DK169626B1

DK169626B1 - Substituerede 3-aminopropanphosphonsyrlingforbindelser og salte deraf

Info

Publication number: DK169626B1
Application number: DK081093A
Authority: DK
Inventors: John Grey Dingwall; Josef Ehrenfreund; Roger Graham Hall; James Jack
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1984-10-12
Filing date: 1993-07-06
Publication date: 1994-12-27
Also published as: JPS6193189A; US4772738A; NO854045L; FI853923A0; AU4857985A; US4908465A; DK168572C; DK81093A; DE3577442D1; ES8800250A1; DK168572B1; GR852451B; PT81287B; EP0181833B1; DK466185A; EP0181833A1; ATE53844T1; US4656298A; ES547795A0; AU593778B2

Description

i

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte substituerede 3-aminopropanphosphonsyrlingforbindelser, der er ejendommelige ved, at de har den almene formel R °)I_LIh_Lz π

Q

hvori R1, R2 og R3 betyder hydrogen, C^.g-alkyl, C3_6-cyclo-10 alkyl, phenyl eventuelt substitueret med halogen, C1_4-alkyl, Ci.4-alkoxy og/eller trifluormethyl, Z betyder amino, acetyl-amino, phthalimido, benzyloxycarbonylamino eller tert-butoxy-carbonylamino, Q betyder hydrogen eller en gruppe med formlen -C(C1_4-alkyl)(0Ci_4-alkyl)2 eller -CH(0Ci_4-alkyl)°9 rC 15 betyder hydrogen eller σ^_4-alkyl, og salte deraf.

Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan anvendes som mellemprodukter til fremstilling af forbindelser med den almene formel 20

H0l_f FJ

—CH—CH—CH—NH 2 I

tt 25 hvori R1, R2 og R3 har den ovenfor angivne betydning, samt salte deraf med undtagelse af natrium-3-aminopropylphos-phinat. 1 2 3 4 5 6

Natrium-3-aminopropylphosphinat er beskrevet i USA-patent- 2 skrift nr. 3.374.288. Dette patent angår imidlertid polycar- 3 bonamidfilamenter indeholdende polyalkylenoxid, natrium- 4 phenylphosphinat og natriumaminoalkylphosphinat. Formålet 5 med tilsætningen af de nævnte forbindelser til polyamider 6 er at fremstille stabiliserede filamenter.

2

En phenylgruppe kan have en eller flere substituenter, fortrinsvis mindst to ens eller forskellige substituenter.

C2_8-alkyl kan eksempelvis være methyl, ethyl, n-propyl, 5 isopropyl, n-butyl, sek-butyl (2-methylpropyl) eller t-butyl samt n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl eller n-octyl.

C3_5-cycloalkyl kan f.eks. betyde cyclopropyl, cyclobutyl eller cyclopentyl, fortrinsvis cyclohexyl.

10

Ci_4-alkoxy kan f.eks. være methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sek-butoxy eller t-butoxy.

Halogen er fortrinsvis fluor eller chlor, men kan også være 15 brom.

Salte af forbindelserne med formlen II er de tilsvarende syreadditionssalte samt salte med baser. Egnede syrer til dannelse af syreadditionssalte er f.eks. mineralsyrer, såsom 20 hydrogenchloridsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre eller phosphorsyre, eller organiske syrer, såsom organiske sulfon-syrer, f.eks. benzensulfonsyre, 4-toluensulfonsyre eller methansulfonsyre, samt organiske carboxylsyrer, såsom eddikesyre, mælkesyre, palmitinsyre, stearinsyre, æblesyre, 25 maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, ascorbinsyre eller citronsyre. Salte med baser er f.eks. alkalimetal- eller jordalka-limetalsalte, såsom natrium-, kalium-, calcium- eller magnesiumsalte, eller ammoniumsalte, såsom salte med ammoniak eller egnede organiske aminer, f.eks. diethylamin, di-(2-30 hydroxyethyl)-amin eller tri-(2-hydroxyethyl)-amin. Forbindelserne med formlen II kan også danne indre salte.

Afhængigt af tilstedeværelsen af asymmetriske carbonatomer kan forbindelserne ifølge opfindelsen foreligge i form af 35 blandinger af isomerer, især racemater, eller i form af rene isomerer, især optiske antipoder.

3

Der foretrækkes forbindelser med formlen II, hvori R1, R2 og R1 har de ovenfor angivne betydninger, Q betyder en gruppe med formlen -C(C1_4-alkyl)(0Ci_4-alkyl)2 eller -CH(OCi_4--alkyl)2, Rc betyder Ci_4-alkyl og Z betyder amino, og salte 5 deraf.

Fremstillingen af forbindelserne med formlen I ud fra forbindelserne med formlen II gennemføres ved, at man i en forbindelse med formlen 10 xLLLL,

Q

15 hvori R1, R2, R1, Q, Rc og Z har de ovenfor angivne betydninger, ombytter gruppen Rc, når Rc betyder Ci_4-alkyl, med hydrogen eller med en alkalimetal- eller ammoniumkation, ombytter gruppen Q, når denne er forskellig fra hydrogen, 20 med hydrogen, og omdanner gruppen Z, når denne er forskellig fra amino, til amino til dannelse af en forbindelse med formlen I.

Afhængigt af de involverede grupper kan ombytningsreaktio-25 nerne og omdannelsesreaktionerne gennemføres i vilkårlig rækkefølge eller samtidigt under anvendelse af i og for sig kendte fremgangsmåder.

Eventuelt kan et dannet salt omdannes til den fri forbindelse 30 eller til et andet salt, og/eller eventuelt kan en dannet fri forbindelse omdannes til et salt og/eller, om ønsket, kan en dannet blanding af isomerer adskilles i de enkelte isomerer.

35 Ombytningen af en alkylgruppe R i forbindelser med formlen II med hydrogen kan gennemføres ved omsætning med et egnet nukleo-filt reagens, såsom et alkalimetalhydroxid, f.eks. natriumhydroxid, et alkalimetalhalogenid, især et alkalimetalbromid 4 eller -iodid, såsom lithiumbromid eller natriumiodid, thio-urinstof eller et alkalimetalthiophenolat, såsom natriumthio-phenolat. Ombytningsreaktionen kan gennemføres i fraværelse 5 eller nærværelse af et opløsningsmiddel og, om ønsket, under afkøling eller Opvarmning i en lukket beholder og/eller under en indifferent gasatmosfære.

Ombytningen af en gruppe Q forskellig fra hydrogen og/eller 10 gruppen Rc, hvori Rc betyder C1_4-alkyl, i forbindelser med formlen II med hydrogen kan gennemføres ved omsætning med en syre under hydrolytiske betingelser, især med en mineralsyre, såsom en hydrogenhalogenidsyre, f.eks. saltsyre, som anvendes i fortyndet eller koncentreret vandig form, eller 15 ved omsætning med et organisk silylhalogenid, såsom trimeth-ylsilyliodid eller -bromid, hvorpå der foretages hydrolyse. Omsætningen gennemføres fortrinsvis ved højere temperatur, f.eks. under tilbagesvaling af reaktionsblandingen, om nødvendigt under anvendelse af et organisk fortyndingsmiddel, 20 i en lukket beholder og/eller under en indifferent gasatmosfære.

En gruppe Z forskellig fra amino kan omdannes til en fri aminogruppe under anvendelse af kendte fremgangsmåder, som 25 vælges under hensyntagen til de karakteristiske egenskaber ved den gruppe, som skal omdannes til amino, såsom solvo-lytiske eller hydrogenolytiske metoder, f.eks. hydrolyse i nærværelse af en syre eller en base, acidolyse, f.eks. behandling med trifluoreddikesyre, behandling med hydrazin eller 30 hydrogenolyse i nærværelse af en metallisk hydrogeneringskatalysator, eller på vilkårlig anden egnet måde, idet dog den katalytiske hydrogeneringsmetode ikke kan anvendes til forbindelser med formlen II, hvor Q betyder hydrogen. 1 5 Det foretrækkes, at alle beskyttelsesgrupperne omdannes i ét p trin, idet R og Q hver for sig omdannes til H, og Z omdan- 5 nes til amino, ved behandling med en syre, fortrinsvis en hydrogenhalogenidsyre, især hydrogenchloridsyre, under hydrolytiske betingelser.

De hidtil ukendte forbindelser med formlen II kan fremstilles ved anvendelse af forskellige fremgangsmåder afhængigt af naturen af gruppen X i den nedenfor anførte formel IV ved at omsætte en forbindelse med formlen 10

P-Η III

q/ ^ hvori Rc og Q har de ovenfor anførte betydninger, i nærværelse af en basisk katalysator eller i nærværelse af et middel, som danner fri radikaler, med en forbindelse med formlen t ?2

20 H—C = C—X IV

1 2 hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger, og X betyder en gruppe, som kan omdannes til en gruppe med formlen 25 f3 -CH-Z la 3 hvori R og Z har de ovenfor angivne betydninger, til dannelse af en forbindelse med formlen RC0 0 R1 R2

30 \I I I

^>Ρ-CH-CH-X V

Q'

hvori Ri, r2, Rc, Q og X har de ovenfor anførte betydninger, og hvilken forbindelse med formlen V er identisk med den ønskede forbindelse med formlen II, hvori R^ har den ovenfor angivne betydning, og Z er forskellig fra-NH2, hvis X

6

O

i forbindelsen med formlen V er en gruppe med formlen Ib som defineret nedenfor, hvorpå, hvis der ønskes fremstillet en forbindelse med formlen II, hvori 2 er amino, gruppen X i forbindelsen med formlen V omdannes til en 5 gruppe med formlen la, hvori r3 har den ovenfor angivne betydning, og Z er amino, til dannelse af en forbindelse med formlen II.

En gruppe X er primært cyano/ men kan også betyde carbamoyl, en gruppe med formlen 10 R3 -CH-Z Ib 3 hvori R og Z har de ovenfor angivne betydninger (Z^amino), eller en gruppe med formlen 15 R3

-C=Y IC

hvori R3 har den ovenfor angivne betydning, og -å=Y er en 2o eventuelt funktionelt modificeret carbonylgruppe, såsom en tilsvarende ketal- eller thioketalgruppe, herunder en tilsvarende cyclisk gruppe.

25 Når Q i en forbindelse med formlen III er forskellig fra hydrogen, og Rc er C^^-alkyl, og X i forbindelsen med formlen IV er en aktiveret gruppe Xa, såsom cyano eller R3 -C=0 30 kan der anvendes enten en basisk katalysator eller en friradi-kalkatalysator. Når de samme forbindelser med formlen III imidlertid omsættes med forbindelser med formlen IV, hvori X f.eks. betyder en gruppe med formlen Ib, er det nødvendigt at anvende fri radikalkatalysatorer.

35 7

O

En basisk katalysator anvendt i det første trin kan eksempelvis være et alkalimetal-C^^-alkoxid, f.eks. natrium- eller kalium-Cj^-alkoxid, især natriummethoxid, natriumethoxid eller ka-lium-tert-butoxid, et alkalimetal- eller jordalkalimetalfluorid, 5 såsom kaliumfluorid eller caesiumfluorid, eller et alkalimetal-hydrid, såsom natriumhydrid. Reaktionen kan gennemføres med eller uden anvendelse af et opløsningsmiddel. Når man anvender et opløsningsmiddel, er dette fortrinsvis en alkohol, især en C^_4-alkano1 svarende til det alkoxid, der anvendes som ba-10 sisk katalysator. Reaktionstemperaturen kan variere fra 0°C op til kogepunktet for det anvendte opløsningsmiddel.

Dannelsen af fri radikaler kan eksempelvis ske ved anvendelse af ioniserende stråler og ultraviolet stråling, peroxyforbin-15 delser, såsom uorganiske peroxyforbindelser, f.eks. hydrogen-peroxid eller ammoniumpersulfat, eller organiske peroxider, f.eks. bénzoylperoxid eller tert-butylperoxid, eller organiske azoforbindelser, f.eks. azobisisobutyronitril. Reaktioner, som involverer dannelse af fri radikaler, kan eventuelt 20 gennemføres i nærværelse af et opløsningsmiddel og, om nødvendigt, under afkøling eller opvarmning, i en lukket beholder og/eller i en atmosfære af indifferent gas.

Omdannelsen af en gruppe X til en gruppe med formlen la gennem-25 føres under anvendelse af kendte fremgangsmåder. Cyano og carbamoyl omdannes til aminomethyl ved reduktion, cyano f.eks. ved hydrogenering i nærværelse af en egnet katalysator, f.eks. Raney-nikkel, og et opløsningsmiddel, såsom ethanol, som fortrinsvis kan indeholde ammoniak, og carbamoyl f.eks. ved omsæt-30 ning med et egnet hydridreduktionsmiddel, såsom boran i tetra-hydrofuran, idet dog hydrogeneringsmetoden under anvendelse af en katalysator ikke kan anvendes til forbindelser med formlen V, hvori Q betyder hydrogen.

35 En aminogruppe Z forskellig fra -NH2 kan omdannes til -NH2 som beskrevet ovenfor.

O

8

Omdannelsen af en gruppe X i en forbindelse med formlen C, V hvori X betyder en gruppe Ic, hvori Y er oxygen, til en gruppe med formlen la gennemføres under anvendelse af kendte reduktive amineringsmetoder, f.eks. behandling med natriurocyanobor-5 hydrid i nærværelse af ammoniumacetat i et egnet opløsningsmiddel, såsom dioxan, under afkøling til en temperatur på fra f.eks. ca. 0°C.

Forbindelser med formlen III er enten kendte forbindelser el-10 ler kan fremstilles under anvendelse af kendte fremgangsmåder, f.eks. som beskrevet i Aust. J. Chem. 33, 292 (1980), eller EP nr. 0.009.348.

Forbindelser med formlen IV er enten kendte forbindelser eller 15 kan -fremstilles under anvendelse af kendte fremgangsmåder.

Som eksempler på specifikke forbindelser med formlen III kan nævnes følgende: 2Q methyl- (dimethoxymethyl) phosphonit, ethyl-(dimethoxymethyl)phosphonit, n-propyl-(dimethoxymethyl)phosphonit, i-propyl-(dimethoxymethyl)phosphonit, n-butyl-(dimethoxymethyl)phosphonit, „ methyl-(diethoxymethy1)phosphonit, n-propyl-(diethoxymethyl)phosphonit, n-butyl-(diethoxymethyl)phosphonit, methyl-(1,1-dimethoxyethyl)phosphonit, ethyl-(1,1-dimethoxyethyl)phosphonit, 30 ethyl-(1,1-diethoxyethyl)phosphonit, methyl-(1,1-dimethoxybutyl)phosphonit fortrinsvis methyl- (dimethoxymethyl) phosphonit, ethyl-(diethoxymethyl)phosphonit, methyl-(1,1-dimethoxyethyl)phosphonit, 35 ethyl-(1,1-diethoxyethyl)phosphonit og især ethyl-(diethoxymethyl)phosphonit.

9 0 Forbindelserne med formlen V, hvori Q er forskellig fra hydrogen, især sådanne, hvori X er en cyanogruppe eller betyder en gruppe med formlen Ic, kan også fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formlen 5 RCO-0 O-SiR*?

P VI

q/

CO

10 hvori Q har den ovenfor anførte betydning, R betyder alkyl, og Rd hver for sig C^g-alkyl, fortrinsvis C^-alkyl, især methyl, idet grupperne Rcoog er ens eller forskellige, med en forbindelse med formlen „1 15 , f f

Hal-CH-CH-X VII

1 2 hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger, X har den ovenfor anførte betydning, men er primært cyano eller en grup-20 pe med formlen Ic, og Hal betyder halogen, såsom iod, brom eller chlor. Omsætningen gennemføres fortrinsvis under betingelserne for Arbusov-reaktionen, f.eks. ved en reaktionstemperatur i området fra stuetemperatur op til en temperatur på ca.

160°C under fjernelse af det ved reaktionen dannede trialkyl-25 silylhalogenid.

Endvidere kan forbindelserne med formlen V, hvori Q er forskellig fra hydrogen, og X er en aktiveringsgruppe Xa,såsom cyano eller 3 30 f -c=o

fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formlen VI

som defineret ovenfor med en forbindelse med formlen IV, 1 2 hvori R , R og X har de ovenfor anførte betydninger. Om-33 sætningen gennemføres fortrinsvis under de almindelige betingelser for en Michael-additionsreaktion, f.eks. ved en tem- o 10 peratur i området fra stuetemperatur op til 80°C i nærværelse af eller fortrinsvis i fraværelse af et indifferent opløsningsmiddel .

5 Silylreagenserne med formlen VI er hidtil ukendte forbindelser. Foretrukne forbindelser med formlen VI har formlen |CO-°v.0-SiR^ 10 Ka-Ov V 3

h X VM

Rb-0 V

hvori Ra, R*3, Rco og Rd har de ovenfor anførte betydninger, 15 og R4 betyder hydrogen eller C^^-alkyl, f.eks. ethyl-tri-methylsilyl- (diethoxymethyl) phosphonit, methyl-trimethyl-silyl-(dimethoxymethyl)phosphonit eller ethyl-trimethyl-silyl-(1,1-diethoxyethyl)phosphonit.

20

Forbindelserne med formlen VI kan fremstilles ved omsætnxng, eventuelt i nærværelse af en basisk katalysator, af en forbindelse med formlen III, hvori Q er forskellig fra hydrogen, og RC er alkyl, dvs. en forbindelse med formlen “y, Q/ iha hvori Q og Rco har de ovenfor anførte betydninger, fortrins-30 vis en forbindelse med formlen

Rc°-oJ

Ra—0. 7—Η ΠΙΒ

RbVCV

35 o 11 hvori Rco, Ra og Rb har de ovenfor anførte betydninger, og 4 R betyder hydrogen eller C^^-alkyl, med et egnet silyleringsmiddel, f.eks. trimethylsilyl-chlorid, dimethyl-tert-butyl- silylchlorid eller dimethyl(2,3-dimethyl-2-butyl)silylchlorid, 5 i nærværelse af en tertiær base, f.eks. pyridin eller triethyl-amin, hexamethyldisilazan, 1-trimethylsilylimidazol eller 1-(dimethyl-tert-butyl-silyl) -imidazol eller et vilkårligt • j andet egnet silyleringsmiddel.

10

Reaktionsbetingelserne varierer afhængigt af det specifikt anvendte silyleringsmiddel. Reaktionstemperaturen varierer fra ca. -20 til ca. 150°C, og omsætningen kan gennemføres med eller uden anvendelse af et indifferent opløsningsmiddel, f.eks.

diethylether, toluen, tetrahydrofuran eller dioxan. Eventuelt "15 kan et overskud af s i ly leringsmidlet anvendes som fortyndings-middel. Selv om molforholdet mellem silyleringsmiddel og forbindelsen med formlen IIIA eller IIIB hensigtsmæssigt er 1:1, kan der i visse tilfælde med fordel anvendes overskud af sily-leringsmidlet.

Forbindelser med formlen VII er kendte forbindelser eller kan fremstilles under anvendelse af kendte fremgangsmåder.

25 .Forbindelserne med formlen I eller salte deraf med undtagelse af natrium-3-aminopropylphosphinat kan endvidere fremstilles ved, at man i en forbindelse med formlen HOS f f

0H—X VIII

30 W

1 2 hvori R , R og X har de ovenfor angivne betydninger, omdanner gruppen X til en gruppe med formlen 35 5 12 -Ih—nh2 Id 3 hvori R har den ovenfor anførte betydning, til dannelse af en forbindelse med formlen I.

Omdannelsen af gruppen X til en gruppe med formlen Id kan gen-10 nemføres under anvendelse af en hvilken som helst af de ovenfor i forbindelse med fremstillingen af udgangsforbindelserne med formlen II, beskrevne fremgangsmåder.

Den ovenfor omtalte reaktion gennemføres på i og for sig kendt 15 måde i fravær eller nærvær af et opløsningsmiddel, der også kan virke som reagens, om nødvendigt under afkøling eller . opvarmning, i en lukket beholder og/eller i en indifferent gasatmosfære .

20

Udgangsmaterialerne med formlen VIII kan eksempelvis fremstilles ud fra forbindelser med formlen V, hvori man omdanner grup-pen R -0- til hydroxy, idet omsætningen gennemføres under anvendelse af den ovenfor beskrevne fremgangsmåde, f.eks. ved

, ,T

25 sur hydrolyse, såsom ved behandling med en vandig mineralsyre, f.eks. saltsyre, eller ved behandling med et nukleofilt reagens, idet man samtidig eller derefter omdanner en eventuel gruppe Q, som er forskellig fra hydrogen, til hydrogen. 1 35

Forbindelser med formlen II, hvori R1, R2 og R3 har de ovenfor anførte betydninger, Rc betyder Rco, og Q er forskellig fra hydrogen, kan også fremstilles ved at reducere en forbindelse med formlen

O

13 *co-°n! f f f

—CH—CH—CH—NO 2 IX

Q

5 ved anvendelse af kendte fremgangsmåder, f.eks. ved katalytisk hydrogenering.

Forbindelser med formlen IX kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formlen 10

'T-L

Q

i form af anionen Q Θ 1 oo 20 hvori R , Q og R har de ovenfor anførte betydninger, og M betyder et alkalimetal- eller overgangsmetalatom, fortrinsvis lithium, med en forbindelse med formlen H-Xl—NO, XI1 25 2 3 hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger. Forbindelser med formlen XI kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formlen X med en base, som indeholder et metalatom 30 M, hvor M har den ovenfor anførte betydning.

Forbindelser med formlen IX samt fremgangsmåder til deres fremstilling er hidtil ukendte.

35 14

Basen, som anvendes i det første trin, kan eksempelvis være et C^_^-alkyllithium, et C^^-alkyllithiumamid eller et metal-amid, fortrinsvis lithiumdiisopropylamid. Omsætningen kan 5 gennemføres under anvendelse af et aprotisk opløsningsmiddel, fortrinsvis en .ether, især tetrahydrofuran. Reaktionstempe-raturen kan variere fra -78°C op til stuetemperatur under en indifferent gasatmosfære.

10 Forbindelserne med formlen X er kendte forbindelser (EP nr. 0.009.348) eller kan fremstilles under anvendelse af kendte fremgangsmåder.

Forbindelser med formlen XII er kendte forbindelser og kan 15 fremstilles ved anvendelse af kendte fremgangsmåder.

Forbindelser med formlen •NULf

20 ^^Mh-Ab-X V

hvori Rc og R2 har de ovenfor angivne betydninger, Q er forskellig fra hydrogen, R1 betyder hydrogen, og X er en aktiveringsgruppe Xa valgt blandt grupper X som defineret 25 ovenfor, og som er en gruppe, der kan omdannes til en gruppe med formlen la, -CH(R3)-Z, hvori R3 betyder H, og Z har den ovenfor anførte betydning, kan også fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formlen 30

rCNL

yP—CH2—CH2- Xa · VA

Q

35 15 i form af anionen

rC0-°J

—CH2—CH—Xa η VB

Q Θ hvori Q , Rco, M og Xa har de ovenfor anførte betydninger, med en forbindelse med formlen

5 LR2 XIII

2 hvori R har den ovenfor anførte betydning, og L betyder en fraspaltningsgruppe, f.eks. halogen eller tosyl. Til indføring

2 2 af gruppen R har denne fremgangsmåde kun betydning, når R

er forskellig fra hydrogen.

10 Udgangsmaterialerne med formlen VA er kendt eller kan fremstilles under anvendelse af metoder beskrevet for kendte forbindelser med formlen VA, f.eks. fremgangsmåderne beskrevet i beskrivelsen til europæisk patentansøgning nr. 0.009.348.

-

Afhængigt af de anvendte fremgangsmådebetingelser dannes for-15 bindeiserne med formlen I i fri form (amfoion) eller i form af deres salte. De fri forbindelser kan frigøres fra saltene på i og for sig kendt måde, fra syreadditionssaltene ved behandling med egnede basiske midler, og fra saltene med baser ved behandling med egnede sure midler. Syreadditionssalte 20 kan dannes ud fra de fri forbindelser ved omsætning med syrer eller anionbytterpræparater, og salte med baser ved behandling af de fri forbindelser med baser eller egnede kationbyttere.

Forbindelserne, herunder deres salte, kan også fås i form af hydraterne, eller de kan indeslutte andre opløsningsmidler, 25 som har været anvendt til krystallisation.

Som følge af det snævre slægtskab mellem de omhandlede forbindelser i fri form og på saltform skal der ovenfor og i det følgende ved "frie forbindelser" eventuelt også forstås saltene deraf, og udtrykket "salte" skal eventuelt også om-30 fatte de frie forbindelser, hvor dette i overensstemmelse med betydning og formål er muligt.

o 16

Blandinger af isomerer af forbindelser med formlen I kan adskilles i de enkelte isomerer under anvendelse af kendte fremgangsmåder. Racemater kan resolveres under anvendelse af kendt teknik i individuelle optiske antipoder, hvorpå man kan danne 5 diastereomere salte under anvendelse af f.eks. optisk aktive saltdannende syrer, såsom (+)- eller (-)-vinsyre eller D—(+)— camphersulfonsyre, eller optisk aktive saltdannende baser, f.eks. (+)- eller (-)-α-methylbenzylamin, hvorpå de diastereomere salte isoleres, og de ønskede fri optiske antipoder fri-10 gøres fra de isolerede salte.

Forbindelserne med formlen I har kraftig affinitet til GABAg-receptor-stedej med hæmningskoncentrationer på 1-100 nmol/liter. Repræsentative forbindelser med formlen I har 15 en virkning, som er mindst tyve gange kraftigere end virkningen af baclofen. Agonister ved GABAg-receptor-stederne ' kan på samme måde som baclofen anvendes som muskelaf s lappende midler ved spinalspasticitet, multiple sclerosarog cerebral-20 lammelser. De kan desuden formentlig anvendes ved trigeminus neuralgia, ved lægemiddelabstinenssyndromer og som analgetika. Forbindelser, der kombinerer GABAg- og GABA^-receptor-agonist-egenskaber, kan virke som antidepressive midler.

25 Antagonister antages på den anden side at virke som muskelstimulerende stoffer og at være virksomme ved muskelatrofi, dystrofi og svaghed forbundet f.eks. med Parkinsons syge og Erbs paralyse. Da GABAg-receptor-antagonister formodes at forøge frigørelsen af glutamat og aspartat under neurotrans-30 misson, må man forvente en positiv virkning på informationsprocesserne i hjernen.

Repræsentative forbindelser med formlen I har vist sig at være virksomme ved GABAg-receptor-stedet med IC ^-værdier 35 så små som 35 nu, som muskelaf s lappende midler (rotarod-mus

O

17 IDfjQ-vaerdier mg/kg i.p.), som et analgetikum (phenyl- quinon-vridning hos mus, ED -værdier på 4 mg/kg p.o.) og som antikonvulsive midler (audiogene kramper i DBA/2-mus, ID^q-værdier på 6 mg/kg i.p.). Ved en dosis på 200 mg/kg i.p.

5 iagttages ingen dødsfald.

Forbindelserne med formlen I er afhængigt af deres farmakologiske profiler virksomme som muskelafslappende midler, muskelstimulerende midler, analgetika, antikonvulsiva, anti-10 depressiva, nootropika og midler til formindskelse af lægemiddelabstinens syndromer.

De ovennævnte fordelagtige egenskaber gør forbindelserne med formlen I værdifulde som specifikke terapeutiske 15 midler til mennesker og pattedyr.

Opfindelsen illustreres nærmere i de efterfølgende eksempler, hvori alle dele er på vægtbasis. Alle inddampninger under 20 formindsket tryk foretages fortrinsvis ved et tryk på fra ca. 20 til 130 mbar, medmindre andet er anført. Data med betegnelsen er phosphor-31-NMR-data.

25 1 35

O

18

Eksempel 1.

a) En opløsning af 5,4 g ethyl-3-aminopropyl-(diethoxymethyl)-phosphinat i 30 ml 36%'s vandig saltsyre opvarmes til tilbage- 5 svaling under en nitrogenatmosfære i et tidsrum på 3 timer. Derefter henstilles reaktionsblandingen til afkøling ved stuetemperatur, hvorpå den koncentreres under formindsket tryk og geninddampes to gange med 10 ml vand under formindsket tryk. Råproduktet opløses i 50 ml tørt methanol, opløsningen afkø-10 les til 0°C, hvorpå der dråbevis tilsættes 5 ml propylenoxid. Blandingen koncentreres under formindsket tryk, tritureres med 50 ml ethanol, og råproduktet frafiltreres. Ved omkrystallisation fra en blanding af ethanol og methanol fås ^ 31 3-aminopropyl-phosphonsyrling, smp. 209-213°C, XP = + 28,2 ppm 15 (°2°) · b) Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde:

En opløsning af 20 g ethyl-(diethoxymethyl)phosphonit (Aust.

J. Chem. 33y 292 (1980)) og 5 g acrylonitril i 25 ml ethanol 20 sættes til en omrørt blanding af 1 g natriumhydrid (50%'s dispersion i olie) i 25 ml ethanol ved 0°C under en nitrogenatmosfære. Reaktionsblandingen henstår til opvarmning til stuetemperatur og omrøres i 4 timer. Der tilsættes 1 ml iseddike, og blandingen koncentreres under formindsket tryk. Det danne-25 de rå produkt opløses i 50 ml ethylacetat, vaskes med to gange 26 ml vand, hvorpå den organiske ekstrakt tørres med magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk. Råproduktet destilleres under reduceret tryk, hvorved man får ethyl-2-cyanoethyl-(diethoxymethyl)phosphinat, kp. 114°C/0,01 mbar, 30 31p = + 40,8 ppm (CDC13).

Denne forbindelse kan også fremstilles på følgende måde:

En opløsning af 10,6 g ethyl-(diethoxymethyl)phosphonit i 9 g hexamethyldisilazan opvarmes til tilbagesvaling under en nitro-35 genatmosfære i et tidsrum på 3 timer. Reaktionsproduktet henstår til afkøling til 20°C, hvorpå det destilleres under for- !

O

19 mindsket tryk, hvorved man får ethyl-trimethylsilyl-(diethoxy-methyl)phosphonit med kp.„51.°C ved 0,01 mbar, P = + 146,9 ppm (cdci3).

5 Omsætning af ethyl-trimethylsilyl(diethoxymethyl)phosphonit med 3-chlorpropionitril giver ethyl-2-cyanoethyl(diethoxy-methyl)phosphinat, som er identisk med den ovenfor fremstillede forbindelse.

10 En opløsning af 9,6 g ethyl-2-cyanoethyl(diethoxyroethyl)phos-phinat i 450 ml ethanol sættes til 82 g 8%'s ethanolisk ammoniakopløsning. Til denne blanding sættes 5 ml Raney-nikkel, og den fremkomne blanding hydrogeneres ved et tryk på 1 bar, indtil den teoretiske mængde hydrogen er optaget. Derefter 15 filtreres blandingen, filtratet koncentreres under formindsket tryk, og råproduktet destilleres, hvorved man får ethyl-3-aminopropyl(diethoxymethyl)phosphinat, kp. 150°C/0,01 mbar, 31P = + 46,4 ppm (CDC13).

20 Eksempel 2, På samme måde som beskrevet ovenfor fremstilles følgende forbindelser: R1_R^_Rf_ 25 a) hydrogen 4-chlorphenyl hydrogen (RS7 R-eller S-former) b) hydrogen 2-methylphenyl hydrogen c) hydrogen 4-bromphenyl hydrogen d) hydrogen 2-methoxyphenyl hydrogen 30 e) hydrogen 3,4-dimethoxyphenyl hydrogen f) hydrogen 4-trifluormethy]phenyl hydrogen g) hydrogen 3,4-dichlorphenyl hydrogen h) hydrogen sek-butyl hydrogen i) hydrogen n-octyl hydrogen j) hydrogen 4-chlorbenzyl hydrogen 20

Eksempel 3.

a) En opløsning af 14,1 g ethyl-3-amino-l-methylpropyl(di-ethoxymethyl)phosphinat i 50 ml 36%'s vandig saltsyre opvarmes til tilbagesvaling i et tidsrum på 5 timer. Derefter hen- 5 står reaktionsblandingen til afkøling til stuetemperatur, hvorpå den koncentreres under formindsket tryk og geninddampes to gange med 20 ml vand under formindsket tryk. Råproduktet opløses derpå i 20 ml vand, vaskes to gange med 20 ml diethylether, hvorpå det vandige lag isoleres og inddampes un-10 der formindsket tryk. Råproduktet opløses i 50 ml tørt ethanol, og der tilsættes dråbevis 5 ml propylenoxid til dannelse af et olieagtigt fast stof. Dette stof ledes gennem en ionbytter-harpikssøjle med "Dowex"® 50W-X2, hvorpå der elueres med vand. Fraktioner, som giver en positiv ninhydrinreaktion, kombineres 15 og inddampes under formindsket tryk, hvorved man får 3-amino- 1-methyl-propylphosphonsyrling i form af et hygroskopisk fast o 31 stof med smp. 55-60 C, P = 35,1 ppm (D20)· b) Udgangsmaterialet kan fremstilles, på følgende måde:

En opløsning af 23,5 g ethyl-(diethoxymethyl)phosphonit og 20 6,7 g crotononitril i 30 ml tørt ethanol sættes til en omrørt blanding af 1,2 g natriumhydrid (50%'s oliedispersion) i 30 ml ethanol ved 0°C under en nitrogenatmosfære. Reaktionsblandingen henstår til opvarmning til stuetemperatur og omrøres i 4 timer. Der tilsættes 1 ml iseddike, og blandingen koncentreres 25 under formindsket tryk. Det fremkomne råprodukt opløses i 50 ml ethylacetat, vaskes to gange med 25 ml vand, hvorpå den organiske ekstrakt tørres med magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk. Råproduktet destilleres under formindsket tryk, hvorved man får ethyl-2-cyano-l-methylethyl(di-30 ethoxymethyl)phosphinat, kp. 116°C/0,01 mbar, 3*P = + 42,2 og + 42,0 ppm (CDCl^).

En opløsning af 17,0 g ethyl-l-methyl-2-cyanoethyl(diethoxy-methyUphosphinat i 150 ml ethanol sættes til 155 g 8%'s ethanolisk ammoniakopløsning. Til denne blanding sættes 10 ml 35 Raney-nikkel, og den dannede blanding hydrogeneres ved et tryk 21 på 1 bar, indtil den teoretiske mængde hydrogen er optaget. Derpå filtreres blandingen, og filtratet koncentreres under formindsket tryk, hvorpå råproduktet destilleres under formindsket tryk, og man får ethyl-3-amino-l-methylpropyl(diethoxy- λ <1 5 methyl)phosphinat, kp. 140°C/0,01 mbar, j? = + 47,0 og + 46,7 ppm (CDCl^).

Eksempel 4.

a) En opløsning af 6,0 g ethyl-3-amino-2-methylpropyl(di-ethoxymethyl)phosphinat i 30 ml 36%’s vandig saltsyre op- 10 varmes til tilbagesvaling i et tidsrum på 7 timer. Reaktionsblandingen henstår derpå til afkøling til stuetemperatur, hvorefter den koncentreres under formindsket tryk og genind-darapes to gange med 10 ml vand under formindsket tryk. Råproduktet opløses i 50 ml tørt ethanol, og der tilsættes drå-15 bevis 5 ml propylenoxid. Det udfældede faste stof frafiltreres og tørres, og man får 3-amino-2-methylpropyl-phosphonsyrling-monohydrat, smp. 96-100°C, j? = + 25,8 ppm (D20) .

b) Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde:

En opløsning af 23,5 g ethyl-(diethoxymethyl)phosphonit og 20 6,7 g methacrylonitril i 30 ml ethanol sættes dråbevis til en omrørt blanding af 1,2 g natriumhydrid (50%'s oliedispersion) i 30 ml ethanol ved 0°C under en nitrogenatmosfære. Reaktionsblandingen henstår til opvarmning til stuetemperatur og omrøres i 4 timer. Der tilsættes 1 ml iseddike, og blandingen 25 koncentreres under formindsket tryk. Det dannede råprodukt opløses i 50 ml ethylacetat, vaskes to gange med 25 ml vand, og den organiske ekstrakt tørres med magnesiumsulfat, hvorpå den koncentreres under formindsket tryk. Råproduktet destilleres under formindsket tryk, og man får ethyl-2-cyanopropyl-30 (diethoxymethyl)phosphinat, kp. 116°C/0,01 mbar, = + 40,4 og + 40,3 ppm (CDCl^)·

En opløsning af 17,0 g ethyl-2-cyanopropyl(diethoxymethyl)-phosphinat i 150 ml ethanol sættes til 155 g 8%'s ethanolisk ammoniakopløsning. Til denne blanding sættes 10 ml Raney-nik-35 kel, og den dannede blanding hydrogeneres ved et tryk på 1 bar, 22 indtil den teoretiske mængde hydrogen er optaget. Derefter filtreres blandingen, filtratet koncentreres under formindsket tryk, og råproduktet destilleres under formindsket tryk, hvorved man får ethyl-3-amino-2-methylpropyl(diethoxy-5 methyl)phosphinat, kp. 150°C/0,01 mbar, = + 45,8 og + 45,7 ppm (CDClg).

Eksempel 5.

a) En opløsning af 9,8 g ethyl-3-aminobutyl (diethoxymethyl) -phosphinat i 100 ml 36%'s vandig saltsyre opvarmes til tilba- 10 gesvaling i et tidsrum på 1 time. Derefter henstår reaktionsblandingen til afkøling til stuetemperatur, hvorpå den koncentreres under formindsket tryk og geninddampes to gange med 10 ml vand under formindsket tryk. Råproduktet opløses derpå i 20 ml vand, vaskes to gange med 20 ml diethylether, hvoirpå 15 det vandige lag isoleres og inddampes under formindsket tryk.

A

Råproduktet ledes gennem en søjle med "Dowex" 50W-X2, og der elueres med vand. Fraktioner, som giver en positiv ninhydrin-reaktion, hældes sammen og inddampes under formindsket tryk, hvorved man får 3-aminobutylphosphonsyrling (1/3 M 1^0), smp.

20 195-200°C, 31P = + 28,1 ppm (D20).

b) Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: 15,0 g ethyl-trimethylsilyl(diethoxymethyl)phosphonit tilsættes dråbevis til en omrørt opløsning af 3,9 g methylvinylketon under en nitrogenatmosfære ved stuetemperatur. Derpå opvarmes 25 blandingen til 50°C i et tidsrum på 1 time. Blandingen henstår derefter til afkøling til stuetemperatur, hvorpå der tilsættes 25 ml chloroform og derpå 10 ml vand, og den fremkomne blanding omrøres kraftigt i 1/2 time. Derefter isoleres det organiske lag, som tørres over magnesiumsulfat og koncentre-30 res under formindsket tryk, hvorpå det fremkomne råprodukt destilleres under formindsket tryk, og man får ethyl-3-oxobutyl-(diethoxymethyl)phosphinat, kp. 130-135°C/0,02 mbar, 1P = + 45,3 ppm (CDCl^).

Til en opløsning af 8,.0 g ethyl-3-oxobutyl (diethoxymethyl)phos- 23 phinat i 100 ml methanol sættes 22,8 g ammoniumacetat og 1,3 g natriumcyanoborhydrid. Blandingen omrøres under en nitrogenatmosfære ved stuetemperatur i et tidsrum på 2,5 timer, hvorpå den henstår natten over. Blandingen syrnes derpå til pH-5 værdien 2 med den nødvendige mængde fortyndet saltsyre, og methanolet afdampes under formindsket tryk. Råproduktet opløses i 25 ml vand, vaskes to gange med 20 ml diethylether, og den vandige fase gøres derpå basisk svarende til pH-værdien 12 med kaliumhydroxid. Opløsningen mættes derpå med natrium-10 chlorid, hvorpå den ekstraheres med tre gange 25 ml dichlor-methan. Den organiske fase tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes under formindsket tryk, og råproduktet destilleres, hvorved man får ethyl-3-aminobutyl(diethoxy- o 31 methyl)phosphinat, kp. 150 C/0,01 mbar, P = + 46,1 ppm 15 (CDC13).

Eksempel 6.

a) En opløsning af 17,9 g ethyl-3-amino-l-(4-chlorphenyl)propyl-(diethoxymethyl)phosphinat i 200 ml 36%'s vandig saltsyre opvarmes til tilbagesvaling i et tidsrum på 6 timer. Reaktions-20 blandingen henstår derefter til afkøling til stuetemperatur, hvorpå den koncentreres under formindsket tryk og geninddampes to gange med 50 ml vand under formindsket tryk. Råproduktet opløses derpå i 50 ml vand, vaskes to gange med 20 ml diethylether, hvorpå det vandige lag isoleres og inddampes un-25 der formindsket tryk. Råproduktet opløses derefter i 50 ml ethanol, og der tilsættes dråbevis 5 ml propylenoxid. Det udfældede faste stof frafiltreres og tørres, hvorved man får 3-amino-l-(4-chlorphenyl)propylphosphonsyrling, smp. 210-220°C, 1 2 3 4 5 6P = + 29,6 ppm (D20).

b) Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: 2

En opløsning af 25,8 g ethyl-(diethoxymethyl)phosphonit og 3 18,0 g 4-chlorcinnamonitril i 100 ml ethanol sættes til en 4 omrørt blanding af 1,2 g natriumhydrid (50%'s oliedispersion) 5 i 30 ml ethanol ved 0°C under en nitrogenatmosfære. Reaktions- 6 blandingen henstår til opvarmning til stuetemperatur og om- 24 røres i 4 timer. Der tilsættes 1 ml iseddike, og blandingen koncentreres under formindsket tryk. Det dannede råprodukt opløses i 50 ml ethylacetat, vaskes to gange med 25 ml vand, hvorpå den organiske ekstrakt tørres med magnesiumsulfat og 5 koncentreres under formindsket tryk. Råproduktet destilleres under formindsket tryk, hvorved man får ethyl-1-(4-chlorphenyl)-2-cyanoethyl(diethoxymethyl)phosphinat, kp. 180-200°C/0,02 mbar, 31P = + 37,9 og + 37,8 ppm (CDC13).

En opløsning af 20 g ethyl-1-(4-chlorphenyl)-2-cyanoethyl(di-10 ethoxymethyl)phosphinat i 85 ml ethanol sættes til 131 g 8%'s ethanolisk ammoniakopløsning. Til blandingen sættes 8,5 ml Raney-nikkel, og den fremkomne blanding hydrogeneres ved et tryk på 1 bar, indtil den teoretiske hydrogenmængde er optaget. Derefter filtreres blandingen, filtratet koncentre-15 res under formindsket tryk, og råproduktet destilleres under formindsket tryk, hvorved man får ethy1-3-amino-l-(4-chlorphenyl )propyl (diethoxymethyl)phosphinat, kp. 190°C/0,02 mbar, 31P = + 41,5 og + 41,3 ppm (CDC13).

Eksempel 7.

20 a) En opløsning af 10,5 g ethyl-3-amino-3-(4-chlorphenyl)propyl-(diethoxymethyl)phosphinat i 100 ml 36%'s vandig saltsyre opvarmes til tilbagesvaling i et tidsrum på 2 timer. Derefter henstår reaktionsblandingen til afkøling til stuetemperatur, koncentreres under formindsket tryk og geninddampes to gange 25 med 25 ml vand under formindsket tryk. Råproduktet opløses derpå i 20 ml vand, opløsningen vaskes to gange med 20 ml diethylether, og den vandige fase isoleres og inddampes under formindsket tryk. Råproduktet opløses i 50 ml ethanol, og der tilsættes dråbevis '5 ml propylenoxid. Det udfældede faste 30 stof frafiltreres og tørres, hvorved man får 3-amino-3-(4-

3 X

chlorphenyUpropyl-phosphonsyrling, smp. 284-286°C, P = + 27,2 ppm (D2O).

b) Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: 25 17,7 g ethy1-trimethylsily1(diethoxymethyl)phosphonit sættes dråbevis til en omrørt opløsning af 11/7 g 4-chlorphenylvinyl-keton under en nitrogenatmosfære ved stuetemperatur. Reaktions-blandingen omrøres i et tidsrum på 1 time, hvorpå der tilsæt-5 tes 25 ml chloroform og derefter 10 ml vand, og blandingen omrøres kraftigt i 0,5 timer. Derefter isoleres det organiske lag, som tørres over magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk, hvorved man får ethyl-2-(4-chlorbenzoyl)~ethyl- 31 (diethoxymethyl)phosphinat som en olie, P = + 45,5 ppm 10 (CDC13).

Til en opløsning af 25,4 g ethyl-2-(4-chlorbenzoyl)ethyl(di-ethoxymethy1)phosphinat i 200 ml methanol sættes 52 g ammoniumacetat og 4,23 g natriumcyanoborhydrid. Blandingen omrøres under en nitrogenatmosfære ved stuetemperatur i et tidsrum på 15 3 dage. Derefter syrnes blandingen til pH-værdien 2 med den nødvendige mængde fortyndet saltsyre, og methanolet afdampes under formindsket tryk. Råproduktet opløses i 25 ml vand, vaskes to gange med 20 ml diethylether, og det vandige lag gøres derefter basisk svarende til pH-værdien 12 med kalium-20 hydroxid. Opløsningen mættes derpå med natriumchlorid og ekstraheres med tre gange 25 ml dichlormethan. Den organiske fase tørres med magnesiumsulfat, hvorpå den inddampes under formindsket tryk, og man får ethyl-3-amino-3-(4-chlorphenyl)- 31 propyl(diethoxymethyl)phosphinat som en viskos olie, P = 45,9 25 ppm (CDClg) .

Eksempel,8.

a) En opløsning af 5,0 g ethyl-3-amino-2-(4-chlorphenyl)propyl-(diethoxymethyl)phosphinat i 60 ml 36%'s vandig saltsyre opvarmes til tilbagesvaling i et tidsrum på 1 time. Derefter 30 henstår reaktionsblandingen til afkøling til stuetemperatur, hvorpå den koncentreres under formindsket tryk og geninddampes to gange med 20 ml vand under formindsket tryk. Råproduktet opløses i 20 ml vand, vaskes to gange med 20 ml diethylether, og det vandige lag isoleres og inddampes under 35 formindsket tryk. Råproduktet opløses i 50 ml ethanol, og der tilsættes dråbevis 5 ml propylenoxid. Det udfældede faste 26 stof frafiltreres og tørres, hvorved man får 3-amino-2-(4-chlorphenyl)propylphosphonsyrling (1/3 M 1^0), smp. 235-240°C, 31P = + 23,9 ppm (D20).

b) Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: 5 Til en opløsning af 1,16 g diisopropylamin i 40 ml tetra-hydrofuran ved -78°C under en nitrogenatmosfære sættes 7,2 ml 1,6 M opløsning af n-butyllithium i hexan. Denne opløsning omrøres derefter i 10 minutter ved denne temperatur, hvorefter der tilsættes en opløsning af 2,0 g ethyl-(diethoxy-10 methyl)methylphosphinat i 20 ml tetrahydrofuran. Den fremkomne blanding omrøres derpå i 1 time ved -78°C, hvorpå der tilsættes en opløsning af 1,75 g 4-chlor-β-ηίtrostyren i 20 ml tetrahydrofuran. Den fremkomne blanding henstår til opvarmning til stuetemperatur, hvorpå der tilsættes 40 ml mættet ammonium-15 chloridopløsning. Det vandige lag ekstraheres derpå med to gange 25 ml diethylether, og de organiske ekstrakter hældes sammen og tørres med magnesiumsulfat. Derpå afdampes opløsningsmidlet under formindsket tryk, og det fremkomne råprodukt kromatograferes på silicagel under anvendelse af ethyl-20 acetat som elueringsmiddel, hvorved man får ethyl-2-(4-chlor- phenvl)-3-nitropropyl(diethoxymethyl)phosphinat som en viskos 31 olie, P = + 42,2 og + 41,8 ppm (CDCl^).

En opløsning af 8,0 g ethyl-2-(4-chlorphenyl)-3-nitropropyl-(diethoxymethyl)phosphinat i 70 ml ethanol sættes til 64 g 25 8%'s ethanolisk ammoniakopløsning. Til denne blanding sættes 8 ml Raney-nikkel, og den fremkomne blanding hydrogeneres ved et tryk på 1 bar, indtil den teoretiske mængde hydrogen er optaget. Derefter filtreres blandingen, og filtratet koncentreres under formindsket tryk, hvorved man får ethyl-3-amino-2-30 (4-chlorphenyl)propyl(diethoxymethyl)phosphinat som en viskos olie, 3^P =+.-44,2 og 44,1 ppm (CDCl^) .

Eksempel 9.

a) En opløsning af 1,4 g ethyl-3-amino-2-cyclohexylpropyl(di- 27 ethoxymethyl)phosphinat i 30 ml 36%'s vandig saltsyre opvarmes til tilbagesvaling i et tidsrum på 1 time. Reaktionsblandingen henstår derpå til afkøling til stuetemperatur, hvorpå den koncentreres under formindsket tryk og geninddampes to gange med 5 10 ml vand under formindsket tryk. Råproduktet opløses derpå i 20 ml vand, og opløsningen vaskes to gange med 20 ml di-ethylether, hvorpå det vandige lag isoleres og inddampes under formindsket tryk. Råproduktet opløses i 50 ml tørt ethanol, og der tilsættes dråbevis 5 ml propylenoxid. Det ud-10 fældede faste stof frafiltreres og tørres, hvorved man får 3-amino-2-cyclohexylpropylphosphonsyrling, smp. 235-240°C, 31P =28,2 ppm (D20).

b) Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde:

Til en opløsning af 5,8 g diisopropylamin i 40 ml tetrahydro-15 furan ved -78°C under en nitrogenatmosfære sættes 35,7 ml 1,6 M opløsning af n-butyllithium i hexan. Denne opløsning omrøres derpå i et tidsrum på 10 minutter ved denne temperatur, hvorefter der tilsættes en opløsning af 10,0 g ethyl-(diethoxymethyl)methylphosphinat i 20 ml tetrahydrofuran.

20 Den fremkomne blanding omrøres derefter i et tidsrum på 1 time ved -78°C, hvorpå der tilsættes en opløsning af 8,5 g (3-nitrostyren i 20 ml tetrahydrofuran. Blandingen henstår derpå til opvarmning til stuetemperatur, hvorpå der tilsættes 40 ml mættet ammoniumchloridopløsning. Det vandige lag ekstra-25 heres derefter med to gange 25 ml diethylether, og de organiske ekstrakter hældes sammen og tørres med magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet fordampes derefter under formindsket tryk, og råproduktet kromatograferes på silicagel under anvendelse af ethylacetat som elueringsmiddel, hvorved man får ethyl-3- 30 nitro-2-phenylpropyl(diethoxymethyl)phosphinat som en viskos 31 olie, P =+.42,3 og + 42,0 ppm (CDCl^) .

En opløsning af 1,0 g ethyl-3-nitro-2-phenylpropyl (diethoxy-r methyl)phosphinat i 25 ml ethanol sættes til 25 g 8%·s ethanolisk ammoniakopløsning. Til denne blanding sættes 0,5 35 ml Raney-nikkel, og den fremkomne blanding hydrogeneres ved et tryk på 1 bar, indtil den teoretiske hydrogenmængde er 28 optaget. Blandingen filtreres derpå, og filtratet koncentreres under formindsket tryk, hvorved man får ethyl-3-amino-2-phenylpropyl(diethoxymethyl)phosphinat som en viskos olie, 31P = + 44,4 ppm (CDC13).

5 En opløsning af 3,45 g ethyl-3-amino-2-phenylpropyl(diethoxy-methyl)phosphinat i 25 ml tert-butanol sættes til 2,0 g 5%'s rhodium i aluminiumoxid suspenderet i 25 ml tertiært butanol. Den fremkomne blanding hydrogeneres ved et tryk på 150 bar og en temperatur på 100°C i et tidsrum på 20 timer. Derpå 10 filtreres blandingen, og filtratet koncentreres under formindsket tryk. Råproduktet kromatograferes på silicagel under anvendelse af ethanol som elueringsmiddel, hvorved man får ethyl-3-amino-2-cyclohexylpropyl(diethoxymethyl)phosphinat 31 som en viskos olie, P = 47,1 og + 47,0 ppm (CDC13).

15 Eksempel 10.

a) En opløsning af 3,5 g ethyl-3-amino-2-benzylpropyl(diethoxymethyl) phosphinat i 35 ml 36%'s vandig saltsyre opvarmes til tilbagesvaling i et tidsrum på 3 timer. Derefter henstår reaktionsblandingen til afkøling til stuetemperatur, hvorpå den 20 koncentreres under formindsket tryk og geninddampes to gange med 20 ml vand under formindsket tryk. Råproduktet opløses i 20 ml vand, vaskes to gange med 20 ml diethylether, hvorpå det vandige lag isoleres og inddampes under formindsket tryk. Råproduktet opløses i 50 ml ethanol, og der tilsættes dråbevis 25 5 ml propylenoxid. Det udfældede faste stof frafiltreres og tørres, hvorved man får 3-amino-2-benzylpropylphosphonsyrling, smp. 205-212°C 31P = + 26,1 ppm (D20).

b) Udcanasmaterialet kan fremstilles på følgende måde:

Til en opløsning af 0,97 g diisopropylamin i 40 ml tetrahydro-30 furan ved -78°C under en nitrogenatmosfære sættes 6,0 ml 1,6 M opløsning af n-butyllithium i hexan. Denne opløsning omrøres derefter i et tidsrum på 10 minutter ved denne temperatur, hvorpå der tilsættes en opløsning af 2,0 g .ethyl-2-cyanoethyl-(diethoxymethyl)phosphinat i 10 ml tetrahydrofuran. Den frem-35 komne blanding omrøres derpå i et tidsrum på 1 time ved -78°C, 29 hvorefter der tilsættes en opløsning af 1,4 g benzylbromid i ID ml tetrahydrofuran. Denne blanding henstår derpå til opvarmning til stuetemperatur, hvorpå der tilsættes 40 ml mættet ammoniumchloridopløsning. Det vandige lag ekstraheres der-5 efter med to gange 25 ml diethylether, og de organiske ekstrakter hældes sammen og tørres med magnesiumsulfat. Derpå afdampes opløsningsmidlet under formindsket tryk, og råproduktet kroma-tograferes på silicagel under anvendelse af ethylacetat som elueringsmiddel, hvorved man får ethyl-2-benzyl~2-cyanoethyl- 31 10 (diethoxymethyl)phosphinat som en viskos olie, P = + 40,7 og + 40,5 ppm (CDC13).

En opløsning af 3,5 g ethyl-2-benzyl-2-cyanoethyl(diethoxy-methyDphosphinat i 50 ml ethanol sættes til 25 g 8%'s ethano-lisk ammoniakopløsning. Til denne blanding sættes 2 ml Raney-15 nikkel, og den fremkomne blanding hydrogeneres ved et tryk på 1 bar, indtil den teoretiske mængde hydrogen er optaget. Blandingen filtreres derefter, hvorpå filtratet koncentreres under formindsket tryk, og man får ethyl-3-amino-2-benzylpropyl- 31 (diethoxymethyl)phosphinat som en viskos olie, P = + 46,3 ppm 20 (CDC13).

Eksempel 11.

En opløsning af 5,0 g ethyl-3-amino-2-(4-chlorphenyl)-propyl-(diethoxymethyl)phosphinat i 60 ml 36%'s vandig saltsyre opvarmes til tilbagesvaling i et tidsrum på 1 time. Reaktions-25 blandingen henstår derpå til afkøling til stuetemperatur, hvorpå den koncentreres under formindsket tryk, hvorefter den geninddampes tre gange med 20 ml vand under formindsket tryk, hvorved man får 3-amino-2-(4-chlorphenyl)propylphosphonsyrling- 31 hydrochlorid i form af et hygroskopisk fast stof, P = + 30,1 30 ppm (D30).

Eksempel 12,

En opløsning af 0,25 g 3-amino-2-(4-chlorphenyl)-propylphos-phonsyrling i 10 ml 0,1 M natriumhydroxidopløsning omrøres ved 30 stuetemperatur i et tidsrum på 1 time, hvorpå opløsningen koncentreres under formindsket tryk, hvorved man får natrium- 3-amino-2-(4-chlorphenyl)propylphosphinat i form af et hygro- 31 skopisk fast stof, P = + 26,0 ppm (D20).

5 Eksempel 13.

a) En opløsning af 4,0 g ethyl-3-amino-2-phenylpropyl(diethoxy-methyDphosphinat i 40 ml 36%’s vandig saltsyre opvarmes til tilbagesvaling i et tidsrum på 2 timer. Reaktionsblandingen henstår derefter til afkøling ved stuetemperatur, hvorpå den 10 koncentreres under formindsket tryk, hvorefter den geninddampes to gange med 20 ml vand under formindsket tryk. Råproduktet opløses i 20 ml vand, opløsningen vaskes to gange med 20 ml diethylether, hvorpå det vandige lag isoleres og inddampes under formindsket tryk. Råproduktet opløses i 50 ml ethanol, 15 hvorpå der dråbevis tilsættes 5 ml propylenoxid. Det udfældede faste stof frafiltreres og tørres, hvorved man får 3-amino-2-phenylpropylphosphonsyrling, smp. 228-235°C, XP = + 24,3 ppm (d2o).

b) Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: 20 Til en opløsning af 5,8 g diisopropylamin i 40 ml tetrahydro-furan ved -78°C under en nitrogenatmosfære sættes 35,7 ml 1,6 M n-butyllithiumopløsning i hexan. Denne opløsning omrøres derefter i 10 minutter ved denne temperatur, og der tilsættes en opløsning af 10,0 g ethyl-(diethoxymethyl)methyl-25 phosphinat i 20 ml tetrahydrofuran. Den fremkomne blanding omrøres i et tidsrum på 1 time ved -78°C, hvorpå der tilsættes en opløsning af 8,5 g β-nitrostyren i 20 ml tetrahydrofuran. Denne blanding henstår derefter til opvarmning til stuetemperatur, hvorpå der tilsættes 40 ml mættet ammoniumchloridopløs-30 ning. Det vandige lag ekstraheres derpå med to gange 25 ml diethylether, og de organiske ekstrakter hældes sammen og tørres med magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes derpå under formindsket tryk, og råproduktet kromatograferes på silicagel under anvendelse af ethylacetat som elueringsmiddel, hvorved 35 man får ethyl-3-nitro-2-phenylpropyl(diethoxymethyl)phosphinat 31 31 som en viskos olie, P = + 42,4 og + 42,0 ppm (CDCl^).

En opløsning af 5,7 g ethyl-3-nitro-2-phenylpropyl(diethoxy-methyl)phosphinat i 60 ml ethanol sættes til 50 g 8%'s ethano-lisk ammoniakopløsning. Til denne blanding sættes 9 ml Raney-5 nikkel, og den fremkomne blanding hydrogeneres ved et tryk på 1 bar, indtil den teoretiske mængde hydrogen er optaget. Derefter filtreres blandingen, og filtratet koncentreres under formindsket tryk, hvorved man får ethyl-3-amino-2-phenyl- 31 propyl(diethoxymethy1)phosphinat som en viskos olie, P = 10 + 44,4 ppm (CDCl^).

Eksempel 14.

a) En opløsning af 4,4 g ethyl-3-amino-2-(4-fluorphenyl)propyl-(diethoxymethyl)phosphinat i 40 ml 36%'s vandig saltsyre opvarmes til tilbagesvaling i et tidsrum på 2 timer. Reaktionsblan-15 dingen henstår derefter til afkøling til stuetemperatur, hvorpå den koncentreres under formindsket tryk og geninddampes to gange med 20 ml vand under formindsket tryk. Råproduktet opløses i 20 ml vand, vaskes to gange med 20 ml diethylether, og det vandige lag isoleres og inddampes under formindsket tryk.

20 Råproduktet opløses i 50 ml ethanol, hvorpå der dråbevis tilsættes 5 ml propylenoxid. Det udfældede faste stof frafiltre-res og tørres, hvorved man får 3-amino-2-(4-fluorphenyl)-propylphosphonsyrling (1/3 M H20), smp. 225-235°C, = + 24,1 ppm (D20).

25 b) Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde:

Til en opløsning af 5,8 g diisopropylamin i 40 ml tetrahydro-furan ved -78°C under en nitrogenatmosfære sættes 35,7 ml 1,6 M n-butyllithiumopløsning i hexan. Denne opløsning omrøres derpå i et tidsrum på 10 minutter ved denne temperatur, hvorefter 30 der tilsættes en opløsning af 10,0 g ethyl(diethoxymethyl)meth-ylphosphinat i 20 ml tetrahydrofuran. Denne blanding omrøres derpå i et tidsrum på 1 time ved -78°C, hvorpå der tilsættes en opløsning af 7,96 g 4-fluor-3~nitrostyren i 20 ml tetrahydrofuran. Blandingen henstår derpå til opvarmning til stue- 32 temperatur, hvorpå der tilsættes 40 ml mættet ammoniumchlorid- opløsning. Det vandige lag ekstraheres derpå med to gange 25 ml diethylether, og de organiske ekstrakter hældes sammen og tørres med magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes derpå 5 under formindsket tryk, og råproduktet kromatograferes på silicagel under anvendelse af ethylacetat som elueringsmiddel, hvorved man får ethyl-2-(4-fluorphenyl)-3-nitropropyl(diethoxy- 31 methyl)phosphinat som en viskos olie, P = + 42,3 og + 41,9 ppm (CDCl^).

10 En opløsning af 5,0 g ethyl-2-(4-fluorphenyl)-3-nitropropyl(di-''ethoxymethyljphosphinat i 50 ml ethanol sættes til 40 g 8%'s ethanolisk ammoniakopløsning. Til denne blanding sættes 7 ml Raney-nikkel, og den fremkomne blanding hydrogeneres ved et tryk på 1 bar, indtil den teoretiske mængde hydrogen er ble-15 vet optaget. Blandingen filtreres derpå, hvorefter filtratet koncentreres under formindsket tryk, og man får ethyl-3-amino-2-(4-fluorphenyl)propyl(diethoxymethyl)phosphinat som en viskos olie, 31P = + 44,4 ppm (CDCl^).

Eksempel 15, 20 a) En opløsning af 3,7 g ethyl-3-amino-2-(4-methylphenyl)propyl-(diethoxymethyl)phosphdnat i 40 ml 36%'s vandig saltsyre opvarmes til tilbagesvaling i et tidsrum på 1 time. Derefter henstår reaktionsblandingen til afkøling ved stuetemperatur, hvorpå den koncentreres under formindsket tryk, hvorefter den gen-25 inddampes to gange med 20 ml vand under formindsket tryk. Råproduktet opløses i 20 ml vand, vaskes to gange med 20 ml diethylether, og det vandige lag isoleres og inddampes under formindsket tryk. Råproduktet opløses i 50 ml ethanol, hvorpå der dråbevis tilsættes 5 ml propylenoxid. Det udfældede faste 30 stof frafiltreres og tørres, hvorved man får 3-amino-2-(4-methylphenyl)propylphosphonsyrling, smp. 250-255°C, = + 24,5 ppm (D2O).

b) Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde:

Til en opløsning af 8,7 g diisopropylamin i 40 ral tetrahydro- 33 furan ved -78°C under en nitrogenatmosfære sættes 53,6 ml 1,6 M n-butyllithium-opløsning i hexan. Denne opløsning om-røres derefter i et tidsrum på 10 minutter ved denne temperatur, hvorefter der tilsættes en opløsning af 15,0 g ethyl(di— 5 ethoxymethyDmethylphosphinat i 20 ml tetrahydrofuran. Blandingen omrøres derpå i et tidsrum på 1 time ved -78°C, hvorefter der tilsættes en opløsning af 11,6 g 4-methyl-p-nitro-styren i 20 ml tetrahydrofuran. Blandingen henstår derpå til opvarmning til stuetemperatur, hvorpå der tilsættes 40 ml 10 mættet ammoniumchloridopløsning. Det vandige lag ekstraheres derpå med to gange 25 ml diethylether, og de organiske ekstrakter hældes sammen og tørres med magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes derefter under formindsket tryk, og råproduktet kromatograferes på silicagel under anvendelse af ethyl-15 acetat som elueringsmiddel, hvorved man får ethyl-2-(4-methyl-phenyl)-3-nitropropyl(diethoxymethyl)phosphinat som en viskos olie, = + 42,5 og + 42,1 ppm (CDCl^) .

En opløsning af 6,5 g ethyl-2-(4-methylphenyl)-3-nitropropyl- (diethoxymethyl)phosphinat i 60 ml ethanol sættes til 52 g 20 8%'s ethanolisk ammoniakopløsning. Til denne blanding sættes 8 ml Raney-nikkel, og den fremkomne blanding hydrogeneres ved et tryk på 1 bar, indtil den teoretiske mængde hydrogen er blevet optaget. Derpå filtreres blandingen, og filtratet koncentreres under formindsket tryk, hvorved man får ethyl-3- 25 aroino-2-(4-methylphenyl) propyl (diethoxymethyl) phosphinat som en 31 viskos olie, P = + 44,6 ppm (CDCl^)·

Eksempel 16.

a) En opløsning af 4,6 g ethyl-3-amino-2-(4-methoxyphenyl)-propyl(diethoxymethyl)phosphinat i 30 ml 36%'s vandig saltsyre 30 opvarmes til tilbagesvaling i et tidsrum på 1 time. Derpå henstår reaktionsblandingen til afkøling til stuetemperatur, hvorpå den koncentreres under formindsket tryk og geninddampes to gange med 20 ml vand under formindsket tryk. Råproduktet opløses i 20 ml vand, opløsningen vaskes to gange med 20 ml 35 diethylether, og det vandige lag isoleres derefter, hvorpå 34 det inddampes under formindsket tryk. Råproduktet opløses i 50 ml ethanol, hvorpå der dråbevis tilsættes 5 ml propylenoxid. Det udfældede faste stof frafiltreres og tørres, hvorved man får 3-amino-2-(4-methoxyphenyl)propyl-phosphorsyrling 5 (1/2 M H20), smp. 260-265°C, 1 2 3 4 5 6 7P = + 24,5 ppm (D20).

b) Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde:

Til en opløsning af 8,7 g diisopropylamin i 40 ml tetrahydro-furan ved -78°C under en nitrogenatmosfære sættes 53,6 ml 1,6 M n-butyllithiumopløsning i hexan. Denne opløsning omrø-10 res derpå i 10 minutter ved denne temperatur, hvorpå der tilsættes en opløsning af 15,0 g ethyl-(diethoxymethyl)methyl-phosphinat i 20 ml tetrahydrofuran. Den fremkomne blanding omrøres derpå i et tidsrum på 1 time ved -78°C, hvorefter der tilsættes en opløsning af 12,8 g 4-methoxy-|3-nitrostyren 15 i 20 ml tetrahydrofuran. Denne blanding henstår derefter til opvarmning til stuetemperatur, hvorpå der tilsættes 40 ml mættet ammoniumchloridopløsning. Det vandige lag ekstraheres derpå med to gange 25 ml diethylether, og de organiske ekstrakter hældes sammen og tørres med magnesiumsulfat. Derefter 20 afdampes opløsningsmidlet under formindsket tryk, og råproduktet kromatograferes på silicagel under anvendelse af ethyl-acetat som elueringsmiddel, hvorved man får ethyl-2-(4-methoxyphenyl) -3-nitropropyl (diethoxymethyl) phosphinat som en viskos olie, 3^P = + 42,4 og + 42,1 ppm (CDC13) .

En opløsning af 6,6 g ethyl-2-(4-methoxyphenyl)-3-nitropropyl- 2 (diethoxymethyl)phosphinat i 50 ml ethanol sættes til 52 g 3 8%'s ethanolisk ammoniakopløsning. Til blandingen sættes 8 ml 4

Raney-nikkel, og den fremkomne blanding hydrogeneres ved et 5 tryk på 1 bar, indtil den teoretiske mængde hydrogen er opta- 6 get. Derefter filtreres blandingen, hvorpå filtratet koncentreres under formindsket tryk, hvorved man får ethyl-3-amino- 2-(4-methoxyphenyl)propyl(diethoxymethyl)phosphinat som en 7 viskos olie, P = + 44,5 ppm (CDCl^).

Claims

1. Substituerede 3-aminopropanphosphonsyrlingforbindel-ser, kendetegnet ved, at de har den almene formel 5 * °^f—Ih——Ih—z 11 Q 10 hvori R1, R2 og R3 betyder hydrogen, C^.g-alkyl, C3_6-cyclo-alkyl, phenyl eventuelt substitueret med halogen, C^_4-alkyl, Ci_4-alkoxy og/eller trifluormethyl, Z betyder amino, acetyl-amino, phthalimido, benzyloxycarbonylamino eller tert-butoxy-carbonylamino, Q betyder hydrogen eller en gruppe med formlen 15 -CiC^-alkyl) (OC1.4-alkyl)2 eller -CHfOCi^-alkyl) 2, og Rc betyder hydrogen eller C^_4-alkyl, og salte deraf.

2. Forbindelse med formlen II ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Q betyder en gruppe med formlen

20 -CfC^-alkyl) (OC^-alkyl^ eller -CH (OC^-alkyl) 2, Rc betyder C1_4-alkyl, og Z betyder amino, og salte deraf.