JPH01301687A - 置換プロパンホスフィン酸化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式Ｉの化合物： 〔式中、Ｒは２もしくはそれより多くの炭素原子を有す
る脂肪族基、脂環式基、脂環式−脂肪族基、アリール−
脂肪族基を表わし、ＲＩ、ＲｚおよびＲ３基のうちの１
つは水素原子、脂肪族基、脂環式基、アリール−脂肪族
基または芳香族基を表わし、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３基の
他の１つは水素原子であるかまたは、Ｒ１およびＲ２の
場合にはヒドロキシであり、そしてＲ１、Ｒ２およびＲ
３の残りの１つは水素原子である〕　；人間および動物
の処置への使用のためのそれらの医薬上許容される塩；
前記の塩を含有する医薬組成物、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３
の１つが水素原子、Ｃ，−Ｃ８アルキル、Ｃｓ　　Ｃｂ
　シクロアルキル、ハロゲンにより、ＣＩ　　　Ｃ４ア
ルキルにより、Ｃ＋　　Ｃ−アルコキシによりおよび／
またはトリフルオロメチルにより置換されていることが
あるフェニル、またはフェニル成分においてハロゲンに
より、Ｃ＋　　　Ｃａアルキルにより、Ｃ＋　　　Ｃａ
アルコキシによりおよび／またはトリフルオロメチルに
より置換されていることがあるＣ、−Ｃ，。フェニルア
ルキルを表わしそしてＲ１，Ｒ２およびＲ３の残りの２
つが水素原子であるならば、Ｒが１，１−ジ（Ｃ＋Ｃａ
アルコキシ）−Ｃ，−Ｃ４アルキルとは異なるという条
件で式Ｉの化合物；Ｒが非置換の脂肪族、脂環式または
アリール−脂肪族の炭化水素基を表わし、Ｒ１およびＲ
３が水素原子を表わしそしてＲ２が水素原子またはアル
キルである式Ｉの化合物とアルカリ金属およびアンモニ
ウム塩以外の塩基との塩１であるという条件で、それら
の塩；並びに、それらの製造方法に関する。

脂肪族基Ｒは、例えば、酸素および硫黄から選ばれた１
個もしくは相互に間のあいた２個の原子により中断され
そして／またはハロゲンによりもしくはヒドロキシによ
り置換されていることがあるアルキル基、例えばアルキ
ル、ハロゲンによりおよび／またはヒドロキシにより単
置換、二置換もしくは多置換されているアルキル、酸素
および硫黄から選ばれた１個もしくは相互に間のあいた
２個の原子により中断されそしてハロゲンによりもしく
はヒドロキシにより置換されているアルキル；ハロゲン
によりおよび／またはヒドロキシにより単置換、二置換
もしくは多置換されていることがあるアルケニル基、例
えば低級アルケニル、または、ハロゲンによりおよび／
またはヒドロキシにより置換されている低級アルケニル
；あるいはアルキニル基、例えば低級アルキニルである
。

脂肪族基Ｒ’　、Ｒ２またはＲ３は、例えば、低級アル
キル基である。

脂環式基Ｒは、例えば、酸素および硫黄から選ばれた１
個もしくは互いに間隔をあけて２個の原子により中断さ
れそして／またはヒドロキシにより置換されていること
があるシクロアルキル基であり、例えばシクロアルキル
、酸素および硫黄から選ばれた１個もしくは互いに間隔
をあけて２個の原子により中断されているシクロアルキ
ル、またはヒドロキシにより置換されているシクロアル
キルである。脂環式基Ｒ１、ＲＺまたはＲ３は、例えば
、シクロアルキル基である。

脂環式−脂肪族基Ｒは、例えば、酸素および硫黄から選
ばれた１個もしくは互いに間隔をあけて２個の原子によ
り中断されそして／またはヒドロキシによりおよび／ま
たは低級アルキルチオにより置換されていることがある
シクロアルキル−低級アルキル基であり、例えば酸素お
よび硫黄から選ばれた１個もしくは互いに間隔をあけて
２個の原子により中断されているシクロアルキル−低級
アルキル、または、ヒドロキシによりもしくは低級アル
キルチオによりシクロアルキル成分においておよび／ま
たはヒドロキシによりアルキレン成分において置換され
ているシクロアルキル−低級アルキルである。

アリール−脂肪族基Ｒおよび／またはＲ１、Ｒ２もしく
はＲ３は、例えば、アリール環においてハロゲンにより
、低級アルキルにより、低級アルコキシによりおよび／
またはトリフルオロメチルにより置換されそして／また
は低級アルキレン成分においてヒドロキシにより置換さ
れることがある、フェニル−低級アルキルまたはナフチ
ル−低級アルキル基であり、例えばフェニル−低級アル
キル、フェニル−（１−ヒドロキシ）−低級アルキル、
ナフチル−低級アルキル、または、フェニル成分におい
てハロゲンにより、低級アルキルにより、低級アルコキ
シによりおよび／またはトリフルオロメチルにより置換
されているフェニル−低級アルキルである。

芳香族基のＲ＋、ＲｚまたはＲ３は、例えば、フェニル
、ナフチル、または、ハロゲンにより、低級アルキルに
より、低級アルコキシによりおよび／またはトリフルオ
ロメチルにより置換されているフェニルである。

式Ｉの化合物におけるＲ基は炭素原子によってＰ原子に
結合している。

アルキル、アルケニルおよびアルキニルのＲは、１４個
以下、好ましくは１２個以下の炭素原子を含むことがで
き、そして低級アルキル、低級アルケニルおよび低級ア
ルキニルと表わされる。アルキルのＲもまた、Ｃ８Ｃ１
４アルキル、例えばＣ６−０１□アルキル、例えばオク
チル、ノニル、デシルまたはドデシル基、例えばデシル
またはドデシル基である。

ハロゲンによりおよび／またはヒドロキシによりモノ−
、ジ−またはポリ−置換されたアルキルもしくはアルケ
ニルは、モノ−またはジ−ヒドロキシ−低級アルキル、
ヒドロキシ−低級アルケニル、モノ−、ジ−またはポリ
−ハロゲノ−低級アルキル、モノ−、ジ−またはポリ−
ハロゲノ−低級アルケニル、モノ−、ジ−またはポリ−
ハロゲン−低級ヒドロキシアルキル、およびモノ−、ジ
−またはポリ−ハロゲノ−低級ヒドロキシアルケニルと
表わされる。

酸素および硫黄から選ばれた１個または２個の原子によ
り中断されているアルキルは、低級アルコキシ−低級ア
ルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、低級アルカ
ンスルフィニル−低級アルキル、低級アルカンスルホニ
ル−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−
低級アルキル、ジ−低級アルコキシ−低級アルキル、ジ
−低級アルキルチオ−低級アルキル、および低級アルコ
キシ−低級アルキルチオ−低級アルキルと表わされる。

酸素および硫黄から選ばれた１個または２個の原子によ
り中断されそしてヒドロキシによりおよび／またはハロ
ゲンにより置換されているアルキルは、低級アルコキシ
−（ヒドロキシ）低級アルキルおよび低級アルコキシ＝
（ハロゲノ）低級アルキルと表わされる。

シクロアルキルは、Ｃ３Ｃｎ　シクロアルキルと表わさ
れる。

ヒドロキシにより置換されているシクロアルキルは、１
−ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ，シクロアルキルと表わされる
。

酸素および硫黄から選ばれた１個または２個の原子によ
り中断されているシクロアルキルおよびシクロアルキル
−低級アルキル中のシクロアルキルは、どちらの場合も
、オキサ−Ｃ３Ｃ８シクロアルキル、チア−Ｃ３−Ｃ８
シクロアルキル、ジオキサ−Ｃ、ｌＣｅ　シクロアルキ
ル、ジチア−Ｃ３Ｃ８シクロアルキルおよびオキサチア
−０３−０８シクロアルキルと表わされる。

シクロアルキル成分においてヒドロキシによりおよび／
または低級アルキルチオによりそして／またはアルキレ
ン成分においてヒドロキシにより置換されているシクロ
アルキル−低級アルキルは、低級アルキルチオシクロア
ルキル−低級アルキル、シクロアルキル−（ヒドロキシ
）低級アルキルおよび低級アルキルチオシクロアルキル
−（ヒドロキシ）低級アルキルと表わされる。

本明細書中で使用する一般定義は、本発明の範囲内では
下記の意味を有する。

有機基または有機化合物それぞれに関して上記および下
記に言及する“低級”′という表現は、他に明白に定義
されない場合は、７個以下、好ましくは４個以下の炭素
原子を有するものを定義する。

低級アルキルＲは、Ｃ２−Ｃ，アルキル、例えばエチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅ
ｃ、−ブチル、ｔｅｒｔ、−ブチル、（２−メチル）ブ
チル、ヘキシルまたはヘプチルにより表わされる。Ｒ以
外の低級アルキルは、例えば、Ｃ，−Ｃ４アルキル、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
またはｔｅｒｔ、−ブチルを表わす。

低級アルケニルは、例えば、α、β位よりも高位に二重
結合を有する、Ｃ２Ｃ７アルケニル、好ましくはＣ，−
Ｃ５アルケニルを表わし、そして例えば２−プロペニル
（アリル）、ブタ−３−エン−１−イル、（２−メチル
）プロプ−２−エン−１−イル（イソブテニル）、また
は（５−メチル）ブタ−２−エン−１−イルであるが、
α。

β位に二重結合を有していてもよく、例えばビニル、プ
ロプ−１−ノニルまたはブタ−１−ノニルであってもよ
く、あるいはＣ６またはＣ７アルケニル、例えばヘキセ
ニルまたはへブテニル基であってもよい。

低級アルキニルは、例えば、α、β位より高位に三重結
合を有する、Ｃ２Ｃ７アルキニル、好ましくはＣ３−ｃ
、、アルキニルを表わし、そして例えば２−プロピニル
（プロパルギル）、ブタ−３−イン−１−イル、ブタ−
２−イン−１−イルまたはペンクー３−イン−１−イル
である。

Ｃ３Ｃａ　シクロアルキルは、好ましくは３〜６個の環
状の炭素原子を有するＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり
、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ルまたはシクロヘキシルである。

Ｃ３Ｃｓ　シクロアルキル−低級アルキルは、好ましく
は３〜６個の環炭素原子および１〜４個の鎖炭素原子を
有し、そして例えば、Ｃ，−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ，
−Ｃ，アルキル、例えばシクロブチルメチル、シクロブ
チルメチルまたはシクロヘキシルメチルである。

モノ−またはジ−ヒドロキシ−低級アルキルは、好まし
くはα位に水酸基の中の１つを担持しており、例えば、
α−ヒドロキシ−Ｃ２Ｃ”ｔアルギル、例えばα−ヒド
ロキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル、例えば、１−ヒドロキ
シエチル、２−　（２−ヒドロキシ）プロピル、■−ヒ
ドロキシブチル、２−（２−ヒドロキシ）ブチルもしく
は１−（１−ヒドロキシ−２−メチル）プロピル、また
は、α、β−ジヒドロキシーＣ２−Ｃ７アルキル、例え
ば１．２−ジヒドロキシ−プロプ−２−イルであるが、
α位より高位に単一の水酸基を担持していてもよく、例
えばβ−１Ｔ−またはδ−ヒドロキシ−Ｃｚ　　Ｃ７ア
ルキル、例えば３−ヒドロキシプロピルまたは２−１３
−もしくは４−ヒドロキシブチルを表わしていてもよい
。

ヒドロキシ−低級アルケニルは、好ましくはα位に水酸
基をそしてα、β位より高位に二重結合を有し、例えば
、α−ヒドロキシ−Ｃ３　　ＣＳアルケニル、例えば１
−ヒドロキシブタ−２−エニルが相当する。

モノ−、ジ−またはポリ−ハロゲノ−低級アルキルは、
例えば、モノ−、ジ−またはトリ−フルオロ−Ｃｚ　　
Ｃｓアルキル、例えば３，３．３−トリフルオロプロピ
ル、４．４．４−トリフルオロブチル、■−もしくは２
−フルオロブチルまたは１．１−ジフルオロブチルであ
る。

モノ−、ジ−またはポリ−ハロゲノ−低級アルケニルは
、例えば、モノ−、ジ−またはトリーフルオローＣ３Ｃ
５アルケニル、例えば２−フルオロブタ−２−エニルで
ある。

モノ−、ジ−またはポリ−ハロゲノ−低級ヒドロキシア
ルキルおよびモノ−、ジ−またはポリ−ハロゲノ−低級
ヒドロキシアルケニルは、好ましくはα位に水酸基をそ
してα位より高位にハロゲン原子を担持しており、例え
ば、対応するモノ−、ジ−もしくはトリ−フルオロ−α
−ヒドロキシ−Ｃ２Ｃ７アルキル、またはモノ−、ジ−
もしくはトリ−フルオロ−０３−０７アルケニル、例え
ば２−フルオロ−１−ヒドロキシ−ブチル、２−フルオ
ロ−１−ヒドロキシ−ブタ−２−エンーＩ−イルまたは
４　、４　、４−）リフルオロ−１−ヒドロキシエチル
である。

低級アルコキシ−低級アルキルは、好ましくは１０個ま
での炭素原子を有し、例えば、Ｃ，−Ｃ。

アルコキシ−〇、−０４アルキル、例えばＣｌ−０３ア
ルコキシ−Ｃ，−Ｃ３アルキル、例えばメトキシブチル
、エトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシ
エチル、３−メトキシプロピルまたは１−もしくは２−
メトキシブチルである。

低級アルコキシは、例えば、ＣＩ　　　Ｃ４アルコキシ
、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、プロポ
キシ、ブトキシ、ｓｅｃ、−ブトキシまたはｔｅｒｔ、
−ブトキシである。

低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキルは、例
えば、Ｃ＋　　　Ｃ４アルコキシ−Ｃ２−Ｃ。

アルコキシ−Ｃ，−Ｃ４アルキル、例えば２−メトキシ
エトキシメチルである。

低級アルキルチオ−低級アルキルは、好ましくは１０個
までの炭素原子を有し、例えばＣ，−Ｃ４アルキルチオ
−Ｃ，−Ｃ，アルキル、例えばＣ７−０３アルキルチオ
−ＣＩ　　　Ｃ３アルキル、例えばメチルチオメチル、
エチルチオメチル、２−メチルチオエチル、２−エチル
チオエチルまたは３−メチルチオプロピルである。

例えばアルカンスルフィニル−低級アルキルおよび低級
アルカンスルホニル−低級アルキルは、好ましくは１０
個までの炭素原子を有し、例えばＣ，−Ｃ，アルカンス
ルフィニル−Ｃ，−Ｃ４アルキルまたはＣ，−Ｃ４アル
カンスルホニル−Ｃ８Ｃ４アルキル、例えばエタンスル
フィニルメチルまたはエタンスルホニルメチルである。

ジ−低級アルコキシ−低級アルキルは、好ましくは全体
で１５個までの炭素原子を有し、例えば、ジ−Ｃ，−Ｃ
４アルコキシ−Ｃ，−Ｃ，アルキル、例えばジ−ＣＩ　
　　Ｃ３アルコキシ−Ｃ，−Ｃ３アルキル、例えばジメ
トキシメチル、ジェトキシメチル、ジプロピルオキシメ
チル、■、１−もしくは２．２−ジェトキシエチル、ジ
イソプロピルオキシメチル、ジ−ｎ−ブトキシメチルま
たは３゜３−ジメトキシプロピルである。

ジ−低級アルキルチオ−低級アルキルは、好ましくは全
体で１５個までの炭素原子を有し、例えば、ジ−Ｃ，−
Ｃ４アルキルチオ−Ｃ＋　　Ｃ４アルキル、例えばジ−
Ｃ＋　　　Ｃ３アルキルチオ−ＣＩ−０３アルキル、例
えばジメチルチオメチル、ジエチルチオメチル、または
１，１−もしくは２゜２−ジメチルチオエチルである。

低級アルコキシ−（ヒドロキシ）低級アルキルは、例え
ば、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ−ｃ、　−ｃ。

（ヒドロキシ）アルキル、例えば２−（２−ヒドロキシ
−３−メトキシ）プロピルである。

低級アルコキシ−（ハロゲノ）低級アルキルは、例えば
、Ｃ，−Ｃ４アルコキシ−Ｃ，−Ｃ，（ハロゲノ）アル
キル、例えば１−（２−フルオロ−１−メトキシ）ブチ
ルである。

ヒドロキシ−Ｃ３Ｃ８シクロアルキルは、例えば、１−
ヒドロキシ−Ｃ３Ｃｂ　シクロアルキル、例えば１−ヒ
ドロキシシクロブチルである。

オキサ−またはチア−Ｃ３　Ｃｓ　シクロアルキルは、
好ましくは２〜６個の環状の炭素原子を有し、例えば、
２−オキサシクロプロピル（オキシラニル）、２−もし
くは３−オキサシクロブチル（オキシラニル）、２−も
（しは３−チアシクロブチル（チェタニル）、２−もし
くは３−オキサシクロペンチル（テトラヒドロフラニル
）、２−もしくは３−チアシクロペンチル（チオラニル
）、または２−オキサシクロヘキシル（テトラヒドロピ
ラニル）である。

ジオキサ−Ｃ’ｓ　　Ｃ８シクロアルキルは、好ましく
は３〜５個の環状の炭素原子を有しそして互いに１．３
位に２つの酸素原子を有し、例えば１゜３−ジオキソラ
ン−２−イルまたは１．３−ジオキサン−２−イルを表
わす。

ジチア−Ｃ３Ｃ８シクロアルキルは、好ましくは３〜５
個の環状の炭素原子を有しそして互いに１，３位に２つ
の硫黄原子を担持し、例えば、１．３−ジチオラン−２
−イルまたは１，３−ジチオキサン−２−イルを表わす
。オキサチオ−Ｃ３−０８シクロアルキルは、例えば１
．３−オキサチオラン−２−イルまたは１．３−オキサ
チオキサン−２−イルである。

Ｃ３Ｃ１ｌシクロアルキル−（ヒドロキシ）低級アルキ
ルは、好ましくは３〜６個の環炭素原子および１〜４個
の鎖炭素原子を有し、そして例えば、シクロ−Ｃ３Ｃｂ
アルキル−（ヒドロキシ）ＣＩ　　　Ｃａアルキル、例
えば１−シクロプロピル−１−ヒドロキシメチルまたは
１−ヒドロキシ−１−シクロブチル−メチルである。低
級アルキルチオシクロアルキル−（ヒドロキシ）低級ア
ルキルは、例えば、１−ヒドロキシ−１−（２−メチル
チオシクロプロピル）である。

芳香族基および／またはアリール−脂肪族基Ｒ１，Ｒ２
またはＲ３の置換基としてのハロゲン原子は、好ましく
は塩素原子であるが、フッ素、臭素またはヨウ素原子で
あってもよい。

フェニル基またはナフチル基は、１または複数個の、好
ましくは１個または２個の同一または異なる上記に定義
したような置換基を有していてもよい。フェニル−低級
アルキルまたはナフチル−低級アルキルは、例えばベン
ジル、ナツタ−２−イルメチル、１−もしくは２−フェ
ニルエチル、または２−もしくは３−フェニルプロピル
であり、各々上記に定義したように置換されていること
がある。

式■の化合物の塩は、特に医薬上許容される塩であり、
例えば酸との対応する付加塩、並びに塩基との塩である
。酸付加塩の形成に適する酸は、例えば、無機酸、例え
ば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸もしくはリン酸、また
は有機酸、例えば有機スルホン酸、例えばベンゼンスル
ホン酸、４−トルエンスルホン酸もしくはメタンスルホ
ン酸、オよび有機カルボン酸、例えば酢酸、乳酸、バル
ミチン酸、ステアリン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマ
ル酸、酒石酸、アスコルビン酸もしくはクエン酸である
。塩基との塩は、例えば、アルカリ金属塩またはアルカ
リ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カル
シウム塩もくしはマグネシウム塩、またはアンモニウム
塩、例えばアンモニアもしくは適当な有機アミンとの塩
、例えばジエチルアミンとの塩、ジ−（２−ヒドロキシ
エチル）アミンとの塩もしくはトリ＝（２−ヒドロキシ
エチル）アミンとの塩である。式■の化合物は、内部塩
を形成してもよい。

不斉炭素原子の存在に依存して、本発明の化合物は異性
体の混合物の形、特にラセミ体の形、または純粋な異性
体の形、特に光学鏡像体の形であってもよい。

Ｒが１．１−ジ（ＣＩ　　Ｃ４アルコキシ）−Ｃ１−０
５アルキル基を表わし、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３のうちの
１つが水素原子、ＣＩ　　　Ｃ８アルキル、Ｃ３Ｃｂシ
クロアルキル、ハロゲンにヨリ、Ｃ５−０４アルキルに
より、Ｃ＋　　Ｃａアルコキシによりおよび／またはト
リフルオロメチルにより置換されていることがあるフェ
ニル、またはフェニル成分においてハロゲンにより、Ｃ
Ｉ　　Ｃ４アルキルにより、Ｃ，−Ｃ，アルコキシによ
りおよび／またはトリフルオロメチルにより置換されて
いることがあるＣ１−Ｃ，ｏフェニル−アルキルを表わ
し、そしてＲ’　、Ｒ２およびＲ３のうちの他の２つが
水素原子である式Ｉの化合物は、Ｒが水素原子を表わす
対応する化合物およびそれらの塩の調製のための中間体
として知られている。また、Ｒが炭化水素基を表わし、
Ｒ’およびＲ３が水素原子を表わしそしてＲ３が水素原
子またはアルキルを表わす式■の化合物も既知であり、
そして防炎剤および表面活性剤として提唱されている。

しかしながら、Ｒが１，１−ジ（ｃ＋　　Ｃ４アルコキ
シ）−Ｃ，−Ｃ５アルキルであり、Ｒ１およびＲ２の一
方がヒドロキシを表わしそしてＲ１およびＲ２の他方と
Ｒ３とが水素原子である式Ｉの化合物；Ｒがジェトキシ
メチルであり、Ｒ１およびＲ２の一方がｐ−クロロフェ
ニルまたはメチルでありそしてＲ１およびＲ２の他方と
Ｒ３とが水素原子である式Ｉの特定の化合物；および、
Ｒが式−ＣＨ（ＯＲ’　）　２　（ここでＲ′はＣ，−
Ｃ４アルキル、例えばエチル、プロピル、イソプロピル
またはｎ−ブチルを表わす）でありそしてＲ１、Ｒ”お
よびＲ３が水素原子である式Ｉの化合物；並びにそれら
の塩は、今まで４に当技術分野において記載されておら
ず、従って新規なものと考えられる。

それ故本発明は、中間体として一般的に知られる一般的
におよび特定的に新規な化合物、人間または動物の体の
処置における使用のためのそれらの医薬上許容される塩
、並びにそれを含有する医薬調製物に関し、Ｒがジェト
キシメチルでありＲ１およびＲ２の一方がｐ−クロロフ
ェニルまたはメチルでありそしてＲ１およびＲ２の他方
とＲ３とが水素原子であるかあるいはＲが式−ＣＨ（Ｏ
Ｒ’　）２（ここでＲ′はＣ、Ｃａアルキル、例えばエ
チル、プロピル、イソプロピルまたはｎ−ブチルを表わ
す）でありそしてＲ１、Ｒ”およびＲ３が水素原子を表
わす式Ｉの化合物、並びにそれらの塩にも関する。

式Ｉの化合物およびそれらの医薬上許容される塩が貴重
な薬理特性を有することを発見した。それらは、ＧＡＢ
ＡＢ−レセプターに効果的な結合性を示し、そして前記
レセプターに関してアンタゴニストとして作用すること
がわかる。機械論的には、ＧＡＢＡｎ−レセプターにお
ける拮抗作用は、高速の興奮性アミノ酸伝達物質、例え
ばグルタミン酸塩およびアスパラギン酸塩の放出を増加
せしめ、そうして脳における情報処理を改善せしめるだ
ろう。

従ってこれはＧＡＢＡ、機構に帰因する、海馬における
遅い抑制性シナプス後電位を該アンタゴニストにより短
縮し、そうして神経インパルス伝達のより速い連鎖を可
能にするという発見である。

他方では、抗うつ薬および反復性の電気ショックによる
慢性処置がラットの大脳皮質中のＧＡＢＡ。

レセプターの数を増加させることがわかっている。

レセプター理論に従えば、ＧＡＢＡＢアンタゴニストに
よる慢性処置が同じ効果を生むであろう。これらの理由
および他の理由で、ＧＡＢＡＢアンタゴニストは抗うつ
薬として作用するであろう。

本発明のＧＡＢＡＢアンタゴニストは、ラットの大脳皮
質膜において約１０−７Ｍ（モル／リットル）から出発
するＩＣ５ｏ値でＧＡＢＡＢ　レセプターと相互作用す
る。このモデルでは、例えば、３−アミノプロピル（ｎ
−ブチル）ホスフィン酸および３−アミノプロピル（ジ
ェトキシメチル）ホスフィン酸は両方とも、１０．０μ
Ｈの濃度で活性である。バクロフェンのようなＧＡＢＡ
ｎアンタゴニストに比べて、それらはラットの大脳皮質
切片中のアデニレートシクラーゼのノルアドレナリンに
よる刺激作用を強化しないが、バクロフェンの作用を拮
抗する。

バクロフェンに対する拮抗作用は、試験管内における電
気生理学的モデル、例えばペニシリン−誘導された゛て
んかん性の°”海馬切片調製物において示されており、
この場合６廂濃度のバクロフェンが錐体細胞の゛てんか
ん“様の放出（ｄｉｓｃｈａｒｇｅ）を阻害する。本発
明の化合物は、約１０〜約１００団の濃度においてバク
ロフェンの作用を拮抗する。

このモデルでは、３−アミノプロピル（ｎ−ブチル）ホ
スフィン酸は４．８　Ｘｌ０−’ＭのＩＣ，、、値を示
し、そして３−アミノプロピル（ジェトキシ）ホスフィ
ン酸は２．８　Ｘｌ、０−’ＭのＩＣ５ｏ値を示した。

生体内では、拮抗作用はラットの大脳皮質におけるバク
ロフェンのイオン電気導入法および１１０−１Ｏ０ｒｎ
　／　ｋｇの用量でのアンタゴニストの全身性投与によ
り示されている。回旋筋モデルにより測定されるバクロ
フェンの筋弛緩作用もまた、約３０ｍｇ／ｋｇ　（腹腔
内）の用量で拮抗される。

該アンタゴニストは、バクロフェンに対する拮抗作用を
示すだけでなく、療法的に期待される（上を参照）よう
な、内因性のＧＡＢＡのアンタゴニストとしての作用を
単独で有する。従って該アンタゴニストは、抗うつ性、
不安解消性および／または向神経性を指示するために当
技術分野において確立されている行動モデルにおいて活
性を示す。

式■の化合物は、経口投与後、Ｐｏｒｓｏｌｔに従った
水泳試験、ジェレー試験、試行前および試行後における
一回試行のステップ−ダウン受身回避試験（−回試行修
正）、二つのコンパートメント試験、および複雑迷路に
おいて、活性であることがわかった。水泳試験では、例
えば３−アミノプロピル（ｎ−ブチル）ホスフィン酸は
１００ｍｇ　／　ｋｇ　ｉ　ｐ後、および３−アミノプ
ロピル（ジェトキシメチル）ホスフィン酸は２００ｍｇ
／ｋｇ　ｉｐ後、−貫して抗うつ作用を示した。加えて
、アカゲザルでの研究において、陽気さ、探究、社会的
ブルーミングの増加および不安の徴候の減少が観察され
た。従って、本発明の化合物は、向神経薬、抗うつ薬お
よび不安解消薬として使用され得る。もちろん、これら
はバクロフェン−解毒薬として使用してもよい。

本発明は、特に、Ｒが２つもしくはそれより多くの炭素
原子を有しそしてアルキル、アルケニル、アルキニル、
ハロゲンによりおよび／またはヒトロキシによりモノ−
、ジ−もしくはポリ−置換されているアルキルまたはア
ルケニル、酸素および硫黄から選ばれた１個または相互
に間をあけて２個の原子により中断されているアルキル
、酸素および硫黄から選ばれた１個または相互に間をあ
けて２個の原子により中断されそしてハロゲンによりお
よび／またはヒドロキシにより置換されているアルキル
、シクロアルキル、ヒドロキシにより置換されているシ
クロアルキル、酸素および硫黄から選ばれた１個または
相互に間をあけて２個の原子により中断されているシク
ロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、シクロア
ルキル成分においてヒドロキシによりもしくは低級アル
キルチオにより置換されそして／またはアルキレン成分
においてヒドロキシにより置換されているシクロアルキ
ル−低級アルキル、シクロアルキル成分において酸素お
よび硫黄から選ばれた１個または相互に間をあけて２個
の原子により中断されているシクロアルキル−低級アル
キル、フェニル−低級アルキル、ナフチル−低級アルキ
ル、あるいは、ハロゲンにより、低級アルキルにより、
低級アルコキシによりおよび／またはトリフルオロメチ
ルにより環−置換されそして／またはヒドロキシにより
鎖−置換されているフェニル−低級アルキルまたはナフ
チル−低級アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３基の
うちの１つが水素原子、低級アルキル、シクロアルキル
、フェニルもしくはナフチル、ハロゲンにより、低級ア
ルキルにより、低級アルコキシによりおよび／またはト
リフルオロメチルにより置換されているフェニルもしく
はナフチル、フェニル−低級アルキル、または、フェニ
ル成分においてハロゲンにより、低級アルキルにより、
低級アルコキシによりおよび／またはトリフルオロメチ
ルにより置換されているフェニル−低級アルキルであり
、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３のうちの他の１つが水素原子で
あるかまたは、Ｒ１およびＲ２の場合にはヒドロキシで
あり、そしてＲ’　、Ｒ”およびＲ３の残りの１つが水
素原子である式Ｉの化合物、並びにそれらの塩、特に前
に与えられた条件を有する医薬上許容される塩に関する
。

本発明は、例えばＲが２もしくはそれより多くの炭素原
子を有しそして低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
ルキニル、酸素および硫黄から選ばれた１個または相互
に間をあけた２個の原子により中断されているアルキル
、シクロアルキル、酸素および硫黄から選ばれた１個ま
たは相互に間をあけた２個の原子により中断されている
シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、また
は、シクロアルキル成分において酸素および硫黄から選
ばれた１個または相互に間をあけた２個の原子により中
断されているシクロアルキル−低級アルキルであり、Ｒ
＋、ＲｚおよびＲ３の１つが水素原子、低級アルキル、
シクロアルキル、フェニル、ハロゲンにより、低級アル
キルにより、低級アルコキシによりおよび／またはトリ
フルオロメチルにより置換されているフェニル、フェニ
ル低級アルキル、または、ハロゲンにより、低級アルキ
ルにより、低級アルコキシによりおよび／またはトリフ
ルオロメチルによりフェニル成分において置換されてい
るフェニル−低級アルキルであり；そして、Ｒ１、Ｒ２
およびＲ３の残りの２つが水素である式■の化合物、並
びにそれらの塩、特に上記に与えられた条件を有する医
薬上許容される塩に関する。

本発明は、特に、Ｒが２もしくはそれより多くの炭素原
子を有しそして低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
ルキニル、３〜６個の環炭素原子を有する、シクロアル
キル、ヒドロキシシクロアルキル、シクロアルキル−低
級アルキル、シクロアルキル−（ヒドロキシ）低級アル
キルまたは低級アルキルチオシクロアルキル−（ヒドロ
キシ）低級アルキル、モノ−もしくはジ−ヒドロキシ−
低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルケニル、モノ−、
ジ−もしくはポリ−ハロゲノ−低級アルギル、モノ−、
ジ−もしくはポリ−ハロゲノ−低級アルケニル、モノ−
、ジ−もしくはポリ−ハロゲノ−（ヒドロキシ）低級ア
ルキル、モノ−、ジ−もしくはポリ−ハロゲノ−（ヒド
ロキシ）低級アルケニル、低級アルコキシ−低級アルキ
ル、低級アルキルチオ−低級アルキル、低級アルカンス
ルフィニル−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−
低級アルキル、ジ−低級アルコキシ−低級アルキル、ジ
−低級アルキルチオ−低級アルキル、低級アルコキシ−
（ヒドロキシ）低級アルキル、低級アルコキシ−（ハロ
ゲノ）低級アルキル、フェニル−低級アルキル、フェニ
ル成分においてハロゲンにより、低級アルキルにより、
低級アルコキシによりおよび／またはトリフルオロメチ
ルにより単置換もしくは二置換されているフェニル−低
級アルキル、ナフチル−低級アルキル、２〜６個の環炭
素原子を有するオキサ−もしくはチア−シクロアルキル
、または３〜５個の環炭素原子を有するジオキサ−、オ
キサチア−もしくはジチア−シクロアルキルであり、Ｒ
１，ＲＺおよびＲ３のうちの１つが水素原子、低級アル
キル、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキル、
フェニル、ハロゲンにより、低級アルキルにより、低級
アルコキシによりおよび／またはトリフルオロメチルに
より単置換もしくは二置換されているフエニル、フェニ
ル−低級アルキル、または、ハロゲンにより、低級アル
キルにより、低級アルコキシによりおよび／またはトリ
フルオロメチルにより単置換もしくは二置換されている
フェニル−低級アルキルを表わし、ＲＩ、ＲｚおよびＲ
３のうちの他の１つが水素原子であるかまたは、Ｒ１お
よびＲ２の場合にはヒドロキシであり；そして、Ｒ１，
Ｒ２およびＲ３の残りの１つが水素原子である式Ｉの化
合物、並びにそれらの塩、特に上記に与えられた条件を
有する医薬上許容される塩に関する。

本発明の一態様は、Ｒが２もしくはそれより多くの炭素
原子を有しそして低級アルキル、低級アルケニル、低級
アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキ
ル、シクロアルキル−低級アルキル、シクロアルキル−
（ヒドロキシ）低級アルキル、３〜６個の環炭素原子を
有する低級アルキルチオシクロアルキル−（ヒドロキシ
）低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、ヒドロキ
シ−低級アルケニル、モノ−、ジ−もしくはポリ−ハロ
ゲノ−低級アルキル、モノ−、ジ−もしくはポリ−ハロ
ゲノ−低級アルケニル、モノ−、ジ−もしくはボリルハ
ロゲノ−（ヒドロキシ）低級アルキル、モノ−、ジ−も
しくはポリ−ハロゲノ−（ヒドロキシ）低級アルケニル
、フェニル−低級アルキル、フェニル成分においてハロ
ゲンにより、低級アルキルにより、低級アルコキシによ
りおよび／またはトリフルオロメチルにより単置換もし
くは二置換されているフェニル−低級アルキル、または
ナフチル−低級アルキルであり、Ｒ１゜Ｒ２およびＲ３
のうちの１つが水素原子、低級アルキル、シクロアルキ
ル、フェニル、ハロゲンにより、低級アルキルにより、
低級アルコキシによりおよび／またはトリフルオロメチ
ルにより置換されているフェニル、フェニル低級アルキ
ル、あるいはハロゲンにより、低級アルキルにより、低
フェニル低級アルキルを表わし、ＲＩ、ＲｚおよびＲ３
のうちの他の１つが水素原子であるかまたは、Ｒ１およ
びＲ２の場合にはヒドロキシであり、そして、Ｒ１、Ｒ
ＺおよびＲ３の残りの１つが水素原子である式■の化合
物、並びにそれらの塩、特に医薬上許容される塩のサブ
グループＡから成る。

ザブグループＡの化合物は、例えば、Ｒが２もしくはそ
れより多くの炭素原子を有しそして低級アルケニルまた
は低級アルキニルであり、Ｒ１゜Ｒ２およびＲ３基の１
つが水素原子、低級アルキル、シクロアルキル、フェニ
ル、ハロゲンにより、低級アルキルにより、低級アルコ
キシによりおよび／またはトリフルオロメチルにより置
換されているフェニル、フェニル低級アルキル、または
、フェニル成分においてハロゲンにより、低級アルキル
により、低級アルコキシによりおよび／またはトリフル
オロメチルにより置換されているフェニル低級アルキル
を表わすか、あるいはＲ１およびＲ２の１方がヒドロキ
シであり、そして、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の残りの２つ
が水素原子である化合物、およびそれらの塩、特に医薬
上許容される塩である。

本発明の他の一態様は、Ｒが低級アルコキシ−低級アル
キル、低級アルキルチオ−低級アルキル、低級アルカン
スルフィニル−低級アルキル、（ｌアルカンスルホニル
−低級アルキル、ジ−低級アルコキシ−低級アルキル、
ジ−低級アルキルチオ−低級アルキル、低級アルコキシ
−（ヒドロキシ）低級アルキル、低級アルコキシ−（ハ
ロゲノ）低級アルキル、２〜６個の環炭素原子を有する
オキサ−もしくはチア−シクロアルキル、または３〜５
個の環炭素原子を有するジオキサ−もしくはジチア−シ
クロアルキルを表わし、ＲＩ　、　ＲｚおよびＲ３の１
つが水素原子、低級アルキル、シクロアルキル、フェニ
ル、ハロゲンにより、低級アルキルにより、低級アルコ
キシによりおよび／またはトリフルオロメチルにより置
換されたフェニルを表わし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の他
の１つが水素原子であるかまたは、Ｒ１およびＲ２の場
合にはヒドロキシであり、そしてＲ１，Ｒ２およびＲ３
の残りの１つが水素原子であり、ただし、Ｒ’およびＲ
２の一方が水素原子、低級アルキル、シクロアルキル、
フェニル、ハロゲンにより、低級アルキルにより、低級
アルコキシによりおよび／またはトリフルオロメチルに
より置換されたフェニル、フェニル−低級アルキル、ま
たは、フェニル成分においてハロゲンにより、低級アル
キルにより、低級アルコキシによりおよび／またはトリ
フルオロメチルにより置換されたフェニル−低級ア（Ｃ
，−Ｃ，アルコキシ）−Ｃ，−Ｃ，アルキルとは異なる
、式■の化合物、およびそれらの塩、特に上記に与えら
れた条件を有する医薬上許容される塩のサブグループＢ
から成る。

サブグループＢの化合物は、例えば、Ｒが低級アルコキ
シ−低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、
ジ−低級アルコキシ−低級アルキル、ジ−低級アルキル
チオ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキルチ
オ−低級アルキル、オキサシクロアルキル、チアシクロ
アルキル、ジオキサシクロアルキル、またはジチアシク
ロアルキルを表わし、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３の１つが水
素原子、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、ハ
ロゲンにより、低級アルキルにより、低級アルコキシに
よりおよび／またはトリフルオロメチルにより置換され
たフェニル、フェニル（１フルキル、または、フェニル
成分においてハロゲンにより、低級アルキルにより、低
級アルコキシによりおよび／またはトリフルオロメチル
により置換されたフェニル低級アルキルを表わすか、あ
るいはＲ１およびＲ２の一方がヒドロキシであり；そし
て、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３の残りの２つが水素原子であ
る化合物、並びにそれらの塩、特に上記に与えられた条
件を有する医薬上許容される塩である。

好ましいのは、Ｒが上記に定義された意味を、有し、そ
してＲ１、Ｒ２およびＲ３の１つが水素原子、低級アル
キル、フェニル、またはハロゲンによりもしくは低級ア
ルキルにより置換されたフェニルを表わし、そしてＲ’
　、Ｒ２およびＲ３の残りの２つが水素原子である式■
の化合物、およびそれらの塩、特に医薬上許容される塩
である。

さらに好ましいのは、Ｒが２もしくはそれ以上の炭素原
子を有する低級アルキル、低級アルケニルまたは低級ア
ルキニルであり、Ｒ２が水素原子、低級アルキル、フェ
ニル、またはハロゲンによりもしくは低級アルキルによ
り置換されたフェニルを表わし、そしてＲ’およびＲ３
が水素原子である式Ｉの化合物、およびそれらの医薬上
許容される塩である。

同じく好ましいのは、Ｒが低級アルコキシ−低級アルキ
ル、またはモノ−もしくはジ−ヒドロキシ−低級アルキ
ルであり、Ｒｚが水素原子、低級アルキル、フェニル、
またはハロゲンによりもしくは低級アルキルにより置換
されたフェニルを表わし、そしてＲ’およびＲ２が水素
原子である式■の化合物、および上記に与えられた条件
を有し且つ医薬上許容される塩のサブグループＢ′であ
る。

本発明は特に、ＲがＣ，−Ｃ，□アルキル、例えばエチ
ル、ブチル、イソプロピル、ペンチルまたはイソペンチ
ル、Ｃ２−Ｃ，アルケニル、例えばブタ−３−エニル、
Ｃ２−Ｃ７アルキニル、例工ばペンタ−３−イニル、モ
ノ−もしくはジ−ヒドロキシ−Ｃｚ　　Ｃ”ｒアルキル
、例えば２−（２−ヒドロキシ）プロピル、２−（１，
２−ジヒドロキシ）プロピル、２−（２−ヒドロキシ）
ブチルまたは１−ヒドロキシブチル、モノ−、ジ−もし
くはトリ−ハロゲノ−α−ヒドロキシ−Ｃ，−Ｃ７アル
キル、例えば１−ヒドロキシ−４，４，１−トリフルオ
ロブチル、α−飽和されたモノ−、ジ−もしくはトリー
ハロゲン−α−ヒドロキシ−０３Ｃ？アルケニル、例え
ば１−ヒドロキシ−２−フルオロ−ブタ−２−エニル、
Ｃ，−Ｃ，アルコキシ−〇Ｉ　　Ｃ４アルキル、例えば
２−エトキシエチル、ジ−Ｃ＋　　　Ｃ４アルコキシ−
Ｃ＋　　　Ｃ４アルキル、例えばジェトキシメチル、α
−ヒドロキシ−Ｃ３Ｃｂシクロアルキル、例えば１−ヒ
ドロキシシクロブチル、Ｃ，−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ
Ｉ　　　Ｃ４アルキル、例えばシクロプロピルメチル、
Ｃ３Ｃｂ　シクロアルキル−α−ヒドロキシ−Ｃ，−Ｃ
３アルキル、例えば１−シクロブチル−１−ヒドロキシ
メチル、あるいは１−Ｃ８Ｃａアルキルチオシクロアル
キル−α−ヒドロキシ−Ｃ，−Ｃ，アルキル、例えば（
１−メチルチオシクロプロピル）−（１−ヒドロキシ）
メチルを表わし、Ｒ２が水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１−
０４アルキル、例えばメチル、フェニル、または、ハロ
ゲンにより、例えば塩素により、またはＣ，−Ｃ，アル
キルにより、例えばメチルにより置換されたフェニルを
表わし、そしてＲ１およびＲ３が水素原子であるか、あ
るいはＲ１およびＲ２の１方がヒドロキシを表わしそし
て残りの１つ並びにＲ３が水素原子を表わす式■の化合
物、およびそれらの塩、特に上記に与えられた条件を有
する医薬上許容される塩に関する。

より好ましいのは１．ＲがＣ２Ｃ７アルキル、Ｃ２Ｃ７
アルケニルもしくはＣ，−Ｃ７アルキニルであるか、Ｃ
＋　　Ｃ４アルコキシ−Ｃ＋　　Ｃａアルキルもしくは
ジ−Ｃ＋　　　Ｃａアルコキシ−〇ｌＣａアルキルを表
わすか、あるいはα−７β−２γ−もしくはδ−ヒドロ
キシ−Ｃ２Ｃ’ｒデアルルまたはα、β−ジヒドロキシ
ーＣ２−Ｃ，アルキルを表わすかのいずれかであり、Ｒ
２が水素原子、低級アルキル、フェニル、またはハロゲ
ンによりもしくは低級アルキルにより置換されたフェニ
ルを表わし；そしてＲ１およびＲ３が水素原子であり、
上記に与えられた条件を有する式Ｉの化合物、並びに、
上記に与えられた条件を有する医薬上許容されるそれら
の塩のサブグループＡ′および／またはＢ′である。

特に好ましいのは、ＲがＣ２−Ｃ７アルキル、例えばエ
チル、ブチル、イソブチル、ペンチルまたはイソペンチ
ル、α−飽和されたＣ３−Ｃ，アルケニル、例えばブタ
−３−エニル、α−飽和すれたＣｓ　　　Ｃ７アルキニ
ル、例えばペンタ−３−イニル、α−１β−５γ−もし
くはδ−ヒドロキシ−Ｃ２Ｃ７アルキル、例えば２−（
２−ヒドロキシ）プロピルまたは１−ヒドロキシブチル
、α、β−ジヒドロキシーＣｚ　　Ｃ４アルキル、例え
ば２−（１，２−ジヒドロキシ）プロピル、モノ−、ジ
−もしくはトリ−フルオロ−α−ヒドロキシ−Ｃｓ　　
Ｃ７アルキル、例えば１−ヒドロキシ−４，４，４−ト
リフルオロブチル、α−飽和されたモノ−、ジ−もしく
はトリ−ハロゲノ−α−ヒドロキシーＣ３Ｃ７アルケニ
ル、例えば１−ヒドロキシ−２−フルオロ−ブタ−２−
エニル、Ｃ＋　　Ｃａアルコキシ−Ｃ，−Ｃ，アルキル
、例えば２−エトキシエチル、ジ−ＣＩＣａアルコキシ
−Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ
，−Ｃ，アルキル、例えばシクロプロピルメチル、α−
ヒドロキシ−Ｃ，−Ｃ６シクロアルキル、例えば１−ヒ
ドロキシシクロブチル、あるいはＣ，−Ｃ６シクロアル
キル−α−ヒドロキシ−ＣＩ−０４アルキル、例えば１
−シクロプロピル−１−ヒドロキシメチルを表わし、そ
してＲ’　、Ｒ２およびＲ３が水素原子を表わす式Ｉの
化合物、およびそれらの塩、特に医薬上許容される塩で
ある。

非常に好ましいのは、ＲがＣｚ　　Ｃ７アルキル、Ｃ２
Ｃ７アルケニルもしくはＣｍ　　Ｃ７アルキニルまたは
Ｃ，−Ｃ，アルコキシ−Ｃ，−Ｃ４アルキルもしくはジ
−Ｃ＋　　　Ｃａアルコキシ−Ｃ５−０４アルキルであ
り、そしてＲ１，Ｒ２およびＲ３が水素原子である、式
ＩのサブグループＡおよび／またはＢの化合物、並びに
上記に与えられた条件を有するそれらの医薬上許容され
る塩である。

最も好ましいのは、ＲがＣ３Ｃ７アルキルでありそして
Ｒ＋、ＲｚおよびＲ３が水素原子である、式Ｉのサブグ
ループＡおよび／またはＢの化合物、およびそれらの医
薬上許容される塩である。

本発明は特に、実施例において記載した式Ｉの化合物、
およびそれらの塩、特に医薬上許容される塩に関する。

式■の化合物の塩は上記の好ましい化合物の定義内に包
含されるけれども、本発明は式■の遊離の化合物に卓越
的に関する。

式■の化合物の製造方法は、 ａ）式■の化合物： Ｒ （式中、Ｒ，Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記の意味を有し
、Ｚは−Ｎ）＋２を表わし、そしてＲ４は水酸基保護基
Ｒ５を表わすかまたはＲ１およびＲ３が水素原子を表わ
し且つＲ２が水素原子もしくはアルキルを表わす時には
アルカリ金属イオンもしくはアンモニウムイオンＲｈを
表わし、あるいはＺは保護されたアミノ基または潜在性
のアミノ基Ｚ０を表わしそしてＺ４は水素原子または水
酸基保護ＭＲ５を意味する）においていずれのＲ５基も
しくはＲ６基も水素原子により置き換えそして／または
いずれのＺ０基も−ＮＨ２に変換し；または、ｂ）式■
の化合物： 〔式中、Ｒ，Ｒ’およびＲ２は前記の意味を有し、そし
てＸは弐−Ｃ）ｌ（Ｒ３）ＮＨｚ基に変換することので
きる基である〕においてＸ基を次の式の基：ＣＭ　　Ｎ
Ｈｚ　　　　　　　　　（Ｉａ）（式中、Ｒ３は前記の
意味を有する）に変換し；または、 Ｃ）弐ビの化合物（前記弐ビの化合物は、弐Ｉの化合物
と同等であるけれども、１個または複数個の炭素−炭素
多重結合を有する）を還元して；式Ｉの化合物を製造し
、そして、所望であればこの方法で得られた生じた塩を
遊離化合物もしくは別の塩に変換してもよくそして／ま
たは、所望であれば生じた遊離化合物を上記の定義に適
する塩に変換してもよくぞして／または、所望であれば
生じた異性体の混合物を個々の異性体に分離してもよい
；ことを特徴とする。

式■の出発物質において保護された形態にある一０Ｒ５
基のような水酸基保護基は、例えばエーテル化された水
酸基、例えば芳香族、脂環式−脂肪族またはアリール−
脂肪族のアルコールで、例えば低級アルカノール、シク
ロアルカノール、フエニルー低級アルカノールまたはジ
フェニル−低級アルカノールでエーテル化された水酸基
、あるいは脂肪族シラノールで、例えばトリー低級アル
キルシラノールでエーテル化された水酸基である。

Ｒ’０−基としては、低級アルコキシ、例えばＣ０−０
４アルコキシ、モノ−またはジ−フェニル−低級アルコ
キシ、例えば１−フェニル−または１゜１−ジフェニル
−Ｃ，＝Ｃ，アルコキシ、およびトリー低級アルキルシ
リルオキシ、例えばトリーＣ，−Ｃ４アルキルシリルオ
キシ、例えばトリメチルシリルオキシが特に好ましい。

式■の出発物質中の保護されたアミノ基Ｚ０は、例えば
、低級アルカノイルアミノのようなアシルアミノ基、例
えばアセチルアミノ、またはフタルイミド、非置換のま
たはフェニルにより置換された低級アルコキシカルボニ
ルアミノ、例えばベンジルオキシカルボニルアミノもし
くはｔｅｒ　ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、または
１−アリール−メチルアミノ基、例えばベンジルアミノ
、または１−フェニル−低級アルキルアミノ、シリル化
アミノ基、例えばトリー低級アルキルシリルアミノまた
は特にビス−（トリー低級アルキルシリル）アミノ、例
えばビストリメチルシリルアミノである。潜在性アミノ
基Ｚ０は、例えばニトロ基またはアジド基であってもよ
い。

好ましい式■の化合物は、式■ａ　： （式中、Ｒ５は水酸基保護基、例えば、Ｃ，−Ｃ４アル
キルまたは、低級アルカノイルオキシによりまたは置換
されることがある１個もしくは２個のフェニル基により
置換されているＣ、−Ｃ４アルキル、例えば１−０２−
Ｃ，アルカノイルオキシＣ＋　　Ｃ４アルキル、例えば
ピバロイルオキシメチル、または１−フェニル−もしく
は１，１＝ジフェニル−Ｃ，−Ｃ，アルキル、例えばベ
ンジルを表わす）を有するか、または式■ｂ　；〔式中
、Ｒ５は水酸基保護基、例えば、ＣＩＣ４アルキル、置
換されることがある１個もしくは２個のフェニル基によ
り置換されたＣ　１Ｃ４アルキル、例えば１−フェニル
−ｃ、−ｃ、アルキルもしくは１．１−ジフェニル−Ｃ
１−０４アルキル、例えばヘンシル、またはシリル基、
例えばトリーＣ＋　　　Ｃ４アルキルシリル、例えばト
リメチルシリルであり、そしてＺｏは前記の意味を有し
そして、例えば、Ｃ，−Ｃ，アルカノイルアミノ、例え
ばアセチルアミノ、フタルイミドまたはビス−シリルア
ミノ、例えばビス（トリーＣＩ−Ｃ。

アルキルシリル）アミノ、例えばビス（トリメチルシリ
ル）アミノを意味する〕を有するか、または式■ｃ　： 〔上式中、Ｚｏは前の意味を有しそして、例えば、ＣＩ
−〇７アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ、Ｃ
３−０４アルコキシカルボニルアミノ、例えばｔｅｒｔ
、−ブチルオキシカルボニルアミノ、またはフェニル−
Ｃ，−Ｃ，アルコキシカルボニルアミノを表わす〕を有
するか、または式■ｄ　：（上式中、Ｒ６はアルカリ金
属イオンまたはアンモニウムイオンを表わす）を有する
ものであり；ここで式ＩＩａ、ＩｌｂおよびｌＩｃ中の
Ｒ，Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前の意味を有し、あるいは
式ＩＩａ中のＲは非置換の脂肪族、脂環式またはアリー
ル−脂肪族の炭化水素基を表わし、Ｒ’およびＲ３は水
素原子を表わしそしてＲ２は水素原子またはアルキルを
表わす。

水素原子による式ＩＩ、Ｉｌａまたはｎｂの化合物中の
保護基Ｒ５の置換は、適当な求核試薬、例えばアルカリ
金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化
リチウム、アルカリ金属のハロゲン化物、特に臭化物ま
たはヨウ化物、例えば臭化リチウムまたはヨウ化ナトリ
ウム、チオウレア、アルカリ金属のチオフェルレート、
例えばナトリウムチオフェルレートによる処理により行
うことができる。その置換反応は、溶媒の存在下または
非存在下で、そして所望により冷却または加熱しながら
、密閉容器中でそして／または不活性ガスの雰囲気下で
行ってもよい。

Ｒ５が１位において１個または２個のフェニル基により
置換されているＣＩ　　　Ｃ４アルキルを表わす時、例
えばＲ５がベンジルである時、水素による式Ｉ１．ＩＩ
ａまたはｎｂの化合物中のそのような基の置換は、金属
の水素化触媒の存在下での水添分解により、または他の
適当な方法により行ってもよい。

また、水素原子による保護基の置換、例えば式ＩＩ　、
　ＩＩａまたはｎｂの化合物におけるシリル基またはア
ルキル基Ｒ５の置換、あるいは式■またはｎｄの化合物
におけるアルカリ金属イオンまたはアンモニウムイオン
Ｒ６の置換は、加水分解条件下における酸処理により、
特にハロゲン化水素酸のような無機酸、例えば希もしく
は濃−水性溶液の形で使用される塩酸での処理により、
または有機ハロゲン化シリル、例えばトリメチルシリル
のヨウ化物もしくは臭化物での処理により、そして必要
であれば続いて加水分解により、行われてもよい。その
反応は、高められた温度において、例えば反応混合物を
還流させながら、そして必要であれば有機希釈剤を使っ
て、密閉容器中でそして／または不活性ガスの雰囲気下
で有利に行われるだろう。保護基Ｒ５の置換の種類は、
例えば、式■の化合物を式■の化合物に変換する際に残
さなければならない、式■の化合物中にある置換基Ｒに
依存する。前記の置換は、例えば実施例に従って行うこ
とができる。

式ｎ、ｎｂまたはｌＩｃの化合物における保護されたア
ミン基または潜在性のアミノ基Ｚ０は、既知の方法に従
って遊離アミノ基に変換され得、この方法はアミノに変
換されるべき保護されたアミノ基または潜在性のアミノ
基の性質に従って選択され、例えばソルボリシス法また
は水添分解法、例えば、酸または塩基の存在下での加水
分解、酸分解、例えばトリフルオロ酢酸での処理、ヒド
ラジンでの処理、または水素化金属触媒の存在下での水
添分解、あるいは他の適当な方法である。

包含される該基に依存して、置換および変換操作を、今
までに公知である方法によりいかなる順序においてもま
たは同時に行ってもよい。

全ての保護基が変換されるのが好ましく、−段階におい
て、酸での処理により、好ましくはハロゲン化水素酸、
特に塩酸での処理により、加水分解条件下で、Ｒ５また
はＲ６がＨに変換されそしてＺｏがＮｌ２に変換される
のが好ましい。

式■の化合物は、例えば後記に定義された弐Ｖの化合物
中のＸ基の性質に従って種々の方法により、例えば、ト
リー低級アルキルアミン存在下における式Ｒ−ＰＨａｌ
！２（ｌＶａ　：　ＨａＩ！、−ハロゲン原子）の化合
物とアルコールＲ５０Ｈとの反応により、またはより有
利には、水性の次亜リン酸と弐Ｃ（Ｃ，−Ｃ。

アルキル）（ＯＲ５）３　（ｒｖｂ）のオルトエステル
との反応により〔後者の場合には、ＲがＣ（Ｃ，−Ｃ４
アルキル）　（ＯＲ５）　２を表わす弐■の化合物が生
じる〕、製造され得る弐■の化合物： 〔上式中、ＲおよびＲ４は前記のそれらの意味を有する
〕を、塩基触媒の存在下またはフリーラジカルを形成す
る試薬の存在下において、弐■の化合物： 〔上式中、Ｒ１およびＲ２は前記の意味を有し、そして
Ｘは式−ＣＨ（Ｒ３）−Ｚ（式中Ｒ３およびＺは前記の
意味を有する）の基に変換することのできる基である〕
と反応させて、式■の化合物：（上式中、Ｒ１、ＲＺ　
、　ＲｄおよびＸはそれらの前記意味を有する）を製造
し；次いでそのＸ基を式−ＣＨ（Ｒ３）−Ｚの基に変換
することにより、調製され得る。

Ｘ基は、第一にシアノ基であるがカルバモイル、式−Ｃ
Ｈ（Ｒ３）−Ｚｏ（ＶＩａ）　（式中、Ｒ３およびＺｏ
はそれらの前記意味を有する）の基を表わしてもよく；
または、Ｘ基は式−Ｃ（１１３）−Ｙ　（式中、Ｒ３は
それの前記意味を有し、そして−〇−Ｙは機能的に修飾
されることがあるカルボニル基、例えば対応するケター
ルまたはチオケタール基であり、対応する環状基を包含
する）である。

式■の化合物中のＲ４がそれの前記意味を有し、そして
弐■の化合物中のＸがシアノまたは−Ｃ（Ｒ３）−〇の
ような活性基Ｘａである時、塩基触媒またはフリーラジ
カル触媒のどちらを使用してもよい。

しかしながら、弐■の同一の化合物を、Ｘが例えば式−
Ｃ）ｌ（Ｒ３）　−Ｚ’の基である弐Ｖの化合物と反応
させる時は、フリーラジカル触媒が要求される。

第一段階において使用される塩基触媒は、例えばアルカ
リ金属Ｃ，−Ｃ４アルコキシド、例えばナトリウムまた
はカリウムＣ３−０４アルコキシド、特にナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒ
ｔ、−ブトキシド、アルカリ金属またはアルカリ土類金
属のフッ化物、例えばフッ化カリウムまたはフッ化カル
シウム、またはアルカリ金属の水素化物、例えば水素化
ナトリウムである。その反応は、溶媒を添加しながらま
たは添加せずに行ってもよい。溶媒を添加する場合、こ
れはアルコール、特に塩基触媒として使用されるアルコ
キシドに対応するＣ、−Ｃ４アルカノールが好ましい。

反応温度はＯ′Ｃから添加されるあらゆる溶媒の沸点ま
での範囲で異なるであろう。

フリーラジカルを形成する試薬は、例えば、イオン化ま
たは紫外線によりフリーラジカルに変換できる化合物、
好ましくはペルオキシ化合物、例えば無機ペルオキシ化
合物、例えば過酸化水素または過硫酸アンモニウム、ま
たは有機ペルオキシ化合物、例えば過酸化ベンゾイルま
たは過酸化ｔｅｒ　ｔ−ブチル、または有機アゾ化合物
、例えばアゾ−ビス−イソブチロニトリルである。フリ
ーラジカル形成試薬を必要とする反応は、溶媒の任意の
存在下で、そして必要であれば冷却または加熱しながら
、密閉容器中でそして／または不活性ガス雰囲気下で行
われ得る。

Ｚ基の−ＣＨ（Ｒ３）−Ｚ基への変換は既知の方法に従
って実施される。シアンおよびカルバモイルは、還元に
よりアミノメチルへ変換され、シアノは、例えば、適当
な触媒、例えばＲａｎｅｙニッケルの存在下および溶媒
、例えばエタノール（好ましくはアンモニアを含有する
）の存在下での水素化により、そしてカルバモイルは、
例えば、適当な水素化還元剤、例えばテトラヒドロフラ
ン中ボランで処理することにより変換される。

Ｘが−Ｃ（Ｒ３）−Ｙ基（Ｙは酸素である）である式■
の化合物におけるＺ基の式−ＣＨ（Ｒ３）−Ｚ基への変
換は、既知の還元アミノ化法、例えば、適当な溶媒、例
えばジオキサン中で酢酸アンモニウム存在下において、
そして冷却しながら、例えば約Ｏ°Ｃにおいて、水素化
シアノホウ素ナトリウムで処理することにより達成され
る。

弐■の化合物は、既知のものであるかまたは上記に記載
した方法により調製されてもよい。式■の化合物の特定
の例は、イソプロピル（エチル）ホスホニット、イソプ
ロピル（ｎ−プロピル）ホスホニット、イソブチル（ｎ
−ブチル）ホスホニット、イソブチル（イソプロピル）
ホスホニット、イソブチル（イソブチル）ホスホニット
、およびイソブチル（ｓｅｃ、−ブチル）ホスホニット
を包含する。

同様に弐Ｖの化合物は既知のものであるかまたは公知の
方法により得ることができる。

また、式■の化合物： 〔上式中、Ｒ５はＣ，−Ｃ，アルキル、１個もしくは２
個のフェニル基により置換されているＣｌ−Ｃ４アルキ
ル、または追加の基−３ｉ　（Ｒ７）　ｚであり、各Ｒ
７は、独立的にＣ，−Ｃ６アルキル、好ましくはＣＩ　
　　０２アルキル、特にメチルであり、Ｒ５およびＲ７
基は同一または異なる〕は、次の式の化合物： ＲＩ　　　Ｒ２Ｒ３ Ｈａ　１−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−Ｚｏ（■ａ）＋ＲＩ　　
　ＲＺ Ｈａ　ｌ　−ＣＨ−Ｃ）ｌ−Ｘ　　　　　　　（■Ｃ）
、または１ン１’ｊ’Ｒ２ ＨＣ＝Ｃ−Ｘ　　　　　　　　　　（Ｖ）　　、〔上式
中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＺＯおよびＸは、それらの前記
意味を有し、χは第一にシアノまたは式−Ｃ（Ｒ３）＝
Ｙの基であり、そしてＨａＩ！、はハロゲン原子、例え
ばヨウ素、臭素または塩素原子を表わす〕と反応するこ
とが可能である。式■ｂのエポキシドとの反応は、穏和
なルイス酸、例えば無水塩化亜鉛の存在下において有利
に行われ、一方式■ａまたば■Ｃのハロゲン化物との反
応は、好ましくはＡｒｂｕｓｏｖ法の条件下で、例えば
室温から高められた温度までの範囲の反応温度、例えば
１６０”Ｃで、反応中に形成されるトリアルキルシリル
ハライドを除去しながら行われる。

弐ｍｂおよび／またはＩＩｃの化合物は、式■の化合物
： （式中、Ｒ１、Ｒ”およびＲ３はそれらの前記意味を有
する）を反応すること、例えばアシル化することがら出
発して式Ｘの化合物： （上式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３はそれらの前記意味を
有し、そしてＺｏは例えばアシル化アミノ基である）を
与え、そして次に、式Ｘの化合物中の（酸性）水酸基を
保護して式ＸＩの化合物：（上式中、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３
およびＺｏはそれらの前記意味を有し、そしてＲ５０は
保護された、例えばエステル化された水酸基を表わす）
を製造して調製することができる。代わりに、式■の出
発物質をシリル化剤、例えばヘキサ−低級アルキルシラ
ザンまたはトリー低級アルキルハロゲノシランと、例え
ばヘキサメチルジシラザンと、またはトリエチルアミン
存在下でトリメチルクロロシランと反応して、式ＸＩ’
の化合物： 〔上式中、Ｒ５゜はトリー低級アルキルシリル、例えば
トリメチルシリルであるＲ５基を表わし、Ｚｏはビス（
トリー低級アルキルシリル）アミノ、例えばビス（トリ
メチルシリルアミノ）を表わす〕を製造することもでき
る。

次いで、中間体の式ＸＩまたはＸ■′の化合物明細書の
浄書（内容に変更なし） 基に変換することのできる化合物（ここでＲは前記の意
味を有する）と反応させて弐ｎｂの化合物（式中Ｒ５は
前記の意味を有する）を製造する。

従って、式ＸＩの中間体を、塩基性縮合剤、例えばトリ
低級アルキルアミン、例えばＮ−エチル−Ｎ、Ｎ−ジイ
ソプロピル−アミンの存在下において対応するハライド
、例えば式Ｒ−Ｈａｌ　（ＸＩＴｃ　。

Ｈａｌ−ハロゲン原子）の低級アルキルハライドと好ま
しくは塩基性条件下で反応させてもよ（；あるいは、Ｒ
が脂肪族成分において少なくとも２個の炭素原子を有す
る、脂肪族基、脂環式−脂肪族基またはアリール−脂肪
族基である（ただし、そのＲ基では、ＲがＰ原子に結合
している炭素原子は置換されておらず、且つその隣接炭
素原子はヒドロキシによりまたは、脂肪族基Ｒの場合に
はハロゲンによりまたは、脂環式−脂肪族基Ｒの場合に
は低級アルキルチオにより置換されていない）の脂肪族
、脂環式−脂肪族またはアリール−脂肪族の化合物Ｒ″
′−Ｈ（Ｘ　ｎ　ｂ）　（ここでＲ″′は所望の最終生
成物ｎｂのＲ基と同じ基であるが、ＲがＰ原子に結合し
ている炭素原子と隣接炭素原子との間に１つの付加的な
末端二重結合を有する）と反応させてもよく；あるいは
、ＲがＰ原子に結合している炭素原子が１つのヒドロキ
シ基により置換されている式ｎｂの化合物の製造のため
には、脂肪族、脂環式、脂環式−脂肪族またはアリール
−脂肪族のアルデヒドもしくはケ１〜ン（Ｘｌｌａ）と
反応させてもよく、この化合物ＸＨａは、そのアルデヒ
ドまたはケトン官能基と１つの自由原子価およびヒドロ
キシ基により置き換えると、所望の最終生成物のＲ基に
相当するものである。

式■の出発物質およびそれらの製造は、米国特許第４６
５６２９８号中に記載されており、これは式％式％： （上式中、ＲＡ、Ｒ；およびＲＨのうちの１つは水素原
子、Ｃ１−０８アルキル、Ｃｓ　　Ｃｂシクロアルキル
、ハロゲンにより、Ｃ，−Ｃ，アルキルにより、ＣＩＣ
ａアルコキシによりおよび／またはＣＦ３により置換さ
れることがあるフェニル、または、ハロゲンにより、Ｃ
１−０４アルキルにより、Ｃ，−Ｃ４アルコキシにより
および／またはＣＦ３によりフェニル成分において置換
されることがあるＣ７−Ｃ５゜フェニルアルキルであり
、Ｒ＋ｉ、Ｒ＃およびＲａの残りの２つは水素原子であ
り、ｚｄは保護されたアミノ基であり、Ｒ−は水素原子
、ｃ、−ｃ４アルキルまたはアルカリ金属カオチンもし
くはアンモニウムカオチンであり、そしてＱは水素原子
または保護基である）において、 Ｒ５基がアルキルである時には、水素またはアルカリに
よりそれを置換し；Ｑ基が保護基である時には、水素に
よりそれを置換し；そしてｚｄ基をＮＨ，基に変換して
、式■の化合物を製造する、置換反応を開示している。

米国特許第４６５６２９８号においては、保護基Ｑ、例
えば−Ｃ（Ｃ，−Ｃ４アルキル）　（ＯＲ”）　（ＯＲ
ｂ）　、好ましくは−ＣＨ（ＯＲ”）　（ＯＲｂ）　（
式中Ｒ３およびＲｈはＣ１−Ｃ４アルキル基である）、
特に−ＣＨ（ＯＣｚＨｓ）　ｚおよび／またはＣ，−Ｃ
，アルキル基Ｒ；を、加水分解条件下で式Ｘ■′の化合
物を酸で処理することにより；または有機シリルハライ
ド例えばトリメチルシリルの塩化物もしくは臭化物で処
理し、続いて加水分解することにより；水素原子に置換
してもよい。米国特許第２６５６２９８号では、加水分
解条件下で酸により一段階において、式ＸＩ［Ｉ’の化
合物中の保護基ＱおよびＲ；を水素により置換しそして
ＺＨ基をＮＨ２に変換することが提起されている。

この既知の方法は、開示された苛酷な反応条件下で水酸
基保護基Ｒ；およびアミノ保護基が保護基Ｑと同時に除
去されるという欠点を有する。

式Ｘ■またはＸＩＶの化合物： 口 （上式中、Ｒ’　、Ｒ２，Ｒ”、Ｒ５，Ｑ、ＸおよびＺ
ｏは、前記の意味を有する）において、式ＸＩＩＩまた
はＸＩＶの化合物を無水のプロトン性媒体で処理する時
にはそれぞれの保護基Ｒ５および２０、またはＲ５およ
びＸがそれぞれ残って、式ＸＩの化合物または式Ｘ■の
化合物： が生じるということを見出した。

そのような無水のプロトン性媒体の例は次のものを包含
する：無水塩化水素ガス、または１個または複数のＳｉ
　−Ｃｎ結合を有する有機化合物と共に試薬、例えばそ
のＳｉ　−Ｃｊ２結合を開裂せしめその場で無水のプロ
トン性媒体を生ずることのできるアルカノールから無水
媒体が作成されてもよい。

それ故、好ましい無水のプロトン性媒体は、エタノール
を含む工業用クロロホルム中のトリメチルシリルクロラ
イドを包含する。

この新規なルートは、既知のルートで必要であった再保
護の段階、例えば■→ＸおよびＸ→■が避けられるとい
う利点を有する。

従って、本発明はまた、式ＸＶの化合物：〔上式中、Ｘ
はシアノ、カルバモイルまたは式−ＣＨ（Ｒ３）　　Ｚ
’　（ＸＶａ）または−Ｃ（Ｒ”）＝Ｙ　（ＸＶｂ）（
ここでＺｏは上記に定義されたような保護されたアミノ
基または潜在性アミノ基を表わし、そしてＹはアセター
ル化、チオアセタール化、ケタール化またはチオケター
ル化されることがあるオキソ基を表わす）の基を表わし
、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの１つは水素原子、ヒド
ロキシ、Ｃ１Ｃａアルキル、Ｃ３Ｃｂ　シクロアルキル
、ハロゲンにより、Ｃ，−Ｃ４アルキルにより、ＣｌＣ
４アルコキシによりおよび／またはトリフルオロメチル
により置換されていることがあるフェニル、またはフェ
ニル成分においてハロゲンにより、Ｃ，−Ｃ，アルキル
により、ｃ、−ｃ４アルコキシによりおよび／またはト
リフルオロメチルにより置換されていることがあるｃ、
　−ｃ、。フェニルアルキルであり、Ｒ１、Ｒ２および
Ｒ３の他のものは水素原子であり、そしてＢｓはＣ，−
Ｃ４アルキル基を表わす〕の製造方法に関し、これは式
ＸＩＶの化合物： Ｕ′ 〔上式中、ＲＩ、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ；およびＸは前記に与
えられた意味を有し、そしてＱ′は式−Ｃ（Ｒ８）　−
Ｃ（ＯＲ９）　（ＯＲＩｏ）　（Ｘ　ＩＶａ）　（ココ
Ｔ：　ＲＢは低アルキルを表わし、そしてＲ９およびＲ
Ｉｏは互いに独立的に低級アルキルを表わすかまたは一
緒に低級アルキレンを表わす）を、無水のプロトン性媒
体で処理することを特徴とし；そしてこの方法により製
造された場合のいかなる式ＸＶの化合物またはそれの明
らかな化学的等個体にも関する。

この新規方法は、−８０°Ｃ〜１００°Ｃ１好ましくは
０°Ｃ〜５０’Ｃの範囲の温度ムこおいて実施される。

使用される反応体、すなわち反応体ＸＩＶ対有機シリル
クロライドの相対モル比は、広範囲内で変えられ得るが
、ＸＴＶＩモル等量あたり有機シリルクロライド１〜２
モル等量の範囲のモル比を使うのが好ましい。

弐Ｉの化合物の製造の変迭１の好ましい態様においては
、例えば次の反応順序： ＩＶ＋Ｖ→■→■ａ； ■十■Ｃ→ ■→■ａ　： ■＋■ｂ→（ｎｂ）→■ａ；または Ｘ　ＴＶ　→Ｘ　Ｖ　→Ｖｌ　→ＩＩ　ａ　　；に従っ
て得ることのできる式［Ｌの化合物二（式中、Ｒ５は低
級アルキルを表わし、そしてＲ４Ｐ＋、ＲｚおよびＲ３
はそれらの前記意味を有する）を塩基もしくは酸加水分
解するが、またはトリー低級アルキルハロゲノシランで
処理する。

次の反応順序：Ｘ■→ＸＶ→■→ｌＩａ→■を特徴とす
る組合せ方法は、弐Ｉの化合物への新規な且つ有利なル
ートである。

従って、本発明はまた、式Ｉの化合物：（上式中、Ｒは
２もしくはそれより多くの炭素原子を有する脂肪族基、
脂環式基、脂環式−脂肪族基または了り−ルー脂肪族基
を表わし、Ｒ１、Ｒ４およびＲ３のうちの１つは水素原
子、脂肪族基、脂環式基、アリール−脂肪族基または芳
香族を表わし、Ｒ’　、Ｒ”およびＲ３の他の１つは水
素原子であるか、またはＲ１およびＲ２の場合にはヒド
ロキシであり、そしてＲ１、ＲＺおよびＲ３の残りの１
つが水素原子である）およびそれらの塩の製造方法に関
し、これは、式ＸＩＶの化合物：Ｑ′ 〔上式中、ＲｚはＣ，−Ｃ，アルキル基を表わし、Ｘは
シアノ、カルバモイルまたは式−ＣＨ（Ｒ３）−Ｚ’（
Ｘ　Ｖａ）もしくは式−Ｃ（Ｒ”）＝Ｙ　（ＸＶｂ）　
（ここで、Ｚｏは上記に特定されたような保護されたア
ミノ基または潜在性アミノ基を表わし、そしてＹはアセ
タール化、チオアセクール化、ケタール化またはチオケ
タール化されていることがあるオキソである）の基であ
り、そしてＱ′は式−Ｃ（Ｒ”）−（ＯＲ９）（ＯＲ”
）　（ＸＩＶａ）（ここでＲ８は低級アルキル明細書の
浄書（内容に変更なし） を表わし、そしてＲ９およびＲＩＯは互いに独立的に低
級アルキルを表わすかまたは一緒に低級アルキレンを表
わす）を表わし、そしてＲ’　、Ｒ２およびＲ３は上記
に与えられた意味を有する〕を無水のプロトン媒体で処
理し、生成した式ＸＶＯ化合物： ■ （式中、Ｒ１、Ｒ２，ＲヒおよびＸは、前記意味を有す
る）を、アルデヒドもしくはケトンＸＴＪａと、または
Ｒ″′−Ｈ（ＸＩＩｂ）もしくはＲ−Ｈａｆｆｉ（ＸＵ
ｃ）（ここでＨａ１２．ＲおよびＲ″′並びに化合物Ｘ
］Ｉａはそれらの前記意味を有する）と反応し、生成し
た式■の化合物： （上式中、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ獣、ＲおよびＸは、前記意味
を有する）におけるＸ基を弐−ＣＩｌ（Ｒ３）−ＮＩ＋
２（ＩＩａ’　）に変換し、そして、生成した式ＨａＯ
化合物： Ｈ （上式中、Ｒ，Ｒ’　、Ｒ２，Ｒ３およびＲ配は、前記
の意味を有する）を対応する式■の化合物に変換するこ
とを特徴とする。

この場合においては、χは好ましくはシアノであり、無
水のプロトン性媒体は好ましくはトリメチルシリルクロ
ライドと市販のクロロホルムから生成され、中間体ＸＶ
は好ましくは化合物Ｘ１ｌｃと反応され、そして／また
はシアノ基の−Ｃ１（２Ｎ８２基への変換は好ましくは
水添分解である。

孫むＬｊＤ−の他の好ましい態様においては、例えば次
の反応順序： ■→Ｘ→ＸＩ→ｎｂ または ■→ＸＩ’→ｎｂ により調製され得る弐ｎｂの化合物： （上式中、Ｒ，Ｒ’　、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５およびＺｏは
、前記の意味を有する）を、塩基もしくは酸加水分解す
るか、またはトリー低級アルキルハロゲノシランでの処
理に続いて水性仕上げ（ａｑｕｅｏｕｓｗｏｒｋｕｐ）
をする。有利には、Ｒ５がトリー低級アルキルシリルを
表わし、Ｚｏがビス（低級アルキルシリル）アミノを表
わしそしてＲ１，Ｒ２およびＲ３が前記の意味を有する
弐ｎｂの化合物は、式■の化合物： ■ をシリル化剤と反応させ、次に好ましくは塩基性条件下
で式Ｒ−Ｈａｄ　　（Ｘ］Ｔｂ　；　Ｈａｌ−ハロゲン
）の化合物と反応させることによりその場で形成し、そ
してこれをプロトン性の、例えば水性または水／アルコ
ール性の条件下で仕上げる時に本発明に従って脱保護す
る。

変１−によれば、式−ＣＨ（Ｒ３）　　ＮＨｚ基へのＸ
基の変換は、上記に記載されたいずれかの方法、例えば
式■の化合物への式■の化合物の変換の変形により行わ
れよう。

反応は、既知の方法に従って、溶媒の存在下または非存
在下において行なわれ、溶媒は試薬として供給してもよ
く、必要であれば冷却または加熱しながら、密閉容器中
および／または不活性ガスの雰囲気中で行われる。

弐■の出発物質は、例えば、Ｒ２Ｏ−基をヒドロキシ基
に変換することにより弐■の化合物から調製してもよく
、その反応は前に記載した方法に従って、例えば酸加水
分解により、例えば水性の無機酸、例えば塩酸での処理
により、または求核試薬での処理により行われる。

ｋにおいては、式■′の化合物が例えばこの場合には、
Ｒが低級アルキルである式Ｉの化合物を製造するために
、Ｒｌｖを低級アルケニル、低級アルカンジェニルまた
は低級アルキニルから選択してもよく、あるいはＲがシ
クロヘキシルである式■の化合物を製造するために、Ｒ
Ｉｖがフェニルであってもよい。

その還元反応は、適当な還元剤、例えば触媒の存在下で
の水素により、アリールの還元については例えばニジム
ラ触媒そして脂肪族の多重結合については例えば活性炭
上のパラジウム触媒により、溶媒の存在下または不在下
で、そして室温または高められた温度において行うこと
ができる。

式■′の化合物は、それぞれ不飽和置換基を有する出発
物質から出発する弐Ｉの化合物の製造について本明細書
中に記載されたいずれかの方法に従って調製され得る。

さらにエタノールのような低級アルカノールおよびトリ
エチルアミンのようなトリー低級アルキルアミンとの反
応により、対応するＲＩｖ−ジクロロホスフィンから出
発し、生じたＲ　ＩＶ−亜ホスホン酸エステルを弐１１
ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ２：）−Ｘ　（Ｖ　；　Ｘ−例えば
ＣＮ）の化合物と反応させ、そしてＸ基を対応する＝Ｃ
）Ｉ（Ｒ３）　”−ＮＨｚ基へ変換して、式ＩＩ　Ｎの
化合物を得てもよい。

前記の反応は、標準法に従って、希釈剤、好ましくは試
薬に対して不活性であり且つそれの溶媒であるような希
釈剤、触媒、縮合剤または前記の他の剤それぞれの存在
下または不在下において、そして／または不活性雰囲気
下で、低温、室温または高められた温度、好ましくは使
用する溶媒の沸点付近において、大気圧または過圧下で
行われる。

本発明の方法に従って得ることのできる式■の化合物は
他のものに内部変換され得る。

従って、Ｒがヒドロキシにより置換されており、そして
／またはＲ１もしくはＲ２がヒドロキシを表わす式Ｉの
化合物を、例えばチオカルボニルジイミダヅールと反応
せしめそして生じたイミダゾリルチオウレタンをラジカ
ル開始剤、例えばアゾイソブチロニトリルの存在下、ト
リー低級アルキルスタンナン、例えば（Ｃ４Ｈ９）　：
＋ＳｎＨで、例えばベンゼン中６０〜８０°Ｃにおいて
処理することにより、対応するヒドロキシーーー各（化
合物に変換することができる。　　　　　　　− また、Ｒ基に存在する二重結合および／または三重結合
を単結合イに還元し、三重結合も二重結合に還元して対
応する式■の低不飽和性化合物を与えることもできる。

本発明はさらに、本性のいずれかの段階で得ることので
きる中間生成物を出発物質として使用しそして残りの段
階を実施するか、または出発物質を反応条件下で形成さ
せるか、または反応成分をそれらの塩または光学的に純
粋な鏡像体の形で使用する、本性のいずれの変法をも包
含する。所望の時はいつも、潜在的に妨害するあらゆる
反応性官能基を、例えば本明細書中に例示されたように
、最初に適当に保護した後で、上記の方法を実施する。

有利には、それら出発物質は、好ましいものであるとし
て上記に示された化合物の生成を導く前記反応において
使用されるべきである。

本発明は、新規な出発物質およびそれらの製造方法にも
関する。従って、Ｒ１およびＲ３が水素原子を表わし、
Ｒｚが水素原子またはアルキルでありそしてＲが非置換
の脂肪族基、脂環式基またはアリール−脂肪族基を表わ
すか、あるいは、Ｒ’　、Ｒ２およびＲ３のうちの１つ
が水素原子、脂肪族基、脂環式基、アリール−脂肪族基
または芳香族基を表わし、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３の残り
の２つが水素原子を表わしそしてＲが＝Ｃ）Ｉ　（０−
Ｃ。

Ｃ４アルキル）２または−Ｃ（Ｃ，−Ｃ４アルキル）（
０−ＣＩ　　Ｃ４アルキル）２を表わすものを除いた式
Ｕａおよび式１１ｃの化合物；並びに、Ｒ’　、Ｒ２お
よびＲ３のうちの１つが水素原子、脂肪族基、脂環式基
、アリール−脂肪族基または芳香族基を表わし、Ｒ’　
、Ｒ”およびＲ３の残りの２つが水素原子を表わしそし
てＲが−ｃＨ（ｏ　　ＣＩ　　Ｃ４アルキル）２または
＝Ｃ（ＣＩ　　Ｃ４アルキル）（０−Ｃ＝Ｃ４アルキル
）２で（１０１，） あるものを除いた式■ｂの化合物は新規である。

これらの新規化合物は、本発明のさらなる観点を形成す
る。

出発物質および方法の選択に依存して、新規化合物は可
能な異性体のうちの１つの形態、例えばジアステレオマ
ーとして、光学異性体（鏡像体）として、ラセミ体とし
て、またはそれらの、混合物として、存在するだろう。

上記の化合物または中間体のジアステレオマー混合物が
得られる場合には、それらをそれ自体既知の方法により
、例えば分別蒸留、分別結晶またはクロマトグラフィー
により、単一のラセミ体または光学異性体に分割するこ
とができる。

式■のラセミ化生成物または塩基性中間体は、例えば、
それらのジアステレオマー塩の分離により、例えばルー
または４−（酒石酸、ジヘンゾイル酒石酸、マンデル酸
またはカンファースルホン酸）塩の分別結晶により、光
学鏡像体に分割することができる。

有利には、本発明の化合物のより活性な方の鏡保体が単
離される。

さらに、本発明の化合物は遊離（双性イオン）型におい
てまたはその塩としてのどちらでも得られる。例えば、
生成する遊離化合物を、好ましくは医薬上許容される酸
もしくはアニオン交換調製物を利用して対応する酸付加
塩へ、または塩基もしくは適当なカチオン交換技術を用
いた遊離化合物の処理により塩基との塩へ変換すること
ができ；あるいは、生じた塩を、例えば、酸付加塩に強
塩基、例えば金属もしくは水酸化アンモニウム、または
いずれかの塩基性塩、例えばアルカリ金属の水酸化物も
しくは炭酸塩を使うことにより、または、塩基との塩を
適当な酸性試薬で処理することにより、対応する遊離化
合物へ変換することができる。これらのまたは他の塩、
例えばピクリン酸塩は、得られた化合物の精製にも使用
され得；その時、化合物は最初に塩に変換される。遊離
化合物とそれらの塩の形の化合物との間の密接な関係に
より、化合物が本明細書中に言及される時は常に、その
状況下で可能であるかまたは適切であるならば、その塩
をも包含し、そして望ましいならば″塩″という言い方
は、意味および用途に従って適切である場合は、遊離化
合物をも包含するべきである。

該化合物は、それらの塩を包含して、それらの水和物の
形、または再結晶で使われた他の溶媒を含む形で得るこ
ともできる。

本発明はまた、医薬組成物、特に、例えば認識および記
憶の障害、抑うつ状態並びに不安状態の処置に利用され
得る、選択的ＧＡＢＡｇ−拮抗作用を有する医薬組成物
の調製のための本発明の化合物の利用に関する。

本発明に係る医薬組成物は、上記に示されたようなＧＡ
ＢＡＢ−レセプター遮断に応答する疾病の処置のために
、人間を含む哺乳類への腸内投与、例えば経口または直
腸投与、経皮投与および非経口投与に適するものであり
、ＧＡＢＡ＋＋−レセプター遮断有効量の本発明の化合
物のみ、または１つもしくは複数の医薬上許容される担
体との組合せにおいて含んで成る。

本発明の医薬活性化合物は、腸内または非経口投与に適
する賦形剤または担体と共にまたは混合してそれの有効
量を含んで成る。

好ましいのは、活性成分と共にａ）希釈剤、例えば乳糖
、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セ
ルロースおよび／またはグリシン；ｂ）潤滑剤、例えば
シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩も
しくはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコ
ール；錠剤用にはさらにＣ）結合剤、例えばマグネシウ
ムアルミニウムシリケート、デンプン糊、ゼラチン、ト
ラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン
；所望であれば、ｄ）分散剤、例えばデンプン、寒天、
アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混
合物；そして／またはｅ）吸着剤、着色剤、香味料およ
び甘味料、を含んで成る錠剤またはゼラチンカプセルで
ある。注射可能な組成物は、好ましくは水性の等張溶液
または懸濁液であり、そして坐剤は脂肪の乳濁液または
懸濁液から有利に調製される。前記組成物は、滅菌され
てもよくぞして／または佐剤、例えば防腐剤、殺菌剤、
湿潤剤もしくは乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を調節する
塩および／または緩衝剤を含有していてもよい。加えて
、該組成物は他の療法上有効な物質を含んでもよい。前
記組成物は従来の混合方法、造粒方法またはコーティン
グ方法それぞれに従って調製され、そして約０．１〜７
５％、好ましくは約１〜５０％の活性成分を含有する。

経皮投与に適する配合物は、担体と共に本発明の化合物
の有効量を含む。有利な担体は、ホストの皮膚を通る通
過を手伝う、吸収性の医薬上許容される溶媒を包含する
。特徴として、経皮用の装置はバッキング部材、所望に
より担体と共に該化合物を含有する貯槽、所望により、
長期間にわたって調節され且つ予め決められた速度でホ
ストの皮膚へ該化合物を供給するための速度制御バリヤ
ー、および皮膚に該装置を固定するためのタン皮の手段
を含んで成る包帯状の形態である。

本発明はまた、ＧＡＢＡ、−拮抗性を有する本発明の化
合物および前記化合物を含んで成る医薬組成物の、哺乳
類における選択的ＧＡＢＡｇ−レセプター遮断に応答す
る疾病、特に認識および障害、並びに抑うつ状態および
不安状態の処置への利用に関する。

ある観点は、本発明の化合物の有効量を、好ましくは上
記に挙げた医薬組成物の形態において使用して哺乳類に
おける向神経性障害の処置に関する。

投与される活性化合物の用量は、温血動物（哺乳類）の
種、体重、年令および個体の条件、並びに投与の形態に
依存する。

体重約５０〜７０ｋｇの哺乳類に対する単位用量は、約
１０〜５００■の活性成分を含むだろう。

下記の例は、本発明を説明するためのものであり、それ
に関する限定であると解釈するべきではない。温度は摂
氏度において与えられる。他に記載がない場合には、全
ての蒸発操作は減圧下、好ましくは約２〜１３ｋＰａで
行われる。最終生成物、中間体および出発物質の構造は
、分析的方法、例えば微量分析および分光学的特徴（例
ＭＳ、　ＩＲ。

ＮＭ）ｌ）により確認される。式Ｉの化合物は以後３−
アミノ−ＩＲ’−２−Ｒ２−３−Ｒ３−プロピル（Ｒ）
ホスホン酸と呼称される。

例　　１ メタノール”ｉｍｆｌ中の１．０ｇの３−アミノ−２〜
（ｐ−クロロフェニル）−プロピル（ジェトキシメチル
）ホスフィン酸エチルの溶液に２規定水酸化ナトリウム
溶液２．５戚を加え、そしてその混合物を８０゛Ｃの温
度に５時間加熱する。この後、反応液を減圧下で濃縮し
、そして油状残留物を、溶出液として脱イオン水を使っ
てイオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸＯ５０誓−×８Ｈ４）に
通す。ニンヒドリン陽性のフラクションを合わせ、そし
て蒸発させると３−アミノ−２−（４−クロロフェニル
）−プロピル（ジェトキシメチル）ホスフィン酸を与え
る。ｍ、ｐ、　１７５−１８５°　（分解）　、”Ｐ　
−ＮＭＲ：　　δ−＋３１．６ｐｐｍ（ＤｚＯ）。

■−Ｉ ０．５ｇの３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル（ジ
ェトキシメチル）ホスフィン酸エチルをエタノール５戚
に溶解し、そしてこの溶液を水２威中の水酸化ナトリウ
ム０．１４ｇの溶液に加える。次いでこの混合物を６０
°Ｃに３時間加熱し、室温まで冷却し、そして溶媒を減
圧蒸発させる。油状残留物を、溶出液として脱イオン水
を使ってイオン交換樹脂（ＤｏｎＥＸＯ５０Ｗ−ｘ８　
Ｈ＋）　ｂ＝通す。ニンヒドリン陽性のフラクションを
合わせ、そして蒸発させると３−アミノ−２−ヒドロキ
シ−プロピル（ジェトキシメチル）ホスフィン酸を与え
る。

ｍ、ｐ、　２１４−２１５°　（分解）　、”Ｐ−ＮＭ
Ｉ？　：　　δ＝＋３０．９ｐｐｍ（ＤｚＯ）。

出発物質は次のように調製してもよい：乾燥テトラヒド
ロフラン２００　ｄ中２５ｇのエチル（トリメチルシリ
ル）ジェトキシメチルホスホニットの溶液に１９．２ｇ
の２．３−エポキシプロピルフタルイミドを窒素雰囲気
下で加える。この撹拌混合物に触媒量の乾燥塩化亜鉛を
添加し、そしてその混合物を２時間還流させる。冷却後
、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をクロロホルム１０
０ｍｆｉに溶解し、そして水５０ｍ２と共に０．５時間
徹底的に撹拌する。有機相を分離し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去する。残渣を圧
力６Ｐａにおいて１００°Ｃで１時間加熱すると油状残
留物として２−ヒドロキシ−３−フタルイミド−プロピ
ル（ジェトキシメチル）ホスフィン酸エチルが残る。”
Ｐ−ＮＭＲ：　　クー＋４２．０および＋４１．６ｐｐ
ｍ　　（ＣＤＣｆ　：＋）。

イソプロパツール２３ｍ２中１．０ｇの２−ヒドロキシ
−３−フタルイミド−プロピル（ジェトキシメチル）ホ
スフィン酸エチルの溶液に・水４ｍを加える。この混合
物に水素化ホウ素ナトリウム０．４７ｇを添加し、これ
を室温で２４時間撹拌する。この後、氷酢酸２．６　ｍ
ｌを注意深く加え、そして反応液を８０℃に２時間加熱
する。この後、反応液を室温まで冷却し、溶媒を減圧蒸
発させ、エタノール１に対して酢酸エチル１の混合物を
溶出液として使って残留物をシリカカラムに通す。３−
アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル（ジェトキシメチル
）ホスフィン酸エチルが無色オイルとして得られる。”
Ｐ−ＮＭＲ：　　δ−＋４５．８および＋４５．２ｐｐ
ｍ（ＣＤＣｊ２３）。

廿り一支 ３６％塩酸１２ＳｍＲ中６．７ｇの３−（ベンジルオキ
シカルボニルアミノ）プロピル（ｎ−ブチル）ホスフィ
ン酸の溶液を１．５時間還流温度に加熱する。その混合
物をオイルにまで蒸発させ、そしてそのオイルを水（２
Ｘ５０ｍＪ２）と共に同時蒸発させると白色固体を与え
る。次いでこの固体を乾燥メタノール５０ｍ１中に溶解
し、プロピレンオキシド１−３　ｍＲを加え、そしてそ
の溶液を室温で撹拌する。沈澱生成物を濾過により収集
しそして乾燥すると、３−アミノプロピル（ｎ−ブチル
）ホスフィン酸を与える。ｍ、ｐ、２３１　２３４°　
（分解）、”　Ｐ　−ＮＭＲ：　　δ−＋４４．６ｐｐ
ｍ（０２０）。

出発物質を次のように調製してもよい；水２０Ｏｍｆｉ
中５．０ｇの３−アミノプロピルホスフィン酸の溶液を
５°Ｃに冷却し、そして２モルの水酸化ナトリウム溶液
でｐＨを９．５に調整する。ｐＨおよび温度を維持しな
がら、この混合物にヘンシルクロロホルメート６、８　
ｇを添加する。添加が完了した後、混合物をｐＨ９，５
で室温で３時間撹拌し、そして−晩装置しておく。その
混合物を次いでエーテル１００ｍＮで抽出しそして水相
を５°Ｃで等量のクロロホルムと共に撹拌する。その混
合物をｐＨ２に酸性にし、クロロホルム相を分離し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で蒸発
させる。油状生成物をエーテルで割ると白色固体の３−
（Ｎ−ヘンシルオキシカルボニルアミノ）プロピルホス
フィン酸を与える。ｍ、ｐ、５３−５５°。

”Ｐ−ＮＭＲ：　　δ−＋３６．６ｐｐｍ　（ＣＤＣＩ
！、３）。

乾燥テトラヒドロフラン５０戒中３．０ｇの３−（Ｎ−
ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピルホスフィン
酸の溶液にトリエチルアミン２．３ｇを加える。この混
合物を窒素雰囲気下で０．５時間撹拌し、次いでトリメ
チルクロロシラン２．５ｇを加える。この溶液を１時間
撹拌し、その時間の間に沈澱が形成する。この後、■−
ブロモブタン７．６ｇを添加し、そして反応液を２４時
間還流させる。ついで混合物を室温まで冷却し、水５０
ｍ！を加え、そして全体を１時間撹拌する。その混合物
をクロロホルム２００戚で抽出し、有機相を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させる。油状生
成物をエーテルで割ると３−（Ｎ−ヘンシルオキシカル
ボニルアミノ）プロピル（ｎ−ブチル）ホスフィン酸で
ある白色固体を与える。

ｍ、ｐ、　１１６−１．１８°、”Ｐ−ＮＭＲ：　δ−
＋５８．６ｐｐｍ（ＣＤＣｊ２３）。

倒−」ユ 水４０ｍ！中３．３ｇの水酸化リチウム−水和物の溶液
を、エタノール７５ｍ！中２０ｇの３−アミノプロピル
（ジェトキシメチル）ホスフィン酸エチルの溶液に添加
する。その混合物を撹拌しそしてさらに約２５ｍ１の水
を加えると透明な溶液が得られる。約４８時間後に反応
が完了するまでその溶液を室温で撹拌する。これは、”
　Ｐ−ＮＭＲによりモニターされ得る。次いでその溶液
を蒸発させると濁ったオイルを与え、そこにエタノール
５０ｍＲを添加する。不溶性の無機固体を濾過により除
去し、そして濾液を蒸発させる。少量の固体を含む残っ
た油状生成物をアセトンで沈澱させて、生した固体を濾
別する（”　Ｐ　−ＮＭＲ：　δ−＋　３３　、９８ｐ
ｐｍ　；で割り二次収穫物を得る。二つの収穫物を合せ
てそして水に熔解する。その溶液を濃縮しそしてクロロ
ホルムで抽出して微量の出発物質を除去し、次いで活性
炭で処理する。その溶液を濾過して活性炭を取り除き、
そして少量に濃縮する。次いでこの粗生成物を、溶離液
として脱イオン水を使うイオンクロマトグラフィー（Ｄ
ｏ籾ＥＸＱ　　５０に一×８Ｈ゛型）にかける。１５０
　ｍｌのフラクションを集める。

フラクション４４およびそれに続くフラクションが３−
アミノプロピル（ジェトキシメチル）ホスフィン酸を含
み、これが濃縮後に純粋な形態で得られる。ｍ、ｐ、２
０９　２１０°Ｃ（分解）炎−エ クロロホルム８０ｍ！中８．０ｇの３−アミノプロピル
（ｔ−ブチル）ホスフィン酸イソプロピル溶液に、トリ
メチルシリルブロマイド１．１　、７７を添加する。そ
の反応混合物を５０°Ｃで４時間撹拌しそして室温で一
晩撹拌する。クロロホルムおよび過剰のトリメチルシリ
ルブロマイドの減圧下での除去によりオイルを与え、こ
れをエタノール中に取す出ス。プロピレンオキシドを添
加しそして白色固体を濾別し、五酸化リン上で乾燥させ
ると３−アミノプロピル（ｔ−ブチル）ホスフィン酸・
０．１５ＨｚＯ、ｍ、ｐ、　２５３　２５５°Ｃを生ず
る。

出発物質を次のようにして調製してもよいニジエチルエ
ーテル３５ｍ！中のイソプロパツールスフィン３０ｇに
一滴ずつ滴加する。その温度を５〜１０°Ｃに維持する
。固体を濾別しそして濾液を蒸発せしめる。粗オイルを
蒸留により精製するとオイルとして（ｔ−ブチル）亜ホ
スホン酸イソプロピルエステル、ｂ、ｐ、　８２°／２
ｋＰａ、ｎ２Ｄ。−１，４２２２を生ずる。

アクリロニトリル６、３　ｍｌ中のｔ−ブチル亜ホスホ
ン酸イソプロピルエステル１５．７　ｇにナトリウムイ
ソプロピラード２１　ｍｌ　（０，２５モル）を添加す
る。

発熱反応の後（温度が］００°Ｃに上昇する）、その懸
濁液を濾過し、濾液を蒸発させ、そして残留物を蒸留す
ると、オイルとして２−シアノエチル（１−ブチル）ホ
スフィン酸イソプロピル、ｂ、ｐ。

１２１°／　８　Ｐ　ａ　、　ｎ　２Ｄ。−１、４４８
０が生じる。

エタノール１１０ｒｎｌ中の２−シアノエチル（１−ブ
チル）ホスフィン酸イソプロピル１１．０　ｇ、アンモ
ニア１７．０ｇおよびＲａｎｅｙ−−１−ッケル１．７
ｇの混合物を５時間のあいだ水素化する。触媒を濾別し
そして蒸発により溶媒を取り除く。粗オイルをＫｕｇｅ
ｌｒｏｈｒ−蒸留により精製するとオイルとして３−ア
ミノプロピル（ｔ−ブチル）ホスフィン酸イソプロピル
、ｂ、ｐ、　１５５°／　Ｉ　Ｐａ　、　ｎ　２Ｄ’　
＝　１．４６００を生ずる。

開−■ ３−アミノプロピル（ｎ−プロピル）ホスフィン酸イソ
プロピル７．０ｇおよび２０％塩酸４０ｍＲを還流温度
で一晩撹拌する。その反応混合物を蒸発乾固し、メタノ
ール中に取り出し、そしてプロピレンオキシドで処理す
る。白色固体を濾別し、そして五酸化リン上で乾燥する
と、白色結晶として３−アミノプロピル（ｎ−プロピル
）ホスフィン酸・０．ｌＨ２Ｏ、ｎ＋、ｐ、　２１０　
２１３°を与える。

３−アミノプロピル（ｎ−プロピル）ホスフィン酸は、
トリメチルシリルブロマイドでのシリル化および続いて
エタノール中でのプロピレンオキシドでの処理により同
じ出発物質から調製され得る。ｍ、、ｐ、　２１３−２
１５”。

ｎ−プロピルジクロロホスフィンから出発して、上記例
において記載したものと同様な方法において、出発物質
：３−アミノプロピル（ｎ−プロピル）ホスフィン酸イ
ソプロピル、ｂ、ｐ、　１５５°／６Ｐａ　、　ｎ　”
、、’　＝１．４５７１　；　２−シアノエチル（ｎ−
プロピル）ホスフィン酸イソプロピル、ｂ、ｐ、　１３
２°／４０Ｐａ　、　ｎ　２ｎ。＝１．４４７０　；お
よびｎ−プロピル亜ホスホン酸イソプロピルエステル、
ｂ、ｐ、　９３°／２．８ｋＰａ　、　　ｎ＝１．４２
４１が調製される。

ソプロピル７．７３ｇおよび２０％塩酸４０ｍ１の混合
物を撹拌しながら１４時間還流させる。透明溶液を蒸発
乾固しそして残渣をメタノール／プロピレンオキシドか
ら再結晶すると、白色固体として３−アミノブロピル（
エチル）ホスフィン酸を与える；　ｍ、ｐ、　２３３−
２３９°；　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤｚＯ）：　０．４−１．
８（ｍ、　９Ｈ，ＰＣＩ（２ＣＨ２およびＰＣＨｚＣＨ
３）；　２．７（ｔ、　２Ｈ。

ＮＣＨ２）；　４．５５（Ｓ、　３Ｈ，０１（、ＮＨ２
）。

出発物質は次のように調製するニ ジエチルエーテル１２００渭ｆｉ中の２６２ｇのエチル
ジクロロホスフィンの溶液にジエチルエーテル４００ｍ
ｆｌ中のイソプロパツール３７０　ｍｌｌおよびトリエ
チルアミン２８０ｄの溶液を、撹拌しながら且つ５−１
０゜に氷で冷却しながら添加する。その反応は発熱的で
ある。２０°で１２時間撹拌した後、白色沈澱を濾別し
、濾液を分別蒸留する。無色液体としてエチル亜ホスホ
ン酸イソプロピルエステル、ｂ、ｐ。

８０−８５°／２６ｋＰａが得られる。

撹拌しながら、エチル亜ホスホン酸イソプロピルエステ
ル３４ｇおよびアクリロニトリル１６．４５ｍｌにナト
リウムイソプロピラード０．２５ｍｏｆｆを含有するイ
ソプロパツール４０ｍ１を添加する。その反応は発熱的
である。２０°で１時間撹拌した後、その混合物を分留
する。無色オイルとして２−シアノエチル（エチル）ホ
スフィン酸イソプロピル、ｂ、ｐ、　１０２−１０４°
／１０Ｐａが得られる。

イソプロパツール５００ｍＲ中の３４．１ｇの２−シア
ノエチル（エチル）ホスフィン酸イソプロピルの溶液に
液体アンモニア６０戚およびＲａｎｅｙ−Ｎｉｃｋｅｌ
６．８ｇを加える。その混合物を８０゛に加熱し、そし
て１００ｂａｒにおいて水素で処理する。１．５時間後
に水素の取込みが終わる。その反応混合物を濾過しそし
て濾液を蒸留すると、無色オイルとして３−アミノプロ
ピル（エチル）ホスフィン酸イソプロピル、ｂ、ｐ、　
７５°／１３Ｐａを与える。

五−エ 水１０戚中の１．５ｇの３−アミノプロピル（フェニル
）ホスフィン酸およびＩＮ塩酸７．９戒の混合物を０．
２ｇのニジムラ触媒（Ｐｈ／Ｐｔ０２）の存在下におい
て２５°で水素処理する。１．２時間後、水素の取込み
が止まる。その反応混合物を濾過し、そして濾液を蒸発
乾固する。残渣をメタノール／プロピレンオキシドから
再結晶すると、白色固体として１．２ｇの３−アミノプ
ロピル（シクロヘキシル）ホスフィン酸・０．４ＨＣｆ
ｆｉ　、　ｍ、ｐ、　２０２　２０３゜が得られる。

出発物質は次のように調製するニ ジエチルエーテル１０００　ｍｌ中のフエニルジクロロ
ホスフィン２７０　ｍｆｔの溶液にジエチルエーテル５
００ｍＲ中のエタノール２８０ｍＲおよびトリエチルア
ミン２８０戚の溶液を、撹拌しながら且つ氷で冷却しな
がら添加する。２０°で１４時間撹拌した後、沈澱物を
濾別し、そして濾液を分別蒸留する。無色液体としてフ
ェニル亜ホスホン酸エチルエステル、ｂ、ｐ、　８３−
８５°／６Ｐａが得られる。

フェニル亜ホスホン酸エチルエステル４２．４５　ｇお
よびアクリロニトリル１６　、４５　ｍｌに、撹拌しな
がらナトリウムエチラート５ｍＲ（１モル）を加える。

その反応は発熱的である。２０°で１撹拌時間後、その
混合物を分別蒸留する。無色オイルとして２一シアノエ
チル（フェニル）ホスフィン酸エチル、ｂ、ｐ、　１３
４−１３６°／７Ｐａが得られる。

エタノール４００ｍ１中の２２．７２ｇの２−シアノエ
チル（フェニル）ホスフィン酸エチルに、液体アンモニ
ア３４ｇおよびＲａｎｅｙ−Ｎｉｃｋｅｌ　４．５　ｇ
を添加する。その混合物を８０°に加熱し、そして１０
０ｂａｒにおいて水素で処理する。３０分復水素の取込
みが止まる。その反応混合物を濾過し、そして濾液を蒸
留して無色オイルとして３−アミノプロピル（フェニル
）ホスフィン酸エチル、ｂ、ｐ、　１１３゜／１３Ｐａ
を与える。

３−アミノプロピル（フェニル）ホスフィン酸エチル６
．８３ｇおよび２０％塩酸３０ｍ１の混合物を撹拌しな
がら４時間還流させる。透明溶液を蒸発乾固し、そして
残渣をメタノール／プロピレンオキシドから再結晶する
と、白色固体として３−アミノプロピル（フェニル）ホ
スフィン酸、ｍ、ｐ。

２９Ｅｌ−３００°を与える。

ホスホン酸および９６．７２　ｇ　（０，６ｍｏ　１　
）のへキサメチルジシラザンの混合物をアルゴン雰囲気
下で撹拌しながら１６時間還流させて溶液にする。この
溶液にジエチレングリコールジメチルエーテル６０戚を
還流下で添加し、そしてその溶液をさらに２時間還流さ
せる。

その反応液を１２０°に冷却し、そして３８．７５ｇ（
０，３ｍｏ　Ｉ！、）のＮ−エチル−ジイソプロピル−
アミンを２０分間以内で添加し次に５４．０６　ｇ　（
０，３ｍｏ　ｌ　）のヨウ化イソブチルを２０分間に渡
って添加する。

その反応混合物を撹拌しながら２２時間加熱する。

１０°に冷却した後、白色沈澱物を濾過して除き、そし
て濾液を減圧下で蒸発させる。透明溶液を冷却し、ジク
ロロメタン（３０ｈ＋Ｒ）で希釈し、そして２Ｎ塩酸で
３回抽出する（３Ｘ１００ｄ）。−緒にした塩酸抽出液
を減圧乾固し、そして水で２回（２Ｘ１００ｄ）再蒸発
させて白色固体を与える。

これをアセトン６００ｒｄ中に懸濁しそして２０°で１
時間撹拌する。濾過により３−アミノプロピル（イソブ
チル）ホスフィン酸塩酸塩（２５，３ｇ　）、ｍ、ｐ、
　１４９−１５５°が単離される。

ｎ−プロパツール／アセトン（２００／　１００ｍＲ）
からの再結晶後、純粋な３−アミノプロピル（イソブチ
ル）ホスフィン酸塩酸塩、１５４−１５６°が得られる
。３−アミノプロピル（イソブチル）ホスフィン酸塩酸
塩１５．４　ｇをメタノール７５ｍ２中に溶解し、そし
て撹拌しながら３００ｄのプロピレンオキシドを加える
。４°で一晩放置下稜、白色固体が沈澱する。

その沈澱物を濾過により収集しそしてｎ−プロパツール
から再結晶すると、純粋な３−アミノプロピル（イソブ
チル）ホスフィン酸、ｍ、ｐ、　２５０＝２５３°　（
分解）を与える。

炎上立 際９に記載したのと同様にして、ｎ−ブロモヘキサンを
用いた１３０°における２２時間の反応により、３−ア
ミノプロピル（ｎ−ヘキシル）ホスフィン酸：　ｍ、ｐ
、　２４２−２４６°、塩酸塩：ｍ、ｐ、　１９６−１
９８°が得られる。

圀ローＬ 例９に記載したのと同様にして、臭化アリルを用いた６
０°における１６時間の反応により、３−アミノプロピ
ル（アリル）ホスフィン酸：　ｍ、ｐ。

２３０−２３４”　　（分解）、塩酸塩：　ｍ、ｐ、　
１４０−１４２”が得られる。

炎上又 例９に記載したのと同様にして、ｎ−ブロモペンクンを
用いた１２０゛　における１６時間の反応により、３−
アミノプロピル（ｎ−ペンチル）ホスフィン酸：　ｍ、
ｐ、　２３２−２３６”　、塩酸塩：＋ｎ、ｐ、　１９
２−１９４°が得られる。

炎上主 例９に記載したのと同様にして、ｎ−ブロモヘプタンを
用いた１２０°における１６時間の反応により、３−ア
ミノプロピル（ｎ−へブチル）ホスフィン酸：ｍ、ｐ、
　２３２　２３６°　（分解）、塩酸塩：ｍ、ｐ、１９
０　１９２°が得られる。

±土工 例９に記載したのと同様にして、４−ブロモー１−ブテ
ンを用いた９５°における１６時間の反応により、３−
アミノプロピル（ブタ−３−エニル）ホスフィン酸：　
ｍ、ｐ、　２１５　２２０°、塩酸塩：ｍ、ｐ、　１７
０−１？２°が得られる。

■１エ 例９に記載したのと同様にして、４−ブロモデカンを用
いた１２０°における２０時間の反応により、３−アミ
ノプロピル（ｎ−デシル）ホスフィン酸：　ｍ、ｐ、　
２２５−２３０”　、塩酸塩：　ｍ、ｐ、　１８５−１
９０゛が得られる。

開土旦 例９に記載したのと同様にして、１−ブロモ−３−メチ
ル−ブタンを用いた１２０°における２２時間の反応に
より、３−アミノプロピル（イソペンチル）ホスフィン
酸：　ｍ、ｐ、　２３８−２４０°　（分解）、塩酸塩
：　ｍ、ｐ、　１５９−１６１°が得られる。

炎土工 例９に記載したのと同様にして、ブロモメチル−シクロ
プロパンを用いた１００°における２２時間の反応によ
り、３−アミノプロピル（シクロプロピルメチル）ホス
フィン酸・０．１６ＨｚＯ：　ｍ、ｐ。

２３５−２３８°　（分解）、塩酸塩：　ｍ、ｐ、　１
４４−１４６゜が得られる。

■１主 例９に記載したのと同様にして、ｎ−ブチルブロマイド
と１−メチル−２−アミノ−プロピル亜ホスホン酸との
１００°における４８時間の反応により、（１−メチル
−３−アミノプロピル）（ｎ−ブチル）ホスフィン酸・
０．２Ｈ２０：　　ｍ、ｐ、　２１２−２１５°、塩酸
塩：　ｍ、ｐ、　１３７−１３９°が得られる。

炎上主 例９に記載したのと同様にして、５−ヨードペンタ−２
−インを用いた６０°における１６時間の反応により、
３−アミノプロピル（ペンタ−３−イニル）ホスフィン
酸・０．２ＨｚＯ：　　ｍ、ｐ、　２２０−２２４°　
（分解）、塩酸塩：ｍ、ｐ、１７４　１７６°が得られ
る。

貫じし史 例９に記載したのと同様にして、４−ヨードブタ−１−
インを用いた９０°における１６時間の反応により、３
−アミノプロピル（ブタ−３−イニル）ホスフィン酸・
０．２ＨｚＯ：　　ｍ、ｐ、　２１４　２１８゜（分解
）、塩酸塩：ｍ、ｐ、　１４８−１５０’が得られる。

五Ｉ土 例９において記載したのと同様にして、（２−ブロモエ
トキシ）エタンを用いた１００’での１６時間の反応に
より、３−アミノプロピル（２−エトキシエチル）ホス
フィン酸・０．１４８２０　、　ｍ、＋１゜２０２°−
２０８°が得られる。

例９に記載したのと同様にして、２−メチルブチルヨー
シトを用いた１００”での１６時間の反応により、３−
アミノプロピル（２−メトキシブチル）ホスフィン酸・
０．１ｔｌｚＯ５ｍ、ｐ、　２４８°−２５４゜が得ら
れる。

２−メチルブチルヨーシトは次のようにして調製され得
る。

１７．６３　ｇ　　（０，２Ｏｎ＋ｏ　ｌ　）の２−メ
チル−ブタノールを、撹拌しながら乾燥ピリジン２０緘
中の４３．３ｇ　（０，２２７ｍｏ　Ｉｌ　）のトルエ
ン−ｐ−スルホニルクロライドの混合物に、外部冷却に
より温度を２５゜以下に維持しながらゆっくりと２０分
間かけて添加する。２０°で２時間撹拌した後、その混
合物を氷水に注ぎそしてエーテルで抽出する。エーテル
相を２Ｎ硫酸、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で連続的に洗浄する。硫酸す）　ＩＪウム上での乾燥、
濾過および真空中での蒸発の後、黄色オイルとして２−
メチルブチルトルエン−ｐ−スルホネートが得られる。

２−メチルブチルトルエン−ｐ−スルホネート４５．９
９　ｇ　（０，１８９ｍｏ　１　）をアセトン２５０戚
中に溶解し、３４．７　ｇ　　（０，２３ｍｏ　！！、
）のヨウ化ナトリウムを２０°で添加し、そしてその混
合物を還流下で２時間撹拌する。０゛に冷却した後、分
離したトルエン−ｐ−スルホン酸ナトリウムを濾過によ
り除去し、そして溶媒を大気圧において１５ｃｍのＶｉ
ｇｒｅｕｘ−カラムを通して蒸発させる。

粗生成物をエーテル中に溶解し、１０％チオ硫酸ナトリ
ウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして
濾過する。１５ｃｍのＶｉｇｒｅｕｘ−カラムを通した
溶媒の蒸発に続いて分別蒸留により、２−メチルブチル
ヨーシト；　　ｂ、ｐ、　９：３°／２００ｍｂａｒを
与える。

±１１ 例９に記載したのと同様にして、２−エトキシプロビル
ヨージドを用いた１３０°での１６時間の反応により、
３−アミノプロピル（３−エトキシプロピル）ホスフィ
ン酸・０．ｌＨ２Ｏ，ｍ、ｐ、　２１０°−２１８°が
得られる。

３−エトキシプロピルトルエンは次のようにして８周部
することができる。

２０．８ｇ　　（０，２０ｍｏｒ！、）の２−エトキシ
プロピルールを乾燥ヒ０リジン２０ｄおよび４３．３　
ｇ　（０，２２７ｍｏ　ｌ　）のトルエン−ｐ−スルホ
ニルクロライドの混合物に、撹拌しながら２０分間にわ
たってゆっくりと添加する。外部冷却により反応混合物
の温度を２０°Ｃに維持する。２０°Ｃで２時間撹拌し
た後、その混合物を氷水に注ぎ、そしてエーテルで抽出
する。エーテル相を２Ｎ硫酸、水、および飽和炭酸水素
ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸ナトリウム上での乾燥
、濾過および真空中での蒸発の後、黄色のオイルとして
２−エトキシプロピルトルエン−ｐ−スルホネートが得
られる。

アセトン２５０戚中の５１．５　ｇ　（０，１９９ｍｏ
　ｉ！、）の２−エトキシプロピルトルエン−ｐ−スル
ホネートおよび３６．５　ｇ　（０，２４３ｍｏ　ｌ　
）のヨウ化ナトリウムの溶液を還流下で２時間撹拌する
。１０゛に冷却した後、分離されたトルエン−ｐ−スル
ホン酸ナトリウムを濾過により除去し、そして１０重量
％のチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸ナトリウ
ム上での乾燥、濾過、１５ΩのＶｉｇｒｅｕｘ−カラム
を通した溶媒の蒸発、続いて分別蒸留により、３−エト
キシプロビルヨージド；　　ｂ、ｐ、　９７°／４０ｍ
ｂａｒを与える。

±又↓ 例９に記載したのと同様にして、２−メトキシプロビル
ヨージドを用いた１１５°での４０時間の反応により、
３−アミノプロピル（３−メトキシプロピル）ホスフィ
ン酸・０．２５８２０　；　ｍ、ｐ、　１９７−２０３
°が得られる。

圀じＬｌ 例９に記載したのと同様にして、１−ブロモ−２−ブチ
ンを用いた９０°での１６時間の反応により、３−アミ
ノプロピル（ブタ−２−イニル）ホスフィン酸・１．２
８２０　；　ｍ、ｐ、　１１０°−１１５°、塩酸塩：
ｍ、ｐ、　１５４　１５８°が得られる。

開１共 例９に記載したようにして、Ｃ２−Ｃ２−エトキシエト
キシ）エチル〕ヨーシトを用いた反応により、３−アミ
ノプロピルＣ２−＜２−エトキシエトキシ）エチル〕ホ
スフィン酸・０．１６１（ｚＯ；　ｍ、ｐ。

２１５°−２２５’　が得られる。

拠１１ 例９に記載したのと同様にして、４，４．４−トリフル
オロブチルヨーシトを用いた９５°における１６時間の
反応により、３−アミノプロピル（４，４，４−１−リ
フルオロブチル）ホスフィン酸：　ｍ、ｐ、　２３７−
２４１°　（分解）、塩酸塩：　ｍ、ｐ。

１４４−１４６°が得られる。

保しＬ亀 例９に記載したのと同様にして、１−クロロ−２−メチ
ルチオ−エタンを用いた１００°における１６時間の反
応により、３−アミノプロピル（２−メチルチオエチル
）ホスフィン酸が得られる。

±叢主 例９に記載したのと同様にして、メチルチオメチルクロ
ライドを用いた７５°における１６時間の反応により、
３−アミノプロピル（メチルチオメチル）ホスフィン酸
が得られる。

拠主文 例９に記載したのと同様にして、２−フェニルエチルブ
ロマイドを用いた１２０°における１６時間の反応によ
り、３−アミノプロピル（２−フェニルエチル）ホスフ
ィン酸、ｍ、ｐ、　２６５°−２７０”が得られる。

炭立よ 例９に記載したのと同様にして、メタリルクロライドを
用いた６３°における２４時間の反応により、３−アミ
ノプロピル（２−メチルアリル）ホスフィン酸、ｍ、ｐ
、　１４０°−１４３°が得られる。

五主１ ３６％塩酸５０ｍ１中の３−ベンジルオキシカルボニル
アミノプロピル（ドデシル）ホスフィン酸２．４ｇの溶
液を３時間還流する。この間に白色沈澱が形成される。

室温まで冷却した後、ロータリーエバポレーターにおい
て６　Ｘ　５０　ｍｌの水と共に酸を同時蒸発させる。

次いで粗組成物をエタノール５０ｄ中に溶解し、そして
プロピレンオキシド５　ｍｌと共に撹拌する。濾過およ
び乾燥すると、白色固体として３−アミノプロピル（ド
デシル）ホスフィン酸ｍ、ｐ、１７５−１７７°を与え
る。”Ｐ−ＮＭＲ−４３，Ｏｐｐｍ（ＮａＯＤ）。

出発物質は次のように調製することができる：乾燥トル
エン６成中のドデセン１．３０ｇの溶液をアルゴン雰囲
気下で８０°Ｃに加熱する。この溶液に、ｔ−ブチルシ
クロヘキシルペルジカーボネート０．６ｇを含む乾燥ト
ルエン３０ｍ１中の２．０ｇの３−ペンジルオキシ力ル
ポニルアミノブロビル亜ホスホン酸の懸濁液を１５分間
以内で添加する。次いてその反応混合物を８０°で２時
間撹拌する。

付加量のラジカル開始剤０．６ｇを加えそして８０゜で
の撹拌を２時間続ける。次いで、その反応混合物を室温
に冷却し、そしてロータリーエバポレーターによって溶
媒を除去する。残渣を石油エーテル（６０−８０°）で
粉砕し、濾過しそして乾燥すると、白色固体として３−
ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル（ドデシル）
ホスフィン酸を与える。ｍ、ｐ、　１１５−１１６°　
：　”　Ｐ　−ＮＭＲ：δ＝＋５８．７ｐｐｍ　（ＣＤ
ＣＩ！、３）。

炎主主 クロロホルム５０ｍ２中の５．７　ｇ　（０，０２２４
ｍｏｊ２　）の３−アミノプロピル（ヘンシル）ホスフ
ィン酸イソプロピルの溶液に９．９１ｍｊ！　（０，０
９２２ｍｏ　Ｉ！、）のトリメチルシリルブロマイドを
温度を４４°に上げながら添加する。その反応混合物を
５０°で４時間撹拌し次いで室温で一晩撹拌する。減圧
下におけるクロロホルムおよび過剰のトリメチルシリル
ブロマイドの除去でオイルが生じ、これをイソプロパツ
ールおよび２０ｍ１のプロピレンオキシド中に取り出す
。１０分間撹拌した後、白色固体が沈澱する。その固体
を濾別し、そして五酸化リン上で乾燥すると３−アミノ
プロピル（ベンジル）ホスフィン酸、ｍ、ｐ、２７８　
２８０°を与える。

出発物質は、ベンジル−ジクロロ−ホスフィンから、ベ
ンジル亜ホスホン酸イソプロピルエステル、ｂ、ｐ、　
１１３°　（１ｍｂａｒ）　；　　２−シアノエチル（
ベンジル）ホスフィン酸イソプロピル、ｍ、ｐ。

６１７２”　；および３−アミノプロピル（ベンジル）
ホスフィン酸イソプロピル、ｂ、ｐ、　１１３°　（１
ｍｂａｒ）を経て調製され得る。

例３４ ヘキサメチルジシラザン１０．４ｍｌ２（５０ｍｍｏ４
　）中の１．２３　ｇ　（１０ｍｍｏ　ｊ２）の３−ア
ミノプロピル亜ホスホン酸の懸濁液をアルゴン下におい
て加熱して２４時間還流させる。得られた透明溶液にジ
エチレングリコールジメチルエーテル５　ｍｆｌを加え
、そしてその混合物をさらに２時間加熱し、次いで０°
に冷却する。Ｎ−エチル−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−ア
ミン８．３　ｒｄ　（５０ｍｍｏ　ｌ　）を加え、続い
て３．８　ｍｌ（５０ｍｍｏ　ｊ２　）のプロパルギル
ブロマイドを４０分間に渡ってゆっくりと添加する。そ
の混合物をＯ′Ｃで１時間および室温で４時間撹拌し、
濾過し、そして高真空下で蒸発させる。残渣をジクロロ
メタン１０ｍＱ中に溶解し、そしてＩＮ塩酸３　Ｘ　１
０　ｍｆｌで抽出する。水相を高真空下で蒸発させ、得
られた残渣を０°Ｃのメタノール４．ｍｌ中に溶解させ
る。

プロピレンオキシド２０ｍ１を１時間に渡って添加し、
その後で粗生成物が沈澱する。クロマトグラフィー（シ
リカゲルＭｅｒｃｋ　２３０−４００八ＳＴＭ、メタノ
ール）に続いて再結晶（メタノール／エーテル）により
３−アミノプロピル（プロパルギル）ホスフィン酸ｍ、
ｐ、１７２−１７３°を与える。

拠３５ 氷酢酸１０ｍＱ中の０．９０ｇ　（４，Ｏｍｍｏｊ２）
の３−アミノプロピル（ジェトキシメチル）ホスフィン
酸の溶液に０“で０．３８ｍｊ！　（４，４ｍｍｏ　ｊ
２　）のエタン−１゜２−ジチオールを加え、続いて５
分間に渡って濃塩酸２ｄを添加する。その混合物を室温
まで温め、そして１８時間撹拌する。酢酸および塩酸の
直真空下での除去の後、その残渣をクロマトグラフ（Ｏ
ｐｔｉ　−Ｕｐ＠　　ｃ＋ｚ　５ｏ％、水）しそしてメ
タノールから再結晶すると、３−アミノプロピル（１゜
３−ジチオラン−２−イル）ホスフィン酸、ｍ、ｐ。

２７２−２７４°を与える。

例３６ 水１．１戚中の５９０ｍｇ　（２，２０ｍｍｏ　Ｉ！、
）の水酸化リチウム−水和物にエタノール２．１　ｍｌ
中の　２　ｍｍｏ　ｎの３−アミノブチル（ジェトキシ
メチル）ホスフィン酸エチルの溶液、次に１ｍｌの水を
添加する。その混合物を室温で４８時間撹拌し、そして
真空中で蒸発させる。水３威を加えて、形成された沈澱
物を溶解させる。次に、８４重量％リン酸８５■をゆっ
くりと加え、そしてその懸濁液を室温で１８時間撹拌す
る。セライトによる沈澱物の濾過、蒸発乾固、クロマト
グラフィー（Ｏｐｔｉ　　ＤＩ）ＯＣＩ２５０％、　８
２０）およびエタノールからの再結晶の後で３−アミノ
ブチル（ジェトキシメチル）ホスフィン酸ｍ、ｐ、２２
５−２２８°が得られる。

出発物質を次のように得ることができる：エチルトリメ
チルシリルジェトキシメチルホスホニット２．７ｇおよ
びメチルビニルケトン０．７ｇの混合物を窒素雰囲気下
において５０°に１時間加温する。次いで１０ｍ１の水
を加え、そしてその混合物をさらに３０分間撹拌する。

それをクロロホルム５０戚で３回抽出し、有機相を合わ
せ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発
乾固する。次いでその残渣を蒸留すると３−オキソブチ
ル（ジェトキシメチル）ホスフィン酸エチルｂ、ｐ、　
１３０−１３５°　（１３，，６ｍｂａｒ）を与える。

メタノール２０戚中の３−オキソブチル（ジエ・ト辱シ
メチ／Ｌ／）ホスフィン酸工＋／Ｌ４１．０ｇ、酢酸ア
ンモニウム２．８５ｇおよび水素化シアノホウ素ナトリ
ウム０．１６ｇの混合物を２．５時間撹拌する。−晩装
置した後、２Ｎ塩酸でｐＨを５．６に調整する。

次いでその混合物を蒸発乾固す、る。水２０ｄを加え、
そしてその混合物を２０ｍ２のジエチルエーテルで３回
澁浄する。水相を水酸・化・カリウムでｐＨ１２に調゛
艷し、そして２５ｍ！のクロロホルムで４回抽出する。

有機相を合わせ、乾燥し、゛濾過しそして蒸発乾固させ
ると、３−アミノブチル（ジェトキシメチル）ホスフィ
ン酸エチルを得る。３１ｐ−ＮＭＲスペクトル：δ−＋
４６．０１１ｐｍ　（ＣＤＣ１３）。

炎↓工 同様にして、水性エタノール中での水酸化リチウムを使
ったけん化により、３−アミノ−１−（ｐ−クロロフェ
ニル〕プロピル（ジェトキシメチル）ホスフィン酸が黄
色オイルとして得られる。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｉ３）　：δ７．２−７．４
（ｍ、　４）、　４．Ｈｄ。

］、　Ｊ＝６．５Ｈｚ）＋　３．７（ｍ、　２）、　３
．６（ｍ、　２）、　３．３（ｔ、　ＬＪ−７，５Ｈｚ
）、　３．Ｈｍ、　２Ｌ　３．０（ｍ、　４）、　２．
７（ｍ、　２）。

２．２（ブロード、　２）、　１．２（ｍ、　６）。

出発物質、３−アミノ−１−（ｐ〜クロロフェニル）プ
ロピル（ジェトキシメチル）ホスフィン酸エチルは次の
ように得ることができるニジエトキシメチルホスフィン
酸エチル２５．８ｇ、４−クロロシンナモイルニトリル
１８．０ｇおよびエタノール１００ｍＮの混合物をエタ
ノール３０ｍ１中の１．２ｇの水酸化ナトリウムの撹拌
溶液（鉱油中５０％懸濁液）に０〜５°で滴加する。次
いでエタノールを蒸発せしめ、残渣を１００ｄのクロロ
ホルム中に溶解しそして２５ｄの水で２回洗浄し、有機
相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発
させると、オイルとして２０ｇの１−（ｐ−クロロフェ
ニル）−２−シアノ−エチル（ジェトキシメチル）ホス
フィン酸エチルを与える。”Ｐ−ＮＭＲ：δ＋３７，８
および＋３７．９ｐｐｍ（ＣＤＣＩ２３）。

８重量％アンモニア／エタノール溶液１３１　ｇ　中の
１−（ｐ−クロロフェニル）−２−シアノ−エチル（ジ
ェトキシメチル）ホスフィン酸エチル２０．０ｇの溶液
をエタノール８５戚中の８．５　ｄのＲａｎｅｙ−Ｎｉ
ｃｋｅｌと共に撹拌し、そして水素の取込みが終わるま
で水素化を行う。次いで濾過および蒸発すると、オイル
として３−アミノ−１−（ｐ−クロロフェニル）プロピ
ル（ジェトキシメチル）ホスフィン酸エチルを与える。

■１主 水７．７ｄ中の０．０５ｇの水酸化リチウム−水和物の
撹拌溶液に、エタノール１６．２１ｄ中の４．３７ｇの
３一アミノプロピル（ジ−ｎ−プロピルオキシメチル）
ホスフィン酸エチルの溶液を添加する。わずかな発熱反
応が起こり、そして反応混合物が濁ってくる。さらに２
ｒｎＱの水を加え、そして透明溶液を室温で５日間撹拌
する。この後で混合物を真空中５５°Ｃで濃縮し、そし
てその残渣を水に再び溶解しそしてジクロロメタン３Ｘ
１０戚で抽出する。

水相を再び蒸発乾固し、残渣を２０ｍ１の水に溶解し、
そして８５％リン酸０．５１ｍｊ！で処理する。−晩撹
拌した後、固体を濾過により除去する。濾液の蒸発およ
び残渣のエタノール／エーテルからの結晶化により、白
色固体として３−アミノプロピル（ジ−ｎ−プロピルオ
キシメチル）ホスフィン酸、ｍ、ｐ、　２２３−２２５
°を与える。

出発物質は次のように調製することができる二次亜リン
酸（水中の９５％溶液）６．６ｇおよびオルト蟻酸トリ
ーｎ−プロピル８６ｇの混合物をトリフルオロ酢酸０．
１１ｄで処理する。その二相混合物を、反応が終わるま
で室温で４８−７２時間撹拌する。これは”　Ｐ−ＮＭ
Ｒまたは薄層クロマトグラフイーによりモニターするこ
とができる。その反応混合物をジクロロメタン２００ｍ
１で希釈し、そして炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液１
５０ｄで２回洗浄する。ジクロロメタン相の無水硫酸ナ
トリウム上での乾燥および真空中での溶媒の除去の後、
無色オイルが得られ、これを蒸留するとジ−ｎ−プロピ
ルオキシメチル亜ホスホン酸ｎ−プロピルエステル、ｂ
、ｐ、　４５°／　２　Ｘｌ０−’ｍｂａｒが得られる
。

無水エタノール中のナトリウムエトキシドの溶液（無水
エタノール１５ｄ中金属ナトリウム０．４８ｇ）を窒素
またはアルゴン下でＯｏに冷却する。

無水エタノール５０ｄ中２．７２ｇのアクリロニトリル
および１２．２ｇのジ−ｎ−プロピルオキシメチル亜ホ
スホン酸ｎ−プロピルエステルを、温度が５゜を超えな
いような速度で添加する。添加が終了した後、その溶液
を室温まで温め、そして−晩撹拌する。氷酢酸１．２２
ｇの添加の後、その反応混合物を真空中で濃縮する。残
渣を酢酸エチルと水との間に分配させ、そしてその有機
層を分離する。無水硫酸マグネシウム上での乾燥の後、
溶媒を真空中で蒸発させてオイルを与える。シリカゲル
でのクロマトグラフィーにより２−シアノエチル（ジ−
ｎ−プロピルオキシメチル）ホスフィン酸エチルを得る
。

エタノール１’１０ｍ１中の２−シアノエチル（ジ−ｎ
−プロピルオキシメチル）ホスフィン酸エチル４．３５
ｇ、アンモニア１０ｇおよびＲａｎｅｙ−Ｎｉｃｋｅ１
２．３ｇの混合物を１０．５時間水素化する。触媒を濾
別しそして溶媒を蒸発により除去する。粗オイルを蒸留
により精製して３−アミノプロピル（ジ−ｎ−プロピル
オキシメチル）ホスフィン酸エチルを無色オイルとして
与える。

孤立度 例３８に記載したのと同様にして、３−アミノプロピル
（ジイソプロピルオキシメチル）ホスフィン酸、ｍ、ｐ
、　１７５°　（分解）を調製することができる。

出発物質ニジイソプロピルオキシメチル亜ホスホン酸イ
ソプロピルエステル、ｂ、ｐ、　４８°／２×１０−’
ｍｂａｒ　；　２−シアノエチル（ジイソプロピルオキ
シメチル）ホスフィン酸エチルおよび３−アミノプロピ
ル（ジイソプロピルオキシメチル）ホスフィン酸エチル
は、例３８において記載したように次亜リン酸およびオ
ルト蟻酸トリイソプロピルから８用型される。

±Ｉ立 例３８に記載したのと同様にして、３−アミノプロピル
（ジ−ｎ−ブチルオキシメチル）ホスフィン酸、ｍ、ｐ
、２２１　２２４°を調製することができる。

例３８に記載したように次亜リン酸およびオルト蟻酸ト
リーｎ−ブチルから、出発物質ニジ−ｎ−ブチルオキシ
メチル亜ホスホン酸ｎ−ブチルエステル、ｂ、ｐ、　７
５°／　２．　ＯＸｌ０−’ｍｂａｒ　；　２−シアノ
エチル（ジ−ｎ−ブチルオキシメチル）ホスフィン酸エ
チルおよび３−アミノプロピル（ジ−ｎ−ブチルオキシ
メチル）ホスフィン酸エチルを調製する。

開土上 水１０ｍ！中の０．５７ｇの水酸化リウチムー水和物の
撹拌溶液にエタノール２０ｍ１中の２．０ｇの３−アミ
ノプロピル（テトラヒドロフラン−２−イル）ホスフィ
ン酸エチルの溶液を添加する。わずかな発熱反応が起こ
りそして反応混合物が濁ってくる。

さらに水５滅を加え、次いで透明溶液を室温で３日間撹
拌する。この後で反応混合物を真空中５５゜で濃縮する
。残渣を水に再度溶解し、そしてジクロロメタン３Ｘ１
０ｄで洗う。水相を再び蒸発乾固し、残渣を１０ｍ１の
水に溶解し、そして水２　ｍｆｌ中の０．６５ｍ１の８
５％リン酸の溶液で処理する。−晩撹拌した後、固体を
濾過により除去する。濾液の蒸発および残渣のメタノー
ル／エーテルからの結晶化により白色固体として３−ア
ミノプロピル（テトラヒドロフラン−２−イル）ホスフ
ィン酸、ｍ、ｐ、　２２２−２２３°　（分解）を与え
る。

出発物質は次のようにジェトキシメチル亜ホスホン酸ま
たはジェトキシエチル亜ホスホン酸のどちらからでも調
製され得る： 無水エタノール１０戚中の１２．７ｇのジェトキシメチ
ル亜ホスホン酸エチルエステルおよび６．９５ｇの４−
クロロブタナールの溶液を不活性ガス下で０゜に冷却す
る。エタノール性ナトリウムエトキシド（無水エタノー
ル２０戚および金属ナトリウム１．５ｇから）を、温度
が５°以上に上がらないように滴加する。添加が終了し
た後、その反応混合物を室温まで温め、そして２０時間
撹拌する。この後に懸濁液が生じ、次いで溶媒を真空中
で除去する。残渣をジクロロメタン／水に溶解し、その
有機相を分離し、そしてさらに水２０威で洗浄する。無
水硫酸マグネシウムでの乾燥および真空中での溶媒の除
去の後、０−エチル−Ｐ−ジェトキシメチルテトラヒド
ロフラン−２−イル−ホスフィネート、ｂ、ｐ、　１２
５°／　Ｉ　Ｘｌ０−”ｍｂａｒが得られる。

６、ＯＭ水性塩酸５０ｍ！中の５．３２ｇの０−エチル
−Ｐ−ジェトキシメチルテトラヒドロフラン−２−イル
−ホスフィネートの懸濁液を１００°Ｃに１６時間加熱
する。この後、その溶液を真空中で蒸発乾固し、そして
５　Ｘ　２０　ｍＲの水、次に５　Ｘ　２０　ｍｌの永
続いて５Ｘ１０ｍの無水エタノールと共に同時蒸発させ
た。高真空中五酸化リン上で室温において残渣を乾燥す
ると、Ｐ−テトラヒドロフラン−２−イルー亜ホスホン
酸を生ずる。’ＩＩ−ＩＪＭ）７（ＣＤＣｆｆ３）：δ
１１．２４（ＬＨ，ｓ、　ＤｚＯと交換する）、６．９
７　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝５５７Ｍｚ）、　４．０７（１
）１．　ａ）、　３．９０（２Ｈ。

ｔ、　ＣＨｚＯ）、　２．１５（２Ｈ，ｍ）、１．９９
（２Ｈ，ｍ）。

無水ジクロロメタン２０ｍＲ中の２．６ｇのＰ−テトラ
ヒドロフラン−２−イルー亜ホスホン酸の溶液を不活性
ガス下で５°に冷却し、そしてトリエチクアミン２．０
３ｇで処理する。２．１７　ｇのエチルクロロホルメー
トのジクロロメタン溶液を添加すると、そこで発熱反応
およびガス発生が起こる。その懸濁液を室温まで温め、
そして３時間撹拌する。

次いでその反応混合物をジクロロメタンで希釈しそして
水で洗う。無水硫酸マグネシウム上での有機相の乾燥お
よび真空中での溶媒の除去により、Ｐ−テトラヒドロフ
ラン−２−イルー亜ホスホン酸エチルエステル、ｂ、ｐ
、　９０°／　８　Ｘｌ０−”ｍｂａｒを与える。

無水エタノール５ｄ中の０．６８ｇのアクリロニトリル
および２．１１ｇのテトラヒドロフラン−２−イルー亜
ホスホン酸エチルエステルの混合物をアルゴン下でＯ’
Ａこ冷却し、そしてナトリウムエトキシドのエタノール
性溶液（金属ナトリウム０．１５　ｇおよび無水エタノ
ール１５戚から）で、温度が５゜を超えないような速度
で滴下処理する（きわめて発熱的）。添加が終了した後
、その反応混合物を室温で３０分間撹拌し、そして氷酢
酸０．４ｇを加える。溶媒を真空中で除去し、そして残
渣をジクロロメタンと水との間に分配させた。その有機
相を無水硫酸マグネシウムで乾燥しそして真空中で溶媒
を除去すると２−シアノエチル（テトラヒドロフラン−
２−イル）ホスフィン酸エチルを与える；　’Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＩ３）　：δ４．１５（３８，ｍ）、　３．９
０（２）１．　ｍ）、　２．７２（２Ｈ，ｍ、　ＣＨ２
ＣＮ）、　　２．３４　１．８７（６ｔ（。

ｍ）、１．３２（３Ｈ，ｍ、　ＣＨ３）。

アンモニアを１０重量％含有する無水エタノール中の２
−シアノエチル（テトラヒドロフラン−２−イル）ホス
フィン酸エチルの溶液をＲａｎｅｙ−Ｎｉｃｋｅｌ上で
２．５時間水素化する。触媒を濾過により除去しそして
溶媒を真空中で除去すると、３−アミノプロピル（テト
ラヒドロフラン−２−イル）ホスフィン酸エチルを与え
る；　’！（−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ２３）　：δ４．２４
（４Ｈ，ｍ）、　３．９５（ＬＨ，ｍ）、　２．８８（
２Ｈ，Ｄ２０の添加でシャープになる：　ＣＨ２Ｎ）１
２）、　２．４０−１．７５（６Ｈ。

ｍ）　、　１．３２（３Ｈ，ｔ）。

無水エタノール１０ｍ！中の２．１０ｇの１．１−ジェ
トキシエチル゛し亜ホスホン酸エチルエステルおよび１
．０６ｇの４−クロロブタナールの溶液を不活性ガス下
でＯｏに冷却する。エタノール性ナトリウムエトキシド
（金属ナトリウム０．２３ｇおよび無水エタノール２０
ｍ１から）を、温度が５°を超えないように滴加する。

添加が終了した後、反応混合物を室温まで温め、そして
２０時間撹拌する。この後に懸濁液が生成し、次いで溶
媒を真空中で除去する。残渣をジクロロメタン／水に溶
解し、有機相を分離し、そしてさらに水２０戚で洗浄す
る。

有機相の無水硫酸マグネシウムでの乾燥および真空中で
の蒸発の後、１，１−ジェトキシエチル（テトラヒドロ
フラン−２−イル）ホスフィン酸エチルが透明なオイル
として得られる。ｂ、ｐ、　１１０゜／　Ｉ　ＸＩＯ−
２ｍｂａｒ。

エタノールを１％（体積で）含有するジクロロメタン１
０ｍ１中の１ｇの１，１−ジェトキシエチル（テトラヒ
ドロフラン−２−イル）ホスフィン酸エチルの溶液を０
．７１　ｇのトリメチルシリルクロライドで処理する。

かすかに濁った溶液を室温で一晩撹拌した後の薄層クロ
マトグラフィーは反応の終了を示す。溶媒の真空中での
除去は無色オイルを与え、これを蒸留後Ｐ−テトラヒド
ロフラン−２−イルー亜ホスホン酸エチルエステル、ｂ
、ｐ。

９０°／　８　ＸＩＯ−２ｍｂａｒを得る。

Ｐ−テトラヒドロフラン−２−イルー亜ホスホン酸エチ
ルエステルの２−シアンエチル（テトラヒドロフラン−
２−イル）ホスフィン酸エチルおよび３〜アミノプロピ
ル（テトラヒドロフラン−２−イル）ホスフィン酸エチ
ルへのさらなる合成は、例４１において記載されたのと
同様にして進行する。

−アミノプロピル亜ホスホン酸の懸濁液を不活性ガス下
において加熱して２４時間還流させる。生じた透明溶液
を室温に冷却し、そして新しく蒸留したｎ−ブチルアル
デヒド１４．８　ｇを加える。発熱反応が起こり、反応
温度が約６０°Ｃに上昇する。

その反応混合物を１０〜６０“Ｃの温度で１時間撹拌す
る。室温に冷却した後、揮発性物質を真空中で除去して
無色のオイルを与える。このオイルを水に溶解し、室温
で１時間撹拌し、そして水相を５５゜で蒸発乾固する。

半固体の残渣が得られ、これを２．０Ｍの水性塩酸５０
雁中に溶かし、そしてジクロロメタン（３Ｘ　１００ｍ
１）およびエーテル（１×１００　ｍｌ　）で洗浄する
。水の留去の後、白色固体を水（１０Ｘ５０ｍＲ）　、
次いで無水エタノール（１０Ｘ　５０ｄ）と共に同時に
蒸発させる。残渣のエタノールからの結晶化により３−
アミノプロピル（１−ヒドロキシブチル）ホスフィン酸
塩酸塩、ｍ、ｐ、　１５４−１６０°が生じる。その塩
酸塩のプロピレンオキシド／エタノールでの処理または
（ＤＯＷＥＸＯ５０ＷＸ８（１４Ｘ４０メツシユ）イオ
ン交換カラムへの通過が３−アミノプロピル（１−ヒド
ロキシブチル）ホスフィン酸、ｍ、ｐ、１８７　１８８
°を白色固体として与える。

開土１ 例４２に記載したのと同様にして、イソブチルアルデヒ
ドを用いた４０−６０°での１時間の反応により、３−
アミノプロピル（１−ヒドロキシイソブチル）ホスフィ
ン酸塩酸塩、ｍ、ｐ、　１０５°　（分解）および３−
アミノプロピル（１−ヒドロキシイソブチル）ホスフィ
ン酸、ｍ、ｐ、　１２２−１２３°が得られる。

開土↓ 例４２に記載したのと同様にして、アセトアルデヒドを
用いた０−１５°での１時間の反応により、３−アミノ
プロピル（１−ヒドロキシエチル）ホスフィン酸塩酸塩
ｍ、ｐ、１５３−１５４°および３〜アミノプロピル（
１−ヒドロキシエチル）ホスフィン酸、ｍ、ｐ、　２５
５−２５６°を得ることができる。

劃４５− 例４２に記載したのと同様にして、新しく蒸留したベン
ズアルデヒドを用いた４０−６０°での１時間の反応に
より、３−アミノプロピル（１−ヒドロキシヘンシル）
ホスフィン酸塩酸塩、ｍ、ｐ、　１７３−１７４°；お
よび３−アミノプロピル（１−ヒドロキシベンジル）ホ
スフィン酸、ｍ、ｐ、　１３９　１４０゜が得られる。

±土ｉ 例４２に記載したのと同様にして、４，４．４−トリフ
ルオロブタナールを用いた２０°での１時間の反応によ
り、３−アミノプロピル（１−ヒドロキシ−４，４，１
−１−リフルオロ−ブチル）ホスフィン酸塩酸塩、ｍ、
ｐ、１３９．５　１４０°；および３−アミノプロピル
（１−ヒドロキシ−４，４゜４−トリフルオロ−ブチル
）ホスフィン酸、ｍ、ｐ。

２２６−２２７°が得られる。

炎土工 例４２に記載したのと同様にして、（Ｚ）　−２＝フル
オロクロトンアルデヒドを用いたＯｏでの（非常に発熱
的）１時間の反応とより、３−アミノプロピル〔１−ヒ
ドロキシ−（Ｚ）−２−フルオワ−ブタ−２−エニル〕
ホスフイン酸塩ｉｎ、ｍ、ｐ、　１１０−１１２°：お
よび３−アミノプロピル〔１−ヒドロキシ−２−フルオ
ロ−（Ｚ）−ブタ−２−エニル〕ホスフィン酸、ｍ、ｐ
、　１２１−１２２゜が得られる。

炎↓主 例４２に記載したのと同様にして、１−ホルミルシクロ
プロパンを用いた２０°での１時間の反応により、３−
アミノプロピル（１−ヒドロキシ−１−シクロプロピル
メチル）ホスフィン酸塩酸塩、ｍ、ｐ、　１３５−１３
６°；および３−アミノプロピル（１−ヒドロキシ−１
−シクロプロピルメチル）ホスフィン酸、ガラス：δ（
’Ｈ−ＮＭＲ，ＤｚＯ）；　２．９０（３Ｈ，ｄおよび
ｔ、　ＣＨＯＨ，ＣＨ２Ｎ１（２）、　１．７７（４Ｈ
，ｍ）。

０．８９（２Ｈ，ｍ、　ＣＨ）、　０．４９（２Ｈ，ｍ
、　ＣＨｚ）、　０．２２（２Ｈ。

ｍ、　ＣＨ２）が得られる。

炎↓ユ 例４２に記載したのと同様にして、１−ホルミル−１−
メチルチオシクロプロパンを用いた４０゜−６０°での
１時間の反応により、３−アミノプロピル〔１−ヒドロ
キシ−１−（２−メチルチオシクロプロピル）メチル〕
ホスフィン酸塩酸塩、ｍ、ｐ、　１００°　（分解）：
および３−アミノプロピル〔１−ヒドロキシ−１−（２
−メチルチオシクロプロピル）メチル〕ホスフィン酸、
ｍ、ｐ、　１０５−１０６°を得ることができる。

■１立 例４２に記載したのと同様にして、１−ホルミルシクロ
ブタンを用いた４０−６０°での１時間の反応により、
３−アミノプロピル（１−ヒドロキシ−１−シクロブチ
ルメチル）ホスフィン酸塩酸塩、ｍ、ｐ、１６７　１６
８°；および３−アミノプロピル（１−ヒドロキシ−１
−シクロブチルメチル）ホスフィン酸、ｍ、ｐ、　２２
５−２２６°が得られる。

±ｊよ ヘキサメチルジシラザン２ＯＩｄ中の２．４６ｇの３−
アミノプロピル亜ホスホン酸の懸濁液を不活性ガス下に
おいて加熱して２４時間還流させ、その後透明な溶液が
生ずる。不活性ガスのわずかな加圧下での大気圧におい
て蒸留により過剰なヘキサメチルジシラザンを除去して
無色オイルを与える。

そのオイルを約４０°に冷却し、そして無水ヨウ化亜鉛
０．６４ｇおよび１，２−エポキシブタン２５戚で処理
する。発熱反応が起こりそしてエポキシブタンが還流す
る。還流を６時間続け、その後での薄層クロマトグラフ
ィーは反応が完了していることを示す。その反応混合物
を濾過し、そして濾液を真空中４０°で蒸発乾固する。

残渣を水に溶解し、室温で１時間撹拌し、そして真空中
で水を除去して油状の固体を与える。これを少しの２．
０Ｍ水性塩酸に溶解し、そしてジクロロメタンおよびエ
ーテルで洗う。真空中４０°での水の除去は褐色固体を
与え、これを（Ｄｏ札ＸＯ・５０Ｗ　Ｘ　８　（１４−
４０メツシユ）におけるイオン交換クロマトグラフィー
により精製すると、白色固体として３−アミノプロピル
（２−ヒドロキシブチル）ホスフィン酸ｍ、ｐ、　１８
４−１８９°を与える。

±５２　　　　　’ 例５１において記載した゛のと同様にして、（Ｒ）−（
−）　−，１、２−エポキシ−３−メチルブタンを用い
た７０°での反応により、３−アミノプロピル（１−（
Ｒ）−ヒドロキシ−３−メチルブチル〕ホスフィン酸、
ｍ、ｐ、１８７　１８９°が得られる。

開ｌ主 ヘキサメチルジシラザン２０ｍ１中２．４６ｇの３−ア
ミノプロピル亜ホスホン酸の懸濁液を不活性ガス下にお
いて加熱して２４時間還流させる。生じた透明な溶液を
１５°に冷却し、そしてシクロブタノン２．０戚を加え
る。発熱反応が起こる。その反応混合物を温度が室温に
下がるまで撹拌する（約１時間）。水を添加し、そして
揮発性物質を真空中で除去すると半固体を生ずる。これ
を２．０Ｍ水性塩酸に溶解し、そしてジクロロメタン２
×１００ｍｊ！で洗浄する。水相を真空中で蒸発させる
と固体を与え、これを−Ｄｏｗｏｏ　　５ｏｉｎｘｓ（
ｉ４−４０メツシユ）イオン交換カラムに通すと、３−
アミノプロピル（１−ヒドロキシシクロブチル）ホスフ
ィン酸、ｍ、ｐ、　１７４−１７５°　（分解）を与え
る。

ピル（ベンジル）ホスフィン酸塩酸塩および０．６ｇの
ニジムラ触媒の混合物を４時間水素化する。

触媒を濾別し、そして溶媒を蒸発により除去する。

残渣をメタノール２０戚中に溶解し、そしてその溶液に
１０ｍ１のプロピレンオキシドを添加する。

３時間撹拌すると白色固体が生じ、これを濾別してそし
て五酸化リン上で乾燥すると、３−アミノプロピル（シ
クロヘキシルメチル）ホスフィン酸、ｍ、ｐ、　２３０
°　（分解）を生ずる。

炎５５ 水２５戚中の３−アミノプロピル（ブタ−３−エニル）
ホスフィン酸１ｇの溶液を０．１ｇの５％パラジウム／
活性炭で処理し、そして水素の取込みが終了するまで室
温で水素化する。セライトを通す反応混合物の濾別によ
り触媒を除去し、そして濾液を蒸発乾固して、３−アミ
ノプロピル（ブチル）ホスフィン酸を与える。ｍ、ｐ、
　２３１−２３４゜（分解）　、”　Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２
０）　：δ＋４４．６ｐｐｍ　。

ルオキシ力ルポニルアミノプロピル）亜ホスホン酸２５
．７ｇの懸濁液を不活性ガス下で５°Ｃに冷却し、そし
てトリエチルアミン１１．１ｇを加える。わずかな発熱
が生じそして固体全部が溶解する。その溶液をＯ″Ｃに
再冷却し、次いで無水ジクロロメタン１００戚中エチル
クロロホルメート１１．９４ｇの溶液を１５〜３０分間
に渡って温度を１０°Ｃに維持しながら滴加する。該反
応は発熱的であり、且つ白色沈澱の形成と共にガスの発
生が観察される。その白色懸濁液を室温で１時間撹拌し
、ジクロロメタン５００ｄで希釈し、そして水２Ｘ２０
０ｄで洗浄する。

有機相の無水硫酸マグネシウムでの乾燥および真空中で
の溶媒の蒸発の後、無色の粘稠性オイルとして３−（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）亜ホスホ
ン酸エチルエステルが得られる；　’Ｈ−ＮＭＲ：δ（
ＣＤＣｌ２　ａ）　；　７．３５（５Ｈ，ｍ、　Ｐｈ）
。

７．１３（１）１．　ｄ、　Ｊ＝５３０Ｈｚ、　Ｐ−ｈ
）、　５．０８（２Ｈ，ｍ、　ＣＨｚＰｈ）。

４．１３（２Ｈ，ｍ、　Ｐ−ＯＣＨ２）、　３．２７（
２８，ブロード、Ｄ２０添加時にはシャープになる、屡
１．．　Ｎｌ２）、　１．８２（４Ｂ。

ｍ、　２ＸＣ■ｚ）　、１．３５（３Ｈ，ｔ、　ＣＨ３
）。

無水テトラヒドロフラン２５戚中の３−（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニルアミノプロピル）亜ホスホン酸エチル
エステル２．８５ｇの溶液を不活性ガス下で０℃に冷却
し、そしてトリエチルアミン２．２２ｇを加え、次いで
無水テトラヒドロフラン２５戚中のトリメチルシリルク
ロライド２．３９ｇの溶液を１５分間に渡って滴加する
。わずかな発熱反応が起こり、そして白色沈澱が観察さ
れる。その懸濁液を不活性ガス下において室温で２０時
間撹拌しそして濾過する。その固体を不活性ガス下でさ
らに無水テトラヒドロフラン５０戚で洗浄し、合わせた
有機濾液を減圧乾固するとわずかに濁った無色オイルを
与える。不活性ガス雰囲気を維持しながら、このオイル
を新しく蒸留したｎ−ブチルアルデヒド１１１５ｄで処
理する。発熱反応が起こり、温度が約３５°Ｃに上昇す
る。その混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン１０
０戚で希釈し、そして水、水性塩酸０．１　ｍｌ、続い
て水で洗浄する。

溶媒の乾燥および真空中でのジクロロメタンの留去は、
３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）
（１−ヒドロキシブチル）ホスフィン酸エチルをジアス
テレオマー混合物として与える；’Ｈ−ＮＭＲ：　　δ
（ＣＤＣｆｆｉ：＋）；７．３５（５Ｈ，ｍ）、　５．
１０（ＬＨ，ｎ）。

４．２５−３．９８（ＩＨ，ｍ、　Ｃ）ＩＯＨ）、　３
．２８（２Ｈ，ｔ、　ＣＨ２ＮＨ，）。

１．９７−１．４４（４Ｈ，ｍ）、　　１．４０−１．
２０４）１．　ｍ）＋　０．９５（３Ｈ，ｔ＋　ＣＨ３
）。

無水ジクロロメタン１０ｄ中の０．７１４　ｇの３−（
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）−（１
−ヒドロキシブチル）ホスフィン酸エチルの溶液を室温
でＮ、Ｎ’−チオカルボニル−ジイミダゾール０．７１
２　ｇで処理する。その赤色溶液を室温で２０時間撹拌
し、ジクロロメタンで希釈し、そして冷１．０Ｍ塩酸（
２Ｘ３０ｄ）、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄する。有機相を乾燥し次いで溶媒を真空中で留去
すると３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノプロ
ピル）−（１−（０−チオカルボニルイミダゾ−１−イ
ルオキシ）−ブチル〕ホスフィン酸エチルを淡黄色オイ
ルとして与えるｉ　’Ｈ−ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ　３）
　ｉ８．４６（ＬＨ，ｄ、　ｔ）、　７．４７（ＩＩ（
、ｄ、　ｔ）、　７．３５（５Ｈ，ｍ。

Ｐｈ）、　　７．０７（ＬＨ，ｍ）、　　６．１２（Ｉ
Ｈ，ｍ、　　Ｃ）ＩＱ）、　　５．１０（２Ｈ。

ＣＨｚＰｈ）、４．２５　３．９８（２Ｈ９ｍ、　　Ｃ
ＨｚＯＰ）、３．２５（２Ｈ，ｔ。

ＣＨｚＮＨｚ）１１．９７　１．４４（２Ｈ１ｍ、２Ｘ
ＣＨ２）、１．４２−１．２０（４Ｈ，ｍ）、０．９６
（３Ｈ，ｔ、ＣＨ３）脱ガスされた無水ベンゼン１０戚
中の３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピ
ル）−（１−（０−チオカルボニルイミダゾ−１−イル
オキシ）ブチル〕ホスフィン酸エチルの溶液をトリーｎ
−ブチルチンハイドライド０．２９１　ｇで処理するそ
の透明溶液を還流させ、そしてアゾビスイソブチロニト
リル０．０８ｇを添加する。還流を１時間続け、その後
の薄層クロマトグラフィーはその反応が完全であること
を示す。反応液を室温まで冷却し、そして揮発性物質を
真空中で留去して淡黄色のオイルを与える。そのオイル
を分離されたアセトニトリルメタン相とアセトニトリル
相との間に分配させ、そしてさらに２×２０１ｄのヘキ
サンで洗う。

アセトニトリルの真空蒸発およびその残留オイルのシリ
カゲル上でのクロマトグラフィーは、３−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノプロピル）（ｎ−ブチル）ホ
スフィン酸エチルをオイルとして与え；このオイルの水
酸化リチウムでのけん化に続いてリン酸での酸性化は、
３−アミノプロピル（ｎ−ブチル）ホスフィン酸ｍ、ｐ
、２３１−２３４°　（分解）を生ずる例３に記載した
３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピル
（ｎ−ブチル）ホスフィン酸ｍ、ｐ、１１６−１１８°
を与える。

±五ユ ３−アミノプロピル（１−ヒドロキシブチル）ホスフィ
ン酸エチル２．０ｇおよび２Ｍ塩酸水溶液２０、Ｍ！の
混合物を２時間還流し次いで蒸発乾固する。残留オイル
を水１０戚中に溶解し、そして再蒸発させる。残留物を
エタノール２０ｍ！中に溶解しそしてプロピレンオキシ
ドで処理すると、３−アミノプロピル（１−ヒドロキシ
ブチル）ホスフィン酸、ｍ、ｐ、　１８８°を与える。

出発物質を次のように調製する： （１，１−ジェトキシエチル）ホスフィン酸エチル２４
．５ｇおよびヘキサメチルジシラザン４０ｇの混合物を
不活性ガス下において１４８℃で３時間加熱する。その
反応混合物を室温まで冷却し、そしてアクリロニトリル
６ｇを加える。その混合物を２時間撹拌する。その反応
混合物を蒸発せしめ、水性メタノール中に溶解しそして
再蒸発せしめると、２５．７ｇの２−シアノエチル（１
，１−ジェトキシエチル）ホスフィン酸エチル（”　Ｐ
　−ＮＭＩ？　：δ＝Ｎ　４４ｐｐｍ）を与える。

このオイルをアルゴン雰囲気上室温において市販のクロ
ロホルム（１〜５重量％のエタノールを含有する）１５
０戚中でトリメチルシリルクロライド２５．７ｇで６時
間処理する。その反応混合物をストリップし、オイルを
メタノール中に溶解しそして再蒸発させると、２−シア
ンエチルホスフィン酸エチルを与える。

２−シアノエチルホスフィン酸エチル２．５ｇおよびヘ
キサメチルジシラザン４．９６ｇの混合物を１４０’Ｃ
で１時間処理する。その混合物を５０°に冷却しそして
ｎ−ブチルアルデヒド２．４５ｇを加える。１５分後、
混合物を１０１ｄの水性エタノールと共に同時蒸発させ
てオイルにストリップすると、３．７ｇの２−シアノエ
チル（１−ヒドロキシブチル）ホスフィン酸エチルを与
える。このオイルを、アンモニア０．５８　ｇおよびＲ
ａｎｅｙ−Ｎｉｃｋｅｌ　Ｏ，５ｇを含む５０戚のエタ
ノール中に溶解し、そして１０時間水素化を行う。該触
媒を濾別しそして溶解を蒸発により除去すると、２．０
ｇの３−アミノプロピル（１−ヒドロキシブチル−ｎ−
ブチル）ホスフィン酸エチルを与える。

炭ｉ主 ヘキサメチルジシラザン２５ｍ１中の１．２３ｇの３−
アミノプロピル亜ホスホン酸の懸濁液を不活性ガス下で
２０時間加熱して還流させる。この後に透明溶液が生じ
、そしてその反応混合物を不活性ガス下で室温まで冷却
し、次いで無水アセトン５０ｍ１を添加すると発熱反応
が起こる。その反応混合物を室温まで冷却させ、そして
揮発成分を真空下で除去して透明なオイルを与える。こ
のオイルを２．０Ｍ塩酸水溶液５０ｍ２中に溶解し、そ
してジクロロメタン２　Ｘ　１００ｍｆおよびエーテル
ｌ×１００蔵で洗浄する。水相を蒸発乾固すると半固体
の残渣を与え、これを水（１０Ｘ２０ｄ）および無水エ
タノール（１０ｘ　２０ｄ）と共に同時蒸発させると白
色固体として３−アミノプロピル（２−ヒドロキシプロ
プ−２−イル）ホスフィン酸塩酸塩ｍ、ｐ。

１５９〜１６１°を生ずる。これを無水エタノール中に
懸濁し、そしてプロピレンオキシドで処理する。

その固体の濾過および乾燥により３−アミノプロピル（
２−ヒドロキシプロプ−２−イル）ホスフィン酸；　ｍ
、ｐ、２４３−２４４°を与える。

孤立主 例５８に記載したのと同様にして（上記）、３−アミノ
プロピル−（１，２−ジヒドロキシプロプ−２−イル）
ホスフィン酸塩酸塩：ｍ、ｐ、１７５−１７９°および
３−アミノプロピル−（１，２−ジヒドロキシプロプ−
２−イル）ホスフィン酸：ｍ、ｐ、２０９　２１０°　
（分解）は、ｌ−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシメチルプロパン−２−オンを用いた７０“Ｃでの
２０時間の反応により得ることかできる。

出発物質は次のように得ることができる：無水ジメチル
ホルムアミド２０ｍ１中のイミダゾール６．８ｇの溶液
に同溶媒中のｔｅｒ　ｔ−ブチルジメチルシリルクロラ
イド７．５ｇを不活性ガス下１０°Ｃにおいて添加する
。透明溶液を１０°で１５分間撹拌した後、ヒドロキシ
アセトン３．７ｇの無水ジメチルホルムアミド溶液２０
ｍ１を添加する。わずかな発熱反応が起こり、次いでそ
の反応混合物を室温にまで温め、そして１６時間撹拌す
る。次に反応混合物をエーテルで希釈しそして水で洗浄
する。無水硫酸マグネシウムでの有機相の乾燥および真
空中でのエーテルの除去の後で透明オイルを蒸留すると
、１−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ルプロパン−２−オン；　　ｂ、ｐ、　ｇ４−８５°／
１８ｍｍＨｇを与える。

炭を隻 例５１に記載したのと同様にして、ｎ−プロピル亜ホス
ホン酸エチルエステルとエポキシプロビルフタルイミド
との反応により３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル
（ｎ−プロピル）ホスフィン酸およびその塩酸塩を調製
することができる。

■ｉよ 例９に記載したのと同様にして、ｎ−プロピル亜ホスホ
ン酸エチルエステルと１−フタルイミド−２−（ｐ−ク
ロロフェニル）−３−ブロモ−プロパンとの反応により
、３−アミノ−２−（ｐ−クロロフェニル）−プロピル
（ｎ−プロピル）ホスフィン酸およびその塩酸塩を調製
することができる。

＋６２ 例４２に記載したのと同様にして、３−（ベンジルオキ
シカルボニルアミノ）プロパナールとｎ−プロピル亜ホ
スホン酸エチルエステルとの反応により、３−アミノ−
１−ヒドロキシ−プロピル（ｎ−プロピル）ホスフィン
酸およびその塩酸塩を調製することができる。

ｌ主 例３２に記載したのと同様にして、３−アミノプロピル
亜ホスホン酸と４−ヒドロキシブタ−１一エンとの反応
により、３−アミノプロピル（４−ヒドロキシブチル）
ホスフィン酸およびその塩酸塩を調製することができる
。また、同じ方法により、３−アミノプロピル亜ホスホ
ン酸と３−ヒドロキシブタ−１−エンとの反応により、
３−アミノプロピル（３−ヒドロキシブチル）ホスフィ
ン酸およびその塩酸塩を得ることができる。

五旦↓ 例９に記載したのと同様にして、（Ｓ）−（＋）−ヨウ
化２−メチルブチルを用いた１２０°における１６時間
の反応により、３−アミノプロピル（１−（Ｓ）−メチ
ルブチル〕ホスフィン酸、ｍ、ｐ、　２５２−２５５°
　（分解）が得られる。

（Ｃｔ　］　二：５．．ｌＩ＝　＋２０．５°　；　　
Ｃａ　）　：：６ｎｍ　＝　＋１３．８°　；〔α）　
”＝２ｂ　−＋　Ｆ３°；　　［αｌ　５ｇ５−＋６．
６°ａｎｄ〔α〕デρ、＝６．１°　（ｃ　＝０．９５
、水中）。

聞６５ 次の配合表による、活性成分１００■をそれぞれ含有す
る１０，０００個の錠剤の調製：ラクトース　　　　　
　　　　　　　　２５７．００コーンスターチ　　　　
　　　　　　　７５．００ポリエチレングリコール６．
０００　　　７５．００ステアリン酸マグネシウム　　
　　　　１８．００精製水　　　　　　　　　　　　　
　適　量手順：粉末全部を０．６　ｍｍの網目を有する
篩に通す。

次いで医薬物質、ラクトース、ステアリン酸マグネシウ
ムおよび半分のスターチを適当なミキサーで混合する。

スターチの残り半分を水４０ｍ１中に懸濁し、そしてそ
の懸濁液を水１５０　ｍｌ中のポリエチレングリコール
の沸騰溶液に添加する。形成したペーストを前記粉末に
加え、必要であれば付加量の水と共に粒状にする。この
粒状物を３５°で一晩乾燥し、１，２岨の網目を有する
篩上で砕き、そして表面を三等分した時の直径１２．８
ｍｍを有する錠剤に圧縮する。

ぞれに含有する１０，０００個のカプセルの調製：ラク
トース　　　　　　　　　　　　１，７５０．０ｇ手順
：全粉末を、０．６ｍの目を有する篩に通す。

次いで、医薬物質を適当なミキサーに入れそして均一に
なるまでラクトースヒ混合する。カプセル充填機を使っ
て、Ｎｏ、　３のカプセルに２００■を詰める。

劃６７− 例６５および６６に記載したのと同様にして、活性成分
として本発明の別の化合物、例えば例１〜６４に記載さ
れたような化合物１０−１００■を含んで成る錠剤およ
びカプセルを調製することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは２もしくはそれより多くの炭素原子を有す
   る脂肪族基、脂環式基、脂環式−脂肪族基又はアリール
   −脂肪族基を表わし、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３基の
   うちの１つは水素原子、脂肪族基、脂環式基、アリール
   −脂肪族基または芳香族基を表わし、Ｒ＾１、Ｒ＾２お
   よびＲ＾３基の他の１つは水素原子であるかまたは、Ｒ
   ＾１およびＲ＾２の場合にはヒドロキシであり、そして
   Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３の残りの１つは水素原子で
   あり、ただし、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３の１つが水
   素原子、Ｃ＿１−Ｃ＿３アルキル、Ｃ＿３−Ｃ＿６シク
   ロアルキル、ハロゲンにより、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル
   により、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシによりおよび／また
   はトリフルオロメチルにより置換されていることがある
   フェニル、あるいはフェニル成分においてハロゲンによ
   り、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルにより、Ｃ＿１−Ｃ＿４ア
   ルコキシによりおよび／またはトリフルオロメチルによ
   り置換されていることがあるＣ＿７−Ｃ＿１＿０フェニ
   ルアルキルを表わしそしてＲ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３
   の残りの２つが水素原子であるならば、Ｒが１，１−ジ
   （Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ）−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキ
   ルとは異なる〕、並びにそれらの塩〔ただし、Ｒが非置
   換の脂肪族、脂環式またはアリール−脂肪族の炭化水素
   基を表わし、Ｒ＾１およびＲ＾３が水素原子を表わしそ
   してＲ＾２が水素原子またはアルキルである式（ I ）
   の化合物と塩基との塩はアルカリ金属塩およびアンモニ
   ウム塩とは異なる〕。 ２、Ｒが２もしくはそれより多くの炭素原子を有しそし
   てアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲンにより
   および／またはヒドロキシにより置換されているアルキ
   ルまたはアルケニル、酸素および硫黄から選ばれた１個
   もしくは相互に間隔をあけて２個の原子により中断され
   ているアルキル、酸素および硫黄から選ばれた１個もし
   くは相互に間をあけて２個の原子により中断されそして
   ハロゲンによりおよび／またはヒドロキシにより置換さ
   れているアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシにより
   置換されているシクロアルキル、酸素および硫黄から選
   ばれた１個もしくは相互に間をあけて２個の原子により
   中断されているシクロアルキル、シクロアルキル−低級
   アルキル、シクロアルキル成分においてヒドロキシによ
   りもしくは低級アルキルチオにより置換されそして／ま
   たはアルキレン成分においてヒドロキシにより置換され
   ているシクロアルキル−低級アルキル、シクロアルキル
   成分において酸素および硫黄から選ばれた１個もしくは
   相互に間をあけて２個の原子により中断されているシク
   ロアルキル−低級アルキル、フェニル−低級アルキル、
   ナフチル−低級アルキル、あるいはハロゲンにより環置
   換されそして／またはヒドロキシにより、低級アルキル
   により、低級アルコキシによりおよび／またはトリフル
   オロメチルにより鎖置換されそして／またはアルキレン
   成分においてヒドロキシにより置換されているフェニル
   −低級アルキルまたはナフチル−低級アルキルを表わし
   、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３基のうちの１つが水素原
   子、低級アルキル、シクロアルキル、フェニルまたはナ
   フチル、ハロゲンにより低級アルキルにより、低級アル
   コキシによりおよび／またはトリフルオロメチルにより
   置換されているフェニルまたはナフチル、フェニル−低
   級アルキル、あるいはフェニル成分においてハロゲンに
   より、低級アルキルにより、低級アルコキシによりおよ
   び／またはトリフルオロメチルにより置換されているフ
   ェニル−低級アルキルを表わし、Ｒ＾１、Ｒ＾２および
   Ｒ＾３のうちの他の１つが水素原子であるかまたは、Ｒ
   ＾１およびＲ＾２の場合にはヒドロキシであり、そして
   Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３の残りの１つが水素原子で
   ある、請求項１に記載の式 I の化合物およびそれらの
   塩。 ３、Ｒが２もしくはそれより多くの炭素原子を有しそし
   て低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、３
   〜６個の環状炭素原子を有する、シクロアルキル、ヒド
   ロキシシクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル
   、シクロアルキル−（ヒドロキシ）低級アルキルまたは
   低級アルキルチオシクロアルキル−（ヒドロキシ）低級
   アルキル、モノ−もしくはジ−ヒドロキシ−低級アルキ
   ル、ヒドロキシ−低級アルケニル、モノ−、ジ−もしく
   はポリ−ハロゲノ−低級アルキル、モノ−、ジ−もしく
   はポリ−ハロゲノ−低級アルケニル、モノ−、ジ−もし
   くはポリ−ハロゲノ−（ヒドロキシ）低級アルキル、モ
   ノ−、ジ−もしくはポリ−ハロゲノ−（ヒドロキシ）低
   級アルケニル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級ア
   ルキルチオ−低級アルキル、低級アルカンスルフィニル
   −低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキ
   ル、ジ−低級アルコキシ−低級アルキル、ジ−低級アル
   キルチオ−低級アルキル、低級アルコキシ−（ヒドロキ
   シ）低級アルキル、低級アルコキシ−（ハロゲノ）低級
   アルキル、フェニル−低級アルキル、フェニル−低級ヒ
   ドロキシアルキル、フェニル成分においてハロゲンによ
   り、低級アルキルにより、低級アルコキシによりおよび
   ／またはトリフルオロメチルにより単置換もしくは二置
   換されているフェニル−低級アルキルまたはフェニル−
   低級ヒドロキシアルキル、ナフチル−低級アルキル、２
   〜６個の環炭素原子を有するオキサ−もしくはチア−シ
   クロアルキル、または３〜５個の環炭素原子を有するジ
   オキサ−、オキサチア−もしくはジチア−シクロアルキ
   ルであり；Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３のうちの１つが
   水素原子、低級アルキル、３〜６個の環炭素原子を有す
   るシクロアルキル、フェニル、ハロゲンにより、低級ア
   ルキルにより、低級アルコキシによりおよび／またはト
   リフルオロメチルにより単置換もしくは二置換されてい
   るフェニル、フェニル−低級アルキル、または、ハロゲ
   ンにより、低級アルキルにより、低級アルコキシにより
   および／またはトリフルオロメチルにより単置換もしく
   は二置換されているフェニル−低級アルキルを表わし；
   Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３のうちの他の１つが水素原
   子であるかまたは、Ｒ＾１およびＲ＾２の場合にはヒド
   ロキシであり；そして、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３の
   残りの１つが水素原子である、請求項１に記載の式 I
   の化合物およびそれらの塩。 ４、Ｒが２もしくはそれより多くの炭素原子を有しそし
   て低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シ
   クロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、シクロアル
   キル−低級アルキル、シクロアルキル−（ヒドロキシ）
   低級アルキル、３〜６個の環炭素原子を有する低級アル
   キルチオシクロアルキル−（ヒドロキシ）低級アルキル
   、モノ−もしくはジ−ヒドロキシ−低級アルキル、ヒド
   ロキシ−低級アルケニル、モノ−、ジ−もしくはポリ−
   ハロゲノ−低級アルキル、モノ−、ジ−もしくはポリ−
   ハロゲノ−低級アルケニル、モノ−、ジ−もしくはポリ
   −ハロゲノ−（ヒドロキシ）低級アルキル、モノ−、ジ
   −もしくはポリ−ハロゲノ−（ヒドロキシ）低級アルケ
   ニル、フェニル−低級アルキル、フェニル成分において
   ハロゲンにより、低級アルキルにより、低級アルコキシ
   によりおよび／またはトリフルオロメチルにより単置換
   もしくは二置換されているフェニル−低級アルキル、ま
   たはナフチル−低級アルキルであり、Ｒ＾１、Ｒ＾２お
   よびＲ＾３のうちの１つが水素原子、低級アルキル、シ
   クロアルキル、フェニル、ハロゲンにより、低級アルキ
   ルにより、低級アルコキシによりおよび／またはトリフ
   ルオロメチルにより置換されているフェニル、フェニル
   低級アルキル、あるいはハロゲンにより、低級アルキル
   により、低級アルコキシによりおよび／またはトリフル
   オロメチルによりフェニル成分において置換されている
   フェニル低級アルキルを表わし、Ｒ＾１、Ｒ＾２および
   Ｒ＾３のうちの他の１つが水素原子であるかまたは、Ｒ
   ＾１およびＲ＾２の場合にはヒドロキシであり、そして
   Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３の残りの１つが水素原子で
   ある、請求項１に記載の式 I の化合物およびそれらの
   塩。 ５、Ｒが請求項１〜４のいずれか一項に定義された意味
   を有し、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３のうちの１つが水
   素原子、低級アルキル、フェニル、またはハロゲンによ
   りもしくは低級アルキルにより置換されているフェニル
   を表わし、そしてＲ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３の残りの
   ２つが水素原子である、請求項１〜４のいずれか一項に
   記載の式 I の化合物およびそれらの塩。 ６、ＲがＣ＿２−Ｃ＿１＿２アルキル、Ｃ＿２−Ｃ＿７
   アルケニル、Ｃ＿２−Ｃ＿７アルキニル、モノ−もしく
   はジ−ヒドロキシ−Ｃ＿２−Ｃ＿７アルキル、モノ−、
   ジ−もしくはトリ−ハロゲノ−α−ヒドロキシ−Ｃ＿３
   −Ｃ＿７アルキル、α−飽和されたモノ−、ジ−もしく
   はトリ−ハロゲノ−α−ヒドロキシ−Ｃ＿３−Ｃ＿７ア
   ルケニル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ−Ｃ＿１−Ｃ＿４
   アルキル、ジＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシ−Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４アルキル、α−ヒドロキシ−Ｃ＿３−Ｃ＿６シクロア
   ルキル、Ｃ＿３−Ｃ＿６シクロアルキル−Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４アルキル、Ｃ＿３−Ｃ＿６シクロアルキル−α−ヒド
   ロキシ−Ｃ＿１−Ｃ＿３アルキルまたは（２−Ｃ＿１−
   Ｃ＿４アルキルチオシクロアルキル）−α−ヒドロキシ
   −Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルであり、Ｒ＾２が水素原子、
   ヒドロキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、フエニル、また
   はハロゲンによりもしくはＣ＿１−Ｃ＿４アルキルによ
   り置換されているフェニルを表わし、そして、Ｒ＾１お
   よびＲ＾３が水素原子であるかまたはＲ＾１およびＲ＾
   ２の一方がヒドロキシを表わしそしてＲ＾１およびＲ＾
   ２の他方並びにＲ＾３が水素原子である、請求項１に記
   載の式 I の化合物およびそれらの塩。 ７、ＲがＣ＿２−Ｃ＿７アルキル、Ｃ＿２−Ｃ＿７アル
   ケニル、モノ−もしくはジ−ヒドロキシ−Ｃ＿２−Ｃ＿
   ７−アルキル、またはＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシ−Ｃ＿
   １−Ｃ＿４アルキルであり、Ｒ＾２が水素原子、低級ア
   ルキル、フェニル、またはハロゲンによりもしくは低級
   アルキルにより置換されているフェニルを表わし、そし
   てＲ＾１およびＲ＾３が水素原子である、請求項１に記
   載の式 I の化合物およびそれらの塩。 ８、ＲがＣ＿２−Ｃ＿７アルキル、α−飽和されたＣ＿
   ３−Ｃ＿７アルケニル、α−飽和されたＣ＿３−Ｃ＿７
   アルキニル、α−、β−、γ−もしくはδ−ヒドロキシ
   −Ｃ＿２−Ｃ＿７アルキル、α，β−ジヒドロキシ−Ｃ
   ＿２−Ｃ＿７アルキル、モノ−、ジ−もしくはトリ−フ
   ルオロ−α−ヒドロキシ−Ｃ＿３−Ｃ＿７アルキル、α
   −飽和されたモノ−、ジ−もしくはトリ−フルオロ−α
   −ヒドロキシ−Ｃ＿３−Ｃ＿７アルケニル、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４アルコキシ−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿３−Ｃ
   ＿６シクロアルキル−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、α−ヒ
   ドロキシ−Ｃ＿３−Ｃ＿６シクロアルキルまたはＣ＿３
   −Ｃ＿６シクロアルキル−α−ヒドロキシ−Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４アルキルを表わしそしてＲ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾
   ３が水素原子を表わす、請求項１に記載の式 I の化合
   物およびそれらの塩。 ９、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒはジエトキシメチルであり、Ｒ＾１およびＲ＾
   ２の一方がｐ−クロロフェニルまたはメチルでありそし
   てＲ＾１およびＲ＾２の他方が水素原子である；または
   、Ｒ＾が式−Ｃ＿Ｈ（ＯＲ′）＿２（ここでＲ′はＣ＿
   １−Ｃ＿４アルキルを表わす）の基でありそしてＲ＾１
   、Ｒ＾２およびＲ＾３が水素原子を表わす〕の化合物、
   およびそれらの塩。 １０、３−アミノ−２−（ｐ−クロロフェニル）−プロ
   ピル（ジエトキシメチル）ホスフィン酸またはその塩。 １１、３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル（ジエト
   キシメチル）ホスフィン酸またはその塩。 １２、３−アミノプロピル（ｎ−ブチル）ホスフィン酸
   またはその塩。 １３、３−アミノプロピル（ジエトキシメチル）ホスフ
   ィン酸またはその塩。 １４、３−アミノプロピル（エチル）ホスフィン酸また
   はその塩。 １５、３−アミノプロピル（イソブチル）ホスフィン酸
   またはその塩。 １６、３−アミノプロピル（２−ヒドロキシブチル）ホ
   スフィン酸またはその塩。 １７、３−アミノプロピル（ｎ−ペンチル）ホスフィン
   酸またはその塩。 １８、３−アミノプロピル（ブタ−３−エニル）ホスフ
   ィン酸またはその塩。 １９、３−アミノプロピル（イソペンチル）ホスフィン
   酸またはその塩。 ２０、３−アミノプロピル（シクロプロピルメチル）ホ
   スフィン酸またはその塩。 ２１、１−メチル−３−アミノ−プロピル（ｎ−ブチル
   ）ホスフィン酸またはその塩。 ２２、３−アミノプロピル（ペンタ−３−イニル）ホス
   フィン酸またはその塩。 ２３、３−アミノプロピル（ブタ−３−イニル）ホスフ
   ィン酸またはその塩。 ２４、３−アミノプロピル（２−エトキシメチル）ホス
   フィン酸またはその塩。 ２５、３−アミノプロピル（２−メチルブチル）ホスフ
   ィン酸またはその塩。 ２６、３−アミノプロピル（３−エトキシプロピル）ホ
   スフィン酸またはその塩。 ２７、３−アミノプロピル（３−メトキシプロピル）ホ
   スフィン酸またはその塩。 ２８、３−アミノプロピル（ブタ−２−イニル）ホスフ
   ィン酸またはその塩。 ２９、３−アミノプロピル〔２−（２−エトキシエトキ
   シ）エチル〕ホスフィン酸またはその塩。 ３０、３−アミノプロピル（４，４，４−トリフルオロ
   ブチル）ホスフィン酸またはその塩。 ３１、３−アミノプロピル（２−メチルアリル）ホスフ
   ィン酸またはその塩。 ３２、３−アミノブチル（ジエトキシメチル）ホスフィ
   ン酸またはその塩。 ３３、３−アミノプロピル（２−フェニルエチル）ホス
   フィン酸またはその塩。 ３４、３−アミノプロピル（ドデシル）ホスフィン酸ま
   たはその塩。 ３５、３−アミノプロピル（ベンジル）ホスフィン酸ま
   たはその塩。 ３６、３−アミノプロピル（プロパルギル）ホスフィン
   酸またはその塩。 ３７、３−アミノプロピルエチル（１，３−ジチオラン
   −２−イル）ホスフィン酸またはその塩。 ３８、３−アミノ−１−（ｐ−クロロフェニル）−プロ
   ピル（ジエトキシメチル）ホスフィン酸またはその塩。 ３９、３−アミノプロピル（ジ−ｎ−プロピルオキシメ
   チル）ホスフィン酸またはその塩。 ４０、３−アミノプロピル（ジイソプロピルオキシメチ
   ル）ホスフィン酸またはその塩。 ４１、３−アミノプロピル（ジ−ｎ−ブチルオキシメチ
   ル）ホスフィン酸またはその塩。 ４２、３−アミノプロピル（１−ヒドロキシブチル）ホ
   スフィン酸またはその塩。 ４３、３−アミノプロピル（１−ヒドロキシイソブチル
   ）ホスフィン酸またはその塩。 ４４、３−アミノプロピル（１−ヒドロキシエチル）ホ
   スフィン酸またはその塩。 ４５、３−アミノプロピル（１−ヒドロキシベンジル）
   ホスフィン酸またはその塩。 ４６、３−アミノプロピル（１−ヒドロキシ−４，４，
   ４−トリフルオロ−ブチル）ホスフィン酸またはその塩
   。 ４７、３−アミノプロピル（１−ヒドロキシ−２−（Ｚ
   ）−フルオロ−ブタ−２−エニル）ホスフィン酸または
   その塩。 ４８、３−アミノプロピル（１−ヒドロキシ−１−シク
   ロプロピルメチル）ホスフィン酸またはその塩。 ４９、３−アミノプロピル〔１−ヒドロキシ−１−（２
   −メチルチオシクロプロピル）−メチル〕ホスフィン酸
   またはその塩。 ５０、３−アミノプロピル（シクロヘキシルメチル）ホ
   スフィン酸またはその塩。 ５１、３−アミノプロピル（１−ヒドロキシ−１−シク
   ロブチル−メチル）ホスフィン酸またはその塩。 ５２、３−アミノプロピル〔２−（Ｒ）−ヒドロキシ−
   ３−メチルブチル〕ホスフィン酸またはその塩。 ５３、３−アミノプロピル（１，２−ジヒドロキシプロ
   プ−２−イル）ホスフィン酸またはその塩。 ５４、３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル（プロピ
   ル）ホスフィン酸またはその塩。 ５５、３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロピル（プロピ
   ル）ホスフィン酸またはその塩。 ５６、３−アミノプロピル（４−ヒドロキシブチル）ホ
   スフィン酸またはその塩。 ５７、３−アミノプロピル（３−ヒドロキシブチル）ホ
   スフィン酸またはその塩。 ５８、３−アミノプロピル〔２−（Ｓ）−メチルブチル
   〕ホスフィン酸またはその塩。 ５９、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは２もしくはそれより多くの炭素原子を有す
   る脂肪族基、脂環式基、脂環式−脂肪族基またはアリー
   ル−脂肪族基を表わし、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３の
   うちの１つは水素原子、脂肪族基、脂環式基、アリール
   −脂肪族基または芳香族基を表わし、Ｒ＾１、Ｒ＾２お
   よびＲ＾３のうちのもう１つは水素原子であるかまたは
   、Ｒ＾１およびＲ＾２の場合にはヒドロキシであり、そ
   してＲ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３の残りの１つは水素原
   子である）の化合物またはそれらの医薬上許容される塩
   と混合して常用の医薬担体系を含有する、医薬組成物。 ６０、Ｒが１，１−ジ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ）−
   Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルであり、Ｒ＾１、Ｒ＾２および
   Ｒ＾３のうちの１つが水素原子、低級アルキル、フェニ
   ル、またはハロゲンによりもしくは低級アルキルにより
   置換されているフェニルを表わし、そしてＲ＾１、Ｒ＾
   ２およびＲ＾３の残りの２つが水素原子である式 I の
   化合物またはその医薬上許容される塩あるいは、医薬上
   許容されるアルカリ金属塩もしくはアンモニウム塩の形
   態で、Ｒが脂肪族、脂環式またはアリール−脂肪族の炭
   化水素基を表わし、Ｒ＾２が水素原子またはアルキルを
   表わし、そしてＲ＾１およびＲ＾３が水素原子を表わす
   式 I の化合物を活性成分として含有する、請求項５９
   に記載の医薬組成物。 ６１、常用の医薬担体系と混合して請求項１〜５８のい
   ずれか一項に記載の化合物を活性成分として含有する医
   薬組成物。 ６２、一般式 I の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾は２もしくはそれより多くの炭素原子を有
   する脂肪族基、脂環式基、脂環式−脂肪族基、又はアリ
   ール−脂肪族基を表わし、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３
   基のうちの１つは水素原子、脂肪族基、脂環式基、アリ
   ール−脂肪族基または芳香族基を表わし、Ｒ＾１、Ｒ＾
   ２およびＲ＾３基の他の１つは水素原子であるかまたは
   、Ｒ＾１およびＲ＾２の場合にはヒドロキシであり、そ
   してＲ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３の残りの１つは水素原
   子であり、ただし、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３の１つ
   が水素原子、脂肪族基、脂環式基、アリール−脂肪族基
   または芳香族基でありそしてＲ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾
   ３の残りの２つが水素原子であるならば、Ｒは１，１−
   ジ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ）−Ｃ＿１−Ｃ＿５アル
   キルとは異なる〕；およびそれらの塩〔ただし、Ｒが非
   置換の脂肪族、脂環式、またはアリール−脂肪族の炭化
   水素基を表わし、Ｒ＾１およびＲ＾３が水素原子を表わ
   し、そしてＲ＾２が水素原子またはアルキルを表わす式
   （ I ）の化合物と塩基との塩はアルカリ金属塩および
   アンモニウム塩とは異なる〕の製造方法あって、 ａ）式IIの化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前記の意味
   を有し、Ｚは−ＮＨ＿２を表わしそしてＲ＾４は水酸基
   保護基Ｒ＾５を表わすか、またはＲ＾１およびＲ＾３が
   水素原子を表わし且つＲ＾２が水素原子もしくはアルキ
   ルを表わす時にはアルカリ金属イオンもしくはアンモニ
   ウムイオンＲ＾６を表わし、あるいはＺは保護されたア
   ミノ基または潜在性のアミノ基Ｚ＾０を表わしそしてＲ
   ＾４は水素原子または水酸基保護基Ｒ＾５を表わす）に
   おいていずれのＲ＾５基もしくはＲ＾６基も水素原子に
   より置き換えそして／またはいずれのＺ＾０基も−ＮＨ
   ＿２に変換し；または、ｂ）式IIIの化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記の意味を有し、
   そしてＸは式−ＣＨ（Ｒ＾３）ＮＨ＿２基に変換するこ
   とのできる基である〕においてＸ基を次の式の基：−Ｃ
   Ｈ−ＮＨ＿２（ I ａ） （式中、Ｒ＾３は前記の意味を有する）に変換し；また
   は、 ｃ）式 I ′の化合物（前記式 I ′の化合物は、式 I
   の化合物と同等であるけれども、１または複数個の炭素
   −炭素二重結合を有する）を還元して；式 I の化合物
   を製造し、そして、所望であれば、この方法で得られた
   生成した塩を遊離化合物もしくは別の塩に変換してもよ
   くそして／または、所望であれば、生じた遊離化合物を
   上記の定義に適する塩に変換しそして／または、所望で
   あれば生じた異性体混合物を個々の異性体に分離する、
   ことを特徴とする方法。 ６３、式 I の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは２もしくはそれより多くの炭素原子を有す
   る脂肪族基、脂環式基、脂環式−脂肪族基またはアリー
   ル−脂肪族基を表わし、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３の
   うちの１つは水素原子、脂肪族基、脂環式基、アリール
   −脂肪族基または芳香族基を表わし、Ｒ＾１、Ｒ＾２お
   よびＲ＾３のうちのもう１つは水素原子であるかまたは
   、Ｒ＾１およびＲ＾２の場合にはヒドロキシであり、そ
   してＲ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３の残りの１つが水素原
   子である〕およびそれらの塩の新しい製造方法であって
   、式ＸIVの化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIV） 〔上式中、Ｒ＾５＿ｂはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基を表
   わし、Ｘはシアノ、カルバモイルまたは式−ＣＨ（Ｒ＾
   ３）−Ｚ＾０（ＸＶａ）または−Ｃ（Ｒ＾３）＝Ｙ（Ｘ
   Ｖｂ）（ここでＺ＾０は上記に定義されたような保護さ
   れたアミノ基または潜在性アミノ基を表わし、そしてＹ
   はアセタール化、チオアセタール化、ケタール化または
   チオケタール化されていることがあるオキソ基を表わす
   ）の基を表わし、そしてＱ′は式−Ｃ（Ｒ＾８）−（Ｏ
   Ｒ＾９）（ＯＲ＾１＾０）（ＸIVａ）（ここでＲ＾９は
   水素原子または低級アルキルを表わし、そしてＲ＾９お
   よびＲ＾１＾０は互いに独立的に低級アルキルを表わす
   かまたは一緒に低級アルキレンを表わす）の基を表わし
   、そしてＲ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前記の意味を有
   する〕を無水のプロトン性媒体で処理し、生じた式ＸＶ
   の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾５＿ｂおよびＸは前記の
   意味を有する）を、式Ｒ−Ｈａｌ（ＸIIｃ）（ここでＲ
   は前記意味を有し、そしてＨａｌはハロゲン原子である
   ）と反応させ；あるいは、Ｒが脂肪族成分中に少なくと
   も２個の炭素原子を有する、脂肪族基、脂環式−脂肪族
   基またはアリール−脂肪族基である（ただし、そのＲ基
   では、ＲがＰ原子に結合している炭素原子は置換されて
   おらず、且つその隣接炭素原子はヒドロキシによりまた
   は、脂肪族基Ｒの場合にはハロゲンによりまたは、脂環
   式−脂肪族基Ｒの場合には低級アルキルチオにより置換
   されていない）式 I の化合物の製造のためには、末端
   が不飽和の脂肪族、脂環式−脂肪族またはアリール−脂
   肪族の化合物Ｒ′″−Ｈ（ＸIIｂ）（ここでＲ″′は、
   所望の最終生成物 I のＲ基と同じであるが、ただしＲ
   がＰ原子に結合している炭素原子とその隣接原子との間
   に１つの付加的な二重結合を有する）と反応させ；ある
   いは、ＲがＰ原子に結合している炭素原子が１つのヒド
   ロキシ基により置換されている式 I の化合物の製造の
   ためには、脂肪族、脂環式、脂環式−脂肪族またはアリ
   ール−脂肪族のアルデヒドもしくはケトン（このアルデ
   ヒドまたはケトンは、そのアルデヒドまたはケトン官能
   基を１つの自由原子価および１つのヒドロキシ基により
   置き換えると、所望の最終生成物 I のＲ基に相当する
   ）と反応させて、生じた式VIの化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔上式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾５＿ｂ、ＲおよびＸは
   前記の意味を有する〕において、Ｘ基を式−ＣＨ（Ｒ＾
   ３）−ＮＨ＿２（IIａ′）の基に変換し、そして生じた
   式IIａの化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） （上式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾５＿
   ｂは前記の意味を有する）を対応する式 I の化合物へ
   変換し、そして所望であれば、この方法において得られ
   た生じた塩を遊離化合物もしくは別の塩に変換してもよ
   くそして／または、所望であれば、生じた遊離化合物を
   前記の定義に適する塩に変換しそして／または、所望で
   あれば、生じた異性体混合物を個々の異性体に分離する
   ；ことを特徴とする方法。 ６４、式ＸＶの化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ） 〔上式中、Ｘはシアノ、カルバモイルまたは式−ＣＨ（
   Ｒ＾３）−Ｚ＾０（ＸＶａ）もしくは−Ｃ（Ｒ＾３）＝
   Ｙ（ＸＶｂ）（ここでＺ＾０はアシルアミノ基またはニ
   トロ基を表わし、Ｙはアセタール化、チオアセタール化
   、ケタール化またはチオケタール化されていることがあ
   るオキソ基を表わす）の基を表わし、Ｒ＾１、Ｒ＾２お
   よびＲ＾３のうちの１つは水素原子、ヒドロキシ、Ｃ＿
   １−Ｃ＿８、アルキル、Ｃ＿３−Ｃ＿６シクロアルキル
   、ハロゲンにより、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルにより、Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４アルコキシによりおよび／またはトリフル
   オロメチルにより置換されていることがあるフェニル、
   あるいはフェニル成分においてハロゲンにより、Ｃ＿１
   −Ｃ＿４アルキルにより、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシに
   よりおよび／またはトリフルオロメチルにより置換され
   ていることがあるＣ＿７−Ｃ＿１＿０フェニルアルキル
   であり、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３の他のものは水素
   原子であり、そしてＲ＾５＿ｂはＣ＿１−Ｃ＿４アルキ
   ル基を表わす〕の新しい製造方法であって、式ＸIVの化
   合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIV） 〔上式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＸは上記に与
   られた意味を有し、そしてＱ′は式−Ｃ（Ｒ＾８）−Ｃ
   （ＯＲ＾９）（ＯＲ＾１＾０）（ＸIVａ）（ここでＲ＾
   ８は水素原子または低級アルキルを表わし、そしてＲ＾
   ９およびＲ＾１＾０は、互いに独立的に低級アルキルを
   表わすかまたは一緒に低級アルキレンを表わす）の基を
   表わす〕を無水のプロトン性媒体で処理することを特徴
   とする方法。 ６５、請求項６４に記載の方法またはそれと明らかに化
   学的に同等であるあらゆる方法により合成された場合の
   式ＸＶの化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ） 〔上式中、Ｘはシアノ、カルバモイルまたは式−ＣＨ（
   Ｒ＾３）−Ｚ＾０（ＸＶａ）もしくは−Ｃ（Ｒ＾３）＝
   Ｙ（ＸＶｂ）（ここでＺ＾０はアシルアミノ基またはニ
   トロ基を表わし、Ｙはアセタール化、チオアセタール化
   、ケタール化またはチオケタール化されていることがあ
   るオキソ基を表わす）の基を表わし、Ｒ＾１、Ｒ＾２お
   よびＲ＾３のうちの１つは水素原子、ヒドロキシ、Ｃ＿
   １−Ｃ＿８アルキル、Ｃ＿３−Ｃ＿６シクロアルキル、
   ハロゲンにより、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルにより、Ｃ＿
   １−Ｃ＿４アルコキシによりおよび／またはトリフルオ
   ロメチルにより置換されていることがあるフェニル、あ
   るいはフェニル成分においてハロゲンにより、Ｃ＿１−
   Ｃ＿４アルキルにより、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシによ
   りおよび／またはトリフルオロメチルにより置換されて
   いることがあるＣ＿７−Ｃ＿１＿０フェニルアルキルで
   あり、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３の他のものは水素原
   子であり、そしてＲ＾５＿ｂはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル
   基を表わす〕。