KR20180130565A

KR20180130565A - 아시아 환자에서의 레스미노스타트의 의학적 적용

Info

Publication number: KR20180130565A
Application number: KR1020187032534A
Authority: KR
Inventors: 만프레트 그뢰펠
Original assignee: 4에스체 악티엔게젤샤프트
Priority date: 2016-04-14
Filing date: 2017-04-13
Publication date: 2018-12-07
Also published as: TW201801723A; CN109069647A; JP2019511544A; WO2017178577A1

Abstract

본 발명은 인간 대상체의 양성 또는 악성 종양의 치료에 있어서 HDAC 저해제인 레스미노스타트((E)-3-[1-{4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-하이드록시-아크릴아미드) 또는 이의 염 또는 용매화물의 의학적 적용에 관한 것이고, 여기서 상기 인간 대상체는 아시아인이고, 상기 치료는 600 mg 미만의 레스미노스타트의 일일 투여량으로 상기 인간 대상체에게 레스미노스타트 또는 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 것, 및 상기 인간 대상체에게 적어도 하나의 추가의 화학 요법제를 투여하는 것을 포함한다.

Description

아시아 환자에서의 레스미노스타트의 의학적 적용

본 발명은 인간 대상체의 양성 또는 악성 종양 치료에서의, HDAC 저해제 레스미노스타트(resminostat)((E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-하이드록시-아크릴아미드) 또는 이의 염 또는 용매화물의 의학적 적용에 관한 것이며, 여기서 상기 인간 대상체는 아시아인이고, 상기 치료는 600 mg 미만의 일일 투여량으로 상기 인간 대상체에게 레스미노스타트 또는 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 것, 및 상기 인간 대상체에게 적어도 하나의 추가의 화학 요법제를 투여하는 것을 포함한다.

히스톤 데아세틸라제(HDAC)는 특정 히스톤 부위, 구체적으로 세포 유전자 전사의 조절에 필수적 부분인, 프로모터 및 인핸서 영역의 아세틸 기의 제거를 촉매하는 효소이다. HDAC는 또한 DNA-결합 단백질, 전사 인자, 신호 전달제, DNA 수선 및 샤페론 단백질과 같은 비-히스톤 단백질의 아세틸화를 매개함으로써 간접적인 방식으로 유전자 발현을 조절한다(문헌[Ververis K et al., Biologics: Targets and Therapy 7: 47-60, 2013; Vitt D et al., Targeting histone acetylation. In: RSC Drug Discovery Series No. 48: Epigenetics for Drug Discovery. Editor: Nessa Carey. The Royal Society of Chemistry, 2016]).

레스미노스타트((E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-하이드록시-아크릴아미드)는 경구로 이용 가능한 HDAC 저해제 히스톤-데아세틸라제(HDAC) 저해제이다.

IIa 상 SHELTER 연구(임상 시험에 대한 추가 정보를 위해 https://clinicaltrials.gov에서 검색할 수 있다)는 1-차 소라페닙 치료법 하에서 방사선학적으로 증명된 질병 진행 후 진행 HCC의 2-차 치료로서 단일요법으로 및 소라페닙과 병용 투여하여 레스미노스타트를 평가하였다. 연구는 단일요법 군 및 병용요법 둘 모두에서 이의 1차 목표점을 만족하였다. 레스미노스타트/소라페닙 병용 요법을 받은 환자는 12 주 후 70.0%의 무진행 생존율(PFSR) 및 5.4 개월의 PFS 중앙값을 나타내어 결과적으로 전체생존(OS) 중앙값이 8.1 개월이었다.

진행 호지킨 림프종(HL) 환자의 2 상 SAPHIRE 시험에서, 단일요법의 레스미노스타트는 전체 반응률이 34%이었고 많은 예비치료된 환자 집단 중 54%의 환자에서 임상적 이득이 있었고 매우 양호한 안전성 및 내약성이 함께 있어 상당한 항종양 활성을 입증하였다.

또한, 레스미노스타트는 표준 화학요법 FOLFIRI 요법과 병용하는 레스미노스타트를 평가하는, 진행 결장암(CRC) 환자에서의 1 상 투여량 증가 접근에서 연구되었다.

최근, 간암(HCC) 및 비소세포 폐암(NSCLC) 적응증에서의 레스미노스타트를 조사하는 2 개의 I/II 상 시험이 완료되었다. 이들 연구는 아시아 환자에서 종래의 항암제인 소라페닙(HCC에서) 및 도세탁셀(NSCLC에서)과 병용투여하는 레스미노스타트를 각각의 항암제 단독요법에 비교하여 테스트했다. 또한 아시아 환자의 담도암 및 췌장암에서 1 상 임상 시험이 수행되고 있다.

소라페닙(4-[4-[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일아미노]페녹시]-N-메틸-피리딘-2-카르복사미드; 상표명 Nexavar®), https://en.wikipedia.org/wiki/Sorafenib은 경구로 이용 가능한 다중-키나제 저해제 군으로부터의 단백질 키나제 저해제이다. 많은 임상 연구에서 평가되었으며 지금까지 진행 신장 세포 암종, 진행 간세포 암종 및 방사성 요오드 내성 진행 갑상선 암종의 치료에 대해 승인되었다.

HDAC 저해제는 종양 세포의 성장 정지와 후속 분화 또는 아폽토시스를 야기하는 반면 정상 세포는 영향을 받지 않는 것으로 기재되어 있다. Marks 등의 리뷰 논문(Nature Reviews Cancer, 2001, Volume 1, page 194-202)에 요약된 바와 같이, HDAC 저해제는 G1 및/또는 G2 기에서의 세포주기 정지를 야기한다. 성장 저해 효과는 혈액학적 및 상피 종양 모두로부터 발생하는 세포주를 포함하여, 사실상 모든 형질전환된 세포 유형에 있어서 시험관내에서 기록되어 있다. HDAC 저해제의 성장 저해 세포 메커니즘은 세포주기 저해제 CDKN1A(p21) 발현의 특이적 유도로서 기재되어왔다. 추가적으로, 이 리뷰 논문은 HDAC 저해제에 의한 종양 보유 마우스에서의 성장 정지 유도를 요약한다. HDAC 저해제의 효능은 유방암, 전립선암, 폐암 및 위암, 신경모세포종 및 백혈병과 같은 다양한 암 유형의 동물 모델에서 입증되었다.

HDAC 저해제에 의한 많은 암 유형의 치료가 이용 가능한 문헌에 기재되어 있다. HDAC 저해는 HER2/neu, VEGF, raf-1, cyclin A 및 B, Bax, Bad, p53, c-myc, Caspase 3, p21 및 ERα와 같은 종양 관련 과정에서 중추적인 역할을 하는 많은 단백질의 발현에 영향을 미친다. Villar-Garea 등(Int. J. Cancer: 112, 171-178(2004))에 의한 리뷰에 따르면 암은 후성 유전 질환일 뿐만 아니라 유전 질환인 것으로 이해되며 HDAC 저해제를 사용하는 주요 목표는 프로모터-관련 히스톤 탈아세틸화에 의해 전사 침묵된 종양-억제제 유전자의 유전자 발현을 회복시키는 것이다. HDAC는 히스톤 외의 여러 핵심 단백질의 아세틸화도 또한 가능하게 하는 데 반해, 문헌[Drummond et al.(Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2005. 45: 495-528)]은 HDAC의 이펙터인 암세포의 히스톤 및 비-히스톤 기질의 분자 메커니즘 및 결과를 리뷰한다. 상기 리뷰에 따르면, 아세틸화는 결정적인 세포 내 경로 조절의 원인이 되는 많은 단백질의 핵심적인 번역 후 변형이며, 이들 기질 중 많은 것은 조직/발생 특이적(EKLF, GATA-1, ERα, MyoD), 발암성(c-Myb), 종양-억제적(p53), 또는 심지어 유비쿼터스(TFIIE, TFIIF, TCF, HNF-4) 전사 인자이다. 이들 단백질의 조절은 세포주기 정지, 분화 및 아폽토시스의 유도를 초래할 수 있으며, 이들 모두는 암 치료에 바람직한 메커니즘이다. 문헌[Kelly et al.(Expert Opin Invest Drugs, 11(12), 2002)]은 전반적인 HDAC 저해제 및 암 치료법에의 적용에 대한 추가의 리뷰를 제공한다.

US NIH 공식 웹사이트 http://clinicaltrials.gov(2016년 2월 상황)에는 HDAC 저해제로 치료되는 암 적응증, 특히 다양한 형태의 백혈병(예를 들어, CML, CLL, AML), 골수이형성 증후군, 비-호지킨 림프종을 포함하는 림프종, 다발성 골수종, 형질 세포 종양, 전반적인 고형암, 소장암, 중피종, 전립선, 유방(남성 및 여성), 폐암(비소세포 및 소세포 포함), 신경내분비, 악성 상피 종양, 췌장, 피부암(흑색종 포함), 다발성 골수종, 자궁경부, 신세포, 두경부, 위, 난소, 간암, 결장, 직장, 흉선종, 난관, 복막, 비인두, 전정 신경초종, 수막종, 청신경종, 2 형 신경섬유종증, 갑상선, 요로상피, 신경교종, 뇌, 식도, 성상세포종, 역형성 희돌기교종, 거대 세포 교모세포종, 교모세포종, 교육종, 혼합 신경교종, 뇌 종양, 및 난소,에 대한 545 건의 임상 시험이 나열되어 있다.

WO 2005/087724 A2에는 약학적 조성물의 생산을 위해 제약 산업에서 사용되는 것으로 기재된, 특정 N-설포닐피롤 유도체가 기재되어 있다.

WO 2007/39404 A1에는 약학적 조성물의 생산을 위해 제약 산업에서 사용되는 것으로 기재된, 신규한 N-설포닐피롤 유도체 및 이들 N-설포닐피롤 유도체의 특정 염이 기재되어 있다.

WO 2009/112529 A1에는 약학적 조성물의 생산을 위해 제약 산업에서 사용되는 것으로 기재된, N-설포닐피롤 유도체 및 이의 염의 특정 생산 방법이 기재되어 있다.

레스미노스타트 치료 하의 아시아인 환자는 예상 밖으로 예를 들어, 서양인/코카시아인 환자에게 이전에 투여된 것과 상이한 투여량으로부터 이득을 얻을 수 있음이 이제 밝혀졌다.

따라서, 본 발명은 인간 대상체의 양성 또는 악성 종양 치료에서의 HDAC 저해제 레스미노스타트((E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-하이드록시-아크릴아미드) 또는 이의 염 또는 용매화물의 의학적 적용에 관한 것이며, 여기서 상기 인간 대상체는 아시아인이고, 상기 치료는 600 mg 미만의 일일 투여량으로 상기 인간 대상체에게 레스미노스타트 또는 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 것, 및 상기 인간 대상체에게 적어도 하나의 추가의 화학 요법제를 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 특정 구현예는 다음의 항목에 나열되어 있다:

1. 인간 대상체의 양성 또는 악성 종양 치료에 사용하기 위한 약제 제조를 위한 레스미노스타트 또는 이의 염 또는 용매화물의 용도로서, 여기서 상기 인간 대상체는 아시아인이고, 상기 치료는 600 mg 레스미노스타트 미만의 일일 투여량으로 상기 인간 대상체에게 레스미노스타트 또는 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 것, 및 상기 인간 대상체에게 적어도 하나의 추가의 화학 요법제를 투여하는 것을 포함하는 것.

2. 인간 대상체의 양성 또는 악성 종양 치료를 위한 레스미노스타트 또는 이의 염 또는 용매화물의 용도로서, 여기서 상기 인간 대상체는 아시아인이고, 상기 치료는 600 mg 레스미노스타트 미만의 일일 투여량으로 상기 인간 대상체에게 레스미노스타트 또는 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 것, 및 상기 인간 대상체에게 적어도 하나의 추가의 화학 요법제를 투여하는 것을 포함하는 것.

3. 인간 대상체의 양성 또는 악성 종양 치료에의 사용을 위한 레스미노스타트 또는 이의 염 또는 용매화물로서, 여기서 상기 인간 대상체는 아시아인이고, 상기 치료는 600 mg 레스미노스타트 미만의 일일 투여량으로 상기 인간 대상체에게 레스미노스타트 또는 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 것, 및 상기 인간 대상체에게 적어도 하나의 추가의 화학 요법제를 투여하는 것을 포함하는 것.

4. 이를 필요로 하는 인간 대상체의 양성 또는 악성 종양 치료 방법으로서, 여기서 상기 인간 대상체는 아시아인이고, 상기 방법은 600 mg 레스미노스타트 미만의 일일 투여량으로 상기 인간 대상체에게 레스미노스타트 또는 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 것, 및 상기 인간 대상체에게 치료적 유효량의 적어도 하나의 추가의 화학 요법제를 투여하는 것을 포함하는 것.

5. 제1항 내지 제5항 중 임의의 것에 따른 용도, 사용을 위한 레스미노스타트 또는 이의 염 또는 용매화물, 또는 방법으로서, 여기서 상기 추가의 화학 요법제는 분자 표적화된 제제인 것.

6. 항목 1 내지 5 중 임의의 것에 따른 용도, 사용을 위한 레스미노스타트 또는 이의 염 또는 용매화물, 또는 방법으로서, 여기서 상기 추가의 화학 요법제는 VEGFR 저해제인 것.

7. 항목 1 내지 6 중 임의의 것에 따른 사용을 위한 레스미노스타트 또는 이의 염 또는 용매화물, 용도 또는 방법으로서, 여기서 상기 추가의 화학 요법제는 소라페닙인 것.

8. 항목 1 내지 7 중 임의의 것에 따른 사용을 위한 레스미노스타트 또는 이의 염 또는 용매화물, 용도 또는 방법으로서, 여기서 소라페닙은 약 800 mg의 일일 투여량으로 상기 인간 대상체에게 투여되는 것.

9. 제8항에 따른 사용을 위한 레스미노스타트 또는 이의 염 또는 용매화물, 용도 또는 방법으로서, 여기서 상기 치료는 레스미노스타트 또는 이의 염 또는 용매화물과 소라페닙을 다음의 격주 투여 요법으로 투여하는 것을 포함하는 것: a: 약 400 mg 레스미노스타트의 일일 투여량을 5 일동안 투여 후 9 일의 휴약 기간인 것, 및 b: 약 800 mg 소라페닙의 일일 투여량을 투여하는 것.

10. 제9항에 따른 사용을 위한 레스미노스타트 또는 이의 염 또는 용매화물, 용도 또는 방법으로서, 레스미노스타트 및/또는 소라페닙의 독성 감소 및 항종양 활성 유지를 특징으로 하는 것.

11. 항목 1 내지 10 중 임의의 것에 따른 사용을 위한 레스미노스타트 또는 이의 염 또는 용매화물, 용도 또는 방법으로서, 여기서 상기 인간 대상체는 동남 아시아인 또는 동북 아시아인 유전 그룹의 구성원인 것.

12. 항목 1 내지 10 중 임의의 것에 따른 사용을 위한 레스미노스타트 또는 이의 염 또는 용매화물, 용도 또는 방법으로서, 여기서 상기 인간 대상체는 사모예드인, 몽골인, 티베트인, 한국인, 일본인, 아이누인, 남중국인, 몬크메르인, 타이인, 인도네시아인, 필리핀인, 또는 말레이시아인 유전 그룹의 구성원인 것.

13. 항목 1 내지 10 중 임의의 것에 따른 사용을 위한 레스미노스타트 또는 이의 염 또는 용매화물, 용도 또는 방법으로서, 여기서 상기 인간 대상체는 동북 아시아인 유전 그룹의 구성원인 것.

14. 항목 1 내지 10 중 임의의 것에 따른 사용을 위한 레스미노스타트 또는 이의 염 또는 용매화물, 용도 또는 방법으로서, 여기서 상기 인간 대상체는 사모예드인, 몽골인, 티베트인, 한국인, 일본인, 또는 아이누인 유전 그룹의 구성원인 것.

15. 항목 1 내지 10 중 임의의 것에 따른 사용을 위한 레스미노스타트 또는 이의 염 또는 용매화물, 용도 또는 방법으로서, 여기서 상기 인간 대상체는 한국인 또는 일본인 유전 그룹의 구성원인 것.

16. 항목 1 내지 15 중 임의의 것에 따른 사용을 위한 레스미노스타트 또는 이의 염 또는 용매화물, 용도 또는 방법으로서, 여기서 상기 레스미노스타트의 염은 레스미노스타트 메실레이트 염인 것.

17. 항목 1 내지 16 중 임의의 것에 따른 사용을 위한 레스미노스타트 또는 이의 염 또는 용매화물, 용도 또는 방법으로서, 여기서 상기 양성 또는 악성 종양은 암, 구체적으로 간세포 암인 것.

도 1은 1 상 연구, 또는 이들 연구의 1 상 부분의 서양인 및 아시아인 800 mg 코호트(cohort)의 AUC0-6h 비교를 나타낸다(실시예 섹션 참고).

본 발명에서, 레스미노스타트의 일일 투여량은 600 mg 미만, 구체적으로 550 mg 이하, 더욱 구체적으로 500 mg 이하, 더욱 더 구체적으로 500 mg 이하, 더욱 더 구체적으로 450 mg 이하, 더욱 더 구체적으로 400 mg 이하, 더욱 더 구체적으로 350 mg 이하, 더욱 더 구체적으로 300 mg 이하, 더욱 더 구체적으로 250 mg 이하, 더욱 더 구체적으로 200 mg 이하이다.

본원에서 사용된 레스미노스타트(이는 국제 비-독점적 명칭, 즉 INN임) 및 (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-하이드록시-아크릴아미드(그의 화학명)는 상호교환적으로 사용되고, 둘 모두 다음의 화학식의 화합물을 지칭한다:

본 발명의 구체적인 구현예에서, 상기 추가의 화학 요법제는 키나제 저해제, 구체적으로 클래스 3 키나제 저해제, RAF 저해제, VEGFR 저해제, 구체적으로 멀티키나제 저해제 또는 티로신 키나아제 저해제의 군으로부터의 VEGFR 저해제, 더욱 더 구체적으로 수니티닙, 소라페닙, 라무시루맙 및 바탈라닙으로 구성된 군으로부터 선택된 VEGFR 저해제, 보다 더욱 더 구체적으로 소라페닙이다.

본원에서 사용된 분자 표적화된 제제는 환자 내 하나 이상의 분자 표적, 예를 들어 단백질과의 특이적 상호작용을 통해 작용하는 화학 요법제이다. 이는, 예를 들어 DNA 인터칼레이션(intercalation), 또는 알킬화 또는 DNA 가교결합과 같은 DNA 변형을 통해 작용하는 일반적인 세포 독성 제제와 같은, 비-특이적 상호작용을 통해 작용하는 제제와 대비된다.

본원에서 사용된 소라페닙(이는 국제 비-독점적 명칭임) 및 4-[4-[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일아미노]페녹시]-N-메틸-피리딘-2-카르복사미드(이의 화학명)는 상호교환적으로 사용되고, 둘 모두 하기의 화학식의 화합물을 지칭한다. 소라페닙은 또한 상품명 Nexavar^®로 알려져 있다.

레스미노스타트에 적합한 염은 산 부가 염 또는 염기를 갖는 염이다. 약제학에서 관습적으로 사용되는 약학적으로 수용 가능한 무기 및 유기 산 및 염기에 대해 구체적인 언급이 될 수 있다. 한편으로, 적합한 것들은 수불용성 및, 특히, 수용성 산 부가 염이고, 산은 등몰 정량 비 또는 이와 상이한 것, 특히 등몰 양적 비로 염 제조에 사용된다. 다른 한편으로, 염기를 갖는 염 또한 -치환에 따라- 적합하며, 염기는 등몰 양적 비 또는 이와 상이한 것으로 염 제조에 사용된다. 예를 들어, 산업 규모의 레스미노스타트의 제조 중에 공정 생산물로서 수득될 수 있는 약학적으로 수용 불가한 염은 당업자에게 공지된 공정에 의해 약학적으로 수용 가능한 염으로 전환된다. 본 발명에 따르면, 레스미노스타트뿐만 아니라 이의 염은 예를 들어, 결정 형태로 단리될 때, 다양한 양의 용매를 함유할 수 있다. 따라서 레스미노스타트의 모든 용매화물 및 구체적으로 모든 수화물뿐만 아니라, 특히 레스미노스타트 또는 이의 염 분자 당 약 0.5, 1 또는 2 개의 용매화물 또는 물 분자를 포함하는 그러한 용매화물 또는 수화물인, 레스미노스타트의 모든 용매화물 및 구체적으로 모든 수화물이 본 발명의 범위 내에 포함된다.

본 발명의 맥락에서 구체적인 염은, 특히 약 1:1의 몰비로, 메탄설폰산과의 레스미노스타트 염이다.

레스미노스타트 및 이의 염은, 예를 들어, WO 2005/087724 A2, WO 2007/39404 A1 및 WO 2009/112529 A1에 각각 상세하게 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.

소라페닙은 상업적으로 이용 가능하며 이의 제조 방법은 잘 알려져 있다.

본원에 언급된 "아시아인", "동남 아시아인, 동북 아시아인, 사모예드인, 몽골인, 티베트인, 한국인, 일본인, 아이누인, 남중국인, 몬크메르인, 타이인, 인도네시아인, 필리핀인, 또는 말레이시아인" 유전 그룹은 문헌[Cavalli-Sforza, Menozzi and Piazza, "The History and Geography of Human Genes" 1994, Princeton University Press(ISBN: 9780691087504)]에서 분류된 바와 같이 이해될 것이다.

용어 "아시아인"은 본원에서, 예를 들어, 극동 또는 동남 아시아, 구체적으로 예를 들어, 중국, 몽골, 대만, 싱가포르, 한국, 일본, 베트남, 캄보디아, 라오스, 버마, 태국, 말레이시아, 인도네시아 및 필리핀을 포함하나, 더욱 구체적으로 인도 아대륙을 제외한 원주민 혈통 가진 인간 또는, 선조, 예를 들어, 적어도 한 명의 부모가 이러한 원주민 혈통을 가진 인간인 것으로 구체적으로 정의된다.

본 발명에서, 대상체는 자가-확인(예를 들어, 설문 조사) 또는 그들의 신체적 특성 및/또는 그들의 출신 국가 또는 그들의 선조의 출신 국가에 기반하여 의사의 지정에 의해, 아시아인으로, 또는 본원에 정의된 아시아인의 정의에 포함되는 특정 그룹 중 임의의 것으로 또한 특정될 수 있다.

아시아인 혈통은 또한 알려진 문헌에 기재된 마이크로위성 마커에 의해 결정될 수 있다.

레스미노스타트 및 이의 각각의 염뿐만 아니라 소라페닙의 생물학적 및 의학적 특성은 본원에 인용된 참고 문헌을 포함하는, 선행 기술에 상세하게 기재되어 있다.

본원에서 사용된, 악성 종양으로도 알려진, 암은 별개의 기관 또는 조직 내로 전이하는 종양 세포를 특징으로 하는 의학적 질환이다. 본 발명의 구현예로 치료되는 악성 종양의 예로는 고형 및 혈액 종양이 포함된다. 고형 종양은 유방, 방광, 골, 뇌, 중추 및 말초 신경계, 결장, 내분비선(예를 들어, 갑상선 및 부신 피질), 식도, 자궁 내막, 생식 세포, 두경부, 신장, 간, 폐, 후두 및 하인두, 중피종, 난소, 췌장, 전립선, 직장, 신장, 소장, 연조직, 고환, 위, 피부, 요관, 질 및 외음부의 종양으로 예시된다. 악성 종양은 망막 모세포종 및 윌름(Wilms) 종양으로 예시되는 유전성 암을 포함한다. 또한, 악성 종양은 상기 기관에서의 원발성 종양 및 다른 기관에서의 해당 이차 종양("종양 전이")을 포함한다. 혈액 종양은 침습성 및 무통 형 백혈병 및 림프종, 즉 비-호지킨 병, 만성 및 급성 골수성 백혈병(CML/AML), 급성 림프모구 백혈병(ALL), 호지킨 병, 다발성 골수종 및 T-세포 림프종으로 예시된다. 또한 골수이형성 증후군, 형질 세포 종양, 부종양 증후군, 알 수 없는 원발 부위의 암뿐만 아니라 AIDS 관련 악성 종양이 포함된다.

본 발명의 맥략에서 구체적인 암 유형은 간세포 암(HCC), 비소세포 폐암(NSCLC), 췌장암, 담관암 및 피부 T-세포 림프종(CTCL), 더욱 구체적으로 HCC, CTCL 및 NSCLC이다.

일반적으로, 악성 종양은 네 가지 생물학적 특성: 구조, 성장 속도, 침습성 성장, 및 전이에 의한 파종성 성장:에서 양성 종양과 상이하다. 양성 및 악성 종양 둘 모두의 공통점은 세포의 비정상적인 증식이다. HDAC 저해제는, 악성 종양에 대해 입증된, 세포 주기 의존 유전자 및 단백질의 조절에 의해 증식을 저해하거나 세포 주기 정지를 유도할 수 있기 때문에, HDAC 저해제가 양성 종양의 치료에도 사용될 수 있음은 명백하다.

본 발명의 맥락에서 양성 종양의 구체적인 형태는 결장 폴립, 선종, 유두종, 낭선종, 간세포 선종, 포상기태, 신관 선종, 편평 세포 유두종, 위 폴립, 혈관종, 골종, 연골종, 지방종, 섬유종, 림프관종, 평활근종, 횡문근종, 성상세포종, 모반, 수막종, 신경절신경종 및 자궁내막증이다. 자궁내막증과 HDAC에 대한 정보는 문헌[Reprod Sci. 2012 May;19(5):483-92]을 참고.

약물 내성은 표준 암 치료제의 빈번한 실패에 특히 중요하다. 이 약물 내성은 약물 유출 펌프의 과다 발현, 세포 표적 단백질 내의 돌연변이 또는 염색체 전위에 의해 형성된 융합 단백질과 같은 다양한 세포 및 분자 메커니즘에 의해 야기된다. 레스미노스타트의 상업적 적용 가능성은 환자의 1 차 치료에 한정되지 않는다. 암 화학 요법제 또는 표적 특이 항암제에 대한 내성을 갖는 환자는 또한, 예를 들어 2 차 또는 3 차 치료 주기를 위해 레스미노스타트를 이용한 치료를 잘 받아들일 수 있다. PML-RARα 융합 단백질을 갖고, 레티노이드를 이용하는 표준 치료법에 내성을 갖는 급성 전골수구 백혈병 환자가 중요한 사례를 제공한다. 이들 환자는 레스미노스타트와 같은 HDAC 저해 약물로 치료함으로써 레티노이드에 대해 재감작될 수 있다.

본 발명에서, 레스미노스타트 및 적어도 하나의 추가의 화학 요법제는 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다.

본 발명의 추가의 맥략에서, 용어 "활성 제제"는 질병 또는 의학적 질환에 의학적 효과(예를 들어, 이의 개선)를 발휘하는 화합물을 지칭하며, 상기 용어는 구체적으로 레스미노스타트 및 소라페닙을 포함한다.

본 발명의 구현예에서, 활성 제제는 하나 이상의 상기 활성 제제 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물로 제공될 수 있다. 구체적으로, 레스미노스타트 및 소라페닙은 동일한 약학적 조성물(고정된 조합으로도 알려짐) 또는 별도의 약학적 조성물(예를 들어, 2 개의 별개 정제)로 제공될 수 있다.

이러한 약학적 조성물은 예를 들어, 하나 이상의 약학적 조성물 및 포장재를 포함하는 약학적 제품의 맥락으로 제공될 수 있다. 상기 포장재는 전형적으로 활성 제제(들)가 본원에 상세하게 기재된 질병을 치료하는 데 유용함을 나타내는 라벨 또는 포장 삽입물을 포함한다. 포장재, 라벨 및 포장 삽입물은 그 외에는 일반적으로 관련 효용성을 갖는 의약에 대한 표준 포장재, 라벨 및 포장 삽입물로 간주되는 것과 아주 유사하거나 비슷하다.

본 발명에 따른 약학적 조성물은 그 자체로 공지되어 있고 당업자에게 익숙한 공정에 의해 제조된다. 약학적 조성물로서, 활성 제제는 그대로, 또는 바람직하게는 적합한 약학적 보조제 및/또는 부형제와 조합하여, 예를 들어 정제, 코팅정, 캡슐, 당의정, 좌약, 패치(예를 들어 TTS), 유화액, 현탁액, 젤 또는 용액의 형태로 사용되며, 활성 제제 함량은 유리하게는 0.1% 내지 95%이며, 보조제 및/또는 부형제의 적절한 선택에 의해, 활성 제제 및/또는 원하는 작용 개시에 정확히 적합한 의약 투여 형태(예를 들어, 지연 방출 형태 또는 장용성 형태)가 달성될 수 있다.

당업자는 그/그녀의 전문 지식 때문에 원하는 약학적 제형, 조제물 또는 조성물에 적합한 보조제, 비히클, 부형제, 희석제, 담체 또는 애쥬번트에 익숙하다. 용매 외에, 젤 형성제, 연고 기제 및 예를 들어 산화 방지제, 분산제, 유화제, 보존제, 가용화제, 착색제, 착화제 또는 투과 촉진제의 다른 부형제가 사용될 수 있다.

치료될 양성 또는 악성 종양의 구체적인 유형에 따라, 상기 양성 또는 악성 종양을 치료하기 위해 정상적으로 투여되는 추가의 치료적 활성 제제가 선택적으로 레스미노스타트 및 소라페닙과 함께 투여될 수 있다.

이러한 추가의 치료적 활성 제제의 예는 암 치료법에 사용되는 공지된 화학 요법 항암제이며, (i)사이클로포스파미드(Endoxan®), 이포스파미드(Holoxan®), 티오테파(ThiotehpaLederle®), 멜팔란(Alkeran®) 또는 클로로에틸니트로소우레아(BCNU)와 같은 알킬화/카르바밀화제; (ii)시스-플라틴(Platinex® BMS), 옥살리플라틴 또는 카르보플라틴(Cabroplat® BMS)과 같은 백금 유도체; (iii)빈카 알칼로이드(빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈), 택솔(Paclitaxel®), 탁소텔(Docetaxel®)과 같은 탁산 및 유사체뿐만 아니라 신규 제형 및 이의 컨쥬게이트와 같은 항-유사분열제/튜불린 저해제; (iv)안트라사이클린(독소루비신/Adriblastin®에 의해 예시됨), 에피포도필로톡신(에토포시드/Etopophos®에 의해 예시됨) 및 캄프토테신 유사체(토포테칸/Hycamtin®에 의해 예시됨)와 같은 토포이소메라제 저해제; (v)5-플루오로우라실(5-FU), 카페시타빈(Xeloda®), 아라비노실시토신/시타라빈(Alexan®) 또는 젬시타빈(Gemzar®)과 같은 피리미딘 길항제; (vi)6-메르캅토푸린(Puri-Nethol®), 6-티오구아닌 또는 플루다라빈(Fludara®)과 같은 푸린 길항제 및 마지막으로 (vii)메토트렉세이트(Farmitrexat®)와 같은 엽산 길항제를 포함하나 이에 한정되지 않는다.

실험적 또는 표준 암 치료법에서 사용되는 표적 특이적 항암 약물 종류의 예로는 (i)예를 들어, 글리벡(Imatinib®), ZD-1839/이레사(Gefitinib®), SU11248(Sutent®) 또는 OSI-774/타쎄바(Erlotinib®)과 같은 키나제 저해제; (ii)PS-341(Velcade®)과 같은 프로테아좀 저해제; (iii)17-알릴아미노젤다나마이신(17-AAG)과 같은 열 충격 단백질 90 저해제; (iv)VEGF 항체 아바스틴(Bevacizumab®) 또는 KDR 티로신 키나제 저해제 PTK787/ZK222584(바탈라닙®)와 같은 혈관 표적화 제제(VTA) 및 항-혈관 신생 약물; (v)허셉틴(Trastuzumab®) 또는 맙테라/리툭산(Rituximab®)과 같은 단일클론 항체, 단일클론 항체 및 항체 단편의 컨쥬게이트뿐만 아니라 돌연변이; (vi)G-3139/제나센스(Oblimersen®)과 같은 올리고뉴클레오티드 기반 치료제; (vii)프로테아제 저해제 (viii)항-에스트로겐(예를 들어 타목시펜), 항-안드로겐(예를 들어 플루타미드 또는 카소덱스), LHRH 유사체(예를 들어 류프롤리드, 고세렐린 또는 트립토렐린) 및 아로마타제 저해제와 같은 호르몬 치료제가 포함되나 이에 한정되지 않는다.

병용 요법에 사용될 수 있는 다른 공지된 항암제로는 블레오마이신, 전(全)-트랜스 레티노산(ATRA)과 같은 레티노이드, 2-데옥시시티딘 유도체 데시타빈(Docagen®)과 같은 DNA 메틸트랜스페라제 저해제, 알라노신, 인터루킨-2와 같은 사이토카인, 인터페론 α2 또는 인터페론-γ와 같은 인터페론, TRAIL, DR4/5 작용제성 항체, FasL 및 TNF-R 작용제 및 마지막으로 SAHA, PXD101, MS275, MGCD0103, 뎁시펩티드/FK228, NVP-LBH589, 발프로산(VPA) 및 부티레이트와 같은 본 발명에 기재된 설포닐피롤 유도체와 상이한 히스톤 데아세틸라제 저해제가 포함된다.

본원에 언급된 병행 요법에서 본 발명에 따른 화합물과 조합하여 사용하기 위한 예시적인 항암제로서, 이에 제한되지 않고 다음의 약물이 언급될 수 있다: 5 FU, 악티노마이신 D, 아바렐릭스, 아브식시맙, 아클라루비신, 아다팔렌, 알렘투주맙, 알트레타민, 아미노글루테티미드, 아미프릴로스, 암루비신, 아나스트로졸, 안시타빈, 아르테미시닌, 아자티오프린, 바실릭시맙, 벤다무스틴, 비칼루타미드, 블레오마이신, 브록수리딘, 부설판, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르보쿠온, 카르무스틴, 세트로렐릭스, 클로람부실, 클로르메틴, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로미펜, 사이클로포스파미드, 다카르바진, 다클리주맙, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데슬로렐린, 덱스라족산, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 드롤록시펜, 드로스타놀론, 에델포신, 에플로르니틴, 에미테푸르, 에피루비신, 에피티오스타놀, 에프타플라틴, 에르비툭스, 에스트라무스틴, 에토포시드, 엑세메스탄, 파드로졸, 피나스테라이드, 플록수리딘, 플루시토신, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루타미드, 포르메스탄, 포스카르넷, 포스페스트롤, 포테무스틴, 풀베스트란트, 제피티닙, 젬시타빈, 글리벡, 고세렐린, 구스페리무스, 허셉틴, 이다루비신, 이독수리딘, 이포스파미드, 이마티닙, 임프로설판, 인플릭시맙, 이리노테칸, 란레오티드, 레트로졸, 류프로렐린, 로바플라틴, 로무스틴, 멜팔란, 메르캅토푸린, 메토트렉세이트, 메투레데파, 미보플라틴, 미페프리스톤, 밀테포신, 미리모스팀, 미토구아존, 미톨락톨, 미토마이신, 미톡산트론, 미조리빈, 모텍사핀, 나르토그라스팀, 네바주맙, 네다플라틴, 닐루타미드, 니무스틴, 옥트레오티드, 오르멜록시펜, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔리비주맙, 페그아스파르가제, 페그필그라스팀, 펜테트레오티드, 펜토스타틴, 페르포스파미드, 피포설판, 피라루비신, 플리카마이신, 프레드니무스틴, 프로카르바진, 프로파게르마늄, 프로스피듐 클로라이드, 랄티트렉세드, 라니무스틴, 란피르나제, 라스부리카제, 라족산, 리툭시맙, 리팜피신, 리트로설판, 로무르티드, 루복시스타우린, 사르그라모스팀, 사트라플라틴, 시롤리무스, 소부족산, 스피로무스틴, 스트렙토조신, 타목시펜, 타소네르민, 테가푸르, 테모포르핀, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스토락톤, 티오테파, 티말파신, 티아미프린, 토포테칸, 토레미펜, 트라스투주맙, 트레오설판, 트리아지쿠온, 트리메트렉세이트, 트립토렐린, 트로포스파미드, 우레데파, 발루비신, 베르테포르핀, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈 및 보로졸.

병용 요법에 사용될 수 있는 다른 공지된 항암제는 면역 체크포인트 저해제 또는 짧은 체크포인트 저해제로서 통상적으로 알려진 제제, 즉 저해성 체크포인트 분자, 예를 들어 저해성 체크포인트 분자인 아데노신 A2A 수용체(A2AR), B7-H3(CD276이라고도 함), B7-H4(VTCN1라고도 함), B 및 T림프구 약화제(BTLA, CD272라고도 함), 세포독성 T-림프구-관련 단백질 4(CTLA-4, CD152라고도 함)에 대한 축약, 인돌아민 2,3-디옥시게나제(IDO), 킬러-세포 면역글로불린-유사 수용체(KIR), 림프구 활성화 유전자-3(LAG3), 예정세포사 1 수용체(PD-1), 뿐만 아니라 예정세포사 1 수용체 리간드(PD-L1), T-세포 면역글로불린 도메인 및 뮤신 도메인 3(TIM-3), T 세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제제(VISTA, C10orf54라고도 함),를 저해하는 제제를 포함한다. 그러한 체크포인트 저해제의 예로는 MGA271(MacroGenics사), 이필리무맙(Yervoy®), 트레멜리무맙(이전의 CP-675,206), 리릴루맙, BMS-986016(BMS사), BMS-936559/MDX-1105(BMS사), 펨브롤리주맙(Keytruda®), 니볼루맙(Opdivo®), 갈릭시맙, IMP321(Immuntep사), BMS-663513(BMS사), PF-05082566 (Pfizer사), IPH2101(Innate Pharma/BMS사), KW-0761(Kyowa Kirin사), CDX-1127(CellDex Therapeutics사), MEDI-6469(MedImmune/AstraZeneca사), MEDI4736(AstraZeneca사), CP-870,893 (Genentech사), 피딜리주맙, MPDL3280A(Genentech 사), AMP-514(MedImmune/AZ사), MEDI4736(MedImmune/AZ사), AUNP 12 펩티드(Aurigene and Pierre Fabre사), MSB0010718C (Merck Serono사)가 포함된다.

본 발명을 실시함에 있어서, 상기 언급된 그의 용도의 세부 사항, 특성 또는 목적에 따라, 본 발명에 따른 활성 제제는 개별적으로, 순차적으로, 동시에 또는 시차를 두고 병용 요법으로 투여될 수 있다(예를 들어, 조합된 단위 투여량 형태로서, 별개의 단위 투여량 형태 또는 인접한 불연속 단위 투여량 형태로서, 고정된 또는 비-고정된 조합으로서, 부품 키트(kit-of-parts)로서 또는 혼합물로서).

"고정된 조합"은 제1 활성 성분(예를 들어, 레스미노스타트) 및 적어도 하나의 추가의 활성 성분(예를 들어, 소라페닙)이 하나의 단위 투여량 또는 단일 독립체로 함께 존재하는 조합으로 정의된다. "고정된 조합"의 일 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 추가의 활성 성분이 단일 제형과 같은 동시 투여를 위한 혼합물로 존재하는 약학적 조성물이다. "고정된 조합"의 또 다른 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 추가의 활성 성분이 혼합되지 않고 하나의 단위로 존재하는 약학적 조합이다.

"부품 키트"는 상기 제1 활성 성분 및 상기 추가의 활성 성분이 하나 초과의 단위로 존재하는 조합으로 정의된다. "부품 키트"의 일 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 추가의 활성 성분이 개별적으로 존재하는 조합이다. 부품 키트의 구성 요소는 개별적으로, 순차적으로, 동시에 또는 시차를 두고 투여될 수 있다.

본 발명에 따른 조합 또는 부품 키트의 제1 및 추가의 활성 성분은 별도의 제형으로서(즉, 서로 독립적으로) 제공될 수 있으며, 이들은 병용 요법에서 동시에, 순차적으로, 개별적으로 또는 시차를 두고 사용하기 위해 후에 합쳐질 수 있거나; 병용 요법에서 동시에, 순차적으로, 개별적으로 또는 시차를 두고 사용하기 위해 조합 팩의 개별 구성 요소로서 함께 포장 및 제공될 수 있다.

본 발명에 따른 조합 또는 부품 키트의 제1 및 추가의 활성 성분의 약학적 제형의 유형은 유사하거나, 즉 두 성분 모두 별도의 정제 또는 캡슐로 제형화되거나, 상이할 수 있으며, 즉 예를 들어, 하나의 활성 성분은 정제 또는 캡슐로 제형화되고 다른 것은, 예를 들어 정맥내 투여용으로 제형화되는 것과 같이 상이한 투여 형태용으로 맞춰진다.

본 발명의 추가의 양태는 순서 상관없이 치료법에서 순차적으로, 개별적으로, 동시에 또는 시차를 두고 사용하기 위한, 레스미노스타트 또는 이의 염, 구체적으로 레스미노스타트 메실레이트(즉, 메탄설포네이트), 및 하나 이상의 당업계에 공지된 표준 치료제, 구체적으로 당업계에 공지된 화학 요법 또는 상기 언급된 것, 구체적으로 소라페닙과 같은 표적 특이적 항암제를 비고정된 형태로 포함하는 조합이다. 선택적으로, 상기 조합은 상기 치료법에 사용하기 위한 지침을 포함한다.

본 발명의 추가의 양태는, 예를 들어 레스미노스타트 또는 이의 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제의 조제물; 추가의 활성 성분, 구체적으로 소라페닙, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제의 조제물; 및 선택적으로 치료법에서 동시에, 순차적으로, 개별적으로 또는 시차를 두고 사용하기 위한 지침;을 포함하는 부품 키트와 같은 조합된 조제물이다.

본 발명의 추가의 양태는 레스미노스타트 또는 이의 염의 투여량 단위, 추가의 활성 성분, 구체적으로 소라페닙의 투여량 단위, 및 선택적으로 치료법에서 동시에, 순차적으로, 개별적으로 사용하기 위한 지침;을 포함하는 부품 키트이다.

본 발명의 추가의 양태는 치료법에서 동시에, 순차적으로, 개별적으로 사용하기 위한, 레스미노스타트, 또는 상기 화합물을 포함하는 하나 이상의 약학적 조성물; 및 하나 이상의 당업계 공지된 치료제, 구체적으로 소라페닙, 또는 상기 치료제를 포함하는 하나 이상의 약학적 조성물을 포함하는 약학적 제품이다. 선택적으로, 이 약학적 제품은 상기 치료법에 사용하기 위한 지침을 포함한다.

본 발명의 추가의 양태는 레스미노스타트 또는 이의 염, 당업계 공지된 표준 치료제인 추가의 활성 성분, 구체적으로 소라페닙, 및 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합물로 포함하는 일원화된 투여량 형태로서의 약학적 조성물이다.

본 발명의 추가의 양태는 하나 이상의 당업계 공지된 표준 치료제, 구체적으로 소라페닙과 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 사용하기 위한 지침과 함께 레스미노스타트 또는 이의 염을 포함하는 상업적 패키지이다.

추가적으로, 본 발명에 따른 조합은 양성 또는 악성 종양의 수술 전 또는 수술 후 치료에 사용될 수 있다.

더욱 추가적으로, 본 발명에 따른 조합은 방사선 치료법, 구체적으로 표준 방사선 치료법에 대한 환자의 감작화와 조합하여 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 조합 및 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여는 당업계에서 이용 가능한 일반적으로 허용되는 투여 방식 중 임의의 방식으로 수행될 수 있다. 적합한 투여 방식의 예시적인 예로는 정맥내, 경구, 비강, 비경구, 국소, 경피 및 직장 전달이 포함된다. 경구 및 정맥내 전달이 선호된다.

본 발명의 구현예에서, 투여량은 상기 화합물의 유리 형태, 즉 상기 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태에 대한 화합물의 양을 지칭한다. 결과적으로, 그러한 유리 산 또는 유리 염기 형태의 부가물, 염 등은 실제로 반대-이온 또는 부가물 파트너의 중량을 책임지기 위해 상응하여 더 높은 투여량으로 투여되어야 한다. 예를 들어, 레스미노스타트 메실레이트 염과 관련하여, "400 mg 레스미노스타트의 투여량"은 400 mg 레스미노스타트 유리 염기 및 110 mg 메탄설폰산(레스미노스타트의 분자량=349,4; 레스미노스타트 메실레이트 염의 분자량=445,5; 따라서 400:349,4*445,5=510)을 포함하는 - (끝수를 잘라 버린) 510 mg의 레스미노스타트 메실레이트 염에 관한 것이다.

본 발명을 상세하게 기재하였으나, 본 발명의 범위는 기재된 특성 또는 구현예에만 한정되지 않는다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 기재된 발명에 대한 변형, 유사, 변이, 유도, 상응 및 적응은 첨부된 청구항의 범위에 의해 정의되는 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 당업계 공지된 지식의 기반 및/또는, 구체적으로 본 발명의 개시(예를 들어, 명시적, 암시적 또는 내재적 개시)의 기반 상에서 이루어질 수 있다.

본 발명에서, 활성 제제의 투여는 활성 제제의 일일 투여 기간 및 활성 제제가 투여되지 않는 기간을 포함할 수 있는 특정 스케줄을 따를 수 있다. 예를 들어, 그러한 스케줄은 5 일의 활성 제제(또는 레스미노스타트) 투여 후 활성 제제가 투여되지 않는 9 일("휴지기")(14 일 주기), 5 일의 활성 제제(또는 레스미노스타트) 투여 후 16 일의 휴지기(21 일 주기), 또는 14 일의 활성 제제(또는 레스미노스타트) 투여 후 7 일의 휴지기(21 일 주기)의 반복 주기로 구성될 수 있다.

실시예

하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 추가로 설명하기 위해 기여한다.

임상 연구:

First-in-Man 연구(FIM; 7341/EM-001): 이것은 진행 악성 종양 환자에서의 경구 투여된 레스미노스타트에 대한 공개-표지, 투여량 증가, 1 상 연구였다. 연구는 영국에서 수행하였다. 표준 치료법에 불응하거나 표준 치료법이 없는 조직학적 또는 세포학적으로 기록된 원발성 또는 전이성 고형 종양을 가진 환자를 포함시켰다. 종양은 진행형(새로운 또는 진행형 병변 또는 상승 PSA)이어야 했다. 추가적으로, 환자는 양호한 수행 상태(ECOG 0 내지 1), 충분한 간, 신장, 심장 및 골수 기능 및 12 주보다 긴 예상 기대 여명을 가져야 했다. 레스미노스타트를 이용한 치료는 14 일의 치료 주기 동안 1 일째 내지 5 일째에 1 일 1 회 경구 투여 후 9 일의 휴지로 구성되었다. 환자의 순차적 코호트는 800 mg을 받는 7 명의 환자를 포함하여, 증가하는 투여량의 레스미노스타트로 치료되었다.

SAPHIRE(4SC-201-2-2009): 이것은 진행 호지킨 림프종(HL) 환자에서의 경구 투여된 레스미노스타트의 공개-표지, 2 상 연구였다. 연구의 1 차 목적은 레스미노스타트의 반복 경구 투여량의 객관적 반응률(ORR)을 결정하는 것이었다. 2 차 목적은 레스미노스타트를 이용한 치료의 안전성과 내약성, 효능, 약물동역학 및 약물역학을 평가하는 것이었다. 목표점으로는 OS, PFS, TTP 및 반응 지속 시간(DOR)이 포함되었다. 연구는 체코 공화국, 폴란드 및 루마니아의 5 개 센터에서 수행하였다. 국제 워킹 그룹(IWG) 반응 기준에 기반하여 조직학적 또는 세포학적으로 입증된 재발된 또는 난치성 HL 환자를 이 연구에 포함시켰다. 환자는 양호한 수행 상태(ECOG 0 내지 1) 및 충분한 간, 신장, 심장 및 골수 기능을 가져야 한다. 연구의 주요 부분 동안, 환자들은 14 일의 치료 주기 동안 1 일째 내지 5 일째에 1 일 1 회 600 mg 또는 800 mg의 레스미노스타트 후 9 일의 휴지로 치료되었다. 환자들은 적어도 12 주 동안(6 치료 주기) 또는 종양 진행까지 치료되었다. 12 주 후, 진행형 질병 없는 환자는 연구의 후속 부분에서 최대 1 년 동안 레스미노스타트 치료를 계속할 선택권이 있었다.

SHORE(4SC-201-3-2010): 이것은 진행 대장암(CRC) 환자에서의 경구 투여된 레스미노스타트의 공개-표지, 1/2 상 연구였다. 레스미노스타트는 표준 FOLFIRI 요법과 조합하여 투여하였다. 연구의 1 상 투여량 증가 부분은 독일의 2 개 센터에서 수행하였다. 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 진행 단계 CRC 환자를 이 연구에 포함시켰다. 환자는 진행 CRC에 대한 이전 치료를 받았어야 하고 2 차 또는 3 차 치료법에서 FOLFIRI를 이용한 화학 요법이 예견되었어야 한다. 주요 적격 기준으로는 ECOG 0 내지 2의 수행 상태, 충분한 간, 신장, 심장 및 골수 기능 및 12 주 이상의 기대 여명이 포함되었다. 치료는 14 일의 치료 주기 동안 1 일째 내지 5 일째에 1 일 1 회 또는 2 회 레스미노스타트 경구 투여 후 9 일의 휴지로 구성되었다. FOLFIRI는 각 레스미노스타트 치료 주기의 3 일째 및 4 일째에 투여하였다. 투여량 증가 동안 3 명 내지 8 명의 환자의 순차적 코호트는 증가하는 투여량으로 치료되었고, 그 중 8 명의 환자는 매일 2x400 mg 레스미노스타트+FOLFIRI를 받았다.

연구 YHI-1001-ST-01: 이것은 진행 고형 종양을 가진 아시아인 환자에서의 경구 투여된 레스미노스타트의 공개-표지, 1 상 연구였다. 연구의 1 차 목적은 투여량-제한 독성(DLT) 및 안전성에 기반하여 아시아인 환자 집단에서의 레스미노스타트의 최대 내약 투여량(MTD)을 결정하는 것이었다. 2 차 목적은 레스미노스타트의 반복 경구 투여량의 약물동역학, 약물역학 및 효능을 평가하는 것이었다. 연구는 일본의 단일 센터에서 수행하였다. 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 진행 고형 종양을 가지고 표준 치료법에 실패하거나 이용 가능한 치료 선택권이 없는 환자를 이 연구에 포함시켰다. 주요 적격 기준으로는 ECOG 0 내지 1의 수행 상태, 충분한 간, 신장, 심장 및 골수 기능 및 12 주보다 많은 기대 여명이 포함되었다. 3 명 내지 6 명의 환자의 순차적 코호트는 14 일의 치료 주기 동안 1 일째 내지 5 일째에 1 일 1 회 증가하는 투여량의 400 mg(N=3), 600 mg(N=3) 또는 800 mg(N=6) 레스미노스타트 후 9 일의 휴지로 치료되었다. 모두 합해서 12 명의 환자가 적어도 2 치료 주기 동안 또는 종양 진행 또는 환자 철회까지 치료되었다.

YHI-1001-HCC-02 연구: 이것은 MTD를 결정하고 아시아인 환자 집단에서 소라페닙과 병용하는 레스미노스타트의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 전신 화학 요법(1 차 치료법)으로 이전에 치료되지 않은 진행 HCC 환자에서의 공개-표지, 다 기관 1/2 상 연구였다. 연구는 일본 및 한국에서 수행하였다. 주요 적격 기준으로는 ECOG 0 내지 1의 수행 상태, 충분한 간, 신장, 심장 및 골수 기능 및 12 주보다 많은 기대 여명이 포함되었다.

1 상 부분에서, 3 명 내지 6 명의 환자의 순차적 코호트는 800 mg 소라페닙과 병용하여 증가하는 투여량의 400 mg(N=3) 또는 600 mg(N=6) 레스미노스타트로 치료되었다. 치료는 14 일의 치료 주기 동안 5 일 동안의 400 mg 레스미노스타트의 일일 투여량의 투여 후 9 일의 휴약 기간, 및 800 mg 소라페닙의 일일 투여량의 투여로 구성되었다. 모두 합해서 9 명의 환자가 적어도 2 치료 주기 동안 또는 종양 진행 또는 환자 철회까지 치료되었다. 400 mg 레스미노스타트의 투여량에서 2 명의 환자가 부분 반응(PR)을 달성하였고 1 명의 환자가 안정적인 질병(SD)을 나타냈다. 600 mg 레스미노스타트의 투여량에서 부분 반응(PR)을 달성한 환자는 없었고 4 명의 환자가 SD를 나타냈다. 600 mg 레스미노스타트의 투여량에서 4등급 혈소판 감소증인 투여량 제한 독성이 단 1 개 관찰되었다. 처음 2 주기 동안 관찰된 레스미노스타트 투여에 관련된 주요 독성은 하기 표 3에 나타난다.

혈장 샘플 수집 및 준비:

정맥혈 샘플(2 ml)을 3 ml K₂EDTA 배큐테이너(Becton Dickinson 13x75 mm)에 수집한 후 조심스럽게 8 회 내지 10 회 회전시키고 얼음 위에 놓았다. 채혈 후 15 분 내에 샘플을 2700 xg 및 +4℃에서 10 분 동안 원심 분리하였다. 상층액(혈장)을 폴리프로필렌 튜브로 옮기고 즉시 -80℃에서 동결시켰다.

PK 측정:

각 PK 측정에 대해, 인간 혈장 샘플 200 μL를 96-웰 딥-웰 블록(deep-well block) 내의 50 μL의 내부 표준 작업 용액(인간 혈장 중 20 μg/L D₆-레스미노스타트[디(트리-듀테로-메틸)-아미노메틸-유도체])에 첨가했다. 이어서, 600 μL의 디이소프로필 에테르/이소아밀 알코올(80/20 v/v)을 각각의 공동으로 피펫팅하였다. 딥-웰 블록을 밀봉한 후, 격렬한 자동 혼합(5 분) 후에 원심 분리(5 분, 3000 rpm)하였다. 각 웰로부터의 (상부) 유기층 500 μL를 제2 딥-웰 플레이트로 옮겼다. 질소 스트림 하에서 증발 후, 잔류물을 30 μL의 DMSO 및 30 μL의 물로 재구성하였다. HPLC-MS/MS 분석을 위해 2 μL 샘플 루프로 10 μL를 주입하였다. 크로마토그래피는 Luna(Phenomenex®) C18, 5 μm, 100 Å, 50 mm x 2 mm 분석 칼럼 상에서 컬럼 전환 기술을 사용하는 이중 컬럼 모드에서 0.5 mL/분의 유속으로 수행하였다. 이동상 A: 0.2% 포름산, v/v을 함유하는 물 중의 5 mM 암모늄 포르메이트(315.3 mg/L); 이동상 B: 0.2 % 포름산, v/v을 함유하는 아세토니트릴/물 95/5(v/v) 중의 5 mM 암모늄 포르메이트(315.3 mg/L);

질량 분광 분석은 TurboIonSpray® 인터페이스를 사용하여 MRM 모드(다중 반응 모니터링)에서 API 3000(MDS Sciex) 3 중 4 극 질량 분광 분석기 상에서 수행하였다. 질량 분광 분석기는 5 mM 수성 암모늄 포르메이트 중 4.75% 내지 95% 아세토니트릴의 선형 구배를 사용하여 양이온 모드에서 작동시켰다. 레스미노스타트에 대해 선택된 전구체 및 생산물 이온은 각각 m/z 350.0 및 m/z 317.0에 있었다. 내부 표준에 대해 선택된 전구체 및 생산물 이온은 각각 m/z 356.2 및 m/z 323.0에 있었다. 200 μL 인간 혈장 기반으로 BYK409578에 대한 정량 상한(ULOQ)이 100 μg/L이면서, 정량 하한(LLOQ)은 0.100 μg/L이었다. 표준 곡선은 가중 선형 회귀 분석(1/x2; 농도-제곱 가중)을 사용하여 선형이었다. 검정선의 상관 계수(r)는 0.9965 내지 0.9988 범위였다.

이상 반응

FIM 투여량 탐색 연구 및 YHI-1001-ST-01 투여량 탐색 연구 모두에서, 레스미노스타트 투여에 관련된 이상 반응을 기록하였다. 혈구 감소증에 관한 결과는 하기 표에 나타난다.

1 상 부분의 결과로부터, 소라페닙과 병용하는 400 mg 레스미노스타트의 투여량은 600 mg 레스미노스타트 투여량보다 더 높은 효과 및 내약성을 나타냈다.

서양인 환자에서 혈구 감소증 발생이 오직 단일로 일어난 반면, 더욱 많은 아시아인 환자가 레스미노스타트로 치료할 때 그러한 반응을 나타냈다.

구체적으로, 아시아인 환자에서 600 mg/일의 투여량이 혈구 감소증의 증가를 나타내고, 이는 서양인 환자에서는 관찰되지 않았던 것이며, 반면 400 mg/일은 아시아인 환자에서 양호하게 내약되었다.

PK 비교 서양인/아시아인

탐색 데이터 분석 및 AUC 값의 결정은 소프트웨어 프로그램 WinNonLin을 사용하여 하기 나열된 연구에서 수행된 비-구획 분석(NCA)을 기반으로 하였다. 주기 1, 1 일째에 아시아인 및 서양인 1 상 환자(FIM, SAPHIRE 및 SHORE 합친 것 대 YHI-1001-ST-01 연구)로부터의 각각의 800 mg 코호트의 AUC_0-6h를 비교한 결과 평균 AUC 서양인 대 아시아인 사이에 유의미한 차이가 나타나지 않았다(양쪽 꼬리 t-테스트). 결과는 도 1에 나타난다.

이들 결과는 아시아인 환자에서의 내약성에 대한 영향이 약물동역학 영향에 독립적임을 나타낸다.

Claims

인간 대상체의 양성 또는 악성 종양 치료에 사용하기 위한 약제 제조를 위한 레스미노스타트 또는 이의 염 또는 용매화물의 용도로서, 상기 인간 대상체는 아시아인이고, 상기 치료는 600 mg 레스미노스타트 미만의 일일 투여량으로 상기 인간 대상체에게 레스미노스타트 또는 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 것, 및 상기 인간 대상체에게 적어도 하나의 추가의 화학 요법제를 투여하는 것을 포함하는, 용도.
(없음)
인간 대상체의 양성 또는 악성 종양 치료를 위한 레스미노스타트 또는 이의 염 또는 용매화물의 용도로서, 상기 인간 대상체는 아시아인이고, 상기 치료는 600 mg 레스미노스타트 미만의 일일 투여량으로 상기 인간 대상체에게 레스미노스타트 또는 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 것, 및 상기 인간 대상체에게 적어도 하나의 추가의 화학 요법제를 투여하는 것을 포함하는, 용도.
인간 대상체의 양성 또는 악성 종양 치료에의 사용을 위한 레스미노스타트 또는 이의 염 또는 용매화물로서, 상기 인간 대상체는 아시아인이고, 상기 치료는 600 mg 레스미노스타트 미만의 일일 투여량으로 상기 인간 대상체에게 레스미노스타트 또는 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 것, 및 상기 인간 대상체에게 적어도 하나의 추가의 화학 요법제를 투여하는 것을 포함하는, 사용을 위한 레스미노스타트 또는 이의 염 또는 용매화물.
이를 필요로 하는 인간 대상체의 양성 또는 악성 종양 치료 방법으로서, 상기 인간 대상체는 아시아인이고, 상기 방법은 600 mg 레스미노스타트 미만의 일일 투여량으로 상기 인간 대상체에게 레스미노스타트 또는 이의 염 또는 용매화물을 투여하는 것, 및 상기 인간 대상체에게 치료적 유효량의 적어도 하나의 추가의 화학 요법제를 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가의 화학 요법제는 분자 표적화된 제제인, 용도, 사용을 위한 레스미노스타트 또는 이의 염 또는 용매화물, 또는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가의 화학 요법제는 VEGFR 저해제인, 용도, 사용을 위한 레스미노스타트 또는 이의 염 또는 용매화물, 또는 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가의 화학 요법제는 소라페닙인, 사용을 위한 레스미노스타트 또는 이의 염 또는 용매화물, 용도 또는 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 소라페닙은 약 800 mg의 일일 투여량으로 상기 인간 대상체에게 투여되는, 사용을 위한 레스미노스타트 또는 이의 염 또는 용매화물, 용도 또는 방법.
제8항에 있어서, 상기 치료는 레스미노스타트 또는 이의 염 또는 용매화물과 소라페닙을 다음의 격주 투여 요법으로 투여하는 것을 포함하는, 사용을 위한 레스미노스타트 또는 이의 염 또는 용매화물, 용도 또는 방법: a: 약 400 mg 레스미노스타트의 일일 투여량을 5 일동안 투여 후 9 일의 휴약 기간인 것, 및 b: 약 800 mg 소라페닙의 일일 투여량을 투여하는 것.
제9항에 있어서, 레스미노스타트 및/또는 소라페닙의 독성 감소 및 항종양 활성 유지를 특징으로 하는, 사용을 위한 레스미노스타트 또는 이의 염 또는 용매화물, 용도 또는 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 대상체는 동남 아시아인 또는 동북 아시아인 유전 그룹의 구성원인, 사용을 위한 레스미노스타트 또는 이의 염 또는 용매화물, 용도 또는 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 대상체는 사모예드인, 몽골인, 티베트인, 한국인, 일본인, 아이누인, 남중국인, 몬크메르인, 타이인, 인도네시아인, 필리핀인, 또는 말레이시아인 유전 그룹의 구성원인, 사용을 위한 레스미노스타트 또는 이의 염 또는 용매화물, 용도 또는 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 대상체는 동북 아시아인 유전 그룹의 구성원인, 사용을 위한 레스미노스타트 또는 이의 염 또는 용매화물, 용도 또는 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 대상체는 사모예드인, 몽골인, 티베트인, 한국인, 일본인, 또는 아이누인 유전 그룹의 구성원인, 사용을 위한 레스미노스타트 또는 이의 염 또는 용매화물, 용도 또는 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 대상체는 한국인 또는 일본인 유전 그룹의 구성원인, 사용을 위한 레스미노스타트 또는 이의 염 또는 용매화물, 용도 또는 방법.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 레스미노스타트의 염은 레스미노스타트 메실레이트 염인, 사용을 위한 레스미노스타트 또는 이의 염 또는 용매화물, 용도 또는 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 양성 또는 악성 종양은 암, 구체적으로 간세포 암인, 사용을 위한 레스미노스타트 또는 이의 염 또는 용매화물, 용도 또는 방법.