EA012451B1 - Новые амидозамещённые гидрокси-6-фенилфенантридины - Google Patents

Новые амидозамещённые гидрокси-6-фенилфенантридины Download PDF

Info

Publication number
EA012451B1
EA012451B1 EA200601587A EA200601587A EA012451B1 EA 012451 B1 EA012451 B1 EA 012451B1 EA 200601587 A EA200601587 A EA 200601587A EA 200601587 A EA200601587 A EA 200601587A EA 012451 B1 EA012451 B1 EA 012451B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
phenyl
group
compounds
Prior art date
Application number
EA200601587A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200601587A1 (ru
Inventor
Томас Майер
Томас Беккерс
Томас Баер
Петра Гиммних
Франк Дулльвебер
Маттиас Феннеманн
Original Assignee
4Сц Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 4Сц Аг filed Critical 4Сц Аг
Publication of EA200601587A1 publication Critical patent/EA200601587A1/ru
Publication of EA012451B1 publication Critical patent/EA012451B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)

Abstract

В патенте описаны соединения формулы I, в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют значения, указанные в описании, являющиеся новыми эффективными HDAC ингибиторами.

Description

Область применения изобретения
Изобретение относится к новым производным Ν-сульфонилпиррола, которые используются в фармацевтической индустрии для производства фармацевтических композиций.
Известные технические предпосылки
Регуляция транскрипции в клетках представляет собой сложный биологический процесс. Одним из основных ее принципов является регуляция посредством посттрансляционной модификации гистоновых белков, а именно, гистоновых белков Н2А/В, Н3 и Н4, образующих октамерный гистоновый ядерный комплекс. Эти комплексные Ν-концевые модификации, образующиеся при лизиновых остатках посредством ацетилирования или метилирования, а при сериновых остатках - посредством фосфорилирования, составляют часть так называемого «гистонового кода» (81га111 & ЕШк, №а!иге 403, 41-45, 2000). В простой модели ацетилирование положительно заряженных лизиновых остатков увеличивает сродство к отрицательно заряженной ДНК, которая благодаря этому становится доступной для входа факторов транскрипции.
Гистоновое ацетилирование и деацетилирование катализируется гистонацетилтрансферазами (НАТк) и гистондеацетилазами (НИАСк). НИАСк ассоциируются с транскрипционными репрессорными комплексами, включающими хроматин в транскрипционно неактивную, молчащую структуру (Магкк е1 а1. №11иге Сапсег Нет. 1, 194-202, 2001). Противоположной точки зрения придерживаются относительно НАТк, которые ассоциируются с транскрипционно активными комплексами. В настоящее время описаны три различных класса НИАСк, а именно, класс 1 (НИАС 1-3, 8) с молекулярной массой 42-55 кДа, главным образом, локализованный в ядре, и чувствительный в отношении ингибирования посредством трихостатина А (Т8А), класс II (НИАС 4-7, 9, 10) с молекулярной массой 120-130 кДа и Т8Авосприимчивостью, и класс III (8ίτ2 гомологи), который полностью отличен от предыдущих благодаря своей ΝΛΩ'-зависимости и Т8А-невосприимчивости (Ршрег е1 а1. Вюсйет. 1. 370, 737-749, 2003; КйосйЫп е! а1. Сигг. Θρίη. Оеп. Эе\. 11, 162-166, 2001; Уетйш е!; а1. Тгепйк Оеп. 19, 286-293, 2003). НИАС 11 с молекулярной массой 39 кДа недавно клонирован и является гомологичным по отношению к членам семейства классов I и II (Оао е1 а1. 1. Вю1. Сйеш. 277, 25748-25755, 2002). НАТк и НИАСк существуют в больших комплексах вместе с фактором транскрипции и платформенными белками (ИксЫе е1 а1. Мо1 Се11 9, 45-47, 2002). Неожиданно оказалось, что только около 2% всех генов регулируются посредством гистонацетилирования (уоп Ып! е1 а1. Оепе Ехргеккюп 5, 245-253, 1996). Новые исследования, проведенные с 8АНА (субероиланилид гидроксамовой кислоты) в клетках мультиплетной миеломы, показали, что эти транскрипционные изменения могут быть сгруппированы в различных функциональных генетических классах, важных, например, для регуляции апоптоза или пролиферации (Мйыайек е! а1. Ргос. №11. Асай. 8ск 101, рр. 540, 2004).
Существуют субстраты, отличающиеся от гистоновых белков. Для НИАСк они включают транскрипционные факторы, подобные р53 и ТРИ Е, или шапероны, подобные Нкр90 (1ойпк!опе & ЫсЫ, Сапсег Се11 4, 13-18, 2003). Поэтому правильным названием для НИАСк может быть «лизин-специфичные протеиндеацетилазы». Исходя из этих данных, ингибиторы НИАСк воздействуют не только на структуру хроматина и генную транскрипцию, но также и на белковую функцию и стабильность посредством регулирования ацетилирования белка в общем. Эта функция НИАСк в ацетилировании белка может быть также важной для понимания немедленной генной репрессии при обработке посредством НИИ (уоп Ьш! е! а1. Оепе Ехргеккюп 5, 245-253, 1996). В этом отношении белки, включаемые в онкогенную трансформацию и злокачественный рост клеток, имеют особое значение.
Различные публикации отмечают важность гистонацетилирования в развитии рака (обзор Кгатег е! а1. Тгепйк Епйоспп. Ме!аЬо1. 12, 294-300, 2001; Магкк е! а1. №а!иге Сапсег Неу. 1, 194-202, 2001). Такие болезни включают:
(ί) мутации НАТ сАМР ответа элемент-связывающего белка (СВР), ассоциированные с синдромом Рубинштейна-Тэйби, предрасположением к раку (Мига!а е! а1. Нит. Мо1. Оепе!. 10, 1071-1076, 2001);
(й) отклоняющийся от нормы рекрутмент НИАС1 активности вследствие транскрипционных факторов при остром промиелоцитарном лейкозе (АРЬ) посредством рецептора α генного слияния РМЬретиноевой кислоты (Не е! а1. №11. Оепе!. 18, 126-135, 1998);
(ΐϊϊ) отклоняющийся от нормы рекрутмент НИАС активности вследствие сверхэкспрессирующего ВСЬ6 белка в не-Ходжкинской лимфоме (Эйогйат е! а1. №исек Ас1й. Нек. 26, 4645-4651, 1998) и, наконец, (ίν) отклоняющийся от нормы рекрутмент НИАС активности вследствие образования АМЕ-ЕТО гибридного белка при остром миелолейкозе (АМЬ М2 подтип; ^апд е! а1. Ргос. №111. Асай. 8ст И8А 95, 10860-10865, 1998). В этом АМЕ подтипе рекрутмент НИАС1 активности является причиной, приводящей к генному сайленсингу, блокированию дифференцировки и онкогенной трансформации;
(ν) НИАС1 нокаутированного гена мыши показал, что НИАС1 основательно функционирует при пролиферации эмбриональных стволовых клеток посредством регрессирующих циклинзависимых ингибиторов киназы р21'“'|Г1 и р27к1р1 (Ьаддет е! а1. ЕтЬо 1. 21, 2672-2681, 2002). Поскольку р21аГ1 индуцируется с помощью НИИ во многих линиях раковых клеток, НИАС1 может быть также решающим компонентом в пролиферации раковых клеток. Первичная к1РНК, возникающая в экспериментах с нокдауном ге- 1 012451 нов в НеЬа клетках, подтверждает эту гипотезу (01авег е! а1. 310, 529-536, 2003);
(νί) НЭАС2 сверхэкспрессирует при карциноме толстой кишки при активации ^ηί/β-катенин/ТСР пути передачи сигнала посредством потери белка при функциональном аденоматозном полипозе соР (АРС) белка, как было сообщено недавно ΖΙπ.ι е! а1. (Сапсег Се11 5, 455-463, 2004). На молекулярном уровне обзор опубликованных данных по различным НОАС ингибиторам, подобным трихостатину А (Т8А), показал, что многие релевантные к раку гены могут положительно (ир) или отрицательно (бо\гп) регулироваться. Они включают р21С1Р1, циклин Е, трансформирующий фактор роста β (ΤΟΡβ), р53 или νοη ЮрреРЬтбаи (УНЬ) гены-супрессоры опухоли, которые являются положительно регулируемыми, в то время как Вс1-ХЬ, Ьс12, гипоксия-индуцируемый фактор (ΗΙΡ)Ια, васкулярный эндотелиальный фактор роста (УЕ0Р) и циклин А/Ό являются отрицательно регулируемыми посредством НОАС ингибирования (обзор Кгатег е! а1. Тгепбв Епбоспп. Ме1аЬо1. 12, 294-300, 2001). НЭЛС ингибиторы задерживают клетки при 01 и О2/М внутри клеточного цикла и инактивируют клетки 8-фазы, как показано на примере депсипеитида (8апбог е! а1., ВпРвР 1. Сапсег 83, 817-825, 2000). НЭАС ингибиторные соединения индуцируют р53 и савраве3/8 независимый апоптоз и проявляют широкую антиопухолевую активность. Описана также антиангиогенная активность, которая может быть отнесена к отрицательной регуляции УЕ0Р и ΗΙΡ1α. В целом, НОАС ингибирование воздействует на опухолевые клетки на различных молекулярных уровнях и направлено на многочисленные клеточные белки.
Интересным оказалась найденная способность НОАС ингибиторов инициировать клеточную дифференцировку, и эта фармакологическая активность может способствовать также их противораковой активности. Недавно, например, было показано, что субероиланилид гидроксамовой кислоты (8АНА) индуцирует дифференцировку клеточных линий рака молочной железы, например, посредством ресинтеза мембранного глобулярного белка молочного жира (МРМ0), молочного жирового глобулярного белка и липида (Мипв!ег е! а1. Сапсег Еев. 61, 8492, 2001).
Можно отметить возрастающий рациональный подход к совместному действию НОАС ингибиторов и химиотерапии, а также с избирательно направленными против рака лекарствами. Например, совместное действие было обнаружено для 8АНА с киназа/сбк ингибитором флавопиридолом (А1етепага е! а1. Ееикет1а 16, 1331-1343, 2002), для РАО-824 с Ьсг-аЬ1 киназа ингибитором гливек в СМЬ клетках (ΝίιηтапараШ е! а1. Сапсег Еев. 63, 5126-5135, 2003) и для 8АНА и трихостатина А (Т8А) с этопозидом (УР16), цисплатина и доксорубицина (К1т е! а1. Сапсег Еев. 63, 7291-7300, 2003) и БВН589 с Рвр90 ингибитором 17-аллиламино-деметокси-гелдамицином (17-АА0; Оеогде е! а1. В1ооб опРпе, Ос!.28, 2004). Было показано также, что НОАС ингибирование вызывает реэкспрессию рецепторов эстрогена или андрогена в раковых клетках грудной железы и простаты с потенциальным возвращением этих опухолей к антигормональной терапии (Уапд е! а1. Сапсег Еев. 60, 6890-6894, 2000; Ыакауата е! а1. ЬаЬ. Ртсев). 80, 1789-1796, 2000).
В литературе описаны НОАС ингибиторы различных классов химических соединений, из которых наибольшее значение представляют четыре класса, а именно: (1) аналоги гидроксамовых кислот, (и) аналоги бензамида, (ш) циклические пептиды/пептолиды и (ίν) аналоги жирных кислот. Недавно опубликован исчерпывающий обзор НЭАС ингибиторов (Мй1ег е! а1. 1 Меб СРет 46, 5097-5116, 2003). Относительно специфичности ингибиторов гистондеацетилазы имеется ограниченное число публикаций. В общем, большинство НЭ1 на основе гидроксаматов не специфичны в отношении класса I и II НОАС ферментов. Например, Т8А ингибирует НЭАСв 1, 3, 4, 6 и 10 с величиной 1С50 около 20 нМ, в то время, как НЭАС8 ингибируется с 1С50 0,49 мкМ (Та1ат1уа е! а1., ААСЕ Аппиа1 МееРпд 2004, АЬвйас! #2451). Но существуют исключения, подобные экспериментальному НЭ1 тубацину, селективному по отношению к классу II фермента НЭАС 6 (Наддайу е! а1. Ргос. N311. Асаб. 8сР И8А 100, 4389-4394, 2003). Кроме того, появляются данные о селективности бензамидных НОН относительно класса I. М8-275 ингибирует класс I НЭАС1 и 3 с ГС50 0,51 мкМ и 1,7 мкМ, соответственно. По сравнению с этим класс II НЭАСв 4, 6, 8 и 10 ингибируется с Κ.’50 величинами >100 мкМ, 82,5 мкМ и 94,7 мкМ, соответственно (Та!атэуа е! а1., ААСЕ Аппиа1 МееРпд 2004, АЬвйас! #2451). Пока не ясно, действительно ли специфичность в отношении НОАС класса I или II ферментов или определенного единственного изофермента является лучшей в смысле терапевтической эффективности и индексирования.
Продолжаются клинические исследования рака с использованием таких НОАС ингибиторов, как: 8АНА (Мегск Шс.), вальпроиновая кислота, РК228/депсипептид (01оисев!ег РРагтасеи!1са1в/МС1), М8275 (Вег1ех-8сРейпд), ЫУР ЬВН-589 (Nονай^в), РХЭ-101 (Торо1агде1/Сигадеп), МССЭ0103 (те!Ру1депе Шс.) и пивалоилоксиметилбутират / РЕапех (Тйап РРагтасеиРса1в). Эти исследования послужили первым доказательством клинической эффективности и в последнее время вышли вперед благодаря получению частичных или полных ответов при использовании РК228/депсипептида у пациентов с периферической Тклеточной лимфомой (Р1екагх е! а1. В1ооб, 98, 2865-2868, 2001).
В последних публикациях также показана возможность применения НОАС ингибиторов в лечении болезней, отличных от рака. Эти болезни включают системную красную волчанку (М1вРга е! а1. 1 СРп РтсеМ 111, 539-552, 2003; ЕеШу е! а1. 1. Iттиηο1. 173, 4171-4178, 2004), ревматоидный артрит (СРипд е! а1. Мо1. ТРегару 8, 707-717, 2003; №вР1ба е! а1. АйРйРв & ЕРеита!о1о§у 50, 3365-3376, 2004), воспали
- 2 012451 тельные болезни (Ьеош е! а1. Ргос. №111. Асаб. 8с1. И8А 99, 2995-3000, 2002) и нейродегенеративные болезни, подобные болезни Хантингтона (81ейаи е! а1. №11иге 413, 739-743, 2001, Носк1у е! а1. Ргос. N111. Асаб. 8ск И8А 100(4):2041-6, 2003).
Противораковая химиотерапия основана на концепции предпочтительного уничтожения раковых клеток с неконтролируемой пролиферацией и пропорционального высокого содержания клеток в митозе. Стандартные лекарства противораковой химиотерапии в конце концов убивают раковые клетки благодаря стимуляции запрограммированной клеточной смерти («апоптоза») посредством направленного действия на основные клеточные процессы и молекулы, а именно на: РНК/ДНК (алкилирующие и карбамилирующие агенты, аналоги платины и ингибиторы топоизомеразы), метаболизм (лекарства этого класса называются антиметаболитами), а также митотический веретенообразный аппарат (ингибиторы стабилизации и дестабилизации трубочек). Ингибиторы гистондеацетилазы (ΗΌΙδ) составляют новый класс противораковых лекарств с активностью, индуцирующую дифференцировку и апоптоз. Посредством целенаправленного действия на гистондеацетилазу, ΗΌΙ8 оказывают воздействие на гистон (белок) ацетилирование и структуру хроматина, включая комплекс транскрипционного репрограммирования, иллюстрируемого реактивацией опухолевых супрессорных генов и репрессией онкогенов. Помимо воздействия на ацетилирование Ν-концевых лизиновых остатков в ядерных гистоновых белках, существуют негистоновые мишени, важные для биологии раковых клеток, подобные хитшоковому белку 90 (Нкр90) или р53 опухолевому супрессорному белку. Медицинское применение ΗΌΙδ не ограничивается раковой терапией, поскольку обнаружена их эффективность на моделях воспалительных заболеваний, ревматоидного артрита и нейродегенеративных болезней.
Известный уровень техники
Бензоил или ацетилзамещенные пирролилпропенамиды описаны в публикациях в качестве НИАС ингибиторов, где ацильная группа находится в положении 2 или 3 пиррольного кольца. (Ма1 е1а1.. 1оита1 Меб.Сйеш. 2004, Уо1. 47, Νο. 5, 1098-1109). Далее в патенте И8 4960787 описаны производные пирролилзамещенных гидроксамовых кислот в качестве ингибиторов липоксигеназы или в патенте И8 6432999 в качестве ингибиторов циклооксигеназы.
Различные соединения, которые, как отмечено, являются НИАС ингибиторами, приведены в νθ 01/38322; 1оита1 Меб. Сйеш. 2003, Уо1. 46, Νο. 24, 5097-5116; 1оита1 Меб. Сйеш. 2003, Уо1. 46, Νο. 4, 512-524; 1оита1 Меб. С’йет. 2003, Уо1. 46, Νο. 5, 820-830; и в Сиггеп! Ορίηίοη Игид Ищсоуету 2002, Уо1. 5, 487-499.
Однако остается необходимость в разработке новых, достаточно толерантных и более эффективных ингибиторов НИАСк.
Описание изобретения
Было найдено, что производные Ν-сульфонилпиррола, более подробно описанные ниже, существенно отличаются от известных из уровня техники соединений и являются эффективными ингибиторами гистондеацетилазы и обладают неожиданными и особенно перспективными свойствами.
Изобретение относится, таким образом, в первом аспекте (аспект 1) к соединениям формулы I
К2 К4х___/ о Ν-Κ7 >=/ н КЗ
II II
К1
Ο=δ=Ο
Кб
(0
где К.1 обозначает водород, С1-С4алкил, галоген или С1-С4алкоксигруппу,
К2 обозначает водород или С1-С4алкил,
К3 обозначает водород или С1-С4алкил,
К4 обозначает водород, С1-С4алкил, галоген или С1-С4алкоксигруппу,
К5 обозначает водород, С1-С4алкил, галоген или С1-С4алкоксигруппу,
К6 обозначает -Т1-О1, где
Т1 обозначает связь или С1-С4алкилен, обозначает Аг1, Аа1, НМ или АЬ1, где
Аг1 обозначает фенил или К61- и/или К62-замещенный фенил, где
К61 обозначает С1-С4алкил или -Τ2-Ν(Κ611)Κ612, где либо
Т2 обозначает связь и
К611 обозначает водород, С1-С4алкил, гидроксиС2-С4алкил, С1-С4алкоксиС2-С4алкил, фенилС1С4алкил или Нат1-С1-С4алкил, где
Наг1 необязательно замещен К6111 и/или К6112, и обозначает моноциклическое или конденсированное бициклическое 5-10-членное ненасыщенное гетероароматическое кольцо, включающее от одного до трех гетероатомов, каждый из которых выбран из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, в
- 3 012451 котором
К6111 обозначает галоген или С1-С4алкил,
К6112 обозначает С1-С4алкил, и
К612 обозначает водород, С1-С4алкил, С1-С4алкоксиС2-С4алкил или гидроксиС2-С4алкил, или
К611 и К612 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо Нс11. где
НеД обозначает морфолиногруппу, тиоморфолиногруппу, 8-оксотиоморфолиногруппу, 8,8диоксотиоморфолиногруппу, пиперидиногруппу, пирролидиногруппу, пиперазиногруппу или 4И-(С1С4алкил)пиперазиногруппу, либо
Т2 обозначает С1 -С4алкилен, или С2-С4алкилен с включенным в цепь атомом кислорода, и
К611 обозначает водород, С1-С4алкил, гидроксиС2-С4алкил, С1-С4алкокси-С2-С4алкил, фенилС1С4алкил или Наг1-С1-С4алкил, где
Наг1 не обязательно замещен К6111 и/или К6112, и обозначает моноциклическое или конденсированное бициклическое 5-10-членное ненасыщенное гетероароматическое кольцо, включающее от одного до трех гетероатомов, каждый из которых выбран из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, где
К6111 обозначает галоген или С1 -С4алкил,
К6112 обозначает С1-С4алкил, и
К612 обозначает водород, С1-С4алкил, С1-С4алкоксиС2-С4алкил или гидроксиС2-С4алкил, или
К611 и К612 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо Не11, где
Не(1 обозначает морфолиногруппу, тиоморфолиногруппу, 8-оксотиоморфолиногруппу, 8,8-диоксотиоморфолиногруппу, пиперидиногруппу, пирролидиногруппу, пиперазиногруппу, 4И-(С1-С4алкил)пиперазиногруппу, имидазологруппу, пиррологруппу или пиразологруппу,
К62 обозначает С1-С4алкил, С1-С4алкоксигруппу, галоген, цианогруппу, С1-С4алкоксиС1-С4алкил, С1-С4алкилкарбониламиногруппу или С1-С4алкилсульфониламиногруппу,
Аа1 обозначает бисарильный радикал, состоящий из двух арильных групп, которые независимо выбраны из группы, состоящей из фенила и нафтила, и которые связаны между собой простой связью,
Н111 обозначает бисгетероарильный радикал, состоящий из двух гетероарильных групп, которые независимо выбраны из группы, состоящей из моноциклических 5- или 6-членных гетероарильных радикалов, включающих один или два гетероатома, каждый из которых выбран из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и которые связаны между собой простой связью,
А111 обозначает гетероариларильный или арилгетероарильный радикалы, включающие гетероарильную группу, выбранную из группы, состоящей из моноциклических 5- или 6-членных гетероарильных радикалов, включающих один или два гетероатома, каждый из которых выбран из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и арильная группа выбрана из группы, состоящей из фенила и нафтила, при этом названные гетероарильная и арильная группы связаны между собой простой связью,
К7 обозначает гидроксил или Сус1, где
Сус1 обозначает кольцевую систему формулы 1а
в которой
А обозначает С (углерод),
В обозначает С (углерод),
К71 обозначает водород, галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкоксигруппу,
К72 обозначает водород, галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкоксигруппу,
М с включенными А и В обозначает или кольцо Аг2, либо кольцо Наг2, где
Аг2 обозначает бензольное кольцо,
Наг2 обозначает моноциклическое 5- или 6-членное ненасыщенное гетероароматическое кольцо, включающее от одного до трех гетероатомов, каждый из которых выбран из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и солям этих соединений.
Изобретение относится во втором аспекте (аспект 2) к соединениям формулы I, где
К1 обозначает водород, С1-С4алкил, галоген или С1-С4алкоксигруппу,
К2 обозначает водород или С1-С4алкил,
КЗ обозначает водород или С1-С4алкил,
К4 обозначает водород, С1-С4алкил, галоген или С1-С4алкоксигруппу,
К5 обозначает водород, С1-С4алкил, галоген или С1-С4алкоксигруппу,
К6 обозначает -Т1-О1, где
- 4 012451
Т1 обозначает связь или С1-С4алкилен, обозначает Аг1, Аа1, Н111 или Ай1, где
Аг1 обозначает фенил или К61- и/или К62-замещенный фенил, где
К61 обозначает С1-С4алкил, или -Τ2-Ν(Κ611)Κ612, где
Т2 обозначает связь, С1-С4алкилен или С2-С4алкилен с включенным в цепь атомом кислорода,
К611 обозначает водород, С1-С4алкил, гидроксиС2-С4алкил, С1-С4алкоксиС2-С4алкил, фенилС1-С4 алкил или Наг1-С1-С4алкил, где
Наг1 необязательно замещен К6111 и/или К6112, и обозначает моноциклическое или конденсированное бициклическое 5-10-членное ненасыщенное гетероароматическое кольцо, включающее от одного до трех гетероатомов, каждый из которых выбран из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, где
К6111 обозначает галоген или С1 -С4алкил,
К6112 обозначает С1-С4алкил, и
К612 обозначает водород, С1-С4алкил, С1-С4алкоксиС2-С4алкил или гидроксиС2-С4алкил,
К62 обозначает С1-С4алкил, С1-С4алкоксигруппу, галоген, цианогруппу, С1-С4алкоксиС1-С4алкил, С1-С4алкилкарбониламиногруппу или С1-С4алкилсульфониламиногруппу,
Аа1 обозначает бисарильный радикал, состоящий из двух арильных групп, которые независимо выбраны из группы, состоящей из фенила и нафтила, и которые связаны между собой простой связью,
Н111 обозначает бисгетероарильный радикал, состоящий из двух гетероарильных групп, которые независимо выбраны из группы, состоящей из моноциклических 5- или 6-членных гетероарильных радикалов, включающих один или два гетероатома, каждый из которых выбран из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и которые связаны между собой простой связью,
А111 обозначает гетероариларильный или арилгетероарильный радикалы, включающие гетероарильную группу, выбранную из группы, состоящей из моноциклических 5- или 6-членных гетероарильных радикалов, включающих один или два гетероатома, каждый из которых выбран из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и арильная группа выбрана из группы, состоящей из фенила и нафтила, при этом названные гетероарильная и арильная группы связаны между собой простой связью,
К7 обозначает гидроксил или Сус1, где
Сус1 обозначает кольцевую систему формулы 1а
в которой
А обозначает С (углерод),
В обозначает С (углерод),
К71 обозначает водород, галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкоксигруппу,
К72 обозначает водород, галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкоксигруппу,
М с включенными А и В обозначает или кольцо Аг2, либо кольцо Наг2, где
Аг2 обозначает бензольное кольцо,
Наг2 обозначает моноциклическое 5- или 6-членное ненасыщенное гетероароматическое кольцо, включающее от одного до трех гетероатомов, каждый из которых выбран из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и солям этих соединений.
С1-С4алкил представляет собой линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. В качестве примеров могут быть отмечены бутильный, изобутильный, вторбутильный, трет-бутильный, пропильный, изопропильный и, предпочтительно, этильный и метильный радикалы.
С2-С4алкил представляет собой линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 2 до 4 атомов углерода. В качестве примеров могут быть отмечены бутильный, изобутильный, вторбутильный, трет-бутильный, пропильный, изопропильный и, предпочтительно, этильный и пропильный радикалы.
С1-С4алкилен представляет собой разветвленный или, прежде всего, линейный алкиленовый радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. В качестве примеров могут быть названы метиленовый (-СН2-), этиленовый (-СН2-СН2-), триметиленовый (-СН2-СН2-СН2-) и тетраметиленовый (-СН2-СН2-СН2СН2-) радикалы.
С2-С4алкилен, включающий атом кислорода, представляет собой линейный алкиленовый радикал, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, и соответственно включающий в цепь кислородный атом, например, такой, как [-СН2-СН2-О-СН2-СН2-] радикал.
С1-С4алкоксигруппа представляет собой радикал, который кроме атома кислорода содержит линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Примерами могут
- 5 012451 служить бутоксирадикал, изобутоксирадикал, втор-бутоксирадикал, трет-бутоксирадикал, пропоксирадикал, изопропоксирадикал и, предпочтительно, этоксирадикал и метоксирадикал.
С1-С4алкоксиС1-С4алкил представляет собой один из упомянутых выше С1-С4алкильных радикалов, замещенных одним из названных выше С1-С4алкоксирадикалов. Примерами могут служить метоксиметильный, метоксиэтильный и изопропоксиэтильный радикалы, в частности, 2-метоксиэтильный и 2изопропоксиэтильный радикалы.
С1-С4алкоксиС2-С4алкил представляет собой один из упомянутых выше С2-С4алкильных радикалов, замещенных одним из названных выше С1-С4алкоксирадикалов. Примерами могут служить метоксиэтильный, этоксиэтильный и изопропоксиэтильный радикалы, в частности, 2-метоксиэтильный, 2этоксиэтильный и 2-изопропоксиэтильный радикалы.
ГидроксиС2-С4алкил представляет собой один из упомянутых выше С2-С4алкильных радикалов, замещенных гидроксирадикалом. Примерами могут служить 2-гидроксиэтильный или 3-гидроксипропильный радикалы.
Фенил С1-С4алкил представляет собой один из упомянутых выше С1-С4алкильных радикалов, замещенных фенильным радикалом. Примерами могут служить бензильный и фенэтильный радикалы.
Галоген в рамках изобретения обозначает бром, в особенности, хлор и фтор.
С1-С4алкилкарбонил представляет собой радикал, содержащий кроме карбонильной группы один из упомянутых выше С1-С4алкильных радикалов. Примером может служить ацетильный радикал.
С1-С4алкилкарбониламиногруппа представляет собой аминорадикал, замещенный одним из упомянутых выше С1-С4алкилкарбонильных радикалов. Примером может служить ацетамидорадикал [СНзС(О)-ИН-].
С1-С4алкилсульфониламиногруппа представляет собой, например, пропилсульфониламинорадикал [С3Н78(О)2ПН-], этилсульфониламинорадикал [С2Н58(О)2ПН-] и метилсульфониламинорадикал [СНз8(О)2ИН-].
Аа1 обозначает бисарильный радикал, состоящий из двух арильных групп, которые независимо выбраны из группы, состоящей из фенила и нафтила, и которые связаны между собой простой связью. Аа1 может включать, не ограничивая при этом, например, 1,1’-бифенил-4-ил или 1,1’-бифенил-3-ил.
Н111 обозначает бисгетероарильный радикал, состоящий из двух гетероарильных групп, которые независимо выбраны из группы, состоящей из моноциклических 5- или 6-членных гетероарильных радикалов, включающих один или два гетероатома, каждый из которых выбран из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и которые связаны между собой простой связью.
Н111 может включать, не ограничивая при этом, битиофенил, бипиридил, пиразолилпиридинил (в частности, пиразол-1-илпиридинил), имидазолилпиридинил (в частности, имидазол-1-илпиридинил) или пиридинилтиофенил, например, 5-(пиридин-2-ил)тиофен-2-ил радикал.
Более конкретно примеры Н111 радикалов могут включать пиридинилтиофенил, например, 5(пиридин-2-ил)тиофен-2-ил.
А111 обозначает гетероариларильный или арилгетероарильный радикалы, включающие гетероарильную группу, выбранную из группы, состоящей из моноциклических 5- или 6-членных гетероарильных радикалов, включающих один или два гетероатома, каждый из которых выбран из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и арильная группа выбрана из группы, состоящей из фенила и нафтила, при этом названные гетероарильная и арильная группы связаны между собой простой связью.
А111 радикал может быть присоединен к исходной молекулярной группе либо через названный гетероарильный, либо через названный арильный фрагменты.
Особые варианты Ай1 радикалов относятся к гетероарилфенильным радикалам, например, 3(гетероарил)фенильному или 4-(гетероарил)фенильному радикалу.
А111 может включать, не ограничивая при этом, фенилтиофенильный или фенилпиридильнй радикалы.
Альтернативно, АН1 может включать, не ограничивая при этом, фуранилфенильный, пиразолилфенильный (например, пиразол-1-илфенил или 1Н-пиразол-4-илфенил), имидазолилфенильный (например, имидазол-1-илфенил) или пиридинилфенильный радикалы.
Конкретно, примеры А111 радикалов могут включать 3-(пиразолил)фенил, 4-(пиразолил)фенил, 4(пиридинил) фенил или 3-(пиридинил)фенил.
Более конкретно, примеры А111 радикалов могут включать 3-(пиразол-1-ил)фенил, 4-(пиразол-1-ил) фенил, 4-(пиридин-4-ил)фенил, 3-(пиридин-4-ил)фенил, 4-(пиридин-3-ил)фенил, 3-(пиридин-3-ил)фенил, 3-(1Н-пиразол-4-ил)фенил или 4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил.
Установлено, что каждый из радикалов Н111 и АН1 связан с фрагментом Т1 предпочтительно через углеродный атом кольца.
Наг1 не обязательно замещен К.6111 и/или К6112, и обозначает моноциклический или конденсированный бициклический 5-10-членный ненасыщенный (гетероароматический) гетероарильный радикал, включающий от одного до трех гетероатомов, каждый из которых выбран из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Конкретно, следует упомянуть конденсированные, в частности, конденсированные с бензолом, бициклические 9- или 10-членные гетероарильные радикалы, включающие от одного до трех,
- 6 012451 особенно, один или два гетероатома, каждый из которых выбран из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Примеры Наг1 включают, не ограничивая, тиофенил, фуранил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил; и, в частности, их стабильные бензоконденсированные производные такие, как бензотиофенил, бензофуран, индолил, бензоксазолил, бензотиазолил, индазолил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензофуразонил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил или циннолинил; и пуринил, индолизинил, нафтиридинил или птеридинил.
Конкретно, примеры Наг1 радикалов могут включать пиридинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензофуранил, бензотиофенил и индолил, такие как, например, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4ил, бензимидазол-2-ил, бензоксазол-2-ил, бензофуран-2-ил, бензофуран-3-ил, бензотиофен-2-ил, бензотиофен-3-ил, индол-2-ил, индол-3-ил или индол-5-ил.
Конкретнее, примером Наг1 радикала может быть индолил такой, как, например, индол-2-ил, индол-3-ил или индол-5-ил.
Еще конкретнее, примером Наг1 радикала может быть пиридинил такой, как, например, пиридин-2ил, пиридин-3-ил или пиридин-4-ил.
В качестве дополнительных примеров Наг1 могут быть отмечены К.6111- и/или К6112-замещенные производные упомянутых выше в качестве примеров Наг1 радикалов.
Наг1-С1-С4алкил означает один из упомянутых выше С1-С4алкильных радикалов, таких как метил, этил или пропил, замещенных упомянутыми выше Наг1 радикалами такими, как, например, имидазолил, бензимидазолил, индолил или пирролил и подобными или их замещенными производными. В качестве примеров могут быть отмечены, без ограничения, пиридинилметил (например, пиридин-3-илметил), имидазолилметил, пирролилметил, 2-имидазолилметил (например, 2-имидазол-5-илэтил), 2-пиридинилэтил, 3-(бензофуран-2-ил)пропил, 3-(бензимидазол-2-ил)пропил, 2-индолилэтил (например, 2-индол-2илэтил или 2-индол-3-илэтил), индолилметил (например, индол-2-илметил, индол-3-илметил или индол5-илметил), 2-бензимидазолилэтил (например, 2-бензимидазол-2-илэтил), бензимидазолилметил (например, бензимидазол-2-илметил), и им подобные.
Конкретно, примеры Наг1-С1-С4алкильных радикалов могут включать пиридинилметил (например, пиридин-3-илметил или пиридин-4-илметил), 2-пиридинилэтил (например, 2-пиридин-3-илэтил), индолилметил (например, индол-2-илметил, индол-3-илметил или индол-5-илметил) или 2-индолилэтил (например, 2-индолил-2-илэтил или 2-индолил-3-илэтил).
Более конкретно, примеры Наг1-С1-С4алкильных радикалов могут включать пиридин-3-илметил, пиридин-4-илметил, 2-пиридин-3-илэтил, индол-2-илметил, индол-3-илметил, индол-5-илметил, 2индолил-2-илэтил или 2-индолил-3-илэтил.
В радикале Наг1-С1-С4алкил, как было установлено, фрагмент Наг1 связан с Наг1-С1-С4алкилом через кольцевой углеродный атом.
Один вариант таких Наг1-С1-С4алкильных радикалов, в которых Наг1 фрагмент обозначает конденсированное бициклическое кольцо, содержащее бензольное кольцо, относится к таким радикалам, в которых, Наг1 фрагмент предпочтительно связан с С1-С4алкильным фрагментом через углеродный атом кольца, включающего один или более гетероатомов.
Другой вариант таких Наг1-С1-С4алкильных радикалов, в которых Наг1 фрагмент обозначает конденсированное бициклическое кольцо, содержащее бензольное кольцо, относится к таким радикалам, в которых, Наг1 фрагмент предпочтительно связан с С1-С4алкильным фрагментом через углеродный атом бензольного кольца.
Наг2 обозначает моноциклическое 5- или 6-членное ненасыщенное гетероароматическое кольцо, включающее от одного до трех гетероатомов, каждый из которых выбран из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Наг2 может включать, не ограничивая, тиофен, оксазол, изооксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, пиразол, триазол, тиадиазол, оксадиазол, пиридин, пиримидин, пиразин или пиридазин.
Конкретно, примером Наг2 радикала может быть пиридин.
Сус1 обозначает циклическую систему формулы 1а, которая соединена с атомом азота карбоксамидной группы через фрагмент А. Сус1 может включать, не ограничивая, 2-аминофенил, замещенный К71 и/или К72.
Нафтил, один или как часть другой группы, включает нафталин-1-ил и нафталин-2-ил.
Согласно настоящему изобретению, следует понимать, что когда две структурные части соединений по настоящему изобретению связаны через составную часть, обозначенную, как «связь», тогда две названные части непосредственно присоединены друг к другу через простую связь.
В общем, если не указано иначе, гетероциклические группы, упомянутые в данном описании, относятся ко всем их возможным изомерным формам.
Гетероциклические группы, упомянутые в данном описании, если не указано иначе, относятся, в частности, ко всем их возможным изомерам положения.
Таким образом, например, термин пиридил или пиридинил, отдельно или как часть другой группы, включает пиридин-2-ил, пиридин-3-ил и пиридин-4-ил. Составные части, которые необязательно заме
- 7 012451 щены, как установлено в описании, могут быть замещены, если не указано иначе, в любом возможном положении.
Карбоциклические группы, отдельно или в составе других групп, как отмечено в данном описании, могут быть замещены рассмотренными заместителями или исходными молекулярными группами, если не указано иначе, при любом способном к замещению углеродном кольцевом атоме.
Гетероциклические группы, отдельно или в составе других групп, как отмечено в данном описании, могут быть замещены рассмотренными заместителями или исходными молекулярными группами, если не указано иначе, в любом возможном положении таком, например, как любой способный к замещению кольцевой углеродный атом или кольцевой атом азота.
Кольца, содержащие способные к кватернизации кольцевые атомы азота (-Ν=) иминного типа, могут быть предпочтительно не кватернизированы по этим кольцевым атомам азота иминного типа с помощью названных заместителей или исходных молекулярных групп.
Предполагается, что любой гетероатом или гетероцикл с ненасыщенными валентностями, упомянутый в данном описании, имеет атом(ы) водорода в соответствии с валентностями.
Если любая переменная величина встречается более одного раза в любой составной части, каждое определение является независимым.
Подходящими солями соединений формулы 1 - в зависимости от замещения - являются, в частности, все кислотно-аддитивные соли или все соли с основаниями. Особенно следует отметить фармакологически приемлемые соли неорганических и органических кислот и оснований, обычно применяемые в фармации. Подходящими являются водонерастворимые и, особенно водорастворимые кислотноаддитивные соли с такими кислотами, как, например, хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, Ό-глюконовая кислота, бензойная кислота, 2-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, масляная кислота, сульфосалициловая кислота, малеиновая кислота, лауроновая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, эмбоновая кислота, стеариновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или 3-гидрокси-2-нафтойная кислота, причем, при получении солей кислоты используются в эквимолярном соотношении или различных соотношениях в зависимости от того, является кислота моно- или полиосновной кислотой, и от требуемой соли.
С другой стороны, соли с основаниями - в зависимости от замещения - также являются подходящими. В качестве примеров солей с основаниями отмечаются соли лития, натрия, калия, кальция, алюминия, магния, титана, аммония, меглуминовые (тед1ишше) или гуанидиновые соли, причем основания при получении соли также используются в эквимолярном или различных соотношениях.
Фармакологически неприемлемые соли, которые могут быть получены, например, в качестве продуктов реакций при получении соединений по изобретению в промышленном масштабе, могут быть превращены в фармакологически приемлемые соли с помощью методов, известных специалистам в данной области техники.
Специалистам в данной области техники известно, что соединения по изобретению, а также и их соли могут, например, при выделении в кристаллической форме, содержать различные количества растворителей. Изобретение поэтому включает в свой объем также все сольваты и, в частности, все гидраты соединений формулы 1, а также все сольваты и, в частности, все гидраты солей соединений формулы 1
Заместители К.61 и К62 соединений формулы I могут быть присоединены в о-, м- или п-положение по отношению к положению присоединения фенильного кольца к Т1, при этом предпочтительным является присоединение в м- или, в частности, в п-положение.
В другом варианте, Аг1 обозначает фенил, который монозамещен К61, при этом предпочтительным является присоединение К61 в м- или п-положение относительно положения присоединения фенильного кольца к Т1.
В еще одном варианте, Аг1 обозначает фенил, который монозамещен К61, при этом предпочтительным является присоединение К61 в п-положение относительно положения присоединения фенильного кольца к Т1.
Тем не менее в еще одном варианте, Аг1 обозначает фенил, который монозамещен К61, при этом предпочтительным является присоединение К61 в м-положение относительно положения присоединения фенильного кольца к Т1.
Соединения согласно аспекту 1 по настоящему изобретению, более заслуживающие внимание, являются соединениями формулы I, где
К1 обозначает водород или С1-С4алкил,
К2 обозначает водород или С1-С4алкил,
КЗ обозначает водород или С1-С4алкил,
К4 обозначает водород или С1-С4алкил,
К5 обозначает водород или С1-С4алкил,
К6 обозначает -Т1^1, где
Т1 обозначает связь или С1-С4алкилен, обозначает Аг1, Аа1, Н111 или АЬ1, где
- 8 012451
Аг1 обозначает фенил, или К61-замещенный фенил, где
К61 обозначает С1-С4алкил, или -Τ2-Ν(Κ611)Κ612, где либо
Т2 обозначает связь,
К611 обозначает водород, С1-С4алкил, фенилС1-С4алкил или Нат1-С1-С4алкил, где
Наг1 обозначает или моноциклическое 5-членное ненасыщенное гетероароматическое кольцо, включающее один, два или три гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, или моноциклическое 6-членное ненасыщенное гетероароматическое кольцо, включающее один или два атома азота, или конденсированное бициклическое 9-членное ненасыщенное гетероароматическое кольцо, включающее один, два или три гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, или конденсированное бициклическое 10-членное ненасыщенное гетероароматическое кольцо, включающее один или два гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и
К612 обозначает водород, С1-С4алкил или гидроксиС2-С4алкил, или К611 и К612 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо Нс11. где
Нс11 обозначает морфолиногруппу; или
Т2 обозначает С1-С4алкилен,
К611 обозначает водород, С1-С4алкил, фенилС1-С4алкил или Нат1-С1-С4алкил, где
Наг1 обозначает или моноциклическое 5-членное ненасыщенное гетероароматическое кольцо, включающее один, два или три гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, или моноциклическое 6-членное ненасыщенное гетероароматическое кольцо, включающее один или два атома азота, или конденсированное бициклическое 9-членное ненасыщенное гетероароматическое кольцо, включающее один, два или три гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, или конденсированное бициклическое 10-членное ненасыщенное гетероароматическое кольцо, включающее один или два гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и
К612 обозначает водород, С1-С4алкил или гидроксиС2-С4алкил, или
К611 и К612 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо Не11, где
Не11 обозначает морфолиногруппу,
Аа1 обозначает бифенильный радикал,
Н111 обозначает бипиридил, пиразолилпиридинил, имидазолилпиридинил или пиридинилтио фенил радикалы,
А111 обозначает пиридинилфенил, пиразолилфенил или имидазолилфенил радикалы,
К7 обозначает гидроксил или 2-аминофенил, и соли этих соединений.
Соединения согласно аспекту 2 по настоящему изобретению, заслуживающие большего внимания, являются соединениями формулы I, где
К1 обозначает водород или С1-С4алкил,
К2 обозначает водород или С1-С4алкил,
КЗ обозначает водород или С1-С4алкил,
К4 обозначает водород или С1-С4алкил,
К5 обозначает водород или С1-С4алкил,
К6 обозначает -Τ1-Ο1, где
Т1 обозначает связь или С1-С4алкилен, обозначает Аг1 или Аа1, где
Аг1 обозначает фенил, или К61-замещенный фенил, где
К61 обозначает С1-С4алкил, или -Τ2-Ν(Κ611)Κ612, где
Т2 обозначает связь или С1-С4алкилен,
К611 обозначает водород, С1-С4алкил или Нат1-С1-С4алкил, где Наг1 обозначает имидазолил, бензимидазолил, индолил или пирролил,
К612 обозначает водород или С1-С4алкил,
Аа1 обозначает бифенильный радикал, К7 обозначает гидроксил или 2-аминофенил, и соли этих соединений.
Соединения согласно аспекту 1 по настоящему изобретению, заслуживающие особого внимания,
- 9 012451 являются соединениями формулы I, где
К1 обозначает водород,
К2 обозначает водород,
КЗ обозначает водород,
К4 обозначает водород,
К5 обозначает водород,
К6 обозначает -Т1-О1. Аа1, НМ или АМ, где
Т1 обозначает связь или С1-С2алкилен, обозначает Аг1, где
Аг1 обозначает фенил, или
К61-замещенный фенил, где К61 обозначает С1-С4алкил, или -Τ2-Ν(Κ611)Κ612, где либо
Т2 обозначает связь,
К611 обозначает водород, С1-С4алкил, фенилС1-С2алкил или Наг1-С1-С2алкил, где
Наг1 обозначает пиридинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензофуранил, бензотиофенил или индолил, и
К612 обозначает водород, С1-С4алкил или гидроксиС2-С3алкил, или или К611 и К612 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо НеН, где
НеН обозначает морфолиногруппу, либо
Т2 обозначает С1-С2алкилен,
К611 обозначает водород, С1-С4алкил, фенилС1-С2алкил или Наг1-С1-С2алкил, где
Наг1 обозначает пиридинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензофуранил, бензотиофенил или индолил, и
К612 обозначает водород, С1-С4алкил или гидроксиС2-С3алкил, или К611 и К612 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо НеН, где
НеН обозначает морфолиногруппу,
Аа1 обозначает бифенильный радикал,
НМ обозначает бипиридил, пиразолилпиридинил, имидазолилпиридинил или пиридинилтио фенил радикалы,
АМ обозначает пиридинилфенил, пиразолилфенил или имидазолилфенил радикалы,
К7 обозначает гидроксил или 2-аминофенил, и соли этих соединений.
Соединения согласно аспекту 2 по настоящему изобретению, заслуживающие особого внимания, являются соединениями формулы I, где
К1 обозначает водород,
К2 обозначает водород,
КЗ обозначает водород,
К4 обозначает водород,
К5 обозначает водород,
К6 обозначает -Т1-01 или бифенил, где
Т1 обозначает связь или С1-С2алкилен, обозначает Аг1, где
Аг1 обозначает фенил, или К61-замещенный фенил, где
К61 обозначает С1-С4алкил или -Τ2-Ν(Κ611)Κ612, где
Т2 обозначает связь или С1-С2алкилен,
К611 обозначает водород, С1-С4алкил или Наг1-С1-С2алкил, где
Наг1 обозначает бензимидазолил или индолил,
К612 обозначает С1-С4алкил,
К7 обозначает гидроксил или 2-аминофенил, и соли этих соединений.
Соединения согласно аспекту 1 по настоящему изобретению, заслуживающие наибольшего внимания, являются соединениями формулы I, где
К1 обозначает водород,
К2 обозначает водород,
К3 обозначает водород,
К4 обозначает водород,
К5 обозначает водород,
К6 обозначает -Т1-ф1, Аа1, НМ, АМ или бензил, где
Т1 обозначает связь, обозначает Аг1, где
Аг1 обозначает фенил, или К61-замещенный фенил, где
- 10 012451
К61 обозначает С1-С4алкил или -Τ2-Ν(Κ611)Κ612, где либо
Т2 обозначает связь,
К611 обозначает С1-С4алкил и
К612 обозначает С1-С4алкил, либо
Т2 обозначает С1-С2алкилен,
К611 обозначает водород, С1-С4алкил, фенилС1-С2алкил или Наг1-С1-С2алкил, где
Наг1 обозначает пиридинил или индолил и
К612 обозначает водород, С1-С4алкил или гидроксиС2-С3алкил, или К611 и К.612 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо Нс11. где
Нс11 обозначает морфолиногруппу,
Аа1 обозначает 1,1'-бифен-4-ил или 1,1'-бифен-3-ил,
Н111 обозначает пиридинилтиофенил радикал,
А111 обозначает 3-(пиридинил)фенил, 3-(пиразолил)фенил, 4-(пиридинил)фенил или 4-(пиразолил) фенил радикалы,
К7 обозначает гидроксил или 2-аминофенил, и соли этих соединений.
Соединения согласно аспекту 2 по настоящему изобретению, заслуживающие наибольшего внимания, являются соединения формулы I, где
К1 обозначает водород,
К2 обозначает водород,
К3 обозначает водород,
К4 обозначает водород,
К5 обозначает водород,
К6 обозначает -Τ1-Ο1, бифенил или бензил, где
Т1 обозначает связь, обозначает Аг1, где
Аг1 обозначает К61-замещенный фенил, в частности 4-(К61)фенил где
К61 обозначает метил, диметиламиногруппу или -Τ2-Ν(Κ611)Κ612, где
Т2 обозначает метилен,
К611 обозначает метил или 2-(индол-2-ил)этил,
К612 обозначает метил,
К7 обозначает гидроксил или 2-аминофенил, и соли этих соединений.
Из соединений согласно аспекту 1 по настоящему изобретению следует отметить такие соединения формулы I, где
К1 обозначает водород,
К2 обозначает водород,
К3 обозначает водород,
К4 обозначает водород,
К5 обозначает водород,
К6 обозначает -Τ1-01, Аа1, НЬ1, АН1 или бензил, где
Т1 обозначает связь, обозначает Аг1, где
Аг1 обозначает фенил, 3-(К61)фенил или 4-(К61)фенил, где
К61 обозначает метил или -Τ2-Ν(Κ611)Κ612, где либо
Т2 обозначает связь,
К611 обозначает метил и
К612 обозначает метил, либо
Т2 обозначает метилен,
К611 обозначает водород, метил, изобутил, бензил, Наг1-метил или 2-(Наг1)этил, где
Наг1 обозначает пиридинил или индолил и
К612 обозначает водород, метил или 2-гидроксиэтил, или К611 и К612 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо Не11, где
Не11 обозначает морфолиногруппу,
Аа1 обозначает 1,1'-бифен-4-ил или 1,1'-бифен-3-ил,
Н111 обозначает пиридинилтиофенильный радикал,
А111 обозначает 3-(пиридинил)фенил, 3-(пиразолил)фенил, 4-(пиридинил)фенил или 4-(пиразолил) фенил радикалы,
К7 обозначает гидроксил или 2-аминофенил, и соли этих соединений.
- 11 012451
Более выделяемыми соединениями формулы I согласно аспекту 1 по настоящему изобретению являются соединения, где
К1 обозначает водород,
К2 обозначает водород,
К3 обозначает водород,
К4 обозначает водород,
К5 обозначает водород,
К6 обозначает -Т1-ф1, Аа1, НЬ1, А111 или бензил, где
Т1 обозначает связь, обозначает Аг1, где
Аг1 обозначает фенил, 3-(К61)фенил или 4-(К61)фенил, где
К61 обозначает метил или -Т2-МК611)К612, где либо
Т2 обозначает связь,
К611 обозначает метил и
К612 обозначает метил, либо
Т2 обозначает метилен,
К611 обозначает водород, метил, изобутил, бензил, Наг1-метил или 2-(Наг1)этил, где
Наг1 обозначает пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, индол-2-ил, индол-3-ил или индол-5-ил и
К612 обозначает водород, метил или 2-гидроксиэтил, или
К611 и К612 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо Не!1, где
Не11 обозначает морфолиногруппу,
Аа1 обозначает 1,1'-бифен-4-ил или 1,1'-бифен-3-ил,
Н111 обозначает 5-(пиридин-2-ил)тиофен-2-ил,
А111 обозначает 3-(пиридин-3-ил)фенил, 3-(пиридин-4-ил)фенил, 3-(пиразол-1-ил)фенил, 3-(1Нпиразол-4-ил)фенил, 4-(пиридин-3-ил)фенил, 4-(пиридин-4-ил)фенил, 4-(пиразол-1-ил)фенил или 4-(1Нпиразол-4-ил)фенил,
К7 обозначает гидроксил или 2-аминофенил, и соли этих соединений.
Соединениями формулы I согласно аспекту 1 по настоящему изобретению, которые следует особо выделить, являются соединения, где
К1 обозначает водород,
К2 обозначает водород,
К3 обозначает водород,
К4 обозначает водород,
К5 обозначает водород,
К6 обозначает -Т1-ф1, Аа1, НЬ1, А111 или бензил, где
Т1 обозначает связь, обозначает Аг1, где
Аг1 обозначает фенил, 3-(К61)фенил или 4-(К61)фенил, где
К61 обозначает метил или -Т2-^К611)К612, где либо
Т2 обозначает связь,
К611 обозначает метил и
К612 обозначает метил, либо
Т2 обозначает метилен,
К611 обозначает водород, изобутил, бензил, Наг1-метил или 2-(Наг1)этил, где
Наг1 обозначает пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, индол-2-ил, индол-3-ил или индол-5-ил и
К612 обозначает водород, либо
Т2 обозначает метилен,
К611 обозначает метил или 2-(Наг1)этил, где
Наг обозначает индол-2-ил и
К612 обозначает метил, либо
Т2 обозначает метилен,
К611 обозначает 2-(Наг1)этил, где
Наг1 обозначает индол-2-ил и
К612 обозначает 2-гидроксиэтил, либо
Т2 обозначает метилен и
К611 и К612 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо Не!1, где
Не11 обозначает морфолиногруппу,
Аа1 обозначает 1,1'-бифен-4-ил или 1,1'-бифен-3-ил,
Н111 обозначает 5-(пиридин-2-ил)тиофен-2-ил,
- 12 012451
АЫ обозначает 3-(пиридин-3-ил)фенил, 3-(пиридин-4-ил)фенил, 3-(пиразол-1-ил)фенил, 3-(1Нпиразол-4-ил)фенил, 4-(пиридин-3-ил)фенил, 4-(пиридин-4-ил)фенил, 4-(пиразол-1-ил)фенил или 4-(1Нпиразол-4-ил)фенил,
К7 обозначает гидроксил, и соли этих соединений.
Дополнительно, соединениями формулы I согласно аспекту 1 по настоящему изобретению, которые следует особо выделить, являются соединения, где
К1 обозначает водород,
К2 обозначает водород,
К3 обозначает водород,
К4 обозначает водород,
К5 обозначает водород,
К6 обозначает -Τ1^1, Аа1, НЫ, АЫ или бензил, где
Т1 обозначает связь, ^1 обозначает Аг1, где
Аг1 обозначает фенил, 3-(К61)фенил или 4-(К61)фенил, где
К61 обозначает метил или -Τ2-Ν(Κ611)Κ612, где либо
Т2 обозначает связь,
К611 обозначает метил и
К612 обозначает метил, либо
Т2 обозначает метилен,
К611 обозначает водород, изобутил, бензил, Наг1-метил или 2-(Наг1)этил, где
Наг1 обозначает пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, индол-3-ил или индол-5-ил и
К612 обозначает водород, либо
Т2 обозначает метилен,
К611 обозначает метил или 2-(Наг1)этил, где
Наг1 обозначает индол-2-ил и
К612 обозначает метил, либо
Т2 обозначает метилен,
К611 обозначает 2-(Наг1)этил, где
Наг1 обозначает индол-2-ил и
К612 обозначает 2-гидроксиэтил, либо
Т2 обозначает метилен и
К611 и К612 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо Не11. где
Не11 обозначает морфолиногруппу,
Аа1 обозначает 1,1'-бифен-4-ил или 1,1'-бифен-3-ил,
НЫ обозначает 5-(пиридин-2-ил)тиофен-2-ил,
АЫ обозначает 3-(пиридин-3-ил)фенил, 3-(пиридин-4-ил)фенил, 3-(пиразол-1-ил)фенил, 3-(1Нпиразол-4-ил)фенил, 4-(пиридин-3-ил)фенил, 4-(пиридин-4-ил)фенил, 4-(пиразол-1-ил)фенил или 4-(1Нпиразол-4-ил)фенил,
К7 обозначает 2-аминофенил, и соли этих соединений.
Особенный интерес среди соединений по настоящему изобретению представляют соединения по этому изобретению, которые включают в себя, в объеме настоящего изобретения, одну или, если возможно, комбинацию большего числа следующих вариантов.
Один вариант соединений по настоящему изобретению относится к таким соединениям формулы I, где К1, К2, К3, К4 и К5 все обозначают водород.
Следующий вариант соединений по настоящему изобретению относится к таким соединениям формулы I, где К7 обозначает гидроксил.
Следующий вариант соединений по настоящему изобретению относится к таким соединениям формулы I, где К7 обозначает Сус1, при этом в подварианте Сус1 обозначает 2-фенил.
Следующий вариант соединений по настоящему изобретению относится к таким соединениям формулы I, где К7 обозначает 2-аминофенил.
Следующий вариант соединений по настоящему изобретению относится к таким соединениям формулы I, где К6 обозначает Аа1.
Следующий вариант соединений по настоящему изобретению относится к таким соединениям формулы I, где К6 обозначает Аг1 или -СН2-Аг1.
Следующий вариант соединений по настоящему изобретению относится к таким соединениям формулы I, где Аг1 обозначает К61-замещенный фенил.
Следующий вариант соединений по настоящему изобретению относится к таким соединениям формулы I, где Аг1 обозначает фенил, монозамещенный К61 в м-положении относительно места связывания
- 13 012451 фенильного кольца с Т1.
Следующий вариант соединений по настоящему изобретению относится к таким соединениям формулы I, где Аг1 обозначает фенил, монозамещенный К61 в п-положении относительно места связывания фенильного кольца с Т1.
Следующий вариант соединений по настоящему изобретению относится к таким соединениям формулы I, где К6 обозначает НЬ1.
Следующий вариант соединений по настоящему изобретению относится к таким соединениям формулы I, где К6 обозначает АЬ1.
Следующий вариант соединений по настоящему изобретению относится к таким соединениям формулы I, где Т2 обозначает связь.
Следующий вариант соединений по настоящему изобретению относится к таким соединениям формулы I, где Т2 обозначает С1-С4алкилен такой, как, например, метилен.
Следующий вариант соединений по настоящему изобретению относится к таким соединениям формулы I, где
К6 обозначает Аг1, где
Аг1 обозначает К61-замещенный фенил, где
К61 обозначает -Τ2-Ν(Κ611)Κ612, где
Т2 обозначает связь.
Следующий вариант соединений по настоящему изобретению относится к таким соединениям формулы I, где
К6 обозначает Аг1, где
Аг1 обозначает К61-замещенный фенил, где
К61 обозначает -Τ2-Ν(Κ611)Κ612, где
Т2 обозначает С1-С4алкилен такой, как, например, метилен.
Следующий вариант соединений по настоящему изобретению относится к таким соединениям формулы I, где
К1, К2, КЗ, К4 и К5 все обозначают водород и
К6 обозначает Аг1, где
Аг1 обозначает любое соединение, выбранное из группы, включающей 3-метилфенил, 4метилфенил, З-диметиламинофенил, 4-диметиламинофенил, З-аминометилфенил, 4-аминометилфенил, 3-(морфолин-4-илметил)фенил, 4-(морфолин-4-илметил)фенил, 3-(№бензиламинометил)фенил, 3-(Νизобутиламинометил)фенил, 4-(№бензиламинометил)фенил, 4-(№изобутиламинометил)фенил, 3-[Ν(пиридинилметил)аминометил]фенил, 3-[№(индолилметил)аминометил]фенил, 4-[Ы-(пиридинилметил) аминометил] фенил, 4-[№(индолилметил)аминометил]фенил, 3-(^№диметиламинометил)фенил, 4-(Ν,Νдиметиламинометил)фенил, 3-[^№(2-индолилэтил)метиламинометил]фенил, 4-[^№(2-индолилэтил) метиламинометил] фенил, 3-[Ы,№(2-индолилэтил)-(2-гидроксиэтил)аминометил]фенил и 4-[Ν,Ν-(2индолилэтил)-(2-гидроксиэтил)аминометил]фенил.
Следующий вариант соединений по настоящему изобретению относится к таким соединениям формулы I, где
К1, К2, К3, К4 и К5 все обозначают водород и
К6 обозначает Аг1, где
Аг1 обозначает бифенильный радикал.
Следующий вариант соединений по настоящему изобретению относится к таким соединениям формулы I, где
К1, К2, К3, К4 и К5 все обозначают водород и
К6 обозначает На1, где
На1 обозначает пиридинилтиофенильный радикал.
Следующий вариант соединений по настоящему изобретению относится к таким соединениям формулы I, где
К1, К2, К3, К4 и К5 все обозначают водород и
К6 обозначает Аг1, где
Аг1 обозначает 3-(пиразолил)фенил, 4-(пиразолил)фенил, 4-(пиридинил)фенил или 3-(пиридинил) фенил.
Следующий вариант соединений по настоящему изобретению относится к таким соединениям формулы I, где К1, К2, К3, К4 и К5 все обозначают водород и К7 обозначает гидроксил.
Следующий вариант соединений по настоящему изобретению относится к таким соединениям формулы I, где К1, К2, К3, К4 и К5 все обозначают водород и К7 обозначает Сус1.
Следующий вариант соединений по настоящему изобретению относится к таким соединениям формулы I, где К1, К2, К3, К4 и К5 все обозначают водород и К7 обозначает 2-аминофенил.
Следующий вариант соединений по настоящему изобретению относится к таким соединениям формулы I, где К1, К2, К3, К4 и К5 все обозначают водород и К7 обозначает аминопиридил.
Следующий вариант соединений по настоящему изобретению относится к таким соединениям фор- 14 012451 мулы I, где
К1, К2, К3, К4 и К5 все обозначают водород и
К6 обозначает Аг1, где
Аг1 обозначает любое соединение, выбранное из группы, включающей 3-метилфенил, 4метилфенил, 3-диметиламинофенил, 4-диметиламинофенил, 3-аминометилфенил, 4-аминометилфенил,
3- (морфолин-4-илметил)фенил, 4-(морфолин-4-илметил)фенил, 3-(№бензиламинометил)фенил, 3-(Νизобутиламинометил)фенил, 4-(№бензиламинометил)фенил, 4-(№изобутиламинометил)фенил, 3-[Ν(пиридин-3 -илметил)аминометил] фенил, 3 -Щ-(пиридин-4-илметил)аминометил] фенил, 3 -Щ-(индол-5илметил)аминометил]фенил, 3-Щ-(индол-3-илметил)аминометил]фенил, 4-Щ-(пиридин-3-илметил)аминометил] фенил, 4-Щ-(пиридин-4-илметил)аминометил]фенил 4-Ы-(индол-5-илметил)аминометил]фенил,
4- Щ-(индол-3-илметил)аминометил]фенил, 3-(^№диметиламинометил)фенил, 4-(^№диметиламинометил)фенил, 3-[Ы,№(2-индол-2-илэтил)метиламинометил]фенил, 4-Щ,№(2-индол-2-илэтил)метиламинометил] фенил, 3-Щ,№[2-(индол-2-ил)этил]-(2-гидроксиэтил)аминометил}фенил и 4-Щ,№[2-(индол-2ил)этил]-(2-гидроксиэтил)аминометил}фенил,
К7 обозначает гидроксил, и их солям.
Другой особый вариант соединений по настоящему изобретению относится к таким соединениям формулы I, где
К1, К2, К3, К4 и К5 все обозначают водород,
К6 обозначает Аа1, где
Аа1 обозначает 1,1'-бифен-4-ил или 1,1'-бифен-3-ил,
К7 обозначает гидроксил, и их солям.
Другой особый вариант соединений по настоящему изобретению относится к таким соединениям формулы I, где
К1, К2, К3, К4 и К5 все обозначают водород,
К6 обозначает На1, где
На1 обозначает 5-(пиридин-2-ил)тиофен-2-ил, и
К7 обозначает гидроксил, и их солям.
Другой особый вариант соединений по настоящему изобретению относится к таким соединениям формулы I, где
К1, К2, К3, К4 и К5 все обозначают водород,
К6 обозначает АЬ1, где
А111 обозначает 3-(пиразол-1-ил)фенил, 4-(пиразол-1-ил)фенил, 4-(пиридин-4-ил)фенил, 3(пиридин-4-ил)фенил, 4-(пиридин-3-ил)фенил, 3-(пиридин-3-ил)фенил, 3-(1Н-пиразол-4-ил)фенил или 4(1Н-пиразол-4-ил)фенил,
К7 обозначает гидроксил, и их солям.
Другой особый вариант соединений по настоящему изобретению относится к таким соединениям формулы I, где
К1, К2, К3, К4 и К5 все обозначают водород и
К6 обозначает Аг1, где
Аг1 обозначает любое соединение, выбранное из группы, включающей 3-метилфенил, 4метилфенил, 3-диметиламинофенил, 4-диметиламинофенил, 3-аминометилфенил, 4-аминометилфенил, 3-(морфолин-4-илметил)фенил, 4-(морфолин-4-илметил)фенил, 3-(№бензиламинометил)фенил, 3-(Νизобутиламинометил)фенил, 4-(№бензиламинометил)фенил, 4-(№изобутиламинометил)фенил, 3-[Ν(пиридин-3 -илметил)аминометил] фенил, 3 - Щ-(пиридин-4-илметил)аминометил] фенил, 3 -1 Ν-( индол-5илметил)аминометил]фенил, 3-Щ-(индол-3-илметил)аминометил]фенил, 4-Щ-(пиридин-3-илметил)аминометил]фенил, 4-Щ-(пиридин-4-илметил)аминометил]фенил, 4-Щ-(индол-5-илметил)аминометил]фенил, 4-Щ-(индол-3-илметил)аминометил]фенил, 3-(^№диметиламинометил)фенил, 4-(^№диметиламинометил)фенил, 3-ЩХ-[2-(индол-2-ил)этил]метиламинометил}фенил, 4-ЩХ-[2-(индол-2-ил)этил] метиламинометил}фенил, 3-Щ,№[2-(индол-2-ил)этил]-(2-гидроксиэтил)аминометил}фенил и 4-{Ν,Ν-[2(индол-2-ил)этил]-(2-гидроксиэтил)аминометил}фенил,
К7 обозначает 2-аминофенил, и их солям.
Другой особый вариант соединений по настоящему изобретению относится к таким соединениям формулы I, где
К1, К2, К3, К4 и К5 все обозначают водород,
К6 обозначает Аа1, где
Аа1 обозначает 1,1'-бифен-4-ил или 1,1'-бифен-3-ил,
К7 обозначает 2-аминофенил,
- 15 012451 и их солям.
Другой особый вариант соединений по настоящему изобретению относится к таким соединениям формулы I, где
К1, К2, К3, К4 и К5 все обозначают водород,
К6 обозначает На1, где
На1 обозначает 5-(пиридин-2-ил)тиофен-2-ил, и
К7 обозначает 2-аминофенил, и их солям.
Другой особый вариант соединений по настоящему изобретению относится к таким соединениям формулы I, где
К1, К2, К3, К4 и К5 все обозначают водород,
К6 обозначает АЬ1, где
А111 обозначает 3-(пиразол-1-ил)фенил, 4-(пиразол-1-ил)фенил, 4-(пиридин-4-ил)фенил, 3-(пиридин-4-ил) фенил, 4-(пиридин-3-ил)фенил, 3-(пиридин-3-ил)фенил, 3-(1Н-пиразол-4-ил)фенил или 4-(1Нпиразол-4-ил)фенил,
К7 обозначает 2-аминофенил, и их солям.
Примерные соединения по настоящему изобретению могут включать любое соединение, выбранное из:
1. (Е)-Ы-гидрокси-3-[1-(толуол-4-сульфонил)-1 -Н-пиррол-3 -ил]акриламид.
2. Ν-Гидрокси-З -(1 -фенилметансульфонил-1Н-пиррол-3 -ил)акриламид.
3. (Е)-3-[1 -(Бифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ы-гидроксиакриламид.
4. (Е)-3-[1 -(4-Диметиламинбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-Ы-гидроксиакриламид.
5. (Е)-Ы-(2-Аминофенил)-3-[1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид.
6. (Е)-Ы-(2-Аминофенил)-3 -(1-фенилметансульфонил-1Н-пиррол-3 -ил)акриламид.
7. (Е)-Ы-(2-Аминофенил)-3-[1-(бифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид.
8. (Е)-Ы-(2-Аминофенил)-3-[1-(4-диметиламинбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид.
9. (Е)-Ы-Гидрокси-3-(1-[4-(([2-(1Н-индол-2-ил)этил]метиламино)метил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3 -ил)акриламид.
10. (Е)-3-[1-(4-Диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ы-гидроксиакриламид.
11. (Е)-Ы-Гидрокси-3-[1-(4-{[(пиридин-3-илметил)амино]метил}бензолсульфонил)-1Н-пиррол-3ил]акриламид.
12. (Е)-Ы-Гидрокси-3-[1-(4-{[(1Н-индол-3-илметил)амино]метил}бензолсульфонил)-1Н-пиррол-3ил]акриламид.
13. (Е)-3-{1-[4-(Бензиламинометил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3 -ил}-Ы-гидроксиакриламид.
14. (Е)-Ы-Гидрокси-3 -{ 1-[4-(изобутиламинометил)бензолсульфонил]- 1Н-пиррол-3 -ил}акриламид.
15. (Е)-Ы-Г идрокси-3-[1 -(4-{[(1Н-индол-5-илметил)амино]метил}бензолсульфонил)-1Н-пиррол-3ил]акриламид
16. (Е)-Ы-Гидрокси-3-[1-(4-{[(пиридин-4-илметил)амино]метил}бензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил] акриламид.
17. (Е)-3-[1-(4-Аминометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ы-гидроксиакриламид.
18. (Е)-Ы-Гидрокси-3-[1-(4-пиридин-4-ил-бензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид.
19. (Е)-Ы-Гидрокси-3-{1-[4-(1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид.
20. (Е)-Ы-(2-Аминофенил)-3-[1-(4-пиридин-4-ил-бензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид.
21. (Е)-Ы-(2-Аминофенил)-3-[1 -(4-пиридин-3-ил-бензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил] акриламид.
22. (Е)-Ы-(2-Аминофенил)-3-{1-[4-(1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид.
23. (Е)-3-[1-(Бифенил-3-сульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-Ы-гидроксиакриламид.
24. (Е)-Ы-Гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид.
25. (Е)-Ы-Гидрокси-3-[1 -(4-пиразол-1-ил-бензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]акриламид.
26. (Е)-Ы-(2-Аминофенил)-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид.
27. (Е)-Ы-Гидрокси-3-[1-(4-морфолин-4-илметилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид.
28. (Е)-Ы-Гидрокси-3-{1-[4-({(2-гидроксиэтил)-[2-(1Н-индол-2-ил)этил]амино}метил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3 -ил}акриламид.
29. (Е)-Ы-Гидрокси-3-[1-(3-пиридин-4-илбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид.
30. (Е)-Ы-(2-Аминофенил)-3-[1-(3-пиридин-4-илбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид.
31. (Е)-Ы-(2-Аминофенил)-3-[1 -(3-пиридин-3-илбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид.
32. (Е)-Ы-Гидрокси-3-{1-[3-(1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид.
33. (Е)-Ы-(2-Аминофенил)-3-{1-[3-(1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид и его соль.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены, например, согласно приведенным ниже схемам и согласно реакционным стадиям, охарактеризованным следующим образом или, в частности, способами, описанными в следующих примерах, или с использованием аналогичных методов и пу
- 16 012451 тей синтеза, известных специалистам в данной области техники.
В реакционной схеме 1 углеродная цепь соединений формулы V, в которой К1, К2, К4 и К5 имеют значения, отмеченные выше, удлиняется, например, посредством реакции конденсации (с производным малоновой кислоты) или с помощью реакций Виттига или Жюлиа или, в частности, в случае, когда К2 обозначает водород, с помощью реакции Хорнера-Вадсворта-Эммонса (с диалкиловым эфиром β(алкоксикарбонил)фосфоновой кислоты) для получения соединений формулы IV, в которой К1, К2, КЗ, К4 и К5 имеют значения, приведенные выше, и РС1 означает соответствующую временную защитную группу для карбоксильной группы, например, трет-бутильную или одну из тех хорошо известных специалистам защитных групп, которые представлены в «РгсИесДме Сгоирз ίη Огдашс 8уп1Ье81з» Ьу Т. Сгеепе и Р. XV 1.118 (1оЬп АПеу & 8опз, 1пс. 1999, ЗгД ЕД.) или в Рго1есДпд Сгоирз (ТЫете ЕоипДаПопз Огдашс СНетМгу 8епез N Сгоир Ьу Р. Коаепзк (ТЫете МеД1са1 РиЬПзПегз, 2000).
Реакционная схема 1
Соединения формулы V, в которой К1, К2, К4 и К5 имеют значения, указанные выше, известны или могут быть получены методами, известными специалистам из области техники, или могут быть получены, как описано в следующих примерах для случая, когда К2 обозначает водород, из соединений формулы VI.
Соединения формулы VI известны, или доступны с помощью известных методов, или могут быть получены, как описано в следующих примерах.
Соединения формулы IV, в которой К1, К2, КЗ, К4 и К5 имеют значения, указанные выше, и РС1 обозначает названную соответствующую защитную группу, могут вступать в реакцию с соединениями формулы К6-8О2-Х, в которой К6 имеет значения, указанные выше, и X обозначает соответствующую уходящую группу такую, как, например, хлор, давая соответствующее соединение формулы III.
На следующей реакционной стадии защитная группа РС1 соединений формулы III может быть уда лена методом, описанным в следующих примерах или известным из уровня техники, с получением соединений формулы II.
Соединения формулы К6-8О2-Х известны или могут быть получены известным способом.
Соединения формулы II, в которой К1, К2, КЗ, К4, К5 и К6 имеют значения, указанные выше, могут быть введены в реакцию конденсации с соединениями формулы Н2№О-РС2, в которой РС2 обозначает соот ветствующую, защищающую кислород группу такую, как, например, соответствующая силильная или тетрагидропиран-2-ильная защитная группа или Па, в которой РСЗ обозначает соответствующую, защищающую азот группу такую, как, например, трет-бутилоксикарбонильная защитная группа, посредством реакции с реагентами, образующими амидную связь, необязательно в присутствии конденсирующих добавок, известных специалистам в данной области техники. В качества примеров реагентов, образующих амидную связь, известных специалистам в данной области техники, могут быть названы, например, карбодиимиды (например, дициклогексилкарбодиимид, или, предпочтительно, гидрохлорид 1-этил-З-(З-диметиламидопропил)карбодиимида) производные азодикарбоновой кислоты (например, диэтилазодикарбоксилат), соли урония [например, О-(бензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилуронийтетрафторборат или О-(бензотриазолуроний-1-ил)
- 17 012451
ХХ^Х'-тетраметилуронийгексафторфосфат] и Ν,Ν'-карбонилдиимидазол.
Альтернативно, соединения формулы II могут быть превращены в активную форму перед реакцией конденсации получением из них галоидангидрида или ангидрида кислоты, необязательно в процессе реакции, без выделения галоидангидрида или ангидрида кислоты.
Соединения формулы Н2№О-РС2 или 11а известны или могут быть получены известными из уровня техники методами.
Удаление защитных групп РС2 или РС3 может быть осуществлено методами, известными специалистам в данной области техники, или описанными в следующих примерах с получением соединений формулы I, в которой К1, К2, К3, К4, К5, К6 и К7 имеют значения, указанные выше.
Соединения формулы I, в которой Т2 обозначает С1-С4алкилен, в частности, метилен, могут быть получены в соответствии с приведенными ниже реакционными схемами 2-5, и охарактеризованы далее, или в соответствии с описанием, приведенным в примерах, или аналогично, или подобно им.
Как показано в реакционной схеме 2 соединения формулы VII, в которой Т2 обозначает С1С4алкилен, в частности, метилен, и Υ1 обозначает соответствующую уходящую группу такую, как йод, хлор или, прежде всего, бром, и РС4 обозначает соответствующую временную защитную группу для карбоксильной группы, например, трет-бутильную, могут вступать в реакцию с соединениями формулы НМК611)К612. образуя в известной из уровня техники реакции нуклеофильного замещения соответствующие аминосоединения, у которых удаляется РС4 защитная группа с образованием соответствующих свободных кислот формулы VIII, которые могут быть введены в реакцию конденсации с соединениями формулы Н2№О-РС2 или Па, как описано выше, давая после удаления РС2 и РС3, соответствующие соединения формулы Ь.
Реакционная схема 2
Альтернативно, как показано в реакционной схеме 3, соединения формулы VII, в которой Т2 обозначает С1-С4алкилен, в частности, метилен, и Υ1 обозначает соответствующую уходящую группу такую, как йод, хлор или, прежде всего, бром, и РС4 обозначает соответствующую временную защитную группу для карбоксильной группы, например, трет-бутильную, могут вступать в реакцию с временно защищенным амином (первичным или, прежде всего, вторичным) таким, как, например, фталимид, образуя в известной из уровня техники реакции нуклеофильного замещения соответствующие аминосоединения, у которых удаляется РС4 защитная группа с образованием соответствующих свободных кислот формулы IX, которые могут быть введены в реакцию конденсации с соединениями формулы Н2№О-РС2 или Па, как описано выше, давая соответствующие соединения формулы X.
Реакционная схема 3
- 18 012451
Аминофрагмент соединений формулы X может быть освобожден от защитной группы известным из уровня техники способом с образованием соответствующих соединений формулы XI, так например, при использовании фталимидной защитной группы она может быть удалена обычным, известным специалистам в области техники методом, например, добавлением гидразина.
Соединения формулы XI могут быть освобождены от защитной группы с образованием соответствующих соединений формулы 1б.
Альтернативно, как показано на реакционной схеме 4, соединения формулы XI могут быть введены в реакцию с соединениями формулы Κ611-Υ1 и/или Κ612-Υ2, в которых К611 и К612 имеют значения, приведенные выше, и отличны от водорода, а Υ1 и Υ2 являются соответствующими уходящими группами такими, как например, хлор, бром, йод или сульфонат (например, трифлат), образуя в известной из уровня техники реакции нуклеофильного замещения соответствующие соединения формул XII или XII.
Соединения формул XII или XII' освобождаются от защитных групп, давая соединения формул Ш или к, соответственно.
Реакционная схема 4
К.-К611 или-Кб 12
Ещё один альтернативный путь представлен на схеме 5, по которой соединения формулы XI могут быть введены с альдегидами или кетонами в реакцию восстановительного аминирования, так, например, соединения формулы XI могут реагировать с бензальдегидом, или соединениями формул С1-С3алкилСНО или Наг1-СНО, в которых Наг1 обозначен выше, образуя в известной из уровня техники реакции восстановительного аминирования соответствующие соединения формулы XIII.
Соединения формулы XIII освобождаются от защиты, образуя соответствующие соединения формулы
Реакционная схема 5
Соединения формулы VII могут быть получены в соответствии со схемой 1 и описаны выше.
Представленные выше соединения формул Н^К611)К612, Κ611-Υ1, Κ612-Υ2, С1-С3алкил-СНО или Наг1-СНО известны или могут быть получены в соответствии с известными из уровня техники методами.
- 19 012451
Соединения формулы I, в которой К6 обозначает Аа1 или Ай1, могут быть получены в соответствии с приведенной ниже реакционной схемой 6, и охарактеризованы далее, или в соответствии с описанием в приведенных далее примерах, или аналогично, или подобно им.
Реакционная схема 6
Как показано на реакционной схеме 6, соединения формулы XIV, в которой Υ3 обозначает соответствующую уходящую группу как, например, йод или бром, и РС5 обозначает соответствующую временную защитную группу для карбоксильной группы, например, трет-бутильную, могут вступать в реакцию с бороновыми кислотами формулы К/-В(ОН)2, в которой К' обозначает концевой арильный или гетероарильный фрагмент вышеназванных Аа1 или На1 радикалов, или со сложными эфирами бороновых кислот (например, пинаконовые сложные эфиры), образуя по известной из уровня техники реакции Сузуки соответствующие С-С-конденсированные соединения, образующие после удаления РС5 соответствующие свободные кислоты формулы XV, которые могут быть введены в реакцию конденсации с соединениями формулы Н2Ы-О-РС2 или 11а, описанными выше, давая после удаления РС2 и РС3 соответствующие соединения формулы 1е.
Альтернативно, как показано на реакционной схеме 7, соединения формулы XIV, в которой Υ3 обозначает соответствующую уходящую группу как, например, йод или бром, и РС5 обозначает соответствующую временную защитную группу для карбоксильной группы, например, трет-бутильную, могут быть освобождены от защитной группы РС5, а свободная карбоновая кислота может быть затем введена в реакцию конденсации с соединениями формулы Н2Ы-О-РС2 или 11а, как описано выше, с образованием соединений формулы XVI. Соединения формулы XVI могут вступать в реакцию с бороновыми кислотами формулы К/-В(ОН)2, в которой К' обозначает концевой арильный или гетероарильный фрагмент вышеназванных Аа1 или На1 радикалов, или со сложными эфирами бороновых кислот (например, пинаконовые сложные эфиры), образуя по известной из уровня техники реакции Сузуки соответствующие С-Сконденсированные соединения, образующие после удаления РС5 соответствующие свободные кислоты формулы XV, которые могут быть введены в реакцию конденсации с соединениями формулы Н2Ы-ОРС2 или На, описанными выше, давая после удаления РС2 и РС3 соответствующие соединения формулы к.
Реакционная схема 7
Реакция Сузуки проводится обычным способом, известным специалистам в данной области техники, или по методикам, описанным в следующих примерах, или аналогично или подобно им.
Соединения формулы XIV могут быть получены в соответствии с синтетической схемой 1, описанной выше.
Упомянутые выше соединения формулы К/-В(ОН)2 известны или могут быть получены согласно известным из уровня техники методам.
Упомянутые выше реакции целесообразно проводить аналогично методам, известным специалистам в данной области техники, или как описано в следующих примерах.
Кроме того, специалистам в данной области техники известно, что, если существует некоторое число реакционных центров в исходном или промежуточном соединении, может возникнуть необходимость временно заблокировать один или более реакционных центров защитными группами, чтобы позволить реакции проходить конкретно при нужном реакционном центре. Детальное описание использования
- 20 012451 большого числа предложенных защитных групп можно найти, например, в Рго1есйуе Сгоирк ίη Огдашс ЗупШекк Ьу Т. Сгеепе апй Р. \Уи1к (ίοΐιη \Уйеу & Зопк, Шс. 1999, 3гй Ей.) или в Рго1есйпд Сгоирк (ТЫете Еоипйайопк Огдашс Скеткйу 8епек N Сгоир Ьу Р. Кос1епкк1 (ТЫете Мей1са1 РыЬНкНегк, 2000)).
Выделение и очистка соединений по настоящему изобретению осуществляется общеизвестными методами, например отгонкой растворителя в вакууме и перекристаллизацией образовавшегося остатка из подходящего растворителя, или одним из стандартных методов, таким как, например, колоночная хроматография на соответствующем носителе.
Необязательно соединения формулы I могут быть превращены в их соли или необязательно соли соединений формулы I могут быть превращены в свободные соединения.
Соли получают растворением свободного соединения в подходящем растворителе (например, эфире, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, хлорированном углеводороде, таком как метиленхлорид или хлороформ, или низкомолекулярном алифатическом спирте, таком как этанол или изопропанол), который содержит нужную кислоту или основание или к которому нужная кислота или основание затем присоединяются. Соли получают фильтрованием, переосаждением осадителем или выпариванием растворителя. Полученные соли могут быть посредством подщелачивания или подкисления превращены в свободные соединения, которые, в свою очередь, могут быть превращены в соли. Таким путем фармакологически неприемлемые соли могут быть превращены в фармакологически приемлемые соли.
Соответственно, превращения, упоминаемые в настоящем изобретении, могут осуществляться аналогично или подобно методам, известным специалистам в данной области техники.
Специалисту в данной области техники благодаря его/ее профессиональным знаниям или на основе синтетических схем, показанных и представленных в описании данного изобретения, известно, как найти другие возможные синтетические пути для соединений формулы I. Все эти другие возможные синтетические схемы также входят в объем настоящего изобретения.
При детальном описании изобретения объем настоящего изобретения не лимитируется только этими описанными характеристиками или вариантами. Специалистам в данной области техники также должно быть очевидным, что модификации, аналоги, варианты, выводы, гомологизации и адаптации к описанному изобретению могут быть сделаны на основе знаний известного уровня техники, особенно на основе раскрытия (например, явного, подразумеваемого или присущего раскрытия) настоящего изобретения, не выходя за рамки сущности и объема настоящего изобретения, определяемого формулой изобретения.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его объем. Аналогично, дополнительные соединения формулы I, получение которых подробно не описано, могут быть получены аналогичным методом или методом, известным специалисту в данной области техники с использованием обычных методик.
Любые или все соединения, отмеченные как конечные продукты в следующих примерах, а также их соли, являются предпочтительным объектом по настоящему изобретению.
В примерах МС обозначает масс-спектры, М обозначает молекулярный ион, ТСП обозначает ионизацию термораспылением, ЭСИ обозначает ионизацию электрораспылением, ЭИ обозначает электронную ионизацию, ч обозначает часы, мин обозначает минуты. Другие аббревиатуры, используемые в данном описании, имеют значения, обычно известные сами по себе специалистам в области техники.
Примеры
Конечные продукты
1. (Е)-№Гидрокси-3-[1-(толуол-4-сульфонил)-1 -Н-пиррол-3 -ил] акриламид.
0,231 г (Е)-3-[1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты (соединение А1) растворяют в 8 мл дихлорметана при комнатной температуре. Затем добавляют 50 мкл Ν,Ν-диметилформамида (ДМФ) и по каплям 0,275 г хлорангидрида щавелевой кислоты, растворенной в 2 мл дихлорметана, и перемешивают в течение 1,5 ч. К раствору добавляют 0,439 г О-(триметилсилил)гидроксиламина и перемешивают в течение 15 мин. Затем добавляют 20 мл водного раствора хлористо-водородной кислоты (1молярный раствор) и экстрагируют этилацетатом. Объединенную органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, отфильтровывают и выпаривают в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью ускоренной хроматографии на силикагеле, используя градиент дихлорметана и метанола в соотношении от 98:2 до 6:4, получая 0,050 г названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
МС (ТСП): 307,0 (МН+, 100%).
ЯМР (ДМСО-Й6): 2,37 (к, 3Н); 6,12 (й, I = 15,9 Гц, 1Н); 6,54 (т, 1Н); 7,25 (т, I = 16,1 Гц, 2Н); 7,42 (й, I = 8,1 Гц, 2Н); 7,79 (т, 1Н); 7,85 (й, I = 8,2 Гц, 2Н); 8,96 (расширен., обмен., 1Н); 10,61 (расширен., обмен., 1Н).
2. №Гидрокси-3 -(1 -фенилметансульфонил-1Н-пиррол-3 -ил)акриламид.
0,189 г (Е)-3 -(1 -фенилметансульфонил-1Н-пиррол-3 -ил)-№(тетрагидропиран-2-илокси)акриламида (соединение А2) растворяют в 50 мл раствора метанол/вода (3/2). Затем добавляют 0,102 г катионообменной смолы ГК15 и перемешивают смесь в течение 91 ч при комнатной температуре. Смесь отфильтровывают, фильтрат выпаривают, а остаток кристаллизуют из метанола, получая 0,144 г названного в
- 21 012451 заголовке соединения в виде белых кристаллов.
МС (ТСП): 307,0 (МН+, 100%)
ЯМР (ДМСО-бб): 5,00 (8, 2Н); 6,11 (б, 1= 15,7 Гц, 1Н); 6,50 (т, 1Н); 6,96 (т, 1Н); 7,11 (т, 2Н); 7,32 (т, 1 = 17 Гц, 5Н); 8,90 (§, обмен., 1Н); 10,60 (8, обмен., 1Н)
3. (Е)-3-[1-(Бифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ы-гидроксиакриламид.
Метод, используемый для получения этого соединения, аналогичен методу, описанному для соединения 2. Исходные вещества: (Е)-3-(1-(бифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил)-Ы-(тетрагидропиран-2илокси)акриламид (соединение А3) (0,150 г), метанол/вода в соотношении 3:2 (50 мл), смола ΙΚ.15 (0,300 г). Реакционные условия: КТ, 34 ч.
Выход: 0,041 г в виде бледно-серых кристаллов.
МС (ЭСИ): 381,1 (ΜΗ+-ΟΗ3ΝΘ2, 100%).
ЯМР (ДМСО-66): 6,14 (ά, 1 = 15,8 Гц, 1Н); 6,58 (т, 1Н); 7,31 (ά, 1 = 15,7 Гц, 1Н); 7,43 (т, 1 = 6,9 Гц, 4Н); 7,70 (т, 1 =6,6 Гц, 3Н); 7,91 (ά, 1 = 8,0 Гц, 2Н); 8,02 (ά, 1 = 8,1 Гц, 2Н); 8,92 (8, обмен., 1Н); 10,60 (8, обмен., 1Н).
4. (Е)-3-[1 -(4-Диметиламинобензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-№гидроксиакриламид.
Метод, используемый для получения этого соединения, аналогичен методу, описанному для соединения 2.
Исходные вещества: (Е)-3-[1-(4-диметиламинобензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил |-Ν(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид (соединение А4) (0,200 г), метанол/вода в соотношении 3:2 (50 мл), смола ΙΚ.15 (0,402 г). Реакционные условия: КТ, 34 ч.
Выход: 0,098 г в виде светло-красных кристаллов.
МС (ЭСИ): 336,0 (МН+, 100%).
!ЯМР (ДМСО-66): 6,10 (т, 1 = 16,5 Гц 1Н); 6,49 (т, 1Н); 6,75 (ά, 1 = 9,2 Гц, 2Н); 7,24 (т, 2Н); 7,64 (т, 11= 8,6 Гц, 12 = 17,7 Гц, 3Н); 8,89 (расширен., обмен., 1Н), 10,59 (расширен., обмен., 1Н).
5. (Е)-№(2-Аминофенил)-3-[1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид.
0,116 г трет-бутилового эфира (2-{(Е)-3-[1-(толуол-4-сульфонил)-1-Н-пиррол-3-ил]алланоиламино} фенил)карбаминовой кислоты (соединение А5) растворяют в 20 мл дихлорметана при КТ, добавляют 2 мл трифторуксусной кислоты (ТФК) и перемешивают раствор в течение 93 ч. Растворитель выпаривают без досушивания и к остатку добавляют 25 мл воды. Водную фазу экстрагируют посредством отсасывания с этилацетатом. Вслед за этим объединенные органические фазы высушивают над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат выпаривают в вакууме. Затем остаток кристаллизуют из метанола, получая 0,050 г названного в заголовке соединения в виде белых кристаллов.
МС (ЭСИ): 382,0 (МН+, 100%).
!ЯМР (ДМСО-66): 2,38 (8, 3Н); 4,48 (8, обмен,, 2Н); 6,55 (т, 3Н); 6,71 (т, 1Н); 6,90 (т, 1Н); 7,40 (т, 1 = 8,1 Гц, 5Н); 7,70 (т, 1Н); 7,89 (ά, 1 = 8,3 Гц, 2Н); 9,20 (8, обмен., 1Н).
6. (Е)-№(2-Аминофенил)-3 -(1 -фенилметансульфонил-1Н-пиррол-3 -ил)акриламид.
Метод, используемый для получения этого соединения, аналогичен методу, описанному для соединения 5, за исключением того, что продукт очищают с помощью ускоренной хроматографии на силикагеле, используя градиент дихлорметан/метанол в соотношении от 99:1 до 95:5.
Исходные вещества: трет-бутиловый эфир {2-(Е)-3-[1-(фенилметансульфонил-1-Н-пиррол-3-ил) алланоиламино]фенил}карбаминовой кислоты (соединение А6) (0,146 г), СН2С12 (20 мл), ТФК (2 мл). Реакционные условия: КТ, 65 ч.
Выход: 0,037 г в виде белых кристаллов.
МС (ЭСИ): 382,0 (МН+).
!ЯМР (ДМСО-66): 4,90 (8, 2Н); 5,01 (8, обмен., 1Н); 6,58 (т, 1 = 5,7 Гц, 3Н); 6,74 (т, 1 = 6,7 Гц, 2Н); 6,90 (т, 1Н); 7,01 (т, 1Н); 7,11 (т, 1 = 5,6, 2Н); 7,34 (т, ф = 5,7 Гц, 12 = 6,7 Гц, 5Н); 9,25 (8, обмен., 1Н).
7. (Е)-№(2-Аминофенил)-3-[1-(бифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид.
Метод, используемый для получения этого соединения, аналогичен методу, описанному для соединения 5.
Исходные вещества: трет-бутиловый эфир (2-{(Е)-3-[1-(бифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]алланоиламино}фенил)карбаминовой кислоты (соединение А7) (0,460 ммоля), СН2С12 (50 мл), ТФК (5 мл). Реакционные условия: КТ, 18 ч.
Выход: 0,061 г в виде белых кристаллов.
МС (ЭСИ): 444,0 (МН+).
!ЯМР (ДМСО-66): 4,90 (расширен., обмен., 2Н); 6,58 (т, Д = 51,4 Гц, 12 = 7,5 Гц, 3Н); 6,71 (т, ф = 1,4 Гц, 12 = 6,6 Гц, 1Н); 6,90 (т, ф = 1,4 Гц, 12 = 6,6 Гц, 1Н); 7,40 (т, ф = 7,5 Гц, 12 = 7,7 Гц, 6Н); 7,78 (т, 1 = 7,7 Гц, 3Н); 7,95 (ά, 1 = 8,6 Гц, 2Н); 8,08 (ά, 1 = 8,8 Гц, 2Н); 9,23 (8, обмен., 1Н).
8. (Е)-№(2-Аминофенил)-3-[1-(4-диметиламинобензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид.
Метод, используемый для получения этого соединения, аналогичен методу, описанному для соединения 5, за исключением того, что продукт очищают кристаллизацией из этилацетата.
Исходные вещества: трет-бутиловый эфир (2-{(Е)-3-[1-(4-диметиламинобензолсульфонил)-1Нпиррол-3-ил]алланоиламино}фенил)карбаминовой кислоты (соединение А8) (0,141 г), СН2С12 (10 мл),
- 22 012451
ТФК (1 мл). Реакционные условия: КТ, 20 ч.
Выход: 0,109 г в виде светло-красных кристаллов.
МС (ЭСИ): 411,0 (МН+, 100%).
!ЯМР (ДМСО-б6): 3,00 (к, 6Н); 3,97 (к, обмен., 2Н); 6,79 (т, I = 15,4 Гц, 2Н); 6,79 (б, I = 9,2 Гц, 2Н); 7,04 (т, I! = 2,7 Гц, 12 = 8,7 Гц, 13= 15,5 Гц, 3Н); 7,40 (т, ф = 15,6 Гц, 12 = 8,6 Гц, 3Н) 7,70 (т, I, = 2,9 Гц, 12 = 9,2 Гц, 3Н) 9,74 (к, обмен., 1Н).
9. (Е)-№Гидрокси-3-(1-[4-(([2-(1Н-индол-2-ил)гидроксиэтил]метиламино)метил)бензолсульфонил]1Н-пиррол-3 -ил)акриламид.
мг (Е)-3-(1-[4-( [2-(1Н-индол-2-ил)гидроксиэтил] метиламино)бензолсульфонил]-1 Н-пиррол-3 ил)-№(тетрагидропиран-2-илокси)акриламида (соединение А9) растворяют в 5 мл метанола. После добавления 15 мл 0,1-нормального раствора хлористо-водородной кислоты смесь перемешивают в течение 21 ч. Затем реакционную смесь выпаривают. Остаток промывают этилацетатом и высушивают в вакууме при -50°С.
Выход: 55 мг в виде бледно-желтого твердого вещества
10. (Е)-3-[1-(4-Диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-№гидроксиакриламид.
Метод, используемый для получения этого соединения, аналогичен методу, описанному для соединения 9.
Исходное вещество: (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-№ (тетрагидропиран-2-илокси)акриламид (соединение А10).
11. (Е)-№Гидрокси-3-[1 -(4-{ [(пиридин-3-илметил)амино]метил}бензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил] акриламид.
Получают исходя из соединения А11 методом, аналогичным методу, описанному для соединения 9. Сырой продукт очищают до степени, пригодной для биологического тестирования.
МН+ = 413,0
12. (Е)-№Г идрокси-3-[1 -(4-{[(1Н-индол-3 -илметил)амино]метил}бензолсульфонил)-1Н-пиррол-3ил]акриламид.
Получают исходя из соединения А12, методом, аналогичным методу, описанному для соединения 9. Сырой продукт очищают до степени, пригодной для биологического тестирования.
МН+ = 449,0.
13. (Е)-3-{1-[4-(Бензиламинометил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3 -ил}-№гидроксиакриламид.
Получают исходя из соединения А13 методом, аналогичным методу, описанному для соединения 9. МН+ = 412,1
14. (Е)-№Гидрокси-3-{1-[4-(изобутиламинометил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид.
Получают исходя из соединения А14 методом, аналогичным методу, описанному для соединения 9. МН+ = 378,1
15. (Е)-№Г идрокси-3-[1 -(4-{[(1Н-индол-5-илметил)амино]метил}бензолсульфонил)-1Н-пиррол-3ил]акриламид.
Получают исходя из соединения А15 методом, аналогичным методу, описанному для соединения 9. МН- = 449,1.
16. (Е)-№Гидрокси-3-[1-(4-{[(пиридин-4-илметил)амино]метил}бензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил] акриламид.
Получают, исходя из соединение А16 методом, аналогичным методу, описанному для соединения 9.
МН+ = 413,1.
17. (Е)-3-[1-(4-Аминометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-№гидроксиакриламид.
Получают исходя из соединения В6 методом, аналогичным методу, описанному для соединения 9. Сырой продукт очищают промыванием метанолом. Получают твердое вещество с 69%-ным выходом.
Т. пл.: 227,0-228,6°С.
18. (Е)-№Гидрокси-3-[1-(4-пиридин-4-илбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил] акриламид/
Получают исходя из соединения А17 методом, аналогичным методу, описанному для соединения 9. Реакционную смесь частично выпаривают, а образовавшуюся суспензию фильтруют. Продукт выделяют в виде бесцветного твердого вещества.
Т. пл..: 219,3-221,4°С.
19. (Е)-№Гидрокси-3-{1-[4-(1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид.
Получают исходя из соединения А18 методом, аналогичным методу, описанному для соединения 9. Т. пл.: 203,8-211,9°С.
20. (Е)-№(2-Аминофенил)-3-[1-(4-пиридин-4-илбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид.
Получают исходя из соединения А19 методом, аналогичным методу, описанному для соединения
21.
Т. пл.: 244,2-246,5°С/
21. (Е)-№(2-Аминофенил)-3-[1-(4-пиридин-3-илбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид.
Соединение получают обработкой трет-бутилового эфира (2-{(Е)-3-[1-(4-пиридин-3-илбензосуль
- 23 012451 фонил)-1Н-пиррол-3-ил]алланоиламино}фенил)карбаминовой кислоты (соединение А20) в диоксане хлористым водородом. После окончания реакции продукт выпадает в осадок из реакционной смеси.
Т. пл.: 199,7-202,3°С.
22. (Е)-Ы-(2-Аминофенил)-3-{1-[4-(1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил)}акриламид.
Получают исходя из соединения А21 методом, аналогичным методу, описанному для соединения 21.
Т. пл.: 232,3-240,9°С.
23. (Е)-3-[1-(Бифенил-3-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ы-гидроксиакриламид.
Получают исходя из соединения А22 методом, аналогичным методу, описанному для соединения 9. Т. пл.: 114-159,4°С, образует спекшийся агломерат при 83°С.
24. (Е)-Ы-Гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид.
Получают исходя из соединения А23 методом, аналогичным методу, описанному для соединения 9. Продукт кристаллизуется из реакционной смеси.
Т. пл.: 181,3-182°С.
25. (Е)-Ы-Гидрокси-3-[1-(4-пиразол-1-илбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид.
Получают исходя из соединения А24 методом, аналогичным методу, описанному для соединения 9. Сырой продукт очищают посредством промывки дихлорметаном.
Т. пл.: 160,7-166,6°С.
26. (Е)-Ы-(2-Аминофенил)-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил] акриламид.
Получают исходя из соединения А25 методом, аналогичным методу, описанному для соединения 21. Вещество очищают, промывая сырой продукт этилацетатом.
Т. пл.: 171,3-174,7°С.
27. (Е)-Ы-Гидрокси-3-[1-(4-морфолин-4-илметилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид.
Получают исходя из соединения А26 методом, аналогичным методу, описанному для соединения 9. Названное в заголовке соединение выделяют с помощью вымораживания.
Т. пл.: 168-170°С.
28. (Е)-Ы-Гидрокси-3-{1-[4-({(2-гидроксиэтил)-[2-(1Н-индол-2-ил)этил]амино}метил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид.
Получают исходя из соединения А 27 методом, аналогичным методу, описанному для соединения 9. Реакционную смесь выпаривают и названное в заголовке соединение выделяют в виде масла.
МН+ = 509,1.
Исходя из соединения Г6 могут быть получены синтетическими методами, аналогичными методам получения соединений примеров 18-22, следующие соединения.
29. (Е)-Ы-Гидрокси-3-[1-(3-пиридин-4-илбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид.
30. (Е)-Ы-(2-Аминофенил)-3-[1-(3-пиридин-4-илбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид.
31. (Е)-Ы-(2-Аминофенил)-3-[1 -(3-пиридин-3-илбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид.
32. (Е)-Ы-Гидрокси-3-{1-[3-(1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид.
33. (Е)-Ы-(2-Аминофенил)-3-{1-[3-(1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид.
Исходные соединения
А1. (Е)-3-[1-(Толуол-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловая кислота.
1,60 г трет-бутилового эфира (Е)-3-[1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты (соединение В1) растворяют в 70 мл дихлорметана при комнатной температуре. Затем добавляют 7 мл трифторуксусной кислоты (ТФК) и перемешивают в течение 4 ч. Растворитель выпаривают без досушивания и добавляют к остатку 30 мл воды. Водную фазу экстрагируют этилацетатом. Затем органическую фазу высушивают над сульфатом натрия. Фильтрат выпаривают и высушивают в вакууме, получая 0,951 г названного в заголовке соединения в виде сероватого твердого вещества.
МС (ТСП): 290,0 (М-Н+, 100%).
ЯМР (ДМСО-66): 2,36 (8, 3Н); 6,20 (ά, 1 = 15,9 Гц, 1Н); 6,74 (т, 1 = 3,1 Гц, 1Н); 7,41 (т, 1! = 3,1 Гц, ,Е = 8,2 Гц, Ь = 16,1 Гц, 4Н); 7,78 (т, 1Н), 7,87 (ά, 1 = 8,4 Гц, 2Н); 11,80 (расширен., обмен., 1Н).
А2. (Е)-3-(1-Фенилметансульфонил-1Н-пиррол-3-ил)-Ы-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид.
0,295 г (Е)-3-(1-фенилметансульфонил-1Н-пиррол-3-ил)акриловой кислоты (соединение Б1), 0,152 г Ν-гидроксибензотриазолгидрата (НОВ1-Н2О) и 561 мкл триэтиламина растворяют в 20 мл Ν,Νдиметилформамида (ДМФ) при комнатной температуре. Вслед за этим добавляют 0,601 г гидрохлорида №(3-диметиламинопропил)-Ы'-этилкарбодиимида (ЕЭС-НС1) и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем добавляют 0,152 г О-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)гидроксиламина и перемешивают в течение 2 ч. ДМФ выпаривают в высоком вакууме. К остатку добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью ускоренной хроматографии на силикагеле с использованием градиента дихлорметан/метанол в соотношении от 99:1 до 98:2, получая 0,189 г названного в заголовке соединения в виде сероватого твердого вещества.
МС (ЭСИ): 390,9 (МН+, 100%).
- 24 012451
ЯМР (ДМСО-й6): 1,60 (т, 6Н); 3,51 (т, 1Н); 3,91 (т, 1Н); 4,89 (т, 1Н); 5,00 (8, 2Н); 6,18 (й, I = 15,3 Гц, 1Н); 6,50 (8, 1Н); 6,96 (т, I =5,2 Гц, 1Н); 7,10 (т, Ιϊ = 7,3 Гц, 12= 7,9 Гц, 2Н); 7,30 (т, ф = 5,1 Гц, 12 =
7.3 Гц, 13= 8,1 Гц, 14 = 8,1 Гц, 15 = 15,2 Гц, 5Н); 10,60 (8, обмен., 1Н); 11,08 (расширен., обмен., 1Н).
А3. (Е)-3-(1-(Бифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил)-Ы-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид.
Метод, используемый для получения этого соединения, аналогичен методу описанному для соединения А2, за исключением того, что продукт очищают кристаллизацией из воды и метанола.
Исходные вещества: (Е)-3-[1-(бифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловая кислота (соединение Б2) (0,300 г), НОВМЕО (0,130 г), триэтиламин (668 мкл), ДМФ (20 мл), ЕИС-НС1 (0,508 г), О(тетрагидро-2Н-пиранил)гидроксиламин (0,089 г). Реакционные условия: комнатная температура, 1 ч; комнатная температура, 18 ч.
Выход: 0,345 г в виде сероватого твердого вещества.
МС (ЭСИ): 452,8 (МН+); 369,0 (МН+ -С5Н9О, 100%).
ЯМР (ДМСО-Й6): 1,61 (т, 6); 3,50 (т, 1Н); 3,92 (т, 1Н); 4,87 (т, 1Н); 6,21 (й, I = 14,7 Гц, 1Н); 6,60 (8, 1Н); 7,48 (т, I = 6,9 Гц, 5Н); 7,72 (т, Ιϊ =7,0 Гц, 12 = 14,7 Гц, 3Н); 7,98 (й, I = 8,5 Гц, 2Н); 8,06 (й, I = 8,6 Гц, 2Н); 11,06 (расширен., обмен., 1Н).
А4. (Е)-3-[1-(4-Диметиламинобензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ы-(тетрагидропиран-2-илокси) акриламид.
Метод, используемый для получения этого соединения, аналогичен методу, описанному для соединения А2, за исключением того, что продукт очищают с помощью ускоренной хроматографии на силикагеле с использованием градиента дихлорметан/метанол в соотношении от 99:1 до 98:2.
Исходные вещества: (Е)-3-[1-(4-диметиламинобензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловая кислота (соединение Б3) (0,150 г), НОВ1-Н2О (0,072 г), триэтиламин (259 мкл), ДМФ (10 мл), ЕИС-НС1 (0,269 г), О-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)гидроксиламин (0,049 г). Реакционные условия: комнатная температура, 1 ч; комнатная температура, 17 ч.
Выход: 0,187 г в виде красноватого твердого вещества.
МС (ЭСИ): 419,2 (МН+); 336,0 (МН+ -С5Н9О, 100%).
Ή-ЯМР (ДМСО-Й6): 1,61 (т, 6); 3,02 (8, 6Н); 3,50 (т, 1Н); 3,92 (т, 1Н); 4,85 (т, 1Н); 6,19 (т, 1Н); 6,50 (т, 1Н); 6,75 (т, I = 9,2 Гц, 2Н); 7,31 (т, 2Н); 7,64 (т, I = 9,2 Гц, 3Н); 11,01 (расширен., обмен., 1Н).
А5. трет-Бутиловый эфир (2-{(Е)-3-[1-(толуол-4-сульфонил)-1-Н-пиррол-3-ил]алланоиламино}фенил)карбаминовой кислоты.
Метод, используемый для получения этого соединения, аналогичен методу, описанному для соединения А2 за исключением того, что продукт очищают с помощью ускоренной хроматографии на силикагеле с использованием градиента дихлорметан/метанол в соотношении от 99:1 до 98:1.
Исходные вещества: (Е)-3-[1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловая кислота (соединение А1) (0,400 г), НОВ£Н2О (0,285 г), триэтиламин (652 мкл), ДМФ (25 мл), ЕИС-НС1 (0,698 г), №ВОС-1,2фенилендиамин (0,286 г). Реакционные условия: комнатная температура, 1 ч; комнатная температура, 2 ч.
Выход: 0,609 г в виде сероватого твердого вещества.
МС (ЭСИ): 481,7 (МН+, 100%).
Ή-ЯМР (ДМСО-Й6): 1,40 (т, 9Н); 2,39 (8, 3Н); 6,61 (т, 1,7 Гц, 12 = 2,2 Гц, 13 = 5,0 Гц, 2Н); 7,09 (т, I! = 1,8 Гц, 12 = 2,3 Гц, 2Н); 7,37 (т, Ιϊ = 2,0 Гц, 12 = 5,0 Гц, 13 = 8,0 Гц, 4Н); 7,64 (т, 1Н); 7,88 (й, I =
8.4 Гц, 2Н); 8,41 (8, обмен., 1Н); 9,57 (8, обмен., 1Н).
А6. трет-Бутиловый эфир {2- (Е)-3-[1-(фенилметансульфонил-1-Н-пиррол-3-ил)алланоиламино] фенил}карбаминовой кислоты.
Метод, используемый для получения этого соединения, аналогичен методу, описанному для соединения А2 за исключением того, что продукт очищают с помощью ускоренной хроматографии на силикагеле с использованием градиента дихлорметан/метанол в соотношении от 99:1 до 95:5.
Исходные вещества: (Е)-3-(1-фенилметансульфонил-1Н-пиррол-3-ил)акриловая кислота (соединение В1) (0,180 г), НОВ£Н2О (0,090 г), триэтиламин (295 мкл), ДМФ (10 мл), ЕИС-НС1 (0,315 г), Ν-ВОС1,2-фенилендимин (0,081 г). Реакционные условия: комнатная температура, 1 ч; комнатная температура, 17 ч.
Выход: 0,218 г в виде сероватого твердого вещества.
МС (ЭСИ): 504,0 (Μ\ϊ, 100%); 481,8 (МН+).
!Н-ЯМР (ДМСО-й6): 1,42 (т, 9Н); 5,04 (8,2Н); 6,56 (т, I! = 2,2 Гц, 12 = 10,2 Гц, 2Н); 7,14 (т, I, = 2,2 Гц, 12 = 5,5 Гц, 13 = 10,1 Гц, 4Н); 7,36 (т, Й1 = 5,5 Гц, 12 = 7,2 Гц, 4Н); 7,52 (т, Й1 = 2,2 Гц, 12 = 7,2 Гц, 2Н); 8,49 (8, обмен., 1Н); 9,67 (8, обмен., 1Н).
А7. трет-Бутиловый эфир (2-{(Е)-3-[1-(бифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]алланоиламино} фенил)карбаминовой кислоты.
Метод, используемый для получения этого соединение, аналогичен методу, описанному для соединение А2 за исключением того, что продукт очищают с помощью ускоренной хроматографии на силикагеле с использованием градиента толуол/этилацетат в соотношении от 99:1 до 9:1.
Исходные вещества: (Е)-3-[1-(бифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил)]акриловая кислота (соедине
- 25 012451 ние Б2) (0,300 г), НОВ!-Н2О (0,130 г), триэтиламин (668 мкл), ДМФ (20 мл), ЕЭС-НС1 (0,508 г), №-ВОС1,2-фенилендиамин (0,176 г). Реакционные условия: комнатная температура, 1 ч; комнатная температура, 17 ч.
Выход: 0,285 в виде сероватого твердого вещества.
МС (ЭСИ): 543,8 (МН+); 487,9 (МН+ -С4Н8); 336,1 (МН+ -СПН14№2О2, 100%).
!Н-ЯМР (ДМСО-й6): 1,47 (т, 9Н); 6,50 (т, 1 = 5,4 Гц, 1Н); 6,64 (т, 1 = 7,7 Гц, 2Н); 7,10 (т, Д = 5,4 Гц, 12 = 7,7 Гц, 3Н); 7,51 (т, Ιι=Ι2=Ι3= 3,6 Гц, 5Н); 7,73 (т, 2Н); 7,81 (т, 1Н); 7,96 (й, 1 = 8,6 Гц, 2Н); 8,08 (й, 1 = 8,6 Гц, 2Н); 8,41 (к, обмен., 1Н); 8,59 (к, обмен., 1Н).
А8. трет-Бутиловый эфир (2-{(Е)-3-[1-(4-диметиламинобензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]алланоиламино } фенил)карбаминовой кислоты.
Метод, используемый для получения этого соединения, аналогичен методу, описанному для соединения А2, за исключением того, что продукт очищают кристаллизацией из этилацетата.
Исходные вещества: (Е)-3-[1-(4-диметиламинобензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил)]акриловая кислота (соединение Б3) (0,150 г), НОВ!-Н2О (0,072 г), триэтиламин (259 мкл), ДМФ (10 мл), ЕЭС-НС1 (0,269 г), №-ВОС-1,2-фенилендиамин (0,049 г). Реакционные условия: комнатная температура, 1 ч; комнатная температура, 21 ч.
Выход: 0,142 г красноватого твердого вещества.
МС (ЭСИ): 510,9 (МН+, 100%).
ЯМР (ДМСО-й6): 1,42 (т, 9Н); 3,00 (к, 6Н); 6,51 (т, 2Н) 6,79 (й, 1 = 9,2 Гц, 2Н); 7,09 (т, 1 = 5,5 Гц, 2Н); 7,36 (т, 2Н); 7,50 (т, 1 = 5,5 Гц, 2Н); 7,70 (т, 1 = 9,2 Гц, 2Н); 8,41 (к, обмен., 1Н); 9,55 (к, обмен., 1Н).
А9. (Е)-3-(1-[4-([2-(1Н-Индол-2-ил)этил]метиламино)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3 -ил)-№-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид.
825 мг (Е)-3-(1-[4-([2-(1Н-индол-2-ил)этил]метиламино)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил)акриловой кислоты (соединение Б4), 165 мг НОВ!-Н2О и 1,24 мл триэтиламина растворяют в 70 мл ДМФ при комнатной температуре. Вслед за этим добавляют 726 мг ЕЭС-НСЧ и перемешивают в течение 1 ч. Затем добавляют 140 мг О-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)гидроксиламина и перемешивают в течение 18 ч. ДМФ выпаривают в высоком вакууме. К остатку прибавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью ускоренной хроматографии на силикагеле с использованием градиента дихлорметан/метанол в соотношении от 98:2 до 9:1.
Выход: 289 мг красноватого твердого вещества.
А10. (Е)-3-[1-(4-Диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-№-(тетрагидропиран-2илокси)акриламид.
Метод, используемый для получения названного в заголовке соединения, аналогичен методу, описанному для получения соединения А9.
Исходные вещества: (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пирролил]акриловая кислота (соединение Б5) (1,78 г), НОВ!-Н2О (366 мг), триэтиламин (2,1 мл), ДМФ (80 мл), ЕЭС-НС1 (1,54 г), О-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)гидроксиламин (306 мг). Реакционные условия: комнатная температура, 1 ч; комнатная температура, 48 ч.
Выход: 835 мг желтоватого твердого вещества.
А11. (Е)-3-[1-(4-{[(Пиридин-3-илметил)амино]метил}бензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-№-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид.
Смесь соединения Б6, триацетоксиборгидрида натрия, метанола и 3-пиридинкарбоксальдегида перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выпаривают и распределяют между дихлорметаном и водой. Сырой продукт очищают с помощью ускоренной хроматографии на силикагеле, получая почти бесцветное масло.
Исходя из соединения Б6 и соответствующего альдегида могут быть получены соединения А12-А16 аналогично получению соединения А11.
А12. (Е)-3-[1-(4-{[(1Н-Индол-3-илметил)амино]метил}бензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-№-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид.
А13. (Е)-3-{ 1-[4-(Бензиламинометил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3 -ил}-№-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид.
А14. (Е)-3-{1-[4-(Изобутиламинометил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-№-(тетрагидропиран-2илокси)акриламид.
А15. (Е)-3-[1-(4-{[(1Н-Индол-5-илметил)амино]метил}бензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-№-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид.
А16. (Е)-3-[1-(4-{[(Пиридин-4-илметил)амино]метил}бензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-№-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид.
А17. (Е)-3-[1-(4-Пиридин-4-илфенилсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-№-(тетрагидропиран-2-илокси) акриламид.
- 26 012451
Исходя из соединение Б7, названное в заголовке соединение может быть получено аналогично получению соединения А2.
А18. (Е)-3-{1-[4-(1Н-Пиразол-4-ил)фенилсульфонил]-1Н-пиррол-3 -ил }-Ы-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид.
Исходя из соединения Б8, названное в заголовке соединение может быть получено аналогично получению соединения А2.
А19. трет-Бутиловый эфир [2-((Е)-3-{1-[4-пиридин-4-ил-бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}алланоиламино)фенил]карбаминовой кислоты.
Исходя из соединение Б7, названное в заголовке соединение может быть получено аналогично получению соединения А5.
А20. трет-Бутиловый эфир [2-((Е)-3-{1-[4-пиридин-3-ил-бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}алланоиламино)фенил]карбаминовой кислоты.
Исходя из соединение Б9, названное в заголовке соединение может быть получено аналогично получению соединения А5.
А21. трет-Бутиловый эфир [2-((Е)-3-{1-[4-(1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил} алланоиламино)фенил]карбаминовой кислоты.
Исходя из соединение Б8, названное в заголовке соединение может быть получено аналогично получению соединения А5.
А22. (Е)-3-(1-(Бифенил-3 -сульфонил)-1 Н-пиррол-3-ил)-Ы-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид.
Исходя из соединение Б10, названное в заголовке соединение может быть получено аналогично получению соединения А2.
А23. (Е)-3 -(1 -(5-Пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил)-Ы-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид.
Исходя из соединение Б11, названное в заголовке соединение может быть получено аналогично получению соединения А2.
А24. (Е)-3-(1 -(4-Пиразол-1 -илбензолсульфонил)-1 Н-пиррол-3-ил)-Ы-(тетрагидропиран-2-илокси) акриламид
Исходя из соединения Б12, названное в заголовке соединение может быть получено аналогично получению соединения А2.
А25. трет-Бутиловый эфир (2-{(Е)-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-ил-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил] алланоиламино } фенил)карбаминовой кислоты.
Исходя из соединение Б11, названное в заголовке соединение может быть получено аналогично получению соединения А5.
А26. (Е)-3-{1-[4-(Морфолин-4-илметил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-Ы-(тетрагидропиран-2илокси)акриламид.
Исходя из соединения Б13, названное в заголовке соединение может быть получено аналогично получению соединения А2.
А27. (Е)-3 -{1 -[4-({ [2-Гидроксиэтил]-[2-(1Н-индол-3 -ил)этил]амино }метил)бензолсульфонил]-1Нпиррол-3-ил}-Ы-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид.
(Е)-3-{1-[4-({ [2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)этил]-[2-(1Н-индол-3 -ил)этил] амино }метил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-Ы-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид (соединение Б14) (120 мг, 0,169 ммоля) растворяют в ТГФ (20 мл). Затем добавляют тетрабутиламмонийфторид (203 мкл, 1молярный раствор в ТГФ) и триэтиламин (47 мкл, 0,338 ммоля) и смесь перемешивают в течение 17 ч. После добавления воды (50 мл) и экстракции этилацетатом органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Сырой продукт очищают с помощью ускоренной хроматографии на силикагеле, используя элюент дихлорметан-метанол.
Б1. (Е)-3-(1-Фенилметансульфонил-1Н-пиррол-3-ил)акриловая кислота.
Метод, используемый для получения этого соединения, аналогичен методу, описанному для получения соединения А1 за исключением того, что продукт выделяют кристаллизацией из смеси ацетона (29,7 г), воды (10,8 г) и НС1 (С(НС1)=1 моль/л, 5,3 г).
Исходные вещества: трет-бутиловый эфир (Е)-3-(1-фенилметансульфонил-1Н-пиррол-3-ил)акриловой кислоты (соединение В2) (1,45 г), СН2С12 (80 мл), ТФК (8 мл). Реакционные условия: комнатная температура, 2 ч.
Выход: 0,660 г в виде сероватых кристаллов.
МС (ТСП): 289,9(М-Н+, 100%).
Ή-ЯМР (ДМСО-66): 5,00 (8, 2Н); 6,21 (б, I = 15,9 Гц, 1Н); 6,72 (т, I! =1,9 Гц, 12= 3,4 Гц, 1Н); 7,01 (т, I = 5,3, 1Н); 7,10 (т, 1= 1,6 Гц, 2Н); 7,31 (т, 7,41, т, I! = 1,6 Гц, 12 = 1,9 Гц, 13= 3,4 Гц, 14 = 5,3 Гц, 15 = 16,1 Гц, 4Н).
Б2. (Е)-3-[1-(Бифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловая кислота.
Метод, используемый для получения этого соединения, аналогичен методу, описанному для получения соединения А1.
Исходные вещества: трет-бутиловый эфир (Е)-3-[1-(бифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил)акри
- 27 012451 ловой кислоты (соединение В3) (1,05 г), СН2С12 (100 мл), ТФК (10 мл). Реакционные условия: комнатная температура, 21 ч.
Выход: 0,710 г в виде светло-желтого твердого вещества.
МС (ЭСИ): 728,7 (2МЫа+, 100%); 354,1 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): 6,29 (б, 1= 16,0 Гц, 1Н); 6,81 (т, Д= 1,2 Гц, 12 = 1,8 Гц, 13 = 3,0 Гц, 1Н); 7,49 (т, 11 = 3 Гц, 12 = 7,7 Гц, 10 = 16,0 Гц, 5Н); 7,75 (т, I! =1,3 Гц, 12= 1,8 Гц, 13 = 7,7 Гц, 2Н); 7,85 (в, 1Н); 7,95 (б, I = 8,6 Гц, 2Н); 8,09 (б, I = 8,6 Гц, 2Н); 12,17 (расширен., обмен., 1Н).
Б3. (Е)-3-[1-(4-Диметиламинобензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловая кислота.
Метод, используемый для получения этого соединения, аналогичен методу, описанному для получения соединения А1.
Исходные вещества: трет-бутиловый эфир (Е)-3-[1-(4-диметиламинобензолсульфонил)-1Н-пиррол3-ил)акриловой кислоты (соединение В4) (0,801 г), СН2С12 (100 мл), ТФК (10 мл). Реакционные условия: комнатная температура, 16 ч.
Выход: 0,550 г в виде красноватого твердого вещества.
МС (ЭСИ): 662,7 (2МЫа+, 100%); 321,0 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): 2,98 (в, 6Н); 6,16 (б, I = 15,8 Гц, 1Н); 6,68 (т, I = 3,2 Гц, 1Н); 6,75 (т, I = 9,2 Гц, 2Н); 7,29 (т, I = 2,9 Гц, 1Н); 7,43 (б, I = 15,9 Гц, 1Н); 7,70 (т, I = 9,1 Гц, 3Н); 12,11 (расширен., обмен., 1Н).
Б4. (Е)-3-(1-[4-([2-(1Н-Индол-2-ил)этил]метиламино)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил)акриловая кислота.
трет-Бутиловый эфир (Е)-3-(1-[4-([2-(1Н-индол-2-ил)этил]метиламино)бензолсульфонил]-1Нпиррол-3-ил)акриловой кислоты (1,01 г) (соединение В5) растворяют в 100 мл дихлорметана и перемешивают в течение 5 мин, потом добавляют 10 мл ТФК и смесь перемешивают в течение 19 ч. Раствор выпаривают в вакууме, затем добавляют к остатку толуол (небольшое количество для очистки ТФК соли) и выпаривают в вакууме.
Выход: 1,32 г в виде светло-коричневого твердого вещества.
Б5. (Е)-3-[1-(4-Диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-ил]акриловая кислота.
Метод, используемый для получения этого соединения, аналогичен методу, описанному для получения соединения Б4.
Исходные вещества: трет-бутиловый эфир (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Нпиррол-ил] акриловой кислоты (соединение В6) (2,13 г), ТФК (10 мл); 24 ч.
Выход: 3,21 г (соль с 3 ТФК) в виде светло-коричневого твердого вещества.
Б6. (Е)-3-[1-(4-Аминометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-М-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид.
К смеси 1 г соединения В7 и 50 мл этанола добавляют 0,57 мл гидразингидрата (80%-ного). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2,5 ч. После этого смесь охлаждают до комнатной температуры и образовавшуюся суспензию белого цвета отфильтровывают. Продукт очищают с помощью ускоренной хроматографии на силикагеле.
Б7. (Е)-3-[1-(4-Пиридин-4-илфенилсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловая кислота.
Исходя из соединения В8, названное в заголовке соединение может быть получено аналогично получению соединения А1.
Б8. (Е)-3-{1-[4-(1Н-Пиразол-4-ил)фенилсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриловая кислота.
Исходя из соединения В9, названное в заголовке соединение может быть получено аналогично получению соединения А1.
Б9. (Е)-3-[1-(4-Пиридин-3-илфенилсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловая кислота.
Исходя из соединения В10, названное в заголовке соединение может быть получено аналогично получению соединения А1.
Б10. (Е)-3-(1 -(Бифенил-3-сульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил)акриловая кислота.
Исходя из соединения В11, названное в заголовке соединение может быть получено аналогично получению соединения А1.
Б11. (Е)-3-(1-(5-Пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил)акриловая кислота.
Исходя из соединения В12, названное в заголовке соединение может быть получено аналогично получению соединения А1.
Б12. (Е)-3-(1-(4-Пиразол-1-илбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил)акриловая кислота.
Исходя из соединения В13, названное в заголовке соединение может быть получено аналогично получению соединения А1.
Б13. (Е)-3-{ 1-[4-(Морфолин-4-илметил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3 -ил}акриловая кислота.
Исходя из соединения В14, названное в заголовке соединение может быть получено аналогично получению соединения А1.
Б14. (Е)-3-{1-[4-({[2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)этил]-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]амино}метил) бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3 -ил }-Ы-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид.
(Е)-3-{1-[4-({[2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)этил]-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]амино}метил)бен
- 28 012451 золсульфонил]-1Н-пиррол-З-ил}акриловую кислоту (соединение В15) (1,15 г, 1,16 ммоля), НОВ1-Н2О (171 мг, 1,16 ммоля) и триэтиламин (2 мл) растворяют в ДМФ (100 мл) при комнатной температуре. После добавления ЕИС-НС1 (786 мг, З,48 ммолей) смесь перемешивают в течение 1,5 ч. Затем добавляют О(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)гидроксиламин (1З6 мг, 1,16 ммоля) и перемешивают в течение 17 ч. После выпаривания и добавления 200 мл воды смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, затем фильтруют и выпаривают. Сырой продукт очищают с помощью ускоренной хроматографии на силикагеле, используя элюент дихлорметан-метанол.
В1. трет-Бутиловый эфир (Е)-З-[1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиррол-З-ил]акриловой кислоты.
Гидрид натрия (0,2З0 г, 60%-ный) суспендируют в 6 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота при -З0°С, затем добавляют к суспензии 1,01 г трет-бутилового эфира (Е)-З-(1Н-пиррол-З-ил)акриловой кислоты (соединение Г1), медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение З0 мин. Вслед за этим снова охлаждают до -З0°С, добавляют 1,19 г п-толуолсульфонилхлорида и перемешивают в течение 2,5 ч. Суспензию медленно нагревают до комнатной температуры и добавляют 40 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия. Смесь экстрагируют этилацетатом, объединенные органические фазы высушивают над сульфатом натрия (№28О4), отфильтровывают и выпаривают в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью ускоренной хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан/этилацетатом в соотношении от 9:1 до 1:1, получая 1,60 г названного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
МС (ЭСИ): З47,6 (МН+); 291,9 (МН+ -С4Н9, 100%).
’Н-ЯМР (ДМСО-Д6): 1,4З (8, 9Н); 2,З7 (з, ЗН); 6,21 (Д, 1= 15,9 Гц, 1Н); 6,74 (т, I = З,1 Гц, 1Н); 7,40 (т, I! = 15,9 Гц, 12= 12,7 Гц, 13 = З,2 Гц, 4Н); 7,82 (т, I = 12,6 Гц, ЗН).
В2. трет-Бутиловый эфир (Е)-З-(1-фенилметансульфонил-1Н-пиррол-З-ил)акриловой кислоты.
Метод, используемый для получения этого соединения, аналогичен методу, описанному для соединения В1 за исключением того, что продукт очищают с помощью ускоренной хроматографии на силикагеле, используя градиент гексан/этилацетат в соотношении от 8:1 до 5:1.
Исходные вещества: гидрид натрия 60%-ный (0,240 г), трет-бутиловый эфир (Е)-З-(1Н-пиррол-Зил)акриловой кислоты (соединение Г1 ) (1,01 г), α-толуолсульфонилхлорид (1,19 г). Реакционные условия: -З0°С, З0 мин; З0°С, 2,5 ч.
Выход: 1,45 г в виде светло-желтого твердого вещества.
МС (ТСП): З46,З (М-Н+, 100%).
1Н-ЯМР (ДМСО-Д6): 1,47 (з, 9Н); 5,00 (з, 2Н); 6,21 (Д, 1= 15,8 Гц, 1Н); 6,72 (т, I! =1,8 Гц, 12 = З,З Гц, 1Н); 6,98 (т, I = 5,З, 1Н); 7,09 (т, I! = 2,1 Гц, 12 = 7,8 Гц, 2Н); 7,З1 (т, I! = 1,9 Гц, 12= З,5 Гц, 1З = 5,4 Гц, 14 = 7,7 Гц, 15 = 15,7 Гц, 5Н).
ВЗ. трет-Бутиловый эфир (Е)-З-[1-(бифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-З-ил]акриловой кислоты.
Метод, используемый для получения этого соединения, аналогичен методу, описанному для соединения В1, за исключением того, что продукт очищают с помощью ускоренной хроматографии на силикагеле с использованием градиента петролейный эфир/диэтиловый эфир в соотношении от 7:1 до 1:1.
Исходные вещества: гидрид натрия 60%-ный (0,207 г), трет-бутиловый эфир (Е)-З-(1Н-пиррол-Зил)акриловой кислоты (соединение Г1) (0,5З1 г), 4-бифенилсульфонилхлорид (0,8З4 г). Реакционные условия: -З0°С, 10 мин; З0°С, З0 мин.
Выход: 1,05 г в виде светло-желтого твердого вещества.
МС (ЭСИ): З54,0 (МН+ -С4Н9, 100%).
’Н-ЯМР (ДМСО-Д6): 1,45 (з, 9Н); 6,26 (Д, I = 15,9 Гц, 1Н); 6,80 (т, I = 1,7 Гц, 1Н); 7,47 (т, I = 15,7 Гц, 5Н); 7,72 (т, I = 1,8 Гц, 2Н); 7,87 (т, 1Н), 7,92 (Д, I = 8,7 Гц, 2Н); 8,09 (Д, I = 8,6 Гц, 2Н).
В4. трет-Бутиловый эфир (Е)-З-[1-(4-диметиламинобензолсульфонил)-1Н-пиррол-З-ил]акриловой кислоты.
Метод, используемый для получения этого соединения, аналогичен методу, описанному для соединения В1, за исключением того, что продукт очищают с помощью ускоренной хроматографии на силикагеле с использованием градиента петролейный эфир/диэтиловый эфир в соотношении от 7:1 до 1:1.
Исходные вещества: гидрид натрия 60%-ный (0,0З1 г), трет-бутиловый эфир (Е)-З-(1Н-пиррол-Зил)акриловой кислоты (соединение Г1) (0,100 г), 4-диметиламинобензолсульфонилхлорид (0,145 г). Реакционные условия: З0°С, 45 мин; -З0°С, 2,5 ч.
Выход: 0,160 г в виде красноватого твердого вещества.
МС (ЭСИ): З76,8 (МН+); З21,0 (МН+ -С4Н9, 100%).
’Н-ЯМР (ДМСО-Д6): 1,42 (з, 9Н); З,00 (з, 6Н); 6,19 (Д, I = 15,8 Гц, 1Н); 6,72 (т, I = 9,2 Гц, ЗН); 7,25 (т, 1Н); 7,З7 (Д, I = 15,8 Гц, 1Н); 7,69 (т, I = 9,1 Гц, ЗН).
В5. трет-Бутиловый эфир (Е)-З-(1-[4-([2-(1Н-индол-2-ил)этил]метиламино)бензолсульфонил]-1Нпиррол-З-ил)акриловой кислоты.
1,50 г трет-Бутилового эфира (Е)-З-[1-(4-бромметилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-З-ил]акриловой кислоты (соединение Г2) растворяют в 70 мл этанола при комнатной температуре. Затем добавляют 0,486 мл триэтиламина и 696 мг ω-метилтриптамина и перемешивают в течение 21 ч. Раствор выпарива
- 29 012451 ют в вакууме, а сырой продукт очищают с помощью ускоренной хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан/этилацетат в соотношении от 5:1 до 2:1.
Выход: 1,08 г в виде светло-желтого твердого вещества.
В6. трет-Бутиловый эфир (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пирролил]акриловой кислоты.
Метод, используемый для получения этого соединения, аналогичен методу, описанному для соединения В5, за исключением того, что продукт кристаллизуют из этанола.
Исходные вещества: трет-бутиловый эфир (Е)-3-[1-(4-бромметилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3ил]акриловой кислоты (соединение Г2) (3,94 г), этанол (150 мл), диметиламин (1,89 г).
Выход: 2,19 г в виде светло-желтого твердого вещества.
В7. (Е)-3-{1-[4-(1,3-Диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил} акриловая кислота.
Исходя из соединения Г3 используют для получения этого соединения метод, аналогичный методу, описанному для соединения Б4. Названное в заголовке соединение очищают промыванием толуолом.
Исходя из трет-бутилового эфира (Е)-3-[1-(4-бромбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты (соединение Г4) и соответствующего производного бороновой кислоты, следующие соединения В8 и В9 могут быть получены аналогично методу получения соединения В10.
В8. трет-Бутиловый эфир (Е)-3-[1-(4-пиридин-4-илфенилсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты.
В9. трет-Бутиловый эфир (Е)-3-{1-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенилсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриловой кислоты.
В10. трет-Бутиловый эфир (Е)-3-[1-(4-пиридин-3-илфенилсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты.
0,18 г трет-бутилового эфира (Е)-3-[1-(4-бромбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты (соединение Г4) и 62 мг 3-пиридилбороновой кислоты растворяют в 10 мл ΌΜΕ. Добавляют каталитическое количество бис-(трифенилфосфинпалладий(П)хлорида и 0,6 мл водного раствора карбоната натрия и смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Названное в заголовке соединение выделяют хроматографически.
В11. трет-Бутиловый эфир (Е)-3-[1-(бифенил-3-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты.
Исходя из трет-бутилового эфира (Е)-3-(1Н-пиррол-3-ил)акриловой кислоты (соединение Г1) и известного из уровня техники 3-бифенилсульфонилхлорида, названное в заголовке соединение может быть получено аналогично или подобно методу, описанному для получения соединения В1.
В12. трет-Бутиловый эфир (Е)-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты.
Исходя из трет-бутилового эфира (Е)-3-(1Н-пиррол-3-ил)акриловой кислоты (соединение Г1) и известного из уровня техники 5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонилхлорида, названное в заголовке соединение может быть получено аналогично или подобно методу, описанному для получения соединения В1.
В13. трет-Бутиловый эфир (Е)-3-[1-(4-пиразол-1-илбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты.
Исходя из трет-бутилового эфира (Е)-3-(1Н-пиррол-3-ил)акриловой кислоты (соединение Г1) и известного из уровня техники 4-пиразол-1-илбензолсульфонилхлорида, названное в заголовке соединение может быть получено аналогично или подобно методу, описанному для получения соединения В1.
В14. трет-Бутиловый эфир (Е)-3-{1-[4-(морфолин-4-илметил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил} акриловой кислоты.
Исходя из соединение Г2 и морфолина, названное в заголовке соединение может быть получено аналогично методу, описанному для получения соединения В5.
В15. (Е)-3-{1-[4-({ [2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)этил]-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]амино}метил) бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриловая кислота.
трет-Бутиловый эфир (Ε)-3-{3-[4-({ [2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-[2-(1Н-индол-3-ил) этил]амино}метил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3 -ил}акриловой кислоты (соединение Г5) растворяют в дихлорметане (50 мл). Затем добавляют ТФК и смесь перемешивают в течение 26 ч. После выпаривания остаток промывают толуолом.
Г1. трет-Бутиловый эфир (Е)-3-(1Н-пиррол-3-ил)акриловой кислоты.
5,29 г гидрида натрия (60%-ный раствор) суспендируют в 100 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота при -30°С. К суспензии добавляют 27,81 г трет-бутилдифосфонацетата, медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 мин. Затем смесь снова охлаждают до -30°С, добавляют 5,24 г 1Н-пиррол-3-карбальдегида (соединение Д1) и перемешивают при -30°С в течение 30 мин. Суспензию медленно нагревают до комнатной температуры и добавляют 200 мл водного раствора аммиака, затем экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивают над №28О4, фильтруют и выпаривают в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью ускоренной хроматографии на силикагеле с использованием градиента н-гексан/этилацетат в соотношении от 2:1 до 1:1, получая 9,68 г названного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
- 30 012451
МС (ЭИ): 193,1 (М+); 137,1 (М+ -С4Н8, 100%).
!Н-ЯМР (ДМСО-й6): 1,45 (к, 9Н); 5,96 (й, 1= 15,7 Гц, 1Н); 6,40 (т, 1Н); 6,78 (т, 1Н); 7,19 (т, 1Н); 7,47 (й, 1= 15,7 Гц, 1Н); 11,11 (расширенный, обмен., 1Н).
Г2. трет-Бутиловый эфир (Е)-3-[1-(4-бромметилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты.
4,25 г гидрида натрия (60%-ный раствор) суспендируют в 300 мл ТГФ в атмосфере азота при -30°С. Добавляют к суспензии 9,78 г трет-бутилового эфира (Е)-3-(1Н-пиррол-3-ил)акриловой кислоты (соединение Г1) и медленно нагревают до комнатной температуры в течение 55 мин. Затем снова охлаждают до -30°С и добавляют 13,98 г 4-(бромметил)бензолсульфонилхлорида и перемешивают в течение 45 мин, нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. После охлаждения до 0-5°С добавляют воду. Затем смесь экстрагируют этилацетатом и органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, а затем выпаривают в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью ускоренной хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан/этилацетат в соотношении от 9:1 до 7:1.
Выход: 17,21 г в виде светло-желтого твердого вещества.
Г3. трет-Бутиловый эфир (Е)-3-{1-[4-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3 -ил}акриловой кислоты.
г трет-бутилового эфира (Е)-3-[1-(4-бромметилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты (соединение Г2) растворяют в ацетоне, добавляют 6,5 г фталимида калия и смесь перемешивают в течение 17,5 ч. Суспензию фильтруют и продукт очищают кристаллизацией.
Г4. трет-Бутиловый эфир (Е)-3-[1-(4-бромбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты.
Исходя из соединение Г1 и 4-бромбензолсульфонилхлорида, названное в заголовке соединение может быть получено аналогично методу, описанному для получения соединения Г2.
Г5. трет-Бутиловый эфир (Е)-3-{1-[4-({[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-[2-(1Н-индол-3ил)этил]амино }метил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3 -ил}акриловой кислоты.
[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]амин (соединение Д2) (830 мг, 2,60 ммолей) растворяют в этаноле (200 мл). Добавляют трет-бутиловый эфир (Е)-3-[1-(4-бромметилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты (соединение Г4) (1,01 г, 2,37 ммолей), смесь перемешивают в течение 43 ч и выпаривают. Остаток очищают с помощью ускоренной хроматографии на силикагеле с использованием смеси петролейный эфир/диэтиловый эфир в качестве элюента.
Г6. трет-Бутиловый эфир (Е)-3-[1-(3-бромбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты.
Исходя из соединения Г1 и 3-бромбензолсульфонилхлорида, названное в заголовке соединение может быть получено методом, аналогичным описанному для получения соединения Г4.
Д1. 1Н-Пиррол-3-карбальдегид.
4,70 г диметил(1Н-пиррол-3-илметилен)аммонийхлорида (соединение Е1) растворяют в 500 мл 5,0%-ного водного раствора гидроксида натрия и перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь экстрагируют СН2С12. Объединенные органические фазы высушивают над №а28О4, фильтруют и выпаривают в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью ускоренной хроматографии на силикагеле, используя петролейный эфир/диэтиловый эфир в соотношении 1:1 в качестве элюента, получая 3,01 г названного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
МС (ЭИ): 95,1 (М+, 100%).
!Н-ЯМР (ДМСО-й6): 6,42 (йй, 11 = 1,5 Гц, 12 = 6,5 Гц, 1Н); 6,90 (т, 1Н), 7,69 (йй, 11 = 1,5 Гц, 12= 6,4 Гц, 1Н); 9,68 (к, 1Н); 11,59 (расширен., обмен., 1Н).
Д2. [2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)этил]-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]амин.
Триптамин (3,34 г, 20,85 ммолей) и трет-бутилдиметилсилилоксиацетальдегид (2,44 г, 13,99 ммолей) растворяют в дихлорметане (200 мл) в течение 10 мин. Смесь охлаждают до 0°С и добавляют триацетоксиборгидрид натрия (5,38 г, 25,38 ммолей). Смесь медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 18 ч. Затем добавляют воду и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Сырой продукт очищают с помощью ускоренной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь дихлорметан/метанол.
Е1. Диметил-(1Н-пиррол-3-илметилен)аммонийхлорид.
10,60 г (хлорметилен)диметиламмонийхлорида и 6,25 г №-(триизопропилсилил)пиррола суспендируют в 200 мл СН2С12 в атмосфере азота при температуре 0-5°С. Суспензию нагревают до 60°С и перемешивают в течение 30 мин, затем охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и промывают этиловым эфиром, получая 5,67 г названного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества.
МС (ЭСИ): 123,3 (МН+, 100%).
!Н-ЯМР (ДМСО-й6): 3,55 (к, 3Н); 3,63 (к, 3Н); 6,82 (т, Д = 1,4 Гц, 12 = 1,5 Гц , 13 = 14= 4,8 Гц, 1Н); 7,22 (йй, 11 = 4,7 Гц, 12 = 4,9, 1Н), 8,00 (йй, 11 = 1,6 Гц, 12 = 1,7 Гц, 1Н) ; 8,78 (к, 1Н); 12,94 (расширен., обмен., 1Н).
Коммерческое применение
Производные Ν-сульфонилпиррола формулы I или соли этих соединений обладают ценными фармакологическими свойствами, проявляющимися в ингибировании активности гистондеацетилазы.
- 31 012451
Гистондеацетилаза (НОАС) представляет собой фермент с активностью по отношению к εацетильной группе лизиновых остатков внутри белка субстрата. НОАС субстратами являются гистон Н2А, Н2В, Н3 или Н4 белки и изоформы, но существуют белки субстратов, отличные от гистонов, подобные, без ограничения, хитшоковому белку 90 (Нвр90), тубулину или суппрессорному белку опухоли р53. В частности, гистондеацетилаза катализирует гидролиз ε-ацетильной группы лизиновых остатков внутри этих белков субстрата, формируя свободные аминогруппы лизина.
Ингибирование гистондеацетилазы соединениями по настоящему изобретению подразумевает ингибирование активности и функциональности одного или более НОАС изоферментов, в частности, изоферментов, выбранных из известных до сих пор гистондеацетилаз, а именно, НОАС 1, 2, 3 и 8 (класс I) и НОАС 4, 5, 6, 7, 10 (класс II), НОАС 11, а также НАЭ+ зависимый класс III (81г2 гомологи). В некотором предпочтительном варианте такое ингибирование составляет по крайней мере около 50%, более предпочтительно по крайней мере 75% и еще более предпочтительно около 90%. Предпочтительно это ингибирование является специфичным по отношению к определенному классу гистондеацетилаз (например, ферменты НОАС класс I), к отбору изоферментов наивысшей патофизиологической релевантности (например, НОАС 1, 2, 3 ферменты) или к единственному изоферменту (например, НОАС 1 фермент). Термин «ингибитор гистондеацетилазы» используется для идентификации соединения, способного взаимодействовать с гистондеацетилазой и ингибировать ее активность, в частности, ее ферментную активность. В этом контексте «головная группа» определяет остатки внутри ингибитора гистондеацетилазы, ответственные за взаимодействие с активным участком фермента, например ион Ζιγ'.
Ингибирование гистондеацетилаз определяется посредством биохимических исследований в различных форматах и источниках ферментативной активности. При этом исследуется НОАС активность ядерных, либо клеточных экстрактов, или разнородная экспрессия определенных НОАС изоферментов в Е.со11, клетках насекомых или млекопитающих. Так как НОАС активны в мультибелковых комплексах и образуют гомо- и гетеродимеры, ядерные экстракты получают из раковых клеток человека, например, предпочитают клетки человеческой цервикальной карциномы линии НеЬа. Эти ядерные экстракты содержат ферменты класса I и класса II, но обогащены ферментами класса 1. Для экспрессии рекомбинантных НОАС изоферментов предпочтительны системы экспрессии млекопитающих, подобные НЕК293 клеткам. НОАС изоферменты экспрессируют в виде гибридного белка с афинной меткой, подобной РЬАС эпитопу. Посредством афинной хроматографии меченый белок очищается один, или в комплексе с эндогенными белками (например, другими НОАС изоферментами и соактиваторами/платформенными белками).
Биохимические анализы подробно описаны и хорошо известны специалистам в данной области техники. В качестве субстратов используются гистоновые белки, пептиды, полученные из гистоновых белков, или другие НОАС субстраты, а также миметики ацетилированного лизина. Одним предпочтительным смешанным НОАС субстратом является трипептид Ас-№Н-ССК(Ас), связанный с флюорофором 7-аминометилкумарином (АМС).
Изобретение относится далее к применению соединений по изобретению для ингибирования активности гистондеацетилазы в клетках и тканях, вызывающего гиперацетилирование белков субстрата и, в качестве функционального следствия, например, индукцию или репрессию генной экспрессии, индукцию распада белка, прекращение клеточного цикла, индукцию дифференцировки и/или индукцию апоптоза.
Клеточная активность ингибитора гистондеацетилазы подразумевает любое, связанное с ингибированием гистондеацетилазы, воздействие на клетку, в частности, гиперацетилирование белка, репрессию и активацию транскрипции, индуцирование апоптоза, дифференцировки и/или цитотоксичности.
Термин «индукция апоптоза» и аналогичные термины используются для идентификации соединения, которое приводит в исполнение запрограммированную клеточную смерть в клетках, контактирующих с этим соединением. Апоптоз определяется комплексом биохимических процессов таких, как активация цистеин специфичных протеиназ (каспазы) и фрагментацию хроматина. Индукция апоптоза в клетках, контактирующих с соединением, необязательно может сочетаться с ингибированием клеточной пролиферации или клеточной дифференцировки. Предпочтительно, ингибирование пролиферации, индукция дифференцировки и/или индукция апоптоза являются специфичными в отношении клеток с отклоняющемся от нормы ростом.
«Цитотоксичность» в общем означает остановку пролиферации и/или индукцию апоптической клеточной смерти 1п νίΙΐΌ в клетках млекопитающих, в частности, раковых клетках человека.
«Индукция дифференцировки» подразумевает процесс клеточного репрограммирования, ведущий к обратимому или необратимому прекращению клеточного цикла в СО и реэкспрессии субпопуляции генов, типичных для определенного специализированного нормального типа клеток или тканей (например, реэкспрессия белков молочного жира и жира в клетках карциномы молочной железы).
Количественные анализы клеточной пролиферации, апоптоза или дифференцировки хорошо известны специалистам из уровня техники. Например, метаболическая активность, связанная с клеточной пролиферацией, количественно определяется с помощью А1атаг В1ие/Яевахипп анализа (О' Впап е! а1. Еиг .) ВюсРет 267, 5421-5426, 2000), а индукция апоптоза количественно определяется измерением фраг
- 32 012451 ментации хроматина с помощью детектора клеточной смерти ЕЫ8А, производимой фирмой КосНе. Примерами клеточных анализов для определения гиперацетилирования НЭЛС субстратов являются, например, измерение ацетилирования гистонового ядра с использованием специфических антител посредством \Уек1егп ЫоШпд, анализы репортерного гена, использующие соответствующие, способные к ответу промоторы или элементы промоторов (например, р21 промотор или кр1 сайт в качестве отвечающего элемента) или, наконец, визуальный анализ, использующий, кроме того, ацетилирование специфических антител для ядерных гистоновых белков.
Соединения по настоящему изобретению могут иметь коммерческое применение благодаря их НЭЛС ингибированию, антипролиферативной и/или индуцирующей апоптоз активности, что может быть полезным в терапии болезней, отвечающих на это, как, например, в терапии любой из таких болезней, которые отмечены ниже.
Изобретение относится далее к способу ингибирования или лечения клеточной неоплазии посредством введения эффективного количества соединения по настоящему изобретению млекопитающим, в частности человеку, нуждающемуся в таком лечении. «Неоплазия» характеризуется клетками, проявляющими отклоняющуюся от нормы клеточную пролиферацию и/или выживаемость и/или блокаду дифференцировки. Понятие неоплазии включает «доброкачественную неоплазию», которая характеризуется гиперпролиферацией клеток, неспособной сформировать агрессивную, метастазирующую опухоль 1п у1уо, и, по контрасту, «злокачественную неоплазию», характеризующуюся клетками с многочисленными клеточными и биохимическими аномалиями, способными формировать системную болезнь, например, образовать опухолевый метастаз в отдаленных органах.
Производные Ν-сульфонилпиррола по настоящему изобретению преимущественно применяют при лечении злокачественной неоплазии, называемой также раком, характеризуемой конечным метастазированием опухолевых клеток в отдаленные органы или ткани. Примеры злокачественной неоплазии, подлежащей лечению производными Ν-сульфонилпиррола по настоящему изобретению, включают твердые и гематологические опухоли. К примерам твердых опухолей относятся опухоли молочной железы, мочевого пузыря, костей, головного мозга и периферической нервной системы, толстой кишки, эндокринных желез (например, щитовидной железы и коры надпочечников), пищевода, эндометрия, гермиальных клеток, головы и шеи, почек, печени, гортани и гипофаринкса, мезотолиомы, яичника, поджелудочной железы, простаты, прямой кишки, малого кишечника, мягких тканей, яичка, желудка, кожи, мочеточника, влагалища и вульвы. Злокачественная неоплазия включает наследственные виды рака, например, ретинобластому и опухоль Вильмса. Кроме того, злокачественная неоплазия включает первичные опухоли в названных органах и соответствующие вторичные опухоли в удаленных органах («опухолевые метастазы»). Примерами гематологических опухолей могут служить агрессивные и нечувствительные формы лейкоза и лимфомы, а именно, не-Ходжкинская болезнь, хронический и острый миелоидный лейкоз (СМЬ/АМЬ), острый лимфобластический лейкоз (АЬЬ), болезнь Ходжкинса, мультиплетная миелома и Т-клеточная лимфома. Сюда включается также миелодиспластический синдром, клеточная неоплазия плазмы, паранеопластические синдромы, виды рака неизвестного первичного происхождения, а также родственные СПИД злокачественные новообразования.
Неопластическая клеточная пролиферация может также осуществлять нормальное клеточное поведение и функционирование органа. Например, образование новых кровеносных сосудов, процесс, описанный, как неоваскуляризация, индуцируется опухолями или опухолевыми метастазами. Производные Ν-сульфонилпиррола, как представлено в данном описании, могут быть коммерчески пригодными для лечения патофизиологических релевантных процессов, вызываемых доброкачественной неопластической клеточной пролиферацией такой, как, не лимитируя, неоваскуляризация посредством нефизиологической пролиферации васкулярных эндотелиальных клеток.
Резистентность по отношению к медикаментам является особенно важной для часто повторяющегося неблагоприятного исхода стандартной противораковой терапии. Эта лекарственная резистентность вызывается различными клеточными и молекулярными механизмами, подобными сверхэкспрессии насосов лекарственного оттока, мутации в клеточной мишени белка или слиянию белков, вызываемому хромосомальными транслокациями. Коммерческая применимость производных Ν-сульфонилпиррола по настоящему изобретению не ограничивается первой линией лечения пациентов. Пациенты с резистентностью к раковой химиотерапии или к избирательно действующим специфическим антираковым лекарствам поддаются лечению этими соединениями в циклах лечения второй или третьей линии. Значительные результаты получают в случае пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом с РМЬ-КАКаслитым белком, резистентным к стандартной терапии ретиноидами. Этим пациентам может быть возвращена чувствительность к ретиноидам с помощью лечения НО АС ингибиторными лекарствами, подобными производным Ν-сульфонилпиррола по настоящему изобретению.
В изобретении далее предлагается способ лечения млекопитающего, в частности, человека, страдающего болезнью, отличной от клеточной неоплазии, чувствительной к терапии посредством ингибирования гистондеацетилазы, включающий введение названному млекопитающему фармакологически активного, терапевтически эффективного и толерантного количества соединения по изобретению. Такие незлокачественные болезни включают:
- 33 012451 (ί) артропатию и остеопатологические состояния типа ревматоидного артрита, остеоартрита, подагры, полиартрита и псориатического артрита, (ίί) системную красную волчанку, (ΐϊϊ) клеточную пролиферацию гладкой мускулатуры, включая васкулярные пролиферативные расстройства, атеросклероз и рестеноз, (ίν) воспалительные состояния и кожные заболевания такие, как язвенный колит, болезнь Крона, аллергический ринит, аллергический дерматит, кистозный фиброз, хронический бронхит и астма, (ν) эндометриоз, фиброз матки, эндометриальную гиперплазию и доброкачественную гиперплазию простаты, (νί) кардиальную дисфункцию, (νίί) ингибирование иммунодепрессивных состояний, подобных ВИЧ инфекциям, (νίίί) нейропатологические заболевания, подобные болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, или заболеваний, связанных с полиглутамином, (ίχ) патологические состояния, подлежащие лечению посредством потенцирования эндогенной генной экспрессии, а также усиления трансгенной экспрессии в генной терапии.
В настоящем изобретении далее предлагается способ лечения млекопитающего, в частности, человека, страдающего одним из упомянутых выше состояний, заболеваний, расстройств или болезней. Способ характеризуется тем, что субъекту, нуждающемуся в таком лечении, вводят фармакологически активное, терапевтически эффективное и толерантное количество одного или более производных Νсульфонилпиррола, упомянутых выше, или соли названных соединений формулы I, действие которых посредством ингибирования гистондеацетилазы и модуляции ацетилирования белка, индуцирует различные клеточные эффекты, в частности, индукцию или репрессию генной экспрессии, задержку клеточной пролиферации и/или индуцирование апоптоза.
Настоящее изобретение предлагает далее способ лечения болезней или расстройств, отвечающих на ингибирование или чувствительных к ингибированию гистондеацетилазы, в частности, таких болезней, упомянутых выше, как, например, клеточная неоплазия, или болезней, отличающихся от клеточной неоплазии, как указано выше, у млекопитающих, включая человека, страдающих от них, включающий введение названному млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, фармакологически активного, терапевтически эффективного и толерантного количества одного или более соединений по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение предлагает далее терапевтический способ, пригодный для модуляции ацетилирования белка, генной экспрессии, клеточной пролиферации, клеточной дифференцировки и/или апоптоза ίη νίνο в случае болезней, отмеченных выше, в частности, рака, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, фармакологически активного, терапевтически эффективного и толерантного количества одного или более упомянутых выше производных Ν-сульфонилпиррола или солей названных соединений формулы I, которые функционируют посредством ингибирования гистондеацетидазы.
Настоящее изобретение предлагает далее способ регулирования эндогенной или гетерогенной промоторной активности посредством контакта клетки с соединением формулы I, отмеченного выше.
Настоящее изобретение предлагает далее способ лечения болезней, в частности, упомянутых выше, у млекопитающих, включая человека, страдающих от них, включающий введение названным млекопитающим, нуждающимся в таком лечении, фармакологически активного, терапевтически эффективного и толерантного количества одного или более соединений по настоящему изобретению, необязательно совместно, последовательно или раздельно с одним или более других терапевтических агентов, таких как, например, упомянутые ниже.
Изобретение далее относится к соединениям по настоящему изобретению для получения фармацевтических композиций, которые применяются для лечения и/или профилактики болезней, расстройств, заболеваний и/или состояний, упомянутых в данном описании.
Изобретение далее относится к соединениям по настоящему изобретению для получения фармацевтических композиций, которые применяются для лечения и/или профилактики болезней и/или расстройств, отвечающих на ингибирование или чувствительны к ингибированию гистондеацетилазы, в частности, таких болезней, упомянутых выше, как, например, клеточная неоплазия, или болезней, отличающихся от клеточной неоплазии, как указано выше.
Изобретение далее относится к применению соединений по настоящему изобретению для получения фармацевтических композиций, способных ингибировать активность гистондеацетилазы.
Изобретение далее относится к применению соединений по настоящему изобретению для получения фармацевтических композиций для ингибирования или лечения клеточной неоплазии такой, как, например, доброкачественная или злокачественная неоплазия, например, рак.
Изобретение далее относится к применению соединений по настоящему изобретению для получения фармацевтических композиций для лечения болезней, отличающихся от клеточной неоплазии и чувствительных к ингибирующей гистондеацетилазу терапии, таких, как незлокачественные болезни, отмеченные ранее.
- 34 012451
Изобретение далее относится к применению соединений по настоящему изобретению для получения фармацевтических композиций для ингибирования активности гистондеацетилазы при лечении болезней, отвечающих на названное ингибирование, или имеющих для них фукциональные последствия.
Настоящее изобретение предлагает далее способ лечения, профилактики или улучшения болезней, расстройств, заболеваний и/или условий, отмеченных в настоящем описании, у млекопитающих, в частности у человека, включающий введение названному млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, фармакологически активного, терапевтически эффективного и толерантного количества одного или более соединений по настоящему изобретению.
Изобретение далее относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в лечении и/или профилактики болезней, прежде всего упомянутых болезней.
Изобретение относится далее к фармацевтическим композициям, включающим одно или более соединений по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Изобретение относится далее к фармацевтическим имеющим ингибирующую гистондеацетилазу активность.
Изобретение относится далее к фармацевтическим имеющим апоптоз индуцирующую активность.
Изобретение относится далее к фармацевтическим имеющим антипролиферативную активность.
Изобретение относится далее к применению фармацевтической композиции, включающей одно или более соединений по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, в производстве фармацевтического продукта такого, как, например, коммерческий пакет, для применения в лечении и/или профилактике болезней, отмеченных выше.
Кроме того, изобретение относится к типу производимого изделия, которое содержит пакетированный материал и фармацевтический агент, включенный в названный пакетированный материал, где фармацевтический агент терапевтически эффективен для ингибирования воздействий гистондеацетилазы, улучшения симптомов вызываемых гистондеацетилазой расстройств, и где пакетируемый материал включает этикетку или вкладыш-листовку, в которой указывается, что фармацевтический агент применяется для профилактики или лечения вызываемых гистондеацетилазой заболеваний, и где названный фармацевтический агент включает одно или более соединений формулы I по настоящему изобретению. Пакетируемый материал, этикетка и вкладыш-листовка аналогичны или похожи на стандартно применяемые пакетируемые материалы, этикетки и вкладыши для фармацевтических препаратов, имеющих композициям композициям композициям по по по настоящему настоящему настоящему изобретению, изобретению, изобретению, соответствующее применение.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению получают методами, хорошо известными специалистам в данной области техники. В качестве фармацевтических композиций соединения по изобретению либо используются, как таковые (= активные соединения), либо, предпочтительно, в комбинации с соответствующими фармацевтическими вспомогательными добавками и/или наполнителями, например, в форме таблеток, таблеток в оболочке, капсул, каплетов, суппозиториев, пластырей (например, в виде ΤΤ8), эмульсий, суспензий, гелей или растворов, где содержание активного соединения преимущественно составляет от 0,1 до 95%, и где посредством соответствующего выбора вспомогательного вещества и/или наполнителя могут быть получены фармацевтически вводимые формы (например, пролонгированная форма или кишечно-растворимая форма), точно соответствующие активному соединению и/или желательному началу действия композиции.
Специалисты в области техники на основе его/ее профессиональных знаний знакомы с вспомога тельными веществами, связующими, наполнителями, носителями или адъювантами, которые являются подходящими для нужных фармацевтических составов, препаратов или композиций. Дополнительно, наряду с растворителями, гельобразующими веществами, мазевыми основами и другими активными наполнителями, могут быть использованы, например, антиоксиданты, диспергенты, эмульсии, консерванты, растворители, красители, комплексообразующие агенты или промоторы проницаемости.
В зависимости от данной болезни, подлежащей лечению или профилактике, дополнительные терапевтические активные агенты, которые обычно применяются для лечения или профилактики этой болезни, могут необязательно вводиться совместно с соединениями по настоящему изобретению. Как представлено в данном описании, дополнительные терапевтические агенты, которые обычно применяются для лечения или профилактики данной болезни, известны в качестве соответствующих агентов для болезни, подлежащей лечению.
В следующем аспекте настоящего изобретения производные Ν-сульфонилпиррола по данному изобретению или соли названных соединений формулы I, которые функционируют посредством ингибирования гистондеацетилазы, могут быть скомбинированы со стандартными терапевтическими агентами, используемыми для лечения болезней, упомянутых ранее. В одном отдельном варианте производные Νсульфонилпиррола могут быть скомбинированы с одним или более известным из уровня техники противораковым агентом таким, как известные из уровня техники химиотерапевтические и/или избирательно направленные специфические противораковые препараты.
Примеры известных химиотерапевтических противораковых агентов, используемых в раковой те
- 35 012451 рапии, включают, не лимитируя:
(ί) алкилирующие/карбамилирующие агенты такие, как циклофосфамид (Епйохап®), ифостамид (Но1охап®), тиотепа (Т1ио1е11ра Ьейег1е®), мелфалан (А1кегап®) или хлорэтилнитрозомочевина (ВСNυ);
(ίί) производные платины, подобные цис-платину (Р1акпех® ВМ8), оксаплатину или карбоплатину (СаЬгор1а1® ВМ8);
(ίίί) антимитотические агенты/ингибиторы тубулина такие, как ушса алкалоиды (винкристин, винбластин, винорелбин), таксаны такие, как Тахо1 (Рас1йахе1®), Тахо1еге (Эосе1ахе1®) и аналоги; а также их новые составы и коньюгаты;
(ίν) ингибиторы топоизомеразы такие, как антрациклины (например, ПохогиЬ1С1и/Айг1Ь1а8Йп®), эпиподофиллотоксины (например Е1оро81йе/Е1орор1ю8®) и аналоги камптотецина (например Торо1есап/НусатНп®);
(ν) антагонисты пиримидина такие, как 5-фторурацил (5-ЕИ), СаресйаЬте (Хе1ойа®), АгаЫпо8у1су1о8те/Су1агаЬт (А1ехап®) или СетсйаЬте (Сетхаг®);
(νί) антагонисты пурина такие, как 6-меркаптопурин (Рип-Че1Ьо1®), 6-тиогуанин или флударабин (Е1ийага®), и, наконец, (νίί) антагонисты фолиевой кислоты такие, как метотрексат (Еагшйгеха!®).
Примеры избирательно направленных специфических классов противораковых лекарств, применяемых в экспериментальной или стандартной раковой терапии, включают, не лимитируя:
(ί) ингибиторы киназы такие, как, например, СНуес ЦтаПшЬ®), ΖΩ-1839/^88η (СейИтЬ®), Вау439006 (ЗогаТетЬ®), 8И11248 (8и1еп1®) или О8Е774 / Тагсега (ЕПоЕтЬ®);
(ίί) ингибиторы протеосомы такие, как Р8-341 (Уе1сайе®);
(ίίί) ингибиторы хитшокового белка 90, подобные 17-аллиламиногелданамицину (17-ААС);
(ίν) васкулярные избирательно направленные (1агдеЕпд) агенты (УТА8) и антиангиогенные лекарства, подобные УЕСЕ антителу Аνа8ΐ^η (Веνас^ζитаЬ®) или ΚΌΚ тирозинкиназа ингибитор РТК787^К222584 (Уа!а1атЬ®);
(ν) моноклональные антитела такие, как НегсерЕп (Тга81ихитаЬ®) или МаЬТЬега/Кйихап (КйихтаЬ®), мутанты, а также коньюгаты моноклональных антител и фрагменты антител;
(νί) терапевтические препараты на основе олигонуклеотидов, подобные С-3139/Сепа8еп8е (ОЬ11тег8еп®);
(νίί) ингибиторы протеазы, (νίίί) гормональные терапевтические препараты такие, как антиэстрогены (например, Татохйеп), антиандрогены (например, Е1и1ат1йе или Са8ойех), ЬНКН аналоги (например, ЬеиргоНйе, Со8еге1т или Тпр1оге1т) и ингибиторы ароматазы.
Другие известные противораковые агенты, которые могут быть применены в комбинированной терапии, включают: блеомицин, ретиноиды, такие, как полностью транс-ретиноевая кислота (АТКА), ингибиторы ДНК метилтрансферазы такие, как производное 2-деоксицитидина ОесйаЬте (Оосадеп®), аланосин, цитокины такие, как интерлейкин-2, интерфероны такие, как интерферон-а2 или интерферон-γ, ТКАГЬ, ЭК4/5 агонисты антител, Еа8Ь и ТЧЕ-К агонисты и, наконец, ингибиторы гистондеацетилазы, отличные от производных сульфопиррола, описанных в настоящем изобретении, такие, как 8АНА, РХО101, М8275, МССЭ0103, депсипептид/ЕК228, ЧАГР-ЕВН589, вальпроиновая кислота (УРА) и бутираты.
В качества примеров противораковых агентов для применения в комбинированной терапии с соединениями по изобретению могут быть отмечены упомянутые в данном описании следующие лекарства, без ограничения: 5 ЕЙ, асЕпотусш Ό, АВАКЕЫХ, АВСЕХ^АВ, АСЬАКиВГСШ, АОАРАЕЕЧЕ, АЬЕМТШиМАВ, АЕТКЕТАМ[ЧЕ, АМШОСЬИТЕТШМЮЕ, АМ^^ОЗЕ, АМКЦВКЖ АЧАЗТКОΖО^Е, АЧС^АВ^, АКТЕМЕШШ, АΖАТНIОРКINЕ, ВА8I^IXIМАВ, ВЕ^АМ^Т^, В1САВВТАМГОЕ, В^ЕОМΥСIN, ВКОХИКГОПЧЕ, ВВ'8В'ВЕА№ САРЕОТАВШЕ, САКВОРЬАТШ, САКВОРИОЧЕ, САКМиЗ’ПЧЕ, СЕТКОКЕЬГХ С'1II .ОКАМВиС ΉСНЬОКМЕТШЧЕ, С18Р1.АТ1№ СРАВР1В]ЧЕ, СТОМ^ЧЕ, С ΥС1 ,ОР11О8Р11АМ11Ή А ^АСАКВАΖINЕ, ПАСЬЕиМАВ, ^АСТINОМΥСIN, 1)АРАС)1Н:В1С1№ ВЕЗЬОКЕЫН ^ЕXКАΖОXАNЕ, ПОСЕТАХЕЬ, ^ОXIЕ^υКI^INЕ, 1)О.\ОРР'В1С1№ ПКОЕОХГЕЕЧЕ, РРОЗТАЧО! .ОЧЕ, Е^Е^ЕО8INЕ, ЕЕЬОКМТН]ЧЕ, ЕМНЕЕ^, РР11Н:В1С1№ ЕИТЮЗТАЧОЬ, ЕРТАРЕАТкЧ, ЕКВГГОХ, ЕЗТКАМиЗ'ПЧЕ, ЕТОРО8ГОЕ, ЕХЕМЕ8ТАЧЕ, ЕА^КОΖО^Е, ЕINА8ТЕВI^Е, ЕРОХИ^НИ^Е, Е^υСΥТО8INЕ, Е^υ^АКАВINЕ, ЕЬиОКОИКАСИ., ЕЬиТАМГОЕ, ЕОКМЕ8ТАЧЕ, ЕО8САКЧЕТ, ЕОЗЕЕЗТКОЬ, ЕОТЕМиЗТкЧЕ, ЕиЬУЕЗТКАЧТ, СЕЕШМВ, ОЕМСП’АВИЧЕ, ОЦУЕС, СОЗЕКЕИЧ, ОиЗРЕКШиЗ, НЕКСЕРТШ, 11)АИР'В1С1№ ГООХиКГОЕЧЕ, ЕО8ЕАМЮЕ, ШАТРОВ, IМРВО8υ^ЕАN, INЕ^IXIМАВ, ШЧОТЕСАЧ, ЬАЧКЕОТГОЕ, ^ЕТВОΖО^Е, ЬЕиРКОКЕЫН ЕОВАРЕАТ1№ ЬОМиЗТШЕ, МЕЬРНАЬАЧ, МЕВСАРТОРИКРЧЕ, МЕТНОТКЕХАТЕ, МЕТИКЕОЕРА, МIВОР^АТIN, М^ЕРК-КТОЧЕ, МI^ТЕЕО8INЕ, МIВIМО8ТIМ, МIТОСυАΖОNЕ, МЕ ТОЕАСТОЬ, МIТОМΥСIN, МIТОXАNТВОNЕ, МIΖОВIВINЕ, МОТЕХАЕГЧ, NАВТОСКА8ТIМ, ЧЕВАΖυМАВ, ЧРНАРРАТ1№ МЕиТАМГОЕ, ШМ^ТЧЕ, ОСТКЕОТГОЕ, ОКМЕЕОХШЕЧЕ, ОХ
- 36 012451
АЕР^АТ/У РАСЬП’АХЕЬ, РАиУЕИМАВ, РЕСА8РАКСА8Е, РЕСΕI^СКА8ТIМ, РЕКТЕТКЕОТШЕ, РЕNТО8ТАТIN, РЕКРО8ЕАМШЕ, РIРО8υ^ΕАN, РЖАКиВГСПХ, РЫСАМУСПХ, РКЕОММ^ТИНЕ, РКОСАКВА2ГКЕ, РКОРАСЕКМАМИМ, РИС^ЕРТЕМ СНЬОКГОЕ, КАЕТПКЕХЕО, КА№Ми8ТГКЕ, КАНИКНАЗЕ, КА8ВиШСА8Е, ИА/ОХАНЕ, КТГОХШАВ, КШАМРГСПХ, КПКОЗиЬЕАН КОМИКТТОЕ, КИВОХ^ТАиКШ, 8АКСКАМО8ТIМ, 8АТКАРЬАТПХ, 8IКО^IМυ8, 8ОВИ2ОХАКЕ, 8РПКОМи8ТШЕ, 8ТКЕРТОΖОСIN, ТАМОХШЕН ТА8ОНЕИ\РУ ТЕСАРИК, ТЕМОРОКИН ТЕМОΖО^ОМI^Е, ТЕМРО8ШЕ, ТЕ8ТО1.АСТОНЕ, ТНЮТЕРА, ТНУМАЬРА8ПК, ЛАМПКИНЕ, ТОРОТЕСАН, ТОКЕМШЕНЕ, ТКА8!ШиМАВ, ТИЕО8ЕЕЕАУ та^^ИОНЕ, ТКМЕТКЕХАТЕ, ТШРТОКЕЫН ТКОЕО8ЕАМШЕ, ЕИЕЕЕРА, VА^КυВIСIN, УЕКТЕРОКЕПН, VINВ^А8ТINЕ, МНСКК™Е, VIN^Е8INЕ, VINОКЕ^ВINЕ и ХОИО/ОЕЕ.
Специалисту в данной области техники на основе его/ее профессиональных знаний известны общая суточная доза(ы) и форма(ы) введения дополнительного терапевтического агента(ов). Названная общая суточная доза(ы) может широко варьироваться.
На практике, в зависимости от деталей, характеристик или целей применения, отмеченных выше, соединения по настоящему изобретению могут быть введены в комбинационной терапии отдельно, последовательно, совместно или через временные промежутки (например, в виде комбинированных единичных доз, в виде отдельных единичных доз, в виде смешанных или несмешанных комбинаций, в виде частей из набора или в виде смесей) с одним или более стандартных терапевтических препаратов, в частности, известных из уровня техники химиотерапевтических или избирательно направленных специфических противораковых агентов таких, как отмечены выше.
Таким образом, следующим аспектом настоящего изобретения является комбинация или фармацевтическая композиция, включающая первый активный ингредиент, которым является производное Νсульфонилпиррола по настоящему изобретению или его соль, второй активный ингредиент, которым является известный из уровня техники стандартный терапевтический препарат, в частности, химиотерапевтический или избирательно действующий специфический противораковый агент такой, как один из отмеченных выше, и необязательно, фармакологически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель для последовательного, раздельного, совместного или разделенного во времени применения в терапии в любом случае, то есть для лечения, профилактики или для улучшения состояния пациента при болезнях, отвечающих на лечение НЭАС ингибитором, таких как упомянутые болезни, заболевания или расстройства, в частности рак.
В этом аспекте настоящее изобретение далее относится к комбинации, включающей первый активный ингредиент, которым является по крайней мере одно соединение по изобретению, второй активный ингредиент, которым является известный из уровня техники стандартный терапевтический препарат, например известный из уровня техники противораковый агент, такой как, например, один или более из отмеченных выше в настоящем описании, для раздельного, последовательного, совместного или разделенного во времени применения в терапии, такой как, например, в терапии болезней, отмеченных выше в настоящем описании.
Термин «комбинация» по настоящему изобретению может обозначать смешанную комбинацию, не смешанную комбинацию или набор компонентов.
«Смешанная комбинация» означает комбинацию, где названные первый активный ингредиент и второй активный ингредиент присутствуют вместе в одной единичной дозе или в разовой дозе. Примером «смешанной комбинации» является фармацевтическая комбинация, где названные первый активный ингредиент и второй активный ингредиент присутствуют в смеси для совместного введения, как указано в рецептуре. Другим примером «смешанной комбинации» является фармацевтическая комбинация, где названные первый активный ингредиент и второй активный ингредиент присутствуют в одной единице, не будучи смешанными.
«Набор компонентов» означает комбинацию, где названные первый активный ингредиент и второй активный ингредиент присутствуют в более чем одной единице. Примером «набора компонентов» является комбинация, где названные первый активный ингредиент и второй активный ингредиент присутствуют раздельно. Составные части «набора компонентов» могут быть введены раздельно, последовательно, совместно или раздельно по времени.
Первый и второй активный ингредиент комбинации или набора компонентов по настоящему изобретению могут предлагаться как раздельные составы (например, независимо один от другого), которые впоследствии используются вместе для совместного, последовательного, раздельного или разделенного во времени применения в комбинационной терапии; или как пакетированные и представленные вместе в виде отдельных компонентов комбинационного пакета для совместного, последовательного, раздельного или разделенного во времени применения в комбинационной терапии.
Тип фармацевтической формы первого и второго активного ингредиента комбинации набора компонентов по настоящему изобретению может быть, например, таким, когда оба ингредиента изготовлены в виде отдельных таблеток или капсул, или, в зависимости от необходимого способа введения, один активный ингредиент изготавливают в форме таблетки или капсулы, а другой изготавливают в виде, применяемом для внутривенного введения.
- З7 012451
Количества первого и второго ингредиентов в комбинациях, композициях или наборах по настоящему изобретению должны вместе соответствовать терапевтически эффективному количеству для лечения, профилактики или улучшения состояния при болезни, отвещающей на ингибирование или чувствительной к ингибированию гистондеацетилазы, в частности одной из болезней, упомянутых в данном описании.
Следующим аспектом по настоящему изобретению является комбинация, включающая, в несмешанной форме одно или более производных Ν-сульфонилпиррола по настоящему изобретению или их солей, и один или более известных из уровня техники стандартных терапевтических препаратов, в частности, химиотерапевтических или избирательно действующих специфических противораковых агентов таких, как отмеченные выше, для последовательного, раздельного, совместного или разделенного во времени применения в терапии, профилактике или для улучшения состояния пациента при болезнях, отвечающих на лечение НОАС ингибитором, таких, как упомянутые болезни, заболевания или расстройства, в частности, рак. Необязательно названная комбинация включает инструкции для использования при лечении.
Следующим аспектом по настоящему изобретению является комбинированный препарат, такой как, например, набор компонентов, включающий препарат с первым активным ингредиентом, являющимся соединением по настоящему изобретению, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель; препарат со вторым активным ингредиентом, являющимся известным из уровня техники терапевтическим агентом, в частности противораковым агентом, таким как, например, один из упомянутых выше, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель; и необязательно инструкции для последовательного, раздельного, совместного или разделенного во времени применения в терапии, например, для лечения доброкачественной или злокачественной неоплазии или болезней, отличных от клеточной неоплазии, отвечающих на ингибирование или чувствительных к ингибированию гистондеацетилазы.
Следующим аспектом по настоящему изобретению является набор компонентов, включающий единичную дозированную форму первого активного ингредиента, являющегося производным сульфонилпиррола, отмеченным выше, или его солью, единичную дозированную форму второго активного ингредиента, являющегося известным из уровня техники стандартным терапевтическим препаратом, в частности противораковым агентом, таким как, например, один из агентов, отмеченных выше, и необязательно инструкцию для совместного, последовательного или раздельного применения в терапии, например, для лечения болезней, отвечающих на ингибирование или чувствительных к ингибированию гистондеацетилазы, таких как, например, доброкачественная или злокачественная неоплазия, например рак.
Следующим аспектом по настоящему изобретению является фармацевтический препарат, включающий одно или более соединение по настоящему изобретению, или одну или более фармацевтическую композицию, включающую названные соединения; и один или более известных из уровня техники терапевтических агентов, в частности, известных из уровня техники противораковых агентов, или одну или более фармацевтическую композицию, включающую названные терапевтические агенты, например, названные выше, для совместного, последовательного или раздельного применения в терапии, например, для лечения болезней, упомянутых выше, в частности рака. Необязательно этот фармацевтический препарат включает инструкции для использования в названной терапии. В связи с этим, композиции, составы, препараты или наборы компонентов по настоящему изобретению обладают активностью, ингибирующей гистондеацетилазу.
Следующим аспектом по настоящему изобретению является фармацевтическая композиция в виде единичной дозированной формы, включающая смешанные, первый активный ингредиент, которым является производное Ν-сульфонилпиррола по настоящему изобретению или его соль, второй активный ингредиент, которым является известный из уровня техники стандартный терапевтический препарат, в частности, известный из уровня техники химиотерапевтический или избирательно действующий специфический противораковый агент такой, как один из отмеченных выше, и необязательно, фармакологически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
Следующим аспектом по настоящему изобретению является коммерческий пакет, включающий одно или более соединение по настоящему изобретению вместе с инструкциями для совместного, последовательного или раздельного применения с одним или более известным из уровня техники стандартным терапевтическим препаратом, в частности, противораковыми агентами такими, как отмечены выше.
Фармацевтические композиции, комбинации, препараты, составы, наборы компонентов или пакеты, упомянутые выше, могут включать также более одного соединения по настоящему изобретению и/или более одного известного из уровня техники стандартного терапевтического препарата, в частности, противоракового агента из отмеченных выше.
Кроме того, аспектом по настоящему изобретению является способ лечения болезней и заболеваний, отвечающих на ингибирование или чувствительных к ингибированию гистондеацетилазы, таких как, например, рак, в комбинационной терапии у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в такой терапии, фармакологически активного, терапевтически эффективного и толерантного количества фармацевтической комбинации, композиции, состава, препарата или набора компонентов, описанных выше.
- 38 012451
Следующим аспектом настоящего изобретения является способ совместной терапии болезней, отвечающих на ингибирование или чувствительных к ингибированию гистондеацетилазы, таких как, например, отмеченные ранее болезни, у пациентов, нуждающихся в таком лечении, включающий введение названному пациенту раздельно, последовательно, совместно, в смешанном или не смешанном виде фармакологически активного, терапевтически эффективного и толерантного количества одного или более соединений по настоящему изобретению, и фармакологически активного, терапевтически эффективного и толерантного количества одного или более известных из уровня техники терапевтических агентов, в частности, противораковых агентов, таких как, например, один из агентов, отмеченных выше.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть применены в пред- и послеоперационном лечении рака.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть применены в комбинации с радиационной терапией, в частности при сенсибилизации больных раком пациентов к радиационной терапии.
Введение соединений по настоящему изобретению, комбинаций и фармацевтических композиций по изобретению может осуществляться любым из общепринятых методов введения, доступным из уровня техники. Примеры, иллюстрирующие соответствующие методы введения, включают внутривенный, оральный, назальный, парентеральный, местный, трансдермальный и ректальный методы введения. Оральный и внутривенный методы введения являются предпочтительными.
При лечении дерматозов, производные Ν-сульфонилпиррола по изобретению вводятся, в частности, в форме таких фармацевтических композиций, которые соответствуют местному применению. Для получения фармацевтических композиций соединения по изобретению (= активные соединения) предпочтительно смешивают с соответствующими фармацевтическими вспомогательными веществами и перерабатывают далее, получая соответствующие фармацевтические составы. Соответствующими фармацевтическими составами являются, например, порошки, эмульсии, суспензии, спреи, масла, мази, жирные мази, кремы, пасты, гели или растворы.
Фармацевтические композиции по изобретению получают общеизвестными методами. Дозирование активных соединений проводят в соответствии с количествами, принятыми для ингибиторов гистондеацетилазы. Формы для местного применения (такие, как мази) для лечения дерматозов содержат активные соединения в концентрациях, например, от 0,1 до 99%. Обычная доза при системной терапии (перорально) составляет от 0,3 до 30 мг/кг в день, внутривенная доза составляет от 0,3 до 30 мг/кг/ч.
Выбор режима оптимального дозирования и продолжительности медикаментозного лечения, в частности оптимальной дозы и способа введения активных соединений, в каждом случае может быть определен специалистом в данной области техники в соответствии с его профессиональными знаниями.
Биологические исследования
Выделение НИАС активности из НеЬа клеточного ядра
Вещества с НИАС активностью выделяются из НеЬа оригинальным методом, описанным И1дпат е1 а1. Щис1. Αοίά8 Ке8. 11, р.р. 1475, 1983). Вкратце, выделенные из НеЬа клетки (С1Ь 8А, 8епейе, Ве1дшт) ресуспендируют в буфере С (20 мМ Нере8 рН 7,9, 25 об.% глицерина, 0,42 М №С1, 1,5 мМ МдС12, 0,2 мМ ЭДТК, 0,5 мМ Ре£аВ1ос и 0,5 мМ ΌΤΤ) и перемешивают на льду в течение 30 мин. После центрифугирования супернатант подвергают диализу на фоне буфера Ό (40 мМ Тп8 НС1 рН 7,4, 100 мМ КС1, 0,2 мМ ЭДТК, 0,5 мМ ΌΤΤ и 25 об .% глицерина) в течение 5 ч при 4°С. После диализа и центрифугирования супернатант хранят в виде аликвот при -80°С и используют в анализе ХУе81егп Ыо1. а также в ферментном анализе, как описано далее.
Выделение гНИАС1
Человеческая НИАС1, слитая с флэг-эпитопом, стабильно экспрессирует в НЕК293 клетках. После культивирования массы в ΌΜΕΜ (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла) с подачей питания и 2%-ной плодной телячьей сыворотке, клетки лизируют и флэг-НИАС1 очищают с помощью М2агароза-афинной хроматографии, как описано (8фта Ай. Νο. А-2220). Фракции после очистки анализируют с помощью ХУе81егп Ыо1 а также на ферментную активность, как описано ниже.
Флуоресцентный анализ НИАС активности
Ферментный анализ НИАС активности проведен согласно описанию ХУедепег е1 а1. (СЬет. & Βίο1. 10, 61-68, 2003). Вкратце, 40 мкл в разбавлении 1:100 (= 0,4 мкл) ядерного НеЬа экстракта (смесь классов I и II НИАС8), 29 мкл ферментного буфера (15 мМ Τή8 НС1 рН 8,1, 0,25 мМ ЭДТК, 250 мМ №С1, 10 об.% глицерина) и 1 мкл тестируемого соединения вносят в ячейку 96-ячеистого микротитрационного планшета и начинают реакцию добавлением 30 мкл субстрата (Ас^Н-ССК(Ас)-АМС; конечная концентрация 25мкМ и конечный объем 100 мкл). После инкубирования в течение 90 мин при 30°С реакцию останавливают добавлением 25 мкл останавливающего раствора (50 мМ Τή8 НС1 рН 8, 100 мМ №С1, 0,5 мг/мл трипсина и 2 мкМ Τ8Α). После инкубирования при комнатной температуре в течение последующих 40 мин измеряют флуоресценцию с помощью Уа11ас УюЮг 1420 мультимаркерного счетчика (экс. 355 нм, эм. 460 нм) для количественного анализа АМС (7-амино-4-метилкумарина), генерируемого разложением трипсина деацетилированного пептида. Для подсчета 1С50 величин флуоресценция в ячейках, не содержащих тестируемое соединение (1% ДМСО, отрицательный контроль), принимается за 100%
- 39 012451 ную ферментную активность, а флуоресценция в ячейках с 2 мкМ Т8А (положительный контроль) принимается за 0%-ную ферментную активность. Соответствующие Κ\0 величины соединений для НИАС ингибирующей активности определяются из кривых эффект-концентрация методом нелинейной регрессии.
НИАС ингибирующая активность, выражаемая Κ\0 величинами, для выбранных соединений по настоящему изобретению представлена в следующей табл. 1, в которой номера соединений соответствуют номерам примеров.
Таблица 1. НИАС ингибирующая активность (НИАС активность, выделенная из ядерных экстрактов НеЬа)
Соединение 1С50 (мкМ)
1 2 3 4 7 8 1С50 величины перечисленных соединений лежат в области от 0,0036 до 2,74
9-28 1С50 величины перечисленных соединений лежат в области от 0,002 до 40
НЭЛСЧ ферментный анализ проведен с незначительными модификациями с рекомбинантным флэгНЭЛСЧ белком, выделенным из НЕК293 клеточных лизатов. Приблизительно 14 нг/ячейку флэг-НПАС1 инкубируют с 6 мкМ Ас-МН-ССК(Ас)-АМС субстрата в течение 3 ч при 30°С. Завершение реакции и все последующие стадии проведены в соответствии с методиками, описанными для НеЬа клеточных экстрактов в качестве источника НИАС ферментной активности.
Рекомбинантная человеческая НИАС1, экспрессирущая в НЕК293 клетках, ингибируется соединениями примеров 4, 5, 8-11, 25 и 28 с Κ\0 > 0,95 нМ.
Анализ клеточного гистон Н3 гиперацетилирования
Для оценки клеточной эффективности ингибитора гистондеацетилазы ίη νίΙΐΌ. анализ проводят в черных плоскодонных 96-ячеистых планшетах и оптимизируют для использования на Се11отю8 «Аггау 8сап II» платформе для количественного анализа гистон ацетилирования. В эксперименте используют поликлональное антитело кролика, специфически связанное с ацетилированным лизином 23 человеческого гистона НЗ на смешанных клетках с А1еха Р1иог 488, помеченного козьим антикроличьимЧдС, используемым для контрастного окрашивания (Вгаипдег е! а1. ААСК аппиа1 сопГегепсе 2003, АЬЩас! 4556). 5х103 НеЬ клеток цервикальной карциномы/ячейку (АТСС ССЬ-2) в 200 мкл модифицированной по способу Дульбеко среде Игла (ИМЕМ), содержащей 10% плодной телячьей сыворотки, высевают в первый день в Раскагб \'1е\у чашки и инкубируют в течение 24 ч в стандартных условиях клеточного культивирования. На второй день добавляют 2 мкл тестируемого соединения (100 х конечную концентрацию) и продолжают инкубирование в течение 24 ч. На третий день культуральная среда отбрасывается и иммобилизованные клетки фиксируются в течение 15 мин при комнатной температуре путем добавления 100 мкл фиксирующего буфера (3,7 об.% формальдегида в физиологическом растворе с фосфатным буфером (РВ8)). После удаления фиксирующего раствора и одного отмывания РВ8, клетки пермеабилизируют путем добавления 100 мкл/ячейку буфера для пермеабилизации (30,8 мМ ЫаС1, 0,54 мМ Ыа2НРО4, 0,31 мМ КН2РО4, 5 об.% ТгПоп X-100) в течение 15 мин при комнатной температуре. После удаления буфера для пермеабилизации и добавления 100 мкл/ячейку блокирующего раствора (РВ8 с 0,05 об.% Т\уееп 20 и 5% мас./об. молочного порошка) в течение 30 мин при комнатной температуре, добавляют первое антитело (анти-К23 гистон Н3 антитело, Се11 81дпа1шд Νο. 9674) в блокирующем растворе (50 мкл/ячейку). Затем после инкубирования в течение 1 ч при 37°С, ячейки промывают 5 раз в течение 5 мин при комнатной температуре (РВ8 с 0,05 об.% Т\уееп 20) перед добавлением второго антитела (козийантикроличий А1еха Р1иог 488; МоВГГес Νο. А-11008) в блокирующем растворе (50 мкл/ячейку). После следующей инкубации в течение 30 мин при 37°С, ячейки промывают 5 раз в течение 5 мин при комнатной температуре посредством 100 мкл буфера для отмывания при комнатной температуре. Наконец, добавляют 100 мкл/ячейку РВ8 и проводят визуальный анализ на Се11отю§ «Аггау8сап II» платформе. Для вычисления ЕС50 величин ядерную флуоресценцию в клетках осуществляют с и без стандартных НИАС ингибиторов, подобных 8АНА или №УгР-ЬВН-589, в качестве положительного и отрицательного контроля, соответственно. Для определения ЕС50 находят процент положительных клеток и вычисление ЕС50 проводят из кривых концентрация-эффект методом нелинейной регрессии.
Гистон гиперацетилирующая клеточная потенция, выраженная ЕС50 величинами, для выбранных
- 40 012451 соединений по настоящему изобретению, представлена в следующей табл. 2, в которой номера соединений соответствуют номерам примеров.
Таблица 2. Индукция Н3К23 гиперацетилирования в НеЬа клетках цервикальной карциномы
Соединение ЕС50 (мкМ)
1 2 3 4 7 8 9, 10 и 27 ЕС50 величины перечисленных соединений лежат в области от 2,15 до 51,3
Клеточный анализ цитотоксичности
Антипролиферативная активность соединений, ингибирующих гистондеацетилазу, описанных в данном изобретении, оценивалась на НеЬа линии клеток цервикальной карциномы (АТСС ССЬ2) с использованием А1атаг В1ие (резацурин) анализа жизнеспособности клеток (0'Впеп е1 а1. Еиг. 1. Вюсйет. 267, 5421-5426, 2000). Резацурин восстанавливается до флуоресцентного резоруфина посредством клеточной дегидрогенизационной активности, соотносящейся с жизнеспособными пролиферативными клетками. Тестируемые соединения растворяют до 10-ммольных растворов в диметилсульфоксиде (ДМСО) и затем соответственно разбавляют в соответствии с полу-логарифмическими степенями. НеЬа клетки высевают в 96-луночные плоскодонные планшеты с плотностью 3000 клеток на лунку в объеме 200 мкл на лунку. Спустя 24 ч после высевания в каждую лунку 96-луночного планшета добавляют 1 мкл соединения в каждом из разбавлений. Соединение в каждом из разбавлений тестируется в четверном повторе. Ячейки, содержащие необработанные контрольные клетки, заполняются 200 мкл ΌΜΕΜ среды, содержащей 0,5 об.% ДМСО. Клетки затем инкубируют с субстанциями в течение 48 ч при 37°С в гумифицированной атмосфере, содержащей 5% двуокиси углерода. Для определения жизнеспособности клеток добавляют 20 мкл раствора резацурина (81дта; 90 мг /1). После 4 ч инкубирования при 37°С измеряют флуоресценцию при экстинкции 544 нм и эмиссии 590 нм. Для вычисления клеточной жизнеспособности величина эмиссии необработанных клеток принимается за 100%-ную жизнеспособность, и эмиссионные скорости обработанных клеток устанавливаются в зависимости от величин необработанных клеток. Жизнеспособность выражается в виде процентных величин. Соответствующие 1С50 величины соединений для цитотоксической активности определяются из кривых концентрация-эффект методом нелинейной регрессии.
Антипролиферативная/цитотоксическая способность, выраженная величинами 1С50 для выбранных соединений по настоящему изобретению, представлена в следующей табл. 3, в которой номера соединений соответствуют номерам примеров.
Таблица 3. Цитотоксичность в НеЬа клетках цервикальной карциномы
Соединение 1С5о (мкМ)
1 2 ЕС50 величины
3 перечисленных
4 соединений лежат в
7 области от 0,8 до
8 21,6
9-28 ЕСзо величины перечисленных соединений лежат в области от 0,07 до 5
Индукция апоптоза
Индукцию апоптоза определяют с помощью детектора клеточной смерти ЕЬ18А (Ай. Νο. 1774425, Косйе Вюсйетюак, Маппйе1т, Сегтапу). А549 ЖСЕ-С клетки высеивают в 96-луночные плоскодонные планшеты с плотностью 3x10 Е3 клеток/ячейку в общем объеме 100 мкл/ячейку. Спустя 24 ч после высевания добавляют 1 мкл соединения в каждом из разбавлений в ΌΜΕΜ в общем объеме 100 мкл в каждую ячейку (конечный объем 200 мкл/ячейку). Соединения в каждом из разбавлений тестируются в тройном повторе. Ячейки, содержащие необработанные контрольные клетки, заполняются 200 мкл ΌΜΕΜ среды, содержащей 0,5 об.% ДМСО. Клетки затем инкубируют с тестируемым соединением в течение 48 ч при 37°С в гумифицированной атмосфере, содержащей 5% двуокиси углерода. Для положительного контроля индукции апоптоза клетки обрабатывают 50 мкМ цисплатина (С1кр1айп, Сгу Рйагтасеийсак, КтгсйхаПеп. Сегтапу). Среда затем удаляется, а клетки лизируют в 200 мкл буфера для лизиса. После центрифугирования, как рекомендовано производителем, 10 мкл клеточного лизата обрабатываются в
- 41 012451 соответствии с протоколом. Степень апоптоза вычисляют следующим образом: оптическая плотность при 405 нм, полученная у лизатов из клеток, обработанных 50 мкМ цисплатина, принимается за 100 сри (остатков цисплатина), в то время, как оптическая плотность при 405 нм 0,0 принимается за 0,0 сри. Степень апоптоза выражается как сри по отношению к величине 100 сри, достигнутой у лизатов, полученных из клеток, обработанных 50 мкМ цисплатина.
Соединения по настоящему изобретению, протестированные в приведенных выше анализах, как предполагается, проявляют индуцирующий апоптоз эффект.

Claims (31)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения формулы I
    К2 О У—Ν-Κ7 Ч Н КЗ 11 II К5 N К1 0=8=0 I Кб (О
    где К1 обозначает водород, С1-С4алкил, галоген или С1-С4алкоксигруппу,
    К2 обозначает водород или С1-С4алкил,
    К3 обозначает водород или С1-С4алкил,
    К4 обозначает водород, С1-С4алкил, галоген или С1-С4алкоксигруппу,
    К5 обозначает водород, С1-С4алкил, галоген или С1-С4алкоксигруппу,
    К6 обозначает -Τ1^1, где
    Т1 обозначает связь или С1-С4алкилен, ^1 обозначает Аг1, Аа1, НЫ или АЫ, где
    Аг1 обозначает фенил или К61- и/или К62-замещенный фенил, где
    К61 обозначает С1-С4алкил или -Τ2-Ν(Κ611)Κ612, где либо
    Т2 обозначает связь и
    К611 обозначает водород, С1-С4алкил, гидроксиС2-С4алкил, С1-С4алкоксиС2-С4алкил, фенилС1-С4 алкил или Наг1-С1-С4алкил, где
    Наг1 необязательно замещен К6111 и/или К6112 и обозначает моноциклическое или конденсированное бициклическое 5-10-членное ненасыщенное гетероароматическое кольцо, включающее от одного до трех гетероатомов, каждый из которых выбран из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, где
    К6111 обозначает галоген или С1-С4алкил,
    К6112 обозначает С1-С4алкил, и
    К612 обозначает водород, С1-С4алкил, С1-С4алкоксиС2-С4алкил или гидроксиС2-С4алкил, или К611 и К612 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо Не11, где
    Не11 обозначает морфолиногруппу, тиоморфолиногруппу, 8-оксотиоморфолиногруппу, 8,8диоксотиоморфолиногруппу, пиперидиногруппу, пирролидиногруппу, пиперазиногруппу или 4№(С1-С4 алкил)пиперазиногруппу, либо
    Т2 обозначает С1-С4алкилен или С2-С4алкилен с включенным в цепь атомом кислорода, и
    К611 обозначает водород, С1-С4алкил, гидроксиС2-С4алкил, С1-С4алкокси-С2-С4алкил, фенилС1С4алкил или Наг1-С1-С4алкил, где
    Наг1 необязательно замещен К6111 и/или К6112 и обозначает моноциклическое или конденсированное бициклическое 5-10-членное ненасыщенное гетероароматическое кольцо, включающее от одного до трех гетероатомов, каждый из которых выбран из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, где
    К6111 обозначает галоген или С1-С4алкил,
    К6112 обозначает С1-С4алкил и
    К612 обозначает водород, С1-С4алкил, С1-С4алкоксиС2-С4алкил или гидроксиС2-С4алкил, или
    К611 и К612 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо Не11, где
    Не11 обозначает морфолиногруппу, тиоморфолиногруппу, 8-оксотиоморфолиногруппу, 8,8диоксотиоморфолиногруппу, пиперидиногруппу, пирролидиногруппу, пиперазиногруппу, 4№(С1-С4алкил)пиперазиногруппу, имидазологруппу, пиррологруппу или пиразологруппу,
    К62 обозначает С1-С4алкил, С1-С4алкоксигруппу, галоген, цианогруппу, С1-С4алкоксиС1-С4алкил, С1-С4алкилкарбониламиногруппу или С1-С4алкилсульфониламиногруппу,
    Аа1 обозначает бисарильный радикал, состоящий из двух арильных групп, которые независимо выбраны из группы, включающей фенил и нафтил, и которые связаны между собой простой связью,
    НЫ обозначает бисгетероарильный радикал, состоящий из двух гетероарильных групп, которые не
    - 42 012451 зависимо выбраны из группы, состоящей из моноциклических 5- или 6-членных гетероарильных радикалов, включающих один или два гетероатома, каждый из которых выбран из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и которые связаны между собой простой связью,
    А111 обозначает гетероариларильный радикал или арилгетероарильный радикал, состоящий из гетероарильной группы, выбранной из группы, состоящей из моноциклических 5- или 6-членных гетероарильных радикалов, включающих один или два гетероатома, каждый из которых выбран из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и арильной группы, выбраннной из группы, состоящей из фенила и нафтила, при этом названные гетероарильная и арильная группы связаны между собой простой связью,
    К7 обозначает гидроксил или Сус1, где
    Сус1 обозначает кольцевую систему формулы !а где
    А обозначает С (углерод),
    В обозначает С (углерод),
    К71 обозначает водород, галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкоксигруппу,
    К72 обозначает водород, галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкоксигруппу,
    М с включенными А и В обозначает или кольцо Аг2, или кольцо Наг2, где
    Аг2 обозначает бензольное кольцо,
    Наг2 обозначает моноциклическое 5- или 6-членное ненасыщенное гетероароматическое кольцо, включающее от одного до трех гетероатомов, каждый из которых выбран из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и соли этих соединений.
    2. Соединения формулы I по п.1, где
    К1 обозначает водород, С1-С4алкил, галоген или С1-С4алкоксигруппу,
    К2 обозначает водород или С1-С4алкил,
    К3 обозначает водород или С1-С4алкил,
    К4 обозначает водород, С1-С4алкил, галоген или С1-С4алкоксигруппу,
    К5 обозначает водород, С1-С4алкил, галоген или С1-С4алкоксигруппу,
    К6 обозначает -Τ1-01, где
    Т1 обозначает связь или С1-С4алкилен,
    01 обозначает Аг1, Аа1, Н111 или АЬ1, где
    Аг1 обозначает фенил или К61- и/или К62-замещенный фенил, где
    К61 обозначает С1-С4алкил или ^2-^^611^612, где
    Т2 обозначает связь, С1-С4алкилен или С2-С4алкилен с включенным в цепь атомом кислорода,
    К611 обозначает водород, С1-С4алкил, гидроксиС2-С4алкил, С1-С4алкоксиС2-С4алкил, фенилС1-С4 алкил или Наг1-С1-С4алкил, где
    Наг1 необязательно замещен К6111 и/или К6112 и обозначает моноциклическое или конденсированное бициклическое 5-10-членное ненасыщенное гетероароматическое кольцо, включающее от одного до трех гетероатомов, каждый из которых выбран из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, где
    К6111 обозначает галоген или С1-С4алкил,
    К6112 обозначает С1-С4алкил, и
    К612 обозначает водород, С1-С4алкил, С1-С4алкоксиС2-С4алкил или гидроксиС2-С4алкил,
    К62 обозначает С1-С4алкил, С1-С4алкоксигруппу, галоген, цианогруппу, С1-С4алкоксиС1-С4алкил, С1-С4алкилкарбониламиногруппу или С1-С4алкилсульфониламиногруппу,
    Аа1 обозначает бисарильный радикал, состоящий из двух арильных групп, которые независимо выбраны из группы, состоящей из фенила и нафтила, и которые связаны между собой простой связью,
    Н111 обозначает бисгетероарильный радикал, состоящий из двух гетероарильных групп, которые независимо выбраны из группы, состоящей из моноциклических 5- или 6-членных гетероарильных радикалов, включающих один или два гетероатома, каждый из которых выбран из группы, состоящей из азота, кислорода и серы и которые связаны между собой простой связью,
    А111 обозначает гетероариларильный радикал или арилгетероарильный радикал, состоящий из гетероарильной группы, выбранной из группы, состоящей из моноциклических 5- или 6-членных гетероарильных радикалов, включающих один или два гетероатома, каждый из которых выбран из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и арильной группы, выбраннной из группы, состоящей из фенила и нафтила, при этом названные гетероарильная и арильная группы связаны между собой простой связью,
    К7 обозначает гидроксил или Сус1, где
    Сус1 обозначает кольцевую систему формулы !а
    - 43 012451 в которой
    А обозначает С (углерод),
    В обозначает С (углерод),
    К71 обозначает водород, галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкоксигруппу,
    К72 обозначает водород, галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкоксигруппу,
    М с включенными А и В обозначает или кольцо Аг2, или кольцо Наг2, где
    Аг2 обозначает бензольное кольцо,
    Наг2 обозначает моноциклическое 5- или 6-членное ненасыщенное гетероароматическое кольцо, включающее от одного до трех гетероатомов, каждый из которых выбран из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и соли этих соединений.
    3. Соединения формулы I по п.1, где
    К1 обозначает водород или С1-С4алкил,
    К2 обозначает водород или С1-С4алкил,
    К3 обозначает водород или С1-С4алкил,
    К4 обозначает водород или С1-С4алкил,
    К5 обозначает водород или С1-С4алкил,
    К6 обозначает -Т1-01, где
    Т1 обозначает связь или С1-С4алкилен,
    01 обозначает Аг1, Аа1, Н111 или АЬ1, где
    Аг1 обозначает фенил или К61-замещенный фенил, где
    К61 обозначает С1-С4алкил или -Τ2-Ν(Κ611)Κ612, где либо
    Т2 обозначает связь,
    К611 обозначает водород, С1-С4алкил, фенилС1-С4алкил или Наг1-С1-С4алкил, где
    Наг1 обозначает или моноциклическое 5-членное ненасыщенное гетероароматическое кольцо, включающее один, два или три гетероатома, каждый из которых выбран из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, или моноциклическое 6-членное ненасыщенное гетероароматическое кольцо, включающее один или два атома азота, или конденсированное бициклическое 9-членное ненасыщенное гетероароматическое кольцо, включающее один, два или три гетероатома, каждый из которых выбран из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, или конденсированное бициклическое 10-членное ненасыщенное гетероароматическое кольцо, включающее один или два гетероатома, каждый из которых выбран из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и
    К612 обозначает водород, С1-С4алкил или гидроксиС2-С4алкил, или К611 и К612 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо НеП, где
    Не!1 обозначает морфолиногруппу; либо
    Т2 обозначает С1-С4алкилен,
    К611 обозначает водород, С1-С4алкил, фенилС1-С4алкил или Наг1-С1-С4алкил, где
    Наг1 обозначает или моноциклическое 5-членное ненасыщенное гетероароматическое кольцо, включающее один, два или три гетероатома, каждый из которых выбран из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, или моноциклическое 6-членное ненасыщенное гетероароматическое кольцо, включающее один или два атома азота, или конденсированное бициклическое 9-членное ненасыщенное гетероароматическое кольцо, включающее один, два или три гетероатома, каждый из которых выбран из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, или конденсированное бициклическое 10-членное ненасыщенное гетероароматическое кольцо, включающее один или два гетероатома, каждый из которых выбран из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и
    К612 обозначает водород, С1-С4алкил или гидроксиС2-С4алкил, или
    К611 и К612 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо НеП, где
    Не!1 обозначает морфолиногруппу,
    - 44 012451
    Аа1 обозначает бифенильный радикал,
    Н111 обозначает бипиридил, пиразолилпиридинил, имидазолилпиридинил или пиридинилтиофенил,
    А111 обозначает пиридинилфенил, пиразолилфенил или имидазолилфенил,
    К7 обозначает гидроксил или 2-аминофенил, и соли этих соединений.
    4. Соединения формулы I по п.1, где
    К1 обозначает водород,
    К2 обозначает водород,
    К3 обозначает водород,
    К4 обозначает водород,
    К5 обозначает водород,
    К6 обозначает -Τ1-01. Аа1, Н111 или АЬ1, где
    Т1 обозначает связь или С1-С2алкилен,
    01 обозначает Аг1, где
    Аг1 обозначает фенил или К61-замещенный фенил, где
    К61 обозначает С1-С4алкил или ^2-^^611^612, где либо
    Т2 обозначает связь,
    К611 обозначает водород, С1-С4алкил, фенилС1-С2алкил или Наг1-С1-С2алкил, где
    Наг1 обозначает пиридинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензофуранил, бензотиофенил или индолил, и
    К612 обозначает водород, С1-С4алкил или гидроксиС2-С3алкил, или К611 и К612 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо Нс11, где
    Нс11 обозначает морфолиногруппу; либо
    Т2 обозначает С1-С2алкилен,
    К611 обозначает водород, С1-С4алкил, фенилС1-С2алкил или Наг1-С1-С2алкил, где
    Наг1 обозначает пиридинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензофуранил, бензотиофенил или индолил, и
    К612 обозначает водород, С1-С4алкил или гидроксиС2-С3алкил, или
    К611 и К612 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо Не11, где
    Нс11 обозначает морфолиногруппу,
    Аа1 обозначает бифенильный радикал,
    Н111 обозначает бипиридил, пиразолилпиридинил, имидазолилпиридинил или пиридинилтиофенил,
    А111 обозначает пиридинилфенил, пиразолилфенил или имидазолилфенил,
    К7 обозначает гидроксил или 2-аминофенил, и соли этих соединений.
    5. Соединения формулы I по п.1, где
    К1 обозначает водород,
    К2 обозначает водород,
    К3 обозначает водород,
    К4 обозначает водород,
    К5 обозначает водород,
    К6 обозначает -Τ1-01, Аа1, НЙ1, АН1 или бензил, где
    Т1 обозначает связь,
    01 обозначает Аг1, где
    Аг1 обозначает фенил или К61-замещенный фенил, где
    К61 обозначает С1-С4алкил или ^2-^^611^612, где либо
    Т2 обозначает связь,
    К611 обозначает С1-С4алкил, и
    К612 обозначает С1-С4алкил, либо
    Т2 обозначает С1-С2алкилен,
    К611 обозначает водород, С1-С4алкил, фенилС1-С2алкил или Нат1-С1-С2алкил, где
    Наг1 обозначает пиридинил или индолил, и
    К612 обозначает водород, С1-С4алкил или гидроксиС2-С3алкил, или
    К611 и К612 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо Не11, где
    Нс11 обозначает морфолиногруппу,
    Аа1 обозначает 1,1'-бифен-4-ил или 1,1'-бифен-3-ил,
    Н111 обозначает пиридинилтиофенил,
    А111 обозначает 3-(пиридинил)фенил, 3-(пиразолил)фенил, 4-(пиридинил)фенил или 4-(пиразолил) фенил,
    - 45 012451
    К7 обозначает гидроксил или 2-аминофенил, и соли этих соединений.
    6. Соединения формулы I по п.1, где
    К1 обозначает водород,
    К2 обозначает водород,
    К3 обозначает водород,
    К4 обозначает водород,
    К5 обозначает водород,
    К6 обозначает -Т1-ф1, Аа1, НН1, АН1 или бензил, где
    Т1 обозначает связь,
    01 обозначает Аг1, где
    Аг1 обозначает фенил, 3-(К61)фенил или 4-(К61)фенил, где
    К61 обозначает метил или -Т2-МК611)К612, где либо
    Т2 обозначает связь,
    К611 обозначает метил и
    К612 обозначает метил, либо
    Т2 обозначает метилен,
    К611 обозначает водород, метил, изобутил, бензил, Наг1-метил или 2-(Наг1)этил, где
    Наг1 обозначает пиридинил или индолил, и
    К612 обозначает водород, метил или 2-гидроксиэтил, или К611 и К612 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо Не!1, где
    Не11 обозначает морфолиногруппу,
    Аа1 обозначает 1,1'-бифен-4-ил или 1,1'-бифен-3-ил,
    НН1 обозначает пиридинилтиофенильный радикал,
    АН1 обозначает 3-(пиридинил)фенил, 3-(пиразолил)фенил, 4-(пиридинил)фенил или 4-(пиразолил) фенил,
    К7 обозначает гидроксил или 2-аминофенил, и соли этих соединений.
    7. Соединения формулы I по п.1, где
    К1 обозначает водород,
    К2 обозначает водород,
    К3 обозначает водород,
    К4 обозначает водород,
    К5 обозначает водород,
    К6 обозначает -Т1-ф1, Аа1, НН1, АН1 или бензил, где
    Т1 обозначает связь, 01 обозначает Аг1, где
    Аг1 обозначает фенил, 3-(К61)фенил или 4-(К61)фенил, где
    К61 обозначает метил или -Т2-МК611)К612, где либо
    Т2 обозначает связь,
    К611 обозначает метил и
    К612 обозначает метил, либо
    Т2 обозначает метилен,
    К611 обозначает водород, метил, изобутил, бензил, Наг1-метил или 2-(Наг1)этил, где
    Наг1 обозначает пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, индол-2-ил, индол-3-ил или индол-5-ил, и
    К612 обозначает водород, метил или 2-гидроксиэтил, или К611 и К612 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо Не!1, где
    Не11 обозначает морфолиногруппу,
    Аа1 обозначает 1,1'-бифен-4-ил или 1,1'-бифен-3-ил,
    НН1 обозначает 5-(пиридин-2-ил)тиофен-2-ил,
    АН1 обозначает 3-(пиридин-3-ил)фенил, 3-(пиридин-4-ил)фенил, 3-(пиразол-1-ил)фенил, 3-(1Нпиразол-4-ил)фенил, 4-(пиридин-3-ил)фенил, 4-(пиридин-4-ил)фенил, 4-(пиразол-1-ил)фенил или 4-(1Нпиразол-4-ил)фенил,
    К7 обозначает гидроксил или 2-аминофенил, и соли этих соединений.
    8. Соединения формулы I по п.1, где
    К1 обозначает водород,
    К2 обозначает водород,
    К3 обозначает водород,
    К4 обозначает водород,
    К5 обозначает водород,
    - 46 012451
    Е6 обозначает -Т1-Щ1, Аа1, НР1, АР1 или бензил, где
    Т1 обозначает связь,
    01 обозначает Аг1, где
    Аг1 обозначает фенил, 3-(Е61)фенил или 4-(Е61)фенил, где
    Е61 обозначает метил или -Т2-Ы(К611)К612, где либо
    Т2 обозначает связь,
    Е611 обозначает метил и
    Е612 обозначает метил, либо
    Т2 обозначает метилен,
    Е611 обозначает водород, изобутил, бензил, Наг1-метил или 2-(Наг1)этил, где
    Наг1 обозначает пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, индол-2-ил, индол-3-ил или индол-5-ил и
    Е612 обозначает водород, либо
    Т2 обозначает метилен,
    Е611 обозначает метил или 2-(Наг1)этил, где
    Наг1 обозначает индол-2-ил и
    Е612 обозначает метил, либо
    Т2 обозначает метилен,
    Е611 обозначает 2-(Наг1)этил, где
    Наг1 обозначает индол-2-ил и
    Е612 обозначает 2-гидроксиэтил, либо
    Т2 обозначает метилен и
    Е611 и Е612 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо Не!1, где
    Не!1 обозначает морфолиногруппу,
    Аа1 обозначает 1,1'-бифен-4-ил или 1,1'-бифен-3-ил,
    НР1 обозначает 5-(пиридин-2-ил)тиофен-2-ил,
    АР1 обозначает 3-(пиридин-3-ил)фенил, 3-(пиридин-4-ил)фенил, 3-(пиразол-1-ил)фенил, 3-(1Нпиразол-4-ил)фенил, 4-(пиридин-3-ил)фенил, 4-(пиридин-4-ил)фенил, 4-(пиразол-1-ил)фенил или 4-(1Нпиразол-4-ил)фенил,
    К.7 обозначает гидроксил, и соли этих соединений.
    9. Соединения формулы I, где
    Е1 обозначает водород,
    Е2 обозначает водород,
    Е3 обозначает водород,
    Е4 обозначает водород,
    Е5 обозначает водород,
    Е6 обозначает -Т1-Щ1, Аа1, НР1, АР1 или бензил, где
    Т1 обозначает связь,
    01 обозначает Аг1, где
    Аг1 обозначает фенил, 3-(Е61)фенил или 4-(Е61)фенил, где
    Е61 обозначает метил или -Т2-Ы(К611)К612, где либо
    Т2 обозначает связь,
    Е611 обозначает метил и
    Е612 обозначает метил, либо
    Т2 обозначает метилен,
    Е611 обозначает водород, изобутил, бензил, Наг1-метил или 2-(Наг1)этил, где
    Наг1 обозначает пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, индол-3-ил или индол-5-ил и
    Е612 обозначает водород, либо
    Т2 обозначает метилен,
    Е611 обозначает метил или 2-(Наг1)этил, где
    Наг1 обозначает индол-2-ил и
    Е612 обозначает метил, либо
    Т2 обозначает метилен,
    Е611 обозначает 2-(Наг1)этил, где
    Наг1 обозначает индол-2-ил и
    Е612 обозначает 2-гидроксиэтил, либо
    Т2 обозначает метилен, и
    Е611 и Е612 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо Не!1, где
    Не!1 обозначает морфолиногруппу,
    Аа1 обозначает 1,1'-бифен-4-ил или 1,1'-бифен-3-ил,
    - 47 012451
    Н111 обозначает 5-(пиридин-2-ил)тиофен-2-ил,
    А111 обозначает 3-(пиридин-3-ил)фенил, 3-(пиридин-4-ил)фенил, 3-(пиразол-1-ил)фенил, 3-(1Нпиразол-4-ил)фенил, 4-(пиридин-3-ил)фенил, 4-(пиридин-4-ил)фенил, 4-(пиразол-1-ил)фенил или 4-(1Нпиразол-4-ил)фенил,
    К7 обозначает 2-аминофенил, и соли этих соединений.
    10. Соединения формулы I по п.1, где
    К1 обозначает водород,
    К2 обозначает водород,
    К3 обозначает водород,
    К4 обозначает водород,
    К5 обозначает водород,
    К6 обозначает -Т1-О1 или бифенил, где
    Т1 обозначает связь или С1-С2алкилен,
    01 обозначает Аг1, где
    Аг1 обозначает фенил или К61-замещенный фенил, где
    К61 обозначает С1-С4алкил или -Т2-№(К611)К612, где
    Т2 обозначает связь или С1-С2алкилен,
    К611 обозначает водород, С1-С4алкил или Наг1-С1-С2алкил, где
    Наг1 обозначает бензимидазолил или индолил,
    К612 обозначает С1-С4алкил,
    К7 обозначает гидроксил или 2-аминофенил, и соли этих соединений.
    11. Соединения формулы I по п.1, где
    К1 обозначает водород,
    К2 обозначает водород,
    К3 обозначает водород,
    К4 обозначает водород,
    К5 обозначает водород,
    К6 обозначает -Т1-01, бифенил или бензил, где
    Т1 обозначает связь,
    01 обозначает Аг1, где
    Аг1 обозначает К61-замещенный фенил, где
    К61 обозначает метил, диметиламиногруппу или -Т2-№(К611)К612, где
    Т2 обозначает метилен,
    К611 обозначает метил или 2-(индол-2-ил)этил,
    К612 обозначает метил,
    К7 обозначает гидроксил или 2-аминофенил, и соли этих соединений.
    12. Соединение формулы I по п.1, выбранное из группы:
    1) (Е)-№-гидрокси-3-[1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид;
  2. 2) №-гидрокси-3 -(1-фенилметансульфонил-1Н-пиррол-3 -ил)акриламид;
  3. 3) (Е)-3-[1-(бифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-№-гидроксиакриламид;
  4. 4) (Е)-3-[1 -(4-диметиламинбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-№-гидроксиакриламид;
  5. 5) (Е)-№-(2-аминофенил)-3-[1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид;
  6. 6) (Е)-№-(2-аминофенил)-3 -(1-фенилметансульфонил-1Н-пиррол-3 -ил)акриламид;
  7. 7) (Е)-№-(2-аминофенил)-3-[1-(бифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид;
  8. 8) (Е)-№-(2-аминофенил)-3-[1-(4-диметиламинбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид;
  9. 9) (Е)-№-гидрокси-3-(1-[4-(([2-(1Н-индол-2-ил)этил]метиламино)метил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3 -ил)акриламид;
  10. 10) (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-№-гидроксиакриламид;
  11. 11) (Е)-№-гидрокси-3-[1-(4-{ [(пиридин-3-илметил)амино]метил}бензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил] акриламид;
  12. 12) (Е)-№-гидрокси-3-[1 -(4-{[(1Н-индол-3 -илметил)амино]метил}бензолсульфонил)-1Н-пиррол-3ил]акриламид;
  13. 13) (Е)-3-{ 1-[4-(бензиламинометил)бензолсульфонил]- 1Н-пиррол-3 -ил}-№-гидроксиакриламид;
  14. 14) (Е)-№-гидрокси-3-{ 1-[4-(изобутиламинометил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3 -ил}акриламид;
  15. 15) (Е)-№-гидрокси-3-[1 -(4-{[(1Н-индол-5-илметил)амино]метил}бензолсульфонил)-1Н-пиррол-3ил]акриламид;
  16. 16) (Е)-№-гидрокси-3-[1-(4-{[(пиридин-4-илметил)амино]метил}бензолсульфонил)-1Н-пиррол-3ил]акриламид;
  17. 17) (Е)-3 -[ 1-(4-аминометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-№-гидроксиакриламид;
    - 48 012451
  18. 18) (Е)-Ы-гидрокси-3-[1 -(4-пиридин-4-илбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил] акриламид;
  19. 19) (Е)-Ы-гидрокси-3-{ 1-[4-(1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3 -ил}акриламид;
  20. 20) (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-[1-(4-пиридин-4-илбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид;
  21. 21) (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-[1-(4-пиридин-3-илбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид;
  22. 22) (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид;
  23. 23) (Е)-3-[1-(бифенил-3-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ы-гидроксиакриламид;
  24. 24) (Е)-Ы-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид;
  25. 25) (Е)-Ы-гидрокси-3-[1 -(4-пиразол-1-илбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил] акриламид;
  26. 26) (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид;
  27. 27) (Е)-Ы-гидрокси-3 -[1 -(4-морфолин-4-илметилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил] акриламид;
  28. 28) (Е)-Ы-гидрокси-3-{1-[4-({(2-гидроксиэтил)-[2-(1Н-индол-2-ил)этил]амино}метил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид;
  29. 29) (Е)-Ы-гидрокси-3-[1 -(3 -пиридин-4-илбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил] акриламид;
  30. 30) (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-[1-(3-пиридин-4-илбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид;
  31. 31) (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-[1-(3-пиридин-3-илбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид, или его соль.
    13. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении гистондеацетилазы, включающая одно или более соединений формулы I по п.1 вместе со стандартными фармацевтическими наполнителями и/или носителями.
    14. Применение соединений формулы I по п.1 для получения фармацевтических композиций для лечения болезней, отвечающих на ингибирование или чувствительных к ингибированию активности гистондеацетилазы.
    15. Применение соединений формулы I по п.1 для получения фармацевтических композиций для лечения доброкачественной и/или злокачественной неоплазии, такой, например, как рак.
    16. Применение соединений формулы I по п.1 для получения фармацевтических композиций для лечения болезней, отличных от злокачественной неоплазии, таких, например, как заболевания суставов и остеопатологические состояния, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, клеточная пролиферация гладкой мускулатуры, включая сосудистые пролиферативные заболевания, атеросклероз и рестеноз, или воспалительные состояния.
    17. Способ лечения у пациента болезней, отвечающих на ингибирование или чувствительных к ингибированию активности гистондеацетилазы, включающий введение названному пациенту терапевтически эффективного и толерантного количества соединения формулы I по п.1.
    18. Способ лечения доброкачественной и/или злокачественной неоплазии, такой, например, как рак, у пациента, включающий введение названному пациенту терапевтически эффективного и толерантного количества соединения формулы I по п.1, необязательно совместно, последовательно или раздельно с одним или более других терапевтических агентов.
    19. Способ лечения незлокачественных болезней, таких, например, как заболевания суставов и остеопатологические состояния, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, клеточная пролиферация гладкой мускулатуры, включая сосудистые пролиферативные заболевания, атеросклероз и рестеноз, или воспалительные состояния у пациента, включающий введение названному пациенту терапевтически эффективного и толерантного количества соединения формулы I по п.1, необязательно совместно, последовательно или раздельно с одним или более других терапевтических агентов.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200601587A 2004-03-11 2005-03-10 Новые амидозамещённые гидрокси-6-фенилфенантридины EA012451B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04101003 2004-03-11
PCT/EP2005/051086 WO2005087724A2 (en) 2004-03-11 2005-03-10 Sulphonylpyrroles as hdac inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200601587A1 EA200601587A1 (ru) 2007-04-27
EA012451B1 true EA012451B1 (ru) 2009-10-30

Family

ID=34928899

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200601587A EA012451B1 (ru) 2004-03-11 2005-03-10 Новые амидозамещённые гидрокси-6-фенилфенантридины

Country Status (26)

Country Link
US (5) US7842820B2 (ru)
EP (2) EP1725528B1 (ru)
JP (1) JP4856623B2 (ru)
KR (1) KR101130556B1 (ru)
CN (1) CN1926103B (ru)
AR (1) AR048427A1 (ru)
AU (1) AU2005221834B2 (ru)
BR (1) BRPI0508464B8 (ru)
CA (1) CA2558552C (ru)
CY (1) CY1114284T1 (ru)
DK (1) DK1725528T3 (ru)
EA (1) EA012451B1 (ru)
ES (1) ES2430371T3 (ru)
HK (1) HK1102583A1 (ru)
HR (1) HRP20130810T1 (ru)
IL (1) IL177168A (ru)
ME (1) ME02122B (ru)
NO (1) NO337457B1 (ru)
NZ (1) NZ549251A (ru)
PL (1) PL1725528T3 (ru)
PT (1) PT1725528E (ru)
RS (1) RS52937B (ru)
SI (1) SI1725528T1 (ru)
TW (1) TWI353977B (ru)
WO (1) WO2005087724A2 (ru)
ZA (1) ZA200606315B (ru)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2256106T3 (pl) 2003-07-22 2015-08-31 Astex Therapeutics Ltd Związki 3,4-pochodne 1h-pirazolu i ich zastosowanie jako kinazy zależne od cyklin (cdk) i modulatory kinazy syntazy glikogenu-3 (gsk-3)
KR101130556B1 (ko) 2004-03-11 2012-03-30 4에스체 악티엔게젤샤프트 Ｈｄａｃ 억제제로서의 설포닐피롤
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
US20090036435A1 (en) * 2005-01-21 2009-02-05 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical Compounds
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
EP1861365B1 (en) * 2005-03-15 2009-07-01 4Sc Ag N-sulphonylpyrroles and their use as histone deacetylase inhibitors
ATE510821T1 (de) * 2005-04-07 2011-06-15 4Sc Ag Sulfonylpyrrole als histondeacetylaseinhibitoren
NZ541788A (en) * 2005-08-11 2007-12-21 Auckland Uniservices Ltd Conducting polymers and their use in oligonucleotide (ODN) probes
CA2622673C (en) * 2005-09-21 2017-06-27 Thomas Maier Sulphonylpyrroles and use thereof as inhibitors of hdac s
EP1928826B1 (en) 2005-09-21 2013-04-24 4Sc Ag Sulphonylpyrrole hydrochloride salts as histone deacetylases inhibitors
EP1975158B9 (en) * 2005-12-27 2012-02-29 Universidad Del Pais Vasco-Euskal Herriko Unibersitatea Novel pyrrole derivatives with histone deacetylase inhibitor activity
EP2100878A1 (en) * 2008-03-12 2009-09-16 4Sc Ag Novel method for the production of sulphonylpyrroles as HDAC inhibitors
EP2100882A1 (en) * 2008-03-12 2009-09-16 4Sc Ag (E) -N -(2-Amino-phenyl) -3-{1-[4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)- benzenesulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl} -acrylamide salts
WO2010002985A1 (en) * 2008-07-01 2010-01-07 Ptc Therapeutics, Inc. Bmi-1 protein expression modulators
EP2330894B8 (en) 2008-09-03 2017-04-19 BioMarin Pharmaceutical Inc. Compositions including 6-aminohexanoic acid derivatives as hdac inhibitors
CN101941948A (zh) * 2009-07-10 2011-01-12 南开大学 点击化学合成具有分支结构的组蛋白去乙酰酶抑制剂
DK2680694T3 (en) 2011-02-28 2019-03-25 Biomarin Pharm Inc HISTONDEACETYLASE INHIBITORS
US8957066B2 (en) 2011-02-28 2015-02-17 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
US10059723B2 (en) 2011-02-28 2018-08-28 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
ES2680224T3 (es) 2013-03-15 2018-09-05 Biomarin Pharmaceutical Inc. Inhibidores de HDAC
EP3769757A3 (en) * 2013-10-18 2021-10-06 The General Hospital Corporation Imaging histone deacetylases with a radiotracer using positron emission tomography
KR102359214B1 (ko) 2014-04-04 2022-02-07 델 마 파마슈티컬스 폐의 비소세포 암종 및 난소암을 치료하기 위한 디안하이드로갈락티톨 및 이의 유사체 또는 유도체
CN105801464B (zh) * 2014-12-29 2019-05-28 成都先导药物开发有限公司 吡咯酰胺类化合物及其制备方法与用途
JP2019511544A (ja) 2016-04-14 2019-04-25 ４エスツェー アクチェンゲゼルシャフト アジア人患者におけるレスミノスタットの医薬用途
TW201912183A (zh) 2017-08-31 2019-04-01 德商４Ｓｃ製藥公司 Hdac抑制劑與抗代謝藥劑組合用於癌症治療
WO2019200238A1 (en) 2018-04-14 2019-10-17 Dynavax Technologies Corporation Combinations including a cpg-c type oligonucleotide and a histone deacetylase inhibitor for treating cancer
AU2019254578A1 (en) 2018-04-17 2020-10-22 4Sc Ag Combination comprising HDAC inhibitor, LAG-3 inhibitor and a PD-1 inhibitor or PD-L1 inhibitor for cancer treatment
TW202114659A (zh) 2019-10-02 2021-04-16 德商４Ｓｃ製藥公司 用於癌症治療之含ｈｄａｃ抑制劑、ｃｔｌａ—４抑制劑及ｐｄ—１抑制劑或ｐｄ—ｌ１抑制劑之組合

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001038322A1 (en) * 1999-11-23 2001-05-31 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4960787A (en) 1989-02-06 1990-10-02 Ciba-Geigy Corporation Certain pyrrolyl-substituted hydroxamic acid derivatives
JP3342485B2 (ja) 1991-12-10 2002-11-11 塩野義製薬株式会社 芳香族スルホンアミド系ヒドロキサム酸誘導体
CA2223154A1 (en) * 1995-06-02 1996-12-05 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
WO2001038323A1 (en) 1999-11-23 2001-05-31 Merck & Co., Inc. Pyrazinone thrombin inhibitors
US6521618B2 (en) * 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
KR20040022238A (ko) 2001-08-09 2004-03-11 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 카르복실산 유도체 화합물 및 그 화합물을 유효성분으로서 함유하는 약제
US7868204B2 (en) * 2001-09-14 2011-01-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
BR0212510A (pt) 2001-09-14 2004-08-24 Methylgene Inc Inibidor de histona desacetilase, composto e composição
DE60320957D1 (en) * 2002-03-13 2008-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv Sulfonylderivate als histone-deacetylase-inhibitoren
CA2497060C (en) 2002-08-29 2014-05-20 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Aryl and heteroaryl propene amides, derivatives thereof and therapeutic uses thereof
GB0226855D0 (en) 2002-11-18 2002-12-24 Queen Mary & Westfield College Histone deacetylase inhibitors
EP1663204B1 (en) 2003-08-29 2014-05-07 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
EP1709007A1 (en) 2004-01-22 2006-10-11 Altana Pharma AG N-4-(6-(heteo)aryl-pyrimidin-4-ylaminophenyl)-benzenesulfonamides as kinase inhibitors
US20050197336A1 (en) 2004-03-08 2005-09-08 Miikana Therapeutics Corporation Inhibitors of histone deacetylase
KR101130556B1 (ko) 2004-03-11 2012-03-30 4에스체 악티엔게젤샤프트 Ｈｄａｃ 억제제로서의 설포닐피롤
US7345043B2 (en) * 2004-04-01 2008-03-18 Miikana Therapeutics Inhibitors of histone deacetylase
GB2415703A (en) 2004-07-02 2006-01-04 Hewlett Packard Development Co Liquid crystal display device
UA87884C2 (ru) 2004-12-03 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. Безводная кристаллическая калиевая соль ингибитора вич-интегразы
US7432808B2 (en) 2004-12-15 2008-10-07 Intel Corporation Wireless module enabled component carrier for parts inventory and tracking
ATE496892T1 (de) 2004-12-17 2011-02-15 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahydroisochinolinverbindungen zur behandlung von zns-erkrankungen
EP1861365B1 (en) 2005-03-15 2009-07-01 4Sc Ag N-sulphonylpyrroles and their use as histone deacetylase inhibitors
ATE510821T1 (de) * 2005-04-07 2011-06-15 4Sc Ag Sulfonylpyrrole als histondeacetylaseinhibitoren
CA2622673C (en) 2005-09-21 2017-06-27 Thomas Maier Sulphonylpyrroles and use thereof as inhibitors of hdac s
EP1928826B1 (en) * 2005-09-21 2013-04-24 4Sc Ag Sulphonylpyrrole hydrochloride salts as histone deacetylases inhibitors
EP2060565A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-20 4Sc Ag Novel bifunctional compounds which inhibit protein kinases and histone deacetylases
EP2100882A1 (en) * 2008-03-12 2009-09-16 4Sc Ag (E) -N -(2-Amino-phenyl) -3-{1-[4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)- benzenesulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl} -acrylamide salts

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001038322A1 (en) * 1999-11-23 2001-05-31 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BOUCHAIN, GILIANE ET AL.: "Development of Potential Antitumor Agents. Synthesis and Biological Evaluation of a New Set of Sulfonamide Derivatives as Histone Deacetylase Inhibitors" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 46, no. 5, 2003, pages 820-830, XP002292252 example 161; tables 1,2 *
MAI, ANTONELLO ET AL.: "3-(4-Aroyl-1-methyl-1H-2-pyrroly1)-N-hydroxy-2-propenamides as a New Class of Synthetic Histone Deacetylase Inhibitors. 2. Effect of Pyrrole-C2 and/or -C4 Substitutions on Biological Activity" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 47, no. 5, 2004, pages 1098-1109, XP002292253 cited in the application figures 1,5; examples 3a-f,4a-d *
MAI, ANTONELLO ET AL.: ''3-(4-Aroyl-1-methyl-1H-2-pyrrolyl)-N-hydroxy-2-alkylamides as a New Class of Synthetic Histone Deacetylase Inhibitors. 1. Design, Synthesis, Biological Evaluation, and Binding Mode Studies Performed through Three Different Docking Procedures" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 46, no. 4, 2003, pages 512-524, XP002292251 * scheme 1; figure 6* *
MILLER THOMAS A. ET AL.: "Histone deacetylase inhibitors." JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 46, no. 24, 20 November 2003 (2003-11-20), pages 5097-5116, XP002292250 ISSN: 0022-2623 cited in the application tables 7,8,12 *
REMISZEWSKI S. W.: "RECENT ADVANCES IN THE DISCOVERY OF SMALL MOLECULE HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS" CURRENT OPINION IN DRUG DISCOVERY AND DEVELOPMENT, CURRENT DRUGS, LONDON, GB, vol. 5, no. 4, July 2002 (2002-07), pages 487-499, XP008025513 ISSN: 1367-6733 the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0508464B8 (pt) 2021-05-25
NZ549251A (en) 2010-05-28
WO2005087724A2 (en) 2005-09-22
US8399505B2 (en) 2013-03-19
US20100261761A1 (en) 2010-10-14
AU2005221834A1 (en) 2005-09-22
US7842820B2 (en) 2010-11-30
CA2558552C (en) 2015-06-02
ZA200606315B (en) 2008-02-27
RS52937B (en) 2014-02-28
AU2005221834B2 (en) 2010-09-30
IL177168A (en) 2012-03-29
JP2007527902A (ja) 2007-10-04
CY1114284T1 (el) 2016-08-31
NO20064418L (no) 2006-12-08
TW200538432A (en) 2005-12-01
AR048427A1 (es) 2006-04-26
EP2272827A1 (en) 2011-01-12
DK1725528T3 (da) 2013-09-02
HK1102583A1 (en) 2007-11-30
BRPI0508464A (pt) 2007-07-31
IL177168A0 (en) 2006-12-10
US20070184979A1 (en) 2007-08-09
ES2430371T3 (es) 2013-11-20
US20130079347A1 (en) 2013-03-28
EP1725528A2 (en) 2006-11-29
KR20060131927A (ko) 2006-12-20
CA2558552A1 (en) 2005-09-22
HRP20130810T1 (en) 2013-09-30
CN1926103B (zh) 2012-12-19
SI1725528T1 (sl) 2013-11-29
US8969401B2 (en) 2015-03-03
US8067615B2 (en) 2011-11-29
EP1725528B1 (en) 2013-05-29
CN1926103A (zh) 2007-03-07
NO337457B1 (no) 2016-04-18
JP4856623B2 (ja) 2012-01-18
PL1725528T3 (pl) 2013-12-31
PT1725528E (pt) 2013-09-26
TWI353977B (en) 2011-12-11
US20110166140A1 (en) 2011-07-07
KR101130556B1 (ko) 2012-03-30
WO2005087724A3 (en) 2005-12-08
BRPI0508464B1 (pt) 2020-02-11
EA200601587A1 (ru) 2007-04-27
US20100261721A1 (en) 2010-10-14
ME02122B (me) 2014-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA012451B1 (ru) Новые амидозамещённые гидрокси-6-фенилфенантридины
JP5305909B2 (ja) ヒストンデアセチラーゼインヒビターとしてのスルホニルピロール塩酸塩
JP5305910B2 (ja) Ｈｄａｃのインヒビターとしての新規のスルホニルピロール
JP5054671B2 (ja) ヒストンデアセチラーゼインヒビターとしてのスルホニルピロール
EA015533B1 (ru) N-сульфонилпирролы и их применение в качестве ингибиторов гистондезацетилазы
EA017533B1 (ru) Соли (е)-n-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1h-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1h-пиррол-3-ил}акриламида
NZ587824A (en) Novel method for the production of sulphonylpyrroles as hdac inhibitors
MXPA06009894A (en) Sulphonylpyrroles as hdac inhibitors
MX2008003626A (en) Sulphonylpyrrole hydrochloride salts as histone deacetylases inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM