KR20070100233A - [2-(8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)알킬]포스폰산의 유도체 및 이의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공된다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
A는 탄소수 1 내지 4의 알킬레닐 또는 탄소수 2 내지 4의 알케닐레닐이고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소이거나, -C(O)R3, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 임의로 치환된 C5 내지 C7 아릴이되, 단 R1 및 R2 중 하나 이상은 수소가 아니고,
R3은 독립적으로 수소, -OR4, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R4는 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록실, 알콕시 또는 C5 내지 C7 아릴이고,
여기서 아릴 또는 헤테로아릴 잔기를 갖는 임의의 R3 내지 R6 그룹은 아릴 또는 헤테로아릴 잔기에서 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 약 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
이들 화합물의 제조 방법과 각종 질환의 치료를 위한 이들 화합물의 사용 방법도 개시된다.
N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체 길항제, 뇌 혈관 질환, 통증, 통증 완화제
Description
본 발명은 [2-(8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)알킬]포스폰산의 유도체 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체 길항제로서 특히 유용하다.
글루타메이트와 아스파르테이트는 중추 신경계에서 필수 아미노산과 주요 흥분성 신경 전달물질로서의 이중적 역할을 수행한다. 네 종류 이상의 흥분성 아미노산 수용체인 NMDA, AMPA(2-아미노-3-(메틸-3-하이드록시이속사졸-4-일)프로파노산), 카이네이트 및 향대사성 수용체가 존재한다. 이들 흥분성 아미노산 수용체는 광범위한 신호전달 과정을 조절한다. 예를 들면, NMDA 수용체의 활성화는 다수의 질환에서 흥분독성과 신경세포사를 유발하는 주요한 과정이며, 두부 외상, 뇌졸중 및 심장 정지 후의 저산소증과 허혈을 초래하는 것으로 보인다. 또한, NMDA 수용체는 기억 및 학습과 같은 다수의 고도 인지 기능의 기초가 되는 시냅스 가소성, 특정한 침해 수용성 경로 및 통증 지각에서 중요한 역할을 수행한다. 추가로, NMDA 수용체의 특정한 성질들은 이들이 의식 자체의 기초가 되는 뇌에서의 정보 처 리에 관련되었을 수 있음을 제시한다.
NMDA 수용체는 중추 신경계 전체에 편재되어 있다. NMDA 수용체는 글루타메이트와 글리신에 의해 활성화될 때 나트륨, 칼륨 및 칼슘 이온의 흐름을 조절하는 리간드 개폐형 양이온 채널이다. 구조적으로, NMDA 수용체는 NR1 및 NR2로 표시되는 2개의 주요 서브유닛을 함유한 헤테로다중체 채널로 구성된다고 생각된다. 이러한 서브유닛은 글리신 결합 부위, 글루타메이트 결합 부위 및 폴리아민 결합 부위를 함유한다. NR1 서브유닛에 대해서는 다수의 접합 변이들이 동정된 반면, NR2 서브유닛에 대해서는 4개의 개별적 서브유닛 타입(NR2A, NR2B, NR2C 및 NR2D)이 동정되었다. NMDA 수용체는 NMDA 수용체/채널 착물의 이온 운반체의 기공 안에 위치하는 Mg++ 결합 부위도 함유한다.
실제적인 전임상 및 임상적 증거는 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체의 억제제가 다수의 질환을 치료하기 위한 치료 효능을 갖는다는 사실을 설명한다. NMDA 수용체의 억제에 반응한다고 믿어지는 질환으로는 뇌허혈(예: 뇌졸중), 또는 혈전색전성 또는 출혈성 뇌졸중과 같은 질환을 초래하는 뇌경색, 또는 뇌혈관경련과 같은 뇌혈관 질환; 뇌외상; 근육 경련; 및 간질 또는 경련중첩증과 같은 경련성 장애가 포함된다. NMDA 수용체 길항제는 아편성 진통제에 대한 내성을 예방하거나 중독성 약물 투여 중지의 증상 억제에 도움을 주기 위해서 사용될 수도 있다.
각종 질환을 치료하기 위한 개념의 증거를 설명하기 위하여 동물 및 사람의 임상 연구에 사용되는 다수의 NMDA 수용체 길항제가 최근의 화합물의 스크리닝에 의해 동정되었다. 일반적으로 NMDA 수용체 길항제는 경구 투여시 NMDA 수용체 아 형의 선택성 및/또는 생물학적 활성이 결여되기 때문에 NMDA 수용체 길항제의 임상적 유용성을 입증하기가 어렵다. 따라서, 아형 선택성 및/또는 경구 효능을 갖는 NMDA 수용체 길항제를 위한 연구가 계속되고 있다.
한 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
위의 화학식 I에서,
A는 탄소수 1 내지 4의 알킬레닐 또는 탄소수 2 내지 4의 알케닐레닐이고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소이거나, -C(O)R3, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 임의로 치환된 C5 내지 C7 아릴이되, 단 R1 및 R2 중 하나 이상은 수소가 아니고,
R3은 수소, -OR4, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R4는 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, OH, 알콕시 또는 C5 내지 C7 아릴이고,
여기서 아릴 또는 헤테로아릴 잔기를 갖는 임의의 R3 내지 R6 그룹은 아릴 또는 헤테로아릴 잔기에서 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 약 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
일부 추가의 양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
위의 화학식 II에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 
이되, 단 R1 및 R2 중 하나 이상은 수소가 아니고,
R3은 수소, -OR4, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R4는 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, OH, 알콕시 또는 C5 내지 C7 아릴이고,
여기서 아릴 또는 헤테로아릴 잔기를 갖는 임의의 R3 내지 R6 그룹은 아릴 또는 헤테로아릴 잔기에서 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 약 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
일부 추가의 양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
위의 화학식 III에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 
이되, 단 R1 및 R2 중 하나 이상은 수소가 아니고,
R3은 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서 임의의 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 아릴 또는 헤테로아릴 잔기에서 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 약 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 III
위의 화학식 III에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 
이되, 단 R1 및 R2 중 하나 이상은 수소가 아니고,
R3은 -OR4이고,
R4는 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서 임의의 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 아릴 또는 헤테로아릴 잔기에서 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 약 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 설명된 하나 이상의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는 조성물을 제공한다.
일부 추가의 양태에서, 본 발명은
화학식 2의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 형성하기에 효과적인 조건하에서 화학식 3의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염의 제조 방법을 제공한다.
위의 화학식 2 및 3에서,
A1은 탄소수 2 내지 4의 알케닐 또는 탄소수 2 내지 4의 알키닐이다.
일부 추가의 양태에서, 본 발명은
화학식 6의 이치환 디아미노알칸 유도체를 적합한 용매 중에서 화학식 1의 디알콕시스쿠아레이트로 처리하여 화학식 7의 삼치환 디아미노알칸 유도체를 수득하는 단계 및
화학식 7의 삼치환 디아미노알칸 유도체를 탈보호하고 고리화하여 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염의 제조 방법을 제공한다.
위의 화학식 1 및 6에서,
Pg는 보호 그룹이고,
R은 알콕시, 바람직하게는 C1-C4 알콕시이다.
다른 양태에서, 본 발명은 상기 임의의 방법에 의해 제조된 생성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 설명된 치료적 유효량의 하나 이상의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 뇌허혈, 뇌경색, 뇌혈관경련 및 이들의 혼합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 뇌 혈관 질환; 뇌외상; 근육 경련; 간질, 경련중첩증 및 이들의 혼합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 경련성 장애; 저혈당증; 심장 정지; 질식 무산소증; 척수 손상 및 이들의 혼합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 상기 설명된 치료적 유효량의 하나 이상의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 하나 이상의 질환의 치료 방법을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 녹내장, 당뇨성 말초 기관 합병증 및 이들의 혼합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 상기 설명된 치료적 유효량의 하나 이상의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 하나 이상의 질환의 치료 방법을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 불안 장애, 기분 장애, 정신분열증, 정신분열병형 장애, 분열정동성 장애 및 이들의 혼합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 상기 설명된 치료적 유효량의 하나 이상의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 하나 이상의 질환의 치료 방법을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 파킨슨 병, 헌팅던 병, 알츠하이머 병, 근위축성 측삭 경화증, 만성 치매, 인지 장애 및 이들의 혼합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 신경퇴행성 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 상기 설명된 치료적 유효량의 하나 이상의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 하나 이상의 질환의 치료 방법을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 염증성 질환, 섬유근통, 대상포진의 합병증, 아편성 진통제에 대한 내성 예방, 중독성 약물 투여 정지의 증상 및 이들의 혼합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 상기 설명된 치료적 유효량의 하나 이상의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 하나 이상의 질환의 치료 방법을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 통증의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 상기 설명된 치료적 유효량의 하나 이상의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 통증의 치료 방법을 제공한다.
일부의 양태에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 I의 바람직한 화합물이다.
특정한 양태에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 II의 바람직한 화합물이고, 이 화학식 II의 화합물은 화학식 I의 바람직한 화합물이다.
달리 언급하지 않는 한,
본 명세서에서 사용되는 "알킬"은 탄소수 1 내지 12의 지방족 탄화수소 사슬을 의미하고, 제한 없이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오-펜틸, n-헥실 및 이소헥실과 같은 직쇄 또는 분지쇄를 포함한다. 저급 알킬은 탄소수 1 내지 3의 알킬을 의미한다. 본 발명의 일부의 양태에서, 알킬은 바람직하게는 C1 내지 C8, 더욱 바람직하게는 C1 내지 C6이다.
본 명세서에서 사용되는 "알킬레닐"은 알킬 그룹(또는 이가 알킬 그룹) 연결기, 예를 들면, -CH2- 또는 -(CH2)2-를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "알케닐"은 1 내지 3개의 이중 결합을 함유하는 탄소수 2 내지 7의 직쇄 또는 분지쇄의 지방족 탄화수소를 의미한다. 알케닐의 예는 비닐, 프로프-1-에닐, 알릴, 메탈릴, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐 또는 부트-3-에닐과 같은 직쇄 또는 분지쇄의 일-, 이- 또는 다불포화 그룹이다.
본 명세서에서 사용되는 "알케닐레닐"은 알케닐 그룹(또는 이가 알케닐 그룹) 연결기를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "알키닐"은 1 내지 3개의 삼중 결합을 함유할 수 있는 탄소수 2 내지 7의 직쇄 또는 분지쇄의 지방족 탄화수소를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "아실"은 R이 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹인 R-C(=O)- 그룹을 의미한다. 예를 들면, C2 내지 C7 아실 그룹은 R이 탄소수 1 내지 6 의 알킬 그룹인 R-C(=O)- 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "알칸설포닐"은 R이 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹인 R-S(O)2- 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "아릴"은 페닐 또는 나프틸과 같은 5 내지 13원의 모노- 또는 바이-카보사이클릭 방향족 고리를 의미한다. 바람직하게, 아릴 잔기를 함유한 그룹은 고리 안에 탄소수가 5 내지 7인 모노사이클릭이다. 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택될 수 있는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 13원의 탄소 함유 모노- 또는 바이-사이클릭 방향족 고리를 의미한다. 바람직하게, 헤테로아릴 잔기를 함유한 그룹은 1 내지 2개의 고리 구성원이 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 5 내지 7원의 모노사이클릭 고리이다. 아릴 또는 헤테로아릴 잔기를 함유한 그룹은 아래에 정의된 바와 같이 임의로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "아로일"은 Ar-C(=O)- 그룹을 의미하고, 여기서, Ar은 상기 정의된 바와 같은 아릴이다. 예를 들면, C6 내지 C14 아로일 잔기는 Ar이 5 내지 13원의 방향족 카보사이클릭 고리인 Ar-C(=O)- 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "치환"이란 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 약 5개, 바람직하게는 1 내지 약 3개의 치환체를 갖는 아릴 또는 헤테로아릴과 같은 잔기를 일컫는다. 바람직한 치환체는 할로겐, 하이드록실 또는 C1-C6 알킬이다.
본 발명의 일부의 양태에서, R5 및 R6은 바람직하게는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 하이드록실이거나 동일하고, 더욱 바람직하게는 수소이다.
다른 양태에서, A는 바람직하게는 알킬레닐 그룹 -(CH2)n-이고, 여기서, n은 1 내지 3, 더욱 바람직하게는 1 내지 2, 가장 바람직하게는 2이다.
다른 양태에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 
이다. 일부의 양태에서 R1과 R2는 동일하다. 다른 양태에서 R1과 R2는 둘 다 수소가 아니다.
다른 양태에서, R3은 독립적으로 수소, -OR4, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 또 다른 양태에서, R3은 수소, -OR4 또는 C1 내지 C6 알킬이다.
다른 양태에서, R4는 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 또 다른 양태에서, R4는 수소 또는 C1 내지 C6 알킬, 예를 들면, 에틸이다.
다른 양태에서, R1 및 R2는 바람직하게는 독립적으로 수소 또는 
이되, 단 R1 및 R2 중 하나 이상은 수소가 아니고, R3은 독립적으로 수소, -OR4, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, R4는 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
또 다른 양태에서, R1 및 R2는 바람직하게는 독립적으로 수소 또는 
이되, 단 R1 및 R2 중 하나 이상은 수소가 아니고, R3은 수소, -OR4 또는 C1 내지 C6 알킬이며, R4는 수소 또는 C1 내지 C6 알킬이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태에서,
A는 화학식 -(CH2)n-의 알킬레닐 그룹이고,
n은 2이며,
R1 및 R2는 H 또는 
이되, 단 R1 및 R2 중 하나 이상은 수소가 아니고,
R3은 C1 내지 C3 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 -OR4이고,
R4는 C1 내지 C3 알킬, 바람직하게는 에틸이다.
바람직한 특정 양태에서, R5와 R6은 둘 다 수소이다.
일부 바람직한 양태에서, 페닐 고리 위의 카보닐 치환체는 페닐 고리의 2-, 3- 또는 4-위치, 더욱 바람직하게는 (아래의 첫 번째 바람직한 화합물과 같이) 페닐 고리의 3-위치에 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물 중 일부의 바람직한 예로는,
디에틸 3,3'-[({2-[8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일]에틸}포스포릴)비스(옥시)]디벤조에이트(실시예 1),
디에틸 2,2'-[({2-[8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일]에틸}포스포릴)비스(옥시)]디벤조에이트,
디에틸 4,4'-[({2-[8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일]에틸}포스포릴)비스(옥시)]디벤조에이트,
비스(4-아세틸페닐){2-[8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일]에틸}포스포네이트,
비스(3-아세틸페닐){2-[8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일]에틸}포스포네이트,
비스(2-아세틸페닐){2-[8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일]에틸}포스포네이트, 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염이 포함된다.
추가의 양태에서, 본 발명은 R1 및 R2 중 하나가 수소인 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 제공한다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자 및/또는 인 원자를 함유할 수 있기 때문에 광학 이성체 및 디아스테레오머로 존재할 수 있다. 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 입체화학을 고려하지 않고서 표시할지라도, 본 발명은 이러한 광학 이성체와 디아스테레오머는 물론, 라세미체 및 분해된 에난티오머 순수 R 및 S 입체이성체과, R 및 S 입체이성체의 다른 혼합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염도 포함한다.
일부의 양태에서는 한 종류의 에난티오머를 원하는 경우에, 대응하는 에난티오머를 실질적으로 함유하지 않는 에난티오머를 제공할 수 있다. 이와 같이, 대응하는 에난티오머를 실질적으로 함유하지 않는 에난티오머란 분리 기술에 의해서 분리(isolate 또는 separate)되거나 대응하는 에난티오머를 함유하지 않도록 제조된 화합물을 의미한다. "실질적으로 함유하지 않는다" 함은 한 종류의 에난티오머를 더 현저하게 높은 비율로 포함하는 화합물을 의미한다. 바람직한 양태에서, 화합물은 바람직한 에난티오머를 약 90중량% 이상의 비율로 포함한다. 본 발명의 다른 양태에서, 화합물은 바람직한 에난티오머를 약 99중량% 이상의 비율로 포함한다. 바람직한 에난티오머는 당업자들에게 공지된 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 키랄염의 형성 및 결정화를 포함한 임의의 방법에 의해 라세미 혼합물로부터 분리되거나 본 명세서에 설명된 방법으로 제조될 수 있다[참조: Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H. et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972].
당업자는 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염에는 토오토머도 존재할 수 있음을 알 것이다. 본 발명은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염에 표시되어 있지 않더라도 이러한 모든 토오토머도 포함한다.
본 발명에 유용한 화합물은 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염도 포함한다. "약제학적으로 허용되는 염"이란 약제학적으로 허용되는 염기와 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 첨가하여 상응하는 염을 형성함으로써 생성한 임의의 화합물을 의미한다. "약제학적으로 허용되는" 물질은 독물학적 관점으로부터 약제학적 응용에 사용되도록 허용되고 활성 성분에 악영향을 미치지 않는 물질을 의미한다. 바람직하게, 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 알칼리 금속(나트륨, 칼륨, 리튬) 또는 알칼리 토금속(칼슘, 마그네슘) 염이거나, 암모니아 또는 염기성 아민으로부터 유래된 약제학적으로 허용되는 양이온과 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 염이다. 후자의 예로는 제한 없이 암모늄, 모노-, 디-, 또는 트리메틸암모늄, 모노-, 디- 또는 트리에틸암모늄, 모노-, 디-, 또는 트리프로필암모늄(이소 및 노르말), 에틸디메틸암모늄, 벤질디메틸암모늄, 사이클로헥실암모늄, 벤질암모늄, 디벤질암모늄, 피페리디늄, 모르폴리늄, 피롤리디늄, 피페라지늄, 1-메틸피페리디늄, 1-이소프로필피롤리디늄, 1,4-디메틸피페라지늄, 1-n-부틸피페리디늄, 2-메틸피페리디늄, 1-에틸-2-메틸피페리디늄, 모 노-, 디- 또는 트리에탄올암모늄, 트리스-(하이드록시메틸)메틸암모늄 또는 페닐모노에탄올암모늄이 포함된다.
화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한 본 발명의 화합물은 하기 반응식 및 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 반응식 1에 도시된 바와 같이 편리하게 제조될 수 있다. 요컨대, 디알콕시스쿠아레이트(1)와 디아미노알칸을 약 0 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 20 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 메탄올, 에탄올 등과 같은 적합한 양성자성 용매 중에서 반응시켜 화학식 2의 바이사이클릭 중간체를 제조한다. "적합한 용매"란 아민과 스쿠아레이트를 둘 다 적어도 부분적으로 용해시킬 수 있고 이들 모두와 실질적으로 반응하지 않는 용매를 의미한다. 전형적으로, 반응 시간은 약 10 내지 약 25시간, 더욱 바람직하게는 약 12 내지 약 18시간이다.
일부의 바람직한 양태에서, 디아미노프로판은 1,3-디아미노프로판이다. 일 부의 바람직한 양태에서, R은 C1 내지 C4 알콕시이다. 가장 바람직하게, 디알콕시스쿠아레이트는 각각의 R이 -OEt인 디에톡시스쿠아레이트이다. 일부의 양태에서, R5와 R6은 둘 다 수소이다. 추가의 양태에서, R5와 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록실, 알콕시 또는 C5 내지 C7 아릴이다. 각각의 알킬, 알콕시 및 C5 내지 C7 아릴은 상기 논의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
바이사이클릭 중간체(2)의 음이온은 N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 비양성자성 용매 중에서 바이사이클릭 중간체(2)를 수소화물 또는 알콕사이드(예: 나트륨 메톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 수소화나트륨 등)와 같은 적합한 염기와 접촉시켜서 형성할 수 있다. 이 음이온을 이어서 포스포네이트 에스테르 중간체(3){여기서, A1은 바람직하게는 (CH2)2이나 C2-C4 알케닐 또는 C2-C4 알키닐일 수도 있고, R1 및 R2는 바람직하게는 
이다}로 처리한다. 이 혼합물을 주위 온도에서 약 10 내지 약 25시간, 더욱 바람직하게는 약 12 내지 약 18시간 동안 교반한다. 플래쉬 크로마토그래피 또는 고압 액체 크로마토그래피와 같은 적합한 정제 기술을 사용하여 반응 혼합물로부터 화학식 I의 목적 화합물을 분리한다.
포스포네이트 에스테르 중간체(3)는 화학식 4의 화합물을 약 0 내지 약 30℃의 온도에서 디클로로메탄 등과 같은 적합한 비양성자성 용매 중에 포스포노 디할 라이드(i)(여기서, X는 할라이드이고, A1은 상기 정의된 바와 같으며, R1 및 R2는 
이다)로 알킬화하여 제조할 수 있다. 바람직한 양태에서, A1은 (CH2)2이고 X는 Cl이다. 반응 시간은 약 10 내지 약 25시간, 더욱 바람직하게는 약 12 내지 약 16시간이다. "적합한 용매"란 두 반응물 모두를 적어도 부분적으로 용해시킬 수 있고 두 반응물 모두와 실질적으로 반응하지 않는 용매를 의미한다. 바람직하게는 (반응 부산물인 산 할라이드와 반응하도록) 반응 중에 유기 아민과 같은 산 제거제를 반응 혼합물에 임의로 첨가하여 중간체(3)를 형성한다. 유기 아민은 바람직하게는 2급 또는 3급 아민이고, 더욱 바람직하게는 트리에틸아민과 같은 3급 아민이다.
다른 방법으로, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염은 주위 온도에서 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 비양성자성 용매 중에 중간체(3)(이 중간체의 제조 방법은 앞에서 설명하였다)을 일보호 디아미노알칸(5)에 첨가하여 얻을 수 있다. 디아미노알칸은 3급-부톡시카보닐과 같은 적합한 보호 그룹 Pg를 사용하여 일보호될 수 있다. 얻어진 이치환 디아미노알칸 유도체(6)를 바람직하게는 주위 온도에서 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에 디알콕시스쿠아레이트(1)로 처리하여 삼치환 디아미노알칸 유도체(7)를 수득한다. 화합물(7)을 메틸렌 클로라이드와 같은 적합한 비양성자성 용매 중에서, 예를 들면, 트리플루오로아세트산을 사용하여 탈보호한 후, 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들면, 유기 염기, 바람직하게는 트리에틸아민과 같은 3급 아민을 사 용하여 고리화한다. 당업자들은 이 합성 방법에서 사용될 수 있는 적합한 보호 그룹을 쉽게 알 수 있을 것이다.
본 발명의 대표적 화합물들의 더욱 상세한 합성 방법은 하기 실시예에서 설명하겠다.
화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한 본 발명의 화합물은 포유동물에 투여시 NMDA 길항제로서 작용하며, 따라서 포유동물에서의 NMDA 수용체의 억제가 효과적인 각종 질환의 치료에 유용하다. 본 명세서에서 "치료(treat 또는 treating)"란 질환을 적어도 부분적으로 또는 완전히 완화, 억제, 예방, 호전 및/또는 경감시킨다는 의미이다. 예로서 "치료"는 문제의 질환을 부분적으로 또는 완전히 완화, 호전 또는 경감시킨다는 의미를 포함한다. 또한, 예를 들면, "치료"는 통증 진행을 전적으로 또는 부분적으로 억제(즉, 예방)한다는 의미를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "포유동물"은 사람과 같은 온혈 척추 동물을 일컫는다.
따라서, 본 발명은 NMDA 수용체의 억제를 필요로 하는 포유동물에게 치료적 유효량의 하나 이상의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 NMDA 수용체의 억제가 효과적일 수 있는 질환의 치료 방법을 제공한다.
어떤 식으로든 이론에 구애되지 않길 바라면서, 본 발명의 화합물은 포유동물에 투여된 후 상응하는 포스폰산(즉, 화학식 I에서 R1 및/또는 R2가 수소이다)을 형성한다고 믿어진다. 놀랍게도, 본 발명의 화합물은 포유동물에 경구 투여될 때 이러한 상응하는 포스폰산에 비해서 개선된 생체이용율을 갖는 것으로 밝혀졌다. 추가로, 본 발명의 화합물은 포유동물에 투여된 후 NMDA 수용체 위의 특정 결합 부위에 대해 유일무이한 친화성과 선택성을 갖는다. 이러한 유일무이한 친화성과 선택성으로 인하여 더욱 낮은 투여량에서 효과적인 치료가 제공되고/거나 목표의 치료를 제공하는 투여량에서 더욱 적은 부작용을 일으킨다고 믿어진다. 이것은 치료하고자 하는 질환이 통증인 경우에 특히 뚜렷하다.
다른 양태에서, 본 발명은 글루타메이트 이상과 관련된 하나 이상의 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료적 유효량의 하나 이상의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 경구 투여하는 단계를 포함하는, 글루타메이트 이상과 관련된 하나 이상의 질환의 치료 방법을 제공한다. 본 명세서에서 사용된 "관련된다" 함은 글루타메이트 이상에 의해 직접 또는 간접적으로 일어나는 질환을 가리킨다. "글루타메이트 이상"은 글루타메이트 및/또는 이의 수용체가 기여 인자로서 연루된 질환 또는 장애에 의해 일어나는 임의의 상태를 일컫는다. 글루타메이트 이상과 관련되는 것으로 믿어지는 질환으로는 제한 없이 뇌허혈(예: 뇌졸중), 또는 혈전색전성 또는 출혈성 뇌졸중과 같은 질환을 초래하는 뇌경색, 또는 뇌혈관경련을 포함하나 이로 한정되지 않는 뇌 혈관 질환 등의 글루타메이트 이상과 관련된 혈관 질환; 뇌외상; 근육 경련; 간질 또는 경련중첩증과 같은 경련성 장애; 녹내장; 통증; 공황 발작, 광장 공포증, 공황 장애, 특정 공포증, 사회 공포증, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 일반적 불안 장애, 격리 불안 장애, 또는 물질-유도성 불안 장애와 같은 불안 장애; 양극성 장애(예: 양극성 I 장애, 양극성 II 장애 및 순환성 장애), 우울 장애(예: 주요 우울 장애, 기분저하 장애, 또는 물질-유도성 기분 장애), 기분 삽화(episode)(예: 주요 우울 삽화, 조증 삽화, 혼재성 삽화 및 경조증 삽화)와 같은 기분 장애; 정신분열증; 분열정동성 장애; 정신분열병형 장애; 기억 손실과 같은 인지 장애; 및 파킨슨 병, 헌팅던 병, 알츠하이머 병, 근위축성 측삭 경화증, 또는, 예를 들면, 루이체 병, 알츠하이머 병, 전측두 치매 또는 AIDS와 관련한 만성 치매와 같은 만성 신경퇴행성 질환이 포함된다. 상기 열거된 정신분열증, 기분 장애 및 불안 장애와 같은 정신 장애에 대해서는 각각의 정신 장애에 대한 더 완전한 설명을 위하여 문헌을 참조한다[참조: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition, Washington, DC, American Psychiatric Association (1994)].
글루타메이트 이상과 관련된 것으로 믿어지는 추가의 질환으로는 염증성 질환; 저혈당증; 당뇨성 말초 기관 합병증; 심장 정지; 익수, 폐 수술 및 뇌외상 등으로 인한 질식 무산소증 및 척수 손상이 포함된다. 본 발명의 화합물은 섬유근통, 과민성 장 증후군 및 포진후 신경통의 예방과 같은 대상포진의 합병증을 치료하는 데에도 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 아편성 진통제에 대한 내성을 예방하거나 중독성 약물 투여 중지의 증상 억제에 도움을 주기 위해서도 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 상술된 각각의 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 하나 이상의 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 경구 투여하는 단계를 포함하는 상술된 각각의 질환의 치료 방법을 제공한다.
바람직한 한 양태에서, 본 발명에 유용한 화합물은 통증의 치료에 사용된다. 통증은, 예를 들면, 급성 통증(단기성) 또는 만성 통증(재발성 또는 지속성)일 수 있다. 또한, 통증은 중추성 또는 말초성일 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 급성 또는 만성 통증의 예로는 염증성 통증, 근골격 통증, 골성 통증, 요천골 통증, 경부통 또는 상부 요통, 내장 통증, 체성 통증, 신경병증성 통증, 암통, 화상통 또는 치통과 같은 손상 또는 수술에 의한 통증, 또는 편두통 또는 긴장성 두통과 같은 두통, 또는 이들 통증의 혼합이 포함된다. 당업자는 이들 통증이 서로 중복될 수 있음을 알 것이다. 예를 들면, 염증에 의해 유발된 통증이 사실상 내장 또는 근골격 통증일 수도 있다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한 본 발명에 유용한 화합물은 말초 또는 중추 신경계의 손상 또는 이의 병인학적 변화 등과 관련된 신경병증성 통증; 암성 통증; 복부, 골반부 및/또는 회음부 또는 췌장염 등과 관련된 내장 통증; 아랫쪽 등 또는윗쪽 등, 척추, 섬유근통, 턱관절 또는 근막통 증후군 등과 관련된 근골격 통증; 골관절염, 류마티스성 관절염 또는 척추 협착증 등과 같은 골 또는 관절 퇴행성 질환과 관련된 골성 통증; 편두통 또는 긴장성 두통과 같은 두통; 또는 HIV와 같은 감염, 겸상 적혈구 빈혈, 자가면역성 질환, 다발성 경화증, 또는 골관절염 또는 류마티스성 관절염과 같은 염증과 관련된 통증 등의 만성 통증의 치료를 위해 포유동물에게 투여된다.
더욱 바람직한 양태에서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한 본 발명에 유용한 화합물은 본 명세서에 설명된 방법에 따라서 신경병증성 통증, 내장 통증, 근골격 통증, 골성 통증, 암성 통증 또는 염증성 통증 또는 이들의 혼합인 만성 통증을 치료하는 데에 사용된다. 염증성 통증은 골관절염, 류마티스성 관절염, 수술 또는 손상과 같은 다수의 의학적 상태와 관련될 수 있다. 신경병증성 통증은 말초성 신경병증성 통증, 중추성 신경병증성 통증 또는 이들의 혼합을 포함한다. 신경병증성 통증은, 예를 들면, 당뇨성 신경병증, 포진후 신경통, 삼차 신경통, 복합 부위 통증 증후군, 허리 또는 목 신경근병증, 섬유근통, 설인두 신경통, 반사성 교감신경 이영양증, 작열통, 시상 증후군, 신경근 발인손상, 의미불명 단클론 감마병증(MGUS) 신경 장애, 사르코이드 다발신경병증, HIV 치료에 사용된 약제 등 다양한 원인에서 발생된 HIV-관련성 신경병증, 결합 조직 질환을 동반한 말초 신경병증과 같은 말초 신경병증, 신생물성 감각 신경병증, 가족성 아밀로이드 다발신경병증, 후천성 아밀로이드 다발신경병증, 유전성 신경병증, 신부전을 동반한 신경병증, 유전성 감각 자율신경병, 페브리 병(Fabry's disease), 셀리악 병(Celiac disease), 또는 환상지 통증, 반사성 교감신경 이영양증 또는 개흉술후 통증과 같은 말초 및/또는 중추 감작을 유발하는 손상에 의해 일어난 신경 손상, 화학요법제 또는 다른 질병 치료제에 의해 유발된 신경병증을 포함한 암, 화학적 손상, 비소성 신경병증과 같은 독소, 영양 결핍, 또는 대상포진 또는 HIV-관련성 신경병증 등의 바이러스성 또는 세균성 감염, 또는 이들의 혼합과 관련될 수 있다. 본 발명의 화합물의 사용 방법은 전이성 침윤, 통증 지방증, 화상, 또는 시상 질환에 관련한 중추성 통증에서 파생되는 신경병증성 통 증의 치료 방법도 포함한다.
상술된 신경병증성 통증은 일부 환경에서는 특발성 소섬유 통증 감각 신경병증과 같은 "통증성 소섬유 신경병증", 또는 탈수초 신경병증 또는 축삭 신경병증 또는 이들의 혼합과 같은 "통증성 대섬유 신경병증"으로 분류될 수도 있다. 이러한 신경병증들은, 예를 들면, 본 명세서에 전문을 참조로서 기재한 문헌[참조: J. Mendell et al., N. Engl. J. Med. 2003, 348:1243-1255]에 더욱 상세히 설명되어 있다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 방법은 사실상 체성 및/또는 내장 통증인 통증을 치료하는 데에 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 체성 통증으로는 수술 중에 경험하는 구조체 조직 또는 연조직 손상, 치과 시술, 화상 또는 외상성 신체 손상과 관련한 통증이 포함된다. 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 내장 통증의 예로는 궤양 대장염, 과민성 장 증후군, 과민성 방광, 크론병, 류마티즘(관절통), 종양, 위염, 췌장염, 장기 감염, 또는 담관 질환 또는 이들의 혼합과 관련하거나 그로부터 기인한 통증이 포함된다. 당업자는 본 발명의 방법에 따라 치료되는 통증은 통각과민, 이질통 또는 이들 둘 모두일 수도 있음을 알 것이다. 추가로, 만성 통증은 말초 또는 중추 감작을 수반하거나 수반하지 않을 수 있다.
화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한 본 발명에 유용한 화합물은 여성-특이적 통증으로 불리울 수도 있는 여성 질환과 관련한 급성 및/또는 만성 통증의 치료에도 사용될 수 있다. 이러한 그룹의 통증으로는 월경, 배란, 임신 또는 분만, 유산, 자궁외 임신, 역류성 월경, 소포 또는 황체 낭 파열, 골반 내장의 자극, 자궁근종, 샘근육증, 자궁내막증, 감염 및 염증, 골반 기관 허혈, 폐색, 복강내 유착, 골반 내장의 해부학적 염좌, 난소 농양, 골반 기저부의 손실, 종양, 골반 울혈 또는 비부인과 병인의 연관통과 관련한 통증을 포함하는, 여성이 주로 또는 유일하게 경험하는 통증이 포함된다.
상기 언급된 바와 같이, 용어 "치료"란 통증의 진행을 전체 또는 부분적으로 억제(즉, 예방)한다는 의미도 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 통증의 진행을 부분 또는 전체적으로 억제하기 위하여 포유동물이 통증을 경험하기 전에 포유동물에 투여될 수 있다.
일부의 양태에서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한 본 발명에 유용한 화합물은 수술과 관련한 통증의 진행을 부분 또는 전체적으로 억제하기 위하여 수술 전 또는 도중에 투여될 수 있다. 바람직한 양태에서, 본 발명에 유용한 화합물은 바람직하게는 수술하기 약 0.25 내지 약 4시간 전에 투여된다. 더 긴 시간의 수술을 위해서는 화합물의 생체내 반감기(T1/2)에 해당하는 시간 간격으로 수술 중에 투여를 반복하는 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한 본 발명에 유용한 화합물을 수술 전에 투여하면, 수술 후에 투여되는 오피오이드 진통제(예: 모르핀)와 같은 다른 통증 완화제의 효능 및/또는 효과를 증가시킬 수 있고/거나 수술후 통증의 치료에 필요한 통증 완화제의 양을 감소시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 본 발명에 유용한 화합물을 수술 전 또는 도중에 투여하는 단계와, 오피오이드 진통제와 같은 치료적 유효량의 하나 이상의 통증 완화제를 수술 후 또는 도중에 투여하는 단계를 포함하는 수술과 관련한 통증의 치료 방법을 제공한다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 수술 후에도 바람직하게는 하나 이상의 통증 완화제와 함께 포유동물에게 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 "수술"이란 모든 치료, 진단 및/또는 미용학적 처치, 붕괴, 활동, 방사, 제거, 또는 제한 없이 혈액, 혈관, 지방, 피부, 연결 조직, 근육, 내부 장기, 선, 골, 연골, 신경, 골수, 근막, 뇌막, 감각 기관, 뇌 또는 척수를 포함한 조직, 기관 또는 신체 체계의 화학적 또는 물리적 변화를 포함한다. 수술은, 예를 들면, 전형적인 기술 이외에도 레이저, 초음파 및 방사선과 같은 최근의 수술 기법을 사용하여 포유동물에 시행되는 수술도 포함한다.
다른 양태에서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한 본 발명에 유용한 화합물은 신경병증성 통증 진행을 전체 또는 부분적으로 억제하기 위하여 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 수축된 대상포진을 갖는 포유동물 또는 암 치료를 받을 포유동물과 같이 신경병증성 통증이 진행될 위험이 있는 포유동물에게 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구 투여 또는 비경구 투여, 예를 들면, 근육내, 복강내, 경막외, 수막공간내, 정맥내, 피하, 설하 또는 비강내와 같은 점막내, 질, 직장 또는 경피 투여를 포함한 당업자들에게 공지된 임의의 방법으로 투여될 수 있다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 경구, 점막내 또는 정맥내로 투여된다.
화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한 본 발명의 화합물은 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료적 유효량으로 투여된다. 본 명세서에서 사용된 "치료적 유효량"이란 포유동물에서 문제의 질환을 치료하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 최소량 이상을 의미한다. 치료적 유효량은 사용되는 특정 조성물, 투여 경로, 증상의 정도 및 치료되는 특정 환자와 같은 여러 가지 인자에 따라서 달라질 것이다. 투여되는 화합물의 치료적 유효량을 결정하기 위하여 주치의는, 예를 들면, 목적하는 증상 완화 수준이 도달될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시켜서 환자에서 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염의 효능을 평가할 수 있다. 그런 다음 목적하는 결과를 달성하도록 연속적인 용량 요법을 변경한다. 예를 들면, 경구 투여의 경우 본 발명의 화합물을 목적하는 증상 완화 수준이 도달될 때까지 바람직하게는 3㎎/㎏에서 1000㎎/㎏의 양으로 점진적으로 증가시켜서 환자에 투여한다. 그런 다음 목적하는 결과가 달성되도록 바람직하게는 약 20㎎/day 내지 약 1200㎎/day의 경구 용량 범위로 연속적인 용량 요법을 변경할 수 있다. 유사한 기술을 사용하여 생체이용율 데이터를 기준으로 정맥내 또는 근육내 경로와 같은 다른 투여 경로에 대한 유효량 범위를 결정할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한 본 발명의 화합물은, 포유동물에 존재하는 임의의 다른 의학적 상태를 치료하기 위해 사용되는 성분들과 같은 하나 이상의 기타의 약제학적 활성제와 함께 포유동물에 투여될 수 있다. 이러한 약제학적 활성제의 예로 는 통증 완화제, 항혈관형성제, 항암제, 항당뇨병제, 항감염제 또는 위장약 또는 이들의 배합물이 포함된다.
하나 이상의 다른 약제학적 활성제는 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한 치료적 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물과 함께 동시에 투여(개별적으로 동시에 투여되거나 하나의 약제학적 조성물 안에 함께 투여)되고/거나 순차적으로 투여될 수 있다.
다른 약제학적 활성제의 투여 방법은 본 발명의 화합물에 사용되는 투여 경로와 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들면, 다른 약제학적 활성제는 경구 투여 또는 비경구 투여, 예를 들면, 근육내, 복강내, 경막외, 수막공간내, 정맥내, 비강내 또는 설하와 같은 점막내, 피하 또는 경피 투여될 수 있다. 바람직한 투여 경로는 선택된 특정한 약제학적 활성제 및 당업자들에 공지된 이의 추천 투여 경로(들)에 따라서 달라질 것이다.
약제학적 활성제에 대한 더욱 상세한 내용은 문헌에서 찾을 수 있다[참조: Physicians' Desk Reference, 55th Edition, 2001, published by Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ]. 각각의 이들 활성제는 당업계에 공지된 치료적 유효량 및 요법에 따라서 투여될 수 있다[참조: Physicians' Desk Reference, 55th edition, 2001, published by Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ].
본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한 본 발명의 화합물은 포유동물의 통증을 치료하기 위한 하나 이상의 다른 통증 완화제와 함께 포유동물에 투여될 수 있다. "통증 완화제"란 통증 증상을 직접 또는 간접적으로 치료하는 임의의 약제를 의미한다. 간접적 통증 완화제의 예로는, 예를 들면, 항류마티스제와 같은 소염제가 포함된다.
하나 이상의 다른 통증 완화제는 본 발명의 화합물과 함께 동시에 투여(개별적으로 동시에 투여되거나 하나의 약제학적 조성물 안에 함께 투여)되고/거나 순차적으로 투여될 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 통증 완화제는 이들 둘 모두가 포유동물의 체내에서 통증을 치료하도록 특정한 시간 동안 존재하게 하는 방식으로 투여된다.
다른 통증 완화제의 투여 방법은 본 발명의 화합물에 사용되는 투여 경로와 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들면, 오피오이드는 바람직하게는 경구, 정맥내 또는 근육내 경로로 투여된다.
당업자는 포유동물에 투여되는 다른 통증 완화제의 용량은 문제의 특정한 통증 완화제 및 목적하는 투여 경로에 따라서 달라질 것임을 알 것이다. 따라서, 다른 통증 완화제는 당업자들에게 공지된 방법에 따라서 조제 및 투여될 수 있다[참조: Physicians' Desk Reference, 55th edition, 2001, published by Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ].
화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있는 통증 완화제의 예로는 비마약성 진통제 또는 마약성 진통제와 같은 진통제; 비스테로이드성 소염제(NSAID), 스테로이드 또는 항류마티스제와 같은 소염제; 베타 아드레날린성 차단제, 맥각 유도체 또 는 이소메텝텐과 같은 편두통 제제; 아미트립틸린, 데시프라민 또는 이미프라민과 같은 트리사이클릭 항우울제; 가바펜틴, 카바마제핀, 토피라메이트, 나트륨 발프로에이트 또는 페니토인과 같은 항간질제; α2 작용제; 또는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제/선택적 노르에피네프린 흡수 억제제, 또는 이들의 배합물이 포함된다. 당업자는 후술되는 일부의 약제들이 통증 및 염증과 같은 다수의 질환들을 완화시키는 작용을 하는 반면 다른 약제들은 통증과 같은 하나의 질환만을 완화시킬 수 있다는 사실을 알 것이다. 다중적 특성을 갖는 약제의 특정한 예가 아스피린이다. 아스피린은 고용량으로 투여시 소염 특성을 갖지만 저용량에서는 진통 특성만 갖는다. 통증 완화제는 상술한 약제들의 배합물을 포함할 수 있는데, 예를 들면, 통증 완화제는 마약성 진통제와 비마약성 진통제의 배합물일 수 있다.
본 발명에 유용한 비마약성 진통제의 예로는 살리실레이트, 예를 들면, 아스피린, 이부프로펜(MOTRIN
, ADVIL
), 케토프로펜(ORUDIS
), 나프록센(NAPROSYN
), 아세타미노펜, 인도메타신 또는 이들의 배합물이 포함된다. 사이클로부텐 유도체와 함께 사용될 수 있는 마약성 진통제의 예로는 오피오이드 진통제, 예를 들면, 펜테닐, 서펜타닐, 모르핀, 하이드로모르폰, 코데인, 옥시코돈, 부프레노르핀 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염 또는 이들의 배합물이 포함된다. 사이클로부텐 유도체와 함께 사용될 수 있는 소염제의 예로는 제한 없이 아스피린; 이부프로펜; 케토프로펜; 나프록센; 에토돌락(LODINE
); COX-2 억제제, 예를 들면, 셀레콕시브(CELEBREX
), 로페콕시브(VIOXX
), 발데콕시브(BEXTRA
), 파레콕시브, 에토리콕시브(MK663), 데라콕시브, 2-(4-에톡시-페닐)-3-(4-메탄설포닐-페닐)-피라졸로[1,5-b]피리다진, 4-(2-옥소-3-페닐-2,3-디하이드로옥사졸-4-일)벤젠설폰아미드, 다르부펠론, 플로설라이드, 4-(4-사이클로헥실-2-메틸-5-옥사졸릴)-2-플루오로벤젠설폰아미드, 멜록시캄, 니메설라이드, 1-메틸설포닐-4-(1,1-디메틸-4-(4-플루오로페닐)사이클로펜타-2,4-디엔-3-일)벤젠, 4-(1,5-디하이드로-6-플루오로-7-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-(2)-벤조티오피라노(4,3-c)피라졸-1-일)벤젠설폰아미드, 4,4-디메틸-2-페닐-3-(4-메틸설포닐)페닐)사이클로-부테논, 4-아미노-N-(4-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸)-티아졸-2-일)-벤젠 설폰아미드, 1-(7-3급-부틸-2,3-디하이드로-3,3-디메틸-5-벤조푸라닐)-4-사이클로프로필 부탄-1-온, 또는 생리적으로 허용되는 이들의 염, 에스테르 또는 용매 화합물; 설린닥(CLINORIL
); 디클로페낙(VOLTAREN
); 피록시캄(FELDENE
); 디플루니살(DOLOBID
), 나부메톤(RELAFEN
), 옥사프로진(DAYPRO
), 인도메타신(INDOCIN
); 또는 스테로이드, 예를 들면, PEDIAPED
프레드니솔론 나트륨 포스페이트 경구 용액, SOLU-MEDROL
메틸프레드니솔론 나트륨 석시네이트 주사액, 프레드니솔론 시럽(PRELONE
)이 포함된다.
류마티스성 관절염의 치료에 바람직하게 사용되는 소염제의 추가의 예로는 EC-NAPROSYN
서방형 정제, NAPROSYN
, ANAPROX
및 ANAPROX
DS 정제 및 NAPROSYN
현탁액(제조원: Roche Labs) 형태로 상업적으로 구입가능한 나프록센, 셀레콕시브 정제(CELEBREX
), 로페콕시브(VIOXX
), 베타메타손(CELESTONE
), 페 니실라민 캡슐(CUPRAMINE
), 적정 페니실라민 정제(DEPEN
), 메틸프레드니솔론 아세테이트 주사용 현탁액(DEPO-MEDROL), 레플루노마이드 정제(ARAVATM), 설파살라진 서방형 정제(AZULFIDIINE EN-tabs
), 피록시캄 캡슐(FELDENE
), 디클로페낙 칼륨 정제(CATAFLAM
), 디클로페낙 나트륨 서방형 정제(VOLTAREN
), 디클로페낙 나트륨 지속형 정제(VOLTAREN
-XR), 또는 에타네레셉트 생성물(ENBREL
)이 포함된다.
염증, 특히 류마티스성 관절염의 치료에 사용되는 다른 약제의 예로는 사이클로스포린 캡슐(GENGRAFTM), 사이클로스포린 캡슐 또는 경구 용액(NEORAL
) 또는 아자티오프린 정제 또는 IV 주사액(IMURAN
)과 같은 면역억제제; 인도메타신 캡슐 경구 현탁액 또는 좌약(INDOCIN
); 하이드록시클로로퀸 설페이트(PLAQUENIL
); 또는 인플릭시맙 재조합형 IV 주사액(REMICADE
); 또는 오라노핀 또는 금 나트륨 티오말레이트 주사액(MYOCHRISYINE
)과 같은 금 화합물이 포함된다.
본 발명의 바람직한 양태에서는 통증의 치료를 위해 하나 이상의 본 발명의 화합물을 앞서 설명된 방법에 따라서 하나 이상의 오피오이드 진통제와 함께 투여한다. 본 발명의 화합물은 모르핀과 같은 하나 이상의 오피오이드 진통제와 함께 투여되는 경우 상승적으로 통증 인지를 감소시키고 통증 완화 지속기를 증가시키고/거나 부작용을 감소시키는 유리한 효과를 갖는다.
화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한 본 발명의 화합물은 순물질(즉, 그 자체)로 투여되거나, 하나 이상의 약제학 적으로 허용되는 담체를 함유한 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염과, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 함유한 약제학적 조성물도 제공한다. 본 발명의 약제학적 조성물 중에 존재하는 바람직한 화합물은 앞서 바람직한 화합물로서 설명된 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 담체는 조성물 중의 다른 성분들과 상용가능하고 생물학적으로 허용되는 것들이다. 약제학적 조성물은 상술된 바와 같이 NMDA 수용체를 억제하는 것이 유익한 각종 질환을 치료하기 위하여 포유동물에 투여될 수 있다.
본 발명에 유용한 약제학적 조성물은 당업자들에게 공지된 액체 또는 고체와 같은 임의의 형태를 가질 수 있다. 성분들의 비율은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염의 용해도와 화학적 성질 및 선택된 투여 경로와 같은 인자들에 따라 달라질 것이다. 이러한 조성물은 허용가능한 약제학적 방법에 따라서 제조된다[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)].
약제학적 조성물은 치료적 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 외에도, 약제학적 조성물의 제조를 위해 당업자들에게 공지된 하나 이상의 다른 성분들을 포함할 수 있다. 이러한 성분들의 예로는 풍미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충전제, 활택제, 압축 보조제, 결합제, 정 제 붕해제, 캡슐화 재료, 유화제, 완충제, 방부제, 감미제, 증점제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투압 조절제, 또는 이들의 배합물이 포함된다.
고상의 약제학적 조성물은 바람직하게는 하나 이상의 고상 담체와, 임의로 풍미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충전제, 활택제, 압축 보조제, 결합제 또는 정제 붕해제 또는 캡슐화 재료와 같은 하나 이상의 다른 첨가제를 함유한다. 적합한 고상 담체의 예로는 인산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토오스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리딘, 저융점 왁스 또는 이온 교환 수지, 또는 이들의 배합물이 포함된다. 분말상의 약제학적 조성물에서, 담체는 바람직하게는 미분된 활성 성분과 혼합된 미분 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 필수의 압축 특성을 갖는 담체 및 임의로 다른 첨가제와 함께 적합한 비율로 혼합되고, 적합한 모양과 크기로 압축된다. 분말 또는 정제와 같은 고상의 약제학적 조성물은 바람직하게는 활성 성분을 99% 정도로 함유한다.
액상의 약제학적 조성물은 바람직하게는 하나 이상의 본 발명의 화합물과 하나 이상의 액상 담체를 함유하여, 예를 들면, 용액, 현탁액, 유화액, 시럽, 엘릭시르 또는 압축 조성물을 형성한다. 약제학적으로 허용되는 액상 담체의 예로는 물, 유기 용매, 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방, 또는 이들의 배합물이 포함된다. 액상 담체는 가용화제, 유화제, 완충제, 방부제, 감미제, 풍미제, 현탁제, 증점제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투압 조절제, 또는 이들의 배합물과 같은 다른 적합한 약제학적 첨가제를 함유할 수 있다.
경구 또는 비경구 투여에 적합한 액상 담체의 예로는 물(바람직하게는 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체 등의 첨가제를 함유한다), 알코올 또는 이들의 유도체(일가 알코올 또는 글리콜과 같은 다가 알코올 포함) 또는 오일(예: 분별 코코넛유 및 낙화생유)이 포함된다. 비경구 투여를 위한 담체는 에틸 올레이트 및 이소프로필 미리스테이트와 같은 오일상 에스테르일 수도 있다. 압축 조성물을 위한 액상 담체는 할로겐화 탄화수소 또는 약제학적으로 허용되는 다른 추진제일 수 있다.
멸균 용액 또는 현탁액의 약제학적 액상 조성물은 비경구, 예를 들면, 근육내, 복강내, 경막외, 수막공간내, 정맥내 또는 피하 주사로 투여될 수 있다. 경구 또는 경점막 투여를 위한 약제학적 조성물은 액상 또는 고상의 조성물 형태를 가질 수 있다.
화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한 본 발명의 화합물은 통상의 좌약 형태로 직장 또는 질 투여될 수 있다. 비강내 또는 기관지내 흡입 투여를 위한 본 발명의 화합물은 수용액 또는 부분 수용액 중에 제형화된 후 에어로졸의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 활성 화합물과 이 활성 화합물에 불활성이고 피부에 무독성이며 피부를 통해 혈류 내로 약제를 전신 흡수되도록 전달하는 담체를 함유한 경피 패치를 사용함으로써 경피 투여될 수도 있다. 담체는 크림 및 연고, 페이스트, 젤 및 폐쇄 기구와 같은 여러 가지 형태를 가질 수 있다. 크림 및 연고는 수중유 또는 유중수 타입의 점성 액체 또는 반고체 유화액일 수 있다. 활성 성분을 함유한 석유 또는 친수성 석유에 분 산된 흡수성 분말로 구성되는 페이스트도 적합할 수 있다. 활성 성분을 담체와 함께 또는 담체 없이 함유한 저장 부위를 덮는 반투과성 막, 또는 활성 성분을 함유한 기질과 같은 다수의 폐쇄 기구를 사용하여 활성 성분을 혈류 내로 방출시킬 수 있다. 다른 폐쇄 기구들은 문헌에 공지되어 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 약제학적 조성물은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한 본 발명의 화합물을 함유하는 외에도, 상술한 바와 같은 치료적 유효량의 하나 이상의 통증 완화제 및/또는 상술한 바와 같은 치료적 유효량의 하나 이상의 다른 약제학적 활성제를 함유할 수도 있다. 따라서, 본 발명은 치료적 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물과 치료적 유효량의 하나 이상의 약제학적 활성제(예: 상술한 바와 같은 통증 완화제)를 함유한 약제학적 조성물도 제공한다. 예를 들면, 약제학적 조성물은 오피오이드 진통제를 포함한 하나 이상의 통증 완화제를 함유할 수 있다.
바람직하게, 약제학적 조성물은 정제 또는 캡슐과 같은 단위 제형의 형태를 갖는다. 이러한 제형에서 조성물은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한 활성 성분을 적합한 양으로 함유하는 단위 용량으로 다시 나뉠 수 있다. 단위 제형은 포장된 조성물, 예를 들면, 패킷 분말, 바이알, 앰풀, 예비 충전된 주사기 또는 액체 함유 사쉐일 수 있다. 단위 제형은, 예를 들면, 캡슐 또는 정제 자체이거나, 이러한 조성물들이 적합한 개수로 포장된 형태를 가질 수 있다.
따라서, 본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물 치료적 유효 단위 용량을 함유한 단위 제형 형태의 약제학적 조성물도 제공한다. 당업자가 알게 되듯이, 바람직한 단위 용량은, 예를 들면, 투여 방법과 치료하고자 하는 질환에 따라 달라질 것이다. 예를 들면, 통증 치료를 위한 경구 투여의 단위 용량은 바람직하게는 본 발명의 화합물 약 20 내지 약 300㎎이다.
본 발명은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한 본 발명의 화합물을 치료하고자 하는 포유동물에 공급하기 위한 치료 패키지도 제공한다. 바람직하게, 치료 패키지는 하나 이상의 본 발명의 화합물의 단위 제형과, 하나 이상의 단위 제형을 함유한 용기 및 포유동물에서 통증과 같은 질환의 치료를 위한 패키지의 사용 방법을 지시한 라벨을 함유한다. 바람직한 양태에서, 단위 제형은 정제 또는 캡슐 형태를 갖는다. 바람직한 양태에서, 각각의 단위 제형은 통증의 치료를 위한 치료적 유효량으로 이루어진다.
이하, 상기 일반적 반응식 1로부터 변형된 반응식 1a에 따르는 화학식 I의 예시적 화합물의 합성 방법을 설명한다.
중간체의 합성
디클로로 비닐포스포네이트(i)
트리메틸실릴 브로마이드(150mmol, 23g)를 주위 온도에서 건조 질소하에 교반하면서 20분에 걸쳐 디메틸 비닐포스포네이트(40mmol, 6.12g)의 메틸렌 클로라이드(100ml) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하고 진공하에 증발 건조시키고 잔류물을 톨루엔(2×30㎖)으로 2회 스트리핑하였다. 생성된 연한 오렌지색 오일을 밤새 진공(1토르) 처리하여 실릴 에스테르 10g(약 100%)을 수득하였다. 실릴 에스테르(39.6mmol, 10g)를 메틸렌 클로라이드(20㎖)에 용해시키고, 교반하에 수분을 배제하면서 오염화인(80mmol, 16.7g)의 메틸렌 클로라이드(100㎖) 현탁액에 적가하였다. 가벼운 발열 반응이 관찰되며, 혼합물을 약 1시간 동안 교반하였다. 생성된 투명 용액을 진공 증발시키고 잔류물을 감압하에 증류시켰다. 63 내지 66℃ 및 16토르에서 분별 증류하여 표제 화합물 5.2g(90%)을 무색의 오일로서 수득하였다.
디에틸 3,3'-[(비닐포스포릴)비스(옥시)]디벤조에이트(3)
에틸-3-하이드록시벤조에이트(8mmol, 1.329g) 및 트리에틸아민(8.3mmol, 829㎎)을 함유한 메틸렌 클로라이드(50㎖) 용액을 0℃에서 교반하면서 디클로로 비닐포스포네이트(4mmol, 0.58g)의 메틸렌 클로라이드(20㎖) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하고 물로 2회 세척하였다(각각 40㎖). 분리된 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 진공 중에 증발 건조하여 목적하는 표제 화합물 1.61g(86~99%)을 수득하였다. MS(APPI+): m/e 405 [M+H]+.
2,6-디아자-바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-8,9-디온(2)
3,4-디에톡시-3-사이클로부텐-1,2-디온(20mmol, 3.4g)의 메탄올(80㎖) 용액과 1,3-디아미노프로판(30mmol, 2.23g)의 메탄올(80㎖) 용액을 주위 온도에서 건조 질소하에 격렬하게 교반하면서 10분에 걸쳐 메탄올(130㎖)에 나란히 적가하였다. 교반을 밤새 계속한 후 침전된 생성물을 여과하고 빙냉 메탄올(10㎖)로 세척하였다. 얻어진 담황색 분말을 진공(1토르) 중에 건조하여 목적하는 표제 화합물 2.9g(88~95%)을 수득하였다. 융점 335℃. MS (ES-): m/e 151.1 [M-H]-.
실시예 1
디에틸 3,3'-[({2-[8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일]에틸}포스포릴)비스(옥시)]디벤조에이트
2,6-디아자-바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-8,9-디온(2)(4mmol, 608㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(60㎖) 현탁액을 건조 질소하에 교반하면서 오일 중의 60% 수소화나트륨(4.1mmol, 164㎎)로 처리하였다. 주위 온도에서 30분 후 황색의 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 디에틸 3,3'-[(비닐포스포릴)비스(옥시)]디벤조에이트(3)(4mmol, 1.618g)의 N,N-디메틸포름아미드(30㎖) 용액을 격렬하게 교반하면서 한번에 첨가하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고 진공 농축하고 잔류물을 5% 염화암모늄 수용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다(2×60㎖). 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조한 후 여과하고 증발 건조하였다. 잔류물(>1.5g)을 실리카겔(60g)로 플래쉬 크로마토그래피하였다. 2% 메탄올 클로로포름 용액으로 용리하여 목적하는 표제 화합물 600㎎(27%)을 백색 분말로서 수득하였다. 융점 116~7℃. MS (ES+): m/e 557.2 [M+H]+.
실시예 2
디에틸 2,2'-[({2-[8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일]에틸}포스포릴)비스(옥시)]디벤조에이트
이 화합물은 디에틸 2,2'-[(비닐포스포릴)비스(옥시)]디벤조에이트로부터 출발하여 실시예 1의 합성 방법에 따라 제조한다.
실시예 3
디에틸 4,4'-[({2-[8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일]에틸}포스포릴)비스(옥시)]디벤조에이트
이 화합물은 디에틸 4,4'-[(비닐포스포릴)비스(옥시)]디벤조에이트로부터 출발하여 실시예 1의 합성 방법에 따라 제조한다.
실시예 4
비스(4-아세틸페닐){2-[8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일]에틸}포스포네이트
이 화합물은 비닐-포스폰산 비스-(4-아세틸-페닐)에스테르로부터 출발하여 실시예 1의 합성 방법에 따라 제조한다.
실시예 5
비스(3-아세틸페닐){2-[8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일]에틸}포스포네이트
이 화합물은 비닐-포스폰산 비스-(3-아세틸-페닐)에스테르로부터 출발하여 실시예 1의 합성 방법에 따라 제조한다.
실시예 6
비스(2-아세틸페닐){2-[8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일]에틸}포스포네이트
이 화합물은 비닐-포스폰산 비스-(2-아세틸-페닐)에스테르로부터 출발하여 실시예 1의 합성 방법에 따라 제조한다.
생물학적 시험 방법(들)의 간단한 설명 및 결과의 요약
실시예 1의 화합물을 합성하고 후술하는 바와 같이 시험하였다.
개체
개별적으로 사육된 스프라그-다울리 래트를 래트 식이와 물에 자유롭게 접근하게 한다. 12시간의 광/12시간의 암 주기를 수행하였다(광 주기는 오전 6:00에서 오후 6:00까지). 동물의 유지 및 연구는 실험 동물 자원 보건 위원회의 국립 연구소에 의해 제공된 지침에 따라서 수행하였다. 이들 개체를 하기 시험에 사용하였다.
방법 - 프로스타글란딘 E2로 유도된 열 과민반응:
꼬리(래트)의 말단 10㎝를 38℃, 42℃, 46℃, 50℃ 또는 54℃로 데워진 물이 담긴 보온병 안에 넣었다. 동물이 물로부터 꼬리를 꺼내는 잠복기(초)를 통증의 척도로서 사용하였다. 동물이 20초 내에 꼬리를 꺼내지 않으면 실험자가 꼬리를 꺼내고 20초의 최대 잠복기를 기록하였다.
기저선 열 감도의 측정 후, 0.1㎎의 프로스타글란딘 E2(PGE2)를 꼬리의 말단 1㎝에 50㎕ 주입하여 열 과민반응을 일으켰다. PGE2를 주입하기 전(기저선)과 주입한 후 30분 뒤에 온도-효과 곡선을 작성하였다. 다른 종을 사용한 종래의 연구(예: 원숭이; Brandt et al., J. Pharmacol. Exper. Ther. 296:939, 2001) 및 최근의 연구 결과는, PGE2가 주입 후 15분 뒤에 최대가 되고 2시간 뒤에 소멸되는 투여량 및 시간 의존성 열 과민반응을 일으킨다는 사실을 보여준다.
화합물이 PGE2로 유도된 열 과민반응을 역전시키는 효능을 단일 투여량 경시 방법을 사용하여 평가하였다. 이 방법에서, PGE2를 주입하기 10분, 30분, 100분 또는 300분 전에 피검 화합물 단일 투여량을 경구 투여(PO)하였다. PGE2를 주입한 후 30분 뒤에 촉각 감도를 평가하였다.
데이터 분석
꼬리 움추림 잠복기를 최대 절반 증가시키는 온도(즉, T10)를 각각의 온도-효과 곡선으로부터 산출하였다. T10은 온도-효과 곡선 위에서 10초 위의 점과 아래 의 점 사이에 그려진 선으로부터 내삽에 의해 결정된다. 이 연구에서, 열 과민반응은 온도-효과 곡선에서의 좌측 이동 및 T10값의 감소로서 정의된다. 열 과민반응의 역전은 온도-효과 곡선의 기저선 및 T10값으로의 회복으로서 정의되고 하기 식에 따라 산출되었다.
(T10 약물+PGE2) - (T10 PGE2)
MPE(%) = ------------------------------- × 100
(T10 기저선) - (T10 PGE2)
위의 식에서,
T10 약물+PGE2는 PGE2와 배합된 약물을 투여한 후의 T10이고,
T10 PGE2는 PGE2를 단독으로 투여한 후의 T10이며,
T10 기저선은 대조 조건하에서의 T10이다.
100의 MPE(%)값은 PGE2 주사 없이 관찰되는 기저선 열 감도로의 완전한 회복을 가리킨다. 100%를 초과하는 값은 피검 화합물이 열 감도를 PGE2 주사 없이 관찰되는 기저선 열 감도보다 더 감소시킴을 가리킨다.
결과:
본 발명의 실시예 1은 10㎎/㎏의 용량(p.o.)에서 PGE2 유도성 열 과민반응을 40%로 역전시키기에 효과적이다.
본 명세서에서 분자량과 같은 물리적 특성 또는 화학식과 같은 화학적 특성에서 범위가 사용된 경우에는 특정한 양태에서의 범위들의 모든 조합과 하위 조합들도 포함되는 것으로 생각한다.
본 명세서에 인용되거나 설명된 각각의 특허, 특허 출원 및 문헌들은 본 명세서에 그 전문이 참조로서 기재된다.
당업자들은 본 발명의 바람직한 양태에 대해 본 발명의 정신에서 벗어남 없이 다수의 변형과 변화가 이루어질 수 있음을 알 것이다. 따라서, 첨부된 청구의 범위는 본 발명의 정신 및 범위에 속하는 이러한 모든 동등한 변형들은 포괄하는 것으로 생각된다.
Claims (67)
- 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.화학식 I
위의 화학식 I에서,A는 탄소수 1 내지 4의 알킬레닐 또는 탄소수 2 내지 4의 알케닐레닐이고,R1 및 R2는 독립적으로 수소이거나, -C(O)R3, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실 그룹, C1-C6 알킬 그룹 및 C1-C6 알콕시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 임의로 치환된 C5 내지 C7 아릴이되, 단 R1 및 R2 중 하나 이상은 수소가 아니고,R3은 독립적으로 수소, -OR4, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,R4는 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, OH, 알콕시 또는 C5 내지 C7 아릴이고,여기서 아릴 또는 헤테로아릴 잔기를 갖는 임의의 R3 내지 R6 그룹은 아릴 또는 헤테로아릴 잔기에서 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 약 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. - 제1항에 있어서, R1 및 R2 중 하나 이상이인 화합물.
- 제2항에 있어서, R1 및 R2 중 다른 하나가 수소인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1 및 R2가 둘 다인 화합물.
- 제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1 및 R2가 동일한 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 R3이 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
- 제6항에 있어서, R3이 알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 R3이 -OR4이고, 여기서 각각의 R4가 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
- 제8항에 있어서, 알킬이 에틸인 화합물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, A가 -(CH2)n-이고, n이 1 내지 4인 화합물.
- 제10항에 있어서, n이 2인 화합물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, R5 및 R6이 동일한 화합물.
- 제12항에 있어서, R5 및 R6이 각각 수소인 화합물.
- 제1항에 있어서,디에틸 3,3'-[({2-[8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2- 일]에틸}포스포릴)비스(옥시)]디벤조에이트,디에틸 2,2'-[({2-[8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일]에틸}포스포릴)비스(옥시)]디벤조에이트,디에틸 4,4'-[({2-[8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일]에틸}포스포릴)비스(옥시)]디벤조에이트,비스(4-아세틸페닐){2-[8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일]에틸}포스포네이트,비스(3-아세틸페닐){2-[8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일]에틸}포스포네이트, 또는비스(2-아세틸페닐){2-[8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일]에틸}포스포네이트인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염.
- 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.화학식 II
위의 화학식 II에서,R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는이되, 단 R1 및 R2 중 하나 이상은 수소가 아니고,
R3은 수소, -OR4, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,R4는 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록실, 알콕시 또는 C5 내지 C7 아릴이고,여기서 아릴 또는 헤테로아릴 잔기를 갖는 임의의 R1 내지 R6 그룹은 아릴 또는 헤테로아릴 잔기에서 할로겐, 시아노, 니트로 그룹, 하이드록실, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 약 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. - 제15항에 있어서, R5 및 R6이 동일한 화합물.
- 제15항에 있어서, R5 및 R6이 수소인 화합물.
- 제15항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1 및 R2가이고, 각각의 R3이 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
- 제15항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1 및 R2가이고, R3이 -OR4이며, 각각의 R4가 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
- 제19항에 있어서, 각각의 R3이 -OR4이고, 각각의 R4가 동일한 화합물.
- 화학식 III의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.화학식 III
위의 화학식 III에서,R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는이되, 단 R1 및 R2 중 하나 이상은 수소가 아니고,
R3은 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,여기서 임의의 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 아릴 또는 헤테로아릴 잔기에서 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 약 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. - 화학식 III의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.화학식 III
위의 화학식 III에서,R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는이되, 단 R1 및 R2 중 하나 이상은 수소가 아니고,
R3은 -OR4이고,R4는 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,여기서 임의의 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 아릴 또는 헤테로아릴 잔기에서 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 약 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. - 제1항 내지 제22항 중 어느 하나의 항에 따르는 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물.
- 화학식 2의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 형성하기에 효과적인 조건하에서 화학식 3의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조 방법.화학식 2
화학식 3
위의 화학식 2 및 3에서,A1은 탄소수 2 내지 4의 알케닐 또는 탄소수 2 내지 4의 알키닐이다. - 제24항에 있어서, 당해 반응으로부터 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 분리하는 방법을 추가로 포함하는 방법.
- 제24항 또는 제25항에 있어서, 화학식 2의 화합물을 염기로 처리하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제26항에 있어서, 염기가 나트륨 메톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드 또는 수소화나트륨인 방법.
- 제24항 내지 제27항 중 어느 하나의 항에 있어서, 반응이 비양성자성 용매 중에서 수행되는 방법.
- 제28항에 있어서, 비양성자성 용매가 N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라하이 드로푸란인 방법.
- 제24항 내지 제29항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학식의 디아미노알칸을 양성자성 용매 중에서 디알콕시스쿠아레이트와 반응시킴으로써 화학식 2의 화합물을 제조하는 방법.
- 제30항에 있어서, 양성자성 용매가 메탄올, 에탄올 또는 이들의 배합물인 방법.
- 제24항 내지 제31항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물의 반응이 약 0 내지 약 50℃의 온도에서 수행되는 방법.
- 제24항 내지 제32항 중 어느 하나의 항에 있어서,,
및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 비양성자성 용매 중에서 화학식
의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 3의 화합물을 제조하고, 여기서, A1이 C2-C4 알케닐 또는 C2-C4 알키닐이고, X가 할로겐인 방법.
- 제33항에 있어서, X가 Cl인 방법.
- 제24항 내지 제34항 중 어느 하나의 항에 있어서, A가 (CH2)n이고, n이 2인 방법.
- 제24항 내지 제34항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3이 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인 방법.
- 제24항 내지 제34항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3이 -OR4인 방법.
- 화학식 6의 이치환 디아미노알칸 유도체를 적합한 용매 중에서 화학식 1의 디알콕시스쿠아레이트와 반응시켜서 화학식 7의 삼치환 디아미노알칸 유도체를 수득하는 단계 및화학식 7의 삼치환 디아미노알칸 유도체를 탈보호하고 고리화하여 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는, 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조 방법.화학식 1
화학식 6
화학식 7
위의 화학식 1 및 6에서,R은 알콕시이고,Pg는 보호 그룹이다. - 제38항에 있어서, 용매가 아세토니트릴을 포함하는 방법.
- 제38항 또는 제39항에 있어서, 탈보호가 양성자성 산을 사용하여 수행되는 방법.
- 제40항에 있어서, 양성자성 산이 트리플루오로아세트산인 방법.
- 제41항에 있어서, 탈보호가 비양성자성 용매 중에서 수행되는 방법.
- 제42항에 있어서, 비양성자성 용매가 메틸렌 클로라이드인 방법.
- 제38항 내지 제43항 중 어느 하나의 항에 있어서, 고리화가 유기 염기를 사용하여 수행되는 방법.
- 제44항에 있어서, 유기 염기가 3급 아민인 방법.
- 제45항에 있어서, 3급 아민이 트리에틸아민인 방법.
- 제38항 내지 제46항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 분리하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제38항 내지 제46항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학식 3의 화합물을 주위 온도에서 비양성자성 용매 중에 화학식 5의 일보호 디아미노알칸과 반응시킴으로써 화학식 6의 이치환 디아미노알칸 유도체를 제조하는 방법.화학식 3
화학식 5
위의 화학식 3에서,A1은 C2-C4 알케닐 또는 C2-C4 알키닐이다. - 제48항에 있어서, 반응 단계가 화학식 3의 화합물을 화학식 5의 일보호 디아미노알칸에 첨가하는 단계를 포함하는 방법.
- 제38항에 있어서, 제조된 화학식 I의 화합물에서 A가 (CH2)n이고 n이 2인 방법.
- 제38항에 있어서, R3이 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인 방법.
- 제38항에 있어서, R3이 -OR4인 방법.
- 제22항 내지 제52항 중 어느 하나의 항에 따르는 방법에 의해 제조된 생성물.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 하나의 항에 따르는 하나 이상의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 포유동물에게 제1항 내지 제22항 중 어느 하나의 항에 따르는 치료적 유효량의 하나 이상의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 뇌허혈, 뇌경색, 뇌혈관경련, 뇌외상 및 이들의 혼합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 뇌 혈관 질환; 근육 경련; 간질, 경련중첩증 및 이들의 혼합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 경련성 장애; 저혈당증; 심장 정지; 질식 무산소증; 척수 손상 및 이들의 혼합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 질환의 치료 방법.
- 포유동물에게 제1항 내지 제22항 중 어느 하나의 항에 따르는 치료적 유효량의 하나 이상의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 녹내장, 당뇨성 말초 기관 합병증 및 이들의 혼합으로 이루 어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 질환의 치료 방법.
- 포유동물에게 제1항 내지 제22항 중 어느 하나의 항에 따르는 치료적 유효량의 하나 이상의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 불안 장애, 기분 장애, 정신분열증, 정신분열병형 장애, 분열정동성 장애 및 이들의 혼합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 질환의 치료 방법.
- 제57항에 있어서, 불안 장애가 공황 발작, 광장 공포증, 공황 장애, 특정 공포증, 사회 공포증, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 일반적 불안 장애, 격리 불안 장애, 또는 물질-유도성 불안 장애, 또는 이들의 혼합이고, 기분 장애가 양극성 장애이며, 우울 장애가 주요 우울 장애, 기분저하 장애, 물질-유도성 기분 장애, 또는 이들의 혼합이고, 기분 삽화(episode)가 주요 우울 삽화, 조증 삽화, 혼재성 삽화, 경조증 삽화, 또는 이들의 혼합인 방법.
- 포유동물에게 제1항 내지 제22항 중 어느 하나의 항에 따르는 치료적 유효량의 하나 이상의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 파킨슨 병, 헌팅던 병, 알츠하이머 병, 근위축성 측삭 경화증, 만성 치매, 인지 장애 및 이들의 혼합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 신경퇴행성 질환의 치료 방법.
- 포유동물에게 제1항 내지 제22항 중 어느 하나의 항에 따르는 치료적 유효량의 하나 이상의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 염증성 질환; 섬유근통; 대상포진의 합병증; 아편성 진통제에 대한 내성 예방; 중독성 약물 투여 정지의 증상 및 이들의 혼합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 질환의 치료 방법.
- 포유동물에게 제1항 내지 제22항 중 어느 하나의 항에 따르는 치료적 유효량의 하나 이상의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 통증의 치료 방법.
- 제61항에 있어서, 치료적 유효량의 하나 이상의 통증 완화제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제61항 또는 제62항에 있어서, 통증이 신경병증성 통증; 암성 통증; 췌장염, 복부, 골반부 또는 회음부와 관련된 내장 통증; 아랫쪽 등 또는 윗쪽 등, 척추, 섬유근통, 턱관절 또는 근막통 증후군과 관련된 근골격 통증; 골 또는 관절 퇴행성 질환과 관련된 골성 통증; 두통; 또는 감염, 겸상 적혈구 빈혈, 자가면역성 질환, 다발성 경화증, 치과 시술, 화상 또는 염증과 관련한 통증; 또는 이들의 혼합인 방법.
- 제63항에 있어서, 통증이 신경병증성 통증을 포함하고, 당뇨성 신경병증; 말초성 신경병증; 포진후 신경통; 삼차 신경통; 허리 신경근병증; 목 신경근병증; 섬유근통; 설인두 신경통; 반사성 교감신경 이영양증; 작열통; 시상 증후군; 신경근 발인손상; 환상지 통증, 반사성 교감신경 이영양증, 개흉술후 통증 및 이들의 혼합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 손상에 의해 일어난 신경 손상; 암; 화학적 손상; 독소; 영양 결핍; 바이러스 감염, 세균 감염 및 이들의 혼합 중 하나 이상과 관련된 방법.
- 제61항 또는 제62항에 있어서, 통증이 소섬유 신경병증, 대섬유 신경병증, 말초성 신경병증 또는 중추성 신경병증과 관련된 방법.
- 제61항 또는 제62항에 있어서, 통증이 포진후 신경통인 방법.
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