JPS6193189A - 置換プロパン‐亜ホスホン酸化合物及びその製造方法並びにそれを含有する医薬 - Google Patents

置換プロパン‐亜ホスホン酸化合物及びその製造方法並びにそれを含有する医薬

Info

Publication number
JPS6193189A
JPS6193189A JP60224973A JP22497385A JPS6193189A JP S6193189 A JPS6193189 A JP S6193189A JP 60224973 A JP60224973 A JP 60224973A JP 22497385 A JP22497385 A JP 22497385A JP S6193189 A JPS6193189 A JP S6193189A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
hydrogen
formula
alkyl
halogen
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP60224973A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH0631275B2 (ja
Inventor
ジヨン　グレイ　デイングウオール
ヨセフ　エーレンフロイント
ロジヤー　グラハム　ホール
ジエームズ　ジヤツク
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Publication of JPS6193189A publication Critical patent/JPS6193189A/ja
Publication of JPH0631275B2 publication Critical patent/JPH0631275B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/48—Phosphonous acids R—P(OH)2; Thiophosphonous acids including RHP(=O)(OH); Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids R2P(=O)(OH); Thiophosphinic acids, i.e. R2P(=X)(XH) (X = S, Se)
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3211—Esters of acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/48—Phosphonous acids R—P(OH)2; Thiophosphonous acids including RHP(=O)(OH); Derivatives thereof
    • C07F9/4808—Phosphonous acids R—P(OH)2; Thiophosphonous acids including RHP(=O)(OH); Derivatives thereof the acid moiety containing a substituent or structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4816—Acyclic saturated acids or derivatices which can have further substituents on alkyl
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は、新規な３−アミノプロパン亜ホスホン酸、
その製造方法、及び医薬としてのその使用に関する。
〔発明の概要〕
この発明は、次の式（Ｉ） 〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の１つは水素、０１〜．−
アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、フェニル（場合
によってはハロゲン、Ｃ＋〜４−アルキル、Ｃ６〜４−
アルコキシ及び／又はトリフルオロメチルにより置換さ
れている）、あるいはｃｔ−ｔｏ−フェニルアルキル（
場合によってはフェニル部分においてハロゲン、０１〜
４−アルキル、０１〜４−アルコキシ及び／又はトリフ
ルオロメチルにより置換されている）であり；そして他
の２者は水素である、〕で表わされる化合物；及びその
塩を提供する。
〔具体的な説明〕
フェニル基は１個又はそれより多く、好ましくは２個ま
での同一の又は異る置換基を有することができる。
アルキルは例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、５ｅｅ−ブチル（２−メチル
プロピル）又はｔ−ブチル、さらにはれ−ペンチル、ｎ
−ヘキシル、ｎ−ヘプチル又はｎ−オクチルである。
シクロアルキルは例えば、シクロプロピル、シクロブチ
ル又はシクロペンチルであってもよく、しかし好ましく
はシクロヘキシルである。
アルコキシは例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ
キシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、５ｅｃ−ブトキ
シ又はｔ−ブトキシである。
ハロゲンは好ましくは弗素又は塩素、さらには臭素であ
る。
フェニルアルキル基は例えば、ベンジル、１−もしくは
２−フェニルエチル、２−もしくは３−フェニルプロピ
ル、又は４−フェニルブチル基であり、各々は場合によ
ってはフェニル部分において前記のように置換されてい
る。
式（Ｉ）の化合物の塩は、特に、その医薬として許容さ
れる塩、例えば酸との対応する酸付加塩、及び塩基との
塩である。酸付加塩を形成するための適当な酸は、例え
ば、鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸又はリン酸、
あるいは有機酸、例えば有機スルホン酸、例えばベンゼ
ンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸又はメタンスル
ホン酸、及び有機カルボン酸、例えば酢酸、乳酸、パル
ミチン酸、ステアリン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマ
ル酸、酒石酸、アスコルビン酸又はクエン酸である。塩
基との塩は、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類
金属塩、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムもし
くはマグネシウム塩、又はアンモニウム塩、例えばアン
モニアもしくは適当な有機アミン、例えばジエチルアミ
ン、ジー（２−ヒドロキシエチル）−アミンもしくはト
リー（２−ヒドロキシエチル）−アミンとの塩である。
式（Ｉ）の化合物はさらに内部塩を形成することもでき
る。
不斉炭素原子の存在に依存して、この発明の化合物は異
性体の混合物、特にラセミ体の形、又は純粋な異性体、
特に光学対掌体の形であることができる。
Ｒ１及びＲ３がそれぞれ水素であり、そしてＲＺが水素
、上記のように置換されている場合があるフェニル、特
に水素、又はハロゲノ−フェニル、そして最も好ましく
は水素又は第１に４−クロロフェニルもしくは４−フル
オロフェニルである式（Ｉ）の化合物、又はその塩、特
に医薬として許容される塩ヂ好１番しし１゜ この発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を製造するための
第１の方法を提供し、この方法は、次の式（ＩＩ）、 以下余白 Ｑ （式中、Ｒ１，Ｒ１及びＲ３は前記の意味を有し、Ｚは
−ＮＨ２又は保護されたアミノ基Ｚ０であり、Ｑは水素
又は保護基Ｑ０であり、そしてＲｃは水素、ＣＩ〜４−
アルキル、又はアルカリ金属もしくはアンモニウム陽イ
オンである、） で表わされる化合物において、基Ｒｃを水素によ。
す、又はアルカリ金属もしくはアンモニウム陽イオンに
より置き換え、そして基ＱがＱｏである場合にはこれを
水素により置き換え、そして基Ｚが保護されたアミノ基
ｚ０である場合にはこれをＮＨｚに転換して式（Ｉ）の
化合物を生成せしめることを含んで成る。
用いられる基に依存して、前記の置き換え及び転換操作
はそれ自体公知の方法により順次に、又は同時に行うこ
とができる。
所望により、得られた塩を遊離化合物又は他の塩に、そ
して／又は所望により、得られた遊離化合物を塩に転換
し、そして／又は所望により、異性体の得られた混合物
を単一の異性体に分離することができる。
典型的な保護されたアミノ基Ｚ０はアシルアミノ基、例
えばアセチルアミノ、フタリミド、ヘンシルオキシカル
ボニルアミノ又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
基、又は１−アリール−Ｃ８〜４−アルキルアミノ基、
例えばベンジルアミノである。
場合によっては存在する保護基Ｑ０は、当業界。
において知られており、そしてＥ　Ｐ　Ｏ，００９，３
４８及びオーストラリアン・ジャーナル・オブ・ケミス
トリー（八ｕｓｔ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、）３３．２９２
　（Ｉ９８０）に記載されている基、例えば式−Ｃ（Ｃ
，〜４−アルキル）（ＯＲ″）ＯＲｂヲ有スル基、特ニ
式−ＣＨ（ＯＲ’）ＯＲ’（式中Ｒ１及びＲｂはそれぞ
れ０１〜４−アルキルである）を有する基、そして次に
式−ＣＨ（ＯＣ２Ｈ５）　ｚを有する基である。
式（ＩＩ）の化合物中のアルキル基ＲＣの水素による置
き換えは、適当な親核性試薬、例えばアルカリ金属水酸
化物、例えば水酸化ナトリウム、アルカリ金属ハロゲン
化物、特に臭化物又はヨウ化物、例えば臭化リチウム又
はヨウ化ナトリウム、チオ尿素、アルカリ金属チオフェ
ノラート、例えばナトリウムチオフェノラートで処理す
ることにより行うことができる。置き換え反応は溶剤の
非存在下又は存在下で、所望により冷却又は加熱しなが
ら、密閉容器中でそして／又は不活性ガス雰囲気中で行
うことができる。
式（ＩＩ）の化合物中の基Ｑ０及び／又はＲＣ（Ｒ’は
ＣＩ〜４−アルキルである）の水素による置き換えは、
加水分解条件下で酸により、特に鉱酸、例えばハロゲン
化水素酸、例えば希又は製水性形で使用されるオ笈酸に
より、処理することによって、あるいは有機シリルハラ
イド、例えばトリメチルーシリルイオジド又はプロミド
で処理し次に加水分解することによって、行うことがで
きる。
この反応は、好ましくは高温において、例えば反応混合
物を還流しながら、そして所望により有機稀釈剤を用い
て、密閉容器中で及び／又は不活性ガス雰囲気下で行わ
れる。
保護されたアミノ基Ｚ０は、アミノ基に転換されるべき
保護されたアミノ基の特徴に従って選択される公知の方
法、例えば加溶媒分解法又は水素化分解法、例えば、酸
又は塩基の存在下での加水分解、酸分解、例えばトリフ
ルオロ酢酸による処理、ヒドラジンによる処理、又は金
属性水素化触媒の存在下での水素化分解、あるいはＱが
水素である式（ＩＩ）の化合物のために水素化／触媒法
が使用できない場合には任意の他の適当な方法により、
遊離アミノに転換することができる。加水分解条件下で
、酸、好ましくはハロゲン化水素酸、特に塩酸で処理す
ることにより、１段階ですべての基を、すなわちＲＣ及
びＱｏは水素に、そしてＺｏはＮｌ（□に転換するのが
好ましい。
式（Ｉｆ）の出発物質は新規化合物であり、そしてこの
発明の部分を形成する。すなわち、Ｒ１、Ｒ”　、Ｒ’
　、Ｒ’　、Ｑ及びＺが前記の意味を有する式（ｎ）の
出発物質は、Ｒ２及びＱがそれぞれ水素であり、ＲＣが
アルキルでなければ、新規化金物であり、そしてこの発
明の部分を構成する。
式（汀）の新規化合物は、例えば、後に定義する式（Ｉ
Ｖ）中の基Ｘの性質に依存して種々の方法により、塩基
性触媒の存在下又は遊離ラジカル形成剤の存在下で、次
の式（ＩＩＩ）、 。′ （式中、ＲＣ及びＱは前記の意味を有する、）で表わさ
れる化合物を、次の式（ｒＶ）、〔式中、Ｒ１及びＲ２
は前記の意味を有し、そしてＸは次の式（Ｉａ）、 （式中、Ｒ３及びＺは前記の意味を有する、）で表わさ
れる基に転換され得る基である、〕で表わされる化合物
と反応せしめて、次の式（Ｖ）。
。′ （式中、Ｒ’　、Ｒｔ、、ＲＣＸＱ及びＸは前記の意味
を存する。）で表わされる化合物を生成せしめ、そして
次に基Ｘを式（Ｉａ）の基に転換して式（ｎ）の化合物
を生成せしめることにより製造される。
基Ｘは第一にシアノであるが、しかしさらにカルバモイ
ル、次の式（Ｉｂ）、 （式中、Ｒ３及びｚｏは前記の意味を有する、）で表わ
される基であってもよく；あるいはＸは次の式Ｎｃ）、 〔式中、Ｒ２は前記の意味を有し、そして−６−ｙは場
合によっては官能的に変形されているカルボニル基、例
えば対応するケタール又はチオケタール（対応する環状
基を含む）である、〕で表わされる基である。
式（ＩＩＩ）の化合物においてＱが保護基Ｑ０でありそ
してＲＣがＣＩ〜、−アルキルであり、そして式（ｒｌ
／）の化合物においてＸが活性化基Ｘａ例えは遊離ラジ
カル触媒のいずれかを使用することができる。しかしな
がら式（ＩＩＩ）の同じ化合物が式（ＩＶ）　　（Ｘが
例えば式（Ｉｂ）の残基である〕の化合物と反応する場
合、遊離ラジカル触媒が必要である。
第１段階において使用される塩基性触媒は、例えばアル
カリ金属ＣＩ〜４−アルコキシド、例えばナトリウムも
しくはカリウムＣ１〜４−アルコキシド、特にナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウム
ｔｅｒｔ−ブトキシド、アルカリ金属もしくはアルカリ
土類金属フルオリド、例えば弗化カリウムもしくは弗化
セシウム、又はアルカリ金属ヒドリド、例えばナトリウ
ムヒドリドである。反応は溶剤を添加して又は添加しな
いで行われる。溶剤が添加される場合、これは好ましく
はアルコール、特に、塩基性触媒として使用されるアル
コキシドに対応する０１〜４−アルカノールである。反
応温度は−Ｏ℃から添加された溶剤の沸点まで異ること
ができる。
遊離ラジカル形成剤は、例えば、イオン化及び紫外線照
射、過酸化化合物、例えば無機過酸化化合物、例えば過
酸化水素又は過硫酸アンモニウム、又は有機過酸化物、
例えば過酸化ベンゾイル又はｔｅｒ　ｔ−ブチルパーオ
キシド、又は有機アゾ化合物、例えばアゾ−ビス−イソ
ブチロニトリルである。
遊離ラジカル形成剤を用いる反応は、場合によっては溶
剤の存在下で、そして所望により冷却又は加熱しながら
、密閉容器中でそして／又は不活性ガス雰囲気中で行わ
れる。
基（Ｘ）の基（Ｉａ）への転換は公知の方法に従って行
われる。シアノ及びカルバモイルは還元によりアミノメ
チルに転換される。シアノは、例えば、適当な触媒、例
えばラネーニッケル及び溶剤、例えば好ましくはアンモ
ニアを含有するエタノールの存在下での水素化により、
そしてカルバモイルは、例えば、適当なヒドリド還元剤
、例えばテトラヒドロフラン中ボラン（Ｑが水素である
式（Ｖ）の化合物のために水素化／触媒法が使用できな
い場合）で処理することにより、転換される。
保護されたアミノ基Ｚ０は前記のようにしてＮｌ２に転
換され得る。
Ｘが基（Ｉｃ）でありＹが酸素である式（Ｖ）の化合物
中の基Ｘの式（Ｉａ）の基への転換は、公知。
の還元的アミノ化法により、例えば、適当な溶剤、例え
ばジオキサン中酢酸アンモニウムの存在下で、そして例
えば約Ｏ℃に冷却しながら、ナトリウムシアノボロヒド
リドで処理することにより行われる。
式（ＩＩＩ）の化合物は公知であり、又は公知の方法で
製造することができ、それぞれオーストラリアン・ジャ
ーナル・オフ゛・ケミストリー（八ｕｓｔ、　Ｊ。
Ｃｈｅｍ、）３３　：　２９２　（Ｉ９８０）、又はＥ
　Ｐ　Ｏ，００９，３４８に記載されている。
式（ＩＶ）の化合物は公知であり、又は公知の方法で製
造することができる。
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の例には次の化合物が含ま
れる。
メチル−（ジメトキシメチル）ホスホニド、エチル−（
ジメトキシメチル）ホスホニド、ｎ−プロピル−（ジメ
トキシメチル）ホスホニド、ｉ−プロピル−（ジメトキ
シメチル）ホスホニド、ｎ−ブチル（ジメトキシメチル
）ホスホニド、メチル−（ジェトキシメチル）ホスホニ
ド、ｎ−プロピル＝（ジェトキシメチル）ホスホニド、
ｎ−ブチル−（ジェトキシメチル）ホスホニド、メチル
−（ｌ、エージメトキシエチル）ホスホニド、エチル−
（Ｉ，１−ジメトキシエチル）ホスホニド、エチル−（
ｌ、１−ジェトキシエチル）ホスホニド、メチル−（ｌ
、１−ジメトキシブチル）ホスホニド；好ましくは、メ
チル＝（ジメトキシメチル）ホスホニド、 エチル−（ジェトキシメチル）ホスホニド、メチル−（
Ｉ，エージメトキシエチル）ホスホニド、エチル−（Ｉ
，１−ジェトキシエチル）ホスホニド；特に好ましくは
、エチル−（ジェトキシメチル）ホスホニド。
ＱがＱｏである式（Ｖ）の化合物、特にＸがシアノ基又
は式（Ｉ　ｃ）の基である化合物はまた、次の式（Ｖｌ
）、 （式中、Ｑｏは前記の意味を有し、ＲＣＯはＣ１〜４−
アルキルであり、そして各ＲＤは独立にＣ３〜、−アル
キル、好ましくはＣ１〜２−アルキル、特にメチルであ
り、ＲＣＯとＲ６は同一であるか又は異る、）で表わさ
れる化合物を、次の式（■）、（式中、Ｒ１及びＲ２は
前記の意味を有し、そしてＸは前記の意味を有するが、
しかし第一にシアノ又は式（Ｉｃ）の基であり、Ｈａｌ
はハロゲン、例えばヨウ素、臭素又は塩素である。〕で
表わされる基と反応せしめることにより製造することが
できる。この反応は、好ましくはＡｒｂｕｓｏｖ法の条
件下で、例えば、室温から高温、例えば１６０℃の範囲
の反応温度において、反応中に生成するトリアルキルシ
リルハライドを除去しながら行われる。
さらに、ＱがＱｏでありそしてＸが活性化基の化合物は
、上に定義された式（ＶＩ）の化合物を、Ｒ１、ＲＺ及
びＸが前記の意味を有する式（ＴＶ）の化合物と反応せ
しめることによって製造することができる。この反応は
好ましくは、ミバエリス付加反応の一般的条件下で、例
えば室温から８０℃の間の温度において、不活性溶剤の
存在下、又は一層大きな可能性としては不存在下で実施
される。
式（Ｖｌ）のシリル試薬は新規であり、そしてこの発明
の部分である。弐（Ｖｌ）の好ましい化合物は次の式（
ＶＩＡ）、 （式中、Ｒ”　、Ｒ’　、Ｒ”及びＲ’は前記の意味を
有し、そしてＲ４は水素又はＣ１〜４−アルキル、例え
ばエチル−トリメチルシリル（ジェトキシメチル）ホス
ホニド、メチル−トリメチルシリル（ジメトキシメチル
）ホスホニド、又はエチル−トリメチルシリル（Ｉ、１
−ジエトキシエチルホスホニドである、） を有する化合物である。
式（Ｖｌ）の化合物は、場合によっては塩基性触媒の存
在下で、ＱがＱｏでありそしてＲｅがアルキルである式
（ＩＩＩ）の化合物、すなわち次の式（ＩＩＩＡ）、 （式中、Ｑｏ及びＲＣＯは前記の意味を有する、）で表
わされる化合物、好ましくは次の式（ｍＢ）、（式中、
ＲＣＯ１Ｒ′″及びＲｈは前記の意味を有し、そしてＲ
４は水素又はＣ８〜４−アルキルである、） で表わされる化合物を、適当なシリル化剤、例えばトリ
メチルシリルクロリド、ジメチル−ｔｅｒｔ　−ブチル
−シリルクロリド又はジメチル（２，３−ジメチル−２
−ブチル）シリルクロリドと、第三級塩基、例えばピリ
ジンもしくはトリエチルアミン、ヘキサメチルジシラザ
ン、１−トリメチルシリル−イミダゾール、又は１−（
ジメチル−Ｌｅｒｔ−ブチル−シリル）−イミダゾール
、又は他の任意の適当なシリル化剤と反応せしめること
により製造することができる。
採用される工程条件は使用される特定のシリル化剤に依
存して異る。反応温度は約−２０℃〜約１５０℃であり
、そして反応は不活性溶剤、例えばジエチルエーテル、
トルエン、テトラヒドロフラン又はジオキサンを使用し
て、又は使用しないで行われる。他の方法として、過剰
のシリル化剤を稀釈剤として使用することができる。式
（ＩＩ［Ａ）又は（Ｉ［［Ｂ）の化合物に対するシリル
化剤のモル比は便利には１；ｌであるが、ある場合には
モル過剰量のシリル化剤を使用するのが便利である。
式（■）の化合物は公知であり又は公知の方法により製
造することができる。
式（Ｉ）の化合物はまた、次の式（■）、Ｃ式中、Ｒ１
，Ｒ１及びＸは前記の意味を有する。） で表わされる化合物において、基Ｘを次の式（Ｉｄ）（
式中、Ｒ３は前記の意味を有する、）で表わされる基、
に転換することによっても製造することができる。
基Ｘの弐（Ｉｄ）の基への転換は、弐（ＩＩ）の出発物
質の製造に関して前記した任意の方法により行うことが
できる。
上記の反応は、公知の方法に従って、試薬としても機能
し得る溶剤の存在下又は非存在下において、必要であれ
ば冷却又は加熱しながら、密閉容器中で、そして／又は
不活性雰囲気下で行われる。
式（■）の出発物質は、例えば、式（Ｖ）の化合物から
、Ｒｃ−０−基をヒドロキシに転換することにより製造
することができ、この反応は前記の方法に従って、例え
ば酸性加水分解により、例えば水性鉱酸、例えば塩酸で
処理することにより、あるいは親核性試薬で処理しそし
て同時に又は引き続きＱｏである基Ｑを水素に転換する
ことにより製造することができる。
Ｒ’　、Ｒ”及びＲ″が前記の意味を有し、ＲＣがＲ”
であり、そしてＱは前記の意味を有するＱｏである式（
Ｉｆ）の化合物はまた、次の式（ＩＸ）、で表わされる
化合物を、公知の方法により、例えば触媒的水素化によ
り還元することによっても製造することができる。
式（ＩＸ）の化合物は、次の式（Ｘ）、で表わされる化
合物を、次の式（ＸＩ）、ＱＯｅ （式中、Ｒｌ　、　ＱＯ及びＲＣＯは前記の意味を有し
、そしてＭはアルカリ金属又は遷移金属の原子であり、
好ましくはリチウムである、）で表わされる陰イオンの
形で、次の式（Ｘ■）、。
（式中、Ｒ２及びＲ１は前記の意味を有する、）で表わ
される化合物と反応せしめることにより製造することが
できる。式（ＸＩ）の化合物は式・（Ｘ）の化合物を、
金属原子Ｍ　（Ｍは前記の意味を存する、）を含有する
塩基と反応せしめることにより製造することができる。
式（ＩＸ）の化合物及びその製造方法は新規であり、そ
してこの発明の部分を構成する。
第一段階において使用される塩基は、例えばＣ３〜４−
アルキルリチウム、０２〜４−アルキルリチウムアミド
又は金属アミド、好ましくはリチウムジイソプロピルア
ミドである。反応は、非プロトン性溶剤、好ましくはエ
ーテルを用いて、特にテトラヒドロフランを用いて行う
ことができる。
不活性ガス雰囲気下、反応温度は一り８℃〜室温の範囲
で異なることができる。
式（Ｘ）の化合物は公知であり（Ｅ　Ｐｏ、００９，３
４８）又は公知の方法により製造することができる。
次の式（Ｖ）、 ｃ式中、Ｒｃ及びＲ２は前記の意味を有し、Ｑは保護基
Ｑ０であってこのＱｏは前記の意味を有し、Ｒ１は水素
であり、そしてＸは前に定義した５ｘから選択されそし
て式（Ｉ　ａ）の１−Ｃ１１（Ｒ”）−”Ｚ（ここで、
Ｒ３はＨでありそしてＺは前記の意味を有する）に転換
され得る基である活性基Ｘａである。〕 で表わされる化合物はまた、次の弐（ＶＡ）、で表わさ
れる化合物を、次の式（ＶＢ）、Ｑ’　　　　　　　　
　ｅ （式中、Ｑｏ、Ｒｃｏ、Ｘａ及びＭは前記の意味を有す
る、） で表わされる陰イオンの形で、次の式（Ｘ　ＩＩＩ）、
ＬＲ”　　　　　　　　（ＸＩ［） （式中、Ｒ２は前記の意味を有し、そしてＬは脱離基、
例えばハロゲン又はトシルである、）で表わされる化合
物と反応せしめることにより製造することができる。
式（ＶＡ）の出発物質は公知であり、又は式（ＶＢ）の
公知化合物について記載されている方法、例えばコーロ
ッパ特許出願Ｅ　Ｐ　Ｏ，００９，３４８に記載されて
いる方法に従って製造することができる。
使用される工程条件に依存して、弐Ｎ）の化合物は遊離
の形（ツビフテルイオン）又はそれらの塩の形で得られ
る。遊離化合物は塩からそれ自体公知の方法により得る
ことができ、酸付加塩を塩基性剤で処理することにより
、そして塩基との塩を適当な酸性剤で処理することによ
り得られる。
酸付加塩は遊離化合物から酸又は陰イオン交換体との反
応により、塩基との塩は遊離化合物を塩基又は適当な陽
イオン交換体で処理することにより得ることができる。
化合物（それらの塩を包含する）は、それらの水加物の
形で得ることができ、又は結晶化のために使用された他
の溶剤を含有することができる。
遊離形の及びその塩の形の新規化合物の密接な関連性に
基き、意味及び目的に依存して適切な場合には、”遊離
化合物”なる語は所望によりさらにその塩を包含すべき
であり、そして“塩”なる語は所望によりさらに遊離化
合物を包含すべきである。
式（Ｉ）の化合物の異性体の混合物は公知の方法に従っ
て単一異性体に分離することができる。
ラセミ体は、公知の古典的方法を用いて、例えば光学活
性塩形成酸、例えば（＋）−もしくは（＝）−酒石酸又
はＤ−（＋）−樟脳スルホン酸、又は光学活性塩形成塩
基、例えば（＋）−もしくは（−）−α−メチル−ベン
ジルアミンを用いてジアステレオマー塩を形成し、この
ジアステレオマー塩を分離し、そしてこの分離された所
望の遊離光学対掌体を遊離させることにより、個々の光
学対掌体に分割することができる。
この発明はさらに、方法の任意の段階で中間体として得
られた化合物を出発物質として使用しそして残りの工程
段階を実施し、又は出発物質を反応条件下で生成せしめ
、又は誘導体、例えば塩の形で使用する方法の態様に関
する。
この発明の方法において、使用される出発物質は、好ま
しくは特に価値があるとして最初に記載した化合物をも
たらす出発物質である。
この発明の化合物は、１〜１００１００ｎ／Ｖの阻害濃
度をもって、ＧＡＢＡ、受容体部位に対して非常に強い
親和性を有することが見出された。例１の化合物につい
て、ハタロフェン（ｂａｃｌｏｆｅｎ）の活性より少な
くとも２０倍顕著な活性が観察される。ＧＡＢＡｍ受容
体部位における作動薬（ａｇｏｎｉｓｔ）は、バタロフ
ェンと同様に、を髄痙れん、多発性硬化症、及び脳性麻
痺において筋弛緩剤として使用することができ、さらに
これらは三叉神経痛において、薬物禁断症状において、
及び鎮痛薬として活性であることが予想される。ＧＡＢ
ＡＩ及びＧＡＢＡＡ受容体作動性を合わせ持つ化合物は
抗抑制剤として活性であろう。
他方、拮抗薬は筋刺激薬として作用し、そして筋萎縮、
ジストロフィー及び例えばパーキンソン病及びエルプ麻
痺に関連する弱化において活性であることが予想される
。ＧＡＢＡｍ受容器拮抗薬は神経伝達中にグルタミン酸
及びアスパラギン酸の放出を増加することが予想される
ので、脳での情報処理における陽性効果が予想される。
この発明の代表的な化合物として、例８の化合物は、Ｇ
ＡＢＡ、ｌ受容体部位において３５ｎＭのＩＣ５ｏ−値
をもって、筋弛緩薬として（６〜９■／ｋｇｉ、Ｐ。
の回転棒マウスＩＤ５．値）、鎮痛薬として（４ｍｇ／
ｋｇ　ｐ、ｏ、の、マウスにおけるフェニルキノン苦悶
ＥＤＳ。値）及び抗痙れん薬として（ＤＢＡ／２マウス
における聴性発作、６ｍｇ／ｋｇ　ｉ、ｐ、のＩＤｓ。
値）活性であることが示された。２００ｍｇ／ｋｇ　１
．ｐ、において死が観察されなかった。
この発明の化合物はそれらの薬理学的プロフィールに従
って筋弛緩薬、筋刺激薬、鎮痛薬、鎮痛薬、抗抑制薬、
ノートロピクス（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃｓ）、及び薬物禁
断症状緩和薬として活性であることが要求される。
前記の有利な性質がこの発明の化合物を、ヒトを含む哺
乳類動物のための特異的療法剤として非常に価値あるも
のにしている。
この発明はまた、式（Ｉ）の化合物又はその医薬として
許容される塩を含有する医薬組成物に関する。これらの
製造は、それが経口的に又は非経腸的に、例えば静脈内
に、訪中に又は皮下に投与された場合、特に上記の症状
において使用することができる。必要な投与量は、治療
されるべき特定の疾患、その重症度及び療法期間に依存
する。
個々の投与の回数及び量並びにさらに投与方法は、関与
する宿主の個々の試験を基礎にして最良に決定され、こ
の方法は当業者に良く知られている。
しかしながら、原則として、この発明の医療的有効量は
約Ｏ３ｌ〜ｌｏｍｇ／ｋｇ体重・日である。医薬製剤は
公知の方法に従って標準的助剤を用いて製造される。
次の例はこの発明を説明することを意図するものであり
、そしてこの発明をこの例に限定することを意図するも
のではない。すべての部は重量による。とくにことわら
ない限り、減圧蒸発は好ましくは２０−１３０　ミリバ
ールの間で行う。ｆｆ１ｐとして示すデータはリン３１
−　ＮＭＲデータである。
適−玉 ａ）３０ｍｌの３６％水性塩酸中５．４ｇのエチル３−
アミノプロピル（ジェトキシメチル）ホスフィネートの
溶液を、窒素雰囲気下で３時間還流加熱する。次に、こ
の反応混合物を室温に冷却し、減圧ｆＭ　ｋ’Ｗし、そ
して１０ｍｊ！の水と共に減圧下で２回共蒸発せしめる
。粗生成物を５Ｑｒｒｌの乾燥メタノールに溶解し、溶
液を０℃に冷却し、そして５ｍｊ２のプロピレンオキシ
ドを滴加する。混合物を減圧濃縮し、５０ｍ１のエタノ
ールと共にすりつぶし、そして粗生成物を濾過する。エ
タノールとメタノールとの混合物からの再結晶化により
３−アミノプロピル亜ホスホン酸を得る。ｍ、ｐ。
２０９℃〜２１３℃、”　Ｐ　＝　＋２８．２ｐｐｍ（
ＤｚＯ）。
ｂ）出発物質は次のようにして製造することができる。
２５ｒｒｌのエタノール中２０ｇのエチル−（ジェトキ
シメチル）ホスホニド〔オーストラリアン・ジャーナル
・オブ・ケミストリー（Ａｕｓｔ、Ｊ。
Ｃｈｅｍ、　）３３．２９２　（Ｉ９８０））及び５ｇ
のアクリロニトリルの溶液を、２５ｍｌ１のエタノール
中１ｇの水酸化ナトリウム（油中５０％分散体）の攪拌
された混合物に加える。反応混合物を室温に放置加温し
、そして４時間攪拌する。１ｍβの氷酢酸を加え、そし
てこの混合物を減圧濃縮する。生ずる粗生成物を５９ｍ
１の酢酸エチルに溶解し、２６ｍ１の水で２回洗浄し、
そして有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして
次に減圧下で濃縮する。粗生成物を減圧蒸留してエチル
２−シアノエチル（ジェトキシメチル）ホスフィネート
を得る。
ｂ、ｐ、　１１４℃／　０．０１ｍｂａｒ、”　Ｐ　＝
　＋４０．８ｐｐｍ　（ＣＤＣｌ　３）。
この生成物はまた次のようにして製造することができる
。
９ｇのへキサメチルジシラザン中１０．６ｇのエチル−
（ジェトキシメチル）ホスホニドの溶液を窒素雰囲気下
で３時間還流加熱する。反応混合物を２０℃に放冷し、
そして次に減圧蒸留してエチル−トリメチルシリル（ジ
ェトキシメチル）ホスホニドを得る。ｂ、Ｐ、５１℃／
　０．０１ｍｂａｒ、、、”　Ｐ　＝　＋１４６．９ｐ
ｐｍ（ＣＤＣｌ　、）。
エチル−トリメチルシリル（ジェトキシメチル）ホスホ
ニドと３−クロロプロピオニトリルとの反応によりエチ
ル２−シアノエチル（ジェトキシメチル）ホスフィネー
トを得る。上記化合物と同一。
４５０　ｍ　１２のエタノール中９．６ｇのエチル２−
シアノエチル（ジェトキシメチル）ホスフィネートの？
９　？ｆｌをエタノール中８％アンモニア溶液８２ｇに
加える。これに、５ｍｌのラネーニッケルを加え、そし
て生ずる混合物を、理論量の水素が取り込まれるまでｌ
　ｂａｒにて水素化する。次にこの混合物を濾過し、濾
液を減圧縮宿し、そして粗生成物を蒸留してエチル３−
アミノプロピル（ジェトキシメチル）ホスフィネートを
得る。ｂ、ｐ、　１５０℃／　０．０１ｍｂａｒ、　”
　Ｐ　＝　＋４６．４ｐｐｍ　（ＣＤＣｊ２　ｚ）。
例２゜ 前記の例１に例示された方法に従って得られる他の化合
物は、例えば、次の表に示す化合物である。
ＲＩ　　　　　　ＲＺ　　　　　　　　　　　　　Ｒｊ
ａ）水素　４−クロロフェニル　　　　　　　水素（Ｒ
５，Ｒ又はＳ形） ｂ）水素　２−メチルフェニル　　　　　　　水素Ｃ）
水素　４−ブコモフェニル　　　　　　　水素ｄ）水素
　２−メトキシフェニル　　　　　　水素ｅ）水素３，
４−ジメトキシフェニル　　　　水素ｆ）水素　４−ト
リフルオロメチルフェニル　水素ｇ）水素　３，４−ジ
クロロフェニル　　　　　水Ｒｈ）水素　５ｅｃ−ブチ
ル　　　　　　　　　　水素ｉ）水素　ｎ−オクチル　
　　　　　　　　　水素ａ）５０ｍｊ！の３６％水性塩
酸中１４．１ｇのエチル３−アミノ−１−メチルプロピ
ル（ジェトキシメチル）ホスフィネートの溶液を５時間
還流加熱する。次に、反応混合物を室温に放冷し、減圧
下で濃縮しそして２０ｍ７！の水と共に減圧下で共蒸留
する。次に、粗生成物を２９ｍ１の水に溶解し、２９ｍ
１のジエチルエーテルで２回洗浄し、そして次に水層を
分離し、そして減圧濃縮する。粗生成物を５０ｍ１の乾
燥エタノールに溶解し、そして５ｍｊ２のプロピレンオ
キシドを滴加して油状固体を生成せしめる。次に、この
生成物をダウエックス５０Ｗ−Ｘ２により調製されたイ
オン交換樹脂カラムに通し、そして水により溶出する。
ニンヒドリン陽性を示す画分を集め、そして減圧蒸発を
行って３−アミノ−１−メチル−プロピル亜ホスホン酸
を吸湿性固体として得る。ｍ、ｐ、５５℃〜６０℃、”
　Ｐ　＝３５．１　ｐｐｍ（ＤｚＯ）。
ｂ）出発物質は次のようにして製造することができる。
３０ｍ１ｌの乾燥エタノール中２３．５ｇのエチル−（
ジェトキシメチル）ホスホニド及び６．７ｇのクロトノ
ニトリルの溶液を、３０ｍ１のエタノール中１．２ｇの
水酸化ナトリウム（油中５０％分散体）の攪拌された混
合物に、窒素雰囲気下Ｏ℃にて加える。この反応混合物
を室温まで放置加温し、そして４時間攪拌する。１ｒｒ
ｌの氷酢酸を加え、そして混合物を減圧濃縮する。生ず
る粗生成物を５０ｒｒｌの酢酸エチルに溶解し、２５ｍ
ｊ＋の水で２回洗浄し、そして有機抽出物を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、そして次に減圧濃縮する。粗生成物を
減圧蒸留してエチル２−シアノ−１−メチルエチル（ジ
ェトキシメチル）ホスフィネートを得る。
ｂ、ｐ、　１１６℃／　０．０１ｍｂａｒ、　”　Ｐ　
＝　＋４２．２及び＋４２．０ｐｐｍ　（ＣＤ（Ｉ，）
。
１５０　ｍｅのエタノール中１７．０　ｇのエチル１−
メチル−２−シアノエチル（ジェトキシメチル）ホスフ
ィネートの溶液を、エタノール中８％アンモニウム溶液
１５５．０ｇに加える。これに、１０ｍ７！のラネーニ
ッケルを加え、そして生ずる混合物を、理論量の水素が
取り込まれるまで１　ｂａｒにて水素化する。次に、こ
の混合物を濾過し、そして濾液を減圧濃縮し、そして粗
生成物を減圧蒸留してエチル３−アミノ−１−メチルプ
ロピル（ジェトキシメチル）ホスフィネートを得る。ｂ
、ｐ、　１４０℃１０．０１ｍｂａｒＳ”　Ｐ　＝　＋
４７．０及び４６．７ｐｐｍ　（ＣＤＣｊ！３）。
■−工 ａ）３０ｍｊ！の３６％水性塩酸中６．０ｇのエチル３
−アミノ−２−メチルプロピル（ジェトキシメチル）ホ
スフィネートの溶液を７時間還流加熱する。次に、反応
混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、そして１０ｍ１の
水と共に減圧下で２回共蒸発せしめた。粗生成物を５０
ｍ１の乾燥エーテルに溶解し、そして５ｍＡ’のプロピ
レンオキシドを滴加する。沈澱した固体を濾過し、そし
て乾燥して３−アミノ−２−メチルプロピル亜ホスホン
酸−水和物を得る。ｍ、ｐ、７６℃〜１００℃、３１　
ｐ　＝　＋２５．８ｐｐｍ（ＤｚＯ）。
ｂ）出発物質は次のようにして製造することができる。
。 ３０ｍ１のエタノール中２３．５ｇのエチル−（ジェト
キシメチル）ホスホニド及び６．７ｇメタクリ口ニトリ
ルの溶液を、３０ｍ１のエタノール中１．２ｇのナトリ
ウムヒドリド（油中５０％分散体）の攪拌された混合物
に窒素雰囲気下Ｏ℃にて滴加する。反応混合物を室温に
放置加温し、そして４時間攪拌する。１ｍＪの酢酸を加
え、そしてこの混合物を減圧濃縮する。生ずる粗生成物
を５０ｍｊ２の酢酸エチルに溶解し、”１５ｍ１の水で
２回洗浄し、そして有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾
燥し、そして次に減圧下で濃縮する。粗生成物を減圧濃
縮してエチル２−シアノプロピル（ジェトキシメチル）
ホスフィネートを得る。ｂ、ｐ、　１１６℃１０．０１
ｍｂａｒ、　”　Ｐ　＝　＋４０．４及び＋４０．３ｐ
ｐｍ　（ＣＤＣｌ　：ｌ）。
１５０ｍ７！のエタノール中１７．０ｇのエチル２−シ
アノプロピル（ジェトキシメチル）ホスフィネート溶液
を、エタノール中８％アンモニア？容液１５５ｇに加え
る。これに、ｌＱｍｊ！のラネーニッケルを加えそして
生ずる混合物を理論量を水素が取り込まれるまで１バー
ルで水素化する。この混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮
し、そして粗生成物を減圧蒸留してエチル３−アミノ−
２−メチルプロピル（ジェトキシメチル）ホスフィネー
トを得る。
ｂ、ｐ、　１５０℃／　０．０１ｂａｒ　、”　Ｐ　＝
　＋４５．８及び＋４５．７ｐｐｍ　（ＣＤＣＩ！３）
。
ａ）　　１ｏＯｒｒ＋１の３６％水性塩酸中９．８ｇの
エチル３−アミノブチル（ジェトキシメチル）ホスフィ
ネートの溶液を１時間還流加熱する。次に、反応混合物
を室温に放冷し、減圧濃縮し、そしてｌＱｍｌの水と共
に減圧下で共蒸発せしめる。次に、粗生成物を２９ｍ１
の水に溶解し、２０ｍ／のジエチルエーテルで２回洗浄
し、そして水性相を分離し、そして減圧蒸発せしめる。
粗生成物をダウエックス５０Ｗ−Ｘ２のカラムに通し、
水で溶出する。ニンヒドリン陽性を示す両分を一緒にし
、そして減圧濃縮して３−アミノブチル亜ホスホン酸（
Ｉ／３　ＭＨ２０）を得る。ｍ、ｐ、　１９５℃〜２０
０℃、ｆｆ１ｐ＝　＋２８．１ｐｐｎ＋（ＤｚＯ）。
ｂ）出発物質は次のようにして製造することができる。
１５．０ｇのエチル−トリメチルシリル（ジェトキシメ
チル）ホスホニドを、３．９ｇのメチルビニルケトンの
攪拌された溶液に、窒素雰囲気化室温にて滴下する。次
に、混合物を５０℃にて１時間加熱する。次に、この混
合物を室温に放冷し、そして２５ｍ１のクロロホルムを
加え次に１０ｍ１の水を加え、この混合物を０．５時間
激して攪拌する。
次に有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し・そし
て減圧下で濃縮し、そして粗生成物を減圧蒸留してエチ
ル３−オキソブチル（ジェトキシメチル）ホスフィネー
トを得る。ｂ、ｐ、　１３０℃〜１３５℃／　０．０２
ｍｂａｒ、　”　Ｐ　＝　＋４５．３ｐｐｍ　（ＣＤＣ
ｌ　３）。
１００ｍ１のメタノール中８．０ｇのエチル３−オキソ
ブチル（ジェトキシメチル）ホスフィネート（７）ｍＨ
に、２２．８ｇの酢酸アンモニウム及び１．３ｇのナト
リウムシアノボロヒドレートを加える。この混合物を窒
素雰囲気下で室温にて２．５時間攪拌し、そして次に一
夜放置する。次に、必要量の希塩酸により混合物をｐＨ
２に酸性化し、そしてメタノールを減圧蒸発せしめる。
粗生成物を２５ｍ７！の水に溶解し、２０ｍｊ？のジエ
チルエーテルで２回洗浄し、そして次に水相を水酸化カ
リウムによりｐＨ１２にアルカリ性化する。次に、溶液
を塩化ナトリウムで飽和しそして２５ｍ１ずつのジクロ
ロメタンで３回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過しそして減圧蒸発せしめ、そして粗生成物
を蒸発してエチル３−アミノブチル（ジェトキシメチル
）ホスフィネートを得る。ｂ、ｐ。
１５０℃／　０．０１ｍｂａｒ、　”　Ｐ　＝　＋４６
．ｌｐｐｍ　（ＣＤＣ１ｓ”）。
班−五 ａ）　　２００ｍｊ＋の３６％の水性塩酸中１７．９　
ｇのエチル３−アミノ−１−（４−クロロフェニル）プ
ロピル（ジェトキシメチル）ホスフィネートのｔ８液を
６時間還流加熱する。次に、反応混合物を室温に放冷し
、減圧下で濃縮し、そして５０ｒｒｌの水と共に減圧下
で共蒸発する。次に、粗生成物を５０ｍ１の水に溶解し
、２０ｒｒｌのジエチルエーテルで２回洗浄し、そして
次に水相を分離し、そして減圧蒸発せしめる。次に、粗
生成物を５０ｍ１のエタノールに溶解し、そして５ｍｌ
のプロピレンオキシドを滴加する。沈澱した固体を濾過
により集め、そして乾燥して３−アミノ−１−（４−ク
ロロフェニル）プロピル亜ホスホン酸を得る。
ｍ、ｐ　　２１０℃〜２２０℃、”　Ｐ　＝　＋２９．
６ｐｐｍ（ＤｚＯ）。
ｂ）出発物質は次のようにして製造することができる。
１００　ｍ　１２のエタノール中２５．８　ｇのエチル
−（ジェトキシメチル）ホスホニド及び１８．０　ｇの
４−クロロシナモニトリルの溶液を３０ｍ１のエタノー
ル中１．２ｇのナトリウムヒドリド（油中５０％分散体
）の攪拌された混合物に、窒素雰囲気下Ｏ℃にて加える
。反応混合物を室温に放置加温し、そして４時間撹拌す
る。１ｍｌの氷酢酸を加え、そして混合物を減圧下で遠
心分離する。得られる粗生成物を５０ｍｊ！の酢酸エチ
ルに溶解し、２５ｍ７！の水で２回洗浄し、そして有機
抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして次に減圧濃
縮する。粗生成物を減圧蒸留してエチル１−（４−クロ
ロフェニル）−２−シアノエチル（ジェトキシメチル）
ホスフィ５ネートを得る。ｂ、９．１８０℃〜２００℃
１０．０２ｍｂａｒ、　”　Ｐ　＝　＋３７．９及び＋
３７．８ｐｐｍ　（ＣＤＣＩ！ｚ）。
８５ｍ１のエタノール中２０ｇのエチル１−（４−クロ
ロフェニル）−２−シアノエチル（ジェトキシメチル）
ホスフィネートのン容液をエタノール９８％アンモニア
溶液１３１ｇに加える。これに、８．５ｍＡ’のラネー
ニッケルを加え、そして生ずる混合物を、理論量を水素
が取り込まれるまで１　ｂａｒにて水素化する。この混
合物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、そして粗生成物を減
圧蒸留してエチル３−アミノ−１−（４−クロロフェニ
ル）プロピル（ジェトキシメチル）ホスフィネートを得
る。
ｂ、ｐ、　１９０℃／　０．０２ｍｂａｒＳ３．’　Ｐ
　＝　＋４１．５及び４１．３ｐｐｍ（ＣＤＣｌ　３）
。
ａ）　　１００ｍｊ！の３６％水性塩酸中１０．５　ｇ
のエチル３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロ
ピル（ジェトキシメチル）ホスフィネートの溶液を２時
間還流する。次に、反応混合物を室温に放冷し、減圧濃
縮し、そして２５ｍ＃の水と共に減圧下で２回共蒸発せ
しめる。次に、粗生成物を２０ｍ／の水に溶解し、２０
ｍ１のジエチルエーテルで２回洗浄し、そして水性層を
分離し、そして減圧蒸発せしめる。粗生成物を５０ｍｆ
ｆのエタノールに？８解し、そして５ｍｌのプロピレン
オキシドを滴加する。沈澱した固体を濾過により集め、
そして３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピ
ル亜ホスホン酸を得る。ｍ、ｐ、　２８４℃〜２８６℃
、　”　Ｐ　　＝　　＋２７．２ｐｐｍ（口２０）。
ｂ）出発物質は次のようにして製造することができる。
１７．７ｇのエチル−トリメチルシリル（ジェトキシメ
チル）ホスホニドを１１．７ｇの４−クロロフェニルビ
ニルケトンの攪拌された溶液に室温にて滴下する。反応
混合物を１時間攪拌し、２５ｍ７！のクロロホルムを加
え次にｌｏｍｌの水を加え、そしてこの混合物を０．５
時間、激しく攪拌する。次に、有機層を分離し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮してエチル２
−４−クロロベンゾイル−エチル（ジェトキシメチル）
ホスフィネートを油状物として得る。”　Ｐ　＝　＋４
５．５ｐｐｍＣＣＤＣＩ！、Ｊ）。
２００ｍ１ｔのメタノール中２５．４’ｇのエチル２−
（４−クロロベンゾイル）エチル（ジェトキシメチル）
ホスフィネートの溶液に、５２ｇの酢酸アンモニウム及
び４．２３ｇのナトリウムシアノポロヒドレートを加え
る。この混合物を窒素雰囲気上室温にて３日間攪拌する
。次に、この混合物を、必要量の希塩酸によりｐＨ２に
酸性化し、そしてメタノールを減圧下で蒸発せしめる。
粗生成物を２５ｍ１の水に溶解し、２０ｍ１のジエチル
エーテルで２回洗浄し、そして次に水層を水酸化カリウ
ムでｐＨ１２にする。次に、溶液を塩化ナトリウムで飽
和し、そして’１５　ｍ、ｌずつのジクロロメタンで抽
出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして次
に減圧濃縮してエチル３−アミノ−３−（４−クロロフ
ェニルシンプロピル（ジェトキシメチル）ホスフィネー
トを粘稠油状物として得る。
”　Ｐ　−４５，９ｐｐｍ　　（ＣＤＣＩ　、）。
−刑−」ユ ａ）６０ｍｆの３６％水性塩酸中５．０ｇのエチル３−
アミノ−２−（４−クロロフェニル）プロピル（ジェト
キシメチル）ホスフィネートの溶液を、１時間還流加熱
する。次に、この反応混合物を室温に冷却し、減圧下で
Ｓ縮し、そして２０ｒｒｌの水と共に減圧下で２回共蒸
発せしめる。粗生成物を２０ｍ１の水に溶液し、２０ｍ
βのジエチルエーテルで２回洗浄し、そして次に水層を
分離しそして減圧下で蒸発せしめる。粗生成物を５０ｍ
１のエタノールに溶解し、そして５ｍｌのプロピレンオ
キシドを滴加する。沈澱した固形物を濾過により集め、
そして乾燥して３−アミノ−２−（４−クロロフェニル
）プロピル亜ホスホン酸（Ｌ／３　ＭＨｔＯ）を得る。
ｍ、ｐ、　２３５℃〜２４０℃、”　Ｐ　＝　＋２３．
９ｐｐｍ　（ＤｚＯ）。
ｂ）出発物質は次のようにして製造することができる。
４０ｍｊ２のテトラヒドロフラン中１．１６ｇのジイソ
クロピルアミンの溶液にヘキサン中１．６Ｍｎ−ブチル
リチウム溶液１．２ｍｌを加える。次に、この溶液をこ
の温度にて１０分間攪拌し、次に２０ｍ１のテトラヒド
ロフラン中２．０ｇのエチル−（ジェトキシメチル）メ
チルホスフィネートのｔ客演を加える。次にこの混合物
を一７８℃にて１時間攪拌し、この後２０ｍ１のテトラ
ビトロフラン中１．７５ｇの４−クロロ−β−ニトロス
チレンの溶液を導入する。次にこの混合物を室温に放置
加温し、４ＱｍＩｌの飽和塩化アンモニウム溶液を加え
る。次に水層を２５ｍ１ずつのジエチルエーテルで２回
抽出し、そして有機抽出液を一緒にし、そして硫酸マグ
ネシウムにより乾燥する。次に溶剤を減圧濃縮し、そし
て粗生成物を、シリカゲル上で、溶離液として酢酸エチ
ルを用いてクロマトグラフ処理しエチル２−（４−クロ
ロフェニル）−３−ニトロプロピル（ジェトキシメチル
）ホスフィネートを粘稠油状物として得る。”Ｐ　＝　
＋４２．８及び＋４１．８ｐｐｍ　（ＣＤＣＩＩ　ｚ＞
。
７０ｍｎのエタノール中８．０ｇのエチル２−（４−ク
ロロフェニル）−３−ニトロプロピル（ジェトキシメチ
ル）ホスフィネートの溶液を、エタノール９８％アンモ
ニアを容液６４ｇに加える。
これに、８ｍｌのラネーニッケルを加え、生ずる混合物
を、理論量の水素が取り込まれるまで１　ｂａｒにて水
素化する。次に混合物を濾過し、そして濾液を減圧濃縮
してエチル３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）プ
ロピル（ジェトキシメチル）ホスフィネートを粘稠油状
物として得る。３２Ｐ＝＋４４．２及び４４．ｌｐｐｍ
　（ＣＤＣ１：＋）。
例９゜ ３Ｑｍｌの３６％水性塩酸中１．４ｇのエチル３−アミ
ノ−２−シクロへキシルプロピル（ジェトキシメチル）
ホスフィネートの溶液を１時間還流加熱する。次に、反
応混合物を室温に放冷し、減圧濃縮し、そして１０ｒｒ
ｌの水と共に減圧下で２回共蒸発せしめる。次に、粗生
成物を２９ｍｆの水に溶解し、２０ｍｎのジエチルエー
テルで２回洗浄し、そして次に水相を分離しそして減圧
蒸発せしめる。粗生成物を５０ｍ７！の乾燥エタノール
に熔解し、そして５ｍｊ２のプロピレンオキシドを添加
する。沈澱した固体を濾過により集め、そして乾燥して
３−アミノ−２−シクロヘキシルプロピル亜ホスホン酸
を得る。ｍ、ｐ、　２３５℃〜２４０℃、”　Ｐ　＝２
８．２ｐｐｍ（ＤｚＯ）。
ｂ）４０ｒｒｌのテトラヒドロフラン中５．８ｇのジイ
ソプロピルアミンの溶液に、窒素雰囲気下−７８℃にて
ヘキサン中１．６　Ｍ　ｎ−ブチルリチウム溶液３５．
７ｍｌを加える。次にこの溶液をこの温度にて１０分間
攪拌し、この後２０ｍ１のテトラヒドロフラン中１０．
０　ｇのエチル−（ジェトキシメチル）メチルホスフィ
ネートの溶液を加える。次に、この混合物を一７８℃に
て一時間撹拌し、この後２０ｍ１のテトラヒドロフラン
中８．５ｇのβ−テトロスチレンの溶液を導入する。次
にこの混合物を室温に放置加温し、４Ｑｍｌの飽和塩化
アンモニウム溶液を加える。次に水層を２５ｍｆずつの
ジエチルエーテルで抽出し、そして有機抽出液を一緒に
し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。
次に、溶剤を減圧蒸発せしめ、そして粗生成物をシリカ
ゲル上で溶離剤として酢酸エチルを用いてクロマトグラ
フ処理し、エチル３−ニトロ−２−フェニルプロピル（
ジェトキシメチル）ホスフィネートを粘稠油状物として
得る。”　Ｐ　＝　＋４２．３及び＋４２．０ｐｐｍ　
（ＣＤＣβ３）。
２５ｍ１のエタノール中１．０ｇのエチル３−ニトロ−
２−フェニルプロピル（ジェトキシメチル）ホスフィネ
ートの溶液を、エタノール中８％アンモニア溶液２５ｇ
に加える。これに、０．５ｒｒｌのラネーニッケルを加
え、そして生ずる混合物を、理論量の水素が取り込まれ
るまで１　ｂａｒにて水素化する。次に、混合物を濾過
し、そして濾液を減圧蒸発せしめてエチル３−アミノ−
２−フェニルプロピル（ジェトキシメチル）ホスフィネ
ートを粘稠油状物として得る。”　Ｐ　＝　＋４４．４
ｐｐｍ　（ＣＤＣＩＩｚ）。
２５ｍ１のｔｅｒｔ−ブタノール中３．４５ｇのエチル
３−アミノ−２−フェニルプロピル（ジェトキシメチル
）ホスフィネートの溶液、を、２５ｍ／のｔｅｒｔ−７
”タノールに懸濁されたアルミニウム９５％ロジウム２
．０ｇに加える。生ずる混合物を１５０ｂａｒの雰囲気
中１００℃の温度にて２０時間水素化する。次にこの混
合物を濾過し、そして濾液を減圧濃縮する。粗生成物を
シリカゲル上で溶離剤としてエタノールを使用してクロ
マトグラフ処理し、エチル３−アミノ−２−シクロへキ
シルプロピル（ジェトキシメチル）ホスフィネートを粘
稠油状物として得る。”　ｐ＝４７．１及び＋４７．０
ｐｐｍ　（ＣＯＣｌ、）。
■−則・ ａ）３５ｍｊ＋の３６％水性塩酸中３．５ｇのエチル３
−アミノ−２−ベンジルプロピル（ジェトキシメチル）
ホスフィネートの溶液を３時間還流加熱する０次に、こ
の反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、そして
２０ｍ！！の水と共に減圧下で２回共蒸発せしめる。粗
生成物を２０ｍ１の水に溶解し、’１Ｑｒｎｌのジエチ
ルエーテルで２回洗浄し、そして次に水層を分離し、そ
して減圧蒸発せしめる。粗生成物を５０ｍｊ！のエタノ
ール中に溶解し、そして５ｒｒｌのプロピレンオキシド
を滴加する。沈澱した固形物を濾過により集め、そして
乾燥して３−アミノ−２−ベンジルプロピル亜ホスホン
酸を得る。ｍ、ｐ、　２０５℃〜２１２℃、！！ｐ＝　
＋２６．１ｐｐｍ（ＤｚＯ）。
ｂ）出発物質は次のようにして製造することができる。
４０ｍ１のテトラヒドロフラン中０．９７ｇのジイソプ
ロピルアミンの溶液に、−７８℃にて窒素雰囲気下でヘ
キサン中１．６　Ｍ　ｎ−ブチルリチウムの溶液６．０
ｍｌを加える。次に、この溶液をこの温度で１０分間攪
拌し、この後１０ｍ１のテトラヒドロフラン中２．０ｇ
のエチル２−シアノエチル（ジェトキシメチル）ホスフ
ィネートの溶液を加える。次に、この混合物を一７８℃
にて一時間撹拌し、この後１０ｍ１のテトラヒドロフラ
ン中１．４ｇのベンジルプロミドの溶液を導入する。次
にこの混合物を室温に放置加温し、４０ｍ１の飽和塩化
アンモニウムを加える９次に、水層を２５ｍｊ２ずつの
ジエチルエーテルで２回抽出し、そして有機抽出液を一
緒にし、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。次に溶剤
を減圧下で蒸発せしめ、そして粗生成物をシリカゲル上
で溶離剤として酢酸エチルを用いてクロマトグラフ処理
してエチル２−ベンジル−２−シアノエチル（ジェトキ
シメチル）ホスフィネートを粘稠油状物として得る。
”　Ｐ　＝　＋４０．７及び＋４０．５ｐｐｍ　（ＣＤ
Ｃｊ１３）。
５９ｍｊ！のエタノール中３．５ｇのエチル２−ベンジ
ル−２−シアノエチル（ジェトキシメチル）ホスフィネ
ートの溶液を、エタノール中８％アンモニア溶液２５ｇ
に加える。これに’１ｍｌのラネーニッケルを加え、そ
して生ずる生成物を、理論量の水素が取り込まれるまで
１　ｂａｒにて水素化する。次に、この混合物を濾過し
、そして濾液を減圧濃縮してエチル３−アミノ−２−ベ
ンジルプロピル（ジェトキシメチル）ホスフィネートを
粘稠油状物として得る。”　Ｐ　−＋　４４６−３ｐｐ
　（ＣＤＣＩｔ　ｘ）。
五−■、　　・ ６０ｍ１！の３６％水性塩酸中５．０ｇのエチル３−ア
ミノ−２−（４−クロロフェニル）プロピル（ジェトキ
シメチル）ホスフィネートの溶液を１時間還流加熱する
。次に、この反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、
そして２０ｍｊ＋の水と共に減圧下で３回共蒸発せしめ
３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）プロピル亜ホ
スホン酸塩酸塩を吸湿性固体として得る。”　Ｐ　＝　
＋３０．１ｐｐｍ（０２０）。
開−■・ １０ｒｒｌの０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液中０．２５
ｇの３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）プロピル
亜ホスホン酸の溶液を室温にて１時間攪拌し、そして次
に減圧下で濃縮して吸湿性固体としてナトリウム３−ア
ミノ−２−（４−クロロフェニル）プロピルホスフィネ
ートを得る。”　Ｐ　”　＋２６．０ｐｐｍ（０，０）
。
開−■・ ａ）４０ｍＡの３６％水性塩酸中４．０ｇのエチル３−
アミノ−２−フェニルプロピル（ジェトキシメチル）ホ
スフィネートの溶液を２時間還流加熱する。次に、反応
混合物を室温に放冷し、減圧下で濃縮し、そして２０ｍ
１の水と共に減圧下で２回共蒸発せしめる。粗精製物を
２０ｒｒｌの水に　、溶解し、２Ｑｍｆのジエチルエー
テルで２回洗浄し、そして水層を水離し、そして減圧下
で蒸発せしめる。粗生成物を５９ｍ／のエタノールに溶
解し、（−して５ｍＡのプロピレンオキシドを滴加する
。沈澱した固体を濾過により集め、そして乾燥して３−
アミノ−２−フェニルプロピル亜ホスホン酸を得る。ｍ
、ｐ、　２２８℃〜２３５℃、”　Ｐ　＝　＋２４．３
ｐｐｍ（ＤｚＯ）。
ｂ）出発物質は次のようにして製造することができる。
４０ｍ１のテトラヒドロフラン中５．８ｇのジイソプロ
ピルアミンの溶液に、−７８℃窒素雰囲気下で、ヘキサ
ン中１．６Ｍｎ−ブチルリチウム？客演３５．７ｍｌを
加える。次に、この溶液をこの温度にて１０分間攪拌し
、この後２０ｍ１のテトラヒドロフラン中１０．０ｇの
エチル−（ジェトキシメチル）メチルホスフィネートの
溶液を加える。次にこの混合物を一７８℃にて１時間攪
拌し、この後２０ｍＡのテトラヒドロフラン中８．５ｇ
のβ−ニトロスチレンの溶液を導入する。次に、この混
合物を室温に放置加温して４Ｑｍｊ！飽和塩化アンモニ
ウム溶液を加える。次に水層を２５ｍＡ１ずつのジエチ
ルエーテルで２回抽出し、そして有機抽出液を一緒にし
そして硫酸マグネシウムで乾燥する。次に、溶剤を減圧
下で蒸発せしめ、そして粗生成物をシリカゲル上で溶離
剤として酢酸エチルを用いてクロマトグラフ処理してエ
チル３−ニトロ−２−フェニルプロピル（ジェトキシメ
チル）ホスフィネートを粘稠油状物として得る。”　Ｐ
　−＋４２．４及び４２．０ｐｐｒｎ　（ＣＤｌ１３）
。
５Ｑｍｊ２のエタノール中５．７ｇのエチル３−ニトロ
−２−フェニルプロピル（ジェトキシメチル）ホスフィ
ネートの溶液を、エタノール中８％アンモニア溶液５０
ｇに加える。これに、９ｍｌのラネーニッケルを加え、
生ずる混合物を、理論量の水素が取り込まれるまで１　
ｂａｒにて水素化する。
次に、この混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮してエチル
３−アミノ−２−フェニルプロピル（ジェトキシメチル
）ホスフィネートを粘稠油状物として得る。”　Ｐ　＝
　＋４４．４ｐｐｍ　（ＣＤＣＩ２３）。
以下余白 例二」１・ ａ）４０ｍ＃の３６％水素塩酸中４．４ｇのエチル３−
アミノ−２−（４−フルオロフェニル）プロピル（ジェ
トキシメチル）ホスフィネートの溶液を２時間還流加熱
する。次に、反応混合物を室温に放冷し、減圧濃縮し、
そして２９ｍｊ！の水と共に減圧下で２回共蒸発せしめ
る。粗生成物を２０ｍ１の水に溶解し、２０ｍ１のジエ
チルエーテルで２回洗浄し、そして水性層を分離し、そ
して減圧蒸発せしめる。粗生成物を５０ｍ１のエタノー
ルに溶解し、そして５ｍｎのプロピレンオキシドを滴加
する。沈澱した固体を濾過により集め、そして乾燥して
３−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）プロピル亜
ホスホン酸（Ｉ／３　Ｍ　ＨｚＯ）を得る。ｍ、ｐ、　
２２５℃〜２３５℃、３重Ｐ　−＋２４．１１’ｐｍ（
ＤｚＯ）。
ｂ）出発物質は次のようにして製造することができる。
４０ｍ１のテトラヒドロフラン中５．８ｇのジイソプロ
ピルアミンの溶液を一７８℃にて窒素雰囲気下で、ヘキ
サ７９１．６Ｍｎ−ブチルリチウム溶液３５．７ｍｊ！
を加える。次に、この溶液をこの温度にて１０分間攪拌
し、この後２０ｍ１のテトラヒドロフラン中１０．０　
ｇのエチル＝（ジェトキシエチル）メチルホスフィネー
トの溶液を加える。次に、この混合物を一７８℃にて１
時間撹拌し、この後２０ｍ７！のテトラヒドロフラン中
７．９６ｇの４−フルオロ−β−ニトロスチレンの溶液
を導入する。
次に、この混合物を室温に放置加熱し、４０ｍ１の飽和
塩加アンモニウム溶液を加える。次に、水層を２５ｍ１
ずつのジエチルエーテルで２回抽出しそして有機抽出液
を一緒にし、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。次に
溶剤を減圧蒸発せしめ、そして粗生成物をシリカゲル上
で溶離剤として酢酸エチルを用いてクロマトグラフ処理
してエチル２−（４−フルオロフェニル）−３−ニトロ
プロピル（ジェトキシメチル）ホスフィネートを粘稠油
状物として得る。”　Ｐ　＝　＋４２．３及び＋４１．
９ｐｐｍ（ＣＤＣ７！３）。
５９ｍ１のエタノール中５．０ｇのエチル２−（４−フ
ルオロフェニル）−３−ニトロプロピル（ジェトキシメ
チル）ホスフィネートの溶液を、エタノール９８％アン
モニア溶液４０ｇに加える。
これに、７ｍｌのラネーニッケルを加え、そして生ずる
混合物を、理論量の水素が取り込まれるまで水素化する
。次に、この混合物を濾過し、そして濾液を減圧濃縮し
てエチル３−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）プ
ロピル（ジェトキシメチル）ホスフィネートを粘稠油状
物として得る。
”　Ｐ　＝　＋４４．４ｐｐｍ　（ＣＤＣ１３）。
斑−■・ ａ）４０ｍｌの３６％水性塩酸中３．７ｇのエチル３−
アミノ−２−（４−メチルフェニル）プロピル（ジェト
キシメチル）ホスフィネートの溶液を１時間還流加熱す
る。次に、この反応混合物を室温に放冷し、減圧濃縮し
、そして２０ｍ１の水と共に減圧下で２回共蒸発せしめ
る。粗生成物を２０ｍｌ２の水に溶解し、２０ｍｌ２の
ジエチルエーテルで２回洗浄し、そして水層を分離し、
そして減圧蒸発せしめる。粗生成物を５０ｍｆのエタノ
ールに溶解し、そして５ｍｌ１のプロピレンオキシドを
滴加する。沈澱した固体を濾過により集め、そして乾燥
して３−アミノ−２−（４−メチルフェニル）プロピル
亜ホスホン酸を得る。ｍ、、ｐ、　２５０℃〜２５５℃
、”　Ｐ　＝　＋２４．５ｐｐｍ（ＤｔＯ）。
ｂ）出発物質は次のようにして製造することができる。
４０ｍ１のテトラヒドロフラン中８．７ｇのジイソプロ
ピルアミンの溶液に、−７８℃にて窒素雰囲気下で、ヘ
キサン中１．６Ｍｎ−ブチルリチウム溶液５３．２ｍｌ
を加える。次に、この溶液をこの温度にて１０分間攪拌
し、この後２０ｍ７！のテトラヒドロフラン中１５．０
　ｇのエチル−（ジェトキシメチル）メチルホスフィネ
ートの溶液を加える。次にこの混合物を一７８℃にて１
時間攪拌し、この後２０ｍ１のテトラヒドロフラン中１
１．６ｇの４−メチル−β−ニトロスチレンの溶液を遵
入する。
次にこの混合物を室温に放置加温し４９ｍ７！の飽和塩
化アンモニウムを加える。次に水層を２５ｍｆずつのジ
エチルエーテルで２回抽出し、そして有機抽出液を一緒
にしそして硫酸マグネシウム乾燥する。次に溶剤を減圧
蒸発せしめ、そして粗生成物をシリカゲル上で溶離剤と
して酢酸エチルを用いてクロマトグラフ処理してエチル
２−（４−メチルフェニル）−３−ニトロプロピル（ジ
ェトキシメチル）ホスフィネートを粘稠油状物として得
°る。”　Ｐ　＝　＋４２．５及び＋４２．ｌｐｐｍ　
（ＣＤＣｊ！ｚ）。
６０ｍｆｆのエタノール中６．５ｇのエチル２−（４−
メチルフェニル）−３−ニトロプロピル（ジェトキシメ
チル）ホスフィネートのｔ客演を、エタノール９８％ア
ンモニア溶液５２ｇに加える。
これに、８ｍｌのラネーニッケルを加えそして生ずる混
合物を理論量の水素が取り込まれるまで１ｂａｒにて水
素化する。次にこの混合物を濾過し、そして濾液を減圧
濃縮してエチル３−アミノ−２−（４−メチルフェニル
）プロピル（ジェトキシメチル）ホスフィネートを粘稠
油状物として得る。
”　Ｐ　＝　＋４４．６ｐｐｍ　（ＣＤＣｌ　３）。
皿−圧・ ａ）３０ｒｒｌの３６％水素塩酸中４．６ｇのエチル３
−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）プロピル（ジ
ェトキシメチル）ホスフィネートの溶液を１時間還流加
熱する。次にこの反応混合物を室温に放冷し゛、減圧濃
縮し、そして２０ｍｊ！の水と共に減圧下で２回共蒸発
せしめる。粗生成物を２０ｍ１の水に溶解し、’ｌＱｍ
ｌのジエチルエーテルで２回洗浄し、そして次に水性層
を分離しそして減圧蒸発せしめる。粗生成物を５０ｍｆ
のエタノールに溶解し、そして５ｍｆのプロピレンオキ
シドを滴加する。沈澱した固体を濾過により集め、そし
て乾燥して３−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）
プロピル亜ホスホン酸（Ｉ／２　Ｍ　ＨｚＯ）を得る。
ｍ、ｐ、　２６０℃〜２６５℃、”　Ｐ　＝　＋２４．
５ｐｐｍ（０，０）。
ｂ）出発物質は次のようにして製造することができる。
４９ｍｌ１のテトラヒドロフラン中８．７ｇのジ・イソ
プロピルアミンの溶液を一７８℃にて窒素雰囲気下で、
ヘキサン中１．６Ｍｎ−ブチルリチウム溶液５３．６ｍ
Ｎを加える。次に、この溶液をこの温度にて１０分間攪
拌し、この後２０ｍ７！のテトラヒドロフラン中１５．
０ｇのエチル−（ジェトキシメチル）メチルホスフィネ
ートの溶液を加える。次に、この混合物を一７８℃にて
１時間攪拌し、この後２０ｍ１のテトラヒドロフラン中
１２．８ｇの４−メトキシ−β−ニトロスチレンの溶液
を導入する。
次に、この混合物を室温まで放置加温し、４Ｑｍｌの飽
和塩化アンモニウム溶液を加える。次に、水層を２５ｍ
１のジエチルエーテルで２回抽出し、そして有機抽出液
を一緒にしそして硫酸マグネシウム乾燥する。次に溶剤
を減圧蒸発せしめ、そし°ζ粗生成物をシリカゲル上で
溶離剤として酢酸エチルを用いてクロマトグラフ処理し
てエチル２−４（４−メトキシフェニル）−３−ニトロ
プロピル（ジェトキシメチル）ホスフィネートを粘稠油
状物として得る。３１　Ｐ　＝　＋４２．４及び＋４２
．１ｐｐｍ（ＣＤＣｌ　３）。
５Ｑｍｆのエタノール中６．６ｇのエチル２−（４−メ
トキシフェニル）−３−ニトロプロピル（ジェトキシメ
チル）ホスフィネートの溶液を、エタノール中８％アン
モニア溶液５２ｇに加える。
これに、８ｍｌのラネーニッケルを加え、そして生ずる
混合物を理論量の水素が取り込まれるまでＩ　ｂａｒに
て水素化する。次に、この混合物を濾過し、そして濾液
を減圧濃縮してエチル３−アミノ−２−（４−メトキシ
フェニル）プロピル（ジェトキシメチル）ホスフィネー
トを粘稠油状物として得る。”　Ｐ　＝　＋４４．５ｐ
ｐｍ　（ＣＤＣＩ！　３）。
桝−Ｕ。
次の成分と共に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１０
．０００個を製造する。
３−アミノプロピル亜ホスホン酸１００．００ｇラクト
ース　　　　　　　　　　　　１．１５７．００ｇコー
ンスターチ　　　　　　　　　　　７５．００ｇポリエ
チレングリコール６．０００　　　　７５．００ｇステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　１８．００ｇ精製水
　　　　　　　　　　　　　　　適当量方法：粉末のす
べてを０．６　ｍｓ目の篩に通す。次に、薬剤物質、ラ
クトース、ステアリン酸マグネシウム及び澱粉の半分を
４０ｍ１の水に懸濁し、そしてこの懸濁液を１５０　ｍ
　ｌの水中ポリエチレングリコールの沸騰溶液に加える
。形成されたペーストを、所望により追加量の水で粒状
化された粉末に加える。顆粒を３５℃にて一夜乾燥し、
１．２ｍｍ目の篩に通して破砕し、そして上面に分割溝
を有する直径６．４ｍｍの錠剤に圧縮する。
■−■・ 次の成分と共に２５ｍｇの活性成分を含有するカプセル
ｔｏ、ｏｏｏの製造を行う。
３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−プロピル亜
ホスホン酸　　　　　　　２５０．０ｇラクトース　　
　　　　　　　　　　１，７５０．０ｇ方法：すべての
粉末を０．６１１１０１目の篩に通す。次に、薬剤物質
を適当なミキサーに入れ、そして均一になるまでラクト
ースと混合する。カプセル充填機を用いて２００ｍｇを
患３カプセルに充填する。
この発明の他の化合物、例えば例に記載した化合物の活
性成分ｌＯ〜１００ｍｇを含有する錠剤及びカプセルが
同様にして製造される。
以下余白

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、次の式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３の１つは水素、Ｃ＿
    １＿〜＿８−アルキル、Ｃ＿３＿〜＿６−シクロアルキ
    ル、フェニル（場合によってはハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿
    ４−アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ及び／又は
    トリフルオロメチルにより置換されている）、あるいは
    Ｃ＿７＿〜＿１＿０−フェニルアルキル（場合によって
    はフェニル部分においてハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿４−ア
    ルキル、Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ及び／又はトリフ
    ルオロメチルにより置換されている）であり；そして他
    の２者は水素である、〕で表わされる化合物、又はその
    塩。 ２、Ｒ＾１およびＲ＾２が水素であり、そしてＲ＾２が
    水素又はフェニル（場合によってはハロゲン、Ｃ＿１＿
    〜＿４−アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ及び／
    又はトリフルオロメチルにより置換されている）である
    特許請求の範囲第１項に記載の式（ I ）の化合物、又
    はその塩。 ３、Ｒ＾１及びＲ＾３が水素であり、そしてＲ＾２が水
    素又はハロゲンフェニルである特許請求の範囲第１項に
    記載の式（ I ）の化合物、又はその塩。 ４、Ｒ＾１及びＲ＾３が水素であり、そしてＲ＾２が水
    素、４−クロロフェニル又は４−フルオロフェニルであ
    る特許請求の範囲第１項に記載の式（ I ）の化合物、
    又はその塩。 ５、３−アミノプロピル亜ホスホン酸である特許請求の
    範囲第１項に記載の化合物又はその塩。 ６、３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）プロピル
    亜ホスホン酸である特許請求の範囲第１項に記載の化合
    物又はその塩。 ７、不斉炭素原子を有するラセミ体形又は光学対掌体形
    の特許請求の範囲第１項〜４項及び第６項のいずれか１
    項に記載の化合物、及びその塩。 ８、特許請求の範囲第１項に記載の式（ I ）の化合物
    の酸付加塩。 ９、特許請求の範囲第８項に試験の式（ I ）の化合物
    の医薬として許容される酸付加塩。 １０、次の式（ I ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３の１つは水素、Ｃ＿
    １＿〜＿８−アルキル、Ｃ＿３＿〜＿６−シクロアルキ
    ル、フェニル（場合によってはハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿
    ４−アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ及び／又は
    トリフルオロメチルにより置換されている）、あるいは
    Ｃ＿７＿〜＿１＿０−フェニルアルキル（場合によって
    はフェニル部分においてハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿４−ア
    ルキル、Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ及び／又はトリフ
    ルオロメチルにより置換されている）であり；そして他
    の２者は水素である、〕で表わされる化合物、又はその
    塩の製造方法であって、次の式（II）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は前記の意味を有し
    、Ｚは−ＮＨ＿２又は保護されたアミノ基Ｚ＾ｏであり
    、Ｑは水素又は保護基Ｑ＾ｏであり、そしてＲ＾ｃは水
    素、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル、又はアルカリ金属もし
    くはアンモニウム陽イオンである、） で表わされる化合物において、基Ｒ＾ｃを水素により、
    又はアルカリ金属もしくはアンモニウム陽イオンにより
    置き換え、そして基ＱがＱ＾ｏである場合にはこれを水
    素により置き換え、そして基Ｚが保護されたアミノ基Ｚ
    ＾ｏである場合にはこれを−ＮＨ＿２に転換するか；あ
    るいは、 次の式（VIII）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 〔式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は前記の意味を有し、そして
    Ｘは次の式（ I ｄ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｄ） （式中、Ｒ＾３は前記の意味を有する、） で表わされる基に転換することができる基である、〕で
    表わされる化合物において、基Ｘを式（ I ｄ）の基に
    転換し；そして所望により、得られた塩を遊離化合物に
    、又は他の塩に転換し、そして／又は所望により、得ら
    れた遊離化合物を塩に転換し、そして／又は所望により
    異性体の得られた混合物を個々の異性体に分離すること
    を特徴とする方法。 １１、次の式（ I ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３の１つは水素、Ｃ＿
    １＿〜＿８−アルキル、Ｃ＿３＿〜＿６−シクロアルキ
    ル、フェニル（場合によってはハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿
    ４−アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ及び／又は
    トリフルオロメチルにより置換されている）、あるいは
    Ｃ＿７＿〜＿１＿０−フェニルアルキル（場合によって
    はフェニル部分においてハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿４−ア
    ルキル、Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ及び／又はトリフ
    ルオロメチルにより置換されている）であり；そして他
    の２者は水素である、〕で表わされる化合物、又はその
    塩を医薬として許容される担体と共に含んで成る医薬。 １２、ヒト及び動物の処置の医療的方法において使用す
    るための特許請求の範囲第１項〜第９項のいずれか１項
    に記載の化合物。 １３、筋弛緩剤、鎮痙剤又は鎮痛剤としての特許請求の
    範囲第１項〜第９項のいずれか１項に記載の化合物。 １４、医薬を製造するための特許請求の範囲第１項〜第
    ９項のいずれか１項に記載の化合物の使用。 １５、次の式（II）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３の１つは水素、Ｃ＿
    １＿〜＿８−アルキル、Ｃ＿３＿〜＿６−シクロアルキ
    ル、フェニル（場合によってはハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿
    ４−アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ及び／又は
    トリフルオロメチルにより置換されている）、あるいは
    Ｃ＿７＿〜＿１＿０−フェニルアルキル（場合によって
    はフェニル部分においてハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿４−ア
    ルキル、Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ及び／又はトリフ
    ルオロメチルにより置換されている）であり；そして他
    の２者は水素であり；Ｚは−ＮＨ＿２又は保護されたア
    ミノ基Ｚ＾ｏであり、Ｑは水素又は保護基Ｑ＾ｏであり
    、そしてＲ＾ｃは水素、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル、又
    はアルカリ金属もしくはアンモニウム陽イオンである、
    〕 で表わされる化合物。 １６、次の式（VI）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｑ＾ｏは保護基であり、Ｒ＾ｃ＾ｏはＣ＿１＿
    〜＿４−アルキルであり、そしてＲ＾４は独立にＣ＿１
    ＿〜＿６−アルキルであり、Ｒ＾ｃ＾ｏとＲ＾ｄは同一
    であり又は異る）で表わされる化合物。 １７、次の式（IX）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３の１つは水素、Ｃ＿
    １＿〜＿８−アルキル、Ｃ＿３＿〜＿６−シクロアルキ
    ル、フェニル（場合によってはハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿
    ４−アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ及び／又は
    トリフルオロメチルにより置換されている）、あるいは
    Ｃ＿７＿〜＿１＿０−フェニルアルキル（場合によって
    はフェニル部分においてハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿４−ア
    ルキル、Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ及び／又はトリフ
    ルオロメチルにより置換されている）であり；そして他
    の２者は水素であり、Ｑ＾ｏは保護基であり、そしてＲ
    ＾ｃ＾ｏはＣ＿１＿〜＿４−アルキルである、〕 で表わされる化合物。 １８、次の式（IX）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３の１つは水素、Ｃ＿
    １＿〜＿８−アルキル、Ｃ＿３＿〜＿６−シクロアルキ
    ル、フェニル（場合によってはハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿
    ４−アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ及び／又は
    トリフルオロメチルにより置換されている）、あるいは
    Ｃ＿７＿〜＿１＿０−フェニルアルキル（場合によって
    はフェニル部分においてハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿４−ア
    ルキル、Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ及び／又はトリフ
    ルオロメチルにより置換されている）であり；そして他
    の２者は水素であり、Ｑ＾ｏは保護基であり、そしてＲ
    ＾ｃ＾ｏはＣ＿１＿〜＿４−アルキルである、〕 で表わされる化合物の製造方法において、次の式（Ｘ）
    、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） （式中、Ｒ＾１、Ｑ＾ｏ及びＲ＾ｃ＾ｏは前記の意味を
    有する）で表わされる化合物を、次の式（Ｘ I ）、▲
    数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） （式中、Ｍはアルカリ金属原子又は遷移金属原子である
    、）で表わされる陰イオンの形で、次の式（ＸII）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） （式中、Ｒ＾２及びＲ＾３は前記の意味を有する、）で
    表わされる化合物と反応せしめることを含んで成る方法
    。
JP60224973A 1984-10-12 1985-10-11 置換プロパン‐亜ホスホン酸化合物及びその製造方法並びにそれを含有する医薬 Expired - Lifetime JPH0631275B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848425872A GB8425872D0 (en) 1984-10-12 1984-10-12 Chemical compounds
GB8425872 1984-10-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS6193189A true JPS6193189A (ja) 1986-05-12
JPH0631275B2 JPH0631275B2 (ja) 1994-04-27

Family

ID=10568115

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP60224973A Expired - Lifetime JPH0631275B2 (ja) 1984-10-12 1985-10-11 置換プロパン‐亜ホスホン酸化合物及びその製造方法並びにそれを含有する医薬

Country Status (16)

Country Link
US (4) US4656298A (ja)
EP (1) EP0181833B1 (ja)
JP (1) JPH0631275B2 (ja)
AT (1) ATE53844T1 (ja)
CA (1) CA1296736C (ja)
DE (1) DE3577442D1 (ja)
DK (2) DK168572C (ja)
ES (1) ES8800250A1 (ja)
FI (1) FI853923L (ja)
GB (1) GB8425872D0 (ja)
GR (1) GR852451B (ja)
IE (1) IE58142B1 (ja)
IL (1) IL76625A0 (ja)
NO (1) NO854045L (ja)
PT (1) PT81287B (ja)
ZA (1) ZA857824B (ja)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5457095A (en) * 1984-10-12 1995-10-10 Ciba-Geigy Corporation Substituted propane-phosponous acid compounds
US5243062A (en) * 1984-10-12 1993-09-07 Ciba-Geigy Corporation Substituted propane-phosphonous acid compounds
US4761405A (en) * 1987-03-04 1988-08-02 Nova Pharmaceutical Corporation Antagonists of specific excitatory amino acid neurotransmitter receptors having increased potency
GB8721442D0 (en) * 1987-09-11 1987-10-21 Ciba Geigy Ag Process
GB8728483D0 (en) * 1987-12-04 1988-01-13 Ciba Geigy Ag Chemical compounds
US5190933A (en) * 1987-12-04 1993-03-02 Ciba-Geigy Corporation Substituted propane-phosphinic acid compounds
US5300679A (en) * 1987-12-04 1994-04-05 Ciba-Geigy Corporation Substituted propane-phosphinic acid compounds
GB8820266D0 (en) * 1988-08-26 1988-09-28 Smith Kline French Lab Compounds
US5281747A (en) * 1989-05-13 1994-01-25 Ciba-Geigy Corporation Substituted aminoalkylphosphinic acids
US5567840A (en) * 1989-05-13 1996-10-22 Ciba-Geigy Corporation Substituted aminoalkylphosphinic acids
US5190934A (en) * 1989-06-03 1993-03-02 Ciba-Geigy Corporation P-subsituted propane-phosphinic acid compounds
IL98502A (en) * 1990-06-22 1998-04-05 Ciba Geigy Ag History of Aminoalkene Phosphine Acid, Process for Their Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them
EP0543780A3 (en) * 1991-11-21 1993-09-01 Ciba-Geigy Ag Novel aminoalkanephosphinic acids and their salts
GB9125615D0 (en) * 1991-12-02 1992-01-29 Wyeth John & Brother Ltd Amines
AU662404B2 (en) * 1992-05-08 1995-08-31 Novartis Ag Novel N-aralkyl- and N-heteroaralkyl-aminoalkanephosphinic acids
GB9304619D0 (en) * 1993-03-06 1993-04-21 Ciba Geigy Ag Esters
NZ332762A (en) 1996-07-24 2000-09-29 Warner Lambert Co Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain
US6753324B2 (en) * 1998-07-15 2004-06-22 Hassan Jomaa Phosphorous organic compounds and their use
SE9904508D0 (sv) 1999-12-09 1999-12-09 Astra Ab New compounds
US7319095B2 (en) 1999-12-09 2008-01-15 Astrazeneca Ab Use of GABAB receptor agonists
SE9904507D0 (sv) 1999-12-09 1999-12-09 Astra Ab New compounds
DK1265782T3 (da) * 2000-03-20 2005-02-21 Francois Bernard Apparat og fremgangsmåde til levering af et objekt under vand
US7184014B2 (en) * 2000-10-05 2007-02-27 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Liquid crystal display device
AR033779A1 (es) 2001-06-08 2004-01-07 Astrazeneca Ab Compuestos utiles en la enfermedad de reflujo
CA2477423A1 (en) 2002-03-01 2003-09-12 Merck & Co., Inc. Aminoalkylphosphonates and related compounds as edg receptor agonists
US7195806B2 (en) * 2003-01-17 2007-03-27 Fina Technology, Inc. High gloss polyethylene articles
DE10356410A1 (de) * 2003-11-24 2005-06-23 Bioagency Ag Phosphororganische Verbindungen und deren Verwendung
ES2515092T3 (es) 2003-12-11 2014-10-29 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Combinación de un sedante y un modulador neurotransmisor y métodos de mejorar la calidad del sueño y de tratar la depresión
SE0401653D0 (sv) 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab New compounds
US7566738B2 (en) * 2004-11-03 2009-07-28 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs of sulfinic acids, methods of synthesis, and use
US7494985B2 (en) * 2004-11-03 2009-02-24 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis, and use
US7678363B2 (en) 2005-08-26 2010-03-16 Braincells Inc Methods of treating psychiatric conditions comprising administration of muscarinic agents in combination with SSRIs
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
AU2006308889A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. GABA receptor mediated modulation of neurogenesis
BRPI0620464A2 (pt) 2005-12-23 2011-11-16 Astrazeneca Ab composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para o tratamento de uma doença
AU2006327315A1 (en) 2005-12-23 2007-06-28 Astrazeneca Ab Imidazole derivatives for the treatment of gastrointestinal disorders
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2026813A2 (en) 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
AU2007292848A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US7585996B2 (en) * 2006-09-15 2009-09-08 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis and use
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
WO2011113904A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Medicaments for the prevention and treatment of a disease associated with retinal ganglion cell degeneration
CN107050456B (zh) 2010-09-28 2022-08-12 加利福尼亚大学董事会 治疗代谢综合征相关疾病的gaba激动剂和治疗或预防i型糖尿病的gaba组合
CN102718717B (zh) * 2012-06-15 2015-03-11 河北鑫淘源环保科技有限公司 一种固体1,3-二羟甲基-5,5-二甲基海因的烘干方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2535175A (en) * 1949-05-11 1950-12-26 Us Rubber Co Nitroalkanephosphonates
US3374288A (en) * 1965-09-03 1968-03-19 Du Pont Polycarbonamide filaments containing polyalkylene oxide, sodium phenyl phosphinate and sodium aminoalkylphosphinate
US3385822A (en) * 1967-07-03 1968-05-28 Gen Electric Moisture curable polysiloxane phosphate composition
US3784590A (en) * 1969-01-02 1974-01-08 Merck & Co Inc Hydroxy and imino containing phosphonic acid diesters
US3637763A (en) * 1969-01-02 1972-01-25 Merck & Co Inc Preparation of (cis-1 2-epoxypropyl) phosphonates from substituted imino compounds
DE2032712C3 (de) * 1970-07-02 1978-10-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von w-Amino-alkanphosphonsäure bzw.- phosphinsäurederivaten
SU436675A1 (ru) * 1972-05-03 1974-07-25 Азербайджанский Институт Нефти И Химии Способ приготовлени алюмосиликатного катализатора дл крекинга нефт ных фракций
SU463675A1 (ru) * 1973-12-04 1975-03-15 Казанский Химико-Технологический Институт Им.С.М.Кирова Способ получени -фосфорилированных нитроалканолов
DE2424243A1 (de) * 1974-05-18 1975-11-27 Bayer Ag Perfluoralkansulfonamidoalkanphosphonsaeure- bzw. -phosphinsaeurederivate
US4339443A (en) * 1978-09-22 1982-07-13 Fbc Limited Compounds and compositions
US4390690A (en) * 1979-07-24 1983-06-28 Occidental Research Corp. Layered organophosphorous inorganic polymers containing oxygen bonded to carbon
EP0030424B1 (en) * 1979-12-08 1985-02-20 Hoechst Aktiengesellschaft Derivatives of 4-(methylphosphinyl)-2-oxobutanoic acid, herbicidal compositions containing them, and intermediates and methods for their production
US4466913A (en) * 1981-06-30 1984-08-21 Maiji Seika Kaisha Ltd. Phosphorus-containing compounds and process for producing the same
US4386013A (en) * 1981-08-24 1983-05-31 Occidental Research Corporation Hydroformylation process utilizing novel catalyst
DE3362581D1 (en) * 1982-04-23 1986-04-24 Ciba Geigy Ag Herbicide and plant-growth regulator product
SU1174439A1 (ru) * 1984-06-28 1985-08-23 МГУ им.М.В.Ломоносова Способ получени @ -алкил- @ -триметилсилил(диалкоксиметил)фосфонитов
US4740332A (en) * 1986-05-12 1988-04-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing phosphonous acids
JPS6451592A (en) * 1987-08-21 1989-02-27 Matsushita Electric Ind Co Ltd Character recognizing device

Also Published As

Publication number Publication date
US4772738A (en) 1988-09-20
NO854045L (no) 1986-04-14
FI853923A0 (fi) 1985-10-09
AU4857985A (en) 1986-04-24
US4908465A (en) 1990-03-13
DK168572C (da) 1994-04-25
DK81093A (da) 1993-07-06
DE3577442D1 (de) 1990-06-07
ES8800250A1 (es) 1987-10-16
DK168572B1 (da) 1986-04-13
GR852451B (ja) 1986-02-11
DK169626B1 (da) 1994-12-27
PT81287B (pt) 1988-02-17
EP0181833B1 (en) 1990-05-02
DK466185A (da) 1986-04-13
EP0181833A1 (en) 1986-05-21
ATE53844T1 (de) 1990-06-15
US4656298A (en) 1987-04-07
ES547795A0 (es) 1987-10-16
AU593778B2 (en) 1990-02-22
IE58142B1 (en) 1993-07-14
IL76625A0 (en) 1986-02-28
DK466185D0 (da) 1985-10-11
CA1296736C (en) 1992-03-03
ZA857824B (en) 1986-05-28
GB8425872D0 (en) 1984-11-21
US5004826A (en) 1991-04-02
JPH0631275B2 (ja) 1994-04-27
PT81287A (en) 1985-11-01
FI853923L (fi) 1986-04-13
DK81093D0 (da) 1993-07-06
IE852512L (en) 1986-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS6193189A (ja) 置換プロパン‐亜ホスホン酸化合物及びその製造方法並びにそれを含有する医薬
JP2716761B2 (ja) 置換プロパンホスフィン酸化合物
US5407922A (en) Certain N-substituted-amino-alkane phosphinic acid derivatives having anti-epileptic properties
JP2930366B2 (ja) 置換アミノアルキルホスフィン酸
JPS60155156A (ja) インド−ル誘導体、その製法及びそれを含む医薬組成物
EP0356128A2 (en) 3-(Aminopropyl)methyl phosphinic acid as a therapeutic agent
EP0569333B1 (de) Neue N-Aralkyl- und N-Heteroaralkylaminoalkanphosphinsäuren
US5281747A (en) Substituted aminoalkylphosphinic acids
US5567840A (en) Substituted aminoalkylphosphinic acids
US5243062A (en) Substituted propane-phosphonous acid compounds
US5457095A (en) Substituted propane-phosponous acid compounds
JPH0320288A (ja) Ｐ―置換プロパン―ホスフィン酸化合物
JPH04266894A (ja) 抗躁病性フェノキシメチレンビスホスホネート誘導体
JPH02290889A (ja) 不飽和アミノカルボン酸誘導体
US11426411B2 (en) Cycloalkyl-diamines for the treatment of inflammation
JPH09165384A (ja) 新規ジフェニルプロピルピペラジン誘導体