KR20070100233A - [2-(8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)알킬]포스폰산의 유도체 및 이의 제조 방법 - Google Patents
[2-(8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)알킬]포스폰산의 유도체 및 이의 제조 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20070100233A KR20070100233A KR1020077007974A KR20077007974A KR20070100233A KR 20070100233 A KR20070100233 A KR 20070100233A KR 1020077007974 A KR1020077007974 A KR 1020077007974A KR 20077007974 A KR20077007974 A KR 20077007974A KR 20070100233 A KR20070100233 A KR 20070100233A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- formula
- aryl
- alkyl
- pain
- Prior art date
Links
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 title claims abstract description 44
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 189
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 84
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 76
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 68
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 68
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 59
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 46
- -1 nitro, hydroxyl Chemical group 0.000 claims abstract description 43
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 85
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 74
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 46
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 44
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 37
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 18
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 16
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 16
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 16
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 12
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 11
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 9
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 8
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 8
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 8
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 7
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 7
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 claims description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 6
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 5
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 claims description 4
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 claims description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical group [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 claims description 3
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 claims description 3
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010029323 Neuromyopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 claims description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- XAHOAOYPKBGSCV-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-6-yl)ethyl-(3-ethoxycarbonylphenoxy)phosphoryl]oxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(OP(=O)(CCN2C3=C(C(C3=O)=O)NCCC2)OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)OCC)=C1 XAHOAOYPKBGSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000003195 fascia Anatomy 0.000 claims description 3
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 3
- 230000010503 organ complication Effects 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000012720 thalamic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010059109 Cerebral vasoconstriction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 2
- 206010021030 Hypomania Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 claims description 2
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011962 Substance-induced mood disease Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000395 Substance-induced mood disorder Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000031674 Traumatic Acute Stress disease Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000026345 acute stress disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036651 mood Effects 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 claims description 2
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 claims description 2
- 235000018343 nutrient deficiency Nutrition 0.000 claims description 2
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 claims description 2
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001716 specific phobia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 2
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 2
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 claims 2
- 208000017899 Foot injury Diseases 0.000 claims 1
- 206010061225 Limb injury Diseases 0.000 claims 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 claims 1
- 210000002640 perineum Anatomy 0.000 claims 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 25
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 18
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 11
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 9
- 0 Cc1cc(CC(*)=O)ccc1 Chemical compound Cc1cc(CC(*)=O)ccc1 0.000 description 8
- 102000014649 NMDA glutamate receptor activity proteins Human genes 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HAHZNBAAHVYVAT-UHFFFAOYSA-N 2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-ene-8,9-dione Chemical compound N1CCCNC2=C1C(=O)C2=O HAHZNBAAHVYVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 7
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 7
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- OEQHVZUSUILHAH-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[ethenyl-(3-ethoxycarbonylphenoxy)phosphoryl]oxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(OP(=O)(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)OCC)C=C)=C1 OEQHVZUSUILHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 7
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 7
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 6
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 6
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 6
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 5
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 5
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 5
- 230000002277 temperature effect Effects 0.000 description 5
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 4
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008542 thermal sensitivity Effects 0.000 description 4
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical group NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 3
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XECRHYRZJMRNHU-UHFFFAOYSA-N [chlorooxy(ethenyl)phosphoryl] hypochlorite Chemical compound ClOP(=O)(OCl)C=C XECRHYRZJMRNHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 3
- 229940090008 naprosyn Drugs 0.000 description 3
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229940063674 voltaren Drugs 0.000 description 3
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 2
- UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N (S)-AMPA Chemical compound CC=1ONC(=O)C=1CC(N)C(O)=O UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 2
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 2
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 2
- 206010014498 Embolic stroke Diseases 0.000 description 2
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 description 2
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 2
- 102000034570 NR1 subfamily Human genes 0.000 description 2
- 108020001305 NR1 subfamily Proteins 0.000 description 2
- 108020002076 NR2 subfamily Proteins 0.000 description 2
- 102000038100 NR2 subfamily Human genes 0.000 description 2
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010034620 Peripheral sensory neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 241000149788 Pseudophryne major Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 description 2
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 description 2
- MGVGMXLGOKTYKP-ZFOBEOMCSA-N acetic acid;(6s,8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-6,10,13-trimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound CC(O)=O.C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 MGVGMXLGOKTYKP-ZFOBEOMCSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical class C1(=CCC1)* 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 2
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 229940065410 feldene Drugs 0.000 description 2
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 229940089536 indocin Drugs 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 2
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 description 2
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005572 sensory peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 2
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940087652 vioxx Drugs 0.000 description 2
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 2
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 2
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 2
- AKTXOQVMWSFEBQ-LCYFTJDESA-N (5z)-2-amino-5-[(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)methylidene]-1,3-thiazol-4-one Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(\C=C/2C(N=C(N)S\2)=O)=C1 AKTXOQVMWSFEBQ-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- DAEKZKUAFVMFKP-UHFFFAOYSA-N 1-(7-tert-butyl-3,3-dimethyl-2h-1-benzofuran-5-yl)-4-cyclopropylbutan-1-one Chemical compound C=1C(C(CO2)(C)C)=C2C(C(C)(C)C)=CC=1C(=O)CCCC1CC1 DAEKZKUAFVMFKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLSJSJYNNPJZLB-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(2-acetylphenoxy)-ethenylphosphoryl]oxyphenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1OP(=O)(C=C)OC1=CC=CC=C1C(C)=O CLSJSJYNNPJZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPWDIXPFAHESAF-UHFFFAOYSA-N 1-[3,3-dimethyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)cyclopenta-1,4-dien-1-yl]-4-fluorobenzene Chemical compound C=1C(C)(C)C=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 BPWDIXPFAHESAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYDSHGYTEKERJQ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[(3-acetylphenoxy)-ethenylphosphoryl]oxyphenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(OP(=O)(OC=2C=C(C=CC=2)C(C)=O)C=C)=C1 JYDSHGYTEKERJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAEXNZPSYPFYMM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(4-acetylphenoxy)-ethenylphosphoryl]oxyphenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1OP(=O)(C=C)OC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 SAEXNZPSYPFYMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- AXWLKJWVMMAXBD-UHFFFAOYSA-N 1-butylpiperidine Chemical compound CCCCN1CCCCC1 AXWLKJWVMMAXBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQCXMYUCNSJSKG-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphorylethene Chemical compound COP(=O)(OC)C=C CQCXMYUCNSJSKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPCWDBCEHWHJGX-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2-methylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1C LPCWDBCEHWHJGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-O 1-methylpiperidin-1-ium Chemical compound C[NH+]1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- YQOPNAOQGQSUHF-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylpyrrolidine Chemical compound CC(C)N1CCCC1 YQOPNAOQGQSUHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAVJTSLIGAGALR-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2,2-trifluoroacetyl)cyclooctan-1-one Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C1CCCCCCC1=O ZAVJTSLIGAGALR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXMZBNYLCVTRGB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethoxyphenyl)-3-(4-methylsulfonylphenyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazine Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=NN(N=CC=C2)C2=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 NXMZBNYLCVTRGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpiperidine Chemical compound CC1CCCCN1 NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- DFSFLZCLKYZYRD-UHFFFAOYSA-N 3,4-diethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound CCOC1=C(OCC)C(=O)C1=O DFSFLZCLKYZYRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- RPTFKXDBRBKHQU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-oxo-3-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1C1=COC(=O)N1C1=CC=CC=C1 RPTFKXDBRBKHQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000003808 Amyloid Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 206010061666 Autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000017283 Bile Duct disease Diseases 0.000 description 1
- 206010005052 Bladder irritation Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005462 Cation channels Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013647 Drowning Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 208000024720 Fabry Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000034846 Familial Amyloid Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102100029458 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2A Human genes 0.000 description 1
- 102100022630 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2B Human genes 0.000 description 1
- 102100022631 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2C Human genes 0.000 description 1
- 102100022626 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2D Human genes 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010019889 Hereditary neuropathic amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 101000823051 Homo sapiens Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010020631 Hypergammaglobulinaemia benign monoclonal Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010027951 Mood swings Diseases 0.000 description 1
- 108091008644 NR2D Proteins 0.000 description 1
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010033119 Ovarian abscess Diseases 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010034240 Pelvic congestion Diseases 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O Piperidinium(1+) Chemical compound C1CC[NH2+]CC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O Pyrrolidinium ion Chemical compound C1CC[NH2+]C1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940013181 advil Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940072359 anaprox Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940059756 arava Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-O benzylaminium Chemical compound [NH3+]CC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229940110331 bextra Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022257 bipolar II disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 229940047475 cataflam Drugs 0.000 description 1
- 229940047495 celebrex Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006381 corpus luteum cyst Diseases 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- DFLRGCFWSRELEL-UHFFFAOYSA-N cyclobut-2-en-1-one Chemical compound O=C1CC=C1 DFLRGCFWSRELEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O cyclohexylammonium Chemical compound [NH3+]C1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950000393 darbufelone Drugs 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 229940070230 daypro Drugs 0.000 description 1
- 230000003210 demyelinating effect Effects 0.000 description 1
- 229940075911 depen Drugs 0.000 description 1
- 229940003382 depo-medrol Drugs 0.000 description 1
- WAZQAZKAZLXFMK-UHFFFAOYSA-N deracoxib Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C1=CC(C(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 WAZQAZKAZLXFMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003314 deracoxib Drugs 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- KXZOIWWTXOCYKR-UHFFFAOYSA-M diclofenac potassium Chemical compound [K+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KXZOIWWTXOCYKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004515 diclofenac potassium Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072701 dolobid Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 201000003511 ectopic pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- MWSMNBYIEBRXAL-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydroxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 MWSMNBYIEBRXAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- NNYBQONXHNTVIJ-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=C1C(C=CC=C1CC)=C1N2 NNYBQONXHNTVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 1
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 239000004083 gastrointestinal agent Substances 0.000 description 1
- 229940127227 gastrointestinal drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940062737 gengraf Drugs 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002344 gold compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940015045 gold sodium thiomalate Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 108091008634 hepatocyte nuclear factors 4 Proteins 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-O hydron piperazine Chemical compound [H+].C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002927 hydroxychloroquine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940073062 imuran Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- XVQUOJBERHHONY-UHFFFAOYSA-N isometheptene Chemical compound CNC(C)CCC=C(C)C XVQUOJBERHHONY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003046 isometheptene Drugs 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940063718 lodine Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960001293 methylprednisolone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960000334 methylprednisolone sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 201000005328 monoclonal gammopathy of uncertain significance Diseases 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O morpholinium Chemical compound [H+].C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229940072709 motrin Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethylamine Chemical compound CCN(C)C DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940063121 neoral Drugs 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000025661 ovarian cyst Diseases 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004662 parecoxib Drugs 0.000 description 1
- TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N parecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 210000003903 pelvic floor Anatomy 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 229940072689 plaquenil Drugs 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- JDOZJEUDSLGTLU-VWUMJDOOSA-N prednisolone phosphate Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JDOZJEUDSLGTLU-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960002943 prednisolone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 229940096111 prelone Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- ZNZJJSYHZBXQSM-UHFFFAOYSA-N propane-2,2-diamine Chemical compound CC(C)(N)N ZNZJJSYHZBXQSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229940087462 relafen Drugs 0.000 description 1
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000697 sensory organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 description 1
- AGHLUVOCTHWMJV-UHFFFAOYSA-J sodium;gold(3+);2-sulfanylbutanedioate Chemical compound [Na+].[Au+3].[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O AGHLUVOCTHWMJV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 229940087854 solu-medrol Drugs 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000005198 spinal stenosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- PWEBUXCTKOWPCW-UHFFFAOYSA-L squarate Chemical compound [O-]C1=C([O-])C(=O)C1=O PWEBUXCTKOWPCW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 108091008646 testicular receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- MIMJSJSRRDZIPW-UHFFFAOYSA-N tilmacoxib Chemical compound C=1C=C(S(N)(=O)=O)C(F)=CC=1C=1OC(C)=NC=1C1CCCCC1 MIMJSJSRRDZIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 201000007905 transthyretin amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-O triethanolammonium Chemical compound OCC[NH+](CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N tris-hydroxymethyl-methyl-ammonium Chemical compound OC[N+](C)(CO)CO DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공된다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
A는 탄소수 1 내지 4의 알킬레닐 또는 탄소수 2 내지 4의 알케닐레닐이고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소이거나, -C(O)R3, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 임의로 치환된 C5 내지 C7 아릴이되, 단 R1 및 R2 중 하나 이상은 수소가 아니고,
R3은 독립적으로 수소, -OR4, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R4는 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록실, 알콕시 또는 C5 내지 C7 아릴이고,
여기서 아릴 또는 헤테로아릴 잔기를 갖는 임의의 R3 내지 R6 그룹은 아릴 또는 헤테로아릴 잔기에서 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 약 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
이들 화합물의 제조 방법과 각종 질환의 치료를 위한 이들 화합물의 사용 방법도 개시된다.
N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체 길항제, 뇌 혈관 질환, 통증, 통증 완화제
Description
본 발명은 [2-(8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)알킬]포스폰산의 유도체 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체 길항제로서 특히 유용하다.
글루타메이트와 아스파르테이트는 중추 신경계에서 필수 아미노산과 주요 흥분성 신경 전달물질로서의 이중적 역할을 수행한다. 네 종류 이상의 흥분성 아미노산 수용체인 NMDA, AMPA(2-아미노-3-(메틸-3-하이드록시이속사졸-4-일)프로파노산), 카이네이트 및 향대사성 수용체가 존재한다. 이들 흥분성 아미노산 수용체는 광범위한 신호전달 과정을 조절한다. 예를 들면, NMDA 수용체의 활성화는 다수의 질환에서 흥분독성과 신경세포사를 유발하는 주요한 과정이며, 두부 외상, 뇌졸중 및 심장 정지 후의 저산소증과 허혈을 초래하는 것으로 보인다. 또한, NMDA 수용체는 기억 및 학습과 같은 다수의 고도 인지 기능의 기초가 되는 시냅스 가소성, 특정한 침해 수용성 경로 및 통증 지각에서 중요한 역할을 수행한다. 추가로, NMDA 수용체의 특정한 성질들은 이들이 의식 자체의 기초가 되는 뇌에서의 정보 처 리에 관련되었을 수 있음을 제시한다.
NMDA 수용체는 중추 신경계 전체에 편재되어 있다. NMDA 수용체는 글루타메이트와 글리신에 의해 활성화될 때 나트륨, 칼륨 및 칼슘 이온의 흐름을 조절하는 리간드 개폐형 양이온 채널이다. 구조적으로, NMDA 수용체는 NR1 및 NR2로 표시되는 2개의 주요 서브유닛을 함유한 헤테로다중체 채널로 구성된다고 생각된다. 이러한 서브유닛은 글리신 결합 부위, 글루타메이트 결합 부위 및 폴리아민 결합 부위를 함유한다. NR1 서브유닛에 대해서는 다수의 접합 변이들이 동정된 반면, NR2 서브유닛에 대해서는 4개의 개별적 서브유닛 타입(NR2A, NR2B, NR2C 및 NR2D)이 동정되었다. NMDA 수용체는 NMDA 수용체/채널 착물의 이온 운반체의 기공 안에 위치하는 Mg++ 결합 부위도 함유한다.
실제적인 전임상 및 임상적 증거는 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체의 억제제가 다수의 질환을 치료하기 위한 치료 효능을 갖는다는 사실을 설명한다. NMDA 수용체의 억제에 반응한다고 믿어지는 질환으로는 뇌허혈(예: 뇌졸중), 또는 혈전색전성 또는 출혈성 뇌졸중과 같은 질환을 초래하는 뇌경색, 또는 뇌혈관경련과 같은 뇌혈관 질환; 뇌외상; 근육 경련; 및 간질 또는 경련중첩증과 같은 경련성 장애가 포함된다. NMDA 수용체 길항제는 아편성 진통제에 대한 내성을 예방하거나 중독성 약물 투여 중지의 증상 억제에 도움을 주기 위해서 사용될 수도 있다.
각종 질환을 치료하기 위한 개념의 증거를 설명하기 위하여 동물 및 사람의 임상 연구에 사용되는 다수의 NMDA 수용체 길항제가 최근의 화합물의 스크리닝에 의해 동정되었다. 일반적으로 NMDA 수용체 길항제는 경구 투여시 NMDA 수용체 아 형의 선택성 및/또는 생물학적 활성이 결여되기 때문에 NMDA 수용체 길항제의 임상적 유용성을 입증하기가 어렵다. 따라서, 아형 선택성 및/또는 경구 효능을 갖는 NMDA 수용체 길항제를 위한 연구가 계속되고 있다.
한 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
위의 화학식 I에서,
A는 탄소수 1 내지 4의 알킬레닐 또는 탄소수 2 내지 4의 알케닐레닐이고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소이거나, -C(O)R3, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 임의로 치환된 C5 내지 C7 아릴이되, 단 R1 및 R2 중 하나 이상은 수소가 아니고,
R3은 수소, -OR4, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R4는 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, OH, 알콕시 또는 C5 내지 C7 아릴이고,
여기서 아릴 또는 헤테로아릴 잔기를 갖는 임의의 R3 내지 R6 그룹은 아릴 또는 헤테로아릴 잔기에서 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 약 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
일부 추가의 양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
위의 화학식 II에서,
R3은 수소, -OR4, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R4는 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, OH, 알콕시 또는 C5 내지 C7 아릴이고,
여기서 아릴 또는 헤테로아릴 잔기를 갖는 임의의 R3 내지 R6 그룹은 아릴 또는 헤테로아릴 잔기에서 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 약 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
일부 추가의 양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
위의 화학식 III에서,
R3은 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서 임의의 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 아릴 또는 헤테로아릴 잔기에서 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 약 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 III
위의 화학식 III에서,
R3은 -OR4이고,
R4는 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서 임의의 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 아릴 또는 헤테로아릴 잔기에서 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 약 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 설명된 하나 이상의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는 조성물을 제공한다.
일부 추가의 양태에서, 본 발명은
화학식 2의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 형성하기에 효과적인 조건하에서 화학식 3의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염의 제조 방법을 제공한다.
위의 화학식 2 및 3에서,
A1은 탄소수 2 내지 4의 알케닐 또는 탄소수 2 내지 4의 알키닐이다.
일부 추가의 양태에서, 본 발명은
화학식 6의 이치환 디아미노알칸 유도체를 적합한 용매 중에서 화학식 1의 디알콕시스쿠아레이트로 처리하여 화학식 7의 삼치환 디아미노알칸 유도체를 수득하는 단계 및
화학식 7의 삼치환 디아미노알칸 유도체를 탈보호하고 고리화하여 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염의 제조 방법을 제공한다.
위의 화학식 1 및 6에서,
Pg는 보호 그룹이고,
R은 알콕시, 바람직하게는 C1-C4 알콕시이다.
다른 양태에서, 본 발명은 상기 임의의 방법에 의해 제조된 생성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 설명된 치료적 유효량의 하나 이상의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 뇌허혈, 뇌경색, 뇌혈관경련 및 이들의 혼합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 뇌 혈관 질환; 뇌외상; 근육 경련; 간질, 경련중첩증 및 이들의 혼합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 경련성 장애; 저혈당증; 심장 정지; 질식 무산소증; 척수 손상 및 이들의 혼합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 상기 설명된 치료적 유효량의 하나 이상의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 하나 이상의 질환의 치료 방법을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 녹내장, 당뇨성 말초 기관 합병증 및 이들의 혼합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 상기 설명된 치료적 유효량의 하나 이상의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 하나 이상의 질환의 치료 방법을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 불안 장애, 기분 장애, 정신분열증, 정신분열병형 장애, 분열정동성 장애 및 이들의 혼합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 상기 설명된 치료적 유효량의 하나 이상의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 하나 이상의 질환의 치료 방법을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 파킨슨 병, 헌팅던 병, 알츠하이머 병, 근위축성 측삭 경화증, 만성 치매, 인지 장애 및 이들의 혼합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 신경퇴행성 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 상기 설명된 치료적 유효량의 하나 이상의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 하나 이상의 질환의 치료 방법을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 염증성 질환, 섬유근통, 대상포진의 합병증, 아편성 진통제에 대한 내성 예방, 중독성 약물 투여 정지의 증상 및 이들의 혼합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 상기 설명된 치료적 유효량의 하나 이상의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 하나 이상의 질환의 치료 방법을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 통증의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 상기 설명된 치료적 유효량의 하나 이상의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 통증의 치료 방법을 제공한다.
일부의 양태에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 I의 바람직한 화합물이다.
특정한 양태에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 II의 바람직한 화합물이고, 이 화학식 II의 화합물은 화학식 I의 바람직한 화합물이다.
달리 언급하지 않는 한,
본 명세서에서 사용되는 "알킬"은 탄소수 1 내지 12의 지방족 탄화수소 사슬을 의미하고, 제한 없이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오-펜틸, n-헥실 및 이소헥실과 같은 직쇄 또는 분지쇄를 포함한다. 저급 알킬은 탄소수 1 내지 3의 알킬을 의미한다. 본 발명의 일부의 양태에서, 알킬은 바람직하게는 C1 내지 C8, 더욱 바람직하게는 C1 내지 C6이다.
본 명세서에서 사용되는 "알킬레닐"은 알킬 그룹(또는 이가 알킬 그룹) 연결기, 예를 들면, -CH2- 또는 -(CH2)2-를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "알케닐"은 1 내지 3개의 이중 결합을 함유하는 탄소수 2 내지 7의 직쇄 또는 분지쇄의 지방족 탄화수소를 의미한다. 알케닐의 예는 비닐, 프로프-1-에닐, 알릴, 메탈릴, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐 또는 부트-3-에닐과 같은 직쇄 또는 분지쇄의 일-, 이- 또는 다불포화 그룹이다.
본 명세서에서 사용되는 "알케닐레닐"은 알케닐 그룹(또는 이가 알케닐 그룹) 연결기를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "알키닐"은 1 내지 3개의 삼중 결합을 함유할 수 있는 탄소수 2 내지 7의 직쇄 또는 분지쇄의 지방족 탄화수소를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "아실"은 R이 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹인 R-C(=O)- 그룹을 의미한다. 예를 들면, C2 내지 C7 아실 그룹은 R이 탄소수 1 내지 6 의 알킬 그룹인 R-C(=O)- 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "알칸설포닐"은 R이 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹인 R-S(O)2- 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "아릴"은 페닐 또는 나프틸과 같은 5 내지 13원의 모노- 또는 바이-카보사이클릭 방향족 고리를 의미한다. 바람직하게, 아릴 잔기를 함유한 그룹은 고리 안에 탄소수가 5 내지 7인 모노사이클릭이다. 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택될 수 있는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 13원의 탄소 함유 모노- 또는 바이-사이클릭 방향족 고리를 의미한다. 바람직하게, 헤테로아릴 잔기를 함유한 그룹은 1 내지 2개의 고리 구성원이 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 5 내지 7원의 모노사이클릭 고리이다. 아릴 또는 헤테로아릴 잔기를 함유한 그룹은 아래에 정의된 바와 같이 임의로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "아로일"은 Ar-C(=O)- 그룹을 의미하고, 여기서, Ar은 상기 정의된 바와 같은 아릴이다. 예를 들면, C6 내지 C14 아로일 잔기는 Ar이 5 내지 13원의 방향족 카보사이클릭 고리인 Ar-C(=O)- 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "치환"이란 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 약 5개, 바람직하게는 1 내지 약 3개의 치환체를 갖는 아릴 또는 헤테로아릴과 같은 잔기를 일컫는다. 바람직한 치환체는 할로겐, 하이드록실 또는 C1-C6 알킬이다.
본 발명의 일부의 양태에서, R5 및 R6은 바람직하게는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 하이드록실이거나 동일하고, 더욱 바람직하게는 수소이다.
다른 양태에서, A는 바람직하게는 알킬레닐 그룹 -(CH2)n-이고, 여기서, n은 1 내지 3, 더욱 바람직하게는 1 내지 2, 가장 바람직하게는 2이다.
다른 양태에서, R3은 독립적으로 수소, -OR4, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 또 다른 양태에서, R3은 수소, -OR4 또는 C1 내지 C6 알킬이다.
다른 양태에서, R4는 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 또 다른 양태에서, R4는 수소 또는 C1 내지 C6 알킬, 예를 들면, 에틸이다.
다른 양태에서, R1 및 R2는 바람직하게는 독립적으로 수소 또는 이되, 단 R1 및 R2 중 하나 이상은 수소가 아니고, R3은 독립적으로 수소, -OR4, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, R4는 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
또 다른 양태에서, R1 및 R2는 바람직하게는 독립적으로 수소 또는 이되, 단 R1 및 R2 중 하나 이상은 수소가 아니고, R3은 수소, -OR4 또는 C1 내지 C6 알킬이며, R4는 수소 또는 C1 내지 C6 알킬이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태에서,
A는 화학식 -(CH2)n-의 알킬레닐 그룹이고,
n은 2이며,
R3은 C1 내지 C3 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 -OR4이고,
R4는 C1 내지 C3 알킬, 바람직하게는 에틸이다.
바람직한 특정 양태에서, R5와 R6은 둘 다 수소이다.
일부 바람직한 양태에서, 페닐 고리 위의 카보닐 치환체는 페닐 고리의 2-, 3- 또는 4-위치, 더욱 바람직하게는 (아래의 첫 번째 바람직한 화합물과 같이) 페닐 고리의 3-위치에 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물 중 일부의 바람직한 예로는,
디에틸 3,3'-[({2-[8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일]에틸}포스포릴)비스(옥시)]디벤조에이트(실시예 1),
디에틸 2,2'-[({2-[8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일]에틸}포스포릴)비스(옥시)]디벤조에이트,
디에틸 4,4'-[({2-[8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일]에틸}포스포릴)비스(옥시)]디벤조에이트,
비스(4-아세틸페닐){2-[8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일]에틸}포스포네이트,
비스(3-아세틸페닐){2-[8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일]에틸}포스포네이트,
비스(2-아세틸페닐){2-[8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일]에틸}포스포네이트, 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염이 포함된다.
추가의 양태에서, 본 발명은 R1 및 R2 중 하나가 수소인 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 제공한다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자 및/또는 인 원자를 함유할 수 있기 때문에 광학 이성체 및 디아스테레오머로 존재할 수 있다. 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 입체화학을 고려하지 않고서 표시할지라도, 본 발명은 이러한 광학 이성체와 디아스테레오머는 물론, 라세미체 및 분해된 에난티오머 순수 R 및 S 입체이성체과, R 및 S 입체이성체의 다른 혼합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염도 포함한다.
일부의 양태에서는 한 종류의 에난티오머를 원하는 경우에, 대응하는 에난티오머를 실질적으로 함유하지 않는 에난티오머를 제공할 수 있다. 이와 같이, 대응하는 에난티오머를 실질적으로 함유하지 않는 에난티오머란 분리 기술에 의해서 분리(isolate 또는 separate)되거나 대응하는 에난티오머를 함유하지 않도록 제조된 화합물을 의미한다. "실질적으로 함유하지 않는다" 함은 한 종류의 에난티오머를 더 현저하게 높은 비율로 포함하는 화합물을 의미한다. 바람직한 양태에서, 화합물은 바람직한 에난티오머를 약 90중량% 이상의 비율로 포함한다. 본 발명의 다른 양태에서, 화합물은 바람직한 에난티오머를 약 99중량% 이상의 비율로 포함한다. 바람직한 에난티오머는 당업자들에게 공지된 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 키랄염의 형성 및 결정화를 포함한 임의의 방법에 의해 라세미 혼합물로부터 분리되거나 본 명세서에 설명된 방법으로 제조될 수 있다[참조: Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H. et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972].
당업자는 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염에는 토오토머도 존재할 수 있음을 알 것이다. 본 발명은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염에 표시되어 있지 않더라도 이러한 모든 토오토머도 포함한다.
본 발명에 유용한 화합물은 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염도 포함한다. "약제학적으로 허용되는 염"이란 약제학적으로 허용되는 염기와 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 첨가하여 상응하는 염을 형성함으로써 생성한 임의의 화합물을 의미한다. "약제학적으로 허용되는" 물질은 독물학적 관점으로부터 약제학적 응용에 사용되도록 허용되고 활성 성분에 악영향을 미치지 않는 물질을 의미한다. 바람직하게, 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 알칼리 금속(나트륨, 칼륨, 리튬) 또는 알칼리 토금속(칼슘, 마그네슘) 염이거나, 암모니아 또는 염기성 아민으로부터 유래된 약제학적으로 허용되는 양이온과 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 염이다. 후자의 예로는 제한 없이 암모늄, 모노-, 디-, 또는 트리메틸암모늄, 모노-, 디- 또는 트리에틸암모늄, 모노-, 디-, 또는 트리프로필암모늄(이소 및 노르말), 에틸디메틸암모늄, 벤질디메틸암모늄, 사이클로헥실암모늄, 벤질암모늄, 디벤질암모늄, 피페리디늄, 모르폴리늄, 피롤리디늄, 피페라지늄, 1-메틸피페리디늄, 1-이소프로필피롤리디늄, 1,4-디메틸피페라지늄, 1-n-부틸피페리디늄, 2-메틸피페리디늄, 1-에틸-2-메틸피페리디늄, 모 노-, 디- 또는 트리에탄올암모늄, 트리스-(하이드록시메틸)메틸암모늄 또는 페닐모노에탄올암모늄이 포함된다.
화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한 본 발명의 화합물은 하기 반응식 및 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 반응식 1에 도시된 바와 같이 편리하게 제조될 수 있다. 요컨대, 디알콕시스쿠아레이트(1)와 디아미노알칸을 약 0 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 20 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 메탄올, 에탄올 등과 같은 적합한 양성자성 용매 중에서 반응시켜 화학식 2의 바이사이클릭 중간체를 제조한다. "적합한 용매"란 아민과 스쿠아레이트를 둘 다 적어도 부분적으로 용해시킬 수 있고 이들 모두와 실질적으로 반응하지 않는 용매를 의미한다. 전형적으로, 반응 시간은 약 10 내지 약 25시간, 더욱 바람직하게는 약 12 내지 약 18시간이다.
일부의 바람직한 양태에서, 디아미노프로판은 1,3-디아미노프로판이다. 일 부의 바람직한 양태에서, R은 C1 내지 C4 알콕시이다. 가장 바람직하게, 디알콕시스쿠아레이트는 각각의 R이 -OEt인 디에톡시스쿠아레이트이다. 일부의 양태에서, R5와 R6은 둘 다 수소이다. 추가의 양태에서, R5와 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록실, 알콕시 또는 C5 내지 C7 아릴이다. 각각의 알킬, 알콕시 및 C5 내지 C7 아릴은 상기 논의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
바이사이클릭 중간체(2)의 음이온은 N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 비양성자성 용매 중에서 바이사이클릭 중간체(2)를 수소화물 또는 알콕사이드(예: 나트륨 메톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 수소화나트륨 등)와 같은 적합한 염기와 접촉시켜서 형성할 수 있다. 이 음이온을 이어서 포스포네이트 에스테르 중간체(3){여기서, A1은 바람직하게는 (CH2)2이나 C2-C4 알케닐 또는 C2-C4 알키닐일 수도 있고, R1 및 R2는 바람직하게는 이다}로 처리한다. 이 혼합물을 주위 온도에서 약 10 내지 약 25시간, 더욱 바람직하게는 약 12 내지 약 18시간 동안 교반한다. 플래쉬 크로마토그래피 또는 고압 액체 크로마토그래피와 같은 적합한 정제 기술을 사용하여 반응 혼합물로부터 화학식 I의 목적 화합물을 분리한다.
포스포네이트 에스테르 중간체(3)는 화학식 4의 화합물을 약 0 내지 약 30℃의 온도에서 디클로로메탄 등과 같은 적합한 비양성자성 용매 중에 포스포노 디할 라이드(i)(여기서, X는 할라이드이고, A1은 상기 정의된 바와 같으며, R1 및 R2는 이다)로 알킬화하여 제조할 수 있다. 바람직한 양태에서, A1은 (CH2)2이고 X는 Cl이다. 반응 시간은 약 10 내지 약 25시간, 더욱 바람직하게는 약 12 내지 약 16시간이다. "적합한 용매"란 두 반응물 모두를 적어도 부분적으로 용해시킬 수 있고 두 반응물 모두와 실질적으로 반응하지 않는 용매를 의미한다. 바람직하게는 (반응 부산물인 산 할라이드와 반응하도록) 반응 중에 유기 아민과 같은 산 제거제를 반응 혼합물에 임의로 첨가하여 중간체(3)를 형성한다. 유기 아민은 바람직하게는 2급 또는 3급 아민이고, 더욱 바람직하게는 트리에틸아민과 같은 3급 아민이다.
다른 방법으로, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염은 주위 온도에서 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 비양성자성 용매 중에 중간체(3)(이 중간체의 제조 방법은 앞에서 설명하였다)을 일보호 디아미노알칸(5)에 첨가하여 얻을 수 있다. 디아미노알칸은 3급-부톡시카보닐과 같은 적합한 보호 그룹 Pg를 사용하여 일보호될 수 있다. 얻어진 이치환 디아미노알칸 유도체(6)를 바람직하게는 주위 온도에서 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에 디알콕시스쿠아레이트(1)로 처리하여 삼치환 디아미노알칸 유도체(7)를 수득한다. 화합물(7)을 메틸렌 클로라이드와 같은 적합한 비양성자성 용매 중에서, 예를 들면, 트리플루오로아세트산을 사용하여 탈보호한 후, 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들면, 유기 염기, 바람직하게는 트리에틸아민과 같은 3급 아민을 사 용하여 고리화한다. 당업자들은 이 합성 방법에서 사용될 수 있는 적합한 보호 그룹을 쉽게 알 수 있을 것이다.
본 발명의 대표적 화합물들의 더욱 상세한 합성 방법은 하기 실시예에서 설명하겠다.
화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한 본 발명의 화합물은 포유동물에 투여시 NMDA 길항제로서 작용하며, 따라서 포유동물에서의 NMDA 수용체의 억제가 효과적인 각종 질환의 치료에 유용하다. 본 명세서에서 "치료(treat 또는 treating)"란 질환을 적어도 부분적으로 또는 완전히 완화, 억제, 예방, 호전 및/또는 경감시킨다는 의미이다. 예로서 "치료"는 문제의 질환을 부분적으로 또는 완전히 완화, 호전 또는 경감시킨다는 의미를 포함한다. 또한, 예를 들면, "치료"는 통증 진행을 전적으로 또는 부분적으로 억제(즉, 예방)한다는 의미를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "포유동물"은 사람과 같은 온혈 척추 동물을 일컫는다.
따라서, 본 발명은 NMDA 수용체의 억제를 필요로 하는 포유동물에게 치료적 유효량의 하나 이상의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 NMDA 수용체의 억제가 효과적일 수 있는 질환의 치료 방법을 제공한다.
어떤 식으로든 이론에 구애되지 않길 바라면서, 본 발명의 화합물은 포유동물에 투여된 후 상응하는 포스폰산(즉, 화학식 I에서 R1 및/또는 R2가 수소이다)을 형성한다고 믿어진다. 놀랍게도, 본 발명의 화합물은 포유동물에 경구 투여될 때 이러한 상응하는 포스폰산에 비해서 개선된 생체이용율을 갖는 것으로 밝혀졌다. 추가로, 본 발명의 화합물은 포유동물에 투여된 후 NMDA 수용체 위의 특정 결합 부위에 대해 유일무이한 친화성과 선택성을 갖는다. 이러한 유일무이한 친화성과 선택성으로 인하여 더욱 낮은 투여량에서 효과적인 치료가 제공되고/거나 목표의 치료를 제공하는 투여량에서 더욱 적은 부작용을 일으킨다고 믿어진다. 이것은 치료하고자 하는 질환이 통증인 경우에 특히 뚜렷하다.
다른 양태에서, 본 발명은 글루타메이트 이상과 관련된 하나 이상의 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료적 유효량의 하나 이상의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 경구 투여하는 단계를 포함하는, 글루타메이트 이상과 관련된 하나 이상의 질환의 치료 방법을 제공한다. 본 명세서에서 사용된 "관련된다" 함은 글루타메이트 이상에 의해 직접 또는 간접적으로 일어나는 질환을 가리킨다. "글루타메이트 이상"은 글루타메이트 및/또는 이의 수용체가 기여 인자로서 연루된 질환 또는 장애에 의해 일어나는 임의의 상태를 일컫는다. 글루타메이트 이상과 관련되는 것으로 믿어지는 질환으로는 제한 없이 뇌허혈(예: 뇌졸중), 또는 혈전색전성 또는 출혈성 뇌졸중과 같은 질환을 초래하는 뇌경색, 또는 뇌혈관경련을 포함하나 이로 한정되지 않는 뇌 혈관 질환 등의 글루타메이트 이상과 관련된 혈관 질환; 뇌외상; 근육 경련; 간질 또는 경련중첩증과 같은 경련성 장애; 녹내장; 통증; 공황 발작, 광장 공포증, 공황 장애, 특정 공포증, 사회 공포증, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 일반적 불안 장애, 격리 불안 장애, 또는 물질-유도성 불안 장애와 같은 불안 장애; 양극성 장애(예: 양극성 I 장애, 양극성 II 장애 및 순환성 장애), 우울 장애(예: 주요 우울 장애, 기분저하 장애, 또는 물질-유도성 기분 장애), 기분 삽화(episode)(예: 주요 우울 삽화, 조증 삽화, 혼재성 삽화 및 경조증 삽화)와 같은 기분 장애; 정신분열증; 분열정동성 장애; 정신분열병형 장애; 기억 손실과 같은 인지 장애; 및 파킨슨 병, 헌팅던 병, 알츠하이머 병, 근위축성 측삭 경화증, 또는, 예를 들면, 루이체 병, 알츠하이머 병, 전측두 치매 또는 AIDS와 관련한 만성 치매와 같은 만성 신경퇴행성 질환이 포함된다. 상기 열거된 정신분열증, 기분 장애 및 불안 장애와 같은 정신 장애에 대해서는 각각의 정신 장애에 대한 더 완전한 설명을 위하여 문헌을 참조한다[참조: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition, Washington, DC, American Psychiatric Association (1994)].
글루타메이트 이상과 관련된 것으로 믿어지는 추가의 질환으로는 염증성 질환; 저혈당증; 당뇨성 말초 기관 합병증; 심장 정지; 익수, 폐 수술 및 뇌외상 등으로 인한 질식 무산소증 및 척수 손상이 포함된다. 본 발명의 화합물은 섬유근통, 과민성 장 증후군 및 포진후 신경통의 예방과 같은 대상포진의 합병증을 치료하는 데에도 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 아편성 진통제에 대한 내성을 예방하거나 중독성 약물 투여 중지의 증상 억제에 도움을 주기 위해서도 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 상술된 각각의 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 하나 이상의 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 경구 투여하는 단계를 포함하는 상술된 각각의 질환의 치료 방법을 제공한다.
바람직한 한 양태에서, 본 발명에 유용한 화합물은 통증의 치료에 사용된다. 통증은, 예를 들면, 급성 통증(단기성) 또는 만성 통증(재발성 또는 지속성)일 수 있다. 또한, 통증은 중추성 또는 말초성일 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 급성 또는 만성 통증의 예로는 염증성 통증, 근골격 통증, 골성 통증, 요천골 통증, 경부통 또는 상부 요통, 내장 통증, 체성 통증, 신경병증성 통증, 암통, 화상통 또는 치통과 같은 손상 또는 수술에 의한 통증, 또는 편두통 또는 긴장성 두통과 같은 두통, 또는 이들 통증의 혼합이 포함된다. 당업자는 이들 통증이 서로 중복될 수 있음을 알 것이다. 예를 들면, 염증에 의해 유발된 통증이 사실상 내장 또는 근골격 통증일 수도 있다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한 본 발명에 유용한 화합물은 말초 또는 중추 신경계의 손상 또는 이의 병인학적 변화 등과 관련된 신경병증성 통증; 암성 통증; 복부, 골반부 및/또는 회음부 또는 췌장염 등과 관련된 내장 통증; 아랫쪽 등 또는윗쪽 등, 척추, 섬유근통, 턱관절 또는 근막통 증후군 등과 관련된 근골격 통증; 골관절염, 류마티스성 관절염 또는 척추 협착증 등과 같은 골 또는 관절 퇴행성 질환과 관련된 골성 통증; 편두통 또는 긴장성 두통과 같은 두통; 또는 HIV와 같은 감염, 겸상 적혈구 빈혈, 자가면역성 질환, 다발성 경화증, 또는 골관절염 또는 류마티스성 관절염과 같은 염증과 관련된 통증 등의 만성 통증의 치료를 위해 포유동물에게 투여된다.
더욱 바람직한 양태에서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한 본 발명에 유용한 화합물은 본 명세서에 설명된 방법에 따라서 신경병증성 통증, 내장 통증, 근골격 통증, 골성 통증, 암성 통증 또는 염증성 통증 또는 이들의 혼합인 만성 통증을 치료하는 데에 사용된다. 염증성 통증은 골관절염, 류마티스성 관절염, 수술 또는 손상과 같은 다수의 의학적 상태와 관련될 수 있다. 신경병증성 통증은 말초성 신경병증성 통증, 중추성 신경병증성 통증 또는 이들의 혼합을 포함한다. 신경병증성 통증은, 예를 들면, 당뇨성 신경병증, 포진후 신경통, 삼차 신경통, 복합 부위 통증 증후군, 허리 또는 목 신경근병증, 섬유근통, 설인두 신경통, 반사성 교감신경 이영양증, 작열통, 시상 증후군, 신경근 발인손상, 의미불명 단클론 감마병증(MGUS) 신경 장애, 사르코이드 다발신경병증, HIV 치료에 사용된 약제 등 다양한 원인에서 발생된 HIV-관련성 신경병증, 결합 조직 질환을 동반한 말초 신경병증과 같은 말초 신경병증, 신생물성 감각 신경병증, 가족성 아밀로이드 다발신경병증, 후천성 아밀로이드 다발신경병증, 유전성 신경병증, 신부전을 동반한 신경병증, 유전성 감각 자율신경병, 페브리 병(Fabry's disease), 셀리악 병(Celiac disease), 또는 환상지 통증, 반사성 교감신경 이영양증 또는 개흉술후 통증과 같은 말초 및/또는 중추 감작을 유발하는 손상에 의해 일어난 신경 손상, 화학요법제 또는 다른 질병 치료제에 의해 유발된 신경병증을 포함한 암, 화학적 손상, 비소성 신경병증과 같은 독소, 영양 결핍, 또는 대상포진 또는 HIV-관련성 신경병증 등의 바이러스성 또는 세균성 감염, 또는 이들의 혼합과 관련될 수 있다. 본 발명의 화합물의 사용 방법은 전이성 침윤, 통증 지방증, 화상, 또는 시상 질환에 관련한 중추성 통증에서 파생되는 신경병증성 통 증의 치료 방법도 포함한다.
상술된 신경병증성 통증은 일부 환경에서는 특발성 소섬유 통증 감각 신경병증과 같은 "통증성 소섬유 신경병증", 또는 탈수초 신경병증 또는 축삭 신경병증 또는 이들의 혼합과 같은 "통증성 대섬유 신경병증"으로 분류될 수도 있다. 이러한 신경병증들은, 예를 들면, 본 명세서에 전문을 참조로서 기재한 문헌[참조: J. Mendell et al., N. Engl. J. Med. 2003, 348:1243-1255]에 더욱 상세히 설명되어 있다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 방법은 사실상 체성 및/또는 내장 통증인 통증을 치료하는 데에 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 체성 통증으로는 수술 중에 경험하는 구조체 조직 또는 연조직 손상, 치과 시술, 화상 또는 외상성 신체 손상과 관련한 통증이 포함된다. 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 내장 통증의 예로는 궤양 대장염, 과민성 장 증후군, 과민성 방광, 크론병, 류마티즘(관절통), 종양, 위염, 췌장염, 장기 감염, 또는 담관 질환 또는 이들의 혼합과 관련하거나 그로부터 기인한 통증이 포함된다. 당업자는 본 발명의 방법에 따라 치료되는 통증은 통각과민, 이질통 또는 이들 둘 모두일 수도 있음을 알 것이다. 추가로, 만성 통증은 말초 또는 중추 감작을 수반하거나 수반하지 않을 수 있다.
화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한 본 발명에 유용한 화합물은 여성-특이적 통증으로 불리울 수도 있는 여성 질환과 관련한 급성 및/또는 만성 통증의 치료에도 사용될 수 있다. 이러한 그룹의 통증으로는 월경, 배란, 임신 또는 분만, 유산, 자궁외 임신, 역류성 월경, 소포 또는 황체 낭 파열, 골반 내장의 자극, 자궁근종, 샘근육증, 자궁내막증, 감염 및 염증, 골반 기관 허혈, 폐색, 복강내 유착, 골반 내장의 해부학적 염좌, 난소 농양, 골반 기저부의 손실, 종양, 골반 울혈 또는 비부인과 병인의 연관통과 관련한 통증을 포함하는, 여성이 주로 또는 유일하게 경험하는 통증이 포함된다.
상기 언급된 바와 같이, 용어 "치료"란 통증의 진행을 전체 또는 부분적으로 억제(즉, 예방)한다는 의미도 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 통증의 진행을 부분 또는 전체적으로 억제하기 위하여 포유동물이 통증을 경험하기 전에 포유동물에 투여될 수 있다.
일부의 양태에서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한 본 발명에 유용한 화합물은 수술과 관련한 통증의 진행을 부분 또는 전체적으로 억제하기 위하여 수술 전 또는 도중에 투여될 수 있다. 바람직한 양태에서, 본 발명에 유용한 화합물은 바람직하게는 수술하기 약 0.25 내지 약 4시간 전에 투여된다. 더 긴 시간의 수술을 위해서는 화합물의 생체내 반감기(T1/2)에 해당하는 시간 간격으로 수술 중에 투여를 반복하는 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한 본 발명에 유용한 화합물을 수술 전에 투여하면, 수술 후에 투여되는 오피오이드 진통제(예: 모르핀)와 같은 다른 통증 완화제의 효능 및/또는 효과를 증가시킬 수 있고/거나 수술후 통증의 치료에 필요한 통증 완화제의 양을 감소시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 본 발명에 유용한 화합물을 수술 전 또는 도중에 투여하는 단계와, 오피오이드 진통제와 같은 치료적 유효량의 하나 이상의 통증 완화제를 수술 후 또는 도중에 투여하는 단계를 포함하는 수술과 관련한 통증의 치료 방법을 제공한다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 수술 후에도 바람직하게는 하나 이상의 통증 완화제와 함께 포유동물에게 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 "수술"이란 모든 치료, 진단 및/또는 미용학적 처치, 붕괴, 활동, 방사, 제거, 또는 제한 없이 혈액, 혈관, 지방, 피부, 연결 조직, 근육, 내부 장기, 선, 골, 연골, 신경, 골수, 근막, 뇌막, 감각 기관, 뇌 또는 척수를 포함한 조직, 기관 또는 신체 체계의 화학적 또는 물리적 변화를 포함한다. 수술은, 예를 들면, 전형적인 기술 이외에도 레이저, 초음파 및 방사선과 같은 최근의 수술 기법을 사용하여 포유동물에 시행되는 수술도 포함한다.
다른 양태에서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한 본 발명에 유용한 화합물은 신경병증성 통증 진행을 전체 또는 부분적으로 억제하기 위하여 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 수축된 대상포진을 갖는 포유동물 또는 암 치료를 받을 포유동물과 같이 신경병증성 통증이 진행될 위험이 있는 포유동물에게 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구 투여 또는 비경구 투여, 예를 들면, 근육내, 복강내, 경막외, 수막공간내, 정맥내, 피하, 설하 또는 비강내와 같은 점막내, 질, 직장 또는 경피 투여를 포함한 당업자들에게 공지된 임의의 방법으로 투여될 수 있다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 경구, 점막내 또는 정맥내로 투여된다.
화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한 본 발명의 화합물은 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료적 유효량으로 투여된다. 본 명세서에서 사용된 "치료적 유효량"이란 포유동물에서 문제의 질환을 치료하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 최소량 이상을 의미한다. 치료적 유효량은 사용되는 특정 조성물, 투여 경로, 증상의 정도 및 치료되는 특정 환자와 같은 여러 가지 인자에 따라서 달라질 것이다. 투여되는 화합물의 치료적 유효량을 결정하기 위하여 주치의는, 예를 들면, 목적하는 증상 완화 수준이 도달될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시켜서 환자에서 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염의 효능을 평가할 수 있다. 그런 다음 목적하는 결과를 달성하도록 연속적인 용량 요법을 변경한다. 예를 들면, 경구 투여의 경우 본 발명의 화합물을 목적하는 증상 완화 수준이 도달될 때까지 바람직하게는 3㎎/㎏에서 1000㎎/㎏의 양으로 점진적으로 증가시켜서 환자에 투여한다. 그런 다음 목적하는 결과가 달성되도록 바람직하게는 약 20㎎/day 내지 약 1200㎎/day의 경구 용량 범위로 연속적인 용량 요법을 변경할 수 있다. 유사한 기술을 사용하여 생체이용율 데이터를 기준으로 정맥내 또는 근육내 경로와 같은 다른 투여 경로에 대한 유효량 범위를 결정할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한 본 발명의 화합물은, 포유동물에 존재하는 임의의 다른 의학적 상태를 치료하기 위해 사용되는 성분들과 같은 하나 이상의 기타의 약제학적 활성제와 함께 포유동물에 투여될 수 있다. 이러한 약제학적 활성제의 예로 는 통증 완화제, 항혈관형성제, 항암제, 항당뇨병제, 항감염제 또는 위장약 또는 이들의 배합물이 포함된다.
하나 이상의 다른 약제학적 활성제는 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한 치료적 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물과 함께 동시에 투여(개별적으로 동시에 투여되거나 하나의 약제학적 조성물 안에 함께 투여)되고/거나 순차적으로 투여될 수 있다.
다른 약제학적 활성제의 투여 방법은 본 발명의 화합물에 사용되는 투여 경로와 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들면, 다른 약제학적 활성제는 경구 투여 또는 비경구 투여, 예를 들면, 근육내, 복강내, 경막외, 수막공간내, 정맥내, 비강내 또는 설하와 같은 점막내, 피하 또는 경피 투여될 수 있다. 바람직한 투여 경로는 선택된 특정한 약제학적 활성제 및 당업자들에 공지된 이의 추천 투여 경로(들)에 따라서 달라질 것이다.
약제학적 활성제에 대한 더욱 상세한 내용은 문헌에서 찾을 수 있다[참조: Physicians' Desk Reference, 55th Edition, 2001, published by Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ]. 각각의 이들 활성제는 당업계에 공지된 치료적 유효량 및 요법에 따라서 투여될 수 있다[참조: Physicians' Desk Reference, 55th edition, 2001, published by Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ].
본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한 본 발명의 화합물은 포유동물의 통증을 치료하기 위한 하나 이상의 다른 통증 완화제와 함께 포유동물에 투여될 수 있다. "통증 완화제"란 통증 증상을 직접 또는 간접적으로 치료하는 임의의 약제를 의미한다. 간접적 통증 완화제의 예로는, 예를 들면, 항류마티스제와 같은 소염제가 포함된다.
하나 이상의 다른 통증 완화제는 본 발명의 화합물과 함께 동시에 투여(개별적으로 동시에 투여되거나 하나의 약제학적 조성물 안에 함께 투여)되고/거나 순차적으로 투여될 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 통증 완화제는 이들 둘 모두가 포유동물의 체내에서 통증을 치료하도록 특정한 시간 동안 존재하게 하는 방식으로 투여된다.
다른 통증 완화제의 투여 방법은 본 발명의 화합물에 사용되는 투여 경로와 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들면, 오피오이드는 바람직하게는 경구, 정맥내 또는 근육내 경로로 투여된다.
당업자는 포유동물에 투여되는 다른 통증 완화제의 용량은 문제의 특정한 통증 완화제 및 목적하는 투여 경로에 따라서 달라질 것임을 알 것이다. 따라서, 다른 통증 완화제는 당업자들에게 공지된 방법에 따라서 조제 및 투여될 수 있다[참조: Physicians' Desk Reference, 55th edition, 2001, published by Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ].
화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있는 통증 완화제의 예로는 비마약성 진통제 또는 마약성 진통제와 같은 진통제; 비스테로이드성 소염제(NSAID), 스테로이드 또는 항류마티스제와 같은 소염제; 베타 아드레날린성 차단제, 맥각 유도체 또 는 이소메텝텐과 같은 편두통 제제; 아미트립틸린, 데시프라민 또는 이미프라민과 같은 트리사이클릭 항우울제; 가바펜틴, 카바마제핀, 토피라메이트, 나트륨 발프로에이트 또는 페니토인과 같은 항간질제; α2 작용제; 또는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제/선택적 노르에피네프린 흡수 억제제, 또는 이들의 배합물이 포함된다. 당업자는 후술되는 일부의 약제들이 통증 및 염증과 같은 다수의 질환들을 완화시키는 작용을 하는 반면 다른 약제들은 통증과 같은 하나의 질환만을 완화시킬 수 있다는 사실을 알 것이다. 다중적 특성을 갖는 약제의 특정한 예가 아스피린이다. 아스피린은 고용량으로 투여시 소염 특성을 갖지만 저용량에서는 진통 특성만 갖는다. 통증 완화제는 상술한 약제들의 배합물을 포함할 수 있는데, 예를 들면, 통증 완화제는 마약성 진통제와 비마약성 진통제의 배합물일 수 있다.
본 발명에 유용한 비마약성 진통제의 예로는 살리실레이트, 예를 들면, 아스피린, 이부프로펜(MOTRIN, ADVIL), 케토프로펜(ORUDIS), 나프록센(NAPROSYN), 아세타미노펜, 인도메타신 또는 이들의 배합물이 포함된다. 사이클로부텐 유도체와 함께 사용될 수 있는 마약성 진통제의 예로는 오피오이드 진통제, 예를 들면, 펜테닐, 서펜타닐, 모르핀, 하이드로모르폰, 코데인, 옥시코돈, 부프레노르핀 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염 또는 이들의 배합물이 포함된다. 사이클로부텐 유도체와 함께 사용될 수 있는 소염제의 예로는 제한 없이 아스피린; 이부프로펜; 케토프로펜; 나프록센; 에토돌락(LODINE); COX-2 억제제, 예를 들면, 셀레콕시브(CELEBREX), 로페콕시브(VIOXX), 발데콕시브(BEXTRA), 파레콕시브, 에토리콕시브(MK663), 데라콕시브, 2-(4-에톡시-페닐)-3-(4-메탄설포닐-페닐)-피라졸로[1,5-b]피리다진, 4-(2-옥소-3-페닐-2,3-디하이드로옥사졸-4-일)벤젠설폰아미드, 다르부펠론, 플로설라이드, 4-(4-사이클로헥실-2-메틸-5-옥사졸릴)-2-플루오로벤젠설폰아미드, 멜록시캄, 니메설라이드, 1-메틸설포닐-4-(1,1-디메틸-4-(4-플루오로페닐)사이클로펜타-2,4-디엔-3-일)벤젠, 4-(1,5-디하이드로-6-플루오로-7-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-(2)-벤조티오피라노(4,3-c)피라졸-1-일)벤젠설폰아미드, 4,4-디메틸-2-페닐-3-(4-메틸설포닐)페닐)사이클로-부테논, 4-아미노-N-(4-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸)-티아졸-2-일)-벤젠 설폰아미드, 1-(7-3급-부틸-2,3-디하이드로-3,3-디메틸-5-벤조푸라닐)-4-사이클로프로필 부탄-1-온, 또는 생리적으로 허용되는 이들의 염, 에스테르 또는 용매 화합물; 설린닥(CLINORIL); 디클로페낙(VOLTAREN); 피록시캄(FELDENE); 디플루니살(DOLOBID), 나부메톤(RELAFEN), 옥사프로진(DAYPRO), 인도메타신(INDOCIN); 또는 스테로이드, 예를 들면, PEDIAPED 프레드니솔론 나트륨 포스페이트 경구 용액, SOLU-MEDROL 메틸프레드니솔론 나트륨 석시네이트 주사액, 프레드니솔론 시럽(PRELONE)이 포함된다.
류마티스성 관절염의 치료에 바람직하게 사용되는 소염제의 추가의 예로는 EC-NAPROSYN 서방형 정제, NAPROSYN, ANAPROX 및 ANAPROX DS 정제 및 NAPROSYN 현탁액(제조원: Roche Labs) 형태로 상업적으로 구입가능한 나프록센, 셀레콕시브 정제(CELEBREX), 로페콕시브(VIOXX), 베타메타손(CELESTONE), 페 니실라민 캡슐(CUPRAMINE), 적정 페니실라민 정제(DEPEN), 메틸프레드니솔론 아세테이트 주사용 현탁액(DEPO-MEDROL), 레플루노마이드 정제(ARAVATM), 설파살라진 서방형 정제(AZULFIDIINE EN-tabs), 피록시캄 캡슐(FELDENE), 디클로페낙 칼륨 정제(CATAFLAM), 디클로페낙 나트륨 서방형 정제(VOLTAREN), 디클로페낙 나트륨 지속형 정제(VOLTAREN-XR), 또는 에타네레셉트 생성물(ENBREL)이 포함된다.
염증, 특히 류마티스성 관절염의 치료에 사용되는 다른 약제의 예로는 사이클로스포린 캡슐(GENGRAFTM), 사이클로스포린 캡슐 또는 경구 용액(NEORAL) 또는 아자티오프린 정제 또는 IV 주사액(IMURAN)과 같은 면역억제제; 인도메타신 캡슐 경구 현탁액 또는 좌약(INDOCIN); 하이드록시클로로퀸 설페이트(PLAQUENIL); 또는 인플릭시맙 재조합형 IV 주사액(REMICADE); 또는 오라노핀 또는 금 나트륨 티오말레이트 주사액(MYOCHRISYINE)과 같은 금 화합물이 포함된다.
본 발명의 바람직한 양태에서는 통증의 치료를 위해 하나 이상의 본 발명의 화합물을 앞서 설명된 방법에 따라서 하나 이상의 오피오이드 진통제와 함께 투여한다. 본 발명의 화합물은 모르핀과 같은 하나 이상의 오피오이드 진통제와 함께 투여되는 경우 상승적으로 통증 인지를 감소시키고 통증 완화 지속기를 증가시키고/거나 부작용을 감소시키는 유리한 효과를 갖는다.
화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한 본 발명의 화합물은 순물질(즉, 그 자체)로 투여되거나, 하나 이상의 약제학 적으로 허용되는 담체를 함유한 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염과, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 함유한 약제학적 조성물도 제공한다. 본 발명의 약제학적 조성물 중에 존재하는 바람직한 화합물은 앞서 바람직한 화합물로서 설명된 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 담체는 조성물 중의 다른 성분들과 상용가능하고 생물학적으로 허용되는 것들이다. 약제학적 조성물은 상술된 바와 같이 NMDA 수용체를 억제하는 것이 유익한 각종 질환을 치료하기 위하여 포유동물에 투여될 수 있다.
본 발명에 유용한 약제학적 조성물은 당업자들에게 공지된 액체 또는 고체와 같은 임의의 형태를 가질 수 있다. 성분들의 비율은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염의 용해도와 화학적 성질 및 선택된 투여 경로와 같은 인자들에 따라 달라질 것이다. 이러한 조성물은 허용가능한 약제학적 방법에 따라서 제조된다[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)].
약제학적 조성물은 치료적 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 외에도, 약제학적 조성물의 제조를 위해 당업자들에게 공지된 하나 이상의 다른 성분들을 포함할 수 있다. 이러한 성분들의 예로는 풍미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충전제, 활택제, 압축 보조제, 결합제, 정 제 붕해제, 캡슐화 재료, 유화제, 완충제, 방부제, 감미제, 증점제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투압 조절제, 또는 이들의 배합물이 포함된다.
고상의 약제학적 조성물은 바람직하게는 하나 이상의 고상 담체와, 임의로 풍미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충전제, 활택제, 압축 보조제, 결합제 또는 정제 붕해제 또는 캡슐화 재료와 같은 하나 이상의 다른 첨가제를 함유한다. 적합한 고상 담체의 예로는 인산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토오스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리딘, 저융점 왁스 또는 이온 교환 수지, 또는 이들의 배합물이 포함된다. 분말상의 약제학적 조성물에서, 담체는 바람직하게는 미분된 활성 성분과 혼합된 미분 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 필수의 압축 특성을 갖는 담체 및 임의로 다른 첨가제와 함께 적합한 비율로 혼합되고, 적합한 모양과 크기로 압축된다. 분말 또는 정제와 같은 고상의 약제학적 조성물은 바람직하게는 활성 성분을 99% 정도로 함유한다.
액상의 약제학적 조성물은 바람직하게는 하나 이상의 본 발명의 화합물과 하나 이상의 액상 담체를 함유하여, 예를 들면, 용액, 현탁액, 유화액, 시럽, 엘릭시르 또는 압축 조성물을 형성한다. 약제학적으로 허용되는 액상 담체의 예로는 물, 유기 용매, 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방, 또는 이들의 배합물이 포함된다. 액상 담체는 가용화제, 유화제, 완충제, 방부제, 감미제, 풍미제, 현탁제, 증점제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투압 조절제, 또는 이들의 배합물과 같은 다른 적합한 약제학적 첨가제를 함유할 수 있다.
경구 또는 비경구 투여에 적합한 액상 담체의 예로는 물(바람직하게는 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체 등의 첨가제를 함유한다), 알코올 또는 이들의 유도체(일가 알코올 또는 글리콜과 같은 다가 알코올 포함) 또는 오일(예: 분별 코코넛유 및 낙화생유)이 포함된다. 비경구 투여를 위한 담체는 에틸 올레이트 및 이소프로필 미리스테이트와 같은 오일상 에스테르일 수도 있다. 압축 조성물을 위한 액상 담체는 할로겐화 탄화수소 또는 약제학적으로 허용되는 다른 추진제일 수 있다.
멸균 용액 또는 현탁액의 약제학적 액상 조성물은 비경구, 예를 들면, 근육내, 복강내, 경막외, 수막공간내, 정맥내 또는 피하 주사로 투여될 수 있다. 경구 또는 경점막 투여를 위한 약제학적 조성물은 액상 또는 고상의 조성물 형태를 가질 수 있다.
화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한 본 발명의 화합물은 통상의 좌약 형태로 직장 또는 질 투여될 수 있다. 비강내 또는 기관지내 흡입 투여를 위한 본 발명의 화합물은 수용액 또는 부분 수용액 중에 제형화된 후 에어로졸의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 활성 화합물과 이 활성 화합물에 불활성이고 피부에 무독성이며 피부를 통해 혈류 내로 약제를 전신 흡수되도록 전달하는 담체를 함유한 경피 패치를 사용함으로써 경피 투여될 수도 있다. 담체는 크림 및 연고, 페이스트, 젤 및 폐쇄 기구와 같은 여러 가지 형태를 가질 수 있다. 크림 및 연고는 수중유 또는 유중수 타입의 점성 액체 또는 반고체 유화액일 수 있다. 활성 성분을 함유한 석유 또는 친수성 석유에 분 산된 흡수성 분말로 구성되는 페이스트도 적합할 수 있다. 활성 성분을 담체와 함께 또는 담체 없이 함유한 저장 부위를 덮는 반투과성 막, 또는 활성 성분을 함유한 기질과 같은 다수의 폐쇄 기구를 사용하여 활성 성분을 혈류 내로 방출시킬 수 있다. 다른 폐쇄 기구들은 문헌에 공지되어 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 약제학적 조성물은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한 본 발명의 화합물을 함유하는 외에도, 상술한 바와 같은 치료적 유효량의 하나 이상의 통증 완화제 및/또는 상술한 바와 같은 치료적 유효량의 하나 이상의 다른 약제학적 활성제를 함유할 수도 있다. 따라서, 본 발명은 치료적 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물과 치료적 유효량의 하나 이상의 약제학적 활성제(예: 상술한 바와 같은 통증 완화제)를 함유한 약제학적 조성물도 제공한다. 예를 들면, 약제학적 조성물은 오피오이드 진통제를 포함한 하나 이상의 통증 완화제를 함유할 수 있다.
바람직하게, 약제학적 조성물은 정제 또는 캡슐과 같은 단위 제형의 형태를 갖는다. 이러한 제형에서 조성물은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한 활성 성분을 적합한 양으로 함유하는 단위 용량으로 다시 나뉠 수 있다. 단위 제형은 포장된 조성물, 예를 들면, 패킷 분말, 바이알, 앰풀, 예비 충전된 주사기 또는 액체 함유 사쉐일 수 있다. 단위 제형은, 예를 들면, 캡슐 또는 정제 자체이거나, 이러한 조성물들이 적합한 개수로 포장된 형태를 가질 수 있다.
따라서, 본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물 치료적 유효 단위 용량을 함유한 단위 제형 형태의 약제학적 조성물도 제공한다. 당업자가 알게 되듯이, 바람직한 단위 용량은, 예를 들면, 투여 방법과 치료하고자 하는 질환에 따라 달라질 것이다. 예를 들면, 통증 치료를 위한 경구 투여의 단위 용량은 바람직하게는 본 발명의 화합물 약 20 내지 약 300㎎이다.
본 발명은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한 본 발명의 화합물을 치료하고자 하는 포유동물에 공급하기 위한 치료 패키지도 제공한다. 바람직하게, 치료 패키지는 하나 이상의 본 발명의 화합물의 단위 제형과, 하나 이상의 단위 제형을 함유한 용기 및 포유동물에서 통증과 같은 질환의 치료를 위한 패키지의 사용 방법을 지시한 라벨을 함유한다. 바람직한 양태에서, 단위 제형은 정제 또는 캡슐 형태를 갖는다. 바람직한 양태에서, 각각의 단위 제형은 통증의 치료를 위한 치료적 유효량으로 이루어진다.
이하, 상기 일반적 반응식 1로부터 변형된 반응식 1a에 따르는 화학식 I의 예시적 화합물의 합성 방법을 설명한다.
중간체의 합성
디클로로 비닐포스포네이트(i)
트리메틸실릴 브로마이드(150mmol, 23g)를 주위 온도에서 건조 질소하에 교반하면서 20분에 걸쳐 디메틸 비닐포스포네이트(40mmol, 6.12g)의 메틸렌 클로라이드(100ml) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하고 진공하에 증발 건조시키고 잔류물을 톨루엔(2×30㎖)으로 2회 스트리핑하였다. 생성된 연한 오렌지색 오일을 밤새 진공(1토르) 처리하여 실릴 에스테르 10g(약 100%)을 수득하였다. 실릴 에스테르(39.6mmol, 10g)를 메틸렌 클로라이드(20㎖)에 용해시키고, 교반하에 수분을 배제하면서 오염화인(80mmol, 16.7g)의 메틸렌 클로라이드(100㎖) 현탁액에 적가하였다. 가벼운 발열 반응이 관찰되며, 혼합물을 약 1시간 동안 교반하였다. 생성된 투명 용액을 진공 증발시키고 잔류물을 감압하에 증류시켰다. 63 내지 66℃ 및 16토르에서 분별 증류하여 표제 화합물 5.2g(90%)을 무색의 오일로서 수득하였다.
디에틸 3,3'-[(비닐포스포릴)비스(옥시)]디벤조에이트(3)
에틸-3-하이드록시벤조에이트(8mmol, 1.329g) 및 트리에틸아민(8.3mmol, 829㎎)을 함유한 메틸렌 클로라이드(50㎖) 용액을 0℃에서 교반하면서 디클로로 비닐포스포네이트(4mmol, 0.58g)의 메틸렌 클로라이드(20㎖) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하고 물로 2회 세척하였다(각각 40㎖). 분리된 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 진공 중에 증발 건조하여 목적하는 표제 화합물 1.61g(86~99%)을 수득하였다. MS(APPI+): m/e 405 [M+H]+.
2,6-디아자-바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-8,9-디온(2)
3,4-디에톡시-3-사이클로부텐-1,2-디온(20mmol, 3.4g)의 메탄올(80㎖) 용액과 1,3-디아미노프로판(30mmol, 2.23g)의 메탄올(80㎖) 용액을 주위 온도에서 건조 질소하에 격렬하게 교반하면서 10분에 걸쳐 메탄올(130㎖)에 나란히 적가하였다. 교반을 밤새 계속한 후 침전된 생성물을 여과하고 빙냉 메탄올(10㎖)로 세척하였다. 얻어진 담황색 분말을 진공(1토르) 중에 건조하여 목적하는 표제 화합물 2.9g(88~95%)을 수득하였다. 융점 335℃. MS (ES-): m/e 151.1 [M-H]-.
실시예 1
디에틸 3,3'-[({2-[8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일]에틸}포스포릴)비스(옥시)]디벤조에이트
2,6-디아자-바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-8,9-디온(2)(4mmol, 608㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(60㎖) 현탁액을 건조 질소하에 교반하면서 오일 중의 60% 수소화나트륨(4.1mmol, 164㎎)로 처리하였다. 주위 온도에서 30분 후 황색의 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 디에틸 3,3'-[(비닐포스포릴)비스(옥시)]디벤조에이트(3)(4mmol, 1.618g)의 N,N-디메틸포름아미드(30㎖) 용액을 격렬하게 교반하면서 한번에 첨가하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고 진공 농축하고 잔류물을 5% 염화암모늄 수용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다(2×60㎖). 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조한 후 여과하고 증발 건조하였다. 잔류물(>1.5g)을 실리카겔(60g)로 플래쉬 크로마토그래피하였다. 2% 메탄올 클로로포름 용액으로 용리하여 목적하는 표제 화합물 600㎎(27%)을 백색 분말로서 수득하였다. 융점 116~7℃. MS (ES+): m/e 557.2 [M+H]+.
실시예 2
디에틸 2,2'-[({2-[8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일]에틸}포스포릴)비스(옥시)]디벤조에이트
이 화합물은 디에틸 2,2'-[(비닐포스포릴)비스(옥시)]디벤조에이트로부터 출발하여 실시예 1의 합성 방법에 따라 제조한다.
실시예 3
디에틸 4,4'-[({2-[8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일]에틸}포스포릴)비스(옥시)]디벤조에이트
이 화합물은 디에틸 4,4'-[(비닐포스포릴)비스(옥시)]디벤조에이트로부터 출발하여 실시예 1의 합성 방법에 따라 제조한다.
실시예 4
비스(4-아세틸페닐){2-[8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일]에틸}포스포네이트
이 화합물은 비닐-포스폰산 비스-(4-아세틸-페닐)에스테르로부터 출발하여 실시예 1의 합성 방법에 따라 제조한다.
실시예 5
비스(3-아세틸페닐){2-[8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일]에틸}포스포네이트
이 화합물은 비닐-포스폰산 비스-(3-아세틸-페닐)에스테르로부터 출발하여 실시예 1의 합성 방법에 따라 제조한다.
실시예 6
비스(2-아세틸페닐){2-[8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일]에틸}포스포네이트
이 화합물은 비닐-포스폰산 비스-(2-아세틸-페닐)에스테르로부터 출발하여 실시예 1의 합성 방법에 따라 제조한다.
생물학적 시험 방법(들)의 간단한 설명 및 결과의 요약
실시예 1의 화합물을 합성하고 후술하는 바와 같이 시험하였다.
개체
개별적으로 사육된 스프라그-다울리 래트를 래트 식이와 물에 자유롭게 접근하게 한다. 12시간의 광/12시간의 암 주기를 수행하였다(광 주기는 오전 6:00에서 오후 6:00까지). 동물의 유지 및 연구는 실험 동물 자원 보건 위원회의 국립 연구소에 의해 제공된 지침에 따라서 수행하였다. 이들 개체를 하기 시험에 사용하였다.
방법 - 프로스타글란딘 E2로 유도된 열 과민반응:
꼬리(래트)의 말단 10㎝를 38℃, 42℃, 46℃, 50℃ 또는 54℃로 데워진 물이 담긴 보온병 안에 넣었다. 동물이 물로부터 꼬리를 꺼내는 잠복기(초)를 통증의 척도로서 사용하였다. 동물이 20초 내에 꼬리를 꺼내지 않으면 실험자가 꼬리를 꺼내고 20초의 최대 잠복기를 기록하였다.
기저선 열 감도의 측정 후, 0.1㎎의 프로스타글란딘 E2(PGE2)를 꼬리의 말단 1㎝에 50㎕ 주입하여 열 과민반응을 일으켰다. PGE2를 주입하기 전(기저선)과 주입한 후 30분 뒤에 온도-효과 곡선을 작성하였다. 다른 종을 사용한 종래의 연구(예: 원숭이; Brandt et al., J. Pharmacol. Exper. Ther. 296:939, 2001) 및 최근의 연구 결과는, PGE2가 주입 후 15분 뒤에 최대가 되고 2시간 뒤에 소멸되는 투여량 및 시간 의존성 열 과민반응을 일으킨다는 사실을 보여준다.
화합물이 PGE2로 유도된 열 과민반응을 역전시키는 효능을 단일 투여량 경시 방법을 사용하여 평가하였다. 이 방법에서, PGE2를 주입하기 10분, 30분, 100분 또는 300분 전에 피검 화합물 단일 투여량을 경구 투여(PO)하였다. PGE2를 주입한 후 30분 뒤에 촉각 감도를 평가하였다.
데이터 분석
꼬리 움추림 잠복기를 최대 절반 증가시키는 온도(즉, T10)를 각각의 온도-효과 곡선으로부터 산출하였다. T10은 온도-효과 곡선 위에서 10초 위의 점과 아래 의 점 사이에 그려진 선으로부터 내삽에 의해 결정된다. 이 연구에서, 열 과민반응은 온도-효과 곡선에서의 좌측 이동 및 T10값의 감소로서 정의된다. 열 과민반응의 역전은 온도-효과 곡선의 기저선 및 T10값으로의 회복으로서 정의되고 하기 식에 따라 산출되었다.
(T10 약물+PGE2) - (T10 PGE2)
MPE(%) = ------------------------------- × 100
(T10 기저선) - (T10 PGE2)
위의 식에서,
T10 약물+PGE2는 PGE2와 배합된 약물을 투여한 후의 T10이고,
T10 PGE2는 PGE2를 단독으로 투여한 후의 T10이며,
T10 기저선은 대조 조건하에서의 T10이다.
100의 MPE(%)값은 PGE2 주사 없이 관찰되는 기저선 열 감도로의 완전한 회복을 가리킨다. 100%를 초과하는 값은 피검 화합물이 열 감도를 PGE2 주사 없이 관찰되는 기저선 열 감도보다 더 감소시킴을 가리킨다.
결과:
본 발명의 실시예 1은 10㎎/㎏의 용량(p.o.)에서 PGE2 유도성 열 과민반응을 40%로 역전시키기에 효과적이다.
본 명세서에서 분자량과 같은 물리적 특성 또는 화학식과 같은 화학적 특성에서 범위가 사용된 경우에는 특정한 양태에서의 범위들의 모든 조합과 하위 조합들도 포함되는 것으로 생각한다.
본 명세서에 인용되거나 설명된 각각의 특허, 특허 출원 및 문헌들은 본 명세서에 그 전문이 참조로서 기재된다.
당업자들은 본 발명의 바람직한 양태에 대해 본 발명의 정신에서 벗어남 없이 다수의 변형과 변화가 이루어질 수 있음을 알 것이다. 따라서, 첨부된 청구의 범위는 본 발명의 정신 및 범위에 속하는 이러한 모든 동등한 변형들은 포괄하는 것으로 생각된다.
Claims (67)
- 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.화학식 I위의 화학식 I에서,A는 탄소수 1 내지 4의 알킬레닐 또는 탄소수 2 내지 4의 알케닐레닐이고,R1 및 R2는 독립적으로 수소이거나, -C(O)R3, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실 그룹, C1-C6 알킬 그룹 및 C1-C6 알콕시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 임의로 치환된 C5 내지 C7 아릴이되, 단 R1 및 R2 중 하나 이상은 수소가 아니고,R3은 독립적으로 수소, -OR4, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,R4는 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, OH, 알콕시 또는 C5 내지 C7 아릴이고,여기서 아릴 또는 헤테로아릴 잔기를 갖는 임의의 R3 내지 R6 그룹은 아릴 또는 헤테로아릴 잔기에서 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 약 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
- 제2항에 있어서, R1 및 R2 중 다른 하나가 수소인 화합물.
- 제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1 및 R2가 동일한 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 R3이 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
- 제6항에 있어서, R3이 알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 R3이 -OR4이고, 여기서 각각의 R4가 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
- 제8항에 있어서, 알킬이 에틸인 화합물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, A가 -(CH2)n-이고, n이 1 내지 4인 화합물.
- 제10항에 있어서, n이 2인 화합물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, R5 및 R6이 동일한 화합물.
- 제12항에 있어서, R5 및 R6이 각각 수소인 화합물.
- 제1항에 있어서,디에틸 3,3'-[({2-[8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2- 일]에틸}포스포릴)비스(옥시)]디벤조에이트,디에틸 2,2'-[({2-[8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일]에틸}포스포릴)비스(옥시)]디벤조에이트,디에틸 4,4'-[({2-[8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일]에틸}포스포릴)비스(옥시)]디벤조에이트,비스(4-아세틸페닐){2-[8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일]에틸}포스포네이트,비스(3-아세틸페닐){2-[8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일]에틸}포스포네이트, 또는비스(2-아세틸페닐){2-[8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일]에틸}포스포네이트인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염.
- 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.화학식 II위의 화학식 II에서,R3은 수소, -OR4, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,R4는 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록실, 알콕시 또는 C5 내지 C7 아릴이고,여기서 아릴 또는 헤테로아릴 잔기를 갖는 임의의 R1 내지 R6 그룹은 아릴 또는 헤테로아릴 잔기에서 할로겐, 시아노, 니트로 그룹, 하이드록실, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 약 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
- 제15항에 있어서, R5 및 R6이 동일한 화합물.
- 제15항에 있어서, R5 및 R6이 수소인 화합물.
- 제19항에 있어서, 각각의 R3이 -OR4이고, 각각의 R4가 동일한 화합물.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 하나의 항에 따르는 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물.
- 제24항에 있어서, 당해 반응으로부터 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 분리하는 방법을 추가로 포함하는 방법.
- 제24항 또는 제25항에 있어서, 화학식 2의 화합물을 염기로 처리하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제26항에 있어서, 염기가 나트륨 메톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드 또는 수소화나트륨인 방법.
- 제24항 내지 제27항 중 어느 하나의 항에 있어서, 반응이 비양성자성 용매 중에서 수행되는 방법.
- 제28항에 있어서, 비양성자성 용매가 N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라하이 드로푸란인 방법.
- 제30항에 있어서, 양성자성 용매가 메탄올, 에탄올 또는 이들의 배합물인 방법.
- 제24항 내지 제31항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물의 반응이 약 0 내지 약 50℃의 온도에서 수행되는 방법.
- 제33항에 있어서, X가 Cl인 방법.
- 제24항 내지 제34항 중 어느 하나의 항에 있어서, A가 (CH2)n이고, n이 2인 방법.
- 제24항 내지 제34항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3이 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인 방법.
- 제24항 내지 제34항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3이 -OR4인 방법.
- 제38항에 있어서, 용매가 아세토니트릴을 포함하는 방법.
- 제38항 또는 제39항에 있어서, 탈보호가 양성자성 산을 사용하여 수행되는 방법.
- 제40항에 있어서, 양성자성 산이 트리플루오로아세트산인 방법.
- 제41항에 있어서, 탈보호가 비양성자성 용매 중에서 수행되는 방법.
- 제42항에 있어서, 비양성자성 용매가 메틸렌 클로라이드인 방법.
- 제38항 내지 제43항 중 어느 하나의 항에 있어서, 고리화가 유기 염기를 사용하여 수행되는 방법.
- 제44항에 있어서, 유기 염기가 3급 아민인 방법.
- 제45항에 있어서, 3급 아민이 트리에틸아민인 방법.
- 제38항 내지 제46항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 분리하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제48항에 있어서, 반응 단계가 화학식 3의 화합물을 화학식 5의 일보호 디아미노알칸에 첨가하는 단계를 포함하는 방법.
- 제38항에 있어서, 제조된 화학식 I의 화합물에서 A가 (CH2)n이고 n이 2인 방법.
- 제38항에 있어서, R3이 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인 방법.
- 제38항에 있어서, R3이 -OR4인 방법.
- 제22항 내지 제52항 중 어느 하나의 항에 따르는 방법에 의해 제조된 생성물.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 하나의 항에 따르는 하나 이상의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 포유동물에게 제1항 내지 제22항 중 어느 하나의 항에 따르는 치료적 유효량의 하나 이상의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 뇌허혈, 뇌경색, 뇌혈관경련, 뇌외상 및 이들의 혼합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 뇌 혈관 질환; 근육 경련; 간질, 경련중첩증 및 이들의 혼합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 경련성 장애; 저혈당증; 심장 정지; 질식 무산소증; 척수 손상 및 이들의 혼합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 질환의 치료 방법.
- 포유동물에게 제1항 내지 제22항 중 어느 하나의 항에 따르는 치료적 유효량의 하나 이상의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 녹내장, 당뇨성 말초 기관 합병증 및 이들의 혼합으로 이루 어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 질환의 치료 방법.
- 포유동물에게 제1항 내지 제22항 중 어느 하나의 항에 따르는 치료적 유효량의 하나 이상의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 불안 장애, 기분 장애, 정신분열증, 정신분열병형 장애, 분열정동성 장애 및 이들의 혼합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 질환의 치료 방법.
- 제57항에 있어서, 불안 장애가 공황 발작, 광장 공포증, 공황 장애, 특정 공포증, 사회 공포증, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 일반적 불안 장애, 격리 불안 장애, 또는 물질-유도성 불안 장애, 또는 이들의 혼합이고, 기분 장애가 양극성 장애이며, 우울 장애가 주요 우울 장애, 기분저하 장애, 물질-유도성 기분 장애, 또는 이들의 혼합이고, 기분 삽화(episode)가 주요 우울 삽화, 조증 삽화, 혼재성 삽화, 경조증 삽화, 또는 이들의 혼합인 방법.
- 포유동물에게 제1항 내지 제22항 중 어느 하나의 항에 따르는 치료적 유효량의 하나 이상의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 파킨슨 병, 헌팅던 병, 알츠하이머 병, 근위축성 측삭 경화증, 만성 치매, 인지 장애 및 이들의 혼합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 신경퇴행성 질환의 치료 방법.
- 포유동물에게 제1항 내지 제22항 중 어느 하나의 항에 따르는 치료적 유효량의 하나 이상의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 염증성 질환; 섬유근통; 대상포진의 합병증; 아편성 진통제에 대한 내성 예방; 중독성 약물 투여 정지의 증상 및 이들의 혼합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 질환의 치료 방법.
- 포유동물에게 제1항 내지 제22항 중 어느 하나의 항에 따르는 치료적 유효량의 하나 이상의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 통증의 치료 방법.
- 제61항에 있어서, 치료적 유효량의 하나 이상의 통증 완화제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제61항 또는 제62항에 있어서, 통증이 신경병증성 통증; 암성 통증; 췌장염, 복부, 골반부 또는 회음부와 관련된 내장 통증; 아랫쪽 등 또는 윗쪽 등, 척추, 섬유근통, 턱관절 또는 근막통 증후군과 관련된 근골격 통증; 골 또는 관절 퇴행성 질환과 관련된 골성 통증; 두통; 또는 감염, 겸상 적혈구 빈혈, 자가면역성 질환, 다발성 경화증, 치과 시술, 화상 또는 염증과 관련한 통증; 또는 이들의 혼합인 방법.
- 제63항에 있어서, 통증이 신경병증성 통증을 포함하고, 당뇨성 신경병증; 말초성 신경병증; 포진후 신경통; 삼차 신경통; 허리 신경근병증; 목 신경근병증; 섬유근통; 설인두 신경통; 반사성 교감신경 이영양증; 작열통; 시상 증후군; 신경근 발인손상; 환상지 통증, 반사성 교감신경 이영양증, 개흉술후 통증 및 이들의 혼합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 손상에 의해 일어난 신경 손상; 암; 화학적 손상; 독소; 영양 결핍; 바이러스 감염, 세균 감염 및 이들의 혼합 중 하나 이상과 관련된 방법.
- 제61항 또는 제62항에 있어서, 통증이 소섬유 신경병증, 대섬유 신경병증, 말초성 신경병증 또는 중추성 신경병증과 관련된 방법.
- 제61항 또는 제62항에 있어서, 통증이 포진후 신경통인 방법.
- 제61항 또는 제62항에 있어서, 통증이 수술후 통증인 방법.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US61702304P | 2004-10-08 | 2004-10-08 | |
US60/617,023 | 2004-10-08 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20070100233A true KR20070100233A (ko) | 2007-10-10 |
Family
ID=35482199
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020077007974A KR20070100233A (ko) | 2004-10-08 | 2005-10-06 | [2-(8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)알킬]포스폰산의 유도체 및 이의 제조 방법 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7268123B2 (ko) |
EP (1) | EP1797104B1 (ko) |
JP (1) | JP2008515904A (ko) |
KR (1) | KR20070100233A (ko) |
CN (1) | CN101072784B (ko) |
AT (1) | ATE449780T1 (ko) |
AU (1) | AU2005294319A1 (ko) |
BR (1) | BRPI0516549A (ko) |
CA (1) | CA2583114A1 (ko) |
DE (1) | DE602005017915D1 (ko) |
ES (1) | ES2334576T3 (ko) |
MX (1) | MX2007004138A (ko) |
WO (1) | WO2006041975A1 (ko) |
ZA (1) | ZA200702878B (ko) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW200514775A (en) * | 2003-10-22 | 2005-05-01 | Wyeth Corp | Methods for the preparation of {2-[(8,9)-dioxo-2,6-diaza-bicyclo[5.2.0]-non-1(7)-en-2-yl]ethyl} phosphonic acid and esters thereof |
BRPI0815821A2 (pt) * | 2007-08-27 | 2015-02-18 | Wyeth Llc | Composições e métodos que empregam antagonistas nmda para alcançar um efeito poupador de anestésico. |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5168103A (en) * | 1991-01-22 | 1992-12-01 | American Home Products Corporation | [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl) amino]alkyl]-acid derivatives |
UA78529C2 (en) * | 2001-10-10 | 2007-04-10 | Wyeth Corp | Derivatives of [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobutene-1-yl)amino]alkyl] acid for treating pain |
US7253153B2 (en) | 2003-04-09 | 2007-08-07 | Wyeth | Derivatives of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)alkyl] phosphonic acid and methods of use thereof |
-
2005
- 2005-10-06 KR KR1020077007974A patent/KR20070100233A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-10-06 BR BRPI0516549-0A patent/BRPI0516549A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-10-06 ES ES05803939T patent/ES2334576T3/es active Active
- 2005-10-06 MX MX2007004138A patent/MX2007004138A/es active IP Right Grant
- 2005-10-06 WO PCT/US2005/035916 patent/WO2006041975A1/en active Application Filing
- 2005-10-06 CA CA002583114A patent/CA2583114A1/en not_active Abandoned
- 2005-10-06 AT AT05803939T patent/ATE449780T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-10-06 AU AU2005294319A patent/AU2005294319A1/en not_active Abandoned
- 2005-10-06 JP JP2007535796A patent/JP2008515904A/ja not_active Ceased
- 2005-10-06 US US11/244,599 patent/US7268123B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-10-06 EP EP05803939A patent/EP1797104B1/en active Active
- 2005-10-06 CN CN2005800419866A patent/CN101072784B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-10-06 DE DE602005017915T patent/DE602005017915D1/de active Active
-
2007
- 2007-04-05 ZA ZA200702878A patent/ZA200702878B/xx unknown
- 2007-06-05 US US11/758,459 patent/US7879826B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2005294319A1 (en) | 2006-04-20 |
EP1797104A1 (en) | 2007-06-20 |
ATE449780T1 (de) | 2009-12-15 |
US20070244100A1 (en) | 2007-10-18 |
JP2008515904A (ja) | 2008-05-15 |
CN101072784A (zh) | 2007-11-14 |
WO2006041975A1 (en) | 2006-04-20 |
DE602005017915D1 (de) | 2010-01-07 |
MX2007004138A (es) | 2007-06-15 |
EP1797104B1 (en) | 2009-11-25 |
ZA200702878B (en) | 2009-10-28 |
BRPI0516549A (pt) | 2008-09-09 |
US20060079679A1 (en) | 2006-04-13 |
ES2334576T3 (es) | 2010-03-12 |
CN101072784B (zh) | 2011-05-04 |
US7268123B2 (en) | 2007-09-11 |
US7879826B2 (en) | 2011-02-01 |
CA2583114A1 (en) | 2006-04-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7879825B2 (en) | Derivatives of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)alkyl] phosphonic acid and methods of use thereof | |
CA1244048A (en) | Compounds and compositions useful for producing analgesia | |
US7759346B2 (en) | [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)amino]alkyl]-acid derivatives for the treatment of pain | |
KR20100049663A (ko) | 마취제-절감 효과를 달성하기 위해 nmda 길항제를 사용하는 조성물 및 방법 | |
KR100672965B1 (ko) | 약제학적 화합물로 유용한 나알라다제 억제제 및 그의조성물 | |
JP2010535810A (ja) | 癲癇の治療に有用なスルファミド誘導体 | |
KR20070100233A (ko) | [2-(8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)알킬]포스폰산의 유도체 및 이의 제조 방법 | |
MXPA05010763A (es) | Composiciones farmaceuticas para administracion intranasal de acido [2-(8, 9-dioxo-2, 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1(7) -en-2-il) alquil- fosfonico] y metodos de uso del mismo. | |
CN112513011B (zh) | 苯衍生物 | |
CN111566091A (zh) | 用于治疗疼痛和疼痛相关病症的新的烷氧基氨基衍生物 | |
RU2368616C2 (ru) | Производные фосфиновой кислоты | |
RU2173146C2 (ru) | Производные полициклических алкалоидов как антагонисты nmda-рецептора | |
KR20220123404A (ko) | Cns 장애를 치료하기 위한 화합물 및 조성물 | |
WO2009079763A1 (en) | Fluorinated aryl amide compounds | |
UA79666C2 (en) | 1,2,4-triaminobenzene derivatives suitable for the treatment of the central nervous system disorders | |
AU2002353792A1 (en) | ((2-(amino-3,4-dioxo-1cyclobuten-1-YL)amino)alkyl)-acid derivatives for the treatment of pain |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E601 | Decision to refuse application |