TW213466B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- TW213466B TW213466B TW081109255A TW81109255A TW213466B TW 213466 B TW213466 B TW 213466B TW 081109255 A TW081109255 A TW 081109255A TW 81109255 A TW81109255 A TW 81109255A TW 213466 B TW213466 B TW 213466B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- ethyl
- propyl
- acid
- hydroxy
- amino
- Prior art date
Links
- -1 3, 5-dicyanobenzyl Chemical group 0.000 claims description 190
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 120
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 80
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 77
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 54
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 43
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 40
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 33
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 16
- 230000002079 cooperative effect Effects 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 9
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 125000006512 3,4-dichlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000006264 diethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000006185 3,4-dimethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C(C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 4
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000007639 printing Methods 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000009434 installation Methods 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 2
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 claims 5
- HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N radium atom Chemical compound [Ra] HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetonitrile Chemical group NC1=CC=C(CC#N)C=C1 YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- UMAPFAAAQBMYNJ-UHFFFAOYSA-N 1-n,2-n-dimethylbenzene-1,2-diamine Chemical group CNC1=CC=CC=C1NC UMAPFAAAQBMYNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- 125000006288 3,5-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims 1
- 241000590428 Panacea Species 0.000 claims 1
- YKGQPWVNYJGTGD-UHFFFAOYSA-N benzyl(3-hydroxypropyl)phosphinic acid Chemical compound OCCCP(O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YKGQPWVNYJGTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims 1
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N gamma-methylpyridine Natural products CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 claims 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 claims 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 claims 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 1
- 235000015170 shellfish Nutrition 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 39
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 17
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 8
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 8
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 8
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical group [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- TVZISJTYELEYPI-UHFFFAOYSA-N hypodiphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)P(O)(O)=O TVZISJTYELEYPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 4
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 4
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 4
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 4
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 4
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 3
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Substances ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 208000003554 absence epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 208000030175 lameness Diseases 0.000 description 2
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 2
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 2
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- IYOLPAIRCLVPTB-UHFFFAOYSA-N silyl(trimethylsilyl)diazene Chemical compound C[Si](N=N[SiH3])(C)C IYOLPAIRCLVPTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DSSDQHHTQWLCRY-SGWRBKMISA-N (2s)-1-amino-3-[cyclohex-3-en-1-yl(ethoxy)phosphoryl]propan-2-ol Chemical compound NC[C@H](O)CP(=O)(OCC)C1CCC=CC1 DSSDQHHTQWLCRY-SGWRBKMISA-N 0.000 description 1
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AESHLRAPTJZOJL-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-difluorophenyl)ethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC=C(F)C(F)=C1 AESHLRAPTJZOJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMIRFCWMDNOYEN-UHFFFAOYSA-N 1-phosphorosooxyethane Chemical compound CCOP=O ZMIRFCWMDNOYEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUXWBGLSIGPVNA-UHFFFAOYSA-N 1-pyridazin-4-ylethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC=NN=C1 KUXWBGLSIGPVNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGKXNVLESJJBEL-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethylbutanamide Chemical compound CCC(CC)(CC)C(N)=O KGKXNVLESJJBEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxyphenol Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1O KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000006509 3,4-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C(F)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CASRSOJWLARCRX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(C=O)=C1 CASRSOJWLARCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Natural products CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 229930091051 Arenine Natural products 0.000 description 1
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001135 Friedman test Methods 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Natural products OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- OKIBNKKYNPBDRS-UHFFFAOYSA-N Mefluidide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(NS(=O)(=O)C(F)(F)F)=C(C)C=C1C OKIBNKKYNPBDRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000877 Melamine resin Polymers 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002791 Panax Nutrition 0.000 description 1
- 241000208343 Panax Species 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 206010033892 Paraplegia Diseases 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241001237745 Salamis Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000019194 Sorbus aucuparia Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- DWHKHQKUKGVXDX-UHFFFAOYSA-N [N+](=[N-])=C1CC=C(CN)C=C1 Chemical compound [N+](=[N-])=C1CC=C(CN)C=C1 DWHKHQKUKGVXDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016127 added sugars Nutrition 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclohexane Chemical compound BrCC1CCCCC1 UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- OANSOJSBHVENEI-UHFFFAOYSA-N cyclohexene-1-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CCCCC1 OANSOJSBHVENEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-M cyclohexylsulfamate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011157 data evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 208000028329 epileptic seizure Diseases 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- HOCOIDRZLNGZMV-UHFFFAOYSA-N ethoxy(oxido)phosphanium Chemical compound CCO[PH2]=O HOCOIDRZLNGZMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=C SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGXWDWUGBIJHDO-UHFFFAOYSA-N ethyl decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC RGXWDWUGBIJHDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000002509 fulvic acid Substances 0.000 description 1
- 229940095100 fulvic acid Drugs 0.000 description 1
- VGVYRHYDNGFIGF-UHFFFAOYSA-N fumarin Chemical compound OC=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CO1 VGVYRHYDNGFIGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002309 gasification Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002343 gold Chemical class 0.000 description 1
- 230000021061 grooming behavior Effects 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000010365 information processing Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000010977 jade Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- JDSHMPZPIAZGSV-UHFFFAOYSA-N melamine Chemical compound NC1=NC(N)=NC(N)=N1 JDSHMPZPIAZGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002735 metacrylic acids Chemical class 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000005078 molybdenum compound Substances 0.000 description 1
- 150000002752 molybdenum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(C)=O AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical group CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010943 off-gassing Methods 0.000 description 1
- 150000002888 oleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 238000011302 passive avoidance test Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N phthalocyanine Chemical compound N1C(N=C2C3=CC=CC=C3C(N=C3C4=CC=CC=C4C(=N4)N3)=N2)=C(C=CC=C2)C2=C1N=C1C2=CC=CC=C2C4=N1 IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPTFURBXHJWNHR-UHFFFAOYSA-N protopine acetate Natural products C1=C2C(=O)CC3=CC=C4OCOC4=C3CN(C)CCC2=CC2=C1OCO2 GPTFURBXHJWNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015175 salami Nutrition 0.000 description 1
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 1
- 235000006414 serbal de cazadores Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009958 sewing Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 description 1
- 239000012748 slip agent Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 description 1
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N trimethadione Chemical compound CN1C(=O)OC(C)(C)C1=O IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004453 trimethadione Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N vigabatrin Chemical compound C=CC(N)CCC(O)=O PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005318 vigabatrin Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
- C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/60—Quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Air Bags (AREA)
Description
2134^^' Αό Β6 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（） 本發明關於式I化合物 or, D HO、|| I1 /R2 r>-ch2-ch-ch2-n〔 (I) r3 ， 式中 a) R為丁基、Ri為氫、R2為3, 4-二氯苄基、1-( 4-氰苯基）乙基或1-(3, 4-二氯）苯乙基及Ra為 · b) R為二乙氣基甲基、Ri為氫及Rz為2, 6-或3, 5-二氯苄基、毗啶-3-基甲基、1-(4-甲氣基苯基）乙 基、1- ( 4-氛-3-碘-苯基）乙基或1- ( 3-氛-4-碘-苯 基）乙基，或Ri為羥基、為3, 4-二氯苄基或卜 (3-氮-4-碘苯基）乙基及R3為氩， c) R為琛己基甲基、1U為氫及R2為3, 5-二氰苄基、 唼呦-4-基甲基或1-( 3, 4, 5-三甲氣基苯基）乙基 ，或Ri為羥基及R2為3, 4-二甲基苄基、3, 4-甲 撐二氣基苄基、1- (3, 4-二氣苯基）乙基、1- (3 -«-4-碘-苯基）乙基、1-(4-氯-3-碘-苯基）乙基 、1- (2, 4-二甲氣基苯基）乙基、1- (2, 5-二甲 «基）苯基）乙基、1- (2, 6-二甲氧基苯基）乙基 -3- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝， 訂. .線. 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)甲4規格<210 X 297公犛） 40.000
五、發明説明（） 經濟部中央標準局β工消费合作杜印« 、1-(3, 4-二甲翥基笨基）乙基、1-(3，4_甲搜 二氧基苯基）乙基、卜（3, 5-二甲《基苯基）乙基 或卜（3, 4, 5-三甲氧基）笨乙基或R為琛己基甲 基、Ri為氬、Ra為4-«苄基及R3為甲基* d) R為瓌己_3-烯基甲基、L為（S)_羥基、為1(S)· (3, 4-二氰苯基）乙基及Ra為氫， e) R為苄基、Ri為羥基、Rz為《_琛丙基_3，4_二氣 苄基、3· 4, 5-三甲«基苄基、1- (3· 5-二甲氣基 苯基）乙基、1_(3, 4-二氯苯基）乙基、1_(3_氣 -4-碘-苯基）乙基、1-(2, 4-二甲«基苯基）乙基 、1- (2，5-二甲《基苯基）乙基、1- (2，6-二甲 氧基苯基）乙基、1- (3, 4-二甲氣基苯基）乙基、 1-(3, 4-甲撐二氣基苯基）乙基或1-(3, 4, 5-三 甲氧基苯基）乙基及R3為氫， f) R為4-氱苄基、4-甲基苄基或4-甲氣基苄基與、 R 2和R 3為氧， 並鼸於其鹽、本發明化合物之製法，含彼等之酱第組成 物及彼等作為祭物内有效成分之用途。 由於彼等之兩性性質，式I化合物呈内鹽並可形成酸 加成鹽和舆鹹之鹽。 式I化合物之酸加成鹽例如為其舆合適礦酸似氳鹵酸 、硫酸或磷酸所成之藥用鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、碕 本纸張又度適用中SS家橒準（CNS)肀4».格（210 X 297么、螫）
QO ΛΛΛ (請先Μ讀背面之注意事項典塡寫本頁) ;装. 訂· .線‘ 2134G- A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 酸鹽、昧酸氲鹽或碟酸鹽，或其與合遽之脂磺酸或芳磺 酸或N-取代之氨基磺酸所成之鹽例如甲磺酸鹽、苯磺酸 鹽、對甲苯磺酸》或N-環己基氨磺酸麴（赛勒美待）。 式I化合物與《I之鹽例如為其與藥用鐮之鹽，似衍自 la, lb, la和lb屬金屬之無《金羼鹽，例如鐮金颶鹽 ，尤其是Na鹽或K鹽，餘土金屬鹽，尤其是Ca鹽Mg鹽， 亦為其輿"氨或有機胺或季銨齡似未取代之或C-羥基取 代之脂胺且尤其是單二-或三-低扁胺例如甲胺、乙 胺或二乙基-胺、單二-或三-(羥基-低烷基 > 胺似 乙酵胺、二乙酵胺或三乙酵胺、三（羥甲基）甲胺或2 -羥基叔丁胺或M-(羥基-低烷基）-Η, H-二低烷胺或N -(多羥基-低烷基 > 低烷胺似2-(二甲按基）乙酵或D -1-«基-卜脱氧花揪酵或氫氣化季銨例如氫氧化四丁基 銨”之鹽。 基於不對稱硪原子存在，本發明化合物可呈異構《混 合物之龔.尤其是里外消旋物態，或呈絕異構釅態，尤 其是呈旋光對映》態。 新穎之式I化合物及其藥用鹽亦顯示出有價值的頡頌 GABA 之性質，彼等尤其顯示出可有效舆GABAb受臁结 合而證明為在該受髏處GABA ( 7 -氨基丁酸）之頷頬劑 ，就機構言之，在GABAe受釀處之頡頌作用能增加迅速 刺激之氛酸亦即麩氛酸和天冬氨酸傅蘧素之釋出，於是 {婧先閲面之注意事項再場寫本頁) 本紙張尺縻逋用中两理窀樣準（CNS)甲4«.格（2丨Ο X 297公骛>
A6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印* 五、發明説明（） 增進腦内資訊處理。此與下述發現一致，即海馬 (h ippocanpus)内神經鍵後的抑制霣位（雄因於GABA b 機構）被此頡頑麵減少，從而得有更迅速之神經興奮傳 導順序。 另一方面，已發現：在用抗抑管劑及重覆«S對鼠長 期治療中，會增加大腦皮質内GABAb受《之數目0依照 接受學說，用GABAb頡頡劑之長期治療窸有相同的效果 ，因逋理由及其他理由，GABAk:頡頡爾是以可作用為抗 抑鬱劑》 根據本發明此新穎之GABA B頡傾劑以其受》部位在鼠 大腦皮質膜内互相作用，其IC5()值約為10- β臭耳（其 耳/升）及更甚者。不似"GABA β頡頌劑如貝洛芬（baclofen) 者"，彼等不能增強腺苷酸環化酶在鼠大腦皮質内被原 轚上睥素之剌檄但卻可作為貝洛芬作用之頡_劑。此對 貝洛芬之頡頡作用之亦顯現於活醣外之«生理棋式中， 例如顯現於甯徽素誘發之”籟癎”海馬切H,其中6微其 耳（微II耳/升〉濃度之貝洛芬抑制從維鳢细胞内之 "似籣癎”之排出。本發明化合物在約10至約100微契 耳（微II耳/升）之濃度時作用為貝洛芬之頡傾劑。在 活«内，此頡頑作用可由在鼠大腦皮質内貝洛芬之霣離 子透入及由全身使用10-100毫克/公斤此等劑量之頡頫 爾而顯現出來，在約30毫克/公斤之劑置時，對貝洛芬 -6 - <請先閲讀背面之注意事项再壜寫本頁) 丨裝. 訂_ -線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公犛） 4〇 non
經濟部中央標準局R工消费合作社印* 五、發明説明（） 之鬆弛肌肉作用發生頡頑作用，可以Rotarod型董出。 此新潁之GAB、頷頦劑不只對貝洛芬顯現出頡頗作用 且亦有作為内生GABA頡傾劑之》立作用，因之，這頷頑 劑在"像抗抑鬱態、解憂態及/或增進記億態待擻之一 般行為棋式"中是有作用的（活化的），例如，已發現 :口服時，式 I 化合物在依照Porsolt氏之浮動試驗 中、在Geller試驗中、在試驗前後情況中之延理被動躲 避試驗（單一試驗之改良）中、在雙室.（two-chamber) 試驗中及在複逢路中均有作用。此外，在以Rhesus猴所 作之試驗中，察見其玩耍本能、好奇心及修飾行為增進 而憂盧症狀減少。 ，此新潁之式I化合物及彼等蕖用鹽是以捶宜用為益智 劑、抗抑罾劑及解憂劑，例如用來治療腦力不足、心情 抑鬱及憂慮之症狀。 基於已知之GABAb頡頗剤對貝洛芬之頡頌作用，迄今 假定：GABA B頡頑劑諸如式I化合物，無抗癱癇作用之 成分〇 驚奇地是，玆已發現：GABAB頡頡劑尤其是式I化合 物在活«内顯現出明顯之抗茫然（抗失神）（anti-absence)性質。 這些性質已在某些血統之鼠類得到證實，乃基於在下述 失神癲癇動物棋式中彼等對自發性"尖峰腦波"釋放之顯 (請先閲讀背面之注意事項再埃寫本頁) •裝- 訂 •線. -7- 2134G- Αό Β6 五、發明説明（） 箸的抑制作用。 在 Centre de Neurochinie (Strasbourg)内飼餐之約 30%的Vistar鼠顯示出自發行為矯正，彼等中之腦霣波 圓（EEG)及症狀是可比擬於人類失神（癲癎小發作> 。 同步釋放之"尖峰臛波"（SWD;額與頂骨-皮質ί 7-8 Hz ;380-1000微伏特，期間0.5-40秒·平均值= 6.0土 3.4秒）及更常見的肌陣孿病者面部附隨著行為中止現 象，逭些狀似茫然（失神）之病況會重覆地自動發生。 藉灌揮地飼餐那些思，可得一群其中100%之B顯現出 SWD (患癱癇之鼠），反之，可飼餐一群其中100%之鼠 無SWD (對照用嵐），谊蕖理棋式述於Vergnes M. , Ma rescaux C., Nicheletti G., Reis J., Depaulis A. ,Runbach L. & Warter J. N., Neurosci. Lett. 33 ,97-101 (1982) 〇 在這模式中，臨床使用之治癲瘸之C7 Hu N02 ( ethosuxinide,劑量 S25 毫克 / 公斤）、CieHiaCINaO (d i a z e p a m )劑量含 0 . 5 毫克 / 公斤）、C 8 Η 9 N 0 3 ( trimethadione,劑量盖 50 毫克 / 公斤）及 CsHisNaOa (sodium valproate,薄I量S 50毫克/公斤）可減少尖 峰腦波放出，程度隨劑量而異。Ct5H12N20 ---------------·'--------裝------訂------線 (請先閱讀背面之注意W-項再塡寫本頁) 經濟部t央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公f ) 40 ΠΟΠ 2134Gb A6 B6 五、發明説明（） (carbamazepi ne)和 CbHuNz 〇2 (phenytoin)在較高劑 量時或無效或使發作厲害。C 12 Η 12 N 2 0 3 (酚巴比酮， 卩1^11〇5&1*11;〇116)在2.5-10毫克/公斤此量時有效而在 20毫克/公斤之量時則無效《”這些治癲癇藥對鼠危象 及人失神之作用"支持此假説即這動物模式代表失神癲 癇之藥理模式，其預估價值似乎至少一如其他慣用動物 模式一般之好。 彼等除適用為益智劑、抗抑鬱劑和解憂劑外，式I化 合物和彼等藥用鹽是以亦極適用為治療”癲癇小發作”型 之癲癇、兩種自發性失神癲癇如小孩和青年之自發性失 神癲癇及異型失神似Lennox-Gastaut徴候失神以及以慣 用治掘癇大發作藥治療不當副作用者等治癲癇藥似 C is Η12 Ν 2 〇 2、C1SH12N2 〇 或 Vigabatrin® 與具有相同 或類似效果之治癲癇藥的有效成分。 本發明尤其關於式I化合物，其中 R 為環己基甲基或苄基， (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝. 訂· .線. 經濟部中央標準局®:工消費合作社印製 -9 - 82.3. 40.000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） Μ Β6 213463 五、發明説明（9 ) R 1 為羥基， R 2 為1- (2, 4-二甲氧基苯基）乙基、1- (2， 5-二甲 氣基苯基）乙基、1- (2, 6 -二甲氣基苯基）乙基、1- (3, 4 -二甲氧基苯基）乙基、1- (3， 4 -甲if二氧基苯 基）乙基或1-(3，4, 5-三甲氣基苯基）乙基及 • R 3為氣 並關乎其鹽，尤其是藥用鹽。 本發明更尤其是關於式I化合物，其中R為環己基甲 基或苄基，Ri為羥基，R2為1-(3, 4, 5-三甲氣基苯 基）乙基及R3為氫，並關乎其鹽，尤其是藥用鹽。 在每一情況下之本發明最好關於上文界定之化合物其 中^為羥基及碩原子攜有羥基，在存有時，1-(3,4- (請先w;;i背而之注-·ρ項再？？寫本頁) 1 -裝. 氮3-氮-4-碗-，4-氛-3-碘2, 4 2 , 5-二甲氣基-,2 , 4-二甲氣基 3 , 二甲氣基-二甲氣基 訂· ,5-二甲氧基-,3 , 5-三甲氣基-及3, 4-甲撐二氧 Λ 經濟部中央櫺準局員工消費合作社印ω代 基-苯基）乙基、α-琛丙基-4, 4-二氛-苄基及1- (3, 4-二氛苯基）丙基之α磺原子具有（S)構型，, R2 和113悉如在每一情況下之界定。 依照本發明提供之式I的新穎之胺烷次瞵酸之製法： 此法包含：在’’式Π化合物
Re〇、？ ?5
P 〆 P 一 CHg— 0H— CHg— N R0 本紙張尺適用十阀阐家⑺1MCNS) >ρ '1規格（210 X 297公:5?) (Π),
Afi B6 五、發明説明（10) (請t閱.:3背面之注-莽項再填寫本頁) 其内R5為氫或保護之羥基，1^6為羥基保護基，！？3為 ϋ 3基或胺基之保護基，R 2和R 3悉如界定者”或其鹽之 中，葙以氣置換羥基之保護基而釋出羥基，適當時，移 去胺基之保護基R8,又適當時，從被保護之羥基115中 釋出羥基卩1，若靥所希，將所得之化合物轉變為不同 之式I化合物，將本法所得之異構體混合物分離為其成 分並離析出所喜之異構體及/或將本法所得之自由化合 物轉變為鹽或將本法所得之鹽轉變為對應之自由化合物 〇 式Π始料可賴各種方法以製之，例如： a )在式ΙΠ化合物 〇 r5
ReJI I P - CH2- ch- ch2- nh2 (ΙΠ), 其内R如所界定，為氫或被保護之羥基及卩6為羥基 之保護基者之中，引入R2基，若屬所希，並引入非氫之 R 3基，或 b )"使式IV化合物 〇 r5
ReJI I 〜、 _^：P-CH2-CH-CH2-X (TV), Η 經濟部中央標苹局員工消費合作社印焚 其内Ιί如所界定，R5為氫或被保護之羥基，R6為羥基 之保護基及X為活性酯化羥基者或其鹽”與式"V化合 本紙張尺度適用t闼阐家標半（CNS)甲4現格（2丨0 X 297公穿） 2134^- 82.8.-6 Λ6 Bfi 五、發明説明（U) 物
HN
(V 其内R2如所界定及R8為R3基或氨基之保護基者”反應 ，或 c)使"式 VI化合物
R90, FT ：P-0~Si(R7)3 (VI), (清"間.;;ί背而之：;£*莽項再填寫本頁) 其内為羥基之保護基Re或-Si(R7 )3及R如所界定 ,諸R7基係相同或不同之脂烴基，例如低烷基、尤其 是甲基及/或叔丁基者"與”式VK化合物 _裝·
Xi — CH2-CH-CHo- \ (VII), 訂 經濟部中央標準局S工消費合作杜印3代 其内Xl為活性酷化翔基及X2為氣或Xl和X2合而為環 氣基與r8為r3基或氨基之保護基者”縮合，或 d)使'•式VI化合物
Rt〇°vH ?5 .P — CHo- CH- CH,- N Η" (VIII), 其内 為氫或被保護之羥基，Rio為氫或R6基及R2和 本纸張又茂適用中家丨？準（CNS>甲.丨现格（210 X 297 ¥货） 2l34G: 82. B. -¾
Ao B6 五 '發明説明（） R 3如所界定者， 舆一 '甲矽烷化劑及舆所得如式IX之甲矽烷基活化之化 合物進行反應
R”0、？ ？12 R2 〆 P — CH2— CH— CH〇— N (IX)， 其中Re為非氫之1?3或為式 -Si(R7 )3 之基 > RugRe 基或- Si(R7 )3 之基及 Ru: 為Rs之基或式- 〇Si(R7 )3之基，諸R7基傜相同或不 同之脂烴基例如低烷基且尤其是甲基及/或叔丁基者與 脂醇、環脂醇、琛脂-脂醇或芳酯醇之活性酯或與在α , /?-位上有額外雙鍵之脂烴、環脂烴、環脂-脂烴、芳 脂烴或雜芳脂烴或與脂β、脂酮、環脂醛、環脂酮、環 脂-脂醛、環脂-脂酮、芳脂醛、芳脂釅、雜芳酯醛或雜 芳脂酮或與脂族環氣化物反應，或 e)為了製取式II化合物其中R2為羥基者，使"式X化 合物 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) --裝· 訂. 線. 經濟邾中央標準局员工消费合作社印製 成式U 1)金屬鹽態 13· (XI). (X) 經濟部中央標準局3工消费合作社印焚 213 祕」，. Λ (5 _Β6_ 五、發明説明（13 ) 其内Ru為Re基或- Si(R7)3和R如所界定，諸Rv偽 相同或不同之脂烴基，例如低烷基且尤其是甲基及/或 叔丁基及M+為鹼金颶、鹼土金颶或過渡金屬之陽離子 者"與”式X I I之醛
Λ A
0 zss CH— CHj* N X 卿 其内R2如所界定及β8 sr3基或氨基之保護基者"反應 〇 若羼所希，非氫之ϋ3基可被引入初始獲得之式Π化 合物其中R3為氫者之内》 本發明之Β藥組成物為那些成單位劑型者，其包含在 治療上有效量之有效成分本身或連同一種藥用載體且尤 其是無機或有機之固體或液體的藥用載髏，如是，彼等 適合予溫血動物經腸施用似口服及直腸塞入和不經腸施 用。 本發明供與之醫藥組成物包含例如約10% -8%且最好 是約20%-6fl%之有效成分β經腸或不經腸施用之本發 明醫蕖組成物例如為那些成單位劑型者，如藥衣九劑、 片劑、膠囊劑或栓劑且亦可為注射液劑（針劑）或輸注 液劑（黏滴），最好是充在安餌内《這些調合劑可賴本 身己知方式以製之，例如可由採行慣用之混合、造粒、 C ο n f e c t i ο n i n g、溶解或冷乾等法以達致。例如，口服 ---------------Γ Λ------装------訂------〈 (請也閱冶背面之注念事項再is寫本頁) 本紙張尺度適用中阀《家桴準（CNS)甲Ί現格（2l() X 297公縫）
2134C /\(i B6 五、發明説明（14 ) 經濟部中央標準局βΙ.消费合作社印焚 將需 露或、維劑酮動其可有二之似液表 由乾粘定 或{ 甘鈣麥纖解啶流或心含或藥品溶或 及。、安 ，粒。、三小基散咯是酸九内 \ 之製之識 囊囊糖與 得顆心糖酸、甲為吡別脂衣其及成素酯辨 膠膠乳或 而或丸蔗磷米、可基特硬藥液醇所維酸便 充封似且 合物衣、如玉膠也烯劑 、C糖二内纖酞以 乾密劑鎂 混合糖糖例用瞢，乙形石醇港乙物適素内 之質充酸 體混或乳鈣如黃希聚賦滑二用聚合合雒之 成軟填脂 載該錠如酸例，所之。、乙可、混用纖片 所之與硬 態工片例磷，膠屬連銷酸聚，酮劑而基藥 膠成如或 固加成糖或糊明若交酸矽或衣啶溶，甲粒 明所例石 與，形似 \ 粉，，、藻如 \ 藥咯或衣基九 由醇分滑 分希使劑及澱者酮粉海例及溶吡劑藥丙或。括楸成似 成所}充品似成啶澱似劑鈣腸烯溶溶羥錠分包花效劑 效靥劑 《 製劑所咯基鹽滑酸是乙適腸或片成物或有滑 有若形是素合粉吡甲其潤脂或聚合製酯入效成油狀潤 由，賦別雒拈澱基羧或及硬，、在産酸加有组甘粒或 可粒之持繊是等烯，酸劑或劑石用了酞可之藥似顆 \ 物造適醱-亦薯乙粉藻適鎂藥滑或為素料量醫劑有及 成物合載酵，鈴聚醱海諏酸之、，是維顔劑服化含粉 組合入之揪鈣馬或諸、董脂適膠者或纖或同口 塑可澱 藥混加適花氫或 \ 述脂流硬合伯鈦，基料不外和囊似 成時合或酸米及上瓊、似覆拉化液醛色出9膠膠劑 之所要 酵磷稻素似、劑鹽包阿氣溶乙。示 明充合 ------------；—l·^------裝------訂-----α (請先閲，ίΐ«·.δ之注-ft-?-'?項再塡寫本頁) 本紙張又度適川家桴苹（CNS)甲Ή見格X 2<J7公货）
Λ 6 BG
21346J 五、發明説明（15) 劑成混合物者。在軟質膠囊内，有效成分最好溶於或懸 浮於可加入安定劑之合適液體似脂肪油、石蟠油或液體 聚乙二醇之中。 合適之直腸塞用組成物例如為由有效成分和栓劑基混 合物所成之栓劑，合適之栓劑基例如為天然或合成之三 甘油酯、飽和烴、聚乙二酵或高烷酵。亦可用内含有效 成分和栓劑基混合物之直賜塞用明膠膠囊，合適之栓劑 基例如為液態三甘油酯、聚乙二酵或飽和烴β 在不經腸施用時，有待別適宜之水溶態例如水溶鹽態. 之有效成分的水溶液及有效成分之懸浮液似相當的油狀 注射懸浮液，此際可用合適之親脂溶劑或媒液，似脂肪 油上例如芝麻油或合成之脂肪酸酯例如油酸乙酯或三甘 油酯或内含”增加粘度之物質例如羧甲基纖維素鈉、花 揪酵及/或Μ聚糖和若颶所希之安定劑”的含水注射懸 浮液。 此類醫藥組成物可經滅菌，若屬所希，尚可包含在藥 理上有效之成分及/或賦形劑例如保存劑、安定劑、濕 潤劑及/或乳化劑、增溶劑、調節滲透壓用之鹽及/或 缓衝劑。 劑量取決於各種因素似施用方式、病者之類屬、年歲 及/或體況，口服日劑量為約5-60毫克/公斤，尤其是 10-約40毫克/公斤，就體重約40公斤之溫血動物來言 ，最好是約200-2400毫克，尤其是約400-1600毫克，此 本紙張又度適用中阀阐家標準（CNS)甲1 J見格（210 X 2；)7公货） ------------:---ΓΛ------裝------tr-----乂 (請先閲-.·.?«而之注.¾私項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印焚 /\f; Β6 2134ε 五、發明説明（16 ) (^先閱"背而之注念莽項再填寫本页) 量宜分成2 - 6 (例如3 - 4 )次劑量。 玆以下述諸例説明本發明，溫度乃°C ,壓力以毫巴計 Ο 例1 :將0.36克LiOH· Η 2 0溶於7毫升水之液加入1.61 克3- (3, 5-二氛苄胺基）丙基（二乙氣甲基）次勝酸 乙酯溶於3毫升乙醇之液中，6 0°C下加熱2 4小時，然後 使此混合物冷至室溫，減壓下除去溶劑，蒸發殘物會溶 入水内，以H3P〇4使呈中性，形成白色沉澱，濾出， 將濾液蒸漤至乾，此白色蒸發殘物在減壓下乾燥及自甲 苯/乙醚中結晶，吸濾並乾燥，遂産生熔點為160-161 °C之3- (3, 5 -二氛苄胺基）丙基（二乙氣甲基）次鸱 酸》 始料例如可依下述以製之： 將1.41克3, 5 -二氛苄醛加入2. 53克3 -胺丙基（二乙 經濟部中央標準局W3：工消費合作社印焚 氣甲基）次膦酸乙酯溶於10毫升無水甲醇之液内，所成 之透明液在室溫下攪拌30分鐘，然後加入0.6克冰醋酸 ，遇滴入溶於5毫升甲酵内之0.21克氛基硼氫化鈉，開 始放熱反應，反應混合物在20°下撗拌3小時，調適至 PH 8，移除溶劑，殘物令溶於CH2C12中並水洗之，分 離出有機相，在Na2S04上乾燥，蒸濃至乾，藉在矽膠 上層析以將遣留之油纯化，遂産生3- (3, 5 -二氛苄胺 基）丙基（二乙氣基甲基）次膦酸乙酯成徹黃色油體者 本紙張尺度適用中《阔家f?準（CNS)甲1规格（210 X 207公;^ > Λ6 2134C" _._ B6_ 五、發明説明（17) (诸先閱-背而之注念莽項再填寫本頁) 例2 :將4_1克3-(Ν-〔1-(3, 4 -二氮苯基）乙基〕胺 基} -2(S) -羥基-丙基（環己基甲基）次膝酸乙酯溶於 3 0毫升5 N H C 1酸之液加熱回流2 4小時，其間形成兩相， 將反應混合物冷至室溫，減壓下除去溶劑，令殘物溶入 無水乙酵中，共沸餾去殘留之水，遣留之白色固醱自異 丙醇中結晶，遂産生3-{Ν-〔1-(3, 4 -二氣苯基）乙 基〕胺基）-2(S)-羥基-丙基（環己甲基）次勝酸•鹽 酸，熔點 1 7 4 - 1 8 0 ° 。 始料可依下述製之： 在ΑΓ下，将221克二乙氣基甲基次膦酸乙酯溶於1000 毫升四氫呋喃之液在3小時内滴入26.4克99% Ha Η在 1500¾升四氫呋喃所成之懸浮液中，溫度保持在20-25· ，此反應乃放熱的並逸出氣醱，混合物在室溫下攢拌2 小時，繼在20分鐘内加入177.1克溴甲基環己烷，在回 流下攢拌這混合物24小時，繼冷至0» ,小心加入2 0 0毫 升水，減壓下除去溶劑，使殘物分配在CH2C12和水之 間，分離出有機相，在Na2S04上乾燥，減壓下蒸濃， 逋留油體在減壓下蒸皤而産生具有85 °C沸點（6X10-4 巴）之二乙氣基甲基（環己基甲基）次滕酸乙酯。 經濟部t央榡準局S工消費合作社印M代 將107克三甲基-氛代甲矽烷加入151克二乙氣基甲基 (環己基甲基）次膦酸乙酯溶於内含10%容積乙醇之 430毫升CH2Ci2之液中，此混合物在室溫下放置3天 ,趄蒸濃至乾及在減壓下蒸餾，産生具有50° (3X104 Λ 6 Ββ 2134C ：： 五、發明説明（18) f請先間冶背而之注A'p,ri再填寫本頁) 巴）沸點之琛己甲基次瞵酸乙酯。 使20.0克環己甲基次瞵酸乙酯溶於150毫升四氫呋喃 中，在（Τ下加入1 1 · 〇克三乙胺，繼滴入1 2 . 0克三甲基 -氮代甲矽烷，形成白色沉澱，所成懸浮液在室溫下攪 拌24小時，然後在氬下過濾，減壓下蒸濃濂液，將10.9 克（R) -表氛酵和2.0克無水ZnCl2加入殘液内，當放熱 反應消失時，在6(TC下將混合物加熱回流又24小時，讓 混合物冷至室溫，以CH2C12稀釋並用水洗之，分離出 有機相，在Na2S04上乾燥，蒸澳，使殘物溶於CH2C12 中並以水洗之，在Na2S04上乾燥且蒸濃而産生一油體 ，使之溶入1 %乙酸甲醇液内，置於室溫下24小時，然 後蒸濃，殘物在矽膠上層析，産出3-氛-2(R)-羥基-丙 基（琛己基甲基）次膦酸乙酯，NMR譜（在CDC13 内）：3 = 4 . 4 7 ( 1 Η，d )，4 . 2 1 - 4 · 0 2 ( 3 Η , π ) , 3 . 6 (2 Η , a) , 2.11-1.5 4 (9 Η, η) , 1.38-0.97 ( 9 Η , m ) 〇 將4.24克3-氛-2(R)-羥基-丙基-(環己基甲基）次膦 酸乙酯、2.85克1- (3，4 -二氣苯基）乙胺、1.95克
Hiinig鹸及15毫升乙醇之混合物加熱回流4天，冷並室 溫及在減壓下除丢溶劑之後，使反應混合物分配在 CH2 Cl2和H2 0之間，在Na2 S04上乾燥，再蒸濃至乾 經濟部中央標準局員工消費合作社印焚 ,在矽膠上層析，産生3-{N-C卜（3, 4 -二氛苯基）
乙基〕胺基）-2(S)-羥基-丙基（環己基甲基）次膦酸 D 乙酯，[a 1to=-1.8±0.9。 （c=1.079,在 CHC13 内）。 本紙張尺欢適用中阀家標苹（CNS)甲4 *見格（2〖〇 X 297父货） 2134·^ Λ 6 Β6 經濟部中央攆準曷8工消費合作社印¾ 五、發明説明（19) 例3 :仿例1所述之方式，可製成3-〔N- (2, 6 -二氛 苄基）胺基〕丙基（二乙氧基甲基）次麟酸，熔點171-173° 〇 例4 :以類似例1所述方式，可製成3-〔N-(吡啶- 3-基甲基）胺基）丙基（二乙氣基甲基）次膦酸，熔點 169-171° „ 例5 :以類似例1所述方式，可製成3-{H-〔l-(4 -甲 氣基苯基）乙基〕胺基}丙基-(二乙氣甲基）次勝酸 ，熔點 144-146β 。 例6 :將0.13克LiOH溶於3毫升水之液加入1.1克3- { N-〔1(S)- (3，4 -二氛苯基）乙基〕胺基} -2(S) -羥基- 丙基-(琛己-3-烯基）次膝酸乙酯〔如例2所述可製得 ，即始自溴甲基琛己-3-烯和1, 1-二乙氣基乙基次鸫酸 乙酯經由3-氮- 2(R)-羥基-丙基-(環己-3-烯基甲基） 次瞵酸乙酯並使其進一步與l(S)-(3, 4-二氛苯基）乙 胺反應〕溶於5毫升乙醇之液中，此混合物在60°下加 熱24小時，逛冷至室溫，減壓下蒸隳，令殘物溶於水内 ，以h3po4水溶液使呈中性，再在減壓下蒸濃，逋留 之白色固體令溶於熱甲酵中，過濾，除去甲醇，産生吸 濕之固體，自環己烷/石油醚（6〇〜)内結晶後，産 生 3-{N-〔l(S)-(3, 4-二氛苯基）乙基]胺基} -2(S) -羥基-丙基-(琛己-3-烯基甲基）次鸱酸成吸濕固體者 ;HMR譜（在 CD30D 内）:<J=7.68 (1H), 7.58 (請先閱:»背而之注.4f項再填寫本頁)
T i裝. 訂. 本紙張尺度適用中國0家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） Λ6 r t Jx ο'ώ
五、發明説明（20) (請先閲;;'背而之注4麥項再填寫本頁) (1 Η) , 7.40 (1 Η) , 6.60 (2Η, CH = CH) , 4.22 ( 1 Η , q , CH), 4.13 (1H, π), 2.97 (1H, dd, CHN), 2.63 (1H, dd, CUN), 2.33-1.21 (14H, m),此鹽酸鹽熔於 105- 2 0 6 * „ 例7 :以類似例2所述方式，可製成3-〔ίί- (3, 4, 5- 三甲氣基苄基）胺基〕-2(S)-羥基-丙基-(苄基）-次 鸫酸，熔點1 〇 〇 - 1 〇 2 β 。 例8 :以類似例2所述方式，可製成3-{Ν-〔1-(3, 4 -二氛苯基）乙基〕胺基} -2(S)-羥基-丙基-(苄基）- 次膦酸，熔點1 5 0 - 1 58 ° 。 3 - { Ν - ( 3 , 4 -二氣-α-環丙基-苄基）胺基}-2(S) -羥 基-丙基-(苄基）-次勝酸，熔點204- 2 0 7。 3-〔N-〔l(S)-(3, 4-二氛苯基）乙基〕胺基〕-2(R)- 羥基-丙’基-(苄基）-次鸫酸，熔點1 88 - 1 9 0 °及3-{N-〔l(R)-(3, 4-二氛苯基）乙基〕胺基} -2(S)-羥基- 丙基-(苄基）-次膦酸，iHNMR譜（在CD30D内）： <ϊ=7.73 (1H, ffl,苯基.），7.45 (1H, π,苯基），7.37 -7 . 1 7 ( 5 Η，道，苯基），4 . 4 1 ( 1 H，q , C Η (〇，4 . 2 1 ( 1 Η， q， CHN), 3.18 (2Η, d， P-CH2-苯基），3.05-2.88 (2 H , m , CH a N ) , 1.95 ( 2 H , is , CH 2 - P ) , 1.65 ( 3H , 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 d, CH a ). 例9 :以類似例2所述之方式，可製成3-〔N- (3, 4- 二甲基苄基）胺基〕-2(S)-羥基-丙基-(環己基甲基） 本紙張尺度適用中囷困家棵準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局WC工消費合作社印¾ 34Ι>-· λ6 _B6_ 五、發明説明（21) -次膝酸，熔點i 6 4 - 1 6 6 ° 。 例10:以類似例2所述之方式，可製成3-{N-〔 1-(4-氛-3-碘-苯基）乙基〕胺基} -2(S)-羥基-丙基-(苄基 )次膦酸•鹽酸，熔點1 18-124° β 例11:以類似例6所述之方式，可製成3- {N-〔 1-(3 ,4, 5-三甲氣基苯基）乙基〕胺基）-2(S)-羥基-丙基 -琛己基-甲基次膝酸•鹽酸，熔點175-182· 及3-{N-〔l(S)-(3, 4， 5-三甲氣 基甲基 ） 乙基〕 胺基 } 丙基- (環己基甲基）-次膦酸，熔點2 0 8 - 2 0 9 ·。 例12:以類似例6所述之方式，可製成 3-{Ν-〔1-(3, 5-二甲氣基苯基）乙基〕胺基} -2(S> -羥基-丙基-(苄基）_次臃酸，熔點1 5 0 - 1 6 5 ·; 3-{Ν-〔1-(2，5 -二甲氣基苯基）乙基〕胺基} -2(S) -羥基-丙基-(苄基）-次鸫酸，熔點182-191° ; 3-{Ν-〔1-(2, 6-二甲氣基苯基）乙基〕胺基} -2(S) -羥基-丙基-(苄基）-次瞵酸，熔點1 3 0 - 1 6 2 ° ; 3-(Ν-〔1-(3, 4-甲撐二氧基苯基）乙基〕胺基} -2 (S)-羥基-丙基-(苄基）_次瞵酸，熔點2 0 0 - 2 1 9 ° ; 3-{n-〔1-(3, 4-二甲氧基苯基）乙基〕胺基} -2(S) -羥基-丙基-(苄基）-次瞵酸，熔點199-208°及 3-{Ν-〔1-(2, 4 -二甲氣基苯基）乙基]胺基）-2(S) -羥基-丙基-(苄基）-次膦酸，熔點1 9 2 - 2 0 2 ° 。 例13:以類似例6所述方式，可製成 -22 - 本紙張反度適用中國國家標半 (CNS>甲4规格（2〖〇 X 297公货） -------------r---:'------裝------ΤΓ (請tril-4背而之注念資項再填寫本頁) Λ6 B6 五、發明説明（22) (請t間冶背而之注念脊頊再塡寫本頁) 3-{Ν-〔1-<2, 5-二甲氣基苯基）乙基〕胺基）-2(S) -羥基-丙基-(環己基甲基）-次膦酸，熔黏140-149° ; 3-{Ν-〔1-(2, 6-二甲氣基苯基）乙基〕胺基} -2(S) -羥基-丙基-(琛己基甲基）-次瞵酸，熔點172- 1 8 5"; 3- { N- C 1- ( 3 , 4-二甲氧基苯基）乙基]胺基} -2 (S) -羥基-丙基-(瓌己基甲基）-次鸫酸，熔點189-195° ; 3-{Ν-〔1-(2, 4-二甲氣基苯基）乙基〕胺基} -2(S) -羥基-丙基-(環己基甲基）-次膦酸，熔點156-171。； 3-{Ν-〔1-(3, 4 -甲撐二氣基苯基）乙基〕胺基} -2 (S)-羥基-丙基-(琛己基甲基）-次膦酸，熔點190-2 0 2 ° ; 3- { N- ( 3 , 4-甲撐二氧基苯基）胺基} -2 (S)-羥基-丙 基-(琛己基甲基）-次勝酸，熔點1 7 6 - 1 7 8 °及 3-(Ν-〔1-(3, 5-二甲氣基苯基）乙基〕胺基} -2(S> -羥基-丙基-(琛己基甲基）-次膦酸， 1 H NMR ( C D 3 〇 D ) ： =6.67 ( 3Η , m ) , 6.53 ( 1 Η , η), 4.38-4.11 (2Η, Β), 3.85 (6Η, s), 3.2-2.69 (2Η, m), 2.10-1.58 (12Η, m), 1.40-0.95 (4Η, m)〇 例 14:將 20 毫克之 5¾ Pd/C 加入 0.125 克 3- {N-〔 1- (3 ，4-二氛苯基）乙基〕胺基} -2(S)-羥基-丙基-(環己 娌濟部t央標準局8工消費合作社印5代 -3 -烯基甲基）次瞵酸溶於5毫升乙醇之内，在室溫及 常壓下氫化15分鐘，經由Celite®濾出觸媒，用鹽酸乙 醇液將濾液調適至PH 1,除去溶劑，自異丙醇中結晶， -23 - 本紙張尺度適用中四國家標準（CNS>甲Ί%格（2U> X 297公货) >134·^ >134·^ 經濟部中央標苹局BK工消費合作社印¾ A6 B6 五、發明説明（23 ) 産生3- {N-〔卜（3, 4 -二氮苯基）乙基]胺基）-2(S) -羥基-丙基-(環己基甲基）-次瞵酸，熔點1 7 3 - 1 7 8 ° 〇 例15:將20克氰基硼氫化納分次加入6.27克3 -胺丙基-(琛己甲基）-次膦酸和5.0克3, 5 -二氛苄醛和1.91克 冰乙酸溶於50毫升無水甲酵之液内，此混合物在室溫下 攪拌4天，除去溶劑，白色殘物令溶於2.0莫耳鹽酸中 ,蒸漤濾液至乾，遣留之白色固髏懸浮於乙酸乙酯内， 濾出，令自丙酵中結晶，産生3-〔（ 3, 5-二氛苄基） 胺基〕-丙基-(琢己基甲基）-次膦酸，熔點2 3 1 - 2 3 3 · Ο 例16:以類似例15所述方式，可製成3-〔N-(授啉-4-基甲胺基）-丙基-(環己基甲基）-次膦酸，熔點175-177"(分解）。 例17:以類似例15所述方式，可製成3-〔N- (4-氣苄基 )-N-甲基-胺基〕-丙基-(環己基甲基）-次膝酸，熔 點 211-213。 。 例18:以類似例15所述方式，可製成3-〔N- (3, 4 -二 氛苄基）胺基〕-丙基-(丁基）-次鸫酸，熔點216-217 〇 例19 :以類似例15所述方式，可製成3- { N-〔 1- ( 4-氛 苯基）乙基]胺基}-丙基-(丁基）-次膝酸，熔點171-179° 〇 24 本紙ίί·又度適用中國困家棵準（CNS_>甲4規格（210 X 297公釐） -----------------------装------訂 (埼也間冶背而之注念莽項再增鸾本頁) Λ(; Β6 2i祕 五、發明説明（24) 例2 0 ··以頫似例1 5所述方式，可製成3 - { N -〔 1 - ( 3，4 -二氯苯基）乙基]胺基}-丙基-(丁基）-次瞵酸，熔黏i 134-136° 〇 例21:以類似例2所述方式，可製成3- {N-〔1- (3 -氮 -4-碘-苯基）乙基〕胺基} -2<S)-羥基-丙基-(環己基 甲基）-次勝酸，熔點120-155" β 始料可依下述製之： 將0.41克氰基硼氫化鈉加入1.86克3 -氮-4-碘-苯乙酮 和5.0克乙酸銨溶於2 5毫升甲酵之液中，此混合物在室 溫下攆拌20小時，反應混合物冷至4β ，用HC1諝適pH至 1 ,減壓下蒸濃，殘物令溶於水中，以乙醚洗之，用
NaOH將水相調適至pH 10,以乙醚萃提，乙醚萃出物在 Na2S04上乾燥，蒸澳，遣留之油體自由胺使溶於乙醚 内，以HC1乙酵液調適至pH 1,形成白色殘物，濾出， 減壓下乾燥，産生氛化3 -氣-4-碘-苄基銨其有熔點220-222。者 β 例22:以類似例21所述方式，可製成3- {N-〔 1-(4 -氮 -3-碘-苯基）乙基]胺基} -2(S)-羥基-丙基-(環己基 甲基）次膝酸，溶點118-124° 。 例2 3 ··以類似例6所逑方式，可製成3 - { N -〔 1 - ( 4 -氛 -3-碘-苯基）乙基]按基}丙基-(二乙氣甲基）-次膦酸。 例2 4 :以類似例2所述方式，可製成3 - { N -〔 1 ( S )-( 3 , 4 -二氮苯基）乙基〕胺基} - 2 ( S )-羥基-丙基-(環 木紙張又度適用中阈a家桴準（CNS>甲1現恪（2U> X 207公;if·) •-----------Λ----r-J------裝------訂------^ (諳也閲冶背而之注意萚項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局®C工消費合作社印焚 經濟部中央標準局3工消f合作社印製 2i34t- / Λ 6 R6 五、發明説明（25) 己基甲基）-次隣酸•鹽酸，熔點2 0 7 . 5 - 2 Ο V 。 例 2 5 : 以類似例2 所述 方 式， 可 製 成 3 - ( N-〔 1 (S) - ( 3， 4 -二氮苯 基） 乙基〕 胺基} - 2 ( R) -羥基丙基-( 環 己 基 甲 基 )-次 瞵酸 •鹽酸； 1 Η NMR ( CD 3 0D) : δ = 7 . 7 1 (1 H) * 7.63 (1H) ,7 . 4 4 (1Η) 9 4 . 4 5 ( 1H ,q) , 4 . 2 0 (1 H) 9 3.02 (2H , CH 2 N ) ,2 . 10 -1 .5 9 (1 2 Η , m), 1 . 3 0 -0 .95 (6H , m) 〇 始 料 之1 ( S )-( 3 , 4- 二 氣苯 基 ) 乙 胺 例 如可依下 述 製 之： 將10.65克L-( + )_靥桃酸溶於39毫升乙醇之液在60° 溫度下加入22.0克1- (3, 4 -二氮苯基）乙胺溶於58毫 升乙醇之液中，讓此混合物缓冷至室溫，4 8 - 7 2小時後 ，濾出固體部份，以冷乙酵洗之，減壓及60°下乾燥， 令自乙醇中結晶，産生旋光上純非對映異構體鹽，用 NaOH處理，随後以乙醚萃取，除去乙醚後，産生（-)-〔l(S)-(3, 4 -二氮苯基）乙基]胺，[α]Ρ2〇=-26·3土 1.0 (c = 0.995,在甲酵内）。 蒸濃母液至乾，所遣殘物經NaOH水溶液處理並經乙醚 萃取，依上述以10.5克D-(-) -扁桃酸處理遣留之油體， 俟結晶及胺釋出後，産生（ + )〔l(R)-(3，4 -二氮苯基 )乙基]胺，[cr ] = + 2 5 ± 1 . 0° ( c = 0 . 9 9 5 ,在甲醇内 )〇 洌2 6 :以類似例2所述方式，可製成3 - ( N -〔 1 ( R )-( .26 _ 本紙張又度適用中阀《家桴準a'N'S>甲Ί %格（21(> X 297公处） (4也閱-??背而之注5:菸項再塡寫本頁) •裝· 訂. S134C-· Λ(； _BG_ 五、發明説明（26) (請先閲冶背而之注-私項再塡寫本頁) 3, 4-二氛苯拣）乙基]‘胺基} -2 (R)-羥基-丙基-(環 己基甲基）次膦酸·鹽酸 始料之1(R) - (3, 4 -二氛苯基）乙胺例如可依下述製 之： 將根據例2 1之外消旋物分離所得之母液蒸濃至乾，所 遣殘物經NaOH水溶液處理並經乙_萃取，使遣留之油體 (12克）如上述經10.5克D-(-) -腐桃酸處理，俟結晶及 胺釋出後，産生（ + )〔1(R)_(3, 4-二氣苯基）乙基〕 P , [ a ]P2〇 = + 2 5 ± 1 · 0 e ( c = 0 . 9 9 5，在甲醇内）。 例27:以類似例2所述方式，可製成3- {Ν-〔1(R) -( 3，4-二氛苯基）乙基〕胺基} _2(S)-羥基-丙基-(環 己基甲基）次膦酸•盥酸，熔點184-186° 。 例28:以類似例21所述方式，可製成3- {N-〔 1- (3-氛 -4-碘-苯基）乙基〕胺基}-2(S)-羥基-丙基-(環己基甲 基）次膝酸•鹽酸；"H-NMR (CD3 0D)：£i =8.04 ( 1H , d)， 7.71 (1H, d)， 7.20 (1H， dd)， 4.45 (1H, q)， 4.23 ( 1 H , in) , 3 . 2 5 - 3 . 0 7 ( 1 H , d d ) , 3 . 0 5 - 2 . 8 0 ( 1 H , dd) , 2.10-1.58 (12fl, m) , 1.5 6 - 0.9 9 ( 6 H , d). 例29:以類似例21所述方式，可製成3- {N-〔 1- (3 -氛 -4-碘-苯基）乙基〕胺基} _2(S)-羥基-丙基-(苄基） 經濟部十央標準局3工消費合作社印焚 -次膦酸•鹽酸，熔點1 9 8 - 2 1 0° 。 例30:以類似例21所述方式，可製成3-{Ν-〔1-(3-氛 -4-碘-苯基）乙基〕胺基}丙基-(琢己基甲基）-次膝 -27 - 本紙張尺yi適用中《因家丨f準 (CNS)甲!峴格m〇 X 297公；！f ) Λ 6 Β6 經濟部中央標準局S工消費"作社印製 五、發明説明（27 ) 酸，熔點 184-186° 。 例3 1 :將1 0毫升水和0 . 2 4克L i Ο Η加入2 . 0 5克3 - { Ν -〔 l(S)-(3, 4, 5 -三甲氣基苯基）乙基〕胺基} -2(S)- 羥基-丙基-(节基）-次鸫酸乙酯溶於4毫升水之液中 ，此混合物加熱回液一夜，將其時透明之液冷至室溫， 用113?04調適至PH 7,減壓下蒸濃至乾，使蒸發殘物 在熱甲醇内成漿髏並過濾，蒸濃濾液後，留下泡沫髏， 自異丙醇中結晶後，産生熔點為2 0 4 - 2 0 6。之3-{N-〔 l(S)-(3, 4, 5-三甲氣基苯基）乙基〕胺基）-2(S)- 羥基-丙基-(苄基）次勝酸，[α]ϊ=-35.2±1.2° (c = 0.812,在甲醇内）β 始料可依下述製之： 1-(3, 4, 5-三甲氣基苯基）乙胺之扁桃酸鹽自乙醇 中之结晶及自由鹼之釋出而産生在對映結構上純1(S)-(3, 4, 5-三甲氣基苯基）乙胺，其可與3-氛-2(R)-羥 基-丙基-(苄基）-次勝酸乙酯依類似例2所述方式反 應》 例32:將0.254克iiiOH及6毫升水加入2.26克3-〔（<-( 3, 4 -二氛苄基）胺基〕-2(S) -羥基-丙基（二乙氣基甲 基）次勝酸乙酯溶於3毫升乙醇之液，此混合物在6 0° 下攪拌2 4小時，讓這混合物冷至室溫，用Η 3 P 0 4水溶 液調適至Ρ Η 7 ,蒸濃至乾，使蒸發殘物在熱甲醇内形成 -28 - (請tw1T背而之注意私項再塡寫本頁) Ί —装· 訂. 本紙張凡戍適用中阀阀孓彳？準（CNS>甲.丨現格（2丨0 X 297公货） A 6 B6
經^部中央標準局W工消t合作社印S-R 五、發明説明（28 ) 漿 體並過 濾 > 將濾液蒸濃至 乾， 玻 璃 狀殘物令溶 於 少置 乙 醇内， 用 鹽 酸乙醇液將PH值調 適 至 PH 1， 除去 溶 劑， 令 自乙腈 中 結 晶， 産生3-〔 N-( 3 , 4 -二 氮 苄基） 胺基 3 -2 ( S )-翔 基 -丙 基（ 二乙氣基甲基） 次 勝 酸；[ a ]20 = -1 0 8 ± 1 .7 0 (C = 0.59 5 in i e t h an ο 1 )； 1 Η -NHR ( CD B 〇D) ； <y =7.7 6 (1 Η , m ), 7.61 (1H , m )， 7 . 4 5 (1 Η , m ), 4 . 4 7 ( 1 Η 9 d) ,4 .29 (1H , IB ), 4 . 2 0 (2 Η , m), 3 . 80 (2Η, m), 3 .6 9 (2Η , ffl ) , 3 .25 (1 Η, dd), 3.02 ( 1H , d , d) , 2 • 04 (1Η ,d d ) , 1 . 8 7 ( 1 H » d, d) ;1.2 0 (6H , 始料例如可依下述製之： 在Ar下搜拌，將133毫升三甲基-氮代甲矽烷滴加至 227克二乙氣基甲基次勝酸乙酯溶於1500毫升乙醚和145 毫升三乙胺之液内（1小時），反應微，放熱，形成白 色沉澱，反應混合物在室溫下攪拌20小時，在Ar下過濾 ，蒸礙至乾，將63克（R)-表氣醇加入遣留之油髏内，當 放熱反應消失，此混合物在70°下加熱24小時，繼冷至 室溫，以CH2C12稀釋，水洗，分離出有機相，在 Na 2 S0 4上乾燥，蒸濃，蒸發殘物令溶於200毫升1%乙 酸甲醇液内，室溫T攪拌2 4小時，再蒸濃至乾，蒸發殘 物在矽嘐上層析以被純化，遂産生3 -氛- 2(R) -羥基-丙 基-(二乙氣基甲基）次膝酸乙酯成無色油體者；
[a jfo=-l6.0± 1.2° (c = 0.86 在 CHC13 内）；iH-NMR -29 - 本紙张尺茂適用中阀a家桴準（CNS>甲Ή見格（2U) X 297公釐〉 , -------„----Γ ^------裝------tr (請tril-ΛτίΜ而之注念麥項再填寫本頁) 五、發明説明（29 ) Λ6 R6 經濟部中央櫺準局員工消f合作社印於 (C D 3 ；C 1 3 ) ：δ * = 4.70 (1H d， C Η P ), 4 .3 4 ( 1 Η , m , CHO ) 9 4 . 2 0 (1 Η y πι , CH 2 ：0P) I 3.87 ( 2 Η > m , C Η 2 〇 Ρ ) i 3 . 87 ( 2 Η , πι , C Η 2 〇 C), 3 . 6 0 ( 2 Η 9 d , C H 2 :C 1 ), 2 . 3 1 -1 .9 6 (2Η, in * CH 2 P), 1 . 3 5 ( 3 Η > t , CH a 丨） ，1 · 28 (6H , t ,2 χ CH 3 )0 將 7 . 2克3 -氣- 2 (R) _羥基- 丙基- (二乙氣基甲基） 次 勝 酸 乙 酯、 3 . 6克 Ηϋη ig鹼 和 6 . 5克 3 9 4-二氮 苄 胺溶 於 2 0 毫 升 無 水乙 醇 之 液加 熱回 流 4天， 將 這混合 物 蒸瀑 至 乾 t 殘 物 使分 配 在 CH a Cl 2 和 Η 2 0之 間 ,分離 出 有機 相 > 在 N a 2 SO 4 上 乾 燥， 蒸濃 9 在矽膠 上 層析以 純 化， 産 生 3 - C N - (3, 4 -二氛苄基） 胺基〕- 2 ( s)-羥基- 丙基 ( 二 乙 氣 甲 基） 次 膦 酸乙 酯成 微 黃油髏 者 t 1 H- NMR ( CD a C 1 3 /D 2 〇 )： (5=7. 4 3 (1H， ID , 苯基） » 7 . 39 ( 1H , 坩， 苯基） ,7 . 15 (1Η , m , 苯基） 9 4.70 ( 1H, s , CHP ),4 .2 0 (3H , IH , CH0 + CH 2 0P ),3.8 3 (2H , m 9 CH 2 0〇 , 3 .7 0 (4H, m , CH 2苯基 + CH 2 〇C) » 2.65 ( 2 Η » m , C Η 2 N )， 2 .20- 1.71 ( 2 H , m , CH 2 P), 1 .40- 1 . 2 6 (6H , 0 ,3 χ CH 3 )〇 例 3 3 ： 以類 似 例 2所 述方 式 ,可製 成 3 - { N - C 1-( 4 - 氣 -3 -确- 苯基 ) 乙 基〕 胺基 } -2 (S)- 羥 基-丙基 (二乙氣 甲 基 ) 次膝 酸 ； 1 H- N M R (C D 3 0 D ) ： =8 .1 0 (1 Η , d ) 7 . 58 ( 2 Η , ΠΙ ) 1 4.45 -4.1 8 (3 H , m ), 3.85 (4 H , m ), 2 . 9 8 ( 2 Η , AB 2 ,d) , 2 . 10 -1.52 (5 Η , ra ). _ 30 _ 木纸張尺7t適W t阀國家桴準（CNS)甲4現恪（2丨(）X 2(J7 乂'紱） ------------l·---r'------裝------tr (請先閱-'--'!背而之注-多項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（） 例34 :將0 . 2克L i Ο Η和4毫升水加入1 . 1克3 -胺基-2 ( S )- 羥基-丙基-(環己-3-烯基）次膦酸乙酯溶於4毫升乙 醇之液中，此混合物被熱至60°及被攪拌20小時，然後 讓此混合物冷至室溫，用Η 3 Ρ 0 4水溶液調適至ρ Η 7 , 蒸濃至乾，令溶於甲酵/水中，過濾，除去溶劑後，留 下一泡沫醱，自乙酵/甲酵内結晶後，産生3 -氛基- (2S )-羥基-丙基-(琛己-3-烯基）次瞵酸成白色晶體者， 熔點 2 2 1 - 2 2 5 β 。 始料例如可依下述製之： 在Ar下，將溶於600毫升四氫呋喃内之8.7克NaH(99!U 冷至15·，將75克1, 1-二乙氣基乙基次瞵酸乙酯溶於 100¾升四氳呋喃之液在一小時中加入其内，保持反應 溫度在25 °C以下，所成之懸浮液在室溫下攪拌2小時， 谢將57.2克溴甲基琛己-3-烯溶於100毫升無水四氳呋喃 之液在30分鐘内加入其中，此混合物加熱回流24小時， 豳冷至〇β ,加入1〇毫升水，除去溶劑，殘物令溶於 CH2C12中，水洗二次，在Na2S04上乾燥，蒸濃至乾 並蒸豳，逋留之1，1-二乙氣基-乙基-(琛己-3-烯）次 膝酸乙酯溶於内含10%體積乙酵之300毫升CH2 Cl2 中 ，置於室溫下24小時，除去溶劑及蒸餾，遂産生環己_ 3-烯基甲基次瞵酸乙酯，MP-NMR (CDC13): ί=37·1 (S) 〇 "31 β 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐） 82.3. 40.000 ---------------一--------裝------.订----^丨線 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)
2134GS Λ6 B6 經濟部中央標準局Μ工消費合作社印焚 五、發明説明（33) 將10.6克三甲基-氛化甲矽烷加入16.8克環己-3-播基 -甲基-次瞵酸乙酯和9.9克三乙胺溶於120毫升四氬呋喃 之液内，此混合物在室溫下攪拌24小時_，這混合物通[在 Ar下過濾，蒸蠹至乾，將9.1克（R>-表氛酵和m克無水 ZnCl2加入所逋油髓内，放熱反應開始，俟反，應消失後 ，此混合物在8(TC下攢拌16小時，冷埴反應混合物至室 溫，以CH2CI2稀釋及以水洗之，分離出有機相，在 NazSO4上乾燥，蒸濃至乾，逋留之無色油體使溶於内 含1¾體積冰醋酸之250毫升CH3OH中，置於室溫下24小 時，除去溶劑及使殘物在矽膠上靥析，遂産生3_氣-2(S) -羥基-丙基-(琛己-3-烯基）次勝酸乙酯；= +10.0±1.2 (c=0.84,在 CHC13 内）。 將2.0克3 -氣- 2(S) -翔基-丙基-(環己.-3 -嫌基）-次 瞵酸乙酯溶於40毫升乙酵之液置入熱壓器内，在壓力下 引入10.0克氨，此混合物放置在室溫下72小時，蒸濃至 乾，在矽膠上層析，於0。下和以乙酸乙酯/乙醚攪拌 ，吸濾，産生3-氛.基- 2(S)-羥基-丙基-(琛己-3-烯基 )-次膦酸乙酯，[ατ]^=-5·2±0.9 (c=l.〇7,在 C Η 3 OH内）0 例35:以類似例34所述方式，可製成3-胺基-2(S>-羥基g -丙基-(4-«怒基）次膝酸•鹽酸，熔黏158-162。。 例36:以類似例34所述方式，可製成3-胺基-2<S)-羥基 -丙基-(4 -甲基苄基）-次瞵酸.鹽酸，熔黏174_176。。 -32 _ 本紙Λ尺戍適用中國阁表彳？準（CNS) lp 4現格（21U X 297公货） (^!fe.ly.;T背而之注.ft私項再填寫本頁) 裝. 訂· Λ6 經濟部中央標毕局員工消费合作社印5权 五、發明説明（34) 例 37 以: 類似 例34所述方式， 可製成3 - -胺基-2(S)-羥基 _丙基- (· 4-甲 氣恣基）- 次膦i 酸，熔點167-169° 〇 例 38 ί 各 含200毫克 3- { N- [1 -(3, 4-二 «苯基） 乙 基〕 胺 基 } -2 (S) -羥基 -丙基（環己甲基） 次隣酸或其 鹽例 如 鹽 酸 鹽 可依下述 製之 ： 組 成 物 _L 1 〇 , ooofla Η綻 ) 有 效 成 分 2 0 0 0 · 0克 乳 糖 5 0 0 . 0克 馬 鈴 m 澱 粉 3 5 2 . 0克 明 膠 8 . 0克 滑 石 6 0 . 0克 硬 脂 酸 m 1 0 · 0克 S i 〇 2 (高度 分散） 2 0 . 0克 乙 酵 適童 使 有 效 成分與乳 糖和 292克馬鈐薯澱粉混合， 此 混合 物 為 明 膠 乙酵液潤 濕後 述篩 造粒，乾 燥後，將 餘留之馬 鈴 薯 澱 粉 、硬脂酸 鎂、 滑石 、SiO 2混入，將這混 合物 壓 成 各 重 2 95 .〇毫克及内含2 00 . 0毫克 有效成分 之片錠， 若屬所希，此等片綻可供以均分凹痕俥適合較細劑量施 用例 克 毫 0 0 4 含 各
， 3 /1-- 1 rL- N 基 乙 \»/ 基 苯 氰二 (琦先閲-背而之注意莽項再填寫本页) 丨裝· 訂· 基 甲 己 環 基 丙 之 製 述 下 依 可 錠 片 基膜 羥塗 )-之 (S鹽 -2酸 } 鹽 基其 胺如 例 鹽 其 或 酸 瞵 次 I 3 本紙張尺斤通用中阀困家甲Ο見格（2丨Ο X 297公货） Λ 6 Β6 經濟部中央標準局3工消費合作社印¾ 五、發明説明（35) 成 」- 10 0 0 丨俩 ψ 勝 Η 綻 ) 有 效 成 分 4 0 0 . 0 克 乳 糖 1 0 0 . 0 克 玉 米 m 粉 7 0 . 0 克 滑 石 8 . 5 克 硬 脂 酸 m 1 . 5 克 羥 丙 基 甲 基 纖 雒 素 2 . 36克 蟲 膠 0 . 64克 水 適 量 CH 2 C1 2 適 童 使 有 效 成 分 、 乳 糖 和 4 0 克 玉 米 澱 粉 混 合 在 一 起 > 用 15 克 玉 米 澱 粉 和 水 ( 加 熱 ) 製 成 之 漿 液 濕 潤 並 造 粒 » 將 此 等 顆 粒 乾 燥 9 加 入 餘 留 之 玉 米 澱 粉 Ν 滑 石 及 硬 脂 酸 鈣 並 與 顆 粒 混 合 f 將 這 混 合 物 壓 成 片 錠 ( 毫 克 ) > 其 隨 後 塗 以 羥 丙 基 甲 基 继 維 素 和 蟲 膠 溶 於 CH 2 C 1 2 之 液 此 塗 膜 片 錠 最 後 重 量 • 580毫克。 例 46 1 ： 内 含 500毫 •克 ；有 效 成 分 例 如 3- { Ν- ίΐ ，（3， 4- •二 氯 苯 基 ) 乙 基 3 胺 基 } -2 (S)- 羥 基 -丙基 (環己基甲基） 次 瞵 酸 或 其 鹽 例 如 鹽 酸 鹽 之 硬 明- 膠 膠 囊 可 依 下 述 製 之 ： 成 ( 1 000 脑 瞬 1 ) 有 效 成 分 5 0 0 . 〇克 乳 糖 φ 2 50 . 〇克 徹 晶 m 維 素 3 0 . 0克 •裝- 訂. 本纸張尺Λ適用'丨，内闲家彳.？苹（cns)甲.1現格cnu X 297公兌） 2l34i»c Λ 6 Β6 五、發明説明（36) 硫酸月桂酯納 2 . 0克 硬脂酸鎂 8 . 0克 經由0.2微米網孔之篩將硫酸月桂酯鈉加入凍乾之有 效成分内，使此兩種成分密切混合，先由0.6微米網寬 之筛加入乳糖，繼由0.7微米網寛之篩加入徹晶纖維素 ，此混合物然後再密切混合10分鐘，最後，經由0.8微 米網寬之篩加入硬脂酸鎂，攢拌又3分鐘後，將7 9 0毫 克量之所成調合物充入適當大小之硬明膠膠囊内》 例41:内含3-{Ν-[1-(3, 4-二氰苯基）乙基〕胺基）-2(S)-羥基-丙基（環己甲基）次勝酸或其鹽例如鹽酸鹽 之5¾注射液或輸注液可依下述製之： 甜成 MQOO或400佃安哀5、 有效成分 1 2 5 · 0克 N a C 1 2 2 . 5克 磷酸鹽缓衝液（PH=7_4) 300.0克 去礦物之水 加至 25 00 .0毫升 使有效成分和NaCl溶於1000毫升水中，經由撤過濾器 過濾，加入缓衝液，用水使混合液達2500毫升，製單位 劑型時，將1.Q毫升或2.5毫升量倒入玻璃安瓿内，其分 別含有50毫克或125毫克有效成分。 ------------f——-------裝------tr f請也ιϊι,ίΐ背而之注念—項再項寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印焚 本紙張尺茂適用十阀阀家標苹（〇\S>甲.U見格（2U> X 2i)7公缝） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 2134C2 A6 __ _B6_ 五、發明説明（） 蕖理實例 1.抗籣癎活性之活臁實驗：對籲瘸症患鼠“尖峰腦波” 薄放之抑制作用 方法：GABAb頡頡《I的作用，是以雄性之Wistar鼠（ 300-400克；Strasbourg)來做测試。同族第16或Γ7代 的老鼠群中，取用顯示“尖峰腦波”薄放（邸癲 瘸a>者，及完全不（〇%)顏示“尖峰臞波”釋放 (控制组）者來做测試。埴些老B餹以水及食物任其 取食，並以12/12小時之循琛予以光亮/黑暗。將其 以戊巴比妥（40¾克/公斤；腹膜内注射）麻醉並以 兩钿對稱的方式植入4支不銹網霣棰（兩支於額面皮 質，兩支於頂#皮霣）。在施以此手術後不超遇一遇 的時間内，老鼠用來做實驗。 造瑳老鼠暫住在Plexiglass籠中（Γ7Χ17Χ28厘本 :每籠一鼠），可自由活動，接箸在毎次到一新琛境 適應15分鏟後，記錄其臞霣波圈（EEG) 20分鐽（參考遇 期）。如是則可得.到特定測試糸列之參考線。然後將 GABAb頡頌劑施蕖，再記錄其腦霣波圔，遇期為120 到180分鐘。在谊段期間，逭些老鼠需經常予以觀察並 以軽鳙进免其瞌睡。 測試安排：将拥試化合物溶於0.9X之氛化納溶液中， 且腹膜内注射之劑置為25,50,100及200毫克/公斤。 -36- 本紙張尺縻適用中® S京櫧準（CNS>甲4规诶（2丨0 X M7公瞀> ------------------------裝------ΤΓ------線 (請先Μ讀背面之注意事項再塡寫本頁) 幺13伽: A6 _B6_ 五、發明説明（） 或可替換為將測試化合物溶於聚乙烯甘酵，諸如商名 為Tween 80者，（2滴/10毫升之測試化合物懸浮液 溶於0.9X氱化銪溶液中；該懸浮液利用超音波在40° 之下均質化10分鐘，注射置為2毫升/公斤）腹腔注 射，或利用胃管施蕖。溶解有困難之拥試化合物，可 方便使之溶於二甲基亞颯（容積不超遇10%)及0.9X «化納溶液之混合溶掖中，或使之溶於45X羥丙基-卢-環糊精水溶液中。毎隻鼠以任意之次序施以各劑 量。兩次施藥時間需間隔至少5天。記錄6隻鼠在20 分鐘之週期内其“尖峰腦波”持缅釋放時間结和之平 均值。 數據之評估 •每20分鐘遇期所記錄之腦電波圔，均做尖峰腦波持 鑛釋放時閹（以秒計）结和之量度。利用有两族群（ 弗利特曼氏試驗；Friedaan test)之非變數差異分析 ，來對施藥輿參考遇期作比較。唯當控制與施藥組於 弗利特曼氏試驗中有重大差異時，該二组則利用威爾 寇克森試驗（Wilcoxon test)進行比較。随劑量而減之 “尖峰腰波”釋放顯示於下表中。 (請先閱讀背面之注意事項再f本頁) _r .丨裝 訂- 丨線. 經濟部中央標準局8工消費合作杜印$ -37，_ 本紙張尺縻谪用中网网亥樣聿（CNS) Ψ 4 WiA X ?<)7 V»、 21340^ A6 B6 五、發明説明（ 基酸 苯膝 基次 氧)-甲基 三甲 5-基 4 己 3,琛 yfv /|\ I I S)基 10丙 -—· I N-基-{羥 爾理 0 期1020406080100120188340 克 毫 分 0050508020100502050 ο 33333^333 斤公 ooooooooo ^ 0952^^^^25 23322221Ζ 如240250200160§110110140200 US10020020080--60605050120250 } 射 基注 胺内 20030020080S100250 <請先閲$面之注意事項再塡寫本頁) 由這些數據可知3-{卜[1(5>-(3,4,5-三甲氧基苯基）乙 基]胺基}-2 (S)-羥基-丙基-(琛己基甲基）-次*1酸，當 其以25*克/公斤之低劑量腹腔注射施藥60分鐽後， 顯示強烈而可信之抗籲瘸作用。 2.努爾塔比克（Nootropic)活性之活《實驗：於測試前後 各狀況之延缓被動性迺避試驗（單一試驗之改良）3-{卜[1〔多）-(3,4,5-三甲氣基苯基>乙基]胺基}-2(5)-翔 基-丙基-(環己基甲基）-次膝酸之口服施藥劑量為0.3 ,3.0及30毫克/公斤，對於老鼠於澍試前後之狀況 ，均顯示高度重要之活性。 -38 - 訂. 線- 經濟部中央標準局KR工消費合作社印製 本紙锒尺垮丨A用中W两宏樣淮（rNS、甲4 «1欠Ο丨ί> Y ?07 4、接、 «*> 7 40 ΠΠΠ
Claims (3)
- A7 B7 C7 D7 申請專利範圍 在、 第81 109 25 5號「新穎胺烷膝酸及其an專利案 U2年8月修正） 1.式I化合物或其鹽 O R j 〇 HO、II I /R2 :p—ch2-ch-ch2-n、r3 R· (I). (請先閲讀背面之注意事項再埸寫本貝) 經濟邾中央標準居貝工消費合作社印製 式中 a) R為丁基、Ri為氫、R2為3, 4-二氣竿基、1-( 4-氣苯基）乙基或1-(3, 4-二氯）苯乙基及R3為 氫. b) R為二乙氣基甲基、Ri為氫及R2為2, 6-或3, 5 -二氰苄基、毗啶-3-基甲基、1-(4-甲氣基苯基） 乙基、1- ( 4-氰-3-碘-苯基）乙基或1- ( 3-« -4-碘-苯基）乙基，或Ri為羥基、R2為3, 4-二氯 苄基或1-(4-氯-3-碘-苯基）乙基及R3為氫， c) R為琛己基甲基、Ri為氫及R2為3, 5-二«苄基 、喹啉-4-基甲基或1- (3, 4, 5-三甲氣基苯基） 乙基，或Ri為羥基及R2為3, 4-二甲基苄基、3 .4-甲拢二氣基苄基、1-( 3, 4-二氣苯基）乙基 -39- ^134^ ^134^ 經濟部中央標準房R工消費合作社印製 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 、：I- ( 3-氣-4-碘-苯基）乙基、\- ( 4-氮-3-碘-苯基）乙基、1- (2, 4-二甲氣基苯基）乙基、1 -(2, 5-二甲氣基）苯基乙基、1-(2, 6-二甲 氣基苯基）乙基、1- (3, 4-二甲氣基苯基）乙基 、1- (3, 4-甲撐二氣基苯基）乙基、1- (3, 5-二甲«基苯基）乙基或1-(3, 4，5-三甲氣基） 苯乙基及R3為氫，或R為琛己基甲基、IU為氫 、R2為4-氛苄基及R3為甲基， d) R為琛己-3-烯基甲基、Ri為（sk羥基、R2為 1(S) - (3, 4-二氮苯基）乙基及R3為氫， e) R為苄基、Ri為羥基、R2為ct-琢丙基-3，4-二 氰苄基、3, 4, 5-三甲氣基苄基、1-(3,5-二甲 «基苯基）乙基、1- (3, 4-二氯苯基）乙基、 1-(3-氯-4-碘-苯華）乙基、1- (2, 4-二甲氣基 苯基）乙基、1-(2, 5-二甲氧基苯基）乙基、1 -(2, 6-二甲氣基苯基）乙基、1- (3, 4-二甲氡 基苯基）乙基、1- (3, 4-甲搛二«基苯基）乙基 或1- (3, 4, 5-三甲氣基苯基 > 乙基及R3為氳， f) R為4-氣苄基、4-甲基苄基、4-甲氣基苄基與！^ 、卩2和Rs為氮。 2.根據申請專利範圔第1項之式I化合物或其鹽，其中 R為環己基甲基或苄基，Ri為羥基，R2為1-(2, 4 _ 4 0 _ -------------—JLII-------裝-------玎---Γ-線 (請先閲讀背面之注意事項再«寫本頁) 21340^ A7 B7 C7 D7 «濟部中夹標準屬員工消費合作社印《 I 一 六、申請專利範团 -二甲«基苯基）乙基，卜（2, 5_二甲氣基苯基）乙 基、1- (2，6-二甲氣基苯基）乙基，1- (3, 4_二甲 氧基苯基）乙基、1-( 3, 4-甲撐二氣基苯基）乙基 、：I- (3，5-二甲氣基-苯基）乙基或(3, 4, 5-三 甲氧基）苯乙基及113為氳。 3. 根據申請專利範圍第1項之式〗化合物或其鹽•其中 R為璟己基甲基或苄基，Ri為羥基· 為1-(3, 4 5-二甲氣基苯基）乙基及R3為氫。 4. 根據申請專利範圔第1-3項中任一者之化合物，其中 Ri為羥基及磺原子撝有羥基，在存有時，1- (3, 4 —氣-» 3_氛_4_确4_氣-3 -明2, 4_二甲氣基_ ,2, 5-二甲氧基2, 4-二甲氣基3, 4-二甲i 基-· 3, 5-二甲氣基3, 4, 5-三甲氧基-及3，4-甲撐二«基-苯基）乙基、α-琛丙基-4, 4-二氮-苄 基及1-(3, 4-二氣苯基）丙基之ct硪原子具有（S)構 型，！U , R2和R3悉如在毎一情況下之界定。 5.3- { N- C 1- (3, 4, 5-三甲氧基苯基）乙基〕胺基） -2(S)-羥基-丙基_(琛己基甲基）次麟酸或其鹽。 6.3- { N-〔 1 (S) - ( 3, 4, 5-三甲氣基苯基）乙基〕胺 基} -2(S)-羥基-丙基-(琛己基甲基）次转酸或其鹽 N-〔l-(3, 4-甲撐二氣基苯基）乙基〕胺基} (請先«ίτΐρ面之注意事項再ί^本頁> -裝. 訂_ 線· -41* A7 B7 C7 D7 經濟部中央樣準局R工消费合作社印f 六、申請專利範固 2(S)-羥基-丙基-(苄基）-次鹈酸或其鹽。 8.3- {Η-〔1-(3, 4-二甲氧基苯基）乙基]胺基} -2 (S>-羥基-丙基-(苄基）-次聆酸或其發。 9.3- { H- C 1- ( 3, 4-二甲«基苯基）乙基〕胺基} -2 (S)-羥基-丙基-(琛己基甲基 >-次膝酸或其鹽。 10. 3-{Η-〔1-(3· 4-甲鰌二氧基苯基）乙基〕胺基 } -2(S)-羥基-丙基-(琛己基甲基〉-次膝酸或其鹽。 11. 3-[H-(3, 4-甲撐二氣基苯基）按基]-2(S)-羥 基-丙基-(琛己基甲基 > -次膦酸或其鹽。 12. 3-{H-〔l(S)-(3, 4, 5·三甲 «基苯基）乙基〕 胺基} -2(S)-羥基-丙基-(苄基）-次膝酸或其發。 13. 根據申鯖専利範圔第1項之化合物，傈擇自於 3-(3,5-二氰苄胺基）丙基（二乙氧基甲基）次瞵酸； 3-{Η-[1-(3, 4-二氛苯基）乙基〕胺基} -2(S)-羥基-丙基（琛己基甲基）次膝酸； '3- Γ N- (2. 6-二氛苄基）&基〕丙基-(二乙氣基 甲基）次膝酸或其鹽； 3-〔H-(毗啶-3-基甲基）胺基〕丙基-(二乙氣基 甲基）次膝酸L ^/3-{«-〔1-(4-甲氣基苯基）乙基〕胺基）丙基_ (二乙氣基甲基）-次瞵酸； Λ-3-[Ν- (3, 4, 5 -三甲氣基平基）胺基〕~2(S) -經 -42- (請先閱面之注意項再填寫本頁) --裝· 訂. 本纸張又度遴用中BB家標準（CNS)甲4规格（210 X 297 «着>A7 B7 C7 _ D7_ 六、申請專利範团 基-丙基-(苄基）-次除酸； 、3-{Ν-〔1-(3, 4-二氰苯基）乙基]胺基}-2 (S) -羥基-丙基-(苄基）-次菘酸； 3- { N-1- (3, 4-二氛苯基）乙基〕胺基} -2 (S)-羥基-丙基-(琛己-3-烯基甲基）-次膝酸； 3-〔 （3, 5-二氯苄基）胺基〕-丙基-(琛己基甲 基）-次瞵酸； 3-〔N-(唼啉-4-基）甲胺基〕-丙基-(琛己基甲 基）-次膦酸； 3-〔H-(4-氛苄基）-N-甲基-胺基〕-丙基-(琢己 基甲基）-次瞵酸； 3-〔 N- ( 3, 4-氯苄基）胺基〕-丙基-(丁基）-次 膝酸； 3-{Ν-〔1-(4-氯苯基）乙基]胺基}-丙基-(丁基 )-次膝酸或其鹽； 3- { N- C 1- ( 3, 4-二氰苯基）乙基]胺基}丙基-( 丁基）-次膦酸或其鹽； 3-{Ν-〔1-(3-氛-4-碘-苯基）乙基〕胺基} -2(S) -羥基-丙基-(琛己基甲基）-次K酸； 3-{H-〔l-(4-氯-3-碘-苯基）乙基〕胺基）-2(S) -羥基-丙基（琛己基甲基）-次膝酸； 3-(Ν-〔1-(4-氯-3-碘-苯基）乙基〕胺基}-丙 --------------i --------裝------.玎---^ —線 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央櫟準局貝工消费合作社印製 -43- 嫿濟部t喪標準爲R工消费合作社印製 A7 B7 C7 _D7_ 六、申請專利範園 基-(二乙«基甲基）-次畤酸；1 3- { N-〔 1 (S) - ( 3, 4-二氯苯基）乙基〕胺基）-2(S)-羥基-丙基（琛己基甲基）-次膝酸： 3- { H-〔 1 (S) - ( 3, 4-二氯苯基）乙基〕胺基}-2(R)-羥基-丙基（琛己基甲基）-次菘酸； 3- { H- C 1 (R) - ( 3. 4-二氛苯基）乙基〕胺基）-2(R)-羥基-丙基-(琛己基甲基）-次膝酸； 3- { H- C 1(R)- ( 3, 4-二氦苯基）乙基〕胺基}-2(S)-羥基-丙基-(琛己基甲基）-次瞵酸； 3- { H-〔 1- ( 3-氛-4-碘-苯基）乙基〕胺基} -2(S) -羥基-丙基-(苄基）-次膝酸； /3-(1〔1-(3-氛-4-碘-苯基）乙基〕胺基}丙基 -(二乙氣基甲基）-次瞵酸； 3- { N- C 1- (3, 4, 5-三甲«基苯基）乙基〕胺基 )丙基-(琛己基甲基）-次膦酸； 3- { N- C 1- ( 3, 4-二氛苯基）乙基〕胺基}-2(S) -羥基-丙基-(琛己基甲基）-次膝酸； 3 - { N - C 1 - ( 3 , 5-二甲氣基苯基）乙基〕胺基}-2(S)-羥基-丙基-(苄基）次膝酸； 3- { N-〔 1 (S) - ( 3, 4, 5-三甲氣基苯基）乙基〕 胺基}丙基-(琿己基甲基）-次膝酸；
- 3- C N- ( 3, 4-二氯-a -環丙基-苄基）胺基〕_2(S) _ 4 4 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) —裝_ 訂· •線· 女惠田由POW金搜值ίΓΝς、田/!拥故ΟΐΛ V 907 Λ、你、 經濟部中*標準局貝工消費合作社印製 Λ7 B7 C7 _ D7 六、申請專利範团 -羥基-丙基-(苄基）-次膦酸； 3- { N- c 1 (R) - (3, 4-二氮苯基）乙基]胺基}-2 (S)-翔基-丙基-(〒基）-次應酸；
- 3- C H- ( 3, 4-二甲基苄基P胺基〕-2 (S)-羥基-丙 基-(琛己基甲基）-次膝酸； 3- { K- C 1- ( 2, 5-二甲氣基苯基）乙基〕胺基}-2(S)-羥基-丙基-(苄基）-次胲酸； 3- { H- C 1- ( 2, 6-二甲氣基苯基）乙基〕胺基}-2(S)-羥基-丙基-(苄基）-次瞵酸； 3- { N- C 1- ( 3, 4-甲拢二氣基苯基）乙基〕胺基 )-2(S)-羥基-丙基-(苄基）-次ϋ酸； 3- { Η- C 1- ( 3, 4-二甲氣基苯基）乙基〕胺基}-2(S)-羥基-丙基-(苄基）-次膝酸； 3- { N- C 1- ( 2, 4-二甲氣基苯基）乙基〕胺基}-2(S)-羥基-丙基-(苄基）-次鸦酸； 3- { N- C 1- ( 2. 5-二甲氣基苯基）乙基〕胺基}-2(S)-羥基-丙基-(琛己基甲基）-次畴酸； 3- { N- C 1- ( 2, 6-二甲氣基苯基）乙基〕胺基}-2(S)-羥基-丙基-(琢己基甲基）-次睇酸； 3- { H- C 1- ( 3, 4-二甲氣基苯基）乙基]胺基}-2(S)-羥基-丙基-(琢己基甲基）-次瞵酸； 3- { H- C 1- ( 2, 4-二甲氣基苯基）乙基]胺基} -2 (請先Η讀背面之注意事項再«寫本頁) -裝. 訂. •線· ΟA7 B7 C7 D7 穴、申請專利範团 (S>-羥基-丙基·（琛己基甲基）-次膦酸； 3-{Ν-〔ι-(2, 4-甲拢二氣基苯基）乙基]胺基）-2 (S>-羥基-丙基_(琛己基甲基）-次膦酸； 3-[N- (3, 4-甲撐二氧基芊基）胺基〕_2m-羥 基-丙基-(琢己基甲基）-次睇酸； 3-(H-〔l(S)-(3, 4, 5-三甲氣基苯基）乙基〕 胺基} -2(S))羥基-丙基-(苄基）-次鱗酸： 3-〔H-(3, 4-二氦笮基）胺基〕-2(S)_羥基-丙基 _(二乙氧基甲基）次瞵酸； 3-氨基-2(S)-羥基-丙基-(琛己-3-烯基）-次K酸； 3-氨基-2(S)-羥基-丙基-(4-氣苄基）_次瞬酸； 3-®基-2(S)-羥基-丙基-(4-甲基苄基）_次除酸 :或 3-镔基-2(S)-羥基-丙基-(4-甲氣基苄基）_次睇 酸或彼等之鹽。 14. 3-{N-U-(3, 5-二甲氧基苯基）乙基〕胺基）-2(S>-羥基-丙基-(琢己基甲基）-次磷酸及其鹽。 15. —種用於治療“癲癎小發作w型及大腦不全症候群 顧瘸症之翳藥組成物.其包含申請専利範圍第1〜14 項中任一者化合物及慣用之路藥賦形劑和載醱者。 -46- ,-------------< —-----裝------.玎—,4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 «濟部中央標準居R工消费合作社印製 C7 _D7_ 六、申請專利範園 16.—種製備式I化合物或其鹽之方法 HO、S /R2 —ch2-ch-ch2-< (I), R 、 式中 a) R為丁基、Ri為氫、R2為3, 4-二氯苄基、1-( 4-氯苯基）乙基或1-(3, 4-二氮）苯乙基及R3為 氫， b) R為二乙氣基甲基、Ri為氳及R2為2, 6-或3, 5 -二氣苄基、毗啶-3-基甲基、1- ( 4-甲«基苯基） 乙基、1- ( 4-氯-3-碘-苯基）乙基或1- ( 3-氯- 4-碘-苯基）乙基，或Ri為羥基、R2為3, 4-二氯 苄基或1- (4-氣-3-碘-苯基）乙基及R3為氫， c) R為琛己基甲基、Ri為氳及R2為3^5-二氯苄基 、晻啉-4-基甲基或1- (3，4，5-三甲氣基苯基） 乙基，或Rt為羥基及R2為3, 4-二甲基苄基、3 ,4-甲»二氣基苄基、1-(3, 4-二氣苯基）乙基 、1- ( 3-氯-4-碘-苯基）乙基、1- ( 4-氯-3-碘-苯基）乙基、1- ( 2, 4-二甲氣基苯基）乙基、1 -(2, 5-二甲氣基）苯基乙基、1_(2, 6-二甲 -47- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) J .裝. 訂, •線· 士胡13R令持饱 〇 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 氣基苯基）乙基、1-(3, 4-二甲氣基苯基）乙基 、：I- (3, 4-甲撐二«基苯基）乙基、1- (3, 5-二甲氧基苯基）乙基或1- (3, 4, 5-三甲氣基） 苯乙基及R3為氫，或R為琛己基甲基、Ri為氫 、R2為4-氯苄基及R3為甲基， d) R為琢己-3-烯基甲基、Ri為。）-羥基、Ra為 1(S) -(3, 4-二氛苯基）乙基及R3為氫， e) R為苄基、h為羥基、R2為〇(_琛丙基-3, 4-二 氛苄基、3, 4, 5-三甲«基苄基、1- (3, 5-二甲 氣基笨基）乙基、1- (3, 4-二氰苯基）乙基、 1-(3 -氣-4-明-苯華）乙基、1_ (2，4-二甲氣基 苯基）乙基、1- (2, 5-二甲氣基苯基）乙基、1 •(2, '6-二甲氣基苯基）乙基、1- (3, 4-二甲氣 基苯基）乙基、1- (3, 4-甲撐二«基苯基）乙基 或1- (3, 4, 5-三甲氣基苯基）乙基及R3為氫， f) R為4-氱苄基、4-甲基苄基、4-甲氣基苄基與 R 2和R 3為氫， 法包含：在式I化合物或其鹽中 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂· .線· tt濟部中央標準局Λ工消费合作社印製 一 R6〇、？ ?5 /〇2 、P - CHr CH- CH2- NR 、Re (ID, 48- A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 其内RS為氳或保護之羥基，Re為羥基保護基· Re 為R3基或按基之保護基· 和R3悉如界定者，藉 以氫置換羥基保護之Re而釋出羥基，迪當時，移去 胺基保護之基Re ,又適當時，從被保護之羥基Ra 中釋出羥基1U ,若屬所希，將所得之化合物轉變為 不同之式I化合物，将本法所得之異構醴混合物分 離為其成分並離析出較佳之異構髓及/或將本法所 得之自由化合物轉變為鹽或将本法所得之鹽轉變為 對隳之自由化合物。 ---------------J--------裝------#---J -線 (請先聞讀背面之注项再f本頁) 經濟部中央螵準局員工消费合作社印製 49 太紙Λ<唐·^ 明辛ϋΐ窀橒聿(CNS^ ψ ίί>10 V 907 '
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH340491 | 1991-11-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW213466B true TW213466B (zh) | 1993-09-21 |
Family
ID=4255259
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW081109255A TW213466B (zh) | 1991-11-21 | 1992-11-19 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5376684A (zh) |
| EP (2) | EP0767174A1 (zh) |
| JP (1) | JPH05247069A (zh) |
| KR (1) | KR930010047A (zh) |
| AU (2) | AU662938B2 (zh) |
| CA (1) | CA2083307A1 (zh) |
| FI (1) | FI925243A (zh) |
| IL (1) | IL103808A0 (zh) |
| MX (1) | MX9206702A (zh) |
| NO (4) | NO924479L (zh) |
| NZ (1) | NZ245185A (zh) |
| PH (1) | PH30097A (zh) |
| TW (1) | TW213466B (zh) |
| ZA (1) | ZA928979B (zh) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL114631A (en) * | 1990-06-22 | 1998-12-06 | Novartis Ag | Anti-epileptic preparations containing antagonists of BABAG |
| EP0767174A1 (de) * | 1991-11-21 | 1997-04-09 | Ciba-Geigy Ag | Neue Aminoalkanphosphinsäuren und ihre Salze |
| AU662404B2 (en) * | 1992-05-08 | 1995-08-31 | Novartis Ag | Novel N-aralkyl- and N-heteroaralkyl-aminoalkanephosphinic acids |
| WO1997011953A1 (en) * | 1995-09-28 | 1997-04-03 | Novartis Ag | Novel hydroxylated and alkoxylated n- and/or p-aralkylphosphinic acid derivatives |
| AU744189B2 (en) * | 1997-06-23 | 2002-02-14 | Neuro Therapeutics Limited | Neurologically-active compounds |
| DE10014127A1 (de) * | 2000-03-22 | 2001-10-18 | Hassan Jomaa | Verwendung von phosphororganischen Verbindungen zur Behandlung von Infektionen |
| US6462084B1 (en) | 2001-05-14 | 2002-10-08 | Brookhaven Science Associates, Llc | Treatment for obsessive-compulsive disorder (OCD) and OCD-related disorders using GVG |
| AR045794A1 (es) * | 2003-09-23 | 2005-11-16 | Aventis Pharma Inc | Procedimiento para preparar derivados de acido 3- amino-2- hidroxipropilfosfinico |
| GB0327186D0 (en) * | 2003-11-21 | 2003-12-24 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7494985B2 (en) * | 2004-11-03 | 2009-02-24 | Xenoport, Inc. | Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis, and use |
| US7566738B2 (en) * | 2004-11-03 | 2009-07-28 | Xenoport, Inc. | Acyloxyalkyl carbamate prodrugs of sulfinic acids, methods of synthesis, and use |
| CA2597408A1 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted propane phosphinic acid esters |
| WO2008033572A1 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Xenoport, Inc. | Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis and use |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2440239A1 (de) * | 1974-08-22 | 1976-03-04 | Hoechst Ag | Innere ammoniumsalze von phosphinsaeuren |
| EP0093081B1 (de) * | 1982-04-23 | 1986-03-19 | Ciba-Geigy Ag | Herbizide und pflanzenwuchsregulierende Mittel |
| US4536355A (en) * | 1982-10-08 | 1985-08-20 | Zoecon Corporation | Phenoxyphenylaminoalkylphosphinates useful in weed control |
| US5243062A (en) * | 1984-10-12 | 1993-09-07 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted propane-phosphonous acid compounds |
| GB8425872D0 (en) * | 1984-10-12 | 1984-11-21 | Ciba Geigy Ag | Chemical compounds |
| DK704488D0 (da) * | 1988-12-19 | 1988-12-19 | Novo Industri As | Nye n-substituerede azaheterocykliske carboxylsyrer |
| GB8728483D0 (en) * | 1987-12-04 | 1988-01-13 | Ciba Geigy Ag | Chemical compounds |
| US5300679A (en) * | 1987-12-04 | 1994-04-05 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted propane-phosphinic acid compounds |
| US5190933A (en) * | 1987-12-04 | 1993-03-02 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted propane-phosphinic acid compounds |
| DK270488D0 (da) * | 1988-05-18 | 1988-05-18 | Novo Industri As | Hidtil ukendte o-substituerede ketoximer |
| GB8820266D0 (en) * | 1988-08-26 | 1988-09-28 | Smith Kline French Lab | Compounds |
| GB8911017D0 (en) * | 1989-05-13 | 1989-06-28 | Ciba Geigy Ag | Substituted aminoalkylphosphinic acids |
| US5281747A (en) * | 1989-05-13 | 1994-01-25 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted aminoalkylphosphinic acids |
| US5190934A (en) * | 1989-06-03 | 1993-03-02 | Ciba-Geigy Corporation | P-subsituted propane-phosphinic acid compounds |
| GB8912814D0 (en) * | 1989-06-03 | 1989-07-19 | Ciba Geigy Ag | P-substituted propane-phospinic acid compounds |
| IL114631A (en) * | 1990-06-22 | 1998-12-06 | Novartis Ag | Anti-epileptic preparations containing antagonists of BABAG |
| EP0767174A1 (de) * | 1991-11-21 | 1997-04-09 | Ciba-Geigy Ag | Neue Aminoalkanphosphinsäuren und ihre Salze |
| AU662404B2 (en) * | 1992-05-08 | 1995-08-31 | Novartis Ag | Novel N-aralkyl- and N-heteroaralkyl-aminoalkanephosphinic acids |
-
1992
- 1992-11-12 EP EP96118735A patent/EP0767174A1/de not_active Withdrawn
- 1992-11-12 EP EP19920810879 patent/EP0543780A3/de not_active Ceased
- 1992-11-18 FI FI925243A patent/FI925243A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-11-19 AU AU28504/92A patent/AU662938B2/en not_active Ceased
- 1992-11-19 US US07/979,513 patent/US5376684A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-19 CA CA002083307A patent/CA2083307A1/en not_active Abandoned
- 1992-11-19 MX MX9206702A patent/MX9206702A/es not_active Application Discontinuation
- 1992-11-19 JP JP4310082A patent/JPH05247069A/ja active Pending
- 1992-11-19 IL IL103808A patent/IL103808A0/xx unknown
- 1992-11-19 TW TW081109255A patent/TW213466B/zh active
- 1992-11-19 NZ NZ245185A patent/NZ245185A/en unknown
- 1992-11-20 PH PH45301A patent/PH30097A/en unknown
- 1992-11-20 ZA ZA928979A patent/ZA928979B/xx unknown
- 1992-11-20 NO NO92924479A patent/NO924479L/no unknown
- 1992-11-21 KR KR1019920021950A patent/KR930010047A/ko not_active Application Discontinuation
-
1994
- 1994-09-16 US US08/308,040 patent/US5500418A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-12-14 AU AU40456/95A patent/AU4045695A/en not_active Abandoned
-
1997
- 1997-09-08 NO NO974117A patent/NO974117D0/no unknown
- 1997-09-08 NO NO974115A patent/NO974115D0/no unknown
- 1997-09-08 NO NO974116A patent/NO974116D0/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU4045695A (en) | 1996-04-26 |
| JPH05247069A (ja) | 1993-09-24 |
| NO974117L (no) | 1993-05-24 |
| US5500418A (en) | 1996-03-19 |
| EP0543780A2 (de) | 1993-05-26 |
| FI925243A (fi) | 1993-05-22 |
| AU2850492A (en) | 1993-05-27 |
| KR930010047A (ko) | 1993-06-21 |
| NO974116L (no) | 1993-05-24 |
| EP0767174A1 (de) | 1997-04-09 |
| NZ245185A (en) | 1995-04-27 |
| US5376684A (en) | 1994-12-27 |
| NO974115D0 (no) | 1997-09-08 |
| CA2083307A1 (en) | 1993-05-22 |
| ZA928979B (en) | 1994-04-15 |
| AU662938B2 (en) | 1995-09-21 |
| NO924479D0 (no) | 1992-11-20 |
| NO974115L (no) | 1993-05-24 |
| FI925243A0 (fi) | 1992-11-18 |
| NO974117D0 (no) | 1997-09-08 |
| EP0543780A3 (en) | 1993-09-01 |
| PH30097A (en) | 1996-12-27 |
| MX9206702A (es) | 1994-06-30 |
| NO974116D0 (no) | 1997-09-08 |
| NO924479L (no) | 1993-05-24 |
| IL103808A0 (en) | 1993-04-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW213466B (zh) | ||
| US9896444B2 (en) | Benzamide derivatives for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1 | |
| AU2013261127B2 (en) | Benzamide derivatives for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1 | |
| US9278981B2 (en) | Compounds and compositions for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1 | |
| TW204342B (zh) | ||
| TW450953B (en) | Glycoprotein IIb/IIIa antagonists | |
| NO302476B1 (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av aralifatiske N-substituerte aminoalkanfosfinsyrer | |
| NO854045L (no) | Substituerte propan-fosfonsyre forbindelser. | |
| TW301655B (zh) | ||
| JPH07508288A (ja) | 抗発作治療用のｇａｂａ及びｌ−グルタミン酸類縁体 | |
| SI8310672A8 (en) | Process for the production of cis-4-fenil-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamine derivates. | |
| HRP20030156A2 (en) | Polyarylcarboxamides useful as lipid lowering agents | |
| HUE032761T2 (en) | Process for the preparation of piperazinyl and diazepanylbenzamide derivatives | |
| MX2011005096A (es) | Derivados de azaquinolinona y usos de los mismos. | |
| TW397831B (en) | The anti-platelet-agglutination hexahydrogenated pyridine and its derivatives | |
| HU230055B1 (hu) | Nem-imidazol ariloxi-alkil-aminok | |
| TW200845998A (en) | Heterocyclic compounds useful in treating diseases and conditions | |
| IE57054B1 (en) | Amino-substituted pyridazine derivatives | |
| CN110248935A (zh) | 用于治疗疼痛和疼痛相关病症的含氮二环衍生物 | |
| PT91439A (pt) | Processo para a preparacao de agentes anti-arritmicos piridilicos ou imidazolilicos | |
| IL220299A (en) | Ligands for the neuronal nicotinic acetylcholine α4ß2 receptor | |
| CN100494182C (zh) | 肿瘤坏死α因子信号的调节因子 | |
| PT94014B (pt) | Processo para a preparacao de acidos aminoalquilfosfinicos substituidos | |
| US20200138964A1 (en) | Tertiary amine compound or imine compound-polymer conjugate and production method therefor | |
| CN102695697A (zh) | 特别地用于医学用途的新型多功能肽酶抑制剂 |