PT1687319E - Derivados de ácido fosfínico - Google Patents

Derivados de ácido fosfínico Download PDF

Info

Publication number
PT1687319E
PT1687319E PT04819605T PT04819605T PT1687319E PT 1687319 E PT1687319 E PT 1687319E PT 04819605 T PT04819605 T PT 04819605T PT 04819605 T PT04819605 T PT 04819605T PT 1687319 E PT1687319 E PT 1687319E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
compound
free base
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
treatment
Prior art date
Application number
PT04819605T
Other languages
English (en)
Inventor
Wolfgang Froestl
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PT1687319E publication Critical patent/PT1687319E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Feed For Specific Animals (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

ΡΕ1687319 1 DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE ÁCIDO FOSFÍNICO" A presente invenção relaciona-se com derivados de ácido fosfinico como antagonistas do GABAb, com a sua preparação, com a sua utilização como fármacos e com composições farmacêuticas que os contenham. A EP 0543780 A2 descreve ácidos aminoalcanofos-fínicos sendo antagonistas do GABAb. A EP 0463560 AI descreve ácidos aminoalcanofosfinicos aralifáticos substituídos com N sendo antagonistas GABAb.
A invenção proporciona um composto com a fórmula I HO Õ » η \» j* . F-CH-p <I) em que R é alquilo (C3-C5) , di-alcoxi (C1-C4) metilo, ciclo-alquil (C3-C6)-alquilo (C1-C4) ou benzilo substituído opcionalmente no anel aromático com de um a três radicais seleccionados a partir de alquilo(C1-C4) , alcoxilo (C1-C4) e halogéneo,
Ri é hidrogénio ou hidroxilo ΡΕ1687319 2 R2 é um grupo com a fórmula
em que Ra é alcoxilo (C1-C4) , e R3 é hidrogénio ou alquilo (C1-C4) , ou um seu sal, em que o dito composto com a fórmula I é o ácido {2-(S)-hidroxi-3-[(6-oxo-l,6-di-hidro-piridin-3-ilmetil)-amino]-propil}-(ciclo-hexilmetil)-fosfínico, na forma de base livre ou de sal.
Tendo em conta a sua natureza anfotérica, os compostos com a fórmula I podem formar tanto sais por adição de ácidos como sais com bases.
Num aspecto adicional, a invenção proporciona um processo para a produção dos compostos com a fórmula I e dos seus sais, que inclui, num composto com a fórmula II, o
Vií
Λ X P-CH, CII>
R 3 ΡΕ1687319 em que R e R2 são como definido acima, R4 é um grupo protector de hidroxilo, R5 é hidrogénio ou hidroxilo protegido e Re é R3 como definido acima ou um grupo protector de amino, ou num seu sal, libertando 0 grupo hidroxilo pela substituição do grupo protector de hidroxilo R4 por hidrogénio e, onde apropriado, libertando o grupo hidroxilo Ri do grupo hidroxilo protegido R5, removendo o grupo protector de amino Rô e, se desejado, convertendo um composto resultante num composto diferente com a fórmula I, separando uma mistura de isómeros nos seus componentes e/ou convertendo um sal no correspondente composto na forma livre ou vice-versa.
Os grupos protectores de hidroxilo e protectores de amino adequados são bem conhecidos da literatura. Da mesma forma, os passos de libertação dos grupos hidroxilo e a remoção dos grupos protectores de amino podem ser realizados de forma convencional.
Os subsequentes passos de conversão podem ser levados a cabo em sucessão ou simultaneamente de acordo com métodos conhecidos per se.
Preferencialmente, todos os grupos protectores de hidroxilo e de amino são substituídos por hidrogénio num único passo por tratamento com um halogeneto de tri-alquilo inferior-sililo, tal como trimetilbromosilano, ou com um ácido, preferencialmente um ácido halogeneto de hidrogénio, por exemplo o ácido clorídrico, sob condições hidrolíticas. ΡΕ1687319 4
Os materiais de partida com a fórmula II podem ser preparados, por exemplo, fazendo reagir de forma vulgar um composto com a fórmula III
R5 r
C-Hf- CH~ CH - X (Hl) R
em que R, R4 e R5 preferencialmente a fórmula IV são como definido acima e X é halogéneo, cloro, bromo ou iodo, com um composto com (IV) em que R2 e R6 são como definido acima. Os compostos com as fórmulas III e IV são conhecidos ou podem ser produzidos de maneira análoga a procedimentos conhecidos. Os novos compostos com a fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, daqui em diante referidos como os agentes da invenção, têm valiosas propriedades antagonisticas do GABAb. Em particular, eles apresentam uma fixação eficaz ao receptor GABAb e demonstram ser antagonistas do GABA (ácido γ-aminobutirico) neste receptor.
Os agentes da invenção interagem com o receptor 5 ΡΕ1687319 GABAb com valores de IC5o de aproximadamente 10~8 M (mol/L) e acima em membranas do córtex cerebral de ratos. Contrastando com agonistas do GABAb tais como o baclofeno, eles não potenciam a estimulação da adenilato ciclase pela noradrenalina em secções do córtex cerebral do rato, mas actuam como um antagonista para a acção do baclofeno. 0 antagonismo para o baclofeno pode também ser demonstrado in vivo em modelos electrofisiológicos, por exemplo a preparação da secção do hipocampo "epiléptico" induzido pela penicilina, onde o baclofeno numa concentração de 6 μΜ inibe descargas "semelhantes a epilepsia" das células piramidais. Os agentes da invenção actuam como antagonistas para o baclofeno a concentrações de desde aproximadamente 10 μΜ a aproximadamente 100 μΜ. O antagonismo pode ser demonstrado in vivo por iontoforese do baclofeno no córtex cerebral de ratos e por administração sistémica de antagonistas em doses de desde 10 mg/kg a 100 mg/kg. A doses de aproximadamente 30 mg/kg, ocorre o antagonismo da acção de relaxamento muscular do baclofeno, a qual foi medida no modelo Rotarod.
Os agentes da invenção não apenas apresentam antagonismo para o baclofeno, mas também apresentam uma acção independente como antagonistas para o GABA endógeno. Concordantemente, os antagonistas são activos em modelos comportamentais convencionais que são caracteristicos das propriedades antidepressiva, ansiolitica e/ou nootrópica. Tem sido verificado que os compostos com a fórmula I são activos na administração oral no teste de flutuação de 6 ΡΕ1687319 acordo com Porsolt, no teste de Geller, no teste de evita-mento passivo retardado (modificação de tentativa única) em situações de pré-teste e pós-teste, no teste de duas câmaras e no labirinto complexo. Além disso, em estudos com macacos Rhesus são observados aumentos no instinto de brincar, de curiosidade, de comportamento de limpeza social, e uma redução nos sintomas de ansiedade.
Os agentes da invenção são, portanto, adequados como nootrópicos, anti-depressivos e ansioliticos, e para o tratamento de sintomas de insuficiência cerebral, défices de cognição, depressão, depressão emocional esporádica, doença de Alzheimer, insuficiência cognitiva ligeira, esquizofrenia, ou défices cognitivos, por exemplo em pacientes sofrendo da doença de Alzheimer, de insuficiência cognitiva ligeira, ou de esquizofrenia.
Além disso, foi descoberto que os agentes da invenção têm propriedades pronunciadas de anti-ausência epiléptica in vivo.
Estas propriedades podem ser demonstradas numa estirpe particular de ratos com base na sua pronunciada acção inibitória sobre descargas espontâneas do tipo "picos e ondas" no modelo animal para a epilepsia de ausência descrito em Vergnes et al. Neurosci. Lett. 33, 97-101 (1982). Os agentes da invenção são, portanto, adequados como ingredientes activos em medicamentos anti-epilépticos para o tratamento de epilepsias do tipo de "pequeno mal", 7 ΡΕ1687319 tanto para as epilepsias de ausência espontâneas, tais como as epilepsias de ausência espontâneas em crianças e em jovens, como as ausências atipicas, tais como as ausências da síndrome de Lennox-Gastaut, e também as ausências que ocorrem como efeitos secundários indesejados no caso do tratamento com anti-epilépticos para o "grande mal" convencionais, tais como a fenitoina, carbamazepina ou Vigabatrin® e anti-epilépticos tendo o mesmo ou um similar perfil de actividade.
Para as indicações acima mencionadas, a dosagem apropriada variará, evidentemente, dependendo de, por exemplo, do composto empregue, do hospedeiro, do modo de administração e da natureza e gravidade da condição a ser tratada. No entanto, em geral, está indicado obterem-se resultados satisfatórios em animais a uma dosagem diária de desde cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal. Em mamíferos de grande porte, por exemplo humanos, uma dose diária indicada está na gama de cerca de 5 mg a cerca de 500 mg de um agente da invenção, administrado convenientemente, por exemplo, em doses divididas até quatro vezes ao dia ou na forma de libertação prolongada.
Os agentes da invenção podem ser administrados por qualquer via convencional, em particular entéricamente, preferencialmente oralmente, por exemplo na forma de comprimidos ou cápsulas, ou parentericamente, por exemplo na forma de soluções ou suspensões injectáveis. ΡΕ1687319
Em concordância com o antecedente, a presente invenção também proporciona um agente da invenção, para utilização como fármaco, por exemplo para o tratamento da insuficiência cerebral, depressão, ansiedade e epilepsia. A presente invenção proporciona ainda uma composição farmacêutica incluindo um agente da invenção em associação com pelo menos um veiculo ou diluente farmacêutico. Tais composições podem ser preparadas de forma convencional. As formas de dosagem unitária contêm, por exemplo, desde cerca de 0,25 mg a cerca de 150 mg, preferencialmente de 0,25 mg a cerca de 25 mg de um composto de acordo com a invenção.
Além disso, a presente invenção proporciona a utilização de um agente da invenção, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de qualquer condição mencionada acima, por exemplo epilepsia, insuficiência cerebral, depressão e ansiedade.
Num ainda outro aspecto, a presente invenção proporciona um método para o tratamento de qualquer condição mencionada acima, por exemplo epilepsia do tipo de "pequeno mal", insuficiência cerebral, depressão e ansiedade, num indivíduo com necessidade de tal tratamento, que inclui administrar a tal indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente da invenção.
Os exemplos seguintes ilustram a invenção. 9 ΡΕ1687319
Exemplo de Referência: Ácido {3-[(6-metoxi-3-piridilmetil)-amino]-2-(S)-hidroxi-propil}-(ciclo-hexilmetil)]-fosfinico.
Uma solução com 15,5 g (40,3 mmol) de {3— [ (6— metoxi-3-piridilmetil)-amino]-2-(S)-hidroxipropil}-(ciclo-hexilmetil)-fosfinato de etilo em 1 litro de etanol, foi tratada com 806 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 0,1 N e aquecida até refluxo, sob agitação, durante 5 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, o etanol foi evaporado in vacuo. Após a adição de 800 mL de ácido clorídrico a 0,1 N, a solução aquosa foi extraida uma vez com 250 mL de diclorometano e duas vezes com 250 mL de cada vez de éter dietilico. A solução aquosa foi evaporada até à secura in vacuo e dissolvida em n-propanol quente. Após filtração a partir de cloreto de sódio, a solução foi evaporada de novo, o residuo foi dissolvido em metanol e tratado com uma solução de ácido clorídrico gasoso em éter dietilico até ser alcançado um pH de um. Após evaporação do solvente, o monocloridrato do ácido {3-[(6-metoxi-3-piri-dilmetil)-amino]-2-(S)-hidroxi-propil}-(ciclo-hexilmetil)-fosfínico resultante foi recristalizado a partir de iso-propanol com a adição gota a gota de acetona. P.f. 18 9 — 191°C. Foram dissolvidos 7,9 (20 mmol) do sal de ácido clorídrico acima em 60 mL de metanol e foram-lhe adicionados lentamente 300 mL de óxido de propileno com agitação vigorosa. A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas e o produto foi recolhido por filtração 10 ΡΕ1687319 para dar, após secagem, ácido {3-[(6-metoxi-3-piridil-metil)-amino]-2-(S)-hidroxi-propil}-(ciclo-hexilmetil)- f osf íni< 30 com um P.f . de 192-195 °C • RMN de XH (360 MHz, D20) δ: 8, 18 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 7 e 2 Hz, 1H) , 6, 93 (d, J = 7 Hz, 1H) , 4,31 (s, 2H) , 4, 30 -4,13 (m, 1H) , 3,89 (s, 3H) r 3,25 e 3,4 (ABX, J = 15 e 12 e 6 Hz, 2H) , 1,90-1, 67 (m, 4H , P-CH2), 1, 67-1,50 (m, 4H) , 1,50-1,37 (m, 2H) , 1,29-0, 90 (m, 5H) .
[a]D = -9,8° (c = 1,045 em MeOH) , [a] 365 = -27,8 ° (c = 1,045 em MeOH).
Encontrado C, 57,1; H, 8,3; N, 7,7; P, 8,7%. C17H29N2O4P requer C, 57,29; H, 8,20; N, 7,86; P, 8,69%. O material de partida foi preparado como se segue:
Uma solução com 18,4 g (65 mmol) de (3-cloro-2-(R)-hidroxipropil)-(ciclo-hexilmetil)fosfinato de etilo, preparado de acordo com W. Froestl et al., J. Med. Chem. 38, 3313 (1995) , em 90 mL de etanol seco sob árgon, foi tratada com uma solução com 9 g (65 mmol) de 6-metoxi-piridil-3-metanamina, preparada de acordo com H. S. Forrest e J. Walter, J. Chem. Soc. 1948, 1939, em 90 mL de etanol
seco. Após a adição gota a gota de 8,4 g (65 mmol) de etil-di-isopropilamina sob agitação, a solução foi aquecida até refluxo durante 10 dias, foi arrefecida até à temperatura ambiente e o solvente foi evaporado. O resíduo oleoso foi separado entre diclorometano e água, a fase orgânica foi separada, secada sobre sulfato de sódio e filtrada. O 11 ΡΕ1687319 solvente foi removido in vacuo para dar um óleo amarelo pálido. A cromatografia sobre 1 kg de gel de silica utilizando inicialmente diclorometano, seguido sequencialmente por misturas de diclorometano/metanol a 49:1, 19:1 e 9:1, deu {3-[(6-metoxi-3-piridilmetil)-amino]-2-(S)-hidroxi-pro-pil}-(ciclo-hexilmetil)-fosfinato de etilo na forma de uma mistura oleosa a 1:1 de diastereoisómeros. RMN de XH (500 MHz , CDCI3) δ: : 8,05 (d , J = 2 Hz , 2 X 1H) 7, 54 (dd, J = = 7 e 2 Hz, 2 X 1H) , 6,70 (d, J = 7 Hz 2 X 1H) r 4,19- -4,1C ) (m, 1H, um do diastereómero CHOH) 4, 10 -3, 99 (m, 1H, um do diastereómero CHOH e 2 X 2H ArCH2N) r 3, 92 (s, 2 x 3H) , 3,72 (q, J = 7 Hz, 2 X 2H) 2, 73 -2, 66 (m, 2 x 1H) , 2, 63- 2,55 (m, 2 x 1H), 1 ,98 - 1,7: (m b 2 X 4H) , 1,79 -1,57 (m, 2 x 5H) , 1,30 (t, J = = 7 Hz 2 X 3H) r 1,28- 1,21 (m, 2 x 2H) ( . 1,1 7-1,07 (m, 2 X 1H) 1, 07-0, 95 (m, 2 x 2H) . MS m/e 385 (M + H)+ para C19H34N2O4P (385, 44).
Exemplo 1: Ácido {2-(S)-hidroxi-3-[6-oxo-l,6-di-hidro-piridin-3-ilmetil)-amino]-propil}-(ciclo-hexilmetil)-fosfínico.
Uma solução com 4,6 g (12,9 inmol) do composto do Exemplo de Referência em 200 mL de ácido clorídrico a 2 N foi aquecida até refluxo sob agitação durante 20 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a solução foi extraída duas vezes com 100 mL de cada vez de éter dietílico, uma vez com 100 mL de diclorometano, e foi evaporada até à secura in vacuo. Após recristalização a 12 ΡΕ1687319 partir de metanol com a adição gota a gota de éter dietilico e uma segunda recristalização a partir de metanol, foi obtido o cloridrato do ácido {2-(S)-hidroxi-3-[(6-oxo-l, 6-di-hidro-piridin-3-ilmetil)-amino]-propil}-(ciclo-hexilmetil)-fosfínico. P.f. 224-225°C. RMN de lR (500 MHz, D20) δ: 7,77 (dd, J = 7 e 2 Hz, 1H) , 7,72 (d, J = 2 Hz, 1H) , 6,68 (d, J = 1 Hz, 1H) , 4,33-4,25 (m, 1H) , 4,16 (s, 2H) , 3,27 e 3,08 (ABX, J = 15 e 12 e 6 Hz, 2H) , 2,06-1, 97 (m, 1H, P-CH2) , 1, 95-1,86 (m, 1H' P-CH2), 1,81-1,73 (m, 2H) , 1,73-1,54 (m, 6H) , 1,34-1,18 (m, 2H) , 1,18-1,17 (m, 1H) , 1,07-0, 96 (m, 2H) . _ -2 9,1° [a] D = -10,6° (c = 0,385 em MeOH) , [a] 365 (c = 0,385 em MeOH). MS m/e 341,3 (M - H)+ para C16H26N2O4P (341,37). r . p, 8,2,"
Encontrado C, 50,3; H, 7,5; Cl, 9,2; N, ' H20, 1,28%.
Ci6H27N2O4P*HCl*0,27 H20 requer C, 50,08; H, 7,50;
Cl, 9,24; N 7,30; P 8,07; H20 1,27%.
Lisboa, 28 de Maio de 2010

Claims (6)

  1. ΡΕ1687319 1 REIVINDICAÇÕES 1. Ácido {2-(S)-hidroxi-3-[(6-oxo-l,6-di-hidro-piridin-3-ilmetil)-amino]-propil}-(ciclo-hexilmetil)-fosfinico, na forma de base livre ou de sal.
  2. 2. Composto da Reivindicação 1, na forma de base livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, para utilização como fármaco.
  3. 3. Composto da Reivindicação 1, na forma de base livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, para o tratamento da insuficiência cerebral, depressão, ansiedade ou epilepsia.
  4. 4. Composição farmacêutica incluindo um composto da Reivindicação 1, na forma de base livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um veiculo ou diluente farmacêutico.
  5. 5. Composição farmacêutica incluindo um composto da Reivindicação 1, na forma de base livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um veiculo ou diluente farmacêutico para o tratamento da insuficiência cerebral, depressão, ansiedade ou epilepsia. 2 ΡΕ1687319
  6. 6. Utilização de um composto da Reivindicação 1, na forma de base livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um medicamento para o tratamento da epilepsia, insuficiência cerebral, défices de cognição, depressão, esquizofrenia, ou ansiedade. Lisboa, 28 de Maio de 2010 1 ΡΕ1687319 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição * EP 0543780 Â2 * :£P 04β35β0 A1 Literatura que não é de patentes citada na Descrição * «ίΕίβϊ.VÍÒ2, voí. 33: S7-1S5 :> *> -W- aíí, J. Msd.Cfêmh 18S5,¥»L3&t:331S
PT04819605T 2003-11-21 2004-11-19 Derivados de ácido fosfínico PT1687319E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0327186.3A GB0327186D0 (en) 2003-11-21 2003-11-21 Organic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1687319E true PT1687319E (pt) 2010-06-04

Family

ID=29764265

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT04819605T PT1687319E (pt) 2003-11-21 2004-11-19 Derivados de ácido fosfínico

Country Status (17)

Country Link
US (1) US7498319B2 (pt)
EP (1) EP1687319B1 (pt)
JP (1) JP4478156B2 (pt)
KR (1) KR100807894B1 (pt)
CN (1) CN1882598B (pt)
AT (1) ATE460421T1 (pt)
AU (1) AU2004295060B2 (pt)
BR (1) BRPI0416226A (pt)
CA (1) CA2545589C (pt)
DE (1) DE602004025965D1 (pt)
ES (1) ES2341254T3 (pt)
GB (1) GB0327186D0 (pt)
MX (1) MXPA06005704A (pt)
PL (1) PL1687319T3 (pt)
PT (1) PT1687319E (pt)
RU (1) RU2368616C2 (pt)
WO (1) WO2005054259A1 (pt)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109125331A (zh) * 2018-09-13 2019-01-04 大连医科大学附属第二医院 Gabab受体拮抗剂在阻断trek-1通道方面的应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL98502A (en) * 1990-06-22 1998-04-05 Ciba Geigy Ag History of Aminoalkene Phosphine Acid, Process for Their Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them
EP0543780A3 (en) * 1991-11-21 1993-09-01 Ciba-Geigy Ag Novel aminoalkanephosphinic acids and their salts
AU662404B2 (en) 1992-05-08 1995-08-31 Novartis Ag Novel N-aralkyl- and N-heteroaralkyl-aminoalkanephosphinic acids

Also Published As

Publication number Publication date
ES2341254T3 (es) 2010-06-17
CA2545589C (en) 2013-03-12
DE602004025965D1 (en) 2010-04-22
EP1687319B1 (en) 2010-03-10
RU2006121648A (ru) 2008-01-10
US20070259835A1 (en) 2007-11-08
ATE460421T1 (de) 2010-03-15
CN1882598B (zh) 2010-06-16
JP4478156B2 (ja) 2010-06-09
AU2004295060A1 (en) 2005-06-16
PL1687319T3 (pl) 2010-08-31
GB0327186D0 (en) 2003-12-24
KR100807894B1 (ko) 2008-02-27
CN1882598A (zh) 2006-12-20
MXPA06005704A (es) 2006-08-17
WO2005054259A1 (en) 2005-06-16
US7498319B2 (en) 2009-03-03
AU2004295060B2 (en) 2007-08-30
CA2545589A1 (en) 2005-06-16
KR20060097037A (ko) 2006-09-13
BRPI0416226A (pt) 2007-01-02
RU2368616C2 (ru) 2009-09-27
EP1687319A1 (en) 2006-08-09
JP2007513088A (ja) 2007-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW518338B (en) Phosphinic acid amides as matrix metalloprotease inhibitors
DE3921188C2 (de) Carboxamidverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
AU2005207856A1 (en) Novel inhibitors of chymase
PT98064B (pt) Processo para a preparacao de novos compostos anti-epilepticos, nomeadamente acidos aminoalcanofosfinicos n-substituidos
KR20100051678A (ko) 글루타메이트성 시냅스 반응을 향상시키기 위한 비시클릭 아미드
PT2144506E (pt) Composto de [1,2,3]-benzotriazinona substituída em posição 3 para aumentar as respostas glutamatérgicas nas sinapses
DE69026964T2 (de) Gem-diphosphonsäuren, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
PT776201E (pt) Composicao e metodo para tratar a ansiedade
JPH05247069A (ja) アミノアルカンホスフィン酸およびその塩
PT100126A (pt) Fosfono-aminoacidos de quinoxalina e composicoes farmaceuticas que os contem
PT865442E (pt) Imidazo¬1,2-a|quinoxalin-4-aminas activas como antagonistas de adenosina processo para a sua preparacao e suas composicoes farmaceuticas
PT1687319E (pt) Derivados de ácido fosfínico
AU659565B2 (en) Phosphonosulfonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
BR112018067663B1 (pt) Compostos derivados de sulfamato, seus usos e composição farmacêutica
KR100870527B1 (ko) Ｔ형 칼슘 채널 저해제
EP1797104B1 (en) Derivatives of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)alkyl]phosphonic acid and method of making them
JPH07507316A (ja) 異常なカルシウムおよびホスフェート代謝を治療するためのチオ置換環式ホスホネート化合物
EP0141221A1 (en) 1,4-Dihydropyridine-5-phosphonic acid ester
BR112012022349B1 (pt) Composto, método para tratar uma doença, e, processo
JPH02149589A (ja) 新規なアスパルテートトランスカルバミラーゼ抑制剤類
US6518258B1 (en) 6-sulphamoyl -3-quinolyphosphonic acid compounds
JP2006511488A (ja) 炎症および神経障害性疼痛を処置するための、ニトロン化合物、同化合物を含有する薬学的化合物ならびに方法
JPS5883662A (ja) ｐ−クロロフエノキシ酢酸誘導体、その製法ならびに中枢神経機能障害改善剤
JP2019508430A (ja) カルバメート誘導体化合物、その製造方法および用途
AU2010208646A1 (en) Bicyclic amide derivatives for enhancing glutamatergic synaptic responses