CN1182068A - 对映体混合物的分离方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及对映体混合物的分离方法,该方法以高对映体过量率得到所需的对映体。本发明还涉及非对映体配合物及其制备方法,该配合物含有至少三种化合物,其中至少一种化合物是旋光形式的拆解试剂和至少一种化合物是旋光形式的对映体。本发明还涉及分离对映体混合物的试剂。

Description

对映体混合物的分离方法
本发明涉及对映体混合物的分离方法。
对映体混合物在例如没有或仅有很小程度立体选择进行的反应中得到，和在没有完全转化或保留的反应中得到。对映体的物理性质，如沸点、熔点等是相同的，因此对映体混合物不能使用常规的分离技术分离。在对映体混合物例如外消旋混合物的一种分离方法中，人们使用旋光拆解试剂将两个对映体转化成相应的非对映体。由于这些非对映体的物理性质不同，这些非对映体无论如何大体上可以通过例如随后的结晶或色谱法分离，以基本上是化学纯和旋光富集形式得到两个非对映体。非对映体可以在第三步中再被分离成相应的旋光富集对映体和旋光拆解试剂。分离对映体的几种方法和旋光拆解试剂在例如E.L.Eliel和S.H.Wilen的“有机化合物的立体化学”(Wiley Interscience，1994)中被详细描述。
但是，人们都知道，找到通过非对映体混合物的结晶分离对映体混合物的适当的拆解试剂实际上是费力和非常耗时间的过程，因为不能预先对拆解试剂作出正确的选择，更不用说使用先进的技术，例如，计算机模拟或X-光衍射，因此对每个对映体混合物必须再反复试验以找到恰当的拆解试剂。这意味着经过非对映体分离对映体通常必须进行许多实验，同时，考虑到漫长的结晶过程，每个实验需要很长时间。而且，并不是在所有的情况下都能找到适当的拆解试剂。因此，很显然，寻找分离化合物的对映体混合物的好的拆解试剂和能够得到好结果的条件是非常耗时间的事情并且其成功率是不可预见的。
因此本发明的目的是提供了一种分离对映体的方法，该方法可以以高成功率迅速进行，并且该方法以高对映体过量率(e.e)得到所需的对映体。
本发明的目的尤其通过分离对映体混合物的方法实现，该方法使用一种以上拆解试剂，其中至少一种拆解试剂是旋光的，该方法得到含有至少两种以旋光形式的拆解试剂的非对映体配合物。人们发现，使用本发明的方法比使用单一的拆解试剂的拆分更经常地直接得到结晶产物而不是油状物，因此可以马上知道实验结果。随后可以在更短的时间内进行后续实验。而且，本发明方法容许在一次实验中进行数个拆解试剂和/或对映体混合物试验，因此本发明方法也可以迅速地选择适当的拆解试剂。此外，人们发现，在许多情况下使用一种以上拆解试剂比使用单一拆解试剂进行实验得到更高的所需拆分对映体的对映体过量率(e.e.)。人们还发现对映体混合物本身不能用某一拆解试剂拆分，它们在与相似结构的对映体混合物共同使用时可以被拆分。
根据本发明，还可以分离对映体混合物的混合物，该混合物是两个或多个不同化合物的混合物，其中每个化合物具有一对对映体，使用其中至少一种拆解试剂是旋光的一种或多种拆解试剂将该混合物分离成基本上是旋光的对映体。这可以通过参考下面的仅仅使用一种拆解试剂的实例说明：仅仅使用单一旋光拆解试剂将对映体，例如，化合物A、B和C的混合物(因此该混合物含有3种对映体混合物：3对对映体混合物，其中每对含有两个单一对映体)分离成含有化合物A、B和C的旋光富集对映体的混合物。然后将第二混合物的组分A、B和C与拆解试剂分离。然后利用常规的分离技术分离组分A、B和C。当然也可以结合使用不同的拆解试剂。这样，在单一实验中可以迅速试验许多种拆解试剂的结合。
本发明还涉及非对映体配合物，例如盐，其含有至少三种化合物，其中至少一种化合物是以旋光形式的拆解试剂和至少一种化合物是以旋光形式的对映体。
一种或多种旋光拆解试剂和一种或多种对映体的非对映体配合物被理解为是指这种配合物，其中拆解试剂和对映体通过一个或多个非共价键键合，这种非共价键是指，例如范德瓦尔斯相互作用，π-π-相互作用，包合作用，离子源键，配价键，氢键和/或这些键的结合。
作为拆解试剂使用的可以是任何这样的化合物，它们适合于通过沉淀将对映体混合物转化成含有较高对映体过量率的对映体混合物的非对映体盐。拆解试剂可以含有金属，其可选择性地带有相连的配体。优选地，作为旋光拆解试剂使用的是那些具有尽可能最高的对映体过量率，例如对映体过量率大于95％，优选大于98％，更优选大于99％的拆解试剂。
本发明中术语“对映体”指富集的对映体混合物。作为对映体混合物原则上可以使用所有手性化合物，实际上通常是含有至少一个不对称碳原子的化合物。对映体可以是例如含有至少一个酸基，氨基，羟基和/或硫羟基的化合物。
原则上说，可以适当地用适当的拆解试剂分离的作为对映体混合物的化合物也代表了适当的拆解试剂被用于对映体混合物的分离。
在本发明范围内术语“对映体混合物”指任何比例的旋光化合物的对映体混合物。
当然，在本发明范围内同样包括有关对映体混合物的分离，其中的对映体混合物已经具有一定的对映体过量率，如外消旋混合物。
在特别适合的实施方案中，对映体混合物经过成盐被分离。可以经过成盐适当地被分离的对映体混合物的实例是酸和碱，尤其是羧酸，磷酸，磺酸，次磷酸，亚磺酸，胺，酸生醇，氨基酸，氨基醇和酸性硫醇。
对映体混合物可以根据本发明适当地被分离的其他方式是经过包合物分离，其中原则上可以使用形成包合物的任何手性化合物，或者经过金属配合物分离，例如如在J.A.Gladysz和B.J.Boone，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.36，第576-577页，1997中描述的那样。
作为本发明可以使用的方法实例，本发明现在通过参考使用至少两个旋光的酸或使用至少一个旋光的酸和一个非旋光的酸分离胺的消旋混合物进行说明。本发明方法的第一商业利益的用途是拆解试剂的筛选。实际上该工作通常以实验室规模进行，各种酸，例如2-20，优选2-12，更优选2-6种酸同时被用作拆解试剂。在沉淀的配合物中找到的酸的结合通常提供了良好结果的最好前景，这也许可能是在许多情况下不考虑这些酸，它们在配合物中只找到少量。当然也有这种可能，即在配合物中只找到一种拆解试剂，在这种具体情况下是一种酸。在这种情况下优选使用的拆解试剂仅仅含有一种成分。
以实验室规模筛选的酸然后可以作为试剂以至少两种，例如2-6，优选2-3种酸的混合物形式以工业规模用于胺消旋混合物的分离。由生成的非对映体混合物的盐得到旋光的胺和至少两种酸的混合物。
拆解试剂优选具有相同的类型，例如其中带有某一基团的拆解试剂。本发明方法中可以适当使用的拆解试剂的基团实例是：取代的磷酸，例如式S1的磷酸：其中R1和R2分别表示H，烷基或芳基；旋光的取代酒石酸，例如式S2的酒石酸：其中R1和R2如上面定义；取代的α-羟基羧酸，例如式S3扁桃酸：其中R1和R2如上面定义；取代或非取代的N-酰基氨基酸，例如式S4的N-酰基氨基酸：其中R3具有选自烷基或芳基的固定含义，和R4表示芳基，例如R1和R2取代的苯基，其中R1和R2如上面定义，或烷基，例如天然存在的氨基酸的氨基酸残基，或其中R4具有选自下列基团的固定含义，芳基，例如R1和R2取代的苯基，其中R1和R2如上面定义，或烷基，例如天然氨基酸的氨基酸残基，和R3表示烷基或芳基。
一个特殊的实例是酰基化蛋白质水解产物。或式S5的(N-苯甲氧基羰基氨基酸)：
Figure A9712287900081
其中R4如上面定义；取代或非取代的N-氨基甲酰基氨基酸，例如式S6的N-氨基甲酰基氨基酸：其中R4如上面定义。一个特殊的实例是氨基甲酰基化的蛋白质水解产物；取代的苯基烷基胺，例如式S7的苯基烷基胺：
Figure A9712287900083
其中R1和R2可以在如上面定义的基团内变化和R5具有固定的选自烷基的含义；或者R1和R2固定选自如上面定义的基团和R5在烷基范围内变化；取代或非取代的氨基酸酰胺，例如式S8的氨基酸酰胺：其中R4如上面定义，和R6和R7分别选自H和烷基；取代的N-葡萄糖胺，例如式S9的N-葡萄糖胺：
Figure A9712287900092
其中R5如上面定义；芳氧基丙酸，例如式S10的芳氧基丙酸：
Figure A9712287900093
其中R1和R2如上面定义；旋光的酒石酸醚，例如式S11的醚：
Figure A9712287900094
其中R8优选是甲基或苄基；旋光的酒石酸缩醛，例如式S12的缩醛：其中R3如上面定义和R3’独立地表示相同的基团并且不同于R3；旋光的酒石酸烷酰基酯，例如S13的烷酰基酯：
Figure A9712287900102
其中R5如上面定义；苯基氨基丙二醇，例如式S14的苯基氨基丙二醇：
Figure A9712287900103
其中R1和R2如上面定义。其中i＝1-8的取代基Ri优选含有1-30，尤其是1-20个碳原子并且可以选择性地被烷基，烷氧基，羧基，烷氧基羰基，氨基，硝基，硫基，硫烷基，腈基，羟基，酰基或卤素取代。
对映体混合物的适当实例是：式(E1)的α-氨基酸和它们的衍生物：
Figure A9712287900104
其中：R4如上面定义，R6和R7如上面定义，R9表示OH，烷氧基，NH2，R10表示H，烷基和芳基，和R4不同于R10；α-氨基腈，例如式(E2)：
Figure A9712287900111
其中R4，R6，R7和R10如上面定义；β-氨基酸(和其衍生物)例如式(E3)的β-氨基酸(和其衍生物)：其中R4，R6，R7和R9如上面定义。苯基烷基胺，例如式E4的苯基烷基胺：
Figure A9712287900113
其中R1，R2，R5，R6和R7如上面定义；哌嗪，例如式E5的哌嗪：
Figure A9712287900114
其中R10如上面定义和R11和R12分别表示烷基，芳基或COR9基团；哌啶，例如式E6的哌啶：
Figure A9712287900121
其中R10如上面定义和R13和R14分别表示R11，OH或烷氧基；吡咯烷，例如E7的吡咯烷：其中R10，R13和R14如上面定义；吗啉，例如式E8的吗啉：
Figure A9712287900123
其中R10，R11和R12如上面定义；二胺，例如式R9的二胺：
Figure A9712287900124
其中m和n分别是0-5，和其中R11如上面定义，和R6’和R7’分别表示与R6和R7相同的基团；麻黄碱，例如式E10的麻黄碱：其中R1，R2，R6和R7如上面定义。氨基醇或氨基醚，例如式E11a，E11b或E11c的氨基醇或氨基醚：其中n是0-10，R15＝H或烷基和其中R10’独立地表示与R10相同的基团，和R6，R7，R10，R3和R3’如上面定义；1-(2-萘基)烷基胺，例如式E12的1-(2-萘基)烷基胺：其中R1，R2，R5，R6和R7如上面定义；脂肪胺，例如式E13的脂肪胺：
Figure A9712287900141
其中R6，R7和R10如上面定义，和R10’和R10”选自与R10相同的基团，但它们彼此不相同并且它们不同于R10；
磷酸，例如式(E14)的磷酸：
Figure A9712287900142
其中R1和R2如上面定义；
羧酸，例如式E15的羧酸：其中R3和R3’如上面定义；
取代的丁二酸，例如式(E16)的丁二酸：
Figure A9712287900144
其中R3和R4如上面定义；
芳族或脂族羟基羧酸或其衍生物，尤其是取代的扁桃酸，例如式E17的α-羟基羧酸：其中R10，R10’和R15如上面定义，和R10与R10’不同；
磺酸，尤其是(取代的)樟脑磺酸或式E18的(取代的)1-苯基烷基磺酸：
Figure A9712287900152
其中R1，R2和R3如上面定义；
2-芳氧基链烷羧酸，尤其是式E19的2-芳氧基丙酸：
Figure A9712287900153
其中R1和R2如上面定义；
联芳基二酸，尤其是式E20的联芳基二羧酸：
Figure A9712287900154
其中R1和R2如上面定义，和R1’和R2’分别选自与R1和R2相同的基团；
取代的联(杂)芳基双膦氧化物，尤其是式E21的联萘双膦氧化物：其中R1和R2如上面定义并且任意地在萘环上取代，和Ar表示(杂)芳基。
其中i＝1-15的取代基Ri和Ar优选含有1-30，尤其是1-20个碳原子，并且它们可以被或不被烷基，烷氧基，羧基，烷氧基羰基，氨基，硝基，硫基，硫烷基，腈基，羟基，酰基或卤素取代。
正如本领域的技术人员已知的那样，在结晶过程中也可能发生一种或多种溶剂分子的包合。因此本发明的非对映体配合物也可以含有一种或多种溶剂分子。拆解试剂之间的比率可以在宽范围内变化，在成盐情况下，配合物中的酸基总和和碱基总和必须相等。出人意料的是，人们发现在一次或两次重结晶之后，就进一步重结晶的非对映体中的拆解试剂的比率而言本发明的非对映体保持不变。这表明所发现的拆解试剂的宽范围的比率不是简单包合的结果，例如由于结晶太快的结果。
本发明还涉及分离对映体混合物的试剂，该试剂含有至少两种拆解试剂，其中至少一种是旋光性的。优选该试剂含有至少两种相同类型的拆解试剂。
本发明还涉及分离对映体混合物的方法。该方法的特征在于将对映体混合物在适当的溶剂中与至少两种拆解试剂接触，两种拆解试剂中至少一种是旋光性的，得到如上面描述的非对映体配合物。接触的顺序不是苛刻的。该方法中使用的是通常已知的经过形成非对映体分离对映体的标准方法和条件。本领域的技术人员可以容易地找到用于最佳化经典的拆分方法的原理和方法，它们也可以用于本发明的方法。一种选择方案是，例如，用无机酸或碱代替部分拆解酸或碱以便最恰当地使用昂贵的拆解试剂。另外，拆分结果紧密地依赖于拆解试剂与外消旋体的比率。该比率可以例如在0.5-2之间变化。
也可以通过先加入一种或多种拆解试剂，和当非对映体不结晶时，再加入一种或多种拆解试剂等拆分对映体混合物，尽管该方法不是优选的。该方法可以通过，例如，加入2-21，优选2-13和尤其是2-7种拆解试剂进行。显然，对于本领域技术人员来说该方法太耗时间，因此优选同时加入拆解试剂，当然这是在实验室规模。
在工业规模时，拆解试剂的加入应该如此选择，以便于控制结晶，例如，结晶不发生在设备中的不合适的位置和保持单位时间的热生成可控制。为了达到该目的，可以调节拆解试剂结合时的剂量。拆解试剂选择性地一个接着一个加入。加入拆解试剂的最佳方式可以容易地由本领域技术人员确定。
本发明旋光拆解试剂优选具有大于95％，优选大于98％，更优选大于99％的对映体过量率。
出人意料的是，人们还发现当使用数个旋光拆解试剂时，它们不必具有相同的绝对构型。例如，人们发现当使用三种拆解试剂A，B和C时，当A和B都具有，例如，S-构型和C-具有R-构型时，和当A，B和C都具有S-构型时可以进行分离。在两种情况下形成的配合物含有A和B以及C，在两种情况下C具有不同的构型。这在当只有一个适当的拆解试剂的对映体容易得到时可能是有用的。
优选基本上只有一个本发明的非对映体配合物以最高可能的分离化合物的对映体过量率结晶出来，然后可以通过常规的技术分离。这也可以涉及非对映体配合物的化学提纯。因此本发明的方法也可以用于进行对映体混合物的化学提纯。
上述非对映体配合物向其中存在的对映体的转化根据本领域技术人员通常已知的方式进行，例如通过酸或碱处理接着通过提取，蒸馏或色谱分离法进行。
从实践中人们知道，结晶过程中使用两种或多种不同的溶剂有时可以得到更好的结果。如果使用混合溶剂，该混合物由例如2-5，尤其是2-3种不同的溶剂组成。因此本发明的方法也可以使用两种或多种不同的溶剂的混合物进行。
本发明用实施例说明。定义和合成P-混合物Phencyphos，P1，(1，3，2-dioxaphosphorinane，-5，5
           -二甲基-4-苯基-2-羟基-2-氧化物)Chlocyphos，P2，(1，3，2-dioxaphosphorinane，-5，5
           -二甲基-4-(2’-氯代苯基)-2-羟基-2
           -氧化物)Anicyphos，P3，(1，3，2-dioxaphosphorinane，-5，5-二甲
          基-4-(2’-甲氧基苯基)-2-羟基-2-氧化
          物)
根据Ten Hoeve和Wijnbeg的美国专利US-A-4814477制备和拆分。W-混合物W1，二苯甲酰基酒石酸，W2，二-对-甲基苯甲酰基酒石酸，从Aldrich得到，W3，二-对-甲氧基苯甲酰基酒石酸，根据文献方法制备和拆分。A-混合物A1，扁桃酸，从Aldrich得到，A2，对-甲基扁桃酸A3，对-氟代扁桃酸根据文献方法制备和拆分。
其他扁桃酸类似物，对-甲氧基扁桃酸，对-溴扁桃酸和对-氯扁桃酸根据文献方法制备和拆分。PEA I-混合物p-Br-PEA，对-溴-苯乙胺，根据《(美国化学会志)》，105，1578-84(1983)通过Leuckhart合成法从市场上可以买到的对-溴-苯乙酮(Aldrich)制备。拆分参见实施例I.3；表1。p-Cl-PEA，对-氯-苯乙胺，如上所述从对-氯-苯乙酮(Aldrich)制备。拆分参见实施例I.6和I.7；表1。p-CH3-PEA，对-甲基-苯乙胺，如上所述从对-甲基-苯乙酮(Aldrich)制备。拆分参见实施例I.4和I.5；表1。
外消旋的PEA I-混合物的拆分参见E；实施例IX-XI。PEA II-混合物PEA，苯乙胺(Aldrich)，p-NO2-PEA，对-硝基-苯乙胺和o-NO2-PEA，邻-硝基-苯乙胺p-NO2-PEA和o-NO2-PEA以1∶1的混合物如文献中描述的那样从光学纯PEA(Aldrich)制备。
混合物以PEA∶p-NO2-PEA∶o-NO2-PEA＝1∶1∶1的比率使用。PEA IIA-混合物p-NO2-PEA和o-NO2-PEA的1∶1混合物。PEA IIB-混合物PEA和p-NO2-PEA的1∶1混合物。
纯p-NO2-PEA通过盐酸盐的结晶得到。PEA III-混合物m-MeO-PEA，间-甲氧基苯乙胺m-Cl-PEA，间-氯苯乙胺m-Br-PEA，间-溴苯乙胺根据用于合成其对位类似物的相同的方法合成。
外消旋的PEA III-混合物的拆分参见E；实施例XII；
其他PEA类似物(邻-，间-，和对-系列)根据已知的方法合成。BA I-混合物α-Me-BA，α-甲基苄胺(Aldrich)；α-Et-BA，α-乙基苄胺和α-iP-BA，α-异丙基苄胺根据文献方法制备。
BA I-混合物的拆分参见E；实施例XIII。A.用P-混合物，W-混合物和A-混合物进行胺的小规模拆分A.用P-混合物，W-混合物和A-混合物进行胺的小规模拆分实施例I通用方法：
向溶于如表1中所指示的溶剂中的待拆分的外消旋(rac.)胺(1-10mmol)的溶液中加入1摩尔当量P-，W-或A-混合物，这些混合物的每一个都是其组分的1∶1∶1的混合物。
将得到的混合物加热回流(在某些情况下不能得到澄清溶液)，混合物冷却至室温(RT)。通过吸滤收集固体，干燥，用1H-NMR分析(200MHz，DMSO(二甲亚砜)-d6)。
胺的对映体过量率(e.e.)在通过用10％氢氧化内溶液处理和用有机溶剂萃取从盐中分离得到游离胺之后用手生HPLC测定。使用的柱和它们在表1中的标记数一起在下面列出。手性HPLC柱：1：Crownpak  Cr2：Chiralpak  AD3：Chiralcel  OD4：Chiralcel  OB5：Chiralcel  OJ6：R，R Whelk7：Ultron ES OVM
将盐从所指示的溶剂中重结晶然后再分析；重结晶的次数与溶剂一起列于表1中。小规模实验没有测定产率。小规模的拆分结果总结于表1中，其中用A，B，C…表示溶剂的标记：A：2-丁酮B：乙醇(EtOH)C：2-丙醇D：甲醇(MeOH)E：乙酸乙酯(EtOAc)F：甲苯G：水混合物P1/P2/P3比率指固体中存在的化合物P1∶P2∶P3的摩尔比率。
表1
序号         胺 混合物(-)   溶剂 重结晶次数(溶剂)  ee％ HPLC 混合物P1/P2/P3等的比率
  1   对-甲氧基苯乙胺   P   A/B   1   65   1   7∶9∶0
  2   W   A/B   1   56   1   0∶1∶2
  3   对-溴苯乙胺   A   A   1   96   1   1∶5∶0
  4   对-甲基苯乙胺   W   B   1(G)   50   1   1∶1∶1
  5   A   C   1   96   1   1∶5∶0
  6   对-氯苯乙胺   P   C   1(B)   92   1   3∶3∶4
  7   A   C   1(D)   94   1   1∶5∶0
  8   邻-氯苯乙胺   P   A   1(A/B)   99**   1   20∶0∶1
  9   W   B   2   95   1   1∶5∶20
  10   A*   A   1   75   1   1∶1
  11   邻-溴苯乙胺   A*   A/C   1(C)   90   1   1∶1
  12   邻-甲基苯乙胺   P   A   0(D)   51   2****   1∶0∶0
  13   W   A/C   1(D)   10   2****   1∶3∶2
  14   A*   A/C   1   90   2****   1∶1
  15   间-甲氧基苯乙胺   P   A/C   1(D)   80   1   5∶4∶1
  16   A*   A/C   1   94   1   1∶10
  17   间-甲基苯乙胺   P   A/C   1(C)   99**   1   5∶5∶1
  18   A   F   1   99   1   2∶5∶2
  19   间-氯苯乙胺   A*   A/C   1(C)   99   1   1∶4
  20   间-溴苯乙胺   P   A/C   1(D)   50   1   3∶3∶1
  21   间-溴苯乙胺   A*   A/C   1(C)   99   1   1∶4
  22   顺式-2-苯基羟基哌啶   W   C   1   99   2   5∶1∶1
  23   α-甲基苯基丙氨酸   P   B   1   92   1   4∶1∶2
序号 胺 混合物(-) 溶剂 重结晶次数(溶剂) ee％ HPLC 混合物P1/P2/P3等的比率
24 α-甲基苯基丙氨酸酰胺 P A 1 99 1 2∶1∶3
25 W A 1 33 1 1∶8∶6
26 5-乙基-5-甲基-2-苯基-4-咪唑啉酮(顺式和反式) P A 1(A/D) 98 1 4∶1∶0
27 3-奎宁环醇 P A/D 1 约66*** 2 1∶1∶2
28 3-奎宁环醇-苯甲酸酯 W D 1(D/G) 98** 2 1∶10∶4
29 N-甲基-2-烯丙基-2-(3，4-二氯苯基)-乙胺 P A 1 75 2 5∶1∶3
30 N-乙基-2-氨基乙基吡咯烷 P A 1(A/C) 89*** 2 4∶1∶0
31 α-乙炔基苯甲胺 P C 2 95 2 6∶1∶1
32 W A/C 1 90 4 2∶1∶4
33 反式-N-苄基-3，4-二苯基吡咯烷 W C 1 97 2 6∶1∶1
34 反式-3，4-二苯基吡咯烷 W A 1(A/D) 99 2**** 1∶3∶3
35 P A/D 1(A/D) 95 2**** 2∶1∶1
36 对-羟基苯基甘氨酸 P B/G 1 95 1 1∶2∶3
37 对-氟苯基甘氨酸腈 P A 1 98 2 20∶2∶1
38 W A 1 35 2 n.d.
序号     胺  混合物(-) 溶剂  重结晶次数(溶剂)   ee％   HPLC   混合物P1/P2/P3等的比率
 39   对-氟苯基甘氨酸甲酯     P   A     1(B)   94     1     15∶3∶2
 40   3-乙基吗啉     W   B     2   96**     2****     0∶2∶1
 41   2-氨基丁醇     A*   A     1  大于98     2****     2∶3
 42   α-异丙基苯甲胺     P   A     1(C)    80     1     20∶1∶1
 43   α-乙基苯甲胺     P   A     1(C)    72     1     1∶ 1∶1
*  仅仅A1和A2混合**  以制备规模重复***通过苯甲酸酯进行HPLC分析****通过甲苯磺酸酯进行HPLC分析制备型拆分实施例实施例II
在更大规模重复实施例1.8的实验。
在外消旋的o-Cl-PEA(57.5g；366mmol)在800ml乙醇中的溶液中加入(-)-phencyphos(84g)和(-)-anicyphos(4g)的混合物。将混合物加热回流(溶液没有变澄清)，冷却至室温。收集固体，从1.5升乙醇中重结晶。产量：42g(HPLC：90％e.e.)。该盐从650ml乙醇重结晶得到22.1g(15％)盐(大于99％e.e.)。实施例III
在更大规模重复实施例1.7的实验。
将20.5g(150mmol)外消旋的3-甲基-苯乙胺溶于900毫升2-丙醇中，并且加入13.35g(50mmol)(-)-Chlocyphos，13.6g(50mmol)(-)-anicyphos和12.1g(50mmol)(-)-phencyphos。加热回流，加入50ml甲醇之后得到澄清溶液。停止加热，搅拌溶液18小时。收集盐，用2-丙醇漂洗，湿盐(HPLC：78％e.e.)从500毫升2-丙醇和120ml甲醇中重结晶，以96％e.e.(HPLC)得到11.6g(18％)盐实施例IV
在更大规模重复实施例1.28的实验。
向3-奎宁环醇苯甲酸酯(30g；126mmol)在甲醇(1.2升)中的溶液中加入二-对-甲氧苯甲酰-L-酒石酸(17g，34mmol)，二-对-甲基苯甲酰-L-酒石酸(30.6g，76mmol)和二苯甲酰-L-酒石酸(4.4g，11mmol)的混合物。将混合物加热回流，冷却至室温。得到的盐在甲醇/水(8∶2)(1升)中加热回流10分钟，冷却至室温。收集盐并用10％NH4OH/TBME处理。奎宁环醇苯甲酸酯(12g，40％)是对映体纯的(大于98％HPLC)。
通过用10％HCl处理(回流，16小时)将苯甲酸酯转化成对映体纯的(+)-(S)-奎宁环醇。实施例V
在更大规模重复实施例1.40的实验。
将4.55g(30mmol)外消旋的2-乙基吗啉溶于100ml乙醇(96％)中，马上加入3.76g(10mmol)(-)-二苯甲酰酒石酸，4.0g(10mmol)(-)二甲基苯甲酰酒石酸和4.36g(10mmol)(-)-二甲氧苯甲酰酒石酸在100ml乙醇(96％)中的溶液。30分钟之后开始结晶，再继续搅拌1小时。收集盐，用乙醇漂洗(HPLC：70％e.e.)，在完全干燥之前从100ml乙醇重结晶。以88％e.e.得到2.6g(30％)盐。从乙醇再次重结晶以96％e.e.得到1.6g(19％)盐。实施例VI使用P-混合物的DL-3-氨基-3-苯基丙酸的拆分
将外消旋的3-氨基-3苯基丙酸(990mg，6mmol)和(-)P-混合物(各2mmol)在15毫升2-丁酮中的混合物加热回流。将澄清的溶液冷却至室温。室温下搅拌1小时之后，吸滤收集固体，用1毫升2-丁酮洗涤，干燥，得到804mg盐。固体用1H-NMR分析表明phencyphos，chlocyphos和anicyphos混合物的摩尔比是5∶4∶1。
用手性HPLC(Crownpack CR(+))测定对映体过量率大于98％。C.用PEA-混合物的酸的小规模拆分实施例VII通用方法：
向外消旋的酸(1-10mmol)在所示的溶剂(参见表)中的溶液中加入1摩尔当量的PEA混合物，每种该混合物是其组分的1∶1(∶1)的混合物。溶剂：A：2-丁酮B：乙醇(EtOH)C：2-丙醇D：甲醇(MeOH)E：乙酸乙酯(EtOAc)F：甲苯G：水
将得到的混合物加热回流(有时不能得到澄清溶液)，混合物冷却至室温(RT)。吸滤收集固体，干燥，用1H-NMR分析(200MHz，DMSO-d6)。
胺的对映体过量率(e.e.)在通过用10％HCl溶液处理和用有机溶剂萃取从盐分离得到游离胺之后用手性HPLC测定。使用的柱在下面列出：手性HPLC柱：1：Crownpak  Cr2；Chiralpak  AD3：Chiralcel  OD4：Chiralcel  OB5：Chiralcel  OJ6：R.R Whelk7：Ultron ES OVM
将盐从所指示的溶剂中重结晶然后再分析。小规模实验没有测定产率。小规模拆分的结果总结于表2中。
混合物比率指在固体中存在的混合物的化合物的摩尔比，按照在混合物中的定义的顺序给出。
表2
序号 酸 混合物(+) 溶剂 重结晶次数(溶剂) ee HPLC 混合物比率
1 对-甲基扁桃酸 PEAIIA A 1(B/D) 96 2 4∶1
2 PEAIIB A/D 1 99 2 1∶4
3 对-氟扁桃酸 PEAIIA A 1(A/D) 98 2 10∶1
4 PEAIIB A 0 99 2 n.d.
5 对-溴扁桃酸 PEAII A 1(A/D) 99 2 15∶1∶0
6 PEAI A 1 99 2 n.d.
7 对-氯扁桃酸 PEAII A 1(A/D) 大于95 2 35∶1∶0
8 PEAI A 1 93 2 n.d.
9 间-甲基扁桃酸 PEAI A/C  0 67 2 n.d.
10 2-(对-氯苯氧基)丙酸 PEAI E 1(E) 88 2 n.d.
11 3-氯-异丁酸 PEAI C 1 59 2 n.d.
12 2-苯基丁酸 PEAI A 1(A/C) 85 2 n.d.
13 PEAII A 1 90 2 4∶1∶0
14 2-(对-溴苯基)丁酸 PEAI A 1 75 2 n.d.
15 PEAII A 1(C) 95 2 1∶0∶0
16 苯基琥珀酸 PEAI A 1(A/D) 90 3 n.d.
17 苄基琥珀酸 PEAII A 1(C) 88 3 2∶2∶1
18 PEA*III A 1(C) 57 3 n.d.
* ((-)-混合物)D.用N-酰基-苯基甘氨酸-混合物的拆分实施例VIII用N-酰基苯基甘氨酸混合物的顺式-1-氨基-1，2-二氢化茚-2-醇的拆分
将992mg顺式-1-氨基-1，2-二氢化茚-2-醇和N-苯甲酰基-D-苯基甘氨酸，N-甲基苯甲酰基-D-苯基甘氨酸和N-对甲氧苯甲酰基-D-苯基甘氨酸(各2mmol)在20ml甲苯和5ml丁酮中的混合物加热回流，冷却至室温。分离固体，用1ml甲苯洗涤，干燥。该方法得到380mg盐。
HPLC分析表明N-苯甲酰基苯基甘氨酸，N-甲基苯甲酰基苯基甘氨酸和N-对甲氧苯甲酰基苯基甘氨酸的摩尔比是1∶1.6∶0.9。
(-)-顺式-1-氨基-1，2-二氢化茚-2-醇的e.e.是82％(手性HPLC，Crownpack CR(-))。
盐从5ml甲苯和2毫升2-丁酮中重结晶得到180mg N-苯甲酰基苯基甘氨酸，N-甲基苯甲酰基苯基甘氨酸和N-对甲氧苯甲酰基苯基甘氨酸的摩尔比是1∶1.8∶0.8的盐。(-)-顺式-1-氨基-1，2-二氢化茚-2-醇的e.e.是96％E.对映体外消旋(rac)混合物的混合物的拆分实施例IX用(R)-对-甲基-扁桃酸((R)-p-Me-MA)的外消旋PEA-I-混合物的拆分
向外消旋的p-Br-PEA，p-Cl-PEA和p-Me-PEA(各100mmol)在600ml乙醇(96％)中的混合物中加入(R)-p-Me-MA(300mmol，50g)。将混合物回流，冷却至室温(RT)。收集固体，从乙醇(500ml)重结晶。收集固体，干燥。产量是33g(35％)。混合盐中含有比率为1∶1∶1的(R)-p-Br-PEA，(R)-p-Cl-PEA和(R)-p-Me-PEA。该盐用10％NaOH/TBME处理，PEA I-混合物以浅黄色油被分离。HPLC分析表明所有三种胺的e.e.大于98％。实施例X用(S)-对-甲基-扁桃酸和(S)-对-Br-扁桃酸的消旋PEA I-混合物的拆分
向外消旋的p-Br-PEA，p-Cl-PEA和p-Me-PEA(各13mmol)在200ml乙醇(96％)中的混合物中加入(S)-p-Br-MA和(S)-p-Me-MA(各20mmol)的混合物。将混合物回流，冷却至室温(RT)。收集固体，从乙醇(100ml)重结晶。收集固体，干燥。产量是6g(43％)。混合盐中含有比率为1∶1∶1的(S)-p-Br-PEA，(S)-p-Cl-PEA和(S)-p-Me-PEA以及(S)-p-Br-MA和(S)-p-Me-MA(1∶1)。该盐用10％NaOH/TBME处理，PEA I-混合物以浅黄色油被分离。HPLC分析(1)表明所有三种胺的e.e.大于98％。实施例XI在外消旋的PEA-I-混合物存在下用(R)-对-甲基-扁桃酸的外消旋p-MeO-PEA的拆分
向外消旋的p-MeO-PEA，p-Br-PEA，p-Cl-PEA和p-Me-PEA(各10mmol)在60ml乙醇(96％)中的混合物中加入(R)-p-Me-MA(40mmol，6.5g)。将混合物回流，冷却至室温(RT)。收集固体，从乙醇(50ml)重结晶。收集固体，干燥。HPLC分析(1)表明混合盐由所有四种胺组成，它们的比率分别是3∶52∶30∶13。所有四种胺的e.e.大于98％。
注意：p-MeO-PEA不能用A-混合物拆分，但可以在其他PEA胺存在下拆分。实施例XII外消旋的PEA III-混合物的拆分
向m-MeO-PEA，m-Cl-PEA和m-B-PEA(各100mmol)在乙醇(600ml)中的混合物中加入(S)-p-Me MA(45g，300mmol)。将混合物加热回流，冷却至室温(RT)过夜。收集固体，干燥，产量是34g(38％)。该盐用10％NaOH/TBME处理，分离得到16.8克PEA III混合物。HPLC分析(1)表明比率为2∶4∶4，e.e.大于98％。实施例XIII外消旋的BA I-混合物的拆分
将50g(0.33mol)外消旋的α-异丙基苄基胺，45g(0.33mol)外消旋的α-乙基苄基胺和24.2g(0.2mol)S-(-)-α-甲基苄基胺溶于1.5升IPA，加入208g(0.86mol)(+)-Phencyphos。混合物加热回流，加入1.0升乙醇得到澄清溶液。混合物冷却至室温并且搅拌18小时，收集盐。
从盐中游离出被拆分的胺混合物样品，HPLC表明两种被拆分的胺的e.e.是90％。盐从1.2升乙醇重结晶，得到60g(26％)盐，所有3种胺的e.e.大于98％。通过GC(120℃)测定的胺的比率是4∶6∶1(α-甲基；α-乙基；α-异丙基)。
没有加入S-(-)-α-甲基苄基胺的实验得到带有两种其他胺的盐，e.e.是40％，重结晶后e.e.是70％。
使用带有(+)-Phencyphos的α-异丙基苄基胺和α-乙基苄基胺的单独的拆分实验得到低于5％的e.e.。实施例XIV使用(-)-麻黄碱的外消旋的anicyphos，chlocyphos和2，4-dichlocyphos的拆分
向外消旋的anicyphos，chlocyphos和2，4-dichlocyphos(1，3，2-dioxaphosphorinane-5，5-二甲基-4-(2’，4’-二氯苯基)-2-羟基-2-氧化物)(各10mmol)在2-丙醇(250ml)中的混合物中加入(-)-麻黄碱(30mmol)。混合物加热回流，冷却至室温。收集固体，从2-丙醇重结晶。混合盐用10％HCl处理30分钟，收集固体。HPLC分析(6)表明(+)-anicyphos，(+)-chlocyphos和(+)-2，4-dichlocyphos的比率是55∶35∶5，e.e.大于98％。实施例XV使用(-)-对-羟基苯基甘氨酸的外消旋的anicyphos，chlocyphos和2，4-dichlocyphos的拆分
向外消旋的anicyphos，chlocyphos和2，4-dichlocyphos(各10mmol)在乙醇/水(8∶2)中的混合物中加入(-)-对-羟基苯基甘氨酸(30mmol)。混合物加热回流，冷却至室温。收集固体，用10％HCl处理30分钟。吸滤收集酸HPLC分析(6)表明anicyphos，chlocyphos和2，4-dichlocyphos的比率是1∶35∶65，e.e.大于98％。F.使用其中有些是消旋的拆解试剂和其他对映体纯物质拆解试剂混合物的外消旋体的拆分。实施例XVI使用对-Br-扁桃酸和p-Me-MA的外消旋的p-Br-PEA的拆分(a)使用(S)-p-Br-扁桃酸和(S)-p-Me-MA。
向外消旋的p-Br-PEA(2g)在甲醇中的混合物加入(S)-p-Br-扁桃酸和(S)-p-Me-MA(各1g)。收集盐并用1H-NMR(MA1∶1)和HPLC(1)分析。胺的e.e.是84％。(b)使外消旋的p-Br-扁桃酸和(S)-p-Me-MA。
向消旋的p-Br-PEA(2g)在甲醇中的混合物加入外消旋的p-Br-MA和(S)-p-Me-MA(各1g)。收集盐并用1H-NMR(MA3∶4)和HPLC(1)和(2)分析。胺的e.e.是90％，p-Br-MA的e.e.是95％。(c)使用(S)-p-Br-扁桃酸和外消旋的p-Me-MA。
向外消旋的p-Br-PEA(2g)在甲醇中的混合物加入(S)-p-Br-扁桃酸和消旋的p-Me-MA(各1g)的混合物。收集盐并用1H-NMR(MA 4∶3)和HPLC(1)和(2)分析。胺的e.e.是99％，p-Me-MA的e.e.大于95％。实施例XVII用含有消旋的phencyphos的P-混合物的p-Cl-PEA的拆分
向外消旋的p-Cl-PEA在2-丁酮中的溶液中加入(-)-anicyphos，(-)-chlocyphos和外消旋的phencyphos(各1g)的混合物。得到的盐从乙醇重结晶并用HPLC(1)和(6)分析。胺的e.e.是84％，phencyphos的e.e.是80-85％。实施例XVIII用(-)-麻黄碱和(+)-phencyphos的chlochphos的拆分
向(-)-麻黄碱(2.4g)在2-丙醇(50ml)中的溶液加入(+)-phencyphos(1.75g)和外消旋的chlocyphos(1.85g)。混合物加热回流，冷却至室温。盐(3.31g)用10％KOH/甲苯处理。将有机层酸化，固体用HPLC(6)分析。(+)-phencyphos和(+)-chlocyphos都是对映体纯的(大于98％)。实施例XIX用(+)-麻黄碱和(-)-chlochphos的phencyphos的拆分
向(+)-麻黄碱(2.6g)在2-丙醇(70ml)中的溶液加入外消旋的phencyphos(1.90g)和(-)-chlocyphos(2.04g)。混合物加热回流，冷却至室温。盐(2.78g)用10％KOH/甲苯处理。将有机层酸化，固体用HPLC(6)分析。(-)-phencyphos和(-)-chlocyphos都是对映体纯的(大于98％)。
注意：Phencyphos不能用麻黄碱拆分，但是可以在chlocyphos存在下用麻黄碱拆分。实施例XX使用(-)-N-苄基-3，4-二苯基吡咯烷和(-)-二-(对-甲氧苯甲酰基)-酒石酸的外消旋的N-苄基-3，4-二-(对-甲氧基苯基)-吡咯烷的拆分。
向外消旋的N-苄基-3，4-二-(对-甲氧基苯基)-吡咯烷(1.2g)和(-)-N-苄基-3，4-二苯基吡咯烷(1g)在2-丁酮(50ml)中的混合物加入(-)-二-(对-甲氧苯甲酰基)-酒石酸(2.4g)。混合物加热回流，冷却至室温。得到的盐从2-丁酮重结晶两次。HPLC分析(2)表明N-苄基-3，4-二-(对-甲氧基苯基)-吡咯烷和(-)-N-苄基-3，4-二苯基吡咯烷的比率是1∶10，N-苄基-3，4-二-(对-甲氧基苯基)-吡咯烷的e.e.是93％。
注意：通过使用单一拆解试剂的拆分我们不能够拆分该胺，在没有N-苄基-3，4-二苯基吡咯烷的情况下使用P-混合物或W-混合物也不能够拆分该胺。G.使用对映体纯的扁桃酸和非手性酸(苯乙酸)混合物的外消旋胺的拆分实施例XXI
将1.35(10mmol)外消旋的对-甲基-苯乙胺溶于25毫升IPA中，加入500mg(3.3mmol)R-(-)-扁桃酸，5 50mg(3.3mmol)R-(-)-对-甲基-扁桃酸和450mg(3.3mmol)苯乙酸。在回流条件下得到澄清溶液，将其冷却至室温，l小时之后收集盐。盐的1H-NMR表明存在所有3种酸，游离胺的HPLC显示82％的e.e.。
使用对-氯-苯乙胺的相同实验得到一种盐，其也包合有所有3种酸(68％e.e.)。
使用1.35g(10mmol)外消旋的对-甲基-苯乙胺，830mg(5mmol)R-(-)-对-甲基-扁桃酸和680mg(5mmol)苯乙酸在25毫升IPA中进行实验得到含有e.e.是90％两种酸与胺的盐。
使用1.35g(10mmol)外消旋的对-甲基-苯乙胺和1.66g(10mmol)R-(-)-对-甲基-扁桃酸在50毫升IPA中进行实验得到盐，e.e.是57％。H.使用含有相反构型拆解试剂的混合物的外消旋的胺的拆分实施例XXII使用具有相反构型的取代的扁桃酸的PEA I-混合物(比率：1∶1∶1)的拆分
结果总结于表3中。
                        表3
实验序号 拆解试剂     Eq  溶剂  盐产率 混合胺e.e.
    1   (S)-p-CH3-MA(R)-MA     1/21/2  MeOH   28％   94％
    2   (S)-p-CH3-MA(S)-MA     1/21/2  MeOH   10％   80％
实验1：重结晶之后的产率是12％重结晶之后的e.e.是99％盐：p-CH3-MA∶MA＝9∶1实验2：盐：p-CH3-MA∶MA＝4∶1实施例XXIII使用具有相反构型的取代扁桃酸的p-Me-PEA的拆分
结果总结于表4中。
                         表4
实验序号 拆解试剂  Eq 溶剂 盐产率 胺e.e.
1 (S)-p-CH3-MA(S)-MA  1/21/2 MeOH 14％ 87％
2 (S)  -p-CH3-MA(R)-MA  1/21/2 MeOH 14％ 90％
3 (S)-p-CH3-MA外消旋-MA  1/21/2 MeOH 10％ 83％
实验1：盐：p-CH3-MA∶MA＝4∶1实验2：盐：p-CH3-MA∶MA＝6∶1实施例XXIV使用具有相反构型的磷酸的o-Cl-PEA的拆分
结果总结于表5中。表  5
实验序号  拆解试剂    Eq   溶剂   胺e.e.  P1；P2
1   (-)-P1(-)-P2   1/21/2   EtOH   67％   6∶1
2   (-)-P1(+)-P2   1/21/2   EtOH   70％   8∶1
3   (-)-P1外消旋-P2   1/21/2   EtOH   66％   6∶1
I.使用TADDOL衍生物混合物的1-苯基乙醇的拆分(经过包合物)实施例XXV
根据文献制备(4R，5R)-2，2-二甲基-α，α，α’，α’-四苯基-1，3-二氧戊环-4，5-二甲醇(TADDOL I)，(4R，5R)-2，2-二甲基-α，α，α’，α’-四(对-甲氧基苯基)-1，3-二氧戊环-4，5-二甲醇(TADDOL II)和(4R，5R)-2，2-二甲基-α，α，α’，α’-四(对-甲基苯基)-1，3-二氧戊环-4，5-二甲醇(TADDOL III)。
向TADDOL I(1.0g)和TADDOL II(1.1g)在20ml苯中的混合物加入外消旋1-苯基乙醇(PE)，将混合物蒸发。向剩余物中加入50ml己烷，悬浮液搅拌过夜。收集沉淀，1H-NMR表明所有3个组分以2∶2∶1的比率存在(TADDLO I∶TADDOL II∶PE)。通过蒸馏沉淀(0.1mmHg：80℃)分离得到富集醇。HPLC(Chiralcel OD)显示e.e.为82％。J.使用P-和W-混合物和单独的组分的α-甲基苯基丙氨酸酰胺的对比拆分实施例XXVI
在2-丁酮中以1mmol规模使用通用方法进行拆分。
结果总结于表6中。
           表6
    拆解试剂    e.e.(％)
  P混合物     98
    P1     55
    P2     57
    P3     33
  W-混合物     33
    W1     -
    W2     16
    W3     13
HPLC参见实施例1.25。K.实现固定组成的重复结晶实施例XXVII
向(-)-麻黄碱(3.6g)在75ml异丙醇中的溶液加入(+)-P-混合物(5.1g)。将混合物加热回流，冷却至室温。从异丙醇一次重结晶之后以固定组成(麻黄碱/phencyphos/chlocyphos＝2∶2∶1)得到混合盐，经过从异丙醇重复重结晶该组成不改变。
向1.8g(20mmol)外消旋的2-氨基-1-丁醇在5毫升IPA和30毫升2-丁酮的混合物中的溶液加入3.2g(20mmol)(-)-A-混合物，加热回流之后得到澄清溶液，冷却至室温并且搅拌，3小时之后收集混合盐。从2-丁酮一次重结晶之后混合盐具有相同的组成(醇∶M.A.∶p-Me-M.A.＝5∶2∶3)。L.拆解试剂的快速筛选
将含有(-)-P1，(-)-P2，(-)-P3，(-)-W1，(-)-W2，(-)-W3，(-)-A1，(-)-A2，(-)-苹果酸，(-)-苯基琥珀酸和(+)-樟脑磺酸的11种拆分酸的等摩尔混合物(11-酸-混合物)用于实施例XXVIII和XXIX。实施例XXVIII
将2.9g(11mmol)11-酸-混合物在回流下溶于80毫升IPA(异丙基胺)中，向热溶液中加入1.72g(11mmol)外消旋的2-氯-α-苯乙胺。混合物冷却至室温并且搅拌，18小时之后收集盐。通过1H-NMR测定盐组成。主要的组分是胺和W1，W2和W3酸。胺的e.e.是40％(HPLC)。从IPA/MeOH(2∶1)重结晶不能改变盐组成，但是e.e.增加至84％(HPLC)。实施例XXIX
在回流条件下将2.9g(11mmol)11-酸-混合物溶于50毫升IPA，加入1.5g(11mmol)外消旋的α-乙基苄基胺。1分钟之后开始结晶，搅拌下将混合物冷却至室温。2小时之后收集盐，1H-NMR表明盐由胺和酸W1，W2和W3组成。胺的e.e.是10％(HPLC)。从50毫升IPA+100毫升甲醇重结晶盐其组成没有变化(1H-NMR)，但是胺的e.e.增加至22％。
实施例XXX-XXXIII说明根据本发明的拆解试剂的快速筛选，由此得到单-拆解试剂。实施例XXX使用N-乙酰基-L-氨基酸-混合物的外消旋的c-甲基-苄基胺的拆分(a)向1.25g(10mmol)外消旋的α-甲基-苄基胺在10ml甲苯，3ml异丙醇和1滴水中的溶液加入6种N-乙酰基-L-氨基酸(各1.6mmol)混合物。该混合物从下列L-氨基酸制备：L-Phe，L-Tyr，L-Try，L-苯基甘氨酸，L(+)-对-羟基苯基甘氨酸和S-二氢吲哚-2-甲酸。将混合物加热回流，将澄清的溶液冷却至室温。在室温下搅拌2小时之后收集得到的固体，用1毫升甲苯洗涤，干燥，得到131mg盐。
HPLC分析显示仅仅与N-乙酰基-L-对-羟基苯基甘氨酸形成盐。手性HPLC(Crownpack CR(-))给出e.e.＝62％。(b)  然后将720mg(6mmol)外消旋的α-甲基-苄基胺和1.26克N-乙酰基-L-对-羟基苯基甘氨酸(6mmol)在20ml甲苯，20ml异丙醇和3ml水中的混合物加热回流，将澄清的溶液冷却至室温。在室温下搅拌1小时之后分离固体，用2毫升甲苯洗涤，干燥，得到637mg盐(32％)，e.e.＝94％(手性HPLC，Crownpack CR(-))。实施例XXXI使用N-乙酰基-L-氨基酸-混合物的顺式-1-氨基二氢化茚-2-醇的拆分(a)将990mg外消旋的顺式-1-氨基二氢化茚-2-醇和用于实施例XXX中的相同的N-乙酰基-L-氨基酸混合物(各1.6mmol)在12毫升2-丁酮和3毫升异丙醇中加热回流并且冷却至室温。
搅拌4小时之后收集得到的固体，用1毫升2-丁酮洗涤，干燥，得到180mg盐。
盐的HPLC分析显示仅仅存在N-乙酰基-S-二氢吲哚羧酸，其e.e.为36％(Crownpack CR(-))。(b)  然后将500mg外消旋的顺式-1-氨基二氢化茚-2-醇和648mg N-乙酰基-S-二氢吲哚羧酸在30毫升2-丁酮和5滴水中加热回流，将澄清的溶液冷却至室温。
在室温下搅拌4小时之后分离固体，用1毫升2-丁酮洗涤，干燥，得到326mg盐(产率29％)。
(-)-顺式-1-氨基二氢化茚-2-醇的e.e.＝98％(手性HPLC，Crownpack CR(-))。实施例XXXII使用L-氨基酸酰胺-混合物的dl-扁桃酸的拆分
将910mg(6mmol)dl-扁桃酸，160mg50％NaOH和L-酪氨酸酰胺，L-苯基丙氨酸酰胺盐酸盐和L-苯基甘氨酸酰胺(各2-mmol)在10ml乙醇(96％)中的混合物加热回流。将澄清的溶液冷却至室温。搅拌1.5小时之后分离固体，用2毫升乙醇(96％)洗涤，干燥，得到310mg产物。
HPLC和1H-NMR分析显示仅仅与L-苯基甘氨酸酰胺形成盐。
通过用盐酸处理和用甲苯提取分离得到扁桃酸。蒸发之后，剩余物溶于6ml水，用HPLC测量扁桃酸的浓度。
测量该溶液的旋光度：[α]D＝-146(25℃，c＝0.47)。
由该值计算出e.e.是95％。
以上为我们提供了拆解试剂的快速筛选方法，其通常的做法是：
向外消旋体中加入拆解试剂的混合物(例如酸或胺)，测定盐的组成和被拆分的对映体的e.e.。如果e.e.(甚至在从适当的溶剂重结晶之后)足够好，则认为该拆解试剂可以用于拆分并且随后将其用于拆分实验。如果即使从适当的溶剂中重结晶之后e.e.还不能接受，则开始新一轮实验，该实验中在首先形成的盐中没有该拆解试剂存在。通常按照该顺序重复试验应该得到可以接受的e.e.和反映拆解试剂的盐组成，该拆解试剂可以用于进一步拆分，可以作为进一步最佳化的起点。

Claims (17)

1.非对映体配合物，其含有至少三种化合物，其中至少一种化合物是旋光形式的拆解试剂和至少一种化合物是旋光形式的对映体。
2.根据权利要求1的非对映体配合物，其中配合物是盐。
3.根据权利要求1或2的非对映体配合物，其含有至少两种旋光形式的拆解试剂和至少一种旋光形式的对映体。
4.根据权利要求1或2的非对映体配合物，其含有至少两种旋光形式的对映体和至少一种旋光形式的拆解试剂。
5.根据权利要求1-4之一的非对映体配合物，其含有至少三种旋光形式的拆解试剂。
6.根据权利要求1-5之一的非对映体配合物，其含有至少三种旋光形式的对映体。
7.根据权利要求1-6之一的非对映体配合物，其中旋光形式的对映体是羧酸，胺，醇，氨基酸，氨基醇或硫醇。
8.根据权利要求1-7之一的非对映体配合物，其中至少一种对映体是以对映体过量率大于95％存在。
9.根据权利要求1-8之一的非对映体配合物，其中对映体混合物选自式E1至E21。
10.根据权利要求1-9之一的非对映体配合物，其中拆解试剂选自式S1至S14。
11.根据权利要求1-10之一的非对映体配合物的制备方法，其中将在溶剂中的一种或多种对映体混合物与一种或多种拆解试剂接触，得到非对映体配合物。
12.根据权利要求11的方法，其中加入一种以上拆解试剂。
13.根据权利要求11的方法，其中一个接一个地加入每种试剂而没有间歇回收任何形成的固体。
14.根据权利要求12的方法，其中同时加入拆解试剂。
15.根据权利要求11-14之一的方法，其中存在于非对映体中的对映体或其混合物随后以旋光形式从非对映体配合物中分离。
16.分离对映体混合物的试剂，其含有至少两种拆解试剂，其中至少一种拆解试剂是以旋光形式。
17.根据权利要求16的试剂，该试剂含有至少三种拆解试剂，其中至少两种拆解试剂是以旋光形式。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101792398A (zh) * 2010-03-09 2010-08-04 河北科技大学 一种拆分法制备光学纯对羟基苯甘氨酸的方法
CN102112425A (zh) * 2008-07-29 2011-06-29 普克塞尔公司 通过控制粒径的结晶从对映体混合物中分离对映体组分的方法
CN104829459A (zh) * 2015-05-06 2015-08-12 河北凯力昂生物科技有限公司 一种拆分法制备(r)-(+)-1-萘乙胺的方法
CN104876856A (zh) * 2015-05-05 2015-09-02 河北凯力昂生物科技有限公司 一种拆分法制备(r)-(+)-3-氨基哌啶二盐酸盐的方法
CN108658784A (zh) * 2018-04-26 2018-10-16 联化科技股份有限公司 (r)-1-(4-甲基苯基)乙胺的合成方法
CN109485561A (zh) * 2018-11-23 2019-03-19 江苏颖盛化工有限公司 一种dl-萘普生的合成工艺

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2320756C (en) * 1998-02-20 2009-02-17 Fine Chemicals Corporation (Proprietary) Limited Process for the production of optically enriched (r)- or (s)-albuterol
US6713627B2 (en) 1998-03-13 2004-03-30 Aventis Pharmaceuticals Inc. Processes for the preparation of (R)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
NL1008911C2 (nl) * 1998-04-17 1999-10-19 Dsm Nv Werkwijze voor het verhogen van de enantiomere overmaat van een chirale verbinding.
EP1034826A1 (en) * 1999-03-05 2000-09-13 Reuter Chemische Apparatebau Co-crystallization process
NL1012865C2 (nl) * 1999-08-19 2001-02-20 Dsm Nv 1-Fenyl-3-oxopropaan-1-sulfonzuren en -sulfonaten en zuivere enantiomeren daarvan.
ATE320420T1 (de) 1999-10-22 2006-04-15 Takeda Pharmaceutical Verfahren zur herstellung von optisch aktiven naphthalinderivaten und darin eingesetzte optische resolver
US7666588B2 (en) * 2001-03-02 2010-02-23 Ibis Biosciences, Inc. Methods for rapid forensic analysis of mitochondrial DNA and characterization of mitochondrial DNA heteroplasmy
JP2005104895A (ja) * 2003-09-30 2005-04-21 Nippon Kayaku Co Ltd 光学活性なアミノアルコール化合物の製造法
WO2005058776A1 (en) * 2003-12-10 2005-06-30 Degussa Ag Process for the preparation of enantiomerically enriched amino acids
WO2005082893A2 (en) 2004-02-25 2005-09-09 Eli Lilly And Company Histamine h3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
WO2006006071A1 (en) * 2004-07-07 2006-01-19 Pfizer Products Inc. Resolution of an aryl-fused azapolycyclic compound
WO2007004077A2 (en) * 2005-05-04 2007-01-11 Medichem, S.A. Process for the preparation of tamsulosin
ATE523488T1 (de) 2005-07-01 2011-09-15 Lilly Co Eli Histamin-h3-rezeptor-mittel, deren herstellung und therapeutische verwendung
CN101312940B (zh) 2005-11-17 2012-11-14 伊莱利利公司 胰高血糖素受体拮抗剂、制备和治疗用途
DK1951659T3 (da) 2005-11-18 2010-10-11 Lilly Co Eli Glucagonreceptorantagonister, fremstilling og terapeutisk anvendelse heraf
UA99284C2 (ru) 2007-05-11 2012-08-10 Елі Ліллі Енд Компані ИНГИБИТОРЫ р70 S6-КИНАЗЫ
AR075988A1 (es) 2009-04-09 2011-05-11 Lilly Co Eli Compuesto de piridiloxi - pirrolidina inhibidor de recaptacion de serotonina y norepinefrina, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para la manufactura de un medicamento util para el tratamiento de dolor cronico
MX2012004780A (es) 2009-10-23 2012-08-23 Lilly Co Eli Inhibidores de akt.
KR102565407B1 (ko) * 2016-01-04 2023-08-10 (주)아모레퍼시픽 극성 비양자성 용매를 이용한 n-[4-(1-아미노에틸)-페닐]-술폰아미드 유도체의 카이랄 분할 방법
JP2022553028A (ja) * 2019-10-16 2022-12-21 ハイカル リミテッド クロシホスの工業的分割方法
WO2024014282A1 (ja) * 2022-07-14 2024-01-18 株式会社クレハ トリアゾール誘導体のエナンチオマー（ｒ）体の製造方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB656500A (en) * 1947-10-24 1951-08-22 Sterling Drug Inc Improvements in or relating to the preparation of l-arterenol and l-arterenol so prepared
US3862985A (en) * 1971-07-28 1975-01-28 Allied Chem Resolution of lysineamide
EP0174358A1 (en) * 1984-03-01 1986-03-19 ALKALOIDA VEGYéSZETI GYáR Novel diastereomer salts of phenylalanine and n-acyl derivatives thereof and process for the separation of optically active phenylalanine and n-acyl derivatives thereof

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102112425A (zh) * 2008-07-29 2011-06-29 普克塞尔公司 通过控制粒径的结晶从对映体混合物中分离对映体组分的方法
CN102112425B (zh) * 2008-07-29 2014-06-11 普克塞尔公司 通过控制粒径的结晶从对映体混合物中分离对映体组分的方法
CN101792398A (zh) * 2010-03-09 2010-08-04 河北科技大学 一种拆分法制备光学纯对羟基苯甘氨酸的方法
CN101792398B (zh) * 2010-03-09 2013-06-26 河北科技大学 一种拆分法制备光学纯对羟基苯甘氨酸的方法
CN104876856A (zh) * 2015-05-05 2015-09-02 河北凯力昂生物科技有限公司 一种拆分法制备(r)-(+)-3-氨基哌啶二盐酸盐的方法
CN104876856B (zh) * 2015-05-05 2017-11-21 河北凯力昂生物科技有限公司 一种拆分法制备(r)‑(+)‑3‑氨基哌啶二盐酸盐的方法
CN104829459A (zh) * 2015-05-06 2015-08-12 河北凯力昂生物科技有限公司 一种拆分法制备(r)-(+)-1-萘乙胺的方法
CN108658784A (zh) * 2018-04-26 2018-10-16 联化科技股份有限公司 (r)-1-(4-甲基苯基)乙胺的合成方法
CN108658784B (zh) * 2018-04-26 2020-12-18 联化科技股份有限公司 (r)-1-(4-甲基苯基)乙胺的合成方法
CN109485561A (zh) * 2018-11-23 2019-03-19 江苏颖盛化工有限公司 一种dl-萘普生的合成工艺

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EP0838448A1 (en) 1998-04-29
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IL122012A0 (en) 1998-03-10
NL1004346C2 (nl) 1998-04-24
US6235927B1 (en) 2001-05-22
ATE264826T1 (de) 2004-05-15
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