KR20060094967A - 〔2-[(8,9)-디옥소-2,6-디아자-비사이클로[5.2.0]-논-1(7)-엔-2-일]에틸〕포스폰산 및 이의 에스테르의 제조방법 - Google Patents

〔2-[(8,9)-디옥소-2,6-디아자-비사이클로[5.2.0]-논-1(7)-엔-2-일]에틸〕포스폰산 및 이의 에스테르의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20060094967A
KR20060094967A KR1020067007707A KR20067007707A KR20060094967A KR 20060094967 A KR20060094967 A KR 20060094967A KR 1020067007707 A KR1020067007707 A KR 1020067007707A KR 20067007707 A KR20067007707 A KR 20067007707A KR 20060094967 A KR20060094967 A KR 20060094967A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
ethyl
alkyl
solvent
Prior art date
Application number
KR1020067007707A
Other languages
English (en)
Inventor
보그댄 케이. 윌크
갈리나 비드
웨이궈 리우
싱수 쉬
Original Assignee
와이어쓰
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 와이어쓰 filed Critical 와이어쓰
Publication of KR20060094967A publication Critical patent/KR20060094967A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Abstract

본 발명은 {2-[(8,9)-디옥소-2,6-디아자-비사이클로[5.2.0]-논-1(7)-엔-2-일]에틸}포스폰산 및 이의 에스테르의 제조방법을 제공한다.
NMDA 길항제, {2-[(8,9)-디옥소-2,6-디아자-비사이클로[5.2.0]-논-1(7)-엔-2-일]에틸}포스폰산, 에스테르

Description

〔2-[(8,9)-디옥소-2,6-디아자-비사이클로[5.2.0]-논-1(7)-엔-2-일]에틸〕포스폰산 및 이의 에스테르의 제조방법 {METHODS FOR THE PREPARATION OF 〔2-[(8,9)-DIOXO-2,6-DIAZA-BICYCLO[5.2.0]-NON-1(7)-EN-2-YL]ETHYL〕PHOSPHONIC ACID AND ESTERS THEREOF}
본 발명은 {2-[(8,9)-디옥소-2,6-디아자-비사이클로[5.2.0]-논-1(7)-엔-2-일]에틸}포스폰산 및 이의 에스테르의 제조방법에 관한 것이다.
글루탐산과 같은 흥분성 아미노산은 뇌허혈 후 뉴런 손상을 이끄는 연속한 사건에 과도하게 관여하는 중요한 신경전달자인 것으로 밝혀졌다 (Johnson, R. L.; Koerner, J. F., J. Med. Chem. 1988, 31, 2057). 하나의 중요한 아유형의 흥분성 아미노산 수용체는 선택적 효능제 N-메틸-D-아스파트산 (NMDA)으로 설명되는 NMDA-수용체이다. 선택적 NMDA-수용체 길항제 4-(3-포스포노프로필-2-피페라진카복실산 (CPP)에 의해 내인성 효능제의 활성을 차단하면 저빌쥐 (gerbil)에서 허혈성 뇌 손상이 방지되는 것으로 밝혀졌다 (Boast, C. A. et al., Brain Research, 1988, 442, 345). 또한, NMDA-유도된 경련이 마우스에서 CPP에 의해 방지되었다 (Lehmann, J. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1987, 240, 737). 마지막으로, CPP와 같은 경쟁적 NMDA 길항제가 래트에서 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (MPTP)에 의해 유발된 파킨슨병-유사 증후근을 방지하는 것으로 밝혀졌다 (Turski, L. et al., Nature 1991, 349, 414). 이러한 이유로, NMDA-수용체 길항제가 간질, 발작 (Engelsen, B., Acta Neurol Scand. 1986, 74, 337), 및 신경퇴행성 장애, 예를 들어 알츠하이머 질환 (Maragos, W. F. et al., Trends Neurosci. 1987, 10, 65) 및 파킨슨 질환의 치료에 적합한 것으로 간주된다. 보다 최근에는, 특정한 NMDA 수용체 길항제가 통증의 치료에 사용되었다.
경쟁적 NMDA-수용체 길항제인 것으로 알려진 화학적 실체는 다양한 스페이서 단위에 의해 분리되는 α-아미노-카복실산 및 포스폰산 작용기를 포함한다. 비수식 예가 포화된 탄소쇄를 포함하는 2-아미노-5-포스포노발레르산 (AP5) (Watkins, J. C.; Evans, R. H., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1981, 21, 165)이다. 구조적 강성 및 따라서 효능을 향상시키는 요소를 포함하는 보다 복잡한 예는 CPP (4-(3-포스포노프로필-2-피페라진카복실산), 시스-4-(포스포노메틸)-2-피페리딘카복실산 (CGS-19755) (Lehman, J. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988, 246, 65), 및 (E)-2-아미노-4-메틸-5-포스포노-3-펜텐산 (CGP-37849) (Schmutz, M. et al., Abs. Soc. Neurosci. 1988, 14, 864)을 포함한다. {2-[(8,9)-디옥소-2,6-디아자-비사이클로[5.2.0]-논-1(7)-엔-일]에틸}포스폰산 화합물은, 특히 생체 내에서 NMDA-유도된 치사를 방지하고 흥분성 아미노산의 과다한 방출을 수반하는 상황에서 항경련제 및 신경보호제로서 유용한 NMDA 길항제이다. 본원에 참조로 전부 삽입되 는 U.S. 특허 5,168,103을 참조한다.
NMDA 길항제가 중요하다면, {2-[(8,9)-디옥소-2,6-디아자-비사이클로[5.2.0]-논-1(7)-엔-2-일]에틸}포스폰산에 대한 개선된 합성 경로가 필요하다는 것은 자명하다. 본 발명은 이에 관한 것이며 또한 다른 중요 목적에 관한 것이다.
발명의 요지
본 발명은 하기 화학식 I의 {2-[(8,9)-디옥소-2,6-디아자-비사이클로[5.2.0]-논-1(7)-엔-2-일]에틸}포스폰산 및 화학식 IV의 이의 에스테르를 제조하는 방법을 제공한다:
Figure 112006027847413-PCT00001
Figure 112006027847413-PCT00002
상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로 C1 -6 알킬 또는 C1 -6 할로알킬이다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법은 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합 물을 화학식 HOX1의 용매 (여기에서, X1은 하기 정의된 바와 같고 이와 동일하거나 상이하다) 중에서 화학식 IV의 화합물을 생성하기에 효과적인 시간 동안 및 조건 하에 반응시킴을 포함한다:
Figure 112006027847413-PCT00003
Figure 112006027847413-PCT00004
상기 식에서 Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 OH, 할로겐 또는 OX1이고, X1은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 또는 아릴이다.
일부 바람직한 양태에서, Q1 및 Q2는 동일하다. 일부 양태에서, Q1 및 Q2가 화학식 OX1이면, 용매의 X1 잔기는 Q1 및 Q2의 X1 잔기와 동일하지 않다.
일부 양태에서, 상기 방법은 화학식 IV의 화합물을 가수분해하여 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함한다:
<화학식 I>
Figure 112006027847413-PCT00005
일부 양태에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 V 또는 화학식 VI의 화합물을 1,3-디아미노프로판과 반응시켜 제조된다:
Figure 112006027847413-PCT00006
Figure 112006027847413-PCT00007
상기 식에서, X는 이탈기이다.
상술된 방법의 일부 양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필 (예: n-프로필 또는 이소프로필) 또는 부틸 (예: n-부틸, t-부틸)이다. 상술된 방법의 일부 양태에서, R1 및 R2는 각각 에틸이다. 추가의 양태에서, R1 및 R2는 동일하다. 일부 추가의 양태에서, 용매는 메탄올 또는 에탄올이다. 일부 양태에서, 용매는 메탄올이다.
일부 양태에서, Q1 및 Q2는 각각 OH이다. 추가의 양태에서, Q1 및 Q2는 각각 할로겐이다. 또 다른 추가의 양태에서, Q1 및 Q2는 각각 OX1이고, X1은 C1 -6 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 또는 t-부틸이다.
일부 바람직한 양태에서, Q1 및 Q2는 각각 OCH2CH3이다. 추가의 바람직한 양태에서, Q1 및 Q2는 각각 OCH2CH3이고, 용매는 메탄올이다.
일부 추가의 바람직한 양태에서, Q1 및 Q2는 각각 OH이고, 용매는 메탄올이다.
일부 추가의 양태에서, Q1 및 Q2는 각각 OX1이고, X1은 할로알킬이다. 추가의 양태에서, 각각의 Q1 및 Q2는 각각 OX1이고, X1은 아릴이다.
일부 양태에서, Q1 및 Q2는 동일하고, 다른 양태에서, Q1 및 Q2는 상이하다.
일부 양태에서, Q1 및 Q2는 각각 OX1이고, 각각의 X1은 동일하다. 일부 추가의 양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고; 각각의 Q1 및 Q2는 OX1이며, X1은 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 또는 t-부틸이고; 용매는 메탄올 또는 에탄올이다. 추가의 양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸이고; 각각의 Q1 및 Q2는 OX1이고, X1은 에틸이며, 용매는 메탄올이다. 추가의 양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸 이고; 각각의 Q1 및 Q2는 OH이며; 용매는 메탄올 또는 에탄올이다.
일부 추가의 양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸이고; 각각의 Q1 및 Q2는 할로겐, 바람직하게는 염소이고, 용매는 메탄올 또는 에탄올이다.
일부 양태에서, X는 할로이다.
추가의 양태에서, X는 Cl 또는 Br이다.
일부 양태에서, 1,3-디아미노프로판 대 화학식 V 또는 화학식 VI의 화합물의 몰비는 약 2:1 이상, 바람직하게는 약 3:1 이상, 보다 바람직하게는 약 4:1 이상, 보다 더 바람직하게는 약 5:1 이상이다.
일부 양태에서, 화학식 II 및 III의 화합물의 반응은 약 10 ℃ 내지 용매의 비점 이하의 온도, 약 50 ℃ 내지 약 70 ℃, 바람직하게는 약 55 ℃ 내지 약 65 ℃, 보다 바람직하게는 약 60 ℃의 온도에서 수행된다.
1,3-디아미노프로판을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 제조하는 일부 양태에서, 화학식 II의 화합물은 약 50 % 초과, 바람직하게는 약 60 % 초과의 수율로 수집된다.
일부 양태에서, 화학식 V의 화합물과 1,3-디아미노프로판의 반응은 약 10 ℃ 내지 약 50 ℃, 바람직하게는 약 10 ℃ 내지 약 40 ℃, 보다 바람직하게는 약 15 ℃ 내지 약 35 ℃, 보다 더 바람직하게는 약 20 ℃ 내지 약 30 ℃의 온도에서 수행된다.
1,3-디아미노프로판을 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 제조하는 일부 양태에서, 화학식 II의 화합물은 약 95 % 초과, 바람직하게는 약 98 % 초과의 수율로 수집된다.
일부 양태에서, 화학식 VI의 화합물과 1,3-디아미노프로판의 반응은 약 10 ℃ 내지 약 60 ℃, 바람직하게는 약 15 ℃ 내지 약 50 ℃, 보다 바람직하게는 약 15 ℃ 내지 약 45 ℃, 보다 더 바람직하게는 약 20 ℃ 내지 약 40 ℃의 온도에서 수행된다.
각각의 전술된 방법에 대한 일부 양태에서, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물은 실질적으로 등몰량으로 반응된다.
또한, 본 발명은
a) 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물을 화학식 HOX1의 용매 중에서 화학식 IV의 화합물을 생성하기에 효과적인 시간 동안 및 조건 하에 반응시키고;
b) 화학식 IV의 화합물을 가수분해시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 공정으로 제조된 생성물을 제공한다:
<화학식 I>
Figure 112006027847413-PCT00008
<화학식 II>
Figure 112006027847413-PCT00009
<화학식 III>
Figure 112006027847413-PCT00010
<화학식 IV>
Figure 112006027847413-PCT00011
상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로 C1 -6 알킬 또는 C1 -6 할로알킬이고;
Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 OH, 할로겐, 또는 OX1이며, X1은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 또는 아릴이다.
일부 양태에서, 상기 생성물은 화학식 VII, VIII, IX 또는 X 및 이의 배합물 중에서 선택된 하나 이상의 화합물을 포함한다:
Figure 112006027847413-PCT00012
Figure 112006027847413-PCT00013
Figure 112006027847413-PCT00014
Figure 112006027847413-PCT00015
상기 식에서, X1은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 또는 아릴이다. 바람직한 양태에서, 생성물은 화학식 VII, VIII, IX 및 X 중에서 선택된 하나 이상의 화합물을 포함한다. 바람직한 양태에서, 생성물은 화학식 IX의 화합물을 약 0.1 중량% 미만, 약 0.05 중량% 미만, 또는 약 0.01 중량% 미만의 양으로 포함한다.
또한, 본 발명은 화학식 IV의 화합물; 및 X1이 Cl -6 알킬, C1 -6 할로알킬 또는 아릴인 화학식 VII, VIII, IX 및 X 중에서 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다:
<화학식 IV>
Figure 112006027847413-PCT00016
상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 Cl -6 알킬 또는 C1 -6 할로알킬이다. 일부 양태에서, X1은 에틸이다. 일부 양태에서, R1 및 R2는 모두 에틸이다.
일부 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물; 및 X1이 Cl -6 알킬, Cl -6 할로알킬 또는 아릴인 화학식 VII, VIII, IX 및 X 중에서 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 화학식 VII, VIII, IX 및 X 중에서 선택되는 하나 이상의 화합물은 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물 중에 약 50 중량% 미만의 양으로 존재한다. 추가의 양태에서, 상기 조성물은 화학식 VII 또는 X의 화합물을 포함한다. 추가의 양태에서, 상기 조성물은 화학식 VII의 화합물을 포함한다.
특히, 본 발명은 {2-[(8,9)-디옥소-2,6-디아자-비사이클로[5.2.0]-논-1(7)-엔-2-일]에틸}포스폰산 및 이의 에스테르를 제조하는 방법을 제공한다. 본원에 기술된 방법은 N-보호된 1,3-디아미노사이클로프로판 및 환원제의 사용 없이 주제 화합물을 제조하는 것을 가능하게 한다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법은 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물을 화학식 HOX1의 용매 중에서 화학식 IV의 화합물을 생성하기에 효과적인 시간 동안 및 조건 하에 반응시키는 단계를 포함한다:
<화학식 IV>
Figure 112006027847413-PCT00017
<화학식 II>
Figure 112006027847413-PCT00018
<화학식 III>
Figure 112006027847413-PCT00019
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 C1 -6 알킬 또는 C1 -6 할로알킬이고;
Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 OH, 할로겐, 또는 OX1이며, X1은 C1 -6 알킬, Cl -6 할로알킬 또는 아릴이다.
본 발명의 일부 바람직한 양태에서, 스쿠아레이트 (squarate) 치환체 Q1 및 Q2는 동일하다. 추가의 양태에서, Q1 및 Q2가 화학식 OX1인 경우, 용매의 X1 잔기는 바람직하게는 Q1 및 Q2의 X1 잔기와 동일하지 않다.
일부 양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필 (예: n-프로필, 이소프로필), 또는 부틸 (예: n-부틸, t-부틸)이다. 일부 양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸이다. 일부 양태에서, R1 및 R2는 각각 에틸이다.
화학식 II의 N-(3-아미노프로필)아미노에탄포스폰산 에스테르와 화학식 III의 스쿠아르산 또는 스쿠아레이트 유도체의 반응은 다양한 용매를 사용하여 수행될 수 있다. 일부 바람직한 양태에서, 알콜 용매가 일반적으로 바람직하며, 특히 상술된 바와 같은 화학식 HOX1의 알콜이 바람직하다. 바람직한 용매의 비제한적 예는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 부탄올을 포함한다. 일부 양태에서, 용매 대 화학식 III의 화합물의 중량비는 약 10 내지 약 500, 약 50 내지 약 500, 약 100 내지 약 300, 약 150 내지 약 250, 약 175 내지 약 225, 또는 약 200이다.
일반적으로, 화학식 II 및 III의 화합물은 각각의 화합물을 실질적 등몰량 (즉, 반응 혼합물 중의 하나의 화합물이 약 5 % 이하의 몰 초과)으로 반응시켜 보다 적은 양의 출발 물질을 사용하는 이점을 제공하는 것이 바람직하다. 또한, 일반적으로, 화학식 II 및 III의 화합물을 희석 반응 조건을 이용하여 반응시키는 것이 바람직하다. 일부 양태에서, 반응은 시약 (화학식 II 및 III의 화합물의 양, g) 대 총 용매 (mL)의 비가 약 1:50 내지 약 1:1000, 약 1:100 내지 약 1:500, 약 1:120 내지 약 1:200, 또는 약 1:140 이도록 수행된다.
특정 이론에 구애됨이 없이, 본 발명의 방법은, N-(3-아미노프로필)아미노에탄포스폰산 에스테르의 1급 아미노기의 보다 높은 반응성을 이용하고 및 일부 양태에서 상이한 반응성의 중심을 갖는 스쿠아레이트 에스테르의 형성을 이끌 알콜 용매를 사용함으로써 목적하지 않는 반응을 최소화하는 것으로 믿어진다. 스쿠아레이트 Q1 및/또는 Q2기와의 이러한 교환에 적합한 용매의 사용은 화학식 III의 다양한 스쿠아레이트 에스테르 화합물을 사용을 제공하고 용매와의 Q1 또는 Q2기의 교환을 통해 동일계에서 반응성 종을 형성하는 추가의 이점을 제공할 수 있다. 따라서, 화학식 III의 스쿠아레이트 에스테르 화합물은 할로겐 및 산소 이탈기, 예를 들어 알콕시, 할로알콕시 및 아릴옥시 잔기를 포함하여 위치 Q1 및 Q2에 다양한 기를 가질 수 있다. 일부 바람직한 양태에서, 이탈기 Q1/Q2는 저급 알콕시, 특히 에톡시, 이소프로폭시 또는 부톡시이다.
화학식 II 및 III의 반응은 약 10 ℃ 내지 용매의 비점 이하의 온도, 약 50 ℃ 내지 약 70 ℃, 바람직하게는 약 55 ℃ 내지 약 65 ℃, 보다 바람직하게는 약 60 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.
일부 양태에서, 화학식 II 및 III의 화합물의 반응은 예비가열된 용매를 포함하는 용기에 화학식 HOX1의 용매 중에 2개 화합물의 용액을 동시에 가함으로써 수행될 수 있다. 반응의 생성물을 적합한 기술, 예를 들어 적합한 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트로부터 재결정화에 의해 반응 혼합물로부터 우수한 수율 및 순도로 수집될 수 있다.
일부 양태에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 V의 포스포네이트 또는 화학식 VI의 비닐 포스포네이트를 1,3-디아미노프로판과 반응시켜 제조된다:
<화학식 V>
Figure 112006027847413-PCT00020
<화학식 VI>
Figure 112006027847413-PCT00021
상기 식에서, X는 이탈기이다. 이러한 양태에서, 이치환된 다아민의 형성을 최소화시키기 위해 과량의 1,3-디아미노프로판을 사용하는 것이 유리하다. 따라서, 바람직한 양태에서, 1,3-디아미노프로판 대 화학식 V 또는 화학식 VI의 화합물의 몰비는 약 2:1 이상, 바람직하게는 약 3:1 이상, 보다 바람직하게는 약 4:1 이상, 보다 더 바람직하게는 약 5:1 이상이다.
화학식 V 또는 화학식 VI의 화합물과 1.3-디아미노프로판의 반응은 넓은 온도 범위, 예를 들어 약 10 ℃ 내지 약 60 ℃ 또는 그 이상의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다. 일부 양태에서, 화학식 V의 화합물과 1,3-디아미노프로판의 반응은 약 10 ℃ 내지 약 50 ℃, 바람직하게는 약 10 ℃ 내지 약 40 ℃, 보다 바람직하게는 약 15 ℃ 내지 약 35 ℃, 보다 더 바람직하게는 약 20 ℃ 내지 약 30 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 일부 다른 양태에서, 화학식 VI의 화합물과 1,3-디아미노프로판의 반응은 약 10 ℃ 내지 약 60 ℃, 바람직하게는 약 15 ℃ 내지 약 50 ℃, 보다 바람직하게는 약 15 ℃ 내지 약 45 ℃, 보다 더 바람직하게는 약 20 ℃ 내지 약 40 ℃의 온도에서 수행된다.
일부 바람직한 양태에서, 화학식 V 또는 VI의 화합물과 1,3-디아미노프로판의 반응은, 화학식 V 또는 VI의 화합물을 바람직하게는, 이로 제한되지 않는, 알콜 용매 중의 1,3-디아미노프로판의 용액에 가하여 수행된다. 적합한 용매는 본원에 기술된 화학식 HOX1의 용매를 포함한다. 바람직한 용매는 저급 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 부탄올을 포함하며, 메탄올이 가장 바람직하다. 일부 양태에서, 용매 대 1,3-디아미노프로판의 중량비 (예: g/g)는 약 10 내지 약 500, 약 20 내지 약 300, 약 30 내지 약 200, 또는 약 40 내지 약 125이다. 반응 생성물은 적합한 기술, 예를 들어 실리카겔 크로마토그래피로 정제될 수 있다.
본 발명의 추가의 양상에 따라, 화학식 VII, VIII, IX 또는 X, 또는 이들의 배합물 중 하나 이상의 화합물은 상술된 반응에서 부산물로서 형성될 수 있다:
<화학식 VII>
Figure 112006027847413-PCT00022
<화학식 VIII>
Figure 112006027847413-PCT00023
<화학식 IX>
Figure 112006027847413-PCT00024
<화학식 X>
Figure 112006027847413-PCT00025
부산물은 HPLC 또는 LCMS와 같은 통상의 방법으로 검출 및 정량될 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명은 화학식 IV 또는 I의 화합물, 및 화학식 VII, VIII, IX 및 X 중 하나 이상의 부산물을 포함하는 조성물을 포함한다. 일부 양태에서, X1은 에틸이다. 추가의 양태에서, 화학식 VII, VIII, IX 또는 X의 부산물은 조성물 중에 소수 성분 (예: 약 50 중량% 미만)으로 존재한다. 일부 양태에서, 부산물은 조성물 중에 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 40 중량% 미만, 약 30 중량% 미만, 약 20 중량% 미만, 약 10 중량% 미만, 약 5 중량% 미만, 약 2 중량% 미만, 약 1 중량% 미만, 약 0.5 중량% 미만, 약 0.1 중량% 미만, 약 0.05 중량% 미만, 약 0.01 중량% 미만의 양으로 존재한다. 바람직한 양태에서, HOX1이 메탄올인 경우, 화학식 IX의 화합물은 화학식 I 또는 IV의 화합물을 포함하는 조성물 중에 약 0.1 % 미만, 바람직하게는 약 0.05 % 미만, 보다 바람직하게는 약 0.01 % 미만의 양으로 존재한다. 다른 양태에서, 또는, HOX1이 에탄올인 경우, 생성물은 바람직하게는 화학식 I 또는 IX의 화합물을 포함하는 조성물 중에 화학식 IX의 화합물을 포함한다.
일부 양태에서, 화학식 IV의 비사이클릭 포스페이트 에스테르 화합물을 포함하는 조성물 중에 존재하는 화학식 VII 또는 IX의 스쿠아레이트 부산물은, 화학식 IV의 포스페이트 에스테르 화합물을 가수분해하여 화학식 I의 포스페이트를 형성하기에 적합한 반응 조건 하에서 화학식 X의 스쿠아르산을 형성하도록 가수분해될 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 화학식 VII 또는 X의 화합물을 포함하는 조성물을 포함한다. 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물 중 화학식 VII 또는 X의 화합물의 양은 총 조성물을 기준으로 하여 약 50 중량% 미만, 약 40 중량% 미만, 약 30 중량% 미만, 약 20 중량% 미만, 약 10 중량% 미만, 약 5 중량% 미만, 약 2 중량% 미만, 약 1 중량% 미만, 약 0.5 중량% 미만, 약 0.1 중량% 미만, 약 0.05 중량% 미만, 약 0.01 중량% 미만이다.
본원에 사용된 용어 "알킬" 또는 "알킬렌"은 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭인 포화된 탄화수소기를 언급하고자 의미된다. 알킬기의 예는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 예를 들어 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예: n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예: n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸), 펜틸 (예: n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸) 등을 포함한다. "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 언급한다. 할로알킬기의 예는 CHF2 및 CF3을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 갖는 알킬기를 언급한다. 알케닐기의 예는 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 예를 들어 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 갖는 알킬기를 언급한다. 알키닐기의 예는 탄소수 2 내지 6의 알키닐기, 예를 들어 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로" 또는 ""할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 언급한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 -O-알킬기를 언급한다. 알콕시기의 예는 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예: n-프로폭시 및 이소프로폭시), t-부톡시 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 탄화수소, 예를 들어 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 인다닐, 인데닐 등을 언급한다. 일부 양태에서, 아릴은 6 내지 약 20의 탄소수를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "반응하는"은 화학적 전환이 일어나 시스템에 처음 도입된 화합물과 다른 화합물을 생성하도록 선정된 화학적 반응물이 화합하는 것을 언급한다.
본원에 사용된 용어 "이탈기"는 화학학 반응 동안 예를 들어 친핵성 치환 또는 제거에 의해 다른 잔기로 선택적으로 대체될 수 있는 잔기를 언급한다. 통상적으로, 이탈기는 친핵성 치환 또는 제거에 의해 제거되었을 때 음이온 형태의 비교적 안정한 잔기를 포함한다. 이탈기는 당 분야에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 할라이드 (예: 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드) 및 알킬- 및 아릴-술포네이트 (예: 메실레이트, 토실레이트, 브로실레이트, 노실레이트, 트리플레이트 등)를 포함한다.
본원의 다양한 곳에서, 본 발명의 화합물의 치환체는 그룹 또는 범위로 기술된다. 본 발명은 이러한 그룹 및 범위의 구성원에 대한 각각 및 모든 개별적 서브조합을 구체적으로 포함하고자 한다. 예를 들어, 용어 "Cl -6 알킬"은 개별적으로 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬, C6 알킬을 기술하는 것을 구체적으로 의도한다.
본 발명의 방법의 화합물이 하나 이상의 비대칭 탄소를 포함하여 광학적 이성체 (거울상이성체) 및 부분입체이성체를 생성할 수 있는 경우, 본 발명의 방법은 모든 이러한 광학적 이성체 (거울상이성체) 및 부분입체이성체 (기하학적 이성체); 라세미체 및 분해된 거울상이성체적으로 순수한 R 및 S 입체이성체; R 및 S 입체이성체의 기타 혼합물 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 광학 이성체는 당 분야의 전문가에게 공지된 표준 절차에 의해 순수한 형태로 수득될 수 있으며, 이로 제한되는 것은 아니나, 부분입체이성체적 염 형성, 동력학적 분해, 및 비대칭적 합성을 포함한다. 또한, 본 발명은 당 분야의 전문가에게 공지된 표준 분리 절차에 의해 순수한 형태로 수득될 수 있는 모든 가능한 위치이성체 및 이들의 혼합물을 포함하며, 이로 제한되는 것은 아니나, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 및 고성능액체 크로마토그래피를 포함한다.
본원에 기술된 방법은 당 분야에 공지된 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 분광학적 수단, 예를 들어 핵자기 공명 분광학 (예: 1H 또는 13C), 적외선 분광학, 분광광도법 (예: UV-가시선), 또는 매쓰 분광법, 또는 크로마토그래피 (예: 고성능액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 박층 크로마토그래피)에 의해 모니터링될 수 있다.
본원에 기술된 공정의 반응은 바람직하게는 불활성 대기, 예를 들어 질소 또는 희가스 하에서 수행된다.
석명을 위해 개별적 양태의 연계 속에서 기술된 본 발명의 특징은 또한 단일 양태의 조합으로도 제공될 수 있는 것으로 이해된다. 역으로, 간략화하기 위해 단독 양태의 연계 속에서 기술된 본 발명의 다양한 특징은 또한 분리하여 또는 적합한 서브조합으로 제공될 수 있다.
본 발명이 구체적 실시예에 의해 보다 상세히 기술될 것이다. 하기 실시예는 설명을 목적으로 제공된 것으로 본 발명을 어떠한 방식으로도 제한하고자 하는 것이 아니다. 당업자는 본질적으로 동일한 결과를 낳도록 변화되거나 변형될 수 있는 다양한 결정적이지 않은 변수를 쉽게 인식할 것이다.
실시예 1: 1,3- 디아미노프로판의 N-알킬화를 통한 N-(3-아미노프로필) 아미노에탄포 스폰산 디에틸 에스테르의 제조
Figure 112006027847413-PCT00026
자석 교반기가 달린 100 mL 3구 플라스크에 질소 불활성물 하에서 메탄올 (50 mL)을 가하고, 이어서 3-디아미노프로판 (3.38 g, 46 mmol, 5.0 equiv)를 가하였다. 반응은 발열성이었다 (21.0 내지 30.2 ℃). 이를 10 분 동안 교반하고, 디에틸 (2-브로모에틸l)포스포네이트 (DBEP) (2.24 g)을 가하였다. 혼합물을 밤새 교반시키고 (DBEP가 사라짐: HPLC-모니터링, 0.66 %), 이어서 500 mL 플라스크에 옮긴 후, 실리카겔 (5.0 g)을 첨가하며, 혼합물을 로토뱁 (rotovap)에서 농축시켰다. 샘플을 짧은 컬럼 (실리카겔 30.0 g)에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올 (9/1, 1 % Et3N을 포함)으로 용출시켜 1,3-디아미노프로판 및 디알킬화된 생성물을 제거하 고, 디클로로메탄/메탄올 (1/1, 1 % Et3N을 포함)로 용출시켜 목적 생성물을 무색 오일로서 수득하였다 (1.33 g, DBEP에 대해 61 % 수율, 순도 97.6 % HPLC 면적).
실시예 2: 1,3- 디아미노프로판을 디에틸 비닐포스포네이트에 첨가하여 N-(3-아미노프로필) 아미노에탄포스폰산 디에틸 에스테르 제조
Figure 112006027847413-PCT00027
자석 교반기가 달린 500 mL 3구 플라스크에 질소 불활성물 하에서 메탄올 (150 mL) 및 3-디아미노프로판 (12.7 g, 152 mmol, 5.0 equiv)를 가하였다 (발열성, 21.0 내지 40.2 ℃). 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 디에틸 비닐포스포네이트 (DEVP) (5.0 g)를 가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 500 mL 플라스크에 옮기고, 메탄올을 제거하였다. 잔사를 짧은 컬럼 (실리카겔 50.0 g)에 로딩하고, 디클로로메탄 (1 % Et3N을 포함) 1000 mL 및 디클로로메탄/메탄올 (1/1, 1 % Et3N) 1000 mL로 용출시켰다. 용매를 증발시켜 목적 생성물을 무색 오일로서 수득하였다 (7.08 g, DEVP에 대해 98 % 수율, 순도 88 % HPLC 면적).
실시예 3: 2-[(8,9)- 디옥소 -2,6- 디아자 - 비사이클로 [5.2.0]-논-1(7)-엔-일]에틸}포스폰산 디에틸 에스테르의 제조
Figure 112006027847413-PCT00028
자석 교반기가 달린 500 mL 3구 플라스크에 질소 불활성물 하에서 메탄올 (250 mL)을 가하고, 내용물을 60 ℃로 가열하였다. 디에틸 스쿠아레이트 (1.04 g)를 메탄올 (50 mL) 중에 용해시키고, 용액을 주사기로 옮겼다. 유사하게, N-(3-아미노프로필)-2-아미노에탄 포스폰산 디에틸 에스테르 (1.46 g)를 메탄올 (50 mL)에 용해시키고, 주사기로 옮겼다. 2개의 용액을 동시에 주사기 펌프를 통해 예비가열된 메탄올에 6시간에 걸쳐 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 대부분의 메탄올을 증발시킨 후, 에틸 아세테이트 (50 mL)를 잔사에 가하였다. 얼음조에서 냉각시킨 후, 생성물을 여과시켰다 (1.05 g, N-(3-아미노프로필)-2-아미노에탄 포스폰산 디에틸 에스테르에 대해 54 % 수율).
실질적으로 상기 프로토콜에 따라 수행된 반응에서, 조 생성물은 표제 화합물 이외에 하기 화학식의 스쿠아레이트 화합물을 소수 성분 (LC/MS에 의해 14.63 % 피크 면적)으로 포함하였다:
Figure 112006027847413-PCT00029
메탄올 용매를 에탄올로 대체하는 것을 제외하고는 실질적으로 상기 프로토 콜에 따라 수행된 반응에서, 조생성물은 표제 화합물 이외에 하기 화학식의 화합물을 소수 성분 (LC/MS에 의해 16.62 % 피크 면적)으로 포함하였다:
Figure 112006027847413-PCT00030
실질적으로 상기 프로토콜에 따라 수행된 반응에서, 조생성물은 표제 화합물 이외에 하기 화학식의 비사이클릭 화합물을 소수 성분 (LC/MS에 의해 27.74 % 피크 면적)으로 포함하였다:
Figure 112006027847413-PCT00031
실시예 4: 2-[(8,9)- 디옥소 -2,6- 디아자 - 비사이클로 [5.2.0]-논-1(7)-엔-일]에틸} 포스폰산
실시예 3으로부터의 2-[(8,9)-디옥소-2,6-디아자-비사이클로[5.2.0]-논-1(7)-엔-일]에틸}포스폰산 디에틸 에스테르를, U.S. 특허 5,168,103의 실시예 8에 기술된 공정에 따라 브로모트리메틸실란과 반응시키거나 문헌 (Tetrahedron Lett., 1978, 28, 2523)의 공정에 따라 클로로트리메틸실란/NaI/메탄올과 반응시켜 가수분해함으로써 2-[(8,9)-디옥소-2,6-디아자-비사이클로[5.2.0]-논-1(7)-엔-일]에틸}포스폰산을 수득하였다.
당업자라면 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 목적을 벗어남이 없이 본 발명의 바람직한 양태에 많은 변화와 변경을 가할 수 있다. 모든 이러한 다양성을 본 발명의 범위에 포함시키고자 한다.
본원에서 언급된 저서를 포함하여 각각의 특허, 출원 및 인쇄된 공개물을 전부 참조로 본원에 삽입하고자 한다.

Claims (29)

  1. 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 용매 중에서 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 IV의 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 IV>
    Figure 112006027847413-PCT00032
    <화학식 II>
    Figure 112006027847413-PCT00033
    <화학식 III>
    Figure 112006027847413-PCT00034
    상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로 C1 -6 알킬 또는 C1 -6 할로알킬이고, Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 OH, 할로겐 또는 OX1이며, X1은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 또는 아릴이다.
  2. 제 1항에 있어서, 화학식 IV의 화합물을 가수분해하여 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112006027847413-PCT00035
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 화학식 V 또는 화학식 VI의 화합물을 1,3-디아미노프로판과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 V>
    Figure 112006027847413-PCT00036
    <화학식 VI>
    Figure 112006027847413-PCT00037
    상기 식에서, X는 이탈기이다.
  4. 제 3항에 있어서, 1,3-디아미노프로판 대 화학식 V 또는 화학식 VI의 화합물 의 몰비가 약 2:1 이상인 방법.
  5. 제 3항 또는 제 4항에 있어서, X가 할로인 방법.
  6. 제 3항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 1,3-디아미노프로판을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법.
  7. 제 3항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 1,3-디아미노프로판을 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸인 방법.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 동일한 방법.
  10. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 각각 에틸인 방법.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, Q1 및 Q2가 각각 할로겐인 방법.
  12. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, Q1 및 Q2가 각각 OX1이고, X1이 C1 -6 알킬인 방법.
  13. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, Q1 및 Q2가 각각 OX1이고, X1이 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 n-부틸인 방법.
  14. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, Q1 및 Q2가 각각 OX1이고, X1이 할로알킬인 방법.
  15. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, Q1 및 Q2가 각각 OX1이고, X1이 아릴인 방법.
  16. 제 11항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, Q1 및 Q2가 동일한 방법.
  17. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, Q1 및 Q2가 각각 OH인 방법.
  18. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, Q1 및 Q2가 각각 OCH2CH3인 방법.
  19. 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, 용매가 HOX1인 방법.
  20. 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, 용매가 메탄올 또는 에탄올인 방법.
  21. 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, 용매가 메탄올인 방법.
  22. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸이고; 각각의 Q1 및 Q2가 OX1이며, X1이 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 n-부틸이고; 용매가 메탄올 또는 에탄올인 방법.
  23. 제 1항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물을 실질적으로 등몰량으로 반응시키는 방법.
  24. a) 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물을 화학식 HOX1의 용매 중에서 화학식 IV의 화합물을 생성하기에 효과적인 시간 동안 및 조건 하에 반응시키고;
    b) 화학식 IV의 화합물을 가수분해시켜 화학식 I의 화합물을 제공함을 포함하는 방법으로 제조된 생성물.
    <화학식 I>
    Figure 112006027847413-PCT00038
    <화학식 II>
    Figure 112006027847413-PCT00039
    <화학식 III>
    Figure 112006027847413-PCT00040
    <화학식 IV>
    Figure 112006027847413-PCT00041
    상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로 C1 -6 알킬 또는 C1 -6 할로알킬이고, Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 OH, 할로겐 또는 OX1이며, X1은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 또는 아릴이다.
  25. 제 24항에 있어서, 화학식 VII, VIII, IX 및 X의 화합물 중에서 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 생성물.
    <화학식 VII>
    Figure 112006027847413-PCT00042
    <화학식 VIII>
    Figure 112006027847413-PCT00043
    <화학식 IX>
    Figure 112006027847413-PCT00044
    <화학식 X>
    Figure 112006027847413-PCT00045
  26. 화학식 IV의 화합물, 및 화학식 VII, VIII, IX 및 X의 화합물 중에서 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물.
    <화학식 IV>
    Figure 112006027847413-PCT00046
    <화학식 VII>
    Figure 112006027847413-PCT00047
    <화학식 VIII>
    Figure 112006027847413-PCT00048
    <화학식 IX>
    Figure 112006027847413-PCT00049
    <화학식 X>
    Figure 112006027847413-PCT00050
    상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로 C1 -6 알킬 또는 C1 -6 할로알킬이고, X1은 C1-6 알킬, C1 -6 할로알킬 또는 아릴이다.
  27. 제 26항에 있어서, X1이 에틸인 조성물.
  28. 제 26항 또는 제 27항에 있어서, R1 및 R2가 에틸인 조성물.
  29. 화학식 I의 화합물, 및 화학식 VII, VIII, IX 및 X의 화합물 중에서 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물.
    <화학식 I>
    Figure 112006027847413-PCT00051
    <화학식 VII>
    Figure 112006027847413-PCT00052
    <화학식 VIII>
    Figure 112006027847413-PCT00053
    <화학식 IX>
    Figure 112006027847413-PCT00054
    <화학식 X>
    Figure 112006027847413-PCT00055
    상기 식에서, X1은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 또는 아릴이다.
KR1020067007707A 2003-10-22 2004-10-20 〔2-[(8,9)-디옥소-2,6-디아자-비사이클로[5.2.0]-논-1(7)-엔-2-일]에틸〕포스폰산 및 이의 에스테르의 제조방법 KR20060094967A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US51361103P 2003-10-22 2003-10-22
US60/513,611 2003-10-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20060094967A true KR20060094967A (ko) 2006-08-30

Family

ID=34520119

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067007707A KR20060094967A (ko) 2003-10-22 2004-10-20 〔2-[(8,9)-디옥소-2,6-디아자-비사이클로[5.2.0]-논-1(7)-엔-2-일]에틸〕포스폰산 및 이의 에스테르의 제조방법

Country Status (17)

Country Link
US (2) US7345032B2 (ko)
EP (1) EP1675863A2 (ko)
JP (1) JP2007509857A (ko)
KR (1) KR20060094967A (ko)
CN (1) CN1871246A (ko)
AR (1) AR046130A1 (ko)
AU (1) AU2004284066A1 (ko)
BR (1) BRPI0415857A (ko)
CA (1) CA2543008A1 (ko)
CO (1) CO5690562A2 (ko)
GT (1) GT200400213A (ko)
MX (1) MXPA06004397A (ko)
PA (1) PA8615401A1 (ko)
PE (1) PE20050908A1 (ko)
TW (1) TW200514775A (ko)
WO (1) WO2005040176A2 (ko)
ZA (1) ZA200603236B (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1802161A (zh) * 2003-04-09 2006-07-12 惠氏公司 [2－(8,9－二氧代－2,6－二氮杂双环[5.2.0]壬－1(7)－烯－2－基)烷基]－膦酸及其衍生物的鼻内给药药用组合物及用法
KR20110139274A (ko) 2009-03-19 2011-12-28 와이어쓰 엘엘씨 ［2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로［5.2.0］논-1(7)-엔-2-일)에틸］포스폰산 및 이의 전구체의 제조 방법
US9737531B2 (en) 2012-07-12 2017-08-22 Glytech, Llc Composition and method for treatment of depression and psychosis in humans
AU2018284335A1 (en) 2017-06-12 2020-01-30 Glytech Llc. Treatment of depression with NMDA antagonists and D2/5HT2A or selective 5HT2A antagonists

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1518660A1 (de) 1965-07-09 1969-08-14 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Herstellung aminosubstituierter Dioxocyclobutene
DE2428691A1 (de) * 1974-06-14 1976-01-08 Merck Patent Gmbh Hexahydro-diazepino-indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4390701A (en) * 1981-05-18 1983-06-28 Bristol-Myers Company 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobutene-3,4-dione
CA1248531A (en) * 1984-04-17 1989-01-10 Jeffrey C. Watkins 4-substituted piperazine-2-carboxylic acids
US5212291A (en) * 1986-10-23 1993-05-18 American Cyanamid Company Anthracycline derivatives as solubilized pro-drugs
JPH02184673A (ja) * 1989-01-11 1990-07-19 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd スルホンアミド化合物
US5236695A (en) * 1989-11-27 1993-08-17 Concat, Ltd. MRI image enhancement of bone and related tissue using complexes of paramagnetic cations and polyphosphonate ligands
JPH06500112A (ja) * 1990-08-21 1994-01-06 ジ・アップジョン・カンパニー 抗関節炎剤としてのビスホスホン酸誘導体
US5168103A (en) 1991-01-22 1992-12-01 American Home Products Corporation [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl) amino]alkyl]-acid derivatives
US5124319A (en) * 1991-10-11 1992-06-23 American Home Products Corporation Benzimidazole phosphono-amino acids
US5708152A (en) * 1992-03-27 1998-01-13 Ciba Specialty Chemicals Corporation N-substituted chitosan derivatives in a process for their preparation
DK124393D0 (da) 1993-11-03 1993-11-03 Lundbeck & Co As H Compounds
US5583123A (en) * 1994-12-22 1996-12-10 Ciba-Geigy Corporation Certain tetrazole derivatives
TW427904B (en) 1995-12-07 2001-04-01 American Home Prod Neuroprotective agents
UA52698C2 (uk) 1996-10-04 2003-01-15 Х. Луннбек А/С Похідні (3-алкоксіізоксазол-4-іл)заміщеної 2-амінокарбонової кислоти та їх сірковмісні аналоги, фармацевтична композиція на їх основі
EP1000072B1 (en) 1997-08-01 2003-02-19 Wyeth Process for the preparation of [2-((8,9)- dioxo-2,6-diazabicyclo [5.2.0]-non-1(7)-en-2-yl)-ethyl] phosphonic acid
US5990307A (en) * 1997-08-01 1999-11-23 American Home Products Corporation Process for the preparation of [2-((8.9)-Dioxo-2,6-Diazabicyclo [5.2.0]-Non-1(7)-en-2yl) Ethyl]Phosphonic acid
US6362371B1 (en) 1998-06-08 2002-03-26 Advanced Medicine, Inc. β2- adrenergic receptor agonists
UA78529C2 (en) 2001-10-10 2007-04-10 Wyeth Corp Derivatives of [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobutene-1-yl)amino]alkyl] acid for treating pain
US20040082543A1 (en) 2002-10-29 2004-04-29 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain
AU2004230895B2 (en) * 2003-04-09 2010-09-09 Wyeth Derivatives of 2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo(5.2.0)non-1(7)-en-2-yl)alkyl phosphonic acid and their use as N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonists
CN1802161A (zh) 2003-04-09 2006-07-12 惠氏公司 [2－(8,9－二氧代－2,6－二氮杂双环[5.2.0]壬－1(7)－烯－2－基)烷基]－膦酸及其衍生物的鼻内给药药用组合物及用法
US20050142192A1 (en) 2003-10-15 2005-06-30 Wyeth Oral administration of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)alkyl] phosphonic acid and derivatives
KR20070100233A (ko) 2004-10-08 2007-10-10 와이어쓰 [2-(8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)알킬]포스폰산의 유도체 및 이의 제조 방법

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005040176A2 (en) 2005-05-06
EP1675863A2 (en) 2006-07-05
JP2007509857A (ja) 2007-04-19
TW200514775A (en) 2005-05-01
MXPA06004397A (es) 2006-06-14
AR046130A1 (es) 2005-11-23
ZA200603236B (en) 2009-09-30
PE20050908A1 (es) 2005-12-02
CO5690562A2 (es) 2006-10-31
AU2004284066A1 (en) 2005-05-06
WO2005040176A3 (en) 2005-12-01
US20050090470A1 (en) 2005-04-28
CA2543008A1 (en) 2005-05-06
GT200400213A (es) 2007-09-05
US20080114165A1 (en) 2008-05-15
US7345032B2 (en) 2008-03-18
BRPI0415857A (pt) 2007-01-09
CN1871246A (zh) 2006-11-29
PA8615401A1 (es) 2005-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Froestl et al. Phosphinic acid analogs of GABA. 1. New potent and selective GABAB agonists
JP5142716B2 (ja) サイクリックエステルのルイス酸介在合成法
US7193081B2 (en) Process for preparation of cyclic prodrugs of PMEA and PMPA
EP2519100B1 (en) Intermediate compounds and processes for the preparation of tapentadol and related compounds
SA03230520B1 (ar) إزالة الأحماض من مخاليط تفاعل كيميائي بمساعدة سوائل أيونية
US8673882B2 (en) Inhibitors of autotaxin
US20080114165A1 (en) Methods for the Preparation of {2-[(8,9)-Dioxo-2,6-diaza-bicyclo[5.2.0]-non-1(7)-en-2-yl]ethyl} Phosphonic Acid and Esters Thereof
CN113234102A (zh) 一种三配位磷衍生物及中间体及制备方法
Olive et al. Optimization, continuation and lack of the one-step diphosphorylation reaction. Assay of modification of the tetraethyl (pyrrolidine-2, 2-diyl) bisphosphonate
Sabourin et al. Synthesis of P-Substituted 5-and 6-Membered Benzo-Phostams: 2, 3-Dihydro-1 H-1, 2-benzazaphosphole 2-Oxides and 2, 3-Tetrahydro-1 H-1, 2-benzazaphosphinine 2-Oxides
Liu et al. Asymmetric synthesis of N‐protected chiral 1‐aminoalkylphosphonic acids and synthesis of side chain–functionalized depsiphosphonopeptides
EP3599234B1 (en) Stereoselective process
Szewczyk et al. α, α-Difluoro-β-iminophosphonates, an alternative strategy towards the synthesis of α, α-difluoro-β-aminophosphonate derivatives
WO2021002407A1 (ja) フルオロアルキル基含有化合物とその製造方法
WO2009000202A1 (en) Chiral phosphoramides, chiral n-phosphonimines and methods for forming the same
Gurevich et al. Dimethyl 3-chloroprop-1-en-2-ylphosphonate. Part 2. Alkylation of amines, phosphines and phosphites
Onys' ko et al. Interconversion of Aminophosphonates via Biomimetic 1, 3-H Transfer in 1, 3-Diphosphorylated Azapropenes
Sabourin Development and Reactivity of Novel Benzo-Fused Phosphorus-Containing Heterocycles
EP1673377B1 (en) Process for the preparation of 3-amino-2-hydroxypropylphosphinic acid derivatives
WO2000056717A1 (en) Ligands, transition metal complexes and methods of using same
TW202222761A (zh) 用於合成鞘胺醇－１－磷酸酯受體促效劑的中間體的製造方法
PL236945B1 (pl) Bicykliczne czwartorzędowe pochodne fosfonowe oraz sposób ich wytwarzania
SA04250347B1 (ar) طرق لتحضير[_2] (8,9_ثنائي أكسو _2,6_ثنائي أزا _بيسيكلو[5,2,0] نون_1(7)_ين_2_يل]إيثيل] حمض فوسفونيك وإسترات مشتقة منها
Arjumannessa Approaches to the Synthesis of a Phosphinic Acid Analogue of Platelet Activating Factor
KR20000038851A (ko) 비스스티릴계 형광증백제의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application