PT1928872E - Utilização de novos sulfonilpirroles como inibidores de hdacs - Google Patents

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PT1928872E
PT1928872E PT06793379T PT06793379T PT1928872E PT 1928872 E PT1928872 E PT 1928872E PT 06793379 T PT06793379 T PT 06793379T PT 06793379 T PT06793379 T PT 06793379T PT 1928872 E PT1928872 E PT 1928872E
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Rolf-Peter Hummel
Thomas Bar
Thomas Beckers
Thomas Maier
Matthias Mueller
Juergen Volz
Martin Feth
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Description

1
DESCRIÇÃO
"UTILIZAÇÃO DE NOVOS SULFONILPIRROLES COMO INIBIDORES DE HDACs"
Campo de aplicação da invenção A presente invenção diz respeito a novos derivados de N--sulfonilpirrole, que se utilizam na indústria farmacêutica na produção de composições farmacêuticas. alguns sais utilizam na composições A presente invenção diz ainda respeito a desses derivados de N-sulfonilpirrole, que se indústria farmacêutica na produção de farmacêuticas.
Aspectos técnicos conhecidos A regulação transcricional em células é um processo biológico complexo. Um principio básico é a regulação por modificação pós-traducional de proteínas histonas, isto é proteínas histonas H2A/B, H3 e H4 que formam o complexo octamérico do núcleo das histonas. Essas modificações no complexo N-terminal em restos de lisina por acetilação ou metilação e em restos de serina por fosforilação fazem parte do chamado "código das histonas" (Strahl & Ellis, Nature 403, 41-45, 2000). Em um simples modelo, a acetilação de restos de lisina carregados positivamente diminui a afinidade para o DNA carregado negativamente, que efectivamente se torna acessível para a entrada de factores de transcrição. A acetilação e a desacetilação das histonas são catalisadas por histonas acetiltransferases (HATs) e histonas desacetilases ou desacetilases de histonas (HDACs). As HDACs 2 estão associadas aos complexos repressores da transcrição, substituindo a cromatina por uma estrutura silenciosa, inactiva sob o ponto de vista transcricional (Marks et al. Nature Câncer Rev 1, 194-202, 2001). O oposto é verdadeiro para as HATs que estão associadas aos complexos activadores da transcrição. Até agora têm sido descritas três classes diferentes de HDACs, ou seja, de classe I (HDAC 1-3, 8) com Mr=42-55 kDa principalmente localizadas no núcleo e sensíveis no que diz respeito à inibição por Trichostatin A (TSA) , de classe II (HDAC 4-7, 9, 10) com Mr=120-130 kDa e sensibilidade ao fármaco TSA e de classe III (homólogas de Sir2) que são completamente diferentes pela sua dependência à NAD+ e insensibilidade ao fármaco TSA (Ruijter et ai. Biochem. J. 370, 737-749, 2003; Khochbin et al. Curr Opin Gen Dev 11, 162-166, 2001; Verdin et ai. Trends Gen 19, 286-293, 2003) . HDAC 11 com Mr=39 kDa foi clonado recentemente e exibida homologia com os membros da família de classes I e II (Gao et ai. J Biol Chem 277,25748-25755, 2002). As HATs e as HDACs existem em grandes complexos em conjunto com um factor de transcrição e proteínas de plataformas de células (Fischle et al. Mol. Cell 9, 45-47, 2002). Surpreendentemente, apenas cerca de 2% de todos os genes são regulados por acetilação das histonas (von Lint et ai. Gene Expression. 5, 245-253, 1996). Novos estudos com SAHA (Ácido suberoilanilida-hidroxâ-mico) em células de mieloma múltiplo demonstraram que essas alterações transcricionais podem agrupar-se em diferentes classes de genes funcionais importantes para por exemplo a regulação da apoptose ou proliferação (Mitsiades et al. Proc Natl Acad Sei 101, pág 540, 2004). Existem diferentes substratos para proteínas histonas. Para as HDACs esses incluem factores de transcrição como p53 e TFII E/ou chaperones como Hsp90 (Johnstone & Licht, Câncer Cell 4, 13--18, 2003) . Portanto o nome correto das HDACs seria desacetilases de proteínas específicas da lisina. Como uma 3 consequência desses achados, os inibidores do efeito das HDACs influenciam não apenas a estrutura da cromatina e a transcrição de genes mas também a função e a estabilidade das proteínas através da regulação da acetilação das proteínas em geral. Essa função das HDACs na acetilação das proteínas pode também ser importante para a compreensão da repressão imediata dos genes mediante tratamento com HDIs (von Lint et al. Gene Expression 5, 245-253, 1996). A esse respeito, as proteínas envolvidas na transformação oncogénica, a regulação da apoptose e o crescimento de células malignas são de particular importância.
Diferentes publicações destacam a importância da acetilação de histonas no desenvolvimento do cancro (revisto por Kramer et al. Trends Endocrin Metabol 12, 294-300, 2001; Marks et al. Nature Câncer Rev 1, 194-202, 2001). Essas doenças incluem (i) mutações na proteina CBP ["CREB-binding protein" ou "cAMP response element-binding protein" considerando-se "cAMP response element (CRE)" determinadas sequências de ADN] que recruta HATs associadas ao sindrome de Rubinstein-Taybi, uma predisposição para o cancro (Murata et al. Hum Mol Genet 10, 1071-1076, 2001), (ii) recrutamento anómalo da actividade da HDAC1 por factores de transcrição em leucemia promielocitica aguda (APL) através do gene de fusão PML com o receptor alfa do ácido retinóico (He et al. Nat Genet 18, 126-135, 1998) (iii) recrutamento anómalo da actividade da HDAC pela proteina BCL6 superexpressa em linfomas não-Hodgkins (Dhordain et al. Nucleic Acid Res. 26, 4645-4651, 1998) e finalmente
(iv) recrutamento anómalo da actividade da HDAC pela proteina de fusão AML-ETO na leucemia mielóide aguda (AML 4 subtipo M2; Wang et al. Proc Natl Acad Sei USA 95, 10 860-10 865, 1998) . Nesse subtipo de AML, o recrutamento da actividade da HDAC1 ocasionalmente conduz ao silenciamento de genes, a um bloquear de diferenciação e à transformação oncogénica. (v) um gene HDAC1 knock-out em murganhos mostrou que as HDAC1 exercem uma função dominante na proliferação de células estaminais embrionárias reprimindo os inibidores da quinase p21WAFl e p27KIPl dependentes da ciclina (Lagger et al. Embo J. 21, 2672-2681, 2002). Uma vez que o p21WAFl é induzido por IDHs em muitas linhas celulares cancerosas, as HDAC1 podem constituir também um componente essencial para a proliferação da célula cancerosa. Experiências knock-down com genes iniciais com origem em siRNA em células HeLa suportam essa hipótese (Glaser et al. 310, 529-536, 2003) (vi) A HDAC2 superexpressa-se em carcinoma de cólon após activação constitutiva da via de sinalização wnt/catenina β/TCF mediante a degradação da proteina funcional polipose adenomatosa coli (APC) como relatado recentemente por Zhu et al. (Câncer Cell 5, 455-463, 2004)
No que respeita ao nivel molecular, uma pletora de dados publicados com diversos inibidores das HDACs como a Trichostatin A (TSA) mostrou que muitos genes relevantes de cancro são regulados de forma positiva ("up-regulated") ou de forma negativa ("downregulated"). Esses incluem p21WAFl, Ciclina E, factor de crescimento transformante beta (ΤΰΓβ), p53 ou os genes supressores de tumores de von Hippel-Lindau (VHL), que são regulados de forma positiva ("upregulated"), enquanto Bcl-XL, bcl2, factor la induzido por hipoxia (HIF)la, factor de crescimento endotelial vascular (VEGF) e ciclina A/D são regulados de forma negativa ("downregulated") pela inibição das HDACs (revisto por Kramer et al. Trends Endocrin Metabol 12, 294-300, 2001). Os inibidores das HDACs 5 suspendem células em G1 e G2/M no ciclo celular e depletam células em fase S, como apresentado para depsipéptidos como um exemplo (Sandor et al., British J Câncer 83, 817-825, 2000) . Os compostos inibidores das HDACs induzem apoptose independentemente de p53 e de caspase 3/8 e apresentam ampla actividade antitumoral. Descreveu-se também actividade antiangiogénica, que pode estar relacionada com a regulação de forma negativa (downregulation) dos VEGF e HIFlcx. Em resumo, as células tumorais realizam a inibição das HDACs a diferentes níveis moleculares e as proteínas celulares múltiplas são direccionadas para um alvo.
Curiosamente verificou-se que os inibidores das HDACs induzem a diferenciação celular e assim a actividade farmacológica pode contribuir para a sua actividade anticancro. Por exemplo, demonstrou-se recentemente que o ácido suberoilanilida-hidroxâmico (SAHA) induz a diferenciação das linhas celulares do cancro da mama, exemplificado pela ressíntese das proteínas das membranas dos glóbulos de gordura do leite [(MFGM) milk fat globule membrane], proteínas e lípidos dos glóbulos de gordura do leite (Munster et al. Res. Câncer 61, 8492., 2001).
Existe uma lógica crescente no que respeita ao sinergismo de inibidores das HDACs com quimioterápicos bem como com fármacos que têm como alvo cancros específicos. Por exemplo, o sinergismo foi demonstrado para o SAHA com o flavopiridol inibidor de quinase/cdk (Alemenara et al. Leukemia 16, 1331-1343, 2002), para LAQ-824 com Glivec inibidor da bcr-abl quinase em células DE CML (Leucemia mielóide crónica) (Nimmanapalli et al. Câncer Res. 63, 5128--5135, 2003) e para SAHA e Trichostatin A (TSA) com etoposido (VP16), cisplatina e doxorrubicina (Kim et al. Câncer Res. 63, 7291-7300, 2003) e LBH589 com o inibidor 17-alil-amino- 6 -demetoxigeldanamicina (17-AAG;. George et al. Blood online, Oct. 28, 2004) de hsp90. Demonstrou-se também que a inibição das HDACs provoca a reexpressão dos receptores de estrogénios ou de androgénios em células de cancros da mama e da próstata com a capacidade para tornar esses tumores novamente sensíveis a terapia anti-hormonal (Yang et al. Câncer Res. 60, 6890-6894, 2000; Nakayama et al Lab Invest 80, 1789-1796, 2000) .
Os inibidores das HDACs provenientes de diferentes classes químicas estão descritos na bibliografia com quatro classes mais importantes, a saber: (i) análogos do ácido hidroxâmico, (ii) análogos da benzamida, (iii) péptidos cíclicos/peptolidos e (iv) análogos de ácidos gordos. Um resumo abrangente dos inibidores conhecidos das HDACs foi publicado recentemente (Miller et al. J Med Chem 46, 5097--5116, 2003). Há apenas dados limitados publicados sobre a especificidade desses inibidores das histonas desacetilases. Em geral, a maior parte dos HDI com origem em hidroxamatos não são específicos relativamente às enzimas HDACs classe I e II. Por exemplo, a TSA inibe HDACs 1, 3, 4, 6 e 10 com valores de CI5o próximos de 20 nM, enquanto a HDAC8 foi inibida com CI5o = 0,4 9 μΜ (Tatamiva et al., AACR Annual
Meeting 2004, Abstract #2451) . Mas há excepções como o HDI experimental Tubacin, selectivo para a enzima HDAC 6 da classe II (Haggarty et al. Proc Natl Acad Sei USA 100, 4389--4394, 2003). Além disso, os dados respeitantes à selectividade dos HDIs benzamidas sobre a classe I estão a surgir. MS-275 inibiu as HDAC1 e 3 da classe I com CI50 = 0,51 μΜ e 1,7 μΜ, respectivamente. Em contraste as HDACs 4, 6, 8 e 10 da classe II foram inibidas com valores de CI50 > 100 μΜ, 82,5 μΜ e 94,7 μΜ, respectivamente (Tatamiya et al., AACR Annual Meeting 2004, Abstract # 2451) . Até agora não está claro se a especificidade respeitante às enzimas HDACs 7 da classe I ou II ou a uma única determinada isoenzima deve ser superior em relação à eficácia e margem de segurança ("therapeutic índex") terapêuticas.
Os estudos clínicos aplicados a cancros com inibidores das HDACs estão em curso, nomeadamente com o SAHA (Merck Inc.), ácido valpróico, FK228/depsipéptido (Gloucester Pharmaceuticals/NCI) , MS275 (Berlex-Schering), NVP LBH-589 (Novartis), PXD-101 (Topotarget/CuraGen), MGCD0103 (Methylgene Inc.) e Pivaloiloximetilbutirato/Pivanex (Titan Pharmaceuticals). Esses estudos mostraram a primeira evidência de eficácia clínica, realçada recentemente através de respostas parciais e completas com FK228/Depsipéptido em pacientes com linfoma de células T periféricas (Plekarz et al. Blood., 98, 2865-2868, 2001) e linfoma difuso de grandes células B utilizando o SAHA (Kelly et al. J. Clin. Oncol 23., 3923-3931, 2005) .
As publicações recentes apresentaram também a possível utilização clínica de inibidores das HDACs em doenças diferentes do cancro. Essas doenças incluem lúpus eritematoso sistémico (Mishra et al. , J Clin Invest 111, 539-552, 2003; Reilly et al. J. Immunol. 173, 4171-4178, 2004), artrite reumatóide (Chung et al. Mol Terapia 8, 707-717, 2003; Nishida et al. Arthritis & Rheumatology 50, 3365-3376, 2004), doenças inflamatórias (Leoni et al. Proc Natl Acad Sei USA 99, 2995-3000, 2002) e doenças neurodegenerativas como a doença de Huntington (Steffan et al. Nature 413, 739-743, 2001, Hockly et al. Proc Natl Acad Sei USA 100(4):2041-6, 2003). A quimioterapia no cancro foi estabelecida com base no conceito de que as células cancerosas com proliferação descontrolada e uma proporção elevada de células na mitose 8 são preferencialmente mortas ("killed"). Fármacos quimioterapêuticos padrão contra o cancro matam finalmente as células cancerosas sob indução de morte celular programada ("apoptose"), utilizando processos celulares básicos e moléculas de condução até ao alvo ("targeting") , a saber RNA/DNA (agentes de alquilação e carbamilação, análogos de platina e inibidores de topoisomerases), metabolismo (fármacos desta classe designam-se antimetabolitos) bem como o fuso mitótico ("mitotic spindle apparatus") (estabilização e desestabilização de inibidores da tubulina). Os inibidores das histonas desacetilases (HDIs) constituem uma nova classe de fármacos anticancro com actividade de diferenciação e de indução de apoptose. Ao direccionar ("targeting") para as histonas desacetilases, os HDIs accionam a acetilação das histonas (proteínas) e da estrutura da cromatina, induzindo uma reprogramação transcricional do complexo, exemplificada pela reactivação de genes supressores tumorais e repressão de oncogenes. Adicionalmente à realização da acetilação dos restos de lisina N-terminais em proteínas histonas nucleares existem alvos não histonas importantes para a biologia da célula cancerosa como a proteína de choque térmico 90 [(Hsp90) "heat-shock-protein 90"] ou a proteína supressora de tumores p53. A utilização clínica dos HDIs pode não estar limitada à terapia do cancro uma vez que se demonstrou a sua eficácia em modelos de doenças inflamatórias, artrite reumatóide e neurodegeneração.
Na bibliografia do domínio público são descritas pirrolil-propenamidas comportando como substituintes grupos benzoílo ou acetilo como inibidoras das HDACs, visto que a ligação do grupo acilo se situa na posição 2 ou 3 do suporte ("scaffold") pirrole. (Mai et.al., Jornal Med. Chem. 2004, vol. 47, No. 5, 1098-1109; ou Ragno et al., Journal Med.
Chem. 2004, vol. 47, No. 5, 1351-1359). Além disso derivados 9 do ácido hidroxâmico comportando como substituinte um grupo pirrolilo são descritos na Patente de invenção norte-americana US4960787 como inibidores de lipoxigenases ou na Patente de invenção norte-americana US6432999 como inibidores de ciclooxigenases ou na Patente de invenção europeia EP570594 como inibidores do crescimento celular.
Diversos compostos, que se diz serem inibidores das HDACs, são relatados nas Patentes de invenção internacionais WO 01/38322 e WO 03/024448; norte-americana EUA 2005/0234033; Journal Med. Chem. 2003, vol. 46, No. 24, 5097-5116; Journal Med. Chem. 2003, vol. 46, No. 4, 512-524; Journal Med. Chem. 2003, vol. 46, No. 5, 820-830, e em Current Opinion Drug Discovery 2002, vol. 5, 487-499.
Derivados de N-sulfonilpirrole são descritos como inibidores das HDACs nos Pedidos de Patente de invenção internacional WO 2005/087724 e de Patente de invenção europeia PCT/EP2006/066189, as descrições das quais se incorporam na presente invenção a titulo de referência.
Na arte continua a existir a necessidade de novos inibidores das HDACs, bem tolerado e mais eficazes.
Descrição da invenção
Actualmente tem-se verificado que derivados de N-sulfo-nilpirrole, que seguidamente se descrevem detalhadamente, diferem profundamente de compostos da arte anterior e são inibidores eficazes de histonas desacetilases e apresentam propriedades surpreendentes e especialmente vantajosas.
Além disso e com base no exposto anteriormente, observou-se também, que determinados sais desses derivados de N-sulfonilpirrole possuem propriedades surpreendentes e especialmente vantajosas. 10 A presente invenção permite a obtenção de alguns sais de um composto escolhido entre (E)-3-[1-(bifenil-4-sul-fonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrilamida, (E)-N-hidroxi-3-(1-[4-(([2-(lH-indol-2-il)-etil]-metil-ami-no)-metil)-benzenossulfonil]-lH-pirrol-3-il)-acrilamida, (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3--il]-N-hidroxi-acrilamida e (E)-N-hidroxi-3-[1-(5-piridin-2-il]-tiofeno-2-sulfonil)-1H--pirrol-3-il]-acrilamida, os quais se descrevem seguidamente com maior detalhe.
Os sais ácido bromidrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzóico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)benzóico, ácido butírico, ácido sulfossalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, como ácido (-)-L-málico ou ácido (+)--D-málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico como ácido (+)-L-tartárico ou ácido (-)-D--tartárico ou ácido meso-tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenossulfónico, ácido metanossulfónico, ácido 3-hidroxi-2-naftóico, naftaleno-2-sulfónico, ácido adípico, ácido L-ascórbico, ácido L-aspártico, ácido benzenossulfónico, ácido 4-acetamido-benzóico, ácido (+)-can-fórico, ácido (+)-Canfor-10-sulfónico, ácido caprílico (ácido octanóico), ácido dodecilsulfónico, ácido etano-1,2-dissulfó-nico, ácido etanossulfónico, ácido 2-hidroxi-etanossulfónico, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido D--gluco-heptónico, ácido D-glucurónico, ácido glutâmico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido hipúrico, ácido láctico como ácido D--láctico ou ácido L-láctico, ácido malónico, ácido mandélico como ácido (+)-mandélico ou ácido (-)-mandélico, ácido naftaleno-1,5-dissulfónico, ácido 11 ácido nicotínico, ácido palmitico, ácido piroglutâmico como ácido L-piroglutâmico, ácido iodidrico, ácido ciclâmico, ácido tiociânico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido glicerofosfórico, ácido l-hidroxi-2-naftóico, ácido salicílico, ácido 4-aminossalicílico, ácido glicólico, ácido oleico, ácido glutárico, ácido cinâmico, ácido caprónico, ácido isobutírico, ácido propiónico, ácido cáprico, ácido undecilénico, ácido orótico, sal de lítio, sal de sódio, sal de potássio, sal de cálcio, sal de magnésio, sal de amónio, sal férrico, sal de trietilamónio e sal de guanidínio para os compostos da presente invenção são todos sais de adição de ácido ou todos sais de bases. Pode fazer-se uma referência especial aos ácidos inorgânicos e orgânicos e bases toleráveis sob o ponto de vista farmacológico que se utilizam habitualmente em farmácia. Os produtos que são adequados são, por um lado, insolúveis em água e, especialmente, sais de adição de ácidos solúveis em água derivados de, por exemplo, ácido bromidrico, ácido fosfórico, ácido nitrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido citrico, ácido D-glucónico, ácido benzóico, ácido 2-(4-hidroxiben-zoil)benzóico, ácido butirico, ácido sulfossalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succinico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenossulfónico, ácido metanossulfónico ou ácido 3-hidroxi-2-naftóico, utilizando-se os ácidos na preparação do sal - dependendo do facto de ser um ácido mono- ou polibásico e dependendo do sal desejado -em uma proporção quantitativa equimolar ou em uma proporção diferente.
Em uma forma de realização de acordo com o exposto anteriormente, pode mencionar-se também qualquer um dos ácidos, que se utilizam na preparação de possíveis sais de 12
12 A compostos da presente invenção mencionados no Grupo seguinte. 0 grupo A consiste nos seguintes ácidos: ácido bromidrico, ácido fosfórico, ácido nitrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido citrico, ácido D-glucónico, ácido benzóico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)benzóico, ácido butirico, ácido sulfossalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico como ácido (-)-L-málico ou ácido (+)-D--málico, ácido fumárico, ácido succinico, ácido oxálico, ácido tartárico como ácido (+)-L-tartárico ou ácido (-)-D-tartárico ou ácido meso-tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenossulfónico, ácido metanossulfónico e ácido 3-hidroxi-2-naftóico. ácidos adicionais, sais dos compostos qualquer um dos
No contexto do exposto anteriormente, como que se utilizam na preparação de possíveis da presente invenção, pode mencionar-se mencionados no seguinte Grupo B. ácidos seguintes: 0 grupo B é constituído pelos ácido adípico, ácido L-ascórbico, ácido L-aspártico, ácido benzenossulfónico, ácido 4-acetamido-benzóico, ácido (+)-canfórico, ácido (+)-canfor-10-sulfónico, ácido caprílico (ácido octanóico), ácido dodecilsulfónico, ácido etano-1,2--dissulfónico, ácido etanossulfónico, ácido 2-hidroxi-etanos-sulfónico, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido D-gluco-heptónico, ácido D-glucurónico, ácido glutâmico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido hipúrico, ácido láctico, como ácido D-láctico ou ácido L-láctico, ácido malónico, ácido mandélico como ácido (+)-mandélico ou ácido (-)-mandélico, ácido naftaleno-1,5-dissulfónico, ácido 13 naftaleno-2-sulfónico, ácido nicotinico, ácido palmitico, ácido piroglutâmico como ácido L-piroglutâmico, ácido iodidrico, ácido ciclâmico, ácido tiociânico, ácido 2,2-di-cloroacético, ácido glicerofosfórico, ácido l-hidroxi-2-na-ftóico, ácido salicilico, ácido 4-aminossalicilico, ácido glicólico, ácido oleico, ácido glutárico, ácido cinâmico, ácido caprónico, ácido isobutirico, ácido propiónico, ácido cáprico, ácido undecilénico e ácido orótico.
Por outro lado, os sais com bases são -dependendo da substituição -também adequados. Como exemplos de sais com bases mencionam-se os sais de litio, sódio, potássio, cálcio, magnésio, amónio, guanidinio, utilizando-se, também, aqui, as bases na preparação dos sais em uma proporção quantitativa equimolar ou em uma proporção diferente.
No contexto do exposto, como sais adicionais de bases podem mencionar-se os sais férrico ou de trietilamónio, utilizando-se, também, aqui, as bases na preparação dos sais em uma proporção quantitativa equimolar ou em uma proporção diferente.
Descrevem-se também os sais que não são adequados para utilizações farmacêuticas, mas que se podem utilizar, por exemplo, para o isolamento, a purificação ou a preparação de compostos livres da presente invenção ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Sais nocivos sob o ponto de vista farmacológico, que se podem obter, por exemplo, como produtos do processo durante a preparação dos sais de acordo com a presente invenção à escala industrial, convertem-se em sais toleráveis sob o ponto de vista farmacológico por processos que os peritos na especialidade conhecem. 14
De acordo com a prática dos peritos os compostos da presente invenção bem como os seus sais podem conter, por exemplo quando isolados sob uma forma cristalina, quantidades variáveis de solventes. Incluídos no âmbito da presente invenção encontram-se portanto todos os hidratos dos sais dos compostos da mesma invenção.
Exemplos de compostos que não reflectem o âmbito da presente invenção podem incluir qualquer um dos escolhidos entre 1. (E)-N-hidroxi-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-l-H-pirrol-3--il]-acrilamida 2. N-hidroxy-3-(1-fenilmetanossulfonil-lH-pirrol-3-il)--acrilamida 3. (E)-3-[l-(bifenil-4-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hi- droxi-acrilamida 4. (E)-3-[1-(4-dimetilamino-benzenossulfonil)-lH-pirrol-— 3 — i1]-N-hidroxi-acrilamida 5. (E)-N-(2-amino-fenil)-3-[1-(toluene-4-sulfonil)-1H--pirrol-3-il]-acrilamida 6. (E)-N-(2-amino-fenil)-3-(1-fenilmetanossulfonil-lH--pirrol-3-il)-acrilamida 7. (E)-N-(2-amino-fenil)-3-[1-(bifenil-4-sulfonil) -1H--pirrol-3-il]-acrilamida 8. (E)-N-(2-amino-fenil)-3-[1-(4-dimetilamino--benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida 9. (E)-N-hidroxi-3-(1-[4-(([2-(lH-indol-2-il)-etil]--metil-amino)-metil)-benzenossulfonil] -lH-pirrol-3-il)--acrilamida 10. (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-1H--pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrilamida 11. (E)-N-hidroxi-3-[1-(4-([(piriridin-3-ilmetil)- -amino]-metil)-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]- 15 -acrilamida 12. (E)-N-hidroxi-3-[1-(4 —{ [ (lH-indol-3-ilmetil)-amino]--metil}-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida 13. (E)—3—{1—[4—(benzilamino-metil)-benzenossulfonil]--lH-pirrol-3-il)-N-hidroxi-acrilamida 14. (E)-N-hidroxi-3-{l-[4-(isobutilamino-metil)--benzenossulfonil]-lH-pirrol-3-il}-acrilamida 15. (E)-N-hidroxi-3-[1-(4 —{ [ (lH-indol-5-ilmetil)-amino]--metil}-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida 16. (E)-N-hidroxi-3-[1-(4 — { [ (piridin-4-ilmetil)-amino]-metil}-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida 17. (E)-3-[1-(4-aminometil-benzenossulfonil)-lH-pirrol--3-il]-N-hidroxi-acrilamida 18. (E)-N-hidroxi-3-[1-(4-piridin-4-il--benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida 19. (E)-N-hidroxi-3-{1-[4-(lH-pyrazol-4-il)--benzenossulfonil]-lH-pirrol-3-il)-acrilamida 20. (E)-N-(2-amino-fenil)-3-[1(4-piridin-4--il-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida 21. (E)-N-(2-amino-fenil)-3-[1-(4-piridin-3-il--benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida 22. (E)-N-(2-amino-fenil)— 3 —{1—[4-(lH-pirazol-4-il)--benzenossulfonil]-lH-pirrol-3-il}-acrilamida 23. (E)-3-[1- (bifenil-3-sulfonil)-lH-pirrol-3-il-N-hi-droxi-acrilamida 24. (E)-N-hidroxi-3-[1-(5-piridin-2-il-tiofeno-2--sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida 25. (E)-N-hidroxi-3-[1-(4-pirazol-l-il--benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida 26. (E)-N-(2-amino-fenil)-3-[1-(5-piridin-2-il-tiofeno--2-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida 27. (E)-N-hidroxi-3-[1-(4-morfolin-4-ilmetil-benzenos-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida 28. (E)-N-hidroxi-3-{l-[4-({(2-hidroxi-etil)-[2-(1H- 16 -indol-2-il)-etil]-amino}-metil)-benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida 29. (E)-N-hidroxi-3-[1-(3-piridin-4-il-benzenossulfo-nil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida 30. (E)-N-(2-amino-fenil)-3-[1-(3-piridin-4-il-benzenos-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida 31. (E)-N-(2-amino-fenil)-3-[1-(3-piridin-3-il-benzenes-sulfonil)-lH-pirrol-3-il)-acrilamida 32. (E)-N-hidroxi-3-{1-[3-(lH-pirazol-4-il)-benzenossul-fonil]-lH-pirrol-3-il}-acrilamida e 33. (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[3-(lH-pirazol-4-il)-benzenossulf onil]-lH-pirrol-3-il}-acrilamida, e os seus
Em mais detalhe, a presente invenção refere-se a sais de um composto escolhido entre (E)-3-[1- (bifenil-4-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi--acrilamida, (E)-N-hidroxi-3-(1-[4-(([2-(lH-indol-2-il)-etil]-metil--amino)-metil)-benzeno-sulfonil]-lH-pirrol-3-il)-acrilamida, (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3--il]-N-hidroxi-acrilamida e (E)-N-hidroxi-3-[1-(5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-1H--pirrol-3-il]-acrilamida e de um ácido escolhido no Grupo A e no Grupo B como definido antes neste Pedido de Patente de invenção, ou de uma base escolhida entre um sal de sódio, um sal de guanidinio, um sal de litio, um sal de magnésio, um sal de cálcio, um sal de potássio, um sal férrico, um sal de amónio e um sal de trietilamónio; e aos seus hidratos.
Em uma forma de realização a salientar, a presente invenção refere-se a um sal de (E)-3-[1-(bifenil-4-sulfonil)- 17 -lH-pyrrol-3-il]-N-hidroxi-acrilamida e de uma base escolhida entre o grupo constituído por um sal de sódio, um sal de guanidínio, um sal de lítio, um sal de magnésio, um sal de cálcio, um sal de potássio, um sal férrico, um sal de amónio e um sal de trietilamónio, ou um seu hidrato.
Em outra forma de realização a destacar, a presente invenção refere-se a um sal de (E)-N-hidroxi-3-(1-[4-(([2--(lH-indol-2-il)-etil]-metil-amino)-metil)-benzenossulfonil]--lH-pirrol-3-il)-acrilamida e de um qualquer ácido escolhido no grupo constituído por ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzóico, 2-(4-hidroxibenzoil)-ben-zóico, ácido butírico, ácido sulfossalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico como ácido (-)-L-málico ou ácido (+)-ácido D-málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico como ácido (+)-L-tartárico ou ácido (-)-D-tartárico ou ácido meso-tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenossulfónico, ácido metanossulfónico e ácido 3-hidroxi-2-naftóico, ou um seu hidrato.
Também em outra forma de realização a distinguir, a presente invenção refere-se a um sal de (E)-N-hidroxi-3-(1--[4-(([2-(lH-indol-2-il)-etil-metil-amino)-metil)-benzenos-sulfonil]-lH-pirrol-3-il)-acrilamida com qualquer ácido escolhido no grupo constituído por ácido adípico, ácido L-as-córbico, ácido L-aspártico, ácido benzenossulfónico, ácido 4--acetamidobenzóico, ácido (+)-canfórico, ácido (+)-canfor-10--sulfónico, ácido caprílico (octanóico), ácido dodecilsulfónico, ácido etano-1,2-dissulfónico, ácido etanossulfónico, ácido 2-hidroxi-etanossulfónico, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido D-gluco--heptónico, ácido D-glucurónico, ácido glutâmico, ácido 2- 18 -oxo-glutárico, ácido hipúrico, ácido láctico, como ácido D--láctico ou ácido L-láctico, ácido malónico, ácido mandélico como ácido (+)-mandélico ou ácido (-)-mandélico, ácido naftaleno-1,5-dissulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido nicotinico, ácido palmítico, ácido piroglutâmico como ácido L-piroglutâmico, ácido iodidrico, ácido ciclâmico, ácido tiociânico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido glicerofosfórico, ácido l-hidroxi-2-naftóico, ácido salicilico, ácido 4-aminossalicilico, ácido glicólico, ácido oleico, ácido glutárico, ácido cinâmico, ácido caprónico, ácido isobutirico , ácido propiónico, ácido cáprico, ácido undecilénico e ácido orótico, ou um seu hidrato.
Também em outra forma de realização a destacar, a presente invenção refere-se a um sal de (E)-N-hidroxi-3-(1--[4-(([2-(lH-indol-2-il)-etil]-metil-amino)-metil)-benzenos-sulfonil]-lH-pirrol-3-il)-acrilamida com um base escolhida no grupo constituído por um sal de sódio, um sal de guanidínio, um sal de lítio, um sal de magnésio, um sal de cálcio, um sal de potássio, um sal férrico, um sal de amónio e um sal de trietilamónio, ou um seu hidrato.
Em ainda outra forma de realização a destacar, a presente invenção refere-se a um sal de (E)-3-[1-(4-dimetil-aminometil-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi-acri-lamida com qualquer ácido escolhido no grupo constituído por ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzóico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)benzóico, ácido butírico, ácido sulfossalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico como ácido (-)-L-málico ou ácido (+)-D--málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico como ácido (+)-L-tartárico ou ácido (-)-D- 19 -tartárico ou ácido meso-tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenossulfónico, ácido metanossulfónico e ácido 3-hidroxi-2-naftóico ou um seu hidrato.
Também em ainda outra forma de realização a destacar, a presente invenção refere-se a um sal de (E)-3-[1-(4-dimetil-aminomethyl-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi-acri-lamida com qualquer ácido escolhido no qrupo constituído por ácido adipico, ácido L-ascórbico, ácido L-aspártico, ácido benzenossulfónico, ácido 4-acetamido-benzóico, ácido (+)-can-fórico, ácido (+)-canfor-10-sulfónico, ácido caprílico (ácido octanóico), ácido dodecilsulfónico, ácido etano-1,2-dissulfó-nico, ácido etanossulfónico, ácido 2-hidroxi-etanossulfónico, ácido fórmico, ácido qalactárico, ácido gentisico, ácido D--gluco-heptónico, ácido D-glucurónico, ácido glutâmico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido hipúrico, ácido láctico, como ácido D--láctico ou ácido L-láctico, ácido malónico , ácido mandélico como ácido (+)-mandélico ou ácido (-)-mandélico, ácido naftaleno-1,5-dissulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido nicotinico, ácido palmitico, ácido piroglutâmico como ácido L-piroglutâmico, ácido iodídrico, ácido ciclâmico, ácido tiociânico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido glicerofosfórico, ácido l-hidroxi-2-naftóico, ácido salicilico, ácido 4-aminossalicílico, ácido glicólico, ácido oleico, ácido glutárico, ácido cinâmico, ácido caprónico, ácido isobutirico, ácido propiónico, ácido cáprico, ácido undecilénico e ácido orótico, ou um seu hidrato.
Também em ainda outra forma de realização a destacar, a presente invenção refere-se a um sal de (E)-3-[1-(4-dimetil-aminometil-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi-acri-lamida com uma base escolhida no grupo constituído por um sal de sódio, um sal de guanidínio, um sal de lítio, um sal de magnésio, um sal de cálcio, um sal de potássio, um sal 20 férrico, um sal de amónio e um sal de trietilamónio, ou um seu hidrato.
Em ainda outra forma de realização a destacar, a presente invenção refere-se a um sal de (E)-N-hidroxi-3-[1--(5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrila-mida com qualquer ácido escolhido no grupo constituído por ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido toluenossulfónico e ácido metanossulfónico, ou um seu hidrato.
Também em ainda outra forma de realização a salientar, a presente invenção refere-se a um sal de (E)-N-hidroxi-3-[1-- (5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrila-mida com qualquer ácido escolhido no grupo constituído por ácido L-aspártico, ácido (+)-canfor-10-sulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido etano-1,2-dissulfónico, ácido etanossulfónico, ácido dodecilsulfónico, ácido 2-hidroxi-eta-nossulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno--1,5-dissulfónico, ácido iodídrico, ácido ciclâmico, ácido tiociânico, ácido 2,2-dicloroacético e ácido glicerofosfórico, ou um seu hidrato.
Também ainda em outra forma de realização a salientar, a presente invenção refere-se a um sal de (E)-N-hidroxi-3-[1--(5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrila-mida com uma base escolhida no grupo constituído por um sal de sódio, um sal de guanidínio, um sal de lítio, um sal de magnésio, um sal de cálcio, um sal de potássio, um sal férrico, um sal de amónio e um sal de trietilamónio, ou um seu hidrato.
Em uma forma de realização a salientar mais, a presente invenção refere-se a um sal de (E)-3-[1-(bifenil-4-sulfonil)- 21 -lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrilamida com uma base escolhida no grupo constituído por um sal de sódio, um sal de guanidínio, um sal de magnésio e um sal de cálcio, ou um seu hidrato.
Em uma outra forma de realização a destacar-se mais, a presente invenção refere-se a um sal de (E)-N-hidro-xi-3-(1--[4-(([2-(lH-indol-2-il)-etil]-metil-amino)-metil)-benzenos-sulfonil]-lH-pirrol-3-il)-acrilamida com qualquer ácido escolhido no grupo constituído por ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido esteárico, ácido láurico e ácido metanossulfónico, ou um seu hidrato.
Também em outra forma de realização a salientar mais, a presente invenção refere-se a um sal de (E)-N-hidroxi-3-(1--[4-(([2-(lH-indol-2-il)-etil]-metil-amino)-metil)-benzenos-sulfonil]-lH-pirrol-3-il)-acrilamida com qualquer ácido escolhido no grupo constituído por ácido L-ascórbico, ácido L-aspártico, ácido etanossulfónico, ácido glutâmico, ácido láctico como ácido D-láctico ou ácido L-láctico, ácido malónico, ácido ciclâmico, ácido salicílico, ácido caprónico, ácido glutárico e ácido palmítico, ou um seu hidrato.
Também em outra forma de realização mais destacada, a presente invenção refere-se a um sal de (E)-N-hidroxi-3-(1--[4-(([2-(lH-indol-2-il)-etil]-metil-amino)-metil)-benzenos-sulfonil]-lH-pirrol-3-il)-acrilamida com uma base escolhida a partir do grupo constituído por um sal de sódio, um sal de guanidínio, um sal de magnésio, um sal de cálcio, um sal de amónio e um sal de trietilamónio, ou um seu hidrato.
Em ainda outra forma de realização a se destacar mais, a presente invenção refere-se a um sal de (E)-3-[1-(4-dimetil- 22 aminometil-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi-acri-lamida com qualquer ácido escolhido no grupo constituído por ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido esteárico, ácido láurico e ácido metanossulfónico, ou um seu hidrato.
Também em ainda outra forma de realização a destacar mais, a presente invenção refere-se a um sal de (E)-3-[l-(4--dimetilaminometill-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hi-droxi-acrilamida com qualquer ácido escolhido no grupo constituído por ácido L-ascórbico, ácido L-aspártico, ácido etanossulfónico, ácido glutâmico, ácido láctico como ácido D--láctico ou ácido L-láctico, ácido malónico, ácido ciclâmico, ácido salicílico, ácido caprónico, ácido glutárico e ácido palmítico, ou um seu hidrato.
Também em ainda outra forma de realização a se salientar mais, a presente invenção refere-se a um sal de (E)—3—[1—(4— -dimetilaminometill-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hi-droxi-acrilamida com qualquer ácido escolhido no grupo constituído por ácido toluenossulfónico, ácido benzenossulfónico e ácido naftaleno-2-sulfónico, ou um seu hidrato.
Também em ainda outra forma de realização a se destacar mais, a presente invenção refere-se a um sal de (E)-3-[l-(4--dimetilaminometil-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hi-droxi-acrilamida com uma base escolhida no grupo constituído por um sal de sódio, um sal de guanidínio, um sal de magnésio, um sal de cálcio, um sal de amónio e um sal de trietilamónio, ou um seu hidrato. 23
Em ainda outra forma de realização a se salientar mais, a presente invenção refere-se a um sal de (E)-N-hidroxi-3-[1--(5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrila-mida e de um qualquer ácido escolhido no grupo constituído por ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido metanossulfónico, ou um seu hidrato.
Também ainda em outra forma de realização a se destacar mais, a presente invenção refere-se a um sal de (E)-N-hidroxi-3- [1- (5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-lH-pirrol-3-il] --acrilamida com qualquer ácido escolhido no grupo constituído por ácido L-aspártico, ácido etanossulfónico, ácido ciclâmico e ácido 2,2-dicloroacético, ou um seu hidrato.
Também em ainda outra forma de realização a se destacar mais, a presente invenção refere-se a um sal de (E)-N-hidroxi-3- [1-(5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]--acrilamida com qualquer ácido escolhido no grupo constituído por ácido toluenossulfónico, ácido benzenossulfónico e ácido naftaleno-2-sulfónico, ou um seu hidrato.
Também em ainda outra forma de realização a se salientar mais, a presente invenção refere-se a um sal de (E)-N-hidroxi-3- [1-(5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]--acrilamida com uma base escolhida no grupo constituído por um sal de sódio, um sal de guanidínio, um sal de magnésio e um sal de cálcio, ou um seu hidrato.
Em uma forma de realização a ser especialmente destacada, a presente invenção refere-se a um sal de adição de ácido da (E)-N-hidroxi-3-(1-[4-(([2-(lH-indol-2-il)-etil]--metil-amino)-metil)-benzeno-sulfonil]-lH-pirrol-3-il]-acrilamida com qualquer ácido escolhido no grupo constituído por ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido 24 cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, e ácido metanossulfónico, ou um seu hidrato.
Também em uma forma de realização a ser especialmente destacada, a presente invenção refere-se a um sal de adição de ácido da (E)-N-hidroxi-3-(1-[4-(([2-(lH-indol-2-il)-etil]--metil-amino)-metil)-benzeno-sulfonil]-lH-pirrol-3-il)-acri-lamida com qualquer ácido escolhido no grupo constituído por ácido etanossulfónico, ácido glutâmico, ácido malónico, ácido salicílico, ácido caprónico e ácido glutárico, ou um seu hidrato.
Em outra forma de realização a se salientar, a presente invenção refere-se a um sal de adição de ácido da (E)-3-[l--(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hi-droxi-acrilamida com qualquer ácido escolhido no grupo constituído por ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico e ácido metanossulfónico, ou um seu hidrato.
Também em outra forma de realização especialmente a enfatizar, a presente invenção refere-se a um sal de adição de ácido da (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfo-nil)-lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrilamida e de um qualquer ácido escolhido no grupo constituído por ácido etanossulfónico, ácido glutâmico, ácido malónico, ácido salicílico, ácido caprónico e ácido glutárico, ou um seu hidrato.
Também em outra forma de realização a se salientar especialmente, a presente invenção refere-se a um sal de adição de ácido da (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossul- 25 fonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrilamida com qualquer ácido escolhido no grupo constituído por ácido toluenossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido naftaleno--2-sulfónico e ácido palmitico, ou um seu hidrato.
Em ainda outra forma de realização a se destacar especialmente, a presente invenção refere-se a um sal de adição de ácido de (E)-N-hidroxi-3-[1-(5-piridin-2-il-tiofe-no-2-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida com qualquer ácido escolhido no grupo constituído por ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido metanossulfónico, ou um seu hidrato.
Também em ainda outra forma de realização a se destacar especialmente, a presente invenção refere-se a um sal de adição de ácido de (E)-N-hidroxi-3-[1-(5-piridin-2-il-tiofe-no-2-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida com qualquer ácido escolhido no grupo constituído por ácido etanossulfónico e ácido ciclâmico, ou um seu hidrato.
Também em ainda outra forma de realização a se destacar em especial, a presente invenção refere-se a um sal de adição de ácido de (E)-N-hidroxi-3-[1-(5-piridin-2-il-tiofeno-2-sul-fonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida com qualquer ácido escolhido no grupo constituído por ácido toluenossulfónico, ácido benzenossulfónico e ácido naftaleno-2-sulfónico, ou um seu hidrato.
Como um sal exemplif icativo de acordo com a presente invenção pode mencionar-se qualquer um escolhido no grupo seguinte: um sal de adição de ácido de (E)-3-[1-(4-dimetilaminome- til-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrila- mida com ácido fosfórico, 26 26 (4-dimetilaminome- -N-hidroxi-acrila- -(4-dimetilaminome--N-hidroxi-acrila- -(4-dimetilaminome--N-hidroxiacrilami- -(4-dimetilaminome--N-hidroxiacrilami- -(4-dimetilaminome--N-hidroxi-acrila- -(4-dimetilaminome--N-hidroxi-acrila- -(4-dimetilaminome--N-hidroxi-acrila- -(4-dimetilaminome--N-hidroxi-acrila- -(4-dimetilaminome--N-hidroxi-acrila- -(4-dimetilaminome--N-hidroxi-acrila- -(4-dimetilaminome--N-hidroxi-acrila- -(4-dimetilaminome- um sal de adição de ácido de (E)—3— [1 til-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il] mida com ácido maleico, um sal de adição de ácido de (E)—3— [1 til-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il] mida com ácido malónico, um sal de adição de ácido de (E)—3— [1 til-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il] da com ácido oxálico, um sal de adição de ácido de (E)-3-[l til-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il] da com ácido metanossulfónico, um sal de adição de ácido de (E)—3—[1 til-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il] mida com ácido sulfúrico, um sal de adição de ácido de (E)—3— [1 til-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il] mida com ácido acético, um sal de adição de ácido de (E)—3— [1 til-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il] mida com ácido cítrico, um sal de adição de ácido de (E)—3— [1 til-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il] mida com ácido fumárico, um sal de adição de ácido de (E)-3-[l til-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il] mida com ácido succínico, um sal de adição de ácido de (E)—3—[1 til-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il] mida com ácido etanossulfónico, um sal de adição de ácido de (E)—3— [1 til-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il] mida com ácido glutâmico, um sal de adição de ácido de (E)—3— [1 27 til-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrila-mida com ácido salicílico, um sal de adição de ácido de (E)-3-[1-(4-dimetilaminome-til-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrila-mida com ácido caprónico, um sal de adição de ácido de (E)-3-[1-(4-dimetilaminome-til-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrila-mida com ácido glutárico, um sal de adição de ácido de (E)-3-[1-(4-dimetilaminome-til-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrila-mida com ácido p-toluenossulfónico, um sal de adição de ácido de (E)-3-[1-(4-dimetilaminome-til-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrila-mida com ácido benzenossulfónico, um sal de adição de ácido de (E)-3-[1-(4-dimetilaminome-til-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrila-mida com ácido naftaleno-2-sulfónico, e um sal de adição de ácido de (E)-3-[1-(4-dimetilaminome-til-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrila-mida com ácido palmitico, ou um seu hidrato.
Como um sal exemplif icativo de acordo com a presente invenção pode mencionar-se qualquer um escolhido no grupo seguinte: um sal de adição de ácido de (E)-N-hidroxi-3-[1-(5-piri-din-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida com ácido fosfórico, um sal de adição de ácido de (E)-N-hidroxi-3-[1-(5-piri-din-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acryfamida com ácido metanossulfónico, um sal de adição de ácido de (E)-N-hidroxi-3-[1-(5-piri- 28 din-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida com ácido sulfúrico, um sal de adição de ácido de (E)-N-hidroxi-3-[1-(5-piri-din-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida com ácido etanossulfónico, um sal de adição de ácido de (E)-N-hidroxi-3-[1-(5-piri-din-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida com ácido p-toluenossulfónico um sal de adição de ácido de (E)-N-hidroxi-3-[1-(5-piri-din-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida com ácido benzenossulfónico, e um sal de adição de ácido de (E)-N-hidroxi-3-[1-5-piri-din-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida com ácido naftaleno-2-sulfónico, ou um seu hidrato.
Como um sal mais exemplificativo de acordo com a presente invenção pode mencionar-se qualquer um escolhido no grupo seguinte: um sal de adição de ácido de (E)-3-[1-(4-dimetilaminome-til-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrila-mida com ácido fosfórico, um sal de adição de ácido de (E)-3-[1-(4-dimetilaminome-til-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrila-mida com ácido maleico, um sal de adição de ácido de (E)-3-[1-(4-dimetilaminome-til-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrila-mida com ácido malónico, um sal de adição de ácido de (E)-3-[1-(4-dimetilaminome-til-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrila-mida com ácido oxálico, um sal de adição de ácido de (E)-3-[1-(4-dimetilaminome-til-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrila- 29 mida com ácido metanossulfónico, um sal de adição de ácido de (E)-3-[1-(4-dimetilaminome-til-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrila-mida com ácido etanossulfónico, um sal de adição de ácido de (E)-3-[1-(4-dimetilaminome-til-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrila-mida com ácido p-toluenossulfónico, um sal de adição de ácido de (E)-3-[1-(4-dimetilaminome-til-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrila-mida com ácido benzeno, um sal de adição de ácido de (E)-3-[1-(4-dimetilaminome-til-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrila-mida com ácido naftaleno-2-sulfónico, e um sal de adição de ácido de (E)-3-[1-(4-dimetilaminome-til-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrila-mida com ácido palmítico, ou um seu hidrato.
Como um sal mais exemplificativo de acordo com a presente invenção pode mencionar-se qualquer um escolhido no grupo seguinte: um sal de adição de ácido de (E)-N-hidroxi-3-[1-(5-piri-din-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida com ácido metanossulfónico, um sal de adição de ácido de (E)-N-hidroxi-3-[1-(5-piri-din-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida com ácido p-toluenossulfónico, um sal de adição de ácido de (E)-N-hidroxi-3-[1-(5-piri-din-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida com ácido etanossulfónico, um sal de adição de ácido de (E)-N-hidroxi-3-[1-(5-piri-din-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida com ácido benzenossulfónico e 30 um sal de adição de ácido de (E)-N-hidroxi-3-[1-(5-piri-din-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida com ácido naftaleno-2-sulfónico, ou um seu hidrato.
Como um sal exemplar especial de acordo com a presente invenção, pode mencionar-se um sal de adição de ácido de (E)-3-[1-(4-dimetilaminometilbenzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrilamida com ácido metanossulfónico.
Em uma forma de realização a se destacar mais especialmente, a presente invenção refere-se a um sal de adição de ácido de (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossul-fonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrilamida escolhido no grupo constituído por um sal de fosfato, um sal de maleato, um sal de malonato, um sal de oxalato e um sal de metanossulfonato, ou um seu hidrato.
Também em uma forma de realização a se destacar mais especialmente, a presente invenção refere-se a um sal de adição de ácido de (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossul-fonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrilamida escolhido no grupo constituído por um sal de tosilato, um sal de benzenossulfonato, um sal de etanossulfonato (esilato), um sal de naftaleno-2-sulfonato e um sal de palmitato, ou um seu hidrato.
Em uma outra forma de realização a se destacar mais especialmente, a presente invenção refere-se a um sal de adição de ácido de (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossul-fonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrilamida com qualquer ácido escolhido no grupo constituído por ácido fosfórico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido malónico e ácido metanossulfónico, ou um seu hidrato. 31
Também em uma outra forma de realização a se destacar mais especialmente, a presente invenção refere-se a um sal de adição de ácido de (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossul-fonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrilamida com qualquer ácido escolhido no grupo constituído por, ácido toluenossulfónico (especialmente ácido p-toluenossulfónico), ácido benzenossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico e ácido palmítico, ou um seu hidrato.
Em uma outra forma de realização a se destacar mais especialmente, a presente invenção refere-se a um sal de adição de ácido de (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossul-fonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrilamida escolhido no grupo constituído por fosfato de (E)-3-[1-(4-dimetilaminome-til-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrilamida, maleato de (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)--lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrilamida, malonato de (E)-3-[l--(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hi-droxi-acrilamida, oxalato de (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil--benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrilamida, to-silato de (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-1H--pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrilamida e metanossulfonato de (E)--3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]--N-hidroxiacrilamida.
Também em uma outra forma de realização a se destacar mais especialmente, a presente invenção refere-se a um sal de adição de ácido de (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossul-fonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrilamida escolhido no grupo constituído por benzenossulfonato de (E)-3-[1-(4-dime-tilaminometil-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi-a-crilamida, etanossulfonato de (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil--benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrilamida, na-ftaleno-2-sulfonato de (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benze- 32 nossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrilamida e palmitato de (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-lH-pirrol-— 3 — i1]-N-hidroxi-acrilamida.
Em uma outra forma de realização a se destacar mais especialmente, a presente invenção refere-se a um sal de (E)--3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]--N-hidroxi-acrilamida com ácido fosfórico, ou um seu hidrato.
Em uma outra forma de realização a se destacar mais especialmente, a presente invenção refere-se a um sal de (E)--3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]--N-hidroxi-acrilamida com ácido maleico, ou um seu hidrato. Em uma outra forma de realização adicional a se destacar mais especialmente, a presente invenção refere-se a um sal de (E)--3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]--N-hidroxi-acrilamida com ácido malónico, ou um seu hidrato. Em uma forma de realização adicional a se destacar mais especialmente, a presente invenção refere-se a um sal de (E)--3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]--N-hidroxi-acrilamida com ácido oxálico, ou um seu hidrato. Em uma forma de realização adicional a destacar mais especialmente, a presente invenção refere-se a um sal de (E)--3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]--N-hidroxi-acrilamida com ácido metanossulfónico, ou um seu hidrato.
Em uma forma de realização adicional a se destacar mais especialmente, a presente invenção refere-se a um sal de (E)--3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]--N-hidroxi-acrilamida com ácido p-toluenossulfónico, ou um seu hidrato.
Em uma forma de realização adicional a se destacar mais especialmente, a presente invenção refere-se a um sal de (E)--3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]- 33 -N-hidroxi-acrilamida com ácido benzenossulfónico, ou um seu hidrato.
Em uma forma de realização adicional a se destacar mais especialmente, a presente invenção refere-se a um sal de (E)--3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]--N-hidroxi-acrilamida com ácido etanossulfónico, ou um seu hidrato.
Em uma forma de realização adicional a se destacar mais especialmente, a presente invenção refere-se a um sal de (E)--3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]--N-hidroxi-acrilamida com ácido naftaleno-2-sulfónico, ou um seu hidrato.
Em uma forma de realização adicional a se destacar mais especialmente, a presente invenção refere-se a um sal de (E)--3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]--N-hidroxi-acrilamida com ácido palmítico, ou um seu hidrato.
Em uma outra forma de realização a se destacar mais especialmente, a presente invenção refere-se a um sal de adição de ácido de (E)-N-hidroxi-3-[1-(5-piridin-2-il-tiofe-no-2-sulfonil)-lH-pirrol-3-il-acrilamida escolhido no grupo constituído por um sal de tosilato e um sal de metanossulfonato, ou um seu hidrato.
Também em outra forma de realização a se destacar mais especialmente, a presente invenção refere-se a um sal de adição de ácido de (E)-N-hidroxi-3-[1-(5-piridin-2-il-tiofe-no-2-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida escolhido no grupo constituído por um sal de benzenossulfonato, um sal de etanossulfonato e um sal de naftaleno-2-sulfonato, ou um seu hidrato. 34
Em uma outra forma de realização a se destacar mais especialmente, a presente invenção refere-se a um sal de adição de ácido de (E)-N-hidroxi-3-[1-(5-piridin-2-il-tiofe-no-2-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida com qualquer ácido escolhido no grupo constituido por ácido toluenossulfónico (especialmente ácido p-toluenossulfónico) e ácido metanossulfónico, ou um seu hidrato.
Também em uma forma de realização adicional para se destacar mais especialmente, a presente invenção refere-se a um sal de adição de ácido de (E)-N-hidroxi-3-[1-(5-piridin-2--il-tiofeno-2-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida com qualquer ácido escolhido no grupo constituido por ácido benzenossulfónico, ácido etanossulfónico e ácido naftaleno-2--sulfónico, ou um seu hidrato.
Em uma forma de realização adicional a se destacar mais especialmente, a presente invenção refere-se a um sal de adição de ácido de (E)-N-hidroxi-3-[1-(5-piridin-2-il-tiofe-no-2-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida escolhido no grupo constituido por tosilato de (E)-N-hidroxi-3-[1-(5-piridin-2--il-tiofeno-2-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida e metanos-sulfonato de (E)-N-hidroxi-3-[1-(5-piridin-2-il-tiofeno-2--sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida.
Também em mais uma forma de realização a se destacar mais especialmente, a presente invenção refere-se a um sal de adição de ácido de (E)-N-hidroxi-3-[1-(5-piridin-2-il-tiofe-no-2-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida escolhido no grupo constituido por benzenossulfonato de (E)-N-hidroxi-3-[1-(5--piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida, etanossulfonato de (E)-N-hidroxi-3-[1-(5-piridin-2-il-tiofe-no-2-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida e naftaleno-2-sul-fonato de (E)-N-hidroxi-3-[1-(5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfo- 35 nil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida.
Em uma outra forma de realização a se destacar mais especialmente, a presente invenção refere-se a um sal de (E)--N-hidroxi-3-[1-(5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-lH-pir-rol-3-il]-acrilamida com ácido metanossulfónico, ou um seu hidrato.
Em uma forma de realização adicional a se destacar mais especialmente, a presente invenção refere-se a um sal de (E)--N-hidroxi-3-[1-(5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-lH-pir-rol-3-il]-acrilamida com ácido p-toluenossulfónico, ou um seu hidrato.
Em uma forma de realização adicional a se destacar mais especialmente, a presente invenção refere-se a um sal de (E)--N-hidroxi-3-[1-(5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-lH-pir-rol-3-il]-acrilamida com ácido benzenossulfónico, ou um seu hidrato.
Em mais uma forma de realização a se destacar mais especialmente, a presente invenção refere-se a um sal de (E)--N-hidroxi-3-[1-(5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-lH-pir-rol-3-il]-acrilamida com ácido etanossulfónico, ou um seu hidrato.
Em uma forma de realização adicional a se destacar mais especialmente, a presente invenção refere-se a um sal de (E)--N-hidroxi-3-[1-(5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-lH-pir-rol-3-il]-acrilamida com ácido naftaleno-2-sulfónico, ou um seu hidrato.
Em uma forma de realização especial, a presente invenção refere-se a um sal de adição de ácido de (E)-3-[1-(4-dimetil-aminometil-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi-acri-lamida com ácido metanossulfónico, ou um seu hidrato. 36
Em uma outra forma de realização especial, a presente invenção refere-se a um sal de monometanossulfonato de (E)-3--[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N--hidroxi-acrilamida, ou um seu hidrato.
Em uma forma de realização adicional especial, a presente invenção refere-se a um sal de metanossulfonato de (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3--il]-N-hidroxi-acrilamida.
Em uma outra forma de realização adicionsl especial, a presente invenção refere-se a um sal de adição de ácido de (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3--il]-N-hidroxi-acrilamida com ácido metanossulfónico.
Em uma outra forma de realização especial, a presente invenção refere-se ao sal monometanossulfonato de (E)-3-[l--(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrilamida .
Em uma outra forma de realização especial, a presente invenção refere-se a mesilato de (E)-3-[1-(4-dimetilaminome-til-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrilamida.
Os sais de acordo com a presente invenção podem preparar-se, por exemplo, como se mostra nos seguintes esquemas reaccionais e de acordo com as fases reaccionais especificadas como se segue, ou, especialmente, de um modo como descrito a titulo de exemplo nos exemplos seguintes, ou analogamente ou de uma forma semelhante aos mesmos utilizando os procedimentos de preparação e as estratégias de sintese que os peritos na especialidade conhecem.
Os esquemas reaccionais seguintes são apenas para exemplificação e não reflectem o âmbito da presente invenção. 37
Nesses esquemas os significados dos símbolos Rl, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 nas fórmulas mencionadas são os seguintes: de hidrogénio ou de alcoxi Cl-4, hidrogénio ou um grupo hidrogénio ou um grupo de hidrogénio ou de alcoxi Cl-4, de hidrogénio ou de alcoxi Cl-4, o simbolo Rl representa um átomo halogéneo ou um grupo alquilo Cl-4 ou o simbolo R2 representa um átomo de alquilo Cl-4, o simbolo R3 representa um átomo de alquilo Cl-4, o símbolo R4 representa um átomo halogéneo ou um grupo alquilo Cl-4 ou o símbolo R5 representa um átomo halogéneo ou um grupo alquilo Cl-4 ou o símbolo R6 representa um grupo -Tl-Ql, em que TI representa uma ligação, ou um grupo alquileno Cl-4,
Ql representa Arl, Aal, Hhl, ou Ahl, em que R61 representa um grupo alquilo Cl-4, ou T2-N(R611)R612, em que ou T2 representa uma ligação, e R611 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cl-4, hidroxi-alquilo C2-4, alcoxi (Cl-4)-alquilo C2-4, fenil--alquilo Cl-4, ou Harl-alquilo Cl-4, em que
Harl comporta eventualmente como substituinte R611 e/ou R612, e representa um anel heteroaromático insaturado monocíclico ou bicíclico fundido com 5 a 10 membros que compreende um a três heteroátomos, cada um dos quais se escolhe no grupo constituído por átomos de azoto, oxigénio e enxofre, em que 38 R6111 representa um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo Cl-4, R6112 representa um grupo alquilo Cl-4, e R612 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Cl--4, alcoxi(Cl-4)-alquilo C2-4 ou hidroxi-alquilo C2-4, ou R611 e R612 formam, considerados conjuntamente e com a inclusão do átomo de azoto, ao qual estão ligados, um anel heterociclico Hetl, em que
Hetl representa um grupo morfolino, tiomorfolino, S-oxo-tio-morfolino, S,S-dioxo-tiomorfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino, ou 4N-(alquil Cl-4)-piperazino, ou T2 representa um grupo alquileno Cl-4, ou alquileno C2-4 interrompido por um átomo de oxigénio, e R611 representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo Cl-4, hidroxi-alquilo C2-4, alcoxi(Cl-4)-alquilo C-2-4, fenil-alquilo Cl-4, ou Harl-alquilo Cl-4, em que
Harl comporta eventualmente como substituinte um grupo R611 e/ou R6112, e representa um anel heteroaromático insaturado monociclico ou biciclico fundido com 5 a 10 membros que compreende um a três heteroátomos, cada um dos quais se escolhe no grupo constituído por azoto, oxigénio enxofre, em que 39 R6111 representa um átomo de halogéneo, ou um grupo alquilo Cl-4, R6112 representa um grupo alquilo Cl-4, e R612 representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo Cl-4, alcoxi(Cl-4)-alquilo C2-4 ou hidroxi-alquilo C2-4, ou R611 e R612 formam, considerados conjuntamente e com a inclusão do átomo de azoto, ao qual estão ligados, um anel heterociclico Hetl, em que
Hetl representa um grupo morfolino, tiomorfolino, S-oxo-tio--tiomorfolino, S,S-dioxo-tiomorfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino, 4N-(alquil Cl-4)-piperazino, imidazolo, pirrolo ou pirazolo, R62 representa um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo Cl--4, alcoxi Cl-4, ciano, alcoxi(Cl-4)-alquilo Cl-4, alquil Cl--4-carbonilamino, ou alquil(Cl-4)-sulfonilamino,
Aal representa um radical bisarilo formado por dois grupos arilo, que se escolhem independentemente em um grupo constituído por fenilo e naftilo, e que se ligam em conjunto através de uma ligação simples,
Hhl representa um radical bis-heteroarilo formado por dois grupos heteroarilo, que se escolhem independentemente em um grupo constituído por radicais heteroarílicos monocíclicos com 5 ou 6 membros que incluem um ou dois heteroátomo, cada um dos quais se escolhe no grupo constituído por átomos de 40 azoto, oxigénio e enxofre, e que se ligam em conjunto através de uma ligação simples,
Ahl representa um radical heteroaril-arilo ou um radical aril-heteroarilo formado por um grupo heteroarilo escolhido em um grupo constituido por radicais heteroarilicos monociclicos com 5 ou 6 membros que incluem um ou dois heteroátomos, cada um dos quais se escolhe no grupo constituido por átomos de azoto, oxigénio e enxofre, e um grupo arilo escolhido no grupo constituido por fenilo e naftilo, em que os citados grupos heteroarilo e arilo se ligam em conjunto através de uma ligação simples, o símbolo R7 representa um grupo hidroxilo, ou um grupo Cycl, em que
Cycl representa um sistema anelar de fórmula geral Ia f
na qual o símbolo A representa um átomo de carbono, o símbolo B representa um átomo de carbono, o símbolo R71 representa um átomo de hidrogénio, ou de halogéneo, ou um grupo alquilo Cl-4, ou alcoxi Cl-4, o símbolo R72 representa um átomo de hidrogénio, ou de halogéneo, ou um grupo alquilo Cl-4, ou alcoxi Cl-4, o símbolo M com inclusão dos símbolos A e B representa ou um anel Ar2 ou um anel Har2, em que o símbolo Ar2 representa um anel benzénico, o símbolo Har2 representa um anel heteroaromático insaturado monocíclico com 5 ou 6 membros que inclui um a 41 três heteroátomos, cada um dos quais se escolhe no grupo constituído por átomos de azoto, oxigénio e enxofre, e os sais desses compostos.
Alquilo Cl-4 representa um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos que se podem mencionar são radicais butilo, isobutilo, sec--butilo, terc-butilo, propilo, isopropilo e de preferência etilo e metilo.
Alquilo C2-4 representa um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com 2 a 4 átomos de carbono. Exemplos que se podem mencionar são os radicais butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, propilo, isopropilo e de preferência etilo e propilo.
Alquileno-Cl-4 é um radical alquileno de cadeia ramificada ou, especialmente, linear com 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos que se podem mencionar são os radicais metileno (-CH2-), etileno (-CH2-CH2-), trimetileno (-CH2-CH2--CH2-) e tetrametileno (-CH2-CH2-CH2-CH2-).
Alquileno-C2-4 interrompido por oxigénio representa um radical alquileno de cadeia linear com 1 a 4 átomos de carbono que é adequadamente interrompida por um átomo de oxigénio tal como, por exemplo, o radical [-CH2-CH2-0--CH2-CH2-]. Alcoxi Cl-4 representa radicais que, para além do átomo de oxigénio, contêm um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos que se podem mencionar são os radicais butoxi, isobutoxi, sec--butoxi, terc-butoxi, propoxi, isopropoxi e de preferência etoxi e metoxi. 42
Alcoxi(Cl-4)-alquilo Cl-4 representa um dos radicais alquilo Cl-4 mencionados antes, que comporta como substituinte um dos radicais alcoxi Cl-4 mencionados antes. Exemplos que se podem mencionar são os radicais metoximetilo, metoxietilo e isopropoxietilo, especialmente os radicais 2--metoxietilo e 2-isopropoxietilo.
Alcoxi(C-l-4)-alquilo C-2-4 representa um dos radicais alquilo C2-4 referido antes, que comporta como substituinte um dos radicais alcoxi Cl-4 mencionado antes. Exemplos que se podem mencionar são os radicais metoxietilo, etoxietilo e isopropoxietilo, especialmente o 2-metoxietilo, o 2-etoxietil e o 2-isopropoxietilo.
Hidroxi-alquilo C2-4-representa um dos radicais alquilo C2-4 referidos antes, que comporta como substituinte um radical hidroxi. Um exemplo que se pode mencionar é o radical 2-hidroxietilo ou 3-hidroxipropilo.
Fenil-alquilo Cl-4 representa um dos radicais alquilo Cl-4 mencionados antes, que comporta como substituinte um radical fenilo. Exemplos que se podem mencionar são os radicais benzilo e fenetilo. 0 termo halogéneo no caso do significado definido na presente invenção significa bromo ou, em especial cloro ou flúor.
Alquil(Cl-4)-carbonilo representa um radical que, para além do grupo carbonilo, contém um dos radicais alquilo Cl-4 referidos antes. Um exemplo que se pode mencionar é o radical acetilo. 43
Alquil(Cl-4)-carbonilamino representa um radical amino que comporta como substituinte um dos radicais alquil(Cl— -4)carbonilo. Um exemplo que se pode mencionar é o radical acetamido [CH3C(0)-NH-].
Alquil(Cl-4)sulfonilamino é, por exemplo, os radicais propilsulfonilamino [C3H7S (0) 2NH-], etilsulfonilamino [C2H5S (0) 2NH-] e metilsulfonilamino [CH3S (0) 2NH-] . 0 simbolo Aal representa um radical bisarilo constituído por dois grupos arilo, que se escolhem independentemente a partir de um grupo constituído por fenilo e naftilo, e que estão ligados entre si através de uma ligação simples. 0 simbolo Aal pode incluir, sem a isso estar restringido, o radical bifenilo, por exemplo o radical 1,1'--bifen-4-ilo ou 1,1'-biphen-3-ilo. 0 simbolo Hhl é um radical bis-heteroarilo constituído por dois grupos heteroarilo, que se escolhem independentemente a partir de um grupo constituído por radicais heteroarílicos monocíclico com 5 ou 6 membros que compreendem um ou dois heteroátomos, cada um dos quais se escolhe no grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre, e que se ligam entre si através de uma ligação simples. 0 símbolo Hhl pode incluir, sem a isso estar restringido, o radical bitiofenilo, bipiridilo, pirazolil-pi-ridinilo (especialmente pirazol-l-il-piridinilo), imidazolil--piridinilo (especialmente imidazol-l-il-piridinilo) ou o piridinil-tiofenilo, por exemplo o 5-(piridin-2-il)-tiofen-2--ilo. 44
Em um detalhe especial, os radicais Hhl exemplares podem incluir piridinil-tiofenilo, por exemplo o 5-(piridin-2-il)--tiofen-2-ilo. 0 simbolo Ahl é um radical heteroarilarilo ou um radical aril-heteroarilo constituído por um grupo heteroarilo escolhido de entre um grupo constituído por radicais heteroarílicos monocíclicos com 5 ou 6 membros que compreendem um ou dois heteroátomos, cada um dos quais se escolhe de entre o grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre, e um grupo arilo escolhido a partir de um grupo constituído por fenilo e naftilo, em que os referidos grupos heteroarilo e arilo estão ligados entre si através de uma ligação simples. 0 radical Ahl pode ligar-se quer através do referido radical heteroarilo quer através do referido radical arilo ao grupo molecular precursor. Uma forma de realização especial dos referidos radicais Ahl referem-se a radicais heteroaril-fenilo, por exemplo 3-(heteroaril)-fenilo ou 4-(heteroaril)--fenilo. 0 símbolo Ahl pode incluir, sem a isso estar restringido, os radicais fenil-tiofenil ou fenil-piridilo.
Alternativamente, o símbolo Ahl pode incluir, sem a isso estar restringido radicais furanil-fenilo, pirazolil-fenilo (por exemplo, pirazol-l-il-fenil ou lH-pirazol-4-il-fenil), imidazolil-fenilo (por exemplo, imidazol-l-il-fenilo) ou piridinil-fenilo.
Em uma exposição detalhada especial, os radicais Ahl exemplificativos podem incluir 3-(pirazolil)-fenilo, 4-(pira-zolil)-fenilo, 4-(piridinil)-fenilo ou 3-(piridinil)-fenilo. 45
Em mais uma exposição detalhada especial, os radicais Ahl exemplificativos podem incluir 3-(pirazol-l-il)-fenilo, 4-(pirazol-l-il)-fenilo, 4-(piridin-4-il)-fenilo, 3-(piridin--4-il)-fenilo, 4-(piridin-3-il)-fenilo, 3-(piridin-3-il)-fenilo, 3-(lH-pirazol-4-il)-fenil ou 4-(lH-pirazol-4-il)-fenilo . É de referir, que cada um dos radicais Hhl e Ahl se liga de preferência através de um átomo de carbono do anel do radical Tl. indolizinilo, 0 símbolo Harl comporta eventualmente como substituinte R6111 e/ou R6112, e representa um radical heteroarílico (heteroaromático) monocíclico ou bicíclico fundido insaturado com 5 a 10 membros constituído por um a três heteroátomos, cada um dos quais se escolhe no grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre. Em um pormenor, mencionam-se radicais, fundidos, em especial benzo-fundidos, heteroarílicos bicíclicos com 9 ou 10 membros que compreendem 1 a 3, em especial um ou dois, heteroátomos, cada um dos quais se escolhe no grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre. Exemplos de Harl incluem, sem a isso estarem restringidos, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, ou piridazinilo; e, em especial, os seus derivados benzo-fundidos estáveis, como por exemplo benzotiofenilo, benzofuranilo, indolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, benzofurazanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo ou cinolinilo, e purinilo, indolizinilo, naftiridinilo ou pteridinilo. 46
Em uma especial exposição detalhada, os radicais Harl exemplares podem incluir piridinilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo e indolilo, como por exemplo piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, benzimidazol-2-ilo, benzoxazol-2-ilo, benzofurano-2-ilo, benzofurano-3-ilo, benzotiofen-2-ilo, benzotiofen-3-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo ou indol-5-ilo.
Em uma especial exposição detalhada, um radical Harl exemplar pode ser indolilo, tal como por exemplo indol-2-ilo, indol-3-ilo ou indol-5-ilo.
Ainda em uma especial exposição detalhada, um radical Harl exemplar pode ser piridinilo, como por exemplo piridin--2-ilo, piridin-3-ilo ou piridin-4-ilo.
Como exemplos adicionais de Harl, podem mencionar-se derivados dos radicais Harl exemplares referidos antes comportando como substituintes R6111 e/ou R6112.
Harl-alquilo Cl-4 significa um dos radicais alquilo Cl-4 mencionados antes, tais como por exemplo metilo, etilo ou propilo, comportando como substituintes um dos radicais Harl mencionados antes, como por exemplo imidazolilo, benzimidazolilo, indolilo ou pirrolilo e similares, ou seus derivados substituídos. Como exemplos podem mencionar-se, sem ficarem restringidos aos mesmos, piridinilmetilo (por exemplo, piridin-3-il-metilo) , imidazolilmetilo, pirrolilmetilo, 2-imidazoliletilo (por exemplo, 2-imidazol-5--il-etilo), 2-piridiniletilo, 3-(benzofuran-2-il)propilo, 3--(benzimidazol-2-il)-propilo, 2-indoliletilo (por exemplo, 2--indol-2-il-etilo ou 2-indol-3-il-etilo), indolilmetilo (por exemplo, indol-2-il-metilo, indol-3-il-metilo ou indol-5-il--metilo), 2-benzimidazoliletilo (por exemplo 2-benzimidazol- 47 -2-iletilo) , benzimidazolilmetilo (por exemplo, benzimidazol--2-il-metilo), e similares.
Em uma especial exposição detalhada, radicais Harl-al-quilo Cl-4 exemplares podem incluir piridinilmetilo (por exemplo, piridin-3-il-metilo, piridin-4-il-metilo ou piridin--4-il-metilo), 2-piridiniletilo (por exemplo, 2-piridin-3-il-etilo) , indolilmetilo (por exemplo, indol-2-il-metilo, indol--3-il-metilo ou indol-5-il-metilo) ou 2-indoliletilo (por exemplo, 2-indolil-2-il-etilo ou 2-indolil-3-il-etilo).
Em uma outra especial exposição detalhada, radicais Harl-alquilo Cl-4 exemplares podem incluir piridin-3-il-meti-lo, piridin-4-ilmetilo, 2-piridin-3-il-etilo, indol-2-il-me-tilo, indol-3-il-metilo, indol-5-il-metilo, 2-indolil-2-il--etilo ou 2-indolil-3-il-etilo.
No contexto do radical Harl-alquilo Cl-4, é de referir, que a porção Harl se liga de preferência através de um átomo de carbono do anel ao radical alquilo Cl-4.
Uma forma de realização desses radicais Harl-alquilo Cl--4 em que a porção Harl é um anel biciclico fundido que contém um anel de benzeno, refere-se aos radicais, em que a porção Harl se liga de preferência ao radical alquilo Cl-4 através de um átomo de carbono do anel, anel esse que compreende um ou mais heteroátomos.
Outra forma de realização desses radicais Harl-alquilo Cl-4, em que a porção Harl é um anel biciclico fundido que contém um anel de benzeno, refere-se aos radicais, em que a porção Harl se liga de preferência à porção alquilo Cl-4 através de um átomo de carbono do anel benzénico. 48 0 símbolo Har2 representa um anel heteroaromático monocíclico insaturado com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos, cada um dos quais se escolhe no grupo constituído por átomos de azoto, oxigénio e enxofre. 0 símbolo Har2 pode incluir, sem por isso estar limitado, tiofeno, oxazole, isoxazole, tiazole, isotiazole, imidazole, pirazole, triazole, tiadiazole, oxadiazole, piridina, pirimidina, pirazina ou piridazina.
Em uma especial exposição detalhada, um radical Har2 exemplar pode ser a piridina. 0 símbolo Cycl representa um sistema de anel de fórmula Ia, que se liga ao átomo de azoto do grupo carboxamida através do radical A. 0 símbolo Cycl pode incluir, sem a isso estar restringido, um grupo 2-aminofenilo comportando como substituinte R71 e/ou R72.
Um grupo naftilo, individualmente ou como parte de outro grupo, inclui naftalen-l-ilo e naftalen-2-ilo.
Pelo significado da presente invenção, deve entender-se que, quando duas porções estruturais dos compostos de acordo com a mesma invenção estão ligadas através de um constituinte que tem o significado "ligação" ("bond"), as duas porções referidas ligam-se ("are attached") assim directamente a outra através de uma ligação simples.
Em geral, a menos que indicado de outra forma os grupos heterociclicos mencionados na presente invenção referem-se a todas as suas possíveis formas isoméricas
Os grupos heterociclicos mencionados na presente invenção referem-se, salvo indicação em contrário, em especial a todos os seus possíveis isómeros posicionais. 49
Assim, por exemplo, o termo piridilo ou piridinilo, individualmente ou como parte de um outro grupo, inclui piridin-2-ilo, piridin-3-ilo e piridin-4-ilo.
Os componentes que eventualmente comportam substituintes tal como referidos na presente invenção, podem ser substituídos, salvo indicação em contrário, em qualquer posição possível.
Os grupos carbocíclicos, individualmente ou como parte de outros grupos, mencionados na presente invenção podem ser substituídos pelos seus substituintes conhecidos ou grupos moleculares precursores, salvo indicação em contrário, em qualquer átomo de carbono substituível do anel.
Os grupos heterocíclicos, individualmente ou fazendo parte de outros grupos, mencionados na presente invenção podem ser substituídos pelos seus substituintes conhecidos ou por grupos moleculares precursores, salvo indicação em contrário, em qualquer posição possível, como por exemplo em qualquer átomo substituível de carbono do anel ou de azoto do anel.
Ciclos ou anéis que contêm átomos de azoto de anéis susceptíveis de quaternizar do tipo imino (-N=) podem apresentar-se de preferência não quaternizados nesses átomos de azoto dos anéis do tipo imino utilizando os substituintes mencionados ou grupos moleculares progenitores.
Qualquer heteroátomo de um anel heterocíclico com valências não satisfeitas mencionado na presente invenção considera-se possuir o(s) átomo(s) de hidrogénio para satisfazer as valências. 50
Quando qualquer variável ocorre mais do que uma vez em qualquer constituinte, cada definição é independente.
No esquema reaccional 1 a cadeia carbonada dos compostos de fórmula V, em que os símbolos Rl, R2, R4 e R5 têm os significados definidos antes, é alongada, por exemplo, realizando uma reacção de condensação (com um derivado de ácido malónico) ou realizando uma reacção de Wittig ou Julia ou, especialmente no caso em que o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio, por uma reacção de Horner-Wadsworth--Emmons (com um éster dialquílico do ácido β- (alcoxicarbo-nil)-fosfónico) para se obter compostos de fórmula IV, em que os símbolos Rl, R2, R3, R4 e R5 têm os significados definidos antes e PG1 representa um grupo protector temporário adequado do grupo carboxilo, por exemplo terc-butilo ou um desses grupos protectores conhecidos na arte mencionado em "Protective Groups in Organic Synthesis" de T. Greene e Wuts P. (John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3 a ed.) ou em "Protecting Groups (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group" por P. Kocienski (Thieme Medicai Publishers, 2000).
Esquema reaccional 1 51 Qj '
R4. R4 Xx„ JL U fil :R5 Ί H m 6-SOjíX
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Os compostos de fórmula V, em que os símbolos Rl, R2, R4 e R5 têm os significados definidos antes, são conhecidos, ou podem preparar-se de acordo com procedimentos conhecidos na técnica, ou podem obter-se como descrito nos exemplos seguintes para o caso em que o simbolo R2 representa um átomo de hidrogénio a partir de compostos de fórmula VI.
Os compostos de fórmula VI são conhecidos ou obtêm-se facilmente de uma forma conhecida ou como descrito nos exemplos seguintes.
Os compostos de fórmula IV, em que os simbolos Rl, R2, R3, R4 e R5 têm os significados definidos antes e PG1 representa um mencionado grupo protector adequado, pode fazer-se reagir com compostos de fórmula R6-SO2-X em que R6 52 tem os significados definidos antes e X representa um grupo eliminável adequado, tal como por exemplo cloro, para se obterem os compostos correspondentes de fórmula III.
Na fase reaccional seguinte, o grupo protector PG1 de compostos de fórmula III pode ser removido de um modo tal como descrito nos exemplos seguintes ou de acordo com um modo conhecido na arte para se obterem compostos de fórmula II.
Os compostos de fórmula R6-S02-X são conhecidos ou podem preparar-se de um modo conhecido.
Os compostos de fórmula II, em que Rl, R2, R3, R4, R5 e R6 têm os significados definidos antes, podem acoplar-se com compostos de fórmula H2N-0-PG2, em que PG2 representa um grupo protector adequado de oxigénio, como por exemplo um grupo protector sililo ou tetra-hidropirano-2-ilo adequado, ou lia, em que PG3 representa um grupo protector adequado de azoto como por exemplo o grupo protector terc-butiloxicarbo-nilo, mediante reacção com reagentes que permitem o acoplamento com a ligação amida eventualmente na presença de aditivos de acoplamento que os especialistas na matéria conhecem. Exemplos de reagentes de acoplamento à ligação amida que os especialistas na matéria conhecem e que se podem mencionar são, por exemplo, carbodiimidas (por exemplo, diciclo-hexilcarbodiimida ou, de preferência, cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida), derivados do ácido azodicarboxilico (por exemplo, azodicarboxilato de dietilo), sais de urónio [por exemplo, tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilurónio ou 0-(ben-zotriazol-lyl)-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametil-urónio-hexafluorofosfato e N,N'-carbonildiimidazole. 53
Alternativamente, os compostos de fórmula II podem activar-se antes da reacção de acoplamento através da formação de um halogeneto de ácido ou de um anidrido de ácido eventualmente em um procedimento in-situ sem isolamento do halogeneto de ácido ou do anidrido de ácido.
Os compostos de fórmula H2N-0-PG2 ou lia são conhecidos ou podem preparar-se de acordo com processos conhecidos na arte. A remoção dos grupos protectores PG2 ou PG3 pode obter-se de um modo que os peritos na especialidade conhecem ou como descrito nos exemplos seguintes para se obterem compostos de fórmula I, em que Rl, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 têm os significados definidos antes.
Os compostos de fórmula I, em que o símbolo T2 representa um grupo alquileno Cl-4, especialmente um grupo metileno, podem preparar-se como descrito nos esquemas reaccionais 2 a 5 seguintes, e a seguir especificados, ou como descrito a título de modelo nos exemplos seguintes, ou de um modo análogo ou similar aos mesmos.
Como se mostra no esquema reaccional 2 compostos de fórmula VII, em que o símbolo T2 representa um grupo alquileno Cl-4, especialmente metileno, e o símbolo Y1 representa um grupo eliminável adequado, como por exemplo iodo, cloro, ou, especialmente, bromo, e PG4 representa um grupo protector adequado temporário para o grupo carboxilo, por exemplo terc-butilo, pode fazer-se reagir com compostos de fórmula HN(R611)R612 para se obter uma reacção de substituição nucleofílica conhecida na arte que corresponde a compostos amino, que são desprotegidos por remoção de PG4 54 para se obterem ácidos livres correspondentes de fórmula VIII,que se podem acoplar com compostos de fórmulas H2NO-PG2 ou lia como descrito antes para se obterem, após remoção do PG2 e do PG3, os compostos correspondentes de fórmula Ia.
Esquema reaccional 2:
OPG4 Q \\ ff \ 1.subsSktiçã© mtóíeofca cíhií // \\1 .aetívação&coptameíiíe csm 'tf I#§ÍÍ»1iVmH2 H^O-PÔ2oHÍÍ* ' 1 2.rsBioçãô£feP©4 4 2.cfesprofecção !, 0*1*0 ;-~ oTo "
X tf -Sr-J (VH) T2-Y1 oTor> (vm>
12 ·“— N(f?611 )R612 T2 M{R611)R612 Alternativamente, como se mostra no esquema reaccional 3, os compostos de fórmula VII, em que o símbolo T2 representa um grupo alquileno Cl-4, especialmente metileno, e Y1 representa um grupo eliminável adequado, como por exemplo iodo, cloro ou, especialmente, bromo, e PG4 significa um grupo protector temporário adequado para o grupo carboxilo, por exemplo terc-butilo, pode fazer-se reagir com uma amina temporariamente protegida (uma primária ou, especialmente, uma secundária), como por exemplo ftalimida, para se obterem durante uma reacção de substituição nucleofílica conhecida na arte compostos amino correspondentes, que são desprotegidos por remoção de PG4 para se obterem os correspondentes ácidos livres de fórmula IX, que se pode acoplar com compostos de fórmulas H2N-0-PG2 ou lia como descrito antes para se obterem os compostos correspondentes de fórmula X.
Esquema reaccional 3: 55 ο.
1. sufcsíiíisçèsfltJCleoSí&cacom uma answja protegida, porexerapfoftaííraitta 2. remoçao cie PG4 {V») T2 —Y1
R?
R7 t protegido! O ΊΊ
o j- T2 Wtj
d
N
fS A porção amino de compostos de fórmula X pode ser desprotegida de um modo conhecido na arte para se obterem compostos correspondente de fórmula XI, como por exemplo quando se utiliza o grupo protector ftalimido, esse pode ser removido per se de um modo habitual pelo especialista, por exemplo com o auxilio de hidrazina.
Os compostos de fórmula XI pode ser desprotegidos para se obterem compostos correspondentes de fórmula lb.
Alternativamente, como se mostra no esquema reaccional 4, os compostos de fórmula XI podem reagir com compostos de fórmula R611-Y1 e/ou R612-Y2, em que R611 e R612 têm os significados definidos antes e não representam átomos de hidrogénio e Y1 e Y2 são grupos elimináveis adequados como por exemplo cloro, bromo, iodo ou um grupo eliminável sulfonato (por exemplo triflato), para se obterem em uma reacção de substituição nucleofílica conhecida na arte compostos correspondentes de fórmula XII ou XII'. 56
Os compostos de fórmula XII ou XII' podem desproteger-se para se obterem compostos correspondentes de fórmula Ic ou Id, respectivamente.
Esquema reaccional 4:
q V *87 (protegUe) o \\ Z*-' 87 (prolepâ©) /ri \
O
1 sS* OTO sufcsMuíção micteofSica com v „
Cl R61I-Y1 eíou R612-V2 eu
OIO
M0Φ0 T2 MH* (XII) \ TÉ — MfHp R: -Re 11 gm.R£12 (XM*)T2-—W{R611JÉ612 rjh
m T2—"NÍR61DR612 m m TÉ — N(H)R 8: *8811 or *8612 — %y^Rr
Ainda alternativamente, como se mostra no esquema reaccional 5, os compostos de fórmula XI podem reagir com aldeidos ou cetonas em uma reacção de aminação redutora, como por exemplo compostos de fórmula XI podem reagir com benzaldeído, ou compostos de fórmulas alquil(Cl-3)-CHO ou Harl-CHO, em que Harl tem os significados definidos antes, para se obterem em uma reacção de aminação redutora conhecida na arte compostos correspondentes de fórmula XIII. 57
Os compostos de fórmula XIII podem ser desprotegidos para se obterem compostos correspondentes de fórmula Ie. 57 Esquema reaccional 5:
R1: fcffittziiot&i ou aíqtttte €1-4
Os compostos de fórmula VII podem obter-se de acordo com a via de síntese apresentada no esquema reaccional 1 e descrita antes.
Os compostos mencionados anteriormente de fórmulas HN(R611)R612, R611-Y1, R632-Y2, alquil(Cl-3)-CHO ou Harl-CHO são conhecidos ou podem obter-se de acordo com procedimentos conhecidos na técnica.
Os compostos de fórmula I, em que o símbolo R6 representa Aal ou AH1, podem preparar-se como descrito no seguinte esquema reaccional 6, e especificado a seguir, ou como descrito a título de exemplo nos exemplos seguintes, ou de um modo análogo ou similar aos mesmos.
Esquema reaccional 6: 58
R'J ahía ou iteteroaríío
Como apresentado no esquema reaccional 6 os compostos de fórmula XIV, em que o símbolo Y3 representa um grupo eliminável adequado, como por exemplo iodo ou bromo, e PG5 representa um grupo protector temporário adequado do grupo carboxilo, por exemplo terc-butilo, podem reagir com ácidos borónicos de fórmula R'-B(0H)2, em que R' representa o radical terminal arilo ou heteroarilo dos radicais Aal ou Hal referidos antes, ou os ésteres do ácido borónico (por exemplo, os ésteres pinacólicos), para se obter no decurso de uma reacção de Suzuki conhecida na arte os correspondentes compostos de acoplamento C-C, que são desprotegidos por remoção do PG5 para se obterem os correspondentes ácidos livres de fórmula XV, que se podem acoplar com compostos de fórmulas H2N-0-PG2 ou lia como descrito antes para se obterem, após remoção do PG2 e do PG3, os correspondentes compostos de fórmula If.
Alternativamente, como se mostra no esquema reaccional 7 os compostos de fórmula XIV, em que o símbolo Y3 é um grupo eliminável adequado, como por exemplo iodo ou bromo, e PG5 significa um grupo protector temporário adequado do grupo carboxilo, por exemplo terc-butilo, podem ser desprotegidos por remoção do PG5, e o ácido carboxílico livre pode acoplar--se depois com compostos de fórmulas H2N-O-PG2 ou lia como descrito antes para se obterem os compostos correspondentes 59 de fórmula XVI. Os compostos de fórmula XVI fazem-se reagir com ácidos borónicos de fórmula R'-B(OH)2, em que R' representa a porção terminal arilo ou heteroarilo dos radicais Aal ou Hal referidos antes, ou os ésteres do ácido borónico (por exemplo, os ésteres pinacólicos), para se obterem no decurso de uma reacção de Suzuki conhecida na técnica os correspondentes compostos de acoplamento C-C, que são desprotegidos mediante remoção do PG2 ou PG3 para se obterem os correspondentes compostos de fórmula If.
Esquema reaccional 7:
A reacção de Suzuki pode realizar-se de um modo habitual, per se pelos peritos na arte ou como descrita nos exemplos que se seguem, ou de um modo análogo ou similar aos mesmos.
Os compostos de fórmula XIV podem obter-se de acordo com a via de síntese apresentada no esquema reaccional 1 e descrita antes.
Os compostos referidos antes de fórmula R'-B(OH)2 são conhecidos ou podem obter-se de acordo com procedimentos conhecidos na arte. 60
As reacções mencionadas antes podem realizar-se convenientemente de um modo análogo ao dos métodos que os peritos na arte conhecem ou como descrito a titulo de modelo nos exemplos seguintes.
Além disso um especialista na técnica sabe que se existir uma série de centros reactivos em um composto inicial ou intermédio pode ser necessário bloquear um ou mais centros reactivos temporariamente por grupos protectores a fim de permitir que uma reacção prossiga especificamente no centro reaccional desejado. Uma descrição detalhada para a utilização de um grande número de grupos protectores comprovados encontra-se, por exemplo, em "Protective Groups in Organic Synthesis" por T. Greene e P. Wuts (John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3a Ed.) ou em "Protecting Groups (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group" por P. Kocienski (Thieme Medicai Publishers, 2000). O isolamento e a purificação das substâncias de acordo com a presente invenção realizam-se de um modo conhecido per se, por exemplo mediante eliminação do solvente por destilação sob vazio e recristalização do resíduo resultante em um solvente adequado ou submetendo-o a um dos métodos de purificação habituais, como, por exemplo cromatografia em coluna sobre um material de suporte adequado.
Eventualmente, os compostos de fórmula I podem converter-se nos seus sais, ou, facultativamente, os sais dos compostos de fórmula I podem converter-se nos seus compostos livres.
Os sais obtêm-se por dissolução do composto livre em um solvente adequado (por exemplo, uma cetona, tal como acetona, metil-etil-cetona ou metil-isobutil-cetona, um éter, tal como 61 éter dietílico, tetra-hidrofurano ou dioxano, um hidrocarboneto clorado, tal como cloreto de metileno ou clorofórmio, ou um álcool alifático de baixo peso molecular como metanol, etanol ou isopropanol), que contém o ácido ou a base desejado(a) ou ao qual o ácido ou a base desejado(a) se adiciona depois. Os sais obtêm-se por filtração, reprecipitação, precipitação com um não solvente do sal de adição ou por evaporação do solvente. Os sais obtidos podem converter-se por alcalinização ou por acidificação nos compostos livres, os quais, por sua vez podem converter-se nos sais. Dessa forma, os sais nocivos sob o ponto de vista farmacológico podem converter-se em sais toleráveis sob o ponto de vista farmacológico.
Os sais de acordo com a presente invenção podem obter-se como descrito a titulo de exemplo na mesma invenção, ou de um modo análogo ou similar ao mesmo.
Além disso, como uma outra possibilidade, os sais podem preparar-se por métodos conhecidos na arte para preparar sais de adição de ácido de aminas, por exemplo, na presença do ácido orgânico ou inorgânico relevante em uma solução ou suspensão que compreende um solvente orgânico adequado (por exemplo, um álcool inferior, como por exemplo metanol, etanol ou isopropanol, uma cetona, como por exemplo acetona, ou um éter, como por exemplo terc-butil-metil-éter (TBME)), ou mistura de solventes orgânicos (por exemplo acetona/TBME), ou suas misturas com água (por exemplo, isopropanol/água ou acetona/água), ou água, com ou sem aquecimento.
Além disso portanto, como uma outra possibilidade, os sais podem preparar-se por métodos conhecidos na arte para preparar sais de ácidos hidroxâmicos com bases, por exemplo na presença da base orgânica ou inorgânica relevante em uma solução que inclui um solvente orgânico adequado (por exemplo um álcool inferior, tal como por exemplo metanol, etanol ou 62 isopropanol, ou mistura de solventes orgânicos, ou suas misturas com água, ou água, com ou sem aquecimento.
Os sais são isolados por cristalização, filtração ou por evaporação do(s) solvente (s) e, se desejado, purificados por lavagem ou agitação com um solvente apropriado ou mistura de solventes ou recristalização a partir de um solvente de recristalização apropriado ou uma mistura de solventes que os peritos na especialidade conhecem.
Alguns sais dos compostos de fórmula I podem converter--se em outros seus sais. Assim por exemplo, alguns sais com bases de acordo com a presente invenção, que são acessíveis como descrito antes, podem converter-se nos respectivos sais de adição de ácido utilizando métodos que os especialistas conhecem.
Os hidratos dos sais de acordo com a presente invenção podem preparar-se de um modo conhecido per se, por exemplo na presença do solvente apropriado. Os hidratos podem obter-se a partir de água ou de misturas de água com solventes orgânicos polares (por exemplo álcoois, como metanol, etanol ou isopropanol, ou cetonas, como acetona).
Adequadamente, as conversões mencionadas na presente invenção podem realizar-se de um modo análogo ou similar aos métodos que são familiares per se aos peritos na arte.
Um especialista na matéria sabe com base no seu conhecimento e com base nas vias de síntese, que se apresentam e expõem na descrição da presente invenção, como encontrar outras possíveis vias de síntese de acordo com a mesma invenção. Todas essas outras possíveis vias de síntese fazem também parte da presente invenção. 63 A presente invenção também diz respeito aos compostos intermédios (incluindo os seus sais, estereoisómeros e sais dos estereoisómeros), métodos e processos, que se descrevem na mesma invenção e que são úteis na síntese de sais de acordo com a referida invenção. Assim, a presente invenção diz igualmente respeito a processos nela referidos para a preparação de sais de acordo com a presente invenção, processos esses que compreendem uma ou mais fases de conversão e/ou de reacção dos compostos intermédios mencionados com os parceiros reaccionais adequados sob condições como as expostas na presente invenção.
Tendo descrito a presente invenção em pormenor, o âmbito da presente invenção não está limitado apenas às características ou formas de realização descritas. Como será evidente para os peritos na arte, modificações, analogias, variações, derivações, homologias e adaptações à presente invenção descrita podem realizar-se com base na experiência confirmada pela arte e/ou, especialmente, com base na descrição (por exemplo, descrição explícita, implícita ou inerente) da presente invenção sem se afastar do espírito e do âmbito da presente invenção tal como definido pelo âmbito das reivindicações anexas.
Os exemplos seguintes servem para esclarecer mais a presente invenção sem a restringir. Da mesma forma, outros compostos de acordo com a presente invenção, cuja preparação não é explicitamente descrita, podem preparar-se de um modo análogo ou de um modo que os especialistas na arte conhecem per se utilizando técnicas habituais do processo.
Nos exemplos, MS significa espectro de massa, M ião molecular, TSP Ionização por termopulverização ("Thermospray Ionization"), ESI Ionização por electrospray ("Electrospray 64
Ionization"), EI Energia de Ionização ("Electron Ionization"), h horas, min minutos. Outras abreviaturas utilizadas na presente invenção têm os significados habituais que os especialistas conhecem.
Exemplos
Os compostos seguintes são apenas esclarecedores e não reflectem o âmbito da presente invenção.
Produtos finais 1.(E)-N-Hidroxi-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-l-H-pirrol-3-il]--acrilamida À temperatura ambiente dissolve-se 0,231 g de ácido (E)--3- [1- (tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrílico (composto Al) em 8 ml de diclorometano. Em seguida adicionam-se 50 μΐ de N,N-dimetilformamida (DMF), e adicionam-se gota a gota 0,275 g de cloreto de ácido oxálico dissolvido em 2 ml de diclorometano e agita-se durante 1,5 horas. À solução adiciona-se 0,439 g de O-(trimetilsilil)-hidroxilamina e agita-se durante 15 minutos. Em seguida, adicionam-se 20 ml de ácido clorídrico aquoso (concentração 1 M) e extrai-se com acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica reunida sobre sulfato de sódio. Posteriormente filtra-se e evapora-se sob vazio. Purifica-se o produto bruto por cromatografia rápida ("flash") sobre gel de sílica utilizando um gradiente de diclorometano e metanol 98:2 a 6:4 para se obter 0,050 g do composto do título sob a forma de um sólido branco. MS (TSP) : 307,0 (MH+, 100%) 1H-RMN (DMSO-d6): 'H-RMN (DMSO-d6): 2,37(s,3H); 6,12(d,J=15,9
Hz,1H); 6,54(m,1H); 7,25 (m,J=16,1Hz,2H); 7,42(d,J=8,1Hz,2H); 65 7,79(m,1H); 7,85(d,J=8,2Hz,2H); 8,96(bs,permutável,1H); 10,61(bs,permutável,1H) 2. N-Hidroxi-3-(l-fenilmetanossulfonil-lH-pirrol-3-il)--acrilamida
Em 50 ml de uma solução de metanol/água(3/2) dissolve-se 0,189 g de (E)-3-(1-fenilmetanossulfonil-lH-pirrol-3-il)-N--(tetra-hidropiran-2-iloxi)-acrilamida (composto A2). Em seguida, adiciona-se 0,102 g de resina permutadora de iões acidicos Amberlyst IR15 e agita-se a mistura durante 91 horas à temperatura ambiente. Filtra-se a mistura. Evapora-se o filtrado. Cristaliza-se o resíduo no metanol para se obter 0,144 g do composto do título sob a forma de cristais brancos. MS (TSP) : 307,0 (MH+, 100%) 1H-RMN (DMSO-d6) : 5,00(s,2H); 6, 11(d, J=15,7Hz,1H); 6,50 (m, 1H) ; 6, 96 (m, 1H) ; 7,ll(m,2H); 7,32 (m, J=17Hz, 5H) ; 8,90(s,permutável,1H); 10,60(s,permutável,1H) 3. (E)-3-[1-(Bifenil-4-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi--acrilamida O método utilizado para a preparação desse composto é análogo ao método descrito para o composto 2.
Materiais iniciais: (E)-3-(1-(bifenil-4-sulfonil)-lH-pirrol--3-il)-N-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-acrilamida (composto A3) (0,150 g) , metanol/água 3/2 (50 ml), Amberlyst IR15 (0,300 g). Condições reaccionais: temperatura ambiente, 34 horas. Rendimento: 0,041 g, cristais cinzentos claros MS (ESI): 381,1 (MH+ -CH3N02, 100%) 1H-RMN (DMSO-d6) : 6, 14(d,J=15,8Hz,1H); 6,58(m,lH); 7,31(d, J=15,7Hz,1H) ; 7,43(m,J=6,9Hz,4H) ; 7,70(m,J=6,6Hz,3H) ; 66 7, 91(d, J=8, OHz, 2H);8, 02(d, J=8, 1Hz, 2H) ; 8,92(s,permutável,1H); 10,60(s,permutável,1H) 4. (E)-3-[1-(4-Dimetilamino-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]--N-hidroxi-acrilamida O método utilizado para a preparação desse composto é análogo ao método descrito para o composto 2. Materiais iniciais: (E)-3-[1-(4-dimetilamino-benzenossulfonil)-lH-pir- rol-3-il]-N-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-acrilamida (composto A4) (0,200 g) , metanol/água 3/2 (50 ml), Amberlyst IR15 (0,402 g) . Condições reaccionais: temperatura ambiente, 34 horas.
Rendimento: 0,098 g, cristais vermelhos claros MS (ESI): 336, 0 (MH+, 100%) 1H-RMN (DMSO-d6) : 6,10 (m, J=16, 5Hz, 1H) ; 6,49(m,lH); 6,75(d,J=9,2Hz,2H); 7,24(m,2H); 7,64(m,Jl = 8,6Hz,J2 = 17,7Hz,3H); 8,89 (bs, permutável, 1H) , 10,59(bs, permutável,1H) 5. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrol--3-il]-acrilamida À temperatura ambiente dissolve-se em 20 ml de diclorometano 0,116 g de éster terc-butílico do ácido (2--{(E)-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-alanoilami-no}-fenil)-carbâmico (composto A5) . Adicionam-se 2 ml de ácido trifluoroacético (TFA) e agita-se a solução durante 93 horas. Evapora-se o solvente até à secura e ao resto adicionam-se 25 ml de água. Extrai-se a fase aquosa exaustivamente com acetato de etilo. Em seguida, secam-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio e filtram-se. Evapora-se o filtrado sob vazio. Seguidamente cristaliza-se o 67 resíduo em metanol para se obter 0,050 g do composto do título sob a forma de cristais brancos. MS (ESI): 382,0 (MH+, 100%) 1H-RMN (DMSO-d6): 2,38(s,3H); 4,48(s,permutável,2H); 6,55 (m,3H); 6,71(m, 1H); 6, 90 (m, 1H) ; 7, 40(m, J=8,1Hz,5H); 7,70(m,1H); 7,89(d,J=8,3Hz,2H); 9,20(s,permutável,1H) 6.(E)-N-(2-Amino-fenil)-3-(1-fenilmetanossulfonil-lH-pirrol--3-il)-acrilamida O método utilizado para a preparação deste composto é análogo ao método descrito para o composto 5 com a excepção de que o produto se purifica por cromatografia rápida flash sobre gele de sílica utilizando um gradiente de diclorometano/metanol de 99:1 a 95:5.
Materiais inciais: éster terc-butilico do ácido {2 — [ (E)—3 — [1 — -(fenilmetanossulfonil-l-H-pirrol-3-il)-alanoilamino]-fenil}--carbâmico (composto A6) (0,146 g) , CH2CI2 (20 ml), TFA (2 ml). Condições reaccionais: temperatura ambiente, 65 horas. Rendimento: 0,037 g, cristais brancos MS (ESI): 382,0 (MH+) ^-RMN (DMSO-d6) : 4,90(s,2H); 5, 01 (s,permutável, 1H) ; 6, 58 (m, J=5, 7Hz, 3H) ; 6, 74 (m, J=6, 7Hz, 2H) ; 6, 90(m,1H); 7,01(m,1H); 7,11(m,J=5,6,2H); 7,34(m, Ji=5, 7Hz, J2=6,7Hz,5H); 9,25(s,permutável,1H) 7. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1-(bifenil-4-sulfonil)-lH-pirrol--3-il]-acrilamida O método utilizado para a preparação deste composto é análogo ao método descrito para o composto 5.
Materiais iniciais: éster terc-butilico do ácido (2—( (E)—3 — -[1-(bifenil-4-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-alanoilamino}-fe- 68 nil)-carbâmico (composto A7) (0,460 mmol), CH2CI2 (50 ml), TFA (5 ml). Condições reaccionais: temperatura ambiente, 18 horas.
Rendimento: 0,061 g, cristais brancos MS (ESI): 444,0 (MH+) 1H-RMN (DMSO-d6) : 4, 90(bs,permutável,2H); 6,58 (m, Ji=51,4Hz, J2=7,5Hz,3H) ; 6, 71(m,Ji=l, 4Hz,J2=6, 6Hz,1H); 6, 90(m,Ji=l, 4 Hz, J2=6, 6Hz, 1H) ; 7,40 (m, Jl=7,5Hz, J2=7,7Hz,6H); 7,78(m,J=7,7Hz,3H); 7,95(d,J=8,6Hz,2H); 8,08(d,J=8,8Hz,2H); 9,23(s,permutável,1H) 8. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1-(4-dimetilamino-benzenossulfo-nil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida O método utilizado para a preparação deste composto é análogo ao método descrito para o composto 5 com a excepção de que o produto é purificado por cristalização no acetato de etilo.
Materiais iniciais: éster terc-butilico do ácido (2—{ (E)—3 — -[1-(4-dimetilamino-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-ala-noilamino}-fenil)-carbâmico (composto A8) (0,141 g) , CH2C12 (10 ml), TFA (1 ml). Condições reaccionais: temperatura ambiente, 20 horas.
Rendimento: 0,109 g, cristais vermelhos claros MS (ESI) : 411, 0 (MH+ 100%) ^-RMN (DMSO-d6) : 3,00(s,6H); 3, 97 (s, permutável, 2H) ; 6,79(m,J=15,4Hz,2H); 6,79(d,J=9,2Hz,2H); 7, 04 (m, Ji=2,7Hz, J2=8,7Hz, J3=15,5Hz,3H); 7,4 0 (m, Ji=15,6
Hz,J2=8, 6Hz,3H) 7,7 0(m,Ji=2, 9Hz,J2=9, 2Hz,3H) 9,7 4 (s,permutável, 1H) 9. (E)-N-Hidroxi-3(1-[4-(([2-(lH-indol-2-il)-etil]-metil--amino)-metil)-benzenossulfonil] -lH-pirrol-3-il)-acrilamida 69
Em 5 ml de metanol dissolvem-se 81 mg de (E)-3-(1--[4(([2-(lH-indol-2-il)-etil]-metil-amino)-benzenossulfonil]--lH-pirrol-3-il)-N-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-acrilamida (composto A9). Após a adição de 15 ml de ácido clorídrico 0,1 N agita-se a mistura durante 21 horas. Em seguida evapora-se a mistura reaccional. Lava-se o resíduo com acetato de etilo e seca-se sob vazio à temperatura de -50 °C.
Rendimento: 55 mg, sólido amarelo claro 10.(E)-3-[1-(4-Dimetilaminometil-benzenossulfonilo)-1H— -pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrilamida
Procedimento a: O método utilizado para a preparação deste composto é análogo ao método descrito para o composto 9. Material inicial: (E)-3-[1-(4-Dimetilaminometil-benzenossulfonilo)-1H--pirrol-3-il]-N-tetra-hidro-piran-2-iloxi)-acrilamida (composto AIO)
Procedimento b:
De acordo com o procedimento preferido, o composto do título pode obter-se como se segue: 704 mg do composto, que se obtém de acordo com o procedimento a descrito no Exemplo 10, suspendem-se em 1,8 ml de isopropanol e 1,8 ml de água. Aquece-se a suspensão até à temperatura de refluxo até se dissolver o resíduo. Adicionam--se 1,9 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1 mol/1) e arrefece-se a solução até à temperatura de 5 °C. Filtram-se os cristais por sucção e seca-se o resíduo por vazio. Obtêm-se cristais esbranquiçados (601 mg) de (E)-3-[l--(4-Dimetilaminometil-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hi- 70 droxi-acrilamida. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2,13 (s, 6H, 2CH3) , 3, 46 (s, 2H, CH2) , 6, 15 (d, 1H, J=16, 1Hz, CH=CH) , 6,57(bs,lH,Ar-H), 7,29(d,1H,J=16,1Hz,CH=CH), 7,37(m,1H,Ar-H), 7,56(d,2H,J=8,8Hz,Ar-H), 7,69(s,1H,Ar-H), 7,93(d,2H,J=8,8Hz,Ar-H), 8,93(bs,1H,permutável-H), 10,58(bs,1H,permutável-H) 11. (E)-N-Hidroxi-3-[1-(4-([(piridin-3-ilmetil)-amino]-metil}--benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida A partir do composto All, o método que se pode utilizar para a preparação é análogo ao método descrito para o composto 9. 0 produto bruto é suficientemente puro para ensaios biológicos. MH+ = 413,0 12. (E)-N-Hidroxi-3-[1-(4-{[(lH-indol-3-ilmetil)-amino]--metilj-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida A partir do composto A12, o método que se pode utilizar para a preparação é análoga ao método descrito para o composto 9. 0 produto bruto é suficientemente puro para ensaios biológicos. MH+ = 4 4 9,0 13. (E)—3—{1—[4—(Benzilamino-metilJ-benzenossulfonilo]-1H--pirrol-3-il}-N-hidroxi-acrilamida A partir do composto A13, o método que se pode utilizar para a preparação é análogo ao método descrito para o composto 9. MH+ = 412,1 14. (E)-N-Hidroxi-3-{1-[4-(isobutilamino-metil)-benzenos-sulfonil]-lH-pirrol-3-il}-acrilamida 71 A partir do composto A14, o método que se pode utlizar para a preparação é análogo ao método descrito para o composto 9. MH+ = 37 8,1 15. (E)-N-Hidroxi-3-[1-(4—{[(lH-indol-5-ilmetil)-amino]--metilj-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida A partir do composto A15, o método que se pode utilizar para a preparação é análogo ao método descrito para o composto 9. MH" = 4 4 9,1 16. (E)-N-Hidroxi-3-[1-(4-{[(piridin-4-ilmetil)-amino]-metil}--benzanossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida A partir do composto A16, o método que se pode utilizar para a preparação é análogo ao método descrito para o composto 9. MH+ = 413,1 17. (E)-3-[1-(4-Aminometil-benzenossulfonil)-lH-pirro)-3-il]--N-hidroxi-acrilamida A partir do composto Ββ, o método que se pode utilizar para a preparação é análogo ao método descrito para o composto 9. Purifica-se o produto bruto por lavagem com metanol. Obtém-se um sólido com um rendimento de 69%.
Ponto de fusão: 227,0-228,6 °C 18. (E)-N-Hidroxi-3-[1-(4-piridin-4-il-benzenossulfonil)-1H--pirrol-3-il]-acrilamida 72 A partir do composto A17, o método que se pode utilizar para a preparação é análogo ao método descrito para o composto 9. Evapora-se parcialmente a mistura reaccional e filtra-se a suspensão resultante. Isola-se o produto sob a forma de um sólido incolor.
Ponto de fusão: 219,3-221,4 °C 19. (E)-N-Hidroxi-3-{l-[4-(lH-pirazol-4-il)-benzenossulfonil]--lH-pirrol-3-il}-acrilamida A partir do composto A18, o método que se pode utilizar para a preparação é análogo ao método descrito para o composto 9.
Ponto de fusão: 203,8-211,9 °C 20. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1-(4-piridin-4-il-benzenos-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida A partir do composto A19, o método que se pode utilizar para a preparação é análogo ao método descrito para o composto 21.
Ponto de fusão: 244,2-246,5 °C 21. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1-(4-piridin-3-il-benzenos-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida 0 composto prepara-se mediante tratamento de éster terc--butílico do ácido (2-{(E)-3-[1-(4-piridin-3-il-benzenossul-fonil)-lH-pirrol-3-il]-alanoilamino}-fenil)-carbâmico (composto A20) em dioxano com HC1. Concluída a reacção, o produto precipita na mistura reaccional.
Ponto de fusão: 199,7-202,3 °C 22. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-(1-[4-(lH-pirazol-4-il)- 73 -benzenossulfonil]-lH-pirrol-3-il}-acrilamida A partir do composto A21, o método que se pode utilizar para a preparação é análogo ao método descrito para o composto 21.
Ponto de fusão: 232,3-240,9 °C 23. (E)-3-[1-(Bifenil-3-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi--acrilamida A partir do composto A22, o método que se pode utilizar para a preparação é análogo ao método descrito para o composto 9.
Ponto de fusão: 114-159,4 °C Sinterização a 83 °C 24. (E)-N-Hidroxi-3-[1-(5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-1H--pirrol-3-il)-acrilamida A partir do composto A23, o método que se pode utilizar para a preparação é análogo ao método descrito para o composto 9. 0 produto cristaliza na mistura reaccional.
Ponto de fusão: 181,3-182 °C 25. (E)-N-Hidroxi-3-[1-(4-pirazol-l-il-benzenossulfonil}-lH--pirrol-3-il]-acrilamida A partir do composto A24, o método que se pode utilizar para a preparação é análogo ao método descrito para o composto 9. O produto bruto purifica-se por lavagem com diclorometano.
Ponto de fusão: 160,7-166,6 °C 26. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1-(5-piridin-2-il-tiofeno-2--sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida 74 A partir do composto A25, o método que se pode utilizar para a preparação é análogo ao método descrito para o composto 21. Purifica-se o produto mediante lavagem do produto bruto com acetato de etilo.
Ponto de fusão: 171,3-174,7 °C 27. (E)-N-Hidroxi-3-[1-(4-morfolin-4-ilmetil-benzenos-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida A partir do composto A26, o método que se pode utilizar para a preparação é análogo ao método descrito para o composto 9. 0 composto do titulo é isolado por métodos de liofilização.
Ponto de fusão: 168-170 °C 28. (E)-N-Hidroxi-3-{1-[4-({(2-hidroxi-etil)-[2-(lH-indol-2--il)-etil]-amino}-metil)-benzenossulfonil]-lH-pirrol-3-il}--acrilamida A partir do composto A27, o método que se pode utilizar para a preparação é análogo ao método descrito para o composto 9. Evapora-se a mistura reaccional e isola-se o composto do título sob a forma de um óleo. MH+ = 509,1 A partir do composto D6, os compostos seguintes podem preparar-se através de vias de síntese que são análogas às vias de síntese resultantes dos Exemplos 18 a 22. 29. (E)-N-Hidroxi-3-[1-(3-piridin-4-il-benzenossulfonil)-1H--pirrol-3-il]-acrilamida 30. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1-(3-piridin-4-il-benzenos- 75 sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida 31. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1-(3-piridin-3-il-benzenos-sulfonil)lH-pirrol-3-il]-acrilamida 32. (E)-N-Hidroxi-3-(1-[3(lH-pirazol-4-il)-benzenossulfonil]--lH-pirrol-3-il}-acrilamida 33. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1-[3-(lH-pirazol-4-il)--benzenossulfonil]-lH-pirrol-3-il}-acrilamida
Sais de (E)-N-hidroxi-3-[1-(5-piridin-2-il-tiofeno-2--sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida:
Sais de (E)-N-hidroxi-3-[1-(5-piridin-2-il-tiofeno-2--sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida com ácido bromidrico: (E)-N-Hidroxi-3-[1-(5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-1H--pirrol-3-il]-acrilamida; composto com ácido bromidrico:
Dissolvem-se 100 mg do composto, que se obtém de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24, em 7 ml de metanol e aquecem-se durante 2 minutos. Adicionam-se 22 μΐ de HBr a 62% em água e aquecem-se durante 3 minutos, depois do que se arrefece a suspensão em um banho de gelo. Agita-se a suspensão durante 3 h à temperatura ambiente. Filtra-se o sólido, lava-se com água e seca-se em alto vácuo durante a noite. Obtêm-se cristais incolores (86 mg) com um ponto de fusão de 184-187 °C.
Sal de (E)-N-hidroxi-3-[1-(5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfo-nil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida com ácido metanossulfónico
Suspendem-se 500 mg de (E)-N-hidroxi-3-[1-(5-piridin-2- 76 -il-tiofeno-2-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida em 2,5 ml de acetona e 2,5 ml de TBME. Adicionam-se 104 μΐ de ácido metanossulfónico e aquece-se a suspensão até 45 °C. Após agitação durante 4 h à temperatura de 45 °C arrefece-se a suspensão até à temperatura ambiente. Filtram-se os cristais e secam-se sob vazio. Obtêm-se 532 mg de cristais bege. O composto contém 1,0 eq de ácido metanossulfónico. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6) : õ= 2,44(s,3H,CH3) , 6,20(d, 1H,J=15, 8Hz,CH=CH), 6,63(bs,1H,Ar-H), 7,25- 7,49(m,3H,CH=CH,2Ar-H), 7,73(bs,1H,Ar-H), 7,87-8,01(m,3H,3Ar-H), 8,08(d,1H,J=8,4Hz,Ar-H), 8,58(d,1H,J=4,7Hz,Ar-H)
Sal de (E)-N-hidroxi-3-[1-(5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida e do ácido etanossulfónico
Suspendem-se 500 mg de (E)-N-hidroxi-3-[1-(5-piridin-2--il-tiofeno-2-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida em 2,5 ml de acetona e 2,5 ml de TBME. Adicionam-se 137 μΐ de ácido etanossulfónico e aquece-se a suspensão à temperatura de 45 °C. Após agitação durante 4 h à temperatura de 45 °C arrefece-se a suspensão até à temperatura ambiente. Filtram--se os cristais e secam-se sob vácuo. Obtêm-se cristais bege (547 mg) . O composto contém 1,0 eq de ácido etanossulfónico/mol. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): δ= 1,10(t,3H,J=6,9Hz, CH3), 2,52 (q, 2H, J=6, 9Hz,CH2) , 6, 2 0 (d, 1H, J=15, 8Hz,CH=CH) , 6,63(bs,1H,Ar-H), 7,25-7,49(m,3H,CH=CH,2Ar-H), 7,73(bs,1H,Ar-H), 7,87-8,01(m,3H,3Ar-H), 8,08(d,1H,J=8,4Hz,Ar-H), 8,58(d,1H,J=4,7Hz,Ar-H)
Sal de (E)-N-hidroxi-3-[1-(5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida e do ácido benzenossulfónico 77
Suspendem-se 500 mg de (E)-N-hidroxi-3-[1-(5-piridin-2--il-tiofeno-2-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida em 2,5 ml de acetona e 2,5 ml de TBME. Adicionam-se 281 mg de ácido benzenossulfónico e aquece-se a suspensão até 45 °C. Após agitação durante 4 h à temperatura de 45 °C arrefece-se a suspensão até à temperatura ambiente. Filtram-se os cristais e secam-se sob vácuo. Obtêm-se cristais bege (595 mg) . 0 composto contém 1,0 eq de ácido benzenossulfónico/mol. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6) : δ = 6,19(d,1H,J=16,2Hz, CH=CH), 6,63(bs,lH,Ar-H), 7,25-7,48(m,6H,CH=CH, 5Ar-H) , 7,56- 7,66(m,2H,2Ar-H), 7,78(bs,1H,Ar-H), 7,88-8,00 (m,3H,3Ar-H), 8, 0 8(d, 1H,J=8,1Hz,Ar-H), 8,58(d,1H,J=5,2Hz,Ar-H)
Sal de (E)-N-hidroxi-3-[1-(5-piridin-2-il-tiofeno-2--sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida com ácido naftaleno-2--sulfónico
Suspendem-se 500 mg de (E)-N-hidroxi-3-[1-(5-piridin-2--il-tiofeno-2-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida em 2,5 ml de acetona e 2,5 ml de TBME. Adicionam-se 47 6 mg de ácido naftaleno-2-sulfónico e aquece-se a suspensão até à temperatura de 45 °C. Após agitação durante 4 h a 45 °C arrefece-se a suspensão até à temperatura ambiente. Filtram--se os cristais e secam-se sob vácuo. Obtêm-se cristais bege (712 mg). O composto contém 1,0 eq de ácido naftaleno-2-sul-fónico/mol. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 6,18(d,1H,J=15,7Hz,CH=CH) , 6,62 (bs,lH,Ar-H), 7,32 (d,1H,J=15,7Hz,CH=CH) , 7,40- 7,46 (m,2H,2Ar-H) , 7,49-7,56(m,2H, 2Ar-H) , 7, 68-7,76(m,2H, 2Ar- H), 7,90-8,00(m,6H,6Ar-H), 8,08(d,1H,J=7,9Hz,Ar-H), 8,15(s,1H,Ar-H), 8,58(d,1H,J=4,6Hz,Ar-H)
Sal de (E)-N-hidroxi-3-[1-(5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida e do ácido 78 p-toluenossulfónico
Suspendem-se 500 mg de (E)-N-hidroxi-3-[1-(5-piridin-2--il-tiofeno-2-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida em 2,5 ml de acetona e 2,5 ml de TBME. Adicionam-se 311 mg de ácido p--toluenossulfónico e aquece-se a suspensão até 45 °C. Após agitação durante 4 h à temperatura de 45 °C arrefece-se a suspensão até à temperatura ambiente. Filtram-se os cristais e secam-se sob vácuo. Obtêm-se cristais bege (710 mg) . O composto contém 1,0 eq de ácido p-toluenossulfónico/mol. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 2,30 (s, 3H, CH3) , 6, 19(d, 1H, J=15,7Hz,CH=CH), 6,63(bs,1H,Ar-H), 7,13(d,2H,J=8,6Hz,2Ar-H), 7,32(d,1H,J=15,7Hz,CH=CH), 7,40- 7,46(m,2H,2Ar-H), 7,49(d,2H,J=8,6Hz,2Ar-H), 7,74(bs,1H,Ar-H), 7,90-8,00(m,3H,3Ar-H), 8,08(d,l H,J=7,9Hz,Ar-H), 8,58(d, 1H, J=4,6Hz,Ar-H)
Sais de (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-1H--pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrilamida: (E)-3-[1-(4-Dimetilaminometil-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3--il]-N-hidroxi-acrilamida; sal de Na:
Suspendem-se 1500 mg do composto, o qual é obtido de acordo com o procedimento como descrito no Exemplo 10, em 25 ml de água com pH 11 (ajustado com NaOH). Primeiro submete-se a suspensão à acção de ultra-sons durante 10 segundos e aquece-se depois até à dissolução da substância. Arrefece-se a reacção imediatamente em um banho de gelo. Filtra-se o sólido precipitado e seca-se durante a noite sob vácuo. Obtêm-se cristais incolores (800 mg) com um ponto de fusão de 193-200 °C.
Sais de (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-1H- 79 -pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrilamida e do ácido metanossulfónico: (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benezenossulfonil)-lH-pirrol-3--il]-N-hidroxi-acrilamida; composto com cerca de 0,3 equivalente de ácido metanossulfónico em relação à base livre:
Misturam-se 45 mg de ácido metanossulfónico com 3 ml de água. Adiciona-se essa solução a 150 mg de (E-3-[1-(4-dime-tilaminometil-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi--acrilamida; sal de Na. Submete-se a suspensão à acção de ultra-sons durante 10 segundos e aquece-se depois até dissolver o residuo. Arrefece-se a solução em um banho de gelo até o produto precipitar. Filtra-se o sólido e seca-se durante a noite sob vácuo.
Obtêm-se cristais incolores (65 mg) com um ponto de fusão de 206-209 °C. Este lote contém 0,27 eq de ácido metanossulfónico/mol.
Sais de (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-1H--pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrilamida com cerca de um equivalente de ácido metanossulfónico em relação à base livre: (E) -3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3--il]-N-hidroxi-acrilamida; composto com cerca de 1,05 equivalente de ácido metanossulfónico em relação à base livre:
Misturam-se 275 mg de ácido metanossulfónico com 3 ml de metanol. Adiciona-se essa solução a 200 mg do composto, que se obtém de acordo com o procedimento como descrito no Exemplo 10. Submete-se a suspensão à acção de ultra-sons 80 durante 10 segundos e aquece-se depois até dissolver o residuo. Arrefece-se a solução em um banho de gelo até o produto precipitar. Filtram-se os cristais por sucção. Recristaliza-se o produto em 3 ml de metanol com 37 μΐ de ácido metanossulfónico. Filtra-se o produto e seca-se sob vácuo. Obtêm-se cristais incolores (150 mg) com um ponto de fusão de 215-222 °C. O composto contém 1,05 eq de ácido metanossulfónico/mol. (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3--il]-N-hidroxi-acrilamida; composto com cerca de 1,03 equivalentes de ácido metanossulfónico em relação à base livre:
Misturam-se 275 mg de ácido metanossulfónico com 3 ml de isopropanol. Essa solução adiciona-se a 200 mg do composto, que se obtém de acordo com o procedimento como descrito no Exemplo 10. Submete-se a suspensão à acção de ultra-sons durante 10 segundos e aquece-se posteriormente. Arrefece-se a mistura em um banho de gelo até o produto precipitar. Filtram-se os cristais. Trata-se o residuo de novo com 3 ml de isopropanol e 37 μΐ de ácido metanossulfónico a temperaturas elevadas. Filtra-se o precipitado e seca-se sob vácuo. Obtêm-se cristais incolores (200 mg) com um ponto de fusão de 217-220 °C. 0 composto contém 1,03 eq de ácido metanossulfónico/mol. (E)-3-(1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3--il]-N-hidroxi-acrilamida; composto com cerca de 0,99 equivalente de ácido metanossulfónico em relação à base livre:
Misturam-se 275 mg de ácido metanossulfónico com 2ml de isopropanol e 600 μΐ de água. Adiciona-se essa solução a 200 81 mg do composto, o qual se obtém de acordo com o procedimento como descrito no Exemplo 10. Submete-se a suspensão à acção de ultra-sons durante 10 segundos e aquece-se posteriormente até se dissolver o residuo. Arrefece-se a solução em um banho de gelo até o produto precipitar. Filtra-se o precipitado e lava-se com 2 ml de isopropanol e 600 μΐ de água. Obtêm-se cristais incolores (190 mg) com um ponto de fusão de 218-222 °C. O composto contém 0,99 eq de ácido metanossulfónico/mol.
Assim, como se segue a partir dos dados acima indicados, os sais de (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)--lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrilamida tendo cerca de um, ou, mais precisamente, a partir de cerca de 1,0 até cerca de 1,1 equivalentes de ácido metanossulfónico em relação à base livre mostram um ponto de fusão entre cerca de 215 e cerca de 222 °C.
Sal de (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-1H--pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrilamida e do ácido metanossulfónico:
De acordo com o procedimento preferido, o composto do titulo pode obter-se como se segue:
Suspendem-se 10 g do composto, que se obtém de acordo com o procedimento b descrito no Exemplo 10, em 180 ml de acetona e 20 ml de água. Aquece-se a suspensão até à temperatura de refluxo e adicionam-se 3,7 ml de ácido metanossulfónico. Após arrefecimento até à temperatura ambiente filtra-se a suspensão, lava-se com acetona (3 x 20 ml) e seca-se. Obtêm-se 10,9 g sob a forma de um sólido bege. 0 composto contém 1,0 eq de ácido metanossulfónico. 82 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6) : δ = 2,33 (s, 3H, CH3) , 2,74 (s, 6H, 2CH3) , 4,38 (bs,2H,CH2), 6, 18 (d, 1H, J=15, 5Hz, CH=CH) , 6,61(bs,1H,Ar-H), 7,29(d,1H,J=15,5Hz,CH=CH), 7,41(m,1H,Ar-H), 7,71(bs,1H,Ar-H), 7,78(d,2H,J=9,1Hz,Ar-H), 8,10(d,2H,J=9,1Hz,Ar-H), 8,92(bs,1H,permutável-H), 9,76(bs,1H,permutável-H), 10,62(bs,lH, permutável-H)
Sais de (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benezenossulfonil)-1H--pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrilamida com ácido fosfórico: (E)-3-[1-(4-Dimetilaminometil-benezenossulfonil)-lH-pirrol-3--il]-N-hidroxi-acrilamida: composto com ácido fosfórico:
Misturam-se 35 μΐ de ácido fosfórico com 3 ml de água. Adiciona-se a solução a 150 mg de (E-3-[1-(4-dimetilaminome-til-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrilamida; sal de Na.
Submete-se a suspensão resultante à acção de ultra-sons durante 10 segundos e aquece-se posteriormente até à dissolução do residuo. Arrefece-se a solução em um banho de gelo até o produto precipitar. Filtra-se o sólido resultante e seca-se durante a noite. Obtêm-se cristais incolores (159 mg) com um ponto de fusão de 176-180 °C.
Sais de (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrilamida e do ácido maleico: (E)-3-[1-(4-Dimetilaminometil-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3--il]-N-hidroxi-acrilamida; composto com cerca de 0,7 equivalente de ácido (Z)-but-2-enodióico em relação à base livre:
Em 3 ml de água suspendem-se 200 mg do composto, o qual é obtido de acordo com o procedimento a descrito no Exemplo 83 10, e 332 mg de ácido maleico. Aquece-se a suspensão até à dissolução de todo o resíduo. Arrefece-se a solução em um banho de gelo até precipitar o produto. Filtram-se os cristais por sucção e seca-se o resíduo (140 mg) sob vácuo. Obtêm-se cristais incolores com um ponto de fusão de 166-188 °C. O composto contém 0,7 eq de ácido maleico/mol. (E)-3-[1-(4-Dimetilaminometil-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3--il]-N-hidroxi-acrilamida; composto com cerca de 0,5 equivalente de ácido (Z)-but-2-enedióico em relação à base livre:
Suspendem-se 200 mg do composto, o qual se obtém de acordo com o procedimento a descrito no Exemplo 10, e 332 mg de ácido maleico em 3 ml de isopropanol. Aquece-se a suspensão. Arrefece-se a suspensão quente em um banho de gelo. Filtram-se os cristais por sucção e seca-se o resíduo (215 mg) sob vazio. Obtêm-se cristais incolores com um ponto de fusão de 194-205 °C. O composto contém 0,5 eq. de ácido maleico/mol.
Sais de (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-1H--pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrilamida com ácido malónico: (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3--il]-N-hidroxi-acrilamida; composto com cerca de 1 equivalente de ácido malónico em relação à base livre:
Suspendem-se 200 mg do composto, o qual se obtém de acordo com o procedimento a descrito no Exemplo 10, e 300 mg de ácido malónico em 3 ml de água. Aquece-se a suspensão até se dissolver o resíduo. Arrefece-se a solução em um banho de gelo. Filtram-se os cristais por sucção e seca-se o resíduo (155 mg) sob vácuo. Obtêm-se cristais incolores com um ponto 84 de fusão de 170-192 °C. O composto contém 1 eq. de ácido malónico/mol.
Sais de (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-1H--pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrilamida com ácido oxálico: (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3--il]-N-hidroxi-acrilamida; composto com ácido oxálico:
Em 3 ml de água suspendem-se 200 mg do composto, o qual se obtém de acordo com o procedimento a descrito no Exemplo 10, e 257 mg de ácido oxálico. Aquece-se a suspensão até à dissolução do residuo. Arrefece-se a solução em um banho de gelo. Filtram-se os cristais por sucção e seca-se o residuo (115 mg) sob vazio. Obtêm-se cristais incolores com um ponto de fusão de 122-144 °C.
Sal de (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-1H--pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrilamida com ácido etanossulfónico
Suspendem-se 500 mg do composto, que se obtém de acordo com o procedimento b descrito no Exemplo 10, em 2,5 ml de acetona e 2,5 ml de TBME. Adicionam-se 140 μΐ de ácido etanossulfónico e agita-se a suspensão durante 1 h. Filtra-se a suspensão, suspende-se o bolo filtrado em 5 ml de acetona e agita-se durante 5 h. Filtra-se a suspensão e seca-se. Obtêm--se cristais violeta (400 mg). O composto contém 1,0 eq. de ácido etanossulfónico/mol. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,06(t,3H,J=7,2Hz,CH3) , 2,39(q,2H, J=7,2 Hz, CH2) , 2,73 (s, 6H, 2CH3) , 4,38 (bs, 2H, CH2) , 6, 18(d, 1H, J=15, 0Hz,CH=CH), 6,61(bs,1H,Ar-H), 7,29(d, 1H, J=15, 0Hz,CH=CH) , 7,40(m,1H,Ar-H), 7,71(bs,1H,Ar-H), 7,78(d,2H,J=8,7Hz,Ar-H), 8,10(d,2H,J=8,7Hz,Ar-H), 9,13(bs,1H,permutável-H), 10,62(bs,1H,permutável-H) 85
Sal de (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-1H--pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrilamida e do ácido benzenossulfónico
Suspendem-se 500 mg do composto, que se obtém de acordo com o procedimento b descrito no Exemplo 10, em 2,5 ml de acetona e 2,5 ml de TBME. Adicionam-se 301 mg de ácido benzenossulfónico em 1,0 ml de acetona e agita-se a suspensão durante 1 h. Filtra-se a suspensão e seca-se. Obtêm-se cristais violeta (647 mg). O composto contém 1,0 eq de ácido benzenossulfónico/mol. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6) : δ = 2,73(s,3H,CH3) , 2,74(s,3H, CH3), 4,38(d,2H,J=4,7Hz,CH2) , 6, 17(d, 1H,J=15,3Hz,CH=CH), 6,60(bs,1H,Ar-H), 7,22-7,37(m,4H,Ar-H3,CH=CH), 7,40(t, 1H, J=2,7Hz,Ar-H), 7,59-7, 65(m,2H,Ar-H), 7,71(bs,1H,Ar-H), 7,76(d,2H,J=8,6Hz,Ar-H), 8,10(d, 2H, J=8, 6Hz, Ar-H), 9,69(bs,1H,permutável-H), 10,61(bs,1H,permutável-H)
Sal de (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-1H--pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrilamida e do ácido naftaleno-2--sulfónico
Suspendem-se 500 mg do composto, que se obtém de acordo com o procedimento b descrito no Exemplo 10, em 2,5 ml de acetona e 2,5 ml de TBME. Adicionam-se 521 mg de ácido naftaleno-2-sulfónico em 1,0 ml de acetona e agita-se a suspensão durante 1 h. Filtra-se a suspensão e seca-se. Obtêm-se cristais violeta (580 mg). O composto contém 1,0 eq. de ácido naftaleno-2-sulfónico/mol. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6) : δ = 2,72 (s, 3H, CH3) , 2,74 (s, 3H, CH3) , 4,38 (d, 2H, J=4,5Hz, CH2) , 6, 17 (d, 1H, J=16, 2Hz,CH=CH) , 6, 60(bs, 1H,Ar-H), 7,29(d,1H,J=15,0 Hz,CH=CH), 7,40(m,1H,Ar- H) , 7,52(m,2H,Ar-H), 7, 67-8, 00(m,7H,Ar-H), 8, 05-8, 17(m,3H,
Ar-H), 9,72(bs,1H,permutável-H), 10,61(bs,1H,permutável-H) 86
Sal de (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-1H--pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrilamida e do ácido p-toluenossulfónico
Suspendem-se 500 mg do composto, que se obtêm de acordo com o procedimento b descrito no Exemplo 10, em 2,5 ml de 2-propanol e 2,5 ml de água. Aquece-se a suspensão até à temperatura de 80 °C até até à disssolução do resíduo. Adicionam-se 327 mg de p-toluenossulfónico e arrefece-se a solução até à temperatura ambiente. Filtra-se o precipitado e seca-se. Obtêm-se cristais bege (628 mg). O composto contém 1,0 eq de ácido p-toluenossulfónico/mol. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6) : δ = 2,28 (s, 3H, Ar-CH3) , 2,73(s,6 H,2CH3) , 4,38(s,2H,CH2) , 6, 17(d,1H,J=15,7Hz,CH=CH), 6,60(bs,1H,Ar-H), 7,29(d,1H,J=15,7Hz,CH=CH), 7,48(d,2H,J=7,9 Hz, 7, 11(d, 2H, J=7, 9Hz,Ar-H), 7,41(t, 1H, J=2,7Hz,Ar-H), Ar-H), 7,71(s,1H,Ar-H), 7,77(d,2H,J=8,3Hz,Ar-H), 8,10(d,2H,J=8,3Hz,Ar-H), 9,69(bs,lH, permutável-H), 10,61(bs,lH, permutável-H)
Sal de (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrilamida e do ácido palmitico
Suspendem-se 500 mg do composto, que se obtém de acordo com o procedimento b descrito no Exemplo 10, em 2,5 ml de 2-propanol e 2,5 ml de água. Aquece-se a suspensão até 80 °C até à dissolução do resíduo. Adicionam-se 441 mg de ácido palmitico e arrefece-se a solução até à temperatura ambiente. Filtra-se o precipitado e seca-se. Obtêm-se cristais bege (422 mg). O composto contém 1,0 eq de ácido palmítico/mol. XH-RMN (200 MHz, DMS0-d6) : δ = 0, 85 (m, 3H, CH3) , l,24(bs,24H, 12CH2) , 1,48 (m, 2H, CH2) , 2,14 (s, 6H, 2CH3) , 2,18 (t, 2H, J=7, 8Hz, CH2C02) , 3,48 (s, 2H, CH2) , 87 6,15(d,1H,J=15,5Hz,CH=CH), 6,57(bs,1H,Ar-H), 7,29(d,1H,J=15,5 7,57(d,2H,J=8,2Hz,Ar-H) 7,93(d,2H,J=8,2Hz,Ar-H)
Hz,CH=CH), 7,37(m,1H,Ar-H) 7,69(bs,1H,Ar-H), 10,58(bs,1H,permutável-H)
Sais de (E)-3-[1-(bifenil-4-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]—N— -hidroxi-acrilamida: (E)-3-[1-(bifenil-4-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi- -acrilamida, sal de Na:
Em 7 ml de metanol e 15 ml de água dissolveram-se 300 mg do composto, que se obtem de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 3. O pH é ajustado até pH 11 com uma solução de hidróxido de sódio. Aquece-se a suspensão até 80 °C. Depois arrefece-se a suspensão em um banho de gelo. Agita-se a suspensão durante 1 h à temperatura ambiente. Filtra-se o sólido e lava-se com água. Seca-se o precipitado durante a noite sob vácuo. Obtêm-se cristais amarelos (160 mg) com um ponto de fusão de 145-150 °C.
Salvo indicação em contrário, os pontos de fusão acima mencionados são determinados por aquecimento dos produtos sólidos em pequenos recipientes de vidro (tubos capilares) por inspecção visual. A taxa de aquecimento situa-se entre 0,5 e 10 °C/min, em um aparelho Buchi B-540 para determinação de pontos de fusão.
As proporções entre a base livre e o ácido respectivo nos sais de acordo com a presente invenção podem determinar--se de acordo com processos que os especialistas conhecem, por exemplo por titulação ou, se possível, como realizado para as proporções mencionadas antes, por RMN, como por exemplo as proporções entre a base livre e o ácido 88 metanossulfónico nos sais de mesilato apresentados acima determinam-se por comparação dos espectros por RMN a 200MHz ou a 400MHz dos sais correspondentes: 0 "relaxation relay" desta medição situa-se entre 1 seg e 30 seg. As integrais dos sinais caracteristicos da base são definidas em correlação com a integral do sinal do metanossulfonato entre 2,2 e 2,4 ppm através do estudo de integrais de sinais de satélites 13C.
Materiais iniciais
Al Ácido (E)-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrol-3il]--acrílico À temperatura ambiente dissolvem-se 1,60 g do éster terc-butilico do ácido (E)-3-[1-(tolueno-4-sutfonil)-lH-pir-rol-3-il]-acrílico (composto Cl) em 70 ml de diclorometano. Em seguida, adícionam-se 7 ml de ácido trifluoroacético (TFA) e agitam-se durante 4 horas. Evapora-se o solvente até à secura e ao residuo adicionam-se 30 ml de água. A fase aquosa é extraída exaustivamente com acetato de etilo. Em seguida, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio. Evapora-se o filtrado e seca-se sob vácuo para se obter 0,951 g do composto do título sob a forma de um sólido cinzento claro. MS (TSP): 290,0 (M-H+ 100%) 1H-RMN (DMSO-d6) : 2,36(s,3H); 6,20(d,J=15,9Hz,1H); 6,74 (m, J=3, 1Hz, 1H) ; 7,41 (m, Ji=3, 1Hz, J2=8,2 Hz, J3=16, 1Hz, 4H) ; 7,78(m,1H), 7,87(d,J=8,4Hz,2H); 11,80(bs,permutável,1H) A2 (E)-3-(l-fenilmetanossulfonil-lH-pirrol-3-il)-N-(tetra--hidropiran-2-iloxi)-acrilamida À temperatura ambiente dissolvem-se em 20 ml de N,N-di--dimetilformamida (DMF) 0,295 g de ácido (E)-3-(1-fenilmeta- 89 nossulfonil-lH-pirrol-3-il)-acrílico (composto Bl), 0,152 g de hidrato de N-hidroxibenzotriazole (HOBt H2O) e 561 μΐ de trietilamina. Posteriormente adiciona-se 0,601 g de cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC-HC1) e agita-se durante 1 hora à temperatura ambiente. Em seguida, adiciona-se 0,152 g de O-(tetra-hidro-2H-piran-2--il)-hidroxilamina e agita-se durante 2 horas. Evapora-se a DMF sob vazio alto. Adiciona-se água e extrai-se a mistura com acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio. Em seguida, filtra-se e evapora-se sob vácuo. Purifica-se o produto bruto por cromatografia rápida ("flash") sobre gel de sílica utilizando um gradiente de diclorometano/metanol entre 99:1 e 98:2 para se obter 0,189 g do composto do título sob a forma de um sólido cinzento claro. MS (ESI): 390, 9 (MH+, 100%) 1H-RMN (DMSO-d6) : l,60(m, 6H); 3,51(m, 1H); 3, 91 (m, 1H) ; 4,89 (m, 1H) ; 5,00(s,2H); 6, 18 (d, J=15, 3Hz, 1H) ; 6,50(s, 1H) ; 6, 96(m,J=5,2Hz,1H); 7,10 (m, Jx=7,3Hz,J2=7, 9Hz,2H); 7,30 (m, Ji=5, 1Hz, J2=7,3Hz, J3=8, 1Hz, J4=8,1Hz, Js=15,2Hz, 5H) ; 10,60(s,permutável,1H); 11,08(bs,permutável,1H) A3 (E)-3-(1-(Bifenil-4-sulfonil)-lH-pirrol-3-il)-N-(tetra-hi-dro-piran-2-iloxi)-acrilamida O método utilizado para a preparação deste composto é análogo ao método descrito para o composto A2 com a excepção de que o produto é purificado por cristalização na água e metanol. Os materiais iniciais: ácido ( E)-3-[ 1-(bifenil-4--sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrílico (composto B2) (0,300 g) , H0Bt*H20 (0,130 g), trietilamina (668 μΐ), DMF (20 ml), EDOHC1 (0,508 g) , O-(tetra-hidro-2H-piranil)-hidroxilamina (0, 089 g) . Condições reaccionais: temperatura ambiente, 1 hora; temperatura ambiente, 18 horas. 90
Rendimento: 0,345 g, sólido cinzento claro MS (ESI): 452,8 (MH+) ; 369, 0 (MH+-C5H90, 100%) 1H-RMN (DMSO-d6) : 1,61 (m, 6); 3,50 (m, 1H) ; 3,92 (m, 1H) ; 4,87 (m, 1H) ; 6,21 (d, J = 14,7 Hz, 1H) ; 6,60 (s, 1H) ; 7,48 (m, J = 6,9 Hz, 5H) ; 7,72 (m, Jx = 7,0 Hz, J2 = 14,7 Hz, 3H) ; 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,06 (d, J = 8,6 Hz, 2H ); 11,06 (bs, permutável, 1H) A4 (E)-3-[1-(4-Dimetilamino-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3--il]-N-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-acrilamida O método utilizado para a preparação deste composto é análogo ao método descrito para o composto A2 com a excepção de que o produto é purificado por cromatografia rápida ("flash") sobre gele de silica utilizando um gradiente de diclorometano e metanol de 99:1 a 98:2.
Materiais iniciais: ácido (E)-3-[1-(4-dimetilamino-benzenos-sulfonil)-lH-pirrol-3-il)-acrílico (composto B3) (0,150 g) , HOBt H20 (0,072 g) , trietilamina (259 μΐ) , DMF (10 ml), EDC-HC1 (0,269 g), O-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-hidroxitami-na (0,049 g). Condições reaccionais: temperatura ambiente, 1 hora; temperatura ambiente, 17 horas.
Rendimento: 0,187 g, sólido vermelho claro MS (ESI): 419,2 (MH+) ; 336, 0 (MH+-C5H90, 100%) XH-RMN (DMSO-d6): 1,61 (m, 6);); 3,02 (s, 6H); 3,50 (m, 1H) ; 3,92 (m, 1H) ; 4,85 (m, 1H) ; 6,19 (m, 1H) ; 6,50 (m, 1H) ; 6, 75 (m, J = 9,2 Hz, 2H) ; 7 ,31 (m, 2H); 7, 64 (m, J = 9,2 Hz, 3H) ; 11,01 (bs, permutável, 1H) A5 Ester tert-butílico do ácido (2-{(E)-3-[1-(tolueno-4--sulfonil)-l-H-pirrol-3-il]-alanoilamino}-fenil)-carbâmico O método utilizado para a preparação deste composto é análogo ao método descrito para o composto A2 com a excepção 91 de que o produto é purificado por cromatografia rápida ("flash") sobre gele de silica utilizando um gradiente de diclorometano e de metanol de 99:1 a 98:1.
Materiais iniciais: ácido (E)-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1H--pirrol-3il]-acrílico (composto Al) (0,400 g); HOBt H2O (0,285 g) , trietilamina (652 μΐ) , DMF (25 ml), EDOHC1 (0,698 g) , N-BOC-1,2,-fenilenodiamina (0,286 g) . Condições reaccionais: temperatura ambiente, 1 hora; temperatura ambiente, 2 horas.
Rendimento: 0,609 g, sólido cinzento claro MS (ESI): 481,7 (MH+, 100%) 1H-RMN (DMS0-d6): 1,40 (m, 9H) ; 2,39 (s, 3H) ; 6,61 (m, J1 = 1,7 Hz, J2 = 2,2 Hz, J3 = 5,0 Hz, 2H); 7, 09 (m, Ji : = 1,8 Hz, J2 = 2,3 Hz, 2H) ; 7,37 (m, Ji = = 2,0 Hz, J2 = 5,0 Hz, J3 = 8,0 Hz, 4H) ; 7,64 (m , 1H) ; 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H) ; 8,41 (s, permutável, 1H); 9,57 (s, permutável, 1H) A6 Éster tert-butílico do ácido {2-[(E)-3-[1-(fenilmetanos-sulfonil-l-H-pirrol-3-il)-alanoilamino]-fenilj-carbâmico 0 método utilizado para a preparação deste composto é análogo ao método descrito para o composto A2 com a excepção de que o produto é purificado por cromatografia rápida ("flash") sobre gele de sílica utilizando um gradiente de diclorometano e metanol de 99:1 a 95:5.
Materiais iniciais: ácido (E)-3-(1-fenilmetanossulfonil-lH--pirrol-3-il)- acrílico (composto Bl) (0,180 g) , NOBt H2O (0,090 g) , trietilamina (295 μΐ), DMF (10 ml), EDC-HC1 (0,315 g) , N-BOC-1,2,-fenilenodiamina (0,081 g) . Condições reaccionais: temperatura ambiente, 1 hora; temperatura ambiente, 17 horas.
Rendimento: 0,218 g, sólido cinza claro MS (ESI): 504,0 (MNa+, 100%); 481,8 (MH+) 92 1H-RMN (DMS0-d6) : 1,42 (m, 9H) ; 5,04 (s, 2H) ; 6,56 (m, J1 = 2,2 Hz, J2 = 10,2 Hz, 2H); 7,14 (m, J1 = 2,2 Hz, J2 = 5,5 Hz, J3 = 10,1 Hz, 4H) ; 7,36 (m, J1 = 5,5 Hz, J2 = 7,2 Hz, 4H) ; 7,52 (m, J1 = 2,2 Hz, J2 = 7,2 Hz, 2H); 8,49 (s, permutável, 1H); 9,67 (s, permutável, 1H) A7 Éster tert-butílico do ácido (2-{(E)-3-[1-(Bifenil-4--sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-alanoilaminoj-fenil)-carbâmico 0 método utilizado para a preparação deste composto é análogo ao método descrito para o composto A2 com a excepção de que o produto é purificado por cromatografia rápida ("flash") sobre gel de silica utilizando um gradiente de tolueno/acetato de etilo de 99:1 a 9:1.
Materiais iniciais: ácido (E)-3-[1-(bifenil-4-sulfonil)-1H--pirrol-3-il)-acrílico (composto B2) (0,300 g) , HOBt H20 (0,130 g) , trietilamina (668 μΐ) , DMF (20 ml), EDOHCl (0-508 g) , N-BOC-1,2,-fenilenodiamina (0,176 g) . Condições reaccionais: temperatura ambiente, 1 hora; temperatura ambiente, 17 horas.
Rendimento: 0,285 g, sólido cinzento claro MS (ESI): 543, 8 (MH+) ; 487, 9 (MH+-C4H8) ; 336, 1 (MH+-CuHi4N202, 100%) 1H-RMN (DMSO-d6) : 1,47 (m, 9H) ; 6,50 (m, J = 5,4 Hz, 1H) ; 6,64 (m, J = 7,7 Hz, 2H) ; 710 (m, J1 = 5,4 Hz, J2 = 7,7 Hz, 3H) ; 7,51 (m, J1 = J2 = J3 = 3,6 Hz, 5H); 7,73 (m, 2H) ; 7,81 (m, 1H) ; 7,96 (d, J = 8,6 Hz, 2H) ; 8,08 (d, J = 8,6 Hz, 2H) ; 8,41 (s, permutável, 1H); 8,59 (s, permutável, 1H) A8 Ester tert-butílico do ácido (2-{(E)—3—[1—{4—Dimetilamino— —benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-alanoilaminoj-fenil)--carbâmico 93
0 método utilizado para a preparação deste composto é análogo ao método descrito para o composto A2 com a excepção de que o produto é purificado por cristalização a partir do acetato de etilo. Materiais iniciais: ácido (E)-3-[1-(4-dime-tilamino-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il)-acrilico (composto B3) (0,150 g), HOBt H2O (0,072 g), trietilamina (259 μΐ), DMF (10 ml), EDC-HC1 (0,269 g) , N-BOC-1,2-fenilenodiamina (0,049 g). Condições reaccionais: temperatura ambiente, 1 hora; temperatura ambiente, 21 horas.
Rendimento: 0,142 g, sólido vermelho claro MS (ESI) : 510, 9 (MH+, 100%) 1H-RMN (DMSO-d6) : 1,42 (m, 9H) ; 3,00 (s, 6H) ; 6,51 (m, 2H) 6,79 (d, J = 9,2 Hz, 2H) ; 7,09 (m, J = 5,5 Hz, 2H) ; 7,36 (m, 2H) ; 7,50 (m, J = 5,5 Hz, 2H) ; 7,70 (m, J = 9,2 Hz, 2H) ; 8,41 (s, permutável, 1H); 9,55 (s, permutável, 1H) A9 (E)-3-(1-[4-(([2-(lH-Indol-2-il)-etil]-metil-amino)-benze-nossulfonil]-lH-pirrol-3-yl)-N-(tetra-hidropiran-2-iloxi)--acrilamida À temperatura ambiente dissolvem-se em 70 ml de DMF 825 mg de ácido (E)-3-(1-[4-(([2-(lH-indol-2-il)-etil]-metil-amino }-benzenossulfonil]-lH-pirrol-3-il)-acrilico (composto B4), 165 mg de HOBt H20 e 1,24 ml de trietilamina. Posteriormente, adicionam-se 726 mg de EDC-HC1 e agitam-se durante 1 hora. Em seguida, adicionam-se 140 mg de O-(tetra-hidro-2H-piran-2--il)-hidroxilamina e agitam-se durante 18 horas. Evapora-se a DMF sob vazio alto. Em seguida, adiciona-se água ao resíduo e extraiu-se com acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evapora-se sob vácuo. Em seguida, evapora-se a mistura e purifica-se o produto bruto por cromatografia rápida ("flash") sobre gel de sílica utilizando um gradiente de diclorometano e metanol 98:2-9:1.
Rendimento: 289 mg, sólido vermelho claro 94 AIO (E)-3-[1-(4-Dimetilaminometil-benzenossulfonil)-lH-pir-rol-3il]-N-tetra-hidro-piran-2-iloxi)-acrilamida O método utilizado para a preparação do composto do titulo é análogo ao método descrito para o composto A9. Materiais iniciais: ácido (E)-3-[1-(4-Dimetilaminometil-ben-zenossulfonil)-lH-pirrol-il]-acrilico (composto B5) (1,78 g) , HOBt H20 (366 mg), trietilamina (2,1 ml), DMF (80 ml), EDC-HC1 (1,54 g), 0-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina (306 mg). Condição reaccional: temperatura ambiente, 1 hora; temperatura ambiente, 48 horas.
Rendimento: 835 mg, sólido amarelo pálido
All (E)-3-[1—(4—{[(Piridin-3-ilmetil)-amino]-metilj-benze-nossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)--acrilamida À temperatura ambiente agita-se durante a noite uma mistura do composto B6, triacetoxiboro-hidreto de sódio, metanol e 3-piridinocarboxaldeído. Evapora-se a mistura reaccional e partilha-se entre diclorometano e água. Purifica-se o produto bruto por cromatografia rápida ("flash") sobre gel de silica. Obtém-se um óleo quase incolor.
[0236] A partir do composto B6 e do aldeido apropriado os compostos seguintes A12 a AI6 podem obter-se de acordo com o composto All. A12 (E)-3-[1(4—{[(lH-Indol-3-ilmetil)-amino]-metil)-benzenos-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-(tetra-hydro-piran-2-iloxi)--acrilamida 95 Α13 (Ε)—3—{1—[4—(Benzilamino-metil)-benzenossulfonil]-1H--pirrol-3-il}-N-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-acrilamida A14 (E)—3—{1—[4—(Isobutilamino-metil)-benzenossulfonil]-1H--pirrol-3-il}-N-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-acrilamida A15 (E)-3-[1-(4-{[(lH-Indol-5-illmetil)-amino]-metil}--benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-(tetra-hidro-piran-2--iloxi)-acrilamida A16 (E)—3—[1—{4—{[(Piridin-4-ilmetil)-amino]-metil}-benzenossulfonil) -lH-pirrol-3-il]-N-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)--acrilamida A17 (E)-3-[1-(4-Piridin-4-ilfenilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N--(tetra-hidropiran-2-iloxi)-acrilamida A partir do composto B7 o composto do título pode obter--se de acordo com o composto A2. A18 (E)-3-{l[4-(lH-Pirazol-4-il)-fenilsulfonil]-lH-pirrol-3--il}-N-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-acrilamida A partir do composto B8 o composto do título pode obter--se de acordo com o composto A2. A19 Éster tert-butilico do ácido [2—((E)—3—{1—[4-Piridin-4-—il—benzenossulfonil]-lH-pirrol-3-il}-alanoilamino)-fenil]--carbâmico A partir do composto B7 o composto do título pode obter--se de acordo com o composto A5. A20 Ester tert-butilico do ácido [2-((E)—3—{1—[4-Piridin-3- 96 -il-benzenossulfonil]-lH-pirrol-3-il}-alanoilamino)-fenil]--carbâmico A partir do composto B9 o composto do título pode obter--se de acordo com composto A5. A21 Éster tert-butílico do ácido [2-((E)-3-{l-[4-(lH-pirazol--4-il)-benzenossulfonil]-lH-pirrol-3-il}-alanoilamino)— -fenil]-carbâmico A partir do composto B8 o composto do título pode obter--se de acordo com o composto A5. A22 (E)-3-(l-Bifenil-3-sulfonil)-lH-pirrol-3-il)-N-(tetra--hidro-piran-2-iloxi)-acrilamida A partir do composto B10 pode obter-se o composto do titulo de acordo com o composto A2. A23 (E)-3-(1-(5—Piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-lH-pirrol-3--il)-N-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-acrilamida A partir do composto Bll pode obter-se o composto do titulo de acordo com o composto A2 A24 (E)-3-(1-(4—Pirazol-l-il-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3--il)-N-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-acrilamida A partir do composto B12 pode obter-se o composto do título de acordo com o composto A2. A25 Éster tert-butílico do ácido (2-((E)-3-[1-(5-Piridin-2--il-tiofeno-2-il-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-alanoilamino)--fenil)-carbâmico 97 A partir do composto Bll pode obter-se o composto do título de acordo com o composto A5. A26 (E)-3-{l-[4-(Morfolin-4-il-metil)-benzenossulfonil-lH--pirrol-3il}-N-tetra-hidro-piran-2-iloxi)-acrilamida A partir do composto B13 pode obter-se o composto do título de acordo com o composto A2. A27 (E)—3—{1—[4—({[2-hidroxi-etil]-[2-(lH-indol-3-il)-etil]--aminoj-metil)-benzenossulfonil]-lH-pirrol-3-il}-N-(tetra--hidro-piran-2-iloxi)-acrilamida
Dissolve-se a (E)-3-(1-[4-({[2-(tert-Butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-[2-(lH-indol-3-il)-etil]-amino)-metil)-benzenossulfonil] -lH-pirrol-3-il}-N-(tetra-hidro-piran-2-iloxy)--acrilamida (composto B14) (120 mg, 0,169 mmol) em THF (20 ml) . Em seguida, adiciona-se fluoreto de tetrabutilamónio (203 μΐ, 0,203, 1 M em THF) e trietilamina (47 μΐ, 0,338 mmol) e agita-se a mistura durante 17 horas. Após a adição de água (50 ml) e extracção com acetato de etilo seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se. O produto bruto é purificado por cromatografia rápida ("flash") sobre gel de sílica utilizando como eluente diclorometano-metanol.
Bl Ácido (E)—3—(1—Fenilmetanossulfonil—1H—pirrol—3—il)— -acrílico O método utilizado para a preparação deste composto é análogo ao método descrito para o composto AI com a excepção de que o produto é isolado por cristalização a partir de uma mistura de acetona (29,7 g) , água (10,8 g) e HC1 (C(Hcd=1 mol/1, 5,3 g). 98
Materiais iniciais: éster tert-butílico do ácido (E)-3-(l-fe nilmetanossulfonil-lH-pirrol-3-il)-acrílico (composto C2) (1,45 g) , CH2C12 (80 ml), TFA (8 ml). Condições reaccionais: temperatura ambiente, 2 horas.
Rendimento: 0,660 g, cristais cinzentos claros MS (TSP) : 289, 9 (M-H+, 100%) λΗ- -RMN (DMSO-d6) : 5,00 (s, 2H) ; 6,2 1 (d, J = 15, 9 Hz, 1H); 6, 72 (m, Ji = 1 ,9 Hz, J2 = 3,4 Hz, 1H) ; 7, 01 (m, J = 5,3, 1H) ; 7,10 (m, J = 1,6 Hz, 2H) ; 7,31 (m, 7, 41 (m , J1 = 1,6 Hz, J2 = 1,9 Hz, J3 = = 3,4 Hz, J4 = 5,3 Hz , J5 = 16 ,1 Hz, 4H) B2 ácido (E)—3—[1—(Bifenil—4—sulfonil)—1H—pirrol—3—il]— -acrílico O método utilizado para a preparação deste composto é análogo ao método descrito para o composto AI. Materiais iniciais: éster terc-butilico do ácido (E)-3-[1-(bifenil-4--sulfonil)-lH-pirrol-3-il)-acrílico (composto C3) (1,05 g) , CH2CI2 (100 ml), TFA (10 ml). Condições reaccionais: temperatura ambiente, 21 horas.
Rendimento: 0,710 g, sólido amarelo claro MS (ESI): 728,7 (2MNa+, 100%); 354,1 (MH+) 1H-RMN (DMSO-d6) : 6,29 (d, J = 16,0 Hz, 1H) ; 6,81 (m, Ji = 1,2 Hz, J2 = 1,8 Hz, J3 = 3,0 Hz, 1H); 7,49 (m, Ji = 3 Hz, J2 = 7, ,7 Hz, Jo = 16,0 Hz, 5H); 7,75 (m, Ji = 1,3 Hz, J2 = 1,8 Hz, J3 = 7, . 7 Hz, 2H); ; 7,85 (s, 1H); 7, 95 (d, J = 8, 6 Hz , 2H) ; 8,09 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 12,17 (bs, permutável, 1H) B3 ácido (E)—3—[1—(4—Dimetilamino—benzenossulfonil)—1H— —pirrol—3—il)-acrílico 0 método utilizado para a preparação deste composto é análogo ao método descrito para o composto AI. Materiais iniciais: éster terc-butilico do ácido (E)-3-[1-(4-dimetila- 99 mino-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il)-acrílico (composto C4) (0,801 g) , CH2CI2 (100 ml), TFA (10 ml). Condições reaccionais: temperatura ambiente, 16 horas.
Rendimento: 0,550 g, sólido vermelho claro MS (ESI): 662,7 (2MNa+, 100%); 321,0 (MH+) 1H-RMN (DMSO-d6) : 2,98 (s, 6H) ; 6,16 (d, J = 15,8 Hz, 1H) ; 6,68 (m, J = 3,2 Hz, 1H) ; 6,75 (m, J = 9,2 Hz, 2H) ; 7,29 (m, J = 2,9 Hz, 1H) ; 7,43 (d, J = 15,9 Hz, 1H) ; 7,70 (m, J = 9, 1 Hz, 3H); 12,11 (bs, permutável, 1H) B4 ácido (E)-3-(1-[4-(([2-(lH-Indol-2-il)-etil]-metil-amino)--benzenossulfonil]-lH-pirrol-3-il)-acrílico
Dissolvem-se 1,01 g de éster tert-butílico do ácido (E)--3-(1-[4-(([2-(lH-indol-2-il)-etil]-metil-amino)-benzenossulfonil ] -lH-pirrol-3-il) -acrilico (composto C5) em 100 ml de diclorometano e agitam-se durante 5 minutos. Adicionam-se 10 ml de TFA e agita-se a mistura durante 19 horas. Evapora-se a solução sob vácuo. Em seguida, adiciona-se tolueno ao resíduo (pequena quantidade para purificar o sal de TFA) e evapora-se sob vazio.
Rendimento: 1,32 g, sólido castanho claro B5 ácido (E)-3-(1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-1H--pirrol-il]-acrílico O método utilizado para a preparação deste composto é análogo ao método descrito para o composto B4. Materiais iniciais: éster terc-butílico do ácido (E)-3-[1-(4-dimetila- minometil-benzenossulfonil)-ΙΗ-pirrol-il]-acrílico (composto C6) (2,13 g) , TFA (10 ml); 24 horas.
Rendimento: 3,21 g (com 3 sal TFA), sólido castanho claro B6 (E)-3-[1-(4-Aminometil-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]- 100 -Ν-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-acrilamida A uma mistura de lg do composto C7 e de 50 ml de etanol adiciona-se 0,57 ml de hidrato de hidrazina (80%). Aquece-se a mistura à temperatura de refluxo durante 2,5 h. Depois, arrefece-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e filtra-se a suspensão branca resultante. O produto no filtrado é purificado por cromatografia rápida ("flash") sobre gel de silica. B7 ácido (E)-3-[1-(4-Piridin-4-ilfenilsulfonil)-lH-pirrol-3--il]-acrílico A partir do composto C8 pode obter-se o composto do titulo de acordo com o composto Al B8 ácido (E)-3-{l-[4-(lH-Pirazol-4-il)-fenilsulfonil]-lH-pir-rol-3-il)-acrílico A partir do composto C9 pode obter-se o composto do título de acordo com o composto Al. B9 ácido (E)—3—[1—(4—Piridin—3—ilfenilsulfonil)—1H—pirrol—3— —il]-acrílico A partir do composto CIO pode obter-se o composto do título de acordo com o composto Al. B10 ácido (E)—3—(1—(Bifenil—3—sulfonil)—1H—pirrol—3—il)— -acrílico A partir do composto Cll o composto do título pode obter-se de acordo com composto Al. 101
Bll ácido (E)-3-(1-(5-Piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-1H--pirrol-3-il)-acrílico A partir do composto C12 o composto do título pode obter-se de acordo com o composto AI. B12 ácido (E)-3-(1-(4-Pirazol-l-il-benzenossulfonil)-1H--pirrol-3-il)-acrílico A partir do composto C13 o composto do título pode obter-se de acordo com o composto AI. B13 ácido (E)—3—{1—[4—(Morfolin—4—il—metil)— benzenossulfonil]-lH-pirrol-3il}-acrílico A partir do composto C14 o composto do título pode obter-se de acordo com o composto AI. B14 (E)-3-{1-[4-({[2-(tert-Butil—dimetil—slianiloxi)—etil]— -[2-(lH-indol-3-il)-etil)-amino}-metil)-benzenossulfonil]-1H--pirrol-3-il)-N-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-acrilamida À temperatura ambiente dissolvem-se em DMF (100 ml) ácido (E)-3-(1-[4-({[2-(tert-butyil-dimetil-silaniloxi)- -etil]-[2-(lH-indol-3-il)-etil]-amino}-metil)-benzenossulfonil ]-lH-pirrol-3-il)-acrílico (composto C15) (1,15 g, 1,16 mmol) ) , HOBt H2O (171 mg, 1,16 mmol) e trietilamina (2 ml). Após a adição de EDC HC1 (786 mg, 3,48 mmol) agita-se a mistura durante 1,5 horas. Em seguida, adiciona-se O-(tetra--hidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina (136 mg, 1,16 mmol) e agita-se durante 17 horas. Após evaporação e adição de 200ml de água extrai-se a mistura com acetato de etilo. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio. Em seguida, filtra-se e evapora-se. 0 produto bruto é purificado por cromatografia 102 rápida ("flash") sobre gel de sílica utilizando o eluente diclorometano-metanol.
Cl Éster tert-butílico do ácido (E)—3—[1—(Toluene—4— —sulfonil)-lH-pirrol-3il]-acrílico
Em 6 ml de tetra-hidrofurano suspende-se 0,230 g de hidreto de sódio (60%) sob atmosfera de azoto à temperatura de -30 °C. Adicionam-se 1,01 g de éster terc-butí lico do ácido (E)-3-(lH-pirrol-3-il) acrílico (composto Dl) à suspensão e aquece-se lentamente até à temperatura ambiente e agita-se durante 30 minutos. Posteriormente arrefece-se novamente até -30 °C e adicionam-se 1,19 g de cloreto de p--toluenossulfonilo e agita-se durante 2,5 horas. Aquece-se a suspensão lentamente à temperatura ambiente e adicionam-se 40 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A mistura é extraída com acetato de etilo. Secam-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio (Na2S04) . Posteriormente, filtra-se e evapora-se sob vácuo. O produto bruto é purificado por cromatografia rápida ("flash") sobre gele de sílica utilizando um gradiente de hexano-acetato de etilo 9:1 a 1:1 para se obterem 1,60 g do composto do título sob a forma de um sólido amarelo claro. MS (ESI): 347, 6 (MH+) ; 291,9 (MH+-C4H9, 100%) 1H-RMN (DMSO-d6) : 1,43 (s, 9H) ; 2,37 (s, 3H) ; 6,21 (d, J = 15,9 Hz, 1H) ; 6,74 (m, J = 3,1 Hz, 1H) ; 7,40 (m, Jx = 15,9 Hz, J2 = 12,7 Hz, J3 = 3,2 Hz, 4H) ; 7,82 (m, J = 12,6 Hz, 3H) C2 Éster tert-butílico do ácido (E)-3-(1--fenilmetanossulfonil-lH-pirrol-3-il)-acrílico O método utilizado para a preparação deste composto é análogo ao método descrito para o composto Cl com a excepção de que o produto é purificado por cromatografia rápida 103 ("flash") sobre gele de sílica utilizando o gradiente de hexano/ acetato de etilo entre 8:1 e 5:1.
Materiais iniciais: Hidreto de sódio a 60% (0,240 g) , éster terc-butílico do ácido (E)-3-(lH-pirrol-3-il)-acrílico (composto Dl) (1,01 g), cloreto de α-toluenossulfonilo (1,19 g) . Condições reaccionais: -30 °C, 30 minutos; -30 °C, 2,5 horas.
Rendimento: 1,45 g, sólido amarelo pálido MS (TSP) : 346, 3 (M-H+, 100%) 1H-RMN (DMSO-d6) : 1,47 (s, 9H) ; 5,00 (s, 2H) ; 6,21 (d, J = 15, 8 Hz, 1H) ; 6,72 (m, Ji = 1,8 Hz, J2 = 3, 3 Hz , 1H) ; 6, 98 (m, J = 5,3, 1H) ; 7,09 (m, J2 = 2,1 Hz, J2 = 7,8 Hz, 2H) ; 7,31 (m, Ji = 1, 9 Hz, J2 = 3, . 5 Hz, J3 = 5, 4 Hz , J4 = : 7,7 Hz , Js = 15,7 Hz, 5H) C3 Ester tert-butílico do ácido (E)-3-[1-(Bifenil-4--sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrílico O método utilizado para a preparação deste composto é análogo ao método descrito para o composto Cl com a excepção de que o produto é purificado por cromatografia rápida ("flash") sobre gel de sílica utilizando um gradiente de éter de petróleo/éter dietílico entre 7:1 e 1:1.
Materiais iniciais: Hidreto de sódio a 60% (0,207 g) , éster tert-butílico do ácido (E)-3-(lH-pirrol-3-il)-acrílico (composto Dl) (0,531 g) , cloreto de 4-bifenilsulfonilo (0,834 g) . Condições reaccionais: -30 °C, 10 minutos; -30 °C, 30 minutos.
Rendimento: 1,05 g, sólido amarelo claro MS (ESI): 354,0 (MH+-C4H9, 100%) 1H-RMN (DMSO-d6) : 1,45 (s, 9H) ; 6,26 (d, J = 15,9 Hz, 1H) ; 6,80 (m, J = 1,7 Hz, 1H) ; 7,47 (m, J = 15,7 Hz, 5H) ; 7,72 (m, J = 1,8 Hz, 2H) ; 7,87 (m, 1H) , 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H) ; 8,09 (d, J = 8,6 Hz, 2H) 104 C4 Éster tert—butilico do ácido (E)—3—[1—(4—dimetilamino— -benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrílico 0 método utilizado para a preparação deste composto é análogo ao método descrito para o composto Cl com a excepção de que o produto é purificado por cromatografia rápida ("flash") sobre gel de sílica utilizando um gradiente de éter de petróleo/éter dietílico entre 7:1 e 1:1.
Materiais iniciais: Hidreto de sódio a 60% (0,031 g) , éster terc-butílico do ácido (E)-3-(lH-pirrol-3-il)-acrílico (composto Dl) (0,100 g), cloreto de 4-dimetilamino-benzenos-sulfonilo (0,145 g). Condições reaccionais: -30 °C, 45 minutos; -30 °C, 2,5 horas.
Rendimento: 0,160 g, sólido vermelho claro MS (ESI): 376, 8 (MH+) ; 321,0 (MH+-C4H9, 100%) 1H-RMN (DMSO-d6) : 1,42 (s, 9H) ; 3,00 (s, 6H) ; 6,19 (d. J = 15,8 Hz, 1H) ; 6,72 (m, J = 9,2 Hz, 3H) ; 7,25 (m , 1H) ; 7,37 (d, J = 15,8 Hz, 1H) ; 7,69 (m, J = 9, 1 Hz, 3H) C5 Éster tert-butilico do ácido (E)-3-(1-[4-(([2-(lH-Indol-2--il)-etil]-metil-amino)-benzenossulfonil]-lH-pirrol-3-il)--acrílico À temperatura ambiente dissolvem-se em 70 ml de etanol 1,50 g de éster tert-butílico do ácido (E)-3-[1-(4-bromome-til-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrílico (composto D2). Após a adição de 0,486 ml de trietilamina e 696 mg de omegametiltriptamina agita-se durante 21 horas. Em seguida evapora-se a solução sob vácuo. O produto bruto é purificado por cromatografia rápida ("flash") sobre gel de sílica utilizando um gradiente de hexano e de acetato de etilo entre 5:1 e 2:1.
Rendimento: 1,08 g, sólido amarelo claro 105 C6 Éster tert-butílico do ácido (E)-3-[l-(4- -dimetilaminometil-benzenossulfonil)-lH-pirrol-il]-acrílico O método utilizado para a preparação desse composto é análogo ao método descrito para o composto C5 com a excepção de que o produto foi cristalizado em etanol. Materiais iniciais: éster terc-butílico do ácido (E)-3-[1-(4-bromome- til-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrílico (composto D2) (3.94g), etanol (150 ml), dimetilamina (1,89 g)
Rendimento: 2,19 g, sólido amarelo claro C7 Ácido (E)—3—{1—[4—(1,3—dioxo—1,3-di-hidro-isoindol-2-—ilmetil)-benzenossulfonil]-lH-pyrrol-3-il)-acrílico A partir do composto D3 o método que se pode utilizar para essa preparação é análogo ao método descrito para o composto B4. O composto do título é purificado por lavagem com tolueno. A partir do éster terc-butílico do ácido (E)—3— [1— (4 — -bromo-benzenossulfonil)-lH-pyrrol-3-il]-acrílico (composto D4) e do derivado apropriado do ácido borónico podem obter-se os seguintes compostos C8 e C9 de acordo com o composto CIO. C8 Ester tert-butílico do ácido (E)-3-[1-(4-piridin-4-—ilfenilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrílico C9 Éster tert-butílico do ácido (E)-3-(1-[4-(lH-pirazol-4--il)-fenilsulfonil]-lH-pirrol-3-il)-acrílico CIO Éster tert-butílico do ácido (E)-3-[1-(4-piridin-3— -ilfenilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrílico
Em 10 ml de DME dissolvem-se 0,18 g de éster terc-butí- 106 lico do ácido (E)-3-[1-(4-bromo-benzenossulfonil)-lH-pirrol--3-il]-acrílico (composto D4) e 62 mg de ácido 3-piridilboró-nico. Adicionam-se uma quantidade catalítica de cloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio (II)e 0,6 ml de uma solução aquosa de carbonato de sódio e aquece-se a mistura até à temperatura de refluxo durante a noite. Isola-se o composto do título por cromatografia.
Cll Éster tert-butíllico do ácido (E)-3-[1-(Bifenil-3--sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrílico A partir do éster terc-butílico do ácido (E)-3-(lH-pir-rol-3-il)-acrílico (composto Dl) e de cloreto de 3-bifenil-sulfonil conhecido na arte pode obter-se o composto do título de um modo análogo ou similar ao descrito para o composto Cl. C12 éster terc-butílico do ácido (E)-3-[1-(S-piridin-2-il--tiofeno-2-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrílico A partir do éster terc-butílico do ácido (E)-3-(lH-pir-rol-3-il)-acrílico (composto Dl) e do cloreto de 5-piridin-2--iltiofeno-2-sulfonilo conhecido na arte pode obter-se o composto do título de uma forma análoga ou similar à descrita para o composto Cl. C13 Éster tert-butílico do ácido (E)-3-[1-(4-Pirazol-l—il--benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrílico A partir do éster terc-butílico do ácido (E)-3-(lH-pir-rol-3-il)-acrílico (composto Dl) e do cloreto de 4-pirazol-l--ilbenzenossulfonilo conhecido na arte o composto do título pode obter-se de um modo análogo ou similar como descrito para o composto Cl. 107 C14 Éster tert-butílico do ácido (E)—3—(1—[4—(Morfolin—4—il— —metil)-benzenossulfonil]-lH-pirrol-3il)-acrílico A partir do composto D2 e de morfolina o composto do título pode obter-se de modo análogo ao descrito para o composto C5. C15 Ácido (E)-3-{l-[4-({[2-(tert-Butil-dimetil-silaniloxi)--etil]-[2-(lH-indol-3-il)-etil]-amino}-metil)--benzenossulfonil]-lH-pirrol-3-il}-acrílico
Em diclorometano (50 ml) dissolve-se o éster terc-butí-lico do ácido (E)-3-{3-[4-({[2-(tert-Butil-dimetil-silani-loxi)-etil]-[2-(lH-indol-3-il)-etil]-amino}-metil)-benzenossulfonil] -lH-pirrol-3-il}-acrílico (composto D5). Em seguida, adiciona-se TFA e agita-se a mistura durante 26 horas. Após evaporação, lava-se o resíduo com tolueno.
Dl Éster tert-butílico do ácido (E)-3-(lH-Pirrol-3-il)--acrílico
Em 100 ml de tetra-hidrofurano suspendem-se 5,29 g de hidreto de sódio a 60 % sob atmosfera de azoto à temperatura de -30 °C. Adicionam-se 27,81 g de acetato de terc-butil-di-fosfono a suspensão e aquece-se lentamente até à temperatura ambiente e agita-se durante 30 minutos. Depois arrefece-se novamente a mistura à temperatura de -30 °C e adicionam-se 5,24 g de lH-pirrol-3-carbaldeído (composto El) e agita-se durante 30 minutos à temperatura de -30 °C. Aquece-se a suspensão lentamente até à temperatura ambiente e adicionam--se 200 ml de uma solução aquosa de amoníaco. Em seguida extrai-se com acetato de etilo. Secam-se as fases orgânicas reunidas sobre Na2SC>4, filtram-se e evaporam-se sob vácuo. 108
Purifica-se o produto bruto por cromatografia rápida ("flash") sobre gele de silica utilizando um gradiente de n--hexano-acetato de etilo entre 2:1 e 1:1 para se obterem 9,68 g do composto do titulo sob a forma de um sólido amarelo claro. MS (El) : 193,1 (M+) ; 137,1 (M+-C4H8, 100%) 1H-RMN (DMSO-d6) : 1,45 (s, 9H) ; 5,96 (d, J = 15,7 Hz, 1H) ; 6,40 (m, 1H) ; 6,78 (m, 1H) ; 7,19 (m, 1H) ; 7,47 (d, J = 15,7 Hz, 1H); 11,11 (bs, permutável, 1H) D2 Éster tert-butílico do ácido (E)-3-[1-(4-bromometil--benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrílico
Em 300 ml de THF suspendem-se 4,25 g de hidreto de sódio (a 60%) sob atmosfera de azoto à temperatura de -30 °C.
Adicionam-se 9,78 g de éster terc-butilico do ácido (E)-3--(lH-pirrol-3-il)-acrílico (composto Dl) à suspensão e aquece-se lentamente à temperatura ambiente durante 55 minutos. Posteriormente arrefece-se novamente a -30 °C e adicionam-se 13,98 g de cloreto de 4-(bromometil)-benzenos-sulfonilo e agita-se durante 45 minutos. Em seguida, aquece--se até à temperatura ambiente e agita-se durante 2 horas. Após arrefecimento até entre 0 e 5 °C adiciona-se água. Em seguida extrai-se a mistura com acetato de etilo e seca-se a fase orgânica seca sobre sulfato de sódio. Evapora-se a fase orgânica sob vácuo. Purifica-se o produto bruto por cromatografia rápida ("flash") sobre gele de sílica utilizando um gradiente de hexano e de acetato de etilo entre 9:1 e 7:01.
Rendimento: 17,21 g, sólido amarelo claro D3 Éster tert-butílico do ácido (E)—3—{1—[4-(1,3-Dioxo—1,3-—di—hidro—isoindol-2-ilmetil)-benzenossulfonil]-lH-pirrol-3--il}-acrílico 109
Em acetona dissolvem-se lOg de éster terc-butílico do ácido (E)-3-[1-(4-bromometil-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3--il]-acrílico (composto D2) e adicionam-se 6,5 g de ftalimida de potássio e agita-se a mistura durante 17,5 h. Filtra-se a suspensão e purifica-se o produto por cristalização. D4 Éster tert-butílico do ácido (E)-3-[1-(4-bromo--benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrílico A partir do composto Dl e do cloreto de 4-bromo-benze-nossulfonilo pode obter-se o composto do título de modo análogo ao descrito para o composto D2. D5. Éster tert-butílico do ácido (E)-3-{l-[4-({[2-(tert--butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-[2-(lH-indol-3-il)-etil]--aminoj-metil)-benzenossulfonil]-lH-pirrol-3-il}-acrílico
Em etanol (200 ml) dissolve-se a [2-(terc-butil-dimetil--silaniloxi)-etil]-[2-(lH-indol-3il)-etil]-amina (composto E2) (830 mg, 2,60 mmol). Adiciona-se o éster terc-butílico do ácido (E)-3-[1-(4-bromometil-benzenossulfonil)-lH-pirrol- -3il]-acrílico (composto D4) (1,01 g, 2,37 mmol) e agita-se a mistura durante 43 horas e evapora-se. Purifica-se o resíduo por cromatografia rápida ("flash") sobre gele de sílica utilizando como eluente éter de petróleo-éter. D6 Éster tert-butílico do ácido (E)-3-[1-(3-bromo--benzenossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrílico A partir do composto Dl e do cloreto de 3-bromo-benze-nossulfonilo pode obter-se o composto do título de um modo análogo ao descrito para o composto D4. 110
El lH-Pirrol-3-carbaldeído
Em 500 ml de uma solução aquosa a 5,0% de hidróxido de sódio dissolvem-se 4,70 g de cloreto de dimetil-(lH-pirrol-3--ilmetileno)-amónio (composto Fl) e agita-se durante 4 horas à temperatura ambiente.
Extrai-se depois a mistura reaccional exaustivamente com CH2CI2. Secam-se as fases orgânicas reunidas sobre Na2S04. Em seguida, filtra-se e evapora-se sob vácuo. Purifica-se o produto bruto por cromatografia rápida ("flash") sobre gele de silica utilizando como eluente éter de petróleo/éter dietilico 1:1 para se obterem 3,01 g do composto do titulo sob a forma de um sólido amarelo claro. MS (EI) : 95, 1 (M+, 100%) 1H-RMN (DMSO-d6) : 6,42 (dd, J1 = 1,5 Hz, J2 = 6,5 Hz, 1H) ; 6,90 (m, 1H) , 7,69 (dd, J1 = 1,5 Hz, J2 = 6,4 Hz, 1H ); 9,68 (s, 1H); 11,59 (bs, permutável, 1H) E2 [2-(tert-Butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-[2-(lH-indol--3il)-etil]-amina
Em diclorometano (200 ml) dissolvem-se triptamina (3,34 g, 20,85 mmol) e t-butildimetilsililoxilacetaldeído (2,44 g, 13,99 mmol) durante 10 minutos. Arrefece-se a mistura até 0 °C e é adiciona-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (5,38 g, 25,38 mmol). Aquece-se a mistura lentamente até à temperatura ambiente e agitada durante 18 horas. Em seguida adiciona-se água e extrai-se a mistura com diclorometano. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se. Purifica-se o produto bruto por cromatografia rápida ("flash") sobre gele de silica utilizando como eluente diclorometano-metanol. 111
Fl Cloreto de Dimetil-(lH-pirrol-3-ilmetileno)-amónio
Em 200 ml de CH2C12 suspendem-se 10,60 g de cloreto de (clorometileno)dimetilamónio e 6,25 g de N-(triisopropilsi-lil)-pirrol sob atmosfera de azoto a uma temperatura entre 0 e 5 °C. Aquece-se a suspensão até 60 °C e agita-se durante 30 minutos. Depois arrefece-se a mistura até à temperatura ambiente. Filtra-se a suspensão e lava-se com éter dietilico para se obterem 5, 67 g do composto do título sob a forma de um sólido cinzento. MS (ESI) : 123,3 (MH+, 100%) 1H-RMN (DMSO-d6) : 3,55 (s, 3H) ; 3,63 (s, 3H) ; 6,82 (m, J2 = 1,4 Hz, J2 = 1,5 Hz, J3 = J4 = 4,8 Hz, 1H) ; 7,22 (dd , J1 = 4,7 Hz, J2 = 4,9, 1H) , 8,00 (dd, J1 = 1,6 Hz, J2 = 1,7 Hz, 1H); 8,78 (s, 1H); 12,94 (bs, permutável, 1H)
Utilidade comercial
Os sais de acordo com a presente invenção apresentam propriedades farmacológicas úteis por inibirem a actividade e a função das histonas desacetilases.
Histona desacetilase (HDAC) significa uma enzima com actividade dirigida para o grupo ε-acetilo dos resíduos de lisina dentro de um substrato proteico. Substratos HDAC são proteínas histonas H2A, H2B, H3 ou H4 e isoformas mas existem substratos proteicos diferentes das histonas como, embora sem carácter limitativo, proteínas de choque térmico 90 (Hsp90), tubulina ou a proteína supressora tumoral p53. Em particular histonas desacetilases catalisam a hidrólise do grupo ε-acetilo dos resíduos de lisina no interior desses substratos proteicos, que formam o grupo amino livre da lisina. 112 A inibição da histonas desacetilases por sais de acordo com a presente invenção significa a inibição da actividade e da função de uma ou mais isoenzimas HDAC, em especial isoenzimas especificas escolhidas entre até agora histonas desacetilases conhecidas, a saber, por HDAC 1, 2, 3 e 8 (classe I) e HDAC 4, 5, 6, 7, 10 (classe II), HDAC II, bem como a classe III dependente de NAD+ (homóloga às da família Sir2). Em algumas formas de realização preferidas essa inibição é pelo menos cerca de 50%, mais preferível pelo menos 75% e ainda mais preferível acima de 90%. De preferência, essa inibição é específica para uma classe específica de histonas desacetilases (por exemplo enzimas HDAC da classe I), uma selecção de isoenzimas da maior relevância fisiopatológica (por exemplo, enzimas HDAC 1, 2, 3) ou uma única isoenzima (por exemplo, a enzima HDAC 1) . A expressão inibidor de histonas desacetilases utiliza-se para identificar um composto capaz de interagir com uma histona desacetilase e inibir a sua actividade, em particular a sua actividade enzimática. Nesse contexto "grupo cabeça" define os resíduos no interior de um inibidor de histonas desacetilases responsável por interagir com o sítio activo da sua enzima, por exemplo o ião Zn2+. A inibição de histonas desacetilases determina-se em ensaios bioquímicos de diversos formatos e fontes de actividade enzimática. A actividade HDAC é utilizada quer derivada de extractos nucleares ou celulares ou por expressão heteróloga de isoenzimas HDAC definidas em E. coli, células de insectos ou células de mamíferos. Como as isoenzimas HDAC estão activas em complexos multiproteicos e formam homo- e heterodímeros, preferem-se os extractos nucleares derivados de células cancerosas humanas, por exemplo a linha celular de carcinoma cervical humano HeLa. Esses extractos nucleares contêm enzimas da classe I e da classe II, mas são 113 enriquecidos em enzimas da classe 1. Para a expressão de isoenzimas HDAC recombinantes, preferem-se sistemas de expressão de mamíferos como células HEK293. A isoenzima HDAC é expressa como uma proteína de fusão com um "tag" de afinidade, tal como o epitopo FLAG. Por cromatografia de afinidade, purifica-se apenas a proteína marcada ("tagged") ou sob a forma de complexo com proteínas endógenas (por exemplo outras isoenzimas HDAC e coativadores/proteínas de plataforma). Os ensaios bioquímicos estão bem descritos e os peritos na arte conhecem-nos bem. Como substratos, utilizam--se histonas proteínas, péptidos derivados de histonas proteínas ou outros substratos HDAC bem como miméticos de lisina acetilados. Um substrato HDAC promíscuo preferido é o tripéptido Ac-NH-GGK(Ac), acoplado ao fluoróforo 7-aminome-tilcumarina (AMC). A presente invenção diz ainda respeito à utilização dos sais de acordo com a presente invenção para inibir a actividade da histona desacetilase em células e tecidos, causando hiperacetilação de substratos proteicos e como consequência funcional, por exemplo a indução ou a repressão da expressão do gene, a indução da degradação da proteína, a paragem do ciclo celular, a indução da diferenciação e/ou a indução da apoptose. A actividade celular de um inibidor de histonas desacetilases significa qualquer efeito celular relacionado com a inibição das histonas desacetilases, em especial a hiperacetilação da proteína, a repressão da transcrição e a activação, a indução da apoptose, a diferenciação e/ou a citotoxicidade. A expressão "indução de apoptose" e termos análogos utilizam-se para identificar um composto que execute morte 114 celular programada em células em contacto com esse composto. A apoptose é definida por eventos bioquímicos complexos no interior da célula contactada, tais como a activação de proteinases de cisteína específicas ("caspases") e a fragmentação da cromatina. A indução da apoptose em células contactadas com o composto pode não acoplar-se necessariamente com a inibição da proliferação celular ou da diferenciação celular. De preferência, a inibição da proliferação, a indução da diferenciação e/ou a indução de apoptose é específica de células com crescimento celular anormal. "Citotoxicidade" em geral significa proliferação suspensa ("arresting") e/ou morte celular apoptótica induzida in vitro em células de mamíferos, em especial células cancerosas humanas. "A indução da diferenciação" é definida como um processo de reprogramação celular conduzindo a uma suspensão reversível ou irreversível do ciclo celular em GO e de re-expressão de um subconjunto de genes característicos para alguns tipos de células ou tecidos normais especializados (por exemplo re-ex-pressão de proteínas da gordura do leite e de gordura em células de carcinoma mamário).
Os ensaios para a quantificação da proliferação, apoptose ou diferenciação de células são bem conhecidos dos especialistas e do estado da arte. Por exemplo, a actividade metabólica que está ligada à proliferação celular é quantificada utilizando o ensaio Azul Alamar/Resazurina (0'Brian et al. Eur J Biochem 267, 5421-5426, 2000) e a indução da apoptose é quantificada por medição da fragmentação da cromatina com a detecção da morte celular por ELISA comercializado pela Roche. Exemplos de ensaios celulares para a determinação da hiperacetilação de substratos HDAC são apresentados através da medição da 115 acetilação das histonas do núcleo utilizando anticorpos específicos por Western blotting, utilizando nos ensaios com genes repórter os respectivos promotores ou elementos promotores responsivos (por exemplo, o promotor p21 ou o sítio spl como elemento responsivo) ou finalmente por análise de imagem utilizando novamente anticorpos específicos da acetilação para proteínas de histona do núcleo. OS sais de acordo com a presente invenção podem aplicar--se comercialmente devido à sua actividade inibidora da HDAC, anti-proliferativa e/ou indutora da apoptose, a qual pode ser benéfica no tratamento de doenças também responsivas, como por exemplo qualquer das doenças mencionados na presente invenção. A presente invenção diz ainda respeito a sais de acordo com a mesma invenção para utilização em um método para inibir, tratar melhorar ou prevenir a neoplasia celular mediante a administração a um mamífero de uma quantidade eficaz de um sal de acordo com a presente invenção, em particular um humano com necessidade de um tal tratamento. A "neoplasia" é definida por células que apresentam proliferação e/ou sobrevivência e/ou um bloqueio na diferenciação de células aberrantes. 0 termo neoplasia inclui "neoplasia benigna", que é descrita por hiperproliferação de células, incapazes de formar in vivo um tumor agressivo, capaz de metastatizar e, em contraste, "neoplasia maligna", que é descrito por células com múltiplas anomalias celulares e bioquímicas, capaz de formar uma doença sistémica, por exemplo formar metástases tumorais em órgãos distantes.
Os sais de acordo com a presente invenção utilizam-se de preferência no tratamento de neoplasias malignas, também descritas como cancro, que se caracterizam por células 116 tumorais que metastatizam por último em distintos órgãos ou tecidos. Exemplos de neoplasias malignas tratadas com os derivados de N-sulfonilpirrole da presente invenção incluem tumores sólidos e hematológicos. Os tumores sólidos são exemplificados por tumores da mama, da bexiga, ósseos, cerebrais, dos sistemas nervosos central e periférico, do cólon, das glândulas endócrinas (por exemplo, da tiróide e do córtex adrenal), do esófago, do endométrio, das células germinativas, da cabeça e do pescoço, renais, hepáticos, do pulmão, da laringe e da hipofaringe, do mesotelioma, do ovário, do pâncreas, da próstata, do recto, do intestino delgado, dos tecidos moles, dos testículos, do estômago, da pele, do ureter, da vagina e da vulva. As neoplasias malignas incluem cancros hereditários exemplificados por Retinoblastoma e tumor de Wilms. Além disso, as neoplasias malignas incluem tumores primários nos órgãos referidos e tumores secundários correspondentes em órgãos distantes ("metástases tumorais"). Os tumores hematológicos são exemplificados por formas agressivas e indolentes de leucemia e linfoma, ou seja doença não-Hodgkin, leucemia mielóide crónica e aguda (CML/AML), leucemia linfoblástica aguda (ALL), doença de Hodgkin, mieloma múltiplo e linfoma de células T. Incluem-se também sindrome mielodisplásica, neoplasia de células plasmáticas, sindromes paraneoplásicas, cancros de sitio primário desconhecido bem como malignidades relacionadas com a SIDA. É de notar que uma doença cancerosa bem como uma neoplasia maligna não exige necessariamente a formação de metástases em órgãos distantes. Certos tumores exercem efeitos devastadores sobre o próprio órgão primário através das suas agressivas propriedades de crescimento. Essas propriedades podem conduzir à destruição dos tecidos e da 117 estrutura dos órgãos ocorrendo por último a falência da função orgânica caracteristica A proliferação celular neoplásica pode também afectar o comportamento celular normal e a função do órgão. Por exemplo, a formação de novos vasos sanguineos, um processo descrito como neovascularização, é induzida por tumores ou metástases tumorais. Os sais de acordo com a presente invenção podem comercializar-se tendo em vista o tratamento de relevantes processos fisiopatológicos causados por proliferação celular benigna ou neoplásica, como, mas não se limitando a, neovascularização por proliferação não fisiológica de células endoteliais vasculares. A resistência aos fármacos é de especial importância para o insucesso frequente das terapêuticas convencionais contra cancros. Essa resistência aos fármacos é causada por vários mecanismos celulares e moleculares como sobreexpressão proveniente de bombas de efluxo do fármaco, mutação no interior da proteina alvo celular ou proteinas de fusão formadas por translocações cromossómicas. A aplicabilidade comercial dos sais de acordo com a presente invenção não está limitada à primeira linha de tratamento de pacientes. Os pacientes com resistência a produtos quimioterapêuticos contra o cancro ou fármacos anticancerigenos específicos dos alvos podem ser também sensíveis ao tratamento com esses sais para por exemplo ciclos de tratamentos de 2a ou 3a linha. Um exemplo proeminente é dado por pacientes com leucemia promielocítica aguda com a proteína de fusão PML-RARa, resistente à terapia convencional com retinóides. Esses pacientes podem ser ressensibilizados para retinóides pelo tratamento com fármacos inibidores da HDAC como os sais de acordo com a presente invenção. 118 A presente invenção proporciona ainda sais de acordo com a mesma invenção para utilização em um método para o tratamento de um mamífero, em particular um humano, que sofre de uma doença diferente da neoplasia celular, sensível a terapia com um inibidor de histonas desacetilases. Essas doenças não malignas incluem (i) artropatias e situações osteopatológicas ou doenças como artrite reumatóide, osteoartrite, gota, poliartrite, e artrite psoriática, (ii) doenças auto-imunitárias como lúpus eritematoso sistémico e rejeição de transplantes, (iii) doenças hiperproliferativas como a proliferação de células musculares lisas incluindo desordens vasculares proliferativas, aterosclerose e restenose (iv) situações ou doenças inflamatórias agudas e crónicas e situações dérmicas como colite ulcerativa, doença de Chron, rinite alérgica, dermatite alérgica, fibrose quística, bronquite obstrutiva crónica e asma (v) endometriose, miomas uterinos, hiperplasia endometrial e hiperplasia benigna da próstata (vi) disfunção cardíaca
(vii) inibição de situações imunossupressoras como infecções por HIV (viii) desordens neuropatológicas como doença de Parkinson, doença de Alzheimer ou desordens relacionadas com poliglutamina (ix) situações patológicas sensíveis ao tratamento mediante a potenciação da expressão génica endógena assim como intensificação da expressão transgénica em terapia génica.
Os sais de acordo com a presente invenção podem comercializar-se tendo em vista o tratamento, a prevenção ou 119 a melhoria das doenças de comportamento benigno e maligno como descrito na mesma invenção, como, por exemplo, doenças (hiper)proliferativas e/ou distúrbios responsivos à indução da apoptose e/ou distúrbios responsivos à diferenciação celular, por exemplo neoplasias benignas ou malignas, particularmente o cancro, tal como por exemplo qualquer dessas doenças cancerosas descritas anteriormente.
No contexto das suas propriedades, funções e utilizações mencionadas na presente invenção, é expectável que os sais de acordo com a presente invenção sejam reconhecidos pelos efeitos úteis e desejáveis com os mesmos relacionados, como por exemplo devido a baixa toxicidade, em geral excelente biodisponibilidade (como por exemplo, boa absorção entérica), excelente janela terapêutica, ausência de efeitos colaterais significativos, e/ou outros efeitos benéficos relacionadas com a sua adequação terapêutica e farmacêutica. É expectável que sais cristalinos de acordo com a presente invenção, apresentem propriedades fisico-quimicas desejáveis e que essas propriedades possam influenciar de um modo benéfico a estabilidade, bem como a preparação quimica e farmacêutica, a formulação e o manuseamento mecânico a uma escala comercial. Assim, esses sais cristalinos podem adequar-se especialmente à manufactura de composições ou formas de dosagem que contém fármacos viáveis sob o ponto de vista comercial e aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção proporciona sais de acordo com a mesma invenção sob a forma cristalina.
Além disso, a presente invenção proporciona sais de acordo com a mesma invenção isolados sob uma forma purificada 120 ou realmente pura, como por exemplo maior do que cerca de 50%, mais precisamente cerca de 60%, mais precisamente cerca de 70%, mais precisamente cerca de 80%, mais precisamente cerca de 90%, mais precisamente cerca de 95%, mais precisamente cerca de 97%, mais precisamente cerca de 99% de pureza em peso como determinado por métodos conhecidos na arte.
Além disso, a presente invenção proporciona sais de acordo com a presente invenção de uma forma aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Além disso, a presente invenção proporciona sais de acordo com a mesma invenção sob formas de dosagem sólidas ou liquidas aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, especialmente formas de dosagem sólidas orais, como comprimidos e cápsulas, bem como supositórios e outras formas de dosagem farmacêuticas. A presente invenção também inclui sais de acordo com a mesma invenção para utilização em um método para o tratamento de mamíferos, incluindo humanos, que sofrem de uma das situações acima referidas, afecções ("ilnesses"), desordens ("disorders") ou doenças ("diseases"). O método caracteriza--se pelo facto de se administrar ao paciente com necessidade de um tal tratamento, uma quantidade activa e eficaz e tolerável sob o ponto de vista terapêutico de um ou mais dos sais de acordo com a presente invenção, que funcionam inibindo histonas desacetilases e, em geral, modulando a acetilação das proteínas, induzem vários efeitos celulares, em particular, a indução ou a repressão da expressão génica, suspendendo a proliferação celular, induzindo a diferenciação celular e/ou induzindo a apoptose. 121 A presente invenção inclui também sais de acordo com a presente invenção para utilização em um método para o tratamento de doenças e/ou distúrbios responsivos ou sensíveis à inibição de histonas desacetilases, particularmente das doenças acima mencionadas, como por exemplo neoplasia celulares ou doenças diferentes de neoplasias celulares, como indicado antes, em mamíferos, incluindo humanos, que sofrem dessas doenças. A presente invenção também inclui sais de acordo com a mesma invenção para utilização em um método terapêutico útil para modular a acetilação das proteínas, a expressão dos genes, a proliferação celular, a diferenciação celular e/ou a apoptose in vivo nas doenças mencionadas antes, em especial o cancro, que funcionam inibindo as histonas desacetilases. A presente invenção proporciona ainda sais de acordo com a mesma invenção para utilização em um método para a regulação da actividade promotora endógena ou heteróloga fazendo contactar uma célula com um sal de acordo com a presente invenção. A presente invenção também inclui sais de acordo com a mesma invenção para utilização em um método para o tratamento de doenças, em particular as doenças acima mencionadas, em mamíferos, incluindo o homem, que sofram eventualmente, simultaneamente, sequencialmente ou separadamente dessas doenças com um ou mais outros agentes terapêuticos, como por exemplo os mencionados seguidamente. A presente invenção diz ainda respeito à utilização dos sais de acordo com a presente invenção para a produção de composições farmacêuticas que se utilizam no tratamento e/ou 122 na profilaxia de doenças, distúrbios, afecções e/ou situações como as mencionadas na presente invenção. A presente invenção diz ainda respeito à utilização dos sais de acordo com a presente invenção para a produção de composições farmacêuticas que se utilizam no tratamento e/ou na profilaxia de doenças e/ou de distúrbios responsivo ou sensível à inibição das histonas desacetilases, especialmente as doenças mencionadas antes, como por exemplo, neoplasias celulares ou doenças diferentes das neoplasias celulares como indicado antes. A presente invenção ainda diz respeito a utilização dos sais de acordo com a mesma invenção para a produção de composições farmacêuticas que apresentam actividade inibidora das histonas desacetilases. A presente invenção ainda diz respeito à utilização dos sais de acordo com a presente invenção para a produção das composições farmacêuticas para inibir ou tratar neoplasias celulares como por exemplo neoplasias benignas ou malignas, por exemplo cancro. A presente invenção ainda diz respeito à utilização dos sais de acordo com a mesma invenção para a produção de composições farmacêuticas que se podem utilizar para tratar, prevenir ou melhorar doenças responsivas à suspensão do crescimento celular aberrante, como por exemplo doenças (hiper)proliferativas de comportamento benigno ou maligno, como por exemplo qualquer das doenças mencionadas na presente invenção, especialmente o cancro, como por exemplo qualquer das doenças cancerosas descritas antes na presente invenção. 123 A presente invenção ainda diz respeito à utilização dos sais de acordo com a mesma invenção para a produção de composições farmacêuticas que se podem utilizar no tratamento, prevenção ou melhoria de distúrbios responsivos à indução de apoptose, como por exemplo qualquer das doenças aqui mencionados, particularmente o cancro, como por exemplo qualquer uma das doenças cancerosas descritas antes na presente invenção. A presente invenção ainda diz respeito à utilização dos sais de acordo com a presente invenção para a produção de composições farmacêuticas que se podem utilizar para tratar, prevenir ou melhorar distúrbios responsivos à indução de diferenciação, como por exemplo qualquer dessas doenças mencionadas na presente invenção, particularmente o cancro, como por exemplo qualquer dessas doenças cancerosas descritas antes na presente invenção. A presente invenção ainda diz respeito à utilização dos sais de acordo com a presente invenção para a produção das composições farmacêuticas que se podem utilizar para tratar, prevenir ou melhorar as neoplasias benignas ou malignas, particularmente o cancro, como por exemplo, qualquer dessas doenças cancerosas descritas antes na presente invenção. A presente invenção ainda diz respeito à utilização dos sais de acordo com a presente invenção para a produção de composições farmacêuticas para o tratamento de uma doença diferente de uma neoplasia celular e sensivel a terapia com um inibidor de histonas desacetilases, como as doenças não malignas mencionadas antes. A presente invenção ainda diz respeito à utilização dos sais de acordo com a presente invenção para a produção de 124 composições farmacêuticas para inibir a actividade de histonas desacetilases no tratamento de doenças responsivas à inibição referida ou às suas consequências funcionais. A presente invenção ainda diz respeito a sais de acordo com a mesma invenção para utilização em um método para tratamento, prevenção ou melhoria das doenças, distúrbios, afecções e/ou situações mencionadas na presente invenção em um mamífero, em particular um paciente humano. A presente invenção também se relaciona com os sais de acordo com a mesma invenção para utilização no tratamento e/ou profilaxia de doenças, especialmente das doenças mencionadas. A presente invenção ainda diz respeito a composições farmacêuticas que compreendem um ou mais dos sais de acordo com a mesma invenção e um veículo ou diluente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção ainda diz respeito a composições farmacêuticas que compreendem um ou mais dos sais de acordo com a presente invenção e aqentes auxiliares e/ou excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção ainda diz respeito a uma associação que compreende um ou mais dos sais de acordo com a presente invenção e um diluente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, excipiente e/ou veículo, por exemplo para o tratamento, a prevenção ou a melhoria de doenças (hiper)proliferativas de comportamento beniqno ou maliqno e/ou distúrbios responsivos à indução de apoptose, como, por exemplo, neoplasia benigna ou maligna, por exemplo, cancro, 125 como por exemplo, qualquer dessas doenças cancerosas descritas antes na presente invenção. A presente invenção ainda diz respeito a composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção que apresentam actividade inibidora de histonas desacetilases. A presente invenção ainda diz respeito a composições farmacêuticas de acordo com a mesma invenção que apresentam actividade indutora de apoptose A presente invenção ainda diz respeito a composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção que apresentam actividade antiproliferativa. A presente invenção ainda diz respeito a composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção que apresentam actividade indutora da diferenciação celular. A presente invenção ainda diz respeito à utilização de uma composição farmacêutica que compreende um ou mais dos sais de acordo com a mesma invenção e um veículo ou diluente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico no fabrico de um produto farmacêutico, como por exemplo, uma embalagem comercial, para utilização no tratamento e/ou na profilaxia das doenças já mencionadas.
Além disso, a presente invenção refere-se a um artigo de fabrico, que compreende material de embalagem e um agente farmacêutico acondicionado dentro do referido material de embalagem, em que o agente farmacêutico é eficaz sob o ponto de vista terapêutico para inibir os efeitos das histonas desacetilases, melhorando os sintomas de um distúrbio mediado pelas histonas desacetilases, e em que o material de embalagem inclui um rótulo ou uma literatura ("insert") na 126 embalagem que indica que o agente farmacêutico é útil para a prevenção ou o tratamento de distúrbios mediados pelas histonas desacetilases, e em que o referido agente farmacêutico compreende um ou mais sais de acordo com a presente invenção. 0 material de embalagem, o rótulo e a literatura ou bula da embalagem por outro lado assemelha-se ou parece-se com o que é geralmente considerado como material de embalagem convencional, rótulos e literaturas ou bulas de produtos farmacêuticos com utilidade relacionada.
As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção preparam-se por processos que são conhecidos per se e familiares para os perito na arte. Como composições farmacêuticas, os sais da presente invenção (=compostos activos) ou são empregues como tal ou, de preferência em associação com auxiliares e/ou excipientes farmacêuticos adequados, por exemplo sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, "caplets" (Cápsulas do tipo hóstia constituídas por duas cúpulas bicôncavas na parte central), supositórios, adesivos (por exemplo como TTS) , emulsões, suspensões, geles ou soluções, apresentando-se o teor do composto activo vantajosamente entre 0,1 e 95% e onde, se pode alcançar pela escolha adequada dos auxiliares e/ou dos excipientes, uma forma de administração farmacêutica (por exemplo, uma forma de libertação retardada ou uma forma entérica) exactamente adequada ao composto activo e/ou para o início de acção desejado. A pessoa especialista na matéria está familiarizada com agentes auxiliares, veículos, excipientes, diluentes, veículos ou adjuvantes que são adequados para as formulações farmacêuticas desejadas, preparações ou composições em função do seu/sua conhecimento pericial. Em adição aos solventes, formadores de gel, bases para unguentos e outros excipientes 127 de compostos activos, podem utilizar-se por exemplo antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, conservantes, solubilizantes, corantes, agentes complexantes ou promotores de permeação.
Dependendo da doença em particular, a ser tratada ou prevenida, podem co-administrar-se eventualmente, com os sais de acordo com a presente invenção, agentes activos terapêuticos adicionais que se administram normalmente para tratar ou prevenir a doença. Como utilizado na presente invenção, agentes terapêuticos adicionais que se administram normalmente para tratar ou prevenir uma determinada doença são conhecidos como apropriados para a doença a ser tratada.
Por exemplo, os sais de acordo com a presente invenção podem associar-se a agentes terapêuticos convencionais ou a radiação que se utiliza para o tratamento das doenças como mencionado antes.
Em uma forma de realização especial os sais de acordo com a presente invenção podem associar-se a um ou mais agentes anticancerigenos conhecidos na arte, como por exemplo com um ou mais agentes quimioterapêuticos conhecidos na arte e/ou agentes anticancerigenos específicos do alvo, por exemplo com um ou mais dos descritos seguidamente, e/ou radiação.
Exemplos de agentes quimioterapêuticos anticancerigenos conhecidos frequentemente utilizados em terapia de associação incluem, mas não estão limitados a: (i) agentes de alquilação/carbamilação como Ciclofosfamida (Endoxan®) , Ifosfamid (Holoxan®) , Thiotepa (Thiotepa Lederle®) , Melfalano (Alkeran®) , ou cloroetilnitrosoureia (BCNU); (ii) derivados de platina como cis-platina (Platinex® BMS), oxaliplatina, satraplatin ou carboplatina (Cabroplat® BMS); (iii) agentes 128 antimitóticos/inibidores da tubulina como alcaloides da vinca (vincristina, vinblastina, vinorelbina), taxanos tais como paclitaxel (Taxol®) , Docetaxel (Taxotere®) e análogos bem como novas formulações e seus conjugados, epotilonas como Epotilona B (Patupilone®) , Azaepotilone (Ixabepilone®) ou ZK--EPO, um análogo de epotilona B totalmente sintético; iv) inibidores da topoisomerase como antraciclinas (exemplificados pela Doxorubicina/Adriblastin®) , epipodofilotoxinas (exemplificadas pelo Etoposido/Etopophos®) e camptotecina e análogos de camptotecina (exemplificados pelo Irinotecan/Camptosar® ou Topotecano/Hycamtin®) ; (v) antagonistas da pirimidina como 5-fluorouracilo (5-FU), Capecitabina (Xeloda®) , Arabinosilcitosina/Citarabina (Alexa®) ou Gencitabina (Gemzar®) ; (vi) antagonistas da purina como 6-mercaptopurina (Puri-Nethol®) , 6-tioguanina ou fludarabina (Fludara®) ; e finalmente (vii) antagonistas do ácido fólico como metotrexato (Farmitrexat®) ou premetrexed (Alimta®) .
Exemplos de classes de fármacos anticancerigenos especificas de alvos utilizadas na terapia do cancro experimental ou padrão incluem mas não estão limitadas a (i) inibidores de quinases como, por exemplo Imatinib (Glivec®) , ZD-1839/Gefitinib (Iressa®) , Bay43-9006 (Sorafenib, Nexavar®) , SU11248/Sunitinib (Sutent®) ou OSI-774/Erlotinib (Tarceva®) , Dasatinib (Sprycel®) , Lapatinib (Tykerb®) , ou, ver também a seguir, Vatalanib, Vandetanib (Zactima®) ou Pazopanib; (ii) inibidores da proteassoma como PS--341/Bortezumib (Velcade®) ; (iii) inibidores da proteína de choque térmico 90 como 17-alilaminogeldanamicina (17-AAG); (iv) agentes de condução até ao alvo ("targeting agents") vasculares (VTAs) como fosfato de combretastin A4 ou AVE8062/AC7700 e fármacos antiangiogéicos, como os anticorpos VEGF, como Bevacizumab (Avastin®) , ou inibidores da tirosina 129 quinase KDR como PTK787/ZK222584 (Vatalanib) ou Vandetanib (Zactima®) ou Pazopanib; v) anticorpos monoclonais como o Trastuzumab (Herceptin®) ou Rituximab (MabThera/Rituxan®) ou Alemtuzumab (Campath®) ou Tositumomab (Bexxar®) ou C225/Cetuximab/(Erbitux®) ou Avastin (ver acima) ou Panitumumab bem como mutantes e conjugados de anticorpos monoclonais, por exemplo Gemtuzumab ozogamicina (Mylotarg®) ou Ibritumomab tiuxetano (Zevalin®) , e fragmentos de anticorpos; (vi) Agentes terapêuticos oligonucleotidicos baseados em agentes terapêuticos como G-31339 Oblimersen (Genasense®) , ; (vii) agonistas receptores Toll-like/TLR 9 como Promune®, agonistas TLR 7 como Imiquimod (Aldara®) ou Isatoribine e seus análogos, ou agonistas de TLR 7/8 como Resiquimod bem como agonistas imunoestimulantes do RNA como TLR 7/8; (viii) inibidores das proteases; (ix) terapêuticas hormonais como antiestrogénios (por exemplo Tamoxifeno ou raloxifeno), antiandrogénios (por exemplo, Flutamida ou Casodex), análogos LHRH (ex. Leuprolida, Goserelina ou Triptorelina) e inibidores da aromatase.
Outros agentes anticancerigenos conhecidos específicos de alvos que se podem utilizar para terapia de associação incluem bleomicina, retinóides como ácido all-trans-retinóico (ATRA), inibidores dE DNA metiltransferases como o derivado de 2-desoxicitidina Decitabina (Docagen®) e 5-Azacitidina, alanosine, citocinas tais como a interleucina-2, interferões como o interferão oí2 ou o interferão-γ, agonistas dos receptores de morte, como TRAIL, anticorpos agonistas que visam os receptores DR4/5, agonistas do FasL e do TNF-R (por exemplo, agonistas dos receptores TRAIL como mapatumumab ou lexatumumab), e finalmente inibidores das histonas desacetilases diferentes dos sais de acordo com a presente invenção como SAHA, PXD101, MS275, MGCD0103, 130 depsipéptido/FK22 8, NVP-LBH58 9, NVP-LAQ824, ácido valpróico (VPA) e butiratos.
Como agentes anticancerígenos exemplares para utilização em associação com os sais de acordo com a presente invenção nas co-terapias mencionadas na mesma invenção pode mencionar--se qualquer um dos seguintes medicamentos, sem carácter limitativo, 5 FU, actinomicina D, ABARELIX, abciximab, ACLARUBICIN, adapaleno, alemtuzumab, Altretamine, aminoglutetimida, AMIPRILOSE, AMRUBICIN, anastrozol, ANCITABINE, artemisinina, azatioprina, Basiliximab Bendamustina, bevacizumab, Bexxar, BICALUTAMIDA, bleomicina, bortezomib, BROXURIDINE, busulfan, CAMPATH, capecitabina, carboplatina, CARBOQUONE, carmustina, cetrorelix, clorambucil, Clormetina, CISPLATINA, cladribina, clomifeno, ciclofosfamida, dacarbazina, DACLIZUMABE, Dactinomicina, dasatinib, daunorrubicina, decitabina, deslorelina, dexrazoxano, docetaxel, DOXIFLURIDINE, doxorrubicina, droloxifeno, drostanolona, EDELFOSINE, eflornitina, EMITEFUR, epirrubicina, EPITIOSTANOL, EPTAPLATIN, Erbitux, erlotinib, estramustina, Etoposide, Exemestano, Fadrozol, a finasterida, FLOXURIDINE, flucitosina, fludarabina, fluorouracilo, Flutamida, formestano, foscarnet, fosfestrol, FOTEMUSTINE, fulvestrant, gefitinibe, Genasense, Gemcitabina, GLIVEC, goserelina, GUSPERIMUS, Herceptin, idarrubicina, idoxuridina, ifosfamida, Imatinib, IMPROSULFAN, infliximab, irinotecano, LETROZOL, LUPROLIDE, METOTREXATO, miltefosina, mitomicina, ixabepilona, LANREOTIDE, o lapatinib, leuprorrelina, LOBAPLATIN, Lomustina, MERCAPTOPURINA, melfalano, nercaptopurina, METUREDEPA, MIBOPLATIN, mifepristona, MIRIMOSTIM, MITOGUAZONE, MITOLACTOL, mitoxantrona, MIZORIBINE, MOTEXAFIN, Mylotarg, NARTOGRASTIM, NEBAZUMAB, NEDAPLATIN, nilutamida, NIMUSTINE, octreotida, paclitaxel
ORMELOXIFENE oxaliplatina
Palivizumab 131 panitumumab, PATUPILONE, pazopanib, PEGASPARGASE, pegfilgrastim, pemetrexed, pentetreotide, Pentostatina, PERFOSFAMIDE, PIPOSULFAN, PIRARUBICIN, plicamicina, PREDNIMUSTINE, procarbazina, PROPAGERMANIUM, CLORETO de Prospídio, raloxifeno, raltitrexed, RANIMUSTINE, RANPIRNASE, Rasburicase, RAZOXANE, rituximab, rifampicina, RITROSULFAN, ROMURTIDE, ruboxistaurina, sargramostim, SATRAPLATIN, Sirolimus, SOBUZOXANE, o sorafenib, SPIROMUSTINE, estreptozocina, sunitinib, tamoxifeno, tasonermina, Tegafur, temoporfina, temozolomida, Teniposido, testolactona, tiotepa, THYMALFASIN, TIAMIPRINE, topotecano, Toremifeno, TRAIL, trastuzumab, TREOSULFAN, TRIAZIQUONE, trimetrexato, Triptorelina, TROFOSFAMIDE, UREDEPA, VALRUBICIN, VATALANIB, Vandetanib, verteporfina, vinblastina, vincristina, Vindesina, vinorelbina, VOROZOLE e ZEVALIN.
Os agentes anticancerígenos mencionados antes na presente invenção como parceiros de associação dos sais de acordo com a presente invenção destinam-se a incluir seus derivados aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, como por exemplo os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 0 especialista na arte está a par, com base no seu conhecimento especializado, do tipo, da(s) dosagem(ns) diária(s) total (i)s e das forma(s) de administração do(s) agente(s) terapêutico(s) adicional(is) co-administrado(s). A(s) dosagens totais diárias mencionadas podem variar dentro de amplos limites.
Na prática da presente invenção e dependendo dos detalhes, caracteristicas ou finalidades de seus usos acima mencionados, os sais de acordo com a presente invenção podem administrar-se em terapia de associação separadamente, 132 sequencialmente, simultaneamente, concorrentemente ou cronologicamente escalonados (por exemplo, formas de dosagem unitárias de associações, formas de dosagens unitárias separadas ou formas de dosagem unitárias juntas ou separadas, como associações constantes ou variáveis, como kit-de-elemen-tos ("kit-of-parts") ou como misturas) com um ou mais agentes terapêuticos convencionais, em especial agentes quimioterapêuticos conhecidos na arte particular e/ou agentes anticancerigenos específicos de alvos, como por exemplo qualquer um dos mencionados anteriormente.
Assim, um aspecto adicional da presente invenção é uma associação ou composição farmacêutica que compreende um primeiro componente activo, que é um sal de acordo com a mesma invenção, um segundo componente activo, que é um agente terapêutico convencional conhecido, em especial um agente quimioterapêutico conhecido na arte ou agente anticancerigeno especifico de alvos, como um dos mencionados antes, e facultativamente um veiculo aceitável sob o ponto de vista farmacológico, diluente e/ou excipiente para utilização sequencial, em separado, simultânea ou cronologicamente escalonada em terapia em uma qualquer sequência, por exemplo para tratar, prevenir ou melhorar em um paciente doenças responsivas ao tratamento com inibidores das HDAC, como doenças, distúrbios ou afecções mencionadas, em especial o cancro.
Neste contexto, a presente invenção diz ainda respeito a uma associação que compreende um primeiro componente activo, que é pelo menos um sal de acordo com a presente invenção, e um segundo componente activo, que é pelo menos um agente terapêutico convencional conhecido, por exemplo um agente 133 anticancerígeno conhecido na arte, como por exemplo um ou mais dos mencionados na presente invenção anteriormente, para utilização em terapia separada, sequencial, simultânea, concorrente ou cronologicamente escalonada, como por exemplo em terapia de qualquer uma das doenças mencionadas antes na presente invenção. 0 termo "associação" de acordo com a presente invenção pode estar presente como uma associação constante, uma associação variável ou um kit-de-elementos.
Uma "associação constante" define-se como uma associação em que o referido primeiro componente activo e o referido segundo componente activo estão presentes juntos em uma dosagem unitária ou em uma única entidade. Um exemplo de uma "associação constante" é uma composição farmacêutica em que o mencionado primeiro componente activo e o referido segundo componente activo estão presentes em mistura para administração simultânea, tal como em uma formulação. Um outro exemplo de uma "associação constante" é uma associação farmacêutica em que o referido primeiro componente activo e o referido segundo componente activo estão presentes em uma unidade sem ser em mistura. ao mesmo
Um "kit-de-elementos" define-se como uma associação em que o referido primeiro elemento activo e o referido segundo elemento activo estão presentes em mais de uma unidade. Um exemplo de um "kit-de-elementos" é uma associação em que o referido primeiro componente activo e o referido segundo componente activo estão presentes separadamente. Os componentes do kit-de-elementos podem administrar-se separadamente, sequencialmente, simultaneamente, tempo ou cronologicamente escalonados. 134 0 primeiro e o segundo componentes activos de uma associação ou kit-de-elementos de acordo com a presente invenção pode apresentar-se como formulações separadas (isto é, independentemente uma da outra), que são subsequentemente reunidas para utilização simultânea, sequencial, separada ou cronologicamente escalonada em terapia de associação; ou embalados e apresentados em conjunto como componentes separados de uma apresentação ("pack") em associação para usar simultaneamente, concomitantemente, sequencialmente, separada ou cronologicamente de um modo escalonado em terapia de associação. 0 tipo de formulação farmacêutica do primeiro e do segundo componentes activos de uma associação ou de um kit--de-elementos de acordo com a presente invenção pode ser semelhante, isto é, ambos os componentes são formulados em comprimidos ou cápsulas em separado, ou podem ser diferentes, isto é adequados para formas de administração diferentes, tais como por exemplo um componente activo é formulado como comprimido ou cápsula e o outro é formulado para por exemplo administração intravenosa.
As quantidades do primeiro e do segundo componentes activos das associações, composições ou kits de acordo com a presente invenção podem, em conjunto incluir uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico para o tratamento, profilaxia, ou melhoria de uma doença responsiva ou sensível à inibição das histonas desacetilases, especialmente uma dessas doenças mencionadas na presente invenção, por exemplo, neoplasia benigna ou maligna, especialmente cancro, como qualquer uma dessas doenças cancerosas mencionadas na mesma invenção. 135
Um outro aspecto da presente invenção consiste em uma associação que compreende, na forma variável, um ou mais derivados de N-sulfonilpirrole de acordo com a presente invenção ou os seus sais, e um ou mais agentes terapêuticos convencionais conhecidos na arte, em especial agentes quimioterapêuticos conhecidos na arte ou agentes anticancerígenos específicos de alvos, como os mencionados antes, para utilização sequencial, separada, simultânea ou cronologicamente escalonada em terapia em qualquer ordem, por exemplo para tratar, prevenir ou melhorar em um paciente doenças responsivas ao tratamento inibidor das HDAC, como as doenças, distúrbios ou afecções que se mencionam, em particular o cancro. Facultativamente a referida associação compreende instruções para a sua utilização em terapia.
Um aspecto adicional da presente invenção consiste em uma preparação sob a forma de associação, como por exemplo um kit de elementos, que compreende uma preparação de um primeiro componente activo, que é um sal de acordo com a presente invenção e um veículo ou diluente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; uma preparação de um segundo componente activo, que é um agente terapêutico conhecido na arte, em particular um agente anticancerígeno, como por exemplo um dos mencionados antes, e um veículo ou diluente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; e facultativamente, instruções para utilização simultânea, sequencial, separada ou cronologicamente escalonada em terapia, por exemplo para tratar neoplasias benignas e malignas ou doenças diferentes de neoplasias celulares responsivas ou sensíveis ou sensíveis à inibição de histonas desacetilases.
Um outro aspecto da presente invenção é um kit de elementos que compreende uma unidade de dosagem de um 136 primeiro componente activo, que é um derivado de sulfonilpirrole mencionado antes ou um seu sal, uma unidade de dosagem de um segundo componente activo, que é um agente terapêutico convencional conhecido na arte, em particular, um agente anticancerigeno como por exemplo um dos mencionados supra, e facultativamente instruções para a utilização simultânea, sequencial ou separada em terapia, por exemplo para tratar distúrbios responsivos ou sensíveis à inibição das histonas deacetilases, tal como, por exemplo, neoplasias benignas ou malignas, por exemplo cancro.
Um outro aspecto da presente invenção é um produto farmacêutico que compreende um ou mais sais de acordo com a mesma invenção, ou uma ou mais composições farmacêuticas que compreendem os referidos sais; e um ou mais agentes terapêuticos conhecidos na arte, em especial agentes anticancerígenos conhecidos na arte, ou uma ou mais composições farmacêuticas que incluem os referidos agentes terapêuticos, tais como por exemplo os mencionados antes, para utilização simultânea, sequencial ou separada em terapia, por exemplo para tratar doenças como as mencionadas anteriormente, em especial o cancro. Facultativamente esse produto farmacêutico compreende instruções para utilização na referida terapia. Nesse contexto, a presente invenção diz ainda respeito a associações, composições, formulações, preparações ou kits de acordo com a mesma invenção que exibem actividade inibidora das histonas desacetilases.
Um aspecto adicional da presente invenção é uma composição farmacêutica sob a forma de dosagem unitária que compreende, em mistura, um primeiro componente activo, que é um derivado de N-sulfonilpirrole de acordo com a presente invenção ou um seu sal, um segundo componente activo, que é um agente terapêutico convencional conhecido na arte, em 137 especial um agente quimioterapêutico conhecido na arte ou um agente anticancerigeno especifico de alvos, tal como um dos mencionados antes, e facultativamente um veiculo, diluente ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacológico. A presente invenção diz ainda respeito a uma composição farmacêutica que compreende um primeiro componente activo, que é, pelo menos, um sal de acordo com a mesma invenção, e um segundo componente activo que é pelo menos um agente anticancerigeno conhecido na arte, como por exemplo um ou mais dos mencionados antes na presente invenção, e, facultativamente, um veiculo ou diluente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, para utilização separada, sequencial, simultânea, concomitante ou cronologicamente escalonada em terapia, como por exemplo em terapia de doenças responsivas ou sensiveis à inibição das histonas desacetilases, especialmente doenças (hiper)proliferativas e/ou distúrbios responsivos à indução de apoptose, como por exemplo qualquer dessas doenças mencionadas na presente invenção, como neoplasias benignas ou malignas, especialmente cancro, particularmente qualquer uma dessas doenças cancerosas descritas antes. A presente invenção diz ainda respeito a um produto de associação que compreende a. )pelo menos um sal de acordo com a presente invenção formulado com um veiculo ou diluente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e b. )pelo menos um agente anticancerigeno conhecido na arte, como por exemplo um ou mais dos mencionados antes na presente invenção, formulado com um veiculo ou diluente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 138 A presente invenção diz ainda respeito a um kit-de-elementos que compreende uma preparação de um primeiro componente activo, o qual é um sal de acordo com a presente invenção, e um veiculo ou diluente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; uma preparação de um segundo componente activo, que é um agente anticancerigeno conhecido na arte, como um dos mencionados anteriormente, e um veiculo ou diluente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; para utilização simultânea, concomitante, sequencial, separada ou cronologicamente escalonada em terapia. Facultativamente, o referido kit compreende instruções para a sua utilização em terapia, por exemplo para tratar doenças responsivas ou sensíveis à inibição de histonas desacetilases, como por exemplo neoplasias celulares ou doenças diferentes de neoplasias celulares como as indicadas antes, particularmente o cancro, como por exemplo qualquer dessas doenças cancerosas descritas antes. A presente invenção diz ainda respeito a uma preparação sob a forma de associação que compreende pelo menos um sal de acordo com a mesma invenção e pelo menos um agente anticancerigeno conhecido na arte para administração simultânea, concomitante, sequencial ou em separado. A este respeito, a presente invenção diz ainda respeito a associações, composições, formulações, preparações ou kits de acordo com a mesma invenção exibindo actividade inibidora das histonas desacetilases.
Também neste contexto, a presente invenção diz ainda respeito a associações, composições, formulações, preparações ou kits de acordo com a mesma invenção que exibem actividade 139 anti-(hiper)proliferativa e/ou actividade indutora de apoptose.
Além disso, a presente invenção diz ainda respeito à utilização de uma composição, associação, formulação, preparação ou kit de acordo com a mesma invenção no fabrico de um produto farmacêutico, como por exemplo uma embalagem ("package") comercial ou um medicamento, para tratar, prevenir ou melhorar doenças responsivas ou sensiveis à inibição das histonas desacetilases, especialmente as doenças mencionadas na presente invenção, como por exemplo neoplasias benignas ou malignas, especialmente cancro. A presente invenção diz ainda respeito a uma embalagem comercial ("package") que compreende um ou mais sais da mesma invenção em conjunto com instruções para utilização simultânea, sequencial ou separada com um ou mais agentes quimioterapêuticos e/ou agentes anticancerígenos específicos de alvos, como por exemplo um qualquer dos mencionados na presente invenção. A presente invenção diz ainda respeito a uma embalagem comercial que consiste essencialmente em um ou mais sais da mesma invenção como componente activo único juntamente com instruções para a utilização simultânea, sequencial ou separada com um ou mais agentes quimioterapêuticos e/ou agentes anticancerígenos específicos de alvos, como por exemplo qualquer dos mencionados na presente invenção. A presente invenção diz ainda respeito a uma embalagem comercial que compreende um ou mais agentes quimioterapêuticos e/ou agentes anticancerígenos específicos de alvos, tais como por exemplo qualquer dos mencionados na mesma invenção, em conjunto com instruções para utilização 140 simultânea, sequencial ou separada com um ou mais sais de acordo com a presente invenção.
Além disso, também um aspecto da presente invenção são os sais de acordo com a mesma invenção para utilização em um método para o tratamento de doenças e/ou de distúrbios responsivos ou sensíveis à inibição das histonas desacetilases, por exemplo doenças (hiper)proliferativas e/ou distúrbios responsivos à indução de apoptose, como por exemplo cancro, em terapia de associação aplicada a um paciente que consiste em administrar uma quantidade activa sob o ponto de vista farmacológico, eficaz sob o ponto de vista terapêutico e tolerável de uma associação farmacêutica, uma composição, uma formulação, uma preparação ou um kit, como descrito antes ao referido paciente com necessidade de uma tal terapia de associação.
Um aspecto adicional da presente invenção são os sais de acordo com a mesma invenção para utilização em um método para o tratamento sob o ponto de vista coterapêutico de doenças responsivas ou sensíveis à inibição de histonas desacetilases, como por exemplo as doenças mencionadas antes, especialmente cancro, em um paciente com necessidade de um tal tratamento que compreende a administração de uma quantidade activa sob o ponto de vista farmacológico, eficaz sob o ponto de vista terapêutico e tolerável de um ou mais agentes terapêuticos conhecidos na arte, em especial agentes anticancerígenos, como os mencionados antes, ao referido paciente.
Além disso ainda, a presente invenção refere-se a sais de acordo com a mesma invenção para utilização em um método para tratamento, prevenção ou melhoria de doenças (hiper)proliferativas e/ou de distúrbios responsivos à 141 indução de apoptose, como por exemplo neoplasias benignas ou malignas, por exemplo, cancro, especialmente uma qualquer dessas doenças cancerosas mencionadas na presente invenção, em um paciente que compreende a administração separadamente, simultaneamente, concomitantemente, sequencialmente ou cronologicamente escalonada ao referido paciente que necessita de uma quantidade de um primeiro composto activo, que é um sal de acordo com a presente invenção, e uma quantidade de pelo menos um segundo composto activo, sendo pelo menos um desses segundos compostos activos um agente terapêutico convencional, especialmente pelo menos um agente anticancerigeno conhecido na arte, como por exemplo um ou mais daqueles agentes quimioterapêuticos e agentes anticancerigenos específicos de alvos mencionados na mesma invenção, em que as quantidades do primeiro composto activo e do segundo composto activo fazem surgir um efeito terapêutico.
Em ainda um outro beneficio, a presente invenção refere--se a sais de acordo com a mesma invenção para utilização em um método para tratamento, prevenção ou melhoria de doenças (hiper)proliferativas e/ou distúrbios responsivos à indução de apoptose, como por exemplo neoplasias benignas ou malignas, por exemplo, cancro, especialmente qualquer das doenças cancerosas mencionadas na mesma invenção, em um paciente que compreende a administração de uma associação de acordo com a presente invenção.
As composições, associações, preparações, formulações, kits, produtos ou embalagens farmacêuticas, mencionadas antes podem também incluir mais do que um dos sais de acordo com a presente invenção e/ou mais do que um dos agentes terapêuticos convencionais conhecidos na arte, em especial agentes anticancerigenos, como mencionados. 142
Além disso, os sais de acordo com a presente invenção podem utilizar-se no tratamento pré- ou pós-cirúrgico do cancro.
Além disso ainda, os sais de acordo com a presente invenção podem utilizar-se em associação com terapia de radiação, em particular na sensibilização de pacientes com cancro para a terapia de radiação convencional. A administração dos sais de acordo com a presente invenção, as associações e composições farmacêuticas de acordo com a mesma invenção podem realizar-se em um qualquer dos modos de administração geralmente aceites disponíveis na arte. Exemplos elucidativos de modos de administração adequados incluem administração intravenosa, oral, nasal, parentérica, tópica, transdérmica e rectal. Preferem-se as administrações orais e intravenosas.
Para o tratamento de dermatoses, os sais de acordo com a presente invenção administram-se em especial sob a forma de composições farmacêuticas que são apropriadas para aplicação tópica. Para a produção das composições farmacêuticas os sais da mesma invenção (= compostos activos) misturam-se de preferência com adjuvantes farmacêuticos adequados e manipulam-se posteriormente para se obterem formulações farmacêuticas adequadas. Formulações farmacêuticas adequadas são, por exemplo, pós, emulsões, suspensões, sprays, óleos, pomadas ou unguentos ("ointments ou fatty ointments"), cremes, pastas, geles ou soluções.
As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção preparam-se por processos conhecidos per se. A dosagem dos sais de acordo com a mesma invenção (= compostos 143 activos) obtém-se em uma ordem de grandeza usual para inibidores de histonas desacetilases. As formas de aplicação tópicas (tais como pomadas) para o tratamento de dermatoses contêm assim os compostos activos em uma concentração de, por exemplo, 0,1 a 99%. A dose habitual no caso de terapia sistémica (p.o.) pode ajustar-se entre 0,03 e 60 mg/kg por dia, (i.v.) pode estar compreendida entre 0,03 e 60 mg/kg/h. Em uma outra forma de realização, a dose habitual no caso de terapia sistémica (p.o.) situa-se entre 0,3 e 30 mg/kg por dia, (i.v.) pode ajustar-se entre 0,3 e 30 mg/kg/h.
Com base no seu conhecimento especializado um perito na especialidade pode estabelecer a escolha do regime de dosagem perfeito e a duração da medicação, especialmente da dose e da forma de administração mais favoráveis dos compostos activos necessários em cada caso.
Investigações biológicas
Isolamento da actividade das HDAC proveniente de núcleos de células HeLa: A actividade das HDAC foi isolada a partir de extractos de núcleos de células HeLa de acordo com um método original descrito por Dignam et al. (Nucl. Acids Res. 11, ppl475, 1983). Resumidamente, núcleos isolados a partir de células HeLa (CIL SA, Seneffe, Bélgica) foram novamente suspensos em tampão C (20 mM de Hepes pH 7,9, 25% v:v de glicerol, 0,42 m de NaCl, 1,5 mM de MgCl2, 0,2 mM de EDTA, 0,5 mM de Pefabloc e 0,5 mM de DTT) e agitou-se durante 30 minutos sobre gelo. Após centrifugação, o sobrenadante foi dialisado contra tampão D (40 mM de Tris-HCl pH 7,4, 100 mM de KC1, 0,2 mM de EDTA, 0,5 mM de DTT e 25% v:v de glicerol) durante 5h à temperatura de 4 °C. Após diálise e centrifugação, o 144 sobrenadante foi armazenado em alíquotas à temperatura de -80 °C e utilizado para análise de Western blot bem como para o ensaio enzimático como descrito seguidamente.
Isolamento de rHDACl
Uma HDAC1 humana fundida com o epitopo FLAG é expressa de um modo estável em células HEK293. Após a cultura da massa em DMEM com suplementos e soro de vitelo fetal a 2%, as células são lisadas e purifica-se FLAG-HDAC1- por cromatografia de afinidade em agarose M2 como descrito (Sigma Art. No. A-2220). As fracções provenientes da purificação são analisadas por Western blot, bem como quanto à actividade enzimática como descrito seguidamente.
Ensaio fluorimétrico da actividade das HDAC: O ensaio da actividade das enzimas HDAC foi realizado como descrito por Wegener et al. (Chem. & Biol. 10, 61-68, 2003) . Resumidamente, a uma placa de microtitulação de 96 cavidades ou poços ("wells") adicionaram-se 40 μΐ de uma diluição de 1:100 (= 0,4 μΐ) de extracto de núcleos de células HeLa (mistura de HDACs de HDACs de classe I e II), 29 μΐ de tampão para enzimas (15mM de Tris-HCl pH 8,1, 0,25 mM de EDTA, 250 mM de NaCl, 10% v:v de glicerol) e 1 μΐ do composto em ensaio e iniciou-se a reacção mediante a adição de 30 μΐ de substrato (Ac-NH-GGK(Ac)-AMC; concentração final 25 μΜ e volume final 100 μΐ) . Após incubação durante 90 minutos à temperatura de 30 °C, a reacção foi concluída pela adição de 25 μΐ de solução stop (solução de interrupção) (50 mM de Tris-HCl pH 8, 100 mM de NaCl, 0,5 mg/ml de tripsina e 2 μΜ de TSA). Após incubação à temperatura ambiente durante ainda mais 40minutos, determinou-se a fluorescência utilizando um contador de multimarcadores Wallac Victor 1420 145 (Εχ 355 nm, Em 460nm) para a quantificação de AMC (7-amino-4--metilcumarina) gerada por clivagem pela tripsina do péptido desacetilado. Para o cálculo dos valores de CI5o a fluorescência nos poços sem o composto em ensaio (DMSO a 1% (controlo negativo) foi definida como 100% de actividade enzimática e as fluorescências nos poços com 2 μΜ de TSA (controlo positivo) foram fixadas como 0% de actividade enzimática. Os correspondentes valores de CI50 dos compostos para a actividade inibidora das HDAC determinaram-se a partir das curvas concentração-efeito por meio de regressão não linear. A actividade inibidora das HDAC expressa em valores de CI50 para os sais seleccionados de acordo com a presente invenção apresenta-se no quadro 1 seguinte, em que os números dos compostos correspondem aos números dos exemplos.
Quadro 1: Actividade inibidora das HDAC (Actividade das HDAC isoladas de extracto de núcleos de HeLa)
Composto Cl só (μΜ) 1 2 3 4 Os valores de Ciso dos compostos especificados encontram-se entre 0,0036 e 2,74 7 8 9 a 28 Os valores de CI50 dos compostos especificados encontram-se entre 0,002 e 40 O ensaio enzimático com HDAC1 realiza-se com pequenas modificações com a proteina recombinante FLAG-HDAC1 isolada a partir de lisados de células HEK293. Incubaram-se aproximadamente 14 ng/poço de FLAG-HDAC1 com 6 μΜ de substrato Ac-NH-GGK(Ac)-AMC durante 3 h à temperatura de 30 °C. A conclusão da reacção e todas as outras fases realizam- 146 -se como descrito para extractos de núcleos de células HeLa como fonte de actividade enzimática das HDAC. HDAC1 recombinante humana expressa em células HEK293 é inibida nos Exemplos 3, 4, 5, 7, 8 a 11, 24, 25, 27 e 28 com um CI50 igual ou superior a 0,95 nM.
Ensaio de hiperacetilação da histona H3 celular:
Para avaliar a eficácia celular de um inibidor de histonas desacetilases in vitro, realizou-se um ensaio em placas de 96 poços de fundo transparente e optimizado para utilização em plataforma Cellomics do leitor "ArrayScan II" para um cálculo quantitativo da acetilação das histonas. 0 protocolo utiliza um anticorpo policlonal de coelho, que se liga especificamente à lisina 23 acetilada ou, alternativamente, à lisina 9+14 acetilada de histona H3 humana sobre células coradas com Alexa Fluor 488 marcadas com IgG de coelho anti cabra para contracoloração (modificada por Braunger et al. conferência AACR anual 2003, Abstract 4556).
Células HeLa de carcinoma cervical na concentração de 5xl03/poço (ATCC CCL-2) em 200 μΐ de meio de Eagles modificado por Dulbecco (DMEM) contendo 10% de soro de vitela fetal são semeadas no dia 1 em microplacas Packard Viewplates e incubadas durante 24 horas sob condições padrão de cultura de células. No dia 2, adiciona-se 1 μΐ do composto em ensaio (concentração final de 200x) e continua-se a incubação durante mais 24 horas. No dia 3, o meio de cultura é rejeitado e as células fixadas coradas durante 15 minutos à temperatura ambiente mediante a adição de 100 μΐ de tampão de fixação (3,7% v:v de formaldeido em solução de soro fisiológico tamponada com fosfato/PBS). Após rejeitar o tampão de fixação e uma lavagem com solução bloqueadora (BSA 147 a 1%, Tween 20 a 0,3% em PBS) , as células são permeabilizadas à temperatura ambiente por adição de 100 μΐ/poço de tampão de permeabilização (30,8 mM de NaCl, 0,54 mM de Na2HP04, 0,31 mM de KH2PO4, 0,1% v:v de Triton X-100) durante 15 minutos à temperatura ambiente. Após rejeitar o tampão de permeabilização e lavagem duas vezes com 100 μΐ/poço de solução bloqueadora à temperatura ambiente, adiciona-se o primeiro anticorpo (anticorpo histona H3 anti-K23, Célula de Sinalização No. 9674 ou, alternativamente, anticorpo histona H3 anti-K9+14, Calbiochem No. 382 158) em solução bloqueadora (50 μΐ/poço). Após incubação durante lh à temperatura ambiente, lavam-se os poços duas vezes à temperatura ambiente com 100 μΐ/poço de solução bloqueadora antes da adição do segundo anticorpo (de coelho Alexa Fluor 488 anti-cabra; MoBiTec No. A-ll 008) em solução bloqueadora (50 μΐ/poço). Depois de mais incubação durante 1 h à temperatura ambiente, os poços são lavados duas vezes com 100 μΐ/poço de solução bloqueadora à temperatura ambiente. Finalmente, adicionam-se 100 μΐ/poço de PBS e realiza-se uma análise por imagem em plataforma Cellomics do leitor "ArrayScan II". Para a determinação da CE50, determina-se a percentagem de células positivas que apresentam fluorescência nuclear e o cálculo da CE50 obtém-se a partir de curvas de concentração-efeito por meio de regressão não-linear. Para a calibração, incluiram-se um controlo positivo (inibidores das HDAC de referência como SAHA ou NVP LBH-589) e um negativo. A potência celular de hiper-acetilação das histonas expressa em valores de CE50 para sais escolhidos de acordo com a presente invenção é apresentada no seguinte quadro 2, em que os números dos compostos correspondem aos números dos exemplos. 148
Quadro 2: Indução de hiperacetilação da histona H3 em células HeLa de carcinoma cervical
Coomposto CE50 (μΜ) 1 2 3 4 Os valores de CE50 dos compostos especificados encontram-se entre 2,15 e 51,3 7 8 9,10 e 27 3, 9, 10 e 24 Os valores de CE50 dos compostos especificados encontram-se entre 0,08 e 16
Ensaio de citotoxicidade celular: A actividade antiproliferativa dos compostos inibitórios das histonas desacetilases como descrita na presente invenção avaliou-se utilizando as seguintes linhas celulares: HeLa e HeLa-KB (carcinoma cervical), H460 (cancro do pulmão de pequenas células), A549 (cancro do pulmão de células não pequenas), MCF7 (carcinoma da mama), MCF 10A (epiteliais mamárias normais não tumorigénicas), MDA-MB468 (carcinoma da mama), MDA-MB435 (carcinoma da mama), MDA-MB231 (carcinoma da mama), SKBR-3 (carcinoma da mama), SKOV-3 (carcinoma do ovário), A-2780 (carcinoma do ovário), RKO (carcinoma do
cólon), HCT-15 (carcinoma do cólon), HCT-116 (carcinoma do cólon), PC3 (carcinoma da próstata), BPH1 (hiperplasia benigna da próstata), AsPCl (carcinoma do pâncreas), Cal27 (carcinoma da lingua), A-431 (carcinoma da vulva), HeclA (carcinoma do endométrio), Saos-2 (osteossarcoma), U87MG (glioblastoma), WM266-4 (melanoma), K562 (carcinoma mielóide crónico), E0L1 (leucemia mielóide hipereosinofilica aguda), CCRF-CEM e CCRF-CEM VCR1000 (leucemia linfoblástica aguda sensível e resistente à Vincristina). Para a quantificação da proliferação celular/células vivas realizou-se o ensaio de viabilidade celular utilizando a resazurina (Alamar Blue) 149 (0'Brien et al. Eur J Biochem 267, 5421-5426, 2000). Nesse ensaio a Resazurina é reduzida a resorufina fluorescente pela actividade de desidrogenases celulares, correlacionando-se com células em proliferação, viáveis. Dissolveram-se os exemplos em soluções a 20 mM de dimetilsulfóxido (DMSO) e diluíram-se subsequentemente em fases semi-logarítmicas. Semearam-se as linhas de células na densidade respectiva em placas com 96 poços de fundo plano em um volume de 200 μΐ por poço. Vinte e quatro horas após a sementeira adicionou-se 1 μΐ de cada uma das diluições dos compostos a cada poço da placa de 96 poços. Analisou-se a diluição de cada um dos compostos em quadruplicado. Os poços que continham células de controlo não tratadas foram preenchidos com 200 μΐ de meio DMEM contendo 0,5% v:v de DMSO. Seguidamente incubaram-se as células com as substâncias durante 72 horas a 37 °C em uma atmosfera humidificada contendo 5% de dióxido de carbono. Para determinar a viabilidade das células, adicionaram-se 20 μΐ de uma solução de Resazurina (Sigma; 90 mg/1). Depois de 4 horas de incubação a 37 °C a fluorescência foi medida a uma extinção de 544 nm e uma emissão de 590 nm. Para o cálculo da viabilidade celular o valor da emissão proveniente de células não tratadas foi definido como viabilidade a 100% e as taxas de emissão de células tratadas foram definidas em relação aos valores de células não tratadas. As viabilidades foram expressas como valores em %. Os valores correspondentes de CI5o dos compostos para a actividade citotóxica determinam-se a partir das curvas de concentração-efeito por meio de regressão não-linear.
No que respeita a experiências de associação, os exemplos 3, 9, 10 e 24 em torno da concentração CI50 (como
Docetaxel, 5-FU, determinado a partir do ensaio com Alamar Azul) foram testados em associação com os respectivos agentes anticancerígenos Taxol, Docetaxel, 5-FU, Irinotecan, 150
Doxorrubicina, Carboplatina, Cisplatina, Gemcitabina, Mafosfamida e Trail em concentrações variáveis. As concentrações dos exemplos utilizados nessas experiências de associação foram como se segue: 0,4 μΜ (ex. 3), 2,5 μΜ (ex. 9), 2,3 μΜ (ex. 10) e 0,25 μΜ (ex. 24). Pré-trataram-se linhas de células A549 de cancro do pulmão de células não pequenas, MDA-MB468 de cancro da mama e de HCT-166 de cancro colo rectal com os exemplos durante 4 h antes de se adicionarem os agentes quimioterapêuticos ou um Trail e incubação adicional em um total de 72 h. Os valores de CI50 dessas associações determinaram-se a partir das curvas de concentração-efeito e compararam-se com os valores de CI50 de células tratadas apenas com o agente anticancerigeno.
Para a determinação da citotoxicidade dependente do ciclo celular, utilizou-se o sistema de células RKO exop21 (Schmidt et al. Oncogene 19:2423-242 9, 2000). Resumidamente trataram-se as células RKO com/sem expressão de p21WAFl (2xl04 células/poço induzido, 6xl03 células/poço não induzido) com os exemplos por 72 h e quantificou-se a actividade metabólica como descrito antes. A expressão de p21WAFl foi induzida por tratamento com Pronasterone A, causando a total suspensão da proliferação das células RKO nas fases G1 e G2 do ciclo de divisão celular. A potência antiproliferativa/citotóxica expressa em valores de CI50 de sais escolhidos de acordo com a presente invenção é apresentada no seguinte quadro 3, no qual os números dos compostos correspondem aos números dos exemplos. 151
Quadro 3: Citotoxicidade das células de carcinoma cervical HeLa
Composto Ciso (μΜ) 1 2 3 Os valores de CI50 dos compostos especificados encontram-se entre 0,8 e 21, 6 4 7 8 9 a 28 Os valores de CI50 dos compostos especificados encontram-se entre 0,07 e 5 A actividade antiproliferativa dos exemplos 3, 9, 10 e 24 avalia-se utilizando uma ampla selecção de linhas de células não malignas e totalmente transformadas em linhas de células de cancro malignas. Os valores médios de CI50 são 0.85 μΜ para o ex. 3, 3,7 μΜ para o ex. 9, 4,6 μΜ para o ex. 10, e 0,57 μΜ para o ex. 24.
Cada um dos exemplos 3, 9, 10 e 24 associa-se em uma concentração próxima da sua CI5o com um agente anticancerigeno escolhido no grupo constituído por agentes quimioterapêuticos estabelecidos e agentes anticancerigenos específicos de alvos, como em uma forma de realização, com um agente antimitótico/inibidor da tubulina como por exemplo um taxano como Taxol e Docetaxel, em uma forma de realização adicional, com um antagonista da pirimidina como por exemplo 5-FU e Gemcitabina, em uma outra forma de realização, com um inibidor da topoisomerase 1 ou 2 como por exemplo camptotecina ou análogos de camptotecina (como Irinotecano) ou uma antraciclina (como Doxorrubicina), em uma outra forma de realização, com um agente de alquilação/carbamilação tal como por exemplo Mafosfamida, em uma outra forma de realização, com um derivado de platina, como por exemplo Carboplatina e Cisplatina), ou, em uma outra forma de realização, com um agonista dos receptores de morte (celular) como o ligando Trail que se liga aos receptores de morte DR4/5, utilizando o modelo de carcinoma mamário MDA-MB468, o 152 modelo de carcinoma colo rectal HCT116 e o modelo de cancro de pulmão de células não-pequenas A549. Para todos os agentes quimioterapêuticos mencionados antes efeitos aditivos são anotados (ausência de efeito significativo da associação no CI50 do agente quimioterapêutico) , ao passo que é altamente provável sinergismo com Trail no modelo de linha celular A54 9.
Utilizando células de carcinoma de cólon RKO em proliferação e suspensas com a expressão p21WAFl condicional conforme descrito antes apresenta-se o modo de acção independente da proliferação dos exemplos 3, 9, 10 e 24 (ver quadro 4). Células tumorais dormentes, não proliferativas bem como células tumorais proliferativas são atingidas conforme os exemplos tal como descrito na presente invenção.
Quadro 4: Citotoxicidade independente do ciclo celular
Composto CI50 da proliferação de RKO CI50 das RKO suspensas (expressas em p21"afl) 3, 9, 10 e 24 Os valores de CI5o dos compostos especificados encontram-se entre 0,15 e 5,1 Os valores de CI5o dos compostos especificados encontram-se entre 0,45 e 15
Ensaio de diferenciação de células de cancro da mama
Para quantificar a diferenciação de células de cancro da mama MDA-MB468 (descrito por Munster et al. Canc. Res 61(23), pp8492, 2001), semearam-se células lxE6 em placas de cultura de células de 10 cm e, após cultura durante 24 h, trataram-se com HDI durante mais 24 h. Finalmente, libertaram-se as células por tripsinação, lavaram-se duas vezes com PBS e suspenderam-se novamente em 1 ml de solução de coloração (5 yg/ml de Vermelho do Nilo em PBS) . Após incubação durante pelo menos 5 minutos à temperatura ambiente, analisaram-se as células por citometria de fluxo em um dispositivo FACS Calibur (Ex 488 nm, Em. a 530 nm/FL-1 e >630 nm/FL-3) . A 153 partir dos histogramas respectivos calcularam-se as percentagens de células com fluorescência a 650 nm (fosfolipidos) e 530 nm + 650 nm (fosfolípidos e lípidos neutros). Para a análise microscópica, cultivaram-se células MDA-MB468 em lâminas de dois poços colocadas em uma câmara, trataram-se com o composto em ensaio durante 24 horas, fixadas com glutaraldeido a 1,5 % em vol/PBS e finalmente trataram-se com solução de coloração. Após lavagem com PBS, analisaram-se as células por microscopia de fluorescência.
Nos exemplos 3, 9, 10 e 24 tratam-se células MDA-MB468 nas respectivas CI5o e concentrações 2xCIso (como determinado em ensaios de citotoxicidade) durante 24 horas antes da análise do teor fosfolípido/lípido neutro utilizando coloração com Vermelho do Nilo e citometria de fluxo. As percentagens de células diferenciadas com lípidos neutros e fosfolípidos, bem como células indiferenciadas com apenas fosfolípidos estão resumidas no quadro 5.
Quadro 5: Indução da diferenciação de células de cancro da mama MDA-MB468
Composto Concentração (μΜ) Lípidos Neutros & fosfolípidos (%) Fosfolípidos (%) controlo 4,5 92, 6 10 2 55,5 41, 6 5 70,2 25,2 9 3 71,2 25,3 6 64, 6 27, 9 3 0, 6 34,6 62, 6 1,2 51,2 45,7 24 0,8 67,3 27, 9 1,6 63, 6 30,7
Indução de apoptose A indução da apoptose foi avaliada utilizando o ELISA para detecção de morte celular (Art. N° 1774425, Roche Biochemicals, Mannheim, Alemanha). Semearam-se células A549 NSCLC em placas com 96 poços de fundo plano a uma densidade 154 de 3x10 células E3/poço em um volume total de 200 μΐ/poço. Vinte e quatro horas após a sementeira, adicionou-se 1 μΐ de cada uma das diluições do composto em DMEM de modo a obter um volume total de 200 μΐ em cada poço. Cada diluição de um composto foi testada pelo menos em triplicado. Poços contendo células de controlo não tratadas foram preenchidos com 200 μΐ de DMEM contendo 0,5 % em volume de DMSO. As células foram incubadas com o composto em ensaio durante 48 horas à temperatura de 37 °C em uma atmosfera humidificada contendo 5% de dióxido de carbono. Como um controlo positivo para a indução da apoptose, trataram-se as células com 50 μΜ de Cisplatina (Gry Pharmaceuticals, Kirchzarten, Alemanha). Seguidamente eliminou-se o meio e lisaram-se as células em 200 μΐ de tampão de lise. Após centrifugação como descrita pelo fabricante, prepararam-se 10 μΐ de lisado de células como descrito no protocolo. O grau de apoptose foi calculado do seguinte modo: A absorvância a 405 nm obtida com lisados de células tratadas com 50 μΜ de cisplatina é definida como 100 CPU (unidades de cisplatina), enquanto uma absorvância a 405 nm de 0,0 é definida como 0,0 CPU. O grau de apoptose é expresso como CPU em relação ao valor de 100 CPU alcançado com os lisados obtidos a partir de células tratadas com 50 μΜ de cisplatina.
Os valores representativos da potência indutora de apoptose (expressos pelos valores CPU) dos sais de acordo com a presente invenção resultam do seguinte quadro 6, em que os números dos compostos correspondem aos números dos exemplos.
Quadro 6: Indução da apoptose
Composto cpu@1ΟμΜ 3, 9, 10 e 24 Os valores de cpu dos compostos especificados variam entre os limites 248 a 380
Lisboa, 16 de Maio de 2012.

Claims (26)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Sal de um composto escolhido entre (E)-3-[1- (bifenil-4-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi--acrilamida, (E)-N-hidroxi-3-(1-[4-(([2-(lH-indol-2-il)-etil]-metil--amino)-metil)-benzenossulfonil]-lH-pirrol-3-il)-acrilamida, (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-lH-pirrol-3--il]-N-hidroxi-acrilamida e (E)-N-hidroxi-3-[1-(5-piridin-2-il]-tiofeno-2-sulfonil)-1H--pirrol-3-il]-acrilamida, e de um ácido escolhido no grupo constituído por ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzóico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)benzóico, ácido butírico, ácido sulfossalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, como ácido (-)-L-málico ou ácido (+)--D-málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico como ácido (+)-L-tartárico ou ácido (-)-D--tartárico ou ácido meso-tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenossulfónico, ácido metanossulfónico, ácido 3-hidroxi-2-naftóico, ácido adípico, ácido L-ascórbico, ácido L-aspártico, ácido benzenossulfónico, ácido 4-acetamido-benzóico, ácido (+)- -canfórico, ácido (+)-Canfor-10-sulfónico, ácido caprílico (ácido octanóico), ácido dodecilsulfónico, ácido etano-1,2--dissulfónico, ácido etanossulfónico, ácido 2-hidroxi-etanos-sulfónico, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido D-gluco-heptónico, ácido D-glucurónico, ácido glutâmico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido hipúrico, ácido láctico como ácido D-láctico ou ácido L-láctico, ácido malónico, ácido mandélico como ácido (+)-mandélico ou ácido 2 (-)-mandélico, ácido naftaleno-1,5-dissulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido nicotinico, ácido palmítico, ácido piroglutâmico como ácido L-piroglutâmico, ácido iodídrico, ácido ciclâmico, ácido tiociânico, ácido 2,2--dicloroacético, ácido glicerofosfórico, ácido l-hidroxi-2--naftóico, ácido salicilico, ácido 4-aminossalicílico, ácido glicólico, ácido oleico, ácido glutárico, ácido cinâmico, ácido caprónico, ácido isobutirico, ácido propiónico, ácido cáprico, ácido undecilénico, ácido orótico, ou de uma base escolhida no grupo constituído por sal de lítio, sal de sódio, sal de potássio, sal de cálcio, sal de magnésio, sal de amónio, sal férrico, sal de trietilamónio e sal de guanidínio; ou um seu hidrato.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1., que é um sal de (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-lH-pyrrol--3-il]-N-hidroxi-acrilamida e de um qualquer ácido escolhido no grupo constituído por ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido esteárico, ácido láurico, ácido metanossulfónico, ácido L-ascórbico, ácido L-aspártico, ácido etanossulfónico, ácido glutâmico, ácido láctico como ácido D-láctico ou ácido L-láctico, ácido malónico, ácido ciclâmico, ácido salicilico, ácido caprónico, ácido glutárico, ácido palmítico, ácido toluenossulfónico, ácido benzenossulfónico e ácido naftaleno-2-sulfónico, 3 ou de uma base escolhida no grupo constituído por um sal de sódio, um sal de guanidínio, um sal de magnésio, um sal de cálcio, um sal de amónio e um sal de trietilamónio; ou um seu hidrato.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1., que é um sal de adição de ácido de (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benze-nossulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrilamida e de um qualquer ácido escolhido no grupo constituído por ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido toluenossulfónico e ácido metanossulfónico, ou um seu hidrato.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1., que é um sal de adição de ácido de (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenos-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrilamida com um qualquer ácido escolhido no grupo constituído por ácido benzenossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido glutâmico, ácido malónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido salicílico, ácido caprónico, ácido glutárico e ácido palmítico, ou um seu hidrato.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1., que é um sal de adição de ácido de (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenos-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrilamida com um qualquer ácido escolhido no grupo constituído por ácido fosfórico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido malónico e ácido metanossulfónico, ou um seu hidrato. 4
6. Composto de acordo com a reivindicação 1., que é um sal de adição de ácido de (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenos-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrilamida e de um qualquer ácido escolhido no grupo constituido por ácido metanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido naftaleno-2--sulfónico e ácido palmitico, ou um seu hidrato.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1., que é um sal de adição de ácido de (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenos-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrilamida e de ácido metanossulfónico, ou um seu hidrato.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1., que é o mesilato de (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)--lH-pirrol-3-il]-N-hidroxi-acrilamida.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1., que é um sal de adição de ácido de (E)-N-hidroxi-3-[1-(5-piridin-2-il-tio-feno-2-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida com um qualquer ácido escolhido no grupo constituido por ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido toluenossulfónico, ácido benzenossulfónico e ácido naftaleno--2-sulfónico, ou um seu hidrato.
10. Sal de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 9., para utilização no tratamento de doenças.
11. Composição farmacêutica que compreende um sal de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 9., em conjunto com diluentes, excipientes e/ou veiculos farmacêuticos usuais. 5
12. Forma de dosagem farmacêutica sólida que compreende um sal de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 9..
13. Utilização de um sal de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 9., na fabricação de composições farmacêuticas para tratamento, prevenção ou melhoria de neoplasias benignas ou malignas, como por exemplo o cancro.
14. Sal de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 9., para utilização em um processo destinado a tratamento, prevenção ou melhoria de doenças hiper-proliferativas de comportamento benigno ou maligno e/ou de distúrbios responsivos à indução da apoptose, como, por exemplo, neoplasias benignas ou malignas, por exemplo cancro, em um doente.
15. Sal de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 9 para utilização em um processo para o tratamento de doenças responsivas ou sensíveis à inibição da actividade de histonas desacetilases em um paciente.
16. Associação que compreende um primeiro componente activo, que é pelo menos um sal de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 9., e um segundo componente activo, que é pelo menos um agente anticancerígeno escolhido no grupo constituído por agentes anticancerígenos quimioterapêuticos e agentes anticancerígenos específicos de alvos para utilização em terapêutica separada, sequencial, simultânea, concomitante ou cronologicamente escalonada, como por exemplo em terapia de neoplasias benignas ou malignas, por exemplo cancro. 6
17. Sal de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 9., para utilização em um processo para tratar, prevenir ou melhorar doenças hiperproliferativas e/ou distúrbios responsivos à indução de apoptose, como, por exemplo, uma neoplasia benigna ou maligna, por exemplo, cancro, em um paciente que consiste em administrar separadamente, simultaneamente, concomitantemente, sequencialmente ou cronologicamente escalonada ao referido paciente com necessidade de uma quantidade de um primeiro composto activo, que é um sal de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 9., e uma quantidade de pelo menos um segundo composto activo, sendo o referido segundo composto activo um agente anticancerigeno escolhido no grupo constituído por agentes anticancerígenos quimioterapêuticos e agentes anticancerígenos específicos de alvos, em que as quantidades do primeiro composto activo e do referido segundo composto activo têm como consequência um efeito terapêutico.
18. Sal de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 9., para utilização em um processo de acordo com a reivindicação 17, em que se escolhem os referidos agentes anticancerígenos quimioterapêuticos em (i) agentes de alquilação/carbamilação incluindo Ciclofosfamida, Ifosfamid, Thiotepa, Melfalano e cloroetilnitrosoureia; (ii) derivados de platina incluindo cis-platina, oxaliplatina, satraplatina e carboplatina; (iii) agentes antimitóticos/inibidores da tubulina incluindo alcaloides da vinca, como, por exemplo vincristina, vinblastina ou vinorelbina, taxanos, como por exemplo Paclitaxel, Docetaxel e análogos bem como formulações e conjugados da mesma, e epotilonas, como por exemplo Epotilona B, Azaepotilona ou ZK-EPO; (iv) inibidores de topoisomerases incluindo antraciclinas, como por exemplo Doxorrubicina, 7 epipodofilotoxinas, como por exemplo Etoposido, e camptotecinas e análogos de camptotecinas, como por exemplo Irinotecano ou Topotecano, v) antagonistas da pirimidina incluindo 5-fluorouracilo, capecitabina, Arabinosilcitosina/Citarabina e gencitabina; (vi) antagonistas da Purina incluindo 6-mercaptopurina, 6-tiogua-nina e fludarabina, e (vii) antagonistas do ácido fólico, incluindo metotrexato e pemetrexed.
19. Sal de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 9., para utilização em um processo de acordo com a reivindicação 17. ou 18., em que se escolhem os referidos agentes anticancerigenos específicos de alvos em (i) inibidores de quinases incluindo Imatinib, ZD--1839/Gefitinib, BAY43-9006/Sorafenib, SU11248/Sunitinib, OSI-774/Eriotinib, Dasatinib, Lapatinib, Vatalanib, Vandetanib e Pazopanib; (ii) inibidores do proteassoma, incluindo PS-341/bortezomib; (iii) inibidores de histonas desacetilases incluindo Saha, PXD101, MS275, MGCD0103, depsipéptido/FK228, NVP-LBH589, NVP-LAQ824, ácido valpróico (VPA) e butiratos; (iv) inibidores de proteínas de choque térmico 90 incluindo 17-alilaminogeldanamicina (17-AAG); (v) agentes vasculares com alvos específicos [vascular targeting agentes (VAT)] incluindo fosfato de combretastatina A4 e AVE8062/AC7700, e fármacos antiangiogénicos, incluindo anticorpos VEGF, como por exemplo Bevacizumab, e inibidores dos KDR de tirosina quinases, como por exemplo PTK787/ZK222584 (Vatalanib), Vandetanib ou Pazopanib; (vi) anticorpos monoclonais incluindo Trastuzumab, Rituximab, Alemtuzumab, Tositumomab, Cetuximab, Bevacizumab e Panitumumab, bem como mutantes e conjugados de anticorpos monoclonais, como por exemplo Gemtuzumab Ozogamicina ou Ibritumomab tiuxetan, e fragmentos de anticorpos; (vii) agentes terapêuticos baseados em oligonucleótidos incluindo G-3139/oblimersen; (viii) agonistas dos receptores Toll- 8 -like/TLR9 incluindo Promune®, agonistas dos TLR 7 como o Imiquimod e Isatoribine e seus análogos, ou agonistas dos TLR 7/8 incluindo Resiquimod, bem como RNAs imunoestimulantes como agonistas dos TLR 7/8; (ix) inibidores de protéases; (x) agentes terapêuticos hormonais, incluindo antiestrogénios, como por exemplo tamoxifeno ou raloxifeno, antiandrogénios, como por exemplo Flutamida ou Casodex, análogos de LHRH, como por exemplo Luprolide, goserelina, ou Triptorelina, e inibidores da aromatase; Bleomicina; retinóides incluindo ácido all-trans retinóico (ATRA); inibidores de DNA metiltransferases incluindo a 5--azacitidina e o seu derivado decitabina (5-aza-2-desoxiciti-dina); alanosine; citocinas, incluindo a interleucina-2; interferões, incluindo o interferão a2 e o interferão-γ e agonistas de receptores de morte incluindo o TRAIL, que inclui agonistas dos receptores de morte, anticorpos agonistas que visam os receptores fatais DR4/5, o FasL (Fas Ligand) e agonistas dos TNF-R, como por exemplo agonistas dos receptores do TRAIL como mapatumumab ou lexatumumab.
20. Sal de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 9., para utilização em um processo de acordo com a reivindicação 17. ou 18., em que se escolhem os mencionados agentes anticancerigenos específicos de alvos entre agonistas de receptores de morte incluindo o TRAIL, anticorpos agonistas que visam os receptores DR4/5, FasL e agonistas dos TNF-R, como por exemplo agonistas dos receptores TRAIL como mapatumumab ou lexatumumab.
21. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 9., para utilização em um processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 14. e 17., em que se escolhe o mencionado cancro no grupo constituído por cancro da mama, da bexiga, ósseo, do cérebro, do sistema nervoso central e periférico, do cólon, das glândulas 9 endócrinas, do esófago, do endométrio, de células germinativas, da cabeça e do pescoço, dos rins, do fígado, dos pulmões, da laringe e da hipofaringe, do mesotelioma, sarcoma, do ovário, do pâncreas, da próstata, do recto, renal, do intestino delgado, de tecidos moles, dos testículos, do estômago, da pele, do ureter, da vagina, e da vulva; cancros hereditários, retinoblastoma e tumor de Wilms; leucemia, linfoma, doença não Hodgkin, leucemia mielóide crónica e aguda, leucemia linfoblástica aguda, doença de Hodgkin, mieloma múltiplo e linfoma de células T; síndrome mielodisplásica, neoplasia de células plasmáticas, síndromes paraneoplásicas, cancros com sítios primários desconhecidos e malignidades relacionadas com a SIDA.
22. Utilização de acordo com a reivindicação 13., em que se escolhe o mencionado cancro no grupo constituído por cancro da mama, da bexiga, ósseo, do cérebro, do sistema nervoso central e periférico, do cólon, das glândulas endócrinas, do esófago, do endométrio, de células germinativas, da cabeça e do pescoço, dos rins, do fígado, dos pulmões, da laringe e da hipofaringe, do mesotelioma, sarcoma, do ovário, do pâncreas, da próstata, do recto, renal, do intestino delgado, de tecidos moles, dos testículos, do estômago, da pele, do ureter, da vagina, e da vulva; cancros hereditários, retinoblastoma e tumor de tumor de Wilms; leucemia, linfoma, doença não Hodgkin, leucemia mielóide crónica e aguda, leucemia linfoblástica aguda, doença de Hodgkin, mieloma múltiplo e linfoma de células T; síndrome mielodisplásica, neoplasia de células plasmáticas, síndromes paraneoplásicas, cancros com sítios primários desconhecidos e malignidades relacionadas com a SIDA.
23. Associação de acordo com a reivindicação 16., em que se escolhem os referidos agentes anticancerígenos 10 quimioterapêuticos em (i) agentes de alquilação e de carbamilação incluindo Ciclofosfamida, Ifosfamida, Thiotepa, Melfalano e cloroetilnitrosoureia; (ii) derivados de platina incluindo cisplatina, oxaliplatina, satraplatina e carboplatina; (iii) agentes antimitóticos/inibidores da tubulina incluindo alcaloides da vinca, como por exemplo vincristina, vimblastina ou vinorelbina, taxanos, como por exemplo Paclitaxel, Docetaxel e análogos bem como suas formulações e seus conjugados, e epothilones, como por exemplo Epotilone B, Azaepothilone oi ZK-EPO; (iv) inibidores de topoisomerases incluindo antraciclinas, como por exemplo Doxorrubicina, epipodofilotoxinas, como por exemplo Etoposido, e análogos de camptotecinas, como por exemplo Irinotecano ou Topotecano; (v) antagonistas da pirimidina incluindo 5-fluorouracilo, Capecitabina, Arabinosilcitosina/Citarabina e Gencitabina; (vi) antagonistas da purina incluindo β-mercaptopurina, 6-tiogua-nina e fludarabina; e (vii) antagonistas do ácido fólico incluindo metotrexato e pemetrexed.
24. Associação de acordo com a reivindicação 16., em que se escolhem os referidos agentes anticancerigenos específicos de alvos em (i) inibidores de quinases incluindo Imatinib, ZD--1839/Gefitinib, BAY43-9006/Sorafenib, SU11248/Sunitinib, OSI-774/Erlotinib, Dasatinib, Lapatinib, Vatalanib, Vandetanib e Pazopanib, (ii) inibidores do proteassoma, incluindo PS-341/Bortezomib; (iii) inibidores de histonas desacetilases incluindo SAHA, PXD101, MS275, MGCD0103, Depsipéptido/FK228, NVPLBH589, NVPLAQ824, ácido valpróico (VPA) e butiratos, (iv) inibidores da proteína de choque térmico 90 incluindo 17-alilaminogeldanamycina (17-AAG); (v) agentes vasculares com alvos específicos (VAT) , incluindo fosfato de combretastatina A4 e AVE8062/AC7700, e fármacos antiangiogénicos, incluindo anticorpos VEGF, como por exemplo Bevacizumab e inibidores dos KDR de tirosina quinases, tais 11 como por exemplo PTK787/ZK222584 (Vatalanib), Vandetanib ou Pazopanib; (vi) anticorpos monoclonais incluindo Trastuzumab, Rituximab, Alemtuzumab, Tositumomab, Cetuximab, Bevacizumab e Panitumumab bem como mutantes e conjugados de anticorpos monoclonais, como por exemplo Gemtuzumab ozogamicina ou Ibritumomab tiuxetan, e fragmentos de anticorpos; (vii) agentes terapêuticos baseados em oligonucleótidos incluindo G-3139/Oblimersen; (Viii) receptor Toll-like/agonistas dos TLR 9 incluindo Promune®, agonistas dos TLR7 como Imiquimod e Isatoribine e seus análogos, ou agonistas dos TLR 7/8 incluindo Resiquimod bem como RNAs imunoestimulantes como agonistas de TLR 7/8; (ix) inibidores de proteases (x) terapêuticas hormonais incluindo antiestrogénios, como por exemplo 0 Tamoxifeno ou o Raloxifeno, antiandrogénios, tais como por exemplo Flutamida ou Casodex, análogos de LHRH, como por exemplo Luprolide, Goserelina ou Triptorelina, e inibidores de aromatase; bleomicina; retinóides incluindo o ácido all-trans retinóico (ATRA); inibidores de DNA metiltransferases incluindo a 5-azacitidina e o seu derivado decitabina (5-aza-2-desoxicitidina) ; alanosine; citocinas incluindo a interleucina-2; interferões, incluindo o interferão oí2 e o interferão-γ; e agonistas de receptores de morte incluindo TRAIL, anticorpos agonistas DR4/5, agonistas de FasL e de TNF-R, como por exemplo agonistas dos receptores TRAIL como mapatumumab ou lexatumumab.
25. Associação de acordo com a reivindicação 16., em que se escolhem os referidos agentes anticancerigenos específicos de alvos entre agonistas de receptores de morte incluindo TRAIL, anticorpos agonistas DR4/5, agonistas de FasL e de TNF-R, como por exemplo agonistas dos receptores TRAIL como mapatumumab ou lexatumumab.
26. Associação de acordo com a reivindicação 16., em que se escolhem os referidos cancros no grupo constituído por cancro 12 da mama, da bexiga, ósseo, do cérebro, do sistema nervoso central e periférico, do cólon, das glândulas endócrinas, do esófago, do endométrio, de células germinativas, da cabeça e do pescoço, dos rins, do figado, dos pulmões, da laringe e da hipofaringe, do mesotelioma, sarcoma, do ovário, do pâncreas, da próstata, do recto, renal, do intestino delgado, de tecidos moles, dos testículos, do estômago, da pele, do ureter, da vagina, e da vulva; cancros hereditários, retinoblastoma e tumor de Wilms; leucemia, linfoma, doença não Hodgkin, leucemia mielóide crónica e aguda, leucemia linfoblástica aguda, doença de Hodgkin, mieloma múltiplo e linfoma de células T; síndrome mielodisplásica, neoplasia de células plasmáticas, síndromes paraneoplásicas, cancros com sítios primários desconhecidos e malignidades relacionadas com a SIDA. Lisboa, 16 de Maio de 2012.
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