CN102372713A - 作为肽酶效应物用于医学用途的新型化合物 - Google Patents

作为肽酶效应物用于医学用途的新型化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN102372713A
CN102372713A CN2011102199904A CN201110219990A CN102372713A CN 102372713 A CN102372713 A CN 102372713A CN 2011102199904 A CN2011102199904 A CN 2011102199904A CN 201110219990 A CN201110219990 A CN 201110219990A CN 102372713 A CN102372713 A CN 102372713A
Authority
CN
China
Prior art keywords
residue
disease
ring
replacement
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2011102199904A
Other languages
English (en)
Inventor
S·安佐格
U·班克
A·亨堡
H·尤利乌斯
K·诺德霍夫
M·特格尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
IMTM GmbH
Original Assignee
IMTM GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by IMTM GmbH filed Critical IMTM GmbH
Publication of CN102372713A publication Critical patent/CN102372713A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Abstract

本发明涉及作为肽酶效应物用于医学用途的新型化合物。本发明进一步涉及通式(I)的化合物：或其与有机和/或无机酸的酸式加成盐；以及通式(I)的化合物在医学领域中的用途，尤其是用于在体外和体内抑制DNA合成和炎症细胞因子产生以及刺激抗炎症细胞因子产生。本发明还涉及包含至少一种通式(I)的化合物，任选与一种或多种药学上可接受的载体、辅助物质和/或佐剂一起的药学上有效的组合物，或包含至少一种通式(I)的化合物，任选与一种或多种化妆品上可接受的载体、辅助物质和/或佐剂一起的化妆品上有效的组合物。

Description

作为肽酶效应物用于医学用途的新型化合物
技术领域
本发明涉及新型化学化合物。并且，本发明涉及所述新型化学化合物，其能够通过与活性位点的直接作用和/或通过新限定的功能相关的酶结合位点协同地抑制胞外酶二肽基肽酶IV(DPIV)和丙氨酸氨基肽酶N(APN)(“双重抑制剂”)[欧洲专利申请No.10156805.3，2010年3月17日申请]。所述新型化合物对呈现出与二肽基肽酶IV(DPIV)类似的酶作用(“DPIV类似酶作用”)的胞外酶具有作用和/或对具有与丙氨酸氨基肽酶N(APN)类似的酶作用(“APN-类似酶作用”)的胞外酶具有作用。
此外，本发明涉及制备新型DPIV和APN的双重抑制剂的方法。
本发明还涉及所述新型化学化合物在医学领域中的用途。
并且，本发明涉及所述新型化学化合物，用于预防和治疗显示出过度免疫应答和具有炎症起源的疾病、神经病和引起大脑损伤的疾病、肿瘤疾病、皮肤病、I型糖尿病和SARS的用途。
背景技术
酶二肽基肽酶IV(DPIV，CD26，EC 3.4.14.5)是普遍存在的丝氨酸蛋白酶，其特异性地催化N-末端第二个位置的脯氨酸之后以及较低程度的丙氨酸之后或限制性地更多氨基酸(如，丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸和甘氨酸)之后的肽水解。属于具有DPIV类似酶作用的酶基因家族的酶特别地是DP II、DP 8、DP9和FAP/重组成纤维细胞激活蛋白(seprase)[T.Chen等人：Adv.Exp.Med.Biol.524，79，2003]。吸引素(attractin)(红木蛋白(Mahagonyprotein))也发现类似于DPIV的底物特异性[J.S.Duke-Cohan等人：J.Immunol.156，1714，1996]。所述酶也受到DPIV抑制剂的抑制。
二肽基肽酶IV以两种形式存在，在血液和其他体液中以可溶形式存在，在细胞上和组织中以膜结合形式存在。膜结合形式代表99％以上的总DPIV。可溶形式必须被看做是由于膜酶的蛋白分解脱落的人工制品。
相同的情况也适用于氨基肽酶N。
可溶性和膜结合的DPIV和APN的分子机理以及功能不同。这是由于底物通过位于细胞膜对面的中心孔优先接近膜结合DPIV上的活性位点。
DPIV中心孔的分析惊人地显示出通过离该酶活性位点大约2.17nm的中心孔内的结合位点，强烈地调节了膜DPIV。该位点的合适配体阻断底物接近活性位点并调节DPIV的细胞作用，如细胞周期停止于G1/S期和细胞因子产生。因此，占据中心孔结合位点，而不是通过活性位点直接抑制DPIV，是抑制DPIV细胞功能的先决条件[欧洲专利申请No.10156805.3]。
研究来自大肠杆菌(Escherichia coli)的氨基肽酶N的晶体结构模型，发现了APN的相似情况[K.Ito等人，2006，J.Biol.Chem.281，33664-33676]。
属于丙氨酰氨基肽酶组的(也普遍存在)为主要表现为II型膜蛋白的氨基肽酶N(APN，CD13，EC 3.4.11.2)，和细胞溶质可溶性丙氨酰氨基肽酶(EC 3.4.11.14，嘌呤霉素-灵敏性氨基肽酶、氨基肽酶PS、脑啡肽降解氨基肽酶)。丙氨酰氨基肽酶(包括上述两种氨基肽酶)依赖金属起作用，例如依赖锌，并催化寡肽N-末端氨基酸后的肽键的水解，在APN的情况下，优选N-末端的丙氨酸[A.J.Barrett等人：Handbook of Proteo-lytic Enzymes，Academic Press 1998]。氨基肽酶N的所有抑制剂也抑制细胞溶质的丙氨酰氨基肽酶，虽然存在细胞溶质氨基肽酶的特异性抑制剂[M.Komodo等人：Bioorg.and Med.Chem.9，121，2001]。
与DPIV相同，鉴定了APN分子的两种接近途径。除了活性位点，通过对接方法(docking approaches)识别了中心孔内用于底物和抑制剂的结合位点，该另一个位点位于邻近膜的APN的N-末端部分的对面[H.B.Rasmussen等人，2003，Nat.Struct.Biol.10，3-5；Ito等人，2006，J.Biol.Chem.281，33664-33676；参考2010年3月17日提交的欧洲专利申请No.10156805.3]。APN抑制剂结合该中心孔结合位点(离接近位点1.51nm)，与DPIV的情况相同，在空间上阻断底物接近APN的活性位点。因此，通过这种肽酶的这些中心孔结合位点也调节APN的功能特性。
图1中通过图显示了APN和DPIV的两种接近途径的相对位置。
对于两组酶，DPIV以及APN，在不同的细胞系统中证明了重要的生物功能。这对于如下的系统特别真实：免疫系统[S.Ansorge等人，2009，Clin.Chem.Lab.Med.47，253-261；U.Lendeckel等人：Intern.J.Mol.Med.4，17，1999；T.
Figure BSA00000549452400021
等人：Intern.J.Mol.Med.4，3，1999；I.De Meester等人：Advanc.Exp.Med.Biol.524，3，2002；国际专利申请No.WO 01/89,569；国际专利申请No.WO 02/053,170；国际专利申请No.PCT/EP 03/07,199]；神经元系统[国际专利申请No.WO02/053,169和德国专利申请No.10337074.9]；成纤维细胞[德国专利申请No.10330842.3]；角质形成细胞[国际专利申请No.WO02/053,170]；皮脂腺的细胞(sebaceous gland cells)/皮脂腺细胞(sebocytes)[国际专利申请No.PCT/EP 03/02,356]；肿瘤以及病毒引起的感染，例如冠状病毒引起的感染[D.P.Kontoyiannis等人：Lancet 361，1558，2003]。
血液中可溶性DPIV特异性灭活内分泌激素GIP和GLP的能力导致用于治疗葡萄糖代谢失调的新型治疗概念的发展[D.M.Evans：Drugs 5，577，2002]。
对于两组酶，已知不同的抑制剂[综述参见：D.M.Evans：Drugs 5，577，2002；和见M.-C.Foumie-Zaluski和B.P.Roques：见J.Langner and S.Ansorge：Ectopeptidases，Kluwer Academic/PlenumPublishers，p.51，2002]。大部分是基于对可溶性肽酶的作用，而不是对膜结合细胞DPIV和APN的作用。
丙氨酰氨基肽酶和二肽基肽酶IV的单独抑制以及具有类似底物特异性的酶的抑制，特别是这两组酶的酶组合抑制，导致免疫细胞和其他细胞(例如，皮肤细胞和肿瘤细胞)中的DNA合成的强烈抑制，并因此导致细胞增殖的强烈抑制以及导致细胞因子产生的变化，特别是导致免疫抑制细胞因子TGF-β1的诱导[国际专利申请No.WO 01/89,569；国际专利申请No.WO 02/053,170]以及导致TH1型(例如，白细胞间介素-2(IL-2))、TH2型(例如白细胞间介素-4(IL-4)和TH17型(例如，IL-17)炎症细胞因子的产生和释放的抑制[国际专利申请No.WO 02/053,170和德国专利申请No.10102392.8；S.Ansorge等人，2009，Clin.Chem.Lab.Med.47，253-261]。
而且，DPIV能够灭活血管活性肠肽(VIP)、垂体腺苷酸环化酶-活化多肽(PACAP)以及神经肽Y(NPY)，其各自具有免疫抑制和神经保护或神经发生特性。VIP还已经显示在体外和体内激活T调节细胞(Treg)(P. Anderson和E.Gonzalez-Rey，2010，Mol.Cell.Biol.30，2537-2551；E.Gonzalez-Rey等人，2007，Ann.Rheum.Dis.66，70-76；J.Holler等人，2008，J.Immunol.181，6909-6912；J.-R.Zhou等人，2008，Neurosci.Bull.24，155-159)。因此，这些细胞因子灭活的抑制保护它们以免失去其免疫抑制和神经保护特性，并且诱导抗炎和神经保护状态，这是神经退化病(如多发性硬化、帕金森病和阿尔茨海默氏病)治疗的先决条件。
丙氨酰氨基肽酶的抑制剂实现调节T细胞中TGF-β1强烈诱导[国际专利申请No.PCT/EP03/07,199]和调节T细胞的免疫抑制表型的激活[德国专利申请No.102006703942]。在神经元系统中，通过两种酶系统的抑制证明了急性和慢性脑损伤过程的减轻或阻滞[国际专利申请No.WO 02/053,169和德国专利申请No.10337074.9]。而且，对于成纤维细胞[德国专利申请No.10330842.3]、角质形成细胞[国际专利申请No.WO 02/053,170)和皮脂腺细胞[国际专利申请No.PCT/EP 03/02,356]，证明了丙氨酰氨基肽酶N和DPIV的组合抑制实现了细胞生长的抑制和细胞因子产生的变化。
这产生了惊人的事实：丙氨酰氨基肽酶和二肽基肽酶IV以及具有类似酶作用的酶在不同的器官和细胞系统中执行基本的中心生物功能。因此，这两组酶的组合抑制，特别是通过中心孔结合位点，代表用于治疗各种(大多数情况)慢性炎症疾病和肿瘤疾病的新的有效的治疗原理。
在公认的动物模式中，申请人同时显示出，也在体内，特别地组合给予两组所述肽酶的抑制剂，导致对不同细胞系统的生长抑制和过度免疫应答、慢性炎性过程和脑损伤的抑制[国际专利申请No.WO 01/89,569]。单独给予单一的已知抑制剂导致减弱的作用。
之前报道的结果主要是通过单独的丙氨酰氨基肽酶N和二肽基肽酶IV的已知抑制剂得到的，但特别通过两组酶的抑制剂的组合得到，所述抑制剂在文献中描述，并且部分可购得。
在文献EP-A 1948627(WO-A 2007/057,128)中，报道了新型、主要是非肽的低分子量物质，其可以用作前药，并且在生理和病理条件下作为有效的药剂或有效药剂的混合物，其以双重的方式，抑制丙氨酰氨基肽酶N和具有类似底物特异性的酶，并且抑制二肽基肽酶IV和具有类似底物特异性的酶。前药的转化是通过-S-S-或-Se-Se-桥的还原进行的，优选通过细胞硫醇(带有-SH-基团的化合物)进行。
在2009年9月2日提交的欧洲专利申请No.09169269.9中，报道了另一组用于医学用途的新型多功能肽酶抑制剂。
发明内容
本发明的目的是提供新型化学化合物。
本发明的另一个目的是提供适宜作为上述两组肽酶的双重抑制剂的新型化学化合物，上述两组肽酶即(ia)二肽基肽酶IV(DPIV)以及(ib)具有类似于二肽基肽酶IV(DPIV)的酶作用(“DPIV类似酶作用”)的肽酶和/或(iia)丙氨酰氨基肽酶N(APN)以及(iib)具有类似于丙氨酰氨基肽酶N(APN)的酶作用(“APN-类似酶作用”)的肽酶。
本发明进一步目的是提供适合于医学领域中应用的新型化学化合物。
此外，本发明的目的是提供新型化学化合物，其适合于用于预防和治疗显示出过度免疫应答和具有炎症起源的疾病、神经病和引起大脑损伤的疾病、肿瘤疾病、皮肤病、I型糖尿病和SARS的用途。
惊人地，发现申请人在他们抑制胞外肽酶的研究中发现的新物质能够特异性抑制二肽基肽酶IV和丙氨酰氨基肽酶N，因此，在一种物质中结合两组肽酶协同的(“双重”)抑制的能力。当然，本发明的新型物质可以单独抑制一种肽酶，即，(ia)二肽基肽酶IV(DPIV)以及(ib)具有类似于二肽基肽酶IV(DPIV)的酶作用(“DPIV类似酶作用”)的肽酶或(iia)丙氨酰氨基肽酶N(APN)以及(iib)具有类似于丙氨酰氨基肽酶N(APN)的酶作用(“APN-类似酶作用”)的肽酶。
此外，本发明惊人地发现所述新型化合物不仅能够与这些肽酶的活性位点相互作用，而且也可以，或作为选择地，能够与这些肽酶的中心孔结合位点相互作用。如对于DPIV所示的，位于细胞膜对面的中心孔入口的前厅处的该结合位点有助于底物接近酶的活性位点。该位点的占据在空间上阻断了底物接近活性位点并抑制细胞酶的功能。该结合位点介导细胞DPIV的自体空间调节，并且是其调节细胞功能的最关键的靶位点，如生长调节和细胞因子产生[欧洲专利申请No.10156805.3，2010年3月17日提交]。
同时，对于丙氨酰氨基肽酶N，也发现了相似的机理。相应的数据是基于来自大肠杆菌的APN的晶体结构[K.Ito等人，2006，J.Biol.Chem.281，33664-33676]。
应当提及的是，与APN和DPIV的“传统”抑制剂形成对比，传统抑制剂通过抑制常数(如IC50值)来限定[详见以上提及的专利申请]，如此处所述的与细胞肽酶的中心孔结合位点相互作用的抑制剂/配体的主要特征在于对接方法。用于这些特征的酶常规试验尚无可随意使用的。因此，这些特性主要通过配体和DPIV或APN各自的中心孔结合位点之间相互作用的自由能(千卡/摩尔)来限定。
为了阐明DPIV以及APN的空间抑制，对于不具有酶抑制和与活性位点相互作用的潜能的抑制剂物质的两种酶的中心孔途径的阻断示例性地显示在图2中。在两个实施例中，中心孔结合位点被各自酶的潜在抑制剂占据；在DPIV情况中，为西他列汀(sitagliptin)，在APN情况中，为苯丁抑制素(Bestatin)。
此外，本发明惊人地发现新型化学物质本身可以用于，而且也可以用作其他物质的起始材料用于，预防和治疗具有过度免疫应答的疾病(自体免疫疾病、过敏症和移植排斥、脓毒症)、其他慢性炎症疾病(包括动脉硬化)、神经病和大脑损伤(特别是多发性硬化、阿尔茨海默氏病和帕金森病)、皮肤病(特别是痤疮和牛皮癣)、肿瘤疾病和特异性病毒感染(特别是SARS)以及I型糖尿病。
这些肽酶抑制剂/配体的新型化学实体用于预防和/或治疗各种炎症疾病和肿瘤疾病中的基本原理如下：
炎症疾病：
所有炎症疾病的特征在于物理、生物或化学激发的免疫系统的激活。免疫应答的第一步对于抗原是先天性和非特异性的。接着是抗原特异性的、适应性的免疫应答。同样在慢性炎症的情况中，公认免疫应答对于来自体外的或来自自体的抗原都是特异性的，其没有排除非特异性的相互作用。除了通过非特异性细胞(如粒细胞和巨噬细胞)激活的非特异性应答以外，抗原特异性T和B淋巴细胞是特异性免疫应答的主要细胞工具。关键的过程是抗原特异性T和B淋巴细胞的激活和克隆扩增/增殖，以得到用于足够免疫应答的足够高的细胞潜能。后者接着是炎症细胞因子的产生，并且最终通过抗炎细胞因子终止该过程。
在慢性炎症疾病的情况中，终止没有适当地运行。这导致免疫细胞的持久增殖和炎症细胞因子的持续产生，其随后通过这些致病免疫细胞破坏相关细胞和组织。
显著地，还公知通过表征为所谓的“激活标记”的APN/CD13和DPIV/CD26的表达上调来完成免疫系统的激活。
最常见的慢性炎症疾病是：
-自体免疫疾病组，例如多发性硬化、动脉硬化、牛皮癣、帕金森病和类风湿性关节炎，只是提及了近百种这样疾病中的一些突出的疾病。
-过敏症组，例如支气管哮喘和枯草热；
-异源移植的排斥；和
-其他(尚未完全了解)炎症疾病，如阿尔茨海默氏病和糖尿病。
由于引起所有炎症疾病的共同机理，目前公认抵制或处理这些作用的最有效方法之一是抑制激活的淋巴细胞的增殖和抑制炎症细胞因子(例如，IL-2、IL-17、IL-4)的产生以及诱导抗炎症细胞因子(例如，TGF-β1、II-10、NPY、II-16)的产生。通过淋巴细胞生长的抑制起作用的药物中广泛认可的免疫抑制物质是环孢霉素A(cyclosporine A)、FK506和雷帕霉素(rapamycin)。所有三种化合物通过结合于称为亲免素(immunophilins)的胞内蛋白家族的成员发挥它们的药物作用，形成干扰对于淋巴细胞克隆扩增重要的信号通路的复合物[Immunobiology，2001，C.Janaway等人，“Immunobiology”，Garland Publishing，Churchill Livingstone，p565-566]。
DPIV和APN的抑制剂/配体也满足这些需求并且是有前景的新一类的用于治疗炎症疾病的物质[S.Ansorge等人，2009，Clin.Chem.Lab.Med.47，253-261；T.
Figure BSA00000549452400061
等人，1999，Int.J.Mol.Med.1999，3-15；U.Lendeckel等人，1999，Int.J.Mol.Med.1999，17-27；D.M.T.Yu等人，2010，FEBS J.2010，1-19)]。已经提出了证据：所有DPIV和APN抑制剂，即使它们的分子具有非常不同的化学结构并且彼此不同，如果它们显示出与这些肽酶的活性位点和/或中心孔结合位点的充分相互作用，则能够抑制DNA合成并满足这些需要来进行，[S.Ansorge等人，2009，Clin.Chem.Lab.Med.47，253-261；欧洲专利申请No.10156805.3，2010年3月17日提交]。
肿瘤疾病：
肿瘤的特征在于不受控制的细胞生长和DNA合成，以及过度激活的血管新生，即为生长中的肿瘤细胞提供营养必需的小血管的产生。
大部分肿瘤细胞在其表面上表达DPIV或/和APN。显著地，DPIV和APN抑制剂/配体能够抑制肿瘤细胞的DNA合成[D.M.T.Yu等人，2010，FEBS J.2010，1-19；N.Petrovic等人，2004，见：N.Hooper和U.Lendeckel，Aminopeptidasesin biology and diseases，Kluwer Academic/Plenum Publishers，New York，p 179-200]。特别地，APN抑制剂显示出是血管生成的强烈拮抗剂[R.Pasqualini等人，2000，Cancer Res.60，722-727；R.Rangel等人，2007，Proc.Nat.Acad.Sci.104，4588-4593；N.Petrovic等人，2004，见：N.Hooper和U.Lendeckel，Aminopeptidases in biology and diseases，Kluwer Academic/Plenum Publishers，NewYork p179-200]。
因此，DPIV和APN的抑制剂/配体满足抗争肿瘤的主要需求，因为它们通过各自代表性的抑制剂或配体与这些肽酶的活性位点和/或中心孔结合位点的相互作用而抑制肿瘤细胞的DNA合成、血管生成和转移。惊人地发现这种能力与抑制剂/配体分子的特异性分子结构无关。
本发明涉及通式(I)的化合物，
Figure BSA00000549452400071
以下将详细说明和解释以上通式(I)中的残基B、E、C和Y的含义。
除非特别指出或从结构式看是明显的，允许相关实施方案的所有可能的立体异构体。
通式(I)的化合物的优选实施方案获自子集2(表1)。
可以通过以下对单种化合物或化合物组举例详细描述的公知的有机化学的合成方法来合成以上通式(I)的化合物。这样的合成方法是有机合成领域的技术人员公知的。特别地，公知这些方法形成高收率和高纯度的目标化合物。还已知根据这些已知合成方法得到的化合物的纯度不仅是足够的，而且特别适于在医学应用中使用这些化合物，特别是给予需要给药这样的一种化合物或两种或多种这样的化合物的病人。
本发明还涉及将用于医学中的以上通式(I)的和以下详述的至少一种化合物。
本发明还涉及以上提及的通式(I)的和以下详细描述的至少一种化合物，用于医学用途，所述用途是用于预防和治疗具有过度免疫应答和炎症起源的疾病(包括动脉硬化)、神经元病、大脑疾病、皮肤病、肿瘤疾病、病毒引起的疾病和I型糖尿病。
本发明还涉及药物或化妆品制剂，其包含根据权利要求1或2之一和根据以下详细描述的至少一种通式(I)的化合物，任选结合一种或多种药学上或化妆品上有效的化合物，并且进一步任选结合一种或多种药学上或化妆品上可接受的载体、辅助化合物和/或佐剂。
本发明还涉及药物制剂，其包含至少一种根据权利要求1或2之一和根据以下详细描述的化合物，用于医学用途，。
此外，本发明涉及药物制剂，其包含至少一种根据权利要求1或2之一和根据以下详细描述的化合物，用于医学用途，所述用途是用于预防和治疗具有过度免疫应答和炎症起源的疾病(包括动脉硬化)、神经元病、大脑疾病、皮肤病、肿瘤疾病、病毒引起的疾病和I型糖尿病。
最后，本发明还涉及至少一种以上通式(I)的化合物用于化妆品使用的用途。
附图说明
图1是显示DPIV和APN的单体分子中实质距离(以埃计)的略图；
图2DPIV和APN的中心孔结合位点处的配体结合：
a)活性位点中具有西他列汀(暗区填充表示)的DPIV；
b)活性位点中具有西他列汀(暗区填充表示)的DPIV和中心孔结合位点中的C26.001结合(浅灰色区填充表示)；阻断接近活性位点；
c)活性位点中具有苯丁抑制素(暗区填充表示)的APN；
d)活性位点中具有苯丁抑制素(暗区填充表示)的APN和中心孔结合位点中的C26.001结合(浅灰色区填充表示)；阻断接近活性位点。
具体实施方式
在下文中，详细描述本发明。在该描述中参照本发明的优选实施方案，其以示例性的方式描述了本发明，用以更好地理解本发明，并且甚至描述了目前已知的本发明的最佳模式。然而，本发明不限于为了更好地理解而提供的实施例。
根据本发明，新化合物具有通式(1)：
Figure BSA00000549452400081
其中残基R1、R2、R3和R4可以相同或不同，并且独立地选自-H；-卤素(即，-F、-Cl、-Br、-I)；具有1至25个碳原子的烷基，该烷基可以是直链或支链，饱和或一次、两次或多次不饱和(-C＝C-双键和/或-C≡-C-三键)，非取代或由残基R1、R2、R3和/或R4中的任意一个取代的，和/或连续的或由残基-O-、-NH-、-NR5-、-S-中的任意一个中断的；＞C(＝O)、-C(＝O)O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NR5-、-NHC(＝O)-、-NR5(C＝O)-、＞C(＝S)、-C(＝S)O-、-O-C(＝S)-、-C(＝S)NH-、-C(＝S)NR5-、-NHC(＝S)-、-NR5(C＝S)-、-PH-、-PR5-、＞P(＝O)H2、＞P(＝O)H、＞P(＝O)R5、＞P(＝O)(OH)、＞P(＝O)OR5；具有3至9个环成员的环烷基，该环烷基可以是饱和或一次、两次或多次不饱和的(-C＝C-双键和/或-C≡-C-三键)，非取代或由残基R1、R2、R3和/或R4中的任意一个取代的，和/或在环结构内可以包含一个或几个杂原子，该杂原子可以选自-O-、未取代或烷基取代的-N＜、-S-和-P＜；具有3至9个环成员的芳基，该芳基可以是非取代或由残基R1、R2、R3和/或R4中的任意一个取代的，和/或在环结构内可以包含一个或几个杂原子，该杂原子可以选自-O-、非取代或烷基取代的-N＜、-S-和-P＜；所述环烷基和/或芳基可以形成非稠合的环系统或包含一个、两个或多个稠合环的环系统，稠合环选自环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳环；-OH、-OR5、-NH2、-NHR5、-NR5R6、-C(＝O)H、-C(＝O)R5、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR5、-C(＝O)NR5R6、-NH-C(＝O)H、-NR5(C＝O)H、-NH-C(＝O)R5、-NR5(C＝O)R5、-C(＝S)OH、-C(＝S)OR5、-C(＝S)NH2、-C(＝S)NHR5、-C(＝S)NR5R6、-O-C(＝O)H、-OC(＝O)R5、-NH(C＝O)R5、-NR5(C＝O)R6、-C(＝O)(NHOH)、-C(C＝O)(NR5OH)、-C(C＝O)(NR5OR6)、-C(C＝O)NHOR5、-PH2、-PHR5、-PR5R6、-P(＝O)H2、-P(＝O)R5H、-P(＝O)R5R6、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)R5OH、-P(＝O)OR5OR6；
其中R5和R6可以相同或不同，并且可以选自以上由R1、R2、R3和R4限定的残基；
E可以代表选自-O-、-S-、-NH-或-NR7-的基团，其中R7是可以选自以上由R1、R2、R3和R4限定的残基；
Y可以代表选自-O-、-NH-、-NR8-、-S-、-CH2-、-CHR8-和-CR8R9-的基团，其中R8和R9可以相同或不同，并且可以选自以上由R1、R2、R3和R4限定的残基；
B可以代表具有通式(II)的基团
Figure BSA00000549452400091
其中
Cy1可以表示具有3至9个环成员的稠合或非稠合、芳香族或非芳香族的同型或杂环系统，并且在稠合系统的情况中，每个部分环中3至9个环成员，其在非芳香族部分的情况中，可以是饱和的或一次、两次或多次不饱和的(-C＝C-双键和/或-C≡-C-三键)，并且Cy1可以是非取代或由残基R1、R2、R3和/或R4中的任意一个取代的，和/或可以在环结构内包含一个或多个杂原子，该杂原子可以选自-O-、非取代或烷基取代的-N＜、-S-和-P＜；具有3至9个环成员的芳基，并且在稠合系统的情况中，每个部分环中的3至9个成员，该芳基可以是非取代或由残基R1、R2、R3和/或R4中的任意一个取代的，和/或可以在环结构内包含一个或多个杂原子，该杂原子可以选自-O-、非取代或烷基取代的-N＜、-S-和-P＜；该环烷基和/或芳基可以形成非稠合环系统或包含一个、两个或多个稠合环的环系统，所述稠合环选自环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
X可以代表单键、-O-、-S-、-NH-、-NR10-、-CH2-、-CHR10-、-CR10R11-、＞C(＝O)、＞C(＝S)、＞C(＝NH)、＞C(＝NR10)、-C(＝O)O-、-C(＝S)O-、-C(＝NH)NH-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NR10-、-O(C＝O)-、-NH(C＝O)-、-NR10(C＝O)-、-O(C＝S)-、-NH(C＝S)-或-NR10(C＝S)-，其中R10和R11可以相同或不同，并且可以选自以上由R1、R2、R3和R4限定的残基；
k和l可以相同或不同，并且代表零(0)或可以是1至5范围内的整数；
C可以代表具有通式(III)的基团
Figure BSA00000549452400101
其中
m可以相同或不同，并且代表零(0)或可以是1至5范围内的整数；
作为整体的序列A-L1-J-L2可以是单键，或
A可以不存在或可以选自如以上对R1限定的残基，前提条件是碳链可以具有1至10个碳原子；和
J可以不存在或可以选自具有1至10个碳原子的亚烃基，该亚烃基可以是直链或支链、饱和或一次、两次或多次不饱和的(-C＝C-双键和/或-C≡-C-三键)、非取代或由残基R1、R2、R3和/或R4中的任意一个取代的、和/或连续的或由残基-O-、-NH-、-NR5-、-S-中的任意一个中断的；＞C(＝O)、-C(＝O)O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NR5-、-NHC(＝O)-、-NR5(C＝O)-、＞C(＝S)、-C(＝S)O-、-O-C(＝S)-、-C(＝S)NH-、-C(＝S)NR5-、-NHC(＝S)-、-NR5(C＝O)-、-PH-、-PR5-、＞P(＝O)H2、＞P(＝O)H、＞P(＝O)R5、＞P(＝O)(OH)、＞P(＝O)OR5；具有3至9个环成员的环亚烃基，该环亚烃基可以是饱和或一次、两次或多次不饱和的(-C＝C-双键和/或-C≡-C-三键)、非取代或由残基R1、R2、R3和/或R4中的任意一个取代的、和/或在环结构内可以包含一个或几个杂原子，该杂原子可以选自-O-、非取代或烷基取代的-N＜、-S-和-P＜；具有3至9个环成员的亚芳基，该亚芳基可以是非取代或由残基R1、R2、R3和/或R4中的任意一个取代的、和/或在环结构内可以包含一个或几个杂原子，该杂原子可以选自-O-、非取代或烷基取代的-N＜、-S-和-P＜；该环亚烃基和/或亚芳基可以形成非稠合的环系统或包含一个、两个或多个稠合环的环系统，所述稠合环选自环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳环；-NH、-NR5、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)R5-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NR5-、-NH-C(＝O)-、-NR5-C(＝O)-、-C(＝S)O-、-C(＝S)R5-、-C(＝S)NH-、-C(＝S)NHR5-、-C(＝S)NR5-、-NH-C(＝O)-、-NR5-C(＝O)-、-C(＝O)(NHO)-、-C(＝O)(NR5O)-、-PH-、-PR5-、-P(＝O)H-、-P(＝O)R5-、-P(＝O)(OH)-、-P(＝O)OR5-；其中R5和R6可以相同或不同，并且可以选自以上由R1、R2、R3和R4限定的残基；
L1和L2可以相同或不同，并且可以代表单键或可以代表各自独立地选自-CH2-、-O-、＞C＝O、-NH-、-NR12-、-S-、＞C＝S、-SO2-、-C(＝O)-O-、-C(＝S)-O-、-C(＝O)-S-、-C(＝S)-S-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NR14-、-C(＝S)NH-、-C(＝S)NR14-、-C(＝NH)-、-C(＝NH)-NH-、C(＝NH)-NR14-、-C(＝NR1)-NR14-的部分，其中R12、R13和R14可以相同或不同，并且可以选自以上由R1、R2、R3和R4限定的残基；和
D代表结构(IVa)或(IVb)的任意一个
Figure BSA00000549452400111
其中
Cy2是同型-或杂环的、非芳香族或芳香族的、非稠合或一次或两次稠合的、环并的结构元素，并且直接结合结构的剩余部分，其在杂芳香族残基的情况中，可以含有基团-N＝、-NH-、-NR1-、-S-、-O-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、P＝、-PH-、-PR15-、-P(＝O)-、-OP(＝O)-和-P(＝O)O-作为环成员，其中碳或杂原子部分可以是结构部分C(IVa)和＝A2(IVb)各自的连接单位，其中，在非芳香族部分Cy2的情况中，构成Cy2的环结构可以是饱和的，可以是部分不饱和的，可以是非取代的或在任何化学上可能的位置上由以上对环脂肪族和芳香族残基的取代基所限定的任意一个取代基来取代一次、两次或多次，并且Cy2可以包含3至9个环成员，并且在稠合系统的情况中，每个部分环中3至9个环成员；和
A2可以代表选自＝C、＝CH、＝CR16、-O-、-S-、-NH-和-NR16-，其中R15和R16可以相同或不同，并且可以选自以上由R1、R2、R3和R4限定的残基。
以上通式(I)的新型化合物作为由以上的通式(I)表示的中性分子可以是现有的，或可以合成，或可以用于任何领域中，特别是医学领域。作为选择地，通式(I)的新型化合物作为与生理学或药物学上可接受的有机或无机酸的酸式加成盐可以是现有的，或可以合成，或可以用于任何领域中，特别是医学领域。用于本发明通式(I)的化合物的这种酸式加成盐的酸没有特别限制，但合适地选自盐酸、三氟醋酸、酒石酸、琥珀酸、甲酸和/或柠檬酸，因此形成选自盐酸盐、三氟醋酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、甲酸盐和/或柠檬酸盐的通式(I)的化合物的酸式加成盐。
惊人地发现了对于以下详细描述的酶，以上通式(I)的化合物本身具有抑制作用。此外，所述化合物在限定条件下反应成其他化合物，因此是这些其他化合物的前体。这些其他的化合物依次也是二肽基肽酶IV(DPIV)和具有类似酶作用的肽酶的酶的抑制剂/配体，并且也是丙氨酰氨基肽酶N(APN)和具有类似酶作用的肽酶的酶的抑制剂/配体。
在本发明的说明书和权利要求中所用的术语“包含(comprise)”，例如，在权利要求15或权利要求17中，具有如下含义：本发明所述组合物可以包含(i)至少一种通式(I)的化合物或可以包含(ii)两种或多种通式(I)的化合物，或含义是(iii)该组合物还可以包含更多成分(以下将更具体地限定)。
然而，在本发明的说明书和权利要求中所用的术语“包含(comprise)”还包括其中本发明的组合物主要由(i)至少一种通式(I)的化合物组成或主要由(ii)两种或多种通式(I)的化合物组成，任选地与本领域技术人员可以引入至该组合物的任何所需成分一起，以实现本发明的目的的情况，或可能甚至包括其中本发明的组合物仅由(i)至少一种通式(I)的化合物组成或仅由(ii)两种或多种通式(I)的化合物组成的情况，任选地与本领域技术人员可以引入至该组合物中的任何所需成分一起，以实现本发明目的的情况。
换言之，术语“包含(comprise)”或“包含(comprises)”或“包含(comprising)”在本发明的说明书和权利要求中可能具有描述要素的穷举性或替换地非穷举性的列举的含义。
在以下说明书和权利要求中使用的术语“二肽基肽酶IV”(DPIV，CD26，EC 3.4.14.5)，认为丝氨酸蛋白酶特异性地催化肽的N-末端第二个位置的脯氨酸之后以及较低程度的丙氨酸之后或限制性地其他氨基酸(如，丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸和甘氨酸)各自之后的肽键水解。
在本发明的说明书和在权利要求中使用的术语“具有二肽基肽酶IV类似酶作用的肽酶”，认为该肽酶特异性地催化N-术端第二个位置的脯氨酸或丙氨酸之后的肽水解。具有二肽基肽酶IV类似酶作用的肽酶的例子为，并非限定本发明于，DP 8、DP 9和FAP/Seprase[T.Chen等人，a.a.O.]和吸引素(红木蛋白)[J.S.Duke-Cohan等人，a.a.O.]。
在本发明的说明书和权利要求中使用的术语“丙氨酰氨基肽酶N”(APN，CD13，EC 3.4.11.2)，认为该蛋白酶以金属-(锌-)依赖性起作用，并且特异性催化肽的N-末端氨基酸之后的肽键的水解，优选N-末端的丙氨酸。
在本发明的说明书和权利要求中使用的术语“具有丙氨酰氨基肽酶N类似酶作用的肽酶”，认为该肽酶与APN相似，以金属依赖性地起作用，并且特异性催化肽的N-末端氨基酸之后的肽键的水解，优选N-末端的丙氨酸。具有丙氨酰氨基肽酶N类似酶作用的肽酶的例子为，并非限定本发明于，细胞溶质可溶性丙氨酰氨基肽酶(EC 3.4.11.14，嘌呤霉素-灵敏性氨基肽酶、氨基肽酶PS、脑啡肽降解氨基肽酶)[A.J.Barret等人，a.a.O.]。
在本发明的说明书和在权利要求中使用的术语“抑制剂”和“配体”，认为这样的天然来源、合成来源或天然来源用合成修饰的化合物对酶或一组酶具有调节，特别是抑制作用。这样的调节或特别是抑制作用可以是主要地或部分地作用于酶的中心孔结合位点或酶。
这没有排除在转化成具有限定的药学(例如，抑制)作用的药物之前，本身能够产生药学作用(例如，抑制上述两种酶之一或两种酶)的前体。
在本发明的说明书和权利要求中使用的术语“烷基残基”，认为是由通过单键彼此连接的碳原子和结合碳原子的氢原子形成的单价直链(“非支链”)或支链残基。因此，根据本发明的烷基残基是饱和的单价烃残基。优选地通式(1)化合物中的烷基残基包含1至18个碳原子，并且因此选自残基甲基、乙基、正-丙基、异-丙基以及大量以下残基的不同直链和支链异构体：丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基和十八烷基。特别优选的为具有1至12个碳原子的直链和支链烷基残基。甚至更优选具有1至6个碳原子的直链和支链烷基残基。在本发明的说明书和权利要求中，具有1至6个碳原子的烷基残基有时也指“低级烷基”残基。最优选的烷基残基为残基甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、仲丁基和叔丁基。
因此，在本发明的说明书和权利要求中，对于术语“烯基残基”和“炔基残基”，认为是通过单键和至少一个双键或三键的彼此连接的碳原子的单价直链(“非支链”)或支链残基，单键、双键或三键各自在分子中任何的但限定的位置，氢原子结合碳原子的剩余键，所述分子具有至少2个碳原子并且高达18个碳原子。优选地通式(1)化合物中的烯基残基或炔基残基包含2至18个碳原子，因此选自残基乙烯基/乙炔基、正-丙烯基/丙炔基、异-丙烯基/丙炔基，以及大量以下残基的不同直链和支链异构体：丁烯基/丁炔基、戊烯基/戊炔基、己烯基/己炔基、庚烯基/庚炔基、辛烯基/辛炔基、壬烯基/壬炔基、癸烯基/癸炔基、十一烯基/十一炔基、十二烯基/十二炔基、十三烯基/十三炔基、十四烯基/十四炔基、十五烯基/十五炔基、十六烯基/十六炔基、十七烯基/十七炔基和十八烯基/十八炔基。特别优选的是具有1至12个碳原子的直链和支链烯基/炔基残基。甚至更优选具有1至6个碳原子的直链和支链烯基/炔基。在本发明的说明书和权利要求中，具有1至6个碳原子的烯基/炔基残基有时也指“低级烯基”或“低级炔基”残基。最优选的烯基/炔基残基是残基乙烯基(ethenyl)、乙烯基(vinyl)、乙炔基、正-丙烯基、烯丙基、正-丙炔基、异-丙烯基、异-丙炔基、正-丁烯基、正-丁炔基、异-丁烯基、异-丁炔基、仲-丁烯基、仲-丁炔基、叔-丁烯基和叔-丁炔基。根据本发明的烯基和炔基残基还可以含有一个多C-C键以上。这样的多C-C-键可以是分离的C-C多键(即，一个C-C单键以上在两个C-C多键之间)或可以是轭合的C-C多键。轭合的C-C多键的常见例子可以在1.3-丁间二烯-3-基残基中找到。然而，含有碳-碳多键的残基不限于以上特意提及的所述残基。
在本发明的说明书和权利要求中，认为术语“亚烃基残基”是通过单键彼此连接的碳原子的二价直链(“非支链”)或支链残基，其具有结合碳原子剩余键但没有结合另一个碳原子的氢原子。因此，根据本发明亚烃基残基为饱和的二价烃残基。优选地通式(1)和(2)的化合物中的亚烃基残基包含1至18个碳原子，并且选自残基亚甲基、亚乙基、正-亚丙烯基、2，2-亚丙基、1，2-亚丙基和大量以下残基的不同直链和支链异构体：亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、亚十一烷基、亚十二烷基、亚十三烷基、亚十四烷基、亚十五烷基、亚十六烷基、亚十七烷基和亚十八烷基。特别优选的是具有1至12个碳原子的直链和支链亚烃基残基。更优选具有1至6个碳原子的直链和支链亚烃基残基。在本发明的说明书和权利要求中，具有1至6个碳原子的亚烃基残基有时也指“低级亚烃基”残基。最优选的是残基亚甲基、亚乙基、正-亚丙基、2，2-亚丙基、1，2-亚丙基和大量不同的亚丁基位置异构体。
根据本发明的烷基残基和/或亚烃基残基可以是通式(1)的化合物的一部分，碳原子的链可以由O-原子、N-原子、S-原子或P-原子打断。因此，在链的中间，代替一个或多个-CH2-基团可能存在一个或多个基团-O-、-NH-、-S-和-P-，而在链中，通常不存在两个-O-、-NH-、-S-和/或-P-基团彼此相接。所述一个或多个基团-O-、-NH-、-S-或-P-可以插入分子中的任意位置。优选地，如果存在同类(ilk)的杂基团，则同类基团存在于分子中。
在进一步的实施方案中，根据本发明的通式(1)的化合物中的直链以及支链烷基-或亚烃基-残基可以是取代的，具有一个或多个取代基，优选一个取代基。甚至更优选，取代基选自以上对R1、R2、R3和R4所限定的那些残基。取代基可以位于由碳原子形成的主链的任意位置，并且优选地，并非限制本发明于此，选自卤素原子，如氟、氯、溴和碘，特别优选氯和溴；各自具有1至6个碳原子的烷基，特别优选具有1至4个碳原子的烷基；在烷基残基中具有1至6个碳原子的烷氧基，优选在烷基残基中具有1至3个碳原子的烷氧基；彼此独立地非取代的或-具有含有1至6个碳原子的一个或两个烷基残基，优选1至3个碳原子-取代的氨基；羰基和羧基。后者也可以以与具有1至6个碳原子的醇的盐或酯形式存在于烷基残基中；因此，术语“羧基”包括通式结构-COO-M+(M＝单价金属原子，如碱金属原子，或相应当量的多价金属原子，如半当量的二价金属原子，如碱土金属原子)或通式结构-COORx(Rx＝具有1至6个碳原子的烷基基团)。取代的烷基基团选自以上详细提及的烷基基团，并且特别优选甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、仲丁基或叔丁基。
烷氧基为通过O-原子键合至由碳原子形成的主链上的上述定义的烷基。优选选自残基甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、异-丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
氨基是通式结构-NRxRy的基团，其中残基Rx和Ry可以彼此独立地指定为：氢或具有1至6个碳原子，优选具有1至3个碳原子的烷基(根据前述定义)，其中残基Rx和Ry可以彼此相同或不同。作为取代基特别优选的这样的氨基为-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH(C2H5)和-N(C2H5)2。术语“氨基”还包含作为季钱离子存在的上述定义结构的基团，或因为与有机酸或无机酸形成盐(例如，结构RxRyRzN+Q-的残基，其中Rx、Ry和Rz可以相同或不同，优选相同，并且Rx和Ry可具有上述定义的含义，且至少一个残基是来自与有机酸或无机酸季铵化的氢，Q为来自有机酸或无机酸的酸的酸残基)或者是因为与适当的本领域技术人员已知的季铵化试剂形成盐，所述季铵试剂例如(但不限于)烷基卤化物。
在本发明的说明书和权利要求中，术语“环烷基”用于以闭合环形式的彼此连接的非取代或取代的单价残基-CH2-基团。根据本发明，所述环优选可以含有3至8个成环原子，可以或者只含有碳原子(“碳环碳烷基残基”)或者含有一个或多个杂原子(“杂环残基”)，所述杂原子选自-O-、-S-和-NRx-，其中Rx是氢或具有1至6个碳原子的烷基残基(如上定义)。在将杂原子插入环中的情况中，所述杂原子可以是-在一个杂原子以上的情况中-相同或不同。优选，在杂原子存在的情况中，将一个杂原子插入环中。在纯碳环中特别优选的是残基环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚烯基、环庚二烯基和环庚三烯基。含杂原子的环烷基-残基(“杂环残基”)的例子为残基四氢呋喃基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。
在碳环或杂环环烷基残基上的可能取代基可以优选，并非限制本发明于此，选自上述用于直链烷基的取代基。特别优选的用于环烷基的取代基是取代基-Cl、-Br、-甲基、-乙基、-正-丙基、-异-丙基、-正-丁基、-异-丁基、-仲丁基或-叔丁基、-甲氧基、-乙氧基、-正-丙氧基、-异-丙氧基、-正-丁氧基、-异-丁氧基、-仲丁氧基和-叔丁氧基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH(C2H5)和-N(C2H5)2、-羰基和-羧基。
在本发明的说明书和权利要求中，术语“环亚烃基”用于连接闭合环的非取代或取代的二价残基-CH2-基团。根据本发明，这些可以优选在环中含有3至8个原子，并且可以或者只由碳原子组成或着含有一个或多个杂原子，杂原子选自-O-、-S-和-NRx-，其中Rx为氢或具有1至6个碳原子的烷基-残基(如上定义)。特别优选的纯碳环为残基环亚戊基、环亚戊烯基、环亚戊二烯基、环亚己基、环亚己烯基、环亚己二烯基、环亚庚基、环亚庚烯基、环亚庚二烯基和环亚庚三烯基。此外，上述关于环烷基定义的杂环基团可以以二价残基形式的基团“B”出现在通式(I)的化合物中，并且特别优选其中一个基团-O-或-NRx-插入环中的环二价残基。在那些情况中，两个化合价位于环中的任意碳原子上。优选，一个杂原子或两个杂原子插入环中，并且在该基团特别优选的实施方案中，二价残基衍生自四氢呋喃、吡咯烷、吡唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪和吗啉。
在这些碳环或杂环环亚烃基残基上的可能取代基可以优选，并非限制本发明于此，选自上述用于直链烷基的取代基。特别优选的用于环亚烃基的取代基为取代基-Cl、-Br、-甲基、-乙基、-正-丙基、-异-丙基、-正-丁基、-异-丁基、-仲丁基或-叔丁基、-甲氧基、-乙氧基、-正-丙氧基、-异-丙氧基、-正-丁氧基、-异-丁氧基、-仲丁氧基和-叔丁氧基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH(C2H5)和-N(C2H5)2、-羰基和-羧基。
在本发明的说明书和权利要求中，使用术语“芳基残基”，认为是衍生自具有芳香特征(在环形轨域中离域的4n+2π-电子)的环状分子的单价烃残基，其可以是非取代或取代。这种芳基残基的环结构可以是具有一个环的五、六或七元环结构，或由两个或多个(“环并的”)环彼此键合形成的结构，其中环并的环具有相同或不同数量的环成员，特别是碳原子。在由至少两个彼此稠合的环组成的系统的情况下，苯并稠合环是特别优选的，即其中至少一个环是芳香的、仅含有C-原子的六元环(例如，苯环)的环系统。芳基环的典型但非限制性的例子为环戊二烯基-残基(C5H5 -)(为五元芳基环)、苯基-残基(为六元芳基环)、环庚三烯基-残基(C7H7 +)(为七元芳基环)、萘基-残基(为包含两个环并的六元环的环系统)以及衍生自蒽和菲(为三个环并的六元环)的单价残基。根据本发明，最优选的芳基残基为苯基-和萘基-残基。
碳环芳基-残基的可能取代基可以优选选自以上对于直链烷基提及的取代基，并非限制本发明于这些取代基。特别优选的用于芳基的取代基为取代基-Cl、-Br、-甲基、-乙基、-正-丙基、-异-丙基、-正-丁基、-异-丁基、-仲丁基或-叔丁基、-甲氧基、-乙氧基、-正-丙氧基、-异-丙氧基、-正-丁氧基、-异-丁氧基、-仲丁氧基和-叔丁氧基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH(C2H5)和-N(C2H5)2、-羰基和-羧基。根据本发明，该基团的一个或多个彼此相同或不同的取代基可以键合一个芳基残基。在芳环(系统)上的取代位置可以任意地选择。
与芳基残基应用于本发明的说明书和权利要求的情况相似，关于术语“亚芳基残基”的定义具有相当的定义：在这点上，认为二价残基的元素组成、选择和取代基与上述芳基残基的定义相当，除了其是可以在两个任意碳原子进行插入的二价残基。
在本发明的说明书和权利要求中，认为术语“杂芳基残基”是含有一个或多个杂原子(优选选自基团O、N或S)且没有丧失分子芳香特征的环结构的芳基-残基(根据上述提及的定义)。这样的杂芳基-残基的环结构可以或者是具有一个环的五、六或七元环结构，或者由两个或多个(“环并的”)环彼此键合形成的结构，其中所述环并的环可具有相同或不同数量的环成员。所述杂原子可以存在于环系统的一个单独的环中或超过一个环中，或杂原子甚至存在于两个环并的环之间的“桥”上。
杂芳基残基优选由一个或两个环组成。在由一个以上环(例如，两个环)彼此稠合组成系统的情况中，尤其优选苯并稠合环，即其中至少一个环是芳香族碳环的(即，只含有碳原子)六元环的环系统。特别优选的杂芳基-残基选自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、2-氧代-1-苯并吡喃基(cumaronyl)、硫萘次甲基、喹啉基(苯并吡啶基)、喹唑啉基(苯并嘧啶基)或喹喔啉基(苯并吡嗪基)。
根据本发明，杂芳基残基可以是非取代或取代的。在这些杂芳基残基上的可能取代基可以优选选自上述用于直链烷基的取代基的基团，并非限制本发明于这些取代基。用于杂芳基的特别优选的取代基为取代基-Cl、-Br、-甲基、-乙基、-正-丙基、-异-丙基、-正-丁基、-异-丁基、-仲丁基或-叔丁基、-甲氧基、-乙氧基、-正-丙氧基、-异-丙氧基、-正-丁氧基、-异-丁氧基、-仲丁氧基和-叔丁氧基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH(C2H5)和-N(C2H5)2、-羰基和-羧基。根据本发明，基团的一个或多个取代基，其可以彼此相同或不同，可以键合到杂芳基-残基上。在杂芳基环(-系统)上的取代位置可以任意地选择。
与杂芳基残基应用于本发明的说明书和权利要求的情况相似，关于术语“杂亚芳基残基”的定义具有相当的定义：在这点上，认为二价残基的一般组成、选择和取代基与上述“杂芳基残基”的定义相当，除了其是各自地可以在环或环系统的两个任意碳原子或在氮原子进行插入的二价残基。
在本发明的说明书和权利要求的上下文中，术语“芳烷基残基”、“杂芳烷基残基”、“杂环烷基残基”、“芳基氨基烷基残基”和“杂芳基氨基烷基残基”意思是根据上述一般和特定定义的在它们与芳基残基(根据上述一般和特定定义)、杂芳基残基(根据上述一般和特定定义)、杂环基残基(根据上述由杂原子取代的环烷基残基的一般和特定定义)、芳基氨基残基(根据以下的一般和特定定义)或杂芳基氨基残基(根据以下的一般和特定定义)的键之一上取代的烷基残基(或-更具体地-亚烃基残基)。这些残基可以是非取代或取代的。
在本发明的优选实施方案中，芳烷基残基是其中芳基残基是苯基残基、取代的苯基残基、萘基残基或取代的萘基残基的残基，并且所述亚烃基是直链或支链的，并且可以具有1至6个碳原子。以非常特别和有利的方式，残基苄基、苯乙基、萘甲基和萘乙基可以用作芳烷基残基，其中特别优选苄基。
在芳烷基残基的芳基上的可能取代基优选选自以上对于直链烷基所述的取代基基团，并非限制本发明于那些取代基。特别优选的用于芳烷基残基的芳基的取代基是取代基-Cl、-Br、-甲基、-乙基、-正-丙基、-异-丙基、-正-丁基、-异-丁基、-仲丁基或-叔丁基、-甲氧基、-乙氧基、-正-丙氧基、-异-丙氧基、-正-丁氧基、-异-丁氧基、-仲丁氧基和-叔丁氧基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH(C2H5)和-N(C2H5)2、-羰基和-羧基。根据本发明，该基团的一个或多个彼此相同或不同的取代基可以键合芳烷基残基的一个芳基。在芳环(系统)上的取代位置可以任意地选择。
在本发明的优选实施方案中，杂芳烷基残基是如下的残基：其中根据本发明的杂芳烷基残基的杂芳基残基是取代的，并且所述亚烃基是直链或支链亚烃基并且可以具有1至6个碳原子。这样的杂芳基残基的环结构可以是具有一个环的环结构或由彼此键合的两个或两个以上(“环并的”)的环形成的结构，其中环并的环可能具有相同或不同数量的环成员。杂原子可以出现在环系统的一个或多个环中。杂芳基烷基残基的杂芳基优选由一个或两个环组成。在由至少两个彼此稠合的环组成的杂芳基烷基系统的情况中，苯并稠合的环尤其优选，即，其中至少一个环是芳香族碳环六元环的环系统。特别优选的杂芳基烷基残基选自呋喃基甲基和-乙基、硫代苯甲基和-乙基、吡啶基甲基和-乙基、吲哚基甲基和-乙基、2-氧代-1-苯并吡喃基(cumaronyl)甲基和-乙基、硫代萘甲基和-乙基、喹啉基-(苯并吡啶基-)甲基和-乙基、喹唑啉基-(苯并嘧啶基-)和喹喔啉基-(苯并吡嗪基-)甲基和-乙基。
在杂芳基烷基-残基的这些杂芳基上可能的取代基可以优选选自以上对于直链烷基所述的取代基基团，并非限制本发明于此。特别优选的用于杂芳基的取代基是取代基-Cl、-Br、-甲基、-乙基、-正-丙基、-异-丙基、-正-丁基、-异-丁基、-仲丁基或-叔丁基、-甲氧基、-乙氧基、-正-丙氧基、-异-丙氧基、-正-丁氧基、-异-丁氧基、-仲丁氧基和-叔丁氧基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH(C2H5)和-N(C2H5)2、-羰基和-羧基。根据本发明，该基团的一个或多个彼此相同或不同的取代基可以键合杂芳基烷基残基。在杂芳环(系统)上的取代位置可以任意地选择。
在本发明的优选实施方案中，杂环烷基残基是根据上述一般和特定定义的环烷基残基，其含有一个或多个选自-O-、-S-和-NRx-的杂原子，其中Rx是氢或具有1至6个碳原子的烷基残基(如上定义)，并且杂环烷基残基的亚烃基是直链或支链的，并且可以具有1至6个碳原子。在至少两个杂原子插入环中的情况中，这些可以相同或不同。优选，一个杂原子并入环中。在本发明进一步的实施方案中，含有也指杂环烷基残基的环烷基残基的杂原子的优选例子是残基四氢呋喃基、吡咯啉基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。
在这些杂环烷基残基上可能的取代基优选选自以上对于直链烷基所述的取代基，并非限制本发明于那些取代基。特别优选的用于杂芳基的取代基是取代基-Cl、-Br、-甲基、-乙基、-正-丙基、-异-丙基、-正-丁基、-异-丁基、-仲丁基或-叔丁基、-甲氧基、-乙氧基、-正-丙氧基、-异-丙氧基、-正-丁氧基、-异-丁氧基、-仲丁氧基和-叔丁氧基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH(C2H5)和-N(C2H5)2、-羰基和-羧基。根据本发明，该基团的一个或多个彼此相同或不同的取代基可以键合一个杂环烷基残基。在杂环烷基环(系统)上的取代位置可以任意地选择。
在本发明的说明书和权利要求中，使用术语“芳基氨基烷基-残基”和“杂芳基氨基烷基-残基”，认为是在其一个键上由通式Ar-NRx-C(＝O)-或通式Ar-C(＝O)-NRx-的芳基氨基-残基或杂芳基氨基-残基取代的根据上述一般和特定定义的烷基残基(更确切地：亚烃基-残基)，其中Rx为氢或具有1至6个碳原子的烷基，Ar为根据上述一般或特定定义的任意的芳基残基或杂芳基残基。这些芳基或杂芳基残基可以是非取代或取代的。芳基氨基烷基残基的优选例子，并非限制本发明，为2-、3-或4-苯甲酸-氨基-正-丁基残基或2-硝基-3-、-4-、-5-或-6-苯甲酸-氨基-正-丁基-残基；优选但非限制性的杂芳基氨基烷基残基的例子为2-、4-、5-或6-吡啶-3-碳酸-氨基-正-丁基残基。
在这些芳基氨基烷基残基和杂芳基氨基烷基残基上可能的取代基可以优选选自对于直链烷基所述的取代基，并非限制本发明于那些取代基。特别优选的用于芳基氨基烷基残基和杂芳基氨基烷基残基的芳基或杂芳基的取代基是取代基-Cl、-Br、-甲基、-乙基、-正-丙基、-异-丙基、-正-丁基、-异-丁基、-仲丁基或-叔丁基、-甲氧基、-乙氧基、-正-丙氧基、-异-丙氧基、-正-丁氧基、-异-丁氧基、-仲丁氧基和-叔丁氧基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH(C2H5)和-N(C2H5)2、-羰基和-羧基。根据本发明，该基团的一个或多个彼此相同或不同的取代基可以键合芳基氨基烷基残基或杂芳基氨基烷基残基的芳基或杂芳基基团。在芳香环(-系统)上的取代位置可以任意地选择。
与芳烷基残基、杂芳基烷基残基、杂环烷基残基、芳基氨基烷基残基和杂芳基氨基烷基残基应用于本发明的说明书和权利要求的上下文情况相似，关于术语“芳亚烷基残基”、“杂芳亚烷基残基”、“杂环亚烷基残基”、“芳基氨基亚烷基残基”和“杂芳基氨基亚烷基残基”的定义具有相当的定义：将这些理解为其一般组成及其选择和取代基与上述“芳烷基残基”、“杂芳基烷基残基”、“杂环烷基残基”、“芳基氨基烷基残基”和“杂芳基氨基烷基残基”的定义相当的二价残基，除了在任何情况中，二价残基中可以各自地在亚烃基环或环系统的两个任意碳原子，或在杂芳基或杂环基环系统的氮原子进行插入。
根据本发明，通式(I)的化合物以中性分子的形式存在，并且根据本发明，以中性分子应用。作为选择地，通式(I)的化合物也可以作为与有机酸和/或无机酸的酸式加成盐的形式存在。由于分子中碱性原子(即，带有游离的电子对；大部分碱性氮原子)的存在，通过加入一种或多种H-酸化合物(质子酸的分子来形成这样的酸式加成盐，优选一种H-酸化合物的分子，并且提供分子提高的在极性介质上(例如，水中)的溶解性。
后一种特征对于这些产生药学作用的化合物具有特别的影响。
在本发明的优选实施方案中，酸式加成盐是从通式(I)化合物的盐酸盐、三氟醋酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、甲酸盐和/或柠檬酸盐有利地选择(但没有限制本发明)药学上可接受酸的盐。
在本发明特别优选的实施方案中，存在制备的多种示例性(非限制性)通式(I)的化合物，其显示和概括于随后的表1中。根据公认的有机化学的合成方法来制备化合物。在以下本说明书的实验部分描述了特定的合成实施例。然而，所述的合成途径是示例性的，并且仅仅是为了更好地理解本发明而提供，并非限制本发明。
Figure BSA00000549452400211
Figure BSA00000549452400231
Figure BSA00000549452400261
Figure BSA00000549452400281
Figure BSA00000549452400291
Figure BSA00000549452400301
Figure BSA00000549452400311
Figure BSA00000549452400321
Figure BSA00000549452400331
Figure BSA00000549452400341
Figure BSA00000549452400351
Figure BSA00000549452400361
1、酶测量
1.1、酶活性以及DPIV和相关酶的抑制的测量
通过使用纯化的重组人DPIV(从转染的Sf9细胞纯化，最终的酶浓度大约1nM)以及纯化的重组DP8和DP9(购自Biomol)测量了DPIV和相关酶的酶活性的抑制。在补充了0.05％曲通(v/v)、0.05％BSA(w/v)、2mM MgCl2的pH7.5的0.05MTRIS/HCl缓冲液中进行了试验。
通过荧光底物H-Gly-Pro-4-氨基-7-甲基香豆素(缩写为荧光基团AMC；购自Bachem)或(Ala-Pro)2-若丹明110(缩写为R110)的水解来测定DPIV的酶活性。最终的底物浓度各自为50μM或1μM。
在用于荧光测量的白色微滴定平板中进行了试验。将测试物质、底物和酶稀释于试验缓冲液中。所用的最高测试物质浓度为25μM。为了计算IC50值，分析了至少16个log2-稀释度的每种测试物质。作为对照，测定了不存在测试物质以及底物的自发性水解下的DPIV活性。
在加入底物后立即以及30、60和120min，在380nm的激发波长和460nm的发射波长下测量了荧光水解产物AMC的释放。在488nm的激发波长和530nm的发射波长下测定了底物(Ala-Pro)2-若丹明110的水解。
1.2、酶活性和氨基肽酶抑制的测量
通过使用纯化的重组人酶(从转染的ECV细胞纯化，最终的酶浓度大约为1nM)，测量了氨基肽酶N(APN)的酶活性的抑制。从不表达APN的Jurkat细胞纯化了细胞溶质氨基肽酶(cAAP)。在补充了0.05％曲通(v/v)、0.05％BSA(w/v)、2mMMgCl2的pH7.5的0.05M TRIS/HCl缓冲液中进行了试验。
通过荧光底物H-Ala-4-氨基-7-甲基香豆素(缩写为荧光基团AMC；购自Bachem)或(Ala-Pro)2-若丹明110(缩写为R110)的水解来测定氨基肽酶活性。最终的底物浓度各自再次为50和1μM。
在用于荧光测量的白色微滴定平板中进行了试验。将测试物质、底物和酶稀释于试验缓冲剂中。所用的最高测试物质浓度为25μM。为了计算IC50值，分析了至少16个log2-稀释度的每种测试物质。作为对照，测定了不存在测试物质以及底物自发性水解下的DPIV活性。
如以上对于DPIV底物所述的，测量了荧光水解产物AMC和R110的释放。
2、评价测试物质对不同细胞类型中的DNA合成的作用
2.1、人外周血单核细胞和T淋巴细胞增殖的抑制
通过密度梯度离心来新鲜分离来自健康人志愿者的外周血单核细胞(PBMC)。通过尼龙丝吸附从PBMC级分中分离出T淋巴细胞(T细胞)。在无血清淋巴细胞培养基(AIMV培养基，Invitrogen)中培养两种细胞群，并在96孔平底微滴定平板中通过加入1μg/ml植物血球凝集素来刺激48小时。在整个试验过程中，加入从0.1至高达250μM浓度范围的测试化合物。
通过结合核苷酸类似物溴脱氧尿苷(BrdU)测定增殖PBMC的DNA合成，随后根据制造商的方案，通过ELISA技术(Cell Proliferation BiotrakTM ELISA系统，GEHealth Care)检测BrdU。通过结合放射性标记的氚胸苷嘧啶和随后的放射性检测测定增殖T细胞的DNA合成。
数据输出是基于原始数据以及关于在测试化合物不存在下(100％对照)的PHA激活T细胞的相对增殖应答的计算。通过图形评价测定增殖抑制的IC50值。
2.2、DNA合成和正常人表皮角化细胞(NHEK)增殖的抑制
NHEK细胞(来自30岁女性高加索人的初级细胞)购自PromoCell。对于这些试验，在平底微滴定平板中，在补充了表皮生长因子(EGF)和牛垂体提取物的无血清角化细胞生长培养基2中将粘附细胞培养48小时。加入从0.1至高达100μM浓度的测试物质。
通过结合溴脱氧尿苷(BrdU)测定DNA合成，随后通过ELISA技术检测BrdU。基于这些原始数据，计算了关于在测试化合物不存在下(100％对照)培养的细胞的相对增殖应答。通过计算机辅助图形评价测定了增殖抑制的IC50值。
2.3、DNA合成和不朽人皮脂腺细胞增殖的抑制
不朽人皮脂腺细胞系SZ95由Prof.C Zouboulis提供[CC Zouboulis，HSeltmann，H Neitzel，CE Orfanos，Establishment and characterization of animmortalized human sebaceous gland cell line(SZ95)，J.Invest.Dermatol.113(6)：1011-1020(1999)]。在无血清人皮脂腺细胞系SZ95完全培养基(SebomedComplete)(Biochrom)中培养这些粘附生长细胞。加入重组EGF，以刺激SZ95细胞的DNA合成和增殖。以0.1至高达100μM的浓度加入测试物质。
通过结合放射性标记的氚胸腺嘧啶(3HT)并在β计数器上计数检测增殖细胞的DNA合成。基于这些原始数据，计算了关于在测试化合物不存在下(100％对照)培养的细胞的相对增殖应答。通过计算机辅助图形评价测定了增殖抑制的IC50值。
3、计算分析
所有酶数据与DPIV晶体结构相关，通过H.B.Rasmussen等人，2003解答。
活性位点袋周围的蛋白表面的详细研究揭示了活性位点袋和中心通路之间的中心孔(通道)内的浅谷。用已知的DPIV抑制剂运行的几个对接，包括在此讨论的活性位点袋和浅谷区域周围的区域，产生在对于活性位点袋内的各自抑制剂的结合得到的那些一个或两个数量级内的浅谷区域的结合常数得到。对接程序内考虑过的区域限制和对宽范围化合物的应用证明该浅谷是可能的作为选择的结合位点。将该结合位点命名为中心孔结合位点。
对于几何研究，活性位点袋由GLU205、GLU206和ARG358来表示，中心孔结合位点GLU361、HIS363和GLU408。
该模型中包括了两个关键距离。用于表征中心孔结合位点内小分子朝向活性位点袋的位置的第一个距离是ARG206的羧基碳和抑制剂/配体的坐标中心之间(ras)。第二个是DPIV中心孔的中心通道点和抑制剂/配体物质中心之间(rcpbs)，其表征朝向中心孔入口的抑制剂/配体的位置。抑制剂/配体的van der Waals表面AvdW表示DPIV中心通道孔的阻碍。另外，抑制剂/配体和代表中心孔结合位点的至少两个残基之间的短极性接触对于稳定的热力学相互作用是关键的。
4、分子对接和量子化学计算
使用Windows XP下的4CPU计算机系统上的Autodock 4包[www.Scripps.edu]进行对接研究。
对于对接程序，我们使用二聚DPIV晶体结构的A-单体。之前除去了此处考虑的单体区域内的水分子。对于所有对接，进行了256个一般算法运行。
使用ChemSketch软件包[www.acdlabs.com]中执行的力场程序预先优化了配体/抑制剂分子。用ChemSketch软件包[www.acdlabs.com]中作为任选附加(add-on)的方法计算LogP值。
使用MOPAC2002[http://cache.fujitsu.com/mopac/index.shtml]中进行的COSMO方法[A.Klamt等人，Journal of the Chemical Society，Perkin Transaction 2，799(1993)]得到得到分子体积和表面。
5、作为T细胞增殖抑制模型的多线性回归分析
我们根据以下等式研发了T细胞增殖抑制的三个描述符线性回归分析：
Ln[计算的DNA-Supp.]＝c0+c1[Ln[KCPBS]+c2[r2 AS-r2 CPBS]+c3[NA]
使用以下缩写：
DNA-Supp.是T-细胞DNA-合成抑制的IC50；
KCPBS是中心孔结合位点的表观亲和性；
AS意思是活性位点；
CPBS表示中心孔结合位点；
r2 AS-r2 CPBS是中心孔结合位点和活性位点的平方距离与中心孔结合位点和通道位点之间的平方距离之间的差异。
通过Glu206残基的羧基碳原子的坐标来限定活性位点，通过结合His363附近的中心孔结合位点的配体的坐标中心来限定中心孔结合位点，通过Glu464附近的中心孔通道的大致中心点来限定通道位点。
对于在此讨论的模型，最有利的距离相关参数是在此考虑的两个平方距离的差异，r2 as-r2 CPBS。它们以平方形式的表示似乎对于避免不同位置的相等差异的出现是必须的，因为这对于简单的距离差异是可能的。NA是氨基的数目。C0、C1、C2和C3是通过根据最小平方方法的回归计算确定的线性系数。
由于其热力学和动力学背景，以上引入的回归等式使用了DNA-Supp和KCPBS的天然算法。以μM给出它们的值。校准数据组含有41个结构上不同的化合物的总数，使用3.23至200的DNA-Supp值。相关系数R是0.8213，标准偏差(对数)是0.7647。
在附图中显示了根据本发明的通式(I)的新型化合物和示例性酶二肽酰肽酶(DPIV)和氨基肽酶N(APN)之间的相互作用的基本原理。
根据本发明，以上通式(I)中概括的化合物，或上述根据表1的化合物，是用于医学领域中的化合物。在本发明说明书和权利要求中，对于以上通式(I)概括的一种化合物或以上通式(I)概括的的两种或多种化合物或上述根据表1的化合物的用途以最宽意思来理解术语“用于医学领域中”，其是用于医学领域的任何用途，例如，作为在身体(优选哺乳动物身体，更优选人体)中具有医学作用的物质的效应物；作为其自身具有医学作用的物质，所述医学作用取决于其对需要这样的对抗疾病或病理状况的物质的身体(优选哺乳动物身体，更优选人体)的作用；作为药物或药学有效制剂的成分，所述药物或药学有效制剂对需要这样的对抗疾病或病理状况的药物或药学有效制剂的身体(优选哺乳动物身体，更优选人体)发挥作用；或作为诊断制剂的陈分，所述诊断制剂对给药或施用这些在诊断上有效的对抗疾病或病理状况的制剂的身体(优选哺乳动物身体，更优选人体)发挥作用或寻找作用。在医学领域中的用途的例子(其没有限制本发明)是疾病或病理状况的治疗；疾病或病理状况影响的预防；身体从疾病或病理状况中的恢复状态的改善；预防身体在其他时间免受之前身体已经遭受的疾病或病理状况；用于测试身体受到对抗疾病或病理状况的保护、受到疾病或病理状况的影响或从疾病或病理状况恢复的状态的诊断程序，这只是列举了一些所具有的例子。
发现以上通式(I)中概括的所有化合物，或所有以上提及的根据表1的化合物，适合于医学领域中应用。对于通式(I)概括的化合物或上述根据表1的化合物中的任何一种或多种在医学领域中的应用，代表性化合物作用的特定机理可以是由本发明说明书提出的机理。然而，说明书中描述的作用机理不被解释为是本发明的限制，而只是具有示例性特征并且代表形成本发明时本发明的最佳方式，而且可以是除了以上所述以外的另一种(任选相关的)机理。
具体地，以上通式(I)概括的化合物或上述根据表1的化合物的特征在于通过抑制T淋巴细胞、角化细胞和皮脂腺细胞的DNA合成(增殖)或通过结合中心孔结合位点和阻断物质进入细胞APN和DPIV的活性位点，酶抑制DPIV和APN的能力。这通过对接方法，使用两种肽酶和通式(I)概括的化合物或上述根据表1的化合物的晶体结构来限定。
更具体地，以上通式(I)概括的化合物或上述根据表1的化合物用作二肽酰肽酶IV或具有DPIV类似酶作用的肽酶和丙氨酰氨基肽酶N(APN)和具有APN类似酶作用的肽酶的双重抑制剂或中心孔结合配体。甚至更具体地，以上通式(I)的化合物用于在体外和体内抑制DNA合成和炎症细胞因子产生以及刺激抗炎细胞因子产生。
本发明人惊人地发现根据选自二肽酰肽酶IV和具有DPIV类似酶作用的肽酶和丙氨酰氨基肽酶N(APN)和具有APN类似酶作用的肽酶的胞外肽酶的抑制的一般原理，通式(I)概括的化合物，或上述根据表1的化合物，适合于用于预防和治疗自体免疫疾病、具有过度免疫应答和/或炎症起源的疾病，包括动脉硬化、神经元疾病、大脑损伤、皮肤病、肿瘤疾病、移植排斥、移植对宿主疾病(Graft-versus-HostDiseases)(GvHD)和病毒或细菌引起的疾病。
此外，在本发明的优选实施方案中，通式(I)概括的化合物或上述根据表1的化合物，适合于用于预防和治疗选自多发性硬化、克罗恩病、溃疡性结肠炎、I型糖尿病、风湿性关节炎、动脉粥样硬化、动脉炎、支架-再狭窄和其他自体免疫疾病以及炎症疾病的疾病或病症。
在本发明进一步优选的实施方案中，通式(I)概括的化合物或上述根据表1的化合物，用于预防和治疗肿瘤以及转移。
本发明进一步优选的实施方案涉及通式(I)概括的化合物或上述根据表1的化合物，用于预防和治疗选自皮肽-和粘膜-相关疾病、牛皮癣、痤疮以及具有高增殖和改变的成纤维细胞分化状况的皮肤病、良性纤维化和硬化性皮肤病和恶性高增殖成纤维细胞病症的疾病或病症。
在本发明进一步优选的实施方案中，通式(I)概括的化合物或上述根据表1的化合物，用于预防和治疗支气管哮喘和其他过敏性疾病以及慢性梗阻性肺病(COPD)的疾病或病症。
作为进一步优选的实施方案，本发明包括通式(I)概括的化合物，或上述根据表1的化合物，用于治疗和预防选自急性神经元疾病、缺血或出血性卒中后的缺血引起的大脑损伤、颅脑损伤、心搏停止、心脏病发作或作为心外手术干预的结果、慢性神经元疾病(例如，阿尔茨海默氏病)、Pick-病、渐进性上核瘫痪、皮质基底核退化、额颞痴呆、帕金森病(尤其是与染色体17相关的帕金森病)、亨廷顿病、朊病毒引起的病症或疾病和肌萎缩性侧索硬化的疾病和病症。
此外，在进一步优选的实施方案中，本发明包括通式(I)概括的化合物，或上述根据表1的化合物，用于治疗和防止/预防异基因或异种基因移植器官、组织和细胞(如骨髓、肾脏、心脏、肝、胰腺、皮肤或干细胞)和支架、关节移植物(膝关节移植物、臀关节移植物)、骨移植物、心脏起搏器或其他植入物、气管球囊的排斥，以及移植对宿主疾病(GvHD)。
此外，本发明进一步优选的实施方案包括通式(I)概括的化合物，或上述根据表1的化合物，用于防止/预防和治疗选自炎性传染病(如疟疾)、严重急性呼吸综合症(SARS)和脓毒病和脓毒病样病症的疾病或病症。
通式(I)概括的化合物，或上述根据表1的化合物，可以作为合成的或在本领域技术人员已知的合适纯化后来使用，将化合物用于医学领域中，作为一种化合物单独使用或作为两种乃至更多种化合物来使用。通式(I)概括的化合物，或上述根据表1的化合物，可以单独使用或，作为选择地，可以结合一种或多种药学上可接受的载体、辅助物质和/或佐剂来使用。根据本发明，可以使用一种药学上可接受的载体和/或辅助物质和/或佐剂，或可以使用两种乃至更多种药学上可接受的载体和/或辅助物质和/或佐剂。这样的药学上可接受的载体、辅助物质和/或佐剂通常是医学领域已知的，在此不需要详细描述。此外，可以参考涉及适用于医学领域的载体、辅助物质和/或佐剂的标准教科书，并且其中之一是“Remington，TheScience and Practice ofPhatmacy；Lippincott，Williams & Wilking(编辑)，2000”。
在另一个实施方案中，本发明还涉及药物制剂，其包含至少一种根据以上详细定义和概述的通式(I)的化合物，或至少一种上述根据表1的化合物。在本发明和权利要求中，认为术语“药物制剂”意思是含有一种或两种或甚至更多种对身体(尤其是哺乳动物身体，更优选人体)具有任何药学作用的物质，如果需要这样的物质或制剂，该制剂可以以任何途径给予所述身体，目的在于发挥药学作用。本发明的药物制剂可以包含一种通式(I)的化合物，或可以包含两种或甚至更多种通式(I)的化合物，作为药学上有效的物质。根据本发明，优选的是包含一种通式(I)概括的化合物或一种上述根据表1的化合物的药物制剂。
在本发明进一步的可以引起特定药学作用的实施方案中，本发明的药物制剂除了至少一种通式(I)概括的化合物以外或除了至少一种上述根据表1的化合物以外，可以包含至少一种(优选一种)其他的药学上有效的化合物。这种其他的药学上有效的化合物可以对本发明以上定义的通式(I)化合物的相同领域具有药学作用或对不同于上述通式(I)化合物发挥其药学作用的领域的一个领域或几个领域具有一种(或几种)药学作用。
在本发明的药物制剂中，通式(I)概括的一种或多种化合物，或上述根据表1的一种或多种化合物，可以单独使用或，作为选择地，可以结合一种或多种药学上可接受的载体、辅助物质和/或佐剂使用。在本发明的药物制剂中，可以使用一种药学上可接受的载体和/或辅助物质和/或佐剂，或根据本发明可以使用两种或甚至更多种药学上可接受的载体和/或辅助物质和/或佐剂。可以用于本发明药物制剂中的药物学上可接受的载体、辅助物质和/或佐剂通常是医学领域已知的，并且在此不需要详细的描述。此外，可以参考涉及适用于医学或药学领域的载体、辅助物质和/或佐剂的标准教科书，并且其中之一是“Remington，The Science and Practiceof Phatmacy；Lippincott，Williams & Wilking(编辑)，2000”。
包含至少一种以上通式(I)概括的化合物或包含至少一种上述根据表1的化合物的本发明的药物制剂可以例如是用于局部途径给药的制剂，其以例如以下形式：霜剂、膏剂、糊剂、凝胶、溶液、喷雾剂、脂质体和纳米体、震荡合剂、“聚乙二醇化”制剂、可降解(例如，在生理条件下可以降解)贮藏基质、水状胶体-绷带、膏药、微-海绵、预聚合物和相似的载体物质、射流喷射或包括灌注应用的其他皮肤成分/载体。作为选择地，药物制剂可以用于口服、经皮、静脉内、皮下、皮内、肌内、鞘内途径的全身给药，其可以在合适的制剂或合适的盖伦形式中进行，例如，以片剂、糖衣丸(dragees)、糖果锭剂(lozenges)、胶囊、气溶胶、喷雾剂、溶液、乳剂和悬浮剂的形式。
根据本发明并且在其优选的实施方案中，至少一种通式(I)概括的化合物或至少一种上述根据表1的化合物在本发明的药物制剂中的含量可以广泛选择，对熟练的职业医师没有强加任何限制。特别可能的是，根据常用的参数，例如根据待治疗的人员、所述人员的状况、疾病或病症的严重性和其他常用参数，由医学领域的技术人员仅仅通过一些定向实验容易地确定待给药的含量。具体地，对于至少一种通式(I)概括的化合物，或至少一种上述根据表1的化合物，每施用单位，含量可以在0.01至1000mg的范围中(并非将本发明限制于那些含量)，优选每施用单位0.1至100mg的范围。
在另一个实施方案中，本发明还涉及包含至少一种根据以上详细定义和概括描述的通式(I)的化合物，或至少一种上述根据表1的化合物的化妆品制剂。在本发明的说明书和权利要求中，认为术语“化妆品制剂”意思是含有一种或两种或甚至更多种对身体(特别是哺乳动物身体，并且更优选人体)具有任何化妆作用的制剂，如果期望施用目的在于发挥化妆作用的这样的物质或这样的制剂，该制剂可以以任何途径施用于所述身体。本发明的化妆品制剂可以包含一种通式(I)的化合物，或可以包含两种或甚至更多种通式(I)的化合物，作为化妆上有效的物质。根据本发明，优选的是包含一种通式(I)概括的化合物，或一种上述根据表1的化合物的化妆品制剂。
在引起特定的化妆品作用的其它实施方案中，，除了至少一种通式(I)概括的化合物，或除了至少一种上述根据表1的化合物，本发明的化妆品制剂可以包含至少一种(优选一种)其他的化妆上有效的化合物。这样的其他的化妆上有效的化合物可以对以上限定的通式(I)的本发明的化合物的相同领域具有一种化妆作用(或可以具有几种化妆作用)或对不同于上述通式(I)化合物发挥其化妆作用的领域的一个领域或几个领域具有一种(或几种)化妆作用。
在本发明的化妆品制剂中，通式(I)概括的一种或多种化合物，或上述根据表1的一种或多种化合物，可以单独使用或，作为选择地，可以结合一种或多种化妆品上可接受的载体、辅助物质和/或佐剂使用。在本发明这样的化妆品制剂中，可以使用一种化妆品上可接受的载体和/或辅助物质和/或佐剂，或根据本发明可以使用两种或甚至更多种化妆品上可接受的载体和/或辅助物质和/或佐剂。可以用于本发明化妆品制剂中的化妆品上可接受的载体、辅助物质和/或佐剂通常是化妆品领域已知的，并且在此不需要详细的描述。此外，可以参考涉及适用于化妆品领域的载体、辅助物质和/或佐剂的标准教科书，并且其中之一是“G.A.Nowak，Diekosmetischen
Figure BSA00000549452400431
第2册：Die kosmetischen
Figure BSA00000549452400432
-Rezepturen，Rohstoffe，wissen-schaftliche Grundlagen，Verlag für Chemische Industrie H.Ziolkowsky KG，Augsburg”。
包含至少一种以上通式(I)概括的化合物或包含至少一种上述根据表1的化合物的本发明的化妆品制剂可以例如是用于局部途径施用的制剂，其以例如以下形式：霜剂、膏剂、糊剂、凝胶、溶液、喷雾剂、脂质体和纳米体、震荡合剂、“聚乙二醇化”制剂、可降解(例如，在生理条件下可以降解)贮藏基质、水状胶体-绷带、膏药、微-海绵、预聚合物和相似的载体物质、射流喷射或包括灌注应用的其他皮肤成分/载体。作为选择地，化妆品制剂可以用于口服、经皮、静脉内、皮下、皮内、肌内、鞘内途径的全身施用，其可以在合适的制剂或合适的盖伦形式中进行，例如，片剂、糖衣丸(dragees)、糖果锭剂(lozenges)、胶囊、气溶胶、喷雾剂、溶液、乳剂和悬浮剂的形式。在化妆品领域中，本发明制剂优选以任何局部途径施用。
根据本发明并且在其优选的实施方案中，本发明化妆品制剂中的至少一种通式(I)概括的化合物或至少一种上述根据表1的化合物的含量可以广泛选择，对熟练的职业医师没有强加任何限制。特别可能的是，根据常用的参数，例如根据待治疗的人员、所述人员的皮肤状况和其他常用参数，由化妆品领域的技术人员仅仅通过一些定向实验容易地确定待施用(或甚至给予)的含量。具体地，对于至少一种通式(I)概括的化合物，或至少一种上述根据表1的化合物，每施用单位，含量可以在0.01至1000mg的范围中(并非将本发明限制于那些含量)，优选每施用单位0.1至100mg的范围。
以下，将通过实施例来进一步解释本发明。这些实施例涉及本发明的优选实施方案，给出这些实施例主要是举例说明和解释本发明，以用于更好地理解。然而，实施例不应当解释为限制本发明。
实施例
实施例1
通式(I)的化合物的制备
制备通式(I)的化合物时，选择了以下方案1至17的合成途径；以下方案中显示了用于所选步骤的反应条件：
方案1：
Figure BSA00000549452400451
试剂和条件：a)1.LiAlH4，THF，rfl.(回流)；2.NaOH/H2O，Boc2O，DCM，RT；b)1、(COCl)2，DMSO，DCM，-78℃至＞-10℃；2、溴化乙烯基-镁，DCM，THF，RT；c)Ac2O，吡啶，DCM，0℃至＞RT；d)NaIO4，cat.(催化量)RuCl3，CH3CN，EtOAc，H2O；e)DCC，HOBt，DCM，17,0℃至＞RT；f)LiOH，MeOH，H2O；g)aq.(含水)HCl(37％)，EtOH。
方案2：
Figure BSA00000549452400461
试剂和条件：a)H2，Pd/C，MeOH；b)NaH，NaI，PMB-Cl，THF；c)LiOH，MeOH，H2O；d)n-C7H13COCl，TEA，DMAP，DCM，RT；e)f)
方案3：
Figure BSA00000549452400471
试剂和条件：a)RCOCl，TEA，DMAP，DCM；b)LiOH，MeOH，H2O；c)ROCOCl，NaHCO3，H2O，1，4-二氧六环。
方案4：
Figure BSA00000549452400472
试剂和条件：a)1、TBS-Cl，咪唑，DMF；2、H2，Pd/C，甲醇；b)嘌呤，PPh3，DIAD，THF；c)aq.HCl(37％)，EtOH。
方案5：
Figure BSA00000549452400473
试剂和条件：a)t-Bu-COCl，TEA，DMAP，DCM。
方案6：
Figure BSA00000549452400481
试剂和条件：a)NBD-F，EtOH，rfl.。
方案7：
Figure BSA00000549452400482
试剂和条件：a)1、TFA，DCM；2、BnOCOCl，NaHCO3，H2O，1.4-二氧六环；b)DCC，HOBt，1，3-二氨基-2，2-二甲基丙烷，DCM，0℃至＞RT；c)DCC，HOBt，13，DCM，0℃至＞RT；d)LiOH，MeOH，H2O；e)aq.HCl(37％)，EtOH；f)H2，Pd/C，MeOH；g)丙酮，MS
Figure BSA00000549452400483
NaCNBH3，THF；h)1、LiOH，MeOH，H2O；2、aq.HCl(37％)，EtOH。
方案8：
Figure BSA00000549452400491
试剂和条件：a)DCC，HOBt，13，DCM，0℃至＞RT；b)LiOH，MeOH，H2O；c))aq.HCl(37％)，EtOH；d)n-C3H7-COCl，TEA，DMAP，DCM。
方案9：
Figure BSA00000549452400492
试剂和条件：a)H2，Pd/C，MeOH；b)NaH，NaI，PMB-Cl，THF。
方案10：
试剂和条件：a)EDC，DIPEA，.噻唑烷，DCM，0℃至＞RT；b)H2，Pd/C，MeOH；c)DCC，HOBt，72，DCM，0℃至＞RT；d)LiOH，MeOH，H2O；e)aq.HCl(37％)，EtOH；f)1、MsCl，TEA，DCM；2、KSAc，DMF，60℃；g)LiOH，MeOH，H2O；h)aq.HCl(37％)，EtOH。
方案11：
Figure BSA00000549452400502
试剂和条件：a)TFAA，吡啶，DCM；b)1、SOCl2，DMF；2、TEA，71，DCM；c)LiOH，MeOH，H2O；d)DCC，HOBt，72，DCM，0℃至＞RT；e)LiOH，MeOH，H2O；f)aq.HCl(37％)，EtOH。
方案12：
Figure BSA00000549452400511
试剂和条件：a)BnOCOCl，NaHCO3，H2O，1，4-二氧六环；b)DCC，HOBt，71，DCM，0℃至＞RT；c)H2，Pd/C，MeOH；d)DCC，HOBt，72，DCM，0℃至＞RT；e)LiOH，MeOH，H2O；f)aq.HCl(37％)，EtOH。
方案13：
Figure BSA00000549452400521
试剂和条件：a)(1)TBS-Cl，咪唑，DMF；(2)Na2CO3，H2O，甲醇；b)DPPA，TEA，甲苯，苯甲醇；c)96，Pd(PPh3)4，CsCO3，DME；d)aq.HCl(37％)，EtOH；e)LiOH，MeOH，H2O；f)62，DCC，HOBt，DCM；g)H2，Pd/C，MeOH。
方案14：
Figure BSA00000549452400531
试剂和条件：a)TEA，DCM；b)NaN3，DMF，60℃；c)H2，Pd/C，MeOH；d)DCC，HOBt，72，DCM，0℃至＞RT；e)LiOH，MeOH，H2O；f)aq.HCl(37％)，EtOH。
方案15：
Figure BSA00000549452400532
试剂和条件：a)Z-Cl，NaHCO3，H2O，1，4-二氧六环；b)DCC，HOBt，103，DCM，0℃至＞RT；c)H2，Pd/C，MeOH；d)DCC，HOBt，72，DCM，0℃至＞RT；e)LiOH，MeOH，H2O；f)aq.HCl(37％)，EtOH。
方案16：
Figure BSA00000549452400541
试剂和条件：a)DCC，DMAP，L-甲醇，DCM，0℃至＞RT。
方案17：
Figure BSA00000549452400542
试剂和条件：a)1、CH3SO2Cl，TEA，DCM；2、KSAc，DMF；b)硫酸氢钾，n-Bu4NOH，H2O，甲醇；c)SOCl2，DMF，DCM；d)1，4-二氨基丁烷，TEA，DCM；e)DCC，HOBt，72，DCM，0℃至＞RT；f)LiOH，MeOH，H2O。
一般步骤A：使用DCC和HOBt的肽偶联
将二氯甲烷(10ml/mmol)中的羧酸(1.0当量)溶液冷却至0℃，并加入1-羟基苯并三唑(1.3当量)和N，N’-二环己基-碳化二亚胺(1.5当量)。在该温度1小时后，加入胺(1.0当量)，并且将温度升至环境温度。将悬浮液搅拌18小时，并且在过滤前用乙酸乙酯(5ml/ml二氯甲烷)稀释。然后用饱和含水NaHCO3和饱和含水NaCl洗涤滤液。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发。通过硅胶上的快速色谱法纯化粗产物(洗脱液：二氯甲烷/二乙醚或二氯甲烷/乙酸乙酯)。
一般步骤B：使用LiOH的酯裂解
用LiOH*H2O(5.0当量)处理甲醇/水(9∶1，10ml/mmol)中的酯(1.0当量)溶液，并于环境温度搅拌，直至TLC控制显示起始材料不存在。将甲醇蒸发，并将残余物在乙酸乙酯和盐水之间分布。将层分离，并将有机相干燥(MgSO4)。如果需要，使用合适的洗脱液，通过硅胶上的快速色谱法纯化粗产物。
一般步骤C：使用EtOH中的含水HCL的Boc脱保护
用乙醇和盐酸(37％)(1.5ml/mmol)的8∶1混合物处理Boc保护的化合物(1.0当量)。将所得到的溶液于环境温度搅拌，直至TLC控制显示起始材料不存在。蒸发溶剂，并将残余物在高真空下干燥。作为盐酸盐得到得到所得到的胺。
一般步骤D：用酰基氯的N-和O-乙酰化
将氨基和/或羟基化合物(1.0当量)溶解于二氯甲烷(2.5ml/mmol)和三乙胺(2.5当量每可酰化官能度)中，并加入4-N，N-二甲基氨基吡啶(0.2当量)和酰基氯(2.0当量每可酰化官能度)。分离相，并用二氯甲烷萃取含水相三次。将合并的有机相干燥(MgSO4)并蒸发。通过硅胶上的快速色谱法纯化粗产物(洗脱液：二氯甲烷/二乙醚)。3和4：(方案1)：将相应的O-苄基保护的D-或L-丝氨酸1或2(5.00g，25.6mmol)缓慢加入THF(100ml)中的LiAlH4(1.46g，38.5mmol)的混悬液中。将所得到的混合物在回流下加热5小时，然后冷却至0℃。随后用10％含水NaOH(6ml)和水(6ml)猝灭过量的LiAH4。将浆液于环境温度搅拌30分钟，加入二氯甲烷(20ml)中的Boc2O(6.15g，28.2mmol)。将反应混合物搅拌过夜，并通过短的硅胶通路过滤。溶剂的蒸发和从MTBE和戊烷的重结晶提供了产物3或4(8.18g)。
5、6、7和8(方案1)：用于冰/丙酮将二氯甲烷(3ml/mmol)中的草酰氯(1.1当量)溶液冷却至-78℃，并且经过10分钟的时间加入二氯甲烷(3ml/mmol)中的二甲基亚砜(2.4当量)溶液。将混合物搅拌15分钟，然后经过20分钟的时间加入二氯甲烷(3ml/mmol)中的3或4(1.0当量)溶液。将混合物搅拌30分钟，然后加入乙基-二异丙基-胺(4.0当量)。将温度缓慢升至-10℃，然后将反应混合物再次冷却至-78℃。通过使用双端针将冷的混合物转移至溴化乙烯镁(5.0当量，0.5M四氢呋喃/二氯甲烷1∶1的溶液)的混合物中。将得到的混合物于环境温度搅拌一小时，然后用KHSO4(水中的1M溶液)淬灭。分离相，并用二氯甲烷将含水相萃取三次。将合并的有机相干燥(MgSO4)并蒸发。通过硅胶上的快速色谱法(洗脱液：戊烷/二乙醚)以57％的总收率从起始材料3分离出差向异构体产物5和6(或从4分离出7和8)(5∶6和7∶8的比例各自为3∶1)。通过硅胶上的快速色谱法(洗脱液：戊烷/二乙醚)各自部分地分离差向异构体5和6、7和8。
9、10、11和12(方案1)：将四氢呋喃中的5、6、7或8(1.0当量)的溶液(2.5ml/mmol)冷却至0℃，缓慢加入吡啶(4.0当量)、醋酸酐(2.0当量)和N，N-二甲基氨基吡啶(0.2当量)。将反应混合物于环境温度搅拌过夜。将溶液倾倒入含水盐酸中(10ml/mmol)，并分离相。用乙酸乙酯将含水相萃取两次。用饱和的含水NaHCO3洗涤合并的有机层，并干燥(MgSO4)。溶剂的蒸发和硅胶上的快速色谱法(洗脱液：戊烷/二乙醚)提供了产物。
13、14、15和16(方案1)：用NaIO4(4.0当量)和RuCl3水合物(0.02当量)处理乙腈/乙酸乙酯/水(2∶2∶3，10ml/mmol)中的9、10、11或12(1.0当量)溶液。将所得溶液于环境温度搅拌18小时。加入饱和的含水NaCl(10ml/mmol)，用乙酸乙酯将混合物萃取三次。将合并的有机相干燥(MgSO4)，并将溶剂蒸发。未经进一步纯化使用所得到的产物。
Figure BSA00000549452400563
使用一般步骤A从13、14、15或16得到18、19、20和21(方案1)。
Figure BSA00000549452400564
使用一般步骤B从18、19、20或21得到22、23、24和25(方案1)。
Figure BSA00000549452400571
使用一般步骤C从22、23、24或25得到26、27、28和29(方案1)。
Figure BSA00000549452400572
30(方案2)：将木炭上的钯(10％，0.2当量)加入18(1.0当量)的乙醇溶液(10ml/mmol)中。将所得的混悬液在氢气氛下搅拌18h。通过短路径的硅藻土将固体过滤，并且将滤液蒸发得到30。
Figure BSA00000549452400573
31(方案2)：向冷却的(0℃)30(1.0当量)的THF(3ml/mmol)溶液中按序加入氢化钠(60％，1.5当量)、碘化钠(2.0当量)和p-甲氧基苄基氯(4.0当量)。将反应混合物于环境温度搅拌19h。用饱和的含水NH4Cl(5ml/mlTHF)淬灭反应，并分离层。用乙酸乙酯将含水层萃取两次，并用盐水洗涤合并的有机相。溶剂的干燥(MgSO4)和蒸发后，通过硅胶上的快速色谱法(洗脱液：二氯甲烷/二乙醚)纯化31。
Figure BSA00000549452400574
使用一般步骤B从31得到32(方案2)。
Figure BSA00000549452400581
使用一般步骤D从32和辛酰氯得到33(方案2)。
Figure BSA00000549452400582
使用一般步骤C从32得到34和35(1∶1)的混合物。
Figure BSA00000549452400583
35(方案2)：用BBr3(1M二氯甲烷中的溶液，0.5ml)处理32(26.7mg)的二氯甲烷(1.5ml)溶液。于环境温度三小时后，加入甲醇(10ml)，并将挥发物蒸馏掉。将该步骤重复三次得到35(21.9mg)。
Figure BSA00000549452400584
使用一般步骤D从26和丁酰氯得到36(方案3)。
Figure BSA00000549452400591
使用一般步骤D从26和己酰氯得到37(方案3)。
Figure BSA00000549452400592
使用一般步骤D从26和辛酰氯得到38(方案3)。
Figure BSA00000549452400593
使用一般步骤D从26和十四酰氯得到39(方案3)。
使用一般步骤D从26和特戊酰氯得到40(方案3)。
Figure BSA00000549452400595
使用一般步骤B从36得到41(方案3)。
Figure BSA00000549452400601
使用一般步骤B从37和己酰氯得到42(方案3)。
Figure BSA00000549452400602
使用一般步骤B从38得到43(方案3)。
Figure BSA00000549452400603
使用一般步骤B从39得到44(方案3)。
Figure BSA00000549452400604
使用一般步骤B从40得到45(方案3)。
Figure BSA00000549452400605
46(方案3)：向26(1.0当量)的NaHCO3(5.0当量)的水(5ml/mmol)溶液中，加入氯甲酸苄酯(2.5当量)的1，4-二氧六环(5ml/mmol)溶液。将反应混合物于环境温度搅拌七小时，然后将挥发物蒸发。将残余物在乙酸乙酯和水之间分布，并将层分离。用乙酸乙酯将含水相萃取两次，并用盐水洗涤合并的有机相。溶剂的干燥(MgSO4)并且蒸发后，通过硅胶上的快速色谱法(洗脱液：二氯甲烷/二乙醚)纯化46。
47(方案3)：向26(1.0当量)的NaHCO3(5.0当量)的水(5ml/mmol)溶液中加入氯甲酸乙酯(2.5当量)的1，4-二氧六环(5ml/mmol)溶液。将反应混合物于环境温度搅拌七小时，然后将挥发物蒸发。将残余物在乙酸乙酯和水之间分布，并将层分离。用乙酸乙酯将含水相萃取两次，并用盐水洗涤合并的有机相。溶剂的干燥(MgSO4)并且蒸发后，通过硅胶上的快速色谱法(洗脱液：二氯甲烷/二乙醚)纯化47。
Figure BSA00000549452400612
48(方案4)：将22(1.0当量)、咪唑(1.4当量)和t-丁基二甲基氯硅烷(1.2当量)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml/mmol)溶液搅拌过夜，并且通过短路径的硅胶过滤(洗脱液：戊烷/二乙醚)。将滤液蒸发，并且将残余物吸收于甲醇中。加入木炭上的钯(10％，0.05当量)，并将混悬液在氢气气氛下搅拌18h。将反应混合物过滤并蒸发。通过硅胶上的快速色谱法(洗脱液：二氯甲烷/二乙醚)纯化48。
Figure BSA00000549452400613
49(方案4)：将THF(8ml/mmol)中的48(1.0当量)、嘌呤(1.5当量)和三苯基膦(3当量)溶液冷却至0℃，并加入偶氮二甲酸二异丙酯(2.5当量)。将混合物搅拌24h，并加入三丁基膦(3当量)和偶氮二甲酸二异丙酯(2.5当量)。另外24h后，将溶液倾倒入盐水中，并用乙酸乙酯萃取三次。通过硅胶上的快速色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/甲醇)分离产物。
使用一般步骤C从49得到50(方案4)。
使用一般步骤D从22和新戊酰氯得到51(方案5)。
Figure BSA00000549452400623
52(方案)：将乙醇(20ml/mmol)中的26(1.0当量)、4-氟-7-硝基苯并呋呫(2.2当量)和N-乙基二异丙基胺(4.2当量)溶液加热至回流，持续三分钟。将挥发物蒸发，并且使残余物接受快速色谱法(洗脱液：二氯甲烷/乙酸乙酯)。
Figure BSA00000549452400624
54(方案7)：将53(1.0当量)与三氟醋酸/二氯甲烷(1∶1，2ml/mmol)于环境温度搅拌四小时，然后将挥发物蒸发。将残余物溶解于水(5ml/mmol)和NaHCO3(2.5当量)以及1，4-二氧六环(5ml/mmol)中的氯甲酸苄酯(1.2当量)溶液中。将反应混合物搅拌17h，接着在减压下将溶剂蒸馏掉。将残余物在乙酸乙酯和水之间分布，并且将层分离。用乙酸乙酯将含水相萃取两次，并用盐水洗涤合并的有机相。溶剂的干燥(MgSO4)并蒸发后，通过硅胶上的快速色谱法(洗脱液：二氯甲烷/二乙醚)纯化54。
55(方案7)：将54(1.0当量)的二氯甲烷(10ml/mmol)溶液冷却至0℃，并加入1-羟基苯并三唑(1.3当量)和N，N’-二环己基碳化二亚胺(1.5当量)。于该温度1小时后，加入1，2-二氨基-2，2-二甲基丙烷(5当量)，并将该温度升至环境温度。将混悬液搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释过滤(5ml/ml二氯甲烷)。随后用饱和的含水NaHCO3和饱和的含水NaCl洗涤滤液。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发。通过硅胶上的快速色谱法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇/三乙胺)分离55。
Figure BSA00000549452400632
使用一般步骤A从55和13得到56(方案7)。
使用一般步骤B从56得到57(方案7)。
Figure BSA00000549452400634
使用一般步骤C从57得到58(方案7)。
Figure BSA00000549452400641
59(方案7)：将木炭上的钯(10％，0.05当量)加入56(1.0当量)的甲醇(10ml/mmol)溶液中。将得到混悬液在氢气气氛下搅拌一小时。通过短途径的硅藻土滤出固体，并将滤液蒸发，得到59。
Figure BSA00000549452400642
60(方案7)：将59(1.0当量)和丙酮(1.2当量)的THF(20ml/mmol)溶液用分子筛
Figure BSA00000549452400643
(0.3nm；1g/mmol)搅拌两小时。加入氰基硼氢钠(5.0当量)，并将反应继续17h。加入饱和的含水NaHCO3(20ml/mmol)，并用乙酸乙酯将混合物萃取三次。将合并的有机相干燥(MgSO4)，并在蒸发后通过硅胶上的快速色谱法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇)分离60。
Figure BSA00000549452400644
通过应用一般步骤B，接着使用一般步骤C，从60得到61(方案7)。
Figure BSA00000549452400645
使用一般步骤A从62和13得到63(方案8)。
Figure BSA00000549452400651
使用一般步骤B从63得到64(方案8)。
使用一般步骤C从64得到65(方案8)。
使用一般步骤D从64和丁酰氯得到66(方案8)。
Figure BSA00000549452400654
67(方案9)：将木炭上的钯(10％，0.2当量)加入至45(1.0当量)的甲醇(10ml/mmol)溶液中。将得到的混悬液在氢气气氛下搅拌18h。通过短途径的硅藻土滤出固体，并将滤液蒸发，得到67。
Figure BSA00000549452400661
68(方案9)：向67(1.0当量)的冷却(0℃)THF(3ml/mmol)溶液中按序加入氢化钠(60％，2.5当量)、碘化钠(4.0当量)和p-甲氧基苄基氯(5.0当量)。将反应混合物于环境温度搅拌19h。用饱和的含水NH4Cl(5ml/ml THF)淬灭反应，并将层分离。用乙酸乙酯将含水相萃取两次，并用盐水洗涤合并的有机相。溶剂干燥(MgSO4)和蒸发后，通过硅胶上的快速色谱法(洗脱液：二氯甲烷/二乙醚)纯化68。
Figure BSA00000549452400662
70(方案10)：将69(1.0当量)的二氯甲烷(10ml/mmol)溶液冷却至0℃，并加入1-羟基苯并三唑(1.0当量)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺(1.2当量)。在温度1小时后，加入噻唑烷(1.2当量)，并将温度升至环境温度。将混悬液搅拌18小时，然后加入盐酸(2ml/mmol)。将相分离，并用二氯甲烷萃取含水层两次。将合并的有机相干燥(MgSO4)和蒸发。通过硅胶上的快速色谱法(洗脱液：二乙醚)纯化粗产物。
Figure BSA00000549452400663
71(方案10)：将木炭上的钯(10％，0.05当量)加入70(1当量)的甲醇(10ml/mmol)溶液中。将得到的混悬液在氢气气氛下搅拌18h。通过短途径的硅藻土滤出固体，并将滤液蒸发。通过硅胶上的快速色谱法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇/三乙胺)纯化粗71。
Figure BSA00000549452400671
使用一般步骤A从71和72得到73(方案10)。
Figure BSA00000549452400672
使用一般步骤B从73得到74(方案10)。
Figure BSA00000549452400673
使用一般步骤C从74得到75(方案10)。
Figure BSA00000549452400674
76(方案10)：将74(1.0当量)、三乙胺(3.0当量)、甲磺酰氯(2.4当量)和4-N，N-二甲基-氨基吡啶(0.2当量)的二氯甲烷(15ml/mmol)溶液于环境温度搅拌过夜。用盐酸(1M，15ml/mmol)淬灭反应，将层分离并用二氯甲烷萃取含水层两次。将合并的有机相干燥(MgSO4)并蒸发。将粗产物溶于DMF(2ml/mmol)中，并加入硫代醋酸钾(5当量)。将反应混合物在惰性气氛下在60℃搅拌17h。加入水和二氯甲烷，并将层分离。用二氯甲烷萃取含水层两次，并将合并的有机相干燥(MgSO4)并蒸发。通过硅胶上的快速色谱法(洗脱液：二氯甲烷/二乙醚)纯化76。
使用一般步骤B从76得到77(方案10)。
Figure BSA00000549452400681
使用一般步骤C从77得到78(方案10)。
Figure BSA00000549452400682
80(方案11)：用吡啶(1.2当量)和三氟醋酸酐(1.1当量)处理冷却(0℃)的79(1.0当量)的二氯甲烷(1.5ml/mmol)悬浮液。将反应混合物于环境温度搅拌四小时。加入盐酸(1M，3ml/mmol)，并将层分离。用乙酸乙酯萃取含水层三次，并将合并的有机相干燥(MgSO4)并蒸发。粗产物显示出足够纯以用于进一步的转化。
Figure BSA00000549452400683
81(方案11)：用亚硫酰二氯(2.25当量)处理80(1.5当量)的DMF(1ml/mmol)溶液，并于环境温度搅拌三小时。用饱和含水NaHCO3淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相干燥(MgSO4)，并在减压下蒸发。在二氯甲烷(10ml/mmol)中吸收残余物，加入71(1.0当量)和三乙胺(2.5当量)，并将混合物搅拌过夜。加入盐酸(1M，3ml/mmol)，将层分离。用二氯甲烷萃取含水层，并且将合并的有机相干燥(MgSO4)并蒸发。通过硅胶上的快速色谱法(洗脱液：二氯甲烷/二乙醚)纯化81。
Figure BSA00000549452400684
使用一般步骤B从81得到82(方案11)。
Figure BSA00000549452400691
使用一般步骤A从82和72得到83(方案11)。
Figure BSA00000549452400692
使用一般步骤B从83得到84(方案11)。
Figure BSA00000549452400693
使用一般步骤C从84得到85(方案11)。
87(方案12)：向水(5ml/mmol)中NaHCO3(2.0当量)的86溶液中加入氯甲酸苄酯(1.0当量)的1，4-二氧六环(5ml/mmol)溶液。将反应混合物于环境温度搅拌七小时，然后将挥发物蒸发。将残余物在乙酸乙酯和水之间分布，并将层分离。用乙酸乙酯萃取含水相两次，并用盐水洗涤合并的有机相。溶剂的干燥(MgSO4)并且蒸发后，从MTBE/戊烷重结晶粗产物。
Figure BSA00000549452400695
使用一般步骤A从87和71得到88(方案12)。
Figure BSA00000549452400701
82(方案12)：将木炭上的钯(10％，0.05当量)加入70(1.0当量)的甲醇(10ml/mmol)溶液中。将得到的混悬液在氢气氛下搅拌18h。通过短路径的硅藻土滤出固体，将滤液蒸发，未经进一步纯化使用得到的产物82。
Figure BSA00000549452400702
使用一般步骤A从89和72得到90(方案12)。
Figure BSA00000549452400703
使用一般步骤B从90得到91(方案12)。
Figure BSA00000549452400704
使用一般步骤C从91得到92(方案12)。
94(方案13)：用叔-丁基-二甲基-甲硅烷氯(3.28g，21.8mmol)和咪唑(2.68g，39.8mmol)处理93(3，00g，9.06mmol)的DMF(9ml)溶液三小时。用1M盐酸淬灭反应并用乙酸乙酯萃取两次。蒸发合并的有机相，并且将残余物与0.5M K2CO3(MeOH/水3∶1；100ml)搅拌。两小时后，用浓盐酸将pH调节至2，并将混合物萃取至二乙醚中。干燥(MgSO4)合并的有机相并在减压下蒸发溶剂。通过硅胶上的快速色谱法(洗脱液：戊烷/二乙醚)得到94(2.75g，68％)。
Figure BSA00000549452400711
95(方案13)：将甲苯(20ml)中的94(2.51g，5.64mmol)、三乙胺(934μl，6.77mmol)和DPPA(1.34ml，6.20mmol)溶液加热至80℃。两小时后，加入苯甲醇(1.75ml，16.9mmol)，并持续加热三小时。冷却至环境温度后，加入水(100ml)，用乙酸乙酯萃取混合物。干燥(MgSO4)合并的有机相，并在减压下将溶剂蒸发。通过硅胶上的快速色谱(洗脱液：戊烷/二乙醚)得到95(2.44g，78％)。
Figure BSA00000549452400712
97(方案13)：将DME(10ml)中的65(909mg，1.65mmol)、96(510mg，2.47mmol)和CsCO3(809mg，2.47mmol)溶液通过用氮净化15分钟脱气。加入Pd(PPh3)4(95mg，83μmol)，将得到的混合物在封管中加热至120℃四小时。冷却至环境温度后，加入1M盐酸(50ml)，并用乙酸乙酯萃取混合物。干燥(MgSO4)合并的有机相，并在减压下蒸发溶剂。通过硅胶上的快速色谱法(洗脱液：二乙醚)得到97(865mg，96％)。
Figure BSA00000549452400713
使用一般步骤C从97得到98(方案13)。
Figure BSA00000549452400714
使用一般步骤B从97得到99(方案13)。
Figure BSA00000549452400715
使用一般步骤A从99和62得到100(方案13)。
Figure BSA00000549452400721
101(方案13)：将木炭上的钯(10％，0.2当量)加入100(1.0当量)的甲醇(10ml/mmol)溶液中。将得到的混悬液在氢气气氛下搅拌18h。通过短路径的硅藻土滤出固体，并将滤液蒸发得到101。
Figure BSA00000549452400722
104(方案14)：将二氯甲烷(5ml)中的102(282mg，0.986mmol)、103(144μl，1.18mmol)和三乙胺(206μl，1.50mmol)溶液于环境温度搅拌过夜。加入1M盐酸(10ml)，并用二氯甲烷萃取混合物。干燥(MgSO4)合并的有机相，并在减压下蒸发溶剂。通过硅胶上的快速色谱法(洗脱液：戊烷/二乙醚)得到104(300mg，71％)。
Figure BSA00000549452400723
105(方案14)：将104(299mg，0.7mmol)和NaN3(91mg，1.4mmol)的DMF(7ml)溶液在50℃搅拌过夜。冷却至环境温度后，加入水(50ml)，并用二氯甲烷萃取混合物。干燥(MgSO4)合并的有机相，并在减压下蒸发溶剂，以得到纯的105(300mg，定量)。
Figure BSA00000549452400724
106(方案14)：将木炭上的钯(10％，0.2当量)加入105(1.0当量)的甲醇(10ml/mmol)溶液中。将得到的混悬液在氢气气氛下搅拌18h。通过短路径的硅藻土滤出固体，并将滤液蒸发，得到105。
Figure BSA00000549452400725
使用一般步骤A从106和72得到107(方案14)。
使用一般步骤B从107得到108(方案14)。
Figure BSA00000549452400732
使用一般步骤C从108得到109(方案14)。
Figure BSA00000549452400733
111(方案15)：将110(6.19g，60.1mmol)溶解于水(25ml)，并加入NaHCO3(5.55g，66.1mmol)以及氯甲酸苄酯(8.12ml，57.1mmol)的1，4-二氧六环(25ml)溶液。将反应混合物搅拌17h，然后在减压下蒸馏掉溶剂。将残余物在乙酸乙酯和1M盐酸之间分布，并将层分离。用乙酸乙酯萃取含水相两次，用盐水洗涤合并的有机相，并干燥(MgSO4)。溶剂的蒸发产生了醇的纯的111(12.8g，95％)。
Figure BSA00000549452400734
使用一般步骤A从111和103得到112(方案15)。
Figure BSA00000549452400735
113(方案15)：将木炭上的钯(10％，0.2当量)加入112(1.0当量)的甲醇(10ml/mmol)溶液中。将得到的混悬液在氢气气氛下搅拌18h。通过短途径硅藻土滤出固体，并将滤液蒸发，得到113。
使用一般步骤A从113和72得到114(方案15)。
Figure BSA00000549452400741
使用一般步骤B从114得到115(方案15)。
Figure BSA00000549452400742
使用一般步骤C从115得到116(方案15)。
Figure BSA00000549452400743
117(方案16)：将53(104mg，330μmol)的二氯甲烷(5ml)溶液、L-甲醇(103mg，660μmol)和DMAP(44.3mg，363μmol)冷却至0℃，并加入N，N’-二环己基碳化二亚胺(88.6mg，429μmol)。于该温度1小时后，将温度升至环境温度。将混悬液搅拌18小时，用乙酸乙酯(25ml)稀释后过滤。随后用1M盐酸、饱和含水NaHCO3和饱和含水NaCl洗涤滤液。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发。通过硅胶上的快速色谱法(洗脱液：戊烷/二乙醚)纯化粗产物，产生117(122mg，82％)。
Figure BSA00000549452400744
119(方案17)：将118(2.05g，7.14mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液冷却至0℃。加入三乙胺(1.19ml，8.57mmol)和甲烷磺酰氯(608μl，7.86mmol)。将得到的混合物于环境温度搅拌两小时。加入1M盐酸(20ml)，并用二氯甲烷萃取混合物。干燥(MgSO4)合并的有机相，并在减压下蒸发溶剂。将残余物溶解于DMF(6ml)中，并加入KSAc(979mg，8.57mmol)。将反应混合物于环境温度搅拌过夜。在二乙醚和水之间分布混合物，并且将层分离。用二乙醚萃取含水相两次，并用盐水洗涤合并的有机相，并干燥(MgSO4)。通过硅胶上的快速色谱法(洗脱液：戊烷/二乙醚)纯化粗产物，得到119(1.84g，75％)。
Figure BSA00000549452400745
120(方案17)：将水(160ml)中的硫酸氢钾(oxone)(8.2g，13.3mmol)加入119(1.84g，5.33mmol)的甲醇(160ml)溶液中，并于环境温度搅拌30分钟。加入水(40ml)中的n-Bu4NOH(8.2ml，水中40％)，并将得到的溶液搅拌过夜。几乎完全蒸发甲醇，并且用二氯甲烷萃取含水残余物四次。用盐水洗涤合并的有机相，并干燥(MgSO4)。溶剂的蒸发产生了粗120(3.75g)，将其使用，未经进一步纯化。
Figure BSA00000549452400751
122(方案17)：将120(200mg，337μmol)、DMF(98μl，1.35mmol)和SOCl2(52.2μl，675μmol)的二氯甲烷溶液于环境温度搅拌过夜。蒸发所有挥发物，以得到粗121，将其在二氯甲烷(10ml)中吸收。加入1，4-二氨基丁烷(339μl，3.37mmol)，并将得到的混合物于环境温度搅拌17小时。用饱和含水NaHCO3淬灭反应，并将层分离，用二氯甲烷萃取含水层三次。将合并的有机相干燥(MgSO4)，并且溶剂的蒸发产生粗122(81mg)，将其使用，未经进一步纯化。
Figure BSA00000549452400752
使用一般步骤A从122和72得到123(方案17)。
Figure BSA00000549452400753
使用一般步骤B从123得到124(方案17)。

Claims (17)

1.通式(I)的化合物：
Figure FSA00000549452300011
其中残基R1、R2、R3和R4可以相同或不同，并且独立地选自-H；-卤素，即，-F、-Cl、-Br、-I；具有1至25个碳原子的烷基，该烷基可以是直链或支链的，饱和或一次、两次或多次不饱和，即-C＝C-双键和/或-C≡C-三键，非取代或由残基R1、R2、R3和/或R4中的任意一个取代，和/或连续的或由残基-O-、-NH-、-NR5-、-S-中的任意一个中断；＞C(＝O)、-C(＝O)O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NR5-、-NHC(＝O)-、-NR5(C＝O)-、＞C(＝S)、-C(＝S)O-、-O-C(＝S)-、-C(＝S)NH-、-C(＝S)NR5-、-NHC(＝S)-、-NR5(C＝S)-、-PH-、-PR5-、＞P(＝O)H2、＞P(＝O)H、＞P(＝O)R5、＞P(＝O)(OH)、＞P(＝O)OR5；具有3至9个环成员的环烷基，该环烷基可以是饱和或一次、两次或多次不饱和，即-C＝C-双键和/或-C≡-C-三键，非取代或由残基R1、R2、R3和/或R4中的任意一个取代，和/或在环结构内可以包含一个或几个杂原子，该杂原子可以选自-O-、非取代或烷基取代的-N＜、-S-和-P＜；具有3至9个环成员的芳基，该芳基可以是非取代或由残基R1、R2、R3和/或R4中的任意一个取代，和/或在环结构内可以包含一个或几个杂原子，该杂原子可以选自-O-、非取代或烷基取代的-N＜、-S-和-P＜；所述环烷基和/或芳基可以形成非稠合环系统或包含一个、两个或多个稠合环的环系统，所述稠合环选自环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；-OH、-OR5、-NH2、-NHR5、-NR5R6、-C(＝O)H、-C(＝O)R5、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR5、-C(＝O)NR5R6、-NH-C(＝O)H、-NR5(C＝O)H、-NH-C(＝O)R5、-NR5(C＝O)R5、-C(＝S)OH、-C(＝S)OR5、-C(＝S)NH2、-C(＝S)NHR5、-C(＝S)NR5R6、-O-C(＝O)H、-OC(＝O)R5、-NH(C＝O)R5、-NR5(C＝O)R6、-C(＝O)(NHOH)、-C(C＝O)(NR5OH)、-C(C＝O)(NR5OR6)、-C(C＝O)NHOR5、-PH2、-PHR5、-PR5R6、-P(＝O)H2、-P(＝O)R5H、-P(＝O)R5R6、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)R5OH、-P(＝O)OR5OR6；
其中R5和R6可以相同或不同，并且可以选自以上由R1、R2、R3和R4限定的残基；
E可以代表选自-O-、-S-、-NH-或-NR7-的基团，其中R7是可以选自以上由R1、R2、R3和R4限定的残基的基团；
Y可以代表选自-O-、-NH-、-NR8-、-S-、-CH2-、-CHR8-和-CR8R9-的基团，其中R8和R9可以相同或不同，并且可以选自以上由R1、R2、R3和R4限定的残基；
B可以代表具有通式(II)的基团
Figure FSA00000549452300021
其中，Cy1可以代表具有3至9个环成员的稠合或非稠合、芳香族或非芳香族的同型环或杂环系统，并且在稠合系统的情况中，每个部分环中3至9个环成员，其在非芳香族部分的情况中，可以是饱和的或一次、两次或多次不饱和，即-C＝C-双键和/或-C≡C-三键，并且Cy1可以是非取代或由残基R1、R2、R3和/或R4中的任意一个取代，和/或可以在环结构内包含一个或多个杂原子，该杂原子可以选自-O-、非取代或烷基取代的-N＜、-S-和-P＜；具有3至9个环成员的芳基，并且在稠合系统的情况中，每个部分环中3至9个成员，该芳基可以是非取代或由残基R1、R2、R3和/或R4中的任意一个取代，和/或可以在环结构内包含一个或多个杂原子，该杂原子可以选自-O-、非取代或烷基取代的-N＜、-S-和-P＜；所述环烷基和/或芳基可以形成非稠合环系统或包含一个、两个或多个稠合环的环系统，该稠合环选自环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
X可以代表单键、-O-、-S-、-NH-、-NR10-、-CH2-、-CHR10-、-CR10R11-、＞C(＝O)、＞C(＝S)、＞C(＝NH)、＞C(＝NR10)、-C(＝O)O-、-C(＝S)O-、-C(＝NH)NH-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NR10-、-O(C＝O)-、-NH(C＝O)-、-NR10(C＝O)-、-O(C＝S)-、-NH(C＝S)-或-NR10(C＝S)-，其中R10和R11可以相同或不同，并且可以选自以上由R1、R2、R3和R4限定的残基；
k和l可以相同或不同，并且代表零或可以是1至5范围内的整数；
C可以代表具有通式(III)的基团
Figure FSA00000549452300022
其中，m可以相同或不同，并且表示零或可以是1至5范围内的整数；
作为整体的序列A-L1-J-L2可以是单键，或
A可以不存在或可以选自如以上对R1限定的残基，前提条件是碳链可以具有1至10个碳原子；和
J可以不存在或可以选自具有1至10个碳原子的亚烃基，该亚烃基可以是直链或支链，饱和或一次、两次或多次不饱和，即-C＝C-双键和/或-C≡C-三键，非取代或由残基R1、R2、R3和/或R4中的任意一个取代，和/或连续的或由残基-O-、-NH-、-NR5-、-S-中的任意一个中断；＞C(＝O)、-C(＝O)O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NR5-、-NHC(＝O)-、-NR5(C＝O)-、＞C(＝S)、-C(＝S)O-、-O-C(＝S)-、-C(＝S)NH-、-C(＝S)NR5-、-NHC(＝S)-、-NR5(C＝O)-、-PH-、-PR5-、＞P(＝O)H2、＞P(＝O)H、＞P(＝O)R5、＞P(＝O)(OH)、＞P(＝O)OR5；具有3至9个环成员的环亚烃基，该环亚烃基可以是饱和或一次、两次或多次不饱和，即-C＝C-双键和/或-C≡C-三键，非取代或由残基R1、R2、R3和/或R4中的任意一个取代，和/或在环结构内可以包含一个或几个杂原子，该杂原子可以选自-O-、非取代或烷基取代的-N＜、-S-和-P＜；具有3至9个环成员的亚芳基，该亚芳基可以是非取代或由残基R1、R2、R3和/或R4中的任意一个取代，和/或在环结构内可以包含一个或几个杂原子，该杂原子可以选自-O-、非取代或烷基取代的-N＜、-S-和-P＜；所述环亚烃基和/或亚芳基可以形成非稠合的环系统或包含一个、两个或多个稠合环的环系统，所述稠合环选自环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；-NH、-NR5、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)R5-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NR5-、-NH-C(＝O)-、-NR5-C(＝O)-、-C(＝S)O-、-C(＝S)R5-、-C(＝S)NH-、-C(＝S)NHR5-、-C(＝S)NR5-、-NH-C(＝O)-、-NR5-C(＝O)-、-C(＝O)(NHO)-、-C(＝O)(NR5O)-、-PH-、-PR5-、-P(＝O)H-、-P(＝O)R5-、-P(＝O)(OH)-、-P(＝O)OR5-；其中R5和R6可以相同或不同，并且可以选自以上由R1、R2、R3和R4限定的残基；
L1和L2可以相同或不同，并且可以代表单键或可以代表各自独立地选自-CH2-、-O-、＞C＝O、-NH-、-NR12-、-S-、＞C＝S、-SO2-、-C(＝O)-O-、-C(＝S)-O-、-C(＝O)-S-、-C(＝S)-S-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NR14-、-C(＝S)NH-、-C(＝S)NR14-、-C(＝NH)-、-C(＝NH)-NH-、C(＝NH)-NR14-、-C(＝NR1)-NR14-的部分，其中R12、R13和R14可以相同或不同，并且可以选自以上由R1、R2、R3和R4限定的残基；和
D代表结构(IVa)或(IVb)的任意一个
Figure FSA00000549452300031
其中，Cy2是同型-或杂环的、非芳香族或芳香族的、未稠合或一次或两次稠合的、环并的结构元素，并且直接与结构的剩余部分键合，其在杂芳香族残基的情况中，可以含有基团-N＝、-NH-、-NR1-、-S-、-O-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、P＝、-PH-、-PR15-、-P(＝O)-、-OP(＝O)-和-P(＝O)O-作为环成员，其中碳或杂原子部分可以是结构部分C和＝A2各自的连接单位，其中，在非芳香族部分Cy2的情况中，构成Cy2的环结构可以是饱和的，可以是部分不饱和的，可以是非取代的或在任何化学上可能的位置上由以上对环脂肪族和芳香族残基的取代基所限定的任意一个取代基来取代一次、两次或多次，并且Cy2可以包含3至9个环成员，并且在稠合系统的情况中，每个部分环中3至9个环成员；和
A2可以代表选自＝C、＝CH、＝CR16、-O-、-S-、-NH-和-NR16-的基团，其中R15和R16可以相同或不同，并且可以选自以上由R1、R2、R3和R4限定的残基。
2.具有根据权利要求1所述的通式(1)的化合物，所述化合物是以下表1的化合物：
Figure FSA00000549452300051
Figure FSA00000549452300061
Figure FSA00000549452300071
Figure FSA00000549452300081
Figure FSA00000549452300091
Figure FSA00000549452300101
Figure FSA00000549452300111
Figure FSA00000549452300131
Figure FSA00000549452300141
Figure FSA00000549452300151
Figure FSA00000549452300161
Figure FSA00000549452300171
Figure FSA00000549452300181
Figure FSA00000549452300201
3.根据权利要求1和2任意一项所述的化合物，其在医学领域中用途。
4.根据权利要求1和2任意一项所述的化合物，其作为二肽酰肽酶IV和具有类似酶作用的肽酶以及丙氨酰氨基肽酶N和具有类似酶作用的肽酶的双重抑制剂或中心孔结合配体的用途，或作为二肽酰肽酶IV和具有类似酶作用的肽酶或丙氨酰氨基肽酶N和具有类似酶作用的肽酶的单独抑制剂或中心孔结合配体的用途。
5.根据权利要求1和2任意一项所述的化合物，其在体外和体内抑制DNA合成和炎症细胞因子产生以及刺激抗炎症细胞因子产生的用途。
6.根据权利要求1和2任意一项所述的化合物，其用于预防和治疗自体免疫疾病、具有过度免疫应答和/或炎症起源的疾病，包括动脉硬化、神经元疾病、大脑损伤、皮肤病、肿瘤疾病、移植排斥、移植对宿主疾病和病毒-或细菌-引起的疾病的用途。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中所述疾病或病症是多发性硬化、克罗恩病、溃疡性结肠炎、1型糖尿病、类风湿性关节炎、动脉硬化、动脉炎症、支架-再狭窄和其他自体免疫疾病以及炎症疾病。
8.根据权利要求6所述的化合物，其中所述疾病或病症是肿瘤以及转移。
9.根据权利要求6所述的化合物，其中所述疾病或病症是皮肤-和粘膜-相关的疾病、牛皮癣、痤疮以及具有高增殖和改变的成纤维细胞分化状况的皮肤病、良性纤维化和硬化性皮肤病以及高增殖的恶性成纤维细胞病症。
10.根据权利要求6所述的化合物，其中所述疾病或病症是支气管哮喘和其他过敏性疾病以及慢性梗阻性肺病。
11.根据权利要求6所述的化合物，其中所述疾病或病症是急性神经元疾病、缺血性-或出血性-卒中后的缺血引起的大脑损伤、颅脑损伤、心搏停止、心脏病发作或作为心外手术干预的结果、慢性神经元疾病，例如，阿尔茨海默氏病)、Pick-病、渐进性上核瘫痪、皮质基底核退化、额颞痴呆、帕金森病，尤其是与染色体17相关的帕金森病、亨廷顿病、朊病毒引起的病症或疾病和肌萎缩性侧索硬化。
12.根据权利要求6所述的化合物，其中所述疾病或病症是异基因或异种基因移植器官、组织和细胞，如骨髓、肾脏、心脏、肝、胰腺、皮肽或干细胞、和支架、关节移植物，如膝关节移植物、臀关节移植物、骨移植物、心脏起搏器或其他植入物、气管球囊的排斥，以及移植对宿主疾病。
13.根据权利要求6所述的化合物，其中所述疾病或病症是炎症传染病，如疟疾、严重急性呼吸综合症、脓毒症和脓毒症样病症。
14.根据权利要求1至13任意一项所述的通式(I)化合物，其结合一种或多种药学上可接受的载体、辅助物质和/或佐剂。
15.一种药物制剂，其包含至少一种根据权利要求1或权利要求2所述的通式(I)化合物，任选结合一种或多种药学上可接受的载体、辅助物质和/或佐剂。
16.根据权利要求15中所述的药物制剂，其进一步包含至少一种另外的药学上有效的化合物。
17.一种化妆品制剂，其包含至少一种根据权利要求1或权利要求2所述的通式(I)化合物，任选结合一种或多种化妆品上可接受的载体、辅助物质和/或佐剂。
CN2011102199904A 2010-07-29 2011-07-28 作为肽酶效应物用于医学用途的新型化合物 Pending CN102372713A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10171196.8 2010-07-29
EP10171196A EP2418196A1 (en) 2010-07-29 2010-07-29 Dual alanyl-aminopeptidase and dipeptidyl-peptidase IV inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102372713A true CN102372713A (zh) 2012-03-14

Family

ID=43428572

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2011102199904A Pending CN102372713A (zh) 2010-07-29 2011-07-28 作为肽酶效应物用于医学用途的新型化合物

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20120028995A1 (zh)
EP (1) EP2418196A1 (zh)
JP (1) JP2012031170A (zh)
CN (1) CN102372713A (zh)
AU (1) AU2011203290B2 (zh)
CA (1) CA2746890A1 (zh)
IL (1) IL213917A0 (zh)
RU (1) RU2011131827A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109096133A (zh) * 2018-07-19 2018-12-28 宁波职业技术学院 （s）-2-氨基-3-（2,4,5-三氟苯基）丙酸薄荷酯盐酸盐及其制备方法和应用
CN111773440A (zh) * 2020-05-22 2020-10-16 南京大学 一种基于类酶催化反应的抗凝血材料

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2016371908A1 (en) 2015-12-18 2018-07-05 The Procter & Gamble Company Synthesis of cyclohexane ester derivatives useful as sensates in consumer products
EP4351548A2 (en) 2021-06-08 2024-04-17 ATAI Therapeutics, Inc. Dimethoxyphenylalkylamine activators of serotonin receptors
KR20240019152A (ko) 2021-06-09 2024-02-14 아타이 테라퓨틱스, 인크. 신규 전구약물 및 디메틸트립타민의 접합체
US11827580B2 (en) 2021-12-27 2023-11-28 ATAI Life Sciences AG Aminotetraline activators of serotonin receptors
US12012381B2 (en) 2021-12-30 2024-06-18 Atai Therapeutics, Inc. Dimethyltryptamine analogues as nitric oxide delivery drugs

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007057128A1 (de) * 2005-11-16 2007-05-24 Imtm Gmbh Neue duale peptidase-inhibitoren als prodrugs zur therapie von entzündlichen und anderen erkrankungen
WO2009024348A1 (de) * 2007-08-21 2009-02-26 Imtm Gmbh Verfahren zur aktivierung regulatorischer t-zellen

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10025464A1 (de) * 2000-05-23 2001-12-06 Inst Medizintechnologie Magdeb Kombinierte Verwendung von Enzyminhibitoren zur Therapie von Autoimmunerkrankungen, bei Transplantationen und Tumorerkrankungen sowie Kombinationen von Enzyminhibitoren umfassende pharmazeutische Zubereitungen
JP2004520330A (ja) * 2001-01-02 2004-07-08 インスティテュート ヒューア メディツィンテクノロギー マグデブルク ゲーエムベーハー イーエムテーエム 動脈硬化症の治療と予防的治療、ゲル−クームズ分類ｉ型のアレルギー反応の治療と予防、ならびに、毛包性および表皮性の過角化症とケラチノサイトの促進された増殖を伴う皮膚病の治療と予防のための、酵素阻害因子およびその薬剤化合物の併用
WO2003002596A2 (en) * 2001-06-27 2003-01-09 Probiodrug Ag Use of dipeptidyl peptidase iv inhibitors as therapeutics for neurological disorders
UA74912C2 (en) * 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
DE10348044A1 (de) * 2003-10-15 2005-05-19 Imtm Gmbh Duale Alanyl-Aminopeptidase- und Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
EP1593671A1 (en) * 2004-03-05 2005-11-09 Graffinity Pharmaceuticals AG DPP-IV inhibitors
WO2007140471A2 (en) * 2006-05-31 2007-12-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Ribosome and rna display of biologically active small molecules
KR101636221B1 (ko) * 2006-07-07 2016-07-04 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 치료제의 약동학 특성의 모듈레이터

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007057128A1 (de) * 2005-11-16 2007-05-24 Imtm Gmbh Neue duale peptidase-inhibitoren als prodrugs zur therapie von entzündlichen und anderen erkrankungen
WO2009024348A1 (de) * 2007-08-21 2009-02-26 Imtm Gmbh Verfahren zur aktivierung regulatorischer t-zellen

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109096133A (zh) * 2018-07-19 2018-12-28 宁波职业技术学院 （s）-2-氨基-3-（2,4,5-三氟苯基）丙酸薄荷酯盐酸盐及其制备方法和应用
CN109096133B (zh) * 2018-07-19 2022-06-07 宁波职业技术学院 3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸薄荷酯盐酸盐及其制备方法和应用
CN111773440A (zh) * 2020-05-22 2020-10-16 南京大学 一种基于类酶催化反应的抗凝血材料

Also Published As

Publication number Publication date
RU2011131827A (ru) 2013-02-10
JP2012031170A (ja) 2012-02-16
US20120028995A1 (en) 2012-02-02
IL213917A0 (en) 2011-11-30
AU2011203290A1 (en) 2012-02-16
EP2418196A1 (en) 2012-02-15
AU2011203290B2 (en) 2012-05-17
CA2746890A1 (en) 2012-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102372713A (zh) 作为肽酶效应物用于医学用途的新型化合物
CN1918131B (zh) 谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂
EP1028942B1 (en) Dipeptide nitriles
TWI222441B (en) Heteroaryl aminoguanidines and alkoxyguanidines and their use as protease inhibitors
AU772024B2 (en) Inhibitors of urokinase and blood vessel formation
HRP20030748A2 (en) Derivatives of n-(arylsulfonyl)beta-aminoacids comprising a substituted aminomethyl group, the preparation method thereof and the pharmaceutical compositions containing same
TW577879B (en) Novel compounds exhibiting growth hormone secretagogue activity, pharmaceutical composition containing the same and their uses
US6635621B1 (en) Cysteine protease inhibitors
TWI283662B (en) Factor VIIa inhibitory (thio)urea derivatives, their preparation and their use
JPH05503720A (ja) ペプチジル誘導体
EP3405477B1 (en) Inhibitors of transglutaminases
EA021838B1 (ru) Производные 2,5-пиперазиндиона в качестве ингибиторов apaf-1
KR100878416B1 (ko) 피페라진 화합물
JP4327461B2 (ja) インテグリンαｖβ６の阻害剤
TW201002318A (en) Cathepsin C inhibitors
EA012451B1 (ru) Новые амидозамещённые гидрокси-6-фенилфенантридины
JP2000513375A (ja) フィブリノーゲンレセプター拮抗薬プロドラッグ
TW200922556A (en) Novel cathepsin C inhibitors and their use
TW200806652A (en) N-hydroxyacrylamide compounds
JP2011511089A (ja) カテプシンｂの阻害剤
BR112021010823A2 (pt) Compostos heteroaromáticos como inibidores de vanina
JP2009515915A (ja) 炎症性疾患および他の疾患の治療のためのプロドラッグとしての新規なペプチダーゼ二重阻害剤
EP1806141B1 (en) Par-2 antagonists
CN116813691B (zh) 新的二肽类化合物及其用途
CN102695697A (zh) 特别地用于医学用途的新型多功能肽酶抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20120314