PT91439A

PT91439A - Processo para a preparacao de agentes anti-arritmicos piridilicos ou imidazolilicos

Info

Publication number: PT91439A
Application number: PT91439A
Authority: PT
Inventors: Peter Edward Cross; Roger Peter Dickinson
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1988-08-13
Filing date: 1989-08-11
Publication date: 1990-03-08
Also published as: DK394489A; FI893808A; DK394489D0; JPH0283369A; US5057528A; EP0359389A1; GB8819307D0; US4968704A; IE892581L; FI893808A0

Description

Este invento relaciona-se com agentes anii-arritmicos úteis no tratamento de arritmias cardíacas»

Qs compostos do inventa prolongam a duração da acção potencial no músculo cardíaco e no tecido de condução, e desse modo aumentam o período refractàrio em relação a estímulos prematuros» Assim, estes compostos pertencem à Classe III de agentes antiaarítmicos de acorda com a classificação de Vauçrnan Williams <Antiarrhythmic Action, E» li» Vaughan Williams,, Academíc Press5 19S0). São eficazes nas aurículas, ventrículos e tecida de condução tanto in vitro como ín vivo sendo desse modo úteis para a prevenção s tratamento de uma ampla -série de arritmias- ventriculares s supraventriculares incluindo a fibrilhação auricular e ventricular» Devido ao facto de não alterarem a velocidade á qual os impulsos são conduzidos, eles apresentam menor propensão do que as drogas correntes (a maior parte da Classe I) para precipitar ou agravar arritmias, e também produzem menos efeitos neurológicos secundários»

Alguns dos compostos também apresentam actividade inotrópica positiva e desse modo são particularmente benéficos em doentes com função de bombeamento cardíaco comprometida» 0 invento proporciona agentes anti-arritmicos com as f ó rmu1as s —

R

---(IA)

X-(CH ) —/^W-Het ' \_/

---(IB) e seus sais rarmacêuticamence acextave U ou N- C C—C,, a 1 q u i 1 o) ξι 4

em que X R é C,~C„ alquilo? . 1 _ *2 * * H~ ê K"aO?NH- ou R~UONH“5 •·)ώ em que R’” é C,-C , alquilo, C_-C. tacuitativsÍnsnte por ϊ ou 2 =íufa= uuiís l-s;—,, ^ecu-a um seis; seleccionatío independentemente de entre -NH_ DP 1 P5 "4 alquilo, ou (b) 2—imidasoli1c facu 1 tativamente por i ou. * *STLX tin * grupos Lfh d 1 ϋ U i. 1 U í lo-sl quilo ou K"'R ‘N- ·_ .4 em que R“ e R sao cada um □ I cdS independentemente seleccionados de entre H Sr c t -c, alquilai • x 4 "Het" é ou í a 5 2~, 3— ou 4- piridi 1 o s u b s t i t. u i dos 2 ρ n é 2, -i ou 4? (5 p 3 1. ou. 2, Os grupos r_ ramificada„

De preferencia o qrupo C.| ~0„ alquilo é meti los J J. *r

De preferência, R é CH-SO.-NH- =, De preferência, "Hat” é 2~- 3- ser tacuitativamen qu 4—piridilo que pode S Ll D 3 tl l Ll X Π L -3 3 C -5v O <5. LU!*· deles seleccionatío independentemente de entre —ΝΗ.-^ e C, --Li, alquilo.

Com a maior preferência, “Het" ê 4-piridiio, a oart:u **4 OS prsttír®m.ia5 m é β OU 1. De preferência, n é 2 ·,· Os* ρ r e f e r ® n c i a, p é 2» Os sais farmac?uti camente aceitáveis dOS CUiHpOSsti as ( j @ (1B) i π c 1 uem sais de adiçSo ds ácido f ds ácidos que formam sais nâ'o tóxicos isj.5 como O' eto , bromohidreto, iodohidreto, sulf ato ou b.iss sais fosfato ou fosfato de hidrogénio, acetato, malesto, fumarato, lactato, tartrato, citrato, qluconato, bsnsaato, metanossu 1 fona~ to, bensenossulfonato e g-toluenossulfonato..

Alguns dOs <_O!iiμOStu, μΟΓ exemplo aqueles em que R1 «és R^SO^NH- -, podem tambésTi formar sais, part i c uIa rmente sais de me tial terroso alcalino s de metal a1calin o» Os exemplos in c1uem os ΪΖ5· Tr T w de sódio e de potássio»

Lompostos xndiviouais pamcmarments preterxDos s-ao M—l4~CM -Meti1-W ~C2~ CNn-metil-MK-r4-piridi1lamino)etillamino)fe-ni1Imetanossulfonamida e N—C4-(Ll-<4—Piridil)piperidin-4—ilImetoxi)fsnill—metanossulfonam— ida, juntamente cocn seus sais farniacêuticamente aceitáveis.

Os compostos com a fórmula CIA) ou iIB> proporcionados pelo invento podem ser preparados pelos métodos que se seouemt — C1) D® pr s f e rn c i a, os compos Los lOiíí a 1 Ο ΓUltX 1 3. í Λ Pi ) uLk CIB), fc=-m que * "Het lí é piridilo ou piridilo : substit uidc* por C.;-i 1 Cã a 1quilo, e X, R _ 1 , R rt m, n e ρ sao tal como foram de finldos para as T Ο Γ íTcL-i 1 a. ‘3 CIA) e CIB), slo preparados a partir ds intermediários com a ΐ òrmu1as~ ou

X-(CHJ -N 2 n

R

Het (HA) --- (IIB) v -^3" x'(CH2> "r^j‘Hec a*» qu n 4_ π é piridil o ou piridila su bs t. i tu i d a por C*-Cn alquilo X Ή Í37 Λ j R 5 íTi 5 Π S5 O SÃO tal coma foram definidos ciS Tí3í~HHJ. 3.-ÃS { ϊ A.) e . ( ΣΒ) .

Os coi apostos com a fórmula (IA) ou (IB>, eíi ϊ que "Het% v o» Λ g híj m n e p são tal como foram definidos para as fórmulas (I IA) Q (IIB) s Rx é a > K ’ SO.-,ΝΗ- 'cífíi qUe H é LI ^ ”C _ 8.1U U. i 1Q f. C_'~U_j LiC 1.081 Quilo OU K”H"N“? tíSS QI.U3 R" é H ou C--Calquilo e é- C,-Ca alquilo, podem ser prepara— X [ m. * ! * V? alquilo ou òn 1 co com a ΐ òrmu i. DU CDiTi um cio rstD cl τη das fazendo reagir um composto com a fórmula CÍ1A> ou (IIB) com um ha. 1 e to de su 11on s. Ic> com a tórsnu í a \ C ^ · cicloalquilolSO^íCl ou Sr)? um anidrido su alquilo ou C-ç—C— cic 1 oal quilo ISO.-. ).-,i sulf amoilo com a fórmula R"R fNSO_Cl H em que R~ é H ou C„ — C , λ ·* i 4 alquilo e R-1 é C1 -C^ alquilo, na presença de um aceitador de áciao apropriado, por exemplo trietilamina ou piridina» A rsscçso .ipxcâfiien te a uma tempera tura variando cíiTr b X £?Π T- & num so1ven te orgânico ap* sto de metileno» De prsfsrincis, exempio realizada usando piridina tanto como solvente como aceitador de ácido à temperatura ambiente; b) HoNS0,,NH-, podem ser preparados fazendo reagir um composto com a fórmula (IIAÍ ou <IltO com sulfamida a até, e de preferencia à, temperatura de refluxo num solvente orgânico apropriado, por εκειηρίο, 1,4-dioxanoif c) R^CONH-,

V em que R“ é alquilo ou C-r-C-y cícloalquilo, podem ser preparados anilando um composto com a fórmula (11A) ou CI1B) com ou um haleto ácido com a fórmula (C.--C., alau.ilo ou C_r--C_ ciclo™ i ** ‘ o / alquilo)CG(Cl ou Br) ou com um anidrido ácido com a fórmula C!IC,---C^ alquilo ou 0--0^. cicloalquilojCOí^O,, Quando se utiliza um haleto ácido a rsacçsD é tipicamente realizada a uma. temperatura variando entre ®*C e a temperatura ambiente num solvente orgânico apropriado, por exemplo cloreto de meti leno,, e na presença de um aceitador de ácido apropriado, por exemplo tristilamina ou piridina» A reacçSo pode também ser realizada usando piridina tanto como solvente como aceitador ácido» Quando se utiliza um anidrido ácido a reacçso é- tipicamente realizada a até à temperatura de refluxo, de preferência a 1°C, num solvente orgânico apropriadaments compatível, por exemplo um ácido carboxílico com a fórmula (0¾-C^ alquilo ou cic 1 oalqui 1 o)G00H5 d) H2NCQNH-, podem ser preparados fazendo reagir um composto com a fórmula (Ilftí ou (IIB) com cianato de sódio ou de potássio s até à, e da preferência à temperatura de refluxo em condiçSes acidicas, ρεϊΓ exemple em ácido acético aquosos ÍCi-C4 alquiDNHCONH-, podem ser preparados fazendo reagir ura composto com a fórmula <11A> ou ÍIIB) com um isociansto de C_—c _ alquilo» A reacção é de preferência realizada a temperatura ambiente num solvente orgânico apropriado,; por exemplo dimsti 1 formamida, embora se necessário possam ser utilizadas temperaturas elevadas a fim da acelerar o ritmo da reacçSo»

QU f) (C,-C4 alquil),NCQNH~ podem ser preparados fazendo reagir um composto com a fórmula ΠΙΑ) ou CXIB) com um composto com a fórmula CC^-C^ alquil)^MCOCl» A reacçiio é tipicamente realizada a uma temperatura variando entre €»°C e a temperatura de refluxo num solvente orgânico apropriada, por exemplo cloreto de metileno, e na presença de um aceitador de ácido apropriado, por exemplo trietilamina ou piridina» (2) Os compostos com a fórmula (1A> ou < IB) = em que "Het", X, R, R% ffl5 n e p slo tal como foram definidos para as fórmulas CIA) e < 18) j. podem ser preparados a partir de intermediários com a fórmulas—

R

(IIIA)

QU

X-(CH„) 2 m

ÍVr5 (IIΙΒ) 0 fu i QUÍ:: X :j R« lTl? n e p sSo tal for ~!TlU i 8.5 ( 1h) 0 ( ,, e n e uu H ou

N·' (0) (CrC4 alkyl)r (N°2)t em que q s 0 ou 15 som-s de r s t ser i r í5 0 ou e i. e i ou :om a conaiçao na

Lis C G ffí p D 3 Í_ G 3 COssi cã. fóriru 1 a. (IA) ou (1fc>) 5 em que X, H,j í ^ n e ρ são tal como foi rafií definidos para as fórmulas CIA) s IB) e HHet" áiS a) píridilí D ou piridilo sub-s t X ViUiifjD ímf' podem ser Γ* 0 a Cf 2. d Q 'Ξ Ί’ a si sn d 0 xr* -_uT; CDiTlpasb Fi ( 1 * IH J OU ι 1 1 I I q 0ÍD que R” è Hf; com uma na fórmula

a τ i...; r" Hí lã j. a. Li X Π í„tJsí! a.

Hal <C1-C4 alquilo)k O (Ti «J4 al!J é halo5 < de orefer‘ê ncia Cl ou , Brs e k é 0, 1 ou 2= A ["* e a c ci á i j é tipic anten ts t · t f t-fct ii./ a a atés e de prefsrsn c xa. s, cempe— ratura de refluxo num so1yente orqânico apropriado s por exsffíp 1 o n-butanol GU. aiCDOl SíTiíIícd» e na prese nçs ds um -âcez tiãtcfor de ácido apropriados por exemplo carbonato de sódio ou i bicarbonato O w o B X O íj b) piridilo substituído por —«mH.- e fstultativaments por C., —C - alquilo» oodem ss r prsoa^ados por redução de s im com dos™ l *i ^ ^ * =. to com a fórmula (ΣΙΙΑ) ou < I ϊ ϊ B 5 sm que R'~ é (C^-C^ alquilo) «“Vt em que q, r t . ,(0) , . . , c sao cai οφαιο roram c-etiruaos por métodos convencionais* sara as fornsiAias ; preferência., a i £ i j. A > e < 111B; redução & res.ixzs.as. por nioroçjenação catalítica usando uns cataii· 'όιϊ—ϊtp-: api -~j]_·s riado 5 por exsmp1o paládio sobre carbono, à temper __Λ.. . ϊζ·. t.Li a ambiente e num solvente orqani · co inerte apropr iado. por síiíplo etas xol ?

ou c) 2-imida2o 1 i 1 o ou Z- •imidasp lilo »IA btoti tu x d o po Γ C.,-C„ alquilo, pode ser prepa radc J Cl partir de i luti composto com a i. *? *=ζ ΤόΓίπυ. 1 a i I i J.A) ou ( i i Itíí 5 em que pr é H; ds rdo com o esquema que se segue apropriado i ou £ _ \

I fc.SQU.efi]

(IIIC) |· (C^-C^ alquilo )NCS -—« ™ or "HCNS" r1—V '

RI // X-(CHJ -N-C 2 n \

S NHR6 (IVA) r7q

3Q UtSíBâ

2'm ' "PNH(IIID)

(C1-C4 alquilo )NCS"HCNS"

NHR '-’ (IVB) \_/ \

R7Q

são cada em que K~! é H dlí Ci; -~C„ alquilo,, R' ê U..—ai qui 1 oP s R' cada um deles independentemente H ou C^-C» alquilo,, sendo 1 &Í " ' -1 R " C ?-CR, alquilo ou sendo os dois grupos R" reunidos para formar uma cadeia C^-C^. alauileno, e Q é de oreferênc ia Halo ide ώ C» * preferência iodo)5 íC.,-C^ a 1 quiI)S0,_-s

S03-; A P: p com a condição de não mais de dois de entre R'“ ? R" e R' na fórmula (ΪΟ e CIE) serem C., ~C^ alquilo» •

No primeiro passo? um composto com a fórmula (ΪΙΣΟ ou < IΣID> é ou Ca) feito reagir com um isotiocianato de C1 --CR alquila num solvente orgânico apropriado» por exemplo metanol ou diclorometano, mais ou menos à temperatura ambiente para dar origem a carbotioamida ÍIVA) ou (IVB), em que R° é CR---C* alquilo, ou ib) feito reagir com u?n sal tiocianaiopor exemplo tiocianto de amónio,, sódio ou potássio,, em condições acidicas para dar origem a uma carbotiamida em que R& é H„ A carbotioamida é então S-alquilada,, de preferencia utilizando um baleto de C.-C^ alquilo ide preferência um iodsto) ou ura composta com a fórmula

(C^-C^ alquiDSO^R (/ Vs03R7 ou CH3 (/ ^-S03R7. 15 -

U derivada S-alquilo ívA) ou. CVB) pode então convertido num imitiazole oor dois· métodos- diferentes.

No primeiro método, α derivado S-alquila é feita reagir com o aos tal (VI), oor exemplo aquecendo a de ó©~í3©°C s de :-ferê'ncia sob refluxo num solvente orgânica / X. . como Diritiins)

Uns; para formar guanidina é então aquecida em ácida clorídrico aquoso, e de preferencia sob no produto CIO ou CIE), apropriado uai quanidina intermediária, A A ... por exemplo acx da ítíuko, para a

No segundo método, o derivado S—alquilo é convertido no imidazale CID) ou ÍIF) por reacçãa com propargilamina num solv te orgânico apropriado, por exemplo piridina, e típicamente temperatura vari andα refluxo. entre asor da orefer§‘ncia uma ξ.π b

Qs intermediários ou ÍI1IB) requeridos para a :uui δ:=· fórmulas» CIlA) , (II.B) , preparação dos compostos do com a fórmula (IA) ou íi.y> podem ser preparado se sequem s — i 111A í invento todos que (1 ) u ~> .1. i« termediários com as fórmulas (II Fi) e (li ΰ), em que "Het", V Λ lí R, m, n e p são tal como for así prévi amen te definidos par â SB f òriRUlãS \ i 1 H 5 e podem ser preparados oor fns?io ds técnica s convencionais, ρο r e x em ρ1o tal como foram ei η* Ξί cr. r x n .¾ Η- n (¾ h- t*“. _ _ r* r èf DcU·” açoes 1 a 4 da secção de Pr •eparaçSes, tal :omo é resumido pelo esquema que se seques- HX(CH-) N ^ 2 n \

Het

ou HX-(CH-) N-Het Z m \ f i ‘'“Λ"

J

i A b W (VIIA)

R O,*

X-(CH9)nN

Het

Y (VIIB) V V Hal, aceitador de ácido/base

0oN

,Ν-/ V- X- í cv

Redução (por exemplo hidrogenação catalítica)

V

Composto (IIA) ou (IIB) em que sHa 1" é halo, de prsfsrinc: tr

Cl

Usf Íliãttfriâlis de pa r L i d a a) com as fó rmulas ( VI IA > 0 ( V IIB) sj 0ji; que X é 0, e Q£ ,.,r :to UUb cosi a fώribu I a CvlI H ) em L|Ll e X é N— ícr a Iquilo) BíTí r© Ί" ζ «prcio grupo O («A I O Jt* •3. lqu.il α ê idfn t ICO ao selecci .απ« ida R na i-òrmula íilA ) 5 pod em 5-Θ Y~ pr epa radcs par “ iTí0 i. o de t :ácn £ J- cas convencionais? por exemplo tal como foi descrito nas Prepara ções 1 a 4 da secção das Preparações?

X

OU 1- i U s COiS! as fórmulas (VIlA) a (VIIB), ε íir que X é M-CC,- «Η.Γ* *~*/ί l alq ui la) =i podem s sr preparados por t.êcn icss convencionais da ^CDí rdo com o esquema C|t.l0 30 30C|IA0m

,R H0(CHJ Ν' z η '

OU •Het

HO-(CH-) -/^p^N-HecV_V (VIIC) (VIID)

Introdução de um grupo separável "Y‘

V Y-(CHj N z n. ou Y-(CH2)m -/°¾ n -Het

Het (VIIIA) (VIIIB) (CrC4

V

Composto (VIIA) ou (VIIB) em que y é um grupo separável apropriado, por foniloxi ou halo,, ds preferfncia Cl ou Br, ?xsrnp1o metansssu1 —

Num processo típico, um grupo separável apropriado "YM ê introduzido num composto cosi a fórmula CvlIC) ou C VI ID> (preparado ds acordo com a parte (a) por métodos convencionais, por exemplo cloreto ou brometo ds tionilo, ou cloreto de metanessul-fonilo ou anidrido metanessulfónico na presença da um aceitador de acxdos, para dar origem a um composto com a fórmula (VIIIA) ou que pode ser reagido com uma (C.j— €1Λ alquil )amina por meio (VIIIB) ds técnicas convencionais (por exemplo usando um excesso da 2-1Θ vazas da amina num solvente inerte5 se necessário num “recipiente de pressão" apropriada) para dar origem a um composto com a fórmula CVIIA) ou íVIIB>. (2) Os intermediários com as fórmulas CUIA) s UIIBK em que X, R, R"f m,= n e p s-Io tal como foram préviamente definidos para as fórmulas CUIA) e CUIB) e FU è Hs podem ser preparados por meio de técnicas convencionais, por exemplo tal como foi descrito na Preparação 5 da secção de Preparações, tal como έ resumido no esquema que se segues-

« R N-eT-X-CCH^^-N^ ou 02N-/ 7— X- (CH,) m -/°¾ N- Z .(αΗ2)π-Νχ (IXA) 2 m (IXB) V %

Redução (por exemplo Zn/H+ou Sn/H+) '/ X_(CH2)n"Nv ou (XA) r% X-(CHJ Z m (X3)

X-(CH„) -N

V

Derivatização do grupo amino primário

V ou

Remoção do grupo protector "Z" (por exemplo hidrogenação catalítica) 'X (/ v— X-(CH-) -NH ou

L n X-(CH,) l m

(IIIC) (IIID)

ΐπ’ϊίϊ υϋ.Ε X U Cú QrOpG p I* Q tZQ r 3 pO I”' OKSmplO ΟΟϊ ι Z X 1 OH Xt-ai' DQRÍIo C5i taen z11o„ A derivatizaçSo de um composto com a fórmula C XA) oi ÍXB) poda ser realizada per processos convencionais semelhante* aos descritos anterior-mente no Método 1 para a preparação do* compostos com as fórmulas (IA) e (1.85 „

Os materiais de partida Φ n í» n.c=. IXA) 3 íam que V ώ ( Ji —π ci Z qLíX x 5 n 0hí C4 alqui lo é idfntico ao se 1 ecc x on a d o s j J podem ser preparados por meio de jor e Kempl 0 tal como á desdr X t D Π 8. S0C Ç ão :ular ta. i como π a Irs oa rsç -so C=J« a) com as fórmulas ÍIXA) e ílXtí), em que C‘.OíflpO5tlDS CDíTe 3. f oCIFfL: X -5 que d referido grupo n-5 rôrmuia \ i. i íh) 5 de OU b) com as fór mulas í ·? %? Λ 1 K 1 AH t \ e i IX a Iqui lo> , podem ssr prep arados por mexo 1-5 ds ac 0 ri CQiTí D esquema que se segue«

ou (XIA) HO-(CH-) -C^Vn-Z (XIB) W-(CH ) -n; 2 n '

Introdução de um grupo separável "W1 v/ ou y-(CHj _^(αΐ2?ΝΝ-Ζ l m \ / (XIIA) (XIIB) aceitador de ácido (C^-C^alquilcNH -o- N09; \/ composto (IXA) ou (IXB)

Oi"? I w \J.iB o ou ben silo e W é um grupo 58 QS. Γ é. VBI B. p Γ Ο p Γ X ado, po ffistar essu1τon i1o xi OU halo (de oT0r*e*nc xs. C i ou Br> . carboni exemplo com a

Num processo típico? um grupo sepaavel apropriado "K” é introduzida num composta com a fórmula (XIA) ou XIB) (preparado de acordo com a parte (a.)) por métodos convencionais, por exemplo tetracloreto de carbono ou tetrabrometo/trifenilfosf inau ou. cloreto de metanessulfonilo ou anidrido metanessulfónico na presença de um acxdo acextaaor^ para dar origem a um composto com a. fórmula (XIIA) ou (5ϊ ϊ 18 > ? que pode ser reagido com uma amina fórmulas-

alcfuilcJIH χ\— pQ!*~ ι ϊ XC-SS CuH venc i .anais5 par ? sxemplo r ia presença de LÃsVs Ã acsitador apropr lado tal como i Ma^CO-, e π um so1vente orgS apropriado,, para dar origem s um C Offi DOS-t0 com a fórmula ( 7 X A ) ( τ y ο) 1 i AW / i Λ í Us intermediários com a fórmula ( IIIA) ou < ϊ ϊI em que * X R, F i \ ,, m ;i n e ρ sao tsi como τ o r -ΰΐίΒ o ç? τ x π i o OS· pa r a as i=r fórmulas ( i 11P ^} s (11 xB) s? é? ^CrC4 alquilo) 0Κ),)„

N J/ (0). em qutó q 5 r e t T.S X como foram préviamente definidos para 35 fór mui as (IIIA) S ( τ IIB) 3 podem ser preparados por reacçSo de um CGHi tposto com a f Ó r 57:= - 1 a i ΙΣΙΑ) ou (I IIB)? em que FT é H? com uma haiopiridina com a fórmulas-

(NO.) alquilo) 2 t r era que nHal" é halo, de preferência Cl ou Br» & q, rei são tal corno foram anteriormente definidos para as fórmulas CíIIft) e (IIIB)» * A reacção é tipicamente realizada na presença de um aceitador de ácida apropriada* por exemplo flaHCO-, e até á ·«!' temperatura de refluxo» da preferencia sob refluxo» num solvente orgânico apropriado» por exemplo n-butanol» A reacção pode também ser realizada usando piridina tanto como solvente como aceitador de ácido» u invento também inclui quaisquer novos intermediários aqui apresentados, tais como os das fórmulas CILA), CIIB), (Illfí) e (IIIB).

Todas as reacções anteriormente referidas são convencionais, e os reagentes e as condições de reacçlo apropriados paira a sua realização s processos para o isolamento dos produtos desejados são bem do conhecimento dos especialistas nesta técnica de acordo com dados bibliográficas anteriores e tendo como referência os Exemplos aqui apresentados»

Os sais farmacêuticamente aceitáveis são rápidamente preparados misturando soluções contendo quantidades equimolares

da base livre e do ácido desejado= Geralmente α sal precipita—se a partir de solução ou é recuperado por evaporação do solvente, A actividade biológica dos compostos do inventa é avaliada medindo o efeito dos compostos sobre o período refractá- rio das aurículas» Neste teste hemiauriculas direitas, da cabaia são montadas num banho contendo solução salina fisiológicas com uma extremidade ligada a um transdutor de força» Os tecidos- s-ão estimulados a Ϊ Hz usando eléctrodos de campo» 0 período refrac- tário eficsz (ERP) ê medido introduzindo estímulos prematuros <S„) após cada ΒΘ estímulo básico CB., ) » O intervalo de acoplamen- 1. to è aumentado gradualmente até 3„ originar reproduzívelmen- te uma reposta propagada, isto é definido como o ERP» 0 composto do teste é então adicionado ao banho e a concentração do composta requerida para aumentar ERP em 25% ê determinada íED„_)» ERP é também medido nos roúculos papilares direitos da cobaia incubados numa solução salina fisiológica» Os músculos são estimulados numa extremidade usando elsctrados bipolares ε o electrogranta propagado é registado na extremidade oposta por meio de um slsctrodo superficial unipolar» ERP é determinado como antsriormente usando a técnica extra-estímulo» 0 tempo de condução è obtido a partir de u?Tí osciloscopio de acumulação digital medindo o intervalo entre o artefacto estimulo e o pico do elsctroqrama Cisto é o tempo requerido para o impulso viajar ao longo do comprimento do músculo)»

Os ERPs auriculares e ventriculares são também medidos em cães anestesiados ou conscientes por meio da técnica de extra-estímulo enquanto que a aurícula ou o ventrículo direito são regulados com uma frequência constante»

Para utilização humana os compostos com as fórmulas CIA) ou íIB) podem ser administrados isoladamente mas deverão

geralmente ser administrados misturadas com um veículo farmacêutico seiaccíonado dependendo da via de administração pretendida e da técnica farmacêutica normalizada*

Podem ser administrados tanto a doentes sofrendo de arritmias como também? profiláticamente? aos predispostos a desenvolver arritmias» Por exemplo? podem ser administrados oralmente sob a forma de comprimidos contendo excipientes tais como amido ou lactose? ou em cápsulas quer isoladamente quer misturados com excipientes? ou sob a forma de elixires ou da suspensões contendo agentes de aromatisação ou de coloração. Podem ser injectados parentéricamente? por exemplo? intravenosa-mente? intramuscularmente ou subcutâneamente» Parai administração oarentérica? são melhor usados sob a forma de uma solução aquosa estéril que pode conter outros solutos? por exemplo? sais ou glucose suficientes para tornar a solução isotónica com o sangue»

Para administração ao homem no tratamento curativo ou profilático das situações cardíacas tais como arritmias ventriculares e supraventriculares? incluindo a fibrilhação auricular e ventricular? considera-se que as dosagens dos compostos do invento irão variar entre 1 e 75 mg por dia? divididas em 4 doses por dia? para um doente adulto médio C7Θ kg)» Assim para um doente adulto típico? os comprimidos ou cápsulas individuais podem conter i a 25 mg do composto activo? nnum veiculo ou excipiente apropriado íarmacêuticamente -aceitável» Pensa-se que as dosagens para administração intravenosa devem variar entre Θ?5 e 1Θ mg por dose simples tal como seja requerido. Uma arritmia cardíaca grave á de preferência tratada por via i.v» a fim de levar a uma rápida conversão ao ritmo normal. Podem ocorrer variações destas dosagens dependendo da peso e da situação do indivíduo a ser tratado o que será determinado pelo médico assistente»

Assim o presente invento proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto com a fórmula (IA) ou £IB)j tal como foi anteriormente definido., ou um seu sal farma-c@uticamen.te aceitável ¥ juntamente com um diluente ou excipiente farmacêuticamente aceitávelG 0 invento também proporciona um método para evitar ou reduzir as arritmias cardíacas num ser humano, qus compreende a. administração ao referido ser humano de uma quantidade eficaz de um composto com a fórmula (IA) ou <IB>? ou de um seu sal farma-cêuticamente aceitável, ou de uma composição farmacêutica tal como foi anteriormente definida* 0 invento proporciona ainda u.m composto com a fórmula (IA) ou \ IB) ou um seu sal farmacêuticamente -aceitável, para utilização como um medicamento, em particular como um agente anti-arrítraico* O invento também proporciona a utilização de um composto com a fórmula (IA) ou (IB), oude um seu sal farmactuticamente aceitável, para a produção de um medicamento para a prevenção ou redução das arritmias cardíacas,

Os Exemplos que se seguem, em que todas as temperaturas-são em °C5 ilustram o inventos-

:Χ!=.Μη Ν'-- L 4 •ΕΝ 3í .i. -L 3 fiteΓ":s- sulfonamida

CH SO Cl, L

V

^ N

CH3SO NH

HOXC1uHuU se C1OrstO de í a gota a uma solução agitada d na)etoKi3benssnamina (ver preparação 1) 1 solução foi agi ss.nao então evaporada = u resiouo τ s a :alizado a diluida da bii τ 11 r r a ç â o lav. para dar of "XQ·^

Análise %h· hncanrrsoD;

Ci p-Hi *U;í ad Cv a l_i residi "banato ds sódio f cditi a g u.=t e cris lo composto dO ti C, : ires c, ! 12 s JÒ « *o.2> tanssBLUtuniiu í 4—L 2— iN-msti1—N—l4-piridi13 ami- n —1 « - 5 jj uj / írrsll piridin a {1© í?!bis?n ta du ran te 1 hora tri turado Cuííí BO 1IAC lido foi Γ B. Q O por a partir d s stsnoi /água 1 6 Çj J s P a 1' „ 134-13 ij *-* a 6 3 ©6 ρ N 5 13, <3B p 5 ? 96 5 M- 13 3 Φ7 „

EXEMPLO 2

Nzl±iil]t f g-nl 1 3 me fcan essu 1 f on am i d a

0 tratamento de N-\4~asiiinofenil -dimeiil~N ·--( 4---pi·-- ridil)—1,2-etanedlamina (Ver PreparaçSo 2) (©,308 g) com cloreto da metansssulfonilo (¢3.,151 g) em piridina (1Θ m 1) de acordo com α método do Εκεορίo 1 deu origem ao composto do titulo, (0,250 g >, p.f. 199“2Θ0Ο (a partir de etanol/água), âQáliseJks- C5 57s41 § H, 6,65? N, 16,76? C, 57,46 = H, 6,63? N? 16,75,

Encontradoss 0^ Na 0S requere s SM" ι l I “f:ino i i ) p.i pena m- 1 í ai! tem

i x. an assa í T on am x a' a.

U tratamento de 4— í4—aminofenoxi )- din •£í \ ver Prepar s.çao d! (0 = 32 3 g) com cloreto í i-5 151 g> em pir idina C1 0 ml) ds acordo com o deu or igoo ao c Offiposto do t itulo3 í0?260 gi par t. X Γ d (5 'C.S.nO I /âgua) =, Aná lis e *8- l-í4-piridil)piper oa mexianess-u-l t on x método do Exemple 1 o

Encontrados% C.j TH.~H-Q-yS requ.

bxefflplo 4 ni 1 3 metanessu 1 f onami— N--C4-(L1-(4~Piridi1)pigeridin—4-i13mete da

CH SO,SH

Tratamento de 4-~l(4—aminofenoxi3- .4-ριπο; dina (ver f^repcli Γ -3. Q ar ) \ sdè7 y) LUHJ cloreto de me tanessu 1 -- Io <05263 g) em piridina (1S ml) de acordo com o método do

Exemplo í < deu or XÇffc?!H ao CuuijJtíS ι,Ο dO titUiO, ( 0 B y Ϊ s p-f 214-215° (a perti r da etan oi} e ΜΠ ã J. X SS ,4, «

Encontradoss C, 6® 3 j£0; h5 òs47p Kl C1 ρΗ.^-.Ν.-υ-ςδ requere s c5 ΕΓΟ p j B H 5 6,413 N EXEMPLO 5

i\|—Hg? t11—M . r i.d i 1) pi oer id in—4— i 1 3 me to κ 1) f επ i 1 j — bU X I *zãíBj

Adicionou—se cloreto de metilsulfamoilo (θ,·5? q) gota a gota. a uma solução agitada de 4-C í 4-aminof enoxi Jmetil 3-1-C4— piri-dil3—piperidina (ver Preparação 4) (®557 S) em piridina (15 ml) e

Foram então acrescentados €5 = -59 g adicionais de cloreto de metil — iS noras sendo então svsporaoa. 0 cesiduo toi divioido em solução de bicar busiatu de sódio s acetato ds atilo» A camada urg-anica ΐοχ separa Qcd Sí {5 camada aquosa foi extraida várias vezes com acet StO rf t ~- atila. As c aíhad as o rq 3 n i cas comum adas foram lavadas com águsp secas (Mrá.-jtíO«) e evaporadas» 0 resíduo sólido foi cristalizado partir de etanol para dar origem ao composto do tituIo? (®?3® g)

Η2Ν

Uma sol uçSo de 4— C (4—ami . Pi O í is η ο κ i )metil3—i—L4—pirid Ρ 3L Υ~ X . d x η a \ v 0 reparação 4) ίθΡ57 g),, an i d rido .acfitxco i 1 »i ácida acético í t ro1) foi aquse ida num feanh ίο de vapor dursn t ilOi1** S.S sendo en tSo svaporsdâ= Q resi dUQ TOX d i sso 1 v ido SiTí ão u. a ml) e a solução foi tornada básica com solu ç S.o de bicarbonato de sódio, 0 sólida foi separado por t*i 1oração ^ i avad o com água5 seca sendo então cromatog-rs.fado sobre gsl de sá. 1 ic 3. fazendo-se a eluição com diclor •orne tano / me t an o 1 (2Θ s1) = As fraeções «tais precoces continham impurezas & o produto puro foi sluido nas

X últimas fr acções. As fracçSes do produto S V -3. p D Γ 3.0 3. S n U m’ V—5 J. õ. O U 1 U 4· 'm } t» m’ !· ΐ7· 1 m Cm {IÍU Íh’ *m> ' dar oriqsm ao C GiTipu£ to do titulo, <@,,34 g), foram l.i r comhinafas e ~ LcUlíJÃ

Encon tradoss CíoHOtN^.0o rsquerss i *? „ 9 A r- N, 7 i ,=

I

EXEMPLO M~ Γ 4~ ΐ C í — < 4-Ami no—2—pi ri d i_ I) plgoridin—4—il J moto;·; i ) f gn i 11 sth3 tanessu I f onamida

foi separ QFÍ y i-3iT; 3C do por filtração e o filtrado foi evaporado par produto í 120 mg);i „ JZ e-\ _.-5.5 Λ Í<J n i n J. »«{ X. À t ia partir de acex LU *3 F* rf (Z* eti lo/ísetanoi) „

Encont radoss C= 57 1 w « y* ' j H f Òh4fcf 5 i N5 14.60? CÍSH24N4°3S ftíQUSrt: S C? 57 3 42 ρ H ? é543 ? l N 3 1 4 3 tíy n Preparações •que se seguem P SíTi Cf ue toa as a· 5 tempera turas são i nd içadas em °C? ilustram a p reparação dos novos mar.ariais gs partida us&t ias nos Exemplos ant s r xdtbs ri PREPARAgÃQ 1

Cl

.OH + CH NH' . HC1

CH

N i CH X) H2> Pd/C^-. (iii) ΗλΝ Δ. .íT^

Μ I CH

N

< i ) 2~r.M--Meti I~N~ (4-piridi 1)aminojstanol

Uma mistura ds clorohidreio de 4-cloropiridina <4?5Φ g);i 2-(<Beiilamina}etanol í2.-,25 a) e bicarbonato ds sódio C755a g) em álcool isoamílico (5Φ ml) foi aquecida sob refluxo durante 7® horas sendo entlo evaporada» 0 resíduo foi extraído várias vezes com acetato de etilo quente e os extractos combinados foram filtrados e evaporados até começar a cristal.ização» A solução foi deixada arrefecer e o sólido foi separado por filtração para dar origem ao composto do titula, <θ.,85 q), p»f» 9@~91°*

Análise,

Encontrados;; C5 ó3517n Hg 8,,02¾ 18s63p C0H^.~,N._,0 requeres 0» 63s13| H-:, 7s95?, N,; 18,,41» A evaporação do filtrado e a cristalização do resíduo s partir ds acetato de etiXo/hexano deram origem a mais ©,33 g do produto puro» N-Meti 1 -2— (4-nitrofenoxi)HM-(4-piridi 1)etanamina

Hidrato de sódio (0.,16 g de uma dispersão a 5®% em óleo mineral) foi adicionado fraccionadamente s uma solução agitada do produto da parte \i> (fc>,45 g) em M5N— dimetilformamida seca (3Θ ml) s a mistura foi agitada a 5®° durante @»3 hora sendo então arrefecida até 5*» Adicionou-se 4-cloronitrobenzeno (Θ,47 g) fraccionadamente s a mistura foi entlo agitada á temperatura ambiente durante 2 horas e evaporada» Adicionou—ss âqua e a mistura foi extraída várias vezes com diclorometano» Os extractos combinados foram secos (Na.-,SQâ) s evaporados para dar origem a um sólido amarelo o qual foi lavado com hexano para remover óleo mineral» 0 sólido foi cromatografado sobre gel de sílica usando diclorometano/metanol íí€>ai) como sluente» As frsccSss do produto foram combinadas s evaporadas para dar origem ao produto puro, (&?6& g) j. p«f» 88-89° ía partir de acetato de etilo/heMano) c C, 61,20; H, 5d59; N, 15,29s C, 6i ,53s H 5;i53p Ns 15,38:,

Análise %s-Encontradoss C14HÍ5 N3°3 requere s <iii> 4-r2-<N-Metil~W-L4-piridi1Jamino)etoxi3bengenamina

Uma solução do produto da parte íii) <Θ35Φ g) em metanol (3Θ ml) foi hidrogenada à temperatura ambiente e sob 3_'5 bar na presença de 5% de paládio sobre carvão (5Θ mg) até a requerida quantidade de hidrogénio ter sido absorvida» 0 catalisador foi separada por filtração e a filtrado foi evaporado para dar origem ao produto, <θ=43 g), p»f» 141-142° (a partir de acetato da etilo/hexano)»

Análise %s- C, 69,05s Hs 7 P 31 ^ ÍM, 17,19; C, 69,11; Η, 7,Θ4ρ N, 17,27.

Encontradoss ci4H17N7í° requeres

Preoar

ão 2 -N.N -dimetil-N — <4—ρiridi 1) 2—etansaiamxna

Uma mistura de clorohidrefco de 4-cloropiridina (15.0 g) p NSN “difísetil —í ?2—etanediamina C22„Θ g) e bicarbonato de sódio <2552® g) em álcool isoamilico (1ΘΘ ml) foi aquecida sob refluxo durante 48 horas sendo então evaporada. 0 resíduo foi eíítraido várias vsses com diclarofiiStano quente e os e>;tractos combinados foram filtrados e evaporados. U resíduo oriqein ao produto <8.-i€> p.e 168-172° roí QsstiisQQ para e 15 iTsm = dar

Análise.....%s-

Encontradoss C, 65,€>3? B, 9,20? N, 25,48? CQH1 j-WT requere s C , 65 , 42 % H, 9,1 ’3? N, 25 , 43. {ii) N-,N r.Pipe ti 1 -Η-(4-nitriofgnil.)"M^fcgirldi1 > -1,2-etanedia- mina

Uma mistura do produto da parte (i) (0,83 g), 4—f lu.oro-nitrobenseno C€#57í g) e bicarbonato de sódio (Ι,θ g) em N,N—dime-tilformamida (2Θ ml) foi aquecida a 1ΘΘ° com agitação durante 0,5 hora sendo então evaporada.-, 0 resíduo foi agitado com água (2 ml) e o material insolúvel foi separado por filtração, lavado com água s seco» 0 sólido foi cromatografado sobre gel de sílica» A eluição com acetato de etílo/metanol (1Θs í) deu origem, após combinação e evaporação das fracçSes apropriadas, ao produto puro (0,60 g)f p»f» 126-127° {-a partir de acetato de etiio/hexano). .Análise %s-

Encontradoss C, 62,74? H, 6,31? N, 19,33?

ClB.H1RN407 requeres C, 62,92? H, 6,34? N, 19,57» N-(.4-ftfllinQ.feni.l)-N,N -dimetil-hS .-(4-piridil )-l ,2-^ISÊdi^oina

Uma solução do produto da parte C ii) (0,50 g) em metanol Í5fl ml) foi hidrogenada á temperatura ambiente e sob 3,5 bar na presença, de 5% de paládio sobre carbono (50 mg) até ter sido absorvida a quantidade de hidrogénio requerida» Q catalisador foi separado por filtração e o filtrado foi evaporado para.

dar origem ao composto do titulo (®?4θ g) sola a forma de uma goma. a qual foi usada sem posterior purificação» I .-¾. — Ή/Γ

Hm X Π Ο ΐ Η*Γι w Η X ? * !4-qiridil/piperldim

OH

HaHCO,

Cl OH r n + / V .HC1

7^ H (i) (ii) 1) NaH 2) Cl

HO,

V

H2’?d/C //~\ _ η Μ—l' '

Uma mistura de clorohidreto de 4-cloropiridina (7»d® g) ? 4-hidroKipiperidina (5·:!Θ6 g) e bicarbonato de sodio (1Θ,, 1 q) em álcool isossií íicd C £-u ml) toi aquecida sob refluxo com -agitação durante 6® horas senda então evaporada» 0 resíduo foi extrai— do va.f ias CQOI L-: ííí-3 mistura em /metanol í íôs1) extractos *

5LliÍ.ÇíêD DS SCSHâHO CI0 Er'C X AQ

irnado a 120-030 ° e sob u ima produto puro 5 i7-30 q)„ r\ -15 6

Anàlise%s- tncon 'craaos ;

2 M κι i =, ~r~, í -s tj * W q i H14N2U rsqus 7 o·? = l\f j. 3 , (ii) 4— £ 4—Nitrofεηοκΐ) —1 piridi1)'

. d .1 OS produto da parte £i> íi, /8 com

0 t rs ta.iiisn to hidreto de sódio £ Φ - 53 g de uma d XS •per sspuidD por 4—cl oron itrobenseno de aco raçao 1parte i 11) deu origem ao n 0 s.f. 142-143° (a par tir* cio ac©ta to de HHál X IBS iSuerbáD S em oísO ITllí leTei í

Q*fspi-fw uCí UU 5. L. LS 4. U : n ϊ—- 5 64324ρ H? sr 6tí? N3 1 *4 ^ u c5 64=20? H5 s9 π N, •J /1 f“A í J l -ϊ JI e t n c on *c r ao os s C1 <s .7N_0..f requere £ ,i í i > 4 - (4 - Hm i η o f g η o 1 )--l~ ( 4~íjí rirfi 1) pipe r x d i n a o do pr oduto da parte (ii) C131Θ g) de da Prep-a ração i π parte ( ííí ) deu origem ao ? 99 g)? p = f = 209-210° <a oar tir de ace tato de stiIo/etariol)

•V

Hi i-H i .1 .'“η η **"*

Encontradoss C, Η., r>l-0 requere s >.W tt £~- C, 71,34g H= / , 11;; 15,6©» HREPAKmÇSO 4 —L - 4—;%Ίΐx= íuTenox x)tua tx 1 3~ I — L4—uirxu1.11 oxper idi.s is

Cl

.HC1

3<

N

1 — ζ 4-P i r i d i 1) —4— d i per i d i neme ta.no 1 -UAHiH \ iratasisnto de clarohidreta de 4· com 4""piperidineffletanol ίΒ,Θό q) s bicarbonato de sódio êffi

Lcaol isaamilica

Hreparação .5, parti dSLl OrXÇJSíTi 50 COiTipC {i} n s©quindQ“*s& pur • i f xchcSo por subi iiTi- XO do li X ϋ. IO 5 \ _ OO l| / a L* jt í β 1 185° =

Análise %s~

Encontradoss C,,H.,N^O rsqur C, 68,71? H, « wW «3 Η B Ο T~? 1 N, 14 ΒΓ.Ο H, 53 “q » M s * · 3 14 ,57 ( xi } 4—11 (4—Ni trofenoKi2meti 1 3 — 1 — 14—piridi '1 3pipsrid 1 na comoosto do titule 0 tratamento do produto da parte <i> <1,92 g) com hidreto de sódio (0,53 g de uma dispersão a 5£e% em óleo mineral) seguindo-se 4-c1oronitrabenxena <1,58 g) de acordo com o método da Preparação 1, parte <ii) deu origem a < i,/0 g>, p=f= 11 v— 12€?0 (a partir de

Análise % tncontrsdo»s C, óo,16 s H, 6,10= 13 , 4Φ C, .TH, c;<NT0^. requere s C, 65,16-1 H, 6, '11 s N, 13 41 5 *n· i. (iii) 4—C (4—Aminofenoi·; 1 )meti 111 — 1 — L4—ρiridi 1 'Joioeridina (i,ou q} de A hidrogenação da produto da parte íii) acordo com o método da Preparação i, parte <iii) deu origem ao composto do título, íl,3@ g) ρ= f ·. 207-209° <a partir de etanol) . fináliss% 5

En con Lf Ca O U ip st L- ~ /k!,19? H, /,49¾ M, 14 π r. '-•i -7h~ N-vO requere c. 72s@5? H, 7,47? N, 14 P t} J—-£ - 44 - Λ·

;:REP ARAuSG N-ΓΑ- ( l 1— (4~~Mi tro-v-piríd j I) pipgridin-~4~l I jmstoKi ) fsni 1 ] me tanssuIfonam ida

1) NaH ch2oh

o il (PhCH20-C-),0 (i) (ii) 2) F Ύ \=/

CH330 MH

< i5 1"..< Benzi 1 oxiçarfapni_l)-4-piperidineme tan.o 1

Adicionou—se dicarbonato tíe dibenzi lo <28,6 g) fraccio— nadamente a uma solução agitada de 4-piperidinemetanal < 1 í,3 q) em 1,,4-dioxano (5® ml) e água í 5Θ ml 5 , A solução foi agitada durante 1 hora senda ent-lo evaporada, Adicionou-se água ao resíduo e a mistura foi extraída várias vezes com acetato de stiia. Os extractos combinados foram lavados com água, secos (MqSO^) e evaporados para dar origem a um óleo que foi cromato-grafado sobre gel de sílica, fazendo-se a eluição com éter, Fracções mais precoces continham impureza e o produto puro foi aluido nas últimas fracções» As fracções do produto foram combinadas e evaporadas para dar origem a. um óleo viscosos (18,45 g) o qual foi usado sem purificação posterior, < ii> Í-<BenziloKÍcarhonil )-4—C <4—nitrofenoxi )metil Ipipeririina

Adicionou-se hidreto de sódio (3,,36 ç de uma dispersão a 50% em óleo mineral) fraccionadamente a uma solução agitada da produto da parte (i) (17,43 g) em tetrahidrofure.no seco (200 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se gota a gota 4-fiuoronitrobenzeno <9,87 g) e a mistura foi agitada durante mais 18 horas sendo entlo evaporada. Adicionou-se -água ao resíduo e a mistura foi extraída várias-vezes com diclorometana, Os extractos combinados foram lavados com água, secos (MgSQa) e evaporados para dar origem a u.m óleo que solidificou por trituração com éter, 0 sólido foi filtrado, lavado com uma pequena porção de éter e cristalizada a partir de acetato de etilo/hexano para dar origem ao produto, <13,51 g), p.f. 121—122°, eo

HQÃlisg- JjS- bncontrados s C , 64 s 4Θ % H, è- ? ®7 j M ;t / ? 24 % requeres Cs 64585s H, 5s99p N, 7,56» <iii> 4-L(.4rftJwinpfenoxi?meti 13-1-,(benziloxicarbonil )piperidina

Uma solução do produto da parte <li> ίΙΘ,Θ g) em etanol (4®0 ml) e ácido clorídrico 2M (2®® ml) foi aquecida até refluxo com agitação. Adicionou-se poeira ds zinco Í8?8® g) a uma taxa tal que não tornasse a reacção subsequente demasiadamente vigorosa» A mistura foi aquecida sob refluxo durante ®,25 hora sendo então .arrefecida e filtrada» 0 filtrado foi tornado básico com solução de amónia ®?88 e diluído com um grande volume de água» A mistura foi extraída várias vezes com acetato de etilo s os extractos combinados foram lavados com água e secos s;iía2.-,S0;,} . A evaporação do solvente deu. origem a um óleo o qual foi cromato- grafado sobre gel de sílica,, fazendo-se a eluição com dicloroms- tanoo As frseções mais precoces continham impurezas e o produto puro foi sluido nas últimas fraeções» As fracçSes do produto foram combinadas e evaporadas para dar origem a um óleo, ,(5,5® g>. 0 produto escureceu rapidamente e foi usado directamente sem purificação posterior„ (:Lv) NcLC4-(Xl.rBm2.iJ.PXic.ar.bg.nii )pi.peridin-4-il.3meto.xi)feni.l3-

Adicionou-se cloreto de metanessulfonilo (1,91 g) a uma solução agitada do produto da parte (iii) (5,15 g) em piridina (5® ml) a ®°» A solução foi agitada ã temperatura ambiente durante IS horas sendo então evaporada» 0 resíduo foi tratado com solução ds bicarbonato de sódio aquosa s a mistura foi extraída.

Λ *7 — várias vezes cuíís -=Ãi_0Í.ato d-e etilo. Os extractos ; combinadas TOi' am lavados com água5 secos (Na_SO.-} e evaporados wZ **«* , 0 resíduo foi c rista1x zado a partir de acetato de etilo/hsxano para dar o rigem ao composto > do titulo.j (5 p 17 y)j p» f « 104?— 151=··'«

Análise %s i-ncont-radQ: C„H_ . KL 0_tí rsouera s i-i . » / * ^t'***!r M*m X Χ'Λ>.( A» u) C„ Wt· tj .ϊί. .· rs *t is Kmi *| 34 5 1M f; & 2 3: c, 60 is 27 p H 3 6 j 26 ?! Kl 3 -636' (v) IM-C4— ( CPiper id in-4- i 11 metoKi ) fsniI Imetanessulfonamida

Uma solução do produto da parte <iv) (β,15 g) em etanol foi hidroqenada a 50° e sob 3,5 bar na oresencs de 5% de paládio

SubrS carbono até ter sido absorvida a quan tidads rec querida de hidrog én i 0„ 0 c a. t a 1 i se. dor foi separado por f i 1 traçlc j e 1avado várias vs2ss cosTs etanol quente., 0 filtrado e i 3. V 3 O O *5 c omD x π ados foram sva por ados para dar origem ao produ to3 (0?10 Π 1 *r í J k* 5 » 1 OíA- ÍU3°5 o qual foi usado sem purificação posterior < vi ) Kj— Γ4"- ( r 1 — (4-Nitro—2—piridi 1) piperidin—4— il ImetoKl) fértil 3~ ihs ^anessul f QnatT§xGa.

Uma mistura do peroduto da parte <v) ίθ?50 q) 2-cloro-4-nitropiridina (Θ?28 g) e bicarbonato de sédio <15ΘΘ g) em n-hutanol (20 ml) f oi aquecida sob refluxo com agi iaç-Mo durante IS horas. A mistur ’3 foi arrete cida j fi 11rada 5. e 0 rss íduo foi lavado com etanol„ n w filtrado e 1 a v* ad os· c om b x 0 ad os forais 0 vap0ra— dos para d ar orxgeiii j 5 uma goma que foi cromatograf ada s obre p a: 1 p ç? 3, ,i, i, c a τ a. s? enrio—se a eluiçlo com éter. As fracçSes mais precí ces dsraro X:T ίpurezas e o produto puro foi eluido nas àltim íraeçSes* •As fracções do produto foram € DOÍ ibi nadas e evaporad. *

para dar origem ao produto? (tí,21 q), p„f„ Ío3,5-184,5* <a partir ds etanol)» ! )

Encontrados π , ηΗ^ηΝΛOg-tí requeres I í"t .·* .-· . t Ϊ3 p Π ? D 19 s H, h / h r-à.

Claims

RE Σ V í ND Σ CAcSES r tlícasso para a preqaracSo tí(- uni compcstu t_om •àrraula: κ ---(IA) Hec ou X.(CH2)m-/CH2VNN-Het ---(IB)

qu um seu sal farmacttí.ticamente aceitável i '"'4 -C„ alquilo; em que X é 0 ou M“<C,---C^ alquilo) R é C, EA é R^Su^NH i— ou R "ΈΟιΜΗ-s em que H é C. -C - a 1 qu i1o = I 4 em qu.e B ~ e R ’ sSo cada um se 1 eco ion-adc 3 ”·_ i1; j— t*-*· ntrs H e uHet" é 2-., *—£ L,S4Í 4-piridi iquxίο; 1N- alquilo;- facultativamente por 1 ou 2 substituintss C.> ui é 1 ou » Η ώ '-· 3 3 ou 4« p ê 1 ou o •tL q > caracterisado ρο^ tòrmulas-

compresndsr a reacçSa de um composto com a R Π H,N

X-(CH ) -H / Π (HA) Hec ou “2N~C3>~x‘CCH2>"r --- (IIB) , a) R“SG_NH- Q(v· que R" é C. --L- á H ou C1-C4 apropriado,. um ha ou C-r-C-r cicloalgi alquilas '-‘4 "" alquixc e R έ m, n e p são tal como f ΟΓβ.ΓΓϊ ação, cora,, para a pre paraçSa 4 (1B) quando Rx é loalquilo ou. R“RHN-, em que ~C- alquilo. tal com: *r d se j a :om a fórmula. (0.,--0,, a 1 C; Ll j. 1 o 1 4 ura anidrxdo sul Tónico com b. fórmula ( LL-~-L-Λ alyuilu uu C-^—Cy Licloalqui iu JtíO.-.u ou cdíti uri cloreto ds su1fsmoi1<; i i^Qíií fórmula R ~R ’NB0._C1s em que R“ è H ou 0.,---0.-, alquilo e i de ácidos 'ã -Urt siquuo, na presença de um aceitador

b) H0NSa^NH-s sulfamida; c> R^CONH-, em que R*· é Cr-C, 1 *H- alquilo ou ϋ.τ~ϋ_ cicloa Iquilo, ou um haleto ácido c oíb a f ó r mu 1 a. í C—0a 1 qu i 1 o ou C-^-CU cicloalqui1) 00· (Cl ou Br) ou . com snidrido acido com a fórmula C CC., —C, a1Quilo 4 * ou C-,. “C-y c i c 1 o a 1 quilo 3C0).-j0§ d) hUNCONH- ;1 cianato de sódio ou de potássio em c on d i çSes acldicasp e) < C-C „ a 1 qu. i 1 5NHC0NH-, um i soe i anato de C.,-Ctl alquilo5 ou f) (0.,-0,, alquil i *$· > ^NCOMH- , um composto com a fórmula <0,-C_, alauil)„NC0C1§ i ^ sendo o referido processo sequido por, facultativamente, conver t armac'e'ur.ic são do composto com a fórmula í j.A > ou ÍIB) num sal mente aceitável= FrocsBí •risada por ser r bí i.auuf iíb ácido •γ O s Proc de acorúu loih a reivindicação como o csractaruada por set solvente como aceitador de ácido acordo com a reivinoícapâo ií.a) ou v real içado usando piridina tanto como 4 = Processo para a Dl repcU ração de um ci i òtiku ia C IA) ou <IB>S du um sei Λ T HPiTe-SC 8i.l t X carne o ttfií* i.; U. tc1 flj-J. 55 hfef L n li 5 Λ rt K ç. K , m g Π B P tal como T or am m composto com a aceitável,, reivindicação 1, caracterizado por compreender a reacção ds um cοίϊϊΡΐ._!ΐ^ ΰϋ lDiU a. i*ormu x a«~~

X-(CH„) ~N δ n \ .--- (IIIA) ou \_7 r t-j s ρ c t v’ a ffs s n~s s an te ri ar roer» te K„ R·1 (IIIB), como foram H 3 com uma ítí 5 11 e? μ re i v i π d x c a ç ã o

haiopiridina com a fórmulas— Hal crc4 alkyl)k

em que "Hal” seguido por f órmu 13. (. IA) h ou .lo e k e 0 cul tatlvama: IB 5 nUí5! $=,¾ 1 3 1 ou 2s sendo o referido procsss "í te 5 conversão do composto com f armacêu t .icamertte acei táve 1 * cí Z3.áo por Processo realiçado de acordo com a reivindicaçlo 4 cara usando uma halopiritíina em que “Hal" Z*““ Cl ::;u 6 » Processo de acordo c oiTí b rei vindicaq ão 4 ou 5 c a r ac te r i z ad o por ser real iaado na presença de um ac extador de é.c: ido» fórmula (IA) ou íIB)^ ou uiíí seu sb I f arraac ® u. t i c amen te acei távelj em que ” Het!! è 2-, Ξ Oí.i f >4u·ΐ· lo substituído ou por dois grupos ~Nh_J! ου por um gr uoo -NH^ e, facultativamenten adie ional--· mente p ·&·» or um grupo C -C4, „ r „i e λ l“. g .·: m 5 n e ρ sao ba i C OíTU-j toram clst xn idos na reivindicação X si Lc»rSL t.Sriiid CfO pw«* i_oCIt]pF Strfldví.!r* B. reduçlo de um comoosto com a fórmula CIíIA) ou (I ϊ IB) resoectiva-·· cr t-.tJ mente, em que H S

(ci_c4 alky1>r ^ N ^ i'(0) (N°2)t em que q ώ 0 ulX I ? r é 0 ou i et é 1 ou 23 com a condiç^ que a SO.Ti-3 de Γ s t se j a 1 i is f ·' S '»**.i i; j j r? f**{ Γi -se ? f ac u11a ti vamen conver cí c.! Q ·™ί wUhíOUs HD COffl a fórmula CIA) ou (IB) num sal f c'§utic ansn to sesi té: vel =

3* Processo de acordo com a reivindicação 7 caracteri" :ado por a redução ser realizada por hidroqenação catalítica» Processa para a preparação de um composto com a rôrmuias- (IC)

x-{>x-(CH2) ou

uu um seu sal Tarmac'e‘uii!_aí?iS31te «u-sitável 5 cada um deles independentemente H ou C„— ção de não ma is de dois de entre k’“ ‘.-C. alquilog e >U R. í 4 „.8 1 R“ , 4 em que π alou 3, lo, Ν’- e R 3áC! condí- s P nas Tarmulai "am ds finidus na reivindicação 15 caracterizado por compreendi os oassos de a / ?.o ds um composto cosi a fórmulas- ou R \ Vs ' R I X-(CH ) -NH 2 n (IIIC) p NH

(IIID) re^speu txvasTisn te 5 sm que V Λ a R 5 R s ffl 5 π e p são tal como foram d efi n idos anteriormenfe nes LO. reivindicac ão, com tal como seja aρ rαo r iad α 3 ou i) um isotiocianato de u -ufl alquilo para dar oriqem a i, *'Í‘ * * "* uma carbafcioamida com s. fórmulas- R )-X-(CH ) -L/ \=/ 20 \ , , nhr (IVA) O u. m

NHR ti vsfnsnteç eni que R° é C, X I C Q;T?D T Ο Γ B.íil an t e r x o r men ou ii í um se.i uoclanato em condições acidicas para d origem a uraa carbotioamida com a. fórmula (IvA) ou ( IVB) = resper • t í""l f úi vasufcfi ϊ ué ií 0h§ us.H. é et e K = P* ^ H jt m 3 π e ρ sso bai. como for prèviamsnts definidos nesta rsivíntíicacaos í i VA) R 'f Q - em o b) S—alquilaçSo da referida carbotioasiida - iVu) 5 res-pec dvamsn te ^ com um compostio com ToríBu u. al quilo » o s; Ut Sr lAfíi al quilo c Γ*ϊί|\ a τ o çrupu —-epai- avsi 1= ρ-ara ds%r mu1a s- orxqem ‘-O X-CCH_) -N-C £ n (VA) SR' \® 6 NHR° Λθ fr

SR (VB) 2;m \ *\N-C\—J 'Vhr6 NHR,θ : 3...2. V ΐΐ2ίΐ2ξΓ.'ϊ 1 ç feíll LíLIw A ij FC rj ij j_- y s . K s 0 ir-ãO Lai como taram prèviamente Definidos nssía reivindicacSos s c> rsacçSo cio referido composto S~alqui CvB), respsctivamente„ com um acetal com a formula LjUJ. i o \ vft ) ,1« R8 H NCH-C(OR10,2l9 1 -¾ em que ou c-ada. R~ ~ r* **·-”' ainm* i reunidos para formar ums csdsiâ C~~u^ aiqlix 1 snor. tal coma foram anteriormsnte definidos nesta reivindicaçãoy proporcionar um derivado guanidina intermediário* sequindo-s sua hidrólise usando ácido -aquosou sendo o referido proc seguido por, f acul ta tivamen te,, conversão do composto cg fórmula CIO ou CIE) num sal farmacêutícamente aceitável» s ϋ1~ϋ^ aiquilOj ou amOos os grupos H -B r-HQ aara 1 v -j Hrocss-so p-c?.rs. s. prtrfpa.rsi..so d-ξ~ u.sB i_oíhpois·x.o Cwfís t armu I cà r. * i * OU

£=:p

R1-Τ Λ-Χ-(ΟΗ2)η-Ν (ID)

\=/ de um seu. s-a 1 f armacê' U tlXC amen i “0 i Lá V el „ ©ui que FC é 5 5 1 5 •ϊ 4 alquii q e }-. _ 1 5 t\ ^ K y UI ^ n e P sSa tal C GiTéO foram def: t Π reivindic aç á o . L P carsc Z-SOO pÇJ :Γ* c DiTipr eender a reacção r|i ou composto com a fórmula (VA) ou <vtí) f respectivaiisnts3 tal como foi preparado por um processo ds acordo com a reivindicação 9\b)s com proRarqilamina? sendo o referido processo ssouitío por facultativasnente, conversão do eomoosto com a fórmula (ID) ou iia Processo de Si-orou luoí sus ciualqusr liuí-s oas rsn-vim* dicaçSes anteriores caracterisado oor 0.= -0.-, alqu.ilo ser metila» = i -s 12„ Processo ds acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caractericado por R1 ser CH_.S0„NH-„ 1-Ín Processo de acorda coai qual g us r uma das reiv ind aÇoOS· 1 a 6 e 11 ou 12 caracterisado por stHet ” ser 4—pi r id i lo» 1.4 = procssso pa ra a ρ re pa raç a o de um composto c Offl órmula C IB) tal como foi reivindicado em qualquer uma Q s 2. v xnaxc acass an te nors s caractsrx zaao dq r fis ser 0 ou 1= 15 = H rOCBS5Q para a preparação O O um composto c ocn órmula < ΣΒ) tai corso foi reivindicado 5ã qualquer uma d eivindic ações snteriore s caracterizado por » ser 1 = 1 ò = Processo pa ra a ρ re pa raç lo de uns composto c Oííi érmu1a C IA) cal como foi reivindiçado em qualquer uma d eivindic aç Sss 1 a J. ·-* C a .racterisado por n I --3 ti 17» P r OC triz-3 O pa r d a. pi* tefOsAi* a.çã O lis um composto com órmula <IB; tal cofiso fai ; re ivindiçado em qualquer uma d e i v i n d 1 c a ç S e s i a 15 ca .rac te risado por p ser jd a da HQosta de

i. PEREIRA DA CRUZ Agsnts SííGífíí da Prsprfctó Inàntriel BUA ViCTCa COf®ÔN. ίο‘A, 1/ 1200 LISBOA