JPH05247069A - アミノアルカンホスフィン酸およびその塩 - Google Patents

アミノアルカンホスフィン酸およびその塩

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JPH05247069A
JPH05247069A JP4310082A JP31008292A JPH05247069A JP H05247069 A JPH05247069 A JP H05247069A JP 4310082 A JP4310082 A JP 4310082A JP 31008292 A JP31008292 A JP 31008292A JP H05247069 A JPH05247069 A JP H05247069A
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ethyl
hydroxy
propyl
phosphinic acid
amino
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JP4310082A
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Stuart J Mickel
ジョン マイケル スチュアート
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Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 次式： 具体的には、例えば３−｛Ｎ−〔１−（３，４，５−ト
リメトキシフェニル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−プロピル−（シクロヘキシル−メチル）−ホ
スフィン酸で表わされる化合物およびその塩。 【効果】 これ等の化合物およびその塩はＧＡＢＡ
Ｂ（γ−アミノ酪酸）−拮抗作用を有し更にＧＡＢＡＢ
−アンタゴニストに応答する疾患の治療例えば大脳不
全、うつ的気分及び不安状態の症状の治療に対し、ノー
トロピック剤、抗うつ剤及び不安除去剤として使用出来
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、次式Ｉ：
【０００２】
【化４】
【０００３】（式中、ａ）Ｒはブチルであり、Ｒ1 は水
素であり、Ｒ2 は３，４−ジクロロベンジル、１−（４
−クロロフェニル）エチル又は１−（３，４−ジクロロ
フェニル）エチルであり、更にＲ3 は水素であるか、又
は ｂ）Ｒはジエトキシメチルであり、Ｒ1 は水素であり、
更にＲ2 は２，６−もしくは３，５−ジクロロベンジ
ル、ピリド−３−イルメチル、１−（４−メトキシフェ
ニル）エチル、１−（４−クロロ−３−ヨード−フェニ
ル）エチルもしくは１−（３−クロロ−４−ヨード−フ
ェニル）エチルであるか、又はＲ1 はヒドロキシであ
り、更にＲ2 は３，４−ジクロロベンジル、１−（３−
クロロ−４−ヨード−フェニル）エチル、１−（４−ク
ロロ−３−ヨード−フェニル）エチルもしくは１−
（３，４−ジクロロ−フェニル）エチルであり更にＲ3
は水素であるか、又は ｃ）Ｒはシクロヘキシルメチルであり、Ｒ1 は水素であ
り更にＲ2 は３，５−ジクロベンジル、キノリン−４−
イル−メチル、１−（３−クロロフェニル）エチルもし
くは１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル
であるか、又はＲ1 はヒドロキシであり、更にＲ2 は
３，４−ジメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシ
ベンジル、１−（３−クロロフェニル）エチル、１−
（３，４−ジクロロフェニル）エチル、１−（３−クロ
ロ−４−ヨード−フェニル）エチル、１−（４−クロロ
−３−ヨード−フェニル）エチル、１−（２，４−ジメ
トキシフェニル）エチル、１−（２，５−ジメトキシフ
ェニル）エチル、１−（２，６−ジメトキシフェニル）
エチル、１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル、
１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル、１
−（３，５−ジメトキシ−フェニル）エチル、１−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル、３−フ
ェニルプロプ−２−イル、２−（３，４−ジクロロフェ
ニル）プロピル、２−（３，４−ジクロロフェニル）プ
ロピル、３−（３，４−ジクロロフェニル）プロプ−２
−イルもしくは３−フェニル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロプ−２−イルであり、更にＲ3 は水素であるか、又は
Ｒはシクロヘキシルメチルであり、Ｒ1は水素であり、
Ｒ2 は４−クロロベンジルであり、更にＲ3 はメチルで
あるか、又は ｄ）Ｒはシクロヘク−３−エニルメチルであり、Ｒ1 は
（Ｓ）−ヒドロキシであり、Ｒ2 は１（Ｓ）−（３，４
−ジクロロフェニル）エチルであり、更にＲ3は水素で
あるか、又は ｅ）Ｒはベンジルであり、Ｒ1 はヒドロキシであり、Ｒ
2 はα−シクロプロピル−３，４−ジクロロ−ベンジ
ル、３，４，５−トリメトキシベンジル、１−（３，５
−ジメトキシフェニル）エチル、１−（３，４−ジクロ
ロフェニル）エチル、２−（３，４−ジクロロフェニ
ル）エチル、１−（３−クロロ−４−ヨード−フェニ
ル）エチル、１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−
ヒドロキシ−エチル、２−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−エチル、１−（２，４−ジメト
キシフェニル）エチル、１−（２，５−ジメトキシフェ
ニル）エチル、１−（２，６−ジメトキシフェニル）エ
チル、１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル、１
−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル、１−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル、３−フ
ェニルプロプ−２−イル、３−フェニル−３−ヒドロキ
シ−２−プロプ−２−イル、１−，２−もしくは３−
（３，４−ジクロロフェニル）プロピル、３−（３，４
−ジクロロフェニル）プロプ−２−イル、３−（３，４
−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−プロプ−２−
イルもしくは４−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル
であり更にＲ3 は水素であるか、又は ｆ）Ｒは４−クロロベンジル、４−メチルベンジル、４
−メトキシベンジルもしくはシクロヘク−３−エニルメ
チルであり、更にＲ1 ，Ｒ2 およびＲ3 は水素である）
で表される化合物、又はその塩、本発明に係る化合物の
製造方法、それらの化合物を含んでなる医薬組成物およ
びそれらの医薬における有効成分としての使用に関す
る。
【０００４】本発明の化合物が、両性の性質を有する結
果、式Ｉの化合物は、内部塩の形態で存在し更に、酸付
加塩及び塩基との塩の双方を形成し得る。式Ｉの化合物
の酸付加塩は、例えば適当な鉱酸、例えばハロゲン化水
素酸、硫酸又はリン酸との該化合物の医薬として許容さ
れ得る塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸
水素塩又はリン酸塩であるか、又は適当な脂肪族もしく
は芳香族スルホン酸又はＮ−置換スルファミン酸との医
薬として許容され得る塩、例えばメタンスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又は
Ｎ−シクロヘキシルスルファメート（サイクラメート）
である。
【０００５】塩基と式Ｉの化合物との塩は、例えば医薬
として許容され得る塩基と式Ｉの化合物との塩、例えば
族Ｉａ，Ｉｂ，IIａ及びIIｂの金属から誘導される非毒
性の金属塩、例えばアルカリ金属塩、特にナトリウムも
しくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、特にカルシウ
ムもしくはマグネシウム塩であり、更に又アンモニア又
は有機アミンもしくは四級アンモニウム塩基、例えば未
置換もしくはＣ−ヒドロキシル化脂肪族アミン、特にモ
ノ−、ジ−もしくはトリ−低級アルキルアミン、例えば
メチル−、エチルもしくはジエチル−アミン、モノ−、
ジ−もしくはトリ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−ア
ミン、例えばエタノール−、ジエタノール−もしくはト
リエタノール−アミン、トリス（ヒドロキシメチル）メ
チルアミンもしくは２−ヒドロキシ−第３ブチルアミ
ン、又はＮ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−Ｎ，Ｎ−
ジ−低級アルキルアミンもしくはＮ−（ポリヒドロキシ
−低級アルキル）−低級アルキルアミン、例えば２−
（ジメチルアミノ）エタノールもしくはＤ−グルカミ
ン、又は四級脂肪族水酸化アンモニウム、例えば水酸化
テトラブチルアンモニウムとのアンモニウム塩である。
【０００６】不整炭素原子の存在に応じて、本発明に係
る化合物は異性体の混合物の形態、特にラセミ体の形態
で又は純粋な異性体の形態で、特に光学対掌体の形態で
存在し得る。式Ｉの新規化合物およびその医薬として許
容され得る塩は又、価値あるＧＡＢＡB −拮抗作用をも
示す。特に、それらの化合物はＧＡＢＡB −レセプター
に対し有効な結合を示し更に、そのレセプターとしてＧ
ＡＢＡ（γ−アミノ酪酸）の拮抗物質であることが証明
される。機序的にみると、ＧＡＢＡB −レセプターでの
拮抗は、急速な刺激性アミノ酸伝達物質、即ちグルタミ
ン酸及びアスパラギン酸の放出を増加させることが出
来、従って脳内における情報処理を改善する。この事は
以下の知見と一致する。即ちＧＡＢＡB −機序に起因す
る、海馬内における強力なレートポスト−シナプス抑制
（ｌａｔｅ ｐｏｓｔ−ｓｙｎａｐｔｉｃｉｎｈｉｂｉ
ｔｉｏｎ）は、アンタゴニストにより減少され、従って
より速かな神経インパルス伝達連鎖を許容する。
【０００７】一方では以下の内容が見出された。即ちラ
ットにおいて、抗うつ薬の長期の処置および繰返しの電
気ショックは、大脳皮質におけるＧＡＢＡB −レセプタ
ーの数を増加する。レセプター理論に従い、ＧＡＢＡB
−アンタゴニストによる長期の処置は同様の効果をもた
らすべきである。この及び他の理由により、ＧＡＢＡ B
−アンタゴニストは従って抗うつ薬として作用するであ
ろう。
【０００８】本発明に係る新規ＧＡＢＡB −アンタゴニ
ストを、ラットの皮質大脳膜内で、約１０-8Ｍ（mol ／
ｌ）及びそれ以上の１Ｃ50値を有して、ＧＡＢＡB −レ
セプターにおいて相互作用を示す。バクロフェンの如き
ＧＡＢＡB −アンタゴニストと同様に、それらはノルア
ドレナリンによるラットの大脳皮質切片におけるアデニ
レートサイクラーゼの刺激を強化しないが、バクロフェ
ン作用のアンタゴニストとして作用する。バクロフェン
に対する拮抗は又、電気生理学的モデルにおける試験管
内に於いて、例えばペニシリン誘発「てんかん性」の海
馬切片標本内に於いて明らかにすることが出来、該標本
に於いては６μＭ（マイクロモル／リットル）の濃度の
バクロフェンは、錐体細胞から「てんかん様」の放電を
示す。本発明に係る化合物は、約１０〜１００μＭ（マ
イクロモル／リットル）の濃度でバクロフェンの作用の
アンタゴニストとして作用する。生体内に於いて、拮抗
は、ラットの大脳皮質内に於いてバクロフェンのイオン
導入により更に１０〜１００mg／kgの用量でアンタゴニ
ストのシステム的使用により明らかにされる。約３０mg
／kgの用量で、バクロフェンの筋弛緩作用に対する拮抗
が認められ、これはロータロッドモデル（Ｒｏｔａｒｏ
ｄ ｍｏｄｅｌ）に於いて測定される。
【０００９】新規なＧＡＢＡB −アンタゴニストは、バ
クロフェンに対し拮抗を示すばかりでなく、内因性のＧ
ＡＢＡのアンタゴニストとして独立の作用をも有する。
従って、アンタゴニストは通常の挙動モデルに於いて活
性であり、このモデルは抗うつ、不安及び／又はノート
ロピック状態に特徴的である。例えば、以下の内容が見
出された。即ち経口投与に於いて式Ｉの化合物は、ポル
ゾルトに従い浮動テスト（ゲラーテスト）に於いて活性
であり、試験前及び試験後の刺激に於ける遅延受動回避
テスト（単一の試験修正）に於いて、二室試験に於いて
更に複雑な迷路の試験に於いて活性である。加えて、ア
カザルに対する試験に於いて、遊び本能、好奇心及び社
交的な手入れの挙動に於ける増加ならびに不安症状の減
少が観察された。
【００１０】式Ｉの新規化合物及びそれらの医薬として
許容され得る塩は、従って例えば大脳不全、うつ的気分
及び不安状態の症状の治療に対し、ノートロピック剤、
抗うつ剤及び不安除去剤として極めて適当である。既に
知られているバクロフェンのＧＡＢＡB −アンタゴニス
トの拮抗を基礎にして、これまで以下の内容が推定され
ている。即ち式Ｉの化合物の如きＧＡＢＡ B −アンタゴ
ニストは、抗てんかん作用成分を有しない。
【００１１】驚くべきことに今や以下の内容が見出され
た。即ちＧＡＢＡB −アンタゴニスト、特に式Ｉの化合
物は生体内に於いて著しい抗−アブサンス特性を示す。
これらの特性は、てんかん性アブサンスに対する次の動
物モデルに於いて、自発的な「スパイク及びウエイブ」
放電に対する該化合物の著しい抑制作用を基礎にして一
定の緊張状態のラットに於いて記録され得る。
【００１２】ストラウスベルクの神経化学センターに於
いて繁殖したウイスター系ラットの約３０％は、自発的
な挙動修正を示し、この内電気脳造影図（ＥＥＧ）及び
症状は、ヒトアブサンス（小発作）に比較し得る。同調
の「スパイク及びウエイブ」放電（ＳＷＤ；前頭頭頂の
皮質；７〜８Hz；３００〜１０００μＶ，０．５〜４０
秒、平均値＝６．０±３．４秒）及びより頻繁の間代性
筋痙攣は挙動の中断を伴う。これらのアブサンス様状態
は、自発的に及び繰返し生ずる。これらのラットを選択
的に繁殖させることにより、ラットの１００％がＳＷＤ
を示す（てんかん性ラット）に於ける系統を得ることが
可能である。逆に、１００％のラットがＳＷＤを有しな
い（対象ラット）の系統を繁殖させることも可能であ
る。この薬理学的モデルは、Ｖｅｒｇｎｅｓ Ｍ．，Ｍ
ａｒｅｓｃａｕｘ Ｃ．，Ｍｉｃｈｅｌｅｔｔｉ
Ｇ．，Ｒｅｉｓ Ｊ．，Ｄｅｐａｕｌｉｓ Ａ．，Ｒｕ
ｍｂａｃｈ Ｌ．ａｎｄ Ｗａｒｔｅｒ Ｊ．Ｍ．，Ｎ
ｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．３３，９７−１０１（１９
８２）に記載されている。
【００１３】このモデルに於いて、例えば臨床的に用い
られている抗てんかん薬、エトスクシミド、ジアゼパ
ム、トリメタジオン及びナトリウムバルプロエイトは、
２５mg／kg（エトスクシミド）以上の用量で、０．５mg
／kg（ジアゼパム）以上の用量で及び５０mg／kg（トリ
メタジオン及びナトリウムバルプロエイト）以上の用量
で、用量に依存してスパイク及びウエイブ放電を減少す
る。カルバマゼピン及びフェニトインは、より高い用量
で有効ではないか又は発作を悪化させる。フェノバルビ
トンは、２．５〜１０mg／kgの用量で有効であり更に２
０mg／kgで有効でない。ラットに於ける発症及び人に於
けるアブサンスに対する、これらの抗てんかん薬の作用
は、以下の仮説を支持する。即ちこの動物モデルは、ア
ブサンス性てんかんに対する薬理学的モデルを表わす。
その前兆となる値は、他の通常の動物モデルのそれと少
なくとも同等に良好と思われる。
【００１４】ノートロピック、抗うつ剤及び不安除去剤
としてのこれらの適合性に加えて、式Ｉの化合物及びそ
れらの医薬として許容され得る塩は、従って又「小発
作」タイプのてんかん、の治療に対し、自発的アブサン
ス性てんかん、例えば子供及び大人に於ける自発性アブ
サンスてんかん及び非定型のアブサンス、例えばレノッ
クス−ガスタウト（Ｌｅｎｎｏｘ−Ｇａｓｔａｕｔ）症
状のアブサンスの両方の治療に対し、並びに通常の「大
発作」抗てんかん薬、例えばフェニトイン、カルバマゼ
ピン又はビガバトリン（Ｖｉｇａｂａｔｒｉｎ）（登録
商標）及び同様の又は類似の作用プロフィルを有する抗
てんかん薬による治療の不都合な副作用として生ずる症
状の治療に対し抗てんかん薬の有効成分として極めて適
当である。
【００１５】本発明は、例えば前記式Ｉ （式中、ａ）Ｒはブチルであり、Ｒ1 は水素であり、Ｒ
2 は３，４−ジクロロベンジル、１−（４−クロロフェ
ニル）エチル又は１−（３，４−ジクロロフェニル）エ
チルであり、更にＲ3 は水素であるか、又は ｂ）Ｒはジエトキシメチルであり、Ｒ1 は水素であり、
更にＲ2 は２，６−もしくは３，５−ジクロロベンジ
ル、ピリド−３−イルメチル、１−（４−メトキシフェ
ニル）エチル、１−（４−クロロ−３−ヨード−フェニ
ル）エチルもしくは１−（３−クロロ−４−ヨード−フ
ェニル）エチルであるか、又はＲ1 はヒドロキシであ
り、更にＲ2 は３，４−ジクロロベンジル、１−（３−
クロロ−４−ヨード−フェニル）エチル、１−（４−ク
ロロ−３−ヨード−フェニル）エチルもしくは１−
（３，４−ジクロロ−フェニル）エチルであり更にＲ3
は水素であるか、又は ｃ）Ｒはシクロヘキシルメチルであり、Ｒ1 は水素であ
り更にＲ2 は３，５−ジクロベンジル、キノリン−４−
イル−メチル、１−（３−クロロフェニル）エチルもし
くは１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル
であるか、又はＲ1 はヒドロキシであり、更にＲ2 は
３，４−ジメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシ
ベンジル１−（３−クロロフェニル）エチル、１−
（３，４−ジクロロフェニル）エチル、１−（３−クロ
ロ−４−ヨード−フェニル）エチル、１−（４−クロロ
−３−ヨード−フェニル）エチル、１−（２，４−ジメ
トキシフェニル）エチル、１−（２，５−ジメトキシフ
ェニル）エチル、１−（２，６−ジメトキシフェニル）
エチル、１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル、
１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル、１
−（３，５−ジメトキシ−フェニル）エチル、１−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル、３−フ
ェニルプロプ−２−イル、２−（３，４−ジクロロフェ
ニル）プロピル、２−（３，４−ジクロロフェニル）プ
ロピル、３−（３，４−ジクロロフェニル）プロプ−２
−イルもしくは３−フェニル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロプ−２−イルであり、更にＲ3 は水素であるか、又は
Ｒはシクロヘキシルメチルであり、Ｒ1 は水素であり、
Ｒ2 は４−クロロベンジルであり、更にＲ3 はメチルで
あるか、又は ｄ）Ｒはシクロヘク−３−エニルメチルであり、Ｒ1 は
（Ｓ）−ヒドロキシであり、Ｒ2 は１（Ｓ）−（３，４
−ジクロロフェニル）エチルであり、更にＲ3は水素で
あるか、又は ｅ）Ｒはベンジルであり、Ｒ1 はヒドロキシであり、Ｒ
2 はα−シクロプロピル−３，４−ジクロロ−ベンジ
ル、３，４，５−トリメトキシベンジル、１−（３，５
−ジメトキシフェニル）エチル、１−（３，４−ジクロ
ロフェニル）エチル、２−（３，４−ジクロロフェニ
ル）エチル、１−（３−クロロ−４−ヨード−フェニ
ル）エチル、１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−
ヒドロキシ−エチル、２−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−エチル、１−（２，４−ジメト
キシフェニル）エチル、１−（２，５−ジメトキシフェ
ニル）エチル、１−（２，６−ジメトキシフェニル）エ
チル、１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル、１
−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル、１−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル、３−フ
ェニルプロプ−２−イル、３−フェニル−３−ヒドロキ
シ−２−プロプ−２−イル、１−，２−もしくは３−
（３，４−ジクロロフェニル）プロピル、３−（３，４
−ジクロロフェニル）プロプ−２−イル、３−（３，４
−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−プロプ−２−
イルもしくは４−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル
であり更にＲ3 は水素であるか、又は ｆ）Ｒは４−クロロベンジル、４−メチルベンジル、４
−メトキシベンジルもしくはシクロヘク−３−エニルメ
チルであり、更にＲ1 ，Ｒ2 およびＲ3 は水素である）
で表される化合物、又はその塩、特にその医薬として許
容し得る塩に関する。
【００１６】本発明は、特に前記式Ｉの化合物及びそれ
らの塩、特に医薬として許容され得る塩に関し、この式
Ｉ中、Ｒはシクロヘキシルメチル又はベンジルであり、
Ｒ1はヒドロキシであり、Ｒ2 は１−（２，４−ジメト
キシフェニル）エチル、１−（２，５−ジメトキシフェ
ニル）エチル、１−（２，６−ジメトキシフェニル）エ
チル、１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル、１
−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル、１−
（３，５−ジメトキシ−フェニル）エチル又は１−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチルであり更
にＲ3 は水素である。
【００１７】本発明は更に特に前記式Ｉの化合物及びそ
れらの塩、特に医薬として許容され得る塩に関し、該式
中Ｒはシクロヘキシルメチル又はベンジルであり、Ｒ1
はヒドロキシであり、Ｒ2 は１−（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）エチルであり更にＲ3 は水素である。
本発明は各々の場合に於いて好ましくは先に定義された
化合物のそれらに関し、ここでＲ1 はヒドロキシであり
更にヒドロキシ基を有する炭素原子であり更に、存在す
る場合、１−（３，４−ジクロロ−、３−クロロ−４−
ヨード−、４−クロロ−３−ヨード−、２，４−ジメト
キシ−、２，５−ジメトキシ−、２，４−ジメトキシ
−、３，４−ジメトキシ−、３，５−ジメトキシ−、
３，４，５−トリメトキシ−及び３，４−メチレンジオ
キシ−フェニル）エチル、α−シクロプロピル−４，４
−ジクロロ−ベンジル及び１−（３，４−ジクロロフェ
ニル）プロピルのα炭素原子は（Ｓ）−配置を有し、
Ｒ，Ｒ2 及びＲ3 は各々の場合に定義された意味と同じ
である。
【００１８】本発明に従って提供される、前記式Ｉの新
規アミノアルカンホスフィン酸の製造方法は、次式II：
【００１９】
【化５】
【００２０】（式中、Ｒ5 は水素又は保護されたヒドロ
キシであり、Ｒ6 はヒドロキシ保護基であり、Ｒ8 は基
Ｒ3 であるか又はアミノ保護基であり、更にＲおよびＲ
2 は先に定義された意味と同じである）で表れる化合物
中、又はその塩中のヒドロキシ保護基Ｒ6 を水素によっ
て置換することによりヒドロキシ基を遊離し、次いで、
適当な場合、アミノ保護基Ｒ8を除去し、次いで適当な
場合、保護されたヒドロキシ基Ｒ5 からヒドロキシ基Ｒ
1 を遊離にし、次いで所望により、生成化合物を式Ｉの
別異の化合物に変換し、プロセスに従って得ることので
きる異性体混合物を成分に分離し、次いで好ましい異性
体を単離し、および／又はプロセスに従って得ることの
できる遊離化合物を塩に変換するか、又はプロセスに従
って、得ることのできる塩を対応する遊離化合物に変換
することを含んでなる。
【００２１】前記式IIの出発物質は、種々の方法により
例えば次の方法により調製することが出来る： ａ）次式III ：
【００２２】
【化６】
【００２３】（式中、Ｒは先に定義した意味であり、Ｒ
5 は水素又は保護されたヒドロキシであり更にＲ6 はヒ
ドロキシ保護基である）で表わされる化合物中に、基Ｒ
2 を導入し所望により水素以外の基Ｒ3 を導入するか、
又は ｂ）次式IV：
【００２４】
【化７】
【００２５】（式中、Ｒは先に定義した意味であり、Ｒ
5 は水素又は保護されたヒドロキシであり更にＲ6 はヒ
ドロキシ保護基であり更にＸは反応性エステル化ヒドロ
キシ基である）で表わされる化合物、又はその塩を、次
式Ｖ：
【００２６】
【化８】
【００２７】（式中、Ｒ2 は先に定義した意味であり更
にＲ8 は基Ｒ3 であるか又はアミノ保護基である）で表
わされる化合物と反応させるか、又は ｃ）次式VI：
【００２８】
【化９】
【００２９】（式中、Ｒ9 はヒドロキシ保護基Ｒ6 又は
−Ｓｉ（Ｒ7 ）3 であり更に、Ｒは先に定義した意味で
あり、基Ｒ7 は同一であるか又は異なる脂肪族炭化水素
基、例えば低級アルキル、特にメチル及び／又は第三ブ
チルである）で表わされる化合物を次式VII ：
【００３０】
【化１０】
【００３１】（式中、Ｘ1 は反応性エステル化ヒドロキ
シであり更にＸ2 は水素であるか、又はＸ1 及びＸ2 は
共に一緒になってエポキシであり更にＲ8 は基Ｒ3 又は
アミノ保護基である）で表わされる化合物と縮合させる
か、又は ｄ）次式VIII：
【００３２】
【化１１】
【００３３】（式中、Ｒ5 は水素又は保護されたヒドロ
キシであり、Ｒ10は水素又は基Ｒ6 であり、更にＲ2 及
びＲ3 は先に定義した意味と同じである）で表わされる
化合物を、シリル化剤と反応させ次いで得られた式IX：
【００３４】
【化１２】
【００３５】（式中、Ｒ8 は水素以外の基Ｒ3 であるか
又は式−Ｓｉ（Ｒ7 ）3 の基であり、Ｒ11は基Ｒ6 又は
基−Ｓｉ（Ｒ7 ）3 であり、更にＲ12は基Ｒ5 又は式−
ＯＳｉ（Ｒ7 ）3 の基であり基Ｒ7 は同一であるか又は
異なる脂肪族炭化水素基、例えば低級アルキル、特にメ
チル及び／又は第三ブチルである）の得られたシリル活
性化化合物を、脂肪族、脂環式、脂環式−脂肪族又は芳
香脂肪族アルコールの反応性エステルと反応させるか、
脂肪族、脂環式、脂環式−脂肪族、芳香脂肪族又はヘテ
ロアリール脂肪族炭化水素（これらは更にα、β−位に
二重結合を有することが出来る）と反応させるか、又は
脂肪族、脂環式、脂環式−脂肪族、芳香脂肪族もしくは
ヘテロアリール脂肪族アルデヒドもしくはケトン又は脂
肪族エポキシドと反応させるか、又は ｅ）式II（式中Ｒ2 はヒドロキシである）の化合物の製
造に対し、次式Ｘ：
【００３６】
【化１３】
【００３７】で表わされる化合物を、次式XI：
【００３８】
【化１４】
【００３９】（式中Ｒ11は基Ｒ6 又は−Ｓｉ（Ｒ7 ）3
であり更にＲは先に定義した意味であり、ここに於いて
基Ｒ7 は同一又は異なる脂肪族炭化水素基、例えば低級
アルキル、特にメチル及び／又は第三ブチルであり更に
Ｍ+ はアルカリ、アルカリ土類又は遷移金属カチオンで
ある）で表わされる金属塩の形態で、次式XII ：
【００４０】
【化１５】
【００４１】（式中Ｒ2 は先に定義した意味と同じであ
り更にＲ8 は基Ｒ3 又はアミノ保護基である）のアルデ
ヒドと反応させる。所望により、水素以外の基Ｒ3 は、
式II（ここでＲ3 は水素である）の最初に得られた化合
物に導入することが出来る。本発明に係る医薬組成物
は、それ自身医薬的に有効な量の有効成分を含んでなる
か或は又医薬的に許容し得る単体、特に無機もしくは有
機液体又は固体、医薬的に許容し得る単体と共に含んで
なる単位用量形態の組成物であり、その結果該組成物
は、温血動物に対し経腸、例えば経口及び又直腸更に非
経口投与に適している。
【００４２】本発明に従って提供される医薬製剤は、例
えば約１０％〜約８０％、好ましくは約２０％〜約６０
％の有効成分を含有する。経腸もしくは非経口投与用の
本発明に係る医薬製剤は、例えば単位用量の形態にあ
り、例えば糖被錠剤、タブレット、カプセル剤もしくは
坐剤、更に注射剤又は輸液、好ましくはアンプル剤であ
る。これらの製剤は、自体公知の方法により、例えば通
常混合、造粒、糖被、溶解もしくは凍結乾燥方法により
製造できる。従って、経口用の医薬製剤は、有効成分と
固体担体を一緒にすることにより、所望により得られた
混合物を造粒することにより次いで所望によりもしくは
必要により、錠剤又は糖被錠剤をコアを得るため適当な
補助剤を添加した後に混合剤又は顆粒を加工することに
よって製造される。
【００４３】適当な担体は、特に充てん剤、例えばラク
トース、スクロース、マニトールもしくはソルビトー
ル、セルロース製品および／またはリン酸カルシウム、
例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウ
ム、更に結合剤、例えばとうもろこし、小麦、米を用い
たデンプンペーストもしくはポテトペースト、ゼラチ
ン、トラガカント、メチルセルロースおよび／またはポ
リビニルピロリドン、所望により、崩壊剤、例えば上述
のデンプン、更にカルボキシメチルデンプン、架橋ポリ
ビニルピロリドン、寒天、アルギン酸もしくはその塩、
例えばアルギン酸ナトリウムであり、補助剤は、主に滑
剤、流動調整剤および湿潤剤、例えばケイ酸、タルク、
ステアリン酸、もしくはその塩、例えばステアリン酸マ
グネシウムもしくはカルシウムおよび／またはポリエチ
レングリコールである。糖被錠剤コアには、特に所望に
よりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポ
リエチレングリコールおよび／又は酸化チタンを含有す
る濃厚糖液、適当な有機溶剤もしくは溶剤混合物のラッ
カー溶液を用いて適当なコーチングが設けられ、あるい
はまた経腸コーチングに対しては適当なセルロース製
品、例えばアセチルセルロースフタレートもしくはヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液が用
いられる。例えば異なる用量の有効成分を同一視もしく
は示すための着色剤もしくは顔料が、更に錠剤もしくは
糖皮、錠剤コーチングに添加される。
【００４４】更に他の経口投与医薬製剤には、ゼラチン
から成る乾燥充てんカプセル剤が含まれ、更にまたゼラ
チンおよび可塑剤、例えばクリセロールもしくはソルビ
トールから成る軟密閉カプセルも含まれる。乾燥充てん
カプセル剤は、顆粒の形態で、例えば充てん剤、例えば
ラクトース、結合剤、例えばデンプンおよび／または潤
滑剤例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウムおよ
び所望により安定化剤との混合物中に有効成分を含有し
うる。軟カプセル剤中に、有効成分は好ましくは適当な
液体、例えば脂肪油、パラフィン油もしくは液体ポリエ
チレングリコール中に懸濁もしくは溶解され、また安定
剤を加えることもできる。
【００４５】可能な直腸医薬製剤は、例えば坐剤であ
り、これは有効成分と坐剤基材との結合わせからなる。
適当な坐剤基材は、例えば中性もしくは合成トリグリセ
リド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコールも
しくは高級アルカノールである。更に有効成分と基材物
質の組合せを含有するゼラチン直腸カプセル剤も使用で
きる。適当な、基材物質は、例えば液体トリグリセリ
ド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン系炭化水
素である。
【００４６】非経口投与用の適当な製剤は、特に水溶性
の形態、例えば水溶性塩中に有効成分を溶解した水性溶
液であり、更にまた適当な親油性溶剤もしくはビヒク
ル、例えば脂肪油、例えばゴマ油、又は合成脂肪酸エス
テル、例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリ
ド、又は粘度増加物質、例えばカルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキスト
ランおよび所望により安定剤を含有する水性注入懸濁液
を用いた例えば適当な油性注入懸濁液の如き有効成分の
懸濁液である。
【００４７】医薬組成物は、殺菌することができ、更に
所望により、更に医薬的に有効な成分および／又は賦形
剤、例えば保存剤、安定化剤、湿潤化剤、および／又は
乳化剤、浸透圧調整作用の塩および／又は緩衝剤を含有
することができる。用量は、種々の因子、例えば投与方
法、種、年令及び／又は固体の条件に依存する。経口投
与の場合の投与すべき日用量は、約５〜約６０mg／kg、
特に１０〜約４０mg／kgであり、更に体重約４０kgの温
血動物に対しては、好ましくは約２００mg〜２４００m
g、特に約４００〜約１６００mgであり、これは好都合
には２〜６回、例えば３回又は４回の個々の用量に分割
出来る。
【００４８】以下の実施例は本発明を説明するものであ
る；温度は摂氏度で与えられ圧力はミリバールで与えら
れる。
【００４９】例１： ７mlの水に溶解した０．３６ｇの
水酸化リチウム−水和物の溶液を、３mlのエタノールに
溶解した１．６１ｇの３−（３，５−ジクロロベンジル
アミノ）プロピル（ジエトキシメチル）−ホスフィン酸
エチルエステルの溶液に添加し、次いで６０℃で２４時
間加熱する。次いで混合物を室温に冷却し溶剤を減圧下
で除去する。蒸発残留物を水に吸収させ次いでリン酸で
中性にする。白色沈殿が生じる。沈殿物を濾別し、次い
で濾液を蒸発乾固する。白色蒸発残留物を、減圧下で乾
燥し次いでトルエン／ジエチルエーテルから再結晶す
る。吸引濾過し次いで乾燥すると融点１６０〜１６１°
を有する３−（３，５−ジクロロベンジルアミノ）プロ
ピル（ジエトキシメチル）ホスフィン酸を得る。
【００５０】出発物質は、例えば次の様に調製すること
が出来る：１．４１ｇの３，５−ジクロロベンズアルデ
ヒドを、１０mlの無水メタノールに溶解した２．５３ｇ
の３−アミノプロピル−（ジエトキシメチル）ホスフィ
ン酸エチルエステルの溶液に添加し、次いで得られた澄
明な溶液を室温で３０分間攪拌する。次いでまず０．６
ｇの氷酢酸を添加し、次いで５mlのメタノールに溶解し
た０．２１ｇの水素化シアノホウ素ナトリウムを滴下す
る。発熱反応が始まる。反応混合物を２０°で３時間攪
拌し、pH８に調節し次いで溶剤を除去する。残留物を、
ジクロロメタンに溶解し次いで水で洗浄する。有機相を
分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し次いで蒸発により濃縮
乾燥する。残存するオイルを、シリカゲルによるクロマ
トグラフィ処理に委ねて精製し、帯黄色オイルの形態で
３−（３，５−ジクロロベンジルアミノ）プロピル（ジ
エトキシメチル）ホスフィン酸エチルエステルを得る。
【００５１】例２： ３０mlの５Ｎ塩酸に溶解した４．
１ｇの３−｛Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）
エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル
（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸エチルエステル
の溶液を、２４時間加熱還流し、この時間二相が形成さ
れる。反応混合物を室温に冷却し、次いで溶剤を減圧下
で除去し；残留物を無水エタノールに吸収させ次いで残
留水を共沸的に留去する。残存する白色固体を、イソプ
ロパノールから再結晶し、融点１７４〜１８０°を有す
る３−｛Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）エチ
ル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル（シク
ロヘキシルメチル）ホスフィン酸塩酸塩を得る。
【００５２】出発物質は次の様に調製することが出来
る：アルゴン雰囲気下、１０００mlのテトラヒドロフラ
ンに溶解した２２１ｇのジエトキシメチルホスフィン酸
エチルエステルを、１５００mlのテトラヒドロフランに
懸濁せしめた２６．４ｇの９９％水素化ナトリウムの懸
濁液に、３時間かけて滴下し、温度は２０°〜２５℃に
保持する。反応は発熱反応であり、ガス発生を伴う。混
合物を室温で２時間攪拌し、次いで１７７．１ｇのブロ
モメチルシクロヘキサンを２０分にわたって添加し；混
合物を２４時間還流しながら攪拌し、次いで０℃に冷却
し、更に２００mlの水を注意深く添加する。溶剤を減圧
下で除去し、残留物をジクロロメタン及び水間に分配す
る。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し次いで減
圧下で蒸発により濃縮する。残存オイルを減圧下で蒸留
し、次いで沸点８５°（６×１０-4バール）の有するジ
エトキシメチル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸
エチルエステルを得る。
【００５３】１０７ｇのトリメチルクロロシランを、１
０用量％のエタノールを含有する４３０mlのジクロロメ
タンに溶解した１５１ｇのジエトキシメチル（シクロヘ
キシルメチル）ホスフィン酸エチルエステルの溶液に添
加し、次いで混合物を室温で３日間放置し、次いで蒸発
により濃縮し更に減圧下で蒸留し、沸点５０°（３×１
０-4バール）を有するシクロヘキシルメチルホスフィン
酸エチルエステルを得る。
【００５４】２０．０ｇのシクロヘキシルメチルホスフ
ィン酸エチルエステルを、１５０mlのテトラヒドロフラ
ンに溶解し次いで、０℃で１１．０ｇのトリエチルアミ
ンを更に１２．０ｇのトリメチルクロロシランを滴下
し、白色沈殿物が生じる。得られた懸濁液を、室温で２
４時間攪拌し、次いでアルゴン雰囲気下で濾過する。濾
液を減圧下で蒸発により濃縮する。１０．９ｇの（Ｒ）
−エピクロロヒドリン及び２．０ｇの無水塩化亜鉛を残
留物に添加する。発熱反応が終了したら、混合物を６０
℃で更に２４時間加熱還流する。反応混合物を室温に冷
却せしめ、ジクロロメタンで希釈し更に水で洗浄する。
有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し次いで蒸発に
より濃縮する。残留物をジクロロメタン中に溶解し更に
水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥し更に蒸発して濃
縮するとオイルを得る。オイルを１％のメタノール性酢
酸に吸収させ、室温に２４時間放置し、次いで蒸発濃縮
する。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィ処理
により精製し、３−クロロ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プ
ロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸エチルエ
ステルを得る； 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ
3 中）：δ＝４．４７（１Ｈ，ｄ），４．２１−４．０
２（３Ｈ，ｍ），３．６（２Ｈ，ｍ），２．１１−１．
５４（９Ｈ，ｍ），１．３８−０．９７（９Ｈ，ｍ）。
【００５５】４．２４ｇの３−クロロ−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−プロピル−（シクロヘキシルメチル）−ホスフ
ィン酸エチルエステル、２．８５ｇの１−（３，４−ジ
クロロフェニル）エチルアミン、１．９５ｇのヒューニ
ッヒ塩基（Ｈｕｅｎｉｇ ｂａｓｅ）及び１５mlのエタ
ノールの混合物を、４日間加熱還流する。室温に冷却
後、次いで減圧下で溶剤を除去し、反応混合物を、ジク
ロロメタン及び水間に分配し、硫酸ナトリウムで乾燥し
更に蒸発により濃縮して乾燥する。シリカゲルによるク
ロマトグラフィ処理により、３−｛Ｎ−〔１−（３，４
−ジクロロフェニル）エチル〕−アミノ｝−２（Ｓ）−
ヒドロキシ−プロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフ
ィン酸エチルエステルを得る。〔α〕20 D ＝−１．８±
０．９°（クロロホルム中ｃ＝１．０７９）。
【００５６】例３： 例１で記載したと同様の方法で、
融点１７１〜１７３°を有する３−〔Ｎ−（２，６−ジ
クロロベンジル）アミノ〕プロピル（ジエトキシメチ
ル）ホスフィン酸を調製することが出来る。
【００５７】例４： 例１で記載したと同様の方法で、
融点１６９〜１７１°を有する３−〔Ｎ−（ピリド−３
−イルメチル）アミノ〕プロピル（ジエトキシメチル）
ホスフィン酸を調製することが出来る。
【００５８】例５： 例１で記載したと同様の方法で、
融点１４４〜１４６°を有する３−｛Ｎ−〔１−（４−
メトキシフェニル）エチル〕アミノ｝プロピル−（ジエ
トキシメチル）−ホスフィン酸を調製することが出来
る。
【００５９】例６： ３mlの水に溶解した０．１３ｇの
水素化リチウムの溶液を、５mlのエタノールに溶解した
１．１ｇの３−｛Ｎ−１（Ｓ）−（３，４−ジクロロフ
ェニル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プ
ロピル−（シクロヘク−３−エニルメチル）−ホスフィ
ン酸エチルエステル〔ブロモメチルシクロヘク−３−エ
ン及び１，１−ジエトキシエチル−ホスフィン酸エチル
エステルから出発し、３−クロロ−２（Ｒ）−ヒドロキ
シ−プロピル−（シクロヘク−３−エニルメチル）−ホ
スフィン酸エチルエステルを経由し更にそれを１（Ｓ）
−（３，４−ジクロロフェニル）エチルアミンと反応さ
せ、例２に記載した如く得ることが出来る〕の溶液に添
加し、次いで混合物を６０℃で２４時間加熱し、室温に
冷却し、減圧下で蒸発により濃縮する。残留物を水に吸
収させ、水性リン酸溶液で中性にし、再び減圧下で蒸留
により濃縮する。残存する白色固体を熱メタノールに吸
収させ次いで濾過する。メタノールを除去し、吸湿性固
体を得これはシクロヘキサン／石油エーテル（６０〜８
０°）から再結晶後、吸湿性の固体の形態で３−｛Ｎ−
〔１（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）エチル〕ア
ミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（シクロヘ
ク−３−エニルメチル）−ホスフィン酸を得る； 1Ｈ−
ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3 ＯＤ中）：δ＝７．６８（１
Ｈ），７．５８（１Ｈ），７．４０（１Ｈ），６．６０
（２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ），４．２２（１Ｈ，ｑ，ＣＨ），
４．１３（１Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ
Ｎ），２．６３（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨＮ），２．３３−
１．２１（１４Ｈ，ｍ）．塩酸塩は１０５〜２０６℃で
溶融する。
【００６０】例７： 例２に記載したと同様の方法で、
融点１００〜１０２°を有する３−〔Ｎ−（３，４，５
−トリメトキシベンジル）アミノ〕−２（Ｓ）−ヒドロ
キシ−プロピル−（ベンジル）−ホスフィン酸を調製す
ることが出来る。
【００６１】例８： 例２に記載したと同様の方法によ
り、以下の化合物を調製することが可能である、３−
｛Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル〕ア
ミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（ベンジ
ル）−ホスフィン酸、融点１５０〜１５８°；３−〔Ｎ
−（３，４−ジクロロ−α−シクロプロピル−ベンジ
ル）アミノ〕−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（ベ
ンジル）−ホスフィン酸、融点２０４〜２０７°；３−
｛Ｎ−〔１（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）エチ
ル〕アミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピル−（ベ
ンジル）−ホスフィン酸、融点１８８〜１９０°及び３
−｛Ｎ−〔１（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）エ
チル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−
（ベンジル）−ホスフィン酸、 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル
（ＣＤ3 ＯＤ中）：δ＝７．７３（１Ｈ，ｍ，フェニ
ル），７．６２（１Ｈ，ｍ，フェニル），７．４５（１
Ｈ，ｍ，フェニル），７．３７−７．１７（５Ｈ，ｍ，
フェニル），４．４１（１Ｈ，ｑ，ＣＨＮ），４．２１
（１Ｈ，ｑ，ＣＨＮ），３．１８（２Ｈ，ｄ，Ｐ−ＣＨ
2 −フェニル），３．０５−２．８８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ
2 Ｎ），１．９５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 −Ｐ），１．６５
（３Ｈ，ｄ，ＣＨ3 ）．
【００６２】例９： 例２に記載したと同様の方法によ
り、融点１６４〜１６６°を有する３−〔Ｎ−（３，４
−ジメチルベンジル）アミノ〕−２（Ｓ）−ヒドロキシ
−プロピル−（シクロヘキシルメチル）−ホスフィン酸
を調製することが可能である。
【００６３】例１０： 例２に記載したと同様の方法に
より、融点１１８〜１２４°を有する３−｛Ｎ−〔１−
（４−クロロ−３−ヨード−フェニル）エチル〕アミ
ノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（ベンジル）
−ホスフィン酸塩酸塩を調製することが可能である。
【００６４】例１１： 例６に記載したと同様の方法に
より、融点１７５〜１８２°を有する３−｛Ｎ−〔１−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル〕アミ
ノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−シクロヘキシ
ル−メチル−ホスフィン酸塩酸塩及び融点２０８〜２０
９°を有する３−｛Ｎ−〔１（Ｓ）−（３，４，５−ト
リメトキシフェニル）エチル〕アミノ｝−プロピル−
（シクロヘキシルメチル）−ホスフィン酸を調製するこ
とが可能である。
【００６５】例１２： 例６で記載と同様の方法によ
り、以下の化合物を調製することが可能である。３−
｛Ｎ−〔１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル〕
アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（ベンジ
ル）−ホスフィン酸、融点１５０−１６５°；３−｛Ｎ
−〔１−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル〕アミ
ノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（ベンジル）
−ホスフィン酸、融点１８２−１９１°；３−｛Ｎ−
〔１−（２，６−ジメトキシフェニル）エチル〕アミ
ノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（ベンジル）
−ホスフィン酸、融点１３０−１６２°；３−｛Ｎ−
〔１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル〕
アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（ベンジ
ル）−ホスフィン酸、融点２００−２１９°；３−｛Ｎ
−〔１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕アミ
ノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（ベンジル）
−ホスフィン酸、融点１９９−２０８°、及び３−｛Ｎ
−〔１−（２，４−ジメトキシフェニル）エチル〕アミ
ノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（ベンジル）
−ホスフィン酸、融点１９２−２０２°．
【００６６】例１３： 例６で記載したと同様の方法に
より、以下の化合物を調製することが可能である、３−
｛Ｎ−〔１−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル〕
アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（シクロ
ヘキシルメチル）−ホスフィン酸、融点１４０−１４９
°；３−｛Ｎ−〔１−（２，６−ジメトキシフェニル）
エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−
（シクロヘキシルメチル）−ホスフィン酸、融点１７２
−１８５°；３−｛Ｎ−〔１−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プ
ロピル−（シクロヘキシルメチル）−ホスフィン酸、融
点１８９−１９５°；３−｛Ｎ−〔１−（２，４−ジメ
トキシフェニル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロ
キシ−プロピル−（シクロヘキシルメチル）−ホスフィ
ン酸、融点１５６−１７１°；３−｛Ｎ−〔１−（３，
４−メチレンジオキシフェニル）エチル〕アミノ｝−２
（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（シクロヘキシルメチ
ル）−ホスフィン酸、融点１９０−２０２°；３−〔Ｎ
−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ〕−２
（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（シクロヘキシルメチ
ル）−ホスフィン酸、融点１７６−１７８°、及び３−
｛Ｎ−〔１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル〕
アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（シクロ
ヘキシルメチル）−ホスフィン酸、 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
3 ＯＤ中）：δ＝６．６７（３Ｈ，ｍ），６．５３（１
Ｈ，ｍ），４．３８−４．１１（２Ｈ，ｍ），３．８５
（６Ｈ，ｓ），３．２−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．１
０−１．５８（１２Ｈ，ｍ），１．４０−０．９５（４
Ｈ，ｍ）．
【００６７】例１４： 炭素に担持した５％パラジウム
２０mgを、５mlのエタノールに溶解した０．１２５ｇの
３−｛Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）エチ
ル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（シ
クロヘク−３−エニル−メチル）ホスフィン酸の溶液に
添加し、次いで室温で且つ常圧で１５分間水素添加す
る。触媒を、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）を
用い濾別し次いで濾液を、エタノール性塩酸でpH１に調
節する。溶剤を除去し、イソプロパノールから再結晶し
融点１７３〜１７８°を有する３−｛Ｎ−〔１−（３，
４−ジクロロフェニル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−
ヒドロキシ−プロピル−（シクロヘキシルメチル）−ホ
スフィン酸を得る。
【００６８】例１５： ２．０ｇの水素化シアノホウ素
ナトリウムを、５０mlの無水メタノールに溶解した６．
２７ｇの３−アミノプロピル−（シクロヘキシルメチ
ル）−ホスフィン酸及び５．０ｇの３，５−ジクロロベ
ンズアルデヒド及び１．９１ｇの氷酢酸の溶液に、数回
にわけて添加し、次いで混合物を室温で４日間攪拌す
る。溶剤を除去し、白色残留物を２．０Ｍ塩酸に吸収さ
せ次いで濾過する。濾液を蒸発により濃縮乾燥し、次い
で残存する白色固体を、酢酸エチルに懸濁させ、濾別し
次いでプロパノールから再結晶し、融点２３１〜２３３
°を有する３−〔（３，５−ジクロロベンジル）−アミ
ノ〕−プロピル−（シクロヘキシルメチル）−ホスフィ
ン酸を得る。
【００６９】例１６： 例１５に記載したと同様の方法
により、融点１７５〜１７７°（分解）を有する３−
〔Ｎ−（キノリン−４−イルメチルアミノ）−プロピル
−（シクロヘキシルメチル）−ホスフィン酸を調製する
ことが出来る。
【００７０】例１７： 例１５で記載したと同様の方法
により、融点２１１〜２１３°を有する３−〔Ｎ−（４
−クロロベンジル）−Ｎ−メチル−アミノ〕−プロピル
−（シクロヘキシルメチル）−ホスフィン酸を調製する
ことが出来る。
【００７１】例１８： 例１５で記載したと同様の方法
により、融点２１６〜２１７°を有する３−〔Ｎ−
（３，４−クロロベンジル）アミノ〕−プロピル−（ブ
チル）−ホスフィン酸を調製することが出来る。
【００７２】例１９： 例１５で記載したと同様の方法
により、融点１７７〜１７９°を有する３−｛Ｎ−〔１
−（４−クロロフェニル）エチルアミノ〕｝−プロピル
−（ブチル）−ホスフィン酸を調製することが出来る。
【００７３】例２０： 例１５で記載したと同様の方法
により、融点１３４〜１３６°を有する３−｛Ｎ−〔１
−（３，４−ジクロロフェニル）エチルアミノ〕｝−プ
ロピル−（ブチル）−ホスフィン酸を調製することが出
来る。
【００７４】例２１： 例２で記載したと同様の方法に
より、融点１２０〜１５５°を有する３−｛Ｎ−〔１−
（３−クロロ−４−ヨード−フェニル）エチル〕アミ
ノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（シクロヘキ
シルメチル）−ホスフィン酸を調製することが出来る。
出発物質は次の様に調製することが出来る：０．４１ｇ
の水素化シアノホウ素ナトリウムを、２５mlのメタノー
ルに溶解した１．８６ｇの３−クロロ−４−ヨード−ア
セトフェノン及び５．０ｇの酢酸アンモニウムの溶液に
添加し、次いで混合物を室温で２０時間攪拌する。反応
混合物を４°に冷却し、塩酸を用いてpH１に調節し次い
で減圧下で蒸発により濃縮し更に残留物を水に吸収させ
エーテルで洗浄する。水成相を水酸化カリウムでpH１０
に調節し次いでエーテルで抽出する。エーテル相を、硫
酸ナトリウムで乾燥し蒸発により濃縮する。オイルの形
態で残存する遊離アミンを、エーテルに溶解し、エタノ
ール性塩酸でpH１に調節する。白色残留物が得られこれ
を濾別し、減圧下で乾燥し、融点２２０〜２２２°を有
する塩化３−クロロ−４−ヨード−ベンジルアンモニウ
ムを得る。
【００７５】例２２： 例２１で記載したと同様の方法
により、融点１１８〜１２４°を有する３−｛Ｎ−〔１
−（４−クロロ−３−ヨード−フェニル）エチル〕アミ
ノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（シクロヘキ
シルメチル）−ホスフィン酸を調製することが出来る。
【００７６】例２３： 例６で記載したと同様の方法に
より、３−｛Ｎ−〔１−（４−クロロ−３−ヨード−フ
ェニル）エチルアミノ〕プロピル−（ジエトキシメチ
ル）−ホスフィン酸を調製することが出来る。
【００７７】例２４： 例２で記載したと同様の方法に
より、融点２０７．５〜２０９°を有する３−｛Ｎ−
〔１（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）エチル〕ア
ミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（シクロヘ
キシルメチル）−ホスフィン酸塩酸塩を調製することが
出来る。
【００７８】例２５： 例２で記載したと同様の方法に
より、３−｛Ｎ−〔１（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェ
ニル）エチル〕アミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロ
ピル−（シクロヘキシルメチル）−ホスフィン酸塩酸塩
を調製することが出来る； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：δ＝７．７１（１Ｈ），７．６３（１Ｈ），７．
４４（１Ｈ），４．４５（１Ｈ，ｑ），４．２０（１
Ｈ），３．０２（２Ｈ，ＣＨ 2 Ｎ），２．１０−１．５
９（１２Ｈ，ｍ），１．３９−０．９５（６Ｈ，ｍ）．
出発物質、１（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）エ
チルアミンは例えば次の様に調製することが出来る：３
９mlのエタノールに溶解した１０．６５ｇのＬ−（＋）
−マンデル酸を、６０℃の温度で、５８mlのエタノール
に溶解した２２．０ｇの１−（３，４−ジクロロフェニ
ル）エチルアミンの溶液に添加する。混合物を室温迄除
冷せしめ、次いで４８〜７２時間後、固体生成物を濾別
し、冷エタノールで洗浄し、６０°で減圧下で乾燥す
る。エタノールから再結晶し、光学的に純粋なジアステ
レオマー塩を得る。水素化ナトリウムでこれを処理し、
引続きエーテルで抽出し、エーテルを除去し、（−）−
〔１（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）エチル〕ア
ミンを得る、〔α〕20 D ＝−２６．３±１．０°（メタ
ノール中ｃ＝０．９９５）。
【００７９】母液を蒸発により濃縮して乾燥し、得られ
た残留物を水性水酸化ナトリウムで処理し、次いでエー
テルで抽出する。残存するオイル（１２ｇ）を１０．５
ｇのＤ−（−）−マンデル酸を用い上記の如く処理し次
いで再結晶し更にアミンを放出後、（＋）〔１（Ｒ）−
（３，４−ジクロロフェニル）−エチル〕アミンを得
る、〔α〕20 D ＝＋２５±１．０°（メタノール中ｃ＝
０．９９５）。
【００８０】例２６： 例２で記載したと同様の方法に
より、３−｛Ｎ−〔１（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェ
ニル）エチル〕アミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロ
ピル−（シクロヘキシルメチル）−ホスフィン酸塩酸塩
を調製することが出来る。出発物質、１（Ｒ）−（３，
４−ジクロロフェニル）エチルアミンは、例えば次の様
に調製することが出来る：例２１に従いラセミカ化合物
を分離した後の母液を、蒸発により濃縮乾燥し、得られ
た残留物を水性水酸化ナトリウムで処理し次いでエーテ
ルで抽出する。残存オイル（１２ｇ）を、１０．５ｇの
Ｄ−（−）−マンデル酸を用い上記と同様に処理し、再
結晶し次いでアミンを放出後、（＋）〔１（Ｒ）−
（３，４−ジクロロフェニル）エチル〕アミンを得る、
〔α〕20 D ＝＋２５±１．０°（メタノール中ｃ＝０．
９９５）。
【００８１】例２７： 例２で記載したと同様の方法に
より、融点１８４〜１８６°を有する３−｛Ｎ−〔１
（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）エチル〕アミ
ノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（シクロヘキ
シルメチル）−ホスフィン酸塩酸塩を調製することが出
来る。
【００８２】例２８： 例２１で記載したと同様の方法
により、３−｛Ｎ−〔１−（３−クロロ−４−ヨード−
フェニル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−
プロピル−（シクロヘキシルメチル）−ホスフィン酸塩
酸塩を調製することが出来る； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：δ＝８．０４（１Ｈ，ｄ），７．７１（１Ｈ，
ｄ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ），４．４５（１Ｈ，
ｑ），４．２３（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．０７（１
Ｈ，ｄｄ），３．０５−２．８０（１Ｈ，ｄｄ），２．
１０−１．５８（１２Ｈ，ｍ），１．５６−０．９９
（６Ｈ，ｄ）．
【００８３】例２９： 例２１で記載したと同様の方法
により、融点１９８〜２１０°を有する３−｛Ｎ−〔１
−（３−クロロ−４−ヨード−フェニル）エチル〕アミ
ノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（ベンジル）
−ホスフィン酸塩酸塩を調製することが出来る。
【００８４】例３０： 例２１で記載したと同様の方法
により、３−｛Ｎ−〔１−（３−クロロ−４−ヨード−
フェニル）エチル〕アミノ｝プロピル−（ジエトキシメ
チル）−ホスフィン酸及び３−｛Ｎ−〔１−（３−クロ
ロ−４−ヨード−フェニル）エチル〕アミノ｝プロピル
−（シクロヘキサンメチル）−ホスフィン酸融点１８４
〜１８６°を調製することが出来る。
【００８５】例３１： １０mlの水及び０．２４ｇの水
酸化リチウムを、４mlの水に溶解した２．０５ｇの３−
｛Ｎ−〔１（Ｓ）−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピ
ル−（ベンジル）−ホスフィン酸エチルエステルの溶液
に添加し、次いで混合物を一夜加熱還流する。次いで澄
明な溶液を室温に冷却し、リン酸でpH７に調節し次いで
減圧下蒸発により濃縮乾燥する。蒸発残留物を、熱メタ
ノール中スラリーとし、次いで濾過する。蒸発により濾
液を濃縮後、フォームが得られ、これをイソプロパノー
ルから再結晶後融点２０４〜２０６°を有する３−｛Ｎ
−〔１（Ｓ）−（３，４，５−トリメトキシフェニル）
エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−
（ベンジル）−ホスフィン酸を得る、〔α〕20 D ＝−３
５．２±１．２°（メタノール中ｃ＝０．８１２）。
【００８６】出発物質は例えば次の様に調製することが
出来る：１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エ
チルアミンのマンデル酸塩をエタノールから再結晶し次
いで遊離アミンを放出後、対掌体的に純粋な１（Ｓ）−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチルアミンを
得これは例２で記載したと同様の方法により３−クロロ
−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピル−（ベンジル）−ホ
スフィン酸エチルエステルと反応せしめることが出来
る。
【００８７】例３２： ０．２５４ｇの水酸化リチウム
及び６mlの水を、３mlのエタノールに溶解した２．２６
ｇの３−〔Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）アミノ〕
−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル（ジエトキシメチ
ル）−ホスフィン酸エチルエステルの溶液に添加し、次
いで混合物を６０°で２４時間攪拌する。混合物を室温
に冷却せしめ、水性リン酸でpH７に調節し次いで蒸発に
より濃縮乾燥せしめる。蒸発残留物を、熱メタノール中
スラリーとし濾過する。濾液を蒸発により濃縮乾燥せし
めガラス状の蒸発残留物を少量のエタノールに吸収せし
める。エタノール性塩酸でpH値をpH１に調節し次いで溶
剤を除去する。アセトニトリルから再結晶を、３−〔Ｎ
−（３，４−ジクロロベンジル）アミノ〕−２（Ｓ）−
ヒドロキシ−プロピル−（ジエトキシメチル）ホスフィ
ン酸を得る；〔α〕20 D ＝−１０．８±１．７°（メタ
ノール中ｃ＝０．５９５）； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：δ＝７．７６（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，
ｍ），７．４５（１Ｈ，ｍ），４．４７（１Ｈ，ｄ），
４．２９（１Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｍ），３．８
０（２Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｍ），３．２５（１
Ｈ，ｄｄ），３．０２（１Ｈ，ｄ，ｄ），２．０４（１
Ｈ，ｄｄ），１．８７（１Ｈ，ｄ，ｄ）；１．２０（６
Ｈ，ｔ）．出発物質は例えば次の様に調製することが出
来る：アルゴン雰囲気下で攪拌しながら、１３３mlのト
リメチルクロロシランを、１５００mlのジエチルエーテ
ル及び１４５mlのトリエチルアミンに溶解した２２７ｇ
のジエトキシメチルホスフィン酸エチルエステルの溶液
に滴下する（１時間）。反応は僅かに発熱反応であり更
に白色沈殿物が生じる。反応混合物を室温で２０時間攪
拌し、アルゴン雰囲気下で濾過し次いで蒸発により濃縮
乾燥する。６３ｇの（Ｒ）−エピクロロヒドリンを、残
存するオイルに添加する。発熱反応がやんだら混合物を
７０°で２４時間加熱し、次いで室温に冷却せしめジク
ロロメタンで希釈し次いで水で洗浄する。有機相を分離
し、硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発により濃縮する。蒸発
残留物を、１％メタノール性酢酸２２０mlに吸収せし
め、室温で２４時間攪拌し次いで蒸発により濃縮乾燥せ
しめる。蒸発残留物を、シリカゲルによるクロマトグラ
フィ処理に委ねて精製し、無色のオイルの形態で３−ク
ロロ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピル−（ジエトキシ
メチル）ホスフィン酸エチルエステルを得る；〔α〕20
D ＝−１６．０±１．２°（クロロホルム中ｃ＝０．８
６）； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 Ｃｌ3 ）：δ＝４．７０
（１Ｈｄ，ＣＨＰ），４．３４（１Ｈ，ｍ，ＣＨＯ），
４．２０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＯＰ），３．８７（２Ｈ，
ｍ，ＣＨ2 ＯＣ），３．６０（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2 Ｃ
ｌ），２．３１−１．９６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 Ｐ），
１．３５（３Ｈ，ｔ，ＣＨ3 ），１．２８（６Ｈ，ｔ，
２ｘＣＨ3 ）．２０mlの無水エタノールに溶解した７．
２ｇの３−クロロ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピル−
（ジエトキシメチル）ホスフィン酸エチルエステル、
３．６ｇのヒューニッヒ塩基（Ｈｕｅｎｉｇ ｂａｓ
ｅ）及び６．５ｇの３，４−ジクロロベンジルアミンの
溶液を、４日間加熱還流する。混合物を蒸発により濃縮
乾燥せしめ、次いで残留物を、ジクロロメタン及び水間
に分配する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し
蒸発により濃縮し更にシリカゲルによるクロマトグラフ
ィ処理に委ねて精製し、帯黄色オイルの形態で３−〔Ｎ
−（３，４−ジクロロベンジル）アミノ〕−２（Ｓ）−
ヒドロキシ−プロピル（ジエトキシメチル）ホスフィン
酸エチルエステルを得る； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 Ｃｌ3
／Ｄ2 Ｏ）：δ＝７．４３（１Ｈ，ｍ，フェニル），
７．３９（１Ｈ，ｍ，フェニル），７．１５（１Ｈ，
ｍ，フェニル），４．７０（１Ｈ，ｓ，ＣＨＰ），４．
２０（３Ｈ，ｍ，ＣＨＯ＋ＣＨ2 ＯＰ），３．８３（２
Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＯＣ），３．７０（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2 フ
ェニル＋ＣＨ2 ＯＣ），２．６５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ
2 Ｎ），２．２０−１．７１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 Ｐ），
１．４０−１．２６（６Ｈ，ｍ，３ｘＣＨ3 ）．
【００８８】例３３： 例２で記載したと同様の方法に
より、３−｛Ｎ−〔１−（４−クロロ−３−ヨード−フ
ェニル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プ
ロピル（ジエトキシメチル）ホスフィン酸を調製するこ
とが出来る； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）：δ＝８．１
０（１Ｈ，ｄ），７．５８（２Ｈ，ｍ），４．４５−
４．１８（３Ｈ，ｍ），３．８５（４Ｈ，ｍ），２．９
８（２Ｈ，ＡＢ2 ，ｄ），２．１０−１．５２（５Ｈ，
ｍ）．
【００８９】例３４： 例１〜５，６，７及び１２〜２
９で記載したと同様の方法により、次にかかげた化合物
を調製することが出来る：３−｛Ｎ−〔１（Ｒ）−
（３，４−ジクロロフェニル）エチル〕アミノ｝−２
（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（シクロヘク−３−エ
ニル−メチル）−ホスフィン酸，３−｛Ｎ−〔１（Ｓ）
−（３，４−ジクロロフェニル）エチル〕アミノ｝−２
（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（シクロヘク−３−エ
ニル−メチル）−ホスフィン酸，３−｛Ｎ−〔１（Ｒ）
−（３，４−ジクロロフェニル）エチル〕アミノ｝−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピル−（シクロヘク−３−エ
ニル−メチル）−ホスフィン酸，３−｛Ｎ−〔１（Ｓ）
−（３，４−ジクロロフェニル）エチル〕アミノ｝−２
（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（ベンジル）−ホスフ
ィン酸，３−｛Ｎ−〔１（Ｓ）−（３，４−ジクロロフ
ェニル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プ
ロピル−（ジエトキシメチル）−ホスフィン酸，３−
｛Ｎ−〔１（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）エチ
ル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（ジ
エトキシメチル）−ホスフィン酸，３−｛Ｎ−〔３−
（３，４−ジクロロフェニル）プロピル〕アミノ｝−２
（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（ベンジル）−ホスフ
ィン酸，３−｛Ｎ−〔３（Ｒ）−（フェニル）プロプ−
２（Ｒ）−イル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プ
ロピル−（ベンジル）−ホスフィン酸，３−｛Ｎ−〔３
（Ｒ）−（フェニル）プロプ−２（Ｒ）−イル〕アミ
ノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（シクロヘキ
シルメチル）−ホスフィン酸，３−｛Ｎ−〔３（Ｒ）−
（フェニル）−３−ヒドロキシ−プロプ−２（Ｒ）−イ
ル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（ベ
ンジル）−ホスフィン酸，３−｛Ｎ−〔３（Ｒ）−（フ
ェニル）−３−ヒドロキシ−プロプ−２（Ｒ）−イル〕
アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（シクロ
ヘキシル−メチル）−ホスフィン酸，３−｛Ｎ−〔３−
（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−プロ
プ−２−イル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロ
ピル−（ベンジル）−ホスフィン酸，３−｛Ｎ−〔２−
（３，４−ジクロロフェニル）プロピル〕アミノ｝−２
（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（シクロヘキシルメチ
ル）−ホスフィン酸，３−｛Ｎ−〔２−（３，４−ジク
ロロフェニル）プロピル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロ
キシ−プロピル−（ベンジル）−ホスフィン酸，３−
｛Ｎ−〔３−（３，４−ジクロロフェニル）プロプ−２
−イル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−
（ベンジル）−ホスフィン酸，３−｛Ｎ−〔４−（３，
４−ジクロロフェニル）ブト−３−イル〕アミノ｝−２
（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（ベンジル）−ホスフ
ィン酸，３−｛Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−
ヒドロキシ−プロピル−（ベンジル）−ホスフィン酸，
３−｛Ｎ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−
ヒドロキシ−エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ
−プロピル−（ベンジル）−ホスフィン酸，３−｛Ｎ−
〔１（Ｓ）−（３−クロロフェニル）エチル〕アミノ｝
プロピル−（シクロヘキシルメチル）−ホスフィン酸及
び３−｛Ｎ−〔１（Ｓ）−（３−クロロフェニル）エチ
ル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（シ
クロヘキシルメチル）−ホスフィン酸
【００９０】例３５： ０．２ｇの水酸化リチウム及び
４mlの水を、４mlのエタノールに溶解した１．１ｇの３
−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（シクロ
ヘク−３−エニル）−ホスフィン酸エチルエステルの溶
液に添加する。混合物を６０℃に加熱し２０時間攪拌す
る。次いで混合物を室温に冷却せしめ、水性リン酸を用
いてpH７に調節し、蒸発により濃縮乾燥し、メタノール
／水に吸収させ次いで濾過する。溶剤を除去した後、フ
ォームが得られ、これはエタノール／メタノールから再
結晶後、融点２２１〜２２５°を有する３−アミノ−２
（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（シクロヘク−３−エ
ニル）−ホスフィン酸を白色結晶の形態で得る。
【００９１】出発物質は例えば次の様に調製することが
出来る：窒素雰囲気下、６００mlのテトラヒドロフラン
に溶解した８．７ｇの水素化ナトリウム（９９％）を、
１５℃に冷却し次いで１００mlのテトラヒドロフランに
溶解した７５ｇの１，１−ジエトキシエチルホスフィン
酸エチルエステルを１時間にわたって該溶液に添加し、
反応温度を２５°未満に保持する。得られた懸濁液を室
温で２時間攪拌し、次いで１００mlの無水テトラヒドロ
フランに溶解した５７．２ｇのブロモメチルシクロヘク
−３−エンの溶液を３０分にわたって該溶液に添加す
る。混合物を２４時間加熱還流し、次いで０℃に冷却
し；１０mlの水を添加し次いで溶剤を除去する。残留物
をジクロロメタンに溶解し、水で２回洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、蒸発により濃縮乾燥し次いで蒸留す
る。得られた１，１−ジエトキシ−エチル−（シクロヘ
ク−３−エン）−ホスフィン酸エチルエステルを、１０
用量％のエタノールを含有する３００mlのジクロロメタ
ンに溶解し次いで室温で２４時間放置する。溶剤を除去
し次いで蒸留してシクロヘク−３−エニルメチルホスフ
ィン酸エチルエステルを得る；31Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
3 ）：δ＝３７．１（Ｓ）。
【００９２】１０．６ｇのトリメチルクロロシランを、
１２０mlのテトラヒドロフランに溶解した１６．８ｇの
シクロヘク−３−エニル−メチルホスフィン酸エチルエ
ステル及び９．９ｇのトリエチルアミンの溶液に添加し
次いで混合物を室温で２４時間攪拌する。次いで混合物
をアルゴン雰囲気下で濾過し、次いで蒸発により濃縮乾
燥する。９．１ｇの（Ｒ）−エピクロロヒドリン及び
１．１ｇの無水塩化亜鉛を残存するオイルに添加する。
発熱反応が始まり次いで反応が止んだ後、混合物を１６
時間８０℃で攪拌する。反応混合物を室温に冷却し、ジ
クロロメタンで希釈し次いで水で洗浄する。有機相を分
離し、硫酸ナトリウムで乾燥し次いで蒸発により濃縮乾
燥する。残存する無色のオイルを、１用量％の氷酢酸を
含有する２５０mlのメタノールに溶解し、次いで室温で
２４時間放置する。溶剤を除去し、残留物をシリカゲル
によるクロマトグラフィ処理に委ね、３−クロロ−２
（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（シクロヘク−３−エ
ニル）−ホスフィン酸エチルエステルを得る；〔α〕20
D ＝＋１０．０±１．２（トリクロロメタン中ｃ＝０．
８４）。
【００９３】４０mlのエタノールに溶解した２．０ｇの
３−クロロ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（シク
ロヘク−３−エニル）−ホスフィン酸エチルエステルの
溶液を、オートクレーブ内に装入する。１０．０ｇのア
ンモニアを加圧下で導入し次いで混合物を室温で７２時
間放置し、蒸発により濃縮乾燥し、シリカゲルによるク
ロマトグラフィ処理に委ね、酢酸エチル／ジエチルエー
テルで０℃で攪拌し次いで吸引濾過し、３−アミノ−２
（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（シクロヘク−３−エ
ニル）−ホスフィン酸エチルエステルを得る、〔α〕20
D ＝−５．２±０．９（メタノール中ｃ＝１．０７）。
【００９４】例３６： 例３５で記載したと同様の方法
により、融点１５８〜１６２°を有する３−アミノ−２
（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（４−クロロベンジ
ル）−ホスフィン酸塩酸塩を調製することが出来る。
【００９５】例３７： 例３５で記載したと同様の方法
により、融点１７４〜１７６°を有する３−アミノ−２
（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（４−メチルベンジ
ル）−ホスフィン酸塩酸塩を調製することが出来る。
【００９６】例３８： 例３５で記載したと同様の方法
により、３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル
−（４−メトキシベンジル）−ホスフィン酸を調製する
ことが出来る。
【００９７】例３９： 各々２００mgの３−｛Ｎ−〔１
−（３，４−ジクロロフェニル）−エチル〕アミノ｝−
２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル（シクロヘキシルメチ
ル）ホスフィン酸又はその塩、例えばその塩酸塩を含ん
でなる錠剤を次の様に調製することが出来る：組成 （１０，０００個の錠剤） 有効成分 ２０００．０ｇ ラクトース ５００．０ｇ ポテトスターチ ３５２．０ｇ ゼラチン ８．０ｇ タルク ６０．０ｇ ステアリン酸マグネシウム １０．０ｇ シリカ（高分散性） ２０．０ｇ エタノール 適 量 有効成分をラクトースおよび２９２ｇのポテトスターチ
と混合し、混合物をゼラチンのエタノール性溶液で湿潤
させ次いで篩を通して粒状化する。乾燥後、残りのポテ
トスターチ、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび
高分散性シリカを混合し、混合物を圧縮し、各々有効成
分含量２００．０mgを有する２９５．０mgの錠剤を得、
これは所望により、微細投与のため切り目を設けること
もできる。
【００９８】例４０： 各々４００mgの３−｛Ｎ−
（３，４−ジクロロフェニル）エチル〕アミノ｝−２
（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル（シクロヘキシル目）ホ
スフィン酸又はその塩、例えばその塩酸塩を次のように
調製することができる：組成 （１０００個の被覆錠剤） 有効成分 ４００．０ｇ ラクトース １００．０ｇ コーンスターチ ７０．０ｇ タルク ８．５ ｇ ステアリン酸マグネシウム １．５ ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．３６ｇ セラック ０．６４ｇ 水 適 量 塩化メチレン 適 量 有効成分、ラクトース、および４０ｇのコーンスターチ
を混合し、ペースト（１５ｇのコーンスターチおよび水
から加温してうる）で湿潤化し次いで造粒する。顆粒を
乾燥し、残りのコーンスターチ、タルクおよびステアリ
ン酸カルシウムを添加し、顆粒と混合する。混合物を圧
縮し、錠剤を得、これをヒドロキシプロピルメチルセル
ロースおよびセラックの塩化メチレン溶液でコートす
る、被覆錠剤の最終重量：５８０mg。
【００９９】例４１： ５００mgの有効成分、例えば３
−｛Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル〕
アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル（シクロヘ
キシルメチル）−ホスフィン酸又はその塩、例えばその
塩酸塩を含んでなる硬ゼラチンカプセル剤は、例えば次
の様に調製することが出来る：組成（１０００個のカプセル剤に対し） 有効成分 ５００．０ｇ ラクトース ２５０．０ｇ マイクロクリスタリンセルロース ３０．０ｇ ラウリル硫酸ナトリウム ２．０ｇ ステアリン酸マグネシウム ８．０ｇ ラウリル硫酸ナトリウムを、０．２ミリメッシュ径の篩
を通して、凍結乾燥した有効成分に添加する。二種の成
分を密に混合する。次いでまずラクトースを０．６ミリ
メッシュ幅の篩を通し次いでマイクロクリスタリンセル
ロースを０．９ミリメッシュ幅の篩を通す。次いで混合
物を再び密に１０分間混合する。ステアリン酸マグネシ
ウムを、０．８ミリメッシュ幅の篩を通して添加する。
更に３分間攪拌した後、７９０mgの生成配合物を、適当
な大きさの硬ゼラチンカプセルに導入する。
【０１００】例４２： ３−｛Ｎ−〔１−（３，４−ジ
クロロフェニル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロ
キシ−プロピル（シクロヘキシルメチル）−ホスフィン
酸又はその塩、例えばその塩酸塩の５％注射もしくは輸
液溶液は、例えば次の様に調製することが出来る：
【０１０１】組成（１０００又は４００個のアンプル剤に対し） 有効成分 １２５．０ｇ 塩化ナトリウム ２２．５ｇ ホスフェート緩衝液pH＝７．４ ３００．０ｇ 脱イオン水を適量加えて ２５００．０ml 有効成分及び塩化ナトリウムを、１０００mlの水に溶解
し次いでマイクロフィルターを通して濾過する。緩衝溶
液を加え、次いで混合物を水で２５００mlにする。単位
用量形態の調製の為、１．０ml又は２．５mlをガラスの
アンプルに導入し、次いでこれはそれぞれ５０mg又は１
２５mgの有効成分を含んでなる。
【０１０２】薬理学的実施例： てんかん性ラットにおける「スパイク及びウェイブ」放
電の抑制
【０１０３】方法： ＧＡＢＡB −アンタゴニストの作
用を、雄のウィスター系ラット（３００〜４００ｇ）の
ストラウスボルク集団について試験した。１００％の被
験動物が、「スパイク及びウェーブ」放電を示す１６世
代又は１７世代の系統の動物（てんかん性ラット）並び
に０％の被験動物が、「スパイク及びウェーブ」放電を
示す１６代又は１７世代の系統の動物（対照動物）を用
いた。適宜に水と食物をラットに与え、そして明／暗サ
イルは１２／１２時間であった。ラットをペントバルビ
タール（４０mg／kg，ｉ．ｐ．）を用いて麻酔し、次い
で４個のステンレス鋼の電極を両側に植込んだ（前頭皮
質に２個、更に壁側皮質に２個）。術後、１週間するや
否や実験に対して動物を用いた。
【０１０４】ラット（自由に可動する）を、プレックス
ガラスのケージ（１７×１７×２８cm）に収容し、次い
で新しい環境に適合するための１５分の期間経過後、Ｅ
ＥＧを２０分の期間（参照期間）にわたって記録した。
従って、特定の試験系列に対する参照系が得られる。次
いで、ＧＡＢＡB −アンタゴニストを投与し、次いでＥ
ＥＧを１２０〜１８０にわたって記録した。この期間
中、ラットを一定の観察条件のもとに保ち、次いで穏や
かな人工的接触により眠入るを防いだ。
【０１０５】試験装置 試験化合物を、０．９％の塩化ナトリウム溶液中に溶解
し、次いで２５，５０，１００および２００mg／kg
（ｉ．ｐ．）の用量で注射した。別に、被験化合物は、
ツィーン（Ｔｗｅｅｎ）（登録商標）８０の如きポリエ
チレングリコールに懸濁せしめて投与できる（０．９％
の塩化ナトリウム溶液に懸濁させた被験化合物の懸濁液
１０mlに対し２滴；懸濁液は、超音波により４０℃で１
０分間均質化される；注入量２ml／kg）ｉ．ｐ．，ある
い又胃消息子（ｐ．ｏ．）により投与できる。
【０１０６】溶解しにくい被験化合物は、ジメチルスル
ホキシド（１０容量％以下）および０．９％の塩化ナト
リウム溶液の混合物中の溶液で、又は４５％水性ヒドロ
キシプロピル−β−シクロデキストリン溶液中に溶解し
て好都合に投与される。２回の処理間の時間は少なくと
も５日であるべきである。６匹のラットに関する「スパ
イク及びウェイブ」放電の全合計期間の平均値±ＳＥＭ
を２０分の時間にわたって記録する。
【０１０７】データの評価 スパイク及びウェイブ放電の全合計期間（秒単位）を各
２０分の期間のＥＥＧ記録に対し測定する。処置と参照
期間との間の比較を、関係のある群に関する非パラメー
ター変数分析により行う。対照群および処置群を、２つ
の群間の著るしい相違がフィリードマン試験（Ｆｒｉｅ
ｄｍａｎ ｔｅｓｔ）において見出されるときのみウィ
ルコキソン（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ）試験において見出され
る。「スパイク及びウェイブ」放電における用量−依存
性減少が次の表に見出される：３−｛Ｎ−〔１（Ｓ）−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチルアミノ） −２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（シクロヘキシルメチル）−ホスフィン酸 （ｉ．ｐ．）： 用量（mg／kg） 0 25 50 100 200 期間（分） 0-20 239±40 341±40 248±43 207±34 211±67 20-40 330±51 320±45 203±39 88±23 87±45 40-60 368±45 225±26 159±30 73±19 84±52 60-80 305±47 217±34 103±24 73±22 73±36 80-100 397±46 221±46 111±31 49±13 40±19 100-120 322±36 227±44 111±43 43±15 18±9 120-180 290±39 125±24 147±31 162±37 94±35 180-360 373±43 281±53 231±41 257±36 278±37 対照系 305±22 274±39 239±51 193±36 343±54

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式Ｉ： 【化１】 （式中、ａ）Ｒはブチルであり、Ｒ1 は水素であり、Ｒ
    2 は３，４−ジクロロベンジル、１−（４−クロロフェ
    ニル）エチル又は１−（３，４−ジクロロフェニル）エ
    チルであり、更にＲ3 は水素であるか、又は ｂ）Ｒはジエトキシメチルであり、Ｒ1 は水素であり、
    更にＲ2 は２，６−もしくは３，５−ジクロロベンジ
    ル、ピリド−３−イルメチル、１−（４−メトキシフェ
    ニル）エチル、１−（４−クロロ−３−ヨード−フェニ
    ル）エチルもしくは１−（３−クロロ−４−ヨード−フ
    ェニル）エチルであるか、又はＲ1 はヒドロキシであ
    り、更にＲ2 は３，４−ジクロロベンジル、１−（３−
    クロロ−４−ヨード−フェニル）エチル、１−（４−ク
    ロロ−３−ヨード−フェニル）エチルもしくは１−
    （３，４−ジクロロ−フェニル）エチルであり更にＲ3
    は水素であるか、又は ｃ）Ｒはジクロヘキシルメチルであり、Ｒ1 は水素であ
    り更にＲ2 は３，５−ジクロベンジル、キノリン−４−
    イル−メチル、１−（３−クロロフェニル）エチルもし
    くは１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル
    であるか、又はＲ1 はヒドロキシであり、更にＲ2 は
    ３，４−ジメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシ
    ベンジル、１−（３−クロロフェニル）エチル、１−
    （３，４−ジクロロフェニル）エチル、１−（３−クロ
    ロ−４−ヨード−フェニル）エチル、１−（４−クロロ
    −３−ヨード−フェニル）エチル、１−（２，４−ジメ
    トキシフェニル）エチル、１−（２，５−ジメトキシフ
    ェニル）エチル、１−（２，６−ジメトキシフェニル）
    エチル、１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル、
    １−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル、１
    −（３，５−ジメトキシ−フェニル）エチル、１−
    （３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル、３−フ
    ェニルプロプ−２−イル、２−（３，４−ジクロロフェ
    ニル）プロピル、２−（３，４−ジクロロフェニル）プ
    ロピル、３−（３，４−ジクロロフェニル）プロプ−２
    −イルもしくは３−フェニル−３−ヒドロキシ−２−プ
    ロプ−２−イルであり、更にＲ3 は水素であるか、又は
    Ｒはシクロヘキシルメチルであり、Ｒ1は水素であり、
    Ｒ2 は４−クロロベンジルであり、更にＲ3 はメチルで
    あるか、又は ｄ）Ｒはシクロヘク−３−エニルメチルであり、Ｒ1 は
    （Ｓ）−ヒドロキシであり、Ｒ2 は１（Ｓ）−（３，４
    −ジクロロフェニル）エチルであり、更にＲ3は水素で
    あるか、又は ｅ）Ｒはベンジルであり、Ｒ1 はヒドロキシであり、Ｒ
    2 はα−シクロプロピル−３，４−ジクロロ−ベンジ
    ル、３，４，５−トリメトキシベンジル、１−（３，５
    −ジメトキシフェニル）エチル、１−（３，４−ジクロ
    ロフェニル）エチル、２−（３，４−ジクロロフェニ
    ル）エチル、１−（３−クロロ−４−ヨード−フェニ
    ル）エチル、１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−
    ヒドロキシ−エチル、２−（３，４−ジクロロフェニ
    ル）−２−ヒドロキシ−エチル、１−（２，４−ジメト
    キシフェニル）エチル、１−（２，５−ジメトキシフェ
    ニル）エチル、１−（２，６−ジメトキシフェニル）エ
    チル、１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル、１
    −（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル、１−
    （３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル、３−フ
    ェニルプロプ−２−イル、３−フェニル−３−ヒドロキ
    シ−２−プロプ−２−イル、１−，２−もしくは３−
    （３，４−ジクロロフェニル）プロピル、３−（３，４
    −ジクロロフェニル）プロプ−２−イル、３−（３，４
    −ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−プロプ−２−
    イルもしくは４−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル
    であり更にＲ3 は水素であるか、又は ｆ）Ｒは４−クロロベンジル、４−メチルベンジル、４
    −メトキシベンジルもしくはシクロヘク−３−エニルメ
    チルであり、更にＲ1 ，Ｒ2 およびＲ3 は水素である）
    で表される化合物、又はその塩。
  2. 【請求項２】 前記式１中、Ｒはシクロヘキシルメチル
    もしくはベンジルであり、Ｒ1 はヒドロキシであり、Ｒ
    2 は１−（２，４ジメトキシフェニル）エチル、１−
    （２，５−ジメトキシフェニル）エチル、１−（２，６
    −ジメトキシフェニル）エチル、１−（３，４−ジメト
    キシフェニル）エチル、１−（３，４−メチレンジオキ
    シフェニル）エチル、１−（３，５−ジメトキシフェニ
    ル）エチルもしくは１−（３，４，５−トリメトキシ）
    フェネチルであり更にＲ3 は水素である、請求項１の化
    合物、又はその塩。
  3. 【請求項３】 前記式１中、Ｒはシクロヘキシルメチル
    もしくはベンジルであり、Ｒ1 はヒドロキシであり、Ｒ
    2 は１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル
    であり、更にＲ3 は水素である、請求項１の化合物、又
    はその塩。
  4. 【請求項４】 前記式１中、Ｒ1 はヒドロキシであり更
    にヒドロキシ基を有する炭素原子であり更に存在する場
    合、１−（３，４−ジクロロ−、３−クロロ−４−ヨー
    ド−、４−クロロ−３−ヨード−、２，４−ジメトキシ
    −、２，５−ジメトキシ−、２，４−ジメトキシ−、
    ３，４−ジメトキシ−、３，５−ジメトキシ−、３，
    ４，５−トリメトキシ−及び３，４−メチレン−ジオキ
    シ−フェニル）エチル、α−シクロプロピル−４，４−
    ジクロロ−ベンジル及び１−（３，４−ジクロロフェニ
    ル）プロピルのα−炭素原子は（Ｓ）配置を有し、Ｒ，
    Ｒ2及びＲ3 は各々の場合において定義された意味であ
    るような請求項１〜３のいずれかの化合物。
  5. 【請求項５】 ３−｛Ｎ−〔１−（３，４，５−トリメ
    トキシフェニル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロ
    キシ−プロピル−（シクロヘキシル−メチル）−ホスフ
    ィン酸又はその塩。
  6. 【請求項６】 ３−｛Ｎ−〔１（Ｓ）−（３，４，５−
    トリメトキシフェニル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−
    ヒドロキシ−プロピル−（シクロヘキシル−メチル）−
    ホスフィン酸又はその塩。
  7. 【請求項７】 ３−｛Ｎ−〔１−（３，４−メチレンジ
    オキシフェニル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロ
    キシ−プロピル−（ベンジル）−ホスフィン酸又はその
    塩。
  8. 【請求項８】 ３−｛Ｎ−〔１−（３，４−ジメトキシ
    フェニル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−
    プロピル−（ベンジル）−ホスフィン酸又はその塩。
  9. 【請求項９】 ３−｛Ｎ−〔１−（３，４−ジメトキシ
    フェニル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−
    プロピル−（シクロヘキシル−メチル）−ホスフィン酸
    又はその塩。
  10. 【請求項１０】 ３−｛Ｎ−〔１−（３，４−メチレン
    ジオキシフェニル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒド
    ロキシ−プロピル−（シクロヘキシル−メチル）−ホス
    フィン酸又はその塩。
  11. 【請求項１１】 ３−〔Ｎ−（３，４−メチレンジオキ
    シベンジル）アミノ〕−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピ
    ル−（シクロヘキシルメチル）−ホスフィン酸又はその
    塩。
  12. 【請求項１２】 ３−｛Ｎ−〔１（Ｓ）−（３，４，５
    −トリメトキシフェニル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）
    −ヒドロキシ−プロピル−（ベンジル）−ホスフィン酸
    又はその塩。
  13. 【請求項１３】 ３−（３，５−ジクロロベンジルアミ
    ノ）プロピル（ジエトキシメチル）ホスフィン酸；３−
    ｛Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル〕ア
    ミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（シクロヘ
    キシルメチル）−ホスフィン酸；３−〔Ｎ−（２，６−
    ジクロロベンジル）アミノ〕プロピル−（ジエトキシメ
    チル）−ホスフィン酸又その塩。３−〔Ｎ−（ピリド−
    ３−イルメチル）アミノ〕プロピル−（ジエトキシメチ
    ル）−ホスフィン酸；３−｛Ｎ−〔１−（４−メトキシ
    フェニル）エチル〕アミノ｝プロピル−（ジエトキシメ
    チル）−ホスフィン酸；３−｛Ｎ−（３，４，５−トリ
    メトキシベンジル）アミノ〕−２（Ｓ）−ヒドロキシ−
    プロピル−（ベンジル）−ホスフィン酸；３−｛Ｎ−
    〔１−（３，４−ジクロロフェニル）エチルアミノ〕−
    ２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（ベンジル）−ホス
    フィン酸；３−｛Ｎ−１−（３，４−ジクロロフェニ
    ル）エチル〕アミノ〕−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピ
    ル−（シクロヘク−３−エニル−メチル）−ホスフィン
    酸；３−〔（３，５−ジクロロベンジル）アミノ〕−プ
    ロピル−（シクロヘキシルメチル）−ホスフィン酸；３
    −〔Ｎ−（キノリン−４−イル）メチルアミノ〕−プロ
    ピル−（シクロヘキシルメチル）−ホスフィン酸；３−
    〔Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチル−アミノ〕
    −プロピル−（シクロヘキシルメチル）−ホスフィン
    酸；３−〔Ｎ−（３，４−クロロベンジル）アミノ〕−
    プロピル−（ブチル）−ホスフィン酸；３−｛Ｎ−〔１
    −（４−クロロフェニル）エチルアミノ〕｝−プロピル
    −（ブチル）−ホスフィン酸又はその塩；３−｛Ｎ−
    〔１−（３，４−クロロフェニル）エチルアミノ〕｝−
    プロピル−（ブチル）−ホスフィン酸又はその塩；３−
    ｛Ｎ−〔１−（３−クロロ−４−ヨード−フェニル）エ
    チル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−
    （シクロヘキシル−メチル）−ホスフィン酸；３−｛Ｎ
    −〔１−（４−クロロ−３−ヨード−フェニル）エチ
    ル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（シ
    クロヘキシル−メチル）−ホスフィン酸；３−｛Ｎ−
    〔１−（４−クロロ−３−ヨード−フェニル）エチル〕
    アミノ｝プロピル−（ジエトキシメチル）−ホスフィン
    酸；３−｛Ｎ−〔１（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニ
    ル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピ
    ル−（シクロヘキシルメチル）−ホスフィン酸；３−
    ｛Ｎ−〔１（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）エチ
    ル〕アミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピル−（シ
    クロヘキシルメチル）−ホスフィン酸；３−｛Ｎ−〔１
    （Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）エチル〕アミ
    ノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピル−（シクロヘキ
    シルメチル）−ホスフィン酸；３−｛Ｎ−〔１（Ｒ）−
    （３，４−ジクロロフェニル）エチル〕アミノ｝−２
    （Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（シクロヘキシルメチ
    ル）−ホスフィン酸；３−｛Ｎ−〔１−（３−クロロ−
    ４−ヨード−フェニル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−
    ヒドロキシ−プロピル−（ベンジル）−ホスフィン酸；
    ３−｛Ｎ−〔１−（３−クロロ−４−ヨード−フェニ
    ル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピ
    ル−（ベンジル）−ホスフィン酸；３−｛Ｎ−〔１−
    （３−クロロ−４−ヨード−フェニル）エチル〕アミ
    ノ｝プロピル−（ジエトキシメチル）−ホスフィン酸；
    ３−｛Ｎ−〔１−（３，４，５−トリメトキシフェニ
    ル）エチル〕アミノ｝プロピル−（シクロヘキシルメチ
    ル）−ホスフィン酸；３−｛Ｎ−〔１−（３，４−ジク
    ロロフェニル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキ
    シ−プロピル−（シクロヘキシルメチル）−ホスフィン
    酸；３−｛Ｎ−〔１−（３，５−ジメトキシフェニル）
    エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−
    （ベンジル）−ホスフィン酸；３−｛Ｎ−〔１（Ｓ）−
    （３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル〕アミ
    ノ｝−プロピル−（シクロヘキシルメチル）−ホスフィ
    ン酸；３−〔Ｎ−（３，４−ジクロロ−α−シクロプロ
    ピル−ベンジル）アミノ〕−−２（Ｓ）−ヒドロキシ−
    プロピル−（ベンジル）−ホスフィン酸；３−｛Ｎ−
    〔１（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）エチルアミ
    ノ〕−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（ベンジル）
    −ホスフィン酸；３−〔Ｎ−（３，４−ジメチルベンジ
    ル）アミノ〕−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（シ
    クロヘキシルメチル）−ホスフィン酸；３−｛Ｎ−〔１
    −（２，５−ジメトキシフェニル）エチル〕アミノ｝−
    ２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（ベンジル）−ホス
    フィン酸；３−｛Ｎ−〔１−（２，６−ジメトキシフェ
    ニル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロ
    ピル−（ベンジル）−ホスフィン酸；３−｛Ｎ−〔１−
    （３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル〕アミ
    ノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（ベンジル）
    −ホスフィン酸；３−｛Ｎ−〔１−（３，４−ジメトキ
    シフェニル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ
    −プロピル−（ベンジル）−ホスフィン酸；３−｛Ｎ−
    〔１−（２，４−ジメトキシフェニル）エチル〕アミ
    ノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（ベンジル）
    −ホスフィン酸；３−｛Ｎ−〔１−（２，５−ジメトキ
    シフェニル）エチルアミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−
    プロピル−（シクロヘキシルメチル）−ホスフィン酸；
    ３−｛Ｎ−〔１−（２，６−ジメトキシフェニル）エチ
    ルアミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（シク
    ロヘキシルメチル）−ホスフィン酸；３−｛Ｎ−〔１−
    （３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミノ｝−２
    （Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（シクロヘキシルメチ
    ル）−ホスフィン酸；３−｛Ｎ−〔１−（２，４−ジメ
    トキシフェニル）エチルアミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキ
    シ−プロピル−（シクロヘキシルメチル）−ホスフィン
    酸；３−｛Ｎ−〔１−（３，４−メチレンジオキシフェ
    ニル）エチルアミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピ
    ル−（シクロヘキシル−メチル）−ホスフィン酸；３−
    〔Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ〕
    −２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（シクロヘキシル
    メチル）−ホスフィン酸；３−｛Ｎ−〔１（Ｓ）−
    （３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル〕アミ
    ノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（ベンジル）
    −ホスフィン酸；３−〔Ｎ−（３，４−ジクロロベンジ
    ル）アミノ〕−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（ジ
    エトキシメチル）ホスフィン酸；３−アミノ−２（Ｓ）
    −ヒドロキシ−プロピル−（シクロヘク−３−エニル）
    −ホスフィン酸；３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−
    プロピル−（４−クロロベンジル）−ホスフィン酸；３
    −アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（４−メ
    チルベンジル）−ホスフィン酸又は３−アミノ−２
    （Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（４−メトキシベンジ
    ル）−ホスフィン酸、又は各々の場合においてその塩。
  14. 【請求項１４】 ３−｛Ｎ−〔１−（３，５−ジメトキ
    シフェニル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ
    −プロピル−（シクロヘキシル−メチル）−ホスフィン
    酸；３−｛Ｎ−〔１（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
    ル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピ
    ル−（シクロヘク−３−エニル−メチル）−ホスフィン
    酸；３−｛Ｎ−〔１（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニ
    ル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピ
    ル−（シクロヘク−３−エニル−メチル）−ホスフィン
    酸；３−｛Ｎ−〔１（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
    ル）エチル〕アミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピ
    ル−（シクロヘク−３−エニル−メチル）−ホスフィン
    酸；３−｛Ｎ−〔１（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニ
    ル）エチル〕アミノ｝−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピ
    ル−（ベンジル）−ホスフィン酸；３−｛Ｎ−〔１
    （Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）エチル〕アミ
    ノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（ベンジル）
    −ホスフィン酸；３−｛Ｎ−〔１（Ｓ）−（３，４−ジ
    クロロフェニル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロ
    キシ−プロピル−（ジエトキシメチル）−ホスフィン
    酸；３−｛Ｎ−〔１（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
    ル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピ
    ル−（ジエトキシメチル）−ホスフィン酸；３−｛Ｎ−
    〔３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル〕アミ
    ノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（ベンジル）
    −ホスフィン酸；３−｛Ｎ−〔３（Ｒ）−（フェニル）
    プロプ−２（Ｒ）−イル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロ
    キシ−プロピル−（ベンジル）−ホスフィン酸；３−
    ｛Ｎ−〔３（Ｒ）−（フェニル）プロプ−２（Ｒ）−イ
    ル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（シ
    クロヘキシルメチル）−ホスフィン酸；３−｛Ｎ−〔３
    （Ｒ）−（フェニル）−３−ヒドロキシ−プロプ−２
    （Ｒ）−イル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロ
    ピル−（ベンジル）−ホスフィン酸；３−｛Ｎ−〔３
    （Ｒ）−（フェニル）−３−ヒドロキシ−プロプ−２
    （Ｒ）−イル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロ
    ピル−（シクロヘキシル−メチル）−ホスフィン酸；３
    −｛Ｎ−〔３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒ
    ドロキシ−プロプ−２−イル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒ
    ドロキシ−プロピル−（ベンジル）−ホスフィン酸；３
    −｛Ｎ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピ
    ル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（シ
    クロヘキシルメチル）−ホスフィン酸；３−｛Ｎ−〔２
    −（３，４−ジクロロフェニル）プロピル〕アミノ｝−
    ２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（ベンジル）−ホス
    フィン酸；３−｛Ｎ−〔３−（３，４−ジクロロフェニ
    ル）プロプ−２−イル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキ
    シ−プロピル−（ベンジル）−ホスフィン酸；３−｛Ｎ
    −〔４−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−イ
    ル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（ベ
    ンジル）−ホスフィン酸；３−｛Ｎ−〔１−（３，４−
    ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル〕アミ
    ノ｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（ベンジル）
    −ホスフィン酸；３−｛Ｎ−〔２−（３，４−ジクロロ
    フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル〕アミノ｝−２
    （Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル−（ベンジル）−ホスフ
    ィン酸；３−｛Ｎ−〔１（Ｓ）−（３−クロロフェニ
    ル）エチル〕アミノ｝−プロピル−（シクロヘキシルメ
    チル）−ホスフィン酸又は３−｛Ｎ−〔１（Ｓ）−（３
    −クロロフェニル）エチル〕アミノ｝−２（Ｓ）−ヒド
    ロキシ−プロピル−（シクロヘキシルメチル）−ホスフ
    ィン酸又は各々の場合においてその塩。
  15. 【請求項１５】 請求項１〜１４のいずれかに記載の化
    合物ならびに通常の医薬賦形剤及び単体を含んでなる医
    薬組成物。
  16. 【請求項１６】 次式Ｉ： 【化２】 （式中、ａ）Ｒはブチルであり、Ｒ1 は水素であり、Ｒ
    2 は３，４−ジクロロベンジル、１−（４−クロロフェ
    ニル）エチル又は１−（３，４−ジクロロフェニル）エ
    チルであり、更にＲ3 は水素であるか、又は ｂ）Ｒはジエトキシメチルであり、Ｒ1 は水素であり、
    更にＲ2 は２，６−もしくは３，５−ジクロロベンジ
    ル、ピリド−３−イルメチル、１−（４−メトキシフェ
    ニル）エチル、１−（４−クロロ−３−ヨード−フェニ
    ル）エチルもしくは１−（３−クロロ−４−ヨード−フ
    ェニル）エチルであるか、又はＲ1 はヒドロキシであ
    り、更にＲ2 は３，４−ジクロロベンジル、１−（３−
    クロロ−４−ヨード−フェニル）エチル、１−（４−ク
    ロロ−３−ヨード−フェニル）エチルもしくは１−
    （３，４−ジクロロ−フェニル）エチルであり更にＲ3
    は水素であるか、又は ｃ）Ｒはシクロヘキシルメチルであり、Ｒ1 は水素であ
    り更にＲ2 は３，５−ジクロベンジル、キノリン−４−
    イル−メチル、１−（３−クロロフェニル）エチルもし
    くは１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル
    であるか、又はＲ1 はヒドロキシであり、更にＲ2 は
    ３，４−ジメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシ
    ベンジル、１−（３−クロロフェニル）エチル、１−
    （３，４−ジクロロフェニル）エチル、１−（３−クロ
    ロ−４−ヨード−フェニル）エチル、１−（４−クロロ
    −３−ヨード−フェニル）エチル、１−（２，４−ジメ
    トキシフェニル）エチル、１−（２，５−ジメトキシフ
    ェニル）エチル、１−（２，６−ジメトキシフェニル）
    エチル、１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル、
    １−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル、１
    −（３，５−ジメトキシ−フェニル）エチル、１−
    （３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル、３−フ
    ェニルプロプ−２−イル、２−（３，４−ジクロロフェ
    ニル）プロピル、２−（３，４−ジクロロフェニル）プ
    ロピル、３−（３，４−ジクロロフェニル）プロプ−２
    −イルもしくは３−フェニル−３−ヒドロキシ−２−プ
    ロプ−２−イルであり、更にＲ3 は水素であるか、又は
    Ｒはシクロヘキシルメチルであり、Ｒ1は水素であり、
    Ｒ2 は４−クロロベンジルであり、更にＲ3 はメチルで
    あるか、又は ｄ）Ｒはシクロヘク−３−エニルメチルであり、Ｒ1 は
    （Ｓ）−ヒドロキシであり、Ｒ2 は１（Ｓ）−（３，４
    −ジクロロフェニル）エチルであり、更にＲ3は水素で
    あるか、又は ｅ）Ｒはベンジルであり、Ｒ1 はヒドロキシであり、Ｒ
    2 はα−シクロプロピル−３，４−ジクロロ−ベンジ
    ル、３，４，５−トリメトキシベンジル、１−（３，５
    −ジメトキシフェニル）エチル、１−（３，４−ジクロ
    ロフェニル）エチル、２−（３，４−ジクロロフェニ
    ル）エチル、１−（３−クロロ−４−ヨード−フェニ
    ル）エチル、１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−
    ヒドロキシ−エチル、２−（３，４−ジクロロフェニ
    ル）−２−ヒドロキシ−エチル、１−（２，４−ジメト
    キシフェニル）エチル、１−（２，５−ジメトキシフェ
    ニル）エチル、１−（２，６−ジメトキシフェニル）エ
    チル、１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル、１
    −（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル、１−
    （３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル、３−フ
    ェニルプロプ−２−イル、３−フェニル−３−ヒドロキ
    シ−２−プロプ−２−イル、１−，２−もしくは３−
    （３，４−ジクロロフェニル）プロピル、３−（３，４
    −ジクロロフェニル）プロプ−２−イル、３−（３，４
    −ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−プロプ−２−
    イルもしくは４−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル
    であり更にＲ3 は水素であるか、又は ｆ）Ｒは４−クロロベンジル、４−メチルベンジル、４
    −メトキシベンジルもしくはシクロヘク−３−エニルメ
    チルであり、更にＲ1 ，Ｒ2 およびＲ3 は水素である）
    で表される化合物、又はその塩の製造方法であって、次
    式II： 【化３】 （式中、Ｒ5 は水素又は保護されたヒドロキシであり、
    Ｒ6 はヒドロキシ保護基であり、Ｒ8 は基Ｒ3 であるか
    又はアミノ保護基であり、更にＲおよびＲ2 は先に定義
    された意味と同じである）で表れる化合物中、又はその
    塩中のヒドロキシ保護基Ｒ6 を水素によって置換するこ
    とによりヒドロキシ基を遊離し、次いで、適当な場合、
    アミノ保護基Ｒ8を除去し、次いで適当な場合、保護さ
    れたヒドロキシ基Ｒ5 からヒドロキシ基Ｒ 1 を遊離に
    し、次いで所望により、生成化合物を式Ｉの別異の化合
    物に変換し、プロセスに従って得ることのできる異性体
    混合物を成分に分離し、次いで好ましい異性体を単離
    し、および／又はプロセスに従って得ることのできる遊
    離化合物を塩に変換するか、又はプロセスに従って、得
    ることのできる塩を対応する遊離化合物に変換すること
    を含んでなる、前記製造方法。
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