ES2334576T3 - Derivados de acido (2-(8,9-dioxo-2,6-diazabiciclo (5.2.0) non-1 (7)-en-2-il) alquil) fosfonico y procedimiento para su obtencion. - Google Patents

Derivados de acido (2-(8,9-dioxo-2,6-diazabiciclo (5.2.0) non-1 (7)-en-2-il) alquil) fosfonico y procedimiento para su obtencion. Download PDF

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Abstract

Compuesto de formula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en la que: A es alquenilenilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alquenilenilo de 2 a 4 átomos de carbono; R1 y R2 son, independientemente, hidrógeno o un arilo de C5 a C7 opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados, independientemente, de entre el grupo que consiste en -C(O)R3, halógeno, ciano, nitro, grupo hidroxilo, alquilo C1-C6, y alcoxi C1-C6; con la condición de que por lo menos uno de R1 y R2 no sea hidrógeno; R3 es, independientemente, hidrógeno, -OR4, alquilo, arilo, o heteroarilo, R4 es hidrógeno, alquilo, arilo, o heteroarilo, y R5 y R6 son, independientemente, hidrógeno, alquilo, OH, alcoxi, o arilo de C5 a C7; en la que cualquier grupo R3 a R6 que tiene un resto arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido en el resto arilo o heteroarilo con 1 a 5 sustituyentes seleccionados, independientemente, de entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo C1-C6, y alcoxi C1-C6.

Description

Derivados de ácido [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabiciclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-il)alquil]fosfónico y procedimiento para su obtención.
La presente invención se refiere a derivados de ácido [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabiciclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-il)alquil]fosfónico y a un procedimiento para su obtención. Los compuestos de la presente invención son particularmente útiles como antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA).
El glutamato y el aspartato llevan a cabo funciones duales en el sistema nervioso central como aminoácidos esenciales y como los neurotransmisores excitadores principales. Existen lo menos cuatro clases de receptores de aminoácidos excitadores: NMDA, AMPA (ácido 2-amino-3-(metil-3-hidroxiisoxazol-4-il)propanoico), kainato y receptores metabotrópicos. Estos receptores de aminoácidos excitadores regulan un amplio intervalo de sucesos de señalización que impactan sobre las funciones cerebrales fisiológicas. Por ejemplo, se ha demostrado que la activación del receptor de NMDA es el suceso central que conduce a excitotoxicidad y muerte neuronal en muchos estados mórbidos, así como también es un resultado de hipoxia e isquemia tras trauma cerebral, apoplejía y tras parada cardíaca. También se sabe que el receptor de NMDA desempeña un papel principal en la plasticidad sináptica que subyace a muchas funciones cognitivas superiores, tales como la memoria y el aprendizaje, ciertas rutas nocirreceptivas, y en la percepción del dolor. Además, ciertas propiedades de los receptores de NMDA sugieren que pueden estar implicados en el procesamiento de la información en el cerebro que subyace a la propia conciencia.
Los receptores de NMDA están localizados por todo el sistema nervioso central. Los receptores de NMDA son canales catiónicos, cuyo cierre y apertura están controlados por ligandos, que modulan el flujo de iones sodio, potasio y calcio cuando son activados por glutamato en combinación con glicina. Estructuralmente, se piensa que el receptor de NMDA comprende canales heteromultiméricos que contienen dos subunidades principales denominadas como NR1 y NR2. Estas subunidades contienen un sitio de unión a glicina, un sitio de unión a glutamato y un sitio de unión a poliamina. Para la subunidad NR1, se han identificado múltiples variantes de corte y empalme, mientras que para la subunidad NR2 se han identificado cuatro tipos de subunidades individuales (NR2A, NR2B, NR2C y NR2D). El receptor de NMDA también contiene un sitio de unión a Mg^{++}, situado dentro del poro del ionóforo del complejo de receptor de NMDA/canal, que bloquea el flujo de iones.
Signos preclínicos y clínicos sustanciales indican que los inhibidores del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) tienen potencial terapéutico para tratar numerosos trastornos. Los trastornos que se cree que son sensibles a la inhibición de los receptores de NMDA incluyen trastornos cerebrovasculares, tales como isquemia cerebral (por ejemplo, apoplejía) o infarto cerebral que da como resultado un intervalo de afecciones, tales como apoplejía tromboembólica o hemorrágica, o vasoespasmo cerebral; trauma cerebral; espasmo muscular; y trastornos convulsivos, tales como epilepsia o estado epiléptico. Los antagonistas de receptores de NMDA también se pueden usar para evitar la tolerancia a la analgesia con opiáceos, o para ayudar a controlar los síntomas de abstinencia debidos a drogas adictivas.
El cribado de compuestos en años recientes ha identificado un número de antagonistas de receptores de NMDA que se han usado en estudios clínicos con seres humanos y animales para demostrar la prueba de concepto para el tratamiento de una variedad de trastornos. La dificultad para demostrar la utilidad clínica de los antagonistas de los receptores de NMDA ha sido generalmente la falta por parte del agonista de selectividad por el subtipo del receptor de NMDA y/o de actividad biológica cuando se dosifica oralmente. De este modo, continúa la búsqueda de antagonistas de receptores de NMDA que sean selectivos para un subtipo y/u oralmente eficaces.
El documento EP-A-0496561 describe el compuesto ácido [2-[(2-amino-3,4-dioxo-1-ciclobuten-1-il)amino]etil]fosfónico, usado como un antagonista de NMDA para tratar enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer.
Descripción de la invención
En una forma de realización, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
1
en la que:
A es alquenilenilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alquenilenilo de 2 a 4 átomos de carbono;
R_{1} y R_{2} son, independientemente, hidrógeno o un arilo de C_{5} a C_{7} opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados, independientemente, de entre el grupo que consiste en -C(O)R_{3}, halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, y alcoxi C_{1}-C_{6}; con la condición de que por lo menos uno de R_{1} y R_{2} no sea hidrógeno;
R_{3} es hidrógeno, -OR_{4}, alquilo, arilo, o heteroarilo, y
R_{4} es hidrógeno, alquilo, arilo, o heteroarilo,
R_{5} y R_{6} son, independientemente, hidrógeno, alquilo, OH, alcoxi, o arilo de C_{5} a C_{7};
en la que cualquier grupo R_{3} a R_{6} que tiene un resto arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido en el resto arilo o heteroarilo con 1 a aproximadamente 5 sustituyentes seleccionados, independientemente, de entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, y alcoxi C_{1}-C_{6}.
En algunas formas de realización, la invención proporciona compuestos de fórmula (II) o sus sales farmacéuticamente aceptables:
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
R_{1} y R_{2} son, independientemente, hidrógeno o
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
con la condición de que por lo menos uno de R_{1} y R_{2} no sea hidrógeno;
R_{3} es hidrógeno, -OR_{4}, alquilo, arilo, o heteroarilo,
R_{4} es hidrógeno, alquilo, arilo, o heteroarilo,
R_{5} y R_{6} son, independientemente, hidrógeno, alquilo, OH, alcoxi, o arilo de C_{5} a C_{7};
en la que cualquier grupo R_{3} a R_{6} que tiene un resto arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido en el resto arilo o heteroarilo con 1 a aproximadamente 5 sustituyentes seleccionados, independientemente, de entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, y alcoxi C_{1}-C_{6}.
En algunas formas de realización adicionales, la invención incluye compuestos de fórmula (III) o sus sales farmacéuticamente aceptables:
4
en la que:
R_{1} y R_{2} son, independientemente, hidrógeno o
5
con la condición de que por lo menos uno de R_{1} y R_{2} no sea hidrógeno;
R_{3} es hidrógeno, alquilo, arilo, o heteroarilo, y
en la que cualquier resto arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido en el resto arilo o heteroarilo con 1 a aproximadamente 5 sustituyentes seleccionados, independientemente, de entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, y alcoxi C_{1}-C_{6}.
En otras formas de realización, la invención proporciona compuestos de fórmula (III) o sus sales farmacéuticamente aceptables:
6
en la que:
R_{1} y R_{2} son, independientemente, hidrógeno o
7
con la condición de que por lo menos uno de R_{1} y R_{2} no sea hidrógeno; R_{3} es -OR_{4},
R_{4} es hidrógeno, alquilo, arilo, o heteroarilo; y
en la que cualquier resto arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido en el resto arilo o heteroarilo con 1 a aproximadamente 5 sustituyentes, independientemente, halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, o alcoxi C_{1}-C_{6}.
Todavía en otras formas de realización, la invención proporciona una composición que comprende por lo menos un compuesto de fórmula (I), (II), (III), y sus sales farmacéuticamente aceptables, descrito anteriormente.
En otras formas de realización, la invención proporciona procedimientos para obtener los compuestos de fórmula (I), (II), (III) y sus sales farmacéuticamente aceptables, en los que el procedimiento comprende las etapas siguientes:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (2)
8
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un compuesto de fórmula (3)
9
en la que A_{1} es alquenilo que tiene 2 a 4 átomos de carbono, o alquinilo que tiene 2-4 átomos de carbono, en condiciones eficaces para formar un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otras formas de realización, la invención proporciona procedimientos para obtener un compuesto de fórmula (I), (II), (III), y sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprenden las etapas siguientes:
tratar un derivado diaminoalcánico disustituido de fórmula (6)
\vskip1.000000\baselineskip
10
en la que Pg es un grupo protector, con un dialcoxiescuarato de fórmula (1)
\vskip1.000000\baselineskip
11
en la que R es alcoxi, preferentemente alcoxi C_{1}-C_{4}, en un disolvente adecuado, para producir un derivado diaminoalcánico trisustituido de fórmula (7)
12
y
desproteger y ciclar el derivado diaminoalcánico trisustituido de fórmula (7) para producir un compuesto de fórmula (I).
En otras formas de realización, la invención proporciona un producto obtenido mediante cualquiera de los procedimientos anteriores.
En otras formas de realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I), (II), (III), y sus sales farmacéuticamente aceptables, descrito anteriormente.
En otras formas de realización, la invención proporciona procedimientos para tratar por lo menos una afección en un mamífero seleccionada de entre el grupo que consiste en trastorno cerebrovascular seleccionado de entre el grupo que consiste en isquemia cerebral, infarto cerebral, vasoespasmo cerebral, y sus combinaciones; trauma cerebral; espasmo muscular; un trastorno convulsivo seleccionado de entre el grupo que consiste en epilepsia, estado epiléptico, y sus combinaciones; hipoglucemia; parada cardíaca; asfixia por anoxia; lesión de la médula espinal, y sus combinaciones, que comprenden la etapa que consiste en:
administrar a dicho mamífero que lo necesita una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I), (II), (III), y sus sales farmacéuticamente aceptables, descrito anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
En formas de realización adicionales, la invención proporciona procedimientos para tratar por lo menos una afección en un mamífero seleccionada de entre el grupo que consiste en glaucoma, complicaciones diabéticas y orgánicas, y sus combinaciones, que comprenden la etapa que consiste en:
administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I), (II), (III), y sus sales farmacéuticamente aceptables, descrito anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
En formas de realización adicionales, la invención proporciona procedimientos para tratar por lo menos una afección en un mamífero seleccionada de entre el grupo que consiste en trastorno de ansiedad; trastorno del estado de ánimo; esquizofrenia; trastorno esquizofreniforme; trastorno esquizoafectivo, y sus combinaciones, que comprenden la etapa que consiste en:
administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I), (II), (III), y sus sales farmacéuticamente aceptables, descrito anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
En formas de realización adicionales, la invención proporciona procedimientos para tratar por lo menos un trastorno neurodegenerativo en un mamífero, seleccionado de entre el grupo que consiste en enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, demencia crónica, alteración cognitiva, y sus combinaciones, que comprenden la etapa que consiste en:
administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I), (II), (III), y sus sales farmacéuticamente aceptables, descrito anteriormente.
\newpage
En formas de realización adicionales, la invención proporciona procedimientos para tratar por lo menos una afección en un mamífero seleccionada de entre el grupo que consiste en enfermedades inflamatorias; fibromialgia; complicaciones del herpes zóster; prevención de la tolerancia a la analgesia por opiáceos; síntomas de abstinencia por drogas adictivas, y sus combinaciones, que comprenden la etapa que consiste en:
administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I), (II), (III), y sus sales farmacéuticamente aceptables, descrito anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
En formas de realización adicionales, la invención proporciona procedimientos para tratar dolor en un mamífero, que comprenden la etapa que consiste en:
administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I), (II), (III), y sus sales farmacéuticamente aceptables, descrito anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
En algunas formas de realización, los compuestos de fórmula (II) son compuestos de fórmula (I) preferidos.
En ciertas formas de realización, los compuestos de fórmula (III) son compuestos de fórmula (II) preferidos, y, a su vez, compuestos de fórmula (I) preferidos.
Excepto que se indique de otro modo:
\quad
"Alquilo", como se usa aquí, se refiere a una cadena hidrocarbonada alifática que tiene 1 a 12 átomos de carbono e incluye cadenas lineales o ramificadas, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neo-pentilo, n-hexilo, e isohexilo. Alquilo inferior se refiere a alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono. En algunas formas de realización de la invención, alquilo es preferentemente C_{1} a C_{8}, y, más preferentemente, C_{1} a C_{6}.
\quad
"Alquilenilo", como se usa aquí, se refiere a un grupo alquilo enlazante (o grupo alquilo bivalente), por ejemplo -CH_{2}- o -(CH_{2})_{2}-.
\quad
"Alquenilo", como se usa aquí, se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada alifática que tiene 2 a 7 átomos de carbono, que contiene 1 a 3 dobles enlaces. Los ejemplos de alquenilo son grupos mono-, di- o poliinsaturados lineales o ramificados, tales como vinilo, prop-1-enilo, alilo, metalilo, but-1-enilo, but-2-enilo o but-3-enilo.
\quad
"Alquenilenilo", como se usa aquí, se refiere a un grupo alquenilo enlazante (o un grupo alquenilo bivalente).
\quad
"Alquinilo", como se usa aquí, se refiere a una cadena hidrocarbonada alifática, lineal o ramificada, que tiene 2 a 7 átomos de carbono, que puede contener 1 a 3 triples enlaces.
\quad
"Acilo", como se usa aquí, se refiere al grupo R-C(=O)-, en el que R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo acilo de C_{2} a C_{7} se refiere al grupo R-C(=O)-, en el que R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
\quad
"Alcanosulfonilo", como se usa aquí, se refiere al grupo R-S(O)_{2}-, en el que R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
\quad
"Arilo", como se usa aquí, se refiere a un anillo mono- o bicarbocíclico aromático de 5 a 13 miembros, tal como fenilo o naftilo. Preferentemente, los grupos que contienen restos arílicos son monocíclicos que tienen 5 a 7 átomos de carbono en el anillo. Heteroarilo significa un anillo mono- o bicíclico aromático de 5 a 13 miembros, que contiene carbono, que tiene uno a cinco heteroátomos que se pueden seleccionar, independientemente, de nitrógeno, oxígeno y azufre. Preferentemente, los grupos que contienen restos heteroarílicos son monocíclicos que tienen 5 a 7 miembros en el anillo, en el que uno a dos de los miembros del anillo se seleccionan, independientemente, de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los grupos que contienen restos arílicos o heteroarílicos pueden estar opcionalmente sustituidos como se define más abajo, o no sustituidos.
\quad
"Aroílo", como se usa aquí, se refiere al grupo Ar-C(=O)-, en el que Ar es arilo como se define anteriormente. Por ejemplo, un resto aroílo de C_{6} a C_{14} se refiere al grupo Ar-C(=O)-, en el que Ar es un anillo carbocíclico aromático de 5 a 13 miembros.
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"Halógeno", como se usa aquí, significa flúor, cloro, bromo o yodo.
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"Sustituido", como se usa aquí, se refiere a un resto, tal como un arilo o heteroarilo, que tiene de 1 a aproximadamente 5 sustituyentes, y más preferentemente de 1 a aproximadamente 3 sustituyentes, seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, y alcoxi C_{1}-C_{6}. Los sustituyentes preferidos son halógeno, hidroxilo, o alquilo C_{1}-C_{6}.
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En algunas formas de realización de la presente invención, R_{5} y R_{6} son preferentemente, de forma independiente o a los dos a la vez, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, o hidroxilo, y más preferentemente hidrógeno.
En otras formas de realización, A es preferentemente un grupo alquilenilo, -(CH_{2})_{n}-, en el que n es 1 a 3, más preferentemente 1 a 2, y más preferentemente 2.
En otras formas de realización, R_{1} y R_{2} son, independientemente, hidrógeno o
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En algunas formas de realización, R_{1} y R_{2} iguales. En otra forma de realización, tanto R_{1} como R_{2} no son hidrógeno.
En otras formas de realización, R_{3} es independientemente hidrógeno, -OR_{4}, alquilo, arilo, o heteroarilo. En todavía otras formas de realización, R_{3} es hidrógeno, -OR_{4}, o alquilo de C_{1} a C_{6}.
En otras formas de realización, R_{4} es hidrógeno, alquilo, arilo, o heteroarilo. En todavía otras formas de realización, R_{4} es hidrógeno o alquilo de C_{1} a C_{6}, por ejemplo etilo.
En otras formas de realización, R_{1} y R_{2} son preferentemente, de forma independiente, hidrógeno o
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con la condición de que por lo menos uno de R_{1} y R_{2} no sea hidrógeno; R_{3} es independientemente hidrógeno, -OR_{4}, alquilo, arilo, o heteroarilo, y R_{4} es hidrógeno, alquilo, arilo, o heteroarilo.
En todavía otras formas de realización, R_{1} y R_{2} son preferentemente, de forma independiente, hidrógeno o
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con la condición de que por lo menos uno de R_{1} y R_{2} no sea hidrógeno;
R_{3} es hidrógeno, -OR_{4}, o alquilo de C_{1} a C_{6}; y
R_{4} es hidrógeno o alquilo de C_{1} a C_{6}.
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En otras formas de realización preferidas de la invención,
A es un grupo alquilenilo que tiene la fórmula -(CH_{2})_{n}-;
n es 2;
R_{1} y R_{2} son H o
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con la condición de que por lo menos uno de R_{1} y R_{2} no sea hidrógeno;
R_{3} es un alquilo de C_{1} a C_{3}, preferentemente metilo, o -OR_{4};
R_{4} es un alquilo de C_{1} a C_{3}, preferentemente, etilo.
En determinadas formas de realización preferidas, R_{5} y R_{6} son ambos hidrógeno.
En algunas formas de realización preferidas, el sustituyente carbonílico sobre el anillo fenílico puede estar en la posición 2, 3 ó 4 del anillo fenílico, y, más preferentemente, en la posición 3 del anillo fenólico (tal como el primer compuesto preferido más abajo).
Algunos ejemplos preferidos de compuestos de la presente invención incluyen los siguientes:
3,3'-[({2-[8,9-dioxo-2,6-diazabiciclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-il]etil}fosforil)bis(oxi)]-dibenzoato de dietilo (Ejemplo 1);
2,2'-[({2-[8,9-dioxo-2,6-diazabiciclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-il]etil}fosforil)bis(oxi)]-dibenzoato de dietilo;
4,4'-[({2-[8,9-dioxo-2,6-diazabiciclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-il]etil}fosforil)bis(oxi)]-dibenzoato de dietilo;
{2-[8,9-dioxo-2,6-diazabiciclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-il]etil}fosfonato de bis(4-acetilfenilo);
{2-[8,9-dioxo-2,6-diazabiciclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-il]etil}fosfonato de bis(3-acetilfenilo);
{2-[8,9-dioxo-2,6-diazabiciclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-il]etil}fosfonato de bis(2-acetilfenilo);
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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En otras formas de realización, la invención proporciona compuestos de fórmula (I), (II), (III), y sus sales farmacéuticamente aceptables, en los que uno de R_{1} y R_{2} es hidrógeno.
Los compuestos de la presente invención pueden contener átomos de carbono y/o átomos de fósforo asimétricos, y de este modo pueden dar lugar a isómeros ópticos y diastereoisómeros. Aunque mostrados sin tener en cuenta la estereoquímica en la fórmula (I), (II) o (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, la presente invención incluye tales isómeros ópticos y diastereoisómeros, así como los estereoisómeros R y S enantioméricamente puros, resueltos y racémicos, así como otras mezclas de los estereoisómeros R y S y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Cuando se prefiere un enantiómero, en algunas formas de realización se puede proporcionar sustancialmente libre del enantiómero correspondiente. De este modo, un enantiómero sustancialmente libre del enantiómero correspondiente se refiere a un compuesto que se aísla o se separa vía técnicas de separación o se prepara libre del enantiómero correspondiente. "Sustancialmente libre", como se usa aquí, significa que el compuesto está constituido por una proporción significativamente mayor de un enantiómero. En formas de realización preferidas, el compuesto está constituido por por lo menos aproximadamente 90% en peso de un enantiómero preferido. En otras formas de realización de la invención, el compuesto está constituido por por lo menos aproximadamente 99% en peso de un enantiómero preferido. Los enantiómeros preferidos se pueden aislar a partir de mezclas racémicas mediante cualquier procedimiento conocido por los expertos en la materia, incluyendo cromatografía de líquidos de altas prestaciones (HPLC) y la formación y cristalización de sales quirales, o se pueden preparar mediante procedimientos descritos aquí. Véanse, por ejemplo, Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).
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Un experto en la materia también reconocerá que es posible que existan tautómeros de fórmula (I), (II), (III), y sus sales farmacéuticamente aceptables. La presente invención incluye todos los citados tautómeros, incluso aunque no se muestren en la fórmula (I), (II), (III), y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos útiles en la presente invención también incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I), (II), o (III). Por "sal farmacéuticamente aceptable" se quiere decir cualquier compuesto formado por adición de una base farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula (I), (II), (III) para formar la sal correspondiente. Mediante la expresión "farmacéuticamente aceptable" se quiere decir una sustancia que es aceptable para uso en aplicaciones farmacéuticas desde una perspectiva toxicológica, y que no interacciona adversamente con el ingrediente activo. Preferentemente, las sales farmacéuticamente aceptables son sales de metales alcalinos (sodio, potasio, litio) o metales alcalino-térreos (calcio, magnesio) de los compuestos de fórmula (I), (II) o (III), o sales de los compuestos de fórmula (I), (II) o (III), con cationes farmacéuticamente aceptables derivados de amoníaco o una amina básica. Los ejemplos de estos últimos incluyen, pero no se limitan a, amonio, mono-, di-, o trimetilamonio, mono-, di-, o trietilamonio, mono-, di-, o tripropilamonio (iso y normal), etildimetilamonio, bencildimetilamonio, ciclohexilamonio, bencilamonio, dibencilamonio, piperidinio, morfolinio, pirrolidinio, piperazinio, 1-metilpiperidinio, 1-isopropilpirrolidinio, 1,4-dimetilpiperazinio, 1-n-butilpiperidinio, 2-metilpiperidinio, 1-etil-2-metilpiperidinio, mono-, di-, o trietanolamonio, tris-(hidroximetil)metilamonio, o fenilmonoetanolamonio.
Los compuestos de la presente invención, incluyendo compuestos de fórmula (I), (II), (III), y sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden preparar según los siguientes esquemas y procedimientos:
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Esquema 1
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Los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar convenientemente como se muestra en el Esquema 1. De este modo, la reacción de un diaminoalcano con un dialcoxiescuarato (1) en un disolvente prótico adecuado, tal como metanol, etanol y similar, a una temperatura que está comprendida desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 50ºC, preferentemente a una temperatura que está comprendida desde aproximadamente 20ºC hasta aproximadamente 30ºC, proporciona el intermedio bicíclico de fórmula (2). Por "disolvente adecuado" se quiere decir un disolvente en el que tanto la amina como el escuarato son por lo menos parcialmente solubles, y con el que ambos no son sustancialmente reactivos. Típicamente, el tiempo de reacción es aproximadamente 10 horas a aproximadamente 25 horas, y más preferentemente aproximadamente 12 horas a aproximadamente 18 horas.
En algunas formas de realización preferidas, el diaminopropano es 1,3-diaminopropano. En algunas formas de realización preferidas, R es alcoxi de C_{1} a C_{4}. Más preferentemente, el dialcoxiescuarato es dietoxiescuarato, en el que cada R es -OEt. En algunas formas de realización, R_{5} y R_{6} son ambos hidrógeno. En formas de realización adicionales, R_{5} y R_{6} son, independientemente, hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, o arilo de C_{5} a C_{7}. Cada uno del alquilo, alcoxi, y arilo de C_{5} a C_{7} puede estar opcionalmente sustituido como se explica anteriormente.
El anión del intermedio (2) bicíclico se puede formar poniendo en contacto (2) con una base adecuada, tal como un hidruro o alcóxido, incluyendo, por ejemplo, metóxido de sodio, t-butóxido de potasio, hidruro de sodio o similar, en un disolvente aprótico adecuado, tal como N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano. El anión se trata entonces con el intermedio (3) de éster de fosfonato, en el que preferentemente A_{1} es (CH_{2})_{2}, pero puede ser alquenilo C_{2}-C_{4} o alquinilo C_{2}-C_{4}, y preferentemente R_{1} y R_{2} son:
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La mezcla se agita a temperatura ambiente desde aproximadamente 10 horas hasta aproximadamente 25 horas, más preferentemente desde aproximadamente 12 hasta aproximadamente 18 horas. El compuesto deseado de fórmula (I) se aísla de la mezcla de reacción usando técnicas de purificación adecuadas, tales como cromatografía ultrarrápida o cromatografía de líquidos de altas presiones.
El intermedio (3) de éster de fosfonato se puede preparar mediante alquilación de un compuesto de fórmula (4) con un fosfonodihaluro (i), en el que X es un haluro, A_{1} es como se define anteriormente, y R_{1} y R_{2} son:
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en un disolvente aprótico adecuado, tal como diclorometano o similar, a temperaturas que están comprendidas desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 30ºC. En una forma de realización preferida, A_{1} es (CH_{2})_{2}, y X es Cl. El tiempo de reacción es desde aproximadamente 10 horas hasta aproximadamente 25 horas, y más preferentemente desde aproximadamente 12 horas hasta aproximadamente 16 horas. Por "disolvente adecuado" se quiere decir un disolvente en el que ambos reactivos son por lo menos parcialmente solubles, y con el que ambos reactivos no reaccionan sustancialmente. Preferentemente, a la mezcla de reacción se añade de forma opcional, en la reacción para formar el intermedio (3), un depurador de ácidos (para que reaccione con el subproducto haluro de ácido de la reacción), tal como una amina orgánica. La amina orgánica es preferentemente una amina secundaria o terciaria, y más preferentemente una amina terciaria, tal como trietilamina.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 2
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Como alternativa, los compuestos de fórmula (I), (II), (III), y sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden obtener como se muestra en el Esquema 2 añadiendo el intermedio (3), una de cuyas preparaciones se describe anteriormente, a un diaminoalcano monoprotegido (5) a temperatura ambiente y en un disolvente aprótico adecuado, tal como tetrahidrofurano. El diaminoalcano se puede monoproteger usando un grupo protector Pg adecuado, tal como t-butoxicarbonilo. El derivado diaminoalcánico disustituido resultante (6) se trató preferentemente a temperatura ambiente con un dialcoxiescuarato (1) en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo, para proporcionar el derivado diaminoalcánico trisustituido (7). Este último (7) se desprotegió, por ejemplo, usando ácido trifluoroacético en un disolvente aprótico adecuado, tal como cloruro de metileno, después de lo cual se logró la ciclación usando, por ejemplo, una base orgánica, preferentemente una amina terciaria, tal como trietilamina, en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo. Los expertos en la materia reconocerán fácilmente grupos protectores adecuados que se pueden usar en esta síntesis.
En los Ejemplos a continuación se detallan síntesis más específicas de compuestos ejemplificativos de la invención.
Los compuestos de la presente invención, incluyendo compuestos de fórmula (I), (II), (III), y sus sales farmacéuticamente aceptables, cuando se administran a mamíferos, son antagonistas de NMDA, y de este modo son útiles para tratar una variedad de trastornos que se benefician de la inhibición de los receptores de NMDA en mamíferos. Por "tratar" o "tratando", como se usa aquí, significa aliviar, inhibir, prevenir, mejorar y/o remediar por lo menos parcial o completamente el trastorno. Por ejemplo, "tratar" y "tratando", como se usan aquí, incluye aliviar, mejorar o remediar parcial o completamente la afección en cuestión. También, por ejemplo, "tratar" y "tratando" incluyen inhibir total o parcialmente (es decir, prevenir) el desarrollo de dolor.
"Mamíferos", como se usa aquí, se refiere a animales vertebrados de sangre caliente, tales como seres humanos.
En consecuencia, la presente invención proporciona procedimientos para tratar afecciones en mamíferos que se beneficiarían de la inhibición del receptor de NMDA, que incluyen administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I), (II), (III), y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Aunque no se pretende estar vinculado de ningún modo por la teoría, se cree que los compuestos de la presente invención, tras la administración a un mamífero, forman el ácido fosfónico correspondiente (es decir, en los que R_{1} y/o R_{2} son hidrógeno en la fórmula (I)). Se ha descubierto sorprendentemente que los compuestos de la presente invención, con relación a tales ácidos fosfónicos correspondientes, tienen una biodisponibilidad mejorada cuando se administran oralmente a mamíferos. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención, tras la administración a mamíferos, tienen una afinidad y selectividad únicas por ciertos sitios de unión en el receptor de NMDA. Se cree que esta afinidad y selectividad únicas proporcionan un tratamiento eficaz a dosis más bajas, y/o provocan menores efectos secundarios a las dosis para proporcionar el tratamiento deseado. Esto es particularmente evidente cuando la afección a tratar es dolor.
En otras formas de realización, la presente invención proporciona compuestos para tratar una o más afecciones asociadas con una anormalidad del glutamato, que incluye administrar oralmente a un mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I), (II), (III), y sus sales farmacéuticamente aceptables. Como se usa aquí, "asociadas con" se refiere a afecciones provocadas directa o indirectamente por una anormalidad del glutamato. "Anormalidad del glutamato" se refiere a cualquier afección producida por una enfermedad o un trastorno en el que está implicado el glutamato y/o sus receptores como factor que contribuye a la enfermedad o trastorno. Las afecciones que se cree que están asociadas con una anormalidad del glutamato incluyen, pero no se limitan a, trastornos vasculares asociados con una anormalidad del glutamato, tales como trastornos cerebrovasculares, incluyendo, pero sin limitarse a, isquemia cerebral (por ejemplo, apoplejía) o infarto cerebral que da como resultado un intervalo de afecciones, tales como apoplejía tromboembólica o hemorrágica, o vasoespasmo cerebral; trauma cerebral; espasmo muscular; trastornos convulsivos, tales como epilepsia o estado epiléptico; glaucoma; dolor; trastornos de ansiedad, tales como ataque de pánico, agorafobia, trastornos de pánico, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno por estrés post-traumático, trastorno por estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de ansiedad por separación, o trastorno de ansiedad inducido por sustancias; trastornos del estado de ánimo, tales como trastornos bipolares (por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, y trastorno ciclotímico), trastornos depresivos (por ejemplo, trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, o trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias), episodios del estado de ánimo (por ejemplo, episodio depresivo mayor, episodio maníaco, episodio mixto, y episodio hipomaníaco); esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme; trastorno esquizoafectivo; alteración cognitiva, tal como pérdida de la memoria; y trastornos neurodegenerativos crónicos, tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, o demencia crónica relacionada con, por ejemplo, enfermedad de los cuerpos de Lewy, enfermedad de Alzheimer, demencia frontotemporal, o SIDA. Con respecto a los trastornos mentales enumerados anteriormente, tales como esquizofrenia, trastornos del estado de ánimo y trastornos de ansiedad, se hace referencia al Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4ª edición, Washington, DC, American Psychiatric Association (1994), para una descripción más completa de cada uno de los trastornos mentales.
Afecciones adicionales que se cree que están relacionadas con anormalidades del glutamato incluyen enfermedades inflamatorias; hipoglucemia; complicaciones diabéticas y orgánicas; parada cardíaca; asfixia por anoxia, tales como desde ahogamiento próximo, cirugía pulmonar y trauma cerebral; y lesión de la médula espinal. Los compuestos de la presente invención también se pueden usar para tratar fibromialgia, síndrome de intestino irritable, y complicaciones del herpes zóster (herpes), tal como la prevención de neuralgia post-herpética. Los compuestos en la presente invención también se pueden usar para prevenir la tolerancia a la analgesia por opiáceos, o para ayudar a controlar los síntomas de abstinencia de drogas adictivas. De este modo, la presente invención proporciona procedimientos para tratar cada una de las afecciones mencionadas anteriormente, que incluyen administrar oralmente a un mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I), (II), o (III).
En una forma de realización preferida, los compuestos útiles en la presente invención se usan para tratar dolor. El dolor puede ser, por ejemplo, dolor agudo (corta duración) o dolor crónico (recurrente o persistente). El dolor también puede ser centralizado o periférico.
Los ejemplos de dolor que pueden ser agudos o crónicos y que se pueden tratar según los procedimientos de la presente invención incluyen dolor inflamatorio, dolor musculoesquelético; dolor óseo, dolor lumbosacro, dolor de cuello o de la espalda superior, dolor visceral, dolor somático, dolor neuropático, dolor por cáncer, dolor provocado por lesión o cirugía, tal como dolor por quemadura o dolor dental, o cefaleas, tales como migrañas o cefaleas de tensión, o combinaciones de estos dolores. Un experto en la materia reconocerá que estos dolores se pueden solapar entre sí. Por ejemplo, un dolor provocado por inflamación también puede ser de naturaleza visceral o musculoesquelética.
En una forma de realización preferida de la presente invención, los compuestos útiles en la presente invención, incluyendo los compuestos de fórmula (I), (II), (III), y sus sales farmacéuticamente aceptables, se administran a mamíferos para tratar dolor crónico, tal como dolor neuropático asociado, por ejemplo, con daño a o cambios patológicos en los sistemas nerviosos periférico o central; dolor por cáncer; dolor visceral asociado con, por ejemplo, las regiones abdominal, pélvica y/o perineal o pancreatitis; dolor musculoesquelético asociado con, por ejemplo, la espalda inferior o superior, columna vertebral, fibromialgia, articulación temporomandibular, o síndrome de dolor miofascial; dolor óseo asociado con, por ejemplo, trastornos degenerativos óseos o de las articulaciones, tales como osteoartritis, artritis reumatoide, o estenosis de la médula espinal; cefaleas tales como migraña o cefaleas de tensión; o dolor asociado con infecciones, tales como VIH, anemia drepanocítica, trastornos autoinmunitarios, esclerosis múltiple, o inflamación, tal como osteoartritis o artritis reumatoide.
En una forma de realización más preferida, los compuestos útiles en la presente invención, incluyendo compuestos de fórmula (I), (II), (III), y sus sales farmacéuticamente aceptables, se usan para tratar dolor crónico que es dolor neuropático, dolor visceral, dolor musculoesquelético, dolor óseo, dolor por cáncer o dolor inflamatorio, o sus combinaciones, según los procedimientos descritos aquí. El dolor inflamatorio puede estar asociado con una variedad de afecciones médicas, tales como osteoartritis, artritis reumatoide, cirugía, o lesión. El dolor neuropático incluye dolor neuropático periférico, dolor neuropático central, o sus combinaciones. El dolor neuropático puede estar asociado con, por ejemplo, neuropatía diabética, neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, síndrome de dolor regional complejo, radiculopatías lumbares o cervicales, fibromialgia, neuralgia glosofaríngea, distrofia simpático refleja, causalgia, síndrome talámico, avulsión de la raíz nerviosa, neuropatía asociada a gammopatía monoclonal de significancia indeterminada (MGUS), polineuropatía sarcoide, neuropatía relacionada con VIH que surge de una variedad de causas, tales como desde medicación usada para tratar VIH, neuropatía periférica, tal como neuropatía periférica con enfermedad del tejido conjuntivo, neuropatía sensorial paraneoplásica, polineuropatía amiloide familiar, polineuropatía amiloide adquirida, neuropatía heredada, neuropatía con insuficiencia renal, neuropatía autónoma sensorial hereditaria, enfermedad de Fabry, celiaquía o daño a los nervios provocado por lesión que da como resultado la sensibilización periférica y/o central, tal como dolor del miembro fantasma, distrofia simpático refleja o dolor tras toracotomía, cáncer, incluyendo neuropatías provocadas por agentes quimioterapéuticos u otros agentes usados para tratar la enfermedad, lesión química, toxinas, tales como neuropatía por arsénico, carencia nutritiva, o infecciones víricas o bacterianas, tales como neuropatía por herpes o relacionada con VIH, o sus combinaciones. Los procedimientos de uso para compuestos de la presente invención incluyen además tratamientos en los que el dolor neuropático es una afección secundaria a la infiltración metastásica, adiposis dolorosa, quemaduras, o afecciones por dolor central relacionadas con afecciones talámicas.
Los dolores neuropáticos descritos anteriormente también se pueden clasificar, en algunas circunstancias, como "neuropatías dolorosas de fibras pequeñas", tales como neuropatía sensorial dolorosa de pequeñas fibras idiopática, o "neuropatías dolorosas de fibras grandes", tales como neuropatía desmielinizantes o neuropatía axonal, o sus combinaciones. Tales neuropatías se describen con más detalle, por ejemplo, en J. Mendell, et al., N. Engl. J. Med. 2003, 348:1243-1255, que se incorpora aquí como referencia en su totalidad.
Como se ha mencionado anteriormente, los procedimientos de la presente invención se pueden usar para tratar dolor que es de naturaleza somática y/o visceral. Por ejemplo, el dolor somático que se puede tratar según los procedimientos de la presente invención incluye dolores asociados con lesión de tejidos estructurales o blandos experimentado durante la cirugía, procedimientos dentales, quemaduras, o lesiones corporales traumáticas. Los ejemplos de dolor visceral que se pueden tratar según los procedimientos de la presente invención incluyen aquellos tipos de dolor asociados con o que resultan de enfermedades de los órganos internos, tales como colitis ulcerosa, síndrome de intestino irritable, vejiga irritable, enfermedad de Crohn, reumatológicos (artralgias), tumores, gastritis, pancreatitis, infecciones de los órganos, o trastornos del conducto biliar, o sus combinaciones. El experto en la materia reconocerá también que el dolor tratado según los procedimientos de la presente invención también puede estar relacionado con afecciones de hiperalgesia, alodinia, o ambas. Adicionalmente, el dolor crónico puede ser con o sin sensibilización periférica o central.
Los compuestos útiles en la presente invención, incluyendo compuestos de fórmula (I), (II), (III), y sus sales farmacéuticamente aceptables, también se pueden usar para tratar dolores agudos y/o crónicos asociados con afecciones de la mujer, que también se pueden denominar como dolor específico de las mujeres. Tales grupos de dolor incluyen aquellos que se encuentran sola o predominantemente en las mujeres, incluyendo dolor asociado con la menstruación, ovulación, embarazo o parto, aborto, embarazo ectópico, menstruación retrógrada, ruptura de un quiste folicular o del cuerpo lúteo, irritación de las vísceras pélvicas, fibroides uterinos, adenomiosis, endometriosis, infección e inflamación, isquemia de órganos pélvicos, obstrucción, adhesiones intraabdominales, distorsión anatómica de las vísceras pélvicas, absceso ovárico, pérdida del soporte pélvico, tumores, congestión pélvica o dolor relacionado procedente de causas no ginecológicas.
Como se ha mencionado anteriormente, el término "tratar" o "tratando", tal como se usa aquí, también incluye inhibir total o parcialmente (es decir, prevenir) el desarrollo de dolor. De este modo, los compuestos de la presente invención se pueden administrar a un mamífero antes de que el mamífero experimente dolor, para inhibir parcial o totalmente el desarrollo de dolor.
En algunas formas de realización, los compuestos útiles en la presente invención, incluyendo compuesto de fórmula (I), (II), (III), y sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden administrar antes de o durante un procedimiento quirúrgico, para inhibir parcial o totalmente el desarrollo de dolor asociado con el procedimiento quirúrgico. En una forma de realización preferida, los compuestos útiles en la presente invención se administran preferentemente desde aproximadamente 0,25 horas hasta aproximadamente 4 horas antes del procedimiento quirúrgico. Para procedimientos quirúrgicos de mayor duración, la dosificación se repite preferentemente durante el procedimiento quirúrgico aproximadamente cada intervalo de tiempo que corresponde a la semivida (T_{1/2}) in vivo del compuesto.
En otra forma de realización de la presente invención, se ha encontrado que la administración de los compuestos útiles en la presente invención, incluyendo compuestos de fórmula (I), (II), (III), y sus sales farmacéuticamente aceptables, antes de un procedimiento quirúrgico puede incrementar la potencia y/o eficacia de otros agentes que mitigan el dolor, tales como analgésicos opioides (por ejemplo, morfina) que se administran después del procedimiento quirúrgico, y/o puede reducir la cantidad de agente que mitiga el dolor necesaria para tratar el dolor quirúrgico postoperatorio. De este modo, la presente invención proporciona procedimientos para tratar dolor asociado con un procedimiento quirúrgico, que incluyen administrar antes de o durante el procedimiento quirúrgico un compuesto útil en la presente invención, y administrar después de o durante un procedimiento quirúrgico una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un agente que mitiga el dolor, tal como un analgésico opioide. En formas de realización preferidas, los compuestos de la presente invención se pueden administrar a un mamífero también después del procedimiento quirúrgico, preferentemente en combinación con el uno o más agentes que mitigan el dolor. "Procedimiento quirúrgico", como se usa aquí, incluye todas las manipulaciones terapéuticas, diagnósticas y/o cosméticas, interrupciones, movimientos, radiaciones, ablaciones, alteraciones químicas o físicas en cualquier tejido, órgano o sistema corporal, incluyendo pero sin limitarse a sangre, vasos sanguíneos, grasa, piel, tejido conjuntivo, músculo, órganos internos, glándulas, hueso, cartílago, nervio, médula, fascia, meninges, aparato sensorial, cerebro o médula espinal. El procedimiento quirúrgico incluye, por ejemplo, procedimientos llevados a cabo sobre mamíferos usando técnicas quirúrgicas más recientes, tales como láser, ultrasonido, y radiación, además de técnicas más tradicionales.
En otra forma de realización, los compuestos útiles en la presente invención, incluyendo compuestos de fórmula (I), (II), (III), y sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden administrar para inhibir total o parcialmente el desarrollo de una afección de dolor neuropático. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden administrar a un mamífero que tenga riesgo de desarrollar una afección de dolor neuropático, tal como un mamífero que haya contraído herpes, o un mamífero que está siendo tratado para el cáncer.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar de cualquier forma conocida por los expertos en la materia, incluyendo, por ejemplo, mediante administración oral o parenteral, tal como mediante administración intramuscular, intraperitoneal, epidural, intratecal, intravenosa, subcutánea, intramucosal, tal como sublingual o intranasal, vaginal, rectal o transdérmica. En una forma de realización preferida de la presente invención, los compuestos de la presente invención se administran oralmente, intramucosalmente o intravenosamente.
Los compuestos de la presente invención, incluyendo compuestos de fórmula (I), (II), (III), y sus sales farmacéuticamente aceptables, se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz al mamífero que necesite tratamiento. Como se usa aquí, "una cantidad terapéuticamente eficaz" es por lo menos la cantidad mínima del compuesto o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo que trata la afección en cuestión en un mamífero. La cantidad terapéuticamente eficaz dependerá de variables tales como la composición particular usada, la vía de administración, la gravedad de los síntomas, y el paciente particular tratado. Para determinar la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto a administrar, el médico puede, por ejemplo, evaluar en un paciente los efectos de un compuesto dado de fórmula (I), (II), (III), y sus sales farmacéuticamente aceptables, incrementando por incrementos la dosificación hasta que se logra el nivel de alivio sintomático deseado. El régimen de dosificación de continuación se puede modificar entonces para lograr el resultado deseado. Por ejemplo, en el caso de una dosificación oral, preferentemente los compuestos de la presente invención se incrementan por incrementos en un paciente en una cantidad desde 3 mg/kg hasta 1000 mg/kg hasta que se logra el nivel de alivio sintomático deseado. El régimen de dosis de continuación se puede modificar entonces para lograr el resultado deseado, siendo el intervalo para la dosificación oral preferentemente desde aproximadamente 20 mg/día hasta aproximadamente 1200 mg/día. Se pueden seguir técnicas similares para determinar el intervalo de dosis eficaz para otras vías de administración, tales como mediante las vías intravenosa o intramuscular, basándose en los datos de biodisponibilidad.
En otra forma de realización de la presente invención, los compuestos de la presente invención, incluyendo compuestos de fórmula (I), (II), (III), y sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden administrar a un mamífero con uno o más agentes activos farmacéuticos adicionales, tales como aquellos agentes que se usan para tratar cualquier otra afección médica presente en el mamífero. Los ejemplos de tales agentes activos farmacéuticos incluyen agentes que mitigan el dolor, agentes antiangiogénicos, agentes antineoplásicos, agentes antidiabéticos, agentes antiinfecciosos, o agentes gastrointestinales, o sus combinaciones.
Uno o más agentes activos farmacéuticos adicionales se pueden administrar en una cantidad terapéuticamente eficaz simultáneamente (tal como individualmente al mismo tiempo, o juntos en una composición farmacéutica) y/o sucesivamente con uno o más compuestos de la presente invención, incluyendo compuestos de fórmula (I), (II), (III), y sus sales farmacéuticamente aceptables.
El procedimiento de administración del otro agente activo farmacéutico puede ser el mismo o diferente de la vía de administración usada para los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, los otros agentes activos farmacéuticos se pueden administrar mediante administración oral o parenteral, tal como, por ejemplo, mediante administración intramuscular, intraperitoneal, epidural, intratecal, intravenosa, intramucosal, tal como intranasal o sublingual, subcutánea o transdérmica. La vía de administración preferida dependerá del agente activo farmacéutico particular escogido y su vía o vías de administración recomendadas conocidas por los expertos en la materia.
En Physicians' Desk Reference, 55ª Edición, 2001, publicada por Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ, se puede encontrar un listado más completo de agente activo farmacéutico. Cada uno de estos agentes se puede administrar según las dosificaciones y regímenes terapéuticamente eficaces conocidos en la técnica, tales como los descritos para los productos en la Physicians' Desk Reference, 55ª Edición, 2001, publicada por Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ.
En una forma de realización preferida de la presente invención, los compuestos de la presente invención, incluyendo compuestos de fórmula (I), (II), (III), y sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden administrar a un mamífero con uno o más agentes que mitigan el dolor adicionales para tratar el dolor en un mamífero. Por "agentes que mitigan el dolor" se quiere decir cualquier agente que trata directa o indirectamente los síntomas del dolor. Los ejemplos de agentes indirectos que mitigan el dolor incluyen, por ejemplo, agentes antiinflamatorios, tales como agentes antirreumatoides.
Uno o más agentes que mitigan el dolor adicionales se pueden administrar simultáneamente (tal como individualmente al mismo tiempo, o juntos en una composición farmacéutica) y/o sucesivamente con los compuestos de la presente invención. Preferentemente, los compuestos de la presente invención y el uno o más agentes que mitigan el dolor se administran de una manera tal que ambos estén presentes en el cuerpo del mamífero durante un cierto período de tiempo para tratar el dolor.
El procedimiento de administración del otro agente que mitiga el dolor puede ser el mismo o diferente de la vía de administración usada para el compuesto de la presente invención. Por ejemplo, los opioides se administran preferentemente mediante vías de administración orales, intravenosas, o intramusculares.
El experto en la materia reconocerá que la dosificación del otro agente que mitiga el dolor administrado al mamífero dependerá del agente particular en cuestión que mitiga el dolor, y de la vía de administración deseada. En consecuencia, el otro agente que mitiga el dolor se puede dosificar y administrar según aquellas prácticas conocidas por los expertos en la materia, tales como las descritas en las referencias, tales como la Physicians' Desk Reference, 55ª Edición, 2001, publicada por Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ.
Los ejemplos de agentes que mitigan el dolor que se pueden administrar con el compuesto de la presente invención, incluyendo compuestos de fórmula (I), (II), (III), y sus sales farmacéuticamente aceptables, incluyen analgésicos, tales como analgésicos no narcóticos o analgésicos narcóticos; agentes antiinflamatorios, tales como agentes antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), esteroides o agentes antirreumáticos; preparaciones contra la migraña, tales como agentes de bloqueo beta-adrenérgicos, derivados del cornezuelo del centeno, o isomethepteno; antidepresivos tricíclicos, tales como amitriptilina, desipramina, o imipramina; antiepilépticos, tales como gabapentina, carbamazepina, topiramato, valproato sódico o fenitoína; \alpha_{2} agonistas; o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina/inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina, o sus combinaciones. El experto en la materia reconocerá que algunos agentes descritos a continuación actúan para remediar múltiples afecciones, tales como dolor e inflamación, mientras que otros agentes pueden mitigar solamente un síntoma, tal como dolor. Un ejemplo específico de un agente que tiene propiedades múltiples es la aspirina, en el que la aspirina es un antiinflamatorio cuando se da en dosis elevadas, pero a menores dosis es sólo un analgésico. El agente que mitiga el dolor puede incluir cualquier combinación de los agentes mencionados anteriormente, por ejemplo el agente que mitiga el dolor puede ser un analgésico no narcótico en combinación con un analgésico narcótico.
Los analgésicos no narcóticos útiles en la presente invención incluyen, por ejemplo, salicilatos, tales como aspirina, ibuprofeno (MOTRIN®, ADVIL®), quetoprofeno (ORUDIS®), naproxeno (NAPROSYN®), acetaminofeno, indometacina, o sus combinaciones. Los ejemplos de agentes analgésicos narcóticos que se pueden usar en combinación con los derivados de ciclobuteno incluyen analgésicos opioides, tales como fentenilo, sufentanilo, morfina, hidromorfona, codeína, oxicodona, buprenorfina o sus sales farmacéuticamente aceptables o sus combinaciones. Los ejemplos de agentes antiinflamatorios que se pueden usar en combinación con los derivados de ciclobuteno incluyen, pero no se limitan a, aspirina; ibuprofeno; quetoprofeno; naproxeno; etodolac (LODINE®); inhibidores de COX-2, tales como celecoxib (CELEBREX®), rofecoxib (VIOXX®), valdecoxib (BEXTRA®), parecoxib, etoricoxib (MK663), deracoxib, 2-(4-etoxi-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina, 4-(2-oxo-3-fenil-2,3-dihidrooxazol-4-il)bencenosulfonamida, darbufelona, flosulida, 4-(4-ciclohexil-2-metil-5-oxazolil)-2-fluorobencenosulfonamida), meloxicam, nimesulida, 1-metilsulfonil-4-(1,1-dimetil-4-(4-fluorofenil)ciclopenta-2,4-dien-3-il)benceno, 4-(1,5-dihidro-6-fluoro-7-metoxi-3-(trifluorometil)-(2)-benzotiopirano-(4,3-c)pirazol-1-il)bencenosulfonamida, 4,4-dimetil-2-fenil-3-(4-metilsulfonil)fenil)ciclobutenona, 4-amino-N-(4-(2-fluoro-5-trifluorometil)-tiazol-2-il)bencenosulfonamida, 1-(7-terc-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetil-5-benzofuranil)-4-ciclopropilbutan-1-ona, o sus sales fisiológicamente aceptables, ésteres o solvatos; sulindaco (CLINORIL®); diclofenaco (VOLTAREN®); piroxicam (FELDENE®), diflunisal
(DOLOBID®), nabumetona (RELAFEN®), oxaprocina (DAYPRO®), indometacina (INDOCIN®); o esteroides, tales como disolución oral de fosfato sódico de prednisolona PEDIAPED®, succinato sódico de metilprednisolona para inyección SOLU-MEDROL®, jarabe de prednisolona marca PRELONE®.
Otros ejemplos de agentes antiinflamatorios usados preferentemente para tratar artritis reumatoide incluyen naproxeno, que está comercialmente disponible en forma de comprimidos de liberación retrasada EC-NAPROSYN®, comprimidos de NAPROSYN®, ANAPROX® y ANAPROX® DS y suspensión de NAPROXYN® de Roche Labs, marca CELEBREX® de comprimidos de celecoxib, marca VIOXX® de rofecoxib, marca CELESTONE® de betametasona, marca CUPRAMINE® de cápsulas de penicilamina, marca DEPEN® de comprimidos de penicilamina valorables, marca DEPO-MEDROL de suspensión inyectable de acetato de metilprednisolona, comprimidos de leflunomida ARAVA^{TM}, marca AZULFIDINE EN-tabs® de comprimidos de liberación retrasada de sulfasalacina, cápsulas de piroxicam de marca FELDENE®, comprimidos de diclofenaco potásico CATAFLAM®, comprimidos de liberación retrasada de diclofenaco sódico VOLTAREN®, comprimidos de liberación prolongada de diclofenaco sódico VOLTAREN®-XR, o productos de etanercept ENBREL®.
Los ejemplos de otros agentes usados para tratar inflamaciones, especialmente artritis reumatoide, incluyen inmunosupresores, tales como cápsulas de ciclosporina marca GENGRAF^{TM}, cápsulas o disolución oral de ciclosporina marca NEORAL®, o comprimidos o inyección IV de azatioprina marca IMURAN®; cápsulas, suspensión oral o supositorios de indometacina marca INDOCIN®; sulfato de hidrocloroquina marca PLAQUENIL®; o infliximab recombinante para inyección IV marca REMICADE®; o compuestos de oro, tales como Auranofin o inyección de tiomalato sódico de oro MYOCHRYSINE®.
En una forma de realización preferida de la presente invención, por lo menos un compuesto de la presente invención se administra con por lo menos un analgésico opioide según los procedimientos descritos previamente aquí para tratar el dolor. Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención, cuando se administran con por lo menos un analgésico opioide, tal como morfina, tienen efectos beneficiosos tales como disminuir sinérgicamente la percepción del dolor, aumentar la duración del alivio del dolor, y/o disminuir los efectos secundarios adversos.
Los compuestos de la presente invención, incluyendo compuestos de fórmula (I), (II), (III), y sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden administrar puros (es decir, como tales) o en una composición farmacéutica que contiene por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. De este modo, la presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad farmacéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I), (II), (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos preferidos que estarán presentes en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula (I), (II), (III), y sus sales farmacéuticamente aceptables, descritos previamente como preferidos. Los vehículos farmacéuticamente aceptables son aquellos que son compatibles con los otros ingredientes en la formulación, y biológicamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar a un mamífero para tratar una variedad de afecciones que se beneficiarían de la inhibición del receptor de NMDA como se describe previamente aquí.
Las composiciones farmacéuticas útiles en la presente invención pueden estar en cualquier forma conocida por los expertos en la materia, tales como en forma sólida o líquida. La proporción de ingredientes dependerá de factores tales como la solubilidad y naturaleza química del compuesto de fórmula (I), (II), (III), y sus sales farmacéuticamente aceptables, y la vía elegida de administración. Tales composiciones se preparan según procedimientos farmacéuticos aceptables, tales como se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª edición, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985).
Las composiciones farmacéuticas, además de contener una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable, pueden incluir uno o más ingredientes adicionales conocidos por los expertos en la materia para formular composiciones farmacéuticas. Tales ingredientes incluyen, por ejemplo, agentes saborizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, cargas, agentes deslizantes, auxiliares de la compresión, aglutinantes, agentes disgregantes de comprimidos, materiales encapsulantes, emulsionantes, tampones, conservantes, edulcorantes, agentes espesantes, agentes colorantes, reguladores de la viscosidad, estabilizantes u osmorreguladores, o sus combinaciones.
Las composiciones farmacéuticas sólidas contienen preferentemente uno o más vehículos sólidos, y opcionalmente uno o más aditivos adicionales, tales como agentes saborizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, cargas, agentes deslizantes, auxiliares de la compresión, aglutinantes o agentes disgregantes de comprimidos, o un material encapsulante. Los vehículos sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona, ceras de bajo punto de fusión o resinas de intercambio iónico, o sus combinaciones. En las composiciones farmacéuticas en polvo, el vehículo es preferentemente un sólido finamente dividido que está en mezcla con el ingrediente activo finamente dividido. En comprimidos, el ingrediente activo se mezcla con un vehículo que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas, y opcionalmente con otros aditivos, y se compacta en la forma y tamaño deseados. Las composiciones farmacéuticas sólidas, tales como polvos y comprimidos, contienen preferentemente hasta 99% del ingrediente activo.
Las composiciones farmacéuticas líquidas contienen preferentemente uno o más compuestos de la presente invención y uno o más vehículos líquidos para formar, por ejemplo, disoluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires, o composiciones a presión. Los vehículos líquidos farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, agua, disolvente orgánico, aceites o grasa farmacéuticamente aceptables, o sus combinaciones. El vehículo líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados, tales como solubilizantes, emulsionantes, tampones, conservantes, edulcorantes, agentes saborizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, colores, reguladores de la viscosidad, estabilizantes u osmorreguladores, o sus combinaciones.
Los ejemplos de vehículos líquidos adecuados para la administración oral o parenteral incluyen agua (que contiene preferentemente aditivos, tales como derivados de celulosa, tales como carboximetilcelulosa sódica), alcoholes o sus derivados (incluyendo alcoholes monohidroxilados o alcoholes polihidroxilados, tales como glicoles) o aceites (por ejemplo, aceite de coco fraccionado y aceite de cacahuete). Para la administración parenteral, el vehículo también puede ser un éster oleoso, tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. El vehículo líquido para composiciones a presión puede ser hidrocarburos halogenados u otro propelente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas líquidas que son disoluciones o suspensiones estériles se pueden administrar parenteralmente, por ejemplo mediante inyección intramuscular, intraperitoneal, epidural, intratecal, intravenosa o subcutánea. Las composiciones farmacéuticas para administración oral o transmucosal pueden estar en forma de una composición líquida o sólida.
Los compuestos de la presente invención, incluyendo compuestos de fórmula (I), (II), (III) y sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden administrar rectal o vaginalmente en forma de un supositorio convencional. Para la administración mediante inhalación o insuflamiento intranasal o intrabronquial, los compuestos de la presente invención se pueden formular en una disolución acuosa o parcialmente acuosa, que entonces se puede utilizar en forma de un aerosol. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar transdérmicamente a través del uso de un parche transdérmico que contiene el compuesto activo y un vehículo que es inerte para el compuesto activo, es no tóxico para la piel, y permite el suministro del agente para absorción sistémica en el torrente sanguíneo vía la piel. El vehículo puede tomar cualquier número de formas, tales como cremas y ungüentos, pastas, geles, y dispositivos oclusivos. Las cremas y ungüentos pueden ser emulsiones líquidas o semisólidas viscosas del tipo de aceite en agua o de agua en aceite. También pueden ser adecuadas las pastas que comprenden polvos absorbentes dispersos en vaselina o vaselina hidrófila que contiene el ingrediente activo. Para liberar el ingrediente activo en el torrente sanguíneo, se puede usar una variedad de dispositivos oclusivos, tales como una membrana semipermeable que cubre un depósito que contiene el ingrediente activo con o sin un vehículo, o una matriz que contiene el ingrediente activo. En la bibliografía se conocen otros dispositivos oclusivos.
En otra forma de realización de la presente invención, la composición farmacéutica, además de contener un compuesto de la presente invención, incluyendo compuestos de fórmula (I), (II), (III), y sus sales farmacéuticamente aceptables, también puede contener una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes que mitigan el dolor como se describe previamente aquí, y/o una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes activos farmacéuticos adicionales como se describe previamente aquí. De este modo, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de la presente invención, y una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un agente activo farmacéutico, tal como un agente que mitiga el dolor como se describe previamente. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede contener uno o más agentes que alivian el dolor, que incluye un analgésico opioide.
Preferentemente, la composición farmacéutica está en una forma farmacéutica unitaria, tal como comprimidos o cápsulas. En tal forma, la composición se subdivide en una dosis unitaria que contiene cantidades apropiadas del ingrediente activo, incluyendo compuestos de fórmula (I), (II), (III), y sus sales farmacéuticamente aceptables. Las formas farmacéuticas unitarias pueden ser composiciones envasadas, por ejemplo polvos envasados, viales, ampollas, jeringuillas rellenas previamente, o saquitos que contienen líquidos. La forma farmacéutica unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o comprimido por sí mismo, o puede ser el número apropiado de cualquiera de tales composiciones en la forma de un paquete.
De este modo, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica en forma farmacéutica unitaria que contiene una dosis unitaria terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de la presente invención. Como reconocerá un experto en la materia, la dosificación unitaria preferida dependerá, por ejemplo, del procedimiento de administración y de la afección tratada. Por ejemplo, una dosificación unitaria para administración oral para tratar el dolor está comprendida preferentemente desde aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 300 mg del compuesto de la presente invención.
La presente invención también proporciona un envase terapéutico para dispensar el compuesto de la presente invención, incluyendo compuestos de fórmula (I), (II), (III), y sus sales farmacéuticamente aceptables, a un mamífero que está siendo tratado. Preferentemente, el envase terapéutico contiene una o más dosificaciones unitarias del compuesto de la presente invención, y un recipiente que contiene la una o más dosificaciones unitarias y un etiquetado que dirige el uso del envase para tratar la afección, tal como dolor, en un mamífero. En una forma de realización preferida, la dosis unitaria está en forma de comprimido o cápsula. En una forma de realización preferida, cada dosificación unitaria está en una cantidad terapéuticamente eficaz para tratar dolor.
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Ejemplos
Lo expuesto a continuación describe síntesis de compuestos ejemplares de Fórmula I representadas mediante el Esquema 1a, que está adaptado del Esquema 1 general anterior.
Esquema 1a
21
Síntesis de intermedios Diclorovinilfosfonato (i)
Se añadió gota a gota bromuro de trimetilsililo (150 mmoles, 23 g) durante 20 minutos a una disolución de vinilfosfonato de dimetilo (40 mmoles, 6,12 g) en cloruro de metileno (100 ml), con agitación y nitrógeno seco, a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, se evaporó a vacío hasta sequedad, y el residuo purificó dos veces con tolueno (2 x 30 ml). El aceite resultante de color débilmente naranja se sometió a vacío (1 Torr) toda la noche para dar 10 g (\sim100%) del éster silílico. El éster silílico (39,6 mmoles, 10 g) se disolvió en cloruro de metileno (20 ml) y se añadió gota a gota a una suspensión de pentacloruro de fósforo (80 mmoles, 16,7 g) en cloruro de metileno (100 ml) con agitación y exclusión de la humedad. Se observó una reacción exotérmica suave, y la mezcla se agitó durante aproximadamente una hora. La disolución transparente resultante se evaporó a vacío, y el residuo se destiló a presión reducida. La fracción que destila a 63-66ºC y 16 Torr dio 5,2 g (90%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
3,3'-[(Vinilfosforil)bis(oxi)]dibenzoato de dietilo (3)
Una disolución que contiene 3-hidroxibenzoato de etilo (8 mmoles, 1,329 g) y trietilamina (8,3 mmoles, 829 mg) en cloruro de metileno (50 ml) se añadió gota a gota, a 0ºC, con agitación, a una disolución de diclorovinilfosfonato (4 mmoles, 0,58 g) en cloruro de metileno (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, y se lavó dos veces con agua (40 ml cada vez). La capa orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta sequedad a vacío para producir 1,61 g (86-99%) del compuesto del título deseado. MS (APPI+): m/e 405 [M+H]^{+}.
2,6-Diaza-biciclo[5.2.0]non-1(7)-eno-8,9-diona (2)
Una disolución de 3,4-dietoxi-3-ciclobuteno-1,2-diona (20 mmoles, 3,4 g) en metanol (80 ml) y una disolución de 1,3-diaminopropano (30 mmoles, 2,23 g) en metanol (80 ml) se añadieron gota a gota de manera paralela durante 10 minutos, en nitrógeno seco, a temperatura ambiente, a metanol (130 ml) con agitación vigorosa. La agitación se continuó toda la noche, tras lo cual el producto precipitado se filtró y se lavó con metanol enfriado con hielo (10 ml). El polvo obtenido, débilmente amarillento, se secó a vacío (1 Torr) para producir 2,9 g (88-95%) del compuesto del título deseado; p.f. 335ºC. MS (ES-): m/e 151,1 [M-H]^{-}.
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Ejemplo 1 3,3'-[({2-[8,9-Dioxo-2,6-diazabiciclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-il]etil}fosforil)bis(oxi)]dibenzoato de dietilo 
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22 
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Una suspensión de 2,6-diaza-biciclo[5.2.0]non-1(7)-eno-8,9-diona (2) (4 mmoles, 608 mg) en N,N-dimetilformamida (60 ml) se trató en nitrógeno seco y con agitación con hidruro de sodio al 60% en aceite (4,1 mmoles, 164 mg). Después de 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción amarilla se enfrió hasta 0ºC, y se añadió, de una vez, una disolución de 3,3'-[(vinilfosforil)bis(oxi)]dibenzoato de dietilo (3) (4 mmoles, 1,618 g) en N,N-dimetilformamida (30 ml), con agitación vigorosa. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, se concentró a vacío, y el residuo se repartió entre disolución acuosa al 5% de cloruro de amonio y acetato de etilo (2 x 60 ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo (> 1,5 g) se cromatografió con cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (60 g). La elución con metanol al 2% en cloroformo produjo 600 mg (27%) del compuesto del título deseado como un polvo blanco; p.f. 116-7ºC. MS (ES+): m/e 557,2 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 2 2,2'-[({2-[8,9-Dioxo-2,6-diazabiciclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-il]etil}fosforil)bis(oxi)]dibenzoato de dietilo 
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23 
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Este compuesto se prepara según la síntesis del Ejemplo 1, pero partiendo de 2,2'-[(vinilfosforil)bis(oxi)]dibenzoato de dietilo.
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Ejemplo 3 4,4'-[({2-[8,9-Dioxo-2,6-diazabiciclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-il]etil}fosforil)bis(oxi)]dibenzoato de dietilo 
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24
Este compuesto se prepara según la síntesis del Ejemplo 1, pero partiendo de 4,4'-[(vinilfosforil)bis(oxi)]dibenzoato de dietilo.
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Ejemplo 4 {2-[8,9-Dioxo-2,6-diazabiciclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-il]etil}fosfonato de bis(4-acetilfenilo) 
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25
Este compuesto se prepara según la síntesis del Ejemplo 1, pero partiendo de éster bis-(4-acetil-fenílico) del ácido vinil-fosfónico.
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Ejemplo 5 {2-[8,9-Dioxo-2,6-diazabiciclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-il]etil}fosfonato de bis(3-acetilfenilo) 
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26
Este compuesto se prepara según la síntesis del Ejemplo 1, pero partiendo de éster bis-(3-acetil-fenílico) del ácido vinil-fosfónico.
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Ejemplo 6 {2-[8,9-Dioxo-2,6-diazabiciclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-il]etil}fosfonato de bis(2-acetilfenilo)
27
Este compuesto se prepara según la síntesis del Ejemplo 1, pero partiendo de éster bis-(2-acetil-fenílico) del ácido vinil-fosfónico.
Breve descripción del procedimiento o procedimientos de ensayos biológicos y sumario de resultados
El Ejemplo 1 se sintetizó y se sometió a ensayo como se describe a continuación.
Sujetos
Ratas Sprague-Dawley enjauladas individualmente tuvieron libre acceso a comida para ratas y agua. Se aplicó un ciclo de 12 h de luz/12 h de oscuridad (las luces se encendían desde 6:00 am hasta 6:00 pm). El mantenimiento y la investigación con los animales se llevó a cabo según las directrices proporcionadas por National Institutes of Health Committee on Laboratory Animal Resources. Estos sujetos se usaron en los ensayos a continuación.
Procedimiento - Hipersensibilidad térmica inducida por prostaglandina E_{2}:
Los 10 cm terminales de la cola (de rata) se colocaron en una botella Thermos que contiene agua calentada hasta 38, 42, 46, 50 ó 54ºC. La latencia, en segundos, para que el animal retirase la cola del agua se usó como una medida de la nocirrecepción. Si el animal no retiró la cola en 20 segundos, el experimentador retiró la cola y se registró una latencia máxima de 20 segundos.
Tras la evaluación de la sensibilidad térmica de referencia, la hipersensibilidad térmica se produjo mediante una inyección de 50 \mul de 0,1 mg de prostaglandina E_{2} (PGE_{2}) en el 1 cm terminal de la cola. Se generaron curvas de temperatura frente al efecto, antes (valor de referencia) y 30 minutos después de la inyección de PGE_{2}. Estudios previos en otras especies (por ejemplo, monos; Brand, et al., J. Pharmacol. Exper. Ther. 296:939, 2001) y los resultados del estudio actual demuestran que PGE_{2} produce una hipersensibilidad térmica dependiente del tiempo y de la dosis que alcanza un máximo 15 minutos después de la inyección y se disipa después de 2 horas.
Se evaluó la capacidad de los compuestos para invertir la hipersensibilidad térmica inducida por PGE_{2} usando un procedimiento de transcurso del tiempo para una única dosis. Bajo este procedimiento, se administró oralmente (PO) una única dosis del compuesto a ensayar 10, 30, 100 ó 300 minutos antes de la inyección de PGE_{2}. La sensibilidad táctil se evaluó 30 minutos después de la inyección de PGE_{2}.
Análisis de los datos - A partir de cada curva de temperatura frente al efecto, se calculó la temperatura que produjo un incremento semimáximo en la latencia de la retirada de la cola (es decir, T_{10}). La T_{10} se determinó mediante interpolación a partir de una línea dibujada entre el punto por encima y el punto por debajo de 10 segundos en la curva de temperatura frente al efecto. Para estos estudios, la hipersensibilidad térmica se definió como un desplazamiento hacia la izquierda en la curva de temperatura frente al efecto, y una disminución en el valor de T_{10}. La inversión de la hipersensibilidad térmica se definió como un retorno al valor de referencia de la curva de temperatura frente al efecto y el valor de T_{10}, y se calculó según la siguiente ecuación:
28
en la que T_{10}^{fármaco+PGE2} es la T_{10} tras un fármaco en combinación con PGE_{2}, T_{10}^{PGE2} es la T_{10} tras PGE_{2} sola, y T_{10}^{valor \ de \ referencia} es la T_{10} en las condiciones del control. Un valor de %MPE de 100 indica una vuelta total a la sensibilidad térmica del valor de referencia observada sin la inyección de PGE_{2}. Un valor mayor que 100% indica que el compuesto ensayado redujo la sensibilidad térmica más que la sensibilidad térmica del valor de referencia sin la inyección de PGE_{2}.
Resultados: El Ejemplo 1 de la presente invención fue eficaz invirtiendo en un 40% la hipersensibilidad térmica inducida por PGE_{2} a una dosis de 10 mg/kg p.o.
Cuando los intervalos se usan aquí para determinar propiedades físicas, tales como peso molecular, o propiedades químicas, tales como fórmulas químicas, se pretende que estén incluidas allí todas las combinaciones y subcombinaciones de formas de realización específicas de intervalos.

Claims (28)

1. Compuesto de formula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
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29 
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en la que:
A es alquenilenilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alquenilenilo de 2 a 4 átomos de carbono;
R_{1} y R_{2} son, independientemente, hidrógeno o un arilo de C_{5} a C_{7} opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados, independientemente, de entre el grupo que consiste en -C(O)R_{3}, halógeno, ciano, nitro, grupo hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, y alcoxi C_{1}-C_{6};
con la condición de que por lo menos uno de R_{1} y R_{2} no sea hidrógeno;
R_{3} es, independientemente, hidrógeno, -OR_{4}, alquilo, arilo, o heteroarilo,
R_{4} es hidrógeno, alquilo, arilo, o heteroarilo, y
R_{5} y R_{6} son, independientemente, hidrógeno, alquilo, OH, alcoxi, o arilo de C_{5} a C_{7};
en la que cualquier grupo R_{3} a R_{6} que tiene un resto arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido en el resto arilo o heteroarilo con 1 a 5 sustituyentes seleccionados, independientemente, de entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, y alcoxi C_{1}-C_{6}.
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2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que por lo menos uno de entre R_{1} y R_{2} es
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30 
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3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que el otro de R_{1} y R_{2} es hidrógeno.
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4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{1} y R_{2} son ambos
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31 
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5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 4, en el que R_{1} y R_{2} son idénticos.
6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que cada R_{3} es, independientemente, hidrógeno, alquilo, arilo, o heteroarilo.
7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que R_{3} es alquilo.
8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que cada R_{3} es -OR_{4}, en el que cada R_{4} es, independientemente, hidrógeno, alquilo, arilo, o heteroarilo.
9. Compuesto según la reivindicación 8, en el que alquilo es etilo.
10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que A es -(CH_{2})_{n}- y n es 1 a 4.
11. Compuesto según la reivindicación 10, en el que n es 2.
12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R_{5} y R_{6} son iguales.
13. Compuesto según la reivindicación 12, en el que R_{5} y R_{6} son cada uno hidrógeno.
14. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) es:
3,3'-[({2-[8,9-dioxo-2,6-diazabiciclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-il]etil}fosforil)bis(oxi)]-dibenzoato de dietilo;
2,2'-[({2-[8,9-dioxo-2,6-diazabiciclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-il]etil}fosforil)bis(oxi)]-dibenzoato de dietilo;
4,4'-[({2-[8,9-dioxo-2,6-diazabiciclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-il]etil}fosforil)bis(oxi)]-dibenzoato de dietilo;
{2-[8,9-dioxo-2,6-diazabiciclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-il]etil}fosfonato de bis(4-acetilfenilo);
{2-[8,9-dioxo-2,6-diazabiciclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-il]etil}fosfonato de bis(3-acetilfenilo);
{2-[8,9-dioxo-2,6-diazabiciclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-il]etil}fosfonato de bis(2-acetilfenilo); o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
32
16. Compuesto según la reivindicación 15, en el que el compuesto de formula (II) es un compuesto de fórmula (Ill) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
33
17. Composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, y por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
18. Procedimiento para obtener un compuesto de formula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se define en la reivindicación 1, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (2):
34
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un compuesto de fórmula (3):
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35
en el que A_{1} es alquenilo que tiene 2 a 4 átomos de carbono o alquinilo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, en condiciones eficaces para formar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. Procedimiento según la reivindicación 18, en el que dicho compuesto de fórmula 2 se obtiene haciendo reaccionar un diaminoalcano de fórmula
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36
con un dialcoxiescuarato en un disolvente prótico.
20. Procedimiento según la reivindicación 18, en el que el compuesto de fórmula 3 se obtiene haciendo reaccionar en un disolvente aprótico un compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste en
37
y sus combinaciones, con
38
en el que A_{1} es alquenilo C_{2}-C_{4} o alquinilo C_{2}-C_{4}; y X es halógeno.
21. Procedimiento para obtener un compuesto de formula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se define en la reivindicación 1, en el que dicho procedimiento comprende las etapas de hacer reaccionar un derivado diaminoalcánico disustituido de fórmula (6):
39
en la que Pg es un grupo protector, con un dialcoxiescuarato de fórmula (1):
40
en la que R es alcoxi, en un disolvente adecuado, para producir un derivado diaminoalcánico trisustituido de fórmula (7):
41
y
desproteger y ciclar el derivado diaminoalcánico trisustituido de fórmula (7) para producir dicho compuesto de fórmula (I).
22. Procedimiento según la reivindicación 21, en el que dicho derivado diaminoalcánico disustituido de fórmula (6) se prepara:
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (3):
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42 
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en el que A_{1} es alquenilo C_{2}-C_{4} o alquinilo C_{2}-C_{4}, con un diaminoalcano mono-protegido de fórmula (5):
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43 
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a temperatura ambiente y en un disolvente aprótico.
23. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para tratar por lo menos una afección en un mamífero seleccionada de entre el grupo que consiste en trastorno cerebrovascular seleccionado de entre el grupo que consiste en isquemia cerebral, infarto cerebral, vasoespasmo cerebral; trauma cerebral, y sus combinaciones; espasmo muscular; un trastorno convulsivo seleccionado de entre el grupo que consiste en epilepsia, estado epiléptico, y sus combinaciones; hipoglucemia; parada cardíaca; asfixia por anoxia; lesión de la médula espinal, glaucoma, complicaciones diabéticas y orgánicas, trastorno de ansiedad, trastorno del estado de ánimo, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, demencia crónica, alteración cognitiva, enfermedades inflamatorias; fibromialgia; complicaciones del herpes zóster; prevención de la tolerancia a la analgesia por opiáceos; síntomas de abstinencia por drogas adictivas, dolor, y sus combinaciones.
24. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de por lo menos una afección en un mamífero, en el que dicha afección se selecciona de entre el grupo que consiste en trastorno cerebrovascular seleccionado de entre el grupo que consiste en isquemia cerebral, infarto cerebral, vasoespasmo cerebral; trauma cerebral, y sus combinaciones; espasmo muscular; un trastorno convulsivo seleccionado de entre el grupo que consiste en epilepsia, estado epiléptico, y sus combinaciones; hipoglucemia; parada cardíaca; asfixia por anoxia; lesión de la médula espinal, glaucoma, complicaciones diabéticas y orgánicas, trastorno de ansiedad, trastorno del estado de ánimo, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, demencia crónica, alteración cognitiva, enfermedades inflamatorias; fibromialgia; complicaciones del herpes zóster; prevención de la tolerancia a la analgesia por opiáceos; síntomas de abstinencia por drogas adictivas, dolor, y sus combinaciones.
25. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un agente que mitiga el dolor, en la preparación de un medicamento para tratar dolor.
26. Uso según la reivindicación 24 ó 25, en el que dicho dolor es dolor neuropático; dolor por cáncer; dolor visceral asociado con pancreatitis, región abdominal, región pélvica, o región perineal; dolor musculoesquelético asociado con la espalda inferior o superior, la columna vertebral, fibromialgia, articulación temporomandibular, o síndrome de dolor miofascial; dolor óseo asociado con trastornos degenerativos óseos o de las articulaciones; cefalea; dolor asociado con infecciones, anemia drepanocítica, trastornos autoinmunitarios, esclerosis múltiple, procedimientos dentales, quemaduras o inflamación; dolor post-quirúrgico; o sus combinaciones.
27. Uso según la reivindicación 24 ó 25, en el que dicho dolor comprende dolor neuropático y está asociado con por lo menos uno de neuropatía diabética; neuropatía periférica; neuralgia post-herpética; neuralgia trigeminal; radiculopatía lumbar; radiculopatía cervical; fibromialgia; neuralgia glosofaríngea; distrofia simpático refleja; causalgia; síndrome talámico; avulsión de la raíz nerviosa; daño a los nervios provocado por lesión seleccionado de entre el grupo que consiste en dolor del miembro fantasma, distrofia simpático refleja, dolor tras toracotomía y sus combinaciones; cáncer; lesión química; toxinas; carencias nutritivas; infección vírica, infección bacteriana, y sus combina-
ciones.
28. Uso según la reivindicación 24 ó 25, en el que dicho dolor está asociado con neuropatía de fibras pequeñas, neuropatía de fibras grandes, neuropatía periférica, o neuropatía central.
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