマー錯体はまた、一つ又
はそれ以上の溶媒の分子を含み得る。分割剤の相互の比
は広い範囲で変化されることができ、塩形成の場合にお
いて、錯体中の酸基の総数及び塩基の総数が等しくなけ
ればならない。驚くべきことに、一回又は二回の再結晶
の後に、本発明に従うジアステレオマーは、更なる再結
晶の後のジアステレオマー中の分割剤の比に関して一定
のままであることが分かった。これは、見出される分割
剤の広範な比は例えば余りに速い結晶化のための単純な
包接の結果でないことを立証する。
【００５８】本発明はまた、鏡像体混合物を分離するた
めの剤に関し、該剤は、少なくとも一つが光学的に活性
であるところの少なくとも二つの分割剤を含む。好まし
くは該剤は、同一のタイプの少なくとも二つの分割剤を
含む。
【００５９】本発明はまた、鏡像体混合物を分離する方
法に関する。この方法は、鏡像体混合物が少なくとも一
つが光学的に活性であるところの少なくとも二つの分割
剤と適切な溶媒中で接触されて、上記において述べられ
たようなジアステレオマー錯体を生ずることを特徴とす
る。これが生ずるところの順序は重要ではない。該方法
において、ジアステレオマーの形成を経る鏡像体の分離
のために通常公知であるところの標準的な手順及び条件
が使用される。当業者は、古典的な分割方法の最適化の
ために使用されるどの原理及び方法がまた、本発明に従
う方法に適用され得るかを簡単に見出すことができる。
一つの選択は、例えば、高価な分割剤の使用を最適化す
るために鉱酸又は塩基により分割酸又は塩基の一部を置
き替えることである。また、分割の結果は、分割剤対ラ
セミ化合物のモル比に強く依存し得る。そのような比
は、例えば０．５〜２の間で変えられ得る。
【００６０】これは好ましくないけれども、一つ又はそ
れ以上の分割剤をまず添加することにより鏡像体混合物
を分割すること、そしてジアステレオマーの結晶化が生
じない時に、一つ又はそれ以上の更なる分割剤を加える
こと等がまた可能である。これは、例えば、２〜２１
種、好ましくは２〜１３種、かつとりわけ２〜７種の分
割剤を加えることにより実行され得る。この方法は、分
割剤が好ましくは同時に加えられるという理由のため
に、実験室規模において確実により時間がかかることは
当業者に明らかであろう。
【００６１】工業規模において、分割剤の添加は、結晶
化が制御可能であり、かつ例えば、結晶化が装置中の所
望されない場所で起らず、かつまた、単位時間当りの熱
の発生が制御可能となるように選ばれるであろう。これ
を達成するために、分割剤の組合わせの調度よい時にお
ける投与が適応され得る。任意的に、分割剤は交互に加
えられる。分割剤を添加する最適な方法は、当業者によ
り簡単に決定され得る。
【００６２】本発明に従う光学的に活性な分割剤はま
た、好ましくは９５％より大きい、特に９８％より大き
い、更に特に９９％より大きい鏡像体過剰率を有する。
【００６３】驚くべきことに、いくつかの光学的に活性
な分割剤が適用される時、これらは同一の絶対配置を必
ずしも必要としないことがまた分かった。例えば、三つ
の分割剤Ａ、Ｂ及びＣが使用される時に、Ａ及びＢが例
えばＳ‐配置を持ちかつＣがＲ‐配置を持つ時、及び
Ａ、Ｂ及びＣの全てがＳ‐配置を持つ時の両方において
分離が可能であったことが分かった。両者の場合におい
て形成された錯体は、Ａ及びＢ並びにＣを含み、ここで
両方の場合にＣは異なる配置を有している。これは、適
切な分割剤のただ一つの鏡像体が良好に得られ得るとこ
ろの場合に有用であり得る。
【００６４】好ましくは、実質的に単一の本発明に従う
ジアステレオマー錯体が、分割された化合物の最高の可
能性の鏡像体過剰率を伴って結晶化され、それに続い
て、それは慣用の技術を使用して単離され得る。これは
また、ジアステレオマー錯体の化学精製を含み得る。そ
れ故、本発明に従う方法はまた、鏡像体混合物の化学精
製を成し遂げるために適用され得る。
【００６５】上記のジアステレオマー錯体のその中に存
在する鏡像体への転換は、通常当業者にとって公知の方
法、例えば、酸又は塩基の処理、続く抽出、蒸留又はク
ロマトグラフィーにより実行される。
【００６６】慣例から、結晶化における二つ又はそれ以
上の異なる溶媒の混合物の使用が時々より良好な結果を
与え得ることが知られている。もし、溶媒混合物が使用
されるなら、該混合物は例えば２〜５種、かつとりわけ
２〜３種の異なった溶媒を含む。それ故、本発明に従う
方法はまた、二種又はそれ以上の異なった溶媒の混合物
を使用して実行され得る。
【００６７】本発明は、実施例に基いて説明されるであ
ろう。
【００６８】
【実施例】定義及び合成 Ｐ‐混合物 フェンシホス(Phencyphos)，Ｐ１，（１，３，２‐ジオ
キサホスホリナン，‐５，５‐ジメチル‐４‐フェニル
‐２‐ヒドロキシ‐２‐オキシド） クロシホス(Chlocyphos)，Ｐ２，（１，３，２‐ジオキ
サホスホリナン，‐５，５‐ジメチル‐４‐（２´‐ク
ロロフェニル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐オキシド） アニシホス(Anicyphos) ，Ｐ３，（１，３，２‐ジオキ
サホスホリナン，‐５，５‐ジメチル‐４‐（２´‐メ
トキシフェニル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐オキシド）が
調製され、そしてＴｅｎ Ｈｏｅｖｅ及びＷｉｊｎｂｅ
ｒｇの米国特許第４，８１４，４７７号明細書に従って
分割された。
【００６９】Ｗ‐混合物 Ｗ１，酒石酸ジベンゾイル、Ｗ２，酒石酸ジ‐ｐ‐トル
オイルは、Ａｌｄｒｉｃｈから得られた。Ｗ３，酒石酸
ジ‐ｐ‐アニソイルが調製され、そして文献の手順に従
って分割された。
【００７０】Ａ‐混合物 Ａ１，マンデル酸はＡｌｄｒｉｃｈから得られ、 Ａ２，ｐ‐メチルマンデル酸 Ａ３，ｐ‐フルオロマンデル酸 が調製され、そして文献の手順に従って分割された。
【００７１】他のマンデル酸類似体、ｐ‐メトキシマン
デル酸、ｐ‐ブロモマンデル酸及びｐ‐クロロマンデル
酸が調製され、そして文献の手順に従って分割された。
【００７２】ＰＥＡ Ｉ‐混合物 ｐ‐Ｂｒ‐ＰＥＡ ，ｐ‐Ｂｒ‐フェネチルアミンが、市
販のｐ‐Ｂｒ‐アセトフェノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から
Ｌｅｕｃｋｈａｒｔ合成を経てＪ．Ａ．Ｃ．Ｓ．１０
５，第１５７８〜８４頁（１９８３年）に従って調製さ
れた。分割は表１の実施例Ｉ．３に認められる。
【００７３】ｐ‐Ｃｌ‐ＰＥＡ，ｐ‐Ｃｌ‐フェネチル
アミンが、ｐ‐Ｃｌ‐アセトフェノン（Ａｌｄｒｉｃ
ｈ）から上記のようにして調製された。分割は表１の実
施例Ｉ．６及びＩ．７に認められる。
【００７４】ｐ‐ＣＨ3 ‐ＰＥＡ，ｐ‐ＣＨ3 ‐フェネ
チルアミンが、ｐ‐ＣＨ3 ‐アセトフェノン（Ａｌｄｒ
ｉｃｈ）から上記のようにして調製された。分割は表１
の実施例Ｉ．４及びＩ．５に認められる。ラセミ体ＰＥ
Ａ Ｉ‐混合物の分割は、Ｅの実施例ＩＸ〜ＸＩに認め
られる。
【００７５】ＰＥＡ ＩＩ‐混合物 ＰＥＡ ，フェネチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）、ｐ‐ＮＯ2 ‐ＰＥＡ ，ｐ‐ＮＯ2 ‐フェネチルアミン及
びｏ‐ＮＯ2 ‐ＰＥＡ ，ｏ‐ＮＯ2 ‐フェネチルアミン ｐ‐ＮＯ2 ‐ＰＥＡ及びｏ‐ＮＯ2 ‐ＰＥＡは、光学的
に純粋なＰＥＡ（Ａｌｄｒｉｃｈ）から文献に述べられ
たような１：１の混合物として調製された。
【００７６】該混合物は、比ＰＥＡ：ｐ‐ＮＯ2 ‐ＰＥ
Ａ：ｏ‐ＮＯ2 ‐ＰＥＡ＝１：１：１で利用される。
【００７７】ＰＥＡ ＩＩＡ‐混合物 １：１の混合物としてのｐ‐ＮＯ2 ‐ＰＥＡ及びｏ‐Ｎ
Ｏ2 ‐ＰＥＡ ＰＥＡ ＩＩＢ‐混合物 １：１の混合物としてのＰＥＡ及びｐ‐ＮＯ2 ‐ＰＥＡ 純粋なｐ‐ＮＯ2 ‐ＰＥＡはＨＣｌ塩の結晶化を経て得
られた。
【００７８】ＰＥＡ ＩＩＩ‐混合物 ｍ‐ＭｅＯ‐ＰＥＡ ，ｍ‐ＣＨ3 Ｏ‐フェネチルアミンｍ‐Ｃｌ‐ＰＥＡ ，ｍ‐Ｃｌ‐フェネチルアミンｍ‐Ｂｒ‐ＰＥＡ ，ｍ‐Ｂｒ‐フェネチルアミン が、パラ類似体の合成のために使用される同一の手順に
従って合成された。ラセミ体ＰＥＡＩＩＩ‐混合物の分
割は、Ｅの実施例ＸＩＩに認められる。（ｏ‐、ｍ‐、
及びｐ‐系列からの）他のＰＥＡ類似体は、公知の手順
に従って合成された。
【００７９】ＢＡ Ｉ‐混合物 α‐Ｍｅ‐ＢＡ，α‐メチルベンジルアミン（Ａｌｄｒ
ｉｃｈ）、 α‐Ｅｔ‐ＢＡ，α‐エチルベンジルアミン及び α‐ｉＰ‐ＢＡ，α‐イソプロピルベンジルアミン が、文献の手順に従って合成された。ＢＡ Ｉ‐混合物
の分割は、Ｅの実施例ＸＩＩＩに認められる。
【００８０】Ａ．Ｐ‐混合物、Ｗ‐混合物及びＡ‐混合
物によるアミンの小規模分割
【００８１】
【実施例Ｉ】一般的な手順：表１に示されたような溶媒
中で分割されるべきラセミ体のアミン（１１０ミリモ
ル）の溶液に、夫々その成分の１：１：１の混合物とし
ての、Ｐ‐、Ｗ‐又はＡ‐混合物の１モル当量が加えら
れた。
【００８２】得られた混合物は加熱されて還流され（い
くつかの場合には透明な溶液が得られなかった）、そし
て該混合物は室温（ＲＴ）まで放冷された。固体が吸引
により集められ、乾燥され、そして 1Ｈ‐ＮＭＲ（２０
０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）‐ｄ６）
により分析された。
【００８３】アミンの鏡像体過剰率は、１０％ＮａＯＨ
溶液による処理及び有機溶媒による抽出により塩から遊
離したアミンを単離した後に、キラルＨＰＬＣにより測
定された。使用したカラムは、表１中のそれらの表示番
号と一緒に下記に掲げられている。
【００８４】キラルＨＰＬＣカラム： １：Ｃｒｏｗｎｐａｋ Ｃｒ ２：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ３：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ ４：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＢ ５：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ ６：Ｒ，Ｒ Ｗｈｅｌｋ ７：Ｕｌｔｒｏｎ ＥＳ ＯＶＭ 塩は示された溶媒から再結晶され、そして再度分析され
た。再結晶の数は溶媒と共に表１に示される。小規模に
おける収率は測定されなかった。小規模分割の結果は、
表１に要約されており、ここで、Ａ、Ｂ、Ｃ・・・・・
による溶媒の表示は、下記の内容を示す。即ち、 Ａ：２‐ブタノン Ｂ：エタノール（ＥｔＯＨ） Ｃ：２‐プロパノール Ｄ：メタノール（ＭｅＯＨ） Ｅ：酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ） Ｆ：トルエン Ｇ：水 である。
【００８５】混合物Ｐ１／Ｐ２／Ｐ３の比は、固体中に
存在する化合物Ｐ１：Ｐ２：Ｐ３のモル比を言う。
【００８６】
【表１】* Ａ１及びＡ２のみの混合物 ** 分取規模において繰り返した *** ベンゾエートを経るＨＰＬＣ分析 **** トシラートを経るＨＰＬＣ分析分取規模の分割の実施例
【００８７】
【実施例II】実施例Ｉ．８の実験がより大きな規模で繰
り返された。
【００８８】８００ミリリットルのＥｔＯＨ中のラセミ
体のｏ‐Ｃｌ‐ＰＥＡ（５７．５グラム；３６６ミリモ
ル）の溶液に、（−）‐フェンシホス（８４グラム）及
び（−）‐アニシホス（４グラム）の混合物が加えられ
た。該混合物は還流下に加熱され（透明溶液ではな
い）、そして室温に冷却された。固体が集められ、そし
て１．５リットルのＥｔＯＨから再結晶された。収量は
４２グラムであった（ＨＰＬＣ９０％鏡像体過剰率）。
この塩は、６５０ミリリットルのＥｔＯＨから再結晶さ
れて、＞９９％鏡像体過剰率を持つ２２．１グラム（１
５％）の塩を与えた。
【００８９】
【実施例III 】実施例Ｉ．１７の実験がより大きな規模
で繰り返された。
【００９０】２０．５グラム（１５０ミリモル）のラセ
ミ体の３‐メチル‐フェニルエチルアミンが、９００ミ
リリットルの２‐プロパノール中に溶解され、そして１
３．３５グラム（５０ミリモル）の（−）‐クロシホ
ス、１３．６グラム（５０ミリモル）の（−）‐アニシ
ホス及び１２．１グラム（５０ミリモル）の（−）‐フ
ェンシホスが加えられた。加熱されて還流され、そして
５０ミリリットルのＭｅＯＨの添加後に透明な溶液が得
られた。加熱が停止され、そして該溶液は１８時間攪拌
された。塩が集められ、２‐プロパノールですすがれ、
そして湿った塩（ＨＰＬＣ７８％鏡像体過剰率）が５０
０ミリリットルの２‐プロパノール及び１２０ミリリッ
トルのＭｅＯＨから再結晶され、９６％鏡像体過剰率
（ＨＰＬＣ）を持つ塩１１．６グラム（１８％）をもた
らした。
【００９１】
【実施例IV】実施例Ｉ．２８の実験がより大きな規模で
繰り返された。
【００９２】ＭｅＯＨ（１．２リットル）中の３‐キナ
クリジノール‐ベンゾエート（３０グラム、１２６ミリ
モル）の溶液に、ジ‐ｐ‐アニソイル‐Ｌ‐酒石酸（１
７グラム、３４ミリモル）、ジ‐ｐ‐トルオイル‐Ｌ‐
酒石酸（３０．６グラム、７６ミリモル）及びジベンゾ
イル‐Ｌ‐酒石酸（４．４グラム、１１ミリモル）の混
合物が加えられた。該混合物は加熱されて還流され、そ
して室温に冷却された。得れた塩は１０分間ＭｅＯＨ／
水（８：２）（１リットル）中で還流下に加熱され、そ
して室温に冷却された。塩が集められ、そして１０％Ｎ
Ｈ4 ＯＨ／ＴＢＭＥにより処理された。キナクリジノー
ルベンゾエート（１２グラム、４０％）は、ＨＰＬＣに
より鏡像的に純粋であった（＞９８％）。
【００９３】ベンゾエートは、１０％ＨＣｌでの処理
（還流、１６時間）により鏡像的に純粋な（＋）‐
（Ｓ）‐キナクリジノールに転換された。
【００９４】
【実施例Ｖ】実施例Ｉ．４０の実験がより大きな規模で
繰り返された。
【００９５】４．５５グラム（３０ミリモル）のラセミ
体の２‐エチルモルホリンが、１００ミリリットルのＥ
ｔＯＨ（９６％）に溶解され、そして１００ミリリット
ルのＥｔＯＨ（９６％）中の３．７６グラム（１０ミリ
モル）の（−）‐酒石酸ジベンゾイル、４．０グラム
（１０ミリモル）の（−）‐酒石酸ジトルオイル及び
４．３６グラム（１０ミリモル）の（−）‐酒石酸ジア
ニソイルの溶液が一度に加えられた。結晶化が３０分間
以内に始まり、そして攪拌が更に１時間続けられた。塩
が集められ、ＥｔＯＨですすがれ（ＨＰＬＣ７０％鏡像
体過剰率）、そして１００ミリリットルのＥｔＯＨから
再結晶された後、完全に乾燥された。これは、８８％の
鏡像体過剰率を持つ塩２．６グラム（３０％）をもたら
した。ＥｔＯＨからの更なる再結晶化は、９６％の鏡像
体過剰率を持つ塩１．６グラム（１９％）をもたらし
た。
【００９６】
【実施例VI】Ｐ‐混合物によるＤＬ‐３‐アミノ‐３‐フェニルプロ
ピオン酸の分割 １５ミリリットルの２‐ブタノン中のラセミ体の３‐ア
ミノ‐３‐フェニルプロピオン酸（９９０ミリグラム、
６ミリモル）及び（−）Ｐ‐混合物（夫々２ミリモル）
の混合物が加熱されて、還流された。透明な溶液が室温
に放冷された。室温で１時間攪拌した後、固体が吸引に
より集められ、１ミリリットルの２‐ブタノンで洗浄さ
れ、そして乾燥され、８０４グラムの塩をもたらした。
該固体は1Ｈ‐ＮＭＲにより分析されて、５：４：１の
モル比のフェンシホス、クロシホス及びアニシホスの混
合物を示した。＞９８％の鏡像体過剰率が、キラルＨＰ
ＬＣ（Ｃｒｏｗｎｐａｋ ＣＲ（＋））により測定され
た。
【００９７】Ｃ．ＰＥＡ‐混合物による酸の小規模分割
【００９８】
【実施例VII 】一般的な手順 ：示された溶媒（リスト参照）中のラセミ
体の酸（１〜１０ミリモル）の溶液に、夫々その成分の
１：１（：１）の混合物としてのＰＥＡ混合物の１モル
当量が加えられた。溶媒は、 Ａ：２‐ブタノン Ｂ：エタノール（ＥｔＯＨ） Ｃ：２‐プロパノール Ｄ：メタノール（ＭｅＯＨ） Ｅ：酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ） Ｆ：トルエン Ｇ：水 である。
【００９９】得られた混合物は加熱されて還流され（い
くつかの場合に透明な溶液は得られなかった）、そして
該混合物は室温（ＲＴ）まで放冷された。固体は吸引に
より集められ、乾燥され、そして 1Ｈ‐ＮＭＲ（２００
ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）により分析された。
【０１００】アミンの鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）は、１
０％ＨＣｌ溶液による処理及び有機溶媒による抽出によ
り塩から遊離した酸を単離した後に、キラルＨＰＬＣに
より測定された。使用したカラムは以下に掲げられる。
即ち、 １：Ｃｒｏｗｎｐａｋ Ｃｒ ２：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ３：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ ４：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＢ ５：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ ６：Ｒ，Ｒ Ｗｈｅｌｋ ７：Ｕｌｔｒｏｎ ＥＳ ＯＶＭ である。
【０１０１】塩は示された溶媒から再結晶され、そして
再度分析された。小規模における収率は測定されなかっ
た。小規模分割の結果は、表２に要約されている。
【０１０２】混合物比は、混合物の定義ににおいて与え
られたような順序において、固体中に存在する混合物の
化合物のモル比を言う。
【０１０３】
【表２】＊（（−）‐混合物）Ｄ．Ｎ‐アシル‐フェニルグリシン‐混合物による分割
【０１０４】
【実施例VIII】Ｎ‐アシル‐フェニルグリシン混合物によるシス‐１‐
アミノインダン‐２‐オールの分割 ２０ミリリットルのトルエン及び５ミリリットルのブタ
ノン中の９９２ミリグラムのシス‐１‐アミノインダン
‐２‐オール及びＮ‐ベンゾイル‐Ｄ‐フェニルグリシ
ン、Ｎ‐トルオイル‐Ｄ‐フェニルグリシン及びＮ‐ｐ
‐アニソイル‐Ｄ‐フェニルグリシン（夫々２ミリモ
ル）の混合物が加熱されて還流され、そして室温に放冷
された。固体が単離され、１ミリリットルのトルエンで
洗浄され、そして乾燥された。このようにして３８０ミ
リグラムの塩が得られた。ＨＰＬＣ分析は、１：１．
６：０．９のモル比を持つＮ‐ベンゾイルフェニルグリ
シン、Ｎ‐トルオイルフェニルグリシン及びＮ‐アニソ
イルフェニルグリシンを示した。（−）‐シス‐１‐ア
ミノインダン‐２‐オールの鏡像体過剰率は８２％であ
った（キラルＨＰＬＣ、Ｃｒｏｗｎｐａｋ ＣＲ
（−））。
【０１０５】５ミリリットルのトルエン及び２ミリリッ
トルの２‐ブタノンからの塩の再結晶は、１：１．８：
０．８のモル比のＮ‐ベンゾイルフェニルグリシン、Ｎ
‐トルオイルフェニルグリシン及びＮ‐アニソイルフェ
ニルグリシンを持つ１８０ミリグラムの塩を与えた。
（−）‐シス‐１‐アミノインダン‐２‐オールの鏡像
体過剰率は９６％であった。
【０１０６】Ｅ．ラセミ体の鏡像体混合物の混合物の分割
【０１０７】
【実施例IX】（Ｒ）‐ｐ‐ＣＨ3 ‐マンデル酸（（Ｒ）‐ｐ‐Ｍｅ‐
ＭＡ）によるラセミ体のＰＥＡ‐Ｉ‐混合物の分割 ６００ミリリットルのＥｔＯＨ（９６％）中のラセミ体
のｐ‐Ｂｒ‐ＰＥＡ、ｐ‐Ｃｌ‐ＰＥＡ及びｐ‐Ｍｅ‐
ＰＥＡ（夫々１００ミリモル）の混合物に、（Ｒ）‐ｐ
‐Ｍｅ‐ＭＡ（３００ミリモル、５０グラム）が加えら
れた。該混合物は還流され、そして室温（ＲＴ）まで放
冷された。固体が集められ、そしてＥｔＯＨ（５００ミ
リリットル）から再結晶された。該固体は集められ、そ
して乾燥された。収量は３３グラム（３５％）であっ
た。
【０１０８】混合された塩は、１：１：１の比における
（Ｒ）‐ｐ‐Ｂｒ‐ＰＥＡ、（Ｒ）‐ｐ‐Ｃｌ‐ＰＥＡ
及び（Ｒ）‐ｐ‐Ｍｅ‐ＰＥＡを含んでいた。該塩は１
０％ＮａＯＨ／ＴＢＭＥにより処理され、そしてＰＥＡ
Ｉ‐混合物は僅かに黄色の油として単離された。ＨＰ
ＬＣ分析（１）は、鏡像体過剰率＞９８％を持つ全ての
三つのアミンを示した。
【０１０９】
【実施例Ｘ】（Ｓ）‐ｐ‐Ｍｅ‐マンデル酸及び（Ｓ）‐ｐ‐Ｂｒ‐
マンデル酸によるラセミ体のＰＥＡ Ｉ‐混合物の分割 ２００ミリリットルのＥｔＯＨ（９６％）中のラセミ体
のｐ‐Ｂｒ‐ＰＥＡ、ｐ‐Ｃｌ‐ＰＥＡ及びｐ‐Ｍｅ‐
ＰＥＡ（夫々１３ミリモル）の混合物に、（Ｓ）‐ｐ‐
Ｂｒ‐ＭＡ及び（Ｓ）‐ｐ‐Ｍｅ‐ＭＡ（夫々２０ミリ
モル）の混合物が加えられた。該混合物は還流され、そ
して室温に放冷された。固体が集められ、そしてＥｔＯ
Ｈ（１００ミリリットル）から再結晶された。該固体は
集められ、そして乾燥された。収量は６グラム（４３
％）であった。混合された塩は、１：１：１の比におけ
る（Ｓ）‐ｐ‐Ｂｒ‐ＰＥＡ、（Ｓ）‐ｐ‐Ｃｌ‐ＰＥ
Ａ及び（Ｓ）‐ｐ‐Ｍｅ‐ＰＥＡ、及び（Ｓ）‐ｐ‐Ｂ
ｒ‐ＭＡ及び（Ｓ）‐ｐ‐Ｍｅ‐ＭＡ（１：１）を含ん
でいた。該塩は１０％ＮａＯＨ／ＴＢＭＥにより処理さ
れ、そしてＰＥＡ Ｉ‐混合物は僅かに黄色の油として
単離された。ＨＰＬＣ分析（１）は、鏡像体過剰率＞９
８％を持つ全ての三つのアミンを示した。
【０１１０】
【実施例XI】（Ｒ）‐ｐ‐ＣＨ3 ‐マンデル酸によるラセミ体のＰＥ
Ａ Ｉ‐混合物の存在下におけるラセミ体のｐ‐ＭｅＯ
‐ＰＥＡの分割 ６０ミリリットルのＥｔＯＨ（９６％）中のラセミ体の
ｐ‐ＭｅＯ‐ＰＥＡ、ｐ‐Ｂｒ‐ＰＥＡ、ｐ‐Ｃｌ‐Ｐ
ＥＡ及びｐ‐Ｍｅ‐ＰＥＡ（夫々１０ミリモル）の混合
物に、（Ｒ）‐ｐ‐Ｍｅ‐ＭＡ（４０ミリモル、６．５
グラム）が加えられた。該混合物は還流され、そして室
温に放冷された。固体が集められ、そしてＥｔＯＨ（５
０ミリリットル）から再結晶された。該固体は集めら
れ、そして乾燥された。ＨＰＬＣ分析（１）は、混合さ
れた塩が夫々３：５２：３０：１３の比を持つ全ての四
つのアミンを含んでいたことを示した。全ての四つのア
ミンの鏡像体過剰率は＞９８％であった。
【０１１１】注：ｐ‐ＭｅＯ‐ＰＥＡは、Ａ‐混合物に
より分割されることができなかったが、他のＰＥＡアミ
ンの存在下において分割されることができた。
【０１１２】
【実施例XII 】ラセミ体のＰＥＡ ＩＩＩ‐混合物の分割 ＥｔＯＨ（６００ミリリットル）中のｍ‐ＭｅＯ‐ＰＥ
Ａ、ｍ‐Ｃｌ‐ＰＥＡ及びｍ‐Ｂｒ‐ＰＥＡ（夫々１０
０ミリモル）の混合物に、（Ｓ）‐ｐ‐Ｍｅ‐ＭＡ（４
５グラム、３００ミリモル）が加えられた。該混合物は
加熱されて還流され、そして一晩室温に放冷された。固
体は集められ、そして乾燥され、収量は３４グラム（３
８％）であった。該塩は１０％ＮａＯＨ／ＴＢＭＥによ
り処理され、そして１６．８グラムのＰＥＡ ＩＩＩ‐
混合物が単離された。ＨＰＬＣ分析（１）は、鏡像体過
剰率＞９８％で２：４：４の比を示した。
【０１１３】
【実施例XIII】ラセミ体のＢＡ Ｉ‐混合物の分割 ５０グラム（０．３３モル）のラセミ体のα‐イソプロ
ピルベンジルアミン、４５グラム（０．３３モル）のラ
セミ体のα‐エチルベンジルアミン及び２４．２グラム
（０．２モル）のＳ‐（−）‐α‐メチルベンジルアミ
ンが、１．５リットルのＩＰＡ注に溶解され、そして２
０８グラム（０．８６モル）の（＋）‐フェンシホスが
加えられた。該混合物は加熱されて還流され、そして
１．０リットルのＥｔＯＨが加えられて、透明な溶液が
得られた。該混合物は、１８時間攪拌下において室温に
放冷され、そして塩が集められた。
【０１１４】分割されたアミンの混合物の試料は塩から
遊離され、そしてＨＰＬＣは二つの分割されたアミンの
ために９０％の鏡像体過剰率を示した。該塩は１．２リ
ットルのＥｔＯＨから再結晶され、全ての三つのアミン
について＞９８％の鏡像体過剰率を持つ塩６０グラム
（２６％）をもたらした。該アミンの比は、ＧＣ（１２
０℃）により測定されて４：６：１（α‐メチル：α‐
エチル：α‐イソプロピル）であった。
【０１１５】Ｓ‐（−）‐α‐メチルベンジルアミンが
加えられない実験は、４０％の鏡像体過剰率を持つ両者
の他のアミンを持つ塩をもたらし、そして再結晶化は７
０％の鏡像体過剰率を与えた。
【０１１６】（＋）‐フェンシホスによるα‐イソプロ
ピルベンジルアミン及びα‐エチルベンジルアミンの別
々の分割実験は、５％未満の鏡像体過剰率を与えた。
【０１１７】
【実施例XIV 】（−）‐エフェドリンによるラセミ体のアニシホス、ク
ロシホス及び２，４‐ジクロシホスの分割 ２‐プロパノール（２５０ミリリットル）中のラセミ体
のアニシホス、クロシホス及び２，４‐ジクロシホス
（１，３，２‐ジオキサホスホリナン‐５，５‐ジメチ
ル‐４（２´，４´‐ジクロロフェニル）‐２‐ヒドロ
キシ‐２‐オキシド）（夫々１０ミリモル）の混合物
に、（−）‐エフェドリン（３０ミリモル）が加えられ
た。該混合物は加熱されて還流され、そして室温に放冷
された。固体が集められ、そして２‐プロパノールから
再結晶された。混合された塩は、３０分間１０％のＨＣ
ｌにより処理され、そして固体が集められた。ＨＰＬＣ
分析（６）は、＞９８％の鏡像体過剰率を持つ５５：３
５：５の比の（＋）‐アニシホス、（＋）‐クロシホス
及び（＋）‐２，４‐ジクロシホスを示した。
【０１１８】
【実施例XV】（−）‐ｐ‐ヒドロキシフェニルグリシンによるラセミ
体のアニシホス、クロシホス及び２，４‐ジクロシホス
の分割 ＥｔＯＨ／水（８：２）中のラセミ体のアニシホス、ク
ロシホス及び２，４‐ジクロシホス（夫々１０ミリモ
ル）の混合物に、（−）‐ｐ‐ヒドロキシフェニルグリ
シン（３０ミリモル）が加えられた。該混合物は加熱さ
れて還流され、そして室温に放冷された。固体が集めら
れ、そして３０分間１０％のＨＣｌにより処理された。
酸が吸引により集められた。ＨＰＣＬ分析（６）は、９
８％の鏡像体過剰率を持つ１：３５：６５の比のアニシ
ホス、クロシホス及び２，４‐ジクロシホスを示した。
【０１１９】Ｆ．いくつかがラセミ体であり、かつその
他が鏡像的に純粋であるところの分割剤の混合物による
ラセミ体の分割
【０１２０】
【実施例XVI 】ｐ‐Ｂｒ‐マンデル酸及びｐ‐Ｍｅ‐Ｍ
Ａによるラセミ体のｐ‐Ｂｒ‐ＰＥＡの分割 ａ）（Ｓ）‐ｐ‐Ｂｒ‐マンデル酸及び（Ｓ）‐ｐ‐Ｍ
ｅ‐ＭＡの使用 ＭｅＯＨ中のラセミ体のｐ‐Ｂｒ‐ＰＥＡ（２グラム）
の混合物に、（Ｓ）‐ｐ‐Ｂｒ‐マンデル酸及び（Ｓ）
‐ｐ‐Ｍｅ‐ＭＡの混合物（夫々１グラム）が加えられ
た。塩が集められ、そして 1Ｈ‐ＮＭＲ（ＭＡ １：
１）及びＨＰＣＬ（１）により分析された。アミンの鏡
像体過剰率は８４％であった。
【０１２１】ｂ）ラセミ体のｐ‐Ｂｒ‐マンデル酸及び
（Ｓ）‐ｐ‐Ｍｅ‐ＭＡの使用ＭｅＯＨ中のラセミ体の
ｐ‐Ｂｒ‐ＰＥＡ（２グラム）の混合物に、ラセミ体の
ｐ‐Ｂｒ‐ＭＡ及び（Ｓ）‐ｐ‐Ｍｅ‐ＭＡの混合物
（夫々１グラム）が加えられた。塩が集められ、そして
1Ｈ‐ＮＭＲ（ＭＡ ３：４）及びＨＰＬＣ（１）及び
（２）により分析された。アミンの鏡像体過剰率は９０
％であり、かつｐ‐Ｂｒ‐ＭＡの鏡像体過剰率は９５％
であった。
【０１２２】ｃ）（Ｓ）‐ｐ‐Ｂｒ‐マンデル酸及びラ
セミ体のｐ‐Ｍｅ‐ＭＡの使用ＭｅＯＨ中のラセミ体の
ｐ‐Ｂｒ‐ＰＥＡ（２グラム）の混合物に、（Ｓ）‐ｐ
‐Ｂｒ‐マンデル酸及びラセミ体のｐ‐Ｍｅ‐ＭＡの混
合物（夫々１グラム）が加えられた。塩が集められ、そ
して 1Ｈ‐ＮＭＲ（ＭＡ ４：３）及びＨＰＬＣ（１）
及び（２）により分析された。アミンの鏡像体過剰率は
９９％であり、かつｐ‐Ｍｅ‐ＭＡの鏡像体過剰率は＞
９５％であった。
【０１２３】
【実施例XVII】ラセミ体のフェンシホスを含むＰ‐混合物によるｐ‐Ｃ
ｌ‐ＰＥＡの分割 ２‐ブタノン中のラセミ体のｐ‐Ｃｌ‐ＰＥＡの溶液
に、（−）‐アニシホス、（−）‐クロシホス及びラセ
ミ体のフェンシホスの混合物（夫々１グラム）が加えら
れた。得られた塩はＥｔＯＨから再結晶され、そしてＨ
ＰＬＣ（１）及び（６）により分析された。アミンは８
４％の鏡像体過剰率を有しており、かつフェンシホスは
８０〜８５％の鏡像体過剰率を有していた。
【０１２４】
【実施例XVIII 】（−）‐エフェドリン及び（＋）‐フェンシホスによる
クロシホスの分割 ２‐プロパノール（５０ミリリットル）中の（−）‐エ
フェドリン（２．４グラム）の溶液に、（＋）‐フェン
シホス（１．７５グラム）及びラセミ体のクロシホス
（１．８５グラム）が加えられた。該混合物は加熱され
て還流され、そして室温に放冷された。塩（３．３１グ
ラム）が１０％のＫＯＨ／トルエンにより処理された。
有機層が酸性にされ、そして固体はＨＰＣＬ（６）によ
り分析された。両方の（＋）‐フェンシホス及び（＋）
‐クロシホスは、鏡像的に純粋であった（＞９８％）。
【０１２５】
【実施例XXI 】（＋）‐エフェドリン及び（−）‐クロシホスによるフ
ェンシホスの分割 ２‐プロパノール（７０ミリリットル）中の（＋）‐エ
フェドリン（２．６グラム）の溶液に、ラセミ体のフェ
ンシホス（１．９０グラム）及び（−）‐クロシホス
（２．０４グラム）が加えられた。該混合物は加熱され
て還流され、そして室温に放冷された。塩（２．７８グ
ラム）が１０％のＫＯＨ／トルエンにより処理された。
有機層が酸性にされ、そして固体はＨＰＣＬ（６）によ
り分析された。両方の（−）‐フェンシホス及び（−）
‐クロシホスは、鏡像的に純粋であった（＞９８％）。
【０１２６】注：フェンシホスは、エフェドリンにより
分割できなかったが、クロシホスの存在下にエフェドリ
ンにより分割されることができた。
【０１２７】
【実施例XX】（−）‐Ｎ‐ベンジル‐３，４‐ジフェニルピロリジン
及び（−）‐ジ‐（ｐ‐アニソイル）‐酒石酸によるラ
セミ体のＮ‐ベンシル‐３，４‐ビス‐（ｐ‐メトキシ
フェニル）‐ピロリジンの分割 ２‐ブタノン（５０ミリリットル）中のラセミ体のＮ‐
ベンジル‐３，４‐ビス‐（ｐ‐メトキシフェニル）‐
ピロリジン（１．２グラム）及び（−）‐Ｎ‐ベンジル
‐３，４‐ジフェニルピロリジン（１グラム）の混合物
に、（−）‐ジ‐（ｐ‐アニソイル）‐酒石酸（２．４
グラム）が加えられた。該混合物は加熱されて還流さ
れ、そして室温に放冷された。得られた塩は、２‐ブタ
ノンから二度再結晶された。ＨＰＣＬ分析（２）は、Ｎ
‐ベンジル‐３，４‐ビス‐（ｐ‐メトキシフェニル）
‐ピロリジンについて９３％の鏡像体過剰率で１：１０
の比でＮ‐ベンジル‐３，４‐ビス‐（ｐ‐メトキシフ
ェニル）‐ピロリジン及び（−）‐Ｎ‐ベンジル‐３，
４‐ジフェニルピロリジンを示した。
【０１２８】注：我々は、単一の分割剤による分割を経
てこのアミンを分割することができず、またＮ‐ベンジ
ル‐３，４‐ジフェニルピロリジンの不存在下において
Ｐ‐混合物又はＷ‐混合物を使用してこのアミンを分割
することもできなかった。
【０１２９】Ｇ．鏡像的に純粋なマンデル酸及び非キラ
ルの酸（フェニル酢酸）の混合物によるラセミ体のアミ
ンの分割
【０１３０】
【実施例XXI 】１．３５グラム（１０ミリモル）のラセ
ミ体のｐ‐ＣＨ3 ‐フェネチルアミンが、２５ミリリッ
トルのＩＰＡ中に溶解され、そして５００ミリグラム
（３．３ミリモル）のＲ‐（−）‐マンデル酸、５５０
ミリグラム（３．３ミリモル）のＲ‐（−）‐ｐ‐ＣＨ
3 ‐マンデル酸及び４５０ミリグラム（３．３ミリモ
ル）のフェニル酢酸が加えられた。還流下に透明な溶液
がえられ、そして該溶液は室温に放冷され、そして１時
間後に塩が集められた。該塩の 1Ｈ‐ＮＭＲは存在する
全ての三つの酸を示し、かつ遊離アミンのＨＰＬＣは８
２％の鏡像体過剰率を示した。
【０１３１】ｐ‐Ｃｌ‐フェネチルアミンによる同一の
実験は、また全ての三つの酸を含むところの塩（鏡像体
過剰率６８％）をもたらした。
【０１３２】２５ミリリットルのＩＰＡ中の１．３５グ
ラム（１０ミリモル）のラセミ体のｐ‐ＣＨ3 ‐フェネ
チルアミン、８３０ミリグラム（５ミリモル）のＲ‐
（−）‐ｐ‐ＣＨ3 ‐マンデル酸及び６８０ミリグラム
（５ミリモル）のフェニル酢酸による実験は、両者の酸
を含む塩と鏡像体過剰率９０％を持つアミンをもたらし
た。
【０１３３】５０ミリリットルのＩＰＡ中の１．３５グ
ラム（１０ミリモル）のラセミ体のｐ‐ＣＨ3 ‐フェネ
チルアミン及び１．６６グラム（１０ミリモル）のＲ‐
（−）‐ｐ‐ＣＨ3 ‐マンデル酸による実験は、鏡像体
過剰率５７％を持つ塩をもたらした。
【０１３４】Ｈ．反対の立体配置を持つ分割剤を含む混
合物によるラセミ体のアミンの分割
【０１３５】
【実施例XXII】反対の立体配置を持つ置換されたマンデル酸によるＰＥ
Ａ Ｉ‐混合物（比：１：１：１）の分割 結果は表３に要約されている。
【０１３６】
【表３】
【０１３７】実験１： 再結晶後の収率 １２％ 再結晶後の鏡像体過剰率 ９９％ 塩：ｐ‐ＣＨ3 ‐ＭＡ：ＭＡ＝９：１ 実験２： 塩：ｐ‐ＣＨ3 ‐ＭＡ：ＭＡ＝４：１
【０１３８】
【実施例XXIII 】反対の立体配置を持つ置換されたマンデル酸によるｐ‐
Ｍｅ‐ＰＥＡの分割 結果は表４に要約されている。
【０１３９】
【表４】
【０１４０】実験１：塩 ｐ‐ＣＨ3 ‐ＭＡ：ＭＡ＝
４：１ 実験２：塩 ｐ‐ＣＨ3 ‐ＭＡ：ＭＡ＝６：１
【０１４１】
【実施例XXIV】反対の立体配置を持つリン酸によるｏ‐Ｃｌの分割 結果は表５に要約されている。
【０１４２】
【表５】 Ｉ．ＴＡＤＤＯＬ誘導体の混合物を使用する１‐フェニ
ルエタノールの（包接を経る）分割
【０１４３】
【実施例XXV 】（４Ｒ，５Ｒ）‐２，２‐ジメチル‐
α、α、α´、α´‐テトラフェニル‐１，３‐ジオキ
ソラン‐４，５‐ジメタノール（ＴＡＤＤＯＬ Ｉ）、
（４Ｒ，５Ｒ）‐２，２‐ジメチル‐α、α、α´、α
´‐テトラ（ｐ‐メトキシフェニル）‐１，３‐ジオキ
ソラン‐４，５‐ジメタノール（ＴＡＤＤＯＬ II）及
び（４Ｒ，５Ｒ）‐２，２‐ジメチル‐α、α、α´、
α´‐テトラ（ｐ‐メチルフェニル）‐１，３‐ジオキ
ソラン‐４，５‐ジメタノール（ＴＡＤＤＯＬ III ）
が、文献に従って調製された。
【０１４４】２０ミリリットルのベンゼン中のＴＡＤＤ
ＯＬ Ｉ（１．０グラム）及びＴＡＤＤＯＬ II（１．
１グラム）の混合物に、ラセミ体の１‐フェニルエタノ
ール（ＰＥ）が加えられ、そして該混合物は蒸発され
た。残留物に５０ミリリットルのヘキサンが加えられ、
そして該懸濁物は一晩攪拌された。沈殿が集められ、そ
して 1Ｈ‐ＮＭＲは、（ＴＡＤＤＯＬ Ｉ：ＴＡＤＤＯ
Ｌ II：ＰＥ）２：２：１の比において存在する三つの
成分の全てを示した。濃縮されたアルコールが、沈殿の
蒸留（０．１ｍｍＨｇ：８０℃）により単離された。Ｈ
ＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ）は８２％の鏡像体
過剰率を示した。
【０１４５】Ｊ．Ｐ‐及びＷ‐混合物及び別々の成分を
使用したα‐メチルフェニルアラニンアミドの比較分割
【０１４６】
【実施例XXVI】分割は、通常の手順を使用して、２‐ブ
タノン中の１ミリモル規模におけるものであった。結果
は表６に要約されている。
【０１４７】
【表６】
【０１４８】ＨＰＬＣについて、実施例Ｉ．２５を参照
せよ。
【０１４９】Ｋ．繰り返し結晶化における一定組成の達
成
【０１５０】
【実施例XXVII 】７５ミリリットルのｉ‐プロパノール
中の（−）‐エフェドリン（３．６グラム）の溶液に、
（＋）‐Ｐ‐混合物（５．１グラム）が加えられた。該
混合物は加熱されて還流され、そして室温に冷却され
た。ｉ‐プロパノールからの１回の再結晶後に、一定組
成（エフェドリン／フェンシホス／クロシホス；２：
２：１）を持つ混合された塩が得られた。該組成は、ｉ
‐プロパノールからの繰り返された再結晶において変化
しなかった。
【０１５１】５ミリリットルのＩＰＡ及び３０ミリリッ
トルの２‐ブタノンの混合物中の１．８グラム（２０ミ
リモル）のラセミ体の２‐アミノ‐１‐ブタノールの溶
液に、３．２グラム（２０ミリモル）の（−）‐Ａ混合
物が加えられ、そして加熱されて還流された後に透明な
溶液が得られた。該溶液は攪拌されながら室温に放冷さ
れ、そして３時間後に混合された塩が集められた。２‐
ブタノンからの１回の再結晶の後、混合された塩は同一
組成を有していた（アルコール：Ｍ．Ａ．：ｐ‐Ｍｅ‐
Ｍ．Ａ．＝５：２：３）。
【０１５２】Ｌ．分割剤の迅速なスクリーニング （−）‐Ｐ１、（−）‐Ｐ２、（−）‐Ｐ３、（−）‐
Ｗ１、（−）‐Ｗ２、（−）‐Ｗ３、（−）‐Ａ１、
（−）‐Ａ２、（−）‐リンゴ酸、（−）‐フェニルコ
ハク酸及び（＋）‐カンファースルホン酸から成る１１
種の分割する酸の等モル混合物（１１種の酸混合物）
が、実施例XXVIII及びXXIXにおいて使用された。
【０１５３】
【実施例XXVIII】２．９グラム（１１ミリモル）の１１
種の酸混合物が、還流下に８０ミリリットルＩＰＡ（イ
ソプロピルアミン）中に溶解され、そして１．７２グラ
ム（１１ミリモル）のラセミ体の２‐クロロ‐α‐フェ
ネチルアミンが該熱溶液に加えられた。該混合物は、攪
拌下に室温に放冷され、そして１８時間後に塩が集めら
れた。塩の組成は 1Ｈ‐ＮＭＲにより測定された。主要
な成分は、アミン及びＷ１、Ｗ２及びＷ３の酸であっ
た。アミンの鏡像体過剰率は４０％（ＨＰＬＣ）であっ
た。ＩＰＡ／ＭｅＯＨ（２：１）からの再結晶は塩の組
成を変えなかったが、鏡像体過剰率は８４％（ＨＰＬ
Ｃ）に上昇した。
【０１５４】
【実施例XXIX】２．９グラム（１１ミリモル）の１１種
の酸混合物が、還流下に５０ミリリットルＩＰＡ中に溶
解され、そして１．５グラム（１１ミリモル）のラセミ
体のα‐エチルベンジルアミンが加えられた。結晶化が
１分間以内に開始され、そして該混合物は攪拌下に室温
に放冷された。塩が２時間後に集められ、そして 1Ｈ‐
ＮＭＲは、該塩がアミン及び酸Ｗ１、Ｗ２及びＷ３から
成ることを示した。アミンの鏡像体過剰率は、ＨＰＬＣ
により１０％であった。塩は５０ミリリットルのＩＰＡ
＋１００ミリリットルのＭｅＯＨから再結晶され、そし
て組成は変化しなかったが（ 1Ｈ‐ＮＭＲ）、アミンの
鏡像体過剰率は２２％に増加した。
【０１５５】実施例XXX 〜XXXII は、単一の分割剤をも
たらすところの、本発明に従う分割剤の迅速なスクリー
ニングを示す。
【０１５６】
【実施例XXX 】Ｎ‐アセチル‐Ｌ‐アミノ酸‐混合物によるラセミ体の
α‐メチル‐ベンジルアミンの分割 ａ）１０ミリリットルのトルエン、３ミリリットルのイ
ソプロパノール及び１滴の水中のラセミ体のα‐メチル
‐ベンジルアミンの１．２５グラム（１０ミリモル）の
溶液に、６種のＮ‐アセチル‐Ｌ‐アミノ酸（夫々１．
６ミリモル）の混合物が加えられた。該混合物は、次の
Ｌ‐アミノ酸、即ちＬ‐Ｐｈｅ、Ｌ‐Ｔｙｒ、Ｌ‐Ｔｒ
ｙ、Ｌ‐フェニルグリシン、Ｌ（＋）‐ｐ‐ヒドロキシ
フェニルグリシン及びＳ‐インドリン‐２‐カルボン酸
から調製された。該混合物は加熱されて還流され、そし
て透明な溶液は室温に冷却された。室温で２時間攪拌し
た後、得られた固体が単離され、１ミリリットルのトル
エンで洗浄され、そして乾燥されて、１３１ミリグラム
の塩をもたらした。
【０１５７】ＨＰＬＣ分析は、Ｎ‐アセチル‐Ｌ‐ｐ‐
ヒドロキシフェニルグリシンのみを持つ塩の形成を示し
た。キラルＨＰＬＣ（Ｃｒｏｗｎｐａｋ Ｃｒ（−））
は６２％の鏡像体過剰率を与えた。
【０１５８】ｂ）続いて、２０ミリリットルのトルエ
ン、２０ミリリットルのイソプロパノール及び３ミリリ
ットルの水中の７２０ミリグラム（６ミリモル）のラセ
ミ体のα‐メチルベンジルアミン及び１．２６グラムの
Ｎ‐アセチル‐Ｌ‐ｐ‐ヒドロキシ‐フェニルグリシン
（６ミリモル）の混合物が、加熱されて還流され、そし
て透明な溶液は室温に冷却された。室温において１時間
攪拌した後、固体が単離され、２ミリリットルのトルエ
ンで洗浄され、そして乾燥された。６３７ミリグラム
（３２％）の塩が、９４％の鏡像体過剰率で得られた
（キラルＨＰＬＣ、Ｃｒｏｗｎｐａｋ ＣＲ（−））。
【０１５９】
【実施例XXXI】Ｎ‐アセチル‐Ｌ‐アミノ酸混合物によるｃｉｓ‐１‐
アミノインダン‐２‐オールの分割 ａ）１２ミリリットルの２‐ブタノン及び３ミリリット
ルのイソプロパノール中の９９０ミリグラムのラセミ体
のｃｉｓ‐１‐アミノインダン‐２‐オール及び実施例
XXX において使用されたと同一のＮ‐アセチル‐Ｌ‐ア
ミノ酸‐混合物（夫々１．６ミリモル）が、加熱されて
還流され、そして室温に冷却された。
【０１６０】４時間の攪拌後、得られた固体が単離さ
れ、１ミリリットルの２‐ブタノンで洗浄され、そして
乾燥されて、１８０ミリグラムの塩をもたらした。
【０１６１】塩のＨＰＬＣ分析は、Ｎ‐アセチル‐Ｓ‐
インドリンカルボン酸のみの存在、及び３６％の鏡像体
過剰率を示した（Ｃｒｏｗｎｐａｋ ＣＲ（−））。
【０１６２】ｂ）続いて、３０ミリリットルの２‐ブタ
ノン及び５滴の水中の５００ミリグラムのラセミ体のｃ
ｉｓ‐１‐アミノインダン‐２‐オール及び６４８ミリ
グラムのＮ‐アセチル‐Ｓ‐インドリンカルボン酸が、
加熱されて還流され、そして透明な溶液が室温に冷却さ
れた。
【０１６３】室温で４時間攪拌した後、固体が単離さ
れ、１ミリリットルの２‐ブタノンで洗浄され、そして
乾燥された。３２６ミリグラムの塩が得られた（収率２
９％）。（−）‐ｃｉｓ‐１‐アミノインダン‐２‐オ
ールは、９８％の鏡像体過剰率を有していた（キラルＨ
ＰＬＣ、Ｃｒｏｗｎｐａｋ ＣＲ（−））。
【０１６４】
【実施例XXXII 】Ｌ‐アミノ‐酸‐アミド‐混合物によるｄｌ‐マンデル
酸の分割 ９１０ミリグラム（６ミリモル）のｄｌ‐マンデル酸、
１６０ミリグラムのＮａＯＨ‐５０％及び１０ミリリッ
トルのエタノール９６％中のＬ‐チロシンアミド、Ｌ‐
フェニルアラニンアミド・ＨＣｌ及びＬ‐フェニルグリ
シンアミド（夫々２ミリモル）の混合物が、加熱されて
還流された。透明な溶液が室温に放冷された。
【０１６５】１．５時間攪拌した後、固体が単離され、
２ミリリットルのエタノール９６％で洗浄され、そして
乾燥された。収量は３１０ミリグラムであった。
【０１６６】ＨＰＬＣ及び 1Ｈ‐ＮＭＲ分析は、単一の
Ｌ‐フェニルグリシンアミドを持つ塩を示した。
【０１６７】マンデル酸が、塩酸による処理及びトルエ
ンによる抽出を経て単離された。蒸発の後、残留物は６
ミリリットルの水中に溶解され、そしてマンデル酸の濃
度がＨＰＬＣにより測定された。
【０１６８】この溶液の旋光性が測定され、［α］D ＝
−１４６（２５℃、ｃ＝０．４７）であった。この値か
ら、９５％の鏡像体過剰率が計算された。
【０１６９】これは、通常このように思えるであろうと
ころの分割剤のための迅速なスクリーニング法を我々に
提供する。即ち、ラセミ化合物への分割剤（例えば酸又
はアミン）の混合物の添加、及び塩の組成及び分割され
た鏡像体の鏡像体過剰率の測定である。もし、適切な溶
媒からの再結晶の後でさえ、鏡像体過剰率が十分に良好
なら、次に、どの分割剤が分割のために信頼できるかに
注意し、そして続く分割実験においてこれ／これらを使
用せよ。もし、適切な溶媒からの再結晶の後でさえ、鏡
像体過剰率が許容されないなら、次に、該分割剤が最初
の塩に存在することなしに新しい実験を開始せよ。この
手順を繰り返すことにより大抵、更なる分割に使用され
得、かつ更なる最適化のための出発点として役に立ち得
るところの分割剤をもたらす許容し得る鏡像体過剰率及
び塩組成に至るであろう。
【表１】
【表１】
【表１】
【表２】
【表２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 211/29 Ｃ０７Ｃ 211/29 211/39 211/39 213/10 213/10 215/08 215/08 217/50 217/50 227/40 227/40 229/34 229/34 253/34 253/34 255/42 255/42 309/23 309/23 309/24 309/24 Ｃ０７Ｄ 207/06 Ｃ０７Ｄ 207/06 207/08 207/08 211/22 211/22 233/32 233/32 265/30 265/30 317/20 317/20 317/22 317/22 471/04 １１２ 471/04 １１２Ｘ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 ハンス ウィーンベルグ オランダ国，9752 ピーエー ハーレン, フィゲンスウェヒ ４ (72)発明者 エリク ファン エヒテン オランダ国，9403 エックスディー アッ セン，ポドゾルハメル 15 (72)発明者 ルンベルタス アルブレヒト フルショフ オランダ国，5991 エムエー バールロ, ボスベークラーン １ (72)発明者 キリナス ベルナルダス ブロクステルマ ン オランダ国，6151 ジーイー シッタル ト，ブルヒ．ルイテンストラート 41

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 少なくとも三つの化合物を含むジアステ
    レオマー錯体において、そのうちの少なくとも一つの化
    合物が光学的に活性な形態の分割剤であり、かつ少なく
    とも一つの化合物が光学的に活性な形態の鏡像体である
    ところのジアステレオマー錯体。
  2. 【請求項２】 該錯体が塩であるところの請求項１記載
    のジアステレオマー錯体。
  3. 【請求項３】 光学的に活性な形態の少なくとも二つの
    分割剤及び光学的に活性な形態の少なくとも一つの鏡像
    体を含むところの請求項１又は２記載のジアステレオマ
    ー錯体。
  4. 【請求項４】 光学的に活性な形態の少なくとも二つの
    鏡像体及び光学的に活性な形態の少なくとも一つの分割
    剤を含むところの請求項１又は２記載のジアステレオマ
    ー錯体。
  5. 【請求項５】 光学的に活性な形態の少なくとも三つの
    分割剤を含むところの請求項１〜４のいずれか一つに記
    載のジアステレオマー錯体。
  6. 【請求項６】 光学的に活性な形態の少なくとも三つの
    鏡像体を含むところの請求項１〜５のいずれか一つに記
    載のジアステレオマー錯体。
  7. 【請求項７】 光学的に活性な形態の鏡像体が、カルボ
    ン酸、アミン、アルコール、アミノ酸、アミノアミコー
    ル又はチオールであるところの請求項１〜６のいずれか
    一つに記載のジアステレオマー錯体。
  8. 【請求項８】 少なくとも一つの鏡像体が９５％より大
    きい鏡像体過剰率において存在するところの請求項１〜
    ７のいずれか一つに記載のジアステレオマー錯体。
  9. 【請求項９】 鏡像体混合物が式Ｅ１から式Ｅ２１まで
    を持つ群の一つから選ばれるところの請求項１〜８のい
    ずれか一つに記載のジアステレオマー錯体。
  10. 【請求項１０】 分割剤が式Ｓ１から式Ｓ１４までを持
    つ群の一つから選ばれるところの請求項１〜９のいずれ
    か一つに記載のジアステレオマー錯体。
  11. 【請求項１１】 溶媒中の鏡像体混合物の一つ又はそれ
    以上が一つ又はそれ以上の分割剤と接触されて、ジアス
    テレオマー錯体をもたらすところの請求項１〜１０のい
    ずれか一つに記載のジアステレオマー錯体を調製する方
    法。
  12. 【請求項１２】 一つより多い分割剤が加えられるとこ
    ろの請求項１１記載の方法。
  13. 【請求項１３】 個々の剤が、形成されるなんらかの固
    体の中間における回収なしに、次々に加えられるところ
    の請求項１１記載の方法。
  14. 【請求項１４】 分割剤が同時に加えられるところの請
    求項１２記載の方法。
  15. 【請求項１５】 ジアステレオマー中に存在する鏡像体
    又はその混合物が続いて、ジアステレオマー錯体から光
    学的に活性な形態で単離されるところの請求項１１〜１
    ４のいずれか一つに記載の方法。
  16. 【請求項１６】 少なくとも一つの分割剤が光学的に活
    性な形態であるところの少なくとも二つの分割剤を含む
    鏡像体混合物の分離のための剤。
  17. 【請求項１７】 少なくとも二つの分割剤が光学的に活
    性な形態であるところの少なくとも三つの分割剤を含む
    請求項１６記載の剤。
JP9326871A 1996-10-23 1997-10-23 鏡像体混合物の分離方法 Pending JPH10245368A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL1004346 1996-10-23
NL1004346A NL1004346C2 (nl) 1996-10-23 1996-10-23 Werkwijze voor het scheiden van een mengsel van enantiomeren in een geschikt oplosmiddel.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH10245368A true JPH10245368A (ja) 1998-09-14

Family

ID=19763731

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP9326871A Pending JPH10245368A (ja) 1996-10-23 1997-10-23 鏡像体混合物の分離方法

Country Status (11)

Country Link
US (1) US6235927B1 (ja)
EP (1) EP0838448B1 (ja)
JP (1) JPH10245368A (ja)
CN (1) CN1182068A (ja)
AT (1) ATE264826T1 (ja)
CA (1) CA2218804A1 (ja)
DE (1) DE69728730T9 (ja)
IL (1) IL122012A (ja)
IN (1) IN184142B (ja)
NL (1) NL1004346C2 (ja)
NO (1) NO974779L (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005104895A (ja) * 2003-09-30 2005-04-21 Nippon Kayaku Co Ltd 光学活性なアミノアルコール化合物の製造法
JP2019501923A (ja) * 2016-01-04 2019-01-24 アモーレパシフィック コーポレーションＡｍｏｒｅｐａｃｉｆｉｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 極性非プロトン性溶媒を用いたｎ−［４−（１−アミノエチル）−フェニル］−スルホンアミド誘導体のキラル分割方法
WO2024014282A1 (ja) * 2022-07-14 2024-01-18 株式会社クレハ トリアゾール誘導体のエナンチオマー（ｒ）体の製造方法

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1056740A1 (en) * 1998-02-20 2000-12-06 Fine Chemicals Corporation (Proprietary) Limited Process for the production of optically enriched (r)- or (s)-albuterol
US6713627B2 (en) 1998-03-13 2004-03-30 Aventis Pharmaceuticals Inc. Processes for the preparation of (R)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
NL1008911C2 (nl) * 1998-04-17 1999-10-19 Dsm Nv Werkwijze voor het verhogen van de enantiomere overmaat van een chirale verbinding.
EP1034826A1 (en) * 1999-03-05 2000-09-13 Reuter Chemische Apparatebau Co-crystallization process
NL1012865C2 (nl) * 1999-08-19 2001-02-20 Dsm Nv 1-Fenyl-3-oxopropaan-1-sulfonzuren en -sulfonaten en zuivere enantiomeren daarvan.
CA2388483A1 (en) * 1999-10-22 2001-05-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Process for producing optically active naphthalene derivative and optical resolver therefor
US7666588B2 (en) * 2001-03-02 2010-02-23 Ibis Biosciences, Inc. Methods for rapid forensic analysis of mitochondrial DNA and characterization of mitochondrial DNA heteroplasmy
EP1692084B1 (en) * 2003-12-10 2007-05-09 Degussa GmbH Process for the preparation of enantiomerically enriched amino acids
WO2005082893A2 (en) 2004-02-25 2005-09-09 Eli Lilly And Company Histamine h3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
WO2006006071A1 (en) * 2004-07-07 2006-01-19 Pfizer Products Inc. Resolution of an aryl-fused azapolycyclic compound
EP1885692A2 (en) * 2005-05-04 2008-02-13 Medichem, S.A. Process for the preparation of tamsulosin
CN101263112B (zh) 2005-07-01 2012-10-10 伊莱利利公司 组胺h3受体药物、其制备和治疗用途
CA2629223C (en) 2005-11-17 2013-08-06 Eli Lilly And Company Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
DK1951659T3 (da) 2005-11-18 2010-10-11 Lilly Co Eli Glucagonreceptorantagonister, fremstilling og terapeutisk anvendelse heraf
UA99284C2 (ru) 2007-05-11 2012-08-10 Елі Ліллі Енд Компані ИНГИБИТОРЫ р70 S6-КИНАЗЫ
CA2732157C (en) * 2008-07-29 2016-04-12 Poxel Process of isolating enantiomer components from enantiomer mixtures by particle-size-controlled crystallization
AR075988A1 (es) 2009-04-09 2011-05-11 Lilly Co Eli Compuesto de piridiloxi - pirrolidina inhibidor de recaptacion de serotonina y norepinefrina, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para la manufactura de un medicamento util para el tratamiento de dolor cronico
CN102574852B (zh) 2009-10-23 2014-06-25 伊莱利利公司 Akt抑制剂
CN101792398B (zh) * 2010-03-09 2013-06-26 河北科技大学 一种拆分法制备光学纯对羟基苯甘氨酸的方法
CN104876856B (zh) * 2015-05-05 2017-11-21 河北凯力昂生物科技有限公司 一种拆分法制备(r)‑(+)‑3‑氨基哌啶二盐酸盐的方法
CN104829459B (zh) * 2015-05-06 2017-05-24 河北凯力昂生物科技有限公司 一种拆分法制备(r)‑(+)‑1‑萘乙胺的方法
CN108658784B (zh) * 2018-04-26 2020-12-18 联化科技股份有限公司 (r)-1-(4-甲基苯基)乙胺的合成方法
CN109485561A (zh) * 2018-11-23 2019-03-19 江苏颖盛化工有限公司 一种dl-萘普生的合成工艺
EP4045615A4 (en) * 2019-10-16 2023-12-20 Hikal Limited INDUSTRIAL PROCESS FOR RESOLUTING CHLOCYPHOS

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB656500A (en) * 1947-10-24 1951-08-22 Sterling Drug Inc Improvements in or relating to the preparation of l-arterenol and l-arterenol so prepared
US3862985A (en) * 1971-07-28 1975-01-28 Allied Chem Resolution of lysineamide
EP0174358A1 (en) * 1984-03-01 1986-03-19 ALKALOIDA VEGYéSZETI GYáR Novel diastereomer salts of phenylalanine and n-acyl derivatives thereof and process for the separation of optically active phenylalanine and n-acyl derivatives thereof

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005104895A (ja) * 2003-09-30 2005-04-21 Nippon Kayaku Co Ltd 光学活性なアミノアルコール化合物の製造法
JP2019501923A (ja) * 2016-01-04 2019-01-24 アモーレパシフィック コーポレーションＡｍｏｒｅｐａｃｉｆｉｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 極性非プロトン性溶媒を用いたｎ−［４−（１−アミノエチル）−フェニル］−スルホンアミド誘導体のキラル分割方法
WO2024014282A1 (ja) * 2022-07-14 2024-01-18 株式会社クレハ トリアゾール誘導体のエナンチオマー（ｒ）体の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
DE69728730D1 (de) 2004-05-27
IL122012A0 (en) 1998-03-10
EP0838448B1 (en) 2004-04-21
IN184142B (ja) 2000-06-17
DE69728730T2 (de) 2005-03-31
CN1182068A (zh) 1998-05-20
ATE264826T1 (de) 2004-05-15
NL1004346C2 (nl) 1998-04-24
DE69728730T9 (de) 2005-09-08
IL122012A (en) 2001-08-26
CA2218804A1 (en) 1998-04-23
NO974779L (no) 1998-04-24
EP0838448A1 (en) 1998-04-29
US6235927B1 (en) 2001-05-22
NO974779D0 (no) 1997-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH10245368A (ja) 鏡像体混合物の分離方法
Fogassy et al. Optical resolution methods
Siedlecka Recent developments in optical resolution
Pellissier Organocatalyzed dynamic kinetic resolution
Kolarovič et al. State of the Art in Crystallization‐Induced Diastereomer Transformations
JP6150179B2 (ja) Ｒ−ビフェニルアラニノールの合成
de Parrodi et al. Chiral 1, 2-amino alcohols and 1, 2-diamines derived from cyclohexene oxide: recent applications in asymmetric synthesis
KR100393133B1 (ko) 레보부피바카인및그의유사체의제조에사용하는라세미화및비대칭변환방법
US5677469A (en) Process for resolving chiral acids with 1-aminoindan-2-ols
WO2018060512A1 (en) Process for preparing chiral amines
US6451727B2 (en) Catalysts for use in asymmetric synthesis comprising transition metals and chiral amine oxazolinyl ligands
US20020128509A1 (en) Process for synthesis of enantiomerically enriched beta-amino acids
US6465684B2 (en) Process for the separation of a mixture of enantiomers
JP2011012032A (ja) 光学活性な３−アミノピペリジンの製造方法および製造の中間体
US5977409A (en) Method of using α-substituted benzylamine chiral auxiliary synthetic reagents
JP2009023978A (ja) トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの製造法
JP4397987B2 (ja) 光学活性ピペコリン酸の製造法
Espinoza‐Hicks et al. Synthesis of cyclic amino acid baikiain via asymmetric phase transfer catalysis
MXPA97008145A (en) Procedure for the separation of a deenantime mixture
JP2008143786A (ja) 光学分割方法
JP2001294582A (ja) 光学活性アミノブチロラクトンの製造法
JP2004099609A (ja) 光学活性７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンの製造法
US20090253932A1 (en) Resolution of Racemic Organic Acids with (1S, 4S)-4[3,4-Dichlorophenyl]-1,2,3,4-Tetrahydro-N-Methyl-1-Naphthaloneamine
Puchlopek‐Dermenci et al. Access to Chirality
JP2002255933A (ja) 光学活性７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンの製造法