MXPA06004397A

MXPA06004397A - Metodos para la preparacion del acido {2-[(8, 9)-dioxo-2, 6-diazabiciclo [5.2.0]non- 1(7)-en-2 -il]etil} fosfonico y sus esteres.

Info

Publication number: MXPA06004397A
Application number: MXPA06004397A
Authority: MX
Inventors: Xinxu Shi
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2003-10-22
Filing date: 2004-10-20
Publication date: 2006-06-14
Also published as: US7345032B2; WO2005040176A2; TW200514775A; AR046130A1; US20080114165A1; CO5690562A2; CN1871246A; WO2005040176A3; AU2004284066A1; PE20050908A1; EP1675863A2; GT200400213A; KR20060094967A; BRPI0415857A; PA8615401A1; US20050090470A1; CA2543008A1; ZA200603236B; JP2007509857A

Abstract

La presente invencion se refiere a metodos para la preparacion de acido {2-[(8, 9)-dioxo-2, 6-diazabiciclo [5.2.0]non- 1(7)-en -2-il]etil} fosfonico y sus esteres.

Description

Métodos para la preparación del ácido {2- [ (8, 9) -dioxo-2, 6- diazabiciclo [5.2.0]non-l (7) -en-2-il] etil}fosfónico y sus és- teres CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con métodos para la preparación de ácido {2- [ (8 , 9) -dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il] etil] fosfónico y sus esteres . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los aminoácidos excitatorios , tales como el ácido glutámico, han mostrado ser importantes neurotransmisores (Johnson, R.L., Koerner, J.F., J. Med. Chem. 1988, 31, 2057), que participa en exceso en la secuencia de fenómenos que conducen a lesión neuronal tras isquemia cerebral (Choi, E.W., Trends JVeurosci . 1988, 12, 465) . Un subtipo importante de receptor de aminoácidos excitatorios es el receptor de NMDA, que se define por el agonista selectivo ácido N-metil-D-aspártico (NMDA) . El bloqueo de la acción del agonista endógeno por el antagonista selectivo de los receptores NMDA ácido 4- (3-fosfonopropil-2-piperazinacarboxílico (CPP) ha mostrado evitar la lesión cerebral isquémica en jerbos (Boast, C.A. y col., Brain Research, 1988, 442, 345) . Además, se han evitado las convulsiones inducidas por NMDA por CPP en ratones (Lehmann, J. y col., J. Pharmacol . Exp . Ther. 1987, 240 737) . Finalmente, los antagonistas competitivos del NMDA, tales como el CPP, han mostrado prevenir los síntomas de tipo Parkinsoniano inducidos por MPTP (l-metil-4-fenil-1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridina) en ratas (Turski, L. y col., Nature 1991, 349, 414) . Por estas razones, se considera que los antagonistas de los receptores NMDA son apropiados para el tratamiento de la epilepsia, del ictus (Engelsen, B., Acta Neurol . Scand. 1986, 74, 337) y de trastornos neurodegenerativos tales como la enfermedad de Alzheimer (Maragos, .F. y col., Trends Neu-rosci . 1987, 10, 65) y la enfermedad de Parkinson. Más re- cientercíente, se han usado ciertos antagonistas de los receptores WMDA para el tratamiento del dolor. Las entidades químicas conocidas como antagonistas competitivos de los receptores NMDA contienen las funcio-nalidades de ácido a-aminocarboxílico y ácido fosfónico separadas por una variedad de unidades espaciadoras . Un ejemplo no adornado es el ácido 2-amino-5-fosfonovalérico (??5) (Wat-kins, J.C., Evans, R.H., Annu. Rev. Pha.xma.col. Toxicol . 1981, 21, 165), que contiene una cadena carbonada saturada. Como ejemplos más complejos, que contienen elementos que aumentan la rigidez estructural y, por lo tanto, la potencia, se incluyen CPP (véase lo anterior), ácido cis-4- (fosfonometil) -2-piperidinacarboxílico (CGS-19755) (Lehman, J. y col., J. Pharmacol. Exp . Ther. 1988, 246, 65) y ácido (E) -2-amino-4-metil-5-fosf???-3-pentenoico (CGP-37849) (Schmutz, M. y col., Abs. Soc. Neurosci. 1988, 14, 864) . El compuesto de ácido {2- [(8,9) -dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-il] etil}fosfónico es un antagonista de NMDA que, entre otros, evita la letalidad inducida por NMDA in vivo y es útil como anticonvulsivante y neuroprotector en situaciones que conllevan una liberación excesiva de aminoácidos excitatorios . Véase la Patente EE.UU. N° 5.168.103, aquí incorporada como referencia en su totalidad. Dada la importancia del antagonista NMDA, está claro que se necesitan rutas sintéticas mejoradas al ácido {2- [ (8, 9) -dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il] etil} fosfónico. Esta invención se dirige a este, así como a otros importantes fines. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona métodos para preparar ácido {2- [ (8, 9) -dioxo-2, -diazabiciclo- [5.2.0] non-1 ( 7) -en-2-il] etil } fosfónico , que tiene la Fórmula I: ? esteres del mismo que tienen la Fórmula donde Rx y R2 son independientemente alquilo 0^_6 o aloalquilo ca.6 . En algunas realizaciones, los métodos consisten en hacer reaccionar, en un solvente, un compuesto de Fórmula II con un compuesto de Fórmula III III donde : Q y Q2 son cada uno independientemente OH, halógeno o OXj, donde x es alquilo C.5, haloalquilo Cx_6 o arilo; En algunas realizaciones, dicho solvente tiene la fórmula HOX1, donde X1 es como se ha definido antes, igual o diferente ; durante un tiempo y en condiciones efectivos para producir dicho compuesto de Fórmula IV. En algunas realizaciones preferidas, Qx y Q2 son idénticos. En algunas realizaciones, cuando Qx y Q2 tienen la fórmula OXa, entonces el resto ?? del solvente no es el mismo que el resto ? de Qx y Q2. En algunas realizaciones, los métodos consisten además en la etapa de hidrolizar dicho compuesto de Fórmula IV para obtener el compuesto de Fórmula I : En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmul II es preparado por reacción de un compuesto de Fórmula V de Fórmula VI : V VI donde X es un grupo saliente, con 1, 3 -diaminopropano . En algunas realizaciones de los métodos descritos, RX y R2 son cada uno independientemente metilo, etilo, propilo (v.g., n-propilo o isopropilo) o butilo (v.g. , n-butilo, t-butilo) . En algunas realizaciones de los métodos descritos, RX y R2 son cada uno etilo. En otras realizaciones, RA y R2 son iguales. En algunas realizaciones más, el solvente es metanol o etanol . En algunas realizaciones, el solvente es metanol. En algunas realizaciones, Q2 y Q2 son cada uno OH. En otras realizaciones, Q y Q2 son cada uno halógeno. En aún otras realizaciones, Q y Q2 son cada uno OX17 donde ? es alquilo C-L. g , preferiblemente metilo, etilo, n-propilo, isopro-pilo, n-butilo o t-butilo. En algunas realizaciones preferidas, Q y Q2 son cada uno 0CH2CH3. En otras realizaciones preferidas, Q1 y Q2 son cada uno OCH2CH3 y el solvente es metanol . En algunas realizaciones preferidas más de los métodos, Q2 y Q2 son cada uno OH y el solvente es metanol. En algunas realizaciones más, cada Q1 y Q2 son cada uno OX17 donde x es haloalquilo . En aún otras realizaciones más, cada Qx y Q2 es OX17 donde Xx es arilo. En algunas realizaciones, Q1 y Q2 son iguales y, en otras realizaciones, Q-L y Q2 son diferentes. En algunas realizaciones, Q1 y Q2 son cada uno OX17 donde cada ?t es el mismo. En algunas realizaciones más, R2 y R2 son cada uno independientemente metilo,, etilo, propilo o butilo; cada uno de dichos y Q2 es OX17 donde Xa es independientemente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n- butilo o t-butilo, y dicho solvente es metanol o etanol . En aún otras realizaciones, x y R2 son independientemente metilo o etilo; cada uno de dichos Q1 y Q2 es 0Xlr donde ?? es etilo, y dicho solvente es metanol. En aún otras realizacio-nes más, Ra y R2 son cada uno independientemente metilo o etilo, cada uno de dichos Q y Q2 es OH y dicho solvente es metanol o etanol. En algunas realizaciones más, Rx y R2 son cada uno independientemente metilo o etilo, cada uno de dichos Q1 y Q2 es halógeno, preferiblemente cloro, y dicho solvente es metanol o etanol . En algunas realizaciones, X es halo. En otras realizaciones, X es Cl o Br. En algunas realizaciones, la razón molar de dicho 1 , 3-diaminopropano a dicho compuesto de Fórmula V o de Fórmula VI es al menos aproximadamente 2:1, preferiblemente al menos aproximadamente 3:1, más preferiblemente al menos aproximadamente 4:1 y más preferiblemente al menos aproximadamente 5:1. En algunas realizaciones, la reacción de los compuestos de las Fórmulas II y III es llevada a cabo a una temperatura de aproximadamente 10°C a una temperatura inferior al punto de ebullición del solvente, de aproximadamente 50°C a aproximadamente 70 °C, preferiblemente una temperatura de aproximadamente 55°C a aproximadamente 65°C, más preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones donde el compuesto de Fórmula II es preparado por reacción de 1 , 3-diaminopropano con el compuesto de Fórmula V, el compuesto de Fórmula II es recogido en un rendimiento mayor de aproximadamente el 50%, preferiblemente en un rendimiento mayor de aproximadamente el S0%. En algunas realizaciones, la reacción de dicho compuesto de Fórmula V y 1 , 3 -diaminopropano es realizada a una temperatura de aproximadamente 10°C a aproximadamente 50°C, preferiblemente de aproximadamente 10°C a aproximadamente 40°C, más preferiblemente de aproximadamente 15°C a aproximadamente 35°C y más preferiblemente de aproximadamente 20°C a aproximadamente 30°C. En algunas realizaciones en las que el compuesto de Fórmula II es preparado por reacción de 1, 3 -diaminopropano con un compuesto de Fórmula VI, el compuesto de Fórmula II es recogido en un rendimiento mayor de aproximadamente el 95%, preferiblemente mayor de aproximadamente el 98%. En algunas realizaciones, la reacción del compuesto de Fórmula VI y 1 , 3-diaminopropano es llevada a cabo a una temperatura de aproximadamente 10°C a aproximadamen e 60°C, preferiblemente de aproximadamente 15°C a aproximada-mente 50°C, más preferiblemente de aproximadamente 15°C a aproximadamente 45 °C y más preferiblemente de aproximadamente 20°C a aproximadamente 40°C. En algunas realizaciones de cada uno de los métodos anteriores, el compuesto de Fórmula II y el compuesto de Fórmula III reaccionan en cantidades substancialmente equimo-lares . La presente invención proporciona además un producto preparado mediante el procedimiento de : a) hacer reaccionar, en un solvente, un compuesto de Fórmula II: donde R-¡_ y R2 son independientemente alquilo C2.6 o haloalquilo con un compuesto de Fórmula III: III donde Qa y Q2 son cada uno independientemente OH, halógeno 0XX, donde Xx es alquilo 01-6, haloalquilo C-^ o arilo, y dicho solvente tiene la fórmula HOXj,-durante un tiempo y en condiciones efectivos para producir compuesto de Fórmula IV: IV, y b) hidrolizar dicho compuesto de Fórmula IV para obtener un compuesto de Fórmula I : I En- algunas realizaciones, el producto anterior consiste en al menos un compuesto seleccionado entre las Fór- muías VII, VIII, IX o X y cualquier combinación de ellos VII VIII IX X donde Xx es alquilo Cj__s, haloalquilo C1_6 o arilo . En realizaciones preferidas, el producto consiste en al menos un compuesto seleccionado entre las Fórmulas VII, VIII, IX o X. En una realización preferida, el producto contiene el compuesto de Fórmula IX en una cantidad menor de aproximadamente el 0,1%, menor de aproximadamente el 0,05% o menor de aproximadamente el 0,01% en peso. La presente invención proporciona además composiciones consistentes en un compuesto de Fórmula IV: IV donde x y R2 son cada uno independientemente alquilo C_e o haloalquilo C1_6, y al menos un compuesto seleccionado entre las Fórmulas VII, VIII, IX y X, donde X1 es alquilo C_6, haloalquilo o arilo. En algunas realizaciones, Xx es eti-lo. En algunas realizaciones, Rx y R3 son ambos etilo. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una composición consistente en un compuesto de Fórmula I y al menos un compuesto seleccionado entre las Fórmulas VII, VIII, IX y X, donde X1 es alquilo Cx_6, haloalquilo Cj._6 o arilo. En algunas realizaciones, al menos un compuesto seleccionado entre las Fórmulas VII, VIII, IX y X está presente en dicha composición que contiene el compuesto de Fórmula I en una cantidad menor de aproximadamente el 50% en peso. En otras realizaciones, la composición contiene un compuesto de Fórmula VII o X. En aún otras realizaciones, la composición contiene un compuesto de Fórmula VII. DESCRIPCIÓN DETALLADA La presente invención proporciona, entre otros, métodos para preparar ácido {2- [ (8 , 9) -dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il] etil } fosfónico y sus és-teres . Los métodos aqui descritos permiten la preparación de los compuestos en cuestión sin utilizar 1,3-diaminociclopropano N-protegido y sin utilizar agente reductor. En algunas realizaciones, los métodos consisten en hacer reaccionar, en un solvente, un compuesto de Fórmula II : con un compuesto de Fórmula III : III donde ; Rx y R2 son independientemente alquilo C1 o haloalquilo Q.,6; Qi Y Q2 son cada uno independientemente OH, halógeno o 0Xir donde ? es alquilo C1_6, haloalquilo C±_6 o arilo y el solvente tiene la fórmula ?? ^-durante un tiempo y en condiciones efectivos para producir un. compuesto de Fórmula IV: IV En algunas realizaciones preferidas de la invención, los substituyentes Q1 y Q2 escuaratos son idénticos. En otras realizaciones, cuando Qx y Q2 tienen la fórmula 0X17 el resto ?2 del solvente es preferiblemente diferente del resto Xx de Q1 y Q2. En algunas realizaciones, R y R2 son cada uno independientemente metilo, etilo, propilo (v.g., n-propilo, isopropilo) o butilo (v.g. , n-butilo, t-butilo) . En algunas realizaciones, Rx y R2 son cada uno etilo. La reacción del éster de ácido N- (3-aminopro- pil) aminoetanofosfónico de Fórmula II con el ácido escuárico o el derivado escuarato del mismo de Fórmula III puede ser llevada a cabo usando una variedad de solventes. En algunas realizaciones preferidas, se prefieren generalmente solventes alcohólicos, particularmente los que tienen la Fórmula ?.??1 antes descrita. Como ejemplos no limitativos de solventes preferidos, se incluyen metanol, etanol, isopropanol y buta-nol . En algunas realizaciones, la razón de peso de solvente a compuesto de Fórmula III es de aproximadamente 10 a aproximadamente 500, de 50 a aproximadamente 500, de aproximadamente 100 a aproximadamente 300, de aproximadamente 150 a aproximadamente 250, de aproximadamente 175 a aproximadamente 225 o de aproximadamente 200. Generalmente, se prefiere realizar la reacción de compuestos de las Fórmulas II y III usando cantidades equimo-lares de cada compuesto (es decir, con no más de aproximadamente un 5% de exceso molar de uno de los compuestos en la mezcla de reacción) , aportando así el beneficio de utilizar menores cantidades de materiales de partida. También se prefiere, en general, llevar a cabo la reacción de los compuestos de las Fórmulas II y III usando condiciones de reacción diluidas. En algunas realizaciones, la reacción es llevada a cabo de forma que la razón de reactivo (cantidad de compuestos de las Fórmulas II y III en gramos) a solvente total (mi) es de aproximadamente 1:50 a aproximadamente 1:1.000, de aproximadamente 1:100 a aproximadamente 1:500, de aproximadamente 1:120 a aproximadamente 1:200 o de aproximadamente 1:140. Aun sin desear inclinarse por ninguna teoría en particular, se cree que los presentes métodos minimizan las reacciones no deseadas aprovechándose de la mayor reactividad del grupo amino primario del éster de ácido N-(3-aminopropil) aminoetanofosfónico y, en algunas realizaciones, utilizando un solvente alcohólico que conducirá a la forma- ción de ésteres escuaratos mixtos que tienen centros de diferente reactividad. El uso de un solvente adecuado para dicho intercambio con los grupos Qx y/o Q2 escuaratos puede aportar el beneficio adicional de permitir el uso de una variedad de compuestos éster escuaratos de Fórmula III y formar la especie reactiva in si tu por intercambio de grupos Q o Q2 con solvente. Así, los compuestos éster escuaratos de Fórmula III pueden tener una variedad de grupos en las posiciones Qx y Q2, incluyendo halógenos y grupos que dejan oxígeno, tales como restos alcoxi, haloalcoxi y ariloxi . En algunas realizaciones preferidas, el grupo saliente Q1/Q2 es alcoxi inferior, particularmente etoxi, isopropoxi o butoxi . La reacción de los compuestos de las Fórmulas II y III puede ser llevada a cabo a una temperatura de aproxima-damente 10 °C a una temperatura inferior al punto de ebullición del solvente, de aproximadamente 503C a aproximadamente 70 °C, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 55 °C a aproximadamente 65 °C, más preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 60°C. En algunas realizaciones, la reacción de los compuestos de las Fórmulas II y III puede ser llevada a cabo simultáneamente añadiendo soluciones de los dos compuestos en el solvente de Fórmula ???? a un recipiente que contiene solvente precalentado . El producto de la reacción puede ser re-cogido con un buen rendimiento y pureza de la mezcla de reacción por cualquier técnica adecuada, por ejemplo, por recristalización a partir de un solvente adecuado, por ejemplo acetato de etilo. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula II es preparado por reacción de un fosfonato de Fórmula V o de un vinilfosfonato de Fórmula VI : V VI donde X es un grupo saliente, con 1 , 3 -diaminopropano . En dichas realizaciones, es beneficioso emplear un exceso de 1,3-diaminopropano para minimizar la formación de la di- amina disubstituida. Así, en realizaciones preferidas, la razón molar de 1 , 3 -diaminopropano al compuesto de Fórmula V o de Fórmula VI es de al menos aproximadamente 2:1, preferiblemente de al menos aproximadamente 3:1, más preferiblemente de al menos ap oximadamente ?:1 y más preferiblemente de al menos aproximadamente 5:1. La reacción de los compuestos de Fórmula V o VI con 1 , 3 -diaminopropano puede ser convenientemente llevada a cabo en un amplio rango de temperaturas, v.g., de aproximadamente 10°C a aproximadamente 60°C o superior. En algunas rea-lizaciones, la reacción del compuesto de Fórmula V y 1,3-diaminopropano puede ser realizada a una temperatura de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 50 °C, preferiblemente de aproximadamente 10°C a aproximadamente 40 °C, más preferiblemente de aproximadamente 15°C a aproximadamente 35°C, más preferiblemente de aproximadamente 20°C a aproximadamente 30°C. En algunas otras realizaciones, la reacción del compuesto de Fórmula VI y 1, 3 -diaminopropano es llevada a cabo a una temperatura de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 60 °C, preferiblemente de aproximadamente 15°C a aproximada-mente 50 °C, más preferiblemente de aproximadamente 15°C a aproximadamente 45 °C y más preferiblemente de aproximadamente 20°C a aproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones preferidas, la reacción del compuesto de Fórmula V o VI y 1 , 3-diaminopropano es lie-vada a cabo añadiendo el compuesto de Fórmula V o VI a una solución de 1, 3-diaminopropano en un solvente que es preferiblemente, aunque sin limitación, un solvente alcohólico. Como solventes adecuados, se incluyen los que tienen la Fórmula HOX-L como se describe aquí. Como solventes preferidos, se incluyen alcoholes inferiores, por ejemplo metanol, etanol, isopropanol y butanol , siendo el más preferido el metanol. En algunas realizaciones, la razón de peso (v.g., g/g) de solvente a 1 , 3 -diaminopropano es de aproximadamente 10 a aproximadamente 500, de aproximadamente 20 a aproximadamente 300, de aproximadamente 30 a aproximadamente 200 o de aproximadamente 40 a aproximadamente 125. El producto de la reacción puede ser purificado por cualquier técnica adecuada, por ejemplo por cromatografía en gel de sílice. Según otros aspectos de la invención, uno o más compuestos de las Fórmulas VII, VIII, IX o X o una combinación de ellos : pueden formarse como subproductos en las reacciones antes descritas. Los subproductos pueden ser detectados y cuantifi-cados por métodos rutinarios, tales como HPLC o LCMS . En algunas realizaciones, la presente invención incluye composiciones consistentes en un compuesto de Fórmula IV o I y al menos un subproducto de Fórmula VII, VIII, IX o X. En algunas realizaciones, X-L es etilo. En otras realizaciones, el subproducto de Fórmula VII, VIII, IX o X está presente en una composición como componente menor (v.g., menos de aproximadamente un 50% en peso) . En algunas realizaciones, el ' subpro- ducto está presente en una composición en una cantidad menor de aproximadamente el 40%, de menos de aproximadamente el 30%, de menos de aproximadamente el 20%, de menos de aproximadamente el 10%, de menos de aproximadamente el 5%, de menos de aproximadamente el 2%, de menos de aproximadamente el 1%, de menos de aproximadamente el 0,5%, de menos de aproximadamente el 0,1%, de menos de aproximadamente el 0,05% o de menos de aproximadamente el 0,01% en peso en base al peso total de la composición. En una realización preferida, cuando HOX-L es metanol, el compuesto de Fórmula IX está presente en una cantidad menor de aproximadamente el 0,1%, preferiblemente menor de aproximadamente el 0,05% o más preferiblemente menor de aproximadamente el 0,01% en la composición que contiene la Fórmula I o IV. En otras realizaciones, cuando ROX± es eta-nol, el producto preferiblemente sí contiene un compuesto de Fórmula IX en la composición que contiene la Fórmula I o IV. En algunas realizaciones, se pueden hidrolizar subproductos escuaratos de Fórmula VII o IX que están presentes en composiciones que contienen compuestos éster fosfato bicícircos de Fórmula IV para formar ácido escuárico de Fórmula X en condiciones de reacción adecuadas para la hidrólisis del compuesto de los compuestos éster fosfato de Fórmula IV para formar el fosfato de Fórmula I. En consecuencia, la presente invención incluye composiciones que contienen un compuesto de Fórmula I y un compuesto de Fórmula VII o X. En algunas realizaciones, la cantidad de compuesto de Fórmula VII o X en una composición que contiene la Fórmula I es menor de aproximadamente el 50%, menor de aproximadamente el 40%, menor de aproximadamente el 30%, menor de aproximadamente el 20%, menor de aproximadamente el 10%, menor de aproximadamente el 5%, menor de aproximadamente el 2%, menor de aproximadamente el 1%, menor de aproximadamente el 0,5%, menor de aproximadamente el 0,1%, menor de aproximadamente el 0,05% o menor de aproximadamente el 0,01% en peso en base a la compo- sición total . Tal como se usa aquí, el término "alquilo" o "alquileno" pretende hacer referencia a un grupo hidrocarbonado saturado que es de cadena lineal, ramificado o cíclico. Como ejemplos de grupos alquilo, se incluyen los de 1-6 átomos de carbono, v.g., metilo (Me), etilo (Et) , propilo (v.g., n-propilo e isopropilo) , butilo (v.g, , n-butilo, isobutilo, s~ butilo, t-butilo) , pentilo (v.g., n-pentilo, isopentilo, neo-pentilo) y similares. "Haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo substituido por uno o más átomos de halógeno. Como ejemplos de grupos haloalquilo, se incluyen CHF2 y CF3. Tal como se utiliza aquí, "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono. Como ejemplos de grupos alquenilo, se incluyen los de 2-6 átomos de carbono, v.g., etenilo, propenilo, bute-nilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, pentadienilo, hexa-dienilo y similares . Tal como se usa aquí, "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono. Como ejemplos de grupos alquinilo, se incluyen los de 2-6 átomos de carbono, v.g., etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y similares. Tal como se usa aquí, "halo" o "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo. Tal como se usa aquí, "alcoxi" se refiere a un grupo -O-alquilo. Como ejemplos de grupos alcoxi, se incluyen los de 1-6 átomos de carbono, v.g., metoxi, etoxi, propoxi (v.g., n-propoxi e isopropoxi) , t-butoxi y similares. Tal como se usa aquí, "arilo" se refiere a hidro-carburos aromáticos monocíclicos o policíclicos , tales como, por ejemplo, fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, in-danilo, indenilo y similares. En algunas realizaciones, los grupos arilo tienen de 6 a aproximadamente 20 átomos de carbono .

Tal como se usa aquí, el término "reacción" se refiere al contacto de reactivos químicos designados de tal forma que tenga lugar una transformación química que genere un compuesto diferente de cualquier inicialmente introducido en el sistema. Tal como se usa aquí, el término "grupo saliente" se refiere a un resto que puede ser selectivamente desplazado por otro resto, tal como por substitución o eliminación nu- cleofílica, durante una reacción química. Típicamente, los grupos salientes incluyen restos que, cuando se eliminan por substitución o eliminación nucleofílica, son relativamente estables en forma aniónica. Los grupos salientes son bien conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, haluros (v.g. , cloruro, bromuro y yoduro) y alquil- y arilsulfonatos , tales como mesilato, tosilato, brosilato, nosilato, triflato y similares. En diversos lugares de la presente descripción, los substituyentes de compuestos de la invención están descritos en grupos o en rangos. Se pretende de manera específi-ca que la invención incluya todas y cada una de las subcombi-naciones individuales de los miembros de dichos grupos y rangos. Por ejemplo, el término "alquilo 01-e" pretende específicamente describir de forma individual metilo, etilo, alquilo C3, alquilo C4, alquilo Cs y alquilo C6. Cuando los compuestos de los presentes métodos pueden contener uno o más átomos asimétricos y de este modo dar lugar a isómeros ópticos (enantiomeros) y diastereómeros , los métodos de la presente invención incluyen todos esos isómeros ópticos ( enantiomeros) y diastereómeros (isómeros geo-métricos) , así como los estéreo-isómeros R y S enantiomérica-mente puros racémicos y resueltos, así como otras mezclas de los estereoisómeros R ? S ? sus sales farmacéuticamente aceptables. Se pueden obtener isómeros ópticos en forma pura por procedimientos estándar conocidos para los expertos en la técnica e incluyen, aunque sin limitación, formación de sales diastereoméricas , resolución cinética y síntesis asimétrica. También se entiende que esta invención abarca todos los posibles regioisómeros y sus mezclas, que pueden ser obtenidos en forma pura por procedimientos de separación estándar conocidos para los expertos en la técnica e incluyen, aunque sin limitación, cromatografía en columna, cromatografía en capa fina y cromatografía líquida de alto rendimiento. Los métodos aquí descritos pueden ser monitoriza-dos según cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, se puede monitorizar la formación de producto por medios espectroscópicos , tales como espectroscopia de resonancia magnética nuclear (v.g., ¾ o 13C) , espectroscopia de infrarrojos, espectrofotometría (v.g., UV-visible) o espectrometría de masas, o por cromatografía, tal como cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) o cromatografía en capa fina. Las reacciones de los procedimientos aquí descritos son preferiblemente llevadas a cabo en una atmósfera inerte, por ejemplo nitrógeno o un gas noble. Se aprecia que determinadas características de la invención, que se describen, por razones de claridad, en el contexto de realizaciones separadas, pueden ser también presentadas en combinación con una sola realización. Por el contrario, diversas características de la invención que son, por razones de brevedad, descritas en el contexto de una sola realización, pueden ser también presentadas por separado o en cualquier subcombinación adecuada. La invención será descrita con mayor detalle mediante ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos son ofrecidos con fines ilustrativos y no pretenden limitar la invención en modo alguno. Los expertos en la técnica reconocerán con facilidad una variedad de parámetros no críticos que pueden ser cambiados o modificados para dar esencialmente los mismos resultados.

Ejemplo 1 Preparación del éster dietílico del ácido N- (3 -aminopro-pil) aminoetanofosfónico a través de la N-alquilación de 1,3-diaminopropano A un matraz de tres cuellos y 100 mi equipado con un agitador magnético y una entrada de nitrógeno, se añadió metanol (50 mi), seguido de 1 , 3-diaminopropano (3,38 g, 46 mmol , 5,0 equiv.) . La reacción era exotérmica (21,0 a 30,2°C) . Se agitó durante 10 min. y luego se añadió (2-bromoetil) fosfonato de dietilo (DBEP) (2,24 g) . Se agitó la mezcla durante la noche (desaparición monitorizada por HPLC del DBEP, 0,66%) y se transfirió entonces a un matraz de 500 mi, se añadió gel de sílice (5,0 g) y se concentró la mezcla en un rotavapor. Se cargó la muestra en una columna corta (30,0 g de gel de sílice), eluida con diclorometano/metanol (9/1 que contenían un 1% de Et3N) para eliminar el 1,3-diaminopropano y el producto dialquilado y eluida después con diclorometano/metanol (1/1, que contenía un 1% de Et3N) , para obtener el producto deseado como un aceite incoloro (1,33 g, 61% de rendimiento en relación al DBEP, pureza 97,6% por área de HPLC) . Ejemplo 2 Preparación del éster dietílico de ácido N- (3 -aminopro-pil) minoetanofosfónico mediante adición de 1,3-diamino-propano a vinilfosfonato de dietilo A un matraz de tres cuellos y 500 mi, equipado con un agitador magnético y una entrada de nitrógeno, se aña- dieron metanol (150 mi) y 1 , 3-diaminopropano (12,7 g, 152 mmol , 5,0 equiv.) (exotérmica, 21,0 a 40,2°C) . Se agitó la mezcla de reacción durante 10 min. y se añadió entonces vi-nilfosfonato de dietilo (DEVP) (5,0 g) . Se agitó la mezcla durante la noche, se transfirió a un matraz de 500 mi y se eliminó el metanol . Se cargó el residuo en una columna corta {50,0 g de gel de sílice) y se eluyó con 1.000 mi de dicloro-metano (que contenia un 1% de Et3N) y 1.000 mi de diclorome-tano/metanol (l/l, 1% de Et3N) . La evaporación de los solven-tes dio el producto deseado como un aceite incoloro (7,08 g, 98% de rendimiento en relación al DEVP, pureza del 88% por área de HPLC) . Ejemplo 3 Preparación del éster dietílico del ácido {2 - [ (8 , 9) -dio-xo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-il] etil}fosfónico A un matraz de tres cuellos y 500 mi, equipado con un agitador magnético y una entrada de nitrógeno, se aña-dió metanol (250 mi) y se calentó el contenido a 60°C. Se disolvió el escuarato de dietilo (1,04 g) en metanol (50 mi) y se transfirió la solución a una jeringa. De forma similar, se disolvió éster dietílico del ácido N- (3 -aminopropil ) -2 -aminoetanofosfónico (1,46 g) en metanol (50 mi) y se transfi-rió a una jeringa. Se añadieron concomitantemente las dos soluciones mediante una bomba de jeringa a metanol precalentado a lo largo de seis horas. Se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente, se evaporó la mayoría del metanol y se añadió acetato de etilo (50 mi) al residuo. Después de enfriar en un baño de hielo, se filtró el producto (1,05 g, 54% de rendimiento en relación al éster dietílico del ácido N- (3-aminopropil) -2 -aminoetanofosfónico) . En una reacción conducida substancialmente según el protocolo anterior, el producto bruto contenía, además del compuesto del título, un compuesto escuarato de fórmula: como componente menor (14,63% de área de pico por LC/MS) . En una reacción conducida substancialmente según el protocolo anterior, excepto donde se substituyó el solvente metanol con etanol, el producto bruto contenía, además del compuesto del título, un compuesto escuarato de fórmula: como componente menor (16,62% de área de pico por LC/MS) . En una reacción conducida substancialmente según el protocolo anterior, el producto bruto contenía, además del compuesto del título, un compuesto bicíclico de fórmula: como componente menor (27,74% de área de pico por LC/MS) . Ejemplo 4 Ácido {2- [ (8,9) -dioxo-2,6-diazabiciclo[5.2.0]non-l(7) -en-il] etil}fosfónico La hidrólisis del éster dietilico del ácido {2- [(8,9) -dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-il] -etil } fosfónico del Ejemplo 3 para obtener ácido {2- [(8,9)-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-il] etil } -fosfónico es realizada por reacción con bromotrimetilsilano según el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 de la Patente EE.UU. N° 5.168.103, o por reacción con clorotrimetilsila-no/Mal/metanol según el procedimiento de Tetrahedron Lett., 1978, 28, 2523. Como apreciarán los expertos en la técnica, se pueden hacer numerosos cambios y modificaciones en las realizaciones preferidas de la invención sin desviarse del espíritu de la invención. Se pretende que todas esas variaciones queden dentro del alcance de la invención. Se pretende que cada una de las patentes, solici-tudes y publicaciones impresas, incluyendo los libros, mencionadas en este documento de patente queden aquí incorporadas como referencia en su totalidad.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un método para preparar un compuesto de Fórmula IV: IV donde x y R2 son independientemente alquilo C1_s o haloalquilo C,s, consistente en la etapa de hacer reaccionar, en un solvente, un compuesto de Fórmula II: II con un compuesto de Fórmula III donde : Qi Y" Q2 son cada uno independientemente OH, haló geno o OXl; donde Xx es alquilo C1,s, haloalquilo o arilo. 2. Un método según la reivindicación 1, que ade más incluye la etapa de hidrólisis de dicho compuesto de Fór muía IV para obtener un compuesto de Fórmula I 3. Un método según la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, donde dicho compuesto de Fórmula II es preparado por reacción de un compuesto de Fórmula V o de Fórmula VI : V VI donde X es un grupo saliente, con 1 , 3 -diaminopropano . 4. Un método según la reivindicación 3, donde la razón molar de dicho 1 , 3 -diaminopropano a dicho compuesto de Fórmula V o de Fórmula' VI es de al menos aproximadamente 2:1. 5. Un método según la reivindicación 3 ó la reivindicación 4 , donde X es halo . 6. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, donde dicho compuesto de Fórmula II es preparado por reacción de 1, 3 -diaminopropano con dicho compuesto de Fórmula . 7. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5 , donde dicho compuesto de Fórmula II es preparado por reacción de 1 , 3 -diaminopropano con un compuesto de Fórmula VI . 8. Un método según cualquiera de las reivindica-ciones 1 a 7 , donde Rx y R2 son cada uno independientemente metilo, etilo, propilo o butilo. 9. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde Rx y R2 son iguales. 10. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde Rx y R2 son cada uno etilo. 11. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde Qx y Q2 son cada uno halógeno. 12. Un método según cualquiera de las reivindica-ciones 1 a 10, donde y Q2 son cada uno OX1# donde Xx es alquilo CL.,;. 13. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde Q1 y Q2 son cada uno OX , done Xx es metilo, etilo, isopropilo o n-butilo. 14. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde Qt y Q2 son cada uno OXlf donde x1 es haloalquilo . 15. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde Qj_ y Q2 son cada uno OXx, donde Xx es arilo. 16. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, donde Qa y Q2 son iguales. 17. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde Q y Q2 son cada uno OH. 18. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde Q y Q2 son cada uno OCH2CH3. 19. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, donde dicho solvente es EOX1. 20. Un método según cualquiera de las reivindica-ciones 1 a 18, donde dicho solvente es metanol o etanol . 21. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, donde dicho solvente es metanol. 22. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde Ra y R2 son cada uno independientemen e metilo o etilo; cada uno de dichos Qx y Q2 es 0Xi; donde X1 es independientemente metilo, etilo, isopropilo o n-butilo, y dicho solvente es metanol o etanol . 23. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, donde dicho compuesto de Fórmula II y dicho compuesto de Fórmula III reaccionan en cantidades substan-cialmente equimolares. 24. Un producto preparado mediante el procedimiento consistente en: a) hacer reaccionar, en un solvente, un compuesto de Fórmula II: ? donde Rx y R2 son independientemente alquilo C-¡__6 o haloalquilo con un compuesto de Fórmula III: III donde 0a y Q2 son cada uno independientemente OH, halógeno ???, donde X es alquilo C^, haloalquilo C_6 o arilo, y dicho solvente tiene la fórmula HOX17 durante un tiempo y en condiciones efectivos para producir compuesto de Fórmula IV: IV, y b) hidrolizar dicho compuesto de Fórmula IV para obtener un compuesto de Fórmula I: I 25. El producto de la reivindicación 24, consistente en al menos un compuesto seleccionado entre las Fórmulas VII, VIII, IX y X: VIII IX X Una composición que contiene un compuesto Fórmula IV: IV donde Rx y R2 son independientemente alquilo C1_s o haloalquilo y al menos un compuesto seleccionado entre las Fórmulas VII, VIII, IX y X: VII vrn IrXsr "Xv donde X1 es alquilo haloalquilo C_6 o arilo. 27. Una composición de la reivindicación 26, donde X1 es etilo. 28. La composición de la reivindicación 26 ó de la reivindicación 27, donde ¾ y R2 son etilo. 29. Una composición que contiene un compuesto de Fórmula I .- I y al menos un compuesto seleccionado entre las Fórmulas VII, VIII, IX y X: VII VIII IX x donde Xx es alquilo C1-s, haloalquilo o arilo.