CN1871246A - {2－[(8，9)－二氧代－2，6－二氮杂－双环[5.2.0]－壬－1(7)－烯－2－基]乙基}膦酸及其酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供{2－[(8，9)－二氧代－2，6－二氮杂－双环[5.2.0]－壬－1(7)－烯－2－基]乙基}膦酸及其酯的制备方法。
Description
发明领域
本发明提供制备{2-[(8，9)-二氧代-2，6-二氮杂-双环[5.2.0]-壬-1(7)-烯-2-基]乙基}膦酸及其酯的方法。
背景技术
兴奋性氨基酸，例如谷氨酸已经被显示是重要的神经递质(Johnson，R.L.；Koerner，J.F.，J.Med.Cherra.1988，31，2057)，其在过量的情况下参与大脑缺血后导致神经损伤的系列事件(Choi，E.W.，Trends Neurosci.1988，11，465)。兴奋性氨基酸受体的一个重要亚型是NMDA-受体，其由选择性激动剂N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)定义。通过选择性NMDA-受体拮抗剂4-(3-膦酰基丙基-2-哌嗪羧酸(CPP)阻断内源性激动剂的作用已经显示防止在沙鼠中的缺血脑损失(Boast，C.A.等，BrainResearch，1988，442，345)。此外，通过CPP还防止在小鼠中NMDA-诱导的惊厥(Lehmann，J.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.1987，240，737)。最后，竞争性NMDA拮抗剂例如CPP已经显示防止在大鼠中由MPTP(1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶)诱导的帕金森样症状(Turski，L.等，Nature 1991，349，414)。出于这些原因，NMDA-受体拮抗剂被认为适合用于治疗癫痫、中风(Engelsen，B.，Acta Neurol Scand.1986，74，337)，和神经退化疾病例如阿尔兹海默病(Maragos，W.F.等，TrendsNeurosci.1987，10，65)和帕金森病。最近，某种NMDA受体拮抗剂已经被用于治疗疼痛。
已知是竞争性NMDA-受体拮抗剂的化学实体包含被多个间隔物单元分割开的α-氨基-羧酸和膦酸官能团。未加修饰的例子是2-氨基-5-膦酰基戊酸(AP5)(Watkins，J.C.；Evans，R.H.，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.1981，21，165)，其包括饱和碳链。更复杂的例子，包含增强结构刚性从而增强效力的元件，包括CPP(参见上述)，顺-4-(膦酰基甲基)-2-哌啶羧酸(CGS-19755)(Lehman，J.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.1988，246，65)，和(E)-2-氨基-4-甲基-5-膦酰基-3-戊烯酸(CGP-37849)(Schmutz，M.等，Abs.Soc.Neurosci.1988，14，864)。化合物{2-[(8，9)-二氧代-2，6-二氮杂-双环[5.2.0]-壬-1(7)-烯-基]乙基}膦酸是NMDA拮抗剂，其阻止体内NMDA-诱导的致死性，并在涉及过量释放兴奋性氨基酸的情况下是有效的抗惊厥药物和神经保护剂。参见U.S.专利No.5,168,103，此处以其全文引作参考。
考虑到NMDA拮抗剂的重要性，改进{2-[(8，9)-二氧代-2，6-二氮杂-双环[5.2.0]-壬-1(7)-烯-2-基]乙基}膦酸的合成途径显然是需要的。本发明涉及该途径和其他重要的目的。
发明概述
本发明涉及制备具有通式I的{2-[(8，9)-二氧代-2，6-二氮杂-双环[5.2.0]-壬-1(7)-烯-2-基]乙基}膦酸，
和其具有通式IV的酯：
的方法，其中R1和R2独立地是C1-6烷基或C1-6卤烷基。
在一些实施方案中，所述方法包括在溶剂中将通式II的化合物：
与通式III的化合物：
在有效产生所述通式IV的化合物的条件下反应一段时间，其中：
Q1和Q2独立地是OH，卤素，或OX1，其中X1是C1-6烷基，C1-6卤烷基或芳基；
在一些实施方案中，所述溶剂具有通式HOX1，其中X1定义如上，可以相同或不同。
在一些优选的实施方案中，Q1和Q2是相同的。在一些实施方案中，当Q1和Q2具有通式OX1，则溶剂的X1部分与Q1和Q2的X1部分不相同。
在一些实施方案中，所述方法还包括水解所述通式IV的化合物以提供通式I的化合物的步骤：
在一些实施方案中，通式II的化合物通过将通式V或通式VI的化合物：
与1，3-二氨基丙烷反应而制备，其中X是离去基团。
在公开的方法的一些实施方案中，R1和R2独立地是甲基，乙基，丙基(如，正丙基或异丙基)，或丁基(如，正丁基，叔丁基)。在公开的方法的一些实施方案中，R1和R2独立地是乙基。在另外的实施方案中，R1和R2是相同的。在另外一些实施方案中，溶剂是甲醇或乙醇。在一些实施方案中，溶剂是甲醇。
在一些实施方案中，Q1和Q2各自是OH。在另外的实施方案中，Q1和Q2各自是卤素。在另外的实施方案中，Q1和Q2各自是OX1，其中X1是C1-6烷基，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基。
在一些优选的实施方案中，Q1和Q2各自是OCH2CH3。在另外的优选的实施方案中，Q1和Q2各自是OCH2CH3，而溶剂是甲醇。
在一些优选的实施方案中，Q1和Q2各自是OH，而溶剂是甲醇。
在一些优选的实施方案中，Q1和Q2各自是OX1，其中X1是卤烷基。在另外的实施方案中，Q1和Q2各自是OX1，其中X1是芳基。
在一些实施方案中，Q1和Q2相同，而在另一些实施方案中，Q1和Q2不同。
在一些实施方案中，Q1和Q2各自是OX1；其中各X1相同。在另一些实施方案中，R1和R2各自独立地是甲基、乙基、丙基或丁基；所述Q1和Q2各自是OX1，其中X1独立地是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基；而所述溶剂是甲醇或乙醇。在另外的实施方案中，R1和R2独立地是甲基或乙基；所述Q1和Q2各自是OX1，其中X1是乙基，而所述溶剂是甲醇。在另外的实施方案中，R1和R2各自独立地是甲基或乙基；所述Q1和Q2各自是OH；以及所述溶剂是甲醇或乙醇。
在另外一些实施方案中，R1和R2各自独立地是甲基或乙基；所述Q1和Q2各自是卤素，优选为氯，以及所述溶剂为甲醇或乙醇。
在一些实施方案中，X为卤素。
在另一些实施方案中，X是Cl或Br。
在一些实施方案中，所述1，3-二氨基丙烷与所述通式V或通式VI的化合物的摩尔比率为至少大约2∶1，优选至少大约3∶1，更优选至少大约4∶1，以及最优选至少大约5∶1。
在一些实施方案中，通式II和III的化合物的反应在温度从大约10℃到低于溶剂沸点的温度，大约50℃到大约70℃，优选温度从大约55℃到大约65℃，更优选温度大约60℃下完成。
在一些实施方案中，其中通式II的化合物通过将1，3-二氨基丙烷与通式V的化合物反应而制备，以收率为大于大约50％，优选收率大于大约60％收集通式II的化合物。
在一些实施方案中，所述通式V的化合物与1，3-二氨基丙烷的反应在温度从大约10℃到大约50℃，优选从大约10℃到大约40℃，更优选从大约15℃到大约35℃，更优选从大约20℃到大约30℃下完成。
在一些实施方案中，其中通式II的化合物通过将1，3-二氨基丙烷与通式VI的化合物反应而制备，以收率为大于大约95％，优选收率大于大约98％收集通式II的化合物。
在一些实施方案中，所述通式VI的化合物与1，3-二氨基丙烷的反应在温度从大约10℃到大约60℃，优选从大约15℃到大约50℃，更优选从大约15℃到大约45℃，以及更优选从大约20℃到大约40℃下完成。
在上述各方法的一些实施方案中，通式II和通式III的化合物以基本等摩尔量进行反应。
本发明还提供通过如下方法制备的产物：
a)通式II的化合物：
其中R1和R2独立地是C1-6烷基或C1-6卤烷基；
与通式III的化合物
其中Q1和Q2各自独立地是OH，卤素，或OX1，其中X1是C1-6烷基或C1-6卤烷基或芳基；在溶剂中有效产生通式IV的条件下反应一段时间：
所述溶剂具有通式HOX1；和
b)水解所述通式IV的化合物以提供通式I的化合物
在一些实施方案中，上述产物包括至少一种选自通式VII，VIII，IX，或X和其任何组合的化合物：
其中X1是C1-6烷基，C1-6卤烷基或芳基。在优选的实施方案中，该产物包括至少一种选自通式VII，VIII，IX或X的化合物。在优选的实施方案中，该产物包括含量少于大约0.1％，少于大约0.05％，或少于大约0.01％重量的通式IX的化合物。
本发明还提供包含通式IV的化合物：
其中R1和R2独立地是C1-6烷基或C1-6卤烷基；
和至少一种选自通式VII，VIII，IX，和X的化合物的组合物，其中X1是C1-6烷基，C1-6卤烷基或芳基。在一些实施方案中，X1是乙基。在一些实施方案中，R1和R2都是乙基。
在一些实施方案中，本发明还提供包含通式I的化合物和至少一种选自通式VII，VIII，IX，和X的化合物的组合物，其中X1是C1-6烷基，C1-6卤烷基或芳基。在一些实施方案中，选自通式VII，VIII，IX，和X的至少一种化合物在包含通式I的化合物的所述组合物中的含量为小于大约50％重量。在另外的实施方案中，该组合物包括通式VII或X的化合物。在另外的实施方案中，该组合物包括通式VII的化合物。
发明详述
本发明提供制备{2-[(8，9)-二氧代-2，6-二氮杂-双环[5.2.0]-壬-1(7)-烯-2-基]乙基}膦酸及其酯的方法。此处公开的方法可以不使用N-保护的1，3-二氨基环丙烷，并且不使用还原剂来制备主题化合物。
在一些实施方案中，所述方法包括在溶剂中将通式II的化合物：
与通式III的化合物：
其中：
R1和R2独立地是C1-6烷基或C1-6卤烷基；
Q1和Q2独立地是OH，卤素，或OX1，其中X1是C1-6烷基，C1-6卤烷基或芳基；以及溶剂具有通式HOX1；
在有效产生所述通式IV的化合物的条件下反应一段时间。
在本发明的一些优选的实施方案中，方形酸酯(squarate)取代基Q1和Q2是相同的。在另外的实施方案中，当Q1和Q2具有通式OX1，溶剂的X1部分优选与Q1和Q2的X1部分不相同。
在一些实施方案中，R1和R2各自独立地是甲基，乙基，丙基(如，正丙基，异丙基)，或丁基(如，正丁基，叔丁基)。在一些实施方案中，R1和R2各自独立地是甲基或乙基。在一些实施方案中，R1和R2各自是乙基。
通式II的N-(3-氨基丙基)氨基乙烷膦酸酯与通式III的方形酸或方形酸酯衍生物的反应可以使用广泛的溶剂进行。在一些优选的实施方案中，醇溶剂通常是优选的，特别是如上所述那些具有通式HOX1的溶剂。优选的溶剂的非限制性的例子包括甲醇，乙醇，异丙醇和丁醇。在一些实施方案中，溶剂与通式III化合物的重量比为大约10到大约500，50到大约500，大约100到大约300，大约150到大约250，大约175到大约225，或大约200。
通常优选采用基本等摩尔量的各化合物(即，反应混合物中一个化合物的摩尔量不超过另一个的约5％)，从而提供使用较少量起始物质的好处，来进行式II和III化合物的反应。通常还优选使用稀释的反应条件进行通式II和III的化合物的反应。在一些实施方案中，以试剂(通式II和III的化合物的克数)对整个溶剂(mL)的比率为从大约1∶50到大约1∶1000，大约1∶100到大约1∶500，大约1∶120到大约1∶200，或大约1∶140进行反应。
不受任何具体理论的限制，据信本发明方法通过利用N-(3-氨基丙基)氨基乙烷膦酸酯的伯氨基的更大反应性，和在一些实施方案中，通过使用导致形成具有不同反应性的中心的混合方形酸酯的醇溶剂而使不需要的反应最小化。使用适合这样的与方形酸酯Q1和/或Q2基团交换的溶剂可以提供另外的优点，给予使用通式III的多种方形酸酯化合物，和原位通过与溶剂交换Q1或Q2基团形成反应性种类。因此，通式III的方形酸酯化合物在位置Q1和Q2可以具有多种基团，包括卤素和氧离去基团，例如烷氧基，卤代烷氧基和芳氧基部分。在一些优选的实施方案中，离去基团Q1/Q2是低级烷氧基，特别是乙氧基，异丙氧基或丁氧基。
通式II和III的化合物的反应可以在温度从大约10℃到低于溶剂沸点的温度，从大约50℃到大约70℃，优选温度从大约55℃到大约65℃，更优选温度为大约60℃下进行。
在一些实施方案中，通式II和III的化合物的反应可以通过向含有预热溶剂的容器中同时添加两个化合物的通式HOX1溶剂的溶液而进行。反应的产物可以良好的收率和纯度从反应混合物中通过任何合适的技术，例如从合适的溶剂例如乙酸乙酯中重结晶而收集。
在一些实施方案中，通式II的化合物通过将通式V的膦酸酯或通式VI的乙烯基膦酸酯与1，3-二氨基丙烷反应而制备：
其中X是离去基团。在该实施方案中，有利的是采用过量的1，3-二氨基丙烷以使未取代的二胺的形成最小化。因此，在优选的实施方案中，1，3-二氨基丙烷与通式V或通式VI的化合物的摩尔比为至少大约2∶1，优选至少大约3∶1，更优选至少大约4∶1，以及更优选至少大约5∶1。
通式V或VI的化合物与1，3-二氨基丙烷的反应可以方便地在广泛的温度范围进行；如从大约10℃到大约60℃或更高的温度。在一些实施方案中，通式V的化合物与1，3-二氨基丙烷的反应可以在温度从大约10℃到大约50℃，优选从大约10℃到大约40℃，更优选从大约15℃到大约35℃，更优选从大约20℃到大约30℃进行。在其他一些实施方案中，通式VI的化合物与1，3-二氨基丙烷的反应在温度从大约10℃到大约60℃，优选从大约15℃到大约50℃，更优选从大约15℃到大约45℃，更优选从大约20℃到大约40℃下进行。
在一些优选的实施方案中，通式V或VI的化合物与1，3-二氨基丙烷的反应通过将通式V或VI的化合物添加到1，3-二氨基丙烷的溶剂的溶液中而进行，所述溶剂优选但不限于醇溶剂。合适的溶剂包括此处所述具有通式HOX1的溶剂。优选的溶剂包括低级醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇和丁醇，而甲醇是最优选的。在一些实施方案中，溶剂与1，3-二氨基丙烷的重量比(如，g/g)为大约10到大约500，大约20到大约300，大约30到大约200，或大约40到大约125。反应的产物可以通过任何合适的技术例如硅胶层析而纯化。
根据本发明另外的方面，一种或多种通式VII，VIII，IX，或X的化合物或其组合：
可以在上述反应中形成为副产物。可以通过常规方法例如通过HPLC或LCMS来检测和定量该副产物。在一些实施方案中，本发明包括包含通式IV或I的化合物和至少一种通式VII，VIII，IX或X的副产物的组合物。在一些实施方案中，X1是乙基。在另外的实施方案中，通式VII，VIII，IX或X的副产物作为较少的组分(如，少于约50％重量)存在于组合物中。在一些实施方案中，副产物基于组合物的总重以少于大约40％，少于大约30％，少于大约20％，少于大约20％，少于大约10％，少于大约5％，少于大约2％，少于大约1％，少于大约0.5％，少于大约0.1％，少于大约0.05％或少于大约0.01％重量的含量存在于组合物中。在优选的实施方案中，当HOX1是甲醇，通式IX的化合物以少于大约0.1％，优选少于大约0.05％，或更优选少于大约0.01％的含量存在于含有通式I或IV的组合物中。在其他的实施方案中，当HOX1是乙醇，在含通式I或IV的组合物中产物优选含有通式IX的化合物。
在一些实施方案中，存在于含有通式IV的双环磷酸酯化合物的组合物中的通式VII或IX的方形酸酯副产物可以在适合水解通式IV的磷酸酯化合物以形成通式I的磷酸酯的条件下水解以形成通式X的方形酸。因此，本发明包括含有通式I的化合物和通式VII或X的化合物的组合物。在一些实施方案中，通式VII或X的化合物在含有通式I的组合物中的含量基于总组合物少于大约50％，少于大约40％，少于大约30％，少于大约20％，少于大约10％，少于大约5％，少于大约2％，少于大约1％，少于大约0.5％，少于大约0.1％，少于大约0.05％，或少于大约0.01％重量。
这里使用的术语“烷基”或“亚烷基”是指直链、支链或环状的饱和烃基。示例的烷基包括1-6个碳原子的烷基，例如甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(如正丙基和异丙基)，丁基(如正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基)，戊基(如，正戊基，异戊基，新戊基)等。“卤烷基”指被一个或多个卤原子取代的烷基。示例的卤烷基包括CHF2和CF3。
这里使用的“烯基”是指具有一个或多个碳碳双键的烷基。示例的烯基包括具有2-6个碳原子的烯基，如乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，丁二烯基，戊二烯基，己二烯基等。
这里使用的“炔基”是指具有一个或多个碳碳三键的烷基。示例的炔基包括具有2-6个碳原子的炔基，如乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基等。
这里使用的“卤”或“卤素”指氟、氯、溴和碘。
这里使用的“烷氧基”指-O-烷基基团。示例的烷氧基基团包括1-6个碳原子的烷氧基，如，甲氧基，乙氧基，丙氧基(如正丙氧基和异丙氧基)，叔丁氧基等。
这里使用的“芳基”指单环或多环的芳香烃，例如苯基，萘基，蒽基，菲基，茚满基，茚基等。在一些实施方案中，芳基具有从6到大约20个碳原子。
这里使用的术语“反应”指将指定的化学反应物放在一起从而发生化学改变产生不同于起初引入到系统中的任何化合物的化合物。
这里使用的术语“离去基团”指可以在化学反应中被另外的部分选择性取代，例如被亲核取代或消去的部分。通常，离去基团包括当被亲核取代或消去后为相对稳定的阴离子形式的部分。离去基团是本领域公知的并包括，例如卤化物(如，氯化物，溴化物和碘化物)和烷基-和芳基磺酸酯例如甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，对溴苯磺酸酯，nosylate，triflate等。
在本说明书的不同地方公开了本发明化合物取代基的类群或范围。特别预计的是本发明包括这样的类群和范围成员中的各个和每个单个亚组合。例如，术语“C1-6烷基”具体用来分别公开甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基。
本发明的化合物可以包含一个或多个非对称原子，从而产生光学异构体(对映异构体)和非对映异构体，本发明的方法包括所有这样的光学异构体(对映异构体)和非对映异构体(几何异构体)；以及外消旋和拆分的对映异构体纯的R和S立体异构体；以及其他R和S立体异构体的混合物和其药物可接受的盐。可以通过本领域公知的标准方法获得纯形式的光学异构体，包括但不限于非对映盐的形成、动力学溶解和非对称合成。还理解本发明包括所有可能的区域异构体(regioisomers)及其混合物，其可以通过本领域公知的标准分离方法包括但不限于柱层析，薄层层析和高效液相色谱而获得纯的形式。
此处描述的方法可以根据本领域公知的任何合适的方法检测。例如可以通过光谱方法例如核磁共振光谱(如，1H或13C)、红外光谱、分光光度法(如，UV-可见)、或质谱、或通过色谱例如高效液相色谱(HPLC)或薄层层析来检测产物的形成。
此处描述的方法的反应优选在惰性气氛，例如氮气或惰性气体下进行。
理解的是，为了清楚起见，描述在各单独实施方案中的本发明的某些特征还可以在单个的实施方案中组合提供。相反，为了简洁起见，描述在单个实施方案中的本发明的多种不同特征还可以分别提供或以任何合适的亚组合形式提供。
本发明将通过具体的实施例更详细地描述。下面的实施例被提供作为示例的目的，并不用来对本发明以任何方式进行限制。本领域技术人员将认识到可以改变或修改多种非关键的参数而产生基本相同的结果。
实施例1
通过1，3-二氨基丙烷的N烷基化制备N-(3-氨基丙基)氨基乙烷膦酸二乙基酯
向装有磁搅拌子和氮气入口的100-mL三颈烧瓶中加入甲醇(50mL)，随后加入1，3-二氨基丙烷(3.38g，46mmol，5.0当量)。该反应是放热的(21.0到30.2℃)。反应被搅拌10分钟，然后加入二乙基(2-溴乙基)膦酸酯(DBEP)(2.24g)。混合物被搅拌过夜(HPLC-监测DBEP的消失，0.66％)，其然后被转移到500-mL烧瓶，加入硅胶(5.0g)而混合物在旋转蒸发器(rotovap)上浓缩。样品被上样到短柱(30.0g硅胶)，用二氯甲烷/甲醇(9/1，含1％Et3N)洗脱以除去1，3-二氨基丙烷和二烷基化的产物，然后用二氯甲烷/甲醇(1/1，含1％Et3N)洗脱以获得无色油状的所需产物(1.33g，相对于DBEP，收率为61％，HPLC区域纯度97.6％)。
实施例2
通过向二乙基乙烯基膦酸酯中添加1，3-二氨基丙烷而制备N-(3-氨基丙基)氨基乙烷膦酸二乙基酯
向装有磁搅拌子和氮气入口的500-mL三颈烧瓶中加入甲醇(150mL)和1，3-二氨基丙烷(12.7g，152mmol，5.0当量)(放热，21.0到40.2℃)。反应混合物被搅拌10分钟，然后加入二乙基乙烯基膦酸酯(DEVP)(5.0g)。混合物被搅拌过夜，转移到500-mL烧瓶，并除去甲醇。残余物被上样到短柱(50.0g硅胶)，用1000mL二氯甲烷(含1％Et3N)和1000mL二氯甲烷/甲醇(1/1，1％Et3N)洗脱。蒸发溶剂产生无色油状的所需产物(7.08g，相对于DEVP，收率为98％，HPLC区域纯度88％)。
实施例3
2-[(8，9)-二氧代-2，6-二氮杂-双环[5.2.0]-壬-1(7)-烯-基]乙基}膦酸二乙酯的制备
向装有磁搅拌子和氮气入口的500-mL三颈烧瓶中加入甲醇(250mL)，将内容物加热到60℃。二乙基方形酸酯(1.04g)被溶解在甲醇(50mL)中，将溶液转移到注射器。相似地，N-(3-氨基丙基)-2-氨基乙烷膦酸二乙基酯(1.46g)被溶解在甲醇(50mL)中并转移到注射器。该两种溶液通过注射泵在6小时内被同时加到预热的甲醇中。混合物在室温下搅拌过夜，蒸发掉大多数甲醇并向残余物中加入乙酸乙酯(50mL)。在冰浴中冷却后，过滤产物(1.05g，相对于N-(3-氨基丙基)-2-氨基乙烷膦酸二乙基酯，收率为54％)。
在基本根据如上规程进行的反应中，粗产物中除标题化合物外还包含作为次要组分的具有如下通式的方形酸酯化合物(LC/MS峰面积14.63％)
在基本根据如上规程除了用乙醇代替甲醇溶剂进行的反应中，粗产物除标题化合物外还包含作为次要组分具有如下通式的方形酸酯化合物(LC/MS峰面积16.62％)：
在基本根据如上规程进行的反应中，粗产物除标题化合物外还包含作为次要组分的具有如下通式的双环化合物(LC/MS峰面积27.74％)：
实施例4
{2-[(8，9)-二氧代-2，6-二氮杂-双环[5.2.0]-壬-1(7)-烯-2-基]乙基}膦酸
根据US专利No.5,168,103实施例8公开的方法通过与溴三甲基硅烷反应，或根据Tetrahedron Lett.，1978，28，2523的方法通过与氯三甲基硅烷/NaI/甲醇反应，水解来自实施例3的{2-[(8，9)-二氧代-2，6-二氮杂-双环[5.2.0]-壬-1(7)-烯-2-基]乙基}膦酸二乙酯以产生{2-[(8，9)-二氧代-2，6-二氮杂-双环[5.2.0]-壬-1(7)-烯-2-基]乙基}膦酸。
本领域技术人员将理解可以对本发明的优选实施方案进行多种改变和修饰，而不偏离本发明的精神。预料到所有的这些变体都落入本
发明的范围。
本专利文件中提到的各专利、专利申请和出版物包括书籍，在此以其全文引作参考。
Claims (29)
1.一种制备通式IV的化合物的方法：
其中R1和R2独立地是C1-6烷基或C1-6卤烷基；
所述方法包括在溶剂中将通式II的化合物
与通式III的化合物反应的步骤；
其中：
Q1和Q2独立地是OH，卤素，或OX1，其中X1是C1-6烷基，C1-6卤烷基或芳基。
2.权利要求1的方法，还包括将所述通式IV的化合物水解以提供通式I的化合物的步骤：
3.权利要求1或2的方法，其中所述通式II的化合物通过将通式V或通式VI的化合物与1，3-二氨基丙烷反应而制备：
其中X是离去基团。
4.权利要求3的方法，其中所述1，3-二氨基丙烷与所述通式V或通式VI的化合物的摩尔比为至少大约2∶1。
5.权利要求3或4的方法，其中X是卤素。
6.权利要求3-5之一的方法，其中所述通式II的化合物通过将1，3-二氨基丙烷与所述通式V的化合物反应而制备。
7.权利要求3-5之一的方法，其中所述通式II的化合物通过将1，3-二氨基丙烷与所述通式VI的化合物反应而制备。
8.权利要求1-7之一的方法，其中R1和R2独立地是甲基、乙基、丙基或丁基。
9.权利要求1-8之一的方法，其中R1和R2相同。
10.权利要求1-8之一的方法，其中R1和R2各自是乙基。
11.权利要求1-10之一的方法，其中Q1和Q2各自是卤素。
12.权利要求1-10之一的方法，其中Q1和Q2各自是OX1，其中X1是C1-6烷基。
13.权利要求1-10之一的方法，其中Q1和Q2各自是OX1，其中X1是甲基、乙基、异丙基或正丁基。
14.权利要求1-10之一的方法，其中Q1和Q2各自是OX1，其中X1是卤烷基。
15.权利要求1-10之一的方法，其中Q1和Q2各自是OX1，其中X1是芳基。
16.权利要求11-15之一的方法，其中Q1和Q2相同。
17.权利要求1-10之一的方法，其中Q1和Q2各自是OH。
18.权利要求1-10之一的方法，其中Q1和Q2各自是OCH2CH3。
19.权利要求1-18之一的方法，其中所述溶剂是HOX1。
20.权利要求1-18之一的方法，其中所述溶剂是甲醇或乙醇。
21.权利要求1-18之一的方法，其中所述溶剂是甲醇。
22.权利要求1-3之一的方法，其中R1和R2各自独立地是甲基或乙基；Q1和Q2各自是OX1，其中X1独立地是甲基、乙基、异丙基或正丁基；以及所述溶剂是甲醇或乙醇。
23.权利要求1-22之一的方法，其中所述通式II的化合物和通式III的化合物以基本等摩尔量进行反应。
24.由如下方法生产的产物，包括：
a)在溶剂中将通式II的化合物：
其中R1和R2独立地是C1-6烷基或C1-6卤烷基；
与通式III的化合物：
其中Q1和Q2各自独立地是OH，卤素，或OX1，其中X1是C1-6烷基或C1-6卤烷基或芳基；和所述溶剂具有通式HOX1；
在有效产生通式IV的化合物的条件下反应一段时间；和
b)水解所述通式IV的化合物以提供通式I的化合物
25.权利要求24的产物，包括至少一种选自通式VII，VIII，IX，和X的化合物：
26.组合物，包含通式IV的化合物：
其中R1和R2独立地是C1-6烷基或C1-6卤烷基；
和至少一种选自通式VII，VIII，IX，和X的化合物：
其中X1是C1-6烷基或C1-6卤烷基或芳基。
27.权利要求26的组合物，其中X1是乙基。
28.权利要求26或27的组合物，其中R1和R2是乙基。
29.组合物，包含通式I的化合物：
和至少一种选自通式VII，VIII，IX，和X的化合物：
其中X1是C1-6烷基，C1-6卤烷基或芳基。
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