JP5305910B2 - Hdacのインヒビターとしての新規のスルホニルピロール - Google Patents
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Description
細胞における転写調節は、複雑な生物学的過程である。一つの基本原理は、ヒストンタンパク質、つまり八量体のヒストンコア複合体を形成するヒストンタンパク質H2A/B、H3及びH4の翻訳後修飾による調節である。リジン残基でのアセチル化又はメチル化によるものとセリン残基でのリン酸化による複雑なN末端修飾は、いわゆる"ヒストンコード"(Strahl & Ellis,Nature 403,41−45,2000)の一部を構成する。一つの簡単なモデルにおいては、正に荷電したリジン残基のアセチル化は、負に荷電したDNAへの親和性を下げ、こうして転写因子の到達が容易になる。
(i)ルビンスタイン・テイビー症候群に関連するHAT cAMP応答エレメント結合タンパク質(CBP)の突然変異、癌素因(Murata et al.Hum Mol Genet 10,1071−1076,2001)、
(ii)PML−レチノイン酸受容体α融合遺伝子による急性前骨髄球性白血病(APL)における転写因子によるHDAC1活性の異常動員(He et al.Nat genet 18,126−135,1998)、
(iii)非ホジキンリンパ腫で過剰発現されたBCL6タンパク質によるHDAC活性の異常動員(Dhordain et al.Nuceic Acid Res 26,4645−4651,1998)、及び最後に
(iii)急性骨髄性白血病におけるAML−ETO融合タンパク質によるHDAC活性の異常動員(AML M2サブタイプ;Wang et al.Proc Natl Acad Sci USA 95,10860−10865,1998)
である。前記のAMLサブタイプにおいて、HDAC1活性の動員は、結果的に、遺伝子サイレンシング、分化ブロック及び発癌性形質転換をもたらす。
(v)HDAC1遺伝子をマウスにおいてノックアウトすることで、HDAC1は、サイクリン依存性キナーゼインヒビターであるp21waf1及びp27kip1の抑制による胚性幹細胞における重大な機能を有することが示された(Lagger et al.Embo J.21,2672−2681,2002)。p21waf1は多くの癌細胞系統においてHDIにより誘導されるので、HDAC1は、癌細胞増殖でも同様に重要な成分である。初期のsiRNAを基礎とするHeLa細胞での遺伝子ノックダウン試験は、この仮説を支持している(Glaser et al.310,529−536,2003)。
(vi)HDAC2は、結腸癌において、最近にZhu他(Zhu et al)によって報告された機能的な腺腫性結腸ポリポーシス(APC)タンパク質の欠損によるwnt/β−カテニン/TCF−シグナル伝達経路の構成的活性化の後に過剰発現される(Cancer Cell 5,455−463,2004)。
を含む。
ここで、以下に非常に詳細に記載され、先行技術の化合物とは極めて異なり、かつヒストンデアセチラーゼの効果的なインヒビターであり、かつ意想外かつ特に有利な特性を有するN−スルホニルピロール誘導体が見出された。前記のことに加えて、かつ前記のことに基づき、これらのN−スルホニルピロール誘導体の一定の塩が、意想外かつ特に好ましい特性を有することが判明した。
R1は、水素、C1〜C4−アルキル、ハロゲン又はC1〜C4−アルコキシであり、
R2は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R3は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R4は、水素、C1〜C4−アルキル、ハロゲン又はC1〜C4−アルコキシであり、
R5は、水素、C1〜C4−アルキル、ハロゲン又はC1〜C4−アルコキシであり、
R6は、−T1−Q1であり、その際、
T1は、結合又はC1〜C4−アルキレンであり、
Q1は、Ar1、Aa1、Hh1又はAh1であり、その際、
Ar1は、フェニル又は、R61及び/又はR62で置換されたフェニルであり、その際、
R61は、C1〜C4−アルキル又は−T2−N(R611)R612であり、その際、
T2は、結合であり、かつ
R611は、水素、C1〜C4−アルキル、ヒドロキシ−C2〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキル、フェニル−C1〜C4−アルキル又はHar1−C1〜C4−アルキルであり、その際、
Har1は、R6111及び/又はR6112によって置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される1〜3個のヘテロ原子を有する単環式又は縮合二環式の5員ないし10員の不飽和の複素芳香環であり、その際、
R6111は、ハロゲン又はC1〜C4−アルキルであり、
R6112は、C1〜C4−アルキルであり、かつ
R612は、水素、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキル又はヒドロキシ−C2〜C4−アルキルであるか、又は
R611及びR612は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環Het1を形成し、その際、
Het1は、モルホリノ、チオモルホリノ、S−オキソ−チオモルホリノ、S,S−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は4N−(C1〜C4−アルキル)−ピペラジノであるか、又は
T2は、C1〜C4−アルキレン又は、酸素によって中断されたC2〜C4−アルキレンであり、かつ
R611は、水素、C1〜C4−アルキル、ヒドロキシ−C2〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキル、フェニル−C1〜C4−アルキル又はHar1−C1〜C4−アルキルであり、その際、
Har1は、R6111及び/又はR6112によって置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される1〜3個のヘテロ原子を有する単環式又は縮合二環式の5員ないし10員の不飽和の複素芳香環であり、その際、
R6111は、ハロゲン又はC1〜C4−アルキルであり、
R6112は、C1〜C4−アルキルであり、かつ
R612は、水素、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキル又はヒドロキシ−C2〜C4−アルキルであるか、又は
R611及びR612は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環Het1を形成し、その際、
Het1は、モルホリノ、チオモルホリノ、S−オキソ−チオモルホリノ、S,S−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、4N−(C1〜C4−アルキル)−ピペラジノ、イミダゾロ、ピロロ又はピラゾロであり、
R62は、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ又はC1〜C4−アルキルスルホニルアミノであり、
Aa1は、2個のアリール基から構成されるビスアリール基であり、これらのアリール基は、フェニル及びナフチルからなる群から無関係に選択され、かつ単結合を介して共に結合されており、
Hh1は、2個のヘテロアリール基から構成されるビスヘテロアリール基であり、これらのヘテロアリール基は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される1又は2個のヘテロ原子を有する単環式の5員又は6員のヘテロアリール基からなる群から無関係に選択され、かつ単結合を介して共に結合されており、
Ah1は、ヘテロアリール基とアリール基とから構成されるヘテロアリール−アリール基又はアリール−ヘテロアリール基であり、ヘテロアリール基は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される1又は2個のヘテロ原子を有する単環式の5員又は6員のヘテロアリール基からなる群から選択され、かつアリール基は、フェニル及びナフチルからなる群から選択され、その際、前記のヘテロアリール基とアリール基とは単結合を介して共に結合されており、
R7は、ヒドロキシル又はCyc1であり、その際、
Cyc1は、式Ia
Aは、C(炭素)であり、
Bは、C(炭素)であり、
R71は、水素、ハロゲン、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R72は、水素、ハロゲン、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
Mは、A及びBを含んで、環Ar2又は環Har2であり、その際、
Ar2は、ベンゼン環であり、
Har2は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される1〜3個のヘテロ原子を有する単環式の5員又は6員の不飽和の複素芳香環である]で示される化合物及びこれらの化合物の塩に関する。
R1は、水素、C1〜C4−アルキル、ハロゲン又はC1〜C4−アルコキシであり、
R2は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R3は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R4は、水素、C1〜C4−アルキル、ハロゲン又はC1〜C4−アルコキシであり、
R5は、水素、C1〜C4−アルキル、ハロゲン又はC1〜C4−アルコキシであり、
R6は、−T1−Q1であり、その際、
T1は、結合又はC1〜C4−アルキレンであり、
Q1は、Ar1、Aa1、Hh1又はAh1であり、その際、
Ar1は、フェニル又は、R61及び/又はR62で置換されたフェニルであり、その際、
R61は、C1〜C4−アルキル又は−T2−N(R611)R612であり、その際、
T2は、結合、C1〜C4−アルキレン又は、酸素によって中断されたC2〜C4−アルキレンであり、
R611は、水素、C1〜C4−アルキル、ヒドロキシ−C2〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキル、フェニル−C1〜C4−アルキル又はHar1−C1〜C4−アルキルであり、その際、
Har1は、R6111及び/又はR6112によって置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される1〜3個のヘテロ原子を有する単環式又は縮合二環式の5員ないし10員の不飽和の複素芳香環であり、その際、
R6111は、ハロゲン又はC1〜C4−アルキルであり、
R6112は、C1〜C4−アルキルであり、
R612は、水素、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキル又はヒドロキシ−C2〜C4−アルキルであり、
R62は、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ又はC1〜C4−アルキルスルホニルアミノであり、
Aa1は、2個のアリール基から構成されるビスアリール基であり、これらのアリール基は、フェニル及びナフチルからなる群から無関係に選択され、かつ単結合を介して共に結合されており、
Hh1は、2個のヘテロアリール基から構成されるビスヘテロアリール基であり、これらのヘテロアリール基は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される1又は2個のヘテロ原子を有する単環式の5員又は6員のヘテロアリール基からなる群から無関係に選択され、かつ単結合を介して共に結合されており、
Ah1は、ヘテロアリール基とアリール基とから構成されるヘテロアリール−アリール基又はアリール−ヘテロアリール基であり、ヘテロアリール基は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される1又は2個のヘテロ原子を有する単環式の5員又は6員のヘテロアリール基からなる群から選択され、かつアリール基は、フェニル及びナフチルからなる群から選択され、その際、前記のヘテロアリール基とアリール基は、単結合を介して共に結合されており、
R7は、ヒドロキシル又はCyc1であり、その際、
Cyc1は、式Ia
Aは、C(炭素)であり、
Bは、C(炭素)であり、
R71は、水素、ハロゲン、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R72は、水素、ハロゲン、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
Mは、A及びBを含んで、環Ar2又は環Har2であり、その際、
Ar2は、ベンゼン環であり、
Har2は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される1〜3個のヘテロ原子を有する単環式の5員又は6員の不飽和の複素芳香環である、化合物及びこれらの化合物の塩に関する。
R1は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R2は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R3は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R4は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R5は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R6は、−T1−Q1であり、その際、
T1は、結合又はC1〜C4−アルキレンであり、
Q1は、Ar1、Aa1、Hh1又はAh1であり、その際、
Ar1は、フェニル又は、R61で置換されたフェニルであり、その際、
R61は、C1〜C4−アルキル又は−T2−N(R611)R612であり、その際、
T2は、結合であり、
R611は、水素、C1〜C4−アルキル、フェニル−C1〜C4−アルキル又はHar1−C1〜C4−アルキルであり、その際、
Har1は、
窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を有する単環式の5員の不飽和の複素芳香環、又は
1又は2個の窒素原子を有する単環式の6員の不飽和の複素芳香環、又は
窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を有する縮合二環式の9員の不飽和の複素芳香環、又は
窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される1又は2個のヘテロ原子を有する縮合二環式の10員の不飽和の複素芳香環
であり、かつ
R612は、水素、C1〜C4−アルキル又はヒドロキシ−C2〜C4−アルキルであるか、又は
R611及びR612は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環Het1を形成し、その際、
Het1は、モルホリノであるか、又は
T2は、C1〜C4−アルキレンであり、
R611は、水素、C1〜C4−アルキル、フェニル−C1〜C4−アルキル又はHar1−C1〜C4−アルキルであり、その際、
Har1は、
窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を有する単環式の5員の不飽和の複素芳香環、又は
1又は2個の窒素原子を有する単環式の6員の不飽和の複素芳香環、又は
窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を有する縮合二環式の9員の不飽和の複素芳香環、又は
窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される1又は2個のヘテロ原子を有する縮合二環式の10員の不飽和の複素芳香環
であり、かつ
R612は、水素、C1〜C4−アルキル又はヒドロキシ−C2〜C4−アルキルであるか、又は
R611及びR612は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環Het1を形成し、その際、
Het1は、モルホリノであり、
Aa1は、ビフェニル基であり、
Hh1は、ビピリジル、ピラゾリル−ピリジニル、イミダゾリル−ピリジニル又はピリジニル−チオフェニル基であり、
Ah1は、ピリジニル−フェニル、ピラゾリル−フェニル又はイミダゾリル−フェニル基であり、
R7は、ヒドロキシル又は2−アミノフェニルである化合物及びこれらの化合物の塩である。
R1は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R2は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R3は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R4は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R5は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R6は、−T1−Q1であり、その際、
T1は、結合又はC1〜C4−アルキレンであり、
Q1は、Ar1又はAa1であり、その際、
Ar1は、フェニル又は、R61で置換されたフェニルであり、その際、
R61は、C1〜C4−アルキル又は−T2−N(R611)R612であり、その際、
T2は、結合又はC1〜C4−アルキレンであり、
R611は、水素、C1〜C4−アルキル又はHar1−C1〜C4−アルキルであり、その際、
Har1は、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル又はピロリルであり、
R612は、水素又はC1〜C4−アルキルであり、
Aa1は、ビフェニル基であり、
R7は、ヒドロキシル又は2−アミノフェニルである化合物及びこれらの化合物の塩である。
R1は、水素であり、
R2は、水素であり、
R3は、水素であり、
R4は、水素であり、
R5は、水素であり、
R6は、−T1−Q1、Aa1、Hh1又はAh1であり、その際、
T1は、結合又はC1〜C2−アルキレンであり、
Q1は、Ar1であり、その際、
Ar1は、フェニル又は、R61で置換されたフェニルであり、その際、
R61は、C1〜C4−アルキル又は−T2−N(R611)R612であり、その際、
T2は、結合であり、
R611は、水素、C1〜C4−アルキル、フェニル−C1〜C2−アルキル又はHar1−C1〜C2−アルキルであり、その際、
Har1は、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル又はインドリルであり、かつ
R612は、水素、C1〜C4−アルキル又はヒドロキシ−C2〜C3−アルキルであるか、又は
R611及びR612は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環Het1を形成し、その際、
Het1は、モルホリノであるか、又は
T2は、C1〜C2−アルキレンであり、
R611は、水素、C1〜C4−アルキル、フェニル−C1〜C2−アルキル又はHar1−C1〜C2−アルキルであり、その際、
Har1は、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル又はインドリルであり、かつ
R612は、水素、C1〜C4−アルキル又はヒドロキシ−C2〜C3−アルキルであるか、又は
R611及びR612は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環Het1を形成し、その際、
Het1は、モルホリノであり、
Aa1は、ビフェニル基であり、
Hh1は、ビピリジル、ピラゾリル−ピリジニル、イミダゾリル−ピリジニル又はピリジニル−チオフェニル基であり、
Ah1は、ピリジニル−フェニル、ピラゾリル−フェニル又はイミダゾリル−フェニル基であり、
R7は、ヒドロキシル又は2−アミノフェニルである化合物及びこれらの化合物の塩である。
R1は、水素であり、
R2は、水素であり、
R3は、水素であり、
R4は、水素であり、
R5は、水素であり、
R6は、−T1−Q1又はビフェニルであり、その際、
T1は、結合又はC1〜C2−アルキレンであり、
Q1は、Ar1であり、その際、
Ar1は、フェニル又は、R61で置換されたフェニルであり、その際、
R61は、C1〜C4−アルキル又は−T2−N(R611)R612であり、その際、
T2は、結合又はC1〜C2−アルキレンであり、
R611は、C1〜C4−アルキル又はHar1−C1〜C2−アルキルであり、その際、
Har1は、ベンゾイミダゾリル又はインドリルであり、
R612は、C1〜C4−アルキルであり、
R7は、ヒドロキシル又は2−アミノフェニルである化合物及びこれらの化合物の塩である。
R1は、水素であり、
R2は、水素であり、
R3は、水素であり、
R4は、水素であり、
R5は、水素であり、
R6は、−T1−Q1、Aa1、Hh1、Ah1又はベンジルであり、その際、
T1は、結合であり、
Q1は、Ar1であり、その際、
Ar1は、フェニル又はR61で置換されたフェニルであり、その際、
R61は、C1〜C4−アルキル又は−T2−N(R611)R612であり、その際、
T2は、結合であり、
R611は、C1〜C4−アルキルであり、かつ
R612は、C1〜C4−アルキルであるか、又は
T2は、C1〜C2−アルキレンであり、
R611は、水素、C1〜C4−アルキル、フェニル−C1〜C2−アルキル又はHar1−C1〜C2−アルキルであり、その際、
Har1は、ピリジニル又はインドリルであり、かつ
R612は、水素、C1〜C4−アルキル又はヒドロキシ−C2〜C3−アルキルであるか、又は
R611及びR612は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環Het1を形成し、その際、
Het1は、モルホリノであり、
Aa1は、1,1′−ビフェン−4−イル又は1,1′−ビフェン−3−イルであり、
Hh1は、ピリジニル−チオフェニル基であり、
Ah1は、3−(ピリジニル)−フェニル、3−(ピラゾリル)−フェニル、4−(ピリジニル)−フェニル又は4−(ピラゾリル)−フェニル基であり、
R7は、ヒドロキシル又は2−アミノフェニルである化合物及びこれらの化合物の塩である。
R1は、水素であり、
R2は、水素であり、
R3は、水素であり、
R4は、水素であり、
R5は、水素であり、
R6は、−T1−Q1、ビフェニル又はベンジルであり、その際、
T1は、結合であり、
Q1は、Ar1であり、その際、
Ar1は、R61で置換されたフェニル、特に4−(R61)−フェニルであり、その際、
R61は、メチル、ジメチルアミノ又は−T2−N(R611)R612であり、その際、
T2は、メチレンであり、
R611は、メチル又は2−(インドール−2−イル)エチルであり、
R612は、メチルであり、
R7は、ヒドロキシル又は2−アミノフェニルである化合物及びこれらの化合物の塩である。
R1は、水素であり、
R2は、水素であり、
R3は、水素であり、
R4は、水素であり、
R5は、水素であり、
R6は、−T1−Q1、Aa1、Hh1、Ah1又はベンジルであり、その際、
T1は、結合であり、
Q1は、Ar1であり、その際、
Ar1は、フェニル、3−(R61)−フェニル又は4−(R61)−フェニルであり、その際、
R61は、メチル又は−T2−N(R611)R612であり、その際、
T2は、結合であり、
R611は、メチルであり、かつ
R612は、メチルであるか、又は
T2は、メチレンであり、
R611は、水素、メチル、イソブチル、ベンジル、Har1−メチル又は2−(Har1)−エチルであり、その際、
Har1は、ピリジニル又はインドリルであり、かつ
R612は、水素、メチル又は2−ヒドロキシ−エチルであるか、又は
R611及びR612は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環Het1を形成し、その際、
Het1は、モルホリノであり、
Aa1は、1,1′−ビフェン−4−イル又は1,1′−ビフェン−3−イルであり、
Hh1は、ピリジニル−チオフェニル基であり、
Ah1は、3−(ピリジニル)−フェニル、3−(ピラゾリル)−フェニル、4−(ピリジニル)−フェニル又は4−(ピラゾリル−フェニル基であり、
R7は、ヒドロキシル又は2−アミノフェニルである化合物及びこれらの化合物の塩である。
R1は、水素であり、
R2は、水素であり、
R3は、水素であり、
R4は、水素であり、
R5は、水素であり、
R6は、−T1−Q1、Aa1、Hh1、Ah1又はベンジルであり、その際、
T1は、結合であり、
Q1は、Ar1であり、その際、
Ar1は、フェニル、3−(R61)−フェニル又は4−(R61)−フェニルであり、その際、
R61は、メチル又は−T2−N(R611)R612であり、その際、
T2は、結合であり、
R611は、メチルであり、かつ
R612は、メチルであるか、又は
T2は、メチレンであり、
R611は、水素、メチル、イソブチル、ベンジル、Har1−メチル又は2−(Har1)−エチルであり、その際、
Har1は、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、インドール−2−イル、インドール−3−イル又はインドール−5−イルであり、かつ
R612は、水素、メチル又は2−ヒドロキシ−エチルであるか、又は
R611及びR612は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環Het1を形成し、その際、
Het1は、モルホリノであり、
Aa1は、1,1′−ビフェン−4−イル又は1,1′−ビフェン−3−イルであり、
Hh1は、5−(ピリジン−2−イル)−チオフェン−2−イルであり、
Ah1は、3−(ピリジン−3−イル)−フェニル、3−(ピリジン−4−イル)−フェニル、3−(ピラゾール−1−イル)−フェニル、3−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル、4−(ピリジン−3−イル)−フェニル、4−(ピリジン−4−イル)−フェニル、4−(ピラゾール−1−イル)−フェニル又は4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニルであり、
R7は、ヒドロキシル又は2−アミノフェニルである化合物及びこれらの化合物の塩である。
R1は、水素であり、
R2は、水素であり、
R3は、水素であり、
R4は、水素であり、
R5は、水素であり、
R6は、−T1−Q1、Aa1、Hh1、Ah1又はベンジルであり、その際、
T1は、結合であり、
Q1は、Ar1であり、その際、
Ar1は、フェニル、3−(R61)−フェニル又は4−(R61)−フェニルであり、その際、
R61は、メチル又は−T2−N(R611)R612であり、その際、
T2は、結合であり、
R611は、メチルであり、かつ
R612は、メチルであるか、又は
T2は、メチレンであり、
R611は、水素、イソブチル、ベンジル、Har1−メチル又は2−(Har1)−エチルであり、その際、
Har1は、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、インドール−2−イル、インドール−3−イル又はインドール−5−イルであり、かつ
R612は、水素であるか、又は
T2は、メチレンであり、
R611は、メチル又は2−(Har1)−エチルであり、その際、
Har1は、インドール−2−イルであり、かつ
R612は、メチルであるか、又は
T2は、メチレンであり、
R611は、2−(Har1)−エチルであり、その際、
Har1は、インドール−2−イルであり、かつ
R612は、2−ヒドロキシ−エチルであるか、又は
T2は、メチレンであり、かつ
R611及びR612は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環Het1を形成し、その際、
Het1は、モルホリノであり、
Aa1は、1,1′−ビフェン−4−イル又は1,1′−ビフェン−3−イルであり、
Hh1は、5−(ピリジン−2−イル)−チオフェン−2−イルであり、
Ah1は、3−(ピリジン−3−イル)−フェニル、3−(ピリジン−4−イル)−フェニル、3−(ピラゾール−1−イル)−フェニル、3−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル、4−(ピリジン−3−イル)−フェニル、4−(ピリジン−4−イル)−フェニル、4−(ピラゾール−1−イル)−フェニル又は4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニルであり、
R7は、ヒドロキシルである化合物及びこれらの化合物の塩である。
R1は、水素であり、
R2は、水素であり、
R3は、水素であり、
R4は、水素であり、
R5は、水素であり、
R6は、−T1−Q1、Aa1、Hh1、Ah1又はベンジルであり、その際、
T1は、結合であり、
Q1は、Ar1であり、その際、
Ar1は、フェニル、3−(R61)−フェニル又は4−(R61)−フェニルであり、その際、
R61は、メチル又は−T2−N(R611)R612であり、その際、
T2は、結合であり、
R611は、メチルであり、かつ
R612は、メチルであるか、又は
T2は、メチレンであり、
R611は、水素、イソブチル、ベンジル、Har1−メチル又は2−(Har1)−エチルであり、その際、
Har1は、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、インドール−3−イル又はインドール−5−イルであり、かつ
R612は、水素であるか、又は
T2は、メチレンであり、
R611は、メチル又は2−(Har1)−エチルであり、その際、
Har1は、インドール−2−イルであり、かつ
R612は、メチルであるか、又は
T2は、メチレンであり、
R611は、2−(Har1)−エチルであり、その際、
Har1は、インドール−2−イルであり、かつ
R612は、2−ヒドロキシ−エチルであるか、又は
T2は、メチレンであり、かつ
R611及びR612は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環Het1を形成し、その際、
Het1は、モルホリノであり、
Aa1は、1,1′−ビフェン−4−イル又は1,1′−ビフェン−3−イルであり、
Hh1は、5−(ピリジン−2−イル)−チオフェン−2−イルであり、
Ah1は、3−(ピリジン−3−イル)−フェニル、3−(ピリジン−4−イル)−フェニル、3−(ピラゾール−1−イル)−フェニル、3−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル、4−(ピリジン−3−イル)−フェニル、4−(ピリジン−4−イル)−フェニル、4−(ピラゾール−1−イル)−フェニル又は4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニルであり、
R7は、ヒドロキシルである化合物及びこれらの化合物の塩である。
本発明による化合物の一実施態様は、式Iで示され、その式中、R1、R2、R3、R4及びR5が全て水素である化合物に関する。
R6は、Ar1であり、その際、
Ar1は、R61で置換されたフェニルであり、その際、
R61は、−T2−N(R611)R612であり、その際、
T2は、結合である化合物に関する。
R6は、Ar1であり、その際、
Ar1は、R61で置換されたフェニルであり、その際、
R61は、−T2−N(R611)R612であり、その際、
T2は、C1〜C4−アルキレン、例えばメチレンである化合物に関する。
R1、R2、R3、R4及びR5は、全てが水素であり、かつ
R6は、Ar1であり、その際、
Ar1は、3−メチル−フェニル、4−メチル−フェニル、3−ジメチルアミノ−フェニル、4−ジメチルアミノ−フェニル、3−アミノメチル−フェニル、4−アミノメチル−フェニル、3−(モルホリン−4−イル−メチル)−フェニル、4−(モルホリン−4−イル−メチル)−フェニル、3−(N−ベンジルアミノ−メチル)−フェニル、3−(N−イソブチルアミノ−メチル)−フェニル、4−(N−ベンジルアミノ−メチル)−フェニル、4−(N−イソブチルアミノ−メチル)−フェニル、3−[N−(ピリジニルメチル)アミノ−メチル]−フェニル、3−[N−(インドリルメチル)アミノ−メチル]−フェニル、4−[N−(ピリジニルメチル)アミノ−メチル]−フェニル、4−[N−(インドリルメチル)アミノ−メチル]−フェニル、3−(N,N−ジメチルアミノ−メチル)−フェニル、4−(N,N−ジメチルアミノ−メチル)−フェニル、3−[N,N−(2−インドリルエチル)−メチル−アミノ−メチル]−フェニル、4−[N,N−(2−インドリルエチル)−メチル−アミノ−メチル]−フェニル、3−[N,N−(2−インドリルエチル)−(2−ヒドロキシエチル)−アミノ−メチル]−フェニル及び4−[N,N−(2−インドリルエチル)−(2−ヒドロキシエチル)−アミノ−メチル]−フェニルからなる群から選択される任意の1つである化合物に関する。
R1、R2、R3、R4及びR5は、全て水素であり、かつ
R6は、Ar1であり、その際、
Ar1は、3−メチル−フェニル、4−メチル−フェニル、3−ジメチルアミノ−フェニル、4−ジメチルアミノ−フェニル、3−アミノメチル−フェニル、4−アミノメチル−フェニル、3−(モルホリン−4−イル−メチル)−フェニル、4−(モルホリン−4−イル−メチル)−フェニル、3−(N−ベンジルアミノ−メチル)−フェニル、3−(N−イソブチルアミノ−メチル)−フェニル、4−(N−ベンジルアミノ−メチル)−フェニル、4−(N−イソブチルアミノ−メチル)−フェニル、3−[N−(ピリジン−3−イル−メチル)アミノ−メチル]−フェニル、3−[N−(ピリジン−4−イル−メチル)アミノ−メチル]−フェニル、3−[N−(インドール−5−イル−メチル)アミノ−メチル]−フェニル、3−[N−(インドール−3−イル−メチル)アミノ−メチル]−フェニル、4−[N−(ピリジン−3−イル−メチル)アミノ−メチル]−フェニル、4−[N−(ピリジン−4−イル−メチル)アミノ−メチル]−フェニル、4−[N−(インドール−5−イル−メチル)アミノ−メチル]−フェニル、4−[N−(インドール−3−イル−メチル)アミノ−メチル]−フェニル、3−(N,N−ジメチルアミノ−メチル)−フェニル、4−(N,N−ジメチルアミノ−メチル)−フェニル、3−{N,N−[2−(インドール−2−イル)−エチル]−メチル−アミノ−メチル}−フェニル、4−{N,N−[2−(インドール−2−イル)−エチル]−メチル−アミノ−メチル}−フェニル、3−{N,N−[2−(インドール−2−イル)−エチル]−(2−ヒドロキシエチル)−アミノ−メチル}−フェニル及び4−{N,N−[2−(インドール−2−イル)−エチル]−(2−ヒドロキシエチル)−アミノ−メチル}−フェニルからなる群から選択される任意の1つであり、かつ
R7は、ヒドロキシルである化合物及びそれらの塩に関する。
R1、R2、R3、R4及びR5は、全て水素であり、かつ
R6は、Aa1であり、その際、
Aa1は、1,1′−ビフェン−4−イル又は1,1′−ビフェン−3−イルであり、かつ
R7は、ヒドロキシルである化合物及びそれらの塩に関する。
R1、R2、R3、R4及びR5は、全て水素であり、かつ
R6は、Ha1であり、その際、
Ha1は、5−(ピリジン−2−イル)−チオフェン−2−イルであり、かつ
R7は、ヒドロキシルである化合物及びそれらの塩に関する。
R1、R2、R3、R4及びR5は、全て水素であり、かつ
R6は、Ah1であり、その際、
Ah1は、3−(ピラゾール−1−イル)−フェニル、4−(ピラゾール−1−イル)−フェニル、4−(ピリジン−4−イル)−フェニル、3−(ピリジン−4−イル)−フェニル、4−(ピリジン−3−イル)−フェニル、3−(ピリジン−3−イル)−フェニル、3−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル又は4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニルであり、
R7は、ヒドロキシルである化合物及びそれらの塩に関する。
R1、R2、R3、R4及びR5は、全て水素であり、かつ
R6は、Ar1であり、その際、
Ar1は、3−メチル−フェニル、4−メチル−フェニル、3−ジメチルアミノ−フェニル、4−ジメチルアミノ−フェニル、3−アミノメチル−フェニル、4−アミノメチル−フェニル、3−(モルホリン−4−イル−メチル)−フェニル、4−(モルホリン−4−イル−メチル)−フェニル、3−(N−ベンジルアミノ−メチル)−フェニル、3−(N−イソブチルアミノ−メチル)−フェニル、4−(N−ベンジルアミノ−メチル)−フェニル、4−(N−イソブチルアミノ−メチル)−フェニル、3−[N−(ピリジン−3−イル−メチル)アミノ−メチル]−フェニル、3−[N−(ピリジン−4−イル−メチル)アミノ−メチル]−フェニル、3−[N−(インドール−5−イル−メチル)アミノ−メチル]−フェニル、3−[N−(インドール−3−イル−メチル)アミノ−メチル]−フェニル、4−[N−(ピリジン−3−イル−メチル)アミノ−メチル]−フェニル、4−[N−(ピリジン−4−イル−メチル)アミノ−メチル]−フェニル、4−[N−(インドール−5−イル−メチル)アミノ−メチル]−フェニル、4−[N−(インドール−3−イル−メチル)アミノ−メチル]−フェニル、3−(N,N−ジメチルアミノ−メチル)−フェニル、4−(N,N−ジメチルアミノ−メチル)−フェニル、3−{N,N−[2−(インドール−2−イル)−エチル]−メチル−アミノ−メチル}−フェニル、4−{N,N−[2−(インドール−2−イル)−エチル]−メチル−アミノ−メチル}−フェニル、3−{N,N−[2−(インドール−2−イル)−エチル]−(2−ヒドロキシエチル)−アミノ−メチル}−フェニル及び4−{N,N−[2−(インドール−2−イル)−エチル]−(2−ヒドロキシエチル)−アミノ−メチル}−フェニルからなる群から選択される任意の1つであり、かつ
R7は、2−アミノフェニルである化合物及びそれらの塩に関する。
R1、R2、R3、R4及びR5は、全て水素であり、かつ
R6は、Aa1であり、その際、
Aa1は、1,1′−ビフェン−4−イル又は1,1′−ビフェン−3−イルであり、かつ
R7は、2−アミノフェニルである化合物及びそれらの塩に関する。
R1、R2、R3、R4及びR5は、全て水素であり、かつ
R6は、Ha1であり、その際、
Ha1は、5−(ピリジン−2−イル)−チオフェン−2−イルであり、かつ
R7は、2−アミノフェニルである化合物及びそれらの塩に関する。
R1、R2、R3、R4及びR5は、全て水素であり、かつ
R6は、Ah1であり、その際、
Ah1は、3−(ピラゾール−1−イル)−フェニル、4−(ピラゾール−1−イル)−フェニル、4−(ピリジン−4−イル)−フェニル、3−(ピリジン−4−イル)−フェニル、4−(ピリジン−3−イル)−フェニル、3−(ピリジン−3−イル)−フェニル、3−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル又は4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニルであり、
R7は、2−アミノフェニルである化合物及びそれらの塩に関する。
1. (E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(トルエン−4−スルホニル)−1−H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド
2. N−ヒドロキシ−3−(1−フェニルメタンスルホニル−1H−ピロール−3−イル)−アクリルアミド
3. (E)−3−[1−(ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド
4. (E)−3−[1−(4−ジメチルアミノ−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド
5. (E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−[1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド
6. (E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−(1−フェニルメタンスルホニル−1H−ピロール−3−イル)−アクリルアミド
7. (E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−[1−(ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド
8. (E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−[1−(4−ジメチルアミノ−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド
9. (E)−N−ヒドロキシ−3−(1−[4−(([2−(1H−インドール−2−イル)−エチル]−メチル−アミノ)−メチル)−ベンゼンスルホニル]−1H−ピロール−3−イル)−アクリルアミド
10. (E)−3−[1−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド
11. (E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(4−{[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−メチル}−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド
12. (E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(4−{[(1H−インドール−3−イルメチル)−アミノ]−メチル}−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド
13. (E)−3−{1−[4−(ベンジルアミノ−メチル)−ベンゼンスルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド
14. (E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[4−(イソブチルアミノ−メチル)−ベンゼンスルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド
15. (E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(4−{[(1H−インドール−5−イルメチル)−アミノ]−メチル}−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド
16. (E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(4−{[(ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−メチル}−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド
17. (E)−3−[1−(4−アミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド
18. (E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(4−ピリジン−4−イル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド
19. (E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−ベンゼンスルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド
20. (E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−[1−(4−ピリジン−4−イル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド
21. (E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−[1−(4−ピリジン−3−イル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド
22. (E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−{1−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−ベンゼンスルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド
23. (E)−3−[1−(ビフェニル−3−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド
24. (E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド
25. (E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(4−ピラゾール−1−イル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド
26. (E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−[1−(5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド
27. (E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(4−モルホリン−4−イルメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド
28. (E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[4−({(2−ヒドロキシ−エチル)−[2−(1H−インドール−2−イル)−エチル]−メチル−アミノ}−メチル)−ベンゼンスルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド
29. (E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(3−ピリジン−4−イル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド
30. (E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−[1−(3−ピリジン−4−イル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド
31. (E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−[1−(3−ピリジン−3−イル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド
32. (E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[3−(1H−ピラゾール−4−イル)−ベンゼンスルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド、及び
33. (E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−{1−[3−(1H−ピラゾール−4−イル)−ベンゼンスルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド
並びにそれらの塩
から選択される任意の1つを含んでよい。
(E)−3−[1−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドとリン酸との酸付加塩、
(E)−3−[1−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドとマレイン酸との酸付加塩、
(E)−3−[1−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドとマロン酸との酸付加塩、
(E)−3−[1−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドとシュウ酸との酸付加塩、
(E)−3−[1−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドとメタンスルホン酸との酸付加塩、
(E)−3−[1−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドと硫酸との酸付加塩、
(E)−3−[1−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドと酢酸との酸付加塩、
(E)−3−[1−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドとクエン酸との酸付加塩、
(E)−3−[1−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドとフマル酸との酸付加塩、
(E)−3−[1−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドとコハク酸との酸付加塩、
(E)−3−[1−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドとエタンスルホン酸との酸付加塩、
(E)−3−[1−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドとグルタミン酸との酸付加塩、
(E)−3−[1−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドとサリチル酸との酸付加塩、
(E)−3−[1−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドとカプロン酸との酸付加塩、
(E)−3−[1−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドとグルタル酸との酸付加塩、
(E)−3−[1−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドとp−トルエンスルホン酸との酸付加塩、
(E)−3−[1−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドとベンゼンスルホン酸との酸付加塩、
(E)−3−[1−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドとナフタレン−2−スルホン酸との酸付加塩、及び
(E)−3−[1−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドとパルミチン酸との酸付加塩、
又はそれらの水和物
本発明の態様3によるもう一つの例証となる塩としては、以下の群から選択されるいずれか1つを挙げることができる:
(E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミドとリン酸との酸付加塩、
(E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミドとメタンスルホン酸との酸付加塩、
(E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミドと硫酸との酸付加塩、
(E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミドとエタンスルホン酸との酸付加塩、
(E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミドとp−トルエンスルホン酸との酸付加塩、
(E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミドとベンゼンスルホン酸との酸付加塩、及び
(E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミドとナフタレン−2−スルホン酸との酸付加塩、
又はそれらの水和物
本発明の態様3による、より例証となる塩としては、以下の群から選択されるいずれか1つを挙げることができる:
(E)−3−[1−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドとリン酸との酸付加塩、
(E)−3−[1−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドとマレイン酸との酸付加塩、
(E)−3−[1−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドとマロン酸との酸付加塩、
(E)−3−[1−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドとシュウ酸との酸付加塩、
(E)−3−[1−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドとメタンスルホン酸との酸付加塩、
(E)−3−[1−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドとエタンスルホン酸との酸付加塩、
(E)−3−[1−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドとp−トルエンスルホン酸との酸付加塩、
(E)−3−[1−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドとベンゼンスルホン酸との酸付加塩、
(E)−3−[1−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドとナフタレン−2−スルホン酸との酸付加塩、及び
(E)−3−[1−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドとパルミチン酸との酸付加塩、
又はそれらの水和物
本発明の態様3によるもう一つの、より例証となる塩としては、以下の群から選択されるいずれか1つを挙げることができる:
(E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミドとメタンスルホン酸との酸付加塩、
(E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミドとp−トルエンスルホン酸との酸付加塩、
(E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミドとエタンスルホン酸との酸付加塩、
(E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミドとベンゼンスルホン酸との酸付加塩、及び
(E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミドとナフタレン−2−スルホン酸との酸付加塩、
又はそれらの水和物
本発明の態様3による特に例証となる塩としては、(E)−3−[1−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドとメタンスルホン酸との酸付加塩を挙げることができる。
最終生成物
1. (E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(トルエン−4−スルホニル)−1−H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド
0.231gの(E)−3−[1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリル酸(化合物A1)を、室温で8mlのジクロロメタン中に溶解させる。次いで、50μlのN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)を添加し、0.275gのシュウ酸塩化物を、2mlのジクロロメタン中に溶かし、それを滴加し、そして1.5時間撹拌する。その溶液に、0.439gのO−(トリメチルシリル)ヒドロキシルアミンを添加し、そして15分間撹拌する。次いで、20mlの水性塩酸(1M濃度)を添加し、そして酢酸エチルで抽出する。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。その後に、濾過して、真空下に蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタンとメタノールの勾配98:2〜6:4を用いて精製して、0.050gの表題化合物が白色の固体として得られる。
0.189gの(E)−3−(1−フェニルメタンスルホニル−1H−ピロール−3−イル)−N−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミド(化合物A2)を、50mlのメタノール/水(3/2)溶液中に溶解させる。次いで、0.102gの酸性イオン交換樹脂であるamberlyst IR15を添加し、そして該混合物を周囲温度で91時間撹拌する。該混合物を濾過する。濾液を蒸発させる。残留物をメタノールから結晶化させることで、0.144gの表題化合物が白色の結晶として得られる。
この化合物の製造に使用する方法は、化合物2に記載の方法と同様である。出発材料:(E)−3−(1−(ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル)−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミド(化合物A3)(0.150g)、メタノール/水3/2(50ml)、amberlyst IR15(0.300g)。反応条件:室温、34時間。収量:0.041g、淡灰色の結晶。
この化合物の製造に使用する方法は、化合物2に記載の方法と同様である。出発材料:(E)−3−[1−(4−ジメチルアミノ−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミド(化合物A4)(0.200g)、メタノール/水3/2(50ml)、amberlyst IR15(0.402g)。反応条件:室温、34時間。収量:0.098g、淡赤色の結晶。
0.116gの(2−{(E)−3−[1−(トルエン−4−スルホニル)−1−H−ピロール−3−イル]−アラノイルアミド}−フェニル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(化合物A5)を、20mlのジクロロメタン中に周囲温度で溶解させる。2mlのトリフルオロ酢酸(TFA)を添加し、そして該溶液を93時間撹拌する。溶剤を蒸発乾涸させ、そして残留物に25mlの水を添加する。水相を酢酸エチルで徹底的に抽出する。その後に、合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過する。濾液を真空下に蒸発させる。次いで、残留物をメタノールから結晶化させることで、0.050gの表題化合物が白色の結晶として得られる。
この化合物の製造に使用される方法は、化合物5について記載された方法に類似しているが、但し、生成物は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン/メタノールの勾配99:1〜95:5を用いて精製される。
この化合物の製造に使用する方法は、化合物5に記載の方法と同様である。
この化合物の製造に使用される方法は、化合物5について記載される方法と同様であるが、但し、生成物は、酢酸エチルからの結晶化によって精製される。出発材料:(2−{(E)−3−[1−(4−ジメチルアミノ−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アラノイルアミノ}−フェニル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(化合物A8)(0.141g)、CH2Cl2(10ml)、TFA(1ml)。反応条件:室温、20時間。収量:0.109g、淡赤色の結晶。
81mgの(E)−3−(1−[4−(([2−(1H−インドール−2−イル)−エチル]−メチル−アミノ)−ベンゼンスルホニル]−1H−ピロール−3−イル)−N−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミド(化合物A9)を、5mlのメタノール中に溶解させる。0.1Nの塩化水素酸15mlを添加した後に、該混合物を21時間撹拌する。次いで、該反応混合物を蒸発させる。残留物を酢酸エチルで洗浄し、そして真空下に−50℃で乾燥させる。収量:55mg、淡黄色の固体。
方法a:
この化合物の製造に使用する方法は、化合物9に記載の方法と同様である。
好ましい手順に従って、表題化合物は以下のとおり得ることができる:
実施例10に記載される方法aに従って得られる化合物704mgを、1.8mLのイソプロパノール及び1.8mLの水中に懸濁する。該懸濁液を、残留物が溶解されるまで加熱還流させる。1.9mLの水性水酸化ナトリウム溶液(1モル/l)を添加し、そして該溶液を5℃まで冷却する。その結晶を吸引濾過し、そして残留物を真空によって乾燥させる。オフホワイト色の結晶(601mg)の(E)−3−[1−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドが得られる。
化合物A11から出発して、この製造に使用できる方法は、化合物9について記載された方法と同様である。粗生成物は、生物学的試験のために十分に純粋である。MH+=413.0。
化合物A12から出発して、この製造に使用できる方法は、化合物9について記載された方法と同様である。粗生成物は、生物学的試験のために十分に純粋である。MH+=449.0。
化合物A13から出発して、この製造に使用できる方法は、化合物9について記載された方法と同様である。MH+=412.1。
化合物A14から出発して、この製造に使用できる方法は、化合物9について記載された方法と同様である。MH+=378.1。
化合物A15から出発して、この製造に使用できる方法は、化合物9について記載された方法と同様である。MH-=449.1。
化合物A16から出発して、この製造に使用できる方法は、化合物9について記載された方法と同様である。MH+=413.1。
化合物B6から出発して、この製造に使用できる方法は、化合物9について記載された方法と同様である。粗生成物を、メタノールで洗浄することによって精製する。固体が69%の収率で得られる。融点:227.0〜228.6℃。
化合物A17から出発して、この製造に使用できる方法は、化合物9について記載された方法と同様である。該反応混合物を部分的に蒸発させ、そして得られた懸濁液を濾過する。生成物は無色の固体として単離される。融点:219.3〜221.4℃。
化合物A18から出発して、この製造に使用できる方法は、化合物9について記載された方法と同様である。融点:203.8〜211.9℃。
化合物A19から出発して、この製造に使用できる方法は、化合物21について記載された方法と同様である。融点:244.2〜246.5℃。
該化合物は、ジオキサン中の(2−{(E)−3−[1−(4−ピリジン−3−イル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アラノイルアミノ}−フェニル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(化合物A20)をHClで処理することによって製造される。反応が完了した後に、生成物は該反応混合物から沈殿する。融点:199.7〜202.3℃。
化合物A21から出発して、この製造に使用できる方法は、化合物21について記載された方法と同様である。融点:232.3〜240.9℃。
化合物A22から出発して、この製造に使用できる方法は、化合物9について記載された方法と同様である。融点:114〜159.4℃(83℃で焼結)。
化合物A23から出発して、この製造に使用できる方法は、化合物9について記載された方法と同様である。生成物は、該反応混合物から結晶化する。融点:181.3〜182℃。
化合物A24から出発して、この製造に使用できる方法は、化合物9について記載された方法と同様である。粗生成物を、ジクロロメタンで洗浄することによって精製する。融点:160.7〜166.6℃。
化合物A25から出発して、この製造に使用できる方法は、化合物21について記載された方法と同様である。粗生成物を酢酸エチルで洗浄することによって、生成物を精製する。
化合物A26から出発して、この製造に使用できる方法は、化合物9について記載された方法と同様である。表題化合物は、凍結乾燥法によって単離される。融点:168〜170℃。
化合物A27から出発して、この製造に使用できる方法は、化合物9について記載された方法と同様である。該反応混合物を蒸発させ、そして表題化合物が油状物として単離される。MH+=509.1。
30. (E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−[1−(3−ピリジン−4−イル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド
31. (E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−[1−(3−ピリジン−3−イル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド
32. (E)−N−ヒドロキシ−3−{1−[3−(1H−ピラゾール−4−イル)−ベンゼンスルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド
33. (E)−N−(2−アミノ−フェニル)−3−{1−[3−(1H−ピラゾール−4−イル)−ベンゼンスルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリルアミド
(E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミドの塩:
(E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミドと臭化水素酸との塩:
(E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミド;臭化水素酸との化合物:
実施例24に記載される方法に従って得られる化合物100mgを、7mlのメタノール中に溶解させ、そして2分間加熱する。水中の62%のHBr22μlを添加し、そして3分間加熱し、その後に、該懸濁液を氷浴中で冷却する。該懸濁液を、周囲温度で3時間撹拌する。その固体を濾過し、水で洗浄し、そして高真空中で一晩乾燥させる。無色の結晶(86mg)が、融点184〜187℃で得られる。
500mgの(E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミドを、2.5mLのアセトン及び2.5mLのTBME中に懸濁する。104μLのメタンスルホン酸を添加し、そして該懸濁液を45℃に加熱する。45℃で4時間撹拌した後に、その懸濁液を室温に冷却する。結晶を濾過し、そして真空下で乾燥させる。ベージュ色の結晶(532mg)が得られる。該化合物は、1.0当量のメタンスルホン酸を含有する。
500mgの(E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミドを、2.5mLのアセトン及び2.5mLのTBME中に懸濁する。137μLのエタンスルホン酸を添加し、そして該懸濁液を45℃に加熱する。45℃で4時間撹拌した後に、その懸濁液を室温に冷却する。結晶を濾過し、そして真空下で乾燥させる。ベージュ色の結晶(547mg)が得られる。該化合物は、1.0当量のエタンスルホン酸/モルを含有する。
500mgの(E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミドを、2.5mLのアセトン及び2.5mLのTBME中に懸濁する。281mgのベンゼンスルホン酸を添加し、そして該懸濁液を45℃に加熱する。45℃で4時間撹拌した後に、その懸濁液を室温に冷却する。結晶を濾過し、そして真空下で乾燥させる。ベージュ色の結晶(595mg)が得られる。該化合物は、1.0当量のベンゼンスルホン酸/モルを含有する。
500mgの(E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミドを、2.5mLのアセトン及び2.5mLのTBME中に懸濁する。476mgのナフタレン−2−スルホン酸を添加し、そして該懸濁液を45℃に加熱する。45℃で4時間撹拌した後に、その懸濁液を室温に冷却する。結晶を濾過し、そして真空下で乾燥させる。ベージュ色の結晶(712mg)が得られる。該化合物は、1.0当量のナフタレン−2−スルホン酸/モルを含有する。
500mgの(E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミドを、2.5mLのアセトン及び2.5mLのTBME中に懸濁する。311mgのp−トルエンスルホン酸を添加し、そして該懸濁液を45℃に加熱する。45℃で4時間撹拌した後に、その懸濁液を室温に冷却する。結晶を濾過し、そして真空下で乾燥させる。ベージュ色の結晶(710mg)が得られる。該化合物は、1.0当量のp−トルエンスルホン酸/モルを含有する。
(E)−3−[1−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;Na塩:
実施例10に記載される方法aに従って得られる化合物1500mgを、pH11を有する25mlの水(NaOHで調整した)中に懸濁する。該懸濁液を、まず10秒間超音波処理し、そして引き続き物質が溶解するまで加熱する。該反応を、氷浴中で直ちに冷却する。沈殿した固体を濾過し、そして真空中で一晩乾燥させる。無色の結晶(800mg)が、融点193〜200℃で得られる。
(E)−3−[1−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;遊離塩基に対して約0.3当量のメタンスルホン酸との化合物:
45mgのメタンスルホン酸を、3mlの水と混合する。この溶液を、150mgの(E)−3−[1−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;Na塩に添加する。該懸濁液を、10秒間超音波処理し、そしてその後に、残留物が溶解するまで加熱する。その溶液を氷浴中で、生成物が沈殿するまで冷却する。固体を濾過し、そして真空中で一晩乾燥させる。無色の結晶(65mg)が、融点206〜209℃で得られる。このバッチは、0.27当量のメタンスルホン酸/モルを含有する。
(E)−3−[1−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;遊離塩基に対して約1.05当量のメタンスルホン酸との化合物:
275mgのメタンスルホン酸を、3mlのメタノールと混合する。この溶液を、実施例10に記載される方法aに従って得られる化合物200mgに添加する。該懸濁液を、10秒間超音波処理し、そしてその後に、残留物が溶解するまで加熱する。その溶液を氷浴中で、生成物が沈殿するまで冷却する。その結晶を吸引濾過する。生成物を、37μlのメタンスルホン酸を有する3mlのメタノールから再結晶化させる。生成物を濾過し、そして真空中で乾燥させる。融点215〜222℃を有する無色の結晶(150mg)が得られる。該化合物は、1.05当量のメタンスルホン酸/モルを含有する。
275mgのメタンスルホン酸を、3mlのイソプロパノールと混合する。この溶液を、実施例10に記載される方法aに従って得られる化合物200mgに添加する。その懸濁液を10秒間超音波処理し、その後に加熱する。その混合物を氷浴中で、生成物が沈殿するまで冷却する。その結晶を濾過する。残留物を、再び、3mlのイソプロパノールと37μlのメタンスルホン酸で高められた温度で処理する。沈殿物を濾過し、そして真空中で乾燥させる。
275mgのメタンスルホン酸を、2mlのイソプロパノール及び600μlの水と混合する。この溶液を、実施例10に記載される方法aに従って得られる化合物200mgに添加する。該懸濁液を、10秒間超音波処理し、そしてその後に、残留物が溶解するまで加熱する。その溶液を氷浴中で、生成物が沈殿するまで冷却する。その沈殿物を濾過し、そして2mlのイソプロパノール及び600μlの水で洗浄する。融点218〜222℃を有する無色の結晶(190mg)が得られる。該化合物は、0.99当量のメタンスルホン酸/モルを含有する。
好ましい手順に従って、表題化合物は以下のとおり得ることができる:
実施例10に記載される方法bに従って得られる化合物10gを、180mLのアセトン及び20mLの水中に懸濁する。該懸濁液を加熱還流し、そして3.7mLのメタンスルホン酸を添加する。室温に冷却した後に、該懸濁液を濾過し、アセトンで洗浄し(3×20mL)、そして乾燥させる。10.9gのベージュ色の固体が得られる。該化合物は、1.0当量のメタンスルホン酸を含有する。
(E)−3−[1−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;リン酸との化合物:
35μlのリン酸を3mlの水と混合する。該溶液を、150mgの(E)−3−[1−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;Na塩に添加する。
(E)−3−[1−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;遊離塩基に対して約0.7当量の(Z)−ブテ−2−エン二酸との化合物:
実施例10に記載される方法aに従って得られる化合物200mg及び332mgのマレイン酸を、3mlの水中に懸濁する。該懸濁液を、全残留物が溶解されるまで加熱する。その溶液を氷浴中で、生成物が沈殿するまで冷却する。その結晶を吸引濾過し、そして残留物(140mg)を真空中で乾燥させる。融点166〜188℃を有する無色の結晶が得られる。該化合物は、0.7当量のマレイン酸/モルを含有する。
実施例10に記載される方法aに従って得られる化合物200mg及び332mgのマレイン酸を、3mlのイソプロパノール中に懸濁する。その懸濁液を加熱する。その高温の懸濁液を氷浴中で冷却する。その結晶を吸引濾過し、そして残留物(215mg)を真空中で乾燥させる。融点194〜205℃を有する無色の結晶が得られる。該化合物は、0.5当量のマレイン酸/モルを含有する。
(E)−3−[1−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;遊離塩基に対して約1当量のマロン酸との化合物:
実施例10に記載される方法aに従って得られる化合物200mg及び300mgのマロン酸を、3mlの水中に懸濁する。該懸濁液を、残留物が溶解されるまで加熱する。該溶液を氷浴中で冷却する。その結晶を吸引濾過し、そして残留物(155mg)を真空中で乾燥させる。融点170〜192℃を有する無色の結晶が得られる。該化合物は、1当量のマロン酸/モルを含有する。
(E)−3−[1−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド;シュウ酸との化合物:
実施例10に記載される方法aに従って得られる化合物200mg及び257mgのシュウ酸を、3mlの水中に懸濁する。該懸濁液を、残留物が溶解されるまで加熱する。該溶液を氷浴中で冷却する。その結晶を吸引濾過し、そして残留物(115mg)を真空中で乾燥させる。融点122〜144℃を有する無色の結晶が得られる。
実施例10に記載される方法bに従って得られる化合物500mgを、2.5mLのアセトン及び2.5mLのTBME中に懸濁する。140μLのエタンスルホン酸を添加し、そして該懸濁液を1時間撹拌する。該懸濁液を濾過し、その濾過ケークを5mLのアセトン中に懸濁し、そして5時間撹拌する。該懸濁液を濾過し、そして乾燥させる。紫色の結晶(400mg)が得られる。該化合物は、1.0当量のエタンスルホン酸/モルを含有する。
実施例10に記載される方法bに従って得られる化合物500mgを、2.5mLのアセトン及び2.5mLのTBME中に懸濁する。301mgのベンゼンスルホン酸を1.0mLのアセトン中で添加し、そして該懸濁液を1時間濾過する。該懸濁液を濾過し、そして乾燥させる。紫色の結晶(647mg)が得られる。該化合物は、1.0当量のベンゼンスルホン酸/モルを含有する。
実施例10に記載される方法bに従って得られる化合物500mgを、2.5mLのアセトン及び2.5mLのTBME中に懸濁する。521mgのナフタレン−2−スルホン酸を1.0mLのアセトン中で添加し、そして該懸濁液を1時間濾過する。該懸濁液を濾過し、そして乾燥させる。紫色の結晶(580mg)が得られる。該化合物は、1.0当量のナフタレン−2−スルホン酸/モルを含有する。
実施例10に記載される方法bに従って得られる化合物500mgを、2.5mLの2−プロパノール及び2.5mLの水中に懸濁する。該懸濁液を、残留物が溶解されるまで80℃に加熱する。327mgのp−トルエンスルホン酸を添加し、そしてその溶液を室温に冷却する。沈殿物を濾過し、そして乾燥させる。ベージュ色の結晶(628mg)が得られる。該化合物は、1.0当量のp−トルエンスルホン酸/モルを含有する。
実施例10に記載される方法bに従って得られる化合物500mgを、2.5mLの2−プロパノール及び2.5mLの水中に懸濁する。該懸濁液を、残留物が溶解されるまで80℃に加熱する。441mgのパルミチン酸を添加し、そしてその溶液を室温に冷却する。沈殿物を濾過し、そして乾燥させる。ベージュ色の結晶(422mg)が得られる。該化合物は、1.0当量のパルミチン酸/モルを含有する。
(E)−3−[1−(ビフェニル−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド、Na塩:
実施例3に記載される方法に従って得られる化合物300mgを、7mlのメタノール及び15mlの水中に溶解させる。そのpHを、水酸化ナトリウム溶液でpH11に調整する。該懸濁液を80℃に加熱する。次いで、その懸濁液を氷浴中で冷却する。該懸濁液を周囲温度で1時間撹拌する。その固体を濾過し、そして水で洗浄する。残留物を真空中で一晩乾燥させる。黄色の結晶(160mg)が、融点145〜150℃で得られる。
A1. (E)−3−[1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリル酸
1.60gの(E)−3−[1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリル酸t−ブチルエステル(化合物C1)を、室温で70mlのジクロロメタン中に溶解させる。次いで、7mlのトリフルオロ酢酸(TFA)を添加し、そして4時間撹拌する。溶剤を蒸発乾涸させ、そして残留物に30mlの水を添加する。水相を酢酸エチルで徹底的に抽出する。次いで、合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾液を蒸発させ、そして真空下に乾燥させることで、0.951gの表題化合物が淡灰色の固体として得られる。
0.295gの(E)−3−(1−フェニルメタンスルホニル−1H−ピロール−3−イル)−アクリル酸(化合物B1)、0.152gのN−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt・H2O)及び561μlのトリエチルアミンを、20mlのN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中に室温で溶解させる。その後に、0.601gのN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)を添加し、そして室温で1時間撹拌する。次いで、0.152gのO−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミンを添加し、そして2時間撹拌する。DMFを高真空下に蒸発させる。水を添加し、そして該混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。次いで、濾過し、そして真空下に蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン/メタノールの勾配99:1〜98:2を用いて精製して、0.189gの表題化合物が淡灰色の固体として得られる。
この化合物の製造に使用される方法は、化合物A2について記載される方法と同様であるが、但し、生成物は、水とメタノールからの結晶化によって精製される。
この化合物の製造に使用される方法は、化合物A2について記載された方法に類似しているが、但し、生成物は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタンとメタノールの勾配99:1〜98:2を用いて精製される。
この化合物の製造に使用される方法は、化合物A2について記載された方法に類似しているが、但し、生成物は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタンとメタノールの勾配99:1〜98:1を用いて精製される。
この化合物の製造に使用される方法は、化合物A2について記載された方法に類似しているが、但し、生成物は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタンとメタノールの勾配99:1〜95:5を用いて精製される。
この化合物の製造に使用される方法は、化合物A2について記載された方法に類似しているが、但し、生成物は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、トルエン/酢酸エチルの勾配99:1〜9:1を用いて精製される。
この化合物の製造に使用される方法は、化合物A2について記載される方法と同様であるが、但し、生成物は、酢酸エチルからの結晶化によって精製される。出発材料:(E)−3−[1−(4−ジメチルアミノ−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル)−アクリル酸(化合物B3)(0.150g)、HOBt・H2O(0.072g)、トリエチルアミン(259μl)、DMF(10ml)、EDC・HCl(0.269g)、N−BOC−1,2−フェニレンジアミン(0.049g)。反応条件:室温、1時間;室温、21時間。収量:0.142g、淡赤色の固体。
825mgの(E)−3−(1−[4−(([2−(1H−インドール−2−イル)−エチル]−メチル−アミノ)−ベンゼンスルホニル]−1H−ピロール−3−イル)−アクリル酸(化合物B4)、165mgのHOBt・H2O及び1.24mlのトリエチルアミンを、70mlのDMF中に室温で溶解させる。その後に、726mgのEDC・HClを添加し、そして1時間にわたり撹拌する。次いで、140mgのO−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミンを添加し、そして18時間撹拌する。DMFを高真空下に蒸発させる。次いで、残留物に水を添加し、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を水で硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空下に蒸発させる。次いで、該混合物を蒸発させ、そして粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタンとメタノールの勾配98:2〜9:1を用いて精製する。収量:289mg、淡赤色の固体。
表題化合物の製造に使用する方法は、化合物A9に記載の方法と同様である。
化合物B6、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、メタノール及び3−ピリジンカルボキシアルデヒドの混合物を周囲温度で一晩撹拌する。該反応混合物を蒸発させ、そしてジクロロメタンと水との間で分離させる。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ほぼ無色の油状物が得られる。
A13. (E)−3−{1−[4−(ベンジルアミノ−メチル)−ベンゼンスルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミド
A14. (E)−3−{1−[4−(イソブチルアミノ−メチル)−ベンゼンスルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミド
A15. (E)−3−[1−(4−{[(1H−インドール−5−イルメチル)−アミノ]−メチル}−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミド
A16. (E)−3−[1−(4−{[(ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−メチル}−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミド
A17. (E)−3−[1−(4−ピリジン−4−イルフェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミド
化合物B7から出発して、表題化合物を化合物A2と同様にして得ることができる。
化合物B8から出発して、表題化合物を化合物A2と同様にして得ることができる。
化合物B7から出発して、表題化合物を化合物A5と同様にして得ることができる。
化合物B9から出発して、表題化合物を化合物A5と同様にして得ることができる。
化合物B8から出発して、表題化合物を化合物A5と同様にして得ることができる。
化合物B10から出発して、表題化合物を化合物A2と同様にして得ることができる。
化合物B11から出発して、表題化合物を化合物A2と同様にして得ることができる。
化合物B12から出発して、表題化合物を化合物A2と同様にして得ることができる。
化合物B11から出発して、表題化合物を化合物A5と同様にして得ることができる。
化合物B13から出発して、表題化合物を化合物A2と同様にして得ることができる。
(E)−3−{1−[4−({[2−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−[2−(1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−ベンゼンスルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−アクリルアミド(化合物B14)(120mg、0.169ミリモル)を、THF(20ml)中に溶解させる。次いで、テトラブチルアンモニウムフルオリド(203μl、0.203、THF中1M)及びトリエチルアミン(47μl、0.338ミリモル)を添加し、そして該混合物を17時間撹拌する。水(50ml)を添加し、そして酢酸エチルで抽出した後に、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン−メタノール溶出剤を用いて精製する。
この化合物の製造のために使用される方法は、化合物A1について記載される方法と同様であるが、但し、生成物を、アセトン(29.7g)、水(10.8g)及びHCl(C(HCl)=1モル/l、5.3g)の混合物からの結晶化によって単離する。出発材料:(E)−3−(1−フェニルメタンスルホニル−1H−ピロール−3−イル)−アクリル酸 t−ブチルエステル(化合物C2)(1.45g)、CH2Cl2(80ml)、TFA(8ml)。反応条件:室温、2時間。収量:0.660g、淡灰色の結晶。
この化合物の製造に使用する方法は、化合物A1に記載の方法と同様である。
この化合物の製造に使用する方法は、化合物A1に記載の方法と同様である。
1.01gの(E)−3−(1−[4−(([2−(1H−インドール−2−イル)−エチル]−メチル−アミノ)−ベンゼンスルホニル]−1H−ピロール−3−イル)−アクリル酸t−ブチルエステル(化合物C5)を、100mlのジクロロメタン中に溶解させ、そして5分間撹拌する。10mlのTFAを添加し、そして該混合物を19時間撹拌する。該溶液を真空下に蒸発させる。次いで、残留物にトルエンを添加し(TFA塩を精製するには少量)、そして真空下で蒸発させる。収量:1.32g、淡褐色の固体。
この化合物の製造に使用する方法は、化合物B4に記載の方法と同様である。
1gの化合物C7と50mlのエタノールとの混合物に、0.57mlのヒドラジド水和物(80%)を添加する。該混合物を2.5時間還流させる。その後に、該反応混合物を周囲温度に冷却し、そして得られた白色の懸濁液を濾過する。濾液中の生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
化合物C8から出発して、表題化合物を化合物A1と同様にして得ることができる。
化合物C9から出発して、表題化合物を化合物A1と同様にして得ることができる。
化合物C10から出発して、表題化合物を化合物A1と同様にして得ることができる。
化合物C11から出発して、表題化合物を化合物A1と同様にして得ることができる。
化合物C12から出発して、表題化合物を化合物A1と同様にして得ることができる。
化合物C13から出発して、表題化合物を化合物A1と同様にして得ることができる。
化合物C14から出発して、表題化合物を化合物A1と同様にして得ることができる。
(E)−3−{1−[4−({[2−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−[2−(1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−ベンゼンスルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリル酸(化合物C15)(1.15g、1.16ミリモル)、HOBt・H2O(171mg、1.16ミリモル)及びトリエチルアミン(2ml)を、DMF(100ml)中に室温で溶解させる。EDC・HCl(786mg、3.48ミリモル)を添加した後に、該混合物を1.5時間撹拌する。次いで、O−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(136mg、1.16ミリモル)を添加し、そして17時間撹拌する。蒸発させ、そして200mlの水を添加した後に、該混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。次いで、濾過し、そして蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン−メタノール溶出剤を用いて精製する。
0.230gの水素化ナトリウム(60%)を、窒素下で−30℃において6mlのテトラヒドロフラン中に懸濁させる。1.01gの(E)−3−(1H−ピロール−3−イル)アクリル酸t−ブチルエステル(化合物D1)を、該懸濁液に添加し、そしてゆっくりと室温に加温し、そして30分間撹拌する。その後に、それを−30℃に再冷却し、そして1.19gのp−トルエンスルホニルクロリドを添加し、そして2.5時間撹拌する。該懸濁液を、ゆっくりと室温に加温し、そして40mlの塩化ナトリウム飽和水溶液を添加する。該混合物を、酢酸エチルで抽出する。合した有機相を硫酸ナトリウム(Na2SO4)上で乾燥させる。その後に、濾過して、真空下に蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチルの勾配9:1〜1:1を用いて精製して、1.60gの表題化合物が淡黄色の固体として得られる。
この化合物の製造に使用される方法は、化合物C1について記載された方法に類似しているが、但し、生成物は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチルの勾配8:1〜5:1を用いて精製される。
この化合物の製造に使用される方法は、化合物C1について記載された方法に類似しているが、但し、生成物は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、石油エーテル/ジエチルエーテルの勾配7:1〜1:1を用いて精製される。
この化合物の製造に使用される方法は、化合物C1について記載された方法に類似しているが、但し、生成物は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、石油エーテル/ジエチルエーテルの勾配7:1〜1:1を用いて精製される。出発材料:水素化ナトリウム60%(0.031g)、(E)−3−(1H−ピロール−3−イル)−アクリル酸t−ブチルエステル(化合物D1)(0.100g)、4−ジメチルアミノ−ベンゼンスルホニルクロリド(0.145g)。反応条件:−30℃、45分;−30℃、2.5時間。収量:0.160g、淡赤色の固体。
1.50gの(E)−3−[1−(4−ブロモメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリル酸t−ブチルエステル(化合物D2)を、室温で70mlのエタノール中に溶解させる。0.486mlのトリエチルアミンと696mgのω−メチルトリプタミンを添加した後に、それを21時間撹拌する。次いで、該溶液を真空下に蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサンと酢酸エチルの勾配5:1〜2:1を用いて精製する。収量:1.08g、淡黄色の固体。
この化合物の製造に使用される方法は、化合物C5について記載される方法と同様であるが、但し、生成物は、エタノール中で結晶化された。
化合物D3から出発して、この製造に使用できる方法は、化合物B4について記載された方法と同様である。表題化合物は、トルエンによる洗浄により精製される。
C9. (E)−3−{1−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル}−アクリル酸 t−ブチルエステル
C10. (E)−3−[1−(4−ピリジン−3−イルフェニルスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリル酸 t−ブチルエステル
0.18gの(E)−3−[1−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリル酸t−ブチルエステル(化合物D4)及び62mgの3−ピリジルホウ酸を、10mlのDME中に溶解させる。触媒量のビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド及び0.6mlの炭酸ナトリウム水溶液を添加し、そして該混合物を還流温度に一晩加熱する。表題化合物は、クロマトグラフィーによって単離される。
(E)−3−(1H−ピロール−3−イル)−アクリル酸t−ブチルエステル(化合物D1)及び当該技術分野で公知の3−ビフェニルスルホニルクロリドから出発して、表題化合物は、化合物C1について記載されるのと同様又は類似に得ることができる。
(E)−3−(1H−ピロール−3−イル)−アクリル酸t−ブチルエステル(化合物D1)及び当該技術分野で公知の5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−スルホニルクロリドから出発して、表題化合物は、化合物C1について記載されるのと同様又は類似に得ることができる。
(E)−3−(1H−ピロール−3−イル)−アクリル酸t−ブチルエステル(化合物D1)及び当該技術分野で公知の4−ピラゾール−1−イル−ベンゼンスルホニルクロリドから出発して、表題化合物は、化合物C1について記載されるのと同様又は類似に得ることができる。
化合物D2及びモルホリンから出発して、表題化合物は、化合物C5について記載されるのと同様に得ることができる。
(E)−3−{3−[4−({[2−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−[2−(1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−ベンゼンスルホニル]−1H−ピロール−3−イル}−アクリル酸 t−ブチルエステル(化合物D5)を、ジクロロメタン(50ml)中に溶解させる。次いで、TFAを添加し、そして該混合物を26時間撹拌する。蒸発させた後に、残留物をトルエンで洗浄する。
5.29gの水素化ナトリウム60%を、窒素下で−30℃において100mlのテトラヒドロフラン中に懸濁させる。27.81gのt−ブチルジホスホノアセテートを該懸濁液に添加し、そしてゆっくりと室温に加温し、そして30分間撹拌する。その後に、該混合物を−30℃に再冷却し、そして5.24gの1H−ピロール−3−カルバルデヒド(化合物E1)を添加し、そして−30℃で30分間撹拌する。該懸濁液を、ゆっくりと室温で温め、そして200mlのアンモニア水溶液を添加する。次いで、それを、酢酸エチルで抽出する。合した有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空下に蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、n−ヘキサン/酢酸エチルのグラジエント2:1〜1:1を用いて精製して、9.68gの表題化合物が淡黄色の固体として得られる。
4.25gの水素化ナトリウム(60%濃度)を、300mlのTHF中に窒素下で−30℃において懸濁する。9.78gの(E)−3−(1H−ピロール−3−イル)アクリル酸t−ブチルエステル(化合物D1)を、該懸濁液に添加し、そしてゆっくりと55分間で室温に加温する。その後に、−30℃に再冷却し、そして13.98gの4−(ブロモメチル)−ベンゼンスルホニルクロリドを添加し、そして45分間撹拌する。次いで、それを室温に加温し、そして2時間撹拌する。0〜5℃に冷却した後に、水を添加する。次いで、該混合物を酢酸エチルで抽出し、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。有機相を真空下に蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサンと酢酸エチルの勾配9:1〜7:1を用いて精製する。収量:17.21g、淡黄色の固体。
10gの(E)−3−[1−(4−ブロモメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリル酸t−ブチルエステル(化合物D2)を、アセトン中に溶解させ、そして6.5gのカリウムフタルイミドを添加し、そして該混合物を17.5時間撹拌する。該懸濁液を濾過し、そして生成物は、結晶化によって精製される。
化合物D1及び4−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロリドから出発して、表題化合物は、化合物D2について記載されるのと同様に得ることができる。
[2−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−[2−(1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミン(化合物E2)(830mg、2.60ミリモル)を、エタノール(200ml)中に溶解させる。(E)−3−[1−(4−ブロモエチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリル酸t−ブチルエステル(化合物D4)(1.01g、2.37ミリモル)を添加し、そして該混合物を43時間撹拌し、そして蒸発させる。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、石油エーテル−エーテル溶出剤を用いて精製する。
化合物D1及び3−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロリドから出発して、表題化合物は、化合物D4について記載されるのと同様に得ることができる。
4.70gのジメチル−(1H−ピロール−3−イルメチレン)−アンモニウムクロリド(化合物F1)を、5.0%の水酸化ナトリウム水溶液500ml中に溶解させ、そして周囲温度で4時間撹拌する。
トリプタミン(3.34g、20.85ミリモル)及びt−ブチルジメチルシリルオキシアセトアルデヒド(2.44g、13.99ミリモル)を、ジクロロメタン(200ml)中に10分間で溶解させる。該混合物を0℃に冷却し、そしてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(5.38g、25.38ミリモル)を添加する。該混合物を、ゆっくりと室温に加温し、そして18時間撹拌する。次いで水を添加し、その混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン−メタノール溶出剤を用いて精製する。
10.60gの(クロロメチレン)ジメチルアンモニウムクロリド及び6.25gのN−(トリイソプロピルシリル)−ピロールを、200mlのCH2Cl2中に窒素下で0〜5℃において懸濁させる。該懸濁液を60℃に加温し、そして30分間撹拌する。その後に、該混合物を周囲温度に冷却する。該懸濁液を濾過し、そしてジエチルエーテルで洗浄することで、5.67gの表題化合物が灰色の固体として得られる。
本発明による化合物は、ヒストンデアセチラーゼの活性及び機能を阻害することによって有用な薬理学的特性を有する。
(i)関節症及び骨病理学的症状又は疾病、例えばリウマチ様関節炎、変形性関節症、痛風、多発関節炎及び乾癬性関節炎、
(ii)全身性エリテマトーデス及び移植拒絶反応のような自己免疫疾患、
(iii)過剰増殖性疾患、例えば血管増殖疾患、アテローム性動脈硬化症及び再狭窄のような平滑筋細胞増殖、
(iv)急性及び慢性の炎症症状又は疾病及び皮膚症状、例えば潰瘍性結腸炎、クローン病、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、嚢胞性線維症、慢性気管支炎及び喘息、
(v)子宮内膜症、子宮類線維腫、子宮内膜増殖症及び良性前立腺肥大症、
(vi)心不全、
(vii)HIV感染症のような免疫抑制症状の阻害、
(viii)パーキンソン病、アルツハイマー病又はポリグルタミン関連疾患のような神経病理学的疾患、
(ix)遺伝子治療における内因性遺伝子発現の増強並びに導入遺伝子発現の強化による治療に改めることが可能な病理学的症状
を含む。
5FU、アクチノマイシンD、アバレリックス、アブシキシマブ、アクラルビシン、アダパレン、アレムツズマブ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミプリローズ、アムルビシン、アナステロゾール、アンシタビン、アルテミシニン、アザチオプリン、バシリキシマブ、ベンダムスチン、ベバシツマブ、ベキサール、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブロクスリジン、ブスルファン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カルボクオン、カルムスチン、セトロレリックス、クロラムブシル、クロロメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロミフェン、シクロホスファミド、ダカルバジン、ダクリズマブ、ダクチノマイシン、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デスロレリン、デキシラゾキサン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロスタノロン、エデルフォシン、エフロルニチン、エミテフール、エピルビシン、エピチオスタノール、エプタプラチン、エルビツックス、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、フィナステリド、フロクスリジン、フルシトシン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、フォスカルネット、フォスフェストロール、フォテムスチン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ジェナセンス、ゲムシタビン、グリベック、ゴセレリン、グスペリムス、ヘルセプチン、イダルビシン、イドクスリジン、イフォスファミド、イマチニブ、イムプロスルファン、インフリキシマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レトロゾール、ロイプロレリン、ロバプラチン、ロムスチン、ルプロリド、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、メツレデパ、ミボプラチン、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマイシン、ミトキサントロン、ミゾリビン、モテキサフィン、マイロターグ、ナルトグラスチム、ネバズマブ、ネダプラチン、ニルタミド、ニムスチン、オクトレオチド、オルメロキシフェン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリビズマブ、パニツムマブ、パツピロン、パゾパニブ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド、ペンテトレオチド、ペントスタチン、ペルフォスファミド、ピポスルファン、ピラルビシン、プリカマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン、プロパゲルマニウム、塩化プロスピジウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ランピルナーゼ、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、リツキシマブ、リファンピシン、リトロスルファン、ロムルチド、ルボキシスタウリン、サルグラモスチム、サトラプラチン、シロリムス、ソブゾキサン、ソラフェニブ、スピロムスチン、ストレプトゾシン、スニチニブ、タモキシフェン、タソネルミン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、チオテパ、チマルファシン、チアミプリン、トポテカン、トレミフェン、トレイル、トラスツズマブ、トレオスルファン、トリアジクオン、トリメトレキセート、トリプトレリン、トロフォスファミド、ウレデパ、バルルビシン、バタラニブ、バンデタニブ、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ボロゾール及びゼバリンが挙げられる。
HeLa細胞核からのHDAC活性の単離:
HDAC活性を、HeLa核抽出物から、Dignam他によって当初記載された方法(Nucl.Acids Res.11,pp1475,1983)に従って単離した。簡潔には、HeLa細胞(CIL SA,Seneffe、ベルギー在)から単離された核を、バッファーC(20mMのHepes(pH7.9)、25%(容量:容量)のグリセロール、0.42MのNaCl、1.5mMのMgCl2、0.2mMのEDTA、0.5mMのPefaBloc及び0.5mMのDTT)中に再懸濁し、そして氷上で30分間撹拌した。遠心分離後に、上清を、4℃で5時間、バッファーD(40mMのTris HCl(pH7.4)、100mMのKCl、0.2mMのEDTA、0.5mMのDTT及び25%(容量:容量)のグリセロール)に対して透析した。透析し、かつ遠心分離した後に、上清を、アリコートで−80℃で貯蔵し、それを以下に記載するようにしてウェスタンブロット分析並びに酵素アッセイのために用いた。
フラッグエピトープと融合されたヒトHDAC1は、Hek293細胞中で安定的に発現される。補助物質と2%の仔ウシ血清を含むDMEM中での大量培養後に、細胞を溶解させ、そしてフラッグ−HDAC1を、M2−アガロースアフィニティークロマトグラフィーによって説明のとおりに(Sigma Art.No.A−2220)精製する。精製したもののフラクションを、ウェスタンブロットによって、かつ酵素活性について以下に記載されるようにして分析する。
HDAC酵素活性アッセイを、Wegener他によって記載されるように(Chem. & Biol. 10, 61−68, 2003)実施した。1:100希釈(=0.4μl)のHeLa核抽出物40μl(クラスIとクラスIIのHDACの混合物)、29μlの酵素バッファー(15mMのTris HCl(pH8.1)、0.25mMのEDTA、250mMのNaCl、10%(容積:容積)のグリセロール)及び1μlの試験化合物を、96ウェルのマイクロタイタープレートの1つのウェルに添加し、そして30μlの基質(Ac−NH−GGK(Ac)−AMC;最終濃度25μM及び最終容量100μl)を添加することによって反応を開始させた。30℃で90分間インキュベートした後に、25μlの停止溶液(50mMのTris HCl(pH8)、100mMのNaCl、0.5mg/mlのトリプシン及び2μMのTSA)を添加することによって反応を止めた。室温で更に40分間インキュベートした後に、Wallac Victor 1420マルチラベル計数器(Ex355nm、Em460nm)を用いて、脱アセチル化されたペプチドのトリプシン分解によって生ずるAMC(7−アミノ−4−メチルクマリン)の定量のために蛍光を測定した。IC50の計算のために、試験化合物を含まないウェル(1%のDMSO、ネガティブコントロール)中の蛍光を100%の酵素活性として設定し、そして2μMのTSAを含むウェル(ポジティブコントロール)中の蛍光を0%の酵素活性で設定した。化合物のHDAC阻害活性についての相応のIC50値を濃度−作用曲線から非線形回帰によって測定する。
ヒストンデアセチラーゼインヒビターのインビトロでの細胞性有効度を評価するために、黒色の透明な底部の96ウェルプレート中で計画し、そしてヒストンアセチル化の定量的計算用のCellomisc社の"ArrayScan II"上で使用するために最適化した。そのプロトコールは、Alexa Fluor 488標識されたヤギ抗ウサギIgGを対比染色に用いた、固定化細胞上のヒトヒストンH3のアセチル化されたリジン23又は、選択的にアセチル化されたリジン9+14に特異的に結合するポリクローナルウサギ抗体を用いる(Braunger et al. AACR annual conference 2003, Abstract 4556から変更)。10%の仔ウシ血清を含有するダルベッコ変性イーグル培地(DMEM)200μl中に5×103のHeLa子宮頸癌細胞/ウェル(ATCC CCL−2)を、1日目にPackard社のview plate中に播種し、そして標準的な細胞培養条件下で24時間インキュベートする。2日目に、1μlの試験化合物(200×の最終濃度)を添加し、そして更に24時間インキュベートを続ける。3日目に、その培養培地を廃棄し、そして付着した細胞を、100μlの固定化バッファー(3.7%(容量:容量)のホルムアルデヒド、リン酸緩衝生理食塩水/PBS中)を添加することによって室温で15分間固定化する。固定化バッファーを廃棄し、そしてブロッキング溶液(1%のBSA、0.3%のTween20、PBS中)で1回洗浄した後に、細胞を、100μl/ウェルの浸透化バッファー(30.8mMのNaCl、0.54mMのNa2HPO4、0.31mMのKH2PO4、0.1%(容量:容量)のTriton X−100)を室温で添加することによって、室温で15分間浸透化させる。浸透化バッファーを破棄し、そして100μl/ウェルのブロッキング溶液により室温で洗浄した後に、一次抗体(抗K23ヒストンH3抗体、Cell Signaling 番号9674又は選択的に、抗K9+14ヒストンH3抗体、Calbiochem 番号382158)をブロッキング溶液(50μl/ウェル)中に入れたものを添加する。室温で1時間インキュベートした後に、それらのウェルを室温で100μl/ウェルのブロッキング溶液で2回洗浄してから、ブロッキング溶液(50μl/ウェル)中二次抗体(ヤギ抗ウサギAlexa Fluor 488;MiBiTec 番号A−11008)を添加する。室温で更に1時間インキュベートした後に、それらのウェルを100μl/ウェルのブロッキング溶液で室温において2回洗浄する。最後に、100μl/ウェルのPBSを添加し、そしてCellomics社の"ArrayScan II"プラットフォーム上で画像解析を実施する。EC50測定のために、核蛍光を示すポジティブな細胞の百分率を測定し、EC50計算は、濃度−作用曲線から非線形回帰によって行う。較正のために、ポジティブコントロール(SAHA又はNVP LBH589のような参照HDACインヒビター)及びネガティブコントロールが含まれていた。
ここに記載されるヒストンデアセチラーゼ阻害性化合物の抗増殖活性は、以下の細胞系統を用いて評価した:HeLa及びHeLa−KB(子宮頚癌)、H460(非小細胞肺癌)、A549(非小細胞肺癌)、MCF7(乳癌)、MCF10A(正常な非腫瘍原性の胸部上皮)、MDA−MB468(乳癌)、MDA−MB435(乳癌)、MDA−MB231(乳癌)、SKBR−3(乳癌)、SKOV−3(卵巣癌)、A−2780(卵巣癌)、RKO(結腸癌)、HCT−15(結腸癌)、HCT−116(結腸癌)、PC3(前立腺癌)、BPH1(良性前立腺肥大症)、AsPC1(膵臓癌)、Cal27(舌癌)、A−431(外陰癌)、Hec1A(子宮内膜癌)、Saos−2(骨癌)、U87MG(グリア芽腫)、WM266−4(黒色腫)、K562(慢性骨髄癌)、EOL1(急性過好酸性骨髄性白血病)、CCRF−CEM及びCCRF−CEM VCR1000(ビンクリスチンに感受性の及び耐性の急性リンパ芽球性白血病)。細胞増殖/生存細胞の定量のために、アラマーブルー(レザズリン)細胞生存度アッセイを適用した(O’Brien他著のEur J Biochem 267,5421−5426,2000)。このアッセイにおいて、レザズリンは、細胞性デヒドロゲナーゼ活性によって、生存可能で増殖している細胞と相関して、蛍光性のレゾルフィンへと還元される。それらの例を、ジメチルスルホキシド(DMSO)中に20mMの溶液として溶解させ、引き続き片対数段階で希釈した。細胞系統を、1ウェルあたり200μlの容量において、96ウェルの平底プレート中にそれぞれの密度で播種した。播種24時間後に、それぞれ1μlの化合物希釈物を96ウェルプレートの各ウェルに添加した。各化合物希釈物を四重反復試験として試験した。未処理の対照細胞を含有するウェルを、0.5%(容量:容量)のDMSOを含有するDMEM培地200μlで満たした。次いでこれらの細胞を物質と一緒に37℃で72時間、5%の二酸化炭素を含有する湿潤雰囲気中でインキュベートした。細胞の生存度を測定するために、20μlのレザズリン溶液(Sigma社;90mg/l)を添加した。37℃で4時間インキュベートした後に、励起波長544nm及び蛍光波長590nmで蛍光を測定した。細胞生存度の計算のために、未処理の細胞からの蛍光値を100%の生存度に設定し、未処理の細胞の蛍光率を未処理の細胞の値について設定した。生存度を%値として表現した。化合物の細胞毒性活性についての相応のIC50値を濃度−作用曲線から非線形回帰によって測定した。
MDA−MB468乳癌細胞分化(Munster他著のCane.Res.61(23),pp8492,2001によって記載される)の定量化のために、1×E6細胞を10cmの細胞培養皿に播種し、そして24時間培養した後に、更に24時間にわたりHDIで処理した。最後に、細胞をトリプシン処理によって回収し、PBSで2回洗浄し、そして1mlの染色溶液(PBS中の5μg/mlのナイル赤)中に再懸濁させた。少なくとも5分間にわたり室温でインキュベートした後に、細胞をFACS Calibur装置(Ex488nm、Em.at 530nm/FL−1及び>630nm/FL−3)におけるフローサイトメトリーによって解析した。それぞれのヒストグラムから、650nm(リン脂質)で蛍光を示す細胞と530nm+650nm(リン脂質及び中性脂肪)で蛍光を示す細胞の割合を計算した。顕微鏡分析のために、MDA−MB468細胞を、2ウェルのチャンバスライド上で培養し、試験化合物で24時間処理し、1.5容量%のグルタルアルデヒド/PBSで固定し、そして最後に染色溶液で処理した。PBSで洗浄した後に、細胞を、蛍光顕微鏡によって分析した。
アポトーシスの誘導を、細胞死検出ELISA(Art.No.1774425,Roche Biochemicals社、ドイツ・マンハイム在)を用いて測定した。A549 NSCLC細胞を96ウェル平底プレート中に、1ウェルあたり3×10E3個の細胞の密度で、1ウェルあたり200μlの全容量で播種した。播種24時間後に、DMEM中の化合物の希釈物各1μlを、各ウェルへと全容量200μlで添加した。各化合物の希釈物は少なくとも三重反復試験で試験した。未処理の対照細胞を含有するウェルを、0.5容量%のDMSOを含有するDMEM200μlで満たした。これらの細胞を試験化合物と一緒に37℃で48時間、5%の二酸化炭素を含有する湿潤雰囲気中でインキュベートした。アポトーシスの誘発についてのポジティブコントロールとして、細胞を50μMのシスプラチン(Gry Pharmaceuticals、ドイツ・キルヒザルテン在)で処理した。次いで培地を除去し、細胞を200μlの溶解バッファー中で溶解させた。製造元によって記載されるように遠心分離した後に、10μlの細胞溶解物をプロトコールに記載されるように処理した。アポトーシスの程度は以下のように計算した:50μMのシスプラチンで処理された細胞からの溶解物で得られた405nmでの吸光度を100cpu(シスプラチン単位)として設定し、一方で405nmでの吸光度0.0を0.0cpuとして設定した。アポトーシスの程度は、50μMのシスプラチンで処理された細胞から得られた溶解物で達成された100cpuの値に対するcpuとして表現される。
Claims (24)
- (E)−3−[1−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドと、フマル酸又はコハク酸との塩、又はそれらの水和物。
- (E)−3−[1−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドと、リン酸、マレイン酸、シュウ酸、マロン酸及びメタンスルホン酸からなる群から選択される任意の酸との酸付加塩、又はそれらの水和物である化合物。
- (E)−3−[1−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドと、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸及びパルミチン酸からなる群から選択される任意の酸との酸付加塩、又はそれらの水和物である化合物。
- (E)−3−[1−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミドとメタンスルホン酸との酸付加塩、又はそれらの水和物である化合物。
- (E)−3−[1−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−N−ヒドロキシ−アクリルアミド メシル酸塩である化合物。
- (E)−N−ヒドロキシ−3−[1−(5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−アクリルアミドと、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びナフタレン−2−スルホン酸からなる群から選択される任意の酸との酸付加塩、又はそれらの水和物である化合物。
- 請求項1から6までのいずれか1項記載の化合物と一緒に慣用の医薬品希釈剤、賦形剤及び/又は担体を含有する、良性又は悪性の新形成を治療するための医薬組成物。
- 請求項1から6までのいずれか1項に記載の化合物を含有する、良性又は悪性の新形成を治療するための固体医薬品剤形。
- 請求項1から6までのいずれか1項記載の化合物を、良性新形成又は悪性新形成の治療、予防又は改善のための医薬組成物の製造のために用いる使用。
- 請求項1から6までのいずれか1項記載の化合物を、患者において、良性又は悪性の新形成を治療、予防又は改善するための医薬組成物の製造のために用いる使用であって、前記化合物は、前記患者に、治療学的に有効かつ許容可能な量で投与することを含むことを特徴とする、使用。
- 請求項1から6までのいずれか1項記載の少なくとも1種の化合物である第一の有効成分と、化学療法的抗癌剤及び標的特異的抗癌剤からなる群から選択される少なくとも1種の抗癌剤である第二の有効成分とを有する組合せ物であって、良性新形成又は悪性新形成の療法において、別々に、連続的に、同時に、併用して又は時間的にずらして使用するための組合せ物。
- 前記良性新形成又は悪性新形成が癌である、請求項11記載の組合せ物。
- 請求項1から6までのいずれか1項記載の化合物を、患者において、良性又は悪性の新形成を治療、予防又は改善するための医薬組成物の製造のために用いる使用であって、前記化合物である第一の有効化合物の量と、少なくとも1種の第二の有効化合物の量とは、それを必要とする前記患者に、別々に、同時に、併用して、連続的又は時間的にずらして投与することを含み、その際、前記第二の有効化合物が、化学療法的抗癌剤及び標的特異的抗癌剤からなる群から選択される抗癌剤であり、第一の有効化合物の量と第二の有効化合物の量が、治療効果をもたらすことを特徴とする、使用。
- 良性又は悪性の新形成が癌であることを特徴とする、請求項9、10又は13記載の使用。
- 前記化学療法的抗癌剤が、(i)アルキル化剤/カルバミル化剤;(ii)白金誘導体;(iii)有糸分裂インヒビター/チューブリンインヒビター及びエポチロン類;(iv)トポイソメラーゼインヒビター;(v)ピリミジンアンタゴニスト;(vi)プリンアンタゴニスト;及び(vii)葉酸アンタゴニストから選択される請求項11又は12記載の組合せ物。
- 前記化学療法的抗癌剤が、(i)シクロホスファミド、イフォスファミド、チオテパ、メルファラン、クロロエチルニトロソウレア、シスプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、パクリタキセル及び類似体並びにその製剤及びコンジュゲート、ドセタキセル及び類似体並びにその製剤及びコンジュゲート、エポチロンB、アザエポチロン、サゴピロン(ZK−EPO)、ドキソルビシン、エトポシド、カンプトテシン、イリノテカン、テポテカン、5−フルオロウラシル、カペシタビン、アラビノシルシトシン/シタラビン、ゲムシタビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、メトトレキセート及びペメトレキセドから選択される請求項15記載の組合せ物。
- 前記化学療法的抗癌剤が、(i)アルキル化剤/カルバミル化剤;(ii)白金誘導体;(iii)有糸分裂インヒビター/チューブリンインヒビター及びエポチロン類;(iv)トポイソメラーゼインヒビター;(v)ピリミジンアンタゴニスト;(vi)プリンアンタゴニスト;及び(vii)葉酸アンタゴニストから選択される請求項13又は14記載の使用。
- 前記化学療法的抗癌剤が、(i)シクロホスファミド、イフォスファミド、チオテパ、メルファラン、クロロエチルニトロソウレア、シスプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、パクリタキセル及び類似体並びにその製剤及びコンジュゲート、ドセタキセル及び類似体並びにその製剤及びコンジュゲート、エポチロンB、アザエポチロン、サゴピロン(ZK−EPO)、ドキソルビシン、エトポシド、カンプトテシン、イリノテカン、テポテカン、5−フルオロウラシル、カペシタビン、アラビノシルシトシン/シタラビン、ゲムシタビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、メトトレキセート及びペメトレキセドから選択される請求項17記載の使用。
- 前記の標的特異的抗癌剤が、(i)キナーゼインヒビター;(ii)プロテアソームインヒビター;(iii)ヒストンデアセチラーゼインヒビター;(iv)ヒートショックタンパク質90インヒビター;(v)血管標的剤(VAT)及び抗脈管形成剤、及びKDRチロシンキナーゼインヒビター;(vi)モノクローナル抗体及び抗体フラグメント;(vii)オリゴヌクレオチド系治療薬;(viii)Toll様レセプター/TLR9アゴニスト、TLR7アゴニスト、TLR7/8アゴニスト、TLR7/8アゴニストとしての免疫刺激性RNA;(ix)プロテアーゼインヒビター;(x)ホルモン療法剤、LHRH類似体、アロマターゼインヒビター、ブレオマイシン、レチノイド類、DNAメチルトランスフェラーゼインヒビター;サイトカイン、インターフェロン及びデス受容体アゴニストから選択される請求項11、12、15又は16記載の組合せ物。
- 前記の標的特異的抗癌剤が、(i)イマチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、エルロチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、バタラニブ、バンデタニブ及びパゾパニブ、ボルテゾニブ、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド(SAHA、ボリノスタット)、ベリノスタット(PXD101)、エンチノスタット(MS275)、モセチノスタット(MGCD0103)、ロミデプシン(デプシペプチド/FK228)、パノビノスタット(NVP−LBH589)、ダシノスタット(NVP−LAQ−824)、バルプロン酸(VPA)及び酪酸塩、17−アリルアミノゲルダナマイシン(17−AAG)、コンブレタスタチンA4リン酸及びオンブラブリン(AVE8062/AC7700)、ベバシズマブ、バタラニブ、バンデタニブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、アレムツツマブ、トシツマブ、セツキシマブ、ベバシツマブ及びパニツムマブ、ゲムツツマブ オゾガマイシン、イブリツモマブ チウキセタン、オブリメルセン、イミキモッド及びその類似体、イサトリビンド及びその類似体、レシキモッド、タモキシフェン、ラロキシフェン、フルタミド、カソデックス、ロイプロリド、ゴセレリン、トリプトレリンおよびアロマターゼ ブレオマイシン、オールトランスレチノイン酸(ATRA)、デシタビン、5−アザシチジン、アラノシン、インターロイキン−2、インターフェロンα2及びインターフェロン−γ、TRAIL、DR4/5アゴニスト抗体、FasL、マパツムマブ及びレキサツムマブから選択される請求項19記載の組合せ物。
- 前記の標的特異的抗癌剤が、(i)キナーゼインヒビター;(ii)プロテアソームインヒビター;(iii)ヒストンデアセチラーゼインヒビター;(iv)ヒートショックタンパク質90インヒビター;(v)血管標的剤(VAT)及び抗脈管形成剤、及びKDRチロシンキナーゼインヒビター;(vi)モノクローナル抗体及び抗体フラグメント;(vii)オリゴヌクレオチド系治療薬;(viii)Toll様レセプター/TLR9アゴニスト、TLR7アゴニスト、TLR7/8アゴニスト、TLR7/8アゴニストとしての免疫刺激性RNA;(ix)プロテアーゼインヒビター;(x)ホルモン療法剤、LHRH類似体、アロマターゼインヒビター、ブレオマイシン、レチノイド類、DNAメチルトランスフェラーゼインヒビター;サイトカイン、インターフェロン及びデス受容体アゴニストから選択される請求項13、14、17又は18記載の使用。
- 前記の標的特異的抗癌剤が、(i)イマチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、エルロチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、バタラニブ、バンデタニブ及びパゾパニブ、ボルテゾニブ、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド(SAHA、ボリノスタット)、ベリノスタット(PXD101)、エンチノスタット(MS275)、モセチノスタット(MGCD0103)、ロミデプシン(デプシペプチド/FK228)、パノビノスタット(NVP−LBH589)、ダシノスタット(NVP−LAQ−824)、バルプロン酸(VPA)及び酪酸塩、17−アリルアミノゲルダナマイシン(17−AAG)、コンブレタスタチンA4リン酸及びオンブラブリン(AVE8062/AC7700)、ベバシズマブ、バタラニブ、バンデタニブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、アレムツツマブ、トシツマブ、セツキシマブ、ベバシツマブ及びパニツムマブ、ゲムツツマブ オゾガマイシン、イブリツモマブ チウキセタン、オブリメルセン、イミキモッド及びその類似体、イサトリビンド及びその類似体、レシキモッド、タモキシフェン、ラロキシフェン、フルタミド、カソデックス、ロイプロリド、ゴセレリン、トリプトレリンおよびアロマターゼ ブレオマイシン、オールトランスレチノイン酸(ATRA)、デシタビン、5−アザシチジン、アラノシン、インターロイキン−2、インターフェロンα2及びインターフェロン−γ、TRAIL、DR4/5アゴニスト抗体、FasL、マパツムマブ及びレキサツムマブから選択される請求項21記載の使用。
- 前記の癌が、胸部、膀胱、骨、脳、中枢神経系及び末梢神経系、結腸、内分泌腺、食道、子宮内膜、生殖細胞、頭部及び頚部、腎臓、肝臓、肺、喉頭及び下咽頭の癌、中皮腫、肉腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、小腸、軟部組織、精巣、胃、皮膚、尿管、膣及び肛門の癌;遺伝性癌、網膜芽腫及びウィルムス腫瘍;白血病、リンパ腫、非ホジキン病、慢性及び急性の骨髄性白血病、急性のリンパ芽球性白血病、ホジキン病、多発性骨髄腫及びT細胞リンパ腫;骨髄異形成症候群、形質細胞新生物、経産婦腫瘍性症状及び未知の原発部位の癌からなる群から選択される請求項11又は12記載の組合せ物。
- 前記の癌が、胸部、膀胱、骨、脳、中枢神経系及び末梢神経系、結腸、内分泌腺、食道、子宮内膜、生殖細胞、頭部及び頚部、腎臓、肝臓、肺、喉頭及び下咽頭の癌、中皮腫、肉腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、小腸、軟部組織、精巣、胃、皮膚、尿管、膣及び肛門の癌;遺伝性癌、網膜芽腫及びウィルムス腫瘍;白血病、リンパ腫、非ホジキン病、慢性及び急性の骨髄性白血病、急性のリンパ芽球性白血病、ホジキン病、多発性骨髄腫及びT細胞リンパ腫;骨髄異形成症候群、形質細胞新生物、経産婦腫瘍性症状及び未知の原発部位の癌からなる群から選択される請求項9、10、13又は14記載の使用。
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