CN102695697A - 特别地用于医学用途的新型多功能肽酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(1)的化合物或其与有机和/或无机酸的酸加成盐；还涉及通式(1)的化合物在药物中的用途。

Description

特别地用于医学用途的新型多功能肽酶抑制剂
技术领域
本发明涉及新型物质和化合物，所述新型物质和化合物能够协同地抑制酶(ia)二肽基肽酶IV(DPIV)以及(ib)具有类似于二肽基肽酶IV(DPIV)的酶效应(“类似的酶效应”)的肽酶和(iia)丙氨酰基氨肽酶N(APN)以及(iib)具有类似于丙氨酰基氨肽酶N(APN)的酶效应(“类似的酶效应”)的肽酶(“双重抑制剂”)。所述新型物质还能够单独地抑制酶(ia)二肽基肽酶IV(DPIV)以及(ib)具有类似于二肽基肽酶IV(DPIV)的酶效应的肽酶和(iia)丙氨酰基氨肽酶N(APN)以及(iib)具有类似于丙氨酰基氨肽酶N(APN)的酶效应的肽酶(“单一抑制剂”)。此外，本发明涉及制备所述新型DPIV和APN双重抑制剂的方法。本发明还涉及如上所述的新型化合物在医学领域中的用途。此外，本发明涉及如上所述的双重抑制剂的用途，所述用途用于预防和治疗自身免疫性疾病、表现出过度的免疫应答和/或具有炎症起源的疾病、神经元疾病和大脑损伤、肿瘤疾病、皮肤病、I型糖尿病和SARS，所述用途还用于制备预防和治疗上述疾病的药物。
背景技术
酶二肽基肽酶IV(DPIV，CD26，EC 3.4.14.5)是普遍存在的丝氨酸蛋白酶，并且特异性地在N末端第二位置上的脯氨酸之后和(在较小的程度上)在丙氨酸之后，或(具有限制性地)在其它氨基酸如丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸和甘氨酸之后催化肽水解。属于具有类DPIV的酶效应的酶基因家族的酶是(尤其是)DP II、DP 8、DP 9和FAP/seprase[T.Chen等人：Adv.Exp.Med.Biol.524，79，2003]。对于attractin(小鼠)(mahagony蛋白)，同样发现类似于DPIV的底物特异性[J.S.Duke-Cohan等人：J.Immunol.156，1714，1996]。所述酶同样受到DPIV抑制剂的抑制。
属于丙氨酰基氨肽酶组(同样是普遍存在的)的是主要作为II型膜蛋白出现的氨肽酶N(APN，CD13，EC 3.4.11.2)和胞质溶胶可溶性丙氨酰基氨肽酶(EC3.4.11.14、嘌呤霉素敏感性氨肽酶、氨肽酶PS、脑磷脂降解性氨肽酶)。丙氨酰基氨肽酶依赖于金属(例如依赖于锌)而发挥作用，并且在寡肽的N末端氨基酸之后催化肽键的水解，在APN的情况下，优选处于N末端的丙氨酸[A.J.Barrett等人：Handbook of Proteolytic Enzymes，Academic Press 1998]。氨肽酶N的所有抑制剂同样抑制胞质溶胶的丙氨酰基氨肽酶，尽管存在有胞质溶胶的氨肽酶的特异性抑制剂[M.Komodo等人：Bioorg.and Med.Chem.9，121，2001]。
对于两组酶而言，在不同的细胞系统中证明了其重要的生物功能。这适用于免疫系统[U.Lendeckel等人：Intern.J.Mol.Med.4，17，1999；T.
Figure BDA0000152629660000021
等人：Intern.J.Mol.Med.4，3，1999；I.De Meester等人：Advanc.Exp.Med.Biol.524，3，2002；国际专利申请号WO 01/89,569；国际专利申请号WO 02/053,170；国际专利申请号PCT/EP 03/07,199]、神经元系统[国际专利申请号WO 02/053,169和德国专利申请No.103 37 074.9]、纤维母细胞[德国专利申请号103 30 842.3]、角质细胞[国际专利申请号WO 02/053,170]、皮脂腺细胞/皮脂细胞(sebaceous gland cells/sebocytes)[国际专利申请号PCT/EP 03/02,356]、肿瘤以及病毒引起的感染(例如冠状病毒感染)[D.P.Kontoyiannis等人：Lancet 361，1558，2003]。
DPIV的特异性灭活内分泌激素GIP和GLP的能力引起了治疗葡萄糖代谢紊乱的新治疗概念的发展[D.M.Evans：Drugs 5，577，2002]。
对于两组酶而言，已知其具有不同的抑制剂[D.M.Evans：Drugs 5，577，2002；和M.-C.Fournie-Zaluski和B.P.Roques：J.Langner和S.Ansorge：Ectopeptidases，Kluwer Academic/Ple-num Publishers，p.51，2002提供综述]。
丙氨酰基氨肽酶和二肽基肽酶IV的单独抑制以及具有类似的底物特异性的酶的抑制，特别是两组酶的联合抑制导致免疫细胞的DNA合成的强烈抑制，并因此，导致细胞增殖的强烈抑制以及导致细胞因子生产的改变，特别地导致免疫抑制细胞因子TGF-β1的诱导[国际专利申请号WO 01/89,569；国际专利申请号WO02/053,170]以及导致TH1型炎症细胞因子，例如，白介素-2(IL-2)，和TH2型炎症细胞因子，例如，白介素-4(IL-4)的产生和释放的抑制[国际专利申请号WO02/053,170和德国专利申请号101 02 392.8]。丙氨酰基氨肽酶抑制剂引起调节性T细胞中TGF-β1的强烈诱导[国际专利申请号PCT/EP 03/07,199]和调节性T细胞的免疫抑制表现型的活化[德国专利申请号10 2006 703 942]。在神经元系统中，通过两个酶系统的抑制证明了急性和慢性大脑损伤过程的减少或延迟[国际专利申请号WO 02/053,169和德国专利申请号103 37 074.9]。此外，对于纤维母细胞[德国专利申请No.103 30 842.3]、角质细胞[国际专利申请号WO 02/053,170]和皮脂腺细胞[国际专利申请号PCT/EP 03/02,356]，证明丙氨酰基氨肽酶N和DPIV的联合抑制引起细胞生长的抑制和细胞因子生产的改变。
这导致令人惊讶的以下事实：丙氨酰基氨肽酶和二肽基肽酶IV以及具有类似的酶效应的酶在不同的器官和细胞系统中执行基本的主要生物功能，并且两组酶的联合抑制代表了对于治疗各种炎症和/或神经退行性疾病的新的有效治疗原则。
慢性炎症疾病如自身免疫性疾病(例如多发性硬化症、风湿性关节炎和牛皮癣)、过敏症和异源移植排斥归因于不需要的免疫应答，特别是通过引起细胞和组织损伤的活化淋巴细胞群的作用。
例如，与它们的选择性细胞因子结合，在自身免疫性疾病的病理过程中主要涉及T辅助细胞1(TH1)和T辅助细胞17(TH17)淋巴细胞，在过敏症，例如支气管哮喘的病理过程中主要涉及T辅助细胞2(TH2)淋巴细胞。
因此，治疗慢性炎症疾病的策略基于三种主要的药理学干预：
(1)减少T细胞的生长(增殖)；
(2)抑制炎症细胞因子(如γ-干扰素、IL-17和IL-4)的产生；和
(3)活化能够抑制辅助细胞和效应细胞的所谓的调节性T细胞(Treg)。
众所周知的抗炎/免疫抑制药物为，例如，环孢菌素A和雷帕霉素。两种化合物分别通过阻断T细胞增殖和DNA合成以及通过抑制通常由T细胞活化诱导的几种细胞因子基因的表达来发挥它们的药理学作用[C.A.Janeway，P.Travers，M.Walport，M.Shlomchick：Immunobiology，Garland Publishing，New York(2001)，pages553 to 566]。
而且，雷帕霉素还能够活化Treg细胞(D.A.A.Vignali，L.W.Collison，C.J.Workman：How regulatory cells work，Nature Review Immunology 8，523-532(2008)]。
在可接受的动物模型中，本申请人同时能够说明，特别是联合施用两组所述肽酶的抑制剂导致不同细胞系统生长的抑制，以及同样导致体内过度的免疫应答、慢性炎症过程和大脑损伤的抑制[国际专利申请号WO 01/89,569]。单独施用单一的已知抑制剂导致减弱的作用。
以往报道的结果主要是借助于丙氨酰基氨肽酶N和二肽基肽酶IV的单独的已知抑制剂而获得的(所述已知抑制剂在文献中有所描述并且有一部分是商业可得的)，但是特别是借助于两组酶的抑制剂的联合而获得的。
在欧洲专利申请号06 829 004.8中报道了新型的、主要为非肽类的低分子量物质，所述物质可以被用作前药并且可以在生理学和病理学的条件下作为有效试剂或有效试剂的混合物，并且所述物质以双重方式抑制丙氨酰基氨肽酶N和具有类似的底物特异性的酶，以及二肽基肽酶IV和具有类似的底物特异性的酶。通过-S-S-或-Se-Se-桥的还原，优选通过细胞硫醇(具有-SH-基团的化合物)指导前药的转换。
发明内容
本发明目的为提供适合于作为上述两组氨肽酶的多功能双重抑制剂的新型物质(“双重抑制剂”)，所述两组氨肽酶即(ia)二肽基肽酶IV(DPIV)以及(ib)具有类似于二肽基肽酶IV(DPIV)的酶效应(“类似的酶效应”)的肽酶和(iia)丙氨酰基氨肽酶N(APN)以及(iib)具有类似于丙氨酰基氨肽酶N(APN)的酶效应(“类似的酶效应”)的肽酶，所述新型物质适合于用于医学领域，例如能够有用于预防和治疗自身免疫性疾病、表现出过度的免疫应答和/或具有炎症起源的疾病、神经元疾病和大脑损伤、肿瘤疾病、皮肤病、I型糖尿病和SARS。
因此，本发明涉及能够特异性抑制断裂Ala-对硝基酰苯胺的肽酶以及断裂Gly-Pro-对硝基酰苯胺的肽酶(“双重抑制”)并因此在仅仅一个物质中联合两组肽酶的协同抑制能力的新型物质。当然，所述新型物质也能够抑制每一个单组肽酶，即断裂Ala-对硝基酰苯胺的肽酶或断裂Gly-Pro-对硝基酰苯胺的肽酶(“单一抑制”)。
本文所述的多功能肽酶抑制剂是新型物质。它们能够通过抑制T细胞生长(增殖)并与抑制炎症细胞因子的产生相联合来对抗炎症。而且，这些新型化学化合物还能够活化Treg细胞，这个事实使得这些物质和包含这些物质的试剂成为用于治疗炎症疾病的有力的药物候选物。
并且，本发明涉及新型物质，所述新型物质可以被用于预防和治疗具有过度的免疫应答的疾病(自身免疫性疾病、过敏症和移植排斥、败血症)、其它慢性炎症疾病(包括动脉粥样硬化、神经元疾病和大脑损伤、皮肤病(特别是痤疮和牛皮癣))、肿瘤疾病和特异性病毒感染(尤其是SARS)以及I型糖尿病，但所述新型物质也可以被用作其它物质的起始原料用于预防和治疗上述疾病。
本发明涉及通式(1)的化合物，
Figure BDA0000152629660000041
其中
-X1、X2、X3、X4和X5彼此可以相同或不同，并且选自-H、-OH、-NO2、-卤素、-NH2、-OR4、-NHR4、-NR4R5、-CH2NHR4、-CH2NR4R5、-SH、-SR4、-CH2(C＝O)R4、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)(OH)(OR4)、-P(＝O)(OR4)(OR5)、-P(＝O)(＝O)(OH)、-P(＝O)(＝O)(OR4)、-P(＝O)(＝O)(H)和-P(＝O)(＝O)(R4)，同素环的和杂环的、芳香性的和非芳香性的、稠合的和非稠合的环系统，在杂环部分的情况下允许杂环具有一个、两个或数个选自N、O、S、P的杂原子，被取代基R4和R5取代；其中R4和R5彼此可以相同或不同，并且选自-H、-OH、-NH2、-NO2、含有零个、一个或多个碳碳双键或三键并且含有1至29个碳原子的取代的和非取代的直链或者单一或多重分支的脂肪烃、酯、酰胺、碳酸盐和氨基甲酸盐残基，所述残基可以在两个链碳原子之间的链的任何化学上可能的位置具有O、S、NH或二级氨基部分，在二级氨基部分具有一条或两条根据本文所述的主链的定义所建立的亚链；具有3至10个环成员的同素芳香性的或杂芳香性的或者非芳香性同素环的或杂环的稠合的或非稠合的脂肪烃残基，并且在杂环部分的情况下，包括一个或数个相同的或不同的选自O、N、S和P的杂原子，并且在非芳香性环系统的情况下，具有零个或一个或数个碳碳或碳杂原子双键或者具有零个、一个或数个碳碳三键；所述R4和R5残基任选地具有一个、两个或多个独立地选自X1、X2、X2、X4和X5的取代基或者在每一个可能的位置任选地具有一个或多个选自羰基、碳酸、碳酸酯、碳酰胺、碳酸盐和氨基甲酸盐的部分；条件是，允许根据R4和R5的定义所定义的取代基占据仅仅避免直接的-N-N-和-O-O-成组的位置；进一步的条件是，如果R4和R5结合至相同的碳原子或杂原子并且化合价情况允许的话，所述R4和R5取代基可以是螺环系统的一部分并且形成同素环的或杂环的、稠合的或非稠合的环，所述环是非取代的或由一个、两个或多个的选自X1、X2、X3、X4和X5的取代基所取代；
-R1、R2、R6和R7可以独立地改变并且代表如上对于R4和R5所定义的残基，或者取代基R1、R2、R6和R7的所有排列的可能配对连同它们所结合的基本结构(1)中的原子一起形成5元至14元杂环的芳香性的(如果化学上可能的)或非芳香性的环结构，所述环结构可以是稠合的或非稠合的，非取代的或被一个或多个如上所定义的取代基R4取代；
-Sp代表在主链中具有2至8个碳原子并且具有零个、一个或数个如上所述的取代基R4的脂肪烃链，由3至10个环原子组成并且具有零个、一个或数个如上所述的取代基R4或者具有-O-、-S-、-NH-、和-NR4-取代基的非芳香性同素环的或杂环的或者同素芳香性的或杂芳香性的非稠合的或稠合的环系统，其中所述R4如上所定义；
-L代表-CR13、＞C＝O或＞C＝NR13，其中R13代表具有与上面R4相同含义的残基，条件是，如果L代表＞C＝O或＞C＝NR13(其中R13如上面R4所定义)，R2是不存在的，或者L分别可以是氮或氧，条件是分子中各自部分的键合未生成直接的键-N-N-或-O-O-单元；
-R3代表下列(a)、(b)、(c)或(d)取代基之一：
Figure BDA0000152629660000051
其中
-A是直接键合于取代基L的结构元素并且代表单键或取代基，所述取代基选自＞C＝O、＞C＝NR4或＞C＝CR4R5、具有1至6个碳原子的脂肪族的直链或者单一或多分支的烃链，具有零个或一个或数个碳碳双键或三键并且是非取代的或者被一个或数个R4取代基取代的，其中R4和R5具有如上所定义的含义，或者A可以是-NR4、-O-或-S-，条件是，介于A和L之间的键不形成-N-N-或-O-O-键，并且n是选自0、1和2的整数；
-B1和B2彼此相同或不同并且代表残基，所述残基选自-H、-CH3、-卤素、-OH、-OR9、-NH2、-NHR9、-NR9R10或者如上所定义的R4的所有含义，其中R9和R10可以是彼此相同或不同并且可以选自如上所定义的如R4的所有取代基；或者B1和B2一起可以是具有零个或一个或数个选自＞N-、-O-、-S-和＞P＜的杂原子的3元至10元同素环的或杂环的芳香性的或非芳香性的饱和的或者单一或多不饱和的，非稠合的或稠合的环的一部分或一起形成上述环，所述环是非取代的或者可以被一个或多个选自如上所定义的如R4的取代基取代；
-R8代表取代基，所述取代基选自由上述R4代表的所有取代基或者可以是桥连至如上所述的取代基A或者桥连至包含于如上所述的取代基Sp之中的碳原子或杂原子的烃链，所述烃链在直链中具有1至6个碳原子，具有零个或一个或数个碳碳双键或三键并且为非取代的或被一个或数个取代基R4取代，其中R4具有如上所定义的含义，或者在所述直烃链中包含一个或数个选自-O-、-S-、＞NH和＞NR12的杂原子，其中R12可以具有如上所定义的R4的所有含义，或者R8代表具有零个、一个或多个双键或三键并且具有零个、一个或多个选自R4所有含义的取代基的同素芳香性的或杂芳香性的环或者非芳香性同素环的或杂环的环；和
-Y1、Y2、Y3、Y4和Y5彼此可以是相同或不同的并且可以选自与取代基X1、X2、X3、X4和X5具有相同含义的取代基；其中具有连续编号的Y取代基可以通过选自C、N、O、S或P的原子结合来作为稠合的或非稠合的、同素环的或杂环的、非芳香性的或同素芳香性的或者，条件是化学情况允许，杂芳香性的环系统的一部分，所述环系统具有3至10个环成员，所述环成员可以是非取代的或者被一个、两个或数个由如上所定义的R4和R5代表的残基取代以使得苯环是稠合系统的一部分；
Figure BDA0000152629660000061
其中A、B1、B2和Y1至Y5可以与上述式(a)的相应取代基具有相同的含义，n是选自介于0至3之间的范围的整数，并且Z代表-H、具有选自R4的所有含义的残基或者可以是烃链，所述烃链选自如上所述的用于R8的烃链的那些含义并且桥连至B1、B2、R2或者桥连至Sp的碳原子或杂原子；
(c)
Figure BDA0000152629660000071
其中A、B1、B2、Y1至Y5和Z可以与式(a)和(b)的相应取代基具有相同的含义，n是选自介于0至3之间的范围的整数；或
Figure BDA0000152629660000072
其中Y1至Y5和Z可以与式(a)、(b)和(c)的相应取代基具有相同的含义，n是选自介于0至6之间的范围的整数；
-并且对于R3的四种表示法，(a)、(b)、(c)和(d)，连接结构元素A、B1、B2、R8和L的桥连在两个或多个这些元素之间是允许的，以使得在多于两个部分连接的情况下，分别能够形成桥连稠合的和篮状的亚结构；作为桥连部分，非取代的和根据R4和R5的定义的取代基取代的，连续的或用O、S和NR4中断的，具有零个、一个或数个双键或三键的直链的和单一或多分支的碳链分别是可能的；
-或其与有机和/或无机酸的盐。
通式(1)的化合物的手性碳原子可以是S或R构型。
通式(1)的化合物的优选实施方案产生自从属权利要求2至3。
通过示例性地对于单一化合物或化合物组的如下详述的通常已知的有机化学合成方法可以合成上述通式(1)的化合物。这样的合成方法是化学合成领域人员熟知的。在以高产率和适合于医学应用的、特别是患者施用的高纯度得到通式(1)的化合物方面，特别地熟知这些方法。
本发明还涉及如上提及的和如下详述的通式(1)的化合物在药物中的用途。
此外，本发明涉及如上提及的和如下详述的通式(1)的化合物，所述化合物是抑制剂前体。
优选实施方案产生自从属权利要求6至7。
此外，本发明涉及至少一个如上提及的和如下详述的通式(1)的化合物的用途，所述用途用于预防和治疗具有过度免疫应答和炎症起源的疾病，所述疾病包括动脉粥样硬化、神经元疾病、大脑损伤、皮肤病、肿瘤疾病和由病毒引起的疾病，以及I型糖尿病和SARS。
本发明还涉及至少一个如上提及的和如下详述的通式(1)的化合物的用途，所述用途用于制备预防和治疗具有过度免疫应答和炎症起源的疾病的药物，所述疾病包括动脉粥样硬化、神经元疾病、大脑损伤、皮肤病、肿瘤疾病和由病毒引起的疾病，以及I型糖尿病和SARS。
所述用途的优选实施方案在权利要求10至13中要求保护。
此外，本发明涉及从至少一个根据上述定义和下面详细说明的通式(1)的化合物产生至少一个二肽基肽酶IV(DPIV)和具有类似的酶效应的肽酶，以及丙氨酰基氨肽酶N(APN)和具有类似的酶效应的肽酶的双重抑制剂的方法，其中将至少一个通式(1)的化合物被暴露于如存在于细胞和组织中的条件中，例如被暴露于细胞酶中，优选暴露于脱酰基酶中。
所述方法的优选实施方案产生自权利要求15.
本发明还涉及药物或化妆品制剂，所述制剂包含至少一个根据权利要求1至7中的一项和根据下面详细说明的通式(1)的化合物，所述制剂任选地与一种或多种药物或化妆品可接受的载体、辅助化合物和/或佐剂联合。
根据本发明，所述新的化合物具有通式(1)的结构：
令人惊讶的发现是，所述通式化合物本身对于如下提及的酶具有抑制作用，并且在所限定的条件下可以被转化为化合物，所述化合物是二肽基肽酶IV(DPIV)以及具有类似的酶效应的肽酶，和/或丙氨酰基氨肽酶N(APN)以及具有类似的酶效应的肽酶的双重或单一抑制剂。因此，上述通式(1)的化合物可以是这样的抑制剂的前体。
在本说明书和权利要求书中使用的术语通式(1)的化合物的“前体”，是指在N-或O-原子位置具有酰基残基的，具有残基R1、R6或R8(后者为在代表R3的取代基(a)中)的通式(1)的化合物，所述酰基残基替代-H基团；通过细胞的N-酰化酶或O-酰化酶的作用将“活化”抑制剂(其中“活化抑制剂”是指前体酰基具有H基团的那些通式(1)的化合物)的这些酰基前体转换为所述抑制剂的“活化”形式。
术语“前体”不排除在被转化成具有所限定的药理学的(例如抑制的)作用的药物之前本身能够发挥药理学作用(例如抑制上述两种酶中的一种或两种)的前体。哺乳动物或人类的前体向药物的转化条件分别可以是以下类型，它们常规地存在于哺乳动物(例如人类)的生理环境中，或者存在于哺乳动物体内(例如人类体内)，更特别地存在于哺乳动物或人类体内的细胞中。作为选择地，这样的生理条件仅可以在哺乳动物中(例如在人类中，更特别地在细胞中)限定的条件下存在，例如限定的生理条件例如存在于疾病模式，或者对于哺乳动物生物体(例如人类生物体，特别地由人体中的细胞作为示例)，可以通过外部影响诱导或唤起它们，例如(非限定性)通过医学影响。
在下面的说明书和权利要求书中使用术语“二肽基肽酶IV”(DPIV，CD26，EC 3.4.14.5)，认为是丝氨酸蛋白酶，所述丝氨酸蛋白酶特异性地催化分别在肽的N末端第二位置上的脯氨酸和(在较小的程度上)丙氨酸之后的，并且(限制性规定)在其它氨基酸如丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸和甘氨酸之后的肽键的水解。
使用术语“具有与二肽基肽酶IV类似的酶效应的肽酶”，在本说明书和权利要求书中认为是肽酶，所述肽酶特异性地催化在N末端第二位置上脯氨酸或丙氨酸之后的肽的水解。具有与二肽基肽酶IV类似的酶效应的肽酶的实例是，但不限制本发明于那些肽酶，DP II、DP 8、DP 9和FAP/seprase[T.Chen等人，a.a.O.]和attractin(mahagony蛋白)[J.S.Duke-Cohan等人，a.a.O.]。
在本说明书和权利要求书中使用术语“丙氨酰基氨肽酶N”(APN，CD13，EC 3.4.11.2)，认为是蛋白酶，所述蛋白酶依赖于金属(锌)而运作并且特异性地催化在肽的N末端氨基酸之后并且优选在N末端的丙氨酸之后的肽键的水解。
使用术语“具有与丙氨酰基氨肽酶N类似的酶效应的肽酶”，在本说明书和权利要求书中认为是肽酶，所述肽酶(如同APN)依赖于金属而运作并且特异性地催化在肽的N末端氨基酸之后并且优选在N末端的丙氨酸之后的肽键的水解。具有与丙氨酰基氨肽酶N类似的酶效应的肽酶的实例是，但不限制本发明于此，胞质溶胶的可溶性丙氨酰基氨肽酶(EC 3.4.11.14)、嘌呤霉素敏感性氨肽酶、氨肽酶PS、脑磷脂降解性氨肽酶[A.J.Barret等人，a.a.O.]。
在本说明书和权利要求书中使用术语“抑制剂”，认为是天然来源、合成来源或者天然来源伴有合成修饰的化合物，所述化合物对酶或一组酶具有调节，特别是抑制的作用。所述调节作用可以基于大多数不同的作用而不限于术语“抑制剂”的上述定义。根据本发明的优选抑制剂是对酶，更优选对酶组具有抑制作用的抑制剂，例如，如上所述，分别为，对二肽基肽酶IV(DPIV)和对具有与二肽基肽酶IV类似的酶效应的肽酶具有抑制作用的抑制剂或者对丙氨酰基氨肽酶N(APN)和对具有与丙氨酰基氨肽酶N类似的酶效应的肽酶具有抑制作用的抑制剂。
在本说明书和权利要求书中使用术语“单一抑制剂”，认为是物质或化合物，所述物质或化合物能够抑制酶(ia)二肽基肽酶IV(DPIV)以及(ib)具有类似于二肽基肽酶IV(DPIV)的酶效应的肽酶(“具有类似的酶效应的肽酶”)或酶(iia)丙氨酰基氨肽酶N(APN)以及(iib)具有类似于丙氨酰基氨肽酶N(APN)的酶效应的肽酶(“具有类似的酶效应的肽酶”)。如上所提及的，同时也列举了在该技术领域中众所周知的文献，所述酶(ia)二肽基肽酶IV(DPIV)和(ib)具有类似的酶效应的肽酶可以通过同样的抑制剂来抑制。同样地，所述酶(iia)丙氨酰基氨肽酶N(APN)和(iib)具有类似的酶效应的肽酶可以通过同样的抑制剂来抑制。
在本说明书和权利要求书中使用术语“双重抑制剂”，认为是物质或化合物，所述物质或化合物能够抑制酶(ia)二肽基肽酶IV(DPIV)以及(ib)具有类似于二肽基肽酶IV(DPIV)的酶效应的肽酶(“具有类似的酶效应的肽酶”)和(iia)丙氨酰基氨肽酶N(APN)以及(iib)具有类似于丙氨酰基氨肽酶N(APN)的酶效应的肽酶(“具有类似的酶效应的肽酶”)。本说明书和权利要求书中的所述抑制效应有时候指的是“协同抑制”。
在本说明书和权利要求书中使用术语“协同抑制”，认为是抑制效应，所述抑制效应由本发明的所述化合物产生，所述化合物是上述两组酶的多功能双重抑制剂，即(ia)二肽基肽酶IV(DPIV)以及(ib)具有类似于二肽基肽酶IV(DPIV)的酶效应的肽酶(“类似的酶效应”)和(iia)丙氨酰基氨肽酶N(APN)以及(iib)具有类似于丙氨酰基氨肽酶N(APN)的酶效应的肽酶(“类似的酶效应”)的双重抑制剂。在本说明书和权利要求书中，具有这样的上述酶的协同抑制能力的化合物被称为“双重抑制剂”。
在上述通式(1)的化合物中，取代基X1、X2、X3、X4和X5，即处于末端苄基残基的取代基，彼此可以是相同或不同。根据本发明，它们选自-H、-OH、-NO2、-卤素、-NH2、-OR4、-NHR4、-NR4R5、-CH2NHR4、-CH2NR4R5、-SH、-SR4、-CH2(C＝O)R4、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)(OH)(OR4)、-P(＝O)(OR4)(OR5)、-P(＝O)(＝O)(OH)、-P(＝O)(＝O)(OR4)、-P(＝O)(＝O)(H)和-P(＝O)(＝O)(R4)，同素环的和杂环的、芳香性的和非芳香性的、稠合的和非稠合的环系统，在杂环部分的情况下允许杂环含有一个、两个或数个选自N、O、S、P的杂原子，并被取代基R4和R5取代。在上述基团中，R4和R5彼此可以是相同或不同，并且选自-H、-OH、-NH2、-NO2、含有零个、一个或多个碳碳双键或三键并且含有从1至29个碳原子的取代的和非取代的直链或者单一或多重分支的脂肪烃、酯、酰胺、碳酸盐和氨基甲酸盐残基，所述残基在链上的两个链碳原子之间的任何化学上可能的位置可以具有O、S、NH或仲胺基部分，在仲胺基部分具有一条或两条根据本文所述的主链的定义所定义的亚链；含有3至10个环成员的同素芳香性的或杂芳香性的或者非芳香性同素环的或杂环的稠合的或非稠合的脂肪烃残基，并且在杂环部分的情况下，包括一个或数个相同或不同的选自O、N、S和P的杂原子，并且在非芳香性环系统的情况下，含有零个或一个或数个碳碳或碳杂原子双键或者含有零个、一个或数个碳碳三键；所述残基R4和R5任选地具有一个、两个或多个独立地选自X1、X2、X2、X4和X5的取代基或者在每一个可能的位置任选地具有一个或多个选自羰基、碳酸、碳酸酯、碳酰胺、碳酸盐和氨基甲酸盐的部分；条件是，允许根据R4和R5的定义所定义的取代基占据仅仅避免直接的-N-N-和-O-O-成组的位置；并且进一步的条件是，如果R4和R5键合至相同的碳原子或杂原子并且化合价情况允许的话，所述R4和R5取代基可以是螺环系统的一部分并且形成同素环的或杂环的，稠合的或非稠合的环，所述环是非取代的，或者由一个、两个或多个选自X1、X2、X3、X4和X5的取代基取代。
根据本发明的优选实施方案，由X1、X2、X3、X4和X5代表的卤素残基可以选自如-F、-Cl、-Br和-I的卤素，甚至更优选选自-Cl和-Br。
本发明的另一个优选实施方案涉及通式(1)的化合物，其中X1、X2、X3、X4和X5彼此是相同或不同，更优选其中或者所有的残基X1、X2、X3、X4和X5都是相同的(例如，非限制地，所有的残基X1、X2、X3、X4和X5代表-H)或者它们中的至少三个，更优选它们中的四个，是相同的(例如，非限制地，代表H)，然而至少一个(优选的)或者甚至是两个与其它是不同的并且代表选自卤素(优选地，非限制地，-Cl和/或-Br)、-OH、-C(＝O)OH、-NH2或-NHR4的取代基，其中R4具有如上所定义的含义。在本发明的作为选择的，也是优选的实施方案中，取代基R4可以直接键合至末端苄基残基。在另一个优选的实施方案中，直接键合至末端苄基残基的R4可以选自烷基或烯基残基，例如(非限制地)-甲基或-乙基；可以选自具有五个或六个环成员的同素芳香性的残基，所述同素芳香性的残基，例如(非限制地)，可以是-苯基(其可以任选地被取代)；或者可以选自具有五个或六个环成员并且具有一个或两个选自N、O、S或P的杂原子的杂芳香性的残基，例如(非限制地)如-苯硫基或-吡啶基或-嘧啶基的残基。
根据本发明，如果一个或数个或所有的残基X1、X2、X3、X4和X5代表具有通式R4的残基或者含有具有一个或两个残基R4和R5的残基(例如NR4R5、-OR4或-P(＝O)(OR4)(OR5))，那么所述残基R4和R5的其中一个可以与另一个相同或不同。
根据本发明的优选的实施方案，作为取代基(例如作为取代基R4或R5)的环系统可以是由一个环组成的系统，例如，非限制地，由一个苯环组成(作为同素芳香性六元环的实例)或者由一个哌啶环组成或由一个四氢呋喃环组成(作为杂环的六元环和杂环的五元环的实例)，或者可以是由数个(任选地稠合的)环组成的系统(例如，非限制地，由吲哚环系统组成(作为苯并稠合的杂芳香性环系统的实例))。
根据本发明，R1、R2、R6和R7可以独立地改变并且代表如上对于R4和R5所定义的残基。作为选择地，取代基R1、R2、R6和R7的所有置换的可能配对连同它们所键合的基本结构(1)中的原子一起形成5元至14元杂环的芳香性的(如果是化学上可能的)或非芳香性的环结构，所述环结构可以是稠合的或非稠合的，以及非取代的或被一个或多个如上所定义的取代基R4取代。
在通式(1)的化合物的优选的实施方案中，R1可以是C-1-至C29-，优选C6-至C18-，更优选C8-至C16-烷基残基或-烷酰基残基。优选直链(即正烷基或正烷酰基)残基，其可以具有一个或数个作为取代基的残基R4，其中R4如上所定义。
在另一个优选的实施方案中，R1可以代表具有-C1-14-XX-C1-14-亚结构式的非取代的或取代的单元(其中XX代表-O-、-S-、-NH-或-NR11-，其中R11可以具有与如上对于R4所定义的相同的含义)。R1的主链中可以存在一个或数个独立的基团-XX-。
在通式(1)的化合物的另一个优选的实施方案中，对于所有描述的含义，R1通过选自C、O、N、S和P的原子可以连接至R4。
在通式(1)的化合物的另一个优选的实施方案中，R1可以是3元至10元的非芳香性的同素环的或杂环的环或环系统或者5元至8元的同素芳香性的或杂芳香性的环或环系统，所述环或环系可以是非取代的或者任选地被一个或数个取代基R4取代。所述环可以是单环、非稠合的复数环或稠合的复数环。
根据本发明，Sp代表在主链中具有2至8个碳原子并且具有零个、一个或数个如上所定义的取代基R4的脂肪烃链；具有零个、一个或数个如上所定义的取代基R4的同素芳香性的或杂芳香性的5元至8元环；具有零个、一个或数个碳碳或碳杂原子双键或者碳碳三键并且具有零个、一个或数个如上所定义的取代基R4的同素环的或杂环的脂肪族3至8元环。所述烃链的实例是亚甲基、双亚甲基(亚乙基)、三亚甲基(亚丙基)和亚丁基，其优选在它们的链中是直的。Sp也可以代表分支的亚烷基或亚环烷基。Sp的同素芳香性环系统的实例是亚苯基，而同素环的实例是亚环戊基和亚环己基。代表饱和的或不饱和的同素环的或杂环的环或者同素芳香性的或杂芳香性的环的Sp可以是单环或者可以是非稠合的环或者可以是稠合的环系统。
在本发明的优选的实施方案中，Sp可以如上所定义，条件是，Sp是通过连接残基R2和R7的常规烃链而形成的环的一部分(参见残基R2和R7的上述定义)。作为非限制性实例，R2和R7可以一起形成-CH2-CH2-单元，L可以同时是N，并且Sp代表为了组合残基R2、R7、L和Sp生成哌嗪基残基的-CH2-CH2-。
根据本发明，L代表-CR13、＞C＝O、＞C＝NH或＞C＝NR13，其中R13代表-H或具有与上述R4相同含义的残基，条件是，如果L代表＞C＝O、＞C＝NH或＞C＝NR13，R2是不存在的。作为选择地，L可以是氮，条件是与分子中各自部分的键合未生成直接键合的的-N-N-或-O-O-单元。
根据本发明，R3具有下列式(a)、(b)、(c)或(d)中的一种的含义：
Figure BDA0000152629660000121
其中
-A是直接键合于取代基L的结构元素并且代表单键或取代基，所述取代基选自＞C＝O、＞C＝NR4或＞C＝CR4R5、具有1至6个碳原子的脂肪族的单一或多分支的烃链，具有零个或一个或数个碳碳双键或三键并且是非取代的或者被一个或数个R4取代基取代的，其中R4和R5具有如上所定义的含义，或者A可以是-NR4、-O-或-S-，条件是，介于A和L之间的键不形成-N-N-或-O-O-键，并且n是选自0、1和2的整数；
-B1和B2彼此相同或不同并且代表残基，所述残基选自-H、-CH3、-卤素、-OH、-OR9、-NH2、-NHR9、-NR9R10或者如上所定义的R4的所有含义，其中R9和R10可以是彼此相同或不同并且可以选自如上所定义的如R4的所有取代基；或者B1和B2一起可以是具有零个或一个或数个选自＞N-、-O-、-S-和＞P＜的杂原子的3元至10元同素环的或杂环的芳香性的或非芳香性的饱和的或者单一或多不饱和的，非稠合的或稠合的环的一部分或一起形成上述环，所述环是非取代的或者可以被一个或多个选自如上所定义的如R4的取代基取代；
-R8代表取代基，所述取代基选自由上述R4代表的所有取代基或者可以是桥连至如上所述的取代基A或者桥连至包含于如上所述的取代基Sp之中的碳原子或杂原子的烃链，所述烃链在直链中具有1至6个碳原子，具有零个或一个或数个碳碳双键或三键并且为非取代的或被一个或数个取代基R4取代，其中R4具有如上所定义的含义，或者在所述直烃链中包含一个或数个选自-O-、-S-、＞NH和＞NR12的杂原子，其中R12可以具有如上所定义的R4的所有含义，或者R8代表具有零个、一个或多个双键或三键并且具有零个、一个或多个选自R4所有含义的取代基的同素芳香性的或杂芳香性的环或者非芳香性同素环的或杂环的环；和
-Y1、Y2、Y3、Y4和Y5彼此可以是相同或不同的并且可以选自与取代基X1、X2、X3、X4和X5具有相同含义的取代基；其中具有连续编号的Y取代基可以通过选自C、N、O、S或P的原子结合来作为稠合的或非稠合的、同素环的或杂环的、非芳香性的或芳香性的或者，条件是化学情况允许，杂芳香性的环系统的一部分，所述环系统具有3至10个环成员，所述环成员可以是非取代的或者被一个、两个或数个由如上所定义的R4和R5代表的残基取代以使得苯环是稠合系统的一部分；
Figure BDA0000152629660000131
其中
-A、B1、B2和Y1至Y5可以与上述式(a)的相应取代基具有相同的含义，n是选自介于0至3之间的范围的整数，并且Z代表-H、具有选自R4的所有含义的残基或者可以是烃链，所述烃链选自如上所述的用于R8的烃链的那些含义并且桥连至B1、B2、R2或者桥连至Sp的碳原子或杂原子；
其中A、B1、B2、Y1至Y5和Z可以与式(a)和(b)的相应取代基具有相同的含义，n是选自介于0至3之间的范围的整数；或
Figure BDA0000152629660000142
其中
Y1至Y5和Z可以与式(a)、(b)和(c)的相应取代基具有相同的含义，n是选自介于0至6之间的范围的整数；
-对于R3的四种表示法，(a)、(b)、(c)和(d)，连接结构元素A、B1、B2、R8和L的桥连在两个或多个这些元素之间是允许的，以使得在多于两个部分连接的情况下，分别能够形成桥连稠合的和篮状的亚结构；作为桥连部分，非取代的和，根据R4和R5的定义的取代基取代的，连续的或用O、S和NR4中断的，具有零个、一个或数个双键或三键的直链的和单一或多分支的碳链分别是可能的；
在具有上述式(a)的残基R3中，A的烃链是直链并且通过亚甲基、双-亚甲基(亚乙基)、三-亚甲基(亚丙基)、亚正丁基、五-亚甲基(亚正戊基)和六-亚甲基(亚己基)作为示例。所述烃链可以包含零个、一个或多个双键和/或三键。A也可以是单键(在该情况下，所述残基(a)直接，即通过所述单键，键合于L-R2单元。在L代表＞C＝O或＞C＝NH的情况下，A也可以是＞C＝O或-C(＝O)NH-或者可以是-NH-。
在通式(1)的化合物的优选实施方案中，R3的残基(a)中的残基B1和B2可以代表作为卤素的-F、-Cl、-Br或-I。
相应的定义也可用于本发明的通式(1)的化合物，其中R3代表通式(b)、(c)和(d)的其中之一。
在式(1)的化合物中存在的所有杂环的或杂芳香性的化合物可以含有一个或多个杂原子N、O、S或P；所述杂原子可以具有对于各自原子而言通常允许的任何氧化阶段。
所有的取代基R1至R13、L、A、B1、B2、XX、X1至X4、Y1至Y5和Z可以彼此独立地变化，尽可能地与化学成键规则(厄伦美厄规则/Erlenmeyer Rule)一致。在上面以及后续的说明书和权利要求书中存在的所有结构元素的选择避免了直接的-N-N-和-O-O-键。
无论何处允许在所述通式(1)的化合物中存在稠合环系统，稠合度只可以是从1至3。同素芳香性的、杂芳香性的、非芳香性的同素环和杂环系统可以按照需要组合。
在本说明书和权利要求书中使用术语“烷基残基”，认为是由通过单键彼此相连的碳原子和连接至所述碳原子的氢原子构成的单价的直链的(“非分支的”)或分支的残基。因此，根据本发明烷基残基是饱和的单价的烃残基。优选地，通式(1)的化合物中的所述烷基残基包含1至18个碳原子并因此选自以下残基：甲基、乙基、正丙基、异丙基和多种不同的以下残基的直链和分支异构体：丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基和十八烷基。特别优选具有1至12个碳原子的直链和分支烷基残基；甚至更优选具有1至6个碳原子的直链和分支烷基残基。最优选以下残基：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
根据本说明书和权利要求书，术语“烯基残基”和“炔基残基”分别认为是由通过单键彼此相连的碳原子，在分子中任意的但限定的位置具有至少一个双键或三键与连接至所述碳原子的剩余键的氢原子构成的单价的直链的(“非分支的”)或分支的残基，所述残基含有至少2个碳原子并且高达18个碳原子。这样的残基例如，优选是乙烯基残基或烯丙基残基；然而，含有碳碳多键的残基不限于所述残基。
在本说明书和权利要求书中，术语“亚烷基残基”被认为是由通过单键彼此相连的碳原子和连接至所述碳原子的氢原子构成的二价的直链的(“非分支的”)或分支的残基。因此，根据本发明亚烷基残基是饱和的二价的烃残基。优选地，通式(1)和(2)的化合物中的亚烷基残基包含1至18个碳原子并因此选自以下残基：亚甲基、亚乙基、亚正丙基、2，2-亚丙基、1，2-亚丙基和多种不同的以下残基的直链和分支异构体：亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、亚十一烷基、亚十二烷基、亚十三烷基、亚十四烷基、亚十五烷基、亚十六烷基、亚十七烷基和亚十八烷基。特别优选具有1至12个碳原子的直链和分支亚烷基残基并且更优选具有1至6个碳原子的直链和分支亚烷基残基。最优选以下残基：亚甲基、亚乙基、亚正丙基、2，2-亚丙基、1，2-亚丙基和多种不同的亚丁基位置异构体。
根据本发明，在可以作为通式(1)的化合物的一部分的所述烷基残基和/或亚烷基残基中，碳原子链可以由O-原子、N-原子或S-原子中断；因此，在所述链中可能存在一个或多个-O-、-NH-和-S-基团来代替一个或多个-CH2-基团，然而通常在所述链中不存在彼此相连的两个-O-、-NH-和/或-S-基团。所述一个或多个-O-、-NH-或-S-基团能够被插入到分子中的任意位置。优选地，如果存在如此的杂原子基团，在分子中则存在一组如此的基团。
根据本发明在另一个实施方案中，在通式(1)的化合物中，直链以及分支的烷基或亚烷基残基可以被一个或多个取代基取代，优选被一个取代基取代。甚至更优选地，所述取代基选自选自R4的残基。所述取代基能够处于由碳原子形成的主链的任意位置，并且能够优选地(但不限制本发明于此)选自卤素原子如氟、氯、溴和碘，特别优选氯和溴；各自具有1至6个碳原子的烷基，特别优选具有1至4个碳原子的烷基；在烷基残基中具有1至6个碳原子的烷氧基，优选在烷基残基中具有1至3个碳原子的烷氧基；非取代的或用一个或两个彼此独立地含有1至6个碳原子的，优选1至3个碳原子的，一个或两个烷基残基取代的氨基；羰基和羧基。后者还可以盐或者与在烷基残基中具有1至6个碳原子的醇成酯的形式存在；因此术语“羧基”包括通用结构-COO-M+的基团(其中M＝单价金属原子如碱金属原子或者多价金属原子的一致等价物如二价金属原子例如碱土金属的半数等价物)或者通用结构-COORx的基团(其中RX＝具有1至6个碳原子的烷基)。所述取代的烷基选自如上详述的烷基并且特别优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
烷氧基是通过O-原子连接至由碳原子形成的主链的如上定义的烷基。它们优选自以下残基：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
氨基是通用结构为-NRxRy的基团，其中所述残基Rx和Ry可以彼此独立地指定为：氢或具有1至6个碳原子，特别优选具有1至3个碳原子的烷基(根据上述定义)，其中所述残基Rx和Ry彼此可以相同或不同。作为取代基特别优选的这样的氨基是-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH(C2H5)和-N(C2H5)2。术语“氨基”还包含作为季铵离子存在的如上定义的结构的基团，其或者是由于与有机酸或无机酸的成盐作用形成(例如RxRyRz N+ Q-结构的残基，其中Rx、Ry和Rz可能是相同或不同，优选相同，并且RX和Ry可能含有如上定义的含义，并且所述残基中至少一个是来自用有机或无机酸季铵化的氢，并且Q是来自有机或无机酸的酸根残基)或者是由于与本领域技术人员熟知的适合的季铵化试剂，例如(但不限制于此)与烷基卤代物的成盐作用形成。
在本说明书和权利要求书中，术语“环烷基”为以-CH2基团以闭合环的形式彼此连接的非取代的或取代的单价残基。根据本发明，所述环可以优选含有3至8个原子成环并且可以或者只含有碳原子或者含有一个或多个的选自-O-、-S-和-NRx-的杂原子，其中Rx是氢或具有1至6个碳原子的烷基残基(如上所定义)。在杂原子插入到所述环中的情况中，(在多于一个杂原子的情况下)所述杂原子可以相同或不同。优选地，如果存在杂原子，那么一个杂原子插入到所述环中。特别优选地，在纯粹的碳环中是以下残基：环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚烯基、环庚二烯基和环庚三烯基。含有杂原子的环烷基残基的实例(所述含有杂原子的环烷基残基在本发明的另一个实施方案中通常指的是杂环烷基残基)是以下残基：四氢呋喃基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。
碳环或杂环的环烷基残基上可能的取代基可以优选地(并不限制本发明于此)选自对于直链烷基的上述基团。对于环烷基，特别优选的取代基是-Cl、-Br、-甲基、-乙基、-正丙基、-异丙基、-正丁基、-异丁基、-仲丁基或-叔丁基、-甲氧基、-乙氧基、-正丙氧基、-异丙氧基、-正丁氧基、-异丁氧基、-仲丁氧基和-叔丁氧基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH(C2H5)和-N(C2H5)2、-羰基和-羧基。
在本说明书和权利要求书中，术语“亚环烷基”为以-CH2基团连接成闭合环的非取代的或取代的二价残基。根据本发明，这些能够优选在环中含有3至8个原子并且能够或者只由碳原子组成或者含有一个或多个选自-O-、-S-和-NRx-的杂原子，其中Rx是氢或具有1至6个碳原子的烷基残基(如上所定义)。特别优选地，在纯粹的碳环中为以下残基：亚环戊基、亚环戊烯基、亚环戊二烯基、亚环己基、亚环己烯基、亚环己二烯基、亚环庚基、亚环庚烯基、亚环庚二烯基和亚环庚三烯基。同样，关于所述环烷基残基的如上定义的杂环基团能够以二价残基的形式作为基团“B”出现在通式(1)的化合物中并且特别优选为其中一个基团-O-或-NRx-插入到所述环中的环状二价残基。在那些情况下，两个化合价均定位在所述环的任意C原子上。优选地，一个杂原子或两个杂原子插入到所述环中并且在所述基团的特别优选的实施方案中，所述二价残基衍生自四氢呋喃、吡咯烷、吡唑烷、咪唑烷、哌啶、哌嗪和吗啉。
这些碳环或杂环的亚环烷基残基上可能的取代基能够优选地(并不限制本发明于此)选自对于直链烷基的上述取代基。对于亚环烷基，特别优选的取代基是-Cl、-Br、-甲基、-乙基、-正丙基、-异丙基、-正丁基、-异丁基、-仲丁基或-叔丁基、-甲氧基、-乙氧基、-正丙氧基、-异丙氧基、-正丁氧基、-异丁氧基、-仲丁氧基和-叔丁氧基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH(C2H5)和-N(C2H5)2、-羰基和-羧基。
在本说明书和权利要求书中使用术语“芳基残基”，认为是单价的烃残基，所述单价的烃残基衍生自具有芳香性特征(在环形轨道中离域的4n+2个π电子)的环状分子，可能是非取代的或取代的。这样芳基残基的环结构可以是具有一个环的五元、六元或七元环结构或者是由彼此键合的两个或多个(“稠合的(annelated)”)环形成的结构，其中所述稠合的环具有相同或不同的环成员数目，特别是C-原子数目。在系统由至少两个彼此稠合的环组成的情况中，特别优选与苯稠合的环，即其中至少一个环是只含有C-原子的芳香六元环(例如苯环)的环系。芳环的典型性而非限制性的实例是环戊二烯基残基(C5H5 -)(作为五元环)、苯基残基(作为六元环)、环庚三烯基残基(C7H7 +)(作为七元环)、萘基残基(作为包含两个稠合的六元环的环系)以及衍生自蒽和菲的单价残基(作为三环稠合六元环)。根据本发明，最优选的芳基残基是苯基和萘基残基。
碳环的芳基残基上可能的取代基可优选地选自对于直链烷基的上述取代基，并不限制本发明于这些取代基。对于芳基，特别优选的取代基是-Cl、-Br、-甲基、-乙基、-正丙基、-异丙基、-正丁基、-异丁基、-仲丁基或-叔丁基、-甲氧基、-乙氧基、-正丙氧基、-异丙氧基、-正丁氧基、-异丁氧基、-仲丁氧基和叔丁氧基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH(C2H5)和-N(C2H5)2、-羰基和-羧基。该基团的一个或多个取代基(彼此可能相同或不同)能够键合至根据本发明的一个芳基残基上。所述芳环(系统)上的取代位置可以任意选择。
关于术语“亚芳基残基”的定义，与所述芳基残基的情况下可比较的定义应用于本说明书和权利要求书：就这一点而言，认为二价残基是所述定义的基本组成、选择和取代基与上述芳基残基的定义具有可比性，除了它是能够在两个任意的碳原子上进行插入的二价残基。
在本说明书和权利要求书中，术语“杂芳基残基”认为是环结构含有一个或多个的优选自基团O、N或S的杂原子的，不丧失分子的芳香性特征的芳基残基(与上述定义一致)。这样的杂芳基残基的环结构或者可以是具有一个环的五元、六元或七元的环结构，或者可以是由两个或多个(“稠合的”)环彼此键合形成的结构，其中所述稠合环可以具有相同或不同的环成员数目。杂原子可以单独出现在所述环系统的一个环中或者出现在多于一个的环中。
所述杂芳基残基优选由一个或两个环组成。在系统由多于一个的环组成的情况中，例如彼此稠合的两个环，特别优选与苯稠合的环，即所述环中至少一个是芳香性的碳环的(即只含有C原子)六元环的环系统。特别优选的杂芳基残基选自呋喃基、苯硫基、吡啶基、吲哚基、香豆素基、萘硫基、喹啉基(苯并吡啶基)、喹唑啉基(苯并嘧啶基)和喹喔啉基(苯并吡嗪基)。
根据本发明，杂芳基残基可以是非取代的或取代的。这些杂芳基残基上可能的取代基可以优选地选自对于直链烷基的上述取代基，但并不限制本发明于这些取代基。对于杂芳基，特别优选的取代基是-Cl、-Br、-甲基、-乙基、-正丙基、-异丙基、-正丁基、-异丁基、-仲丁基或-叔丁基、-甲氧基、-乙氧基、-正丙氧基、-异丙氧基、-正丁氧基、-异丁氧基、-仲丁氧基、-叔丁氧基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH(C2H5)和-N(C2H5)2、-羰基和-羧基。该基团的一个或多个取代基(彼此可以相同或不同)可以键合于根据本发明的一个杂芳基残基上。所述杂芳环(系统)上的取代位置可以任意选择。
关于术语“亚杂芳基残基”的定义，与在所述杂芳基残基情况下的可比较的定义应用于本说明书和权利要求书：就这一点而言，认为二价残基是所述定义的通用组成和选择和取代基与上述“杂芳基残基”的定义具有可比性，除了它是能够在环或环系中两个任意的碳原子上，或者同样地在氮原子上，分别进行插入的二价残基。
在本说明书和权利要求书的上下文中，术语“芳烷基残残基”、“杂芳烷基残基”、“杂环烷基残基”、“芳酰胺基烷基残基”、和“杂芳酰胺基烷基残基”是指根据上述总体的和具体的定义的烷基残基(或者，更特别地，亚烷基残基)，所述烷基残基在它的一根键上被芳基残基(根据上述总体的和具体的定义)、杂芳基残基(根据上述总体的和具体的定义)、杂环基残基(根据上述被杂原子取代的环烷基残基的总体的和具体的定义)、芳酰胺基残基(根据如下总体的和具体的定义)或杂芳酰胺基残基(根据如下总体的和具体的定义)取代。这些取代基可以是非取代的或取代的。
在本发明的优选实施方案中，芳烷基残基是一组残基，其中所述芳基残基是苯基残基、取代的苯基残基、萘基残基或取代的萘基残基并且所述(亚)烷基是直链的或分支的并且可以具有1至6个碳原子。在非常特别且有利的方式中，苯甲基、苯乙基、萘甲基和萘乙基残基可以作为芳烷基残基使用，其中特别优选苯甲基残基。
所述芳烷基残基的芳基上可能的取代基能够优选地选自对于直链烷基的上述取代基，但并不限制本发明于那些取代基。对于所述芳烷基残基的芳基，特别优选的取代基是取代基-Cl、-Br、-甲基、-乙基、-正丙基、-异丙基、-正丁基、-异丁基、-仲丁基或-叔丁基、-甲氧基、-乙氧基、-正丙氧基、-异丙氧基、-正丁氧基、-异丁氧基、-仲丁氧基、-叔丁氧基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH(C2H5)和-N(C2H5)2、-羰基和-羧基。该基团的一个或多个取代基(彼此可以相同或不同)能够键合于根据本发明的一个芳烷基残基的一个芳基上。所述芳环(-系统)上的取代位置可以任意选择。
在本发明的优选实施方案中，所述杂烷基残基是这样的残基，其中根据本发明的所述杂芳基烷基残基的杂芳基残基是取代的并且所述亚烷基是直链的或分支的并且可以具有1至6个碳原子。这样的杂芳基残基的环结构可以是具有一个环的环结构或者由两个或多于两个(“稠合的”)彼此键合的环形成的结构，其中所述稠合环可具有相同或不同的环成员数目。所述杂原子能够出现在环系统的一个或多个环中。所述杂芳基烷基残基的杂芳基残基优选由一个或两个环组成。在由至少两个彼此稠合的环组成的杂芳基烷基系统的情况中，特别优选与苯稠合的环，即所述环中至少一个是芳香性的碳环的六元环的环系统。特别优选的杂芳基烷基残基选自呋喃基甲基和-乙基、苯硫基甲基和-乙基、吡啶基甲基和-乙基、吲哚基甲基和-乙基、香豆素基甲基和-乙基、萘硫基甲基和-乙基、喹啉基-(苯并吡啶基-)甲基和-乙基、喹唑啉基-(苯并嘧啶基-)和喹喔啉基-(苯并吡嗪基-)甲基和-乙基。
这些杂芳基烷基残基的杂芳基上可能的取代基可以优选地选自对于直链烷基的上述取代基，但并不限制本发明于此。对于杂芳基，特别优选的取代基是取代基-Cl、-Br、-甲基、-乙基、-正丙基、-异丙基、-正丁基、-异丁基、-仲丁基或-叔丁基、-甲氧基、-乙氧基、-正丙氧基、-异丙氧基、-正丁氧基、-异丁氧基、-仲丁氧基、-叔丁氧基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH(C2H5)和-N(C2H5)2、-羰基和-羧基。该基团的一个或多个取代基(彼此可以相同或不同)可以键合于根据本发明的杂芳基烷基残基上。所述杂芳环(-系统)上的取代位置可以任意选择。
在本发明的优选实施方案中，杂环烷基残基是根据上述总体的和具体的定义的环烷基残基，所述环烷基残基含有一个或多个选自-O-、-S-和-NRx-的杂原子，其中Rx是氢或具有1至6个碳原子的烷基残基(如上所定义)并且所述杂环烷基残基的(亚)烷基是直链的或分支的并且可以具有1至6个碳原子。在至少两个杂原子插入到所述环中的情况中，这些杂原子可以相同或不同。优选一个杂原子被合并于环中。在本发明的其它实施方案中，含有杂原子的环烷基残基(也被称为杂环烷基残基)的优选的实例是四氢呋喃基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基残基。
这些杂环烷基残基上可能的取代基可以优选地选自对于直链烷基的上述取代基，但并不限制本发明于那些取代基。对于杂芳基，特别优选的取代基是取代基-Cl、-Br、-甲基、-乙基、-正丙基、-异丙基、-正丁基、-异丁基、-仲丁基或-叔丁基、-甲氧基、-乙氧基、-正丙氧基、-异丙氧基、-正丁氧基、-异丁氧基、-仲丁氧基、-叔丁氧基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH(C2H5)和-N(C2H5)2、-羰基和-羧基。该基团的一个或多个取代基(可以相同或不同)能够键合于根据本发明的一个杂环烷基残基上。所述杂环烷基环(-系统)上的取代位置可以任意选择。
在本说明书和权利要求书中使用术语“芳酰胺基烷基残基”和“杂芳酰胺基烷基残基”，认为是根据上述总体的和具体的定义的烷基残基(更精确地的是：亚烷基残基)，所述烷基残基在它们的一根键上被通式Ar-NRx-C(＝O)-或通式Ar-C(＝O)-NRx-的芳酰胺基残基或杂芳酰胺基残基取代，其中Rx是氢或具有1至6个碳原子的烷基并且Ar是根据上述总体的和具体的定义的任意芳基残基或杂芳基残基。这些芳基或杂芳基残基可以是非取代的或取代的。对于芳酰胺基烷基残基的优选的(但不限制本发明)实例是2-、3-或4-苯甲酰胺基-正丁基残基或2-硝基-3-、-4-、-5-或-6-苯甲酰胺基-正丁基残基；对于杂芳酰胺基烷基残基的优选的而非限制性的实例是2-、4-、5-或6-吡啶-3-碳酰胺基-正丁基残基。
这些芳酰胺基烷基残基和杂芳酰胺基烷基残基上可能的取代基可以优选地选自对于直链烷基的上述取代基，但并不限制本发明于那些取代基。对于所述芳酰胺基烷基残基和杂芳酰胺基烷基残基的芳基或杂芳基，特别优选的取代基是取代基-Cl、-Br、-甲基、-乙基、-正丙基、-异丙基、-正丁基、-异丁基、-仲丁基或-叔丁基、-甲氧基、-乙氧基、-正丙氧基、-异丙氧基、-正丁氧基、-异丁氧基、-仲丁氧基、-叔丁氧基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH(C2H5)和-N(C2H5)2、-羰基和-羧基。该基团的一个或多个取代基(彼此可以相同或不同)能够键合于根据本发明的芳酰胺基烷基残基或杂芳酰胺基烷基残基的芳基或杂芳基上。所述芳香性的环(-系统)上的取代位置可以任意选择。
关于术语“亚芳烷基残基”、“亚杂芳烷基残基”、“亚杂环烷基残基”、“亚芳酰胺基烷基残基”和“亚杂芳酰胺基烷基残基”的定义，与对于芳烷基残基、杂芳烷基残基、杂环烷基残基、芳酰胺基烷基残基和杂芳酰胺基烷基残基的定义可比较的定义应用于本说明书和权利要求书的上下文：这些被理解为通用组成和选择和取代基与上述“芳烷基残基”、“杂芳烷基残基”、“杂环烷基残基”、“芳酰胺基烷基残基”和“杂芳酰胺基烷基残基”的定义具有可比性的二价残基，除了它是或者能够在亚烷基的环或环系统中两个任意的碳原子上，或者在杂芳基或杂环基环系统的氮原子上，分别进行插入的二价残基。
根据本发明，通式(1)的化合物以中性分子的形式存在并且根据本发明被用作中性分子。作为选择地，所述通式(1)的化合物还能够以其与无机和/或有机酸的酸加成盐的形式存在。由于分子中碱性原子(主要是碱性的氮原子)的存在，通过添加一个或多个分子的H-酸化合物(布朗斯台德酸/
Figure BDA0000152629660000211
acids)，优选一分子的H-酸化合物，形成这样的酸加成盐，并为提供在极性介质中(例如在水中)改善的分子的溶解度。上述特性中的后者对于发挥药理学效应的所述化合物具有特殊影响。
在本发明的优选实施方案中，酸加成盐是药学上可接受的酸的盐并且优选地选自(但并不限制本发明)通式(1)的化合物的盐酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、甲酸盐和/或枸橼酸盐。
在本发明特别优选的实施方案中，制备了一些示例性的(非限制性的)通式(1)的化合物
Figure BDA0000152629660000212
在表1中显示并总结了示例性的通式(1)化合物。
表1：具体的通式(1)的化合物的实例
Figure BDA0000152629660000213
Figure BDA0000152629660000221
Figure BDA0000152629660000241
Figure BDA0000152629660000251
Figure BDA0000152629660000261
Figure BDA0000152629660000271
Figure BDA0000152629660000281
DPIV活性测量
通过使用纯化的、重组的人类DPIV(最终酶浓度大约为1nM)测量DPIV活性的抑制。在补充有0.05％Triton(v/v)、0.05％BSA(w/v)、2mM MgCl2的0.05MTRIS/HCl缓冲液(pH 7.5)中进行试验。
通过荧光底物双-(L-丙氨酰基-脯氨酰基)-若丹明-110(双三氟乙酸盐，缩写(Ala-Pro)2-R110)的水解评估DPIV的酶活性。最终底物浓度是0.5μM。
在用于荧光测量的白色微滴定板中进行所述试验。在试验缓冲液中稀释测试物质(test items)、底物和酶。所使用的最高测试物质浓度是25μM。对于IC50值的计算，分析了每一个测试物质的至少16个log2-稀释度。作为对照，测定了不存在测试物质的DPIV活性以及底物的自发水解。
在添加底物之后立即，以及在30、60和120分钟之后，通过使用微滴定荧光读取器在485nm的激发波长和530nm的发射波长下测量荧光水解产物若丹明110的释放。
APN活性测量
通过使用0.5μM最终浓度的荧光底物双-(L-丙氨酰基)-若丹明-110(双三氟乙酸盐，缩写(Ala)2-R110)评价测试物质对人类重组氨肽酶N(最终浓度大约为5nm)的酶活性的抑制效应。在补充有0.05％Triton(v/v)、0.05％BSA(w/v)、2mM MgCl2的0.05M TRIS/HCl缓冲液(pH 7.5)中进行所述试验。
在用于荧光测量的白色微滴定板中进行所述试验。
对于IC50值的计算，分析了每一个测试物质(起始浓度25μM)的至少16个log2-稀释度。作为对照，测定了不存在任何测试物质的(Ala)2-R110水解活性以及自发的底物水解。
在添加底物之后立即，以及在30、60和120分钟之后，通过使用微滴定荧光读取器在485nm的激发波长和530nm的发射波长下测量荧光水解产物若丹明110的释放。
抑制剂的合成
用于合成上面通式(1)的化合物的方法遵循合成或有机化合物的常规路线。具有合成具体的通式(1)化合物的任务的本领域技术人员能够基于他/她的有机化合物合成路线的知识应用熟知的并且记录于文献和有机合成常规手册中的常规过程。用于这样合成的起始化合物是容易商购获得的。
产生具体的通式(1)的化合物(尤其是在上面表1中描述的那些化合物)的合成路线在下面的实验部分详细解释。
特别地当它们在含水环境中的精确表征和后续用途得以实现时，根据如下详述的方法之一，在它们的合成过程中以酸加成盐的形式得到根据本发明的通式(1)的化合物。优选地，制备与某些生理学上(即药理学上和/或化妆品上)可接受的无机或有机酸的酸加成盐用于通式(1)的化合物的表征和后续用途。在本发明的优选实施方案中，制备通式(1)的化合物的选自盐酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、甲酸盐和/或枸橼酸盐的药学上可接受的酸的盐作为酸加成盐。
例如使用前述方法之一(但并不限制化合物的制备于所述方法之一)能够制备的如上概括地和详细地提及的化合物(涉及式(1))可以被用于多种目的。
根据本发明令人惊讶地发现所述化合物能够被用于医学领域。特别地发现，根据本发明的新化合物本身是二肽基肽酶IV或具有类似的酶效应的酶以及丙氨酰基氨肽酶N或具有类似的酶效应的酶的抑制剂。
在本发明的优选实施方案中，所述化合物能够成功地被用作抑制剂前体。关于术语“抑制剂”和“前体”的定义，能够提及的是上述定义。
根据本发明的另外优选的化合物用作二肽基肽酶IV(DPIV)和具有类似的酶效应的肽酶以及丙氨酰基氨肽酶N(APN)和具有类似的酶效应的肽酶的抑制剂前体。换言之，令人惊讶地发现，根据本发明的化合物在生理学或病理学条件下能够对作为二肽基肽酶IV(DPIV)和具有类似的酶效应的肽酶的高效抑制剂，以及丙氨酰基氨肽酶N(APN)和具有类似的酶效应的肽酶的高效抑制剂的这样的化合物做出反应。根据本发明，根据如上提及的式(1)的新的化合物之一能够根据总体的或具体的描述使用或者多于一个如上提及的化合物能够组合使用。多于一个的化合物的所述组合能够包含多于一个的通式(1)的化合物，即组合中的至少两个通式(1)的化合物。
本发明还涉及一个或多个化合物(例如至少一个根据上述总体的或详细的描述的通式(1)的化合物，特别优选恰好一个化合物)的用途，所述用途用于预防和治疗具有过度的免疫应答和炎症起源的疾病，包括动脉粥样硬化、神经元疾病、大脑损伤、皮肤病、肿瘤疾病和由病毒引起的疾病以及I型糖尿病。
此外，本发明涉及一个或多个化合物(例如至少一个根据上述总体的或详细的描述的通式(1)的化合物，特别优选恰好一个化合物)的用途，所述用途用于制备预防和治疗具有过度的免疫应答和炎症起源的疾病，包括动脉粥样硬化、神经元疾病、大脑损伤、皮肤病、肿瘤疾病和由病毒引起的疾病以及I型糖尿病的药物或化妆品制剂。
此外，本发明涉及一个或多个化合物(例如至少一个根据上述总体的或详细的描述的通式(1)的化合物，特别优选恰好一个化合物)的用途，所述用途用于制备化妆品制剂。
在本发明的优选实施方案中，通式(1)的化合物通常被使用，并且优选根据表1的化合物被使用，其被单独或组合使用或者以药物制剂或化妆品制剂的形式使用。这样的制剂包含一个或多于一个的(即至少两个)所述化合物。药物制剂用于预防和治疗疾病如，例如，多发性硬化症、克隆氏症、溃疡性结肠炎和其它自身免疫性疾病以及炎症疾病、支气管哮喘和其它过敏性疾病，与皮肤和粘膜相关的疾病，例如牛皮癣、痤疮以及伴有纤维母细胞的过度增殖和改变的变异条件的皮肤病学疾病、良性的纤维化和硬化皮肤病和恶性的过度增殖的纤维母细胞病情、急性神经元疾病如，例如，在局部缺血性或出血性中风之后由局部缺血引起的大脑损伤、颅脑损伤、心跳骤停、心脏病发作或者由于心脏外科手术的结果、慢性神经元疾病例如阿尔茨海默症、匹克病、进行性核上性麻痹、皮层基底节变性、额颞叶型痴呆症、帕金森氏症，特别是与第17号染色体关联的帕金森病、亨廷顿氏症、由朊病毒引起的病情或疾病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症、动脉粥样硬化、动脉炎、支架内再狭窄、慢性阻塞性肺病(COPD)、肿瘤、转移、前列腺癌、严重急性呼吸综合征(SARS)、和败血症和败血症样病情以及I型糖尿病。
在本发明的另一个优选实施方案中，通式(1)的化合物，并且优选根据表1的化合物，被通常单独或组合使用或者以药物制剂或化妆品制剂的形式使用。所述制剂包含一个或多个所述化合物。药物制剂用于预防和治疗移植组织和细胞的排斥。作为这样用途的实例，一个或多个上述化合物或者含有一个或多个上述化合物的药物制剂的用途能够提及关于同种异体或异种移植的器官、组织和细胞如骨髓、肾脏、心脏、肝脏、胰脏、皮肤或干细胞的移植，以及移植物抗宿主病(GvHD)。
在本发明的另一个优选实施方案中，通式(1)的化合物，并且优选根据上述表中的化合物，通常单独或组合使用或者以药物制剂或化妆品制剂的形式使用。这样的制剂含有一个或多个所述化合物。药物制剂用于预防和治疗涉及产生于植入生物体中的医疗设备的或者由医疗设备引起的排斥或炎症。这些医疗设备可以为例如支架、血管气球、关节埋植剂(膝关节埋植剂、髋关节埋植剂)、骨埋植剂、心脏心率调节器或其它埋植剂。
在本发明的另一个优选实施方案中，通式(1)的化合物被通常使用，并且优选根据上面表1的化合物被使用，其单独或组合使用或者以药物制剂或化妆品制剂的形式使用。这样的制剂以下述方式含有一个或多个所述化合物，所述方式为以包衣或润湿在物质(items)上的形式应用所述化合物或制剂，或者使至少一个所述化合物或制剂与物质混合。在这种情况下，当然也可能局部地或系统地应用所述化合物或制剂之一(如果可以后续地或平行地应用)。
以与上述相同的方式(和出于可比较的目的或者用于预防和治疗上述示例性的而非穷举的疾病和病症)，所述通式(1)的化合物和优选实施方案中根据上表的化合物以及含有所述化合物的下列药物制剂和化妆品制剂通常能够单独使用或者与它们中多于一个组合使用来制备用于治疗上述疾病或病症的药物或者化妆品制剂。这些制剂能够包含如下所述量的上述化合物，任选地与本身已知的载体物质、辅助性物质和/或添加剂组合。
在本发明用途的上下文中，至少一个通式(1)的化合物的应用能够以本领域技术人员本身已知的任何途径实现。通式(1)的化合物(并且进一步优选分别为根据上述表中的化合物或者药物制剂或化妆品制剂，所述药物制剂或化妆品制剂包含一个或多个上述化合物、与本身已知的常规载体物质、辅助物质和/或添加剂组合)的应用通常，一方面作为局部应用进行，以例如以下形式：霜剂、软膏剂、糊剂、凝胶剂、溶液、喷雾剂、脂质体和纳米微脂囊(nanosomes)、震荡合剂(shakemixtures)、“聚乙二醇化(pegylated)”制剂可降解的(例如在生理学条件下可降解的)储存基质(depotmatrices)、水胶体绷带、膏药、微海绵技术产品(micro-sponge)、预聚物和类似的新载体基质、喷射注射剂(jet-injection)或包括滴注应用(instillativeapplication)的其它皮肤病学原理(principles)/载体(vehicle)；另一方面在适合的制剂或适合的盖伦制剂(galenic form)中作为用于口服、透皮、静脉内、皮下、皮内、肌内、囊内应用的系统应用进行，因此以片剂、糖衣丸剂、锭剂、胶囊剂、气雾剂、喷雾剂、溶液、乳剂和悬浮剂的形式。
本发明还涉及通过应用至少一个通式(1)的化合物或者药物制剂或化妆品制剂(所述药物制剂或化妆品制剂包含至少一个根据上述详细的说明书的，以用于抑制所述酶活性所必需的量的通式(1)的化合物)，或者单独地或者与其它丙氨酰基氨肽酶N的抑制剂或具有类似的酶效应的肽酶的抑制剂和/或其它DPIV的抑制剂或具有类似的酶效应的肽酶的抑制剂组合地抑制丙氨酰基氨肽酶N的活性或具有类似的酶效应的肽酶的活性以及二肽基肽酶IV的活性或具有类似的酶效应的肽酶的活性的方法。所述通式(1)的化合物或根据上述表中的化合物的量分别显著地随着它们所用于的疾病或病症、所述疾病和病症的严重程度以及所应用的施用途径而变化。仅用于提供选择的实例，而并不限制本发明，所述量为，如上所提及的，每个应用单位中0.01至10,000mg的范围内的至少一个化合物，优选每个应用单位中0.1至1,000mg的范围内。
本发明还涉及通过应用根据下面详细的说明的至少一个通式(1)的化合物或者药物制剂或化妆品制剂，以用于影响或操控所述酶活性所必需的量，或者单独地或者与其它丙氨酰基氨肽酶N的抑制剂或具有类似的酶效应的肽酶的抑制剂和/或与其它二肽基肽酶IV的抑制剂或具有类似的酶效应的肽酶的抑制剂组合地来局部地影响丙氨酰基氨肽酶N的活性或具有类似的酶效应的肽酶的活性以及二肽基肽酶IV的活性或具有类似的酶效应的肽酶的活性的方法。同样在这些情况下，通式(1)的化合物的量在如上提及的范围内。
此外，本发明涉及从至少一个通式(1)的化合物产生二肽基肽酶IV(DPIV)和具有类似的酶效应的肽酶以及丙氨酰基氨肽酶N(APN)和具有类似的酶效应的肽酶的至少一个抑制剂的方法。根据本发明的方法包含将至少一个通式(1)的化合物暴露于根据上述说明的适合的条件中的步骤。如前所述，本领域技术人员不被限制于将被认为是抑制剂合成中的中间体的至少一个通式(1)的化合物的转化为实际的二肽基肽酶IV(DPIV)抑制剂和具有类似的酶效应的肽酶的抑制剂以及丙氨酰基氨肽酶N(APN)抑制剂和具有类似的酶效应的肽酶的抑制剂的适合的条件，根据本发明，所述抑制剂是二肽基肽酶IV(DPIV)抑制剂和具有类似的酶效应的肽酶的抑制剂以及丙氨酰基氨肽酶N(APN)抑制剂和具有类似的酶效应的肽酶的抑制剂。
此外，本发明涉及用于预防和治疗多种疾病的方法，所述疾病例如具有过度的免疫应答的疾病(自身免疫性疾病、过敏症和包括移植物抗宿主病(GvHD)的移植排斥)、其它慢性炎症疾病、神经元疾病和大脑损伤、皮肤病(尤其是痤疮和牛皮癣)、肿瘤疾病和特殊的病毒感染(尤其是SARS)以及I型糖尿病和上面特别详细地提及的疾病。这包括：用于预防和治疗疾病的的方法，所述疾病如，例如，多发性硬化症、克隆氏症、溃疡性结肠炎和其它自身免疫性疾病以及炎症疾病、支气管哮喘和其它过敏性疾病、皮肤和粘膜疾病例如牛皮癣、痤疮和异位性皮炎，以及伴有纤维母细胞的过度增殖和改变的变异条件的皮肤病学疾病、良性的纤维化和硬化皮肤病和恶性的纤维母细胞过度增殖的病症、急性神经元疾病如，例如，在局部缺血性中风或出血性中风之后由局部缺血引起的大脑损伤、颅脑损伤、心跳骤停、心脏病发作或者由于心脏外科手术的结果、慢性神经元疾病如，例如，阿尔茨海默症、匹克病、进行性核上性麻痹、皮层基底节变性、额颞叶型痴呆症、帕金森氏症，特别是与染色体17关联的帕金森病、亨廷顿氏症、由朊病毒引起的疾病病症或和肌萎缩性脊髓侧索硬化症、动脉粥样硬化、动脉炎、支架内再狭窄、慢性阻塞性肺病(COPD)、肿瘤、转移、前列腺癌、严重急性呼吸综合征(SARS)和败血症和败血症样病症。所述方法包含以用于预防或治疗相应疾病所必需的量应用根据下面详细的说明的至少一个化合物或药物制剂。同样在这些情况下，化合物的示例性的(非限制性的)量为在每个应用单位中0.01至10,000mg的上述范围内的化合物，优选在每个应用单位中0.1至1000mg的范围内。
本发明还涉及药物制剂，所述药物制剂包含至少一个根据上述总体的和详细的描述的通式(1)的至少一个化合物，任选地与一个或多个药学上可接受的载体物质、辅助物质和/或佐剂组合。
此外，本发明还涉及化妆品制剂，所述化妆品制剂包含至少一个根据上述总体的和详细的描述的通式(1)的至少一个化合物，如果适用，与一个或更多的化妆品上可接受的载体物质、辅助物质和/或佐剂结合。
关于这些制剂，所述药学上或化妆品上可接受的载体物质、辅助物质和/或佐剂是药学或化妆品领域技术人员所熟知的并且不需要任何进一步详细的提及。
所提及的药学制剂或化妆品制剂可以对于药学或化妆品领域中合意的效果是必需的量含有至少一个通式(1)的化合物，优选一个或两个通式(1)的化合物。所述量不受特殊限制并且依赖于多种参数如，例如，应用途径、具体的疾病模式或化妆品状态、受试者的体质(其可以是哺乳动物如，例如，人类)、所使用化合物的生物利用度等。在不限制本发明的特别优选的实施方案中，药物应用单位或化妆品应用单位分别含有至少一个通式(1)的化合物的量，所述化合物的量在每个应用单位0.01至2,000mg的范围内，优选在每个应用单位0.1至500mg的范围内。通常，所述应用单位能够是以下类型(并且含有至少一个通式(1)的化合物的所述浓度)，在所述类型中，每天一个或较少进一步优选地，两个或三个应用单位的应用足以将关于至少一个所述化合物(1)的系统性药物或化妆品治疗所必需的量应用于患者或受试者如，例如，哺乳动物，特别是人类。
下面通过特别优选的实施方案的实施例解释本发明。以下实施方案的实施例并不限制本发明，而仅是提供示例性的说明。
具体实施方式
实施例
实施例1
通式(1)的化合物的制备
使用下列方法制备通式(1)的化合物：
方案1：α-羟基-β-高苯丙氨酸片段5
Figure BDA0000152629660000341
试剂和条件：i)1.LiAlH4，THF，回流；2.NaOH/H2O，Boc2O/DCM，RT。ii)1.(COCl)2，DMSO，DIPEA，DCM，-78℃＝＞-10℃；2.乙烯基溴化镁，THF/DCM，RT。iii)乙烯基乙基醚，PPTS，DCM，RT。iv)NaIO4，NaHCO3，RuCl3，CH3CN/CCl4/H2O，RT。
方案2：β-高苯丙氨酸片段10
Figure BDA0000152629660000342
试剂和条件：i)1.LiAlH4，THF，回流；2.NaOH/H2O，Boc2O/DCM，RT。ii)CH3SO2Cl，TEA，DCM，RT。iii)NaCN，DMF，60℃。iv)1.NaOH，H2O，100℃；2.Boc2O/1，4-二氧六环，RT。v)BnBr，K2CO3，DMF。vi)LiHMDS，THF，-78℃然后BrCH2COO-t-Bu或MeI。vii)H2，Pd/C，MeOH。
表2：
  化合物   构型   Ar  R
  10a   R   苯基  H
  10b*   R   2-萘基  H
  10c   R/S   2，5-二氟苯基  H
  10d   R/S   2，5-二氟苯基  CH2COO-t-Bu
  10e   R/S   2，5-二氟苯基  Me
*商购获得的化合物
方案3：
Figure BDA0000152629660000351
试剂和条件：i)HOBt，DCC，DCM，二氨基化合物，0℃＝＞RT。ii)a)HOBt，DCC，DCM，单Cbz保护的二氨基化合物，0℃＝＞RT；b)H2，Pd/C，MeOH。iii)a)HOBt，DCC，DCM，硝基氨基化合物，0℃＝＞RT；b)HCOONH4，Pd/C，MeOH。iv)5，HOBt，DCC，DCM，0℃＝＞RT。v)HCl水溶液(37％)，EtOH，RT。
表3：
Figure BDA0000152629660000352
Figure BDA0000152629660000361
方案4：
Figure BDA0000152629660000371
试剂和条件：i)HOBt，DCC，DCM，二氨基化合物，0℃＝＞RT。
Figure BDA0000152629660000372
HOBt，DCC，DCM，0℃＝＞RT。iii)烷酰氯，TEA，DMAP，DCM，RT。iv)溴代烷，NaH，KI，DMF。v)TFA，DCM，RT。
表4：
  X   R1   R2   R4
  CH2C(CH3)2CH2   H   H   CO(CH2)14CH3
  CH2C(CH3)2CH2   H   H   CO(CH2)12CH3
  CH2C(CH3)2CH2   H   H   CO(CH2)10CH3
  CH2C(CH3)2CH2   H   H   CO(CH2)8CH3
  CH2C(CH3)2CH2   H   H   CO(CH2)6CH3
  CH2C(CH3)2CH2   H   H   CO(CH2)4CH3
  CH2C(CH3)2CH2   H   H   CO(CH2)2CH3
  CH2C(CH3)2CH2   H   H   CO(CH2)3Ph
  CH2C(CH3)2CH2   H   H   (CH2)15CH3
  CH2C(CH3)2CH2   H   H   (CH2)7CH3
  (CH2)4   H   H   CO(CH2)14CH3
  (CH2)4   H   H   CO(CH2)6CH3
  (CH2)3   Me   H   CO(CH2)6CH3
方案5：
Figure BDA0000152629660000381
试剂和条件：i)MgO，THF/H2O，烷酰氯。ii)醛，THF，MS
Figure BDA0000152629660000382
然后NaCNBH3。
表5：
  X   R5   方法
CH2C(CH3)2CH2 CO(CH2)6CH3 i
  CH2C(CH3)2CH2   CO(CH2)2CH3   I
  CH2C(CH3)2CH2   CO(CH2)12CH3   I
  CH2C(CH3)2CH2   CO(CH2)14CH3   I
  CH2C(CH3)2CH2   (CH2)15CH3   Ii
方案6：
Figure BDA0000152629660000383
试剂和条件：i)PPh3，DEAD，苯邻二甲酰亚胺，THF，0℃＝＞RT。ii)H2NNH2，EtOH，回流。iii)HOBt，DCC，DCM，3-氨基苯甲酸，0℃＝＞RT。iv)HOBt，DCC，DCM，0℃＝＞RT。v)TFA，DCM，RT。
方案7：
Figure BDA0000152629660000391
试剂和条件：i)HOBt，DCC，DCM，单Cbz保护的二氨基化合物，0℃＝＞RT。ii)TFA，DCM，RT。
方案8：
试剂和条件：i)戴斯-马丁-高碘代氧杂茚满酮，DCM，0℃-＞RT。ii)16，THF，MS然后NaCNBH3，RT。iii)HCl水溶液(37％)，EtOH，RT。
方案9：
Figure BDA0000152629660000401
试剂和条件：i)CDI，THF，RT。ii)LDA，EtOAc，THF，-78℃。iii)TiCl4，PyBH3，DCM，-78℃。iv)LiOH*H2O，MeOH，RT。v)DCC，HOBt，13，DCM，0℃-＞RT。vi)HCl水溶液(37％)，EtOH，RT。
表6：
  X   Y
  (CH2)2   H2
  CH2(CMe2)CH2   H2
  (CH2)2   (CH2)2
方案10：
Figure BDA0000152629660000411
试剂和条件：i)CDI，噻唑烷，DCM，RT。ii)LiOH*H2O，MeOH，RT。iii)DCC，HOBt，二胺，0℃-＞RT。iv)16，DCC，HOBt，0℃-＞RT。v)HCl水溶液(37％)，EtOH，RT。
表7：
  X
  CH2C(CH3)2CH2
  (CH2)4
方案11：
试剂和条件：i)n-BuLi，戊-4-烯酰氯，THF，-78℃-＞RT。ii)LiHMDS，苄基溴，THF，-78℃-＞RT。iii)LiAlH4，THF，-78℃-＞RT。iv)苯邻二甲酰亚胺，PPh3，DEAD，THF，-0℃-＞RT。v)水合肼，EtOH，回流。vi)Boc2O，NaHCO3，水/1，4-二氧六环。vii)OsO4，NMMO，水/THF，0℃-＞RT。viii)NaIO4，水/THF，0℃。ix)PCC，MS
Figure BDA0000152629660000422
二氯甲烷，RT。x)LiOH，水/THF，RT。xi)1，3-二氨基-2，2-二甲基丙烷，HOBt，DCC，二氯甲烷，0℃-＞RT。xii)5，HOBt，DCC，二氯甲烷，0℃-＞RT。xiii)HCl，EtOH，RT。
方案12：
试剂和条件：i)CBz-Cl，NaHCO3，H2O/1，4-二氧六环。ii)22，DCC，HOBt，DCM，0℃-＞RT。iii)H2，催化量Pd/C，MeOH，RT，1atm。iv)10c，DCC，HOBt，DCM，0℃-＞RT。
方案13：
Figure BDA0000152629660000431
试剂和条件：i)EtOH，浓HCl，回流，17h。ii)LiHMDS，THF，4-Br-BnBr，-78℃，22h。iii)1M NaOH水溶液，二氧六环，RT至回流。iv)TFAA，0℃，EtOH。v)叠氮磷酸二苯酯，Et3N，苯，回流。vi)Boc2O，4-DMAP，Et3N，CH2Cl2，RT，4h。
方案14：
Figure BDA0000152629660000432
试剂和条件：i)芳基硼酸，催化量Pd(PPh3)4，K2CO3，甲苯，90℃。ii)LiOH，MeOH/H2O。iii)芳基硼酸，催化量Pd(PPh3)4，K2CO3，甲苯/EtOH，90℃。iv)LiOH，MeOH/H2O。v)62，DCC，HOBt，DCM，0℃-＞RT。vi)61，DCC，HOBt，DCM，0℃-＞RT。vii)HCl/EtOH，RT。
表8：
Figure BDA0000152629660000441
方案15：
试剂和条件：i)DCC，HOBt，CH2Cl2，0℃至RT。ii)t-BuLi，-78℃，CO2。iii)TFA，CH2Cl2，0℃至RT。iv)Cs2CO3，MeOH/H2O。
方案16：
Figure BDA0000152629660000451
试剂和条件：i)TFA，CH2Cl2，0℃至RT 20h。ii)胺10c，DCC，HOBt，CH2Cl2，0℃至RT。iii)Cs2CO3，MeOH/H2O，RT，2h。iv)TFA，CH2Cl2，0℃至RT 20h。
方案17：
Figure BDA0000152629660000452
试剂和条件：i)DCC，HOBt，CH2Cl2，0℃至RT。ii)t-BuLi，B(OMe)3，THF，-78℃，H2O2，0℃至RT。iii)Cs2CO3，MeOH/H2O，RT。iv)TFA，CH2Cl2，0℃至RT。
实验步骤
Figure BDA0000152629660000461
2(方案1)：将D-苯丙氨酸1(5.00g，30.3mmol)缓慢加入至LiAlH4(2.30g，60.5mmol)的THF(100mL)悬浮液中。在回流下将所得混合物加热6小时，然后冷却至0℃。随后用10％NaOH水溶液(5mL)和水(5mL)淬灭过量的LiAlH4。于环境温度将浆体搅拌30分钟并加入二氯甲烷(30mL)中的Boc2O(6.93g，31.8mmol)。将反应混合物搅拌过夜并经短路径的二氧化硅过滤。蒸发溶剂得到1(7.53g)。
Figure BDA0000152629660000462
3(方案1)：用干冰/丙酮将草酰氯(1.61mL，16.9mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液冷却至-78℃并经10分钟加入二甲基亚砜(2.74mL，16.9mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。将混合物搅拌15分钟，然后经20分钟加入2(3.87g，15.4mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。将混合物搅拌30分钟，然后加入乙基-二异丙基-胺(10.6mL，61.6mmol)。缓慢升高温度至-10℃，然后将反应混合物再次冷却至-78℃。通过使用双头针(double-ended needle)将冷却的混合物转移至乙烯基溴化镁(100mL的1M四氢呋喃溶液，100mmol)和二氯甲烷(100mL)的混合物中。于环境温度将所得混合物搅拌1小时，然后用KHSO4(200mL，1M水溶液)淬灭。分离相并用二氯甲烷(3x 50mL)萃取水相。将合并的有机相干燥(MgSO4)并蒸发。通过二氧化硅上的闪式色谱法(洗脱剂：戊烷/二乙醚)分离3(2.28g)。
Figure BDA0000152629660000463
4(方案1)：将3(2.51g，9.05mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液与乙基乙烯基醚(8.7mL，90.5mmol)和吡啶鎓-对甲苯磺酸盐(229mg，0.905mmol)一起搅拌210分钟。蒸发溶剂，残留物经历二氧化硅上的闪式色谱法(洗脱剂：戊烷/二乙醚)并得到4(3.01g)。
Figure BDA0000152629660000471
5(方案1)：随后用NaHCO3(10.1g，121mmol)和NaIO4(21.8g，102mmol)处理4(6.48g，18.5mmol)在乙腈(55mL)、四氯化碳(55mL)和水(84mL)中的溶液。将浆体搅拌30分钟并加入RuCl3水合物(583mg，2.96mmol)。于环境温度3天之后，用水(400mL)稀释混合物并用二乙醚(2x 200mL)洗涤。用浓盐酸将水相调节至pH＜1并用二氯甲烷(3x 150mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并蒸发。通过二氧化硅上的闪式色谱法(洗脱剂：戊烷/二乙醚)分离5(4.09g)。
Figure BDA0000152629660000472
7(方案2)：将氨基酸6(1.0当量)缓慢加入至LiAlH4(2.0当量)的THF(3mL每mmol)溶液中。在回流下将所得混合物加热6小时，然后冷却至0℃。随后用10％NaOH水溶液(0.17mL每mmol)和水(0.17mL每mmol)淬灭过量的LiAlH4。于环境温度将浆体搅拌30分钟并加入二氯甲烷(1mL每mmol)中的Boc2O(11当量)。将反应混合物搅拌过夜并经短路径的二氧化硅过滤。蒸发溶剂得到7。
Figure BDA0000152629660000473
8(方案2)：将7(1.0当量)的二氯甲烷(2mL每mmol)溶液冷却至0℃并加入三乙胺(1.2当量)和甲磺酰氯(1.1当量)。将所得混合物搅拌过夜并用1MKHSO4洗涤。蒸发溶剂得到无进一步纯化即可使用的8。
Figure BDA0000152629660000481
9(方案2)：将8(1.0当量)、氰化钠(2.0当量)和二甲基甲酰胺(1.5ml每mmol)的混合物加热至60℃。在18小时之后，蒸发溶剂并将残留物分布于水和二氯甲烷之间。将合并的有机相干燥(MgSO4)并蒸发。通过二氧化硅上的闪式色谱法(洗脱剂：戊烷/二乙醚)分离9。
Figure BDA0000152629660000482
10a-c(方案2)：在回流下将9(1.0当量)与氢氧化钠(1g每mmol)的水(2ml每mmol)溶液一起加热6小时。在冷却至环境温度之后，用浓盐酸中和混合物。加入NaHCO3(2.4当量)和Boc2O(1.2当量)的1，4-二氧六环(3ml每mmol)溶液。在搅拌18小时之后，蒸发二氧六环并将残留物分布于1M盐酸和二氯甲烷之间。将合并的有机相干燥(MgSO4)并蒸发。通过二氧化硅上的闪式色谱法(洗脱剂：戊烷/二乙醚)纯化10a-c。
Figure BDA0000152629660000483
11(方案2)：于环境温度，将10c(1.0当量)、苄基溴(2.0当量)和K2CO3(2当量)的二甲基甲酰胺(3mL每mmol)溶液搅拌18小时。蒸发溶剂，残留物经历二氧化硅上的闪式色谱法(洗脱剂：戊烷/二乙醚)以得到11。
Figure BDA0000152629660000484
12(方案2)：将11(1.0当量)的四氢呋喃(10mL每mmol)溶液冷却至-78℃。加入LiHMDS(2.2当量，1M四氢呋喃溶液)并将所得混合物于-78℃搅拌2小时。加入无水卤代烷(neat alkyl halide)(1.5当量)并继续搅拌另外的4小时。通过加入饱和的NH4Cl水溶液淬灭反应混合物。分离相并用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机相干燥(MgSO4)并蒸发。通过二氧化硅上的闪式色谱法(洗脱剂：戊烷/二乙醚)分离12。
Figure BDA0000152629660000491
10d-e(方案2)：用10％钯碳(0.10当量)处理12(1.0当量)的甲醇(6mL每mmol)溶液。于环境压力和温度，于氢气气氛中将悬浮液搅拌2小时。过滤并蒸发，无进一步纯化得到10d-e。
Figure BDA0000152629660000492
13：方法i(方案3，对称的无保护的二胺(HR1N-X-NR2H)：将10(1.0当量)的二氯甲烷(10mL每mmol)溶液冷却至0℃并加入1-羟基苯并三唑(1.3当量)和N，N’-二环己基碳二亚胺(1.5当量)。于此温度1小时之后，加入HR1N-X-NR2H(5当量)并将温度升至环境温度。将悬浮液搅拌18小时并在过滤之前用乙酸乙酯(5ml每ml二氯甲烷)稀释。随后用饱和的NaHCO3水溶液和饱和的NaCl水溶液洗涤滤液。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发。通过二氧化硅上的闪式色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/三乙胺)分离13。
13：方法ii(方案3，单苄氧羰基保护的二胺(BnOCOR1N-X-NR2H)：将10(1.0当量)的二氯甲烷(10mL每mmol)溶液冷却至0℃并加入1-羟基苯并三唑(1.3当量)和N，N’-二环己基碳二亚胺(1.5当量)。于此温度1小时之后，加入BnOCOR1N-X-NR2H(1当量)并将温度升至环境温度。将悬浮液搅拌18小时并在过滤之前用乙酸乙酯(5ml每ml二氯甲烷)稀释。随后用饱和的NaHCO3水溶液和饱和的NaCl水溶液洗涤滤液。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发。将残留物溶解于甲醇(3ml每mmol)中并加入10％钯碳(0.05当量)。于环境压力，于氢气气氛中将悬浮液搅拌16小时。通过过滤和蒸发得到的粗产物经历在二氧化硅上的闪式色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/三乙胺)。
13：方法iii(方案3，硝基氨基化合物(O2N-X-NR2H)：将10(1.0当量)的二氯甲烷(10mL每mmol)溶液冷却至0℃并加入1-羟基苯并三唑(1.3当量)和N，N’-二环己基碳二亚胺(1.5当量)。于此温度1小时之后，加入O2N-X-NR2H(1.0当量)并将温度升至环境温度。将悬浮液搅拌18小时并在过滤之前用乙酸乙酯(5ml每ml二氯甲烷)稀释。随后用饱和的NaHCO3水溶液和饱和的NaCl水溶液洗涤滤液。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发。将残留物溶解于甲醇(5ml每mmol)中，加入10％钯碳(0.1当量)和甲酸铵(4.6当量)。于环境温度3小时之后，蒸发溶剂并将残留物分布于水和二氯甲烷之间。将合并的有机相干燥(MgSO4)并蒸发。通过二氧化硅上的闪式色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/三乙胺)纯化13。
Figure BDA0000152629660000501
14(方案3)：将5(1.0当量)的二氯甲烷(10mL每mmol)溶液冷却至0℃并加入1-羟基苯并三唑(1.3当量)和N，N’-二环己基碳二亚胺(1.5当量)。于此温度1小时之后，加入13(1.0当量)并将温度升至环境温度。将悬浮液搅拌18小时并在过滤之前用乙酸乙酯(5ml每ml二氯甲烷)稀释。随后用饱和的NaHCO3水溶液和饱和的NaCl水溶液洗涤滤液。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发。无进一步纯化使用粗品14。
Figure BDA0000152629660000502
15(方案3)：将14(1.0当量)溶解于浓盐酸(37％，0.1ml每mmol)的乙醇(0.9ml每mmol)溶液中并于环境温度搅拌6小时。蒸发溶剂并将残留物悬浮于二氯甲烷(10ml每mmol)中。加入十水合碳酸钠(1g每mmol)并将悬浮液剧烈搅拌30分钟。在加入MgSO4并过滤之后，蒸发溶剂并通过二氧化硅上的闪式色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/三乙胺)分离15。
Figure BDA0000152629660000503
16(方案4)：将5(1.0当量)的二氯甲烷(10mL每mmol)溶液冷却至0℃并加入1-羟基苯并三唑(1.3当量)和N，N’-二环己基碳二亚胺(1.5当量)。于此温度1小时之后，加入HR1N-X-NR2H(5当量)并将温度升至环境温度。将悬浮液搅拌18小时并在过滤之前用乙酸乙酯(5ml每ml二氯甲烷)稀释。随后用饱和的NaHCO3水溶液和饱和的NaCl水溶液洗涤滤液。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发。通过二氧化硅上的闪式色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/三乙胺)分离16。
Figure BDA0000152629660000511
17(方案4)：将10(1.0当量)的二氯甲烷(10mL每mmol)溶液冷却至0℃并加入1-羟基苯并三唑(1.3当量)和N，N’-二环己基碳二亚胺(1.5当量)。于此温度1小时之后，加入16(1.0当量)并将温度升至环境温度。将悬浮液搅拌18小时并在过滤之前用乙酸乙酯(5ml每ml二氯甲烷)稀释。随后用饱和的NaHCO3水溶液和饱和的NaCl水溶液洗涤滤液。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发。通过二氧化硅上的闪式色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/二乙醚)分离17。
Figure BDA0000152629660000512
18：方法iii(方案4，R3＝烷酰基)：用三乙胺(4当量)、烷酰氯(3当量)和N，N’-二甲基氨基吡啶(0.2当量)处理17(1.0当量)的二氯甲烷(10mL每mmol)溶液。将混合物搅拌18小时，然后使其直接经历二氧化硅上的闪式色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/二乙醚)以得到18。
方法iv(方案4，R3＝烷基)：用碘化钾(2当量)、溴代烷(5当量)和氢化钠(1.5当量)处理17(1.0当量)的N，N’-二甲基甲酰胺(20mL每mmol)溶液。于环境温度，将反应混合物搅拌2小时并随后将其分布于水和二乙醚之间。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发。通过二氧化硅上的闪式色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/二乙醚)分离18。
Figure BDA0000152629660000513
19(方案4)：将18(1.0当量)溶解于二氯甲烷(0.5ml每mmol)和三氟乙酸(0.5ml每mmol)的混合物中并于环境温度搅拌6小时。蒸发溶剂并将残留物悬浮于二氯甲烷(10ml每mmol)中。加入十水合碳酸钠(1g每mmol)并将悬浮液剧烈搅拌30分钟。在加入MgSO4并过滤之后，蒸发溶剂并通过二氧化硅上的闪式色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/三乙胺)分离15。
Figure BDA0000152629660000521
20：方法i(方案5，R5＝烷酰基)：向15(1.0当量)的四氢呋喃(20mL每mmol)和水(5ml每mmol)溶液中加入氧化镁(5当量)并在加入烷酰氯(2当量)之前将所得悬浮液搅拌45分钟。将混合物搅拌15小时并随后将其分布于水和乙酸乙酯之间。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发。通过二氧化硅上的闪式色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/二乙醚)分离20。
方法ii(方案5，R5＝烷基)：向15(1.0当量)的四氢呋喃(20mL每mmol)溶液中加入
Figure BDA0000152629660000522
分子筛(1g每mmol)和醛(2.0当量)并在加入氰基硼氢化钠(4.0当量)之前将所得悬浮液搅拌2小时。将混合物搅拌15小时并随后将其分布于水和乙酸乙酯之间。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发。通过二氧化硅上的闪式色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/二乙醚)分离20。
Figure BDA0000152629660000523
21(方案6)：向7(1.0当量)的四氢呋喃(10ml每mmol)溶液中加入三苯基膦(3.0当量)和苯邻二甲酰亚胺(1.5当量)并将混合物冷却至0℃。滴加偶氮二甲酸二乙酯(2.5当量)。随后移除冷却浴并将反应混合物搅拌16小时。除去溶剂并在甲醇中重结晶，得到21。
Figure BDA0000152629660000524
22(方案6)：在回流下，将21(1.0当量)和水合肼(1mL每mmol)的乙醇(20mL每mmol)溶液加热2小时。过滤掉沉淀并用乙酸乙酯(160ml每mmol)稀释滤液。溶液用水洗涤两次并用饱和的NaCl水溶液洗涤一次。干燥(MgSO4)并蒸发，得到无进一步纯化即可使用的22。
Figure BDA0000152629660000525
23(方案6)：将5(1.0当量)的二氯甲烷(10ml每mmol)溶液冷却至0℃并加入1-羟基苯并三唑(1.05当量)和N，N’-二环己基碳二亚胺(1.05当量)。于此温度1小时之后，加入3-氨基苯甲酸(1.3当量)并将温度升至环境温度。将悬浮液搅拌18小时并在过滤之前用乙酸乙酯(5ml每ml二氯甲烷)稀释。随后用1M KHSO4水溶液和饱和的NaCl水溶液洗涤滤液。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发。无进一步纯化即使用得到的粗品23。
Figure BDA0000152629660000531
24(方案6)：将23(1.0当量)的二氯甲烷(10ml每mmol)溶液冷却至0℃并加入1-羟基苯并三唑(1.3当量)和N，N’-二环己基碳二亚胺(1.5当量)。于此温度1小时之后，加入22(11当量)并将温度升至环境温度。将悬浮液搅拌18小时并在过滤之前用乙酸乙酯(5ml每ml二氯甲烷)稀释。随后用饱和的NaHCO3水溶液和饱和的NaCl水溶液洗涤滤液。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发。无进一步纯化即使用得到的粗品24。
Figure BDA0000152629660000532
25(方案6)：将24(1.0当量)溶解于二氯甲烷(0.5ml每mmol)和三氟乙酸(0.5ml每mmol)的混合物中并于环境温度搅拌6小时。蒸发溶剂并将残留物悬浮于二氯甲烷(10ml每mmol)中。加入十水合碳酸钠(1g每mmol)并将悬浮液剧烈搅拌30分钟。在加入MgSO4并过滤之后，蒸发溶剂并通过二氧化硅上的闪式色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/三乙胺)分离25。
Figure BDA0000152629660000533
26：(方案7)：将5(1.0当量)的二氯甲烷(10ml每mmol)溶液冷却至0℃并加入1-羟基苯并三唑(1.3当量)和N，N’-二环己基碳二亚胺(1.5当量)。于此温度1小时之后，加入BnOCOHN-(CH2)3-NHMe(1当量)并将温度升至环境温度。将悬浮液搅拌18小时并在过滤之前用乙酸乙酯(5ml每ml二氯甲烷)稀释。随后用饱和的NaHCO3水溶液和饱和的NaCl水溶液洗涤滤液。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发。使残留物经历二氧化硅上的闪式色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/二乙醚)。
Figure BDA0000152629660000541
27(方案7)：将26(1.0当量)溶解于二氯甲烷(0.5ml每mmol)和三氟乙酸(0.5ml每mmol)的混合物中并于环境温度搅拌6小时。蒸发溶剂并将残留物悬浮于二氯甲烷(10ml每mmol)中。加入十水合碳酸钠(1g每mmol)并将悬浮液剧烈搅拌30分钟。在加入MgSO4并过滤之后，蒸发溶剂并通过二氧化硅上的闪式色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/三乙胺)分离27。
Figure BDA0000152629660000542
28(方案8)：于0℃用戴斯-马丁-高碘代氧杂茚满酮(2.06ml，在二氯甲烷中为15％)溶液处理7(267mg)的二氯甲烷(8ml)溶液，随后于此温度搅拌15分钟并于环境温度搅拌另外的10分钟。使反应混合物直接经历二氧化硅上的闪式色谱法(洗脱剂：戊烷/二乙醚)以得到28(213mg)。
Figure BDA0000152629660000543
29(方案8)：向16(77.1mg)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入
Figure BDA0000152629660000544
分子筛(100mg)和28(44.6mg)，并在加入氰基硼氢化钠(29.5mg)之前，将所得悬浮液搅拌1小时。将混合物搅拌24小时并随后将其分布于水和乙酸乙酯之间。将有机相干燥(MgSO4)并且无进一步纯化即使用粗品20(84mg)。
Figure BDA0000152629660000545
30(方案8)：将29(84mg)溶解于浓盐酸(0.5ml)的乙醇(4.5ml)溶液中并于环境温度搅拌16小时。蒸发溶剂并将残留物悬浮于二氯甲烷(10ml每mmol)中。加入十水合碳酸钠(1g)并将悬浮液剧烈搅拌30分钟。在加入MgSO4并过滤之后，蒸发溶剂并通过二氧化硅上的闪式色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/三乙胺)分离30。
Figure BDA0000152629660000551
32(方案9)：于环境温度，用N，N’-羰基二咪唑(1.04g)处理四氢呋喃(10ml)中的Boc-D-苯丙氨酸31(1.55g)并搅拌3小时。用二乙醚(100ml)稀释混合物并用水(2x 50ml)和盐水(50ml)洗涤。干燥(MgSO4)并蒸发溶剂，得到32(1.65g)。
Figure BDA0000152629660000552
33(方案9)：将二异丙胺(2.20ml)的四氢呋喃(10ml)溶液冷却至0℃，用正丁基锂(6.28ml，2.5M四氢呋喃中的溶液)处理，并于此温度搅拌20分钟。将溶液冷却至-78℃并缓慢加入乙酸乙酯(1.54ml)的四氢呋喃(3.5ml)溶液。在1小时之后，缓慢加入32(1.65g)的四氢呋喃(10ml)溶液。于-78℃将所得混合物搅拌2小时，然后用KHSO4(50mL，1M水溶液)淬灭。分离相并用二乙醚(3x 50mL)萃取水相。将合并的有机相干燥(MgSO4)并蒸发以得到无进一步纯化的33(1.75g)。
Figure BDA0000152629660000553
34(方案9)：将33(565mg)的二氯甲烷(17ml)溶液冷却(-78℃)并用TiCl4(0.222ml)处理。在3分钟之后，滴加吡啶-硼烷-复合物(0.187ml)并将混合物搅拌30分钟。加入盐酸(20ml，1M)并将温度缓慢升至环境温度。分离相并用二氯甲烷(3x 50mL)萃取水相。将合并的有机相干燥(MgSO4)并蒸发溶剂。通过二氧化硅上的闪式色谱法(洗脱剂：戊烷/二乙醚)分离34(351mg)。
35(方案9)：将34(341mg)溶解于甲醇(8ml)中并加入LiOH*H2O(212mg)。于室温4小时之后，将甲醇于减压蒸馏除去并将残留物分布于KHSO4(20ml)和乙酸乙酯(20ml)之间。分离相并用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取水相。将合并的有机相干燥(MgSO4)并蒸发溶剂以得到无进一步纯化即使用的35(299mg)。
Figure BDA0000152629660000562
36(方案9)：将35(1.0当量)的二氯甲烷(10ml每mmol)溶液冷却至0℃并加入1-羟基苯并三唑(1.3当量)和N，N’-二环己基碳二亚胺(1.5当量)。于此温度1小时之后，加入13(1.0当量)并将温度升至环境温度。将悬浮液搅拌18小时并在过滤之前用乙酸乙酯(5ml每ml二氯甲烷)稀释。随后用饱和的NaHCO3水溶液和饱和的NaCl水溶液洗涤滤液。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发。无进一步纯化即使用粗品14。
Figure BDA0000152629660000563
37(方案9)：将36(1.0当量)溶解于浓盐酸(37％，0.1ml每mmol)的乙醇(0.9ml每mmol)溶液中并于环境温度搅拌6小时。蒸发溶剂并将残留物悬浮于二氯甲烷(10ml每mmol)中。加入十水合碳酸钠(1g每mmol)并将悬浮液剧烈搅拌30分钟。在加入MgSO4并过滤之后，蒸发溶剂并通过二氧化硅上的闪式色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/三乙胺)分离37。
Figure BDA0000152629660000564
39(方案10)：于环境温度，用N，N’-羰基二咪唑(1.51g)处理二氯甲烷(25ml)中的38(3.02g)并搅拌2小时。加入噻唑烷(0.736ml)并将所得混合物搅拌过夜。随后用KHSO4(20ml，1M)和饱和的NaHCO3洗涤溶液，干燥(MgSO4)并蒸发。通过二氧化硅上的闪式色谱法(洗脱剂：戊烷/二乙醚)分离39(2.70g)。
Figure BDA0000152629660000571
40(方案10)：将39(525mg)溶解于甲醇(10ml)中并加入LiOH*H2O(69.8mg)。于室温15分钟之后，将甲醇于减压蒸馏除去并将残留物分配于KHSO4(20ml)和二氯甲烷(20ml)之间。分离相并用二氯甲烷(2x 20mL)萃取水相。将合并的有机相干燥(MgSO4)并蒸发溶剂。通过二氧化硅上的闪式色谱法(洗脱剂：戊烷/二乙醚)纯化40(257mg)。
41(方案10)：将10(1.0当量)的二氯甲烷(10ml每mmol)溶液冷却至0℃并加入1-羟基苯并三唑(1.3当量)和N，N’-二环己基碳二亚胺(1.5当量)。于此温度1小时之后，加入H2N-X-NH2(5当量)并将温度升至环境温度。将悬浮液搅拌18小时并在过滤之前用乙酸乙酯(5ml每ml二氯甲烷)稀释。随后用饱和的NaHCO3水溶液和饱和的NaCl水溶液洗涤滤液。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发。通过二氧化硅上的闪式色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/三乙胺)分离41。
Figure BDA0000152629660000573
42(方案10)：将16(1.0当量)的二氯甲烷(10ml每mmol)溶液冷却至0℃并加入1-羟基苯并三唑(1.3当量)和N，N’-二环己基碳二亚胺(1.5当量)。于此温度1小时之后，加入41(1.0当量)并将温度升至环境温度。将悬浮液搅拌18小时并在过滤之前用乙酸乙酯(5ml每ml二氯甲烷)稀释。随后用饱和的NaHCO3水溶液和饱和的NaCl水溶液洗涤滤液。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发。无进一步纯化即使用粗品42。
Figure BDA0000152629660000574
43(方案10)：将42(1.0当量)溶解于浓盐酸(37％，1ml每mmol)的乙醇(9ml每mmol)溶液中并于环境温度搅拌18小时。蒸发溶剂并将残留物悬浮于二氯甲烷中(10ml每mmol)。加入十水合碳酸钠(1g每mmol)并将悬浮液剧烈搅拌30分钟。在加入MgSO4并过滤之后，蒸发溶剂并通过二氧化硅上的闪式色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/三乙胺)分离43。
Figure BDA0000152629660000581
45(方案11)：将44(4.96g)的四氢呋喃(200ml)溶液冷却至-78℃并缓慢加入正丁基锂(12.2ml，2.5M四氢呋喃溶液)。于此温度，将混合物搅拌45分钟，然后加入戊-4-烯酰氯(4.03ml)。1小时之后，将混合物缓慢加热至环境温度并搅拌另外的15小时。用水(100ml)淬灭反应并分离相。将水相用乙酸乙酯(100ml)萃取两次，随后将合并的有机相用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤。在干燥(MgSO4)和蒸发溶剂之后，通过二氧化硅上的闪式色谱法(洗脱剂：戊烷/二乙醚)纯化45(7.12g)。
Figure BDA0000152629660000582
46(方案11)：将45(638mg)的四氢呋喃(10ml)溶液冷却至-78℃并缓慢加入双(三甲基硅基)氨基锂(2.73ml，1.0M四氢呋喃溶液)。于此温度，将混合物搅拌2小时，然后加入苄基溴(0.62ml)的四氢呋喃(3ml)溶液。2小时之后，将混合物缓慢加热至环境温度并搅拌另外的15小时。用水(30ml)淬灭反应并分离相。将水相用乙酸乙酯(30ml)萃取两次，将合并的有机相干燥(MgSO4)并蒸发溶剂。通过二氧化硅上的闪式色谱法(洗脱剂：戊烷/二乙醚)分离46(654mg)。
Figure BDA0000152629660000583
47(方案11)：将LiAlH4(70.5mg)的四氢呋喃(8ml)悬浮液冷却至-78℃并缓慢加入46(623mg)的四氢呋喃溶液(8ml)。30分钟之后，将混合物缓慢加热至环境温度并搅拌1小时。用水(0.8ml)淬灭反应，然后通过短路径的celite
Figure BDA0000152629660000584
过滤。蒸发溶剂并通过二氧化硅上的闪式色谱法(洗脱剂：戊烷/二乙醚)分离47(158mg)。
48(方案11)：将47(158mg)、苯邻二甲酰亚胺(145mg)和三苯基膦(295mg)的四氢呋喃(9ml)溶液冷却至0℃并用偶氮二甲酸二乙酯(0.155ml)处理。将混合物加热至环境温度并搅拌16小时。蒸发溶剂，使残留物经历二氧化硅上的闪式色谱法(洗脱剂：戊烷/二乙醚)以得到48(276mg)。
Figure BDA0000152629660000591
49(方案11)：用水合肼(0.28ml)处理48(276mg)的乙醇(10ml)溶液，并在回流下，将所得混合物加热3小时。在冷却至环境温度之后，将沉淀过滤除去。将滤液分配于饱和的NaHCO3(20ml)和二氯甲烷(20ml)之间。分离相并用二氯甲烷(2x 20ml)萃取水相。将合并的有机相干燥(MgSO4)并蒸发溶剂，得到无进一步纯化即使用的49(142mg)。
Figure BDA0000152629660000592
50(方案11)：用水(12ml)中的NaHCO3(1.03g)和1，4-二氧六环(12ml)中的焦碳酸二叔丁酯(1.60mg)处理49(1.07g)。将混合物搅拌5小时，随后将其分配于水(50ml)和二乙醚(50ml)之间。分离相并用二乙醚(2x 50ml)萃取水相。将合并的有机相干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，使残留物经历二氧化硅上的闪式色谱法(洗脱剂：戊烷/二乙醚)以得到50(1.67g)。
51(方案11)：将50(800mg)的四氢呋喃(22ml)和水(22ml)溶液冷却至0℃并加入N-甲基吗啉N-氧化物(473mg)和四氧化锇(1ml，2.5％叔丁醇溶液)。6小时之后，加入另外的N-甲基吗啉N-氧化物(473mg)并将混合物搅拌另外的16小时。将反应混合物分配于Na2S2O3(10ml，在水中为1M)和乙酸乙酯(50ml)之间。分离相并用乙酸乙酯(2x 50ml)萃取水相。将合并的有机相干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，使残留物经历二氧化硅上的闪式色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯)以得到51(880mg)。
Figure BDA0000152629660000594
52(方案11)：将51(800mg)的四氢呋喃(52ml)溶液冷却至0℃并用水(5.2ml)中的NaIO4(929mg)处理。于0℃3.5小时之后，将反应混合物分配于水(20ml)和乙酸乙酯(50ml)之间。分离相并用乙酸乙酯(2x 50ml)萃取水相。将合并的有机相干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，使残留物经历二氧化硅上的闪式色谱法(洗脱剂：戊烷/乙酸乙酯)以得到52(540mg)。
Figure BDA0000152629660000601
53(方案11)：用一部分吡啶鎓氯铬酸盐(842mg)处理含有分子筛(800mg)的52(540mg)的二氯甲烷(6ml)溶液。于环境温度，将混合物搅拌过夜，然后通过短路径的硅藻土过滤。蒸发溶剂，二氧化硅上的闪式色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯)得到53(390mg)。
Figure BDA0000152629660000602
54(方案11)：将53(250mg)溶解于四氢呋喃(5.8ml)中并加入LiOH水溶液(4.7ml，1M)。于环境温度2小时之后，将溶剂于减压蒸馏除去并将残留物分配于盐酸(10ml，3M)和二乙醚(20ml)之间。分离相并用二乙醚(2x 20ml)萃取水相。将合并的有机相干燥(MgSO4)并蒸发溶剂。通过二氧化硅上的闪式色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化54(240mg)。
55(方案11)：将54(94.0mg)的二氯甲烷(5ml)溶液冷却至0℃并加入1-羟基苯并三唑(56.3mg)和N，N’-二环己基碳二亚胺(99.2mg)。于此温度1小时之后，加入1，3-二氨基-2，2-二甲基丙烷(164mg)并将温度升至环境温度。将悬浮液搅拌18小时并在过滤之前用乙酸乙酯(40ml)稀释。随后用饱和的NaHCO3水溶液和饱和的NaCl水溶液洗涤滤液。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发。通过二氧化硅上的闪式色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/三乙胺)分离55(71.3mg)。
Figure BDA0000152629660000604
56(方案11)：将5(69.4mg)的二氯甲烷(3ml)溶液冷却至0℃并加入1-羟基苯并三唑(33.2mg)和N，N’-二环己基碳二亚胺(58.5mg)。于此温度1小时之后，加入55(71.3mg)并将温度升至环境温度。将悬浮液搅拌18小时并在过滤之前用乙酸乙酯(40ml)稀释。随后用饱和的NaHCO3水溶液和饱和的NaCl水溶液洗涤滤液。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发。无纯化即使用粗品56(164mg)。
57(方案11)：将粗品56(164mg)溶解于浓盐酸(37％，1ml)的乙醇(9ml)溶液中并于环境温度搅拌过夜。蒸发溶剂并将残留物悬浮于二氯甲烷中(15ml)。加入十水合碳酸钠(1g)并将悬浮液剧烈搅拌30分钟。在加入MgSO4并过滤之后，蒸发溶剂并通过二氧化硅上的闪式色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)分离57(56.3mg)。
Figure BDA0000152629660000612
59(方案12)：随后向水(50ml)中的间氨基苯甲酸(3.52g)中加入NaHCO3(5.40g)以及氯甲酸苄酯(4.51ml)的1，4-二氧六环(30ml)溶液。17小时之后，将混合物倾倒入KHSO4(1M，70ml)中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并蒸发溶剂。从2-丙醇中重结晶，得到纯的59(4.83g)。
Figure BDA0000152629660000613
60(方案12)：将59(526mg)的二氯甲烷(15ml)溶液冷却至0℃并加入1-羟基苯并三唑(288mg)和N，N’-二环己基碳二亚胺(505mg)。于此温度1小时之后，加入1，3-二氨基-2，2-二甲基丙烷(71.3mg)并将温度升至环境温度。将悬浮液搅拌18小时并在过滤之前用乙酸乙酯(40ml)稀释。随后用饱和的NaHCO3水溶液和饱和的NaCl水溶液洗涤滤液。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发。通过二氧化硅上的闪式色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/二乙醚)分离60(732mg)。
Figure BDA0000152629660000614
61(方案12)：将60(732mg)溶解于甲醇(10ml)中并加入10％钯碳(72mg)。于环境压力，在氢气气氛下将悬浮液搅拌16小时。无进一步纯化即使用通过过滤和蒸发而获得的粗产物。
62(方案12)：将10c(573mg)的二氯甲烷(15ml)溶液冷却至0℃并加入1-羟基苯并三唑(270mg)和N，N’-二环己基碳二亚胺(563mg)。于此温度1小时之后，加入1，3-二氨基-2，2-二甲基丙烷(1.20ml)并将温度升至环境温度。将悬浮液搅拌18小时并在过滤之前用乙酸乙酯(5ml每ml二氯甲烷)稀释。随后用饱和的NaHCO3水溶液和饱和的NaCl水溶液洗涤滤液。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发。通过二氧化硅上的闪式色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/三乙胺)分离62。
Figure BDA0000152629660000622
64(方案13)：于室温，向(S)-苹果酸63的乙醇(0.8ml/mmol)溶液中加入催化量的浓盐酸并将反应回流17小时。在该段时间后，将反应降至室温并蒸发溶剂。用Et2O稀释所得悬浮液，然后用饱和的NaHCO3水溶液(3x 50ml)洗涤并最终用盐水溶液洗涤。将合并的有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使所得油状产物经历真空蒸馏以得到(S)-苹果酸二乙酯。分离产率(74％)[2mm的沸点为122℃]。
Figure BDA0000152629660000623
65(方案13)：在氮气气氛下，向冷却至-78℃的二乙醚64(1当量)的THF(3ml/mmol)溶液中经40分钟滴加LiHMDS(在THF中为1M)(2.2当量)并于相同温度继续反应另外的1小时。此后，将反应加热至-30℃，然后再次冷却至-78℃。于此温度，向反应中加入一小部分4-溴苄基溴(2.0当量)并于相同温度继续另外的1小时，然后经22小时加热至-30℃。将反应冷却至-78℃并通过加入饱和的NH4Cl水溶液淬灭反应，然后加热至室温。分离层并用MTB醚萃取水相。将合并的有机部分相继用H2O然后用盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使用戊烷/二乙醚(1∶1)在硅胶上色谱分析所得油。分离产率(91％)。
Figure BDA0000152629660000631
66(方案13)：于室温，向二乙酯65(1当量)的二氧六环(2ml/mmol)溶液中加入1M NaOH水溶液(22ml/mmol)并将反应加热至回流。5小时之后，将反应降至室温并蒸发挥发物。用1M HCl水溶液酸化所得悬浮液，然后用EtOAc萃取。分离层并用EtOAc(3x 50ml)萃取水相。将合并的有机部分经MgSO4干燥，过滤并浓缩。无进一步纯化即在该顺序的下一步中使用所得产物。
67(方案13)：于0℃，在氮气气氛下向二羧酸66(1当量)中滴加TFAA(3.25当量)。继续反应另外的30分钟，然后加热至室温。4小时之后，将反应停止并蒸发所有的挥发物。将所得悬浮液溶解于EtOH(0.8ml/mmol)中并于室温继续。在反应完成之后，蒸发所有的挥发物并使用戊烷在硅胶上色谱分析所得糖浆状液体。分离产率(77％)。
68(方案13)：于室温，在氮气气氛下向苯(3.4ml/mmol)中的单羧酸67(1当量)中滴加Et3N(115当量)。10分钟之后，向反应中滴加叠氮磷酸二苯酯(DPPA)(1.10当量)。将所得悬浮液回流另外的4小时。此后，将反应降至室温并蒸发挥发物。将所得悬浮液用水稀释，然后用EtOAc萃取。将合并的有机部分用饱和的NaHCO3水溶液洗涤并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使用戊烷/EtOAc(13∶10)在硅胶上色谱分析所得产物。分离产率(68％)。
Figure BDA0000152629660000634
69(方案13)：于室温，在氮气气氛下向CH2Cl2(1ml/mmol)中的噁唑烷酮68(1当量)中相继加入Boc2O(1.1当量)、4-DMAP(0.2当量)和Et3N(1.2当量)。4小时之后，用H2O淬灭反应，然后用1M HCl水溶液将其酸化。分离层并用CH2Cl2萃取水相。将合并的有机部分经MgSO4干燥，过滤并浓缩。使用戊烷/EtOAc(1∶1)进行硅胶上的闪式色谱法。分离产率(95％)。
Figure BDA0000152629660000641
70(方案14)：通过将N2鼓吹入悬浮液将69(1当量)、芳基硼酸(2当量)、K2CO3(3当量)在甲苯(3ml每mmol)中的混合物脱气15分钟。加入Pd(PPh3)4(0.05eq)并将反应混合物于90℃加热2小时。将冷却的混合物用乙酸乙酯(30ml每mmol)稀释并相继用盐酸(1M，10ml每mmol)、饱和的NaHCO3水溶液(10ml每mmol)和盐水(10ml每mmol)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发。通过二氧化硅上的闪式色谱法分离70(洗脱剂：二乙醚/戊烷)。
Figure BDA0000152629660000642
71(方案14)：通过将N2鼓吹入悬浮液将69(1当量)、芳基硼酸(2当量)、K2CO3(3当量)在甲苯(3ml每mmol)和乙醇(1.5ml每mmol)中的混合物脱气15分钟。加入Pd(PPh3)4(0.05eq)并将反应混合物于90℃加热2小时。将冷却的混合物用乙酸乙酯(30ml每mmol)稀释并相继用盐酸(1M，10ml每mmol)、饱和的NaHCO3水溶液(10ml每mmol)和盐水(10ml每mmol)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发。通过二氧化硅上的闪式色谱法(洗脱剂：二乙醚)分离71。
Figure BDA0000152629660000643
72a(Ar＝苯基、噻吩-3-基，方案14)：将70(1当量)溶解于甲醇/水(9∶1，10ml每mmol)并加入LiOH*H2O(5当量)。于室温5小时之后，将甲醇于减压蒸馏除去并将残留物分配于盐酸(1M，20ml每mmol)和二氯甲烷(20ml每mmol)之间。分离相并用二氯甲烷(2x 20mL)萃取水相。将合并的有机相干燥(MgSO4)并蒸发溶剂。无任何纯化将72a用于进一步的反应。
72b(Ar＝3-吡啶基、5-嘧啶基，方案14)：将70(1当量)溶解于甲醇/水(9∶1，10ml每mmol)并加入LiOH*H2O(2当量)。于室温5小时之后，将甲醇于减压蒸馏除去。无任何纯化将72b用于进一步的反应。
Figure BDA0000152629660000652
73(方案14)：将粗品72(1当量)溶解或悬浮于二氯甲烷(10ml每mmol)中并冷却至0℃。加入1-羟基苯并三唑(1.3当量)和N，N’-二环己基碳二亚胺(1.5当量)。于此温度1小时之后，加入62(1当量)并将温度升至环境温度。将悬浮液搅拌18小时并在过滤之前用乙酸乙酯(5ml每ml二氯甲烷)稀释。随后用饱和的NaHCO3水溶液和饱和的NaCl水溶液洗涤滤液。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发。通过二氧化硅上的闪式色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/二乙醚)分离73。
Figure BDA0000152629660000653
74(方案14)：将粗品72(1当量)溶解或悬浮于二氯甲烷(10ml每mmol)中并冷却至0℃。加入1-羟基苯并三唑(1.3当量)和N，N’-二环己基碳二亚胺(1.5当量)。于此温度1小时之后，加入61(1当量)并将温度升至环境温度。将悬浮液搅拌18小时并在过滤之前用乙酸乙酯(5ml每ml二氯甲烷)稀释。随后用饱和的NaHCO3水溶液和饱和的NaCl水溶液洗涤滤液。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发。通过二氧化硅上的闪式色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/二乙醚)分离74。
Figure BDA0000152629660000654
75(方案14)：将73(1.0当量)溶解于浓盐酸(37％，0.1ml每mmol)的乙醇(0.9ml每mmol)溶液中并于环境温度搅拌6小时。在减压下蒸发溶剂并将残留物溶解于最小可能量的甲醇中。通过加入二乙醚(甲醇量的5至10倍)，沉淀75，过滤出75并在高真空中干燥。
76(方案14)：将74(1.0当量)溶解于浓盐酸(37％，0.1ml每mmol)的乙醇(0.9ml每mmol)溶液中并于环境温度搅拌6小时。在减压下蒸发溶剂并将残留物溶解于最小可能量的甲醇中。通过加入二乙醚(甲醇量的5至10倍)，沉淀76，过滤出76并在高真空中干燥。
Figure BDA0000152629660000662
77(方案15)：在氮气气氛下，向冷却至0℃的噁唑烷酮羧酸68(1当量)的CH2Cl2溶液中加入HOBT(1.3当量)和DCC(1.5当量)并于相同温度继续反应另外的1小时。在该段时间之后，滴加胺(1当量)的CH2Cl2溶液并继续反应另外的15分钟，然后加热至室温。6小时之后，将反应用EtOAc稀释，过滤固体产物，并用饱和的NaHCO3水溶液然后用盐水溶液相继洗涤滤液。将合并的有机部分经MgSO4干燥，过滤并浓缩。使用CH2Cl2/MeOH(5∶1)进行在硅胶上的闪式色谱法。
Figure BDA0000152629660000663
78(方案15)：在氮气气氛下，向冷却至-78℃的肽77(1当量)的THF(6ml/mmol)溶液中滴加正丁基锂(在戊烷中为1.7M)。30分钟之后，将氮气进气口用二氧化碳进气口代替并于-78℃继续反应另外的15分钟，然后伴随二氧化碳通路的持续加热至室温。3小时之后，用加入的水淬灭反应，蒸发挥发物，并且用乙酸酸化所得悬浮液并用EtOAc萃取。将合并的有机部分经MgSO4干燥，过滤并浓缩。无进一步纯化即在该顺序的下一步中使用所得产物。
Figure BDA0000152629660000671
79(方案15)：在氮气气氛下，向冷却至0℃的噁唑烷酮羧酸78(1当量)的CH2Cl2溶液中滴加三氟乙酸(15当量)。15分钟之后，将反应加热至室温。18小时之后，将反应停止并蒸发挥发物。无进一步纯化即在该顺序的下一步中使用所得产物。
Figure BDA0000152629660000672
80(方案15)：于室温，向氨基羧酸79(1当量)的EtOH溶液中加入1MNaOH水溶液(30ml/mmol)并于室温继续反应。3小时之后，将反应停止并蒸发挥发物。用1M HCl水溶液酸化所得残留物，然后用EtOAc萃取。将合并的有机部分经MgSO4干燥，过滤，然后浓缩以得到目标产物80。
Figure BDA0000152629660000673
81(方案16)：在氮气气氛下，向冷却至0℃的溴代噁唑烷酮77(1当量)的CH2Cl2溶液中滴加三氟乙酸(15当量)，并继续反应另外的15分钟，然后加热至室温。20小时之后，将反应停止并蒸发挥发物。使用CH2Cl2/MeOH(9∶1)在硅胶上进行残留物的色谱法纯化。分离产率(94％)。
Figure BDA0000152629660000674
82(方案16)：在氮气气氛下，向冷却至0℃的4-溴苯基噁唑烷酮69(1当量)的CH2Cl2溶液中加入HOBT(1.3当量)和DCC(1.5当量)。1小时之后，滴加胺10c(1.0当量)的CH2Cl2溶液。继续反应另外的30分钟，然后加热至室温。22小时之后，将反应用EtOAc稀释，过滤，并用饱和的NaHCO3水溶液然后用盐水溶液相继洗涤滤液。将合并的有机部分经MgSO4干燥，过滤并浓缩。使用CH2Cl2/MeOH(20∶1)进行在硅胶上闪式色谱法。分离产率(79％)。
Figure BDA0000152629660000681
83(方案16)：于室温，在氮气气氛下向MeOH(5.2ml/mmol)中的溴代噁唑烷酮(1当量)中加入一部分Cs2CO3。2小时之后，将反应分配于EtOAc/H2O(6∶1)之间。分离层并用EtOAc萃取水相。将合并的有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。无进一步纯化即在该顺序的下一步中使用所得产物。
84(方案16)：在氮气气氛下，向冷却至0℃的溴代噁唑烷酮(1当量)的CH2Cl0溶液中滴加三氟乙酸(15当量)，并继续反应另外的15分钟，然后加热至室温。20小时之后，将反应停止并蒸发挥发物。使用CH2Cl2/MeOH(65∶35)在硅胶上进行闪式色谱法纯化。
Figure BDA0000152629660000683
85(方案17)：在氮气气氛下，向冷却至0℃的溴代噁唑烷酮羧酸(1当量)的CH2Cl2溶液中加入HOBT(1.3当量)和DCC(1.5当量)。1小时之后，滴加胺(1.0当量)的CH2Cl2溶液。继续反应另外的15分钟，然后加热至室温。6小时之后，将反应用EtOAc稀释，过滤，并用饱和的NaHCO3水溶液然后用盐水溶液相继洗涤滤液。将合并的有机部分经MgSO4干燥，过滤并浓缩。使用CH2Cl2/MeOH(5∶1)进行在硅胶上的闪式色谱法。
86(方案17)：在氮气气氛下，向冷却至-78℃的肽的THF(6ml/mmol)溶液中滴加正丁基锂(在戊烷中为1.7M)(6.25当量)。反应立即变成浅黄色。继续反应另外的15分钟，然后加热至-20℃，然后继续反应另外的15分钟，然后再次冷却至-78℃。滴加B(OMe)3的THF(1.5ml/mmol)溶液，将其加热至室温。40分钟之后，将反应冷却至0℃，滴加AcOH的THF溶液(1ml/mmol)并继续另外的15分钟，然后滴加35％含水H2O2的THF溶液(1ml/mmol)。16小时之后，通过加入饱和的NaHCO3水溶液淬灭反应，然后用EtOAc萃取。将合并的有机部分经MgSO4干燥，过滤并浓缩。使用Et2O/MeOH(15∶1)进行在硅胶上的闪式色谱法。分离产率(76％)。
Figure BDA0000152629660000692
87(方案17)：于室温，在氮气气氛下向MeOH(5.2ml/mmol)中的羟基噁唑烷酮(1当量)中加入一部分Cs2CO3(2.85当量)。22小时之后，将反应分配于EtOAc/H2O(6∶1)之间。分离层并用EtOAc萃取水相。将合并的有机部分在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。无进一步纯化即在该顺序的下一步中使用产物。
Figure BDA0000152629660000693
88(方案17)：在氮气气氛下，向冷却至0℃的所述化合物(1当量)的CH2Cl2(30ml/mmol)溶液中滴加三氟乙酸(15当量)，并继续反应另外的15分钟，然后将其加热至室温。20小时之后，将反应停止并蒸发挥发物。使用CH2Cl2/MeOH(7∶3)进行在硅胶上的闪式色谱法纯化。
实施例2
对SKH-1hr小鼠中由巴豆油引起的急性炎症的作用
从巴豆(Croton tiglium)(属于大戟科(Euphorbiaceae)家族的树木，野生或种植于亚洲)种子中制备巴豆油。已知，外用该油导致急性皮肤刺激，伴有急性炎症的典型体征：红、热和肿。在应用巴豆油后，所述症状在6小时达到最大值并在24-48小时之后下降。该动物模型是用于哺乳动物中非特异性急性皮肤炎症的普遍承认的模型之一。
将典型的实验设定(20μl丙酮中的1％的巴豆油)典型地应用于三只8至12周龄的雌性和雄性SKH-1-hr裸鼠组右耳的前表面和后表面。
通过测微规测量耳肿胀，并通过接触温度计测量应用巴豆油之前以及应用之后6小时和24小时的耳表面温度，作为炎症指标。
在不同的实验中，各自通过口服或腹膜内注射施用测试化合物。用于口服和腹膜内应用的剂量是10mg/kgBW。分别使用磷酸盐缓冲盐水(PBS)或1％羧甲基纤维素(CMC)作为腹膜内应用和口服应用的空白对照。
地塞米松(5mg/kgBW)应用于阳性对照。
以与上述试验相同的方式，用现有技术已知的DPIV和/或APN抑制剂进行比较试验。
根据一下公式计算炎症参数变化的百分比：
ΔIt/ΔIc x 100，
其中Ic和It分别指对照(control)和处理(treated)小鼠的耳厚度(d[μm])和温度(t[℃])的增加。
抑制结果显示于下面的表9中。
用现有技术已知的可比较的化合物达到的效果显示于下面的表10中。
表9：
具体的通式(1)的化合物对SKH-1hr小鼠中由巴豆油引起的急性炎症的作用
Figure BDA0000152629660000701
Figure BDA0000152629660000711
Figure BDA0000152629660000721
Figure BDA0000152629660000731
Figure BDA0000152629660000741
表10：
对照物质以及已知的DPIV和APN抑制剂对SKH-1hr小鼠中由巴豆油引起的急性炎症的作用
Figure BDA0000152629660000742
实施例3
人类外周血单核细胞和T淋巴细胞的增殖抑制
通过密度梯度离心新近分离来自健康的人类志愿者的外周血单核细胞(PBMC)。通过尼龙羊毛粘附(nylon wool adherence)从PBMC部分中分离T淋巴细胞(T细胞，Tc)。在标准细胞培养基中培养细胞并通过向96孔平底滴定板中加入1μg/ml植物血凝素刺激细胞48小时。以从0.1至250μM的浓度范围在整个试验周期内加入测试化合物。
通过核苷酸类似物溴代脱氧尿嘧啶核苷(BrdU)的合并和随后的于450nm的光密度(OD)检测来评价增殖的PBMC的DNA合成。
通过同位素标记的氚代胸腺嘧啶核苷(radio labelled tritium thymidine)的合并和随后的同位素检测来测定增殖的T细胞的DNA合成。
数据输出基于在测试化合物(100％对照)不存在下关于PHA活化的T细胞的原始数据和相对增殖应答的计算。
通过图示的评估评价增殖抑制的IC50值。
表11
具体的通式(1)的化合物对单核细胞(MNC)和T细胞(Tc)的增殖的抑制
Figure BDA0000152629660000751
Figure BDA0000152629660000761
Figure BDA0000152629660000771
Figure BDA0000152629660000781
Figure BDA0000152629660000791
Figure BDA0000152629660000801
Figure BDA0000152629660000811
实施例4
本发明的双重抑制剂对由大脑中动脉闭塞引起的短暂性局灶性大脑缺血(transient focal cerebral ischemia)后梗死体积的神经保护功效
a.材料和方法
动物
在该研究中描述的用于动物实验的所有方案均根据1998年的德国动物保护法(Tierschutzgesetz)进行。
在获得自Harlan Winkelmann(Borchen，德国)的雄性Sprague-Dawley大鼠(250至280g)上进行研究。将所述动物保持在环境温度为21±2℃且相对湿度为40％的恒定的环境条件下。它们被封装在12小时的明暗循环中并且任意为其提供食物和饮水。
双重的DPIV/APN抑制剂
对于所述化合物的储备溶液而言，将用于本研究的被检测化合物(25mmol)溶解于二甲亚砜(DMSO，Sigma-Aldrich，德国)中并用0.1M磷酸盐缓冲盐水(PBS，pH 7.4)稀释至10mmol/l的最终体积。短暂性局灶性大脑缺血诱导后在不同的时间点施用2μl的10mmol/l测试化合物PBS/DMSO溶液。如未另行陈述，所有其他的化学品均具有最高的可得的纯度。
短暂性局灶性大脑缺血的诱导
修改之前由Sharkey和Butcher于1995年出版的，用于由通过毗邻大脑中动脉显微注射内皮素1的大脑中动脉闭塞引起的短暂性局灶性大脑缺血诱导的过程。用一氧化二氮/氧气(70∶30，v/v)混合物中的氟烷诱导麻醉并在后续过程中用2至3％氟烷维持麻醉。将大鼠置于科普夫立体定位仪(Kopf stereotaxic frame)中并进一步通过鼻锥麻醉。对于局灶性大脑缺血的诱导，向头盖骨钻入毛边孔(直径1mm)(坐标：距前卤前0.90mm，距饱和矢状体(satura sagittalis)侧面5.2mm)，并将硬脑膜小心地打开。根据Paxinos和Watson的大鼠脑部图谱(31)，将29-规套管降低至硬脑膜下7.5mm。为了诱导大脑中动脉闭塞，在5分钟的时间内，大鼠接受3μl的0.1M磷酸盐缓冲盐水(pH 7.4)中60pmol内皮素1(ED-1，Sigma-Aldrich)的注射。在另外的5分钟之后，将所述套管缓慢地取出。
选定的化合物对局灶性大脑缺血后梗死体积的作用
对于选定的化合物的脑室内应用，向头盖骨钻入第二个毛边孔(坐标：距前卤后0.80mm，距饱和矢状体(satura sagittalis)侧面1.5mm)，并将第二个29-规套管降低至硬脑膜下4.5mm。在缺血过程中，再灌注之后6小时和24小时，进行选定的化合物的脑室内应用(2μl的10mmol/l PBS/DMSO溶液，pH 7.4)。
操作过程自始至终将大鼠维持在37至38℃，并使用直肠温度探针监测体温。
然后将动物置于培养箱中以维持正常体温直至它们从麻醉中恢复。在从麻醉中恢复之后，将动物放回它们的家笼中。对于对照，将假手术组动物中间切开后，向头盖骨钻入毛边孔，但是不注射内皮素1。
梗死体积的确定
在由内皮素诱导的大脑中动脉闭塞(eMCAO)之后的7天存活期之后，通过腹膜内注射苯巴比妥将动物麻醉，并用盐水然后是0.1M磷酸盐缓冲盐水(pH 7.4)中的4％多聚甲醛穿心灌注固定。然后将脑部小心地除去，在相同的固定剂中后固定2小时，并置于啮齿类脑部基质(大鼠，Activational Systems Inc.，科学仪器装置)中。用剃须刀以14个预先测定的前后水平切出1-mm冠状脑部切片。在30％蔗糖中抗冻之后，将切片快速冷冻于异戊烷中并于-80℃储存。在冷沉淀显微镜用薄片切片机中切出来自每一个大脑切片的四至五个冷冻切片(30μm)并用甲苯胺蓝染色。
用微缩照相图像从显示根据Paxinos和Watson的大鼠脑部图谱(31)的前后水平的Nissl染色切片用文件说明缺血损伤后的皮层损伤程度。由不知道组成分的操作者测定皮层梗死的体积。
通过每一个立体定位水平的损伤面积和多种水平之间的距离的积分计算每一个水平的梗死面积的程度。使用配有4X物镜的光学显微镜(Nikon，Eclipse TE3000)，采用计算机辅助图像分析系统(Lucia软件，4.2.1版)进行图像分析。
通过非配对的学生t检验将数据进行统计分析。数据表示为平均值±S.E.M。于0.001的或然率水平接受统计学显著性。
b.结果
如上所述测定本发明的选定的化合物对由内皮素1诱导的短暂性局灶性大脑缺血(大脑中动脉闭塞)(eMCAO)后梗死体积的神经保护功效。
eMCAO诱导后7天测定梗死体积。梗死体积计算为对照组(具有载体用途的eMCAO)(其设定为100％)梗死体积的百分比。下面给出的数据表示为梗死体积的平均百分比±S.E.M。通过非配对的学生t检验，统计学显著性***p＜0.001。
表12
eMCAO诱导后7天皮层梗死体积的减少
Figure BDA0000152629660000841

Claims (17)

1.通式(1)的化合物或其与有机和/或无机酸的盐，
Figure FDA0000152629650000011
其中
-X1、X2、X3、X4和X5彼此可以相同或不同，并且选自-H、-OH、-NO2、-卤素、-NH2、-OR4、-NHR4、-NR4R5、-CH2NHR4、-CH2NR4R5、-SH、-SR4、-CH2(C＝O)R4、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)(OH)(OR4)、-P(＝O)(OR4)(OR5)、-P(＝O)(＝O)(OH)、-P(＝O)(＝O)(OR4)、-P(＝O)(＝O)(H)和-P(＝O)(＝O)(R4)，同素环的和杂环的、芳香性的和非芳香性的、稠合的和非稠合的环系统，在杂环部分的情况下允许杂环具有一个、两个或数个选自N、O、S、P的杂原子，被取代基R4和R5取代；其中R4和R5彼此可以相同或不同，并且选自-H、-OH、-NH2、-NO2、含有零个、一个或多个碳碳双键或三键并且含有1至29个碳原子的取代的和非取代的直链或者单一或多重分支的脂肪烃、酯、酰胺、碳酸盐和氨基甲酸盐残基，所述残基可以在两个链碳原子之间的链的任何化学上可能的位置具有O、S、NH或二级氨基部分，在二级氨基部分具有一条或两条根据本文所述的主链的定义所建立的亚链；具有3至10个环成员的同素芳香性的或杂芳香性的或者非芳香性同素环的或杂环的稠合的或非稠合的脂肪烃残基，并且在杂环部分的情况下，包括一个或数个相同的或不同的选自O、N、S和P的杂原子，并且在非芳香性环系统的情况下，具有零个或一个或数个碳碳或碳杂原子双键或者具有零个、一个或数个碳碳三键；所述R4和R5残基任选地具有一个、两个或多个独立地选自X1、X2、X2、X4和X5的取代基或者在每一个可能的位置任选地具有一个或多个选自羰基、碳酸、碳酸酯、碳酰胺、碳酸盐和氨基甲酸盐的部分；条件是，允许根据R4和R5的定义所定义的取代基占据仅仅避免直接的-N-N-和-O-O-成组的位置；进一步的条件是，如果R4和R5结合至相同的碳原子或杂原子并且化合价情况允许的话，所述R4和R5取代基可以是螺环系统的一部分并且形成同素环的或杂环的、稠合的或非稠合的环，所述环是非取代的或由一个、两个或多个的选自X1、X2、X3、X4和X5的取代基所取代；
-R1、R2、R6和R7可以独立地改变并且代表如上对于R4和R5所定义的残基，或者取代基R1、R2、R6和R7的所有排列的可能配对连同它们所结合的基本结构(1)中的原子一起形成5元至14元杂环的芳香性的(如果化学上可能的)或非芳香性的环结构，所述环结构可以是稠合的或非稠合的，非取代的或被一个或多个如上所定义的取代基R4取代；
-Sp代表在主链中具有2至8个碳原子并且具有零个、一个或数个如上所述的取代基R4的脂肪烃链，由3至10个环原子组成并且具有零个、一个或数个如上所述的取代基R4或者具有-O-、-S-、-NH-、和-NR4-取代基的非芳香性同素环的或杂环的或者同素芳香性的或杂芳香性的非稠合的或稠合的环系统，其中所述R4如上所定义；
-L代表-CR13、＞C＝O或＞C＝NR13，其中R13代表具有与上面R4相同含义的残基，条件是，如果L代表＞C＝O或＞C＝NR13(其中R13如上面R4所定义)，R2是不存在的，或者L分别可以是氮或氧，条件是分子中各自部分的键合未生成直接的键-N-N-或-O-O-单元；
-R3代表下列(a)、(b)、(c)或(d)取代基之一：
Figure FDA0000152629650000021
其中
-A是直接键合于取代基L的结构元素并且代表单键或取代基，所述取代基选自＞C＝O、＞C＝NR4或＞C＝CR4R5、具有1至6个碳原子的脂肪族的直链或者单一或多分支的烃链，具有零个或一个或数个碳碳双键或三键并且是非取代的或者被一个或数个R4取代基取代的，其中R4和R5具有如上所定义的含义，或者A可以是-NR4、-O-或-S-，条件是，介于A和L之间的键不形成-N-N-或-O-O-键，并且n是选自0、1和2的整数；
-B1和B2彼此相同或不同并且代表残基，所述残基选自-H、-CH3、-卤素、-OH、-OR9、-NH2、-NHR9、-NR9R10或者如上所定义的R4的所有含义，其中R9和R10可以是彼此相同或不同并且可以选自如上所定义的如R4的所有取代基；或者B1和B2一起可以是具有零个或一个或数个选自＞N-、-O-、-S-和＞P＜的杂原子的3元至10元同素环的或杂环的芳香性的或非芳香性的饱和的或者单一或多不饱和的，非稠合的或稠合的环的一部分或一起形成上述环，所述环是非取代的或者可以被一个或多个选自如上所定义的如R4的所有取代基取代；
-R8代表取代基，所述取代基选自由上述R4代表的所有取代基或者可以是桥连至如上所述的取代基A或者桥连至包含于如上所述的取代基Sp之中的碳原子或杂原子的烃链，所述烃链在直链中具有1至6个碳原子，具有零个或一个或数个碳碳双键或三键并且为非取代的或被一个或数个取代基R4取代，其中R4具有如上所定义的含义，或者在所述直烃链中包含一个或数个选自-O-、-S-、＞NH和＞NR12的杂原子，其中R12可以具有如上所定义的R4的所有含义，或者R8代表具有零个、一个或多个双键或三键并且具有零个、一个或多个选自R4所有含义的取代基的同素芳香性的或杂芳香性的环或者非芳香性同素环的或杂环的环；和
-Y1、Y2、Y3、Y4和Y5彼此可以是相同或不同的并且可以选自与取代基X1、X2、X3、X4和X5具有相同含义的取代基；其中具有连续编号的Y取代基可以通过选自C、N、O、S或P的原子结合来作为稠合的或非稠合的、同素环的或杂环的、非芳香性的或同素芳香性的或者，条件是化学情况允许，杂芳香性的环系统的一部分，所述环系统具有3至10个环成员，所述环成员可以是非取代的或者被一个、两个或数个由如上所定义的R4和R5代表的残基取代以使得苯环是稠合系统的一部分；
Figure FDA0000152629650000031
其中A、B1、B2和Y1至Y5可以与上述式(a)的相应取代基具有相同的含义，n是选自介于0至3之间的范围的整数，并且Z代表-H、具有选自R4的所有含义的残基或者可以是烃链，所述烃链选自如上所述的用于R8的烃链的那些含义并且桥连至B1、B2、R2或者桥连至Sp的碳原子或杂原子；
Figure FDA0000152629650000032
其中A、B1、B2、Y1至Y5和Z可以与式(a)和(b)的相应取代基具有相同的含义，n是选自介于0至3之间的范围的整数；或
Figure FDA0000152629650000033
其中Y1至Y5和Z可以与式(a)、(b)和(c)的相应取代基具有相同的含义，n是选自介于0至6之间的范围的整数；
-并且对于R3的四种表示法，(a)、(b)、(c)和(d)，连接结构元素A、B1、B2、R8和L的桥连在两个或多个这些元素之间是允许的，以使得在多于两个部分连接的情况下，分别能够形成桥连稠合的和篮状的亚结构；作为桥连部分，非取代的和根据R4和R5的定义的取代基取代的，连续的或用O、S和NR4中断的，具有零个、一个或数个双键或三键的直链的和单一或多分支的碳链分别是可能的。
2.根据权利要求1所述的通式(1)的化合物，其中
-由X1、X2、X3、X4和X5代表的所述卤素残基可以选自-F、-Cl、-Br和-I，更优选选自-Cl和-Br；和/或其中
-或者所有的残基X1、X2、X3、X4和X5是相同的(优选其中所有的残基X1、X2、X3、X4和X5代表-H)；或者所述残基X1、X2、X3、X4和X5中的至少三个，优选它们中的四个，是相同的(更优选代表H)，并且所述残基X1、X2、X3、X4和X5中的至少一个(优选的)或者甚至是两个与其它的残基不同(并且优选代表选自卤素(更优选地，-Cl和/或-Br)、-OH、-C(＝O)OH、-NH2或NHR4的取代基，其中R4具有如上所定义的含义；和/或其中
-取代基R4可以直接键合至末端苄基残基，优选其中直接键合至所述末端苄基残基的R4选自C1-至C18-烷基或-烯基残基，优选选自-(甲基)或-(乙基)，或者选自具有五个或六个环成员的同素芳香性的残基，优选可以是-(苯基)(其中，甚至更优选地，可以是取代的)，或者可以选自具有五个或六个环成员并且具有一个或两个选自N、O、S或P的杂原子的杂芳香性的残基，更优选其中R4选自残基-(苯硫基)、-(吡啶基)和-(嘧啶基)，和/或其中
-作为取代基R4或R5的环系统是由一个环组成的系统(优选由一个作为同素芳香性六元环实例的苯环组成或者由一个作为杂环的六元环实例的哌啶环或一个作为杂环的五元环实例的四氢呋喃环组成，或者是由数个(任选地稠合的)环组成的系统(优选由作为苯并稠合的杂芳香性环系统实例的吲哚环系统组成。
3.具有根据权利要求1或2所述的通式(1)的化合物，所述化合物如下：
Figure FDA0000152629650000041
Figure FDA0000152629650000051
Figure FDA0000152629650000061
Figure FDA0000152629650000081
Figure FDA0000152629650000091
Figure FDA0000152629650000111
Figure FDA0000152629650000121
4.根据权利要求1至3中的一项或多于一项所述的化合物，其被用于医学中。
5.根据权利要求4所述的化合物，其作为抑制剂前体。
6.根据权利要求4或权利要求5所述的化合物，其作为二肽基肽酶IV和具有类似的酶效应的肽酶的双重抑制剂，和作为丙氨酰基氨肽酶N(APN)和具有类似的酶效应的肽酶的抑制剂，以及作为二肽基肽酶IV和具有类似的酶效应的肽酶的双重抑制剂的前体，和作为丙氨酰基氨肽酶N(APN)和具有类似的酶效应的肽酶的抑制剂的前体。
7.根据权利要求4或权利要求5所述的化合物，其被用作二肽基肽酶IV和具有类似的酶效应的肽酶的单一抑制剂，和被用作丙氨酰基氨肽酶N(APN)和具有类似的酶学效应的肽酶的抑制剂，以及被用作二肽基肽酶IV(DPIV)和具有类似的酶学效应的肽酶的单一抑制剂的前体，和被用作丙氨酰基氨肽酶N(APN)和具有类似的酶效应的肽酶的抑制剂的前体。
8.至少一个根据权利要求1至7任一项所述的通式(1)的化合物的用途，所述用途用于预防和治疗自身免疫性疾病、具有过度的免疫应答和/或炎症起源的疾病，包括动脉粥样硬化、神经元疾病、大脑损伤、皮肤病、肿瘤疾病、移植排斥、移植物抗宿主病(GvHD)和由病毒引起的疾病以及I型糖尿病。
9.至少一个根据权利要求1至7中的一项所述的通式(1)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防和治疗自身免疫性疾病、具有过度的免疫应答和/或炎症起源的疾病，包括动脉粥样硬化、神经元疾病、大脑损伤、皮肤病、肿瘤疾病、移植排斥、移植物抗宿主病(GvHD)和由病毒引起的疾病以及I型糖尿病的药物。
10.根据权利要求8或权利要求9所述的用途，其中所述疾病和病症是多发性硬化症、克隆氏病、溃疡性结肠炎和其它自身免疫性疾病以及炎症疾病、支气管哮喘和其它过敏性疾病、与皮肤和粘膜相关的疾病、牛皮癣、痤疮以及伴有纤维母细胞的过度增殖和改变的变异条件的皮肤病学疾病、良性的纤维化和硬化皮肤病和恶性的过度增殖的纤维母细胞病症、急性神经元疾病、在局部缺血性中风或出血性中风之后由局部缺血引起的大脑损伤、颅脑损伤、心跳骤停、心脏病发作或者作为心脏外科手术的结果、慢性神经元疾病例如阿尔茨海默症、匹克病、进行性核上性麻痹、皮层基底节变性、额颞叶型痴呆症、帕金森氏症，特别是与第17号染色体关联的帕金森病、亨廷顿氏症、由朊病毒引起的病症或疾病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症、动脉粥样硬化、动脉炎、支架内再狭窄、慢性阻塞性肺病(COPD)、肿瘤、转移、前列腺癌、严重急性呼吸综合征(SARS)、移植物抗宿主病(GvHD)和败血症和败血症样病症以及I型糖尿病，以及关于同种异体或异种移植的器官、组织和细胞如骨髓、肾脏细胞、心脏细胞、肝脏细胞、胰脏细胞、皮肤细胞或干细胞的移植和支架、血管气球、关节埋植剂(膝关节埋植剂、髋关节埋植剂)、骨埋植剂、心律起搏器或其它埋植剂。
11.至少一个根据权利要求1至7中的一项所述的通式(1)的化合物的用途，其用于制备化妆品制剂。
12.根据权利要求8至11任一项所述的用途，其中所述至少一个根据权利要求1至7任一项所述的通式(1)的化合物产生至少一个二肽基肽酶(DPIV)以及具有类似的酶效应的肽酶和/或丙氨酰基氨肽酶N(APN)以及具有类似的酶效应的肽酶的单一或双重抑制剂。
13.根据权利要求10至12任一项所述的用途，其是在生理学或病理生理学条件下。
14.一种方法，其为从至少一个根据权利要求1至7任一项所述的通式(1)的化合物产生至少一个二肽基肽酶(DPIV)以及具有类似的酶效应的肽酶和/或丙氨酰基氨肽酶N(APN)以及具有类似的酶效应的肽酶的单一或双重抑制剂，其中将至少一个通式(1)的化合物暴露于细胞、组织或生物体中。
15.根据权利要求14所述的方法，其中在体内在细胞、组织或生物体中将至少一个根据权利要求1至9任一项所述的通式(1)的化合物暴露于生理学条件中。
16.一种药物制剂，其包含至少一个根据权利要求1至7任一项所述的通式(1)的化合物，任选地与一种或多种药学上可接受的载体、辅助物质和/或佐剂组合。
17.一种化妆品制剂，其包含至少一个根据权利要求1至7所述的通式(1)的至少一个化合物，任选地与一种或多种化妆品上可接受的载体、辅助物质和/或佐剂组合。
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