FI91412B - Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten substituoitujen propaani-fosfiinihappoyhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten substituoitujen propaani-fosfiinihappoyhdisteiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91412B FI91412B FI885623A FI885623A FI91412B FI 91412 B FI91412 B FI 91412B FI 885623 A FI885623 A FI 885623A FI 885623 A FI885623 A FI 885623A FI 91412 B FI91412 B FI 91412B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- aminopropyl
- hydroxy
- phosphinic acid
- alkyl
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 58
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 23
- UQZPTVULCJDKIV-UHFFFAOYSA-N CCC.O[PH2]=O Chemical group CCC.O[PH2]=O UQZPTVULCJDKIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 210
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 182
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 127
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 124
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 79
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 51
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 36
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims abstract description 8
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims abstract description 5
- -1 3-aminopropyl (3-methoxypropyl) Chemical group 0.000 claims description 126
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 60
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 49
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 49
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 29
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 16
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 16
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 14
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- ZPQZCSLTMACLHC-UHFFFAOYSA-N (3-amino-2-hydroxypropyl)-(diethoxymethyl)phosphinic acid Chemical compound CCOC(OCC)P(O)(=O)CC(O)CN ZPQZCSLTMACLHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ONNMDRQRSGKZCN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl(butyl)phosphinic acid Chemical compound CCCCP(O)(=O)CCCN ONNMDRQRSGKZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- JHHAERSMXJEIIR-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl(1-hydroxybutyl)phosphinic acid Chemical compound CCCC(O)P(O)(=O)CCCN JHHAERSMXJEIIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XHVUMXATRAQUGT-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl(but-3-enyl)phosphinic acid Chemical compound NCCCP(O)(=O)CCC=C XHVUMXATRAQUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 3
- QIIVUOWTHWIXFO-UHFFFAOYSA-N cgp-35348 Chemical compound CCOC(OCC)P(O)(=O)CCCN QIIVUOWTHWIXFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005350 hydroxycycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- AIGDDXAWJBCNKQ-UHFFFAOYSA-N (3-amino-1-hydroxypropyl)-propylphosphinic acid Chemical compound CCCP(O)(=O)C(O)CCN AIGDDXAWJBCNKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XRCHFTXCKVJKIF-UHFFFAOYSA-N (3-amino-2-hydroxypropyl)-propylphosphinic acid Chemical compound CCCP(O)(=O)CC(O)CN XRCHFTXCKVJKIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FJSVXHZXNCJTQK-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl(1-hydroxyethyl)phosphinic acid Chemical compound CC(O)P(O)(=O)CCCN FJSVXHZXNCJTQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YXEGRAWQMNCZMF-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl(2-ethoxyethyl)phosphinic acid Chemical compound CCOCCP(O)(=O)CCCN YXEGRAWQMNCZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RUWMTCHCYQHVCB-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl(2-hydroxybutyl)phosphinic acid Chemical compound CCC(O)CP(O)(=O)CCCN RUWMTCHCYQHVCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IKXXEYVFMSTQCB-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl(2-methylbutyl)phosphinic acid Chemical compound CCC(C)CP(O)(=O)CCCN IKXXEYVFMSTQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LPDXOZQQBPOYJU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl(2-methylpropyl)phosphinic acid Chemical compound CC(C)CP(O)(=O)CCCN LPDXOZQQBPOYJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LRAUHQWSSQKNGI-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl(3-ethoxypropyl)phosphinic acid Chemical compound CCOCCCP(O)(=O)CCCN LRAUHQWSSQKNGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XOFDJBJCGCEHCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl(3-hydroxybutyl)phosphinic acid Chemical compound CC(O)CCP(O)(=O)CCCN XOFDJBJCGCEHCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RRCNMIRNBHQEPE-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl(3-methylbutyl)phosphinic acid Chemical compound CC(C)CCP(O)(=O)CCCN RRCNMIRNBHQEPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NFIRBIZXGIPRCE-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl(4,4,4-trifluorobutyl)phosphinic acid Chemical compound NCCCP(O)(=O)CCCC(F)(F)F NFIRBIZXGIPRCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XDDFQYLPAFFMJY-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl(4-hydroxybutyl)phosphinic acid Chemical compound NCCCP(O)(=O)CCCCO XDDFQYLPAFFMJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RBLRLMBKEMYMCN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl(benzyl)phosphinic acid Chemical compound NCCCP(O)(=O)CC1=CC=CC=C1 RBLRLMBKEMYMCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HWDWNEYXOFMBOE-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl(but-2-ynyl)phosphinic acid Chemical compound CC#CCP(O)(=O)CCCN HWDWNEYXOFMBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VCZPDDARLIXXNR-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl(but-3-ynyl)phosphinic acid Chemical compound NCCCP(O)(=O)CCC#C VCZPDDARLIXXNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XOESDNIUAWGCLU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl(cyclohexylmethyl)phosphinic acid Chemical compound NCCCP(O)(=O)CC1CCCCC1 XOESDNIUAWGCLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HQSBHQANKBKJRB-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl(cyclopropylmethyl)phosphinic acid Chemical compound NCCCP(O)(=O)CC1CC1 HQSBHQANKBKJRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QQACCNCDFJQPCM-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl(dipropoxymethyl)phosphinic acid Chemical compound CCCOC(OCCC)P(O)(=O)CCCN QQACCNCDFJQPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ISLKYQQXHYGTFX-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl(dodecyl)phosphinic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCP(O)(=O)CCCN ISLKYQQXHYGTFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RWCIPYZWXPUGRM-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl(ethyl)phosphinic acid Chemical compound CCP(O)(=O)CCCN RWCIPYZWXPUGRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BKGCYZVQMULDMU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl(pent-3-ynyl)phosphinic acid Chemical compound CC#CCCP(O)(=O)CCCN BKGCYZVQMULDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VZBJHMVIRFXZFB-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl(pentyl)phosphinic acid Chemical compound CCCCCP(O)(=O)CCCN VZBJHMVIRFXZFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KJZMSTLQJKUHPX-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl(prop-2-ynyl)phosphinic acid Chemical compound NCCCP(O)(=O)CC#C KJZMSTLQJKUHPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XZXSLMHRISKALI-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl-(1-hydroxy-2-methylpropyl)phosphinic acid Chemical compound CC(C)C(O)P(O)(=O)CCCN XZXSLMHRISKALI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SUDPXVNOJIZMEO-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl-(4,4,4-trifluoro-1-hydroxybutyl)phosphinic acid Chemical compound NCCCP(O)(=O)C(O)CCC(F)(F)F SUDPXVNOJIZMEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BFOZIYFPMSJNAF-QMMMGPOBSA-N 3-aminopropyl-[(2r)-2-hydroxy-3-methylbutyl]phosphinic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](O)CP(O)(=O)CCCN BFOZIYFPMSJNAF-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- JMHRYWNCSXCRSR-KXFIGUGUSA-N 3-aminopropyl-[(z)-2-fluoro-1-hydroxybut-2-enyl]phosphinic acid Chemical compound C\C=C(/F)C(O)P(O)(=O)CCCN JMHRYWNCSXCRSR-KXFIGUGUSA-N 0.000 claims description 2
- OOYURORZJZERMR-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl-[di(propan-2-yloxy)methyl]phosphinic acid Chemical compound CC(C)OC(OC(C)C)P(O)(=O)CCCN OOYURORZJZERMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PCPWGDZLWQAIPL-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl-[hydroxy-(2-methylsulfanylcyclopropyl)methyl]phosphinic acid Chemical compound CSC1CC1C(O)P(O)(=O)CCCN PCPWGDZLWQAIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- APWTWYYAXGNAQG-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumylpropyl(2-phenylethyl)phosphinate Chemical compound NCCCP(O)(=O)CCC1=CC=CC=C1 APWTWYYAXGNAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SJGXRRVMVRNFIQ-UHFFFAOYSA-N [3-amino-1-(4-chlorophenyl)propyl]-(diethoxymethyl)phosphinic acid Chemical compound CCOC(OCC)P(O)(=O)C(CCN)C1=CC=C(Cl)C=C1 SJGXRRVMVRNFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RUXNGYAPBMVEBP-UHFFFAOYSA-N [3-amino-2-(4-chlorophenyl)propyl]-(diethoxymethyl)phosphinic acid Chemical compound CCOC(OCC)P(O)(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 RUXNGYAPBMVEBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QWGDENNPWXKGPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminopropyl)phenol Chemical compound NCCCC1=CC=CC=C1O QWGDENNPWXKGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GOYPUXBJXOZXFI-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl(1,2-dihydroxypropan-2-yl)phosphinic acid Chemical compound OCC(O)(C)P(O)(=O)CCCN GOYPUXBJXOZXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CNIWQQWVSWIYIP-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl-[cyclopropyl(hydroxy)methyl]phosphinic acid Chemical compound NCCCP(O)(=O)C(O)C1CC1 CNIWQQWVSWIYIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PVINZEHBAIATKU-UHFFFAOYSA-N C(C)OCCOCCP(O)=O Chemical compound C(C)OCCOCCP(O)=O PVINZEHBAIATKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GLMQNCVQXZXUHK-UHFFFAOYSA-N NCCCC(C)P(O)(=O)C1SCCS1 Chemical compound NCCCC(C)P(O)(=O)C1SCCS1 GLMQNCVQXZXUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RZRFDYWPDLJLMD-UHFFFAOYSA-N chembl111675 Chemical compound OP(=O)C(C)CCN RZRFDYWPDLJLMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 59
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 86
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 85
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 68
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 44
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 42
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 35
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 34
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 20
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 19
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 19
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 19
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 18
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 18
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 17
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 12
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- GSZQTIFGANBTNF-UHFFFAOYSA-N (3-aminopropyl)phosphonic acid Chemical compound NCCCP(O)(O)=O GSZQTIFGANBTNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 7
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 7
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 5
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 5
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SZCGPASACOORSM-UHFFFAOYSA-N CCOP(=O)(C1CCCO1)O Chemical compound CCOP(=O)(C1CCCO1)O SZCGPASACOORSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 4
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 4
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RHBHXHXNWHTGSO-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-methylbutane Chemical compound CCC(C)CI RHBHXHXNWHTGSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GGVWFEJRAHBZCE-UHFFFAOYSA-N 3-[ethoxy(oxolan-2-yl)phosphoryl]propan-1-amine Chemical compound NCCCP(=O)(OCC)C1CCCO1 GGVWFEJRAHBZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WCOTVCRYYSRRSZ-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl(2-methylpropyl)phosphinic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)CP(O)(=O)CCCN WCOTVCRYYSRRSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- XJIHIOUHJRRTHR-UHFFFAOYSA-N butyl-[3-(phenylmethoxycarbonylamino)propyl]phosphinic acid Chemical compound CCCCP(O)(=O)CCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XJIHIOUHJRRTHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- FJDJZPWIPLUDIZ-UHFFFAOYSA-N ethoxy(propyl)phosphinic acid Chemical compound CCCP(O)(=O)OCC FJDJZPWIPLUDIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 125000005429 oxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Epoxybutane Chemical compound CCC1CO1 RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMDIIEVYIKFLID-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-[diethoxymethyl(ethoxy)phosphoryl]propan-2-ol Chemical compound CCOC(OCC)P(=O)(OCC)CC(O)CN UMDIIEVYIKFLID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYODDTFWIMEWAD-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-3-iodopropane Chemical compound CCOCCCI TYODDTFWIMEWAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQMJTJAKGWZCMA-UHFFFAOYSA-N 2-[1,1-diethoxyethyl(ethoxy)phosphoryl]oxolane Chemical compound CCOC(C)(OCC)P(=O)(OCC)C1CCCO1 UQMJTJAKGWZCMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFNWZEYNOOXZIK-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[diethoxymethyl(ethoxy)phosphoryl]-2-hydroxypropyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC(O)CP(=O)(C(OCC)OCC)OCC)C(=O)C2=C1 SFNWZEYNOOXZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MULOYHAWVKRCKQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxypropyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCOC(C)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 MULOYHAWVKRCKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- QPRQEDXDYOZYLA-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-1-ol Chemical compound CCC(C)CO QPRQEDXDYOZYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPEVJTNZYIMANV-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCC(C)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 HPEVJTNZYIMANV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- JPWSXANTOMVTHH-UHFFFAOYSA-N 3-[benzyl(propan-2-yloxy)phosphoryl]propan-1-amine Chemical compound NCCCP(=O)(OC(C)C)CC1=CC=CC=C1 JPWSXANTOMVTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTVWVSPSVHVUCW-UHFFFAOYSA-N 3-[dipropoxymethyl(ethoxy)phosphoryl]propan-1-amine Chemical compound CCCOC(OCCC)P(=O)(CCCN)OCC OTVWVSPSVHVUCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVTWSKILGZAVHM-UHFFFAOYSA-N 3-[dipropoxymethyl(ethoxy)phosphoryl]propanenitrile Chemical compound CCCOC(OCCC)P(=O)(CCC#N)OCC UVTWSKILGZAVHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXLTUMSNDXOIET-UHFFFAOYSA-N 3-[ethoxy(oxolan-2-yl)phosphoryl]propanenitrile Chemical compound N#CCCP(=O)(OCC)C1CCCO1 HXLTUMSNDXOIET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSXUVBJTMGCHEC-UHFFFAOYSA-N 3-[ethoxy(phenyl)phosphoryl]propan-1-amine Chemical compound NCCCP(=O)(OCC)C1=CC=CC=C1 ZSXUVBJTMGCHEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEKOBPGBHSDJPX-UHFFFAOYSA-N 3-[ethoxy(phenyl)phosphoryl]propanenitrile Chemical compound N#CCCP(=O)(OCC)C1=CC=CC=C1 ZEKOBPGBHSDJPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDVJFRUTYWAVRV-UHFFFAOYSA-N 3-[ethyl(propan-2-yloxy)phosphoryl]propan-1-amine Chemical compound CC(C)OP(=O)(CC)CCCN CDVJFRUTYWAVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPLPPCFVYHERDG-UHFFFAOYSA-N 3-[ethyl(propan-2-yloxy)phosphoryl]propanenitrile Chemical compound CC(C)OP(=O)(CC)CCC#N HPLPPCFVYHERDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXSHOBSILBMGAP-UHFFFAOYSA-N 3-[propan-2-yloxy(propyl)phosphoryl]propan-1-amine Chemical compound CCCP(=O)(OC(C)C)CCCN MXSHOBSILBMGAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMPGYUWNXBAZKY-UHFFFAOYSA-N 3-[tert-butyl(propan-2-yloxy)phosphoryl]propan-1-amine Chemical compound CC(C)OP(=O)(C(C)(C)C)CCCN GMPGYUWNXBAZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLQGHDWELPDAW-UHFFFAOYSA-N 3-[tert-butyl(propan-2-yloxy)phosphoryl]propanenitrile Chemical compound CC(C)OP(=O)(C(C)(C)C)CCC#N AHLQGHDWELPDAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDGPUUSWAVZTOJ-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl(phenyl)phosphinic acid Chemical compound NCCCP(O)(=O)C1=CC=CC=C1 MDGPUUSWAVZTOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOYYKMGSECQQRD-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl(propyl)phosphinic acid Chemical compound CCCP(O)(=O)CCCN FOYYKMGSECQQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 2
- ZVUYFMOSURHPHS-UHFFFAOYSA-N 4-[diethoxymethyl(ethoxy)phosphoryl]butan-2-amine Chemical compound CCOC(OCC)P(=O)(OCC)CCC(C)N ZVUYFMOSURHPHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIARZBGBBCYFHC-UHFFFAOYSA-N 4-[diethoxymethyl(ethoxy)phosphoryl]butan-2-one Chemical compound CCOC(OCC)P(=O)(OCC)CCC(C)=O QIARZBGBBCYFHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOQLCJMCQWQQHK-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanal Chemical compound ClCCCC=O DOQLCJMCQWQQHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOUSJGSPJQJSIU-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)NCCCP(O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)NCCCP(O)=O BOUSJGSPJQJSIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPNJQIJTUQCYHQ-UHFFFAOYSA-N C(CC)OP(O)(=O)C(CCC)CCC Chemical compound C(CC)OP(O)(=O)C(CCC)CCC QPNJQIJTUQCYHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCDOIKNBTFKIRO-UHFFFAOYSA-N CCOP(=O)CCC#N Chemical compound CCOP(=O)CCC#N RCDOIKNBTFKIRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100135744 Caenorhabditis elegans pch-2 gene Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052774 Proactinium Inorganic materials 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N ammonium persulfate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- IRCZBJDHNROBCC-UHFFFAOYSA-N dodecyl-[3-(phenylmethoxycarbonylamino)propyl]phosphinic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCP(O)(=O)CCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IRCZBJDHNROBCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSYAHOJZVYVHEY-UHFFFAOYSA-N ethyl(propan-2-yloxy)phosphinic acid Chemical compound CCP(O)(=O)OC(C)C QSYAHOJZVYVHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 2
- 239000011953 free-radical catalyst Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- XLSMFKSTNGKWQX-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetone Chemical compound CC(=O)CO XLSMFKSTNGKWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005020 hydroxyalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- TVZISJTYELEYPI-UHFFFAOYSA-N hypodiphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)P(O)(O)=O TVZISJTYELEYPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- GIJWUURBSGVEEY-UHFFFAOYSA-N oxolan-2-ylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C1CCCO1 GIJWUURBSGVEEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011302 passive avoidance test Methods 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 208000020861 perceptual disease Diseases 0.000 description 2
- 125000000864 peroxy group Chemical group O(O*)* 0.000 description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N s-propan-2-yl azepane-1-carbothioate Chemical compound CC(C)SC(=O)N1CCCCCC1 LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- KVCGISUBCHHTDD-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 KVCGISUBCHHTDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GYBMSOFSBPZKCX-UHFFFAOYSA-N sodium;ethanol;ethanolate Chemical compound [Na+].CCO.CC[O-] GYBMSOFSBPZKCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- HWDPKRZPOBEQIG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(propan-2-yloxy)phosphinic acid Chemical compound CC(C)OP(O)(=O)C(C)(C)C HWDPKRZPOBEQIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- REYZXWIIUPKFTI-YFKPBYRVSA-N (2r)-2-propan-2-yloxirane Chemical compound CC(C)[C@@H]1CO1 REYZXWIIUPKFTI-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- RHBHXHXNWHTGSO-YFKPBYRVSA-N (2s)-1-iodo-2-methylbutane Chemical compound CC[C@H](C)CI RHBHXHXNWHTGSO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QHVYVQRIAQVFIB-RQOWECAXSA-N (z)-2-fluorobut-2-enal Chemical compound C\C=C(/F)C=O QHVYVQRIAQVFIB-RQOWECAXSA-N 0.000 description 1
- LNDGACQEAYKNOI-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-4-iodobutane Chemical compound FC(F)(F)CCCI LNDGACQEAYKNOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGEBQHPVXHLCGQ-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethoxyethyl-ethoxy-oxophosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)C(C)(OCC)OCC OGEBQHPVXHLCGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCGDBWLKAYKBTN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiole Chemical compound C1SSC=C1 PCGDBWLKAYKBTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWNXXQFJBALKAX-UHFFFAOYSA-N 1-(dipropoxymethoxy)propane Chemical compound CCCOC(OCCC)OCCC RWNXXQFJBALKAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRUHIXXJARMYSY-UHFFFAOYSA-N 1-[3-aminopropyl(ethoxy)phosphoryl]butan-1-ol Chemical compound CCCC(O)P(=O)(OCC)CCCN CRUHIXXJARMYSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMYKTRPLXXWLBC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-ethoxyethane Chemical compound CCOCCBr MMYKTRPLXXWLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXZFFTJAHVMMLF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbutane Chemical compound CC(C)CCBr YXZFFTJAHVMMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNNXOEHOXSYWLD-UHFFFAOYSA-N 1-bromobut-2-yne Chemical compound CC#CCBr LNNXOEHOXSYWLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- MYFKLQFBFSHBPA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methylsulfanylethane Chemical compound CSCCCl MYFKLQFBFSHBPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGRWGGKROZSVFA-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-iodoethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCI CGRWGGKROZSVFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FIUGHGUTAZLFGL-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-methoxypropane Chemical compound COC(C)CI FIUGHGUTAZLFGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CI BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDKSCZJUIURGMW-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-3-methylsulfanylpropane Chemical group CSCCCN=C=S LDKSCZJUIURGMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STDVRFVMIDYUSW-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfanylcyclopropane-1-carbaldehyde Chemical compound CSC1(C=O)CC1 STDVRFVMIDYUSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QYCGZKICSMIPFE-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxyethylphosphonic acid Chemical compound CCOC(CP(O)(O)=O)OCC QYCGZKICSMIPFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDPRUUIWTDTXEU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-3-[diethoxymethyl(ethoxy)phosphoryl]propan-1-amine Chemical compound CCOC(OCC)P(=O)(OCC)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 FDPRUUIWTDTXEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUILGEYLVHGSEE-UHFFFAOYSA-N 2-(oxiran-2-ylmethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC1CO1 DUILGEYLVHGSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIVAWNGRDHRSQ-UHFFFAOYSA-N 2-[di(propan-2-yloxy)methoxy]propane Chemical compound CC(C)OC(OC(C)C)OC(C)C FPIVAWNGRDHRSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- GDYXRGDMRSWBHQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-1-iodopropane Chemical compound CCOC(C)CI GDYXRGDMRSWBHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEDUBNVYPMOFDR-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxypropan-1-ol Chemical compound CCOC(C)CO DEDUBNVYPMOFDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WZDAYNMEOQTTLV-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropoxy(propan-2-yloxy)phosphane Chemical compound CC(C)COPOC(C)C WZDAYNMEOQTTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHFKJKUFFHEMF-UHFFFAOYSA-N 3-(phenylmethoxycarbonylamino)propylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZKHFKJKUFFHEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSPTYLOMNJNZNG-UHFFFAOYSA-N 3-Buten-1-ol Chemical compound OCCC=C ZSPTYLOMNJNZNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHXAOPZTJOUYKM-UHFFFAOYSA-N 3-Chloro-2-methylpropene Chemical compound CC(=C)CCl OHXAOPZTJOUYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJOMGDVVBPDSRV-UHFFFAOYSA-N 3-[diethoxymethyl(ethoxy)phosphoryl]propan-1-amine Chemical compound CCOC(OCC)P(=O)(OCC)CCCN WJOMGDVVBPDSRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQXORYVMXOHZAD-UHFFFAOYSA-N 3-aminobutyl(diethoxymethyl)phosphinic acid Chemical compound CCOC(OCC)P(O)(=O)CCC(C)N KQXORYVMXOHZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVKPCWPSAJQLSN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl(1,2-dihydroxypropan-2-yl)phosphinic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OCC(O)(C)P(O)(=O)CCCN JVKPCWPSAJQLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLAPCLAKNPPICY-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl(1,3-dithiolan-2-yl)phosphinic acid Chemical compound NCCCP(O)(=O)C1SCCS1 QLAPCLAKNPPICY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URXWQELDDWGKAY-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl(1-hydroxyethyl)phosphinic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)P(O)(=O)CCCN URXWQELDDWGKAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNDNOILADFKYPA-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl(2-hydroxypropan-2-yl)phosphinic acid Chemical compound CC(C)(O)P(O)(=O)CCCN RNDNOILADFKYPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMJHQGHVDIPXIM-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl(2-hydroxypropan-2-yl)phosphinic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(O)P(O)(=O)CCCN KMJHQGHVDIPXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIMSIKYDRUAKKT-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl(2-methylsulfanylethyl)phosphinic acid Chemical compound CSCCP(O)(=O)CCCN NIMSIKYDRUAKKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYPHYEJAZZTADQ-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl(3-methoxypropyl)phosphinic acid Chemical compound COCCCP(O)(=O)CCCN BYPHYEJAZZTADQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWHODGLBWMAUQI-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl(benzyl)phosphinic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCP(O)(=O)CC1=CC=CC=C1 BWHODGLBWMAUQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFUGJCRQWLUTPQ-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl(cyclohexyl)phosphinic acid Chemical compound NCCCP(O)(=O)C1CCCCC1 HFUGJCRQWLUTPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLZMZLNQSHJDPV-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl(decyl)phosphinic acid Chemical compound CCCCCCCCCCP(O)(=O)CCCN XLZMZLNQSHJDPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOIZJKQEHAJIKY-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl(dibutoxymethyl)phosphinic acid Chemical compound CCCCOC(OCCCC)P(O)(=O)CCCN QOIZJKQEHAJIKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVUUPQCCYOPHFY-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl(hexyl)phosphinic acid Chemical compound CCCCCCP(O)(=O)CCCN QVUUPQCCYOPHFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHTJZIHVWWAXGK-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl(methylsulfanylmethyl)phosphinic acid Chemical compound CSCP(O)(=O)CCCN WHTJZIHVWWAXGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGJPGVOAJASMV-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl(oxolan-2-yl)phosphinic acid Chemical compound NCCCP(O)(=O)C1CCCO1 QJGJPGVOAJASMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIBQEGACMHQJPJ-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl(tert-butyl)phosphinic acid Chemical compound CC(C)(C)P(O)(=O)CCCN VIBQEGACMHQJPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUVBBBKUKNCVTB-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl-(1-hydroxy-2-methylpropyl)phosphinic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C(O)P(O)(=O)CCCN ZUVBBBKUKNCVTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEYNPTKHXORWNI-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl-(1-hydroxycyclobutyl)phosphinic acid Chemical compound NCCCP(O)(=O)C1(O)CCC1 SEYNPTKHXORWNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWWXJBADIQRCTD-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl-(4,4,4-trifluoro-1-hydroxybutyl)phosphinic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCP(O)(=O)C(O)CCC(F)(F)F AWWXJBADIQRCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHBPBAPPPQURDN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl-[(1-hydroxycyclohexa-2,4-dien-1-yl)methyl]phosphinic acid Chemical compound NCCCP(O)(=O)CC1(O)CC=CC=C1 AHBPBAPPPQURDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMYMYLVZQBJNJN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl-[(1-hydroxycyclohexa-2,4-dien-1-yl)methyl]phosphinic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCP(O)(=O)CC1(O)CC=CC=C1 PMYMYLVZQBJNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKXXEYVFMSTQCB-QMMMGPOBSA-N 3-aminopropyl-[(2s)-2-methylbutyl]phosphinic acid Chemical compound CC[C@H](C)CP(O)(=O)CCCN IKXXEYVFMSTQCB-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- DGMUYFOSHJWIGN-FHERWMFHSA-N 3-aminopropyl-[(z)-2-fluoro-1-hydroxybut-2-enyl]phosphinic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C\C=C(/F)C(O)P(O)(=O)CCCN DGMUYFOSHJWIGN-FHERWMFHSA-N 0.000 description 1
- DMKUNPXDXGWFEX-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl-[2-(2-ethoxyethoxy)ethyl]phosphinic acid Chemical compound CCOCCOCCP(O)(=O)CCCN DMKUNPXDXGWFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRVBFCTTYUTRQC-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl-[cyclobutyl(hydroxy)methyl]phosphinic acid Chemical compound NCCCP(O)(=O)C(O)C1CCC1 FRVBFCTTYUTRQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQLHVWSINSFQLO-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl-[cyclobutyl(hydroxy)methyl]phosphinic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCP(O)(=O)C(O)C1CCC1 SQLHVWSINSFQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZGMXDWVUAFQCI-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl-[cyclopropyl(hydroxy)methyl]phosphinic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCP(O)(=O)C(O)C1CC1 ZZGMXDWVUAFQCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MQIWYGZSHIXQIU-UHFFFAOYSA-O 3-phosphopropylazanium Chemical compound NCCC[P+](O)=O MQIWYGZSHIXQIU-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000003148 4 aminobutyric acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- SCJCDNUXDWFVFI-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluorobutanal Chemical compound FC(F)(F)CCC=O SCJCDNUXDWFVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYZUSVLFFDHUGN-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutan-2-yl(butyl)phosphinic acid Chemical compound CCCCP(O)(=O)C(C)CCN AYZUSVLFFDHUGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobut-1-ene Chemical compound BrCCC=C DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGLSTFIXVDSVNV-UHFFFAOYSA-N 4-iodobut-1-yne Chemical compound ICCC#C SGLSTFIXVDSVNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAZDGLPWBBHRGH-UHFFFAOYSA-N C(C)OP(O)(=O)C(C)(OCC)OCC Chemical compound C(C)OP(O)(=O)C(C)(OCC)OCC HAZDGLPWBBHRGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEURVAUKRZFRFZ-UHFFFAOYSA-N C(CCC)OP(O)(=O)C(OCCCC)OCCCC Chemical compound C(CCC)OP(O)(=O)C(OCCCC)OCCCC LEURVAUKRZFRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXZOXLOSCYBPNI-UHFFFAOYSA-N CC(C(C)N)P(O)=O Chemical compound CC(C(C)N)P(O)=O HXZOXLOSCYBPNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQUJCMVDVRLRNB-UHFFFAOYSA-N CCCCOC(OCC)([Si](C)(C)C)P(O)O Chemical compound CCCCOC(OCC)([Si](C)(C)C)P(O)O AQUJCMVDVRLRNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Natural products OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 238000000023 Kugelrohr distillation Methods 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- RUZZMCOCGLRXJH-UHFFFAOYSA-N P(OCC(C)C)OC(C)CC Chemical compound P(OCC(C)C)OC(C)CC RUZZMCOCGLRXJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000719029 Polla Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- VXZKWLCXPRDQSZ-UHFFFAOYSA-N [3-amino-2-(4-chlorophenyl)propyl]-propylphosphinic acid Chemical compound CCCP(O)(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 VXZKWLCXPRDQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001515 alkali metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001618 alkaline earth metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001343 alkyl silanes Chemical class 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001870 ammonium persulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- KZOWNALBTMILAP-JBMRGDGGSA-N ancitabine hydrochloride Chemical compound Cl.N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 KZOWNALBTMILAP-JBMRGDGGSA-N 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 229940075522 antidotes Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 125000000751 azo group Chemical group [*]N=N[*] 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 238000003287 bathing Methods 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQMOZOQTXKMYSK-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(3-oxopropyl)carbamate Chemical compound O=CCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PQMOZOQTXKMYSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDOXUXDGEFQQII-UHFFFAOYSA-N benzyl(dichloro)phosphane Chemical compound ClP(Cl)CC1=CC=CC=C1 JDOXUXDGEFQQII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDYTVBWWNGQQIO-UHFFFAOYSA-N benzyl(propan-2-yloxy)phosphinic acid Chemical compound CC(C)OP(O)(=O)CC1=CC=CC=C1 CDYTVBWWNGQQIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- SNVILIAWBPQMCG-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropoxy)phosphane Chemical compound CC(C)COPOCC(C)C SNVILIAWBPQMCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- MKUWVMRNQOOSAT-UHFFFAOYSA-N but-3-en-2-ol Chemical compound CC(O)C=C MKUWVMRNQOOSAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJLHJWXMDPXNJU-UHFFFAOYSA-N butoxy(2-methylpropoxy)phosphane Chemical compound P(OCC(C)C)OCCCC RJLHJWXMDPXNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- JWMLCCRPDOIBAV-UHFFFAOYSA-N chloro(methylsulfanyl)methane Chemical compound CSCCl JWMLCCRPDOIBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010549 co-Evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- INVYSLWXPIEDIQ-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CCC1 INVYSLWXPIEDIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N cyclobutanone Chemical compound O=C1CCC1 SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CC1 JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFVKPQCKYRVIQS-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yloxy)methyl-propan-2-yloxyphosphinic acid Chemical compound C(C)(C)OP(O)(=O)C(OC(C)C)OC(C)C DFVKPQCKYRVIQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl peroxide Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)C LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N dibenzoyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHNJGLVSPIMBLD-UHFFFAOYSA-N dichloro(ethyl)phosphane Chemical compound CCP(Cl)Cl JHNJGLVSPIMBLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVTHAGJZMANMRT-UHFFFAOYSA-N dichloro(propyl)phosphane Chemical compound CCCP(Cl)Cl PVTHAGJZMANMRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMDXZWRLUZPMDH-UHFFFAOYSA-N dichlorophenylphosphine Chemical compound ClP(Cl)C1=CC=CC=C1 IMDXZWRLUZPMDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPFRYMXSWNZYAW-UHFFFAOYSA-N diethoxymethyl(ethoxy)phosphinic acid Chemical compound CCOC(OCC)P(O)(=O)OCC CPFRYMXSWNZYAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKNJRUPWSFSOFM-UHFFFAOYSA-N diethoxymethyl-ethoxy-oxophosphanium Chemical compound CCOC(OCC)[P+](=O)OCC ZKNJRUPWSFSOFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKGPAMSDCBNQMC-UHFFFAOYSA-N diethoxymethyl-ethoxy-trimethylsilyloxyphosphane Chemical compound CCOC(OCC)P(OCC)O[Si](C)(C)C MKGPAMSDCBNQMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- MWQBWSPPTQGZII-UHFFFAOYSA-N ethoxy(phenyl)phosphinic acid Chemical compound CCOP(O)(=O)C1=CC=CC=C1 MWQBWSPPTQGZII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZQQRTKCEPMVOH-UHFFFAOYSA-N ethoxy(propan-2-yloxy)phosphane Chemical compound P(OC(C)C)OCC LZQQRTKCEPMVOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJSXLGKPMXKZJR-UHFFFAOYSA-N ethoxy-oxo-phenylphosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)C1=CC=CC=C1 YJSXLGKPMXKZJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006351 ethylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000003063 flame retardant Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000010365 information processing Effects 0.000 description 1
- 230000036734 inhibitory postsynaptic potential Effects 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEELFULYSIVRQT-UHFFFAOYSA-N o-ethyl n-(1h-imidazol-2-yl)carbamothioate Chemical compound CCOC(=S)NC1=NC=CN1 OEELFULYSIVRQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 238000001394 phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- JRUMDIGUQSAZDJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yloxy(propoxy)phosphane Chemical compound CCCOPOC(C)C JRUMDIGUQSAZDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBNAWUMMZIKCGC-UHFFFAOYSA-N propan-2-yloxy(propyl)phosphinic acid Chemical compound CCCP(O)(=O)OC(C)C DBNAWUMMZIKCGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 210000002763 pyramidal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N silanol Chemical compound [SiH3]O SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C1=CC=CC=C1 RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001300 stimulation of adenylate cyclase Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NMJASRUOIRRDSX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dichloro)phosphane Chemical compound CC(C)(C)P(Cl)Cl NMJASRUOIRRDSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010415 tidying Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000018405 transmission of nerve impulse Effects 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/48—Phosphonous acids [RP(OH)2] including [RHP(=O)(OH)]; Thiophosphonous acids including [RP(SH)2], [RHP(=S)(SH)]; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
91412
Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten substituoitujen propaani-fosfiinihappoyhdisteiden valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I
μοΊ Γ f f ' y—-H—CH—CH-—NH Γ a ) ,
R
mukaisten yhdisteiden, jossa kaavassa R merkitsee 2 tai useamman hiiliatomin sisältävää alifaattista, sykloali-faattista, sykloalifaattis-alifaattista tai aralifaattista ryhmää ja jossa yksi ryhmistä R1, R2 tai R3 merkitsee vetyä tai alifaattista, sykloalifaattista, aralifaattista tai aromaattista ryhmää, yksi tähteistä R1, R2 ja R3 merkitsee vetyä tai ryhmien R1 ja R2 tapauksessa hydroksia ja jäljelle jäävä ryhmistä R1, R2 ja R3 on vety, edellyttäen, että R on muu kuin 1,1-di(C1-C4-alkoksi)-C1-C5~alkyyli, jos yksi tähteistä R1, R2 ja R3 merkitsee vetyä, C1-Cg-al-kyyliä, C-j-Cg-sykloalkyyliä, fenyyliä, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla, C1-C4~alkyylillä/ C^-C^-alkoksilla ja/tai trifluorimetyylillä, tai C7-C10-fenyyli-alkyyliä, joka on mahdollisesti substituoitu fenyyliosassa halogeenilla, C1-C4-alkyylillä, C^-C4~alkoksilla ja/tai trifluorimetyylillä, ja muut kaksi tähteistä R1, R2 ja R3 merkitsevät vetyä, ja edellyttäen, että R ei ole etyyli, kun R2 on hydroksi ja R1 ja R3 ovat vetyjä, ja niiden suolojen valmistamiseksi, edellyttäen, että emästen kanssa muodostettujen kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat, joissa R merkitsee substituoimatonta alifaattista, sykloali-faattista tai aralifaattista hiilivetyryhmää, R1 ja R3 merkitsevät vetyä ja R2 on vety tai alkyyli, ovat muita kuin alkalimetalli- tai ammoniumsuoloja. Tällaisia suoloja on esitetty GB-patenttijulkaisussa l 351 503.
Alifaattisia tähteitä R ovat esimerkiksi alkyyliryhmät, jotka voi olla katkaistu yhdellä tai kahdella ei vierekkäin olevalla (mutually spaced) happi- tai rikkiatomilla ja/tai substituoitu halogeenilla tai hydroksilla, kuten 2 alkyyli, alkyyli, joka on mono-, di- tai polysubstituoitu halogeenilla ja/tai hydroksilla, alkyyli, joka on katkaistu yhdellä tai kahdella ei vierekkäin olevalla happi- tai rikkiatomilla, tai alkyyli, joka on katkaistu yhdellä tai kahdella ei vierekkäin olevalla happi- tai rikkiatomilla ja substituoitu halogeenilla ja/tai hydroksilla, alkenyy-liryhmät, jotka voi olla mono-, di- tai polysubstituoitu halogeenilla ja/tai hydroksilla, kuten alempialkenyyli tai alempialkenyyli, joka on substituoitu halogeenilla ja/tai hydroksilla, tai alkynyyliryhmät, kuten alempialkynyyli. Alifaattisia tähteitä, Rj, R2 tai R3 ovat esimerkiksi alempialkyyliryhmät.
Sykloalifaattisiä tähteitä R ovat esimerkiksi sykloalkyy-liryhmät, jotka voi olla katkaistu yhdellä tai kahdella ei vierekkäin olevalla happi- tai rikkiatomilla ja/tai substituoitu hydroksilla, kuten sykloalkyyli, sykloalkyy-li, joka on katkaistu yhdellä tai kahdella ei vierekkäin olevalla happi- tai rikkiatomilla, tai sykloalkyyli, joka on substituoitu hydroksilla, Sykloalifaattisia tähteitä Rl, R2 tai R3 ovat esimerkiksi sykloalkyyliryhmät.
Sykloalifaattis-alifaattisiä tähteitä R ovat esimerkiksi sykloalkyyli-alempialkyyliryhmät, jotka voi olla katkaistu yhdellä tai kahdella ei vierekkäin olevalla happi- tai rikkiatomilla ja/tai substituoitu hydroksilla ja/tai alem-pialkyylitiolla, kuten sykloalkyyli-alempialkyyli, syklo-alkyyli-alempialkyyli, joka on katkaistu yhdellä tai kahdella ei vierekkäin olevalla happi- tai rikkiatomilla, tai sykloalkyyli-alempialkyyli, joka on substituoitu sykloal-kyyliosassa hydroksilla tai alempialkyylitiolla ja/tai al-kyleeniosassa hydroksilla.
Aralifaattisia tähteitä R ja/tai Rj, R2 tai R3 ovat esimerkiksi fenyyli-alempialkyyli- tai naftyyli-alempialkyy- 91412 3 litähteet, jotka voi olla substituoitu aryylirenkaassa halogeenilla, alempialkyylillä, alempialkoksilla ja/tai tri-fluorimetyylillä ja/tai alempialkyleeniosassa hydroksilla, kuten fenyyli-alempialkyyli, fenyyli-(l-hydroksi)-alempi-alkyyli, naftyyli-alempialkyyli tai fenyyli-alempialkyyli, joka on substituoitu fenyyliosassa halogeenilla, alempialkyylillä, alempialkoksilla ja/tai trifluorimetyylillä.
Aromaattisia tähteitä R^, R2 tai R3 ovat esimerkiksi fe-nyyli, naftyyli tai fenyyli, joka on substituoitu halogeenilla, alempialkyylillä, alempialkoksilla ja/tai trifluo-rimetyylillä.
Kaavan I yhdisteissä ryhmä R on sidottu P-atomiin hiili-atomin kautta.
Alkyyli, alkenyyli ja alkynyyli R voi sisältää korkeintaan 14, etenkin 12 hiiliatomia ja ne merkitsevät alempialkyy-liä, alempialkenyyliä tai alempialkynyyliä. Alkyyli R voi olla myös Cg-C]^-, esim. Cg-C^-alkyyli-, kuten oktyyli-, nonyyli-, dekyyli-, undekyyli- tai dodekyyliryhmä, esim. dekyyli- tai dodekyyliryhmä.
Alkyyli tai alkenyyli, joka on mono-, di- tai polysubsti-tuoitu halogeenilla ja/tai hydroksilla, merkitsee mono-tai dihydroksi-alempialkyyliä, hydroksi-alempialkenyyliä, mono-, di- tai polyhalogeeni-alempialkyyliä, mono-, di-tai polyhalogeeni-alempialkenyyliä, mono-, di- tai polyha-logeeni-alempihydroksialkyyliä tai mono-, di- tai polyha-logeno-alempihydroksialkenyyliä.
Alkyyli, joka on katkaistu yhdellä tai kahdella happi- tai rikkiatomilla, merkitsee alempialkoksi-alempialkyyliä, alempialkyylitio-alempialkyyliä, alempialkaanisulfinyyli-alempialkyyliä, alempialkaanisulfonyyli-alempialkyyliä, 4 alempialkoksi-alempialkoksi-alempialkyyliä, di-alempial-koksi-alempialkyyliä, di-alempialkyylitio-alempialkyyliä tai alempialkoksi-alempialkyylitio-alempialkyyliä.
Alkyyli, joka on katkaistu yhdellä tai kahdella happi- tai rikkiatomilla ja substituoitu hydroksilla ja/tai halogeenilla, merkitsee alempialkoksi-(hydroksiJalempialkyyliä tai alempialkoksi-(halogeeni)alempialkyyliä.
Sykloalkyyli merkitsee C3-Cg-sykloalkyyliä.
Sykloalkyyli, joka on substituoitu hydroksilla, merkitsee l-hydroksi-C3-Cg-sykloalkyyliä.
Sykloalkyyli ja sykloalkyyli sykloalkyyli-alempialkyylis-sä, jotka on kummassakin tapauksessa katkaistu yhdellä tai kahdella happi- tai rikkiatomilla, merkitsee oksa-C3-Cg-sykloalkyyliä, tia-C3-Cg-sykloalkyyliä, dioksa-C3~Cg-syk-loalkyyliä, ditia-C3~Cg-sykloalkyyliä tai oksatia-Cj-Cg-sykloalkyyliä.
Sykloalkyyli-alempialkyyli, joka on substituoitu sykloal-kyyliosassa hydroksilla ja/tai alempialkyylitiolla ja/tai alkyleeniosassa hydroksilla, merkitsee alempialkyylitio-sykloalkyyli-alempialkyyliä, sykloalkyyli-(hydroksi)alem-pialkyyliä tai alempialkyylitiosykloalkyyli-(hydroksi)-alempialkyyliä.
Tässä käytetyillä yleismääritelmillä on seuraavat merkitykset tämän keksinnön puitteissa.
Käsite "alempi", jota käytetään yllä ja seuraavassa orgaanisten tähteiden tai vast, yhdisteiden yhteydessä, tarkoittaa esimerkiksi sellaisia, joissa on korkeintaan 7, etenkin korkeintaan 4 C-atomia, mikäli toisin ei ole määritelty.
91412 5
Alempialkyyli R on esimerkiksi C2-C7~alkyyli, esim. etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sek-butyy-li, tert-butyyli, (2-metyyli)butyyli, heksyyli tai heptyy- li. Alempialkyyli, joka on muu kuin R, merkitsee esimerkiksi C^-C^j-alkyyliä, esim. metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, butyyliä tai tert-butyyliä.
Alempialkyleeni merkitsee esimerkiksi C2~C7-alkyleeniä, etenkin C3-C5~alkenyyliä, joka sisältää kaksoissidoksen korkeammassa kuin α,β-asemassa, ja se on esim. 2-propenyy-li (allyyli), but-3-en-l-yyli, (2-metyyli)prop-2-en-l-yyli (isobutenyyli) tai (5-metyyli)but-2-en-l-yyli, mutta se voi myös sisältää kaksoissidoksen α,β-asemassa ja voi olla esimerkiksi vinyyli, prop-l-enyyli tai but-l-enyyli, tai se voi olla Cg- tai C7-alkenyyli-, kuten heksenyyli- tai heptenyy1i ryhmä.
Alempialkynyyli merkitsee esimerkiksi C2~C7-alkynyyliä, etenkin C3-C5~alkynyyliä, joka sisältää kolmoissidoksen korkeammassa kuin α,β-asemassa, ja se on esim. 2-propynyy-li (propargyyli), but-3-yn-l-yyli, but-2-yn-l-yyli tai pent-3-yn-l-yyli.
C3-c8-sykloalkyylissä on edullisesti 3-6 rengashiiliato-mia ja siten se on C3-Cg-sykloalkyyli, esim. syklopropyy-li, syklobutyyli, syklopentyyli tai sykloheksyyli.
Cs-Cg-sykloalkyyli-alempialkyylissä on edullisesti 3-6 rengas- ja 1 - 4 ketjuhiiliatomia ja se on esimerkiksi C3-Cg-sykloalkyyli-Ci-C4-alkyyli, kuten syklopropyylimetyyli, syklobutyylimetyyli tai sykloheksyylimetyyli.
Mono- tai dihydroksi-alempialkyyli sisältää edullisesti yhden hydroksiryhmistä α-asemassa ja se on esimerkiksi a-hydroksi-C2~C7-alkyyli, kuten a-hydroksi-C2-C4~alkyyli, 6 esim. 1-hydroksietyyli, 2-(2-hydroksi)propyyli, 1-hydrok-sibutyyli, 2-(2-hydroksi)butyyli tai l-(l-hydroksi-2-me-tyyli)propyyli, tai a,B-dihydroksi-C2~C7-alkyyli, kuten l,2-dihydroksi-prop-2-yyli, mutta se voi sisältää myös yhden yksittäisen hydroksiryhmän korkeammassa kuin a-asemas-sa ja merkitsee esimerkiksi β-,γ - tai <5-hydroksi-C2-C7~ alkyyliä, esim. 3-hydroksipropyyliä tai 2-, 3- tai 4-hyd-roksibutyyliä.
Hydroksi-alempialkenyyli sisältää edullisesti hydroksiryh-män α-asemassa ja kaksoissidoksen korkeammassa kuin a, 8-asemassa ja on esimerkiksi vastaava a-hydroksi-C3~C5-alke-nyyli, esim. l-hydroksibut-2-enyyli.
Mono-, di- tai polyhalogeeni-alempialkyyli on esimerkiksi mono-, di- tai trifluori-C2~C5-alkyyli, esim. 3,3,3-tri-fluoripropyyli, 4,4,4-trifluoributyyli, 1- tai 2-fluoribu-tyyli tai 1,1-difluoributyyli.
Mono-, di- tai polyhalogeeni-alempialkenyyli on esimerkiksi mono-, di- tai trifluori-C3-C5-alkenyyli, esim. 2-£luo-ribut-2-enyyli.
Mono-, di- tai polyhalogeeni-alempihydroksialkyyli ja mono-, di- tai polyhalogeeni-alempihydroksialkenyyli sisältää edullisesti hydroksiryhmän α-asemässä ja halogeeniato-min (-atomit) korkeammassa kuin (^asemassa ja se on esimerkiksi vastaava mono-, di- tai trif luor i-ot-hydroksi-C2_ C7-alkyyli tai mono-, di- tai trifluori-C3~C7-alkenyyli, esim. 2-fluori-l-hydroksi-butyyli, 2-fluori-l-hydroksi-but-2-en-l-yyli tai 4,4,4-trifluori-l-hydroksibutyyli.
Alempialkoksi-alempialkyylissä on edullisesti korkeintaan 10 hiiliatomia ja se on esimerkiksi Ci-C4-alkoksi-C1-C4-alkyyli, kuten Ci-C3-alkoksi-C2-C3-alkyyli, esim. metoksi- 91412 7 metyyli, etoksimetyyli, 2-metoksietyyli, 2-etoksietyyli, 3-metoksipropyyli tai 1- tai 2-metoksibutyyli.
Alempialkoksi on esimerkiksi C^-C^alkoksi, esim. metoksi, etoksi, isopropoksi, propoksi, butoksi, sek-butoksi tai tert-butoksi.
Alempialkoksi-alempialkoksi-alempialkyyli on esimerkiksi Ci-C4-alkoksi-C2-C4-alkoksi-C^-C4-alkyyli, esim. 2-metok-sietoksimetyyli.
Alempialkyylitio-alempialkyylissä on etenkin korkeintaan 10 hiiliatomia ja se on esimerkiksi Cx~C4-alkyylitίο-Οχ-C4-alkyyli, kuten C^-C3-alkyylitio-C^-C3-alkyyli, esim. metyylitiometyyli, etyylitiometyyli, 2-metyylitioetyyli, 2-etyylitioetyyli tai 3-metyylitiopropyyli.
Alempialkaanisulfinyyli- ja alempialkaanisulfonyyli-alem-pialkyylissä on etenkin korkeintaan 10 hiiliatomia ja se on esimerkiksi Cx-C4-alkaanisulfinyyli- tai C1-C4-alkaani-sulfonyyli-Cx-C4-alkyyli, esim. etaanisulfinyylimetyyli tai etaanisulfonyylimetyyli.
Di-alempialkoksi-alempialkyylissä on etenkin korkeintaan kaikkiaan 15 hiiliatomia ja se on esimerkiksi di-Cx-C4-al-koksi-Cx~C3-alkyyli, kuten di-Cx-C3-alkoksi-Cx-C3-alkyyli, esim. dimetoksimetyyli, dietoksimetyyli, di-isopropyyliok-simetyyli, 1,1- tai 2,2-dietoksietyyli, di-isopropyyliok-simetyyli, di-n-butoksimetyyli tai 3,3-dimetoksipropyyli.
Di-alempialkyylitio-alempialkyylissä on etenkin korkeintaan kaikkiaan 15 hiiliatomia ja se on esimerkiksi di-Cx~ C4-alkyylitio-Cx-C4-alkyyli, kuten di-Cx~C3-alkyylitio-cl~c3~alfcyyli· esim. dimetyylitiometyyli, dietyylitiome-tyyli tai 1,1- tai 2,2-dimetyylitioetyyli.
/ 8
Alempialkoksi-(hydroksi)alempialkyyli on esimerkiksi 0^-C4-alkoksi-C^-C7-(hydroksiJalkyyli, esim. 2-(2-hydroksi- 3-metoksi)propyyli.
Alempialkoksi-(halogeeni)alempialkyyli on esimerkiksi C^-C4-alkoksi-Ci-C7-(halogeeni)alkyyli, esim. l-(2-fluori-1-metoks i)butyyli.
Hydroksi-C3-Cg-sykloalkyyli on esimerkiksi l-hydroksi-Cg-Cg-sykloalkyyli, esim. 1-hydroksisyklobutyyli.
Oksa- tai tia-Cg-Cg-sykloalkyylissä on etenkin 2-6 ren-gashiiliatomia ja se on esimerkiksi 2-oksasyklopropyyli (oksiranyyli), 2- tai 3-oksasyklobutyyli (oksetanyyli), 2-tai 3-tiasyklobutyyli (tietanyyli), 2- tai 3-oksasyklopen-tyyli (tetrahydrofuranyyli), 2- tai 3-tiasyklopentyyli (tiolanyyli) tai 2-oksasykloheksyyli (tetrahydropyranyy-li).
Dioksa-C3-Cg-sykloalkyylissä on etenkin 3-5 rengashiili-atomia ja se sisältää ne kaksi happiatomia 1,3-asemassa toistensa suhteen ja merkitsee esim. 1, 3-dioksolan-2-yyliä tai 1,3-dioksan-2-yyliä.
Ditia-Cg-Cg-sykloalkyylissä on etenkin 3-5 rengashiili-atomia ja se sisältää ne kaksi rikkiatomia 1,3-asemassa toistensa suhteen ja merkitsee esim. 1,3-ditiolan-2-yyliä tai 1,3-ditioksan-2-yyliä. 0ksatio-C3-Cg-sykloalkyyli on esim. 1,3-oksatiolan-2-yyli tai 1,3-oksatioksan-2-yyli.
Cs-Cg-sykloalkyyli-ihydroksiJalempialkyylissä on etenkin 3 - 6 rengas- ja 1 - 4 ketjuhiiliatomia ja se on esimerkiksi syklo-C3-C6-alkyyli-C1-C4-alkyyli, esim. 1-syklopropyyli- 1-hydroksimetyyli tai 1-hydroksi-l-syklobutyylimetyyli. Alempialkyylitiosykloalkyyli-(hydroksi)alempialkyyli on esimerkiksi l-hydroksi-l-(2-metyylitiosyklopropyyli).
91412 9
Halogeeni aromaattisten ja/tai aralifaattisten tähteiden Rl, tai R^ substituenttina on etenkin kloori, mutta se voi olla myös fluori, bromi tai jodi.
Fenyyli- tai naftyyliryhmä voi sisältää yhden tai useamman, etenkin yhden tai kaksi samanlaista tai erilaista yllä määriteltyä substituenttia. Fenyyli- tai naftyyli-alem-pialkyyli on esim. bentsyyli, naft-2-yylimetyyli, 1- tai 2-fenyylietyyli tai 2- tai 3-fenyylipropyyli, joista kukin on mahdollisesti substituoitu edellä esitetyllä tavalla.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja ovat etenkin niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, kuten vastaavat happoadditiosuolat sekä emästen kanssa muodostetut suolat. Happoadditiosuolojen muodostukseen sopivia happoja ovat esimerkiksi mineraalihapot, kuten kloorivety-, bromivety-, rikki- tai fosforihappo, tai orgaaniset hapot, kuten orgaaniset sulfonihapot, esimerkiksi bentseenisulfoni-, 4-tolueenisulfoni- tai metaanisulfonihappo, ja orgaaniset karboksyylihapot, kuten etikka-, maito-, palmitiini-, steariini-, omena-, maleiini-, fumaari-, viini-, askorbii-ni- tai sitruunahappo. Emästen kanssa muodostettuja suoloja ovat esimerkiksi alkalimetalli- tai maa-alkalimetalli-suolat, kuten natrium-, kalium-, kalsium- tai magnesium-suolat, tai ammoniumsuolat, jotka on muodostettu ammoniakin tai sopivien orgaanisten amiinien, esim. dietyyliamii-nin, di—(2-hydroksietyyli)-amiinin tai tri-(2-hydroksi-etyyli)-amiinin kanssa. Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat muodostaa myös sisäisiä suoloja.
Riippuen asymmetristen hiiliatomien läsnäolosta tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla isomeerien seosten, etenkin rasemaattien muodossa tai puhtaiden isomeerien, etenkin optisten antipodien muodossa.
10
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R merkitsee C4-alkoksi)-C1-C5-alkyyliryhmää, yksi tähteistä R1, R2 ja R3 merkitsee vetyä, C1-Cg-alkyyliä, C3-C6-sykloalkyyliä, fenyyliä, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla, C^-C^j-alkyylillä, C1-C4-alkoksilla ja/tai trifluorimetyy-lillä, tai C7-C10-fenyylialkyyliä, joka on mahdollisesti substituoitu fenyyliosassa halogeenilla, C1-C4-alkyyIillä, C1-C4-alkoksilla ja/tai trifluorimetyylillä ja kaksi muuta merkitsevät vetyä, ovat tunnettuja EP-patenttijulkaisusta 181833 väliyhdisteinä vastaavien yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi, joissa R merkitsee vetyä. Samoin niiden kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat, joissa R merkitsee hiilivetyryhmää, Rj^ ja R3 merkitsevät vetyä ja R2 merkitsee vetyä tai alkyyliä, ovat tunnettuja (DE-pa-tenttijulkaisu 2 032 712) ja niitä on ehdotettu liekines-toaineiksi ja pinta-aktiivisiksi aineiksi. Kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on etyyli, R2 on hydroksi ja R1 ja R3 ovat vetyjä, tunnetaan artikkelista J.G. Dingwall, Phosphorus and Sulfur 1983, Voi. 18, s. 353-356.
Kuitenkaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R merkitsee 1,1-di(C1-C4-alkoksi)-C1~C5-alkyyliä, toinen tähteistä R1 ja R2 merkitsee hydroksia ja R3 ja toinen tähteistä R1 ja R2 merkitsevät vetyä, kaavan I mukaisia erityisiä yhdisteitä, joissa R on dietoksimetyyli, toinen tähteistä R1 ja R2 merkitsee p-kloorifenyyliä tai metyyliä ja toinen ja R3 merkitsevät vetyä, ja kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R on kaavan -CH(0R')2 mukainen ryhmä, jossa R' merkitsee C1-C4-alkyyliä, kuten etyyliä, propyyliä, isopro-pyyliä tai n-butyyliä, ja R1, R2 ja R3 merkitsevät vetyä, ja niiden suoloja ei ole tähän mennessä alalla selitetty ja niitä pidetään siten uusina.
Keksinnön kohteena ovat tästä syystä ne yleisesti ja erityisesti uudet yhdisteet, jotka yleisesti tunnetaan välituotteina, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ihmisten ja eläinten hoitamiseksi ja niitä sisältävät farmaseuttisesti valmisteet samoin kuin kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, joissa R on dietoksimetyyli, 11 91412 toinen tähteistä ja merkitsee p-kloorifenyyliä tai metyyliä ja toinen ja R3 merkitsevät vetyä, tai joissa R on kaavan -CH(0R')2 mukainen ryhmä, jossa R' merkitsee C^-C4~alkyyliä, kuten etyyliä, propyyliä, isopropyyliä tai n-butyyliä, ja R1, R^ ja R3 merkitsevät vetyä.
Nyt on todettu, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Ne omaavat tehokkaan sitoutumisen GABAg-reseptorissa ja niiden on todettu toimivan antagonisteina tässä reseptorissa. Mekaanisesti antagonismi GABAg-reseptoreissa voi lisätä nopeasti kiihottavien aminohappotransmittereiden, s.o. glutamaatin ja aspartaatin vapautumista parantaen näin informaation käsittelyä aivoissa. Tämä kanssa yhtäpitävä on se havainto, että myöhäistä inhibitorista postsynaptista potentiaalia aivotursossa (hippocampus), joka on ominaista GABAg_ mekanismille, lyhennetään antagonisteilla, jolloin mahdollistetaan hermoimpulssien siirron nopeutuminen.
Toisaalta pitkäaikaisen hoidon antidepressiivisillä aineilla ja toistuvilla sähköshokeilla on todettu lisäävän GABAg-reseptoreiden määrää rotan aivokuoressa. Yhtäpitävästi tämän reseptoriteoriän kanssa pitkäaikaisen hoidon GABAg-antagonisteilla tulisi saada aikaan sama vaikutus.
Näistä ja muista syistä GABAg-antagonistit voivat siten toimia antidepressiivisinä aineina.
Tämän keksinnön mukaiset GABAg-antagonistit vaikuttavat keskinäisesti GABAg-reseptorissa ICgg-arvoi11a alkaen arvoista n. 10”^ M (moolia/l) rotan aivokuorimembraanissa. Päinvastoin kuin GABAg-agonistit, kuten baklofeeni, ne eivät tehosta adenylaattisyklaasin stimulointia rotan aivo-kuorileikkeissä noradrenaliinilla, vaan vaikuttavat bak-lofeenin vaikutuksia vastaan. Antagonismi baklofeenia vas- 12 taan on osoitettu myös jin vitro sähköfysiologisissa malleissa, kuten penisilliinillä indusoidussa "epileptisessä" aivo-tursoleikevalmisteessa, jossa baklofeeni inhiboi 6 yM:n kon-sentraatiossa "epileptis"-tyyppiset pyramidisolujen purkaukset. Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet vaikuttavat baklo-feenin vaikutuksia vastaan n. 10 - n. 100 UM:n konsentraati-oissa. In vivo antagonismi on osoitettu baklofeenin ionofo-reesilla rotan aivokuoressa ja antagonistien systeemisellä annolla 10 - 100 mg/kg:n annoksina. "Rotarod"-mallissa mitattuja lihaksia relaksoivia vaikutuksia vastaan vaikutetaan myös n. 30 mg/kg:n i.p.-annoksilla.
Antagonisteilla ei ole ainoastaan antagonistisia vaikutuksia baklofeenia vastaan, vaan niillä on, kuten teoreettisesti odotettiin (ks. yllä), myös vaikutuksia itsessään endogeenisen GABAn antagonisteina. Siten antagonistit ovat aktiivisia käyttäytymismalleissa, joiden on alalla vahvistettu olevan osoituksena antidepressiivisistä, anksiolyyt-tisistä ja/tai nootrooppisista ominaisuuksista. Kaavan I mukaisten yhdisteiden on todettu olevan aktiivisia per-oraalisen annon jälkeen Porsoltin uimistestissä, Geller-testissä, yhden yrityksen passiivisessa väistötestissä (yhden yrityksen muunnelma) (one-trial, step-down passive avoidance test, one-trial modification) ennen yritystä ja yrityksen jälkeen esiintyvissä tilanteissa, kahden osaston testissä (two compartment test) ja monimutkaisessa labyrintissä. Lisäksi tutkimuksissa Rhesus-apinoilla havaittiin leikillisyyden, tutkimisen ja sosiaalisen siistimisen lisääntymistä ja pelokkuuden merkkien vähenemistä. Siten kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää nootrooppisina, antidepressiivisinä ja anksiolyyttisinä aineina. Tietenkin niitä voidaan käyttää myös baklofeenin vastamyrkkyinä.
Keksinnön kohteena ovat etenkin kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa tähteessä R on 2 tai useampi hiiliatomi ja se 13 91412 merkitsee alkyyliä, alkenyyliä, alkynyyliä, alkyyliä tai alkenyyliä, joka on mono-, di- tai polysubstituoitu halogeenilla ja/tai hydroksilla, alkyyliä, joka on katkaistu yhdellä tai kahdella ei vierekkäin olevalla happi- tai rik-kiatomilla, alkyyliä, joka on katkaistu yhdellä tai kahdella ei vierekkäin olevalla happi- tai rikkiatomilla ja substitu-oitu halogeenilla tai hydroksilla, sykloalkyyliä, sykloal-kyyliä, joka on substituoitu hydroksilla, sykloalkyyliä, joka on katkaistu yhdellä tai kahdella ei vierekkäin happi-tai rikkiatomilla, sykloalkyyli-alempialkyyliä, sykloalkyy-li-alempialkyyliä, joka on substituoitu sykloalkyyliosassa hydroksilla tai alempialkyylitiolla ja/tai alkyleeniosassa hydroksilla, sykloalkyyli-alempialkyyliä, joka on katkaistu yhdellä tai kahdella ei vierekkäin olevalla happi- tai rikkiatomilla sykloalkyyliosassa, fenyyli-alempialkyyliä, naf-tyyli-alempialkyyliä tai fenyyli- tai naftyyli-alempialkyy-liä, joka on rengassubstituoitu halogeenilla, alempialkyy-lillä, alempialkoksilla ja/tai trifluorimetyylillä, tai naftyyli-alempialkyyliä ja/tai ketjussa usubstituoitu hydroksilla, ja joissa yksi ryhmistä R1, R2 ja R2 merkitsee vetyä, alempialkyyliä, sykloalkyyliä, fenyyliä tai naftyyliä, fenyyliä tai naftyyliä, joka on substituoitu halogeenilla, alempialkoksilla ja/tai trifluorimetyylillä, fenyyli-alempialkyyliä tai fenyylialempialkyyliä, joka on substituoitu fe-nyyliosassa halogeenilla, alempialkyylillä, alempialkoksilla ja/tai trifluorimetyylillä, ja toinen tähteistä R1, R2 ja R2 merkitsee vetyä tai tähteiden R^ ja R2 tapauksessa hydroksia ja jäljelle jäävä tähteistä R*, R2 ja R2 merkitsee vetyä, ja näiden yhdisteiden suolat, etenkin farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat edellä esitetyin edellytyksin.
Keksinnön kohteena ovat esimerkiksi kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa tähteessä R on 2 tai useampi hiiliatomi ja se merkitsee alempialkyyliä, alempialkenyyliä, alempialky-nyyliä, alkyyliä, joka on katkaistu yhdellä tai kahdella 14 ei vierekkäin olevalla happi- tai rikkiatorailla, sykloalkyy-liä, sykloalkyyliä, joka on katkaistu yhdellä tai kahdella ei vierekkäin olevalla happi- tai rikkiatomilla, sykloalkyy-liä tai sykloalkyyli-alempialkyyliä, joka on katkaistu yhdellä tai kahdella ei vierekkäin olevalla happi- tai rikki-atomilla sykloalkyyliosassa, ja joissa yksi ryhmistä R*, ja R3 merkitsee vetyä, alempialkyyliä, sykloalkyyliä, fenyy-liä, fenyyliä, joka on substituoitu halogeenilla, alempial-kyylillä, alempialkoksilla ja/tai trifluorimetyylillä, fenyyli-alempialkyyliä tai fenyylialempialkyyliä, joka on substituoitu fenyyliosassa halogeenilla, alempialkyylillä, alempialkoksilla ja/tai trifluorimetyylillä, tai toinen tähteistä R* ja R^ merkitsee hydroksia ja jäljellä olevat kaksi tähteistä R*, r2 ja R3 merkitsevät vetyä, ja näiden yhdisteiden suolat, etenkin farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat edellä esitetyin edellytyksin.
Keksinnön kohteena ovat ennen kaikkea kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa tähteessä R on 2 tai useampi hiiliatomia ja se merkitsee alempialkyyliä, alempialkenyyliä, alempi-alkynyyliä, sykloalkyyli-, hydroksisykloalkyyli-, sykloal-kyyli-alempialkyyli-, sykloalkyyli-(hydroksi)alempialkyy-li- tai alempialkyylitiosykloalkyyli-(hydroksiJalempial-kyyliryhmää, jossa on 3 - 6 rengashiiliatomia, mono- tai dihydroksi-alempialkyyliä, hydroksi-alempialkenyyliä, mono-, di- tai polyhalogeeni-alempialkyyliä, mono-, di- tai polyhalogeeni-alempialkenyyliä, mono-, di- tai polyhalo-geeni-(hydroksi)alempialkyyliä, mono-, di- tai polyhalo-geeni-(hydroksi)alempialkenyyliä, alempialkoksi-alempial-kyyliä, alempialkyylitio-alempialkyyliä, alempialkaanisul-finyyli-alempialkyyliä, alempialkaanisu1fonyyli-alempialkyyliä, di-alempialkoksi-alempialkyyliä, di-alempialkyyli-tio-alempialkyyliä, alempialkoksi-(hydroksi)alempialkyy-liä, alempialkoksi-(halogeeniJalempialkyyliä, fenyyli-alempialkyyliä, fenyyli-alempialkyyliä, joka on mono- tai 15 91412 disubstituoitu fenyyliosassa halogeenilla, alempialkyylil-lä, alempialkoksilla ja/tai trifluorimetyylillä, naftyyli-alempialkyyliä, oksa- tai tiasykloalkyyliä, jossa on 2 - 6 rengashiiliatomia, tai dioksa-, oksatia- tai ditiasykloal-kyyliä, jossa on 3 - 5 rengashiiliatomia, ja joissa yksi tähteistä R1, R2 ja R2 merkitsee vetyä, alempialkyyliä, sykloalkyyliä, jossa on 3 - 6 rengashiiliatomia, fenyyliä, fenyyliä, joka on mono- tai disubstituoitu halogeenilla, alempialkyylillä, alempialkoksilla ja/tai trifluorimetyylillä, fenyyli-alempialkyyliä tai fenyylialempialkyyliä, joka on mono- tai disubstituoitu halogeenilla, alempialkyylillä, alempialkoksilla ja/tai trifluorimetyylillä, toinen tähteistä R*, R2 ja R^ merkitsee vetyä tai tähteiden R1 ja R2 tapauksessa hydroksia ja jäljellä oleva tähteistä R1, R2 ja R^ merkitsee vetyä, ja näiden yhdisteiden suolat, etenkin farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat edellä esitetyin edellytyksin.
Keksinnön erään suoritusmuodon kohteena ovat kaavan I mukaisten yhdisteiden alaryhmä A, joissa tähteessä R on 2 tai useampi hiiliatomi ja se merkitsee alempialkyyliä, alempialkenyyliä, alempialkynyyliä, sykloalkyyli-, hydrok-sisykloalkyyli-, sykloalkyyli-alempialkyyli-, sykloalkyy-li-(hydroksiJalempialkyyli- tai alempialkyylitiosykloal-kyyli-(hydroksi)alempialkyyliryhmää, jossa on 3 - 6 rengashiiliatomia, hydroksi-alempialkyyliä, hydroksi-alempi-alkenyyliä, mono-, di- tai polyhalogeeni-alempialkyyliä, mono-, di- tai polyhalogeeni-alempialkenyyliä, mono-, di-tai polyhalogeeni-(hydroksi)alempialkyyliä, mono-, di- tai polyhalogeeni-(hydroksi)alempialkenyyliä, fenyyli-alempialkyyliä, fenyyli-alempialkyyliä, joka on mono- tai disubstituoitu fenyyliosassa halogeenilla, alempialkyylillä, alempialkoksilla ja/tai trifluorimetyylillä tai naftyyli-alempialkyyliä, ja joissa yksi tähteistä Rl, r2 ja r3 merkitsee vetyä, alempialkyyliä, sykloalkyyliä, fenyyliä, 16 fenyyliä, joka on substituoitu halogeenilla, alempialkyy-lillä, alempialkoksilla ja/tai trifluorimetyylillä, fenyy-li-alempialkyyliä tai fenyylialempialkyyliä, joka on substituoitu fenyyliosassa halogeenilla, alempialkyylillä, alempialkoksilla ja/tai trifluorimetyylillä, toinen tähteistä Rl, R2 ja R2 merkitsee vetyä tai tähteiden R^ ja R2 tapauksessa hydroksia ja jäljellä oleva tähteistä R1, R2 ja R2 merkitsee vetyä, ja näiden yhdisteiden suolat, etenkin farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Alaryhmän A yhdisteitä ovat etenkin sellaiset, joissa tähteessä R on 2 tai useampi hiiliatomi ja se merkitsee alem-pialkenyyliä tai alempialkynyyliä, ja joissa yksi tähteistä R1, R2 ja R2 merkitsee vetyä, alempialkyyliä, sykloal-kyyliä, fenyyliä, fenyyliä, joka on substituoitu halogeenilla, alempialkyylillä, alempialkoksilla ja/tai trifluo-rimetyylillä, fenyyli-alempialkyyliä tai fenyyli-alempial-kyyliä, joka on substituoitu fenyyliosassa halogeenilla, alempialkyylillä, alempialkoksilla ja/tai trifluorimetyylillä, tai toinen tähteistä R2· ja R2 on hydroksi, ja jäljellä olevat kaksi tähteistä Rl, r2 ja R2 merkitsevät vetyä, ja näiden yhdisteiden suolat, etenkin farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Keksinnön erään toisen suoritusmuodon kohteena ovat kaavan I mukaisten yhdisteiden alaryhmä B, joissa R merkitsee alempialkoksi-alempialkyyliä, alempialkyylitio-alempial-kyyliä, alempialkaanisulfinyyli-alempialkyyliä, alempial-kaanisulfonyyli-alempialkyyliä, di-alempialkoksi-alempial-kyyliä, di-alempialkyylitio-alempialkyyliä, alempialkoksi-(hydroksiJalempialkyyliä, alempialkoksi-(halogeeni)alempi-alkyyliä, oksa- tai tiasykloalkyyliä, jossa on 2 - 6 ren-gashiiliatomia, tai dioksa- tai ditiasykloalkyyliä, jossa on 3 - 5 rengashiiliatomia, ja joissa yksi ryhmistä R1, R2 ja R2 merkitsee vetyä, alempialkyyliä, sykloalkyyliä, fe- 91412 17 nyyliä, fenyyliä, joka on substituoitu halogeenilla, alem-pialkyylillä, aleropialkoksilla ja/tai trifluorimetyylillä, fenyyli-alempialkyyliä tai fenyyli-alempialkyyliä, joka on substituoitu fenyyliosassa halogeenilla, alempialkyylillä, alempialkoksilla ja/tai trifluorimetyylillä, toinen ryhmistä Rl, R2 ja R3 merkitsee vetyä tai ryhmien R1 ja R2 tapauksessa hydroksia ja jäljellä oleva ryhmistä R1, R2 ja R3 merkitsee vetyä, edellyttäen, että jos toinen ryhmistä Rl ja R2 on vety, alempialkyyli, sykloalkyyli, fenyyli, fenyyli, joka on substituoitu halogeenilla, alempialkyylillä, alempialkoksilla ja/tai trifluorimetyylillä, fenyy-li-alempialkyyli tai fenyyli-alempialkyyli, joka on substituoitu fenyyliosassa halogeenilla, alempialkyylillä, alempialkoksilla ja/tai trifluorimetyylillä, ja kaksi muuta tähteistä R^, r2 ja R3 merkitsevät vetyä, R on muu kuin 1,1-di(Ci-C4~alkoksi)-C2~C5-alkyyli, ja näiden yhdisteiden suolat, etenkin farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat edellä esitetyin edellytyksin.
Alaryhmän B yhdisteitä ovat esimerkiksi sellaiset, joissa R merkitsee alempialkoksi-alempialkyyliä, alempialkyyli-tioalempialkyyliä, di-alempialkoksi-alempialkyyliä, di-alempialkyylitio-alempialkyyliä, alempialkoksi-alempial-kyylitio-alempialkyyliä, oksasykloalkyyliä, tiasykloalkyy-liä, dioksasykloalkyyliä ja ditiasykloalkyyliä, ja joissa yksi ryhmistä R1, R2 ja R3 merkitsee vetyä, alempialkyy-liä, sykloalkyyliä, fenyyliä, fenyyliä, joka on substituoitu halogeenilla, alempialkyylillä, alempialkoksilla ja/tai trifluorimetyylillä, fenyyli-alempialkyyliä tai fenyylialempialkyyliä, joka on substituoitu fenyyliosassa halogeenilla, alempialkyylillä, alempialkoksilla ja/tai trifluorimetyylillä, tai toinen tähteistä R1 ja R2 merkitsee hydroksia ja jäljellä olevat kaksi tähteistä R1, R2 ja R3 merkitsevät vetyä, ja näiden yhdisteiden suolat, etenkin farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat edellä esitetyin edellytyksin.
18
Edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa tähteellä R on edellä määritellyt merkitykset ja joissa yksi tähteistä R*, r2 ja R3 merkitsee vetyä, alempialkyyliä, fenyyliä tai fenyyliä, joka on substituoitu halogeenilla tai alempialkyylillä, ja muut kaksi tähdettä R1, r2 ja R3 merkitsevät vetyä, ja näiden yhdisteiden suolat, etenkin farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Edelleen edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on alempialkyyli, jossa on 2 tai useampi hiiliatomi, alempialkenyyli tai alempialkynyyli, r2 merkitsee vetyä, alempialkyyliä, fenyyliä tai fenyyliä, joka on substituoitu halogeenilla tai alempialkyylillä ja R1 ja R3 merkitsevät vetyä, ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Samoin edullisia ovat kaavan I yhdisteiden alaryhmä B', joissa R on alempialkoksi-alempialkyyli tai mono- tai di-hydroksi-alempialkyyli, r2 merkitsee vetyä, alempialkyyliä, fenyyliä tai fenyyliä, joka on substituoitu halogeenilla tai alempialkyylillä ja R1 ja R3 merkitsevät vetyä, edellä esitetyin edellytyksin ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Keksinnön kohteena ovat etenkin kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on C2“Ci2”al^yyii/ kuten etyyli, butyyli, isobutyyli, pentyyli tai isopentyyli, C2“C7~alkenyyli, kuten but-3-enyyli, C2-C7-alkynyyli, kuten pent-3-ynyyli, mono- tai dihydroksi-C2“C7~alkyyli, kuten 2-(2-hydroksi)-propyyli, 2-(1,2-dihydroksiJpropyyli, 2-(2-hydroksi)butyy-li tai 1-hydroksibutyyli, mono-, di- tai trihalogeeni-α-hydroksi-C3~C7-alkyyli, kuten l-hydroksi-4,4,4-trifluori-butyyli, α-tyydyttynyt mono-, di- tai trihalogeeni-a-hyd-roksi-C3~C7-alkenyyli, kuten l-hydroksi-2-fluori-but-2-enyyli, Ci-C4-alkoksi-C^-C4-alkyyli, kuten 2-etoksietyyli, 91412 19 di-Ci-C4-alfcoksi-Ci“C4-alfcyyli, kuten dietoksimetyyli, τχ-hydroksi-C3-C6-sykloalkyyli, kuten 1-hydroksisyklobutyyli, C3-C6-sykl°alkyyli-Ci“C4-alkyyli, kuten syklopropyylime-tyyli, C3-Cg-sykloalkyyli- -hydroksi-Ci-C3-alkyyli, kuten 1-syklobutyyli-l-hydroksimetyyli, tai l-Ci-C4-alkyylitio-sykloalkyyli- -hydroksi-Ci-C4-alkyyli, kuten (1-metyyli-tiosyklopropyyli)-(l-hydroksi)metyyli, R2 merkitsee vetyä, hydroksia, Ci-C4-alkyyliä, kuten metyyliä, fenyyliä tai fenyyliä, joka on substituoitu halogeenilla, kuten kloorilla, tai Ci-C4-alkyylillä, kuten metyylillä, ja R1 ja R2 merkitsevät vetyä tai toinen tähteistä R^ ja R^ merkitsee hydroksia ja toinen samoin kuin R2 merkitsee vetyä, ja näiden yhdisteiden suolat, etenkin farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat edellä esitetyin edellytyksin.
Vielä edullisempia ovat kaavan I mukaisten yhdisteiden alaryhmät A' ja/tai B‘, joissa R joko merkitsee C2-C7-al-kyyliä, C2-C7-alkenyyliä tai C2“C7-alkynyyliä tai se merkitsee C]_-C4-alkoksi-C^-C4-alkyyliä tai di-C1-C4-alkoksi-Ci~C4-alkyyliä tai se merkitsee a-, 8-, γ- tai δ-hydroksi-C2-C7-alkyyliä tai a,8-dihydroksi-C2~C7-alkyyliä, R2 merkitsee vetyä, alempialkyyliä, fenyyliä tai fenyyliä, joka on substituoitu halogeenilla tai alempialkyylillä, ja R* ja R2 merkitsevät vetyä, edellä esitetyin edellytyksin, ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat edellä esitetyin edyllytyksin.
Etenkin edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R merkitsee C2~C7-alkyyliä, kuten etyyliä, butyyliä, iso-butyyliä, pentyyliä tai isopentyyliä, a-tyydyttynyttä C3-C7~alkenyyliä, kuten but-3-enyyliä, α-tyydyttynyttä C3-C7-alkynyyliä, kuten pent-3-ynyyliä, a-, 8-, γ- tai 6-hydrok-si-C2~C7-alkyyliä, kuten 2-(2-hydroksi)propyyliä tai 1-hydroksibutyyliä, a,8-dihydroksi-C2-C4-alkyyliä, kuten 2-(1,2-dihydroksi)propyyliä, mono-, di- tai trifluori-a-hyd- 20 roksi-C3-C7-alkyyliä, kuten l-hydroksi-4,4,4-trifluoribu-tyyliä, α-tyydyttynyttä mono-, di- tai trihalogeeni-a-hyd-roksi-C3-C7-alkenyyIiä, kuten l-hydroksi-2-fluori-but-2-enyyliä, Ci-C4-alkoksi-Ci-C4-alkyyliä, kuten 2-etoksietyy-liä, di-Ci-C4-alkoksi-C2-C4-alkyyliä, C3-Cg-sykloalkyyli-C2-C4-alkyyliä, kuten syklopropyylimetyyliä, ot-hydroksi-C3-Cg-sykloalkyyliä, kuten 1-hydroksisyklobutyyliä, tai C3-Cg-sykloalkyyli-a-hydroksi-C2-C4-alkyyliä, kuten 1-syk-lopropyyli-l-hydroksimetyyliä, ja R^, r2 ja R^ merkitsevät vetyä, ja näiden yhdisteiden suolat, etenkin farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Aivan erityisen edullisia ovat kaavan I mukaisten yhdisteiden alaryhmät A ja/tai B, joissa R on C2~C7-alkyyli, C2-C7-alkenyyli tai C2-C7-alkynyyli, tai C2-C4-alkoksi-C2-C4~alkyyli tai di-C2~C4-alkoksi-C2-C4-alkyyli, ja R1, r2 ja R^ merkitsevät vetyä, ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat edellä esitetyin edellytyksin .
Kaikkein edullisimpia ovat kaavan I mukaisten yhdisteiden alaryhmä(t) A ja/tai B, joissa R on C3-C7~alkyyli ja R1, R^ ja R^ merkitsevät vetyä, ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Keksinnön kohteena ovat etenkin esimerkeissä esitetyt kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, etenkin farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Vaikkakin kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat on sisällytetty yllä esitettyihin edullisten yhdisteiden määritelmiin, keksinnön kohteena on pääasiassa kaavan I mukaiset vapaat yhdisteet.
Menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnettu siitä, että 91412 21
a) kaavan II
R*Q O K1 R* RJ
—ch—in—CH—Z (II) mukaisessa yhdisteessä, jossa tähteillä R, R^, R2 ja R3 on edellä määritellyt merkitykset, Z merkitsee ryhmää -NH2 ja r4 merkitsee hydroksi-suojaryhmää R3 tai, kun R1 ja R3 merkitsevät vetyä ja R2 merkitsee vetyä tai alkyyliä, se merkitsee alkalimetalli- tai ammoniumionia R^, tai Z merkitsee suojattua tai latenttia aminoryhmää Z° ja R^ merkitsee vetyä tai hydroksi-suojaryhmää R3, korvataan ryhmä R3 tai R^ vedyllä ja/tai ryhmä Z° muunnetaan ryhmäksi -NH2* tai
b) kaavan III
„0y j yP—CH—CH—X (HI)
K
mukaisessa yhdisteessä, jossa tähteillä R, R^ ja R2 on edellä määritellyt merkitykset ja X on ryhmä, joka voidaan muuntaa kaavan -CH(R3)NH2 mukaiseksi ryhmäksi, ryhmä X muunnetaan kaavan -L—NH2 (Ia)» mukaiseksi ryhmäksi, jossa tähteellä R3 on edellä esitetty merkitys, tai c) kaavan 1' mukainen yhdiste, joka on muutoin identtinen kaavan I mukaisen yhdisteen kanssa, mutta jossa on yksi tai useampi hiili-hiili-kaksoissidos, pelkistetään kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi ja haluttaessa tässä menetelmässä saatu suola voidaan muuntaa vapaaksi yhdis- t 22 teeksi tai joksikin toiseksi suolaksi ja/tai haluttaessa saatu vapaa yhdiste muunnetaan yllä olevan määritelmän mukaiseksi suolaksi ja/tai haluttaessa saatu isomeerien seos erotetaan yksittäisiksi isomeereiksi.
Suojattuja hydroksiryhmiä, kuten ryhmät -OR5, jotka ovat läsnä suojatussa muodossa kaavan II mukaisissa lähtöaineissa, ovat esimerkiksi eetteröidyt hydroksiryhmät, kuten hydroksiryhmät, jotka on eetteröity alifaattisella, syklo-alifaattisella tai aralifaattisella alkoholilla, esim. alempialkanolilla, sykloalkanolilla tai fenyyli- tai dife-nyyli-alempialkanolilla, tai hydroksiryhmät, jotka on eetteröity alifaattisella silanolilla, esim. tri-alempialkyy-lisilanolilla. Ryhminä R50- ovat etenkin edullisia alempi-alkoksi, esim. Cx~C4-alkoksi, mono- tai difenyyli-alempi-alkoksi, esim. 1-fenyyli- tai 1,l-di£enyyli-Ci-C4-alkoksi, ja tri-alempialkyylisilyylioksi, esim. tri-C2-C4-alkyyli-, kuten trimetyylisilyylioksi.
Suojattuja aminoryhmiä Z° kaavan II mukaisissa lähtöaineissa, ovat esimerkiksi asyyliaminoryhmät, kuten alempi-alkanoyyliamino, esim. asetyyliamino, tai ftaali-imido, alempialkoksikarbonyyliamino, joka on substituoimaton tai substituoitu fenyylillä, esim. bentsyylioksikarbonyyliami-no tai tert-butoksikarbonyyliamino, tai 1-aryyli-metyyli-amino-ryhmät, esim. bentsyyliamino, tai 1-fenyyli-alempi-alkyyliamino, silyloidut aminoryhmät, kuten tri-alempial-kyylisilyyliamino tai etenkin bis-(tri-alempialkyylisilyy-li)amino, esim. bis-trimetyylisilyyliamino. Latentti amino-ryhmä Z° voi olla esim. nitro tai atsido.
Edullisia kaavan II mukaisia yhdisteitä ovat kaavan Ha 23 91412 "NLfff y?—CH—CH—CH—NH 2 (I la) ,
K
mukaiset yhdisteet, joissa merkitsee hydroksi-suojaryh-mää, esimerkiksi Ci-C4-alkyyliä tai Ci~C4-alkyyliä, joka on substituoitu alempialkanoyylioksilla tai yhdellä tai kahdella mahdollisesti substituoidulla fenyyliryhmällä, kuten l-C2_C7-alkanoyylioksi-Ci-C4-alkyyliä, esim. piva-loyylioksimetyyliä, tai 1-fenyyli- tai 1,1-difenyyli-Ci-C4~alkyyliä, esim. bentsyyliä, tai kaavan Hb '‘NLfJU o yr—CH—CH—CH—Z° (Ilb) ,
K
mukaiset yhdisteet, joissa merkitsee hydroksi-suojaryh-mää, esimerkiksi Ci-C4~alkyyliä, C^-C4~alkyyliä, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella mahdollisesti substi-tuoidulla fenyyliryhmällä, kuten 1-fenyyli- tai 1,1-dife-nyyli-Ci-C4-alkyyliä, esim. bentsyyliä, tai silyyliryhmää, kuten tri-Ci-C4-alkyylisilyyliä, esim. trimetyylisilyyliä, ja tähteellä Z° on edellä esitetty merkitys tai se merkitsee esimerkiksi Ci-Cy-alkanoyyliaminoa, esim. asetyyliami-doa, ftaali-imidoa tai bis-silyyliaminoa, kuten bis(tri-Ci-C4-alkyylisilyyli)aminoa, esim. bis(trimetyylisilyyli)-aminoa, tai kaavan Ile mukaiset yhdisteet, joissa tähteellä Z° on edellä esitetty merkitys ja se merkitsee esimerkiksi Ci-Cy-alkanoyyliami-noa, esim. asetyyliaminoa, Ci-C4-alkoksikarbonyyliaminoa, esim. tert-butyylioksikarbonyyliaminoa, tai fenyyli-Ci-C4~ alkoksikarbonyyliaminoa, tai kaavan 24 R‘\! f f f —CH—CH—cH—NHj aid),
K
mukaiset yhdisteet, joissa merkitsee alkalimetalli- tai ammonium-ionia ja joissa kaavoissa Ha, Hb ja Ile tähteillä R, Rl, R^ ja R^ on edellä esitetyt merkitykset tai kaavassa lid R merkitsee substituoimatonta alifaattista, sykloalifaattista tai aralifaattista hiilivetytähdettä, R* ja R^ merkitsevät vetyä ja R^ merkitsee vetyä tai alkyy-liä.
Suojaryhmän R^ korvaus kaavan II, Ha tai Hb mukaisissa yhdisteissä vedyllä voidaan suorittaa käsittelemällä sopivalla nukleofiilisellä reagenssilla, kuten alkalimetalli-hydroksidilla, esim. natriumhydroksidilla tai litiumhyd-roksidilla, alkalimetallihalidilla, etenkin -bromidilla tai -jodidilla, kuten litiumbromidilla tai natriumjodidil-la, tiourealla, alkalimetallitiofenolaatilla, kuten nat-riumtiofenolaatilla. Korvausreaktio voidaan suorittaa liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä ja tarvittaessa jäähdyttäen tai kuumentaen suljetussa astiassa ja/tai inertin kaasun atmosfäärissä.
Kun R^ merkitsee Ci-C4-alkyyliä, joka on substituoitu 1-asemassa yhdellä tai kahdella fenyyliryhmällä, esim. kun R5 on bentsyyli, tällaisen ryhmän korvaus kaavojen II, Ha tai Hb mukaisissa yhdisteissä vedyllä voidaan suorittaa hydraamalla metallisen hydrauskatalysaattorin läsnäollessa, tai jollakin muulla sopivalla menetelmällä.
Vaihtoehtoisesti suojaryhmän, esim. silyyli- tai alkyyli-ryhmän r5 korvaus kaavojen II, Ha tai Hb mukaisissa yhdisteissä tai alkalimetalli- tai ammoniumionin R6 korvaus kaavojen II tai Ild mukaisissa yhdisteissä vedyllä voidaan 91412 25 suorittaa käsittelemällä hapolla hydrolyyttisissä olosuhteissa, etenkin mineraalihapolla, kuten halogeenivetyha-polla, esim. kloorivetyhapolla, jota käytetään laimeassa tai konsentroidussa vesipitoisessa muodossa, tai käsittelemällä orgaanisella silyylihalidilla, kuten trimetyylisi-lyylijodidilla tai -bromidilla ja hydrolysoimalla tämän jälkeen tarvittaessa. Reaktio suoritetaan edullisesti korotetussa lämpötilassa esim. kuumentaen reaktioseos palautus jäähdyttäen ja tarvittaessa käyttämällä orgaanista lai-menninta suljetussa astiassa ja/tai inertin kaasun atmosfäärissä. Suojaryhmän korvaustapa riippuu kaavan II mukaisessa yhdisteessä läsnä olevasta substituentista R, jonka on säilyttävä muunnettaessa kaavan II mukainen yhdiste kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi. Korvaus voidaan suorittaa esim. havainnollistavien esimerkkien mukaisesti.
Suojatut aminoryhmät tai latentit aminoryhmät Z° kaavan II,
Hb tai Ile mukaisissa yhdisteissä voidaan muuntaa vapaaksi aminoksi tunnettujen menetelmien mukaisesti, jotka valitaan aminoksi muunnettavan suojatun tai latentin aminoryhmän ominaisuuksien mukaisesti, kuten solvolyyttisesti tai hydraa-malla, esimerkiksi hydrolyysillä hapon tai emäksen läsnäollessa, asidolyyttisesti, esim. käsittelemällä trifluorietik-kahapolla, käsittelemällä hydratsiinilla tai hydraamalla metallisen hydrauskatalysaattorin läsnäollessa tai jollakin muulla sopivalla menetelmällä.
Riippuen kyseessä olevista ryhmistä korvaus- ja muuntokä-sittelyt voidaan suorittaa peräkkäin tai samanaikaisesti sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
On edullista muuntaa kaikki suojaryhmät, jolloin R5 ja R^ muunnetaan vedyksi ja Z° muunnetaan Nl^tksi, yhdessä ainoassa vaiheessa käsittelemällä hapolla, edullisesti halogeeni vetyhapolla, etenkin kloorivetyhapolla hydrolyytti-sissä olosuhteissa.
26
Kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi eri menetelmillä riippuen ryhmän X luonteesta myöhemmin määritellyssä kaavassa V, esim. siten» että emäksisen katalysaattorin läsnäollessa tai vapaita radikaaleja muodostavien aineiden läsnäollessa kaavan IV
r\f (IV) r
mukainen yhdiste, jossa tähteillä R ja R4 on edellä määritelty merkitys ja joka voidaan valmistaa saattamalla kaavan R-PHal2 (IVa, Hai = halogeeni) mukainen yhdiste reagoimaan alkoholin R^OH kanssa tri-alempialkyyliamiinin läsnäollessa tai edullisemmin saattamalla vesipitoinen hy-pofosforihappo reagoimaan kaavan CiCj-C^-alkyyli)(Or5)3 (IVb) mukaisen ortoesterin kanssa, jolloin viimeksi mainitussa tapauksessa saadaan yhdiste IV, jossa R on 0(0^-04-alkyyli)(OR^)2» saatetaan reagoimaan kaavan V
JXx
mukaisen yhdisteen kanssa, jossa tähteillä Rl ja R^ on edellä määritelty merkitys ja X on ryhmä, joka voidaan muuntaa kaavan -CH(r3)-Z mukaiseksi ryhmäksi, jossa tähteillä R^ ja Z on edellä esitetty merkitys, kaavan VI
m,.
K
mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa tähteillä R1, R^, r4, R ja X on edellä esitetyt merkitykset, ja sitten muunnetaan ryhmä X kaavan —CH(r3)—z mukaiseksi ryhmäksi.
Ryhmä X on ensisijassa syano, mutta se voi merkitä myös karbamoyyliä, kaavan -CH(r3)_zo (via) mukaista ryhmää, 91412 27 jossa tähteillä r3 ja Z° on edellä esitetty merkitys, tai X on kaavan -C(r3)=y mukainen ryhmä, jossa tähteellä R^ on edellä määritelty merkitys ja -C=Y on mahdollisesti funktionaalisesta muunnettu karbonyyliryhmä, kuten vastaava ketaali- tai tioketaaliryhmä mukaanlukien vastaava syklinen ryhmä.
Jos kaavan IV mukaisessa yhdisteessä tähteellä R^ on edellä määritelty merkitys ja kaavan V mukaisessa yhdisteessä X on aktivoiva ryhmä Xa, kuten syano tai -C(r3)»0, silloin voidaan käyttää joko emäksistä katalysaattoria tai vapaan radikaalin katalysaattoria. Jos kuitenkin samat kaavan IV mukaiset yhdisteet saatetaan reagoimaan kaavan V mukaisten yhdisteiden kanssa, joissa X on esim. kaavan -CH(r3)-z° mukainen tähde, silloin tarvitaan vapaan radikaalin katalysaattoreita.
Ensimmäisessä vaiheessa käytetty emäksinen katalysaattori voi olla esim. alkalimetalli-Ci-C4-alkoksidi, esimerkiksi natrium- tai kalium-Ci-C4-alkoksidi, etenkin natriummetok-sidi, natriumetoksidi tai kalium-tert-butoksidi, alkali-tai maa-alkalimetallifluoridi, kuten kaliumfluoridi tai cesiumfluoridi, tai alkalimetallihydridi, kuten natrium-hydridi. Reaktio voidaan suorittaa käyttämällä liuotinta tai ilman sitä. Jos lisätään liuotinta, tämä on edullisesti alkoholi, etenkin Ci-C4-alkanoli, joka vastaa emäksisenä katalysaattorina käytettävää alkoksidia. Reaktiolämpö-tila voi vaihdella 0°:sta lisätyn liuottimen kiehumispisteeseen.
Vapaita radikaaleja muodostavia aineita ovat esimerkiksi yhdisteet, jotka voidaan muuntaa vapaiksi radikaaleiksi ionisoimalla tai ultraviolettisäteilytyksellä, edullisesti peroksiyhdisteet, kuten epäorgaaniset peroksiyhdisteet, esim. vetyperoksidi tai ammoniumpersulfaatti, tai orgaani- k 28 set peroksidit, esim. bentsoyyliperoksidi tai tert-butyy-liperoksidi, tai orgaaniset atsoyhdisteet, esim. atso-bis-isobutyronitriili. Vapaan radikaalin muodostavia aineita tarvitsevat reaktiot voidaan suorittaa käyttämällä mahdollisesti läsnä liuotinta ja tarvittaessa jäähdyttäen tai kuumentaen suljetussa astiassa ja/tai inertin kaasun atmosfäärissä.
Ryhmän X muunto ryhmäksi -CH(R3)-Z suoritetaan tunnettujen menetelmien mukaisesti. Syano ja karbamoyyli muunnetaan aminometyyliksi pelkistämällä, syano esimerkiksi hydraa-malla sopivan katalysaattorin, esim. Raney-nikkelin ja liuottimen, kuten etanolin läsnäollessa, joka voi sisältää edullisesti ammoniakkia, ja karbamoyyli esimerkiksi käsittelemällä sopivalla hydridipelkistysaineella, kuten boraa-nilla tetrahydrofuraanissa.
Ryhmän X muunto kaavan VI mukaisissa yhdisteissä, joissa X on ryhmä -C(R3)=Y, jossa Y on happi, kaavan -CH(R3)-Z mukaiseksi ryhmäksi suoritetaan tunnetuilla pelkistävillä aminointimenetelmillä, esim. käsittelemällä natriumsyano-boorihydridillä ammoniumasetaatin läsnäollessa sopivassa liuottimessa, kuten dioksaanissa, ja jäähdyttäen, esim. n.
0°C:ssa.
Kaavan IV mukaiset yhdisteet ovat joko tunnettuja tai ne voidaan valmistaa edellä esitettyjen menetelmien mukaisesti. Erityisinä esimerkkeinä kaavan IV mukaisista yhdisteistä mainittakoon: iso-propyyli-(etyyli)fosfoniitti, isopropyyli-(n-propyyli)fosfoniitti, iso-butyyli-(n-butyy-li)fosfoniitti, iso-butyyli-(iso-propyyli)fosfoniitti, iso-butyyli-(iso-butyyli)fosfoniitti ja iso-butyyli-(sek-butyyli)-fosfoniitti.
Samoin kaavan V mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa hyvin tunnettujen menetelmien mukaisesti .
91412 29
Vaihtoehtoisesti kaavan VII
Rs-0 0-Si(R7)3 (VII)
K
mukainen yhdiste, jossa R5 on Ci-C4-alkyyli tai Ci-C4-al-kyyli, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella fenyyli-tähteellä tai lisäryhmä —Si()3# jossa jokainen R? on itsenäisesti Ci-Cg-alkyyli, edullisesti C1-C2~alkyyli, etenkin metyyli, jolloin ryhmät R^ ja R^ ovat samanlaisia tai erilaisia, voidaan saattaa reagoimaan kaavojen
Hai—f H—f H—f H—Z° (Villa), c62^CH—Jh—2° (VHIb), f f
Hai·—CH—CH—X (Ville),
VV
tai h6—t—X (V), mukaisen yhdisteen kanssa, jossa tähteillä R^, r2, r3, z° ja X on edellä esitetyt merkitykset, jolloin X on ensisijassa syano tai kaavan -C(r3)=y mukainen ryhmä ja Hai merkitsee halogeenia, kuten jodia, bromia tai klooria. Reaktio kaavan VHIb mukaisen epoksidin kanssa suoritetaan edullisesti laimean Lewis-hapon, kuten vedettömän sinkki-kloridin läsnäollessa, kun taas reaktiot kaavojen Villa tai Ville mukaisten halidien kanssa suoritetaan edullisesti Arbusovin menetelmän olosuhteissa, esim. reaktiolämpö-tilassa, joka on huoneen lämpötilasta korotettuun lämpötilaan, esim. 160°C:seen, poistamalla samalla reaktiossa muodostunut trialkyylisilyylihalidi.
30
Kaavan Hb ja/tai Ile mukaiset yhdisteet voidaan myös valmistaa siten, että lähdetään kaavan HO 0 R‘ R2 R3 —CH—CH—tH—NH 2 (IX) ΪΓ
mukaisesta yhdisteestä ja saatetaan se reagoimaan, esim. asyloidaan, jossa tähteillä , R2 ja R2 on edellä esitetyt merkitykset, jolloin saadaan kaavan X
"xl f f f —CH—0H—CH—Z° (X) «
mukainen yhdiste, jossa tähteillä R*, R2 ja R2 on edellä esitetty merkitys ja Z° on esim. asyloitu aminoryhmä, ja tämän jälkeen suojataan (hapan) hydroksyyliryhmä kaavan X mukaisessa yhdisteessä kaavan XI
Rs 0 0 R1 R* R» —cH—CH—CH~Z° (XI) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa tähteillä R*, R2 ja R^ on edellä esitetyt merkitykset ja R^O merkitsee suojattua, esim. esteröityä hydroksia. Vaihtoehtoisesti kaavan IX mukainen lähtöaine voidaan saattaa reagoimaan sily-lointiaineen, kuten heksa-alempialkyylisilatsaanin tai tri-alempialkyylihalogeenisilaanin, esim. heksametyylidi-silatsaanin tai trimetyylikloorisilaanin kanssa trietyyli-amiinin läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan R* O0 R» R2 R3 ^P—CH—CH—CH—Z° (XI'), R‘oö mukainen yhdiste, jossa R5q ryhmänä r5 merkitsee tri-alem-pialkyylisilyyliä, esim. trimetyylisilyyliä, ja Z° mer- 91412 31 kitsee bis(tri-alempialkyylisilyyli)aminoa, kuten bis-(trimetyylisilyyli)aminoa.
Kaavan XI tai XI' mukainen välituote saatetaan sitten reagoimaan yhdisteen kanssa, joka pystyy muuntamaan R>0 o R50 Rio o
ryhmän tai or ryhmäksi '{L
y/ #Q> r/ jossa tähteellä R on edellä esitetty merkitys, kaavan Hb mukaisen yhdisteen tuottamiseksi, jossa tähteellä R3 on edellä esitetty merkitys. Siten kaavan XI mukainen välituote voidaan saattaa reagoimaan alifaattisen, sykloali-faattisen tai aralifaattisen aldehydin tai ketonin, esimerkiksi kaavan R'-C(R")=0 (Xlla) mukaisen kanssa, joka vastaa kaavan R'-CH(R")(OH)- mukaista ryhmää R, terminaa-lisesti tyydyttymättömän alifaattisen, sykloalifaattisen tai aralifaattisen yhdisteen R"'-H (Xllb) kanssa, jossa R"' on ryhmä, joka on muutoin identtinen ryhmän R kanssa, mutta siinä on vähintään yksi terminaalinen lisäkaksoissi-dos, tai emäksisen kondensaatioaineen, kuten tri-alempial-kyyliamiinin, esim. N-etyyli-N,N-di-isopropyyli-amiinin läsnäollessa vastaavan halidin, esim. kaavan R-Hal (XIIc,
Hai = halogeeni) mukaisen alempialkyylihalidin kanssa edullisesti emäksisissä olosuhteissa.
Kaavan IX mukaisia lähtöaineita ja niiden valmistusta on esitetty julkaisussa US-4656298, jossa esitetään korvausta kaavan XIII' o, yf £h-—cH—cH—Z (XIII·) mukaisessa yhdisteessä, jossa yksi tähteistä R*a, R2a ja R3a on vety, C^-Cg-alkyyli, C3~Cg-sykloalkyyli, fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla, Ci-C4-al- 32 kyylillä, Cj-C^alkoksilla ja/tai CF3:lla, tai C7-Cio“fe“ nyylialkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu fenyyli-osassa halogeenilla, Ci-C4-alkyylillä, C^-C4-alkoksilla ja/tai CF3:lla# ja muut kaksi merkitsevät vetyä, Z°' on suojattu aminoryhmä, R^a on vety, Ci-C4-alkyyli tai alka-limetalli- tai ammoniumkationi ja Q on vety tai suojaryh-mä, korvaamalla ryhmä R^a, kun se on alkyyli, vedyllä tai alkalimetalli- tai ammoniumkationilla, korvaamalla ryhmä Q, kun se on suojaryhmä, vedyllä, ja muuntamalla Z°a NH2:fcsi, kaavan IX mukaisen yhdisteen valmistamiseksi.
Julkaisussa US-4656298 suojaryhmät Q, esim. -C(Ci-C4-al-kyyli)(0Ra)(0Rb), edullisesti -CH(ORa)(0Rb), jossa Ra ja Rb merkitsevät Ci-C4~alkyyliä, etenkin -CH(OC2H5)2 ja/tai Ci-C4-alkyyliryhmä R^a voidaan korvata vedyllä käsittelemällä kaavan XIII1 mukainen yhdiste hapolla hydrolyytti-sissä olosuhteissa, tai käsittelemällä orgaanisella silyy-lihalidilla, kuten trimetyylisilyylijodidilla tai -bromi-dilla ja hydrolysoimalla tämän jälkeen. Julkaisun US-2656298 mukaisesti on edullista korvata suojaryhmät Q ja R^a vedyllä ja muuntaa Z°a Niiksi kaavan XIII' mukaisissa yhdisteissä yhdessä ainoassa vaiheessa hapolla hydrolyyt-tisissä olosuhteissa.
Tässä tunnetussa menetelmässä on se haitta, että esitetyissä drastisissa reaktio-olosuhteissa hydroksisuojaryhmä R^a ja aminosuojaryhmä poistetaan samanaikaisesti suoja-ryhmän Q kanssa.
Nyt on todettu, että kaavan XIII tai XIV
91412 33
Ri0 0 R‘ R* RJ
cH—CH—-CH—Z° (XIII) tai *5\ϊ V γ p—0H—ta—x (χιϊ), mukaisessa yhdisteessä, joissa tähteillä R1, R2, R3, R5, Q, X ja Z° on edellä esitetyt merkityksensä, vastaavat suojaryhmät R^ ja Z° tai vast. R^ ja X säilyvät, jos kaavan XIII tai XIV mukainen yhdiste käsitellään proottisella vedettömällä väliaineella, kaavan XI mukaisen yhdisteen tai kaavan
Rl\« f f p—4h—4h—x (xv).
mukaisen yhdisteen valmistamiseksi.
Esimerkkeinä tällaisista proottisista vedettömistä väliaineista mainittakoon: vedetön kloorivetykaasu, tai vedetön väliaine voidaan tuottaa orgaanisesta yhdisteestä, jossa on yksi tai useampi Si-Cl-sidos, yhdessä aineen, esim. al-kanolin kanssa, joka pystyy lohkaisemaan Si-Cl-sidoksen, vedettömän proottisen väliaineen muodostamiseksi J_n situ.
Edullisia vedettömiä proottisia väliaineita ovat siten trimetyylisilyylikloridi teknisessä kloroformissa, joka sisältää etanolia.
Tässä uudessa tavassa on se etu, että vältetään uudelleen-suojaamisvaiheet, esim. IX —>X ja X —»XI, joita tarvitaan tunnetuissa menetelmissä.
34
Keksinnön kohteena on siten menetelmä kaavan >-CH—0H—X (XV),
TX
mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa X merkitsee syanoa, karbamoyyliä tai kaavan -CH(R3)-Z° (XVa) tai -C(R3)=Y (XVb) mukaista ryhmää, jossa Z° on suojattu tai sidottu aminoryhmä, kuten edellä on määritelty, Y on mahdollisesti asetalisoitu, tioasetalisoitu, ketalisoitu tai tioketalisoitu okso-ryhmä, yksi ryhmistä Rl, r2 tai R3 on vety, hydroksi, Cj-Cg-alkyyli, c3~Cg-sykloalkyyli, fenyy-li, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla, Ci-C4-alkyylillä, Ci-C4-alkoksilla ja/tai trifluorimetyy-lillä, tai se on C7-Cio-^enYY1^al,cyyi^ · j°ka mahdollisesti substituoitu fenyyliosassa halogeenilla, Cx-C4~al-kyylillä, Cj[-C4-alkoksilla ja/tai trifluorimetyylillä, ja muut kaksi tähteistä R*, R2 ja R3 merkitsevät vetyä, ja R3a merkitsee C2~C4-alkyyliryhmää, tunnettu siitä, että kaavan f f cH—CH—X (XIV), mukainen yhdiste, jossa tähteillä R1, R2, R3, R3^ ja X on yllä esitetyt merkitykset ja Q merkitsee kaavan -C(R®)-C(OR^)(OR*0) (xiva) mukaista ryhmää, jossa R® merkitsee alempialkyyliä ja R® ja R1^ merkitsevät toisistaan riippumatta alempialkyyliä tai yhdessä alempialkyleeniä, käsitellään vedettömällä proottisella väliaineella, ja kaavan XV mukaiset yhdisteet, kun ne on valmistettu tällä menetelmällä tai sen ilmeisellä kemiallisella ekvivalentilla.
Uusi menetelmä suoritetaan -80 - 100°C:ssa, edullisesti 0 - 50eC:ssa.
35 91412
Vaikka käytetyt lähtöaineiden, s.o. lähtöaineen XIV mooli-suhteet orgaaniseen silyylikloridiin voivat vaihdella laajasti, on edullista käyttää moolisuhteita, jotka ovat 1 -2 mooliekvivalenttia viimeksi mainittua/1 mooliekvivalent-ti yhdistettä XIV.
Eräässä menetelmämuunnelman a) edullisessa suoritusmuodossa kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi kaavan Ha R*0 0 R1 R* 1» —CH—cH—CH—MH 2 (Ha), r mukainen yhdiste, jossa merkitsee alempialkyyliä ja tähteillä R, R*, R^ ja R^ on niiden edellä esitetyt merkitykset ja joka voidaan saada esimerkiksi seuraavien reaktiosekvenssien mukaisesti: IV ♦ V —► VI —► Ha; VII ♦ Ville -► VI —► Ila; VII * VIHb ► (Ilb) —► Ha tai
Xiv —- XV — VI -- Ila; alistetaan emäksiseen tai happamaan hydrolyysiin tai käsitellään tri-alempialkyylihalogeenisilaanilla.
Yhdistetty menetelmä, jolle on tunnusomaista reaktiosekvens-si
XIV -4 XV —y VI -4 Ila -4 I
36 on uusi ja edullinen tapa valmistaa kaavan I mukaisia yhdisteitä.
Keksinnön kohteena on siten myös menetelmä kaavan I
\?jr f r —CH—CH—CH—NH g (I),
K
mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi, joissa R merkitsee alifaattista, sykloalifaattista, syklo-alifaattis-alifaattista tai aralifaattista ryhmää, jossa on 2 tai useampi hiiliatomi, ja joissa yksi ryhmistä , R2 ja R2 merkitsee vetyä tai alifaattista, sykloalifaat-tista, aralifaattista tai aromaattista ryhmää, toinen tähteistä Rl, R2 ja R2 merkitsee vetyä, tai tähteiden R^· ja R2 tapauksessa hydroksia, ja jäljellä oleva tähteistä R1, R2 ja R2 merkitsee vetyä, mikä menetelmä on tunnettu siitä, että kaavan HMM' (XIV), mukainen yhdiste, jossa R^b merkitsee C1-C4-alkyyliryhmää, X merkitsee syanoa, karbamoyyliä tai kaavan -CH(R2)-Z° (XVa) tai -C(R2)=Y (XVb) mukaista ryhmää, jossa Z° on suojattu tai latentti aminoryhmä, kuten edellä on määritelty, Y on mahdollisesti asetalisoitu, tioasetalisoitu, ketali-soitu tai tioketalisoitu okso-ryhmä ja Q' merkitsee kaavan -C(R®)-(OR®)(OrIO) (XlVa) mukaista ryhmää, jossa R® merkitsee alempialkyyliä ja R® ja R1® merkitsevät toisistaan riippumatta alempialkyyliä tai yhdessä alempialkyleeniä ja ryhmillä R1, R2 tai R2 on edellä esitetyt merkitykset, käsitellään vedettömällä proottisella väliaineella, saatu kaavan 37 91412 JP—tn—tn—x (xv),
mukainen yhdiste, jossa ryhmillä R1, R2, rS^ ja X on niiden edellä esitetyt merkitykset, saatetaan reagoimaan kaavan R'(CR")=0 (XIIa), R'"-H (Xllb) tai R-Hal (XIIc) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa ryhmillä R, R', R" ja R"' on niiden edellä esitetyt merkitykset, saadussa kaavan VI
Jr—CH—CH—X (VI)
K
mukaisessa yhdisteessä, jossa ryhmillä R^, R2, R^b, R ja X on niiden edellä esitetyt merkitykset, muunnetaan ryhmä X kaavan -CH(R2)-NH2 (Ha1) mukaiseksi ryhmäksi ja saatu kaavan Ha Ή1ΧΙ-», mukainen yhdiste, jossa ryhmillä R, R1, R2, R2 ja R5]-, on niiden edellä esitetyt merkitykset, muunnetaan vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.
Tässä yhteydessä X on edullisesti syano, vedetön proottinen väliaine on edullisesti valmistettu trimetyylisilyyliklori-dista ja kaupallista laatua olevasta kloroformista, välituote XV saatetaan edullisesti reagoimaan kaavan XIIc mukaisen yhdisteen kanssa ja/tai syanoryhmän muunto -CH2NH2-ryhmäksi suoritetaan edullisesti hydraamalla.
Eräässä toisessa menetelmämuunnelman a) edullisessa suoritusmuodossa kaavan ITh ί 38
Rs0 O R1 R* R* CH·—CH—CH—2° (Ilb) r mukainen yhdiste, jossa ryhmillä R, R1, R2, r3/ r5 ja zo on niiden edellä esitetyt merkitykset ja joka voidaan valmistaa esimerkiksi reaktioiden IX —>.X —VXI—>IIb tai IX—^ XI '—V Hb kautta, alistetaan emäksiseen tai happamaan hydrolyysiin tai käsitellään tri-alempialkyylihalogeenisilaanilla ja suoritetaan vesipitoinen viimeistely. Edullisesti kaavan Ilb mukainen yhdiste, jossa R^ merkitsee tri-alempialkyy-lisilaania, Z° merkkitsee bis(alempialkyylisilyyli)aminoa ja ryhmillä R*, R^ ja R^ on niiden edellä esitetyt merkitykset, muodostetaan iri situ saattamalla kaavan NJLUh..
»r mukainen yhdiste, reagoimaan silylointiaineen kanssa ja tämän jälkeen edullisesti emäksisissä olosuhteissa kaavan R-Hal (Xllb, Hai = halogeeni) mukaisen yhdisteen kanssa ja poistetaan suoja keksinnön mukaisesti viimeisteltäessä proottisissa, esim. vesipitoisissa tai vesipitois/alkoho-lisissa olosuhteissa.
Ryhmän X muunto kaavan -CH(R^)-NH2 mukaiseksi ryhmäksi mene te lmämuunnelman b) mukaisesti voidaan suorittaa jollakin edellä esitetyllä menetelmällä, esim. kaavan VI mukaisten yhdisteiden kaavan II mukaisiksi yhdisteiksi suoritettavan muunnon variaatiolla.
39 91412
Reaktio suoritetaan tunnettujen menetelmien mukaisesti ilman liuotinta tai liuottimen läsnäollessa, joka voi toimia myös reagenssina, tarvittaessa jäähdyttäen tai kuumentaen suljetussa astiassa ja/tai inertin kaasun atmosfäärissä.
Kaavan III mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa esimerkiksi kaavan VI mukaisista yhdisteistä muuntamalla ryhmä R^O- hydroksiksi, jolloin reaktio suoritetaan edellä esitetyn menetelmän mukaisesti, esim. happamalla hydrolyysil-lä, kuten käsittelemällä vesipitoisella mineraalihapolla, esim. kloorivetyhapolla, tai käsittelemällä nukleofiili-sella reagenssilla.
Menetelmämuunnelmassa c) kaavan 1' mukainen yhdiste voi olla tyydyttynyt substituentissa R siten, että se on esim. kaavan I" H°\f f f f —CH-—CH—-CH—NH 2 (I") RIV/ mukainen. RIV voi olla alempialkenyyli, alempialkaanidie-nyyli tai alempialkynyyli kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on alempialkyyli, tai se voi olla fenyyli kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on sykloheksyyli.
Pelkistys voidaan suorittaa jollakin sopivalla pelkistys-aineella, kuten vedyllä katalysaattorin läsnäollessa, aryylin pelkistämiseksi esim. Nishimura-katalysaattorin ja alifaattisten moninkertaisten sidosten pelkistämiseksi esim. palladiumhiilen läsnäollessa, liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä ja huoneen lämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa.
Kaavan 1' mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa jonkin täs- 40 sä esitetyn kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi tarkoitetun menetelmän mukaisesti käyttämällä lähtöaineita, joissa on vastaavat tyydyttymättömät substituentit. Edelleen kaavan I" mukaiset yhdisteet voidaan saad;. myös lähtemällä vastaavasta RIV-dikloorifosfiinista saattamalla reagoimaan alempialkanolin, kuten etanolin, ja tri-alempi-alkyyliamiinin, kuten trietyyliamiinin kanssa, saattamalla saatu RIV-fos£onihappoesteri reagoimaan kaavan HC(R^)= C(R2)-X (V, X = esim. CN) mukaisen yhdisteen kanssa ja muuntamalla ryhmä X vastaavaksi ryhmäksi -CH(r3)-nH2·
Yllä esitetyt reaktiot suoritetaan vakiomenetelmien mukaisesti, laimentimien, etenkin sellaisten läsnäollessa, jotka ovat inerttejä lähtöaineiden suhteen ja ovat niiden liuottimia, katalysaattoreiden, kondensaatioaineiden tai vast, mainittujen muiden aineiden läsnäollessa tai ilman niitä ja/tai inerteissä atmosfääreissä, alhaisissa lämpötiloissa, huoneen lämpötilassa tai korotetuissa lämpötiloissa, edullisesti käytettyjen liuottimien kiehumispisteen lähellä, atmosfäärissä tai superatmosfäärisissä paineissa.
Keksinnön mukaisen menetelmän mukaisesti saatavat kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa toisiksi.
Siten kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on substituoi-tu hydroksilla ja/tai R^ tai R2 merkitsee hydroksia, voidaan muuntaa vastaaviksi hydroksi-vapaiksi yhdisteiksi, esimerkiksi saattamalla reagoimaan tiokarbonyylidi-imidat-solin kanssa ja käsittelemällä saatu imidatsolyylitioure-taani radikaali-initiaattorin, kuten atsoisobutyronitrii-lin läsnäollessa tri-alempialkyylistannaanilla, esim. (C^gJ^SnHslla, esimerkiksi bentseenissä 60 - 80°C:ssa.
Myös ryhmässä R esiintyvät kaksois- ja/tai kolmoissidokset voidaan pelkistää yksinkertaisiksi sidoksiksi, kolmoissi- 41 91412 dokset myös kaksoissidoksiksi vastaavan vähemmän tyydytty-mättömän kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi.
Keksinnön kohteena ovat myös näiden menetelmien muunnelmat, joissa menetelmän jossakin vaiheessa välituotteena saatava yhdiste käytetään lähtöaineena ja suoritetaan puuttuvat vaiheet, tai joissa lähtöaineet muodostetaan reaktio-olosuhteissa, tai joissa reaktiokomponentit käytetään niiden suolojen tai optisesti puhtaiden antipodien muodossa. Aina haluttaessa yllä olevat menetelmät suoritetaan sen jälkeen, kun ensin on suojattu sopivasti mahdollisesti häiritsevät reaktiiviset funktionaaliset ryhmät, esim. kuten tässä on esitetty.
Edullisesti tulisi käyttää niitä lähtöaineita näissä reaktioissa, jotka johtavat alussa erittäin arvokkaiksi kuvattuihin yhdisteisiin.
Keksinnön kohteena ovat myös uudet lähtöaineet ja menetelmät niiden valmistamiseksi. Siten ovat uusia kaavan Ha ja Ile mukaiset yhdisteet, paitsi ne, joissa ja R3 merkitsevät vetyä, R2 merkitsee vetyä tai alkyyliä ja R merkitsee substituoimatonta alifaattista, sykloalifaattista tai aralifaattista ryhmää, tai yksi ryhmistä Rl, r2 ja r3 merkitsee vetyä tai alifaattista, sykloalifaattista, ar-alifaattista tai aromaattista ryhmää ja kaksi muuta ryhmistä Rl, r2 ja R3 merkitsee vetyä ja R on -CH(0-Ci~C4-al-kyyli)2 tai -C(Ci-C4~alkyyli)(O-C^-C^alkyyli)2, ja kaavan Hb yhdisteet, paitsi ne, joissa yksi ryhmistä R1, R2 ja R3 merkitsee vetyä tai alifaattista, sykloalifaattista, aralifaattista tai aromaattista ryhmää ja kaksi muuta ryhmistä R1, R2 ja R3 merkitsee vetyä ja R on -CH(0-Ci-C4-al-kyyli)2 tai -C(Ci-C4-alkyyli)(0-Ci~C4-alkyyli)2. Nämä uudet yhdisteet kuuluvat samoin keksintöön.
42
Riippuen lähtöaineiden ja menetelmien valinnasta uudet yhdisteet voivat esiintyä jonkin mahdollisen isomeerin muodossa» esimerkiksi diastereomeereinä, optisina isomeereinä (antipodeina), rasemaatteina tai niiden seoksena.
Kun saadaan yllä esitettyjen yhdisteiden tai välituotteiden diastereomeerisiä seoksia, nämä voidaan erottaa yksittäisiksi raseemisiksi tai optisesti aktiivisiksi isomeereiksi sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esim. jakotislaa-malla, kiteyttämällä tai kromatogra£oimalla.
Kaavan I mukaiset raseemiset tuotteet tai emäksiset välituotteet voidaan erottaa optisiksi antipodeiksi, esimerkiksi erottamalla niiden diastereomeeriset suolat, esim. jakokiteyttämällä d- tai -(tartraatti-, -dibentsoyylitar-traatti-, -mandelaatti- tai -kamferisulfonaatti)suolat.
Edullisesti eristetään tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden aktiivisempi antipodi.
Edelleen keksinnön mukaiset yhdisteet saadaan joko vapaassa (kahtaisioni-) muodossa tai suolan muodossa. Esimerkiksi saatu vapaa yhdiste voidaan muuntaa vastaavaksi happo-additiosuolaksi, edullisesti käyttämällä farmaseuttisesti hyväksyttävää happoa tai anioninvaihtovalmistetta, emästen kanssa muodostetuiksi suoloiksi käsittelemällä vapaat yhdisteet emäksillä tai sopivilla kationinvaihtomenetelmil-lä, tai saadut suolat voidaan muuntaa vastaaviksi vapaiksi yhdisteiksi, esimerkiksi happoadditiosuolat käyttämällä vahvempaa emästä, kuten metalli- tai ammoniumhydroksidia, tai emäksiset suolat, esim. alkalimetallihydroksidi tai -karbonaatti tai kationivaihtovalmiste tai emästen kanssa muodostetut suolat käsittelemällä sopivilla happamilla reagensseilla. Näitä tai muita suoloja, esimerkiksi pik-raatteja, voidaan käyttää myös saatujen yhdisteiden puh- 91412 43 distamiseksi. Yhdisteet muunnetaan tällöin ensin suoloiksi. Johtuen vapaiden yhdisteiden ja suolojen muodossa esiintyvien yhdisteiden läheisestä suhteesta yhdisteellä tarkoitetaan tässä yhteydessä myös vastaavaa suolaa, edellyttäen, että tällainen on mahdollista tai sopivaa vallitsevissa olosuhteissa ja käsite "suolat" sisältää haluttaessa myös vapaat yhdisteet, milloin se on sopivaa merkityksen- ja tarkoituksenmukaisesti.
Yhdisteet mukaanlukien niiden suolat voidaan saada myös niiden hydraattien muodossa tai ne sisältävät muita kiteytykseen käytettyjä liuottimia.
Tämän keksinnön kohteena on myös keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttö farmaseuttisten koostumusten, etenkin farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi, joilla on selektiivinen GABAg-antagonistinen vaikutus ja joita voidaan käyttää esim. havainto- ja muistihäiriöiden, mielen depressiivisten tilojen ja pelkotilojen hoitamiseksi.
Keksinnön mukaiset farmaseuttiset koostumukset on tarkoitettu enteraaliseen, kuten oraaliseen tai rektaaliseen, transdermaaliseen ja parenteraaliseen käyttöön nisäkkäille, mukaanlukien ihmiselle, sairauksien hoitamiseksi, jotka reagoivat GABAg-reseptorisalpaukseen, kuten yllä on esitetty, ja ne sisältävät tehokkaan GABAg-reseptoria sal-paavan määrän keksinnön mukaista yhdistettä yksinään tai yhdessä yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen kanssa.
Keksinnön mukaiset farmakologisesti aktiiviset yhdisteet on muodostettu farmaseuttisiksi koostumuksiksi, jotka sisältävät tehokkaan määrän niitä yhdessä tai sekoitettuna täyteaineiden tai kantoaineiden kanssa, jotka sopivat joko enteraaliseen tai parenteraaliseen käyttöön.
44
Ensisijassa käytetään tabletteja ja gelatiinikapseleita, jotka sisältävät aktiivisen aineosan yhdessä a) laimenti-mien, esim. laktoosin, dekstroosin, sakkaroosin, mannii-tin, sorbiitin, selluloosan ja/tai glysiinin, b) liukuai-neiden, esim. piidioksidin, talkin, steariinihapon, sen magnesium- tai kalsiumsuolan ja/tai polyeteeniglykolin kanssa. Tabletit voivat sisältää myös c) sideaineita, esim. magnesiumaluminiumsilikaattia, tärkkelystahnaa, gelatiinia, traganttia, metyyliselluloosaa, natriumkarboksi-metyyliselluloosaa ja/tai polyvinyylipyrrolidonia, haluttaessa d) hajotusaineita, esim. tärkkelyksiä, agaria, al-giinihappoa tai sen natriumsuolaa, tai kuohuseoksia ja/tai e) absorbentteja, väriaineita, makuaineita ja makeuttimia. Injektoitavat valmisteet ovat edullisesti vesipitoisia isotonisia liuoksia tai suspensioita ja suppositoriot valmistetaan edullisesti rasvaemulsioista tai -suspensioista. Nämä koostumukset voivat olla steriloituja ja/tai ne voivat sisältää lisäaineita, kuten säilöntä-, stabilointi-, kostutus- tai emulgointiaineita, liuokoiseksi tekeviä aineita, suoloja osmoottisen paineen säätämiseksi ja/tai puskureita. Ne voivat sisältää myös muita terapeuttisesti arvokkaita aineita. Nämä valmisteet valmistetaan tavanomaisten sekoitus-, granulointi- tai vast, päällystysmene-telmien mukaisesti ja ne sisältävät n. 0,1 - 75 %, edullisesti n. 1 - 50 % aktiivista aineosaa.
Sopivat transdermaaliseen käyttöön tarkoitetut valmisteet sisältävät tehokkaan määrän keksinnön mukaista yhdistettä kantoaineen kanssa. Edullisia kantoaineita ovat absorboivat farmakologisesti hyväksyttävät liuottimet, jotka helpottavat läpikulkua isännän ihon läpi. Tavallisesti trans-dermaaliset laitteet ovat siteen muodossa, jossa on taus-taelin, säiliö, joka sisältää yhdisteen mahdollisesti kan-toaineiden kanssa, mahdollisesti nopeutta säätävä sulku yhdisteen toimittamiseksi isännän ihoon säädetyllä ja en- 45 91412 naita määrätyllä nopeudella pitkähkön aikajakson kuluessa, ja välineet laitteen kiinnittämiseksi ihoon.
Tämän keksinnön kohteena on myös keksinnön mukaisten yhdisteiden, joilla on GABAg-antagonistisia ominaisuuksia, ja näitä yhdisteitä sisältävien farmaseuttisten koostumusten käyttö nisäkkäiden sairauksien hoitamiseksi, jotka reagoivat selektiiviseen GABAg-reseptorisalpaukseen, etenkin havainto- ja muistihäiriöiden ja myös depressioiden ja pelkotilojen hoitamiseksi.
Samoin keksintöön kuuluu myös menetelmä nisäkkäiden noo-trooppisten sairauksien hoitamiseksi, jossa menetelmässä käytetään tehokas määrä keksinnön mukaista yhdistettä, edullisesti yllä esitettyjen farmaseuttisten koostumusten muodossa.
Käytettävän aktiivisen yhdisteen määrä riippuu lämminverisen eläimen (nisäkkään) lajista, painosta, iästä ja yksilöllisestä tilasta sekä antotavasta.
N. 50 - 70 kg painavan nisäkkään yksikköannostus voi sisältää n. 10 - 500 mg aktiivista aineosaa.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat yllä selitettyä keksintöä, mutta ne eivät kuitenkaan rajoita sen laajuutta millään tavoin. Lämpötilat on esitetty celsiusasteina. Mikäli toisin ei ole mainittu, kaikki haihdutukset suoritetaan alennetussa paineessa, edullisesti n. 2 - 13 kPa:ssa. Lopullisten tuotteiden, välituotteiden ja lähtöaineiden rakenne on vahvistettu analyyttisillä menetelmillä, esim. mikroanalyysillä ja spektroskooppisilla ominaisuuksilla (esim. MS, IR, NMR). Kaavan I mukaisia yhdisteitä kutsutaan tämän jälkeen 3-amino-l-R1-2-R2-3-R3-propyyli(R)fos-fiinihapoiksi.
46
Esimerkki 1: Liuokseen, jossa on 1,0 g etyyli-3-amino-2-(p-kloorifenyyli)-propyyli(dietoksimetyyli)fosfinaattia 5 mlsssa metanolia, lisätään 2,5 ml 2-normaalista natrium-hydroksidi-liuosta ja seosta kuumennetaan 80°C:seen 5 tunnin ajan. Tämän jälkeen reaktio konsentroidaan alennetussa paineessa ja öljyinen jäännös ohjataan ioninvaihtohartsin läpi (DOWEX· 50W-X8 H+) käyttämällä eluenttina deionoitua vettä. Ninhydriini-positiiviset fraktiot yhdistetään ja haihdutetaan, jolloin saadaan 3-amino-2-(4-kloorifenyyli)-propyyli(dietoksimetyyli)fosfiinihappo, sp. 175 - 185° (haj.), 31P-NMR: δ = +31,6 ppm (D20).
Esimerkki 2: 0,5 g etyyli-3-amino-2-hydroksi-propyyli(dietoksimetyyli )-fosf inaattia liuotetaan 5 ml saan etanolia ja tämä liuos lisätään liuokseen, jossa on 0,14 g natrium-hydroksidia 2 mlsssa vettä. Tätä seosta kuumennetaan sitten 60°:seen 3 tunnin ajan, jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, öljyinen jäännös ohjataan ioninvaihtohartsin läpi (DOWEX® 50W-X8 H+) käyttämällä eluenttina deionoitua vettä. Ninhydriini-positiiviset fraktiot yhdistetään ja haihdutetaan, jolloin saadaan 3-amino-2-hydroksi-propyyli(dietoksimetyyli)-fosfiinihappo, sp. 214 - 215° (haj.), 31p-NMR: 6= +30,9 ppm (D20).
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti:
Liuokseen, jossa on 25,0 g etyyli(trimetyylisilyyli)di-etoksimetyyli-fosfoniittiä 200 mlsssa kuivaa tetrahydrofu-raania, lisätään 19,2 g 2,3-epoksipropyyliftaali-imidiä typen atmosfäärissä. Tähän sekoitettuun seokseen lisätään katalyyttinen määrä kuivaa sinkkikloridia ja seosta kuumennetaan sitten palautus jäähdyttäen 2 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännös liuotetaan 100 ml saan kloroformia ja se- 47 91412 koitetaan voimakkaasti veden (50 ml) kanssa 0,5 tunnin ajan. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja liuotin poistetaan alennetussa paineessa. Jäännöstä kuumennetaan 100°:seen 6 Pa:n paineessa tunnin ajan, jolloin saadaan öljyisenä jäännöksenä etyyli- 2-hydroksi-3-ftaali-imido-propyyli(dietoksimetyyli)fosfi-naatti, 31p_jjmRs 6 = +42,0 ja +41,6 ppm (CDCI3).
Liuokseen, jossa on 1,0 g etyyli-2-hydroksi-3-ftaali-imi-do-propyyli(dietoksimetyyli)fosfinaattia 23 mlsssa isopropanolia, lisätään 4 ml vettä. Tähän seokseen lisätään 0,47 g natriumboorihydroksidia ja seosta sekoitetaan 24 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen lisätään varovasti 2,6 ml jääetikkaa ja reaktiota kuumennetaan 80°:seen 2 tunnin ajan. Tämän jälkeen reaktio jäähdytetään huoneen lämpötilaan, liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös ohjataan piihappopylvään läpi käyttämällä eluent-tina seosta, jossa on yksi osa etyyliasetaattia yhteen osaan etanolia. Etyyli-3-amino-2-hydroksi-propyyli(dietoksimetyyli )fosfinaatti saadaan värittömänä öljynä, 31P -+45,8 ja +45,2 ppm (CDCI3).
Esimerkki 3: Liuosta, jossa on 6,7 g 3-(bentsyylioksikar-bonyyliamino)propyyli-(n-butyyli)fosfiinihappoa 125 mlsssa 36%:ista kloorivetyhappoa, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 1,5 tunnin ajan. Seos haihdutetaan öljyksi ja öljy haihdutetaan mukana veden kanssa (2 x 50 ml), jolloin saadaan valkoinen kiintoaine. Tämä kiintoaine liuotetaan sitten 50 ml saan kuivaa metanolia, lisätään 1 - 3 ml propy-leenioksidia ja liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa. Saostunut tuote kerätään suodattamalla ja kuivatetaan, jolloin saadaan 3-aminopropyyli-(n-butyyli)fosfiinihappo, sp. 231 - 234° (haj.), 31p_NMR. 5 = +44,5 ppm (d20).
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti s 48
Liuos, jossa on 5,0 g 3-aminopropyylifosfiinihappoa 200 ml:ssa vettä, jäähdytetään 5°s seen ja pH säädetään arvoon 9,5 2-molaarisella natriumhydroksidiliuoksella. Tähän seokseen lisätään 6,8 g bentsyylikloroformaattia säilyttämällä samalla pH ja lämpötila. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitetaan 3 tunnin ajan pH-arvossa 9,5 huoneen lämpötilassa ja sen annetaan seistä yön yli. Seos uutetaan sitten 100 ml:lla eetteriä ja vesipitoista kerrosta sekoitetaan 5°:ssa kloformin yhtä suuren määrän kanssa. Seos tehdään happamaksi pH-arvoon 2, kloroformikerros erotetaan, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, öljyinen tuote käsitellään eetterillä, jolloin saadaan valkoinen kiintoaine, 3-(N-bentsyy-lioksikarbonyyliamino)propyylifosfiinihappo, sp. 53 - 55°, 31p-NMR: <5 = +36,6 ppm (CDC13).
Liuokseen, jossa on 3,0 g 3-(N-bentsyylioksikarbonyyliami-no)propyylifosfiinihappoa 50 mlsssa kuivaa tetrahydrofu-raania, lisätään 2,3 g trietyyliamiinia. Tätä seosta sekoitetaan typpiatmosfäärissä 0,5 tunnin ajan ja sitten lisätään 2,5 g trimetyylikloorisilaania. Tätä liuosta sekoitetaan tunnin ajan, jolloin muodostuu sakka. Tämän jälkeen lisätään 7,6 g 1-bromibutaania ja reaktiota kuumennetaan palautus jäähdyttäen 24 tunnin ajan. Seoksen annetaan sitten jäähtyä huoneen lämpötilaan, lisätään 50 ml vettä ja sitten sekoitetaan tunnin ajan. Seos uutetaan 200 ml:11a kloroformia, orgaaninen kerros kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. öljyistä tuotetta trituroidaan eetterillä, jolloin saadaan valkoinen kiintoaine, 3-(N-bentsyylioksikarbonyy-liaminojpropyyli(n-butyyli)fosfiinihappo, sp. 116 - 118°, 31p = +58,6 ppm (CDCI3).
Esimerkki 4: Liuos, jossa on 3,3 g litiumhydroksidimono-hydraattia 40 mlsssa vettä, lisätään liuokseen, jossa on 49 91412 20 g etyyli-3-aminopropyyli(dietoksimetyyli)fosfinaattia 75 ml:ssa etanolia. Seosta sekoitetaan ja sitten lisätään vielä n. 25 ml vettä, jolloin saadaan kirkas liuos. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa, kunnes reaktio on päättynyt n. 48 tunnin kuluttua. Tätä voidaan valvoa 31p-NMRsllä. Sitten liuos haihdutetaan samean öljyn tuottamiseksi, johon lisätään 50 ml etanolia. Tämä liukenematon epäorgaaninen kiintoaine poistetaan suodattamalla ja suo-dos haihdutetaan. Jäljelle jäävää öljyistä tuotetta, joka sisältää pienen määrän kiintoainetta, trituroidaan asetonin kanssa ja muodostunut kiintoaine suodatetaan pois (31P-NMR: δ· 33,98 ppm, D20).
Tästä saatu suodos haihdutetaan ja trituroidaan jälleen pienellä määrällä asetonia, jolloin saadaan tuotteen toinen erä. Molemmat erät yhdistetään ja liuotetaan veteen.
Liuos konsentroidaan ja uutetaan kloroformilla lähtöaineen pienten määrien poistamiseksi, sitten se käsitellään hiilellä. Liuos suodatetaan hiilen poistamiseksi ja pelkistetään pieneen määrään. Tämä raaka tuote alistetaan sitten ioninvaihtokromatografiaan (DOWEX· 50W-X8 H+-muoto) käyttämällä eluenttina deionoitua vettä. Kerätään 150 ml:n fraktioita. Fraktio 44 ja seuraavat fraktiot sisältävät 3-aminopropyyli(dietoksimetyyli)fosfiinihapon, joka saadaan puhtaassa muodossa haihduttamisen jälkeen, sp. 209 - 210° (haj.).
Esimerkki 5; Liuokseen, jossa on 8,0 g isopropyyli-3-ami-nopropyyli(t-butyyli)fosfinaattia 80 ml:ssa kloroformia, lisätään 11,7 ml trimetyylisilyylibromidia. Reaktioseosta sekoitetaan 50e:ssa 4 tunnin ajan ja sitten huoneen lämpötilassa yön yli. Kloroformin ja trimetyylisilyylibromidin ylimäärän poistaminen alennetussa paineessa tuottaa öljyn, joka otetaan etanoliin. Lisätään propyleenioksidia ja valkoinen kiintoaine suodatetaan pois ja kuivatetaan fosfori- 50 pentoksidin päällä, jolloin saadaan 3-aminopropyyli(t-bu-tyyli)fosfiinihappoa x 0,15 H20:ta, sp. 253 - 255°.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:
Seos, jossa on 24,7 g isopropanolia ja 17,2 g trietyyli-amiinia 35 mlrssa dietyylieetteriä, lisätään tipoittain 30 g:aan t-butyylidikloorifosfiinia 100 mlsssa dietyylieetteriä. Lämpötila pidetään 5 - 10e:ssa. Kiintoaine suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. Raaka öljy puhdistetaan tislaamalla, jolloin saadaan t-butyylifosfonihappo-isopro-pyyliesteri öljynä, kp. 82°/2 kPa, n2^D = 1,4222.
15,7 g saan t-butyylifosfonihappo-isopropyyliesteriä 6,3 mlsssa akrylonitriiliä lisätään 21 ml natriumisopropylaat-tia (0,25 molaarista). Eksotermisen reaktion jälkeen (lämpötila nousee 100°:seen) suspensio suodatetaan, suodos haihdutetaan ja jäännös tislataan, jolloin saadaan isopro-pyyli-2-syanoetyyli(t-butyyli)fosfinaattia öljynä, kp.
121°/8 Pa, n20D « 1,4480.
Seosta, jossa on 11,0 g isopropyyli-2-syanoetyyli(t-butyyli )fosfinaattia, 17,0 g ammoniakkia ja 1,7 g Raney-nikke-liä 110 mlsssa etanolia, hydrataan 5 tunnin ajan. Katalysaattori suodatetaan pois ja liuotin poistetaan haihduttamalla. Raaka öljy puhdistetaan Kugelrohr-tislauksella, jolloin saadaan isopropyyli-3-aminopropyyli(t-butyyli)fos-finaatti öljynä, kp. 155°/l Pa, n2®[> = 1,4600.
Esimerkki 6s 7,0 g isopropyyli-3-aminopropyyli(n-propyy-li)fosfinaattia ja 40 ml 20%:ista kloorivetyhappoa, sekoitetaan palautusjäähdytyslämpötilassa yön yli. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin, otetaan metanoliin ja käsitellään propyleenioksidilla. Valkoinen kiintoaine suodatetaan pois ja kuivatetaan fosforipentoksidin päällä, jolloin saadaan 91412 51 3-aminopropyyil(n-propyyli)fosfiinihappo x 0,1 IVOsta valkoisina kiteinä, sp. 210 - 213°.
3-aminopropyyli(n-propyyli)fosfiinihappo voidaan valmistaa myös samasta lähtöaineesta silyloimalla trimetyylisilyy-libromidilla ja käsittelemällä sitten propyleenioksidilla etanolissa, sp. 213 - 215°.
Lähtöaineet isopropyyli-3-aminopropyyli(n-propyyli)fosfi-naatti, kp. 155e/6 Pa, n^Ojj = 1,4571, isopropyyli-2-syano-etyyli (n-propyyli )fosf inaatti, kp. 132e/40 Pa, n^Ojj = 1,4470, ja n-propyylifosfonihappo-isopropyyliesteri, kp. 93°/2,8 kPa, n^Op = 1,4241, valmistetaan edellä olevassa esimerkissä esitetyllä tavalla käyttämällä lähtöaineena n-propyyli-dikloorifosfiinia.
Esimerkki 7; Seosta, jossa on 7,73 g isopropyyli-3-amino-propyyli(etyyli)fosfinaattia ja 40 ml 20%:ista kloorivety-happoa, kuumennetaan palautusjäähdyttäen sekoittaen 14 tunnin ajan. Kirkas liuos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään uudelleen metanoli/propyleenioksidista, jolloin saadaan 3-aminopropyyli(etyyli)fosfiinihappo valkoisena kiintoaineena, sp. 233 - 239°, ^H-NMR (D2O): 0,4 - 1,8 (m, 9H, PCH2CH2 ja PCH2CH3), 2,7 (t, 2H, NCH2), 4,55 (s, 3H, OH, NH2)♦ Lähtöaineet valmistetaan seuraavasti:
Liuokseen, jossa on 262 g etyylidikloorifosfiinia 1200 ml:ssa dietyylieetteriä, lisätään sekoittaen ja jäällä jäähdyttäen 5 - 10°:ssa liuos, jossa on 370 ml isopropanolia ja 280 ml trietyyliamiinia 400 ml:ssa dietyylieetteriä. Reaktio on eksoterminen. Sekoitetaan 12 tunnin ajan 20°:ssa, minkä jälkeen valkoinen sakka suodatetaan pois ja suodos jakotislataan. Saadaan etyylifosfonihappo-isopro-pyyliesteri värittömänä nesteenä, kp. 80 - 85°/26 kPa.
52 34 g saan etyylifosfonihappo-isopropyyliesteriä ja 16,45 ml saan akrylonitriiliä lisätään sekoittaen 40 ml isopropanolia, joka sisältää 0,25 moolia natriumisopropylaattia. Reaktio on eksoterminen. Sekoitetaan tunnin ajan 20°sssa ja sitten seos jakotislataan. Saadaan isopropyyli-2-syano-etyyli(etyyli)fosfinaatti värittömänä öljynä, kp. 102 -104e/l0 Pa.
34,1 gsaan isopropyyli-2-syanoetyyli(etyyli)fosfinaattia 500 mlsssa isopropanolia lisätään 60 ml nestemäistä ammoniakkia ja 6,8 g Raney-nikkeliä. Seos kuumennetaan 80°sseen ja käsitellään vedyllä 100 baarissa. 1 1/2 tunnin kuluttua vedyn otto pysähtyy. Reaktioseos suodatetaan ja suodos tislataan, jolloin saadaan isopropyyli-3-aminopro-pyyli(etyyli)fosfinaatti värittömänä öljynä, kp. 75e/l3 Pa.
Esimerkki 8s Seos, jossa on 1,5 g 3-aminopropyyli(fenyy-li)fosfiinihappoa 10 ml:ssa vettä ja 7,9 ml IN kloorivety-happoa, käsitellään vedyllä 25°:ssa Nishimura-katalysaat-torin (0,2 g, Rh/Pt02) läsnäollessa. 1,2 tunnin kuluttua vedyn otto pysähtyy. Reaktioseos suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään uudelleen meta-noli/propyleenioksidista, jolloin saadaan 1,2 g 3-amino-propyyli(sykloheksyyli)fosfiinihappoa x 0,4 moolia kloori-vetyhappoa valkoisena kiintoaineena, sp. 202 - 203°.
Lähtöaineet valmistetaan seuraavasti:
Liuokseen, jossa on 270 ml fenyylidikloorifosfiinia 1000 ml:ssa dietyylieetteriä, lisätään sekoittaen ja jäällä jäähdyttäen liuos, jossa on 280 ml etanolia ja 280 ml tri-etyyliamiinia 500 ml:ssa dietyylieetteriä. Sekoitetaan 14 tunnin ajan 20e:ssa ja sitten sakka suodatetaan pois ja suodos jakotislataan. Saadaan fenyylifosfiinihappo-etyyli-esteri värittömänä nesteenä, kp. 83 - 85°/6 Pa.
53 91412 42,45 g:aan fenyylifosfonihappo-etyyliesteriä ja 16,45 mlsaan akrylonitriiliä lisätään sekoittaen 5 ml natrium-etylaattia (1 molaarista). Reaktio on eksoterminen. Sekoitetaan tunnin ajan 20°:ssa ja sitten seos jakotislataan. Saadaan etyyli-2-syanoetyyli(fenyyli)fosfinaatti värittömänä öljynä, kp. 134 - 136°/7 Pa.
22,72 g:aan etyyli-2-syanoetyyli(fenyyli)fosfinaattia 400 ml:ssa etanolia lisätään 34 g nestemäistä ammoniakkia ja 4,5 g Raney-nikkeliä. Seos kuumennetaan 80°:seen ja käsitellään vedyllä 100 baarissa. 30 minuutin kuluttua vedyn otto pysähtyy. Reaktioseos suodatetaan ja suodos tislataan, jolloin saadaan etyyli-3-aminopropyyli(fenyyli)fos-finaatti värittömänä öljynä, kp. 110e/l3 Pa.
Seosta, jossa on 6,83 g etyyli-3-aminopropyyli(fenyyli)-fosfinaattia ja 30 ml 20%:ista kloorivetyhappoa, kuumennetaan palautusjäähdyttäen sekoittaen 4 tunnin ajan. Kirkas liuos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään uudelleen metanoli/propyleenioksidistä, jolloin saadaan 3-ami-nopropyyli(fenyyli)fosfiinihappo valkoisena kiintoaineena, sp. 298 - 300°.
Esimerkki 9: Seosta, jossa on 14,76 g (0,12 moolia) 3-ami-nopropyylifosfonihappoa ja 96,72 g (0,6 moolia) heksame-tyylidisilatsaania, kuumennetaan palautusjäähdyttäen ar-gonatmosfäärissä sekoittaen 16 tunnin ajan, jolloin saadaan liuos. Tähän liuokseen lisätään palautusjäähdyttäen 60 ml dietyleeniglykolidimetyylieetteriä ja liuosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen vielä 2 tunnin ajan. Reaktio jäähdytetään 120°:seen ja sitten lisätään 38,75 g (0,3 moolia) N-etyyli-di-isopropyyli-amiinia 20 minuutin kuluessa ja sitten lisätään 54,06 g (0,3 moolia) isobutyyli-jodidia 20 minuutin kuluessa. Reaktioseosta kuumennetaan sekoittaen 22 tunnin ajan. Jäähdytetään 10°:seen ja sitten 54 valkoinen sakka suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan alennetussa paineessa. Kirkas liuos jäähdytetään, laimennetaan dikloorimetaanilla (300 ml) ja uutetaan 3 kertaa 2N kloorivetyhapolla (3 x 100 ml). Yhdistetyt kloorivetyhap-pouutteet haihdutetaan tyhjiössä kuiviin ja haihdutetaan uudelleen 2 kertaa vedellä (2 x 100 ml), jolloin saadaan valkoinen kiintoaine, joka suspendoidaan 600 ml:aan asetonia ja sekoitetaan tunnin ajan 20e:ssa. 3-aminopropyyli-(isobutyyli)fosfiinihappohydrokloridi (25,3 g), sp. 149 -155°, eristetään suodattamalla. Kiteytetään uudelleen n-propanoli/asetonista (200/100 ml), jolloin saadaan puhdas 3-aminopropyyli(isobutyyli)fosfiinihappohydrokloridi, sp. 154 - 156°. 15,4 g 3-aminopropyyli(isobutyyli)fosfiinihap-pohydrokloridia liuotetaan 75 ml saan metanolia ja sitten lisätään 300 ml propyleenioksidia sekoittaen. Annetaan seistä yön yli 4°:ssa, jolloin saostuu valkoinen kiintoaine. Sakka kerätään suodattamalla ja kiteytetään uudelleen n-propanolista, jolloin saadaan puhdas 3-aminopropyyli-(isobutyyli)fosfiinihappo, sp. 250 - 253° (haj.).
Esimerkki 10: Esimerkissä 9 esitetyllä tavalla saadaan 3-aminopropyyli(n-heksyyli)fos£iinihappo, sp. 242 - 246°, hydrokloridi, sp. 196 - 198°, reaktiolla n-bromiheksaanin kanssa 130°:ssa 22 tunnin kuluessa.
Esimerkki 11: Esimerkissä 9 esitetyllä tavalla saadaan 3-aminopropyyli(allyyli)fos£iinihappo, sp. 230 - 234° (haj.), hydrokloridi, sp. 140 - 142°, reaktiolla allyyli-bromidin kanssa 60°:ssa 16 tunnin kuluessa.
Esimerkki 12: Esimerkissä 9 esitetyllä tavalla saadaan 3-aminopropyyli(n-pentyyli)fos£iinihappo, sp. 232 - 236°, hydrokloridi, sp. 192 - 194°, reaktiolla n-bromipentaanin kanssa 120°:ssa 16 tunnin kuluessa.
55 91412
Esimerkki 13: Esimerkissä 9 esitetyllä tavalla saadaan 3-aminopropyyli (n-*heptyyli ) fosf iinihappo, sp. 232 - 236ö (haj.), hydrokloridi, sp. 190 - 192°, reaktiolla n-bromi-heptaanin kanssa 120°:ssa 16 tunnin kuluessa.
Esimerkki 14: Esimerkissä 9 esitetyllä tavalla saadaan 3-aminopropyyli(but-3-enyyli)fosfiinihappo, sp. 215 - 220°, hydrokloridi, sp. 170 - 172°, reaktiolla 4-bromi-l-butee-nin kanssa 95°:ssa 16 tunnin kuluessa.
Esimerkki 15; Esimerkissä 9 esitetyllä tavalla saadaan 3-aminopropyyli(n-dekyyli)fosfiinihappo, sp. 225 - 230°, hydrokloridi, sp. 185 - 190°, reaktiolla n-bromidekaanin kanssa 120°:ssa 20 tunnin kuluessa.
Esimerkki 16; Esimerkissä 9 esitetyllä tavalla saadaan 3-aminopropyyli(isopentyyli)fosfiinihappo, sp. 238 - 240° (haj.), hydrokloridi, sp. 159 - 161°, reaktiolla 1-bromi- 3-metyylibutaanin kanssa 120°:ssa 22 tunnin kuluessa.
Esimerkki 17: Esimerkissä 9 esitetyllä tavalla saadaan 3-aminopropyyli(syklopropyylimetyyli)fosfiinihappo x 16 H2O, sp. 235 - 238° (haj.), hydrokloridi, sp. 144 - 146°, reaktiolla bromimetyyli-syklopropaanin kanssa 100°:ssa 22 tunnin kuluessa.
Esimerkki 18; Esimerkissä 9 esitetyllä tavalla saadaan (1-metyyli-3-aminopropyyli)(n-butyyli)fosfiinihappo x 0,2 H2O, sp. 212 - 215°, hydrokloridi, sp. 137 - 139°, 1-me-tyyli-2-amino-propyylifosfinihapon reaktiolla n-butyyli-bromidin kanssa 100°:ssa 48 tunnin kuluessa.
Esimerkki 19: Esimerkissä 9 esitetyllä tavalla saadaan 3-aminopropyyli(pent-3-ynyyli)fosfiinihappo x 0,2 H2O, sp.
220 - 224° (haj.), hydrokloridi, sp. 174 - 176°, reaktiolla 5-jodipen-2-yynin kanssa 60°:ssa 16 tunnin kuluessa.
56
Esimerkki 20: Esimerkissä 9 esitetyllä tavalla saadaan 3-aminopropyyli(but-3-ynyyli)fosfiinihappo, sp. 214 - 218°, hydrokloridi, sp. 148 - 150°, reaktiolla 4-jodi-but-l-yy-nin kanssa 90°:ssa 16 tunnin kuluessa.
Esimerkki 21: Esimerkissä 9 esitetyllä tavalla saadaan 3-aminopropyyli(2-etoksietyyli)fosfiinihappo x 0,14 H2O, sp. 202 - 208°, reaktiolla (2-bromietoksi)etaanin kanssa 100°:ssa 16 tunnin kuluessa.
Esimerkki 22; Esimerkissä 9 esitetyllä tavalla saadaan 3-aminopropyyli(2-metyylibutyyli)fosfiinihappo x 0,1 H2O, sp. 248 - 254°, reaktiolla 2-metyylibutyylijodidin kanssa 100°:ssa 16 tunnin kuluessa.
2-metyylibutyylijodidi voidaan valmistaa seuraavalla tavalla .
17,63 g (0,20 moolia) 2-metyyli-butanolia lisätään hitaasti 20 minuutin kuluessa sekoittaen seokseen, jossa on 43,3 g (0,227 moolia) tolueeni-p-sulfonyylikloridia 20 mlsssa kuivaa pyridiiniä, pitämällä lämpötila alle 25°:ssa ulkoisen jäähdytyksen avulla. Sekoitetaan 2 tunnin ajan 20°:ssa, minkä jälkeen seos kaadetaan jääveteen ja uutetaan eetterillä. Eetterikerros pestään tämän jälkeen 2N rikkihapolla, vedellä ja kyllästetyllä natriumvetykarbo-naattiliuoksella. Kuivatetaan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjiössä, jolloin saadaan 2-metyylibutyylitolueeni-p-sulfonaatti keltaisena öljynä.
45,99 g (0,189 moolia) 2-metyylibutyylitolueeni-p-sulfo-naattia liuotetaan 290 ml:aan asetonia, sitten lisätään 34,7 g (0,23 moolia) natrium-jodidia 20°:ssa ja seosta sekoitetaan 2 tunnin ajan palautus jäähdyttäen. Jäähdytetään 0e:seen ja sitten eronnut natriumtolueeni-p-sulfonaatti 91412 57 poistetaan suodattamalla ja liuotin haihdutetaan 15 cm:n Vigreux-pylvään läpi atmosfäärisessä paineessa.
Raaka tuote liuotetaan eetteriin ja pestään 10%:isella natriumtiosulfaattiliuoksella, kuivatetaan natriumsulfaa-tin päällä ja suodatetaan pois. Liuottimen haihdutus 15 cmsn Vigreux-pylvään läpi ja jakotislaus tuottaa 2-metyy-libutyylijodidin, kp. 93e/200 mbaaria.
Esimerkki 23? Esimerkissä 9 esitetyllä tavalla saadaan 3-aminopropyyli-(3-etoksipropyyli)-fosfiinihappo x 0,1 H2O, sp. 210 - 218®, hydrokloridi, sp. 161 - 165°, reaktiolla 2- etoksipropyylijodidin kanssa 130°:ssa 16 tunnin kuluessa .
3- etoksipropyylijodidi voidaan valmistaa seuraavalla tavalla.
20,8 g (0,20 moolia) 2-etoksipropanolia lisätään hitaasti 20 minuutin kuluessa sekoittaen seokseen, jossa on 43,3 g (0,227 moolia) tolueeni-p-sulfonyylikloridia ja 20 ml kuivaa pyridiiniä. Reaktioseoksen lämpötila pidetään 20°:ssa ulkoisen jäähdytyksen avulla. Sekoitetaan 2 tunnin ajan 20°:ssa, sitten seos kaadetaan jääveteen ja uutetaan eetterillä. Eetterikerros pestään 2N rikkihapolla, vedellä ja kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella. Kuivatetaan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjiössä, jolloin saadaan 2-etoksipropyyli-tolueeni-p-sulfonaatti keltaisena öljynä.
Liuosta, jossa on 51,5 g (0,199 moolia) 2-etoksipropyyli-tolueeni-p-sulfonaattia ja 36,5 g (0,243 moolia) natrium-jodidia 250 ml:ssa asetonia, sekoitetaan palautus jäähdyttäen 2 tunnin ajan. Jäähdytetään 10°:seen, sitten eronnut natriumtolueeni-p-sulfonaatti poistetaan suodattamalla ja 58 liuotin haihdutetaan 15 cm:n Vigreux-pylvään läpi atmosfäärisessä paineessa. Raaka tuote liuotetaan eetteriin ja pestään 10%:isella (paino) natriumtiosulfaatin liuoksella. Kuivatetaan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan liuotin 15 cm:n Vigreux-pylvään läpi ja jakotis-lataan, jolloin saadaan 3-etoksipropyylijodidi, kp. 97°/40 mbaaria.
Esimerkki 24: Esimerkissä 9 esitetyllä tavalla saadaan 3-aminopropyyli(3-metoksipropyyli)fosfiinihappo x 0,25 H2O, sp. 197 - 203°, hydrokloridi, sp. 146 - 148°, reaktiolla 2-metoksipropyylijodidin kanssa 115°:ssa 40 tunnin kuluessa.
Esimerkki 25: Esimerkissä 9 esitetyllä tavalla saadaan 3-aminopropyyli(but-2-ynyyli)fosfiinihappo x 1,2 H2O, sp.
110 - 115°, hydrokloridi, sp. 154 - 158°, reaktiolla 1-bromi-2-butyynin kanssa 90°:ssa 16 tunnin kuluessa.
Esimerkki 26: Esimerkissä 9 esitetyllä tavalla saadaan 3-aminopropyyli[2-(2-etoksletoksi)etyyli]fosfiinihappo x 0,16 H2O, sp. 215 - 225°, reaktiolla [2-(2-etoksietoksi)-etyyli]jodidin kanssa.
Esimerkki 27: Esimerkissä 9 esitetyllä tavalla saadaan 3-aminopropyyli(4,4,4-trifluoributyyli)fosfiinihappo, sp.
237 - 241° (haj.), hydrokloridi, sp. 144 - 146°, reaktiolla 4,4,4-trifluoributyylijodidin kanssa 95°:ssa 16 tunnin kuluessa.
Esimerkki 28: Esimerkissä 9 esitetyllä tavalla saadaan 3-aminopropyyli(2-metyylitioetyyli)fosfiinihappo reaktiolla l-kloori-2-metyylitio-etaanin kanssa 100°:ssa 16 tunnin kuluessa.
91412 59
Esimerkki 29; Esimerkissä 9 esitetyllä tavalla saadaan 3-aminopropyyli(metyylitiometyyli)fosfiinihappo reaktiolla metyylitiometyylikloridin kanssa 75°:ssa 16 tunnin kuluessa.
Esimerkki 30; Esimerkissä 9 esitetyllä tavalla saadaan 3-aminopropyyli(2-fenyylietyyli)fosfiinihappo, sp. 265 -270°, reaktiolla 2-fenyylietyylibromidin kanssa 120e:ssa 16 tunnin kuluessa.
Esimerkki 31; Esimerkissä 9 esitetyllä tavalla saadaan 3-aminopropyyli(2-metyyliallyyli)fosfiinihappo, sp. 140 -143°, reaktiolla metallyylikloridin kanssa 63°:ssa 24 tunnin kuluessa.
Esimerkki 32: Liuosta, jossa on 2,4 g 3-bentsyylioksikar-bonyyliaminopropyyli(dodekyyli)fosfiinihappoa 50 ml:ssa 36%:ista kloorivetyhappoa, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan. Tänä aikana muodostuu valkoinen sakka. Jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja sitten happo poistetaan haihduttamalla mukana veden (6 x 50 ml) kanssa kier-tohaihduttimessa. Raaka tuote liuotetaan sitten 50 ml:aan etanolia ja sekoitetaan propyleenioksidin (5 ml) kanssa. Suodatus ja kuivatus tuottaa 3-aminopropyyli(dodekyyli)-fosfiinihapon valkoisena kiintoaineena, sp. 175 - 177°, 31p-NMR = 43,0 ppm (NaOD).
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti:
Liuos, jossa on 1,30 g dodekaania 6 ml:ssa kuivaa toluee-nia kuumennetaan 80°:seen argonatmosfäärissä. Tähän liuokseen lisätään 15 minuutin kuluessa suspensio, jossa on 2,0 g 3-bentsyylioksikarbonyyliaminopropyylifosfonihappoa 30 ml:ssa kuivaa tolueenia, joka sisältää 0,6 g t-butyylisyk-loheksyyliperdikarbonaattia. Reaktioseosta sekoitetaan 60 sitten 80°:ssa 2 tunnin ajan. Lisätään vielä lisää 0,6 g radikaali-initiaattoria ja sekoittamista jatketaan 80°:ssa 2 tunnin ajan. Sitten reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja liuotin poistetaan kiertohaihduttimella. Jäännöstä trituroidaan petrolieetterin kanssa (60 - 80°), suodatetaan ja kuivatetaan, jolloin saadaan 3-bentsyyliok-sikarbonyyliaminopropyyli(dodekyyli)fosfiinihappo valkoisena kiintoaineena, sp. 115 - 116°, ^P-NMR: ^ = +58,7 ppm (CDCI3).
Esimerkki 33; Liuokseen, jossa on 5,7 g (0,0224 moolia) isopropyyli-3-aminopropyyli(bentsyyli)fosfinaattia 50 ml:ssa kloroformia, lisätään 9,91 ml (0,0922 moolia) tri-metyylisilyylibromidia korottamalla lämpötila 44°:seen. Reaktioseosta sekoitetaan 50°:ssa 4 tunnin ajan ja sitten huoneen lämpötilassa yön yli. Kloroformin ja trimetyylisi-lyylibromidin ylimäärän poisto alennetussa paineessa tuottaa öljyn, joka otetaan isopropanoliin ja 20 ml:aan propy-leenioksidia. Sekoitetaan 10 minuutin ajan, jolloin saostuu kiinteä kiintoaine. Kiintoaine suodatetaan pois ja kuivatetaan fosforipentoksidin päällä, jolloin saadaan 3-aminopropyyli(bentsyyli)fosfiinihappo, sp. 278 - 280°.
Lähtöaine voidaan valmistaa bentsyyli-dikloori-fosfiinistä bentsyylifosfonihappo-isopropyyliesterin, kp. 113° (1 mbaaria), isopropyyli-2-syanoetyyli(bentsyyli)fosfinaatin, sp. 69 - 72°, ja isopropyyli-3-aminopropyyli(bentsyyli)-fosfinaatin, kp. 113° (1 mbaaria) kautta.
Esimerkki 34: Suspensiota, jossa on 1,23 g (10 mmol) 3-aminopropyylifosfonihappoa 10,4 ml:ssa (50 mmol) heksame-tyylidisilatsaania, kuumennetaan palautusjäähdyttäen ar-gonatmosfäärissä 24 tunnin ajan. Saatuun kirkkaaseen liuokseen lisätään 5 ml dietyleeniglykolidimetyylieetteriä ja seosta kuumennetaan vielä 2 tunnin ajan ja sitten se 61 91412 jäähdytetään 0°:seen. Lisätään 8,5 ml (50 mmol) N-etyyli-N,N-di-isopropyyli-amiinia ja sitten hitaasti 3,8 ml (50 mmol) propargyylibromidia 40 minuutin kuluessa. Seosta sekoitetaan tunnin ajan 0°:ssa ja 4 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, suodatetaan ja haihdutetaan suurtyhjiössä.
Jäännös liuotetaan 10 ml:aan dikloorimetaania ja uutetaan 3 x 10 ml:11a IN kloorivetyhappoliuosta. Vesikerros haihdutetaan suurtyhjiössä ja saatu jäännös liuotetaan 4 mlsaan metanolia 0°:ssa. Lisätään 20 ml propyleenioksidia tunnin kuluessa, minkä jälkeen raaka tuote saostuu. Kroma-tografointi (piihappo Merck 230 - 400 ASTM, metanoli) ja uudelleenkiteytys (metanoli/eetteri) tuottaa 3-aminopro-pyyli-(propargyyli)-fosfiinihapon, sp. 172 - 173°.
Esimerkki 35: Liuokseen, jossa on 0,90 g (4,0 mmol) 3-ami-nopropyyli(dietoksimetyyli)fosfiinihappoa 10 ml:ssa jää-etikkaa, lisätään 0e:ssa 0,38 ml (4,4 mmol) etaani-1,2-di-tiolia ja sitten 2 ml väkevää kloorivetyhappoa 5 minuutin kuluessa. Seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitten sitä sekoitetaan 18 tunnin ajan. Etikka- ja kloori-vetyhappo poistetaan suurtyhjiössä ja sitten jäännös kro-matografoidaan (Opti-Up® C12 50 %, vesi) ja kiteytetään uudelleen metanolista, jolloin saadaan 3-aminopropyyli-(1,3-ditiolan-2-yyli)fosfiinihappo, sp. 272 - 274°.
Esimerkki 36: 590 mg:aan (2,20 mmol) litiumhydroksidimono-hydraattia 1,1 ml:ssa vettä lisätään liuos, jossa on 2 mmoolia etyyli-3-aminobutyyli(dietoksimetyyli)fosfinaattia 2,1 ml:ssa etanolia ja sitten lisätään 1 ml vettä. Seosta sekoitetaan 48 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja haihdutetaan tyhjiössä. Lisätään 3 ml vettä muodostuneen sakan liuottamiseksi. Sitten lisätään hitaasti 85 mg 84%:ista (paino) fosforihappoa ja suspensiota sekoitetaan 18 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Sakka suodatetaan seliitin läpi, haihdutetaan kuiviin, kromatografoidaan (Opti-Up® C12 62 50 %, H2O) ja kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan 3-aminobutyyli(dietoksimetyyli)fosfiinihappo, sp. 225 - 228°.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti:
Seos, jossa on 2,7 g etyylitrimetyylisilyylidietoksimetyy-lifosfoniittia ja 0,7 g metyylivinyyliketonia, lämmitetään 50e:seen tunnin kuluessa typpiatmosfäärissä. Sitten lisätään 10 ml vettä ja seosta sekoitetaan vielä 30 minuutin ajan. Jäännös uutetaan 3 kertaa 50 ml:lla kloroformia, orgaaniset faasit yhdistetään, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös tislataan sitten, jolloin saadaan etyyli-3-oksobutyyli(dietoksimetyyli ) fos f inaatti , kp. 130-5° (13,6 mbaaria).
Seosta, jossa on 1,0 g etyyli-3-oksobutyyli(dietoksimetyyli )fosfinaattia, 2,85 g ammoniumasetaattia ja 0,16 g nat-riumsyanoboorihydridiä 20 ml:ssa metanolia, sekoitetaan 2.5 tunnin ajan. Annetaan seistä yön yli ja sitten pH sää detään arvoon 5,6 2N kloorivetyhapolla. Seos haihdutetaan sitten kuiviin. Lisätään 20 ml vettä ja seos pestään 3 kertaa 20 ml :11a dietyylieetteriä. Vesikerros säädetään pH-arvoon 12 kaiiumhydroksidillä ja uutetaan 4 kertaa 25 ml:11a kloroformia. Orgaaniset kerrokset yhdistetään, kuivatetaan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan etyyli-3-aminobutyyli(dietoksimetyyli)fosfinaatti, 31p-NMR-spektri: = +46,0 ppm (CDCI3).
Esimerkki 37: Vastaavalla tavalla saippuoimalla litiumhyd-roksidilla vesipitoisessa etanolissa saadaan 3-amino-l-(p-kloorifenyyli)-propyyli(dietoksimetyyli)fosfiinihappo keltaisena öljynä, ^H-NMR (CDCI3): δ = 7,2 - 7,4 (m, 4), 4,1 (d, 1, J = 6,5 Hz), 3,7 (m, 2), 3,6 (m, 2), 3,3 (t, 1, J = 7.5 Hz), 3,1 (m, 2), 3,0 (m, 4), 2,7 (m, 2), 2,2 (leveä, 2), 1,2 (m, 6).
63 91412 Lähtöaine, etyyli-3-amino-l-(p-kloorifenyyli)propyyli(dietoksimetyyli) fosf inaatti, voidaan valmistaa seuraavasti:
Seos, jossa on 25,8 g etyylidietoksimetyylifosfinaattia, 18,0 g 4-kloorikinnamoyylinitriiliä ja 100 ml etanolia, lisätään tipoittain 0 - 5e:ssa sekoitettuun liuokseen, jossa on 1,2 g natriumhydridiä (50%:inen suspensio mineraaliöljyssä) 30 mlsssa etanolia. Sitten etanoli haihdutetaan, jäännös liuotetaan 100 ml:aan kloroformia ja pestään 2 kertaa 25 ml:11a vettä, orgaaninen faasi kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 20 g etyyli-l-(p-kloorifenyyli)-2-syano-etyyli(dietoksimetyyli)fosfinaattia öljynä, ^P-NMR: +37,8 ja +37,9 ppm (CDCI3).
Liuokseen, jossa on 20,0 g etyyli-l-(p-kloorifenyyli)-2-syano-etyyli(dietoksimetyyli)fosfinaattia 131 g:ssa 8%:ista (paino) etanolista ammoniumin liuosta, sekoitetaan 8,5 ml Raney-nikkeliä 85 ml:ssa etanolia ja hydrataan, kunnes vedyn otto loppuu. Suodatus ja haihduttaminen tuottavat sitten etyyli-3-amino-l-(p-kloorifenyyli)propyyli-(dietoksimetyyli)fosfinaatin öljynä.
Esimerkki 38: Sekoitettuun liuokseen, jossa on 0,05 g li-tiumhydroksidimonohydraattia 7,7 ml:ssa vettä, lisätään liuos, jossa on 4,37 g etyyli-3-aminopropyyli(di-n-propyy-lioksimetyyli)fosfinaattia 16,2 ml:ssa etanolia. Syntyy hieman eksoterminen reaktio ja reaktioseos samenee. Lisätään vielä 2 ml vettä ja kirkasta liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 päivän ajan. Tämän jälkeen seos konsentroidaan tyhjiössä 55°:ssa ja jäännös liuotetaan uudelleen veteen ja uutetaan 3 x 10 ml:11a dikloorimetaania. Vesikerros haihdutetaan jälleen kuiviin ja jäännös liuotetaan 20 ml:aan vettä ja käsitellään 0,51 ml:11a 85%:ista fosforihappoa. Suodos haihdutetaan ja jäännös kiteytetään
L
64 etanoli/eetteristä, jolloin saadaan 3-aminopropyyli(di-n-propyylioksimetyyliJfosfiinihappo, sp. 223 - 225°, valkoisena kiintoaineena.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti:
Seos, jossa on 6,6 g hypofosforihappoa (95%:inen liuos vedessä) ja 86 g tri-n-propyyli-ortoformaattia, käsitellään 0,77 ml:lla trifluorietikkahappoa. Kaksi faasista seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 48 - 72 tunnin ajan, kunnes reaktio on päättynyt. Tätä voidaan valvoa 31p-NMR:llä tai ohutkerroskromatografiällä. Reaktioseos laimennetaan 200 ml:11a dikloorimetaania ja pestään 2 kertaa 150 ml :11a natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta. Dikloorime-taanikerros kuivatetaan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja liuotin poistetaan tyhjiössä, jolloin saadaan väritön öljy, joka tuottaa tislauksen jälkeen di-n-propyy-limetyylifosfonihappo-n-propyyliesterin, kp. 45°/2 x 104 mbaaria.
Liuos, jossa on natriumetoksidia absoluuttisessa etanolissa (0,48 g natriummetallia 15 ml:ssa absoluuttista etanolia), jäähdytetään 0°:sen typpi- tai argonatmosfäärissä.
Liuos, jossa on 2,72 g arylonitriiliä ja 12,2 g di-n-pro-pyylimetyylifosfonihappo-n-propyyliesteriä 50 ml:ssa absoluuttista etanolia, lisätään sellaisella nopeudella, että lämpötila pysyy alle 5e:ssa. Lisäyksen päätyttyä liuoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitetaan yön yli. Lisätään 1,22 g jääetikkaa ja sitten reaktioseos konsentroidaan tyhjiössä. Jäännös jaetaan etyyliasetaatin ja veden välillä ja orgaaninen faasi erotetaan. Kuivatetaan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja sitten liuotin haihdutetaan tyhjiössä, jolloin saadaan öljy. Kromato-grafia piihappogeelillä tuottaa etyyli-2-syanoetyyli(di-n-propyylioksimetyyli)fosfinaatin värittömänä öljynä.
91412 65
Seosta, jossa on 4,35 g etyyli-2-syanoetyyli(di-n-propyy-lioksimetyyli)fosfinaattia, 10 g ammoniakkia ja 2,3 g Ra-ney-nikkeliä 170 ml:ssa etanolia, hydrataan 10,5 tunnin ajan. Katalysaattori suodatetaan pois ja liuotin poistetaan haihduttamalla. Raaka öljy puhdistetaan tislaamalla, jolloin saadaan etyyli-3-aminopropyyli(di-n-propyylioksi-metyyli)fosfinaatti värittömänä öljynä.
Esimerkki 39: Esimerkissä 38 esitetyllä tavalla voidaan valmistaa 3-aminopropyyli(di-isopropyylioksimetyyli)fos-fiinihappo, sp. 175° (haj.).
Lähtöaineet: di-isopropyylioksimetyyli fosfonihappo-isopro-pyyliesteri, kp. 48°, 2 x 10“4 mbaaria, etyyli-2-syano-etyyli(di-isopropyylioksimetyyli)fosfinaatti ja etyyli-3-aminopropyyli(di-isopropyylioksimetyyli)fosfinaatti voidaan valmistaa esimerkissä 38 esitetyllä tavalla hypofos-forihaposta ja tri-isopropyyliortoformiaatista.
Esimerkki 40: Esimerkissä 38 esitetyllä tavalla voidaan valmistaa 3-aminopropyyli(di-n-butyylioksimetyyli)fosfii-nihappo, sp. 221 - 224°.
Lähtöaineet: di-n-butyylioksimetyylifosfonihappo-n-butyy-liesteri, kp. 75°, 2,0 x 15“4 mbaaria, etyyli-2-syanoetyy-li(di-n-butyylioksimetyyli)fosfinaatti ja etyyli-3-amino-propyyli(di-n-butoksimetyyli)fosfinaatti valmistetaan esimerkissä 38 esitetyllä tavalla hypofosforihaposta ja tri-n-butyyliortoformiaatista.
Esimerkki 41: Sekoitettuun liuokseen, jossa on 0,57 g li-tiumhydroksidimonohydraattia 10 ml:ssa vettä, lisätään liuos, jossa on 2,0 g etyyli-3-aminopropyyli(tetrahydrofu-ran-2-yyli)fosfinaattia 20 ml:ssa etanolia. Syntyy hieman eksoterminen reaktio ja reaktioseos samenee. Lisätään vie- 66 lä 5 ml vettä ja sitten kirkasta liuosta sekoitetaan 3 päivän ajan huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen reaktio-seos konsentroidaan tyhjiössä 55°sssa. Jäännös liuotetaan uudelleen veteen ja pestään 3 x 10 ml:11a dikloorimetaa-nia. Vesikerros haihdutetaan jälleen kuiviin ja jäännös liuotetaan 10 ml:aan vettä ja käsitellään 0,65 ml:11a 85%:ista fosforihappoa 2 ml:ssa vettä. Sekoitetaan yön yli ja sitten kiintoaine poistetaan suodattamalla. Suodos haihdutetaan ja jäännös kiteytetään metanoli/eetteristä, jolloin saadaan 3-aminopropyyli(tetrahydrofuran-2-yyli)-fosfiinihappo, sp. 222 - 223° (haj.), valkoisena kiintoaineena , Lähtöaine voidaan valmistaa joko dietoksimetyyli- tai di-etoksietyylifosfonihaposta seuraavasti:
Liuos, jossa on 12,7 g dietoksimetyylifosfonihappoetyyli-esteriä ja 6,95 g 4-klooributanaalia 10 ml:ssa absoluuttista etanolia, jäähdytetään 0°:sen inertin kaasun atmosfäärissä. Etanolista natriumetoksidia (1,5 g:sta natrium-metallia ja 20 ml:sta absoluuttista etanolia) lisätään ti-poittain siten, että lämpötila pysyy alle 5e:ssa. Lisäyksen päätyttyä reaktioseos lämmitetään huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitetaan 20 tunnin ajan. Tämän jälkeen syntyy suspensio ja liuotin poistetaan tyhjiössä. Jäännös liuotetaan dikloorimetaani/veteen ja orgaaninen kerros erotetaan ja pestään vielä 20 ml:11a vettä. Kuivatetaan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja poistetana liuotin tyhjiössä, jolloin saadaan O-etyyli-P-dietoksimetyylitetrahydrofuran- 2-yyli-fosfinaatti, kp. 125°/l x 10”2 mbaaria.
Suspensio, jossa on 5,32 g O-etyyli-P-dietoksimetyylitet-rahydrofuran-2-yyli-fosfinaattia 50 ml:ssa 6,0 M vesipitoista kloorivetyhappoa, kuumennetaan 100°:seen 16 tunnin kuluessa. Tämän jälkeen liuotin haihdutetaan kuiviin tyh- 91412 67 jiössä ja jäännös haihdutetaan mukana tyhjiössä veden (5 x 20 ml) kanssa, sitten veden (5 x 20 ml) kanssa ja sitten absoluuttisen etanolin (5 x 10 ml) kanssa. Jäännös kuivatetaan fosforipentoksidin päällä suurtyhjiössä huoneen lämpötilassa, jolloin saadaan P-tetrahydrofuran-2-yyli-fosfonihappo, ^-H-NMR (CDCI3): 6 11,24 (1H, s vaihtuu D20:11a), 6,97 (1 H, d, J = 557 Mz), 4,07 (1 H, a), 3,90 (2 H, t, CH2O), 2,15 (2 H, m), 1,99 (2 H, m).
Liuos, jossa on 2,6 g P-tetrahydrofuran-2-yyli-fosfonihap-poa 20 mlrssa vedetöntä dikloorimetaania, jäähdytetään 0°:seen inertin kaasun atmosfäärissä ja käsitellään 2,03 g:lla trietyyliamiinia. Dikloorimetaaniliuos, jossa on 2,17 g etyylikloroformaattia, lisätään tipoittain, minkä jälkeen syntyy eksoterminen reaktio ja kehittyy kaasua. Suspensio lämmitetään huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitetaan 3 tunnin ajan. Reaktioseos laimennetaan sitten di-kloorimetaanilla ja pestään vedellä. Orgaaninen faasi kuivatetaan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja liuotin poistetaan tyhjiössä, jolloin saadaan P-tetrahydrofuran-2-yyli-fosfonihappoetyyliesteri, kp. 90°/8 x 10“^ mbaaria.
Seos, jossa on 0,68 g akrylonitriiliä ja 2,11 g tetrahyd-rofuran-2-yyli-fosfonihappoetyyliesteriä 5 ml:ssa absoluuttista etanolia, jäähdytetään 0°:sen argon-atmosfäärissä ja käsitellään tipoittain natriumetoksidin etanolisella liuoksella (0,15 g:sta natriummetallia ja 15 ml:sta absoluuttista etanolia) sellaisella nopeudella, että lämpötila pysyy alle 5e:ssa (erittäin eksoterminen). Lisäyksen pää-tyttyä reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 30 minuutin ajan ja sitten lisätään 0,4 g jääetikkaa. Liuotin poistetaan tyhjiössä ja jäännös jaetaan dikloorimetaanin ja veden välillä. Orgaaninen kerros kuivatetaan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja poistetaan tyhjiössä, jolloin saadaan etyyli-2-syanoetyyli(tetrahydrofuran-2-yyli)-fos- i 68 finaatti, ^H-NMR (CDC13): δ 4,15 (3 H, m), 3,90 (2 H, m), 2,72 (2 H, m, CH2CN), 2,34 - 1,87 (6 H, m) , 1,32 (3 H, m, ch3).
Liuosta, jossa on etyyli-2-syanoetyyli(tetrahydrofuran-2-yyli)fosfinaattia absoluuttisessa etanolissa, joka sisältää 10 paino-% ammoniakkia, hydrataan Raney-nikkelin päällä 2,5 tunnin ajan. Katalysaattori poistetaan suodattamalla ja liuotin poistetaan tyhjiössä, jolloin saadaan etyy-li-3-aminopropyyli(tetrahydrofuran-2-yyli)fosfinaatti, ^H-NMR (CDCI3): 6 4,24 (4 H, m), 3,95 (1 H, m), 2,88 (2 H, terävöityy lisättäessä D20:ta: CH2NH2)i 2,40 - 1,75 (6 H, m), 1,32 (3 H, t).
Liuos, jossa on 2,10 g 1,1-dietoksietyylifosfonihappoetyy-liesteriä ja 1,06 g 4-klooributanaalia 10 ml:ssa absoluuttista etanolia, jäähdytetään 0°:sen inertin kaasun atmosfäärissä. Etanolista natriumetoksidia (0,23 g:sta natrium-metallia ja 20 ml:sta absoluuttista etanolia) lisätään ti-poittain siten, että lämpötila pysyy alle 5°:ssa. Lisäyksen päätyttyä reaktioseos lämmitetään huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitetaan 20 tunnin ajan. Tämän jälkeen muodostuu suspensio ja liuotin poistetaan tyhjiössä. Jäännös liuotetaan dikloorimetääni/veteen ja orgaaninen kerros erotetaan ja pestään vielä 20 ml:11a vettä. Orgaaninen faasi kuivatetaan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan tyhjiössä, jolloin saadaan etyyli-1,1-dietok-sietyyli(tetrahydrofuran-2-yyli)fosfinaatti kirkkaana öljynä, kp. 110e/l x 10”2 mbaaria.
Liuos, jossa on 1 g etyyli-1,1-dietoksietyyli(tetrahydro-furan-2-yyli)fosfinaattia 10 ml:ssa dikloorimetaania, joka sisältää 1 % (paino) etanolia, käsitellään 0,71 g:lla tri-metyylisilyylikloridia. Hieman sameaa liuosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen ohutkerroskro- 69 91412 matografia osoittaa reaktion päättyneen. Liuottimen poisto tyhjiössä tuottaa värittömän öljyn, joka tislauksen jälkeen tuottaa P-tetrahydrofuran-2-yyli-fosfonihappoetyyli-esterin, kp. 90e/8 x 10"2 mbaaria.
P-tetrahydrofuran-2-yyli-fosfonihappoetyyliesterin edel-leenkäsittely etyyli-2-syanoetyyli(tetrahydrofuran-2-yy-li)fosfinaatiksi ja etyyli-3-aminopropyyli(tetrahydrofu-ran-2-yyli)fosfinaatiksi tapahtuu esimerkissä 41 esitetyllä tavalla.
Esimerkki 42: Suspensiota, jossa on 2,46 g 3-aminopropyy-lifosfonihappoa 20 ml:ssa heksametyylidisilatsaania, kuumennetaan palautusjäähdyttäen inertin kaasun atmosfäärissä 24 tunnin ajan. Muodostunut kirkas liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja siihen lisätään 14,8 g juuri tislattua n-butyyrialdehydiä. Syntyy eksoterminen reaktio, jolloin reaktiolämpötila kohoaa n. 60°:seen. Reaktioseosta sekoitetaan tunnin ajan 10 - 60°:ssa. Jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja sitten haihtuvat aineet poistetaan tyhjiössä, jolloin saadaan väritön öljy. Tämä öljy liuotetaan veteen ja sitä sekoitetaan huoneen lämpötilassa tunnin ajan ja vesikerros haihdutetaan kuiviin 55°:ssa. Saadaan puoli-kiinteä jäännös, joka liuotetaan 50 ml saan 2,0 M vesipitoista kloorivetyhappoa ja pestään dikloorimetaanilla (3 x 100 ml) ja eetterillä (1 x 100 ml). Vesi poistetaan ja valkoinen kiintoaine haihdutetaan mukana veden (10 x 50 ml) ja sitten absoluuttisen etanolin (10 x 50 ml) kanssa. Jäännöksen kiteytys etanolista tuottaa 3-aminopropyyli(1-hydroksibutyyli)£osfinihappohydrokloridin, sp. 154 - 160°. Hydrokloridi käsitellään propyleenioksidi/etanolilla tai ohjataan DOWEX® 50 W x 8 (14 - 40 mesh) ioninvaihtopylvään läpi, jolloin saadaan 3-aminopropyyli(1-hydroksibutyyli)-fosfiinihappo, sp. 187 - 188°, valkoisena kiintoaineena.
70
Esimerkki 43: Esimerkissä 42 esitetyllä tavalla saadaan 3-aminorpropyyli(1-hydroksi-isobutyyli)fosfiinihappohydro-kloridi, sp. 105° (haj.) ja 3-aminopropyyli(1-hydroksi-isobutyyli )fosfiinihappo, sp. 122 - 123°, reaktiolla iso-butyyrialdehydin kanssa 40 - 60°:ssa tunnin kuluessa.
Esimerkki 44; Esimerkissä 42 esitetyllä tavalla saadaan 3-aminopropyyli(l-hydroksietyyli)fosfiinihappohydrokloridi, sp. 153 - 154°, ja 3-aminopropyyli(l-hydroksietyyli)fos-fiinihappo, sp. 255 - 256°, reaktiolla asetaldehydin kanssa 0 - 15°:ssa tunnin kuluessa.
Esimerkki 45; Esimerkissä 42 esitetyllä tavalla saadaan 3-aminopropyyli(1-hydroksibentsyyli)fosfiinihappohydrokloridi, sp. 173 - 174°, ja 3-aminopropyyli(1-hydroksibentsyyli )fosfiinihappo, sp. 139 - 140°, reaktiolla vastatislatun bentsaldehydin kanssa 40 - 60°:ssa tunnin kuluessa.
Esimerkki 46; Esimerkissä 42 esitetyllä tavalla saadaan 3-aminopropyyli(l-hydroksi-4,4,4-trifluori-butyyli)fosfiinihappohydrokloridi , sp. 139,5 - 140°, ja 3-aminopropyyli(1-hydroksi-4,4,4-trifluori-butyyli)fosfiinihappo, sp. 226 -227°, reaktiolla 4,4,4-trifluoributanaalin kanssa 20°:ssa tunnin kuluessa.
Esimerkki 47: Esimerkissä 42 esitetyllä tavalla saadaan 3-aminopropyyli(l-hydroksi-(Z)-2-fluori-but-2-enyyli)fosfiinihappohydrokloridi , sp. 110 - 112°, ja 3-aminopropyyli(1-hydroksi-2-fluori-(Z)-but-2-enyyli)fosfiinihappo, sp. 121 - 122®, reaktiolla (Z)-2-fluorikrotonaldehydin kanssa 0®:ssa (hyvin eksoterminen) tunnin kuluessa.
Esimerkki 48? Esimerkissä 42 esitetyllä tavalla saadaan 3-aminopropyyli(1-hydroksi-l-syklopropyylimetyyli)fosfiinihappohydrokloridi , sp. 135 - 136°, ja 3-aminopropyyli(1- 91412 71 hydroksi-l-syklopropyylimetyyli)fosfiinihappo, lasi: (l-H-NMR, D20): 2,90 (3 H, d ja t, CHOH, CH2NH2), 1,77 (4 H, m), 0,89 (2 H, m, CH), 0,49 (2 H, m, CH2), 0,22 (2 H, m, CH2), reaktiolla 1-formyylisyklopropaanin kanssa 20°:ssa tunnin kuluessa.
Esimerkki 49: Esimerkissä 42 esitetyllä tavalla saadaan 3-aminopropyyli[1-hydroksi-l-(2-metyylitiosyklopropyyli Metyyli ] fosf iinihappohydrokloridi, sp. 100° (haj.), ja 3-aminopropyyli[l-hydroksi-l-(2-metyylitiosyklopropyyli)me-tyyli]fosfiinihappo, sp. 105 - 106°, reaktiolla 1-formyy-li-l-metyylitiosyklopropaanin kanssa 40 - 60°:ssa tunnin kuluessa.
Esimerkki 50: Esimerkissä 42 esitetyllä tavalla saadaan 3-aminopropyyli(1-hydroksi-l-syklobutyylimetyyli)fosfiini-happohydrokloridi, sp. 167 - 168°, ja 3-aminopropyyli(1-hydroksi-l-syklobutyylimetyyli)fosfiinihappo, sp. 225 -226°, reaktiolla 1-formyylisyklobutaanin kanssa 40 -60°:ssa tunnin kuluessa.
Esimerkki 51: Suspensiota, jossa on 2,46 g 3-aminopropyy-lifosfonihappoa 20 ml:ssa heksametyylidisilatsaania, kuumennetaan palautusjäähdyttäen inertin kaasun atmosfäärissä 24 tunnin kuluttua, minkä jälkeen muodostuu kirkas liuos. Ylimääräinen heksametyylidisilatsaani poistetaan tislaamalla atmosfäärisessä paineessa inertin kaasun hieman positiivisessa paineessa, jolloin saadaan väritön öljy. öljy jäähdytetään n. 40°:seen ja käsitellään 0,64 g:11a vedetöntä sinkkijodidia ja 25 ml:11a 1,2-epoksibutaania. Tapahtuu eksoterminen reaktio ja epoksibutaani kuumenee palautusjäähdytyksessä (refluxes). Kuumentamista palautus-jäähdyttäen jatketaan 6 tunnin ajan, minkä jälkeen ohut-kerroskromatografia osoittaa reaktion päättyneen. Reaktio-seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin tyhjiössä 72 40°:ssa. Jäännös liuotetaan veteen ja sitä sekoitetaan huoneen lämpötilassa tunnin ajan ja vesi poistetaan tyhjiössä, jolloin saadaan öljyinen kiintoaine. Tämä liuotetaan pieneen määrään 2,0 M vesipitoista kloorivetyhappoa ja pestään dikloorimetaanilla ja eetterillä. Veden poisto tyhjiössä 40°:ssa tuottaa ruskean kiintoaineen, joka puhdistetaan ioninvaihtokromatografiällä (DOWEX® 50 W x 8, 14 - 40 mesh), jolloin saadaan 3-aminopropyyli(-2-hydroksibu-tyyli)fosfiinihappo, sp. 184 - 185°, valkoisena kiintoaineena.
Esimerkki 52? Esimerkissä 51 esitetyllä tavalla saadaan 3-aminopropyyli[2-(R)-hydroksi-3-metyylibutyyli]fosfiinihappo, sp. 187 - 189®, reaktiolla (R)—(-)-l,2-epoksi-3-metyy-libutaanin kanssa 70°:ssa.
Esimerkki 53; Suspensiota, jossa on 2,46 g 3-aminopropyy-lifosfonihappoa 20 ml:ssa heksametyylidisilatsaania, kuumennetaan palautus jäähdyttäen inertin kaasun atmosfäärissä 24 tunnin ajan. Muodostunut kirkas liuos jäähdytetään 15e:seen ja siihen lisätään 2,0 ml syklobutanonia. Syntyy eksoterminen reaktio. Reaktioseosta sekoitetaan, kunnes lämpötila laskee huoneen lämpötilaan (n. tunnin ajan). Vettä lisätään ja haihtuvat aineet poistetaan tyhjiössä, jolloin saadaan puolikiinteä aine. Tämä liuotetaan 2,0 M vesipitoiseen kloorivetyhappoon ja pestään 2 x 100 ml :11a dikloorimetaania. Vesikerros haihdutetaan tyhjiössä, jolloin saadaan kiintoaine, joka ohjataan DOWEX® 50 W x 8 (14 - 40 mesh) ioninvaihtopylvään läpi, jolloin saadaan 3-ami-nopropyyli(1-hydroksisyklobutyyli)fosfiinihappo, sp. 174 -175° (haj.).
Esimerkki 54: Seosta, jossa on 3,0 g 3-aminopropyyli(bent-syyli)fosfiinihappohydrokloridia ja 0,6 g Nishimura-kata-lysaattoria 30 ml:ssa metanolia, hydrataan 4 tunnin ajan.
73 91412
Katalysaattori suodatetaan pois ja liuotin poistetaan haihduttamalla. Jäännös liuotetaan 20 ml:aan metanolia ja liuokseen lisätään 10 ml propyleenioksidia. Sekoitetaan 3 tunnin ajan, jolloin saadaan valkoinen kiintoaine, joka suodatetaan pois ja kuivatetaan vedettömän fosforipentok-sidin päällä, jolloin saadaan 3-aminopropyyli(sykloheksyy-limetyyli)fosfiinihappo, sp. 230° (haj.).
Esimerkki 55: Liuos, jossa on 1 g 3-aminopropyyli(but-3-enyyli)fosfiinihappoa 25 ml:ssa vettä, käsitellään 0,1 g:11a 5%:ista palladium-hiiltä ja hydrataan huoneen lämpötilassa, kunnes vedyn otto päättyy. Katalysaattori poistetaan suodattamalla reaktioseos seliitin läpi ja suodos haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 3-aminopropyyli(bu-tyyli) fosf iinihappo, sp. 231 - 234° (haj.), 31_jjmr (D2O): <5 +44,6 ppm.
Esimerkki 56: Suspensio, jossa on 25,7 g 3-(N-bentsyyliok-sikarbonyyliaminopropyyli)fosfonihappoa 150 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaania, jäähdytetään 5°:seen inertin kaasun atmosfäärissä ja sitten lisätään 11,1 g trietyyliamii-nia. Muodostuu hieman eksoterminen reaktio ja koko kiintoaine liukenee. Liuos jäähdytetään uudelleen 0°:seen ja sitten lisätään tipoittain 15 - 30 minuutin kuluessa pitämällä lämpötila 10°:ssa liuos, jossa on 11,94 g etyyliklo-roformaattia 100 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaania. Reaktio on eksoterminen ja havaitaan kaasun kehittymistä yhdessä valkoisen sakan muodostumisen kanssa. Valkoista suspensiota sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa, laimennetaan 500 ml :11a dikloorimetaania ja pestään 2 x 200 ml :11a vettä. Orgaaninen faasi kuivatetaan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja liuotin haihdutetaan tyhjiössä, jolloin saadaan 3-(N-bentsyylioksikarbonyyliaminopro-pyyli)fosfonihappoetyyliesteri värittömänä viskoosina öljynä: iH-NMR: δ (CDCI3): 7,35 (5 H, m. Ph), 7,13 (1 H, d.
74 J = 530 Hz, P-h), 5,08 (2 H, m, C^Ph), 4,13 (2 H, m, P-OCH2), 3,27 (2 H, leveä, terävöityy lisättäessä D20:ta, CH2, NH2), 1,82 (4 H, m, 2 x CH2), 1,35 (3 H, t, CH3).
Liuos, jossa on 2,85 g 3-(N-bentsyylioksikarbonyyliamino-propyyli)fosfonihappoetyyliesteriä 25 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, jäähdytetään 0°:seen inertin kaasun atmosfäärissä ja sitten lisätään 2,22 g trietyyliamiinia ja tämän jälkeen tipoittain 15 minuutin kuluessa liuos, jossa on 2,39 g trimetyylisilyylikloridia 25 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Syntyy hieman eksoterminen reaktio ja havaitaan valkoinen sakka. Suspensiota sekoitetaan huoneen lämpötilassa 20 tunnin ajan ja suodatetaan inertin kaasun atmosfäärissä. Kiintoaine pestään vielä 50 ml :11a vedetöntä tetrahydrofuraania inertin kaasun atmosfäärissä ja yhdistetty orgaaninen suodos haihdutetaan kuiviin tyhjiössä, jolloin saadaan hieman samea väritön öljy. Tämä öljy käsitellään 10 - 15 ml:lla vastatislattua n-butyyri-aldehydiä säilyttämällä inertti atmosfääri. Syntyy eksoterminen reaktio, jolloin lämpötila kohoaa n. 35°:seen. Seoksen annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan, se laimennetaan 100 ml :11a dikloorimetaania ja pestään vedellä, 0,1 ml:11a vesipitoista kloorivetyhappoa ja sitten vedellä. Liuotin kuivatetaan ja dikloorimetaani poistetaan tyhjiössä, jolloin saadaan etyyli-3-(N-bentsyylioksikarbonyyli-aminopropyyli)(1-hydroksibutyyli)fosfinaatti diastereoiso-meerien seoksena: ^-H-NMR: δ (CDCI3): 7,35 (5 H, m), 5,10 (1 H, n), 4,25 - 3,98 (1 H, m, CHOH), 3,28 (2 H, t, CH2NH2), 1,97 - 1,44 (4 H, m), 1,40 - 1,21 (4 H, m), 0,95 (3 H, t, CH3).
Liuos, jossa on 0,714 g etyyli-3-(N-bentsyylioksikarbonyy-liaminopropyyli)(1-hydroksibutyyli)fosfinaattia 10 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaania, käsitellään huoneen lämpötilassa 0,712 g:lla N,N'-tiokarbonyyli-di-imidatsolia. Pu- 91412 75 naista liuosta sekoitetaan 20 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, laimennetaan dikloorimetaanilla ja pestään kylmällä 0,1 m vesipitoisella kloorivetyhapolla (2 x 30 ml), vedellä ja kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatti-liuoksella. Orgaaninen kerros kuivatetaan ja liuotin poistetaan tyhjiössä, jolloin saadaan etyyli-3-(N-bentsyyliok-sikarbonyyliaminopropyyli)-[1-(O-tiokarbonyyli-imidats-1-oyylioksi)butyyli]fosfinaatti vaaleankeltaisena öljynä: l-H-NMR: δ (CDC13): 8,46 (1 H, d, t), 7,47 (1 H, d, t), 7,35 (5 H, m, Ph), 7,07 (1 H, m), 6,12 (1 H, m, CHO), 5,10 (2 H, CH2Ph), 4,25 - 3,98 (2 H, m, CH2OP), 3,25 (2 H, t, CH2NH2), 1,97 - 1,44 (2 H, m, 2 x CH2), 1,42 - 1,20 (4 H, m), 0,96 (3 H, t, CH3).
Liuos, jossa on etyyli-3-(N-bentsyylioksikarbonyyliamino-propyyli)-[1-(O-tiokarbonyyli-imidats-l-oyylioksi)butyy-li]fosfinaattia 10 ml:ssa vedetöntä kaasutonta bentseeniä, käsitellään 0,291 g:11a tri-n-butyylitinahydridiä. Kirkas liuos saatetaan kiehumaan palautusjäähdytyksessä ja siihen lisätään 0,08 g atsobisisobutyronitriiliä. Kuumentamista palautusjäähdyttäen jatketaan tunnin ajan, minkä jälkeen ohutkerroskromatografia osoittaa reaktion päättyneen.
Reaktio jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja haihtuva aine poistetaan tyhjiössä, jolloin saadaan vaaleankeltainen öljy. öljy jaetaan asetonitriilin ja metaanin välillä ja asetonitriilikerros erotetaan ja pestään vielä 2 x 20 ml:lla heksaania. Asetonitriili haihdutetaan tyhjiössä ja jäljellä oleva öljy kromatografoidaan piihappogeelillä, jolloin saadaan etyyli-3-(N-bentsyylioksikarbonyyliamino-propyyli)(n-butyyli)fosfinaatti öljynä. Tämä öljy saippuoidaan litiumhydroksidilla ja tehdään happamaksi fosfo-rihapolla, jolloin saadaan 3-(N-bentsyylioksikarbonyyli-amino)propyyli(n-butyyli)fosfiinihappo, sp. 116 - 118°, joka on esitetty esimerkissä 3 ja joka tuottaa 3-aminopro-pyyli(n-butyyli)fosfiinihapon, sp. 231 - 234° (haj.).
76
Esimerkki 57: Seosta, jossa on 2,0 g etyyli-3-aminopropyy-li(1-hydroksibutyyli)fosfinaattia ja 20,0 ml 2 M vesipitoista kloorivetyhappoa, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan ja sitten se haihdutetaan kuiviin. Jäljellä jäävä öljy liuotetaan 10 ml:aan vettä ja haihdutetaan uudelleen. Jäännös liuotetaan 20 ml:aan etanolia ja käsitellään propyleenioksidilla, jolloin saadaan 1,5 g 3-amino-propyyli(1-hydroksibutyyli)fosfiinihappoa, sp. 188°.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:
Seosta, jossa on 24,5 g etyyli-(1,1-dietoksietyyli)fosfi-naattia ja 40 g heksametyylidisilatsaania, kuumennetaan 148°:ssa inertin kaasun atmosfäärissä 3 tunnin ajan. Reak-tioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja sitten lisätään 6 g akrylonitriiliä. Seosta sekoitetaan 2 tunnin ajan. Reaktioseos haihdutetaan, liuotetaan vesipitoiseen metanoliin ja haihdutetaan uudelleen, jolloin saadaan 25,7 g etyyli-2-syanoetyyli(1,1-dietoksietyyli)fosfinaattia (31P-NMR: δ = N 44 ppm).
Tämä öljy käsitellään 25,7 g:lla trimetyylisilyylikloridia 150 ml:ssa kaupallisesti saatavaa kloroformia (sisältää 1 - 5 paino-% etanolia) huoneen lämpötilassa 6 tunnin ajan argonatmosfäärissä. Reaktioseos haihdutetaan, öljy liuotetaan metanoliin ja haihdutetaan uudelleen, jolloin saadaan etyyli-2-syanoetyylifosfinaatti.
Seos, jossa on 2,5 g etyyli-2-syanoetyylifosfinaattia ja 4,96 g heksametyylidisilatsaania, kuumennetaan 140°:seen tunnin kuluessa. Seos jäähdytetään 50°:seen ja lisätään 2,45 g n-butyyrialdehydiä. 15 minuutin kuluttua seos haihdutetaan öljyksi, joka haihdutetaan mukana vesipitoisen etanolin (10 ml) kanssa, jolloin saadaan 3,7 g etyyli-2-syanoetyyli(1-hydroksibutyyli)fosfinaattia. Tämä öljy 91412 77 liuotetaan 50 ml:aan etanolia, joka sisältää 0,58 g ammoniakkia ja 0,5 g Raney-nikkeliä, ja hydrataan 10 tunnin ajan. Katalysaattori suodatetaan pois ja liuotin poistetaan haihduttamalla, jolloin saadaan 2,0 g etyyli-3-amino-propyyli(1-hydroksibutyyli-n-butyyli)fosfinaattia.
Esimerkki 58; Suspensiota, jossa on 1,23 g 3-aminopropyy-lifosfonihappoa 25 mlissa heksametyylidisilatsaania, kuumennetaan palautus jäähdyttäen inertin kaasun atmosfäärissä 20 tunnin ajan. Tämän jälkeen muodostuu kirkas liuos ja reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan inertin kaasun atmosfäärissä ja sitten lisätään 50 ml vedetöntä asetonia ja syntyy eksoterminen reaktio. Reaktioseoksen annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan ja haihtuvat aineosat poistetaan tyhjiössä, jolloin saadaan kirkas öljy. Tämä öljy liuotetaan 50 ml saan 2,0 M kloorivetyhappoliuosta vedessä ja pestään 2 x 100 ml :11a dikloorimetaania ja 1 x 100 ml :11a eetteriä. Vesikerros haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan puolikiinteä jäännös, joka haihdutetaan mukana veden (10 x 20 ml) ja absoluuttisen etanolin (10 x 20 ml) kanssa, jolloin saadaan 3-aminopropyyli(2-hydroksi-prop-2-yyli)fosfiinihappohydrokloridi, sp. 159 - 161°, valkoisena kiintoaineena. Tämä suspendoidaan absoluuttiseen etanoliin ja käsitellään propyleenioksidilla. Suodatetaan ja kuivatetaan kiintoaine, jolloin saadaan 3-amino-propyyli(2-hydroksiprop-2-yyli)fosfiinihappo, sp. 243 -244°.
Esimerkki 59: Esimerkissä 58 esitetyllä tavalla voidaan saada 3-aminopropyyli-(l,2-dihydroksiprop-2-yyli)fosfiinihappohydroklor idi, sp. 175 - 179°, ja 3-aminopropyyli-(1,2-dihydroprop-2-yyli)fosfiinihappo, sp. 209 - 210° (haj.), reaktiolla 1-0-tert-butyylidimetyylisilyylioksime-tyyli-propan-2-onin kanssa 70°:ssa 20 tunnin kuluessa.
78 Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti:
Liuokseen, jossa on 6,8 g imidatsolia 20 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia, lisätään 7,5 g tert-butyylidimetyyli-silyylikloridia samassa liuottimessa 10°:ssa inertin kaasun atmosfäärissä. Kirkasta liuosta sekoitetaan 15 minuutin ajan 10°:ssa ja sitten lisätään 20 ml vedetöntä dime-tyyliformamidiliuosta, jossa on 3,7 g hydroksiasetonia. Syntyy hieman eksoterminen reaktio ja reaktioseos lämmitetään huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitetaan 16 tunnin ajan. Sitten reaktioseos laimennetaan eetterillä ja pestään vedellä. Orgaaninen faasi kuivatetaan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja eetteri poistetaan tyhjiössä, minkä jälkeen kirkas liuos tislataan pois, jolloin saadaan 1-O-tert-butyylidimetyylis ilyylioks imetyy1i-propan-2-on i, kp. 84 - 85°/18 mm Hg.
Esimerkki 60: Esimerkissä 51 esitetyllä tavalla voidaan valmistaa 3-amino-2-hydroksi-propyyli(n-propyyli)fosfiini-happo ja sen hydrokloridi saattamalla n-propyylifosfoni-happoetyyliesteri reagoimaan epoksipropyyliftaali-imidin kanssa.
Esimerkki 61: Esimerkissä 9 esitetyllä tavalla voidaan valmistaa 3-amino-2-(p-kloorifenyyli)-propyyli(n-propyyli )fosfiinihappo ja sen hydrokloridi saattamalla n-propyy-lifosfonihappoetyyliesteri reagoimaan 1-ftaali-imido-2-(p-kloorifenyyli)-3-bromi-propaanin kanssa.
Esimerkki 62: Esimerkissä 42 esitetyllä tavalla voidaan valmistaa 3-amino-l-hydroksi-propyyli(n-propyyli)fosfiini-happo ja sen hydrokloridi saattamalla 3-(bentsyylioksikar-bonyyliamino)propanaali reagoimaan n-propyylifosfonihappo-etyyliesterin kanssa.
79 91412
Esimerkki 63; Esimerkissä 32 esitetyllä tavalla voidaan valmistaa 3-aminopropyyli(4-hydroksibutyyli)fosfiinihappo ja sen hydrokloridi 3-aminopropyylifosfonihapon ja 4-hyd-roksibut-l-eenin reaktiosta. Samoin samalla menetelmällä voidaan valmistaa 3-aminopropyyli(3-hydroksibutyyli)fos-fiinihappo ja sen hydrokloridi 3-aminopropyylifosfonihapon ja 3-hydroksibut-l-eenin reaktiolla.
Esimerkki 64: Esimerkissä 9 esitetyllä tavalla saadaan 3-aminopropyyli[2-(S)-metyylibutyyli]fosfiinihappo, sp. 252 - 255« (haj.), [a]20365 nm = +20,5«, [a]20436 nm = +13,8», [a]^®546 = +8°, [oi]20^yg = +6,6« ja [a]20ggg - 6,1« (c _ 0,95 vedessä) reaktiolla (S)-(+)-2-metyylibutyylijodidin kanssa 120®:ssa 16 tunnin kuluessa.
Esimerkki 65: 10.000 tabletin valmistus, jotka sisältävät 100 mg aktiivista aineosaa: 3-amino-2-hydroksi-propyyli(di-etoksimetyyli)fosfiinihappoa 1.000,00 g laktoosia 257,00 g maissitärkkelystä 75,00 g polyeteeniglykolia 6000 75,00 g magnesiumstearaattia 18,00 g puhdistettua vettä q.s.
Valmistus: Kaikki jauheet puristetaan seulan läpi, jonka silmäkoko on 0,6 mm. Sitten lääkeaine, laktoosi, magne-siumstearaatti ja puolet tärkkelyksestä sekoitetaan sopivassa sekoittimessa. Loput tärkkelyksestä suspendoidaan 40 ml:aan vettä ja suspensio lisätään polyeteeniglykolin 150 ml:ssa vettä olevaan kiehuvaan liuokseen. Muodostunut tahna lisätään jauheisiin, granuloidaan tarvittaessa lisäämällä vettä. Granulaattia kuivatetaan yön yli 35«:ssa, puristetaan seulan läpi, jonka silmäkoko on 1,2 mm, ja pu- 80 ristetään tableteiksi, joiden läpimitta on 12,8 mm ja joiden yläosa on jaettu kahtia.
Esimerkki 66: 10.000 kapselin valmistus, jotka sisältävät 25 mg aktiivista aineosaa: 3-amino-2-hydroksipropyyli(di-etoksimetyyli)fosfiinihappoa 250,0 g laktoosia 1.750,0 g
Valmistus: Kaikki jauheet seulotaan seulan läpi, jonka silmäkoko on 0,6 mm. Sitten lääkeaine laitetaan sopivaan sekoittimeen ja sekoitetaan laktoosin kanssa homogeeniseksi. Kapselit n:o 3 täytetään 200 mg:11a käyttämällä kapse-lintäyttökonetta.
Esimerkki 67: Esimerkeissä 65 ja 66 esitetyllä tavalla voidaan valmistaa tabletteja ja kapseleita, jotka sisältävät aktiivisina aineosina 10 - 100 mg jotain muuta keksinnön mukaista, esim. esimerkeissä 1-64 esitettyä yhdistettä.
Claims (12)
- 91412 81
- 1. Menetelmä kaavan I ho\| f f f 'P—0H—CH—CH—NHz (I), K mukaisten, lääkeaineina käyttökelpoisten substituoitujen propaani-fosfiinihappoyhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa R merkitsee 2 tai useamman hiiliatomin sisältävää alifaattista, sykloalifaattista, sykloalifaattis-alifaat-tista tai aralifaattista ryhmää ja jossa yksi ryhmistä R1, R2 tai R3 merkitsee vetyä tai alifaattista, sykloalifaattista, aralifaattista tai aromaattista ryhmää, yksi tähteistä R1, R2 ja R3 merkitsee vetyä tai tähteiden R1 ja R2 tapauksessa hydroksia ja jäljelle jäävä tähteistä R1, R2 ja R3 on vety, edellyttäen, että R on muu kuin 1,1-01(0^-C4-alkoksi)-Cj^-Cg-alkyyli, jos yksi tähteistä R1, R2 ja R3 merkitsee vetyä tai alifaattista, sykloalifaattista, aralif aattista tai aromaattista ryhmää ja muut kaksi tähteistä R1, R2 ja R3 merkitsevät vetyä, ja edellyttäen, että R ei ole etyyli, kun R2 on hydroksi ja R1 ja R3 ovat vetyjä, ja niiden suolojen valmistamiseksi, edellyttäen, että emästen kanssa muodostettujen kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat, joissa R merkitsee substituoimatonta alifaattista, sykloalifaattista tai aralifaattista hiilivetyryh-mää, R1 ja R3 merkitsevät vetyä ja R2 on vety tai alkyyli, ovat muita kuin aikaiimetälii- tai ammoniumsuoloja, tunnettu siitä, että a) kaavan II R" 0 0 R1 R2 R3 —CH—CH—CH—Z ( Π ) K mukaisessa yhdisteessä, jossa tähteillä R, R1, R2 ja R3 on edellä määritellyt merkitykset, Z merkitsee ryhmää -NH2 ja R4 merkitsee hydroksi-suojaryhmää R5 tai, kun R1 ja R3 82 merkitsevät vetyä ja R1 merkitsee vetyä tai alkyyliä, se merkitsee alkalimetalli- tai ammoniumionia R6, tai Z merkitsee suojattua tai latenttia aminoryhmää Z° ja R2 merkitsee vetyä tai hydroksi-suojaryhmää R5, korvataan ryhmä R5 tai R6 vedyllä ja/tai ryhmä Z° muunnetaan ryhmäksi -NH2, tai b) kaavan III M f f ^P—CH—CH—X (III) K mukaisessa yhdisteessä, jossa tähteillä R, R1 ja R1 on edellä määritellyt merkitykset ja X on ryhmä, joka voidaan muuntaa kaavan -CH(R3)NH2 mukaiseksi ryhmäksi, ryhmä X muunnetaan kaavan p3 -CH—NH2 (Ia)’ mukaiseksi ryhmäksi, jossa tähteellä R3 on edellä esitetty merkitys, tai c) kaavan I' mukainen yhdiste, joka on muutoin identtinen kaavan I mukaisen yhdisteen kanssa, mutta jossa on yksi tai useampi hiili-hiili-kaksoissidos, pelkistetään kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi ja haluttaessa tässä menetelmässä saatu suola voidaan muuntaa vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi ja/tai haluttaessa saatu vapaa yhdiste muunnetaan yllä olevan määritelmän mukaiseksi suolaksi ja/tai haluttaessa saatu isomeerien seos erotetaan yksittäisiksi isomeereiksi. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- 2 tai niiden suoloja, joissa yhdisteissä tähteessä R on 2 3 t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä 91412 83 tai useampi hiiliatomi ja se merkitsee alempialkyyliä, alempialkenyyliä, alempialkynyyliä, sykloalkyyli-, hydrok-sisykloalkyyli-, sykloalkyyli-alempialkyyli-, sykloalkyyli- (hydroksi) alempialkyyli- tai alempialkyylitiosykloal-kyyli-(hydroksi)alempialkyyliryhmää, jossa on 3 - 6 ren-gashiiliatomia, mono- tai dihydroksi-alempialkyyliä, hyd-roksi-alempialkenyyliä, mono-, di- tai polyhalogeeni-alempialkyyliä, mono-, di- tai polyhalogeeni-alempialke-nyyliä, mono-, di- tai polyhalogeeni-(hydroksi)alempialkyyliä, mono-, di- tai polyhalogeeni-(hydroksi)alempialkenyyliä, alempialkoksi-alempialkyyliä, alempialkyylitio-alempialkyyliä, alempialkaanisulfinyyli-alempiälkyyliä, alempialkaanisulfonyyli-alempialkyyliä, di-alempialkoksi-alempialkyyliä, di-alempialkyylitio-alempialkyyliä, alem-pialkoksi-(hydroksi)alempialkyyliä, alempialkoksi-(halogeeni) alempialkyyliä, fenyyli-alempihydroksialkyyliä, fenyyli-alempialkyyliä, fenyyli-alempialkyyliä tai fenyyli-alempihydroksialkyyliä, joka on mono- tai disubstituoi-tu fenyyliosassa halogeenilla, alempialkyylillä, alempial-koksilla ja/tai trifluorimetyylillä, naftyyli-alempialkyy-liä, oksa- tai tiasykloalkyyliä, jossa on 2 - 6 rengashii-1iatomia, tai dioksa-, oksatia- tai ditiasykloalkyyliä, jossa on 3 - 5 rengashiiliatomia, ja joissa yksi tähteistä R1, R2 ja R1 merkitsee vetyä, alempialkyyliä, sykloalkyy-liä, jossa on 3 - 6 rengashiiliatomia, fenyyliä, fenyyliä, joka on mono- tai disubstituoitu halogeenilla, alempialkyylillä, alempialkoksilla ja/tai trifluorimetyylillä, fenyyli-alempialkyyliä tai fenyylialempialkyyliä, joka on mono- tai disubstituoitu halogeenilla, alempialkyylillä, alempialkoksilla ja/tai trifluorimetyylillä, toinen tähteistä R1, R2 ja R1 merkitsee vetyä tai tähteiden R1 ja R2 tapauksessa hydroksia ja jäljellä oleva tähteistä R1, R2 ja R1 merkitsee vetyä. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä 84 tai niiden suoloja, joissa yhdisteissä R on C2-C12-alkyy-li, C2-C7-alkenyyli, C2-C7-alkynyyli, mono- tai dihydrok-si-C2-C7-alkyyli, mono-, di- tai trihalogeeni-or-hydroksi-C3-C7-alkyyli, α-tyydyttynyt mono-, di- tai trihalogeno- o-hydroksi-c3-C7-alkenyyli, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkyyli, di-C^-c^-alkoksi-C^-C^-alkyyli, or-hydroksi-C3-Cg-sykloal-kyyli, C3-C6-sykloalkyyli-C1-C4-alkyyli, C3-C6-sykloalkyy-li-a-hydroksi-C1-C3-alkyyli tai (2-C1-C4-alkyylitiosyklo-alkyyli)a-hydroksi-C1-C4-alkyyli, R2 merkitsee vetyä, hyd-roksia, C1-C4-alkyyliä, fenyyliä tai fenyyliä, joka on substituoitu halogeenilla tai C^-C^-alkyylillä, ja R1 ja R3 merkitsevät vetyä tai toinen tähteistä R1 ja R2 merkitsee hydroksia ja toinen samoin kuin R3 merkitsee vetyä.
- 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden suoloja, joissa yhdisteissä R merkitsee C2-C7-alkyyliä, «-tyydyttynyttä C3-C7-alkenyyliä, «-tyydyttynyttä C3-C7-alkynyyliä, «-, /3-, y- tai S-hydroksi-C2-C7-alkyyliä, a,/3-dihydroksi-C2-C7-alkyyliä, mono-, di- tai trifluori-«-hydroksi-C3-C7-alkyyliä, α-tyydyttynyttä mono-, di- tai trifluori-a-hydroksi-C3-C7-alkenyyliä, C3-C4-al-koksi-Cj^-^-alkyyliä, C3-C6-sykloalkyyli-C1-C4-alkyyliä, a-hydroksi-C3-C6-sykloalkyyliä tai C3-C6-sykloalkyyli-or-hydroksi-C1-C4-alkyyliä ja R1, R2 ja R3 merkitsevät vetyä.
- 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 3-aminopropyyli(n-butyyli)-fosfiinihappo tai sen suola.
- 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 3-aminopropyyli(2-hydroksi-butyyli)fosfiinihappo tai sen suola. 1 Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 3-aminopropyyli(but-3-enyy-li)fosfiinihappo tai sen suola. 85 91412
- 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 3-aminopropyyli(isopentyy-li)fosfiinihappo tai sen suola.
- 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 3-aminopropyyli(2-etoksi-etyyli)fosfiinihappo tai sen suola.
- 10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-aminopropyyli(2-me-tyylibutyyli)fosfiinihappo, 3-aminopropyyli-(3-etoksipro-pyyli)-fosfiinihappo, 3-aminopropyyli(3-metoksipropyyli)-fosfiinihappo, 3-aminopropyyli(but-2-ynyyli)fosfiinihappo, 3-aminopropyyli[2-(2-etoksietoksi)etyylifosfiinihappo, 3-aminopropyyli(4,4,4-trifluoributyyli)fosfiinihappo, 3-aminopropyyli (2-metyyliallyyli)fosfiinihappo, 3-aminopropyyli- (etyyli) fosfiinihappo, 3-aminopropyyli(isobutyyli)fos-fiinihappo, 3-aminopropyyli(n-pentyyli)fosfiinihappo, 3-aminopropyyli(syklopropyylimetyyli)fosfiinihappo, 1-metyy-li-3-amino-propyyli(n-butyyli)fosfiinihappo, 3-aminopropyyli (pent-3-ynyyli)fosfiinihappo, 3-aminopropyyli(but-3-ynyyli)fosfiinihappo, 3-aminopropyyli(2-fenyylietyyli)fos-fiinihappo, 3-aminopropyyli(dodekyyli)fosfiinihappo, 3-aminopropyyli(bentsyyli)fosfiinihappo, 3-aminopropyyli-(propargyyli)-fosfiinihappo, 3-aminopropyylietyyli(1,3-di-tiolan-2-yyli)fosfiinihappo, 3-aminopropyyli(1-hydroksibu-tyyli)fosfiinihappo, 3-aminopropyyli(1-hydroksi-isobutyy-li)fosfiinihappo, 3-aminopropyyli(1-hydroksietyyli)fosfiinihappo, 3-aminopropyyli(1-hydroksibentsyyli)fosfiinihappo, 3-aminopropyyli(l-hydroksi-4,4,4-trifluori-butyyli)-fosfiinihappo, 3-aminopropyyli(l-hydroksi-2-(Z)-fluori-but-2-enyyli)fosfiinihappo, 3-aminopropyyli(1-hydroksi-l-syklopropyylimetyyli)fosfiinihappo, 3-aminopropyyli[1-hyd-roksi-1-(2-metyylitiosyklopropyyli)-metyyli]fosfiinihappo, 3-aminopropyyli(sykloheksyyliroetyyli)fosfiinihappo, 3-aminopr opyy1i(1-hydroks i-l-syklobutyyli-metyyli)fosfii- 86 nihappo, 3-aminopropyyli[2-(R)-hydroksi-3-metyylibutyyli]-fosfiinihappo, 3-aminopropyyli(1,2-dihydroksiprop-2-yyli)-fosfiinihappo, 3-amino-2-hydroksi-propyyli(propyyli)fos-fiinihappo, 3-amino-l-hydroksi-propyyli(propyyli)fosfiinihappo, 3-aminopropyyli(4-hydroksibutyyli)fosfiinihappo tai 3-aminopropyyli(3-hydroksibutyyli)fosfiinihappo tai niiden suola.
- 11. Menetelmä kaavan I
- 0 Rl R2 R3 HO\0 I I 1 —CH—CH—CH—NH 2 (I) , K mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi, jossa R merkitsee dietoksimetyyliä, toinen tähteistä R1 ja R2 on p-kloorifenyyli tai metyyli ja R3 ja toinen tähteistä R1 ja R2 merkitsevät vetyä tai jossa R on kaavan -CH(OR')2 mukainen ryhmä, jossa R' merkitsee C^-C^j-alkyy-liä, ja R1, R2 ja R3 merkitsevät vetyä, tunnettu siitä, että a) kaavan II r\n,jf f yk—CH—CH—CH—2 (II) K mukaisessa yhdisteessä, jossa tähteillä R, R1, R2 ja R3 on edellä määritellyt merkitykset, Z merkitsee ryhmää -NH2 ja R4 merkitsee hydroksi-suojaryhmää R5 tai, kun R1 ja R3 merkitsevät vetyä ja R2 merkitsee vetyä tai alkyyliä, se merkitsee alkalimetalli- tai ammoniumionia R6, tai Z merkitsee suojattua tai latenttia aminoryhmää Z° ja R4 merkitsee vetyä tai hydroksi-suojaryhmää R5, korvataan ryhmä R5 tai R6 vedyllä ja/tai ryhmä Z° muunnetaan ryhmäksi -NH2, tai 91412 87 b) kaavan III —C H—C H—X (III) K mukaisessa yhdisteessä, jossa tähteillä R, R1 ja R2 on edellä määritellyt merkitykset ja X on ryhmä, joka voidaan muuntaa kaavan -CH(R3)NH2 mukaiseksi ryhmäksi, ryhmä X muunnetaan kaavan R3 I aa), —CH—NH2 mukaiseksi ryhmäksi, jossa tähteellä R3 on edellä esitetty merkitys, tai c) kaavan 1' mukainen yhdiste, joka on muutoin identtinen kaavan I mukaisen yhdisteen kanssa, mutta jossa on yksi tai useampi hiili-hiili-kaksoissidos, pelkistetään kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi ja haluttaessa tässä menetelmässä saatu suola voidaan muuntaa vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi ja/tai haluttaessa saatu vapaa yhdiste muunnetaan yllä olevan määritelmän mukaiseksi suolaksi ja/tai haluttaessa saatu isomeerien seos erotetaan yksittäisiksi isomeereiksi.
- 12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-amino-2-(p-kloorife-nyyli)-propyyli(dietoksimetyyli)fosfiinihappo, 3-amino-2-hydroksi-propyyli(dietoksimetyyli)fosfiinihappo, 3-amino- 1-(p-kloorifenyyli)-propyyli(dietoksimetyyli)fosfiinihappo, 3-aminopropyyli(di-n-propyylioksimetyyli)fosfiinihappo, 3-aminopropyyli(di-isopropyylioksimetyyli)fosfiinihappo tai 3-aminopropyyli (di-n-butyylioksimetyyli) foisf iinihappo . 88
- 13. Patenttivaatimuksen 11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-aminopropyyli(di-etoksimetyyli)fosfiinihappo tai sen suola. 91412 89
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8728483 | 1987-12-04 | ||
GB878728483A GB8728483D0 (en) | 1987-12-04 | 1987-12-04 | Chemical compounds |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI885623A0 FI885623A0 (fi) | 1988-12-02 |
FI885623A FI885623A (fi) | 1989-06-05 |
FI91412B true FI91412B (fi) | 1994-03-15 |
FI91412C FI91412C (fi) | 1994-06-27 |
Family
ID=10628049
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI885623A FI91412C (fi) | 1987-12-04 | 1988-12-02 | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten substituoitujen propaani-fosfiinihappoyhdisteiden valmistamiseksi |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5013863A (fi) |
EP (2) | EP0319479A3 (fi) |
JP (1) | JP2716761B2 (fi) |
KR (1) | KR890009955A (fi) |
AT (1) | ATE105840T1 (fi) |
AU (1) | AU614316B2 (fi) |
CA (1) | CA1337352C (fi) |
DD (1) | DD283630A5 (fi) |
DE (1) | DE3889638T2 (fi) |
DK (1) | DK673588A (fi) |
ES (1) | ES2054869T3 (fi) |
FI (1) | FI91412C (fi) |
GB (1) | GB8728483D0 (fi) |
HU (1) | HU202543B (fi) |
IE (1) | IE63607B1 (fi) |
IL (1) | IL88514A0 (fi) |
MX (1) | MX14033A (fi) |
NO (1) | NO177674C (fi) |
NZ (1) | NZ227182A (fi) |
PT (1) | PT89134B (fi) |
YU (1) | YU218788A (fi) |
ZA (1) | ZA889015B (fi) |
Families Citing this family (55)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5243062A (en) * | 1984-10-12 | 1993-09-07 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted propane-phosphonous acid compounds |
US5457095A (en) * | 1984-10-12 | 1995-10-10 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted propane-phosponous acid compounds |
US5300679A (en) * | 1987-12-04 | 1994-04-05 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted propane-phosphinic acid compounds |
US5190933A (en) * | 1987-12-04 | 1993-03-02 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted propane-phosphinic acid compounds |
US5567840A (en) * | 1989-05-13 | 1996-10-22 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted aminoalkylphosphinic acids |
GB8911017D0 (en) * | 1989-05-13 | 1989-06-28 | Ciba Geigy Ag | Substituted aminoalkylphosphinic acids |
US5281747A (en) * | 1989-05-13 | 1994-01-25 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted aminoalkylphosphinic acids |
GB8912814D0 (en) * | 1989-06-03 | 1989-07-19 | Ciba Geigy Ag | P-substituted propane-phospinic acid compounds |
US5190934A (en) * | 1989-06-03 | 1993-03-02 | Ciba-Geigy Corporation | P-subsituted propane-phosphinic acid compounds |
IL98502A (en) * | 1990-06-22 | 1998-04-05 | Ciba Geigy Ag | History of Aminoalkene Phosphine Acid, Process for Their Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them |
US5179173A (en) * | 1991-04-10 | 1993-01-12 | Nalco Chemical Company | Aminoalkylphosphinates and phosphinic acid-containing polymers therefrom |
EP0543780A3 (en) * | 1991-11-21 | 1993-09-01 | Ciba-Geigy Ag | Novel aminoalkanephosphinic acids and their salts |
GB9125615D0 (en) * | 1991-12-02 | 1992-01-29 | Wyeth John & Brother Ltd | Amines |
AU662404B2 (en) * | 1992-05-08 | 1995-08-31 | Novartis Ag | Novel N-aralkyl- and N-heteroaralkyl-aminoalkanephosphinic acids |
US5298625A (en) * | 1992-12-07 | 1994-03-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for the preparation of 4-phosphinyl-3-keto-carboxylate and 4-phosphonyl-3-keto-carboxylate intermediates useful in the preparation of phosphorus containing HMG-CoA reductase inhibitors |
GB9304619D0 (en) * | 1993-03-06 | 1993-04-21 | Ciba Geigy Ag | Esters |
US5385939A (en) * | 1993-04-30 | 1995-01-31 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | GABA-ergic modulation of eye growth |
DE19604195C1 (de) * | 1996-02-06 | 1997-04-17 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Phosphonigsäuremonoalkylestern |
DE19634706A1 (de) * | 1996-08-28 | 1998-03-05 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Cyanoethyl-phosphinsäureestern |
GB9906882D0 (en) * | 1999-03-25 | 1999-05-19 | Novartis Ag | Organic compounds |
AU2002245692A1 (en) * | 2001-03-15 | 2002-10-03 | David Pharmaceuticals | Methods for restoring cognitive function following systemic stress |
US20060014801A1 (en) * | 2002-11-22 | 2006-01-19 | The Johns Hopkins University | Prevention and treatment of cognitive impairment using (R)-(-)-5-methyl-1-nicotynoyl-2-pyrazoline (MNP) and analogs |
GEP20084329B (en) | 2003-04-29 | 2008-03-25 | Pfizer Ltd | 5,7-diaminopyrazolo [4,3-d] pyrimidines useful in the treatment of hypertension |
AR045794A1 (es) * | 2003-09-23 | 2005-11-16 | Aventis Pharma Inc | Procedimiento para preparar derivados de acido 3- amino-2- hidroxipropilfosfinico |
EP1680083A1 (en) * | 2003-10-31 | 2006-07-19 | ALZA Corporation | Compositions and dosage forms for ehnanced absorption of iron |
DE10356410A1 (de) * | 2003-11-24 | 2005-06-23 | Bioagency Ag | Phosphororganische Verbindungen und deren Verwendung |
US7572799B2 (en) | 2003-11-24 | 2009-08-11 | Pfizer Inc | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors |
CA2562251C (en) | 2004-04-07 | 2009-04-28 | Pfizer Inc. | Pyrazolo'4,3-d pyrimidines |
AU2005244867A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-12-01 | The Johns Hopkins University | Method for improving cognitive function by co-administration of a GABAB receptor antagonist and an acetylcholinesterase inhibitor |
SE0402199D0 (sv) * | 2004-09-13 | 2004-09-13 | Astrazeneca Ab | New process I |
US7494985B2 (en) * | 2004-11-03 | 2009-02-24 | Xenoport, Inc. | Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis, and use |
WO2006050471A2 (en) * | 2004-11-03 | 2006-05-11 | Xenoport, Inc. | Acyloxyalkyl carbamate prodrugs of sulfinic acids, methods of synthesis, and use |
CA2597408A1 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted propane phosphinic acid esters |
GB0608359D0 (en) * | 2006-04-28 | 2006-06-07 | Johnson Matthey Plc | Catalyst additives |
US7585996B2 (en) * | 2006-09-15 | 2009-09-08 | Xenoport, Inc. | Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis and use |
EP2660266A3 (en) * | 2008-04-03 | 2014-05-21 | Basf Se | Solid state polymerization process for polyester with phosphinic acid compounds |
DE102008055914A1 (de) | 2008-11-05 | 2010-05-06 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acroleinen und ihre Verwendung |
DE102008055916A1 (de) | 2008-11-05 | 2010-05-06 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Allylalkoholen und ihre Verwendung |
CN102177164B (zh) | 2008-11-05 | 2015-02-11 | 科莱恩金融(Bvi)有限公司 | 利用烯丙醇/丙烯醛制备二烷基次膦酸、二烷基次膦酸酯和二烷基次膦酸盐的方法,以及它们的用途 |
DE102008056228A1 (de) * | 2008-11-06 | 2010-05-12 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von monoaminofunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, deren Salze und Ester und ihre Verwendung |
DE102008056342A1 (de) * | 2008-11-07 | 2010-05-12 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acrylnitrilen und ihre Verwendung |
EP2352740B1 (de) | 2008-11-07 | 2014-09-24 | Clariant Finance (BVI) Limited | Verfahren zur herstellung von dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels acrylsäurederivaten und ihre verwendung |
DE102008056341A1 (de) * | 2008-11-07 | 2010-05-12 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von monoaminofunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acrylnitrilen und ihre Verwendung |
DE102008056339A1 (de) * | 2008-11-07 | 2010-05-12 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-aminofunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen und ihre Verwendung |
EP2367835B1 (de) | 2008-11-11 | 2013-12-11 | Clariant Finance (BVI) Limited | Verfahren zur herstellung von mono-allylfunktionalisierten dialkylphosphinsäuren, deren salze und ester mit allylischen verbindungen und ihre verwendung |
DE102008060035A1 (de) * | 2008-12-02 | 2010-06-10 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylester einer Carbonsäure und ihre Verwendung |
DE102008060036A1 (de) | 2008-12-02 | 2010-06-10 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-carboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylester einer Carbonsäure und ihre Verwendung |
DE102008060535A1 (de) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-carboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylether und ihre Verwendung |
DE102008063640A1 (de) * | 2008-12-18 | 2010-06-24 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von gemischtsubstituierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen und ihre Verwendung |
DE102008063668A1 (de) | 2008-12-18 | 2010-07-01 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von Alkylphosponsäuren, -estern und -salzen mittels Oxidation von Alkylphosphonigsäuren und ihre Verwendung |
ES2446666T3 (es) | 2008-12-18 | 2014-03-10 | Clariant Finance (Bvi) Limited | Procedimiento para la preparación de ácidos etilen-dialquil-fosfínicos, o de sus ésteres y sales, mediante acetileno, y su utilización |
DE102008063627A1 (de) | 2008-12-18 | 2010-06-24 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von monohydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren,-estern und -salzen mittels Ethylenoxid und ihre Verwendung |
DE102008063642A1 (de) | 2008-12-18 | 2010-06-24 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von monocarboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Alkylenoxiden und ihre Verwendung |
DE102008064003A1 (de) * | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-funktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen und ihre Verwendung |
DE102008064012A1 (de) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Clariant International Limited | Halogenfreie Addukte von Alkylphosphonigsäurederivaten und diesterbildenden Olefinen, halogenfreie Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3184496A (en) * | 1961-02-27 | 1965-05-18 | Hooker Chemical Corp | Process for the preparation and recovery of triethyl phosphite and derivatives thereof |
DE2032712C3 (de) * | 1970-07-02 | 1978-10-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von w-Amino-alkanphosphonsäure bzw.- phosphinsäurederivaten |
DE2440239A1 (de) * | 1974-08-22 | 1976-03-04 | Hoechst Ag | Innere ammoniumsalze von phosphinsaeuren |
US4064163A (en) * | 1976-12-30 | 1977-12-20 | Amchem Products, Inc. | Process for the manufacture of aliphatic phosphonic acids |
US4322375A (en) * | 1979-02-06 | 1982-03-30 | Ciba-Geigy Corporation | 2-Substituted 5-phenoxyphenylphosphonic acid derivatives |
DE3362581D1 (en) * | 1982-04-23 | 1986-04-24 | Ciba Geigy Ag | Herbicide and plant-growth regulator product |
US4536355A (en) * | 1982-10-08 | 1985-08-20 | Zoecon Corporation | Phenoxyphenylaminoalkylphosphinates useful in weed control |
GB8425872D0 (en) * | 1984-10-12 | 1984-11-21 | Ciba Geigy Ag | Chemical compounds |
GB8820266D0 (en) * | 1988-08-26 | 1988-09-28 | Smith Kline French Lab | Compounds |
GB8912814D0 (en) * | 1989-06-03 | 1989-07-19 | Ciba Geigy Ag | P-substituted propane-phospinic acid compounds |
-
1987
- 1987-12-04 GB GB878728483A patent/GB8728483D0/en active Pending
-
1988
- 1988-11-28 IL IL88514A patent/IL88514A0/xx unknown
- 1988-11-28 EP EP88810813A patent/EP0319479A3/en not_active Withdrawn
- 1988-12-01 ZA ZA889015A patent/ZA889015B/xx unknown
- 1988-12-01 NO NO885361A patent/NO177674C/no unknown
- 1988-12-01 YU YU02187/88A patent/YU218788A/xx unknown
- 1988-12-02 PT PT89134A patent/PT89134B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-02 CA CA000584925A patent/CA1337352C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-02 HU HU886155A patent/HU202543B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-12-02 FI FI885623A patent/FI91412C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-12-02 MX MX1403388A patent/MX14033A/es unknown
- 1988-12-02 AU AU26544/88A patent/AU614316B2/en not_active Ceased
- 1988-12-02 DD DD88322553A patent/DD283630A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-02 NZ NZ227182A patent/NZ227182A/en unknown
- 1988-12-02 IE IE361788A patent/IE63607B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-02 DK DK673588A patent/DK673588A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-12-03 KR KR1019880016196A patent/KR890009955A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-12-05 ES ES88810831T patent/ES2054869T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-05 AT AT88810831T patent/ATE105840T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-05 JP JP63306192A patent/JP2716761B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-05 EP EP88810831A patent/EP0319482B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-05 DE DE3889638T patent/DE3889638T2/de not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-07-12 US US07/378,887 patent/US5013863A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-02-26 US US07/484,716 patent/US5051524A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-30 US US07/502,399 patent/US5064819A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI91412B (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten substituoitujen propaani-fosfiinihappoyhdisteiden valmistamiseksi | |
US5190934A (en) | P-subsituted propane-phosphinic acid compounds | |
DK169626B1 (da) | Substituerede 3-aminopropanphosphonsyrlingforbindelser og salte deraf | |
Prishchenko et al. | Synthesis of functionalized 1‐trimethylsiloxy‐substituted O‐trimethylsilyl alkylphosphonites and their derivatives | |
US5300679A (en) | Substituted propane-phosphinic acid compounds | |
FI94416C (fi) | Menetelmä substituoitujen aminoalkyylifosfiinihappojen valmistamiseksi | |
US5424441A (en) | N-aralkyl-and N-heteroaralkyl-aminoalkanephosphinic acids | |
US5190933A (en) | Substituted propane-phosphinic acid compounds | |
Prishchenko et al. | Synthesis of new organophosphorus‐substituted mono‐and bis (trimethylsilyl) amines with PCH2N fragments and their derivatives | |
FI95263C (fi) | Menetelmä P-substituoitujen propaani-fosfiinihappoyhdisteiden valmistamiseksi | |
SI8812187A (sl) | Postopek za pripravo spojin substituiranih propan-fosfinskih kislin | |
Lemée et al. | Efficient synthesis of substituted 1‐dimethylamino or 1‐methylthio but‐3‐enylidene‐bis‐phosphonates, via the [2, 3]‐sigmatropic rearrangement of related transient ammonium or sulfonium ylides | |
SI9010817A (sl) | Postopek za pripravo spojin substituiranih propan-fosfinskih kislin |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: NOVARTIS AG |