ES2341254T3 - Derivados de acido fosfinico. - Google Patents

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ES2341254T3 ES04819605T ES04819605T ES2341254T3 ES 2341254 T3 ES2341254 T3 ES 2341254T3 ES 04819605 T ES04819605 T ES 04819605T ES 04819605 T ES04819605 T ES 04819605T ES 2341254 T3 ES2341254 T3 ES 2341254T3
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Abstract

Ácido {2-(S)-Hidroxi-3-[(6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-ilmetil)-amino]-propil}-(ciclohexilmetil)-fosfínico, en la forma de base libre o sal.

Description

Derivados de ácido fosfínico.
La presente invención se relaciona con derivados de ácido fosfínico como antagonistas GABA_{B}, su preparación, su uso como productos farmacéuticos y composiciones farmacéuticas que los contienen.
La EP 0543780 A2 describe ácidos amino alcanofosfínicos que son antagonistas GABA_{B}. La EP 0463560A1 describe ácidos aminoalcanofosfínicos N sustituidos alifáticos que son antagonistas GABA_{B}.
La invención proporciona un compuesto de la fórmula I
1
en donde
R es alquilo (C_{3-5}), dialcoximetilo (C_{1-4}), cicloalquilo (C_{3-6})alquilo (C_{1-4}) o bencilo opcionalmente sustituido en el anillo aromático por uno a tres radicales seleccionados de alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}) y halo,
R_{1} es hidrógeno o hidroxi,
R_{2} es un grupo de la fórmula
2
en donde
R_{a} es alcoxi (C_{1-4}), y
R_{3} es hidrógeno o alquilo (C_{1-4}),
o una sal del mismo,
en donde dicho compuesto de la fórmula I es ácido {2-(S)-hidroxi-3-[(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-ilmetil)-amino]-propil}-(ciclohexilmetil)-fosfínico, en la forma de base libre o de sal.
Por razón de su naturaleza anfotérica, los compuestos de fórmula I pueden formar ambas sales de adición ácida y sales con bases.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un proceso para la producción de los compuestos de fórmula I y sus sales, que comprenden, un compuesto de la fórmula II,
3
en donde R y R_{2} son como se definió anteriormente, R_{4} es un grupo protector hidroxi, R_{5} es hidrógeno o hidroxi protegido y R_{6} es R^{3} como se definió anteriormente o un grupo protector amino, o en una sal del mismo, liberar el grupo hidroxi al reemplazar el grupo protector hidroxi R_{4} por hidrógeno y, cuando sea apropiado, liberar el grupo hidroxi R_{1} del grupo hidroxi protegido R_{5}, remover el grupo protector amino R_{6} y, si se desea, convertir un compuesto resultante en un compuesto diferente de la fórmula I, separar una mezcla de isómeros en sus componentes y/o convertir una sal en el compuesto libre correspondiente o viceversa.
Los grupos protectores hidroxi y protectores amino adecuados se conocen bien en la literatura. También las etapas de liberar los grupos grupo hidroxi y remover los grupos protectores amino se pueden efectuar en una forma convencional.
Se pueden llevar a cabo las etapas de conversión posterior en sucesión o simultáneamente de acuerdo con métodos conocidos per se.
Preferiblemente, todos los grupos protectores hidroxi- y amino se reemplazan por hidrógeno en una única etapa mediante tratamiento con un haluro de tri-alquilsililo inferior, tal como trimetilbromosilano, o con un ácido, preferiblemente a ácido hidrohálico, por ejemplo ácido clorhídrico, bajo condiciones hidrolíticas.
Los materiales de partida de la fórmula II se pueden preparar por ejemplo al hacer reaccionar de manera habitual un compuesto de la fórmula III
4
en donde R, R_{4} y R_{5} son como se definió anteriormente y X es halógeno, preferiblemente cloro, bromo o yodo, con un compuesto de la fórmula IV
5
en donde R_{2} y R_{6} son como se definió anteriormente.
Los compuestos de fórmula III y IV se conocen o se pueden producir en forma análoga a los procedimientos conocidos.
Los compuestos novedosos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, aquí adelante denominados como los agentes de la invención, tienen propiedades antagonistas de GABA_{B} valiosas. En particular, ellos exhiben unión efectiva al receptor GABA_{B} y demuestran ser los antagonistas de GABA (ácido y-aminobutírico) en aquel receptor.
Los agentes de la invención interactúan en el receptor GABA_{B} con valores IC_{50} de aproximadamente 10^{-8}M (moles/l) y por encima en membranas de corteza cerebral de las ratas. En contraste con los agonistas GABA_{B} tales como baclofeno, ellos no potencian la estimulación del adenilato ciclasa mediante noradrenalina en secciones de corteza cerebral de rata, sino que actúan como un antagonista a la acción del baclofeno. También se puede demostrar el antagonismo a baclofeno in vitro en modelos electrofisiológicos, por ejemplo la preparación de sección de hipocampo "epiléptica" inducida por penicilina, en donde el baclofeno en una concentración de 6 \mum inhibe las descargas "similares a epilepsia" de las células piramidales. Los agentes de la invención actúan como antagonistas a baclofeno en concentraciones de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 \muM. In vivo, se puede demostrar el antagonismo mediante iontoforesis de baclofeno en corteza cerebral de ratas y mediante administración sistémica de antagonistas en dosis de 10 a 100 mg/kg. En dosis de aproximadamente 30 mg/kg, ocurre el antagonismo a la acción de baclofeno para relajación del músculo, que se mide en el modelo Rotarod.
Los agentes de la invención no solo exhiben antagonismo a baclofeno, sino que también exhiben una acción independiente como antagonistas a GABA endógeno. De acuerdo con lo anterior, los antagonistas son activos en modelos de comportamiento convencionales que son característicos de propiedades antidepresivas, ansiolíticas y/o nootrópicas. Se ha encontrado que los compuestos de fórmula I son activos en la administración oral en la prueba flotante de acuerdo con Porsolt, en la prueba Geller, la prueba de evasión pasiva retrasada (modificación de único intento) en situaciones de preprueba y postprueba, en las dos pruebas de cámara y laberinto complejo. Más aún, en los estudios sobre monos Rhesus se observa un instinto para el juego incrementado, curiosidad, comportamiento de acicalamiento social y una reducción en los síntomas de ansiedad.
Los agentes de la invención son por lo tanto adecuados como nootrópicos, antidepresivos y ansiolíticos, y para el tratamiento de síntomas de insuficiencia cerebral, déficit de cognición, depresión, depresión emocional esp., enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, esquizofrenia, o déficits cognitivos, por ejemplo en pacientes que sufren de la enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, o esquizofrenia.
Más aún se ha encontrado que los agentes de la invención tienen propiedades anti-ausencia pronunciadas in vivo.
Se pueden demostrar estas propiedades en una cepa particular de ratas sobre la base de su acción inhibidora pronunciada en descargas "pico y onda" espontáneas en el modelo animal para epilepsia parcial descritas en Vergnes et al. Neurosci. Lett. 33, 97-101 (1982). Los agentes de la invención son por lo tanto adecuados como ingredientes activos en los medicamentos antiepilépticos para el tratamiento de epilepsias del tipo "petit mal", de ambas epilepsias parciales espontáneas, tales como epilepsias parciales espontáneas en niños y gente joven, y ausencias atípicas, tales como ausencias por síndrome de Lennox-Gastaut, y también de ausencias que ocurren como efectos colaterales no deseados en el caso del tratamiento con antiepilépticos "gran mal" convencionales, tales como fenitoína, carbamazepia o Vigabatrin® y antiepilépticos que tiene el mismo perfil o un perfil de actividad similar.
Para las indicaciones anteriormente mencionadas, la dosificación apropiada variará por supuesto dependiendo de, por ejemplo, el compuesto empleado, el anfitrión, el modo de administración y la naturaleza y severidad de la afección que se trata. Sin embargo, en general, se indican resultados satisfactorios en animales a ser obtenido en una dosificación diaria de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg/kg por peso corporal del animal. En mamíferos mayores, por ejemplo humanos, una dosificación diaria indicada está en el rango de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg de un agente de la invención, administrado de forma conveniente, por ejemplo, en dosis divididas hasta de cuatro veces al día o en forma de liberación sostenida.
Se pueden administrar los agentes de la invención mediante cualquier ruta convencional, en particular entéricamente, preferiblemente oralmente, por ejemplo en la forma de comprimidos o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables.
De acuerdo con lo anterior, la presente invención también proporciona un agente de la invención, para uso como un producto farmacéutico, por ejemplo para el tratamiento de insuficiencia cerebral, depresión, ansiedad y epilepsia.
La presente invención adicionalmente proporciona una composición farmacéutica que comprende un agente de la invención en asociación con por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable o diluyente. Se pueden fabricar tales composiciones en forma convencional. Las formas de dosificación unitaria contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0.25 a aproximadamente 150, preferiblemente de 0.25 a aproximadamente 25 mg de un compuesto de acuerdo con la invención.
Más aún la presente invención proporciona el uso de un agente de la invención, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquier afección mencionada anteriormente, por ejemplo epilepsia, insuficiencia cerebral, depresión y ansiedad.
En todavía un aspecto adicional la presente invención proporciona un método para el tratamiento de cualquier afección mencionada anteriormente, por ejemplo epilepsia del tipo "petit mal", insuficiencia cerebral, depresión y ansiedad, en un sujeto en necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar a tal sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente de la invención.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Ejemplo de Referencia
Ácido {3-[(6-metoxi-3-piridilmetil)-amino]-2-(S)-hidroxi-propil}-(ciclohexilmetil)-]fosfínico
Una solución de 15.5 g (40.3 mmoles) de etil {3-[(6-metoxi-3-piridilmetil)-amino]-2-(S)-hidroxipropil}-(ciclohe-
xilmetil)-fosfinato en 1 litro de etanol se trata con 806 ml de a solución de hidróxido de sodio acuosa 0.1 N y se calienta a reflujo bajo agitación durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente el etanol se evapora in vacuo. Después de la adición de 800 mL de ácido clorhídrico 0.1 N la solución acuosa se extrae una vez con 250 ml de diclorometano y dos veces con 250 mL de cada uno de di-etil éter. La solución acuosa se evapora hasta secado in vacuo y se disuelve en n-propanol caliente. Después de filtración a partir del cloruro de sodio la solución se evapora de nuevo, el residuo disuelto en metanol y se trata con una solución de gas de ácido clorhídrico en di-etil éter hasta que se alcanza un pH de uno. Después de evaporación del disolvente el monoclorhidrato de ácido {3-[(6-metoxi-3-piridilmetil)-amino]-2-(S)-hidroxi-propil}-(ciclohexilmetil)-fosfínico resultante se recristaliza a partir de isopropanol con adición en forma de gota de acetona. Pf 189-191ºC.
Se disuelven 7.9 (20 mmol) de la sal de ácido clorhídrico anterior en 60 mL metanol y se agregan lentamente 300 ml de propilenóxido con agitación vigorosa. La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 24 h y el producto se recolecta por filtración para dar, después de secado ácido {3-[(6-metoxi-3-piridilmetil)-amino]-2-(S)-hidroxi-propil}-(ciclohexilmetil)-fosfónico de pf. 192-195ºC.
^{1}HRMN (360 MHz, D_{2}O) \delta 8.18 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 7 y 2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.30-4.13 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.25 y 3.4 (ABX, J = 15 y 12 y 6 Hz, 2H), 1.90-1.67 (m, 4H, P-CH_{2}), 1.67-1.50 (m, 4H), 1.50-1.37 (m, 2H), 1.29-0.90 (m, 5H).
[\alpha]_{D} = -9.8º (c = 1.045 en MeOH), [\alpha]_{365} = -27.8º (c = 1.045 en MeOH).
Encontrado C, 57.1; H, 8.3; N, 7.7; P, 8.7%
El C_{17}H_{29}N_{2}O_{4}P requiere C, 57.29; H, 8.20; N 7.86; P 8.69%.
Se prepara el material de partida como sigue:
Una solución de 18.4 g (65 mmol) de etil (3-cloro-2-(R)-hidroxipropil)(ciclohexilmetil)fosfinato, preparada de acuerdo con W. Froestl et al., J. Med. Chem. 38, 3313 (1995) en 90 mL de etanol seco bajo argón se trata con una solución de 9 g (65 mmol) de 6-metoxi-piridil-3-metanoamina preparada de acuerdo con H. S. Forrest and J. Walter, J. Chem. Soc. 1948, 1939 en 90 ml de etanol seco. Después de adición en forma de gota de 8.4 g (65 mmol) de etil diisopropilamina bajo agitación la solución se calienta a reflujo durante 10 días, se enfría a temperatura ambiente y el disolvente se evapora. El residuo aceitoso se divide en porciones entre diclorometano y agua, la capa orgánica separada, se seca sobre sulfato de sodio y se filtra. El disolvente se remueve in vacuo para dar un aceite amarillo pálido. La cromatografía en 1 kg de gel de sílice utilizando inicialmente diclorometano, seguido secuencialmente por diclorometano/metanol mezclas de 49: 1, 19: 1 y 9: 1 da etil {3-[(6-metoxi-3-piridilmetil)-amino]-2-(S)-hidroxi-propil}_(ciclohexilmetil)-fosfinato como una mezcla aceitosa 1: 1 de diastereoisómeros.
^{1}HRMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8.05 (d, J = 2 Hz, 2 x 1H), 7.54 (dd, J = 7 y 2 Hz, 2 x 1H), 6.70 (d, J = 7 Hz, 2 x 1H), 4.19-4.10 (m, 1H, uno de diastereómero CHOH), 4.10-3.99 (m, 1H, uno de diastereómero CHOH y 2 x 2H, ArCH_{2}N), 3.92 (s, 2 x 3H), 3.72 (q, J = 7 Hz, 2 x 2H), 2.73-2.66 (m, 2 x 1H), 2.63-2.55 (m, 2 x 1H), 1.98-1.79 (m, 2 x 4H), 1.79-1.57 (m, 2 x 5H), 1.30 (t, J = 7 Hz, 2 x 3H), 1.28-1.21 (m, 2 x 2H), 1.17-1.07 (m, 2 x 1H), 1.07-0.95 (m, 2 x 2H).
MS m/e 385 (M + H)^{+} para C_{19}H_{34}N_{2}O_{4}P (385.44).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 Ácido {2-(S)-hidroxi-3-[6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-ilmetil)-amino]-propil}-(ciclohexilmetil)-fosfínico
Una solución de 4.6 g (12.9 mmol) del compuesto del Ejemplo de referencia en 200 ml de ácido clorhídrico 2 N se calienta a reflujo bajo agitación durante 20 h. Después de enfriar a temperatura ambiente la solución se extrae dos veces con 100 mL de cada uno de di-etiléter, una vez con 100 ml de diclorometano y se evapora hasta secado in vacuo. Después de la recristalización a partir de metanol con adición en forma de gota de di-etil éter y una segunda recristalización a partir de metanol se obtiene clorhidrato de ácido {2-(S)-hidroxi-3-[(6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-ilmetil)-amino]propil}-(ciclohexilmetil)-fosfónico, pf. 224-225ºC. ^{1}HRMN (500 MHz, D_{2}O) \delta 7.77 (dd, J = 7 y 2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7 Hz, 1H), 4.33-4.25 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.27 y 3.08 (ABX, J = 15 y 12 y 6 Hz, 2H), 2.06-1.97 (m, 1H, P-CH_{2}), 1.95-1.86 (m, 1H, P-CH_{2}), 1.81-1.73 (m, 2H), 1.73-1.54 (m, 6H), 1.34-1.18 (m, 2H), 1.18-1.1.7 (m, 1H), 1.07-0.96 (m, 2H).
[\alpha]_{D} = -10.6º (c = 0.385 en MeOH), [\alpha]_{365} = -29.1º (c = 0.385 en MeOH).
MS m/e 341.3 (M-H)+ para C_{16}H_{26}N_{2}O_{4}P (341.37).
Encontrado C, 50.3; H, 7.5; Cl, 9.2; N, 7.6; P, 8.2; H_{2}O, 1.28%
El C_{16}H_{27}N_{2}O_{4}P. HCl. 0.27 H_{2}O requiere C, 50.08; H, 7.50; Cl, 9.24; N 7.30; P 8.07; H_{2}O 1.27%.

Claims (6)

1. Ácido {2-(S)-Hidroxi-3-[(6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-ilmetil)-amino]-propil}-(ciclohexilmetil)-fosfínico, en la forma de base libre o sal.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en la forma de base libre o sal farmacéuticamente aceptable, para uso como un producto farmacéutico.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, en la forma de base libre o sal farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento de insuficiencia cerebral, depresión, ansiedad o epilepsia.
4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, en la forma de base libre o sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con un portador farmacéutico o diluyente.
5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, en la forma de base libre o sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con un portador farmacéutico o diluyente para el tratamiento de insuficiencia cerebral, depresión, ansiedad o epilepsia.
6. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, en la forma de base libre o sal farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de epilepsia, insuficiencia cerebral, déficits de cognición, depresión, esquizofrenia, o ansiedad.
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