SA04250347B1 - طرق لتحضير[_2] (8,9_ثنائي أكسو _2,6_ثنائي أزا _بيسيكلو[5,2,0] نون_1(7)_ين_2_يل]إيثيل] حمض فوسفونيك وإسترات مشتقة منها - Google Patents
طرق لتحضير[_2] (8,9_ثنائي أكسو _2,6_ثنائي أزا _بيسيكلو[5,2,0] نون_1(7)_ين_2_يل]إيثيل] حمض فوسفونيك وإسترات مشتقة منها Download PDFInfo
- Publication number
- SA04250347B1 SA04250347B1 SA04250347A SA04250347A SA04250347B1 SA 04250347 B1 SA04250347 B1 SA 04250347B1 SA 04250347 A SA04250347 A SA 04250347A SA 04250347 A SA04250347 A SA 04250347A SA 04250347 B1 SA04250347 B1 SA 04250347B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- examples
- approximately
- Prior art date
Links
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 title claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title abstract description 13
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 74
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 34
- -1 alkyl carbon Chemical compound 0.000 claims description 32
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- PWEBUXCTKOWPCW-UHFFFAOYSA-L squarate Chemical compound [O-]C1=C([O-])C(=O)C1=O PWEBUXCTKOWPCW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- DREPONDJUKIQLX-UHFFFAOYSA-N 1-[ethenyl(ethoxy)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(=O)(C=C)OCC DREPONDJUKIQLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- CMCJNODIWQEOAI-UHFFFAOYSA-N bis(2-butoxyethyl)phthalate Chemical compound CCCCOCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCOCCCC CMCJNODIWQEOAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- QLZHNIAADXEJJP-UHFFFAOYSA-L dioxido-oxo-phenyl-$l^{5}-phosphane Chemical compound [O-]P([O-])(=O)C1=CC=CC=C1 QLZHNIAADXEJJP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100113998 Mus musculus Cnbd2 gene Proteins 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- PQCHJWXUZWIVOD-UHFFFAOYSA-N n'-(1-diethoxyphosphorylethyl)propane-1,3-diamine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NCCCN PQCHJWXUZWIVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PINITSMLVXAASM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-diethoxyphosphorylethane Chemical compound CCOP(=O)(CCBr)OCC PINITSMLVXAASM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZKKCJYDIZJEBC-UHFFFAOYSA-N 2-phosphonopent-3-enoic acid Chemical compound P(=O)(O)(O)C(C(=O)O)C=CC VZKKCJYDIZJEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFSFLZCLKYZYRD-UHFFFAOYSA-N 3,4-diethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound CCOC1=C(OCC)C(=O)C1=O DFSFLZCLKYZYRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-M 4-bromobenzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-M 4-nitrobenzenesulfonate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 102000015404 Amino Acid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010025177 Amino Acid Receptors Proteins 0.000 description 1
- SCWPKJRFYKCQJA-UHFFFAOYSA-N CCNCCCN.CCOP(=O)OCC Chemical compound CCNCCCN.CCOP(=O)OCC SCWPKJRFYKCQJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000205754 Colocasia esculenta Species 0.000 description 1
- 235000006481 Colocasia esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001135571 Mus musculus Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-D-aspartic acid Natural products CNC(C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNEXOQSTJNEDHM-UHFFFAOYSA-N N.N.NCCCN Chemical compound N.N.NCCCN FNEXOQSTJNEDHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PZIAHWVWEITOHJ-UHFFFAOYSA-N P(O)(O)=O.NCCCNCC Chemical compound P(O)(O)=O.NCCCNCC PZIAHWVWEITOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- LPMRCCNDNGONCD-RITPCOANSA-N Selfotel Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H](CP(O)(O)=O)CCN1 LPMRCCNDNGONCD-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KISWPQSTWSKOBM-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CC(C)O.CCCCO KISWPQSTWSKOBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- ZYCMDWDFIQDPLP-UHFFFAOYSA-N hbr bromine Chemical compound Br.Br ZYCMDWDFIQDPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical group OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910052756 noble gas Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNZJJSYHZBXQSM-UHFFFAOYSA-N propane-2,2-diamine Chemical compound CC(C)(N)N ZNZJJSYHZBXQSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
الملخص: الاختراع الحالي يوفر طرق لتحضير مركب { ٢-(٨، 9-ثنائي أكسو-٢ ،6-ثناني أزا -بيسيكلو [ ٥ ، ٢ ، ٠ ] -نون-١-(٧ )-ين-٢-يل ] ايثيل} حمض فوسفونيك [2-((8,9)-dioxo-2,6-2- diaza- bicycle [5.2.0]-non-1(7)-en-2- estersyl)ethyl]phosphonic acid وإسترات مشتقة منه .
Description
Y
- ] ٠ ؛ 7 co] أزا - بيسيكلو el - أكسو AEA 0([-7[ طرق لتحضير )-ين-"-يل ] إيثيل] حمض فوسفونيك وإسترات مشتقة منها 1(-١-نون
Methods for the preparation of [2-[(8,9)-dioxo-2,6-diazabicyclo [5.2.0]-non-1(7)-en-2-yl]ethyl] phosphonic acid and esters thereof الوصف الكامل خلفية الاختراع [2-((8,9)-dioxo-2,6-diaza- الاختراع الحالي يختص بطرق لتحضير . مشتقة منها esters وإسترات bicyclo[S5.2.0]-non-1 (7)-en-2-yl)ethyl]phosphonic acid glutamic acid المثيرة على سبيل المثال حمض الجلوتاميك amino acids الأحماض الأمينية بينت بأنها تمثل ناقلات عصبية هامة (جونسون ؛ آر . إل . ؛ كويرئر ؛ جيه .إف. ؛ جريدة ٠ لام )ل ١ NA AA « Johnson, R. L.; Koerner, J. F., J. Med. Chem. الكيمياء الطبية والتي في زيادة من الرساب في تسلسل من الأحداث تؤدي إلى تلف عصبي بعد الاسكيمية ؛ dy aan ؛ إتجاهات في العلوم Choi, E. W, Trends الدماغية ( تشوي ؛ إي . دبليو. amino acid أحد الأنواع التحتية الهامة من مستقبلة الحمض الأميني ٠ ) ف ¢ VY لفكت -ميثيل-0 N ؛ والتي تتميز بأنها مضادة اختيارية لحمض NMDA- المثير عبارة عن المستقبلة ٠ إعاقة تأثير المضادة الداخلية عن طريق . (NMDA) N-methyl-D-aspartic acid -أسبارتيك 4-(3-phosphonopropyl-2-piperazinecarboxylic ~~ NMDA= ALE wa المضادة الاختيارية وزملاؤه Ad قد بينت بأنها تثبط تلف إسكيمية الدماغ في الفثران (بوست سي (CPP) acid أيضاً ؛ فإن التشنجات المستحثة (YEO ء £EY (VAM .ل .© ؛ بحوث المخ ؛ et al, في الفئران (ليهمان جيه وزملاؤه ؛ جريدة CPP بواسطة - 1740/8 تثبط عن طريق ٠ العلاجية التجريبية اأمك م6 Lehmann, J. al, Pharmacol. Exp. الفارماكولوجية قد بينت بأنها CPP على سبيل المثال فإن NMDA أخيراً « فإن المضادات التنافسية . ) ١ ١-لينيف- ؛-ليثيم-١ ( MPTP تثبط الأعراض المماثلة للشلل الرعاش المستحث عن طريق في (1 -methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine هيدروبيريدين يعابرح-١ « Ye Ye ف « 144) Turski, L. et ملم Nature الفئران (تورسكي إل وزملاؤه ؛ الطبيعة (نيتشر) ve v ¢ ملائمة لمعالجة الصرع find NMDA— ولهذه الأسباب » فإن مضادات مستقبلة (EVE « Engelsen, B., Acta Neurol Scand السكتة الدماغية (إنجلسن ب ؛ أكتا نيورول سكائد. وأمراض التفسخ العصبي على سبيل المثقال مرض الزهيمر (FRY 0 VE VAAN إتجاهات في العلوم العصبية ؛ ¢ Maragos, 117.1. ©] al, (ماراجوس دبليو . إف . وزملاؤه وبحداثة أكثر ؛ فقد تم استعمال . Parkinson's, ومرض باركنسون (10 ٠١ ء؛ 194897 . محددة لمعالجة الألم NMDA مضادات مستقبلة مضادات تنافسية لمستقبلة حيصي« Ju المعلوم بأنها Chemical المركبات الكيميائية منفصلة phosphonic acid تحتوي على 41 عثار«وماتة»-مصتصتة+ه وفعاليات حمض فوسفونيك 2-amino-5- مزين عبارة عن ssid عن طريق تنوع من وحدات المباعدة . المثال . (واتكينز جيه سي ؛ إيفانز آر إتش ؛ أنيو . ريف (APS) phosphonovaleric acid) . Watkins, J. C.; Evans, R. H., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. فارماكول . توكسيكول مشبعة . الأمثلة الأككر carbon والتي تحتوي على سلسلة كربونية (110 7١ VAAN تحتوي على عناصر تحسن الصلابة البنائية (التركيبية) ولذلك القوة ؛ is تعقيداً ؛ cis-4-(phosphonomethyl)-2-piperidinecarboxylic acid ٠+ تتضمن على (أنظر بأعلى)
Lehman, J. et al, J. (ليهمان جيه وزملاؤه ¢ جريدة الفارماكولوجية (YAY0O— CGS) ٠ (E)-2-amino-4-methyl-5- 5 ¢ (10 ¢ Y£1 ¢ YAAA العلاجية التجريبية Pharmacol (شموتز إم وزملاؤه ؛ أبس. سوس. (YYA£4— CGP) phosphono-3- pentenoic acid } المركب . (ANE ء ٠6 YAAA (Schmutz, M. et al., Abs. Soc. Neurosci نيوروساي. NMDA عبارة عن مضادة {2-[(8,9)-dioxo-2,6-diaza-bicyclo[5.2.0]-non-1(7)-en-yl]ethyl ء تثبط نسبة الوفيات (الهلاك) المستحثة بواسطة-/10700 داخل الجسم الحي ؛ وتعتبر مفيدة ٠ كعوامل مضادة للتشنجات وحاميات عصبية في الحالات المشتملة على الاتطلاق (التحرير) ¢ OVIAY المثيرة . أنظر البراءة الأمريكية رقم amino acids المفرط للأحماض الأمينية المدمجة هنا بالاسناد كلية. الوصف العام للاختراع "٠.76
ع 8 I HN N TN f- OH J OH I : وإسترات esters مشتقة منها متضمنة على الصيغة 17 : 8 I HN N TN | — OR 1 J 0 Ro ° 11 حيث أن Ry و Ro على حدة عبارة عن ألكيل مكون من 1-١ ذرة كربون Crs alkyl أو هالوألكيل مكون من 1-١ ذرة كربون haloalkyl . وفي بعض الأمثلة ٠ فإن الطرق تشتمل على تفاعل ؛ في مذيب ؛ مركب من الصيغة 11 : 0 a NTN NS > OR ٠١ 5 I مع مركب من الصيغة ]11 27 Qq Qo Y.q¢ I
0 حيث أن © و 0 كل على حدة عبارة عن OH ؛ هالوجين halogen ؛ أو OX; ؛ حيث أن 0< عبارة عن ألكيل مكون من 1-١ ذرة كربون alkyl .© ؛ هالوألكيل مكون من 1-١ ذرة كربون haloalkyl © أو أريل aryl ؛ والمذيب المذكور يحتوي على الصيغة ©1107 ؛ لفترة زمنية وعبر الظروف الفعالة لانتاج المركب المذكور من الصيغة 17 .
° وفي بعض الأمثلة المفضلة ؛ فإن © و ,© تتماثلان . وفي بعض CIB عندما ,© و Qp تتضمنان على الصيغة OX) ؛ ومن ثم فإن الجزء ,16 من المذيب لا يتمائل كما للجزء لد من :9و :0 .
وفي بعض الأمثلة ؛ فإن الطرق تشتمل إضافياً على خطوة حلمأة المركب المذكور من الصيغة 17 لتوفير مركب الصيغة 1 :- Ye. 0 0 I Lo J Non L وفي بعض الأمثلة ؛ فإن المركب وفقاً للصيغة ]1 يحضر عن طريق تفاعل مركب الصيغة V أو الصيغة 71 : إ إ 8م 00 Nor, NT Non, م VI 7 vo حيث أن X عبارة عن مجموعة تاركة ؛ مع GEO) أمينوبروبان .1,3-diaminopropane وفي بعض الأمثلة للطرق المناقشة ؛ فإن Ry و Ry على حدة عبارة عن ميثيل methyl « إيثيل ethyl « بروبيل propyl (مثلاً » بروبيل n-propyl gabe ؛ أو أيزوبروبيل Y.4q¢
. (isopropyl ؛ أو بيوتيل butyl ) مثلاً ؛ بيوتيل عادي n-butyl ؛ بيوتيل ثالثي (t-butyl . وفي بعض الأمثلة للطرق المناقشة ؛ فإن Ry و Rp كل عبارة عن إيثيل . وفي أمثلة إضافية ؛ فإن Ry و 82 متماثلان . وفي بعض الأمثلة الأخرى ؛ فإن المذيب عبارة عن ميثانول methanol أو إيثانول ethanol . وفي بعض الأمثلة old المذيب عبارة عن ميثانول .methanol © وفي بعض الأمثلة ؛ فإن Qu و ,© كل عبارة عن OH . وفي أمثلة Cea : و :0 كل عبارة عن هالوجين . وفي أمثلة أخرى ؛ فإن © و :© كل عبارة عن OX; حيث أن 76 عبارة عن ألكيل مكون من 1-١ ذرة كربون ؛ وبتفضيل ميثيل methyl ؛ ethyl Ji ؛ بروبيل عادي n-propyl » أيزوبروبيل isopropyl بيوتيل عادي n-butyl + أو t-butyl بيوتيل ثالثي ٠ وفي بعض الأمثلة المفضلة « فإن .© و :© كل عبارة عن OCH,CH; . وفي أمثلة إضافية مفضلة « فإن Qu و :© كل عبارة عن و0011:013 ؛ والمذيب عبارة عن ميثانول .methanol وفي بعض الأمثلة المفضلة الأخرى للطرق ء فإن ,© و :© كل عبارة عن OH . والمذيب عبارة عن ميثانول ٠ وفي بعض الأمثلة الأخرى ؛ فإن كل من 0 و 0 كل عبارة عن OX; حيث أن Xo عبارة عن هالوألكيل alkylhalo . وفي أمثلة أخرى ؛ فإن كل من © و :0 كل عبارة عن 06 حيث أن Xp عبارة عن أريل aryl وفي بعض الأمثلة ٠ فإن ,© و :0 (DLAI ؛ وفي الأمثلة الأخرى ؛ فإن ,9 و :0 . مختلفتان | ٠ ؛ حيث أن * متماظلة . وفي OX وفي بعض الأمثلة ؛ فإن ,© و :© كل عبارة عن إيثيل « methyl و ي18 كل على حدة عبارة عن ميثيل Ry بعض الأمثلة الأخرى ؛ فإن
OX; المنذكورين عبارة عن Q ؛ كل من :© و butyl أو بيوتيل « propyl ء بروبيل ethyl ؛ أيزوبروبيل nopropyl حيث أن ,16 على حدة عبارة عن ميثيل ؛ إيثيل ؛ بروبيل عادي ؛ والمذيب المستخدم عبارة عن t-butyl ؛ أو بيوتيل ثالثي n-butyl ؛ بيوتيل عادي isopropyl "©
Y.q¢
Y
و ي8 كل على حدة عبارة عن Ry وفي أمثلة أخرى ؛ فإن . ethanol ميثانول أو إيثانول حيث أن ,© عبارة عن OX; ميشيل أو إيثيل ؛ كل من ,© و :© المذكورين عبارة عن 8, وفي أمثلة أخرى ؛ فإن . methanol إيثيل ؛ والمذيب المستخدم عبارة عن ميثانول ؛ OH و :© عبارة عن Qi كل على حدة عبارة عن ميثيل ؛ أو إيثيل ؛ كل من Rp و .ethanol والمذيب المستخدم عبارة عن ميثانول أو إيثاتول © على حدة عبارة عن ميثيل أو JSR و Ry وفي بعض الأمثلة الإضافية ؛ فإن ؛ chlor ؛ وبتفضيل كلور halogen و .0 المذكورتين عبارة عن هالوجين Qu إيثيل ؛ كل من أو إيثانول [مصمطء. methanol والمذيب المستخدم عبارة عن ميثانول halo عبارة عن هالو X وفي بعض الأمثلة » فإن .brom أو بروم chlor عبارة عن كلور X فإن ٠ وفي أمثلة أخرى ٠١ ؛7-ثنائي أمينوبروبان ١ من molar وفي بعض الأمثلة ؛ فإن النسبة المولارية تمثل على VI المذكور إلى المركب المذكور من الصيغة 57 أو الصيغة 1,3-diaminopropane ؛ وبتفضيل تقرب على الأقل من © : ١؛ وبتفضيل أكبر تقرب على ١ : 7 الأقل بما يقرب من . ٠: © ؛ وبتفضيل أكبر تقرب على الأقل من ١ : 4 الأقل من وفي بعض الأمثلة ؛ فإن تفاعل مركبات الصيغ ]1و 117 يتم عند درجة حرارة Vo درجة 5٠ درجة مئوية لدرجة حرارة أقل من نقطة الغليان للمذيب ؛ تقريباً ٠١ تقرب من 00 درجة مئوية ؛ وبتفضيل درجة حرارة تتراوح مما يقرب من Vie مئوية لما يقرب من ١ درجة مئوية لما يقرب من 15 درجة مئوية ؛ وبتفضيل أكبر عند درجة حرارة تقرب من . درجة مئوية وفي بعض الأمثلة ؛ حيث يتم تعحضير مركب الصيغة 17عن طريق Ye ؛ فإن V مع مركب الصيغة 1,3-diaminopropane أمينوبروبان SEY تفاعل مركب الصيغة ]1 يجمع بإنتاجية أكبر مما يقرب من 7560 ؛ وبتفضيل بإنتاجية أكبر مما . 7160 يقرب من
SET وفي بعض الأمثلة ؛ فإن تفاعل المركب المذكور من الصيغة 17و درجة مئوية لما يقرب ٠١ ©؟ أمينوبروبان 1,3-018001000006 عند درجة حرارة تقرب من ل
A fr درجة مئوية لما يقرب من ٠١ درجة مئوية ؛ وبتفضيل مما يقرب من O00 من Yo درجة مئوية لما يقرب من ١9 درجة مئوية ؛ وبتفضيل أكبر عند ما يقرب من درجة Te درجة مئوية لما يقرب من ٠١ درجة مئوية ؛ وبتفضيل أكبر عند ما يقرب من مئوية. ° وفي بعض الأمثلة حيث يتم تحضير مركب الصيغة I عن طريق SEY) Jeli أمينوبروبان 1,3-diaminopropane مع مركب الصيغة VI ؛ فإن مركب الصيغة ]1 يجمع بإنتاجية أكبر مما يقرب من 790 وبتفضيل أكبر مما يقرب من 7958 . وفي بعض الأمثلة ؛ فإن تفاع ل مركب الصيغة VI و HET ١ أمينوبروبان 1,3-diaminopropane | ٠ يتم عند درجة حرارة تتراوح مما يقرب من 10-٠١ درجة مئوية ؛ وبتفضيل مما يقرب من £0710 درجة مئوية ؛ وبتفضيل أكبر مما يقرب من 40-7٠١ درجة مئوية. وفي بعض الأمثلة لكل من الطرق السابقة ؛ فإن مركب الصيغة ]1 ومركب الصيغة I يتفاعل بالكميات المولارية المتساوية فعلياً . م الاختراع الحالي يوفر إضافياً منتج محضر بواسطة العملية الحالية +- أ ( Jeli ؛ في مذيب ؛ مركب من الصيغة ]1 : 0 اا روم 205 INT N اسع II | حيث أن :18 و 82 كل على حدة عبارة عن ألكيل مكون من 3-١ ذرة كربون alkyl :© أو هالوألكيل مكون من 1-١ ذرة كربون haloalkyl 06 ؛ مع مركب وفقاً ٠ للصيغة ]11 : ِْ ّ 9٠,6 Qj 22
حيث أن Qs Q كل على حدة عبارة عن 011 ؛ هالوجين + أو 030 ؛ حيث أن © عبارة عن ألكيل مكون من 1-١ ذرة كربون alkyl ع ؛ هالوألكيل مكون من 1-١ ذرة كربون Cis haloalkyl أو أريل aryl ؛ و المذيب المذكور يشتمل على الصيغة HOX, ؛ > لفترة زمنية وعبر الظروف الفعالة لانتاج مركب وفقاً للصيغة 17 : 0 0 I و05 J \
117 3 ب ) حلمأة المركب المذكور من الصيغة 17 لتوفير مركب من الصيغة ] :
ِْ : 0 I OH —_ | لص و HN N J Nou \ IL ve وفي بعض الأمثلة ؛ فإن المنتج يشتمل على مركب واحد على الأقل مختار من الصيغ X 3 IX « VII VII : Yoqté
١ ٠. 0 0 1 0 0 9 0 0 0
J HO 01 0 01 HO OH vil VIII IX X ؛ هالو ألكيل © alkyl ذرة كربون 6-١ عبارة عن ألكيل مكون من x, حيث أن وفي أمثلة مفضلة ؛ فإن . aryl أو أريل Cre haloalkyl ذرة كربون 1-١ مكون من وفي مثال . X أو IX ¢ 7111 ؛ VIT المنتج يشتمل على مركب واحد على الأقل من الصيغ
CTY بكمية أقل مما يقرب من IX مفضل ؛ فإن المنتج يحتوي على مركب من الصيغة أقل مما يقرب من 720.06 ؛ أو أقل مما يقرب من 70,01 من الوزن. : 17 الاختراع الحالي يوفر إضافياً تكوينات مشتملة على مركب من الصيغة 0 0 0
J OR;
Iv ذرة كربون 6-١ على حدة عبارة عن ألكيل مكون من JSR, حيث أن ,8 و و ؛ haloalkyl ذرة كربون 1-١ ؛ أو هالوألكيل مكون من ©. alkyl 0 وعلى الأقل مركب واحد على الأقل مختار من الصيز VII ¢ VII ¢ ت1و 6ل ؛ حيث أن 75 عبارة عن ألكيل مكون من 1-١ ذرة كربون alkyl .© ؛ هالوألكيل مكون من 1-١ ذرة كربون haloalkyl من أو أريل aryl . وفي بعض الأمثلة » فإن 16 عبارة عن إيثيل . وفي بعض الأمثلة ؛ فإن Ry و Ry كل عبارة عن ethyl Jf وفي بعض الأمثلة ؛ فإن الاختراع الحالي يوفر تكوين مشتمل على مركب من م الصيغة 1 ومركب واحد على الأقل من الصيغ X SIX » VII ¢ VIT حيث أن Xi 7.4
١ ذرة 1-١ مرت ؛ هالوأأكيل مكون من alkyl ذرة كربون 3-١ عبارة عن ألكيل مكون من أو أريل . وفي بعض الأمثلة ؛ فإن مركب واحد على الأقل Cris haloalkyl كربون يتواجد في التكوين المنكور المحتوي على 7 STK « VII 717 مختار من الصيغ فإن ٠ مركب من الصيغة 1 بكمية أقل مما يقرب من 750 من الوزن . وفي أمثلة إضافياً التكوين يشتمل على مركب من الصيغة 711 أو 6 . وفي أمثلة إضافية ؛ فإن التكوين يشتمل © . VIL على مركب من الصيغة الوصف التفصيلى )2-] (8,9)-dioxo-2,6-diaza-bicyclo } يوفر طرق لتحضير Jal الاختراع . مشتقة منها esters وإسترات [5.2.0)-non-1(7)-en-2-yl)ethyl]phosphonic acid :3"-ثشائي ٠ الطرق المناقشة هنا تسمح بتحضير المركب المستهدف بدون استعمال ؛ وبدون استعمال nitrogen المحمي النيتروجين ls 1,3-diaminocyclopropane أمينوبروبان . عامل مختزل : 1] وفي بعض الأمثلة ؛ فإن الطرق تشتمل على تفاعل ؛ في مذيب ؛ مركب من الصيغة 0
IN or -
NON
0 ae 11
II مع مركب من الصيغة 0
Qq Qo mn -: حيث أن
Jl a أو © alkyl ذرة كربون 1-١ و يع على حدة عبارة عن ألكيل مكون من Ry وين ؛ haloalkyl ذرة كربون 1-١ مكون من ١
VY
Xi ؛, حيث أن OX) أو « halogen ء هالوجين OH على حدة عبارة عن SQ و 1 1-١ ؛ هالوألكيل مكون من ©. alkyl ذرة كربون 1-١ عبارة عن ألكيل مكون من ؛ والمذيب المستخدم يحتوي على الصيغة aryl أو أريل Cris haloalkyl ذرة كربون ؛ HOX; . 17 لفترة زمنية وعبر الظروف الفعالة لانتاج المركب المذكور وققاً للصيغة ٠ 0 0
I
HN N TN | _—ORy زر 11 تعتبر متطابقة . وفي Q وفي بعض الأمثلة وفقاً للاختراع الحالي ؛ فإن البدائل ,© و ؛ .76 للجزء من المذيب بتفضيل OX; تتضمن على الصيغة Q و 0, Lovie أمثلة اضافية . ©: من :9 و Xi لا يمائل الجزء
Ji ؛ methyl يا كل ؛ على حدة عبارة عن ميثيل sR; و وفي بعض الأمثلة ؛ فإن أو بيوتيل (isopropyl أيزوبروبيل ¢ nepropyl ؛ (مثلاً ؛ بروبيل عادي propyl بروبيل « ethyl
Ry وفي بعض الأمثلة ؛ فإن . (t-butyl بيوتيل ثالثي « n-butyl ؛ بيوتيل عادي Swe) butyl
JSR, sR; oli و 2 ؛ كل على حدة عبارة عن ميثيل أو إيثيل . وفي بعض الأمثلة . عبارة عن إيثيل مع II من الصيغة N-(3-aminopropyl)aminoethanephosphonic acid ester Jeli Vo من الصيغة 11 يمكن أن يتم باستعمال squarate حمض سكواريك أو مشتق سكوارات تنوع واسع من المذيبات . وفي بعض الأمثلة المفضلة ؛ فإن المذيبات الكحولية عامة يشار الأمثلة الغير . UL وبخاصة تلك المتضمنة على الصيغة .©1103 ؛ كما وصف ٠ إليها « ethanol JN!) « methanol محددة من المذيبات المفضلة تتضمن على الميثانول وفي بعض الأمثلة ؛ فإن نسبة الوزن + butanol ؛ والبيوتانول isopropanol الأيزوبروبانول ٠
VY
520 إلى ما يقرب من ٠ + 8٠60 لما يقرب من ٠١ للمذيب إلى مركب الصيغة 1 تقرب من لما يقرب ١78 تقريباً You لما يقرب من ١٠١ لما يقرب من 700 ؛ تقريباً ٠٠١ تقريباً ٠ . ٠٠0 من 7785 ؛ أو تقرب من عامة يشار إلى إجراء تفاعل مركبات الصيغة ]1 و ]11 باستعمال كميات متساوية م مولارياً فعلياً من كل مركب (أي تتضمن على مالا يزيد عن 70 زيادة مولارية من واحد من . المركب في مخلوط التفاعل) ؛ وبذلك توفر الفائدة باستعمال كميات أصغر من المواد المبدئة . أيضاً عامة يشار إلى إجراء تفاعل مركبات الصيغ ]1 و 117 باستعمال ظروف تفاعل مخففة
I وفي بعض الأمثلة ؛ يتم إجراء التفاعل حيث نسبة الكاشف ( كمية مركبات الصيغ ]1و
Verve) لما يقرب من ٠٠ : ١ بالجرامات) للمذيب الكلي (مل) تتراوح مما يقرب من (Yer) لما يقرب من ١0١: ١ ؛ تقرب من ٠60: ١ لما يقرب من ٠٠١: ١ تقرب من ٠ .٠56٠: 1١ أو تقرب من لا يرغب في أن يطوق بأية نظرية خاصة ؛ فإنه يعتقد بأن الطرق الحالية La تقلل من التفاعل الغير متطلبة عن طريق أخذ مميزة كل من التفاعلية الأكبر -(”-أمينوبروبيل) أمينوإيثان حمض فوسفونيك إستر N للمجموعة الأمينية الأولية من ci BY) و ¢ في بعض « N-(3-aminopropyl)aminoethanephosphonic acid ester Yo squarate esters مما سوف يؤدي إلى تكون إسترات سكوارات alcohol باستعمال مذيب كحولي مخلطة متضمتة على مراكز تفاعلية متباينة . إن استعمال المذيب المناسب لهذا التبادل مع مجموعات سكوارات ,0 و /أو ,© يمكن أن يوفر الفائدة الاضافية لمنح استعمال مركبات ؛ وتكون الأصناف الفعالة في الموقع خلال تبادل مجموعات IT سكوارات إستر من الصيغة
III من الصيغة squarate ester أو :© مع المذيب . لذلك ؛ فإن مركبات سكوارات إستر © يمكن أن تتضمن على تنوع من المجموعات في المواضع :0 و :0 بما فيها المجموعات ¢ alkoxy والأكسيجين على سبيل المثال الكوكسي halogens التاركة من الهالوجينات ¢ وفي بعض الأمثلة المفضلة + aryloxy وأجزاء من أريلوكسي ¢ haloalkoxy هالو ألكوكسي ¢ ethoxy وبخاصة إيثوكسي ٠» أولي alkoxy عبارة عن ألكوكسي Q فإن المجموعة التاركة -butoxy أو بيوتوكسي ٠ isopropoxy أيزوبروبوكسي Yo
Y¢ درجة ٠١ الصيغ ]1 و ]11 عند درجة حرارة تقرب من SUS يمكن إجراء تفاعل درجة Vom مثوية لدرجة حرارة اقل من نقطة الغليان للمذيب ؛ مما يقرب من 00 درجة مئوية مئوية ؛ وبتفضيل درجة حرارة تتراوح مما يقرب من 10-00 درجة مئوية ؛ وبتفضيل أكبر . درجة مئوية Ve عند درجة حرارة تقرب من وفي بعض الأمثلة ؛ فإن تفاعل مركبات الصيغ ]1 و ]11 يمكن أن يتم عن طريق إضافة متزامنة لمحاليل من مركبين في مذيب من الصيغة 1107 إلى وعاء محتوي على مذيب مسخن سلفاً . يمكن تجميع منتج التفاعل بإنتاجية ونقاوة جيدة من مخلوط التفاعل عن طريق أية تقنية مناسبة ؛ مثلاً عن طريق إعادة البللورة من مذيب مناسب ؛ مئلاً .ethyl acetate أسيتات الأيغيل يحضر عن طريق تفاعل فوسفونات من TT وفي بعض الأمثلة ؛ فإن مركب الصيغة ٠ : VI من الصيغة phenyl phosphonate الصيغة 7 ؛ أو فوسفونات فنيل إٍ إٍ 0سا 0 سس م Non, No Non,
Vv VI أمينوبروبان EY) عبارة عن مجموعة تاركة ؛ مع X حيث أن ؟- ١ فمن المفيد أن توظف في الزيادة من BN وفي بعض + 1,3-diaminopropane
Pc لكي يتم تقليل تكون الأمين الثشائي 1,3-diaminopropane ثنائي أمينوبروبان ٠ أمينوبروبان SEY ١ الاستبدال . لذلك ؛ في أمثلة مفضلة ؛ فإن النسبة المولارية من
CNY إلى المركب للصيغة © أو الصيغة 71 تقرب على الأقل من 1,3-diaminopropane وبتفضيل Vi 4 ؛ وبتفضيل أكبر تقرب على الأقل من ٠: 7 وبتفضيل تقرب على الأقل من
No أكبر تقرب على الأقل من أمينوبروبان ET) مع VI يمكن إتمام تفاعل مركبات الصيغة رقم 7 أو ١ ؛ مما يقرب من Mie بصفة تقليدية في مدى واسع من درجات الحرارة ؛ 1,3-diaminopropane درجة مئوية أو أعلى . وفي بعض الأمثلة ؛ فإن تفاعل ٠١ درجة مئوية لما يقرب من ٠ يمكن أن يتم عند درجة 1,3-diaminopropane أمينوبروبان SET) و V مركب الصيغة
Y.q¢
\o درجة مئوية ؛ وبتفضيل مما يقرب من ٠٠ درجة مئوية لما يقرب من ٠١ حرارة تقرب من درجة مئوية؛ 39-١١ درجة مئوية ؛ وبتفضيل أكبر تتراوح مما يقرب من 5٠ درجة مئوية . وفي بعض الأمثلة ؛ فإن Yee وبتفضيل أكبر تتراوح مما يقرب من يتم عند درجة 1,3-diaminopropane أمينوبروبان SEY) التفاعل لمركب الصيغة 1 و درجة مئوية ؛ وبتفضيل تقرب من 0010 درجة مئوية ؛ 10-٠١ حرارة تتراوح تقريبا من ٠ . درجة مثوية 40-7١ درجة مئوية ؛ وبتفضيل أكبر من 46-1١ وبتفضيل أكبر من
SEY) وفي بعض الأمثلة المفضلة ؛ يتم تفاعل مركب الصيغة 7 أو 171 و عن طريق إضافة مركب من الصيغة 7 أو 1 إلى 1,3-diaminopropane أمينوبروبان ¢ في مذيب الذي يمثل وبتفضيل 1,3-diaminopropane أمينوبروبان SEY) محلول من ولكن بدون تحديد ؛ مذيب كحولي . المذيبات المناسبة هي تلك المتضمنة على الصيغة ٠١ ميثائول Daa كما وصف سلفا . المذيبات المناسبة تتضمن على كحولات أولية ؛ ¢ 1106 مع كون « butanol وبيوتانول isopropanol أيزوبروبانول + ethanol إيثانول ¢ methanol الميثانول الأكثر تفضيلاً . وفي بعض الأمثلة ؛ فإن نسبة الوزن (مثلاً ؛ جم / جم) من لما يقرب من ٠١ تقرب من 1,3-diaminopropane 7-ثنائي أمينوبروبان ١ المذيب غلى
CAYO mf أو قرب من Yee تقرب من 700-7١ م 8000؛ تقرب من تقنية مناسبة ؛ مثلا عن طريق كروماتوجرافية AJ المنتج للتفاعل يمكن أن ينقى عن طريق silica gel chromatography هادم سيليكا وفقاً لأهداف أخرى للاختراع الحالي ؛ فإن واحد أو أكثر من مركبات الصيغ ]71 ؛ : أو أي توافق مشتق منها X أو IX > VIII 0 0 ا XXX
Ye.
J HO 06 X10 OX; وم OH
VI VIII IX X
9.46
يمكن أن تتكون كنواتج ثانوية في التفاعلات الموصوفة سلفاً . النواتج الثانوية يمكن أن تكتشف وتحصى كمياً بطرق روتينية routine على سبيل Jal ج1701 أو LCMS . وفي بعض الأمثلة ٠ فإن الاختراع الحالي يتضمن على تكوينات مشتملة على © مركب من الصيغة IV أو 1 ومنتج ثانوي واحد على الأقل من الصنيغة VII ¢ 7111 ع1 ؛ أو X . وفي بعض الأمثلة ؛ فإن Xo عبارة عن di . وفي أمثلة أخرى ؛ فإن المنتج الثانوي من الصيغة VT ؛ VIL ؛ IX أو 76 تتواجد في تكوينات كمكون نادر (مثلاً . فل مما يقرب من 79٠ من الوزن) . وفي بعض الأمثلة ؛ فإن المنتج الشانوي يتواجد في التكعوين بكمية أقل مما يقرب من 7460 ؛ أقل مما يقرب من 77٠0 ؛ أقل مما يقرب من Jc TY مما يقرب من 71٠0 ؛ JF مما يقرب من 70 ؛ أقل مما يقرب من 77 ؛ أقل مما يقرب من TY أقل مما يقرب من 70,59 ؛ أقل مما يقرب من 70,1 ؛ أقل مما يقرب من ؛ أو أقل مما يقرب من 70.01 من الوزن مقسومة على الوزن الكلي للتكوين + وفي مثال مفضل ٠ عندما 11076 عبارة عن ميثانول methanol ؛ فإن مركب الصيغة IX يتواجد بكمية أقل مما يقرب من 70.1 ؛ وبتفضيل أقل مما يقرب من 70,08 ؛ أو ٠ بتفضيل أكبر أقل مما يقرب من٠70.0 في تكوين محتوي على الصيغة 1 أو ods IV أمثلة أخرى ؛ عندما 11076 تمثل ميثانول ؛ فإن المنتج وبتفضيل لا يحتوي على مركب من الصيغة 176 في التكوين المحتوي على الصيغة ] أو 17 . وفي بعض الأمثلة ؛ فإن النواتج الثانوية سكوارات squarate من الصيغة VII أو IX التي تتواجد في تكوينات محتوية على مركبات فوسفات إستر ثنائية bicyclic phosphate ester التدوير من الصيغة IV يمكن أن تحلماً لتكون حمض سكواريك squarate من الصيغة X عبر ظروف تفاعل مناسبة لحلمأة مركب من مركبات فوسفات استر phosphate ester من الصيغة TV لتكون فوسفات phosphate الصيغة 1 . طبقاً ؛ فإن الاختراع الحالي يتضمن على تكوينات محتوية على مركب من الصيغة 1 ومركب من اللصيغة ]71 أو #2 .وفي بعض الأمثلة ؛ فإن كمية مركب الصيغة VI أو 36 في تكوين محتوي على الصيغة 1 re تكون أقل مما يقرب من 78٠0 ؛ أل مما يقرب من 740 ؛ أقل مما يقرب من IT
لا مما يقرب من 7780 ؛ أقل مما يقرب من 7٠0 ؛ أقل مما يقرب من 78 ؛ أقل مما يقرب من 77 ؛ أقل مما يقرب من 71 ؛ أقل مما يقرب من 70,5 ؛ أقل مما يقرب من ١ ؛ أقل مما يقرب من 70.05 ؛ أقل مما يقرب من 70,01 من الوزن مقسوماً على التكوين الكلي . o كما استعمل هنا ؛ فإن التعبير " ألكيل "alkyl أو "ألكيلين "alkylene يعني أنه يشير إلى مجموعة هيدروكربون hydrocarbon مشبعة والتي تكون مستقيمة Alu Lull ؛ متفرعة أو مدورة . الأمثلة من مجموعات الألكيل alkyl تتضمن على ميقيل methyl « إييل ethyl ؛ بروبيل propyl ؛ (مثلاً « بروبيل عادي n-propyl وأيزوبروبيل (isopropyl « بيوتيل butyl (مثلاً ؛ بيوتيل n-butyl gle ¢ أيزوبيوتيل isobutyl ¢ بيوتيل ثانوي n-butyl ؛ بيوتيل ثالثي (t-butyl \. ¢ بنتيل ٠ Sie) pentyl بنتيل عادي n-pentyl ؛ ايزوبنتيل isopentyl » نيوبنتيل (neopentyl وماشابهها. التعبير " هالوألكيل alkylhalo " يشير إلى مجموعة ألكيل alkyl مستبدلة بواحد أو أكثر من ذرة هالوجين halogen atom . المثال من مجموعات الهالوألكيل alkylhalo تتضمن على CHF, و .CF; vo كما استعمل هنا ؛ فإن التعبير " ألكينيل alkenyl " يشير الى مجموعة ألكيل alkyl بها واحد أو أكثر من رابطة ثنائية كربون- كربون JL). double carbon-carbon من مجموعات الألكنيل alkynyl يتضمن على إثنيل ethynyl « بروبنيل propenyl ؛ بيوتنيل butenyl « بنتنيسل pentenyl ¢ هكسئيل hexenyl « بيوتادايثيل butadienyl ؛ بنتاداينيل pentadienyl ؛ هكساداينيل hexadienyl « وماشابهها . Ye كما استعمل هنا ؛ فإن التعبير "الكينيل "alkynyl يشير إلى مجموعة ألكيل alkyl بها واحد أو أكثر من رابطة ثلاثية كربون-كربون double carbon-carbon . المثال من مجموعات الألكينيل alkynyl يتضمن على ethynyl Jd ؛ بروبينيل propynyl « بيوتينيل butynyl ؛ بنتينيل pentynyl ؛ وماشابهها . كما استعمل هنا ؛ فإن التعبير هالو halogen يشير إلى فلور fluoro ء كلور chloro ؛ Yo بروم bromo ؛ ويود 1000. 9.45
YA
- يشير إلى مجموعة - 0 - ألكيل ' alkoxy كما استعمل هنا فإن التعبير ' الكوكسي meth تتضمن على ميثوكسي alkoxy المثال من مجموعات الألكوكسي . 0 - alkyl n-propoxy بروبوكسي عادي ¢ Se) Propoxy بروبوكسي ¢ ethoxy إيثوكسي + oxy . ؛ وماشابهها t-butoxy ؛ بيوتوكسي ثالثي (iSOPropoxy ؛ وايزوبروبوكسي كما استعمل هنا ؛ فإن التعبير " أريل 9ه " يشير إلى هيدروكربونات أروماتية أحادية على سبيل المثال » مكلا ء ١ التدوير أو متعددة التدوير polycyclic aromatic hydrocarbons إندانيل « phenanthrenyl ؛ فينانثرينيل anthracenyl أنثرائيل ¢ naphthyl ؛ نافثيل phenyl فينيل و ماشابهها . وفي بعض الأمثلة ؛ فإن مجموعات الأريل تتضمن ¢ indenyl إندلينيل » indanyl
Cus SEAT من كما استعمل هنا ؛ فإن التعبير ' تفاعل " يشير إلى جلب المتفاع لات الكيميائية ١ سوياً بحيث أن التحول الكيميائي يحدث مكونا مركب مختلف ؛ من أي إستقدام أولي chemical . داخل النظام كما استعمل هنا ؛ فإن التعبير ' مجموعة تاركة " يشير إلى الجزء الذي يمكن أن يزاح انتقائيا عن طريق جزء آخر ؛ على سبيل المثال عن طريق الاستبدال النيوكليوفيلي ل كيميائي . وبصفة eli أثناء » nucleophilic أو التخلص النيوكليوفيلي nucleophilic ٠ نموذجية ؛ فإن المجموعات التاركة تتضمن على أجزاء التي عندما تفصل عن طريق تكون ثابتة نسيياً nucleophilic أو النزع النيوكليوفيلي nucleophilic الاستبدال النيوكليوفيلي المجموعات التاركة تعتبر معلومة جيداً في المجال وتتضمن ؛ «anionic في صورة أنيونية (iodide ويوديد « bromide بروميد ¢ chloride كلوريد ¢ (Be) halides على هاليدات « Mie « mesylate على سبيل المثال ميسيلات aryl sulfonates وأريل سلفوناتات - alkyl وألكيل ٠٠ ¢ triflate ترايفلات ¢ nosylate ؛ نوسيلات brosylate ؛ بروسيلات tosylate توسيلات . وماشابهها وفي مواضع متنوعة في المواصفة الحالية » فإن البدائل لمركبات الاختراع الحالي الاختراع الحالي ob نوقشفت في مجموعات أو بمعدلات . من المتطلب بصفة خاصة يتضمن على كل توافق تحتي مستقل من العناصر لكل المجموعات والمعدلات . مثلاً ؛ YO
فإن التعبير "الكيل مكون من 1-١ ذرة كربون allyl »,© ؛ يراد تحديداً بأن تناقش ميثيل methyl ؛ إيثيل ethyl ؛ ألكيل مكون من * ذرات كربون alkyl ون ؛ ألكيل من ؛ ذرات كربون alkyl ,© ؛ ألكيل من * ذرات كربون Cs alkyl ؛ الكيل مكون من 6 ذرات كربون alkyl ول. 8 حيث أن مركبات الطرق الحالية يمكن أن تحتوي على واحد أو أكثر من الذرات الغير متماثلة ؛ وبذلك توفر أيزوميرات بصرية optical isomers (اينانتيوميرات (enantiomers ودياستيروميرات diastereomers ¢ طرق الاختراع الحالي تتضمن على كل الأيزويمرات البصرية optical isomers (الاينانتيوميرات 5 ) والدياستيروميرات diastereomers (الأيزوميرات الهندسية (geometric isomers ؛ بالاضافة إلى الراسيمية ٠ والمنحلة ؛ الأيزوميرات المجسمة النقية إينانتيوميرياً S sR enantiomerically pure ¢ بالاضافة إلى المخاليط الأخرى من الأيزوميرات المجسمة 1و 8 والأملاح المشتقة منها المقبولة صيدلياً pharmaceutically acceptable . الأيزوميرات البصرية Optical isomers يمكن الحصول عليها في صورة نقية عن طريق طرق قياسية معلومة للخبراء في المجال ؛ وتتضمن ؛ بدون تحديد ؛ على تكون ملح دياستيروميري diastereomeric » اتنحلال حركي ؛ ١ وتحضير غير متماثل . من المفهوم أيضاً بأن الاختراع Jal يشتمل على الأيزوميرات 95 النطاقية ومخاليط مشتقة منها ؛ والتي يمكن الحصول عليها في صسورة نقية بالطرق القياسية للفصل المعلومة للخبير في المجال ؛ وتتضمن ؛ بلا تحديدء كروماتوجرافية العمود ؛ كروماتوجرافية طبقة رقيقة ؛ وكروماتوجرافية سائل liquid chromatography عالي الأداء . Ye الطرق الموصوفة هنا يمكن أن تراقب ly لأي طريقة مناسبة ومعلومة في المجال . مثلاً ؛ يمكن مراقبة تكون المنتج بوسائل مطيافية ٠ على سبيل المثال طيف رنين نوووي مغناطيسي ٠ Se) magnetic resonance spectroscopy نظير الهيدروجيني 11 ؛ أو الكربون (PCY تحت الأحمر ؛ طيف ضوئي (مثلاً. فوق بنفسجي مرئي) ؛ أو طيف كتلة ؛ أو عن طريق كروماتوجرافية chromatography .“ص
Ye أو كروماتوجرافية طبقة (HPLC) على سبيل المثال كروماتوجرافية سائل عالي الأداء . رقيقة خاملة ؛ مؤئلاً Af لات للعلميات الموصوفة هنا عبر oll وبتفضيل يتم إجراء .noble gas أو غاز نبيل nitrogen نيتروجين cSt سوف يدرك بأن السمات الخاصة وفقاً للاختراع الحالي ؛ والتي ° للتوضيح ؛ وصفت في سياق أمثلة منفصلة ؛ ويمكن أن تتوفر أيضاً في توافق مع مثال مفرد . على العكس ؛ فإن السمات المتنوعة وفقاً للاختراع الحالي والتي ؛ للاختصار ؛ وصفت في سياق مثال مفرد ؛ يمكن أن تتوفر على حدة أو في توافق تحتي . مناسب الاختراع سوف يتم وصفه بتفصيل أكبر عن طريق الأمثلة النوعية . الأمثلة التالية Ve تمنح لأغراض التوضيح ؛ ولا يراد بأن تحدد الاختراع الحالي بأية طريقة . الخبراء في المجال سوف يدركون تنوع من البارامترات الغير حرجة والتي يمكن أن تتغير أو تعدل . لانتاج نفس النتائج ١ مثال رقم
N-(3-aminopropyl)aminoethanephosphonic acid diethyl ester via N-alkylation of 1,3- \o diaminopropane
AN EO / MeOH A 051
HeN Ne * eo NN TT an” SSN So magnetic مل ومجهزة بمقلب مغناطيسي ٠٠١ سعتها Gall إلى قارورة ثلاثي ١ ويتبع بواسطة (Je ©) methanol ومدخل للنيتروجين 0100860 أضيف الميثانول . مكافئات) ٠ جم ¢ £7 مللي مول ؛ ¥,¥A) 1,3-diaminopropane 7”-ثنائي أمينوبروبان ٠ دقائق ومن ثم ٠١ درجة مئوية) . ويقلب لمدة 0,7- YY) التفاعل يكون طاردا للحرارة diethyl (2-bromoethyl)phosphonate يضاف ثتائي إيثيل (7-بروموإيثيل) فوسفونات )7 0.176 11012 بمراقبة DBEP جم) . قلب المخلوط طوال يوم (اختفاء 7,74 ( (DBEP) : So جم) ©) silica gel ومن ثم تحول إلى قارورة سعتها +00 مل ؛ وأضيف هلام سيليكا
المخلوط فوق مبخر دوار . العينة حملت فوق عمود قصير To) جم من هلام سيليكا) ؛ ويتقى بواسطة ثنائي كلوروميثان / ميثانول (9 / ١ محتوي على IY 517) لفصل SET) أمينوبروبان 1,3-diaminopropane والمنتج ثنائي الألكلة ؛ ومن ثم ينقى بثنائي كلوروميشان / ميثانول ١/ ١( dicholoromethane/methanol محتوي على 7١ 17) لكي يحصل على م المنتج المتطلب كزين عديم اللون (37, جم ¢ إنتاجية 77١1 نسبياً إلى DBEP ؛ نقاوة - 7 نطاق (HPLC مثال رقم ؟ N-(3-aminopropyl)aminoethanephosphonic acid diethyl ester عن طريق PET أمينوبروبان 1,3-diaminopropane إلى ثنائي إيثيل فنيل فوسفونات diethyl vinylphosphonate J MeOH A ٠١ مع an NN PO — امي + Sa, اصح HN إلى قارورة ثلاثية العنق سعتها 00 مل ؛ مجهزة بمقلب مغناطيسي ومدخلة النيتروجين nitrogen ¢ أضيف ميثانول methanol ) مل) و SEY) أمينوبروبان ١" ,¥) 1,3-diaminopropane جمء؛ VOY مللي مول ؛ © مكافئات) (طاردة للحرارة 7١ إلى 7 درجة مئوية) . مخلوط التفاعل قلب لمدة ٠١ دقائق ومن ثم أضيف ثنائي إيثيل ١ فنيل فوسوفونات (aa ©) diethyl vinylphosphonate (DEVP) . المخلوط قلب طوال يوم ؛ ونقل إلى قارورة سعتها 50550 مل وفصل الميثانول . جمل المتبقي فوق عمود قصير (50 جم من هلام سيليكا) وينقى بواسطة ٠٠٠١ مل من A كلوروميشثان dicholoromethane (محتوي على (BN 7١ و ٠٠٠١ مل من ثنائي كلوروميثان /ميثانول ZY ١ Y/Y) dicholoromethane/methanol تلوا2) . بتبخير المذيبات يحصل على المنتج ٠6 - المتطلب كزيت عديم اللون V0 A) جم ؛ إنتاجية <798 نسبة الى DEVP » نقاوة JAA= نطاق (HPLC . مثال رقم ٠“ 2-[(8,9)-dioxo-2,6-diaza-bicyclo[5.2.0]-non-1(7)-en-yl]ethyl}phosphonic acid diethyl ester Y.qt
YY
0 — OFt 0 0 بر تلص + MeOH 0 0 0 يه 0 Non pug JN ع0 مق مل ؛ مجهزة بمقلب مغناطيسي ومدخلة Ov إلى قارورة ثلاثية العفق سعتها 60 مل) وسخن المحتوى إلى YO +) methanol أضيف ميثانول ¢ nitrogen النيتروجين مل) ونقل ٠٠ ( جم) في ميثانول ٠.04 ( درجة مئوية . أذيب ثنائي إيثيل سكوارات المحلول لمحقنة . بالمثل ؛ أذيب « - (3-أمينوبروبيل)-7-أمينوإيثان حمض فوسفونيك ©
N-(3-aminopropyl)-2-aminoethane phosphonic acid diethy! ester ثنائي إيثهيل إستر وتقل لمحقنة . أضيف المحلولين بتوافق عن طريق (Jo 01) جم) في ميثانول 47( مكبس محقنة داخل ميثانول مسخن سلفاً لمدة 7 ساعات . المخلوط قلب طوال يوم ethyl acetate عند درجة حرارة الغرفة ؛ بخر أغلب الميثانول وأضيف اسيتات الايثيل للمتبقي . بعد التبريد في حمام من الثلج ؛ رشح المنتج )00,) جم ؛ إنتاجية (deo) ٠ . (N-(3-aminopropyl)-2-aminoethane phosphonic acid diethyl ester نسيياً إلى Jot السابق ؛ فإن المنتج الخام protocol في تفاعل يجرى فعلياً وفقاً للربروتوكول -: له الصيغة squarate يحتوي ؛ بالإضافة للمركب المعنون ؛ على مركب سكوارات 0 |ّ
HO OEt (LC/MS كمكون ضئيل (4,17 71 نطاق قمة عن طريق yo السابق ؛ فيما عدا حيث يستبدل protocol وفي تفاعل يجرى فعلياً وفقاً للبروتوكول ؛ فإن المنتج الخام يحتوي ؛ بالاضافة للمركب المعنون ؛ ethanol المذيب الميثانولي بالايثانول : يحتوي على الصيغة squarate على مركب سكوارات yy 0 ض 0
EtO OEt (LC/MS كمكون ضئيل )1,1 )7 نطاق قمة عن طريق السابق ؛ فإن المنتج protocol وفي تفاعل منتج فعلياً ووفقاً للبروتوكول الخام المحتوى ؛ بالاضافة للمركب المعنون ؛ على مركب ثنائي التدوير متضمن على -: الصيغة ° 0 0
H J H
(LC/MS نطاق قمة عن طريق IVE) كمكون ضئيل ؛ ab) مثال 2-[(8,9)-dioxo-,2,6-dicyclo[S.2.0]-non-1(7)-en-yl }phosphonic acid
Hydrolysis of 2-[(8,9)-dioxo-,2,6-dicyclo[5.2.0]-non-1(7)-en- sl ala Ye 2-[(8,9)-dioxo-,2,6-diaza- من المقال رقم ؟ ينتج yl}phosphonic acid diethyl ester عن طريق تفاعل مع dicyclo[5.2.0]-non-1(7)-en-yl} phosphonic acid diethyl ester ووفقا لطريقة المانقشة في المثال bromotrimethyethylsilane بروموثلاثي ميثيل سيلان من البراءة الأمريكية رقم 01768157 ؛ أو عن طريق تفاعل مع كلوروثلاثي ميثيل A رقم ووفقاً لطريقة تتراهيدرون chlorotrimethylsilane/Nal/methanol / سيلان [ يوديد صوديوم VO لاما (YA ¢ YAVA . Tetrahedron Lett ليت كما سيدرك عن طريق الخبير في المجال ؛ فإن العديد من التغيرات والتعديلات يمكن أن تتم لأمثلة مقترحة وفقاً للاختراع الحالي وبدون الخروج عن الجوهر الحقيق
Y¢ سسوف يراد بأن كل من تلك التغيرات تقع ضمن المقصد من ٠ للاختراع الحالي . الاختراع الحالي يراد بأن كل من تلك البراءات ؛ الطلبات والنتشرات المطبوعة بما فيها الككب . المذكورة في وثيقة البراءة أن تدمج بالاسند كلياً
Claims (1)
- Yo عناصر_ الحماية -: بواسطة العملية المشتملة على pana منتج -1١ \ : 1] ؛ في مذيب ؛ مركب من الصيغة dela (Ty 0 ع Hon SN 1 SN ب y H OR; 11 أو Cre alkyl ذرة كربون 1-١ و يع كل على حدة عبارة عن ألكيل مكون من Ry حيث أن ؛ : 11] ؛ مع مركب وفقاً للصيغة Crp haloalkyl ذرة كربون 1-١ م هالوألكيل مكون من Q4 Qo 1 <0 حيث أن OX, أو ٠ هالوجين ١ OH و :0 كل على حدة عبارة عن Q حيث أن v ذرة 1-١ مكون من JST gla ؛ Crp alkyl ذرة كربون 1-١ عبارة عن ألكيل مكون من A ؛ و aryl من أو أريل haloalkyl كربون q المذكور يشتمل على الصيغة ©1103 ؛ cuddly. : 17 لفترة زمنية وعبر الظروف الفعالة لانتاج مركب وفقاً للصيغة yy 0 0 7 : HN N لني و | _— OR 1 J OR, Yat v١ و VY : 1 ب ) حلمأة المركب المذكور من الصيغة 17 لتوفير مركب من الصيغة ١4 0 0 I ض ض ١ \_J OH L مشتملاً على مركب واحد على الأقل مختار من ١ لعنصر الحماية رقم ay gud -7 ١ : X 3 IX 6 71116 VII الصيغ Y 0 0 0 0 J HO 01 X40 OX; HO OH 1711 vi IX X : IV تكوين مشتمل على مركب وفقا للصيغة -Y ١ 0 |ّ i HN N TN S 7 J OR; Iv أو Cre alkyl ذرة كربون 1-١ على حدة تمثل بألكيل مكون من Rp s Ry حيث أن + ين ؛ haloalkyl ذرة كربون 1-١ هالوألكيل مكون من ¢٠.6Xv ¢ X 5 1606 VII ¢ VII الأقل مركب واحد مختار من المجموعات Jes oo 0 0 — 1 J HO 0: X40 OX; HO OH VII VII IX X هالوألكيل مكون من » Cr alkyl ذرة كربون 1-١ عبارة عن ألكيل مكون من Xo حيث أن -» aryl من أو أريل haloalkyl ذرة كربون 3-1 A ethyl التكوين وفقا لعنصر الحماية رقم 7 ؛ حيث أن .36 عبارة عن إيثيل -+ ١ ethyl عبارة عن إيثيل Rp و Rif التكوين وفقا لعنصر الحماية رقم 7 ؛ حيث =o : 1 للصيغة Gy تكوين مشتمل على مركب -١ 0١ 0 0I . ملب ْ J OH I : 16و ل « VII ¢ VI ومركب واحد على الأقل مختار من الصيغ - + 0 0 0 oO 0 5 ¢ HN NH J HO 0 X10 0X, HO OH i VII VIII IX XYA ؛ هالوألكيل مكون من Crs alkyl كربون 553 1-١ هم حيث أن 7 عبارة عن ألكيل مكون من .aryl أو أريل 0 haloalkyl ذرة كربون 1-١ "
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US35519102P | 2002-02-07 | 2002-02-07 | |
| US10/361,160 US7525015B2 (en) | 2002-02-07 | 2003-02-07 | Prevention of transgene escape in genetically modified perennials |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA04250347B1 true SA04250347B1 (ar) | 2008-09-14 |
Family
ID=58264089
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA04250347A SA04250347B1 (ar) | 2002-02-07 | 2004-10-20 | طرق لتحضير[_2] (8,9_ثنائي أكسو _2,6_ثنائي أزا _بيسيكلو[5,2,0] نون_1(7)_ين_2_يل]إيثيل] حمض فوسفونيك وإسترات مشتقة منها |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| SA (1) | SA04250347B1 (ar) |
-
2004
- 2004-10-20 SA SA04250347A patent/SA04250347B1/ar unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2715885C (en) | Novel compounds and methods for therapy | |
| AU2023263450A1 (en) | Pyridazine compounds for inhibiting nlrp3 | |
| KR102611067B1 (ko) | Trail 유도를 위한 약리단 | |
| CZ658390A3 (en) | Enantiomeric purine derivatives, process of their preparation, pharmaceutical compositions containing thereof and their use | |
| JPH01301687A (ja) | 置換プロパンホスフィン酸化合物 | |
| CN102348693A (zh) | 制备jak抑制剂及相关中间化合物的方法 | |
| CN102803260A (zh) | 被取代的多环性氨基甲酰基吡啶酮衍生物 | |
| CS258493B2 (en) | Method of diphosphonic acids' derivatives production | |
| IL215732A (en) | Mimetic compounds of reverse rotation, a method for their manufacture and use | |
| UA64740C2 (uk) | Похідні 2-амінопіридинів, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб лікування (варіанти), спосіб інгібування nos у ссавця та проміжні сполуки (варіанти) | |
| JP2930366B2 (ja) | 置換アミノアルキルホスフィン酸 | |
| AU657554B2 (en) | Dialkyl (dialkoxyphosphinyl)methyl phosphates as anti-inflammatory agents | |
| Gajda et al. | A new access to substituted tetraethyl N-Boc 2-aminoethylidene-1, 1-bisphosphonates and phosphonyl-substituted aza-Morita–Baylis–Hillman-type adducts | |
| SA04250347B1 (ar) | طرق لتحضير[_2] (8,9_ثنائي أكسو _2,6_ثنائي أزا _بيسيكلو[5,2,0] نون_1(7)_ين_2_يل]إيثيل] حمض فوسفونيك وإسترات مشتقة منها | |
| AU617724B2 (en) | 9-(2-(Phosphonomethoxy)Ethoxy) Purine derivatives, intermediates and use as pharmaceuticals | |
| KR20070047798A (ko) | 6,7-디하이드로-5Ｈ-이미다조[1,2-ａ]이미다졸-3-설폰산아미드의 합성 | |
| TW202132268A (zh) | 雜環化合物及其用途 | |
| US20080114165A1 (en) | Methods for the Preparation of {2-[(8,9)-Dioxo-2,6-diaza-bicyclo[5.2.0]-non-1(7)-en-2-yl]ethyl} Phosphonic Acid and Esters Thereof | |
| AU633577B2 (en) | P-substituted propane-phosphinic acid compounds | |
| Allen et al. | Reactions of 2-substituted ethylamines with hexachlorocyclotriphosphazene | |
| TWI499594B (zh) | 磷酸酯之合成方法 | |
| CN104230934B (zh) | 一种化合物及其制备方法和用途 | |
| KR20160081089A (ko) | 고순도의 (r)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌의 제조방법 | |
| CN109627262A (zh) | 对甲苯磺酰氧甲基亚甲基二膦酸四乙酯及其制备方法、泰诺福韦的杂质及其制备方法 | |
| US5243062A (en) | Substituted propane-phosphonous acid compounds |