EA016345B1 - Новые сульфонилпирролы в качестве ингибиторов гдац (гистондезацетилазы) - Google Patents

Новые сульфонилпирролы в качестве ингибиторов гдац (гистондезацетилазы) Download PDF

Info

Publication number
EA016345B1
EA016345B1 EA200800700A EA200800700A EA016345B1 EA 016345 B1 EA016345 B1 EA 016345B1 EA 200800700 A EA200800700 A EA 200800700A EA 200800700 A EA200800700 A EA 200800700A EA 016345 B1 EA016345 B1 EA 016345B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
acid
pyrrol
compound
salt
present
Prior art date
Application number
EA200800700A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200800700A1 (ru
Inventor
Томас Майер
Томас Беккерс
Рольф-Петер Хуммель
Мартин Фет
Маттиас МЮЛЛЕР
Томас Бэр
Юрген Фольц
Original Assignee
4Сц Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 4Сц Аг filed Critical 4Сц Аг
Publication of EA200800700A1 publication Critical patent/EA200800700A1/ru
Publication of EA016345B1 publication Critical patent/EA016345B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

В изобретении описаны определенные соли соединений, выбранных из (E)-3-[1-(бифенил-4-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламида, (E)-N-гидрокси-3-(1-[4-(([2-(1H-индол-2-ил)этил]метиламино)метил)-бензолсульфонил]-1H-пиррол-3-ил)акриламида, (E)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламида и (E)-N-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1H-пиррол-3-ил]акриламида, являющиеся новыми эффективными ингибиторами ГДАЦ.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к некоторым солям производных Ν-сульфонилпиррола, которые применяются в фармацевтической промышленности для приготовления фармацевтических композиций.
Уровень техники
Регуляция транскрипции в клетках является сложным биологическим процессом. Одним основным принципом является посттрансляционная модификация гистонных белков, а именно - гистонных белков Н2А/В, Н3 и Н4, образующих октамерный гистонный ядерный комплекс. Эти сложные Ν-концевые модификации лизиновых остатков путем ацетилирования или метилирования и сериновых остатков путем фосфорилирования образуют часть так называемого гистонного кода (81гай1 & ЕШк, №а!иге 403, 41-45, 2000). В простой модели ацетилирование положительно заряженных лизиновых остатков снижает сродство к отрицательно заряженной ДНК, которая в результате становится доступной для вхождения факторов транскрипции.
Ацетилирование и дезацетилирование гистона катализируется гистонацетилтрансферазами (ГАТ) и гистондезацетилазами (ГДАЦ). ГДАЦ ассоциированы с транскрипционными репрессорными комплексами, переключающими хроматин в транскрипционно неактивную, молчащую структуру (Магкк е! а1. №а!иге Сапсег Кеу 1, 194-202, 2001). Обратное справедливо для ГАТ, которые ассоциированы с комплексами, активирующими транскрипцию. К настоящему времени описаны три разных класса ГДАЦ, а именно - класс I (ГДАЦ 1-3, 8) с Мг = 42-55 кДа, в основном расположенные в ядрах и чувствительные к ингибированию трихостатином А (ТСА), класс II (ГДАЦ 4-7, 9, 10) с Мг = 120-130 кДа и чувствительные к ТСА и класс III (гомологи 8ιγ2), которые резко отличаются от других вследствие зависимости от №АЭ' и нечувствительности к ТСА (Киу!ег е! а1. Вюсйеш. 1. 370, 737-749, 2003; КйосйЬш е! а1. Сигг Θρίη Сеп Эеу 11, 162-166, 2001; Уегбш е! а1. Тгепбк Сеп 19, 286-293, 2003). ГДАЦ 11 с Мг = 39 кДа недавно был клонирован и обнаружил гомологию с представителями класса I и II (Сао е! а1. 1. Вю1 Сйеш 277, 25748-25755, 2002). ГАТ и ГДАЦ в клетках находятся в больших комплексах совместно с фактором транскрипции и платформенными белками (Г15сЫе е! а1. Мо1. Се11 9, 45-47, 2002). Неожиданно оказалось, что посредством ацетилирования гистона регулируются только примерно 2% генов (νοη Ьт! е! а1. Сепе Ехргеккюп 5, 245-253, 1996). Новые исследования клеток множественной миеломы с помощью САГК показали, что эти транскрипционные изменения могут группироваться в разных функциональных классах генов, важных, например, для регуляции апоптоза или пролиферации (Мйыабек е! а1. Ргос №111 Асаб δα 101, рр 540, 2004).
Существуют субстраты, не являющиеся гистонными белками. Для ГДАЦ к ним относятся факторы транскрипции, такие как р53 и ТЕП Е/или шапероны, такие как Нкр90 (1ойпк!опе & Ысй!, Сапсег Се11 4, 13-18, 2003). Поэтому правильным названием ГДАЦ будет лизинспецифические протеиндезацетилазы. По этим данным ингибиторы ГДАЦ воздействуют не только на структуру хроматина и транскрипцию генов, но и на функции и стабильность белка посредством регуляции ацетилирования белка в целом. Это влияние ГДАЦ на ацетилирование белка также может быть важным для понимания немедленной репрессии генов при обработке посредством ИГД (топ Ьт! е! а1. Сепе Ехргеккюп 5, 245-253, 1996). В связи с этим особенно важными являются белки, участвующие в онкогенной трансформации, регуляции апоптоза и росте злокачественных клеток.
В различных публикациях подчеркнута важность ацетилирования гистона для развития рака (обзор приведен в публикации Кгатег е! а1. Тгепбк Епбоспп Ме!аЬо1 12, 294-300, 2001; Магкк е! а1. №а!иге Сапсег Кеу 1, 194-202, 2001). Эти заболевания включают:
(ί) мутации белка, который связывается с дающим отклик элементом (СВР) ГАТ цАМФ (циклический аденозинмонофосфат), проявляющиеся при синдроме Рубинштейна-Тайби, предрасполагающем к раку (Мига1а е! а1. Нит Мо1 Сепе! 10, 1071-1076, 2001);
(й) аберрантное инициирование активности ГДАЦ 1 факторами транскрипции при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПЛ) посредством гена α слияния рецептора РМЬ-ретиноевой кислоты (Не е! а1. №а! депе! 18, 126-135, 1998);
(ш) аберратное инициирование активности ГДАЦ сверхэкспрессированным белком ВСЬ6 при неходжкинской лимфоме (Пйогбаш е! а1. №исею Ааб Кек 26, 4645-4651, 1998) и, в заключение;
(ίν) аберрантное инициирование активности ГДАЦ белком слияния ОМЛ-ЕТО при остром миелогенном лейкозе (ОМЛ, подтип М2; ^апд е! а1. Ргос №111 Асаб δα И8А 95, 10860-10865, 1998). Для этого подтипа ОМЛ, инициирование активности ГДАЦ 1 приводит к молчанию гена, дифференциальному блокированию и онкогенной трансформации;
(ν) удаление гена ГДАЦ 1 у мышей показало, что ГДАЦ 1 играет очень важную роль в пролиферации эмбриональных стволовых клеток путем подавления циклинзависимых ингибиторов киназы р2ГаЯ и р27к1р1 (Ьаддег е! а1. ЕтЬо 1. 21, 2672-2681, 2002). Поскольку р2ГаЯ индуцируется посредством ИГД во многих линиях раковых клеток, ГДАЦ 1 также может являться критически важным компонентом для пролиферации раковых клеток. Эксперименты по предварительному подавлению основанного на кгК№А гена в клетках НеЬа свидетельствуют в пользу этой гипотезы (С1акег е! а1. 310, 529-536, 2003);
(νί) в недавней публикации Ζΐιι.ι е! а1. (Сапсег се11 5, 455-463, 2004) сообщают, что ГДАЦ 2 сверхэкспрессируется в карциноме толстой кишки после конститутивной активации сигнального пути \νπΙ/β
- 1 016345 катенин/ТСР вследствие потери функционального аденоматозного полипозного белка со11 (АРС).
На молекулярном уровне большое количество опубликованных данных для различных ингибиторов ГДАЦ, таких как трихостатин А (ТСА), показало, что многие относящиеся к раку гены подвергнуты позитивной или негативной регуляции. К ним относятся р2Г“'|Г|. циклин Е, трансформирующий фактор роста β (ТФРв), р53 или гены супрессора опухоли νοη ШрреГЬтбаи (УНЬ), которые подвергнуты позитивной регуляции, тогда как Вс1-ХЬ, Ьс12, индуцибельный фактор гипоксии (ИФГ)Га, сосудистый эндотелиальный фактор роста (СЭФР) и циклин А/Ό при ингибировании ГДАЦ подвергаются негативной регуляции (обзор приведен в публикации Кгатег е! а1. Тгепбк Епбоспп Ме!аЬо1 Г2, 294-300, 200Г). Как это показано в качестве примера для депсипептида (8апбог е! а1., Впбкй 1 Сапсег 83, 8Г7-825, 2000), ингибиторы ГДАЦ задерживают клеточный цикл на стадиях СГ и С2/М и уменьшают количество клеток 8-фазы. Соединения, ингибирующие ГДАЦ, индуцируют р53 и независимый от каспазы 3/8 апоптоз и обладают широким спектром противоопухолевой активности. Также получены данные об антиангиогенной активности, что может быть связано с негативной регуляцией СЭФР и ИФГГа. В итоге, можно заключить, что ингибирование ГДАЦ влияет на опухолевые клетки на разных молекулярных уровнях и воздействию подвергаются многие клеточные белки.
Примечательно, что установлено, что ингибиторы ГДАЦ индуцируют дифференциацию клеток и эта фармакологическая активность может также способствовать их противораковой активности. Например, недавно показано, что сибероиланилидгидроксамовая кислота (САГК) индуцирует дифференциацию линий клеток рака молочной железы и примерами являются повторный синтез мембранного глобулярного белка молочного жира (МГБМЖ), глобулярного белка молочного жира и липида (Мипк!ег е! а1. Сапсег Век. 6Г, 8492, 200Г).
Все большее внимание уделяют синергизму ингибиторов ГДАЦ при использовании совместно с химиотерапевтическими, а также обладающими направленным действием противораковыми средствами. Например, наличие синергизма показано для САГК при использовании совместно с ингибитором киназы/сбк флавопиридолом (А1етепага е! а1. Ьеикетза Г6, Г33Г-Г343, 2002), для БАО-824 при использовании совместно с ингибитором киназы Ьсг-аЬ1 гливеком для клеток ХМЛ (№ттапараШ е! а1. Сапсег Век. 63, 5Г26-5Г35, 2003), для САГК и трихостатина А (ТСА) при использовании совместно с этопозидом (УРГ6), цисплатином и доксорубицином (К1т е! а1. Сапсег Век. 63, 729Г-7300, 2003) и БВН589 при использовании совместно с ингибитором Нкр90 Г7-аллиламинодеметоксигелданамицином (Г7-ААС; Сео где е! а1. В1ооб опйпе, Ос!.28, 2004). Также показано, что ингибирование ГДАЦ приводит к реэкспрессированию эстрогенных или андрогенных рецепторов в клетках рака молочной и предстатальной железы и, возможно, к повторной сенсибилизации этих опухолей по отношению к антигормональной терапии (Уапд е! а1. Сапсег Век. 60, 6890-6894, 2000; Ыакауата е! а1. ЬаЬ 1пуек( 80, Г789-Г796, 2000).
В литературе описаны ингибиторы ГДАЦ разных химических классов и четырьмя наиболее важными классами являются (1) аналоги гидроксамовой кислоты, (й) аналоги бензамида, (ш) циклические пептиды/пептолиды и (ίν) аналоги жирных кислот. Подробная сводка известных ингибиторов ГДАЦ приведена в публикации МШег е! а1. (1 Меб СНет 46, 5097-5ГГ6, 2003). Опубликовано лишь ограниченное количество данных по специфичности этих ингибиторов гистондезацетилазы. Обычно большинство основанных на гидроксаматах ИГД не являются специфическими по отношению к ферментам ГДАЦ классов I и II. Например, ТСА ингибирует ГДАЦ Г, 3, 4, 6 и Г0 и характеризуется значениями 1С50, равными примерно 20 нМ, тогда как ГДАЦ 8 ингибирует и характеризуется 1С50 = 0,49 мкМ (Та!ат1уа е! а1., ААСВ Аппиа1 Меебпд 2004, АЬк!гас! #2451). Однако имеются исключения, такие как экспериментальная ИГД тубацин, селективная по отношению к ферменту ГДАЦ 6 класса II (Наддабу е! а1. Ргос па!1 Асаб 8с1 И8А Г00, 4389-4394, 2003). Кроме того, появляются данные по селективности бензамидного ИГД по отношению к классу I. МС-275 ингибирует ГДАЦ Г и 3 класса I и характеризуется ГС50 = 0,5Г мкМ и Г,7 мкМ соответственно. В отличие от этого, ГДАЦ 4, 6, 8 и Г0 класса II ингибируются и характеризуется значениями ГС50 >100 мкМ, >100 мкМ, 82,5 и 94,7 мкМ соответственно (Та!ат1уа е! а1., ААСВ Аппиа1 Меебпд 2004, АЬк!гас! #2451). Пока неясно, приводит ли специфичность по отношению к ферментам ГДАЦ класса I или II или к определенному одиночному изоферменту к улучшению терапевтической эффективности и показателя.
В настоящее время проводятся клинические исследования лечения рака с помощью ингибиторов ГДАЦ, а именно с помощью САГК (Мегск Шс.), вальпроевой кислоты, РК228/депсипептида (С1оисек!ег Рйагтасеибсак/НСЦ, М8275 (Вег1ех-8сйегтд), ΝνΡ ЬВН-589 (Nονа^ί^к), ΡΧΌ-Γ0Γ (Торо!агде1/Сигадеп), МССЭ0Г03 (Ме!йу1депе Шс) и пивалоилметилбутирата/пиванекса (Тйап Рйагтасеи!юа1к). В этих исследованиях получены первые данные о клинической эффективности, и примечательными являются недавние данные о полном и частичном отклике на РК228/депсипептид для пациентов, страдающих периферической Т-клеточной лимфомой (Р1екагх е! а1. В1ооб, 98, 2865-2868, 200Г) и диффузной большой Βклеточной лимфомой при лечении с помощью САГК (Ке11у е! а1. I. С1ш. Опсо1. 23, 3923-393Г, 2005).
В недавних публикациях также показана возможность применения ингибиторов ГДАЦ для лечения нераковых заболеваний. Эти заболевания включают системную красную волчанку (М1кйга е! а1. I. С1ш Итгек! ГГГ, 539-552, 2003, Ве111у е! а1. I. Iттиηο1. Г73, 4Г7Г-4Г78, 2004), ревматоидный артрит (Сйипд е!
- 2 016345 а1. Мо1 Тйегару 8, 707-717, 2003; ХЫиба е1 а1. АгШгШк & Вйеита1о1оду 50, 3365-3376, 2004), воспалительные заболевания (Беош е1 а1. Ргос №11 Асаб 8с1 И8А 99, 2995-3000, 2002) и нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Гентингтона (81ейаи е1 а1. №Шге 413, 739-743, 2001, Носк1у е1 а1. Ргос №11 Асаб δοΐ И8А 100(4):2041-6, 2003).
Химиотерапия рака разработана на основании представлений о том, что предпочтительно уничтожаются раковые клетки с неконтролируемой пролиферацией и при большой доле клеток, участвующих в митозе. Стандартные химиотерапевтические противораковые средства в конце концов уничтожают раковые клетки после индуцирования программируемой гибели клеток (апоптоза) путем воздействия на основные клеточные процессы и молекулы, а именно на РНК/ДНК (алкилирующие и карбамилирующие средства, аналоги платины и ингибиторы топоизомеразы), метаболизм (лекарственные средства этого класса называют антиметаболитами), а также аппарат митотического веретена (стабилизация и дестабилизация ингибиторов тубулина). Ингибиторы гистондезацетилаз (ИГД) образуют новый класс противораковых лекарственных средств, обладающих способностью индуцировать дифференциацию и апоптоз. Путем воздействия на гистондезацетилазы ИГ Д вызывают ацетилирование гистона (белка) и хроматиновой структуры, что приводит к комплексному перепрограммированию транскрипции, примером чего является реактивация супрессорных генов опухолей и подавление онкогенов. Наряду с инициированием ацетилирования Ν-концевых лизиновых остатков в ядерных гистонных белках, возможно воздействие на негистонные системы, важные для биологических характеристик раковой клетки, такие как белок 90 теплового удара (Н§р90) или супрессорный опухолевый белок р53. Применение ИГД в медицине может не ограничиваться лечением рака, поскольку на моделях продемонстрирована эффективность лечения воспалительных заболеваний, ревматоидного артрита и нейродегенеративных заболеваний.
Бензоил- или ацетилзамещенные пирролилпропенамиды описаны в общедоступной литературе в качестве ингибиторов ГДАЦ, в которых ацильная группа находится в положении 2 или 3 пиррольной системы (Ма1 е1 а1., 1оигиа1 Меб. СНет. 2004, νο1. 47, №. 5, 1098-1109; или Вадпо е1 а1., 1оита1 Меб. СНет. 2004, νο1. 47, №. 5, 1351-1359). Другие пирролилзамещенные производные гидроксамовой кислоты описаны в И84960787 в качестве ингибиторов липоксигеназы или в И8 6432999 в качестве ингибиторов циклооксигеназы или в ЕР 570594 в качестве ингибиторов роста клеток.
Различные соединения, для которых утверждают, что они являются ингибиторами ГДАЦ, описаны в АО 01/38322; 1оигпа1 Меб. СНет. 2003, νο1. 46, Νο. 24, 5097-5116; 1оигиа1 Меб. СНет. 2003, νο1. 46, Νο. 4, 512524; 1оита1 Меб. СНет. 2003, νο1. 46, Νο. 5, 820-830; и в Сштеи! Ορίηίοη Игид И15соуегу 2002, νο1. 5, 487-499.
Производные Ν-сульфонилпиррола описаны в качестве ингибиторов ГДАЦ в международных заявках АО 2005/087724 и РСТ/ЕР2006/066189, раскрытие которых включено в настоящее изобретение в качестве ссылки.
В данной области техники продолжают оставаться необходимыми новые, хорошо переносимые и более эффективные ингибиторы ГДАЦ.
Описание изобретения
Согласно изобретению было установлено, что некоторые соли производных Ν-сульфонилпиррола обладают неожиданными и особенно предпочтительными характеристиками, например, являются кристаллическими веществами, которые обладают полезными характеристиками.
Таким образом, объектом настоящего изобретения является соль соединения, выбранного из группы, включающей (Е)-3-[1-(бифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-№гидроксиакриламид;
(Е)-Ы-гидрокси-3 -(1-[4-(([2-(1Н-индол-2-ил)этил]метиламино)метил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол3-ил)акриламид;
(Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-№гидроксиакриламид; и (Е)-Ы-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид, с кислотой, выбранной из группы, включающей бромисто-водородную кислоту, фосфорную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту, уксусную кислоту, лимонную кислоту, Ό-глюконовую кислоту, бензойную кислоту, 2-(4-гидроксибензоил)бензойную кислоту, масляную кислоту, сульфосалициловую кислоту, малеиновую кислоту, лауриновую кислоту, яблочную кислоту, такую как (-)-Б-яблочную кислоту или (+)Ό-яблочную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, щавелевую кислоту, винную кислоту, такую как (+)-Б-винную кислоту или (-)-Э-винную кислоту или мезовинную кислоту, памоевую кислоту, стеариновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, 3-гидрокси-2нафтойную кислоту, адипиновую кислоту, Б-аскорбиновую кислоту, Б-аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, (+)-камфарную кислоту, (+)-камфар-10сульфоновую кислоту, каприловую кислоту (октановую кислоту), додецилсульфоновую кислоту, этан1,2-дисульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, Ό-глюкогептоновую кислоту, Όглюкуроновую кислоту, глутаминовую кислоту, 2-оксоглутаровую кислоту, гиппуровую кислоту, молочную кислоту, такую как Ό-молочную кислоту или Б-молочную кислоту, малоновую кислоту, миндальную кислоту, такую как (+)-миндальную кислоту или (-)-миндальную кислоту, нафталин-1,5дисульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, никотиновую кислоту, пальмитиновую ки
- 3 016345 слоту, пироглутаминовую кислоту, такую как Ь-пироглутаминовую кислоту, йодисто-водородную кислоту, цикламиновую кислоту, тиоциановую кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, глицерофосфорную кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, салициловую кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, гликолевую кислоту, олеиновую кислоту, глутаровую кислоту, коричную кислоту, капроновую кислоту, изомасляную кислоту, пропионовую кислоту, каприновую кислоту, ундециленовую кислоту и оротовую кислоту, или с основанием, выбранным из группы, включающей соль натрия, соль гуанидиния, соль лития, соль магния, соль кальция, соль калия, соль железа(11), соль аммония и соль триэтиламмония;
или ее гидрат.
Подходящими солями указанных соединений являются, в зависимости от заместителей, все соли присоединения с кислотами и все соли с основаниями. Можно особенно отметить фармакологически переносимые соли с неорганическими или органическими кислотами и основаниями, обычно применяющимися в фармацевтике. Этими подходящими солями являются, с одной стороны, нерастворимые в воде и предпочтительно растворимые в воде соли присоединения с кислотами, такими как, например, хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, Ό-глюконовая кислота, бензойная кислота, 2-(4гидроксибензоил)бензойная кислота, масляная кислота, сульфосалициловая кислота, малеиновая кислота, лауриновая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, памоевая кислота, стеариновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или 3-гидрокси-2-нафтойная кислота, причем кислоты применяются для получения соли в эквимолярном отношении или в отличающемся от него отношении в зависимости от того, является ли кислота одно- или многоосновной, и от того, какая соль необходима.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения в качестве кислот, которые можно использовать для получения возможных солей указанных соединений, можно отметить любую из указанных ниже в группе А.
Группа А включает следующие кислоты: бромисто-водородную кислоту, фосфорную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту, уксусную кислоту, лимонную кислоту, Ό-глюконовую кислоту, бензойную кислоту, 2-(4-гидроксибензоил)бензойную кислоту, масляную кислоту, сульфосалициловую кислоту, малеиновую кислоту, лауриновую кислоту, яблочную кислоту, такую как (-)-Ь-яблочную кислоту или (+)-Э-яблочную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, щавелевую кислоту, винную кислоту, такую как (+)-Ь-винную кислоту или (-)-Э-винную кислоту или мезовинную кислоту, памоевую кислоту, стеариновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту и 3-гидрокси-2нафтойную кислоту.
Также в качестве дополнительных кислот, которые можно использовать для получения возможных солей указанных соединений, можно отметить любую из указанных ниже в группе В.
Группа В включает следующие кислоты: адипиновую кислоту, Ь-аскорбиновую кислоту, Ьаспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, (+)-камфарную кислоту, (+)-камфар-10-сульфоновую кислоту, каприловую кислоту (октановую кислоту), додецилсульфоновую кислоту, этан-1,2-дисульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, 2гидроксиэтансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, Ό-глюкогептоновую кислоту, Ό-глюкуроновую кислоту, глутаминовую кислоту, 2-оксоглутаровую кислоту, гиппуровую кислоту, молочную кислоту, такую как Ό-молочную кислоту или Ь-молочную кислоту, малоновую кислоту, миндальную кислоту, такую как (+)-миндальную кислоту или (-)-миндальную кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, никотиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, пироглутаминовую кислоту, такую как Ь-пироглутаминовую кислоту, йодисто-водородную кислоту, цикламиновую кислоту, тиоциановую кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, глицерофосфорную кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, салициловую кислоту, 4аминосалициловую кислоту, гликолевую кислоту, олеиновую кислоту, глутаровую кислоту, коричную кислоту, капроновую кислоту, изомасляную кислоту, пропионовую кислоту, каприновую кислоту, ундециленовую кислоту и оротовую кислоту.
С другой стороны, в зависимости от заместителей, также подходящими являются соли с основаниями. В качестве примеров солей с основаниями также можно отметить соли лития, натрия, калия, кальция, алюминия, магния, титана, аммониевые, меглуминовые и гуанидиниевые соли, при получении соли основания используются в эквимолярном или отличающемся от него количестве.
Также в качестве дополнительных солей с основаниями можно отметить соли железа(11) и соли триэтиламмония и в этом случае для получения солей основания используют в эквимолярном отношении или в отличающемся от него отношении.
Соли, которые непригодны для фармацевтических целей, но которые можно использовать, например, для выделения, очистки или получения свободных указанных соединений или их фармацевтически приемлемых солей, также включены в объем настоящего изобретения.
Фармакологически неприемлемые соли, которые можно получить, например, в качестве продуктов способа при получении соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в промышленном масштабе, превращают в фармакологически приемлемые соли по методикам, известным специалисту в данной
- 4 016345 области техники.
Специалисту в данной области техники известно, что указанные соли соединений, предлагаемые в настоящем изобретении, могут, например, если они выделены в кристаллической форме, включать различные количества растворителей. Поэтому в объем настоящего изобретения также входят все сольваты и, в частности, все гидраты солей указанных соединений.
Таким образом, настоящее изобретение относится к солям соединения, выбранного из группы, включающей:
(Е)-3-[1-(бифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-Ы-гидроксиакриламид;
(Е)-Ы-гидрокси-З -(1-[4-(([2-(1Н-индол-2-ил)этил]метиламино)метил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол3-ил)акриламид;
(Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ы-гидроксиакриламид; и (Е)-Ы-гидрокси-3-[1 -(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил] акриламид, с кислотой, выбранной из группы А или группы В, определенной выше в настоящем описании, или с основанием, выбранным из группы, включающей соль натрия, соль гуанидиния, соль лития, соль магния, соль кальция, соль калия, соль железа(11), соль аммония и соль триэтиламмония;
и их гидратам.
Один вариант осуществления настоящего изобретения, который следует отметить, относится к соли (Е)-3-[1-(бифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ы-гидроксиакриламида с основанием, выбранным из группы, включающей соль натрия, соль гуанидиния, соль лития, соль магния, соль кальция, соль калия, соль железа(11), соль аммония и соль триэтиламмония, или ее гидрату.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует отметить, относится к соли (Е)-Ы-гидрокси-3-(1-[4-(([2-(1Н-индол-2-ил)этил]метиламино)метил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол3-ил)акриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей бромисто-водородную кислоту, фосфорную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту, уксусную кислоту, лимонную кислоту, Όглюконовую кислоту, бензойную кислоту, 2-(4-гидроксибензоил)бензойную кислоту, масляную кислоту, сульфосалициловую кислоту, малеиновую кислоту, лауриновую кислоту, яблочную кислоту, такую как (-)-Ь-яблочную кислоту или (+)-Э-яблочную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, щавелевую кислоту, винную кислоту, такую как (+)-Ь-винную кислоту или (-)-Э-винную кислоту или мезовинную кислоту, памоевую кислоту, стеариновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту и 3-гидрокси-2-нафтойную кислоту, или ее гидрату.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует отметить, относится к соли, настоящее изобретение относится к соли (Е)-Ы-гидрокси-3-(1-[4-(([2-(1Н-индол-2-ил)-этил]метиламино)метил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил)акриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей адипиновую кислоту, Ь-аскорбиновую кислоту, Ь-аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, (+)-камфарную кислоту, (+)-камфар-10сульфоновую кислоту, каприловую кислоту (октановую кислоту), додецилсульфоновую кислоту, этан1,2-дисульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, Ό-глюкогептоновую кислоту, Όглюкуроновую кислоту, глутаминовую кислоту, 2-оксоглутаровую кислоту, гиппуровую кислоту, молочную кислоту, такую как Ό-молочную кислоту или Ь-молочную кислоту, малоновую кислоту, миндальную кислоту, такую как (+)-миндальную кислоту или (-)-миндальную кислоту, нафталин-1,5дисульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, никотиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, пироглутаминовую кислоту, такую как Ь-пироглутаминовую кислоту, йодисто-водородную кислоту, цикламиновую кислоту, тиоциановую кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, глицерофосфорную кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, салициловую кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, гликолевую кислоту, олеиновую кислоту, глутаровую кислоту, коричную кислоту, капроновую кислоту, изомасляную кислоту, пропионовую кислоту, каприновую кислоту, ундециленовую кислоту и оротовую кислоту, или ее гидрату.
Еще один вариант осуществления настоящего изобретения, который следует отметить, относится к соли, настоящее изобретение относится к соли (Е)-Ы-гидрокси-3-(1-[4-(([2-(1Н-индол-2ил)этил]метиламино)метил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил)акриламида с основанием, выбранной из группы, включающей соль натрия, соль гуанидиния, соль лития, соль магния, соль кальция, соль калия, соль железа(11), соль аммония и соль триэтиламмония, или ее гидрату.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует отметить, относится к соли (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ы-гидроксиакриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей бромисто-водородную кислоту, фосфорную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту, уксусную кислоту, лимонную кислоту, Ό-глюконовую кислоту, бензойную кислоту, 2-(4-гидроксибензоил)бензойную кислоту, масляную кислоту, сульфосалициловую кислоту, малеиновую кислоту, лауриновую кислоту, яблочную кислоту, такую как (-)-Ь-яблочную кислоту или (+)-Э-яблочную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, щавелевую кислоту, винную кислоту, такую как (+)-Ь-винную кислоту или (-)-Э-винную кислоту или мезовинную кислоту, памоевую кислоту, стеариновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту и 3-гидрокси-2
- 5 016345 нафтойную кислоту, или ее гидрату.
И еще один вариант осуществления настоящего изобретения, который следует отметить, относится к соли (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ы-гидроксиакриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей адипиновую кислоту, Ь-аскорбиновую кислоту, Ьаспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, (+)-камфарную кислоту, (+)-камфар-10-сульфоновую кислоту, каприловую кислоту (октановую кислоту), додецилсульфоновую кислоту, этан-1,2-дисульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, 2гидроксиэтансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, Ό-глюкогептоновую кислоту, Ό-глюкуроновую кислоту, глутаминовую кислоту, 2-оксоглутаровую кислоту, гиппуровую кислоту, молочную кислоту, такую как Ό-молочную кислоту или Ь-молочную кислоту, малоновую кислоту, миндальную кислоту, такую как (+)-миндальную кислоту или (-)-миндальную кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, никотиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, пироглутаминовую кислоту, такую как Ь-пироглутаминовую кислоту, йодисто-водородную кислоту, цикламиновую кислоту, тиоциановую кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, глицерофосфорную кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, салициловую кислоту, 4аминосалициловую кислоту, гликолевую кислоту, олеиновую кислоту, глутаровую кислоту, коричную кислоту, капроновую кислоту, изомасляную кислоту, пропионовую кислоту, каприновую кислоту, ундециленовую кислоту и оротовую кислоту, или ее гидрату.
И еще один вариант осуществления настоящего изобретения, который следует отметить, относится к соли (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ы-гидроксиакриламида с основанием, выбранной из группы, включающей соль натрия, соль гуанидиния, соль лития, соль магния, соль кальция, соль калия, соль железа(11), соль аммония и соль триэтиламмония, или ее гидрату.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует отметить, относится к соли (Е)-Ы-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей бромисто-водородную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, толуолсульфоновую кислоту и метансульфоновую кислоту, или ее гидрату.
Еще один вариант осуществления настоящего изобретения, который следует отметить, относится к соли(Е)-Ы-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей Ь-аспарагиновую кислоту, (+)-камфар-10-сульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, этан-1,2-дисульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, додецилсульфоновую кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, йодисто-водородную кислоту, цикламиновую кислоту, тиоциановую кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту и глицерофосфорную кислоту, или ее гидрату.
И другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует отметить, относится к соли (Е)-Ы-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламида с основанием, выбранной из группы, включающей соль натрия, соль гуанидиния, соль лития, соль магния, соль кальция, соль калия, соль железа(11), соль аммония и соль триэтиламмония, или ее гидрату.
Вариант осуществления настоящего изобретения, который в большей степени следует отметить, относится к соли (Е)-3-[1-(бифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ы-гидроксиакриламида с основанием, выбранной из группы, включающей соль натрия, соль гуанидиния, соль магния и соль кальция, или ее гидрату.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который в большей степени следует отметить, относится к соли (Е)-Ы-гидрокси-3-(1-[4-(([2-(1Н-индол-2-ил)этил]метиламино)метил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил)акриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей фосфорную кислоту, серную кислоту, уксусную кислоту, лимонную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, щавелевую кислоту, стеариновую кислоту, лауриновую кислоту и метансульфоновую кислоту, или ее гидрату.
И другой вариант осуществления настоящего изобретения, который в большей степени следует отметить, относится к соли (Е)-Ы-гидрокси-3-(1-[4-(([2-(1Н-индол-2-ил)этил]метиламино)метил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил)акриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей Ь-аскорбиновую кислоту, Ь-аспарагиновую кислоту, этансульфоновую кислоту, глутаминовую кислоту, молочную кислоту, такую как Ό-молочную кислоту или Ь-молочную кислоту, малоновую кислоту, цикламиновую кислоту, салициловую кислоту, капроновую кислоту, глутаровую кислоту и пальмитиновую кислоту, или ее гидрату.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который в большей степени следует отметить, относится к соли (Е)-Ы-гидрокси-3-(1-[4-(([2-(1Н-индол-2-ил)этил]метиламино)метил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил)акриламида с основанием, выбранной из группы, включающей соль натрия, соль гуанидиния, соль магния, соль кальция, соль аммония и соль триэтиламмония, или ее гидрату.
Еще один вариант осуществления настоящего изобретения, который в большей степени следует отметить, относится к соли (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ы
- 6 016345 гидроксиакриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей фосфорную кислоту, серную кислоту, уксусную кислоту, лимонную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, щавелевую кислоту, стеариновую кислоту, лауриновую кислоту и метансульфоновую кислоту, или ее гидрату.
И еще один вариант осуществления настоящего изобретения, который в большей степени следует отметить, относится к соли (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ыгидроксиакриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей Ь-аскорбиновую кислоту, Ьаспарагиновую кислоту, этансульфоновую кислоту, глутаминовую кислоту, молочную кислоту, такую как Ό-молочную кислоту или Ь-молочную кислоту, малоновую кислоту, цикламиновую кислоту, салициловую кислоту, капроновую кислоту, глутаровую кислоту и пальмитиновую кислоту, или ее гидрату.
Еще один вариант осуществления настоящего изобретения, который в большей степени следует отметить, относится к соли (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ыгидроксиакриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей толуолсульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту и нафталин-2-сульфоновую кислоту, или ее гидрату.
И в еще одном варианте осуществления объекта 3, который в большей степени следует отметить, настоящее изобретение относится к соли (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3ил]-Ы-гидроксиакриламида с основанием, выбранной из группы, включающей соль натрия, соль гуанидиния, соль магния, соль кальция, соль аммония и соль триэтиламмония, или ее гидрату.
В еще одном другом варианте осуществления объекта 3, который в большей степени следует отметить, настоящее изобретение относится к соли (Е)-Ы-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей бромисто-водородную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту и метансульфоновую кислоту, или ее гидрату.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который в большей степени следует отметить, относится к соли (Е)-Ы-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей Ь-аспарагиновую кислоту, этансульфоновую кислоту, цикламиновую кислоту и 2,2-дихлоруксусную кислоту, или ее гидрату.
Еще один вариант осуществления настоящего изобретения, который в большей степени следует отметить, относится к соли (Е)-Ы-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей толуолсульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту и нафталин-2-сульфоновую кислоту, или ее гидрату.
И еще один вариант осуществления настоящего изобретения, который в большей степени следует отметить, относится к соли (Е)-Ы-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламида с основанием, выбранной из группы, включающей соль натрия, соль гуанидиния, соль магния и соль кальция, или ее гидрату.
Вариант осуществления настоящего изобретения, который следует особо отметить, относится к соли присоединения (Е)-Ы-гидрокси-3-(1-[4-(([2-(1Н-индол-2-ил)этил]метиламино)метил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил)-акриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей фосфорную кислоту, серную кислоту, уксусную кислоту, лимонную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, щавелевую кислоту и метансульфоновую кислоту, или ее гидрату.
Вариант осуществления настоящего изобретения, который следует особо отметить, относится к соли присоединения (Е)-Ы-гидрокси-3-(1-[4-(([2-(1Н-индол-2-ил)этил]метиламино)метил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил)акриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей этансульфоновую кислоту, глутаминовую кислоту, малоновую кислоту, салициловую кислоту, капроновую кислоту и глутаровую кислоту, или ее гидрату.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует особо отметить, относится к соли присоединения (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ыгидроксиакриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей фосфорную кислоту, серную кислоту, уксусную кислоту, лимонную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, щавелевую кислоту и метансульфоновую кислоту, или ее гидрату.
Также другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует особо отметить, относится к соли присоединения (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ыгидроксиакриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей этансульфоновую кислоту, глутаминовую кислоту, малоновую кислоту, салициловую кислоту, капроновую кислоту и глутаровую кислоту, или ее гидрату.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует особо отметить, относится к соли присоединения (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ыгидроксиакриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей толуолсульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту и пальмитиновую кислоту, или ее гидрату.
Еще один другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует особо отметить, относится к соли присоединения (Е)-Ы-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н
- 7 016345 пиррол-3-ил] акриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей фосфорную кислоту, серную кислоту и метансульфоновую кислоту, или ее гидрату.
И еще один другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует особо отметить, относится к соли присоединения (Е)-Ы-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Нпиррол-3-ил] акриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей этансульфоновую кислоту и цикламиновую кислоту, или ее гидрату.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует особо отметить, относится к соли присоединения (Е)-Ы-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей толуолсульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту и нафталин-2-сульфоновую кислоту, или ее гидрату.
В качестве иллюстративной соли, соответствующей настоящему изобретению, можно отметить любую, выбранную из следующей группы:
соль присоединения (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ыгидроксиакриламида с фосфорной кислотой;
соль присоединения (Е)-3 -[ 1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Νгидроксиакриламида с малеиновой кислотой;
соль присоединения (Е)-3 -[ 1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил |-Νгидроксиакриламида с малоновой кислотой;
соль присоединения (Е)-3 -[ 1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-№ гидроксиакриламида со щавелевой кислотой;
соль присоединения (Е)-3 -[ 1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-№ гидроксиакриламида с метансульфоновой кислотой;
соль присоединения (Е)-3 -[ 1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-№ гидроксиакриламида с серной кислотой;
соль присоединения (Е)-3 -[ 1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-№ гидроксиакриламида с уксусной кислотой;
соль присоединения (Е)-3 -[ 1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-№ гидроксиакриламида с лимонной кислотой;
соль присоединения (Е)-3 -[ 1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-№ гидроксиакриламида с фумаровой кислотой;
соль присоединения (Е)-3 -[ 1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-№ гидроксиакриламида с янтарной кислотой;
соль присоединения (Е)-3 -[ 1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-№ гидроксиакриламида с этансульфоновой кислотой;
соль присоединения (Е)-3 -[ 1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-№ гидроксиакриламида с глутаминовой кислотой;
соль присоединения (Е)-3 -[ 1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-№ гидроксиакриламида с салициловой кислотой;
соль присоединения (Е)-3 -[ 1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-№ гидроксиакриламида с капроновой кислотой;
соль присоединения (Е)-3 -[ 1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-№ гидроксиакриламида с глутаровой кислотой;
соль присоединения (Е)-3 -[ 1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-№ гидроксиакриламида с п-толуолсульфоновой кислотой;
соль присоединения (Е)-3 -[ 1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-№ гидроксиакриламида с бензолсульфоновой кислотой;
соль присоединения (Е)-3 -[ 1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-№ гидроксиакриламида с нафталин-2-сульфоновой кислотой и соль присоединения (Е)-3 -[ 1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-№ гидроксиакриламида с пальмитиновой кислотой;
или ее гидрат.
В качестве другой иллюстративной соли, соответствующей настоящему изобретению, можно отметить любую, выбранную из следующей группы:
соль присоединения (Е)-№гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]акриламида с фосфорной кислотой;
соль присоединения (Е)-№гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламида с метансульфоновой кислотой;
соль присоединения (Е)-№гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламида с серной кислотой;
соль присоединения (Е)-№гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламида с этансульфоновой кислотой;
соль присоединения (Е)-№гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]
- 8 016345 акриламида с п-толуолсульфоновой кислотой;
соль присоединения (Е)-Ы-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил |акриламида с бензолсульфоновой кислотой и соль присоединения (Е)-Ы-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламида с нафталин-2-сульфоновой кислотой;
или ее гидрат.
В качестве более подходящей иллюстративной соли, соответствующей настоящему изобретению, можно отметить любую, выбранную из следующей группы:
соль присоединения (Е)-3 -[ 1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Νгидроксиакриламида с фосфорной кислотой;
соль присоединения (Е)-3 -[ 1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил |-Νгидроксиакриламида с малеиновой кислотой;
соль присоединения (Е)-3 -[ 1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил |-Νгидроксиакриламида с малоновой кислотой;
соль присоединения (Е)-3 -[ 1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил |-Νгидроксиакриламида со щавелевой кислотой;
соль присоединения (Е)-3 -[ 1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил |-Νгидроксиакриламида с метансульфоновой кислотой;
соль присоединения (Е)-3 -[ 1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил |-Νгидроксиакриламида с этансульфоновой кислотой;
соль присоединения (Е)-3 -[ 1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил |-Νгидроксиакриламида с п-толуолсульфоновой кислотой;
соль присоединения (Е)-3 -[ 1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил |-Νгидроксиакриламида с бензолсульфоновой кислотой;
соль присоединения (Е)-3 -[ 1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил |-Νгидроксиакриламида с нафталин-2-сульфоновой кислотой и соль присоединения (Е)-3 -[ 1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил |-Νгидроксиакриламида с пальмитиновой кислотой;
или ее гидрат.
В качестве другой более подходящей иллюстративной соли, соответствующей настоящему изобретению, можно отметить любую, выбранную из следующей группы:
соль присоединения (Е)-№гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил|акриламида с метансульфоновой кислотой;
соль присоединения (Е)-№гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил|акриламида с п-толуолсульфоновой кислотой;
соль присоединения (Е)-№гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил|акриламида с этансульфоновой кислотой;
соль присоединения (Е)-№гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил|акриламида с бензолсульфоновой кислотой и соль присоединения (Е)-№гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил|акриламида с нафталин-2-сульфоновой кислотой;
или ее гидрат.
В качестве особенно подходящей иллюстративной соли, соответствующей настоящему изобретению, можно отметить соль присоединения (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол3-ил|-№гидроксиакриламида с метансульфоновой кислотой.
Вариант осуществления настоящего изобретения, который следует в большей степени отметить, относится к соли присоединения с кислотой (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Нпиррол-3-ил|-№гидроксиакриламида, выбранной из группы, включающей фосфат, малеат, малонат, оксалат и метансульфонат, или ее гидрату.
Также вариант осуществления настоящего изобретения, который следует в большей степени отметить, относится к соли присоединения с кислотой (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Нпиррол-3-ил|-№гидроксиакриламида, выбранной из группы, включающей тозилат, бензолсульфонат, этансульфонат (эзилат), нафталин-2-сульфонат и пальмитат, или ее гидрату.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует в большей степени отметить, относится к соли присоединения (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3ил|-№гидроксиакриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей фосфорную кислоту, малеиновую кислоту, щавелевую кислоту, малоновую кислоту и метансульфоновую кислоту, или ее гидрату.
Также другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует в большей степени отметить, относится к соли присоединения (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол3-ил|-№гидроксиакриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей толуолсульфоновую кислоту (предпочтительно - п-толуолсульфоновую кислоту), бензолсульфоновую кислоту, этан
- 9 016345 сульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту и пальмитиновую кислоту, или ее гидрату.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует в большей степени отметить, относится к соли присоединения с кислотой (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н пиррол-3-ил]-Ы-гидроксиакриламида, выбранной из группы, включающей (Е)-3-[1-(4диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-Ы-гидроксиакриламидфосфат, (Е)-3 -[1 -(4диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-Ы-гидроксиакриламидмалеат, (Е)-3 -[1 -(4диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-Ы-гидроксиакриламидмалонат, (Е)-3 -[1 -(4диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-Ы-гидроксиакриламидоксалат, (Е)-3 -[ 1 -(4диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-Ы-гидроксиакриламидтозилат и (Е)-3 -[1 -(4диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-Ы-гидроксиакриламидметансульфонат.
Также другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует в большей степени отметить, относится к соли присоединения с кислотой (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)1Н-пиррол-3-ил]-Ы-гидроксиакриламида, выбранной из группы, включающей (Е)-3-[1-(4диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-Ы-гидроксиакриламидбензолсульфонат, (Е)-3 [1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ы-гидроксиакриламидэтансульфонат, (Е)3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ы-гидроксиакриламиднафталин-2сульфонат и (Е)-3 -[ 1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-Ы-гидроксиакриламидпальмитат.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует в большей степени отметить, относится к соли (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ыгидроксиакриламида с фосфорной кислотой или ее гидрату.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует в большей степени отметить, относится к соли (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ыгидроксиакриламида с малеиновой кислотой или ее гидрату.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует в большей степени отметить, относится к соли (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ыгидроксиакриламида с малоновой кислотой или ее гидрату.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует в большей степени отметить, относится к соли (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ыгидроксиакриламида со щавелевой кислотой или ее гидрату.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует в большей степени отметить, относится к соли (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ыгидроксиакриламида с метансульфоновой кислотой или ее гидрату.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует в большей степени отметить, относится к соли (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ыгидроксиакриламида с п-толуолсульфоновой кислотой или ее гидрату.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует в большей степени отметить, относится к соли (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ыгидроксиакриламида с бензолсульфоновой кислотой или ее гидрату.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует в большей степени отметить, относится к соли (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ыгидроксиакриламида с этансульфоновой кислотой или ее гидрату.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует в большей степени отметить, относится к соли (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ыгидроксиакриламида с нафталин-2-сульфоновой кислотой или ее гидрату.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует в большей степени отметить, относится к соли (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ыгидроксиакриламида с пальмитиновой кислотой или ее гидрату.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует в большей степени отметить, относится к соли присоединения с кислотой (Е)-Ы-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламида, выбранной из группы, включающей тозилат и метансульфонат, или ее гидрату.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует в большей степени отметить, относится к соли присоединения с кислотой (Е)-Ы-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламида, выбранной из группы, включающей бензолсульфонат, этансульфонат и нафталин-2-сульфонат, или ее гидрату.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует в большей степени отметить, относится к соли присоединения (Е)-Ы-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Нпиррол-3-ил]акриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей толуолсульфоновую кислоту (предпочтительно - п-толуолсульфоновую кислоту) и метансульфоновую кислоту, или ее гидрату.
Также другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует в большей степени
- 10 016345 отметить, относится к соли присоединения (Е)-М-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)1Н-пиррол-3-ил]акриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей бензолсульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту и нафталин-2-сульфоновую кислоту, или ее гидрату.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует в большей степени отметить, относится к соли присоединения с кислотой (Е)-Ы-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламида, выбранной из группы, включающей (Е)-Ы-гидрокси-3-[1-(5пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]акриламидтозилат и (Е)-Ы-гидрокси-3-[1 -(5пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламидметансульфонат.
Также другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует в большей степени отметить, относится к соли присоединения с кислотой (Е)-Ы-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-акриламида, выбранной из группы, включающей (Е)-Ы-гидрокси-3-[1-(5пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-акриламидбензолсульфонат, (Е)-Ы-гидрокси-3-[1(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-акриламидэтансульфонат и (Е)-Ы-гидрокси-3-[1(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-акриламиднафталин-2-сульфонат.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует в большей степени отметить, относится к соли (Е)-Ы-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламида с метансульфоновой кислотой или ее гидрату.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует в большей степени отметить, относится к соли (Е)-Ы-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламида с п-толуолсульфоновой кислотой или ее гидрату.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует в большей степени отметить, относится к соли (Е)-Ы-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламида с бензолсульфоновой кислотой или ее гидрату.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует в большей степени отметить, относится к соли (Е)-Ы-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламида с этансульфоновой кислотой или ее гидрату.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения, который следует в большей степени отметить, относится к соли (Е)-Ы-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламида с нафталин-2-сульфоновой кислотой, или ее гидрату.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соли присоединения (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ы-гидроксиакриламида с метансульфоновой кислотой или ее гидрату.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к монометансульфонату (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ы-гидроксиакриламида или его гидрату.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к метансульфонату (Е)-3-[1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ы-гидроксиакриламида.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соли присоединения (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ы-гидроксиакриламида с метансульфоновой кислотой.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к монометансульфонату (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-№гидроксиакриламида.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к (Е)-3-[1(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-Ν-гидроксиакриламидмезилату.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить, например, как это показано на приведенных ниже схемах реакций и по указанным ниже стадиям реакций или предпочтительно, как это для примера описано в приведенных ниже примерах, или аналогичным или сходным образом с использованием методик и стратегий синтеза, известных специалисту в данной области техники.
На схеме реакций 1 углеродную цепь соединений формулы V, в которой К1, К2, К4 и К5 обладают указанными выше значениями, удлиняют, например, с помощью реакции конденсации (с производным малоновой кислоты) или с помощью реакции Виттига или Джулиа или предпочтительно в случае, когда К2 обозначает водород, с помощью реакции Хорнера-Вадсворта-Эммонса (с диалкиловым эфиром β(алкоксикарбонил)фосфоновой кислоты) и получают соединения формулы IV, в которой К1, К2, К3, К4 и К5 обладают указанными выше значениями и РС1 обозначает подходящую временную защитную группу карбоксигруппы, например, трет-бутил или одну из известных в данной области техники защитных групп, указанных в публикации РгоЮсЦуе Сгоирз ίη ОгдаЫс §уп1йез1з Ьу Т. Сгеепе апб Р. ХУи1з (Ιοίιη ХУПеу & §опз, 1пс. 1999, 3гб Еб.) или в Рго1ес1шд Сгоирз (ТЫете Еоипбабопз ОгдаЫс СЬетМгу Бепез N Сгоир Ьу Р. Кос1епзк1 (ТЫете Меб1са1 РиЬкзЬегз, 2000).
- 11 016345
Соединения формулы V, где К1, К.2, К4 и К5 обладают указанными выше значениями, являются известными или их можно получить по методикам, известным в данной области техники, или их можно получить, как это описано в приведенных ниже примерах для случая, когда К2 обозначает водород, из соединений формулы VI.
Соединения формулы VI являются известными или их можно получить по известным методикам или как это описано в приведенных ниже примерах.
Соединения формулы IV, в которой К1, К2, К3, К4 и К5 обладают указанными выше значениями и РС1 обозначает указанную подходящую защитную группу, можно ввести в реакцию с соединениями формулы К68О2-Х, где К6 обладает указанными выше значениями и X обозначает подходящую отщепляющуюся группу, такую как, например, хлоридную, и получить соответствующие соединения формулы III.
На следующей стадии реакции защитную группу РС1 соединений формулы III можно удалить по методикам, описанным в приведенных ниже примерах, или по методикам, известным в данной области техники, и получить соединения формулы II.
Соединения формулы К6-8О2-Х являются известными или их можно получить по известным методикам.
Соединения формулы II, в которой К1, К2, К3, К4, К5 и К6 обладают указанными выше значениями, можно ввести в реакцию сочетания с соединениями формул Η2Ν-Ο-ΡΟ2, где РС2 обозначает подходящую защитную группу кислорода, такую как, например, подходящую силильную или тетрагидропиран-2-ильную защитную группу, или Па, где РС3 обозначает подходящую защитную группу азота, такую как, например, трет-бутоксикарбонильную защитную группу, по реакции с реагентами, образующими амидную связь, необязательно в присутствии реагентов реакции сочетания, известных специалисту в данной области техники. Типичными реагентами, образующими амидную связь, известными специалисту в данной области техники, которые можно отметить, являются, например, карбодиимиды (например, дициклогексилкарбодиимид или предпочтительно 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)кародиимидгидрохлорид), производные азодикарбоновой кислоты (например, диэтилазодикарбоксилат), урониевые соли [например, О-(бензотриазол-1-ил)-№№№.№-тетраметилуронийтетра(|)торборат или О(бензотриазол-1у1)-Х^№,№-тетраметилуронийгексафторфосфат] и Ν,Ν'-карбонилдиимидазол.
Альтернативно, соединения формулы II можно активировать до проведения реакции сочетания путем образования галогенангидрида кислоты или ангидрида кислоты, необязательно ίη 8Йи, без выделения
- 12 016345 галогенангидрида кислоты или ангидрида кислоты.
Соединения формул Η2Ν-Ο-ΡΟ2 или 11а являются известными или их можно получить по методикам, известным в данной области техники.
Удаление защитных групп ΡΟ2 или ΡΟ3 можно провести по методикам, известным специалисту в данной области техники, или так, как это описано в приведенных ниже примерах, и получить соединения формулы I, в которой К1, К2, КЗ, К4, К5, Кб и К7 обладают указанными выше значениями.
Соединения формулы I, в которой Т2 обозначает С1 -С4-алкилен, предпочтительно - метилен, можно получить, как это показано на приведенных ниже схемах реакций 2-5 и указано ниже, или как в качестве примера описано в приведенных ниже примерах, или аналогичным или сходным образом.
Как показано на схеме реакций 2 соединения формулы VII, в которой Т2 обозначает С1 -С4-алкилен, предпочтительно - метилен, и Υ1 обозначает подходящую отщепляющуюся группу, такую как, например, йодидную, хлоридную или предпочтительно бромидную, и ΡΟ4 обозначает подходящую временную защитную группу карбоксигруппы, например, трет-бутил, можно ввести в реакцию с соединениями формулы ΗΝ(Κ611)Κ612 и с помощью известной в данной области техники реакции нуклеофильного замещения получить соответствующие амины, у которых удаляют защитные группы ΡΟ4 и получают соответствующие свободные кислоты формулы VIII, которые можно ввести в реакцию сочетания с соединениями формул Η2Ν-Ο-ΡΟ2 или Па, как это описано выше, и после удаления ΡΟ2 и РОЗ получить соответствующие соединения формулы !а.
Схема реакций 2
Альтернативно, как показано на схеме реакций 3, соединения формулы VII, в которой Т2 обозначает С1-С4-алкилен, предпочтительно - метилен, и Υ1 обозначает подходящую отщепляющуюся группу, такую как, например, йодидную, хлоридную или предпочтительно бромидную, и РО4 обозначает подходящую временную защитную группу карбоксигруппы, например трет-бутил, можно ввести в реакцию с временно защищенным амином (первичным или предпочтительно вторичным), таким как, например, фталимид, и с помощью известной в данной области техники реакции нуклеофильного замещения получить соответствующие амины, у которых удаляют защитные группы РО4 и получают соответствующие свободные кислоты формулы IX, которые можно ввести в реакцию сочетания с соединениями формул Η2Ν-Ο-ΡΟ2 или Па, как это описано выше, и получить соответствующие соединения формулы X.
Схема реакций 3
Т2--ΝΗ2
У аминного фрагмента соединений формулы X можно удалить защитную группу известным в данной области техники образом и получить соответствующие соединения формулы XI, например, если ис
- 13 016345 пользуется фталимидная защитная группа, то ее можно удалить по методике, известной специалисту в данной области техники, например, с помощью гидразина.
У соединений формулы XI можно удалить защитную группу и получить соответствующие соединения формулы П>.
Альтернативно, как показано на схеме реакций 4, соединения формулы XI можно ввести в реакцию с соединениями формулы Κ611-Υ1 и/или Κ612-Υ2, в которой К611 и К612 обладают указанными выше значениями и не обозначают водород и Υ1 и Υ2 обозначают подходящие отщепляющиеся группы, такие как, например, хлоридные, бромидные, йодидные или сульфонатные (например, трифлат) отщепляющиеся группы, и с помощью известной в данной области техники реакции нуклеофильного замещения получить соответствующие соединения формулы XII или XII'.
У соединений формулы XII или XII' можно удалить защитную группу и получить соответствующие соединения формулы Σο или Σ6 соответственно.
Схема реакций 4 (защищенный) 3) нуклеофильное замещение с помощью
удаление защитной группы Р7
Также альтернативно, как показано на схеме реакций 5, соединения формулы XI можно ввести в ре акцию с альдегидами или кетонами по реакции восстановительного аминирования, например, соединения формулы XI можно ввести в реакцию с бензальдегидом или с соединениями формул С1-С3-алкилСНО или Наг1-СНО, в которой Наг1 обладает указанными выше значениями, и с помощью известной в данной области техники реакции восстановительного аминирования получить соответствующие соединения формулы XIII.
У соединений формулы XIII можно удалить защитную группу и получить соответствующие соединения формулы Те.
удаление защитной группы Н7
Схема реакций 5 (защищенный) ф восстановительное аминирование с помощью
защищенный) 1)
Р' бензил или -СНгНаг1 или С^С^-алкил
Соединения формулы VII можно получить по методикам синтеза, указанным на схеме реакций 1 и описанным выше.
Указанные выше соединения формул ΗΝ(Κ611)Κ612, Κ611-Υ1, Κ612-Υ2, С1-С3-алкил-СНО или Наг1-СНО являются известными или их можно получить по методикам, известным в данной области
- 14 016345 техники.
Соединения формулы I, в которой Кб обозначает Аа1 или АП1, можно получить, как показано на приведенной ниже схеме реакций б и описано ниже, или как в качестве примера описано в приведенных ниже примерах, или аналогичным или сходным образом.
Схема реакций б
Как показано на схеме реакций б, соединения формулы XIV, в которой Υ3 обозначает подходящую отщепляющуюся группу, такую как, например, йодидную или бромидную, и ΡΟ5 обозначает подходящую временную защитную группу карбоксигруппы, например, трет-бутил, можно ввести в реакцию с бороновыми кислотами формулы Κ'-Β(ΟΗ)2, в которой К' обозначает концевой арильный или гетероарильный фрагмент указанных выше радикалов Аа1 или Ш1, или с эфирами бороновых кислот (например, пинаколовыми эфирами), и с помощью известной в данной области техники реакции Судзуки получить соответствующие соединения со связями СС, у которых удаляют защитные группы ΡΟ5 и получают соответствующие свободные кислоты формулы XV, которые можно ввести в реакцию сочетания с соединениями формул Η2Ν-Ο-ΡΟ2 или Па, как это описано выше, и получить после удаления ΡΟ2 и ΡΟ3, соответствующие соединения формулы И.
Альтернативно, как показано на схеме реакций 7 соединения формулы XIV, в которой Υ3 обозначает подходящую отщепляющуюся группу, такую как, например, йодидную или бромидную, и ΡΟ5 обозначает подходящую временную защитную группу карбоксигруппы, например, трет-бутил, можно удалить путем удаления ΡΟ5 и затем свободную карбоновую кислоту можно ввести в реакцию сочетания с соединениями формул Η2Ν-Ο-ΡΟ2 или Па, как это описано выше, и получить соответствующие соединения формулы XVI. Соединения формулы XVI вводят в реакцию с бороновыми кислотами формулы К'Β(ΟΗ)2, в которой К' обозначает концевой арильный или гетероарильный фрагмент указанных выше радикалов Аа1 или Ηη1, или с эфирами бороновых кислот (например, пинаколовыми эфирами), и с помощью известной в данной области техники реакции Судзуки получить соответствующие соединения со связями СС, у которых удаляют защитные группы ΡΟ2 или ΡΟ3 и получают соответствующие соединения формулы И.
Схема реакций 7
Реакцию Судзуки можно проводить по методике, которая сама по себе известна специалисту в данной области техники, или как это описано в приведенных ниже примерах, или аналогичным или сходным образом.
Соединения формулы XIV можно получить по методикам синтеза, представленным на схеме реакций 1 и описанным выше.
Указанные выше соединения формулы Ρ'-Β(ΟΗ)2 являются известными или их можно получить по методикам, известным в данной области техники.
Реакции, указанные выше, можно с успехом проводить по методикам, аналогичным известным специалисту в данной области техники, или как это для примера описано в приведенных ниже примерах.
Кроме того, специалисту в данной области техники известно, что, если в исходном или промежуточном соединении имеется несколько реакционноспособных центров, то для того, чтобы реакция протекала по необходимому реакционноспособному центру, может потребоваться временное блокирование одного или большего количества реакционноспособных центров с помощью защитных групп. Подробное описание использования большого количества испытанных защитных групп приведено, например, в
- 15 016345 публикациях РгсЛееЬуе Огоирк ίη Огдате 8уп1Ьек1к Ьу Т. Огеепе апб Р. \Уи1к (ίοΐιη \УПеу & Зопк, 1пс. 1999, 3гб Еб.) и РгсЛееЬпд Огоирк (ТЫеше ЕоипбаБопк Огдаше СНепикПу Зепек N Огоир Ьу Р. Кое1епкк1 (ТЫеше Меб1еа1 РиЬЬкЬегк, 2000).
Выделение и очистку соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, проводят по методикам, которые сами по себе известны, например, путем отгонки растворителя в вакууме и перекристаллизации остатка из подходящего растворителя или использования одной из обычных методик очистки, таких как, например, колоночная хроматография на подходящих носителях.
Соединения формулы I необязательно можно превратить в их соли или необязательно соли соединений формулы I можно превратить в свободные соединения.
Соли получают растворением соединений в подходящем растворителе (например, кетоне, таком как метилэтилкетон или метилизобутилкетон, простом эфире, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, хлорированном углеводороде, таком как метиленхлорид или хлороформ, или низкомолекулярном алифатическом спирте, таком как метанол, этанол или изопропанол), который содержит необходимую кислоту или основание или к которому затем прибавляют необходимую кислоту или основание. Соли получают отфильтровыванием, переосаждением, осаждением с использованием вещества, не являющегося растворителем для соли присоединения, или путем выпаривания растворителя. Полученные соли путем подщелачивания или подкисления можно превратить в свободные соединения, которые, в свою очередь, можно превратить в соли. Таким образом, фармакологически или фармацевтически неприемлемые соли можно превратить в фармакологически приемлемые соли.
Соли, соответствующие настоящему изобретению, можно получить, как в качестве примера описано в настоящем изобретении, или аналогичным или сходным образом.
Так, в качестве одной возможности, соли можно получить по методикам, известным в области получения солей присоединения аминов, например, в присутствии соответствующей органической или неорганической кислоты в растворе или суспензии, включающей подходящий органический растворитель (например, низший спирт, такой как, например, метанол, этанол или изопропанол, кетон, такой как, например, ацетон, или простой эфир, такой как, например, трет-бутилметиловый эфир (ТБМЭ)), или смесь органических растворителей (например, ацетон/ТБМЭ), или их смеси с водой (например, изопропанол/вода или ацетон/вода), или воду, при нагревании или без нагревания.
Кроме того, в качестве другой возможности, соли можно получить по методикам, известным в области получения солей гидроксамовой кислоты с основаниями, например, в присутствии соответствующего органического или неорганического основания в растворе, включающем подходящий органический растворитель (например, низший спирт, такой как, например, метанол, этанол или изопропанол, или смесь органических растворителей, или их смеси с водой, или воду, при нагревании или без нагревания.
Соли выделяют путем кристаллизации, фильтрования или путем выпаривания растворителя (растворителей) и при необходимости очищают путем промывки или перемешивания с подходящим растворителем или смесью растворителей или путем перекристаллизации из подходящего для перекристаллизации растворителя или смеси растворителей по методикам, известным специалисту в данной области техники.
Некоторые соли указанных соединений можно превратить в другие их соли. Так, например, некоторые соли с основаниями, соответствующие настоящему изобретению, которые являются доступными, как это описано выше, можно превратить в соответствующие соли присоединения с кислотами по методикам, известным специалисту в данной области техники.
Сольваты или предпочтительно гидраты соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно получить по известным методикам, например, в присутствии подходящего растворителя. Гидраты можно получить из воды или смесей виды с полярными органическими растворителями (например, спиртами, например, метанолом, этанолом или изопропанолом, или кетонами, например, ацетоном).
Превращения, указанные в настоящем изобретении, с успехом можно проводить аналогично или сходным образом с методиками, известными специалисту в данной области техники.
Специалисту в данной области техники на основании его/ее профессиональной подготовки и путей синтеза, которые приведены в описании настоящего изобретения, известно, как установить другие возможные пути синтеза соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Все эти другие возможные пути синтеза также являются частью настоящего изобретения.
Хотя настоящее изобретение описано подробно, объем настоящего изобретения не ограничивается только описанными характеристиками или вариантами осуществления. Как должно быть очевидно специалистам в данной области техники, без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения, определяемых объемом прилагаемой формулы изобретения, в него можно внести модификации, аналогичные варианты осуществления, изменения, гомологизации и адаптации на основании имеющихся в данной области техники знаний и/или предпочтительно на основании его раскрытия (например, явного, неявного или специфического).
Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения без наложения ограничений. Аналогичным образом, другие соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получение которых явно не описано, можно получить по аналогичным методикам или по методикам,
- 16 016345 которые сами по себе известны специалисту в данной области техники, с использованием обычных технологий.
Любая или все соли указанных соединений, которые указаны в качестве конечных продуктов в приведенных ниже примерах, а также их гидраты являются предпочтительным объектом настоящего изобретения.
В примерах МС означает масс-спектр, М - молекулярный ион, ИТР - ионизацию термораспылением, ИЭР - ионизацию электрораспылением, ИЭ - ионизацию электронами, ч - часы, мин - минуты. Другие аббревиатуры, использованные с настоящем изобретении, обладают значениями, обычными для специалиста в данной области техники.
Примеры
Конечные продукты.
1. (Е)-№Гидрокси-3-[1-(толуол-4-сульфонил)-1-Н-пиррол-3-ил]акриламид.
0,231 г (Е)-3-[1-(Толуол-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты (соединение А1) растворяют в 8 мл дихлорметана при комнатной температуре. Затем прибавляют 50 мкл Ν,Νдиметилформамида (ДМФ), по каплям прибавляют 0,275 г хлорангидрида щавелевой кислоты, растворенного в 2 мл дихлорметана, и перемешивают в течение 1,5 ч. К раствору прибавляют 0,439 г О(триметилсилил)гидроксиламина и перемешивают в течение 15 мин. Затем прибавляют 20 мл водного раствора хлористо-водородной кислоты (1М) и экстрагируют этилацетатом. Объединенную органическую фазу сушат над сульфатом натрия. Затем ее фильтруют и выпаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси дихлорметана и метанола от 98:2 до 6:4 и получают 0,050 г искомого соединения в виде белого твердого вещества.
МС (ИТР): 307,0 (МН+, 100%)
Ή-ЯМР (ядерный магнитный резонанс) (ДМСО-й6) (ДМСО-диметилсульфоксид)
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): 2,37 (5, 3Н); 6,12 (ά, 1=15,9 Гц, 1Н); 6,54 (т, 1Н); 7,25 (т, 1=16,1 Гц, 2Н); 7,42 (ά, 1=8,1 Гц, 2Н); 7,79 (т, 1Н); 7,85 (ά, 1=8,2 Гц, 2Н); 8,96 (Ь5, обменивающийся, 1Н); 10,61 (Ь5, обменивающийся, 1Н).
2. №Гидрокси-3 -(1 -фенилметансульфонил-1Н-пиррол-3 -ил)акриламид.
0,189 г (Е)-3 -(1 -Фенилметансульфонил-1Н-пиррол-3 -ил)-№(тетрагидропиран-2-илокси)акриламида (соединение А2) растворяют в 50 мл раствора метанол/вода (3/2). Затем прибавляют 0,102 г кислой ионообменной смолы атЬсг1у$1 ΙΚ15 и смесь перемешивают в течение 91 ч при температуре окружающей среды. Смесь фильтруют. Фильтрат выпаривают. Остаток кристаллизуют из метанола и получают 0,144 г искомого соединения в виде белого кристаллического вещества.
МС (ИТР): 307,0 (МН+, 100%)
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): 5,00 (5, 2Н); 6,11 (ά, 1=15,7 Гц, 1Н); 6,50 (т, 1Н); 6,96 (т, 1Н); 7,11 (т, 2Н); 7,32 (т, Э=17 Гц, 5Н); 8,90 (5, обменивающийся, 1Н); 10,60 (5, обменивающийся, 1Н).
3. (Е)-3-[1-(Бифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-№гидроксиакриламид.
Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения 2.
Исходные вещества: (Е)-3 -(1 -(бифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил)-№(тетрагидропиран-2илокси)акриламид (соединение А3) (0,150 г), метанол/вода 3/2 (50 мл), ашЬсг1у51 ΙΚ15 (0,300 г). Условия проведения реакции: комнатная температура, 34 ч.
Выход: 0,041 г, бледно-серые кристаллы
МС (ИЭР): 381,1 (МП 1'-СН;\С);. 100%)
Ή-ЯМР (ДМСО^6): 6,14 (ά, 1=15,8 Гц, 1Н); 6,58 (т, 1Н); 7,31 (ά, 1=15,7 Гц, 1Н); 7,43 (т, 1=6,9 Гц, 4Н); 7,70 (т, 1=6,6 Гц, 3Н); 7,91 (ά, 1=8,0 Гц, 2Н); 8,02 (ά, 1=8,1 Гц, 2Н); 8,92 (5, обменивающийся, 1Н); 10,60 (5, обменивающийся, 1Н).
4. (Е)-3-[1-(4-Диметиламинобензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-№гидроксиакриламид.
Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения 2.
Исходные вещества: (Е)-3 -[ 1 -(4-диметиламинобензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-№ (тетрагидропиран-2-илокси)акриламид (соединение А4) (0,200 г), метанол/вода 3/2 (50 мл), ашЬсг1у51 ΙΚ15 (0,402 г). Условия проведения реакции: комнатная температура, 34 ч.
Выход: 0,098 г, бледно-красные кристаллы
МС (ИЭР): 336,0 (МН+, 100%)
Ή-ЯМР (ДМСО^6): 6,10 (т, 1=16,5 Гц 1Н); 6,49 (т, 1Н); 6,75 (ά, 1=9,2 Гц, 2Н); 7,24 (т, 2Н); 7,64 (т, 11=8,6 Гц, Э2=17,7 Гц, 3Н); 8,89 (Ь5, обменивающийся, 1Н), 10,59 (Ь5, обменивающийся, 1Н).
5. (Е)-№(2-Аминофенил)-3-[1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид.
0,116 г Трет-бутилового эфира (2-{(Е)-3-[1-(толуол-4-сульфонил)-1-Н-пиррол-3-ил]алланоиламино}фенил)карбаминовой кислоты (соединение А5) растворяют в 20 мл дихлорметана при температуре окружающей среды. Прибавляют 2 мл трифторуксусной кислоты (ТФК) и раствор перемешивают в течение 93 ч. Растворитель выпаривают досуха и к остатку прибавляют 25 мл воды. Водную
- 17 016345 фазу тщательно экстрагируют этилацетатом. Затем объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат выпаривают в вакууме. Затем остаток кристаллизуют из метанола и получают 0,050 г искомого соединения в виде белого кристаллического вещества.
МС (ИЭР): 382,0 (МН+, 100%)
Ή-ЯМР (ДМСО-де): 2,38 (5, 3Н); 4,48 (5, обменивающийся, 2Н); 6,55 (т, 3Н); 6,71 (т, 1Н); 6,90 (т, 1Н); 7,40 (т, 1=8,1 Гц, 5Н); 7,70 (т, 1Н); 7,89 (ά, Э=8,3 Гц, 2Н); 9,20 (5, обменивающийся, 1Н).
6. (Е)-Ы-(2-Аминофенил)-3 -(1-фенилметансульфонил-1Н-пиррол-3 -ил)акриламид.
Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения 5, за тем исключением, что продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси дихлорметан/метанол от 99:1 до 95:5.
Исходные вещества: трет-бутиловый эфир {2-[(Е)-3-[1-(фенилметансульфонил-1-Н-пиррол-3-ил)алланоиламино]фенил}карбаминовой кислоты (соединение А6) (0,146 г), СН2С12 (20 мл), ТФК (2 мл). Условия проведения реакции: комнатная температура, 65 ч.
Выход: 0,037 г, белые кристаллы
МС (ИЭР): 382,0 (МН+)
Ή-ЯМР (ДМСО-сГ): 4,90 (5, 2Н); 5,01 (5, обменивающийся, 1Н); 6,58 (т, Σ=5,7 Гц, 3Н); 6,74 (т, .16.7 Гц, 2Н); 6,90 (т, 1Н); 7,01 (т, 1Н); 7,11 (т, 1=5,6, 2Н); 7,34 (т, ^=5,7 Гц, .1.-6.7 Гц, 5Н); 9,25 (5, обменивающийся, 1Н).
7. (Е)-Ы-(2-Аминофенил)-3-[1-(бифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид.
Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения 5.
Исходные вещества: трет-бутиловый эфир (2-{(Е)-3-[1-(бифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]алланоиламино}фенил)карбаминовой кислоты (соединение А7) (0,460 ммоля), СН2С12 (50 мл), ТФК (5 мл). Условия проведения реакции: комнатная температура, 18 ч.
Выход: 0,061 г, белые кристаллы
МС (ИЭР): 444,0 (МН+)
Ή-ЯМР (ДМСО-де): 4,90 (Ь5, обменивающийся, 2Н); 6,58 (т, 11=51,4 Гц, .1.-7.5 Гц, 3Н); 6,71 (т, Σι=1,4 Гц, ).-6.6 Гц, 1Н); 6,90 (т, ^=1,4 Гц, .1,- 6.6 Гц, 1Н); 7,40 (т, Д=7,5 Гц, .1.-7.7 Гц, 6Н); 7,78 (т, 1= 7,7 Гц, 3Н); 7,95 (ά, Σ=8,6 Гц, 2Н); 8,08 (ά, Σ=8,8 Гц, 2Н); 9,23 (5, обменивающийся, 1Н).
8. (Е)-Ы-(2-Аминофенил)-3-[1-(4-диметиламинобензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид.
Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения 5, за тем исключением, что продукт очищают с помощью кристаллизации из этилацетата.
Исходные вещества: трет-бутиловый эфир (2-{(Е)-3-[1-(4-диметиламинобензолсульфонил)-1Нпиррол-3-ил]алланоиламино}фенил)карбаминовой кислоты (соединение А8) (0,141 г), СН2С12 (10 мл), ТФК (1 мл). Условия проведения реакции: комнатная температура, 20 ч.
Выход: 0,109 г, бледно-красные кристаллы
МС (ИЭР): 411,0 (МН+, 100%)
Ή-ЯМР (ДМСО-ά^: 3,00 (5, 6Н); 3,97 (5, обменивающийся, 2Н); 6,79 (т, 1=15,4 Гц, 2Н); 6,79 (ά, 1= 9,2 Гц, 2Н); 7,04 (т, 1!=2,7 Гц, Σ2=8,7 Гц, Э3=15,5 Гц, 3Н); 7,40 (т, ^=15,6 Гц, .1,- 8.6 Гц, 3Н) 7,70 (т, 1!= 2,9 Гц, Σ2=9,2 Гц, 3Н) 9,74 (5, обменивающийся, 1Н).
9. (Е)-Ы-Гидрокси-3-(1-[4-(([2-(1Н-индол-2-ил)этил]метиламино)метил)бензолсульфонил]-1Нпиррол-3 -ил)акриламид.
мг (Е)-3-( 1 -[4-(([2-( 1Н-Индол-2-ил)этил]метиламино)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил)-Ы(тетрагидропиран-2-илокси)акриламида (соединение А9) растворяют в 5 мл метанола. После прибавления 15 мл 0,1 н хлористо-водородной кислоты смесь перемешивают в течение 21 ч. Затем реакционную смесь выпаривают. Остаток промывают этилацетатом и сушат в вакууме при -50°С.
Выход: 55 мг, бледно-желтое твердое вещество
10. (Е)-3-[1-(4-Диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ы-гидроксиакриламид.
Методика а.
Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения 9.
Исходное вещество: (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ытетрагидропиран-2-илокси)акриламид (соединение А10)
Методика Ь.
По предпочтительной методике искомое соединение можно получить следующим образом:
704 мг соединения, которое получено по методике, описанной в примере 10, суспендируют в 1,8 мл изопропанола и 1,8 мл воды. Суспензию кипятят с обратным холодильником до растворения остатка. Прибавляют 1,9 мл водного раствора гидроксида натрия (1 моль/л) и раствор охлаждают до 5°С. Кристаллы отфильтровывают с отсасыванием и остаток сушат в вакууме. Получают почти белые кристаллы (601 мг) (Е)-3-[1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-Ы-гидроксиакриламида.
Ή-ЯМР (200 МГц, бб-ДМСО): δ = 2,13 (5, 6Н, 2 СН3), 3,46 (5, 2Н, СН2), 6,15 (ά, 1Н, 1=16,1 Гц,
- 18 016345
СН=СН), 6,57 (Ьз, 1Н, Аг-Н), 7,29 (б, 1Н, 1=16,1 Гц, СН=СН), 7,37 (т, 1Н, Аг-Н), 7,56 (б, 2Н, 1=8,8 Гц, АгН), 7,69 (8, 1Н, Аг-Н), 7,93 (б, 2Н, 1=8,8 Гц, Аг-Н), 8,93 (Ьз, 1Н, обменивающийся-Н), 10,58 (Ьз, 1Н, обменивающийся-Н).
11. (Е)-Ы-Гидрокси-3-[1-(4-{[(пиридин-3-илметил)амино]метил}бензолсульфонил)-1Н-пиррол-3ил]акриламид.
При использовании в качестве исходного соединения А11 методика, которую можно использовать для получения, аналогична методике, описанной для соединения 9. Неочищенный продукт является достаточно чистым для проведения биологических исследований.
МН+ = 413,0.
12. (Е)-Ы-Г идрокси-3-[1 -(4-{[(1Н-индол-3 -илметил)амино]метил}бензолсульфонил)-1Н-пиррол-3ил]акриламид.
При использовании в качестве исходного соединения А12 методика, которую можно использовать для получения, аналогична методике, описанной для соединения 9. Неочищенный продукт является достаточно чистым для проведения биологических исследований.
МН+ = 449,0.
13. (Е)-3-{1-[4-(Бензиламинометил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3 -ил}-Ы-гидроксиакриламид.
При использовании в качестве исходного соединения А13 методика, которую можно использовать для получения, аналогична методике, описанной для соединения 9.
МН+ = 412,1.
14. (Е)-Ы-Гидрокси-3-{ 1-[4-(изобутиламинометил)бензолсульфонил]- 1Н-пиррол-3 -ил}акриламид.
При использовании в качестве исходного соединения А14 методика, которую можно использовать для получения, аналогична методике, описанной для соединения 9.
МН+ = 378,1.
15. (Е)-Ы-Г идрокси-3-[1 -(4-{[(1Н-индол-5-илметил)амино]метил}бензолсульфонил)-1Н-пиррол-3ил]акриламид.
При использовании в качестве исходного соединения А15 методика, которую можно использовать для получения, аналогична методике, описанной для соединения 9.
МН- = 449,1.
16. (Е)-Ы-Гидрокси-3-[1-(4-{[(пиридин-4-илметил)амино]метил}бензолсульфонил)-1Н-пиррол-3ил]-акриламид.
При использовании в качестве исходного соединения А16 методика, которую можно использовать для получения, аналогична методике, описанной для соединения 9.
МН+ = 413,1.
17. (Е)-3-[1-(4-Аминометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ы-гидроксиакриламид.
При использовании в качестве исходного соединения В6 методика, которую можно использовать для получения, аналогична методике, описанной для соединения 9. Неочищенный продукт очищают путем промывки метанолом. Получают твердое вещество с выходом 69%.
Температура плавления: 227,0-228,6°С.
18. (Е)-Ы-Гидрокси-3-[1-(4-пиридин-4-илбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид.
При использовании в качестве исходного соединения А17 методика, которую можно использовать для получения, аналогична методике, описанной для соединения 9. Реакционную смесь частично выпаривают и полученную суспензию фильтруют. Продукт выделяют в виде бесцветного твердого вещества.
Температура плавления: 219,3-221,4°С.
19. (Е)-Ы-Гидрокси-3-{ 1-[4-(1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3 -ил}акриламид.
При использовании в качестве исходного соединения А18 методика, которую можно использовать для получения, аналогична методике, описанной для соединения 9.
Температура плавления: 203,8-211,9°С.
20. (Е)-Ы-(2-Аминофенил)-3-[1-(4-пиридин-4-илбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид.
При использовании в качестве исходного соединения А19 методика, которую можно использовать для получения, аналогична методике, описанной для соединения 21.
Температура плавления: 244,2-246,5°С.
21. (Е)-Ы-(2-Аминофенил)-3-[1-(4-пиридин-3-илбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид.
Соединение получают путем обработки трет-бутилового эфира (2-{(Е)-3-[1-(4-пиридин-3илбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]алланоиламино}фенил)карбаминовой кислоты (соединение А20) в диоксане с помощью НС1. После завершения реакции продукт осаждается из реакционной смеси.
Температура плавления: 199,7-202,3°С.
22. (Е)-Ы-(2-Аминофенил)-3-{1-[4-(1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид.
При использовании в качестве исходного соединения А21 методика, которую можно использовать для получения, аналогична методике, описанной для соединения 21.
Температура плавления: 232,3-240,9°С.
- 19 016345
23. (Е)-3-[1-(Бифенил-3-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил |-№гидроксишфиламид.
При использовании в качестве исходного соединения А22 методика, которую можно использовать для получения, аналогична методике, описанной для соединения 9.
Температура плавления: 114-159,4°С, спекание при 83°С.
24. (Е)-N-Гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид.
При использовании в качестве исходного соединения А23 методика, которую можно использовать для получения, аналогична методике, описанной для соединения 9. Продукт кристаллизуется из реакционной смеси.
Температура плавления: 181,3-182°С.
25. (Е)-№Гидрокси-3-[1 -(4-пиразол-1-илбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил(акриламид.
При использовании в качестве исходного соединения А24 методика, которую можно использовать для получения, аналогична методике, описанной для соединения 9. Неочищенный продукт очищают путем промывки дихлорметаном.
Температура плавления: 160,7-166,6°С.
26. (Е)-№(2-Аминофенил)-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил|акриламид.
При использовании в качестве исходного соединения А25 методика, которую можно использовать для получения, аналогична методике, описанной для соединения 21. Продукт очищают путем промывки неочищенного продукта этилацетатом.
Температура плавления: 171,3-174,7°С.
27. (Е)-N-Гидрокси-3-[1-(4-морфолин-4-илметилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид.
При использовании в качестве исходного соединения А26 методика, которую можно использовать для получения, аналогична методике, описанной для соединения 9. Искомое соединение выделяют с помощью сушки вымораживанием.
Температура плавления: 168-170°С.
28. (Е)-N-Гидрокси-3-{1-[4-({(2-гидроксиэтил)-[2-(1Н-индол-2-ил)этил]амино}метил)бензолсульфонил|-1Н-пиррол-3-ил}акриламид.
При использовании в качестве исходного соединения А 27 методика, которую можно использовать для получения, аналогична методике, описанной для соединения 9. Реакционную смесь выпаривают и искомое соединение выделяют в виде масла.
МН+ = 509,1.
При использовании в качестве исходного соединения Ό6, указанные ниже соединения можно получить по методикам синтеза, которые аналогичны методикам синтеза, использованным для получения соединений примеров 18-22.
29. (Е)-N-Гидрокси-3-[1-(3-пиридин-4-илбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид.
30. (Е)-N-(2-Аминофенил)-3-[1-(3-пиридин-4-илбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид.
31. (Е)-№(2-Аминофенил)-3-[1 -(3-пиридин-3-илбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид.
32. (Е)-N-Гидрокси-3-{1-[3-(1Н-пиразол-4-ил)-бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид.
33. (Е)-N-(2-Аминофенил)-3-{1-[3-(1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид. Соли (Е)-N-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламида:
Соли (Е)-N-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламида с бромисто-водородной кислотой:
(Е)-№Гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил|акриламид; соединение с бромисто-водородной кислотой:
100 мг соединения, полученного по методике, описанной в примере 24, растворяют в 7 мл метанола и нагревают в течение 2 мин. Прибавляют 22 мкл 62% НВг в воде и нагревают в течение 3 мин, затем суспензию охлаждают в бане со льдом. Суспензию перемешивают в течение 3 ч при температуре окружающей среды. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат в высоком вакууме в течение ночи. Получают бесцветные кристаллы (86 мг), обладающие температурой плавления, равной 184-187°С.
Соль (Е)-N-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламида с метансульфоновой кислотой 500 мг (Е)-№гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол3-ил|акриламида суспендируют в 2,5 мл ацетона и 2,5 мл ТБМЭ. Прибавляют 104 мкл метансульфоновой кислоты и суспензию нагревают до 45°С. После перемешивания в течение 4 ч при 45°С суспензию охлаждают до комнатной температуры. Кристаллы отфильтровывают и сушат в вакууме. Получают бежевые кристаллы (532 мг). Соединение содержит 1,0 экв. метансульфоновой кислоты.
Ή-ЯМР (200 МГц, а6-ДМСО): δ = 2,44 (8, 3Н, СН3), 6,20 (ά, 1Н, 1=15,8 Гц, СН=СН), 6,63 (Ь8, 1Н, АгН), 7,25-7,49 (т, 3Н, СН=СН, 2 Аг-Н), 7,73 (Ь8, 1Н, Аг-Н), 7,87-8,01 (т, 3Н, 3 Аг-Н), 8,08 (ά, 1Н, 1= 8,4 Гц, Аг-Н), 8,58 (ά, 1Н, 1=4,7 Гц, Аг-Н).
Соль (Е)-№гидрокси-3-[1 -(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил | акриламида с этансульфоновой кислотой.
500 мг (Е)-№Гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил|акриламида
- 20 016345 суспендируют в 2,5 мл ацетона и 2,5 мл ТБМЭ. Прибавляют 137 мкл этансульфоновой кислоты и суспензию нагревают до 45°С. После перемешивания в течение 4 ч при 45°С суспензию охлаждают до комнатной температуры. Кристаллы отфильтровывают и сушат в вакууме. Получают бежевые кристаллы (547 мг). Соединение содержит 1,0 экв. этансульфоновой кислоты/моль.
Ή-ЯМР (200 МГц, а6-ДМСО): δ = 1,10 (ΐ, 3Н, 1=6,9 Гц, СН3), 2,52 (φ 2Н, 1=6,9 Гц, СН2), 6,20 (ά, 1Н, 1=15,8 Гц, СН=СН), 6,63 (Ьз, 1Н, Аг-Н), 7,25-7,49 (т, 3Н, СН=СН, 2 Аг-Н), 7,73 (Ьз, 1Н, Аг-Н), 7,87-8,01 (т, 3Н, 3 Аг-Н), 8,08 (ά, 1Н, 1=8,4 Гц, Аг-Н), 8,58 (ά, 1Н, 1=4,7 Гц, Аг-Н).
Соль (Е)-Ы-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламида с бензолсульфоновой кислотой.
500 мг (Е)-Ы-Гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламида суспендируют в 2,5 мл ацетона и 2,5 мл ТБМЭ. Прибавляют 281 мг бензолсульфоновой кислоты и суспензию нагревают до 45°С. После перемешивания в течение 4 ч при 45°С суспензию охлаждают до комнатной температуры. Кристаллы отфильтровывают и сушат в вакууме. Получают бежевые кристаллы (595 мг). Соединение содержит 1,0 экв. бензолсульфоновой кислоты/моль.
Ή-ЯМР (200 МГц, ά-ДМСО): δ = 6,19 (ά, 1Н, 1=16,2 Гц, СН=СН), 6,63 (Ьз, 1Н, Аг-Н), 7,25-7,48 (т, 6Н, СН=СН, 5 Аг-Н), 7,56-7,66 (т, 2Н, 2 Аг-Н), 7,78 (Ьз, 1Н, Аг-Н), 7,88-8,00 (т, 3Н, 3 Аг-Н), 8,08 (ά, 1Н, 1 = 8,1 Гц, Аг-Н), 8,58 (ά, 1Н, 1=5,2 Гц, Аг-Н).
Соль (Е)-Ы-гидрокси-3-[1 -(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил] акриламида с нафталин-2-сульфоновой кислотой.
500 мг (Е)-Ы-Гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламида суспендируют в 2,5 мл ацетона и 2,5 мл ТБМЭ. Прибавляют 476 мг нафталин-2-сульфоновой кислоты и суспензию нагревают до 45°С. После перемешивания в течение 4 ч при 45°С суспензию охлаждают до комнатной температуры. Кристаллы отфильтровывают и сушат в вакууме. Получают бежевые кристаллы (712 мг). Соединение содержит 1,0 экв. нафталин-2-сульфоновой кислоты/моль.
Ή-ЯМР (400 МГц, д^ДМСО): δ = 6,18 (ά, 1Н, 1=15,7 Гц, СН=СН), 6,62 (Ьз, 1Н, Аг-Н), 7,32 (ά, 1Н, 1=15,7 Гц, СН=СН), 7,40-7,46 (т, 2Н, 2 Аг-Н), 7,49-7,56 (т, 2Н, 2 Аг-Н), 7,68-7,76 (т, 2Н, 2 Аг-Н), 7,908,00 (т, 6Н, 6 Аг-Н), 8,08 (ά, 1Н, 1=7,9 Гц, Аг-Н), 8,15 (з, 1Н, Аг-Н), 8,58 (ά, 1Н, 1=4,6 Гц, Аг-Н).
Соль (Е)-Ы-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламида с птолуолсульфоновой кислотой.
500 мг (Е)-Ы-Гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламида суспендируют в 2,5 мл ацетона и 2,5 мл ТБМЭ. Прибавляют 311 мг п-толуолсульфоновой кислоты и суспензию нагревают до 45°С. После перемешивания в течение 4 ч при 45°С суспензию охлаждают до комнатной температуры. Кристаллы отфильтровывают и сушат в вакууме. Получают бежевые кристаллы (710 мг). Соединение содержит 1,0 экв. п-толуолсульфоновой кислоты/моль.
Ή-ЯМР (400 МГц, άβ-ДМСО): δ = 2,30 (з, 3Н, СН3), 6,19 (ά, 1Н, 1=15,7 Гц, СН=СН), 6,63 (Ьз, 1Н, АгН), 7,13 (ά, 2Н, 1=8,6 Гц, 2 Аг-Н), 7,32 (ά, 1Н, 1=15,7 Гц, СН=СН), 7,40-7,46 (т, 2Н, 2 Аг-Н), 7,49 (ά, 2Н, 1=8,6 Гц, 2 Аг-Н), 7,74 (Ьз, 1Н, Аг-Н), 7,90-8,00 (т, 3Н, 3 Аг-Н), 8,08 (ά, 1Н, 1=7,9 Гц, Аг-Н), 8,58 (ά, 1Н, 1=4,6 Гц, Аг-Н).
Соли (Е)-3 -[1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]]-Ν-гидроксиакриламид: (Е)-3-[1-(4-Диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-№гидроксиакриламид;
Να-соль:
1500 мг Соединения, полученного по методике а, описанной в примере 10, суспендируют в 25 мл воды при рН 11 (значение устанавливают с помощью №1ОН). Суспензию сначала обрабатывают ультразвуком в течение 10 с и затем нагревают до растворения вещества. Реакционную смесь сразу же охлаждают в бане со льдом. Осадившееся твердое вещество отфильтровывают и сушат в течение ночи в вакууме. Получают бесцветные кристаллы (800 мг), обладающие температурой плавления, равной 193-200°С.
Соли (Е)-3-[ 1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-№гидроксиакриламида с метансульфоновой кислотой:
(Е)-3-[1-(4-Диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-№гидроксиакриламид; соединение, содержащее примерно 0,3 экв. метансульфоновой кислоты в пересчете на свободное основание мг Метансульфоновой кислоты смешивают с 3 мл воды. Этот раствор прибавляют к 150 мг (Е-3[1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-№гидроксиакриламида; Να-соль. Суспензию обрабатывают ультразвуком в течение 10 с и затем нагревают до растворения остатка. Раствор охлаждают в бане со льдом до осаждения продукта. Твердое вещество отфильтровывают и сушат в течение ночи в вакууме. Получают бесцветные кристаллы (65 мг), обладающие температурой плавления, равной 206-209°С. Эта партия содержит 0,27 экв. метансульфоновой кислоты/моль.
Соли (Е)-3 -[ 1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-№гидроксиакриламида, содержащие примерно 1 экв. метансульфоновой кислоты в пересчете на свободное основание (Е)-3-[1-(4-Диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-№гидроксиакриламид; соединение, содержащее примерно 1,05 экв. метансульфоновой кислоты в пересчете на свободное основание
275 мг Метансульфоновой кислоты смешивают с 3 мл метанола. Этот раствор прибавляют к 200 мг
- 21 016345 соединения, полученного по методике а, описанной в примере 10. Суспензию обрабатывают ультразвуком в течение 10 с и затем нагревают, пока остаток не растворится. Раствор охлаждают в бане со льдом до осаждения продукта. Кристаллы отфильтровывают путем отсасывания. Продукт перекристаллизовывают из 3 мл метанола с 37 мкл метансульфоновой кислоты. Продукт фильтруют и сушат в вакууме. Получают бесцветные кристаллы (150 мг), обладающие температурой плавления, равной 215-222°С. Соединение содержит 1,05 экв. метансульфоновой кислоты/моль.
(Е)-3-[1-(4-Диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-№-гидроксиакриламид; соединение, содержащее примерно 1,03 экв. метансульфоновой кислоты в пересчете на свободное основание
275 мг Метансульфоновой кислоты смешивают с 3 мл изопропанола. Этот раствор прибавляют к 200 мг соединения, полученного по методике а, описанной в примере 10. Суспензию обрабатывают ультразвуком в течение 10 с и затем нагревают. Смесь охлаждают в бане со льдом до осаждения продукта, Кристаллы отфильтровывают. Остаток повторно обрабатывают с помощью 3 мл изопропанола и 37 мкл метансульфоновой кислоты при повышенной температуре. Осадок отфильтровывают и сушат в вакууме. Получают бесцветные кристаллы (200 мг), обладающие температурой плавления, равной 217-220°. Соединение содержит 1,03 экв. метансульфоновой кислоты/моль.
(Е)-3-[1-(4-Диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-№-гидроксиакриламид; соединение, содержащее примерно 0,99 экв. метансульфоновой кислоты в пересчете на свободное основание.
275 мг Метансульфоновой кислоты смешивают с 2 мл изопропанола и 600 мкл воды. Этот раствор прибавляют к 200 мг соединения, полученного по методике а, описанной в примере 10. Суспензию обрабатывают ультразвуком в течение 10 с и затем нагревают до растворения остатка. Раствор охлаждают в бане со льдом до осаждения продукта. Осадок отфильтровывают и промывают с помощью 2 мл изопропанола и 600 мкл воды. Получают бесцветные кристаллы (190 мг), обладающие температурой плавления, равной 218-222°С. Соединение содержит 0,99 экв. метансульфоновой кислоты/моль.
Таким образом, как следует из приведенных выше данных, соли (Е)-3-[1-(4диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-№-гидроксиакриламида, содержащие примерно 1 или, точнее, от примерно 1,0 до примерно 1,1 экв. метансульфоновой кислоты в пересчете на свободное основание, обладают температурой плавления, находящейся в диапазоне от примерно 215 до примерно 222°С.
Соль (Е)-3 -[ 1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-№-гидроксиакриламида с метансульфоновой кислотой:
По предпочтительной методике искомое соединение можно получить следующим образом:
г соединения, полученного по методике Ь, описанной в примере 10, суспендируют в 180 мл ацетона и 20 мл воды. Суспензию нагревают до кипения и прибавляют 3,7 мл метансульфоновой кислоты. После охлаждения до комнатной температуры суспензию фильтруют, промывают ацетоном (3x20 мл) и сушат. Получают 10,9 г бежевого твердого вещества. Соединение содержит 1,0 экв. метансульфоновой кислоты.
Ή-ЯМР (200 МГц, б6-ДМСО): δ = 2,33 (к, 3Н, СН3), 2,74 (к, 6Н, 2 СН3), 4,38 (Ьк, 2Н, СН2), 6,18 (б, 1Н, 1=15,5 Гц, СН=СН), 6,61 (Ьк, 1Н, Аг-Н), 7,29 (б, 1Н, 1=15,5 Гц, СН=СН), 7,41 (т, 1Н, Аг-Н), 7,71 (Ьк, 1Н, Аг-Н), 7,78 (б, 2Н, 1=9,1 Гц, Аг-Н), 8,10 (б, 2Н, 1=9,1 Гц, Аг-Н), 8,92 (Ьк, 1Н, обменивающийся-Н), 9,76 (Ьк, 1Н, обменивающийся-Н), 10,62 (Ьк, 1Н, обменивающийся-Н).
Соли (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-№-гидроксиакриламида с фосфорной кислотой (Е)-3-[1-(4-Диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-№-гидроксиакриламид; соединение с фосфорной кислотой:
мкл фосфорной кислоты смешивают с 3 мл воды. Раствор прибавляют к 150 мг (Е-3-[1-(4диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-№-гидроксиакриламида; №а-соль. Полученную суспензию обрабатывают ультразвуком в течение 10 с и затем нагревают до растворения остатка. Раствор охлаждают в бане со льдом до осаждения продукта. Полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат в течение ночи. Получают бесцветные кристаллы (159 мг), обладающие температурой плавления, равной 176-180°С.
Соли (Е)-3-[ 1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-№-гидроксиакриламида с малеиновой кислотой:
(Е)-3-[1-(4-Диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-№-гидроксиакриламид; соединение, содержащее примерно 0,7 экв. М)-бут-2-ендикарбоновой кислоты в пересчете на свободное основание:
200 мг соединения, полученного по методике а, описанной в примере 10, и 332 мг малеиновой кислоты суспендируют в 3 мл воды. Суспензию нагревают, пока весь остаток не растворится. Раствор охлаждают в бане со льдом до осаждения продукта. Кристаллы отфильтровывают путем отсасывания и остаток (140 мг) сушат в вакууме. Получают бесцветные кристаллы, обладающие температурой плавления, равной 166-188°С. Соединение содержит 0,7 экв. малеиновой кислоты/моль.
(Е)-3-[1-(4-Диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-№-гидроксиакриламид; соеди
- 22 016345 нение, содержащее примерно 0,5 экв. (2)-бут-2-ендикарбоновой кислоты в пересчете на свободное основание.
200 мг соединения, полученного по методике а, описанной в примере 10, и 332 мг малеиновой кислоты суспендируют в 3 мл изопропанола. Суспензию нагревают. Горячую суспензию охлаждают в бане со льдом. Кристаллы отфильтровывают путем отсасывания и остаток (215 мг) сушат в вакууме. Получают бесцветные кристаллы, обладающие температурой плавления, равной 194-205°С. Соединение содержит 0,5 экв. малеиновой кислоты/моль.
Соли (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ы-гидроксиакриламида с малоновой кислотой:
(Е)-3-[1-(4-Диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ы-гидроксиакриламид; соединение, содержащее примерно 1 экв. малоновой кислоты в пересчете на свободное основание:
200 мг соединения, полученного по методике а, описанной в примере 10, и 300 мг малоновой кислоты суспендируют в 3 мл воды. Суспензию нагревают, пока остаток не растворится. Раствор охлаждают в бане со льдом. Кристаллы отфильтровывают путем отсасывания и остаток (155 мг) сушат в вакууме. Получают бесцветные кристаллы, обладающие температурой плавления, равной 170-192°С. Соединение содержит 1 экв. малоновой кислоты/моль.
Соли (Е)-3-[1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-И-гидроксиакриламида со щавелевой кислотой:
(Е)-3-[1-(4-Диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-И-гидроксиакриламид; соединение со щавелевой кислотой:
200 мг соединения, полученного по методике а, описанной в примере 10, и 257 мг щавелевой кислоты суспендируют в 3 мл воды. Суспензию нагревают, пока остаток не растворится. Раствор охлаждают в бане со льдом. Кристаллы отфильтровывают путем отсасывания и остаток (115 мг) сушат в вакууме. Получают бесцветные кристаллы, обладающие температурой плавления, равной 122-144°С.
Соль (Е)-3-[ 1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-И-гидроксиакриламида с этансульфоновой кислотой.
500 мг соединения, полученного по методике Ь, описанной в примере 10, суспендируют в 2,5 мл ацетона и 2,5 мл ТБМЭ. Прибавляют 140 мкл этансульфоновой кислоты и суспензию перемешивают в течение 1 ч. Суспензию фильтруют, остаток на фильтре суспендируют в 5 мл ацетона и перемешивают в течение 5 ч. Суспензию фильтруют и сушат. Получают фиолетовые кристаллы (400 мг). Соединение содержит 1,0 экв. этансульфоновой кислоты/моль.
!Н-ЯМР (200 МГц, б6-ДМСО): δ = 1,06 (ΐ, 3Н, 1=7,2 Гц, СН3), 2,39 (ф 2Н, 1=7,2 Гц, СН2), 2,73 (5, 6Н, 2 СН3), 4,38 (Ьз, 2Н, СН2), 6,18 (б, 1Н, 1=15,0 Гц, СН=СН), 6,61 (Ьз, 1Н, Аг-Н), 7,29 (б, 1Н, 1=15,0 Гц, СН=СН), 7,40 (т, 1Н, Аг-Н), 7,71 (Ьз, 1Н, Аг-Н), 7,78 (б, 2Н, 1=8,7 Гц, Аг-Н), 8,10 (б, 2Н, 1=8,7 Гц, Аг-Н), 9,13 (Ьз, 1Н, обменивающийся-Н), 10,62 (Ьз, 1 Н, обменивающийся-Н).
Соль (Е)-3-[ 1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-И-гидроксиакриламида с бензолсульфоновой кислотой.
500 мг соединения, полученного по методике Ь, описанной в примере 10, суспендируют в 2,5 мл ацетона и 2,5 мл ТБМЭ. Прибавляют 301 мг бензолсульфоновой кислоты в 1,0 мл ацетона и суспензию перемешивают в течение 1 ч. Суспензию фильтруют и сушат. Получают фиолетовые кристаллы (647 мг). Соединение содержит 1,0 экв. бензолсульфоновой кислоты/моль.
Ή-ЯМР (200 МГц, б6-ДМСО): δ = 2,73 (з, 3Н, СН3), 2,74 (з, 3Н, СН3), 4,38 (б, 2Н, 1=4,7 Гц, СН2), 6,17 (б, 1Н, 1=15,3 Гц, СН=СН), 6,60 (Ьз, 1Н, Аг-Н), 7,22-7,37 (т, 4Н, 3 Аг-Н, СН=СН), 7,40 (ΐ, 1Н, 1=2,7 Гц, Аг-Н), 7,59-7,65 (т, 2Н, Аг-Н), 7,71 (Ьз, 1Н, Аг-Н), 7,76 (б, 2Н, 1=8,6 Гц, Аг-Н), 8,10 (б, 2Н, 1=8,6 Гц, Аг-Н), 9,69 (Ьз, 1 Н, обменивающийся-Н), 10,61 (Ьз, 1Н, обменивающийся-Н).
Соль (Е)-3-[ 1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-И-гидроксиакриламида с нафталин-2-сульфоновой кислотой.
500 мг соединения, полученного по методике Ь, описанной в примере 10, суспендируют в 2,5 мл ацетона и 2,5 мл ТБМЭ. Прибавляют 521 мг нафталин-2-сульфоновой кислоты в 1,0 мл ацетона и суспензию перемешивают в течение 1 ч. Суспензию фильтруют и сушат. Получают фиолетовые кристаллы (580 мг). Соединение содержит 1,0 экв. нафталин-2-сульфоновой кислоты/моль.
Ή-ЯМР (200 МГц, б6-ДМСО): δ = 2,72 (з, 3Н, СН3), 2,74 (з, 3Н, СН3), 4,38 (б, 2Н, 1=4,5 Гц, СН2), 6,17 (б, 1Н, 1=16,2 Гц, СН=СН), 6,60 (Ьз, 1Н, Аг-Н), 7,29 (б, 1Н, 1=15,0 Гц, СН=СН), 7,40 (т, 1Н, Аг-Н), 7,52 (т, 2Н, Аг-Н), 7,67-8,00 (т, 7Н, Аг-Н), 8,05-8,17 (т, 3Н, Аг-Н), 9,72 (Ьз, 1Н, обменивающийся-Н), 10,61 (Ьз, 1Н, обменивающийся-Н).
Соль (Е)-3-[ 1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-И-гидроксиакриламида с п-толуолсульфоновой кислотой.
500 мг соединения, полученного по методике Ь, описанной в примере 10, суспендируют в 2,5 мл 2пропанола и 2,5 мл воды. Суспензию нагревают при 80°С до растворения остатка. Прибавляют 327 мг птолуолсульфоновой кислоты и раствор охлаждают до комнатной температуры. Осадок отфильтровывают и сушат. Получают бежевые кристаллы (628 мг). Соединение содержит 1,0 экв. п-толуолсульфоновой
- 23 016345 кислоты/моль.
ГН-ЯМР (200 МГц, б6-ДМСО): δ = 2,28 (к, 3Н, Аг-СН3), 2,73 (к, 6Н, 2 СН3), 4,38 (к, 2Н, СН2), 6,Г7 (б, ГН, 1=15,7 Гц, СН=СН), 6,60 (Ьк, ГН, Аг-Н), 7,11 (б, 2Н, 1=7,9 Гц, Аг-Н), 7,29 (б, ГН, 1=15,7 Гц, СН=СН), 7,41 (!, ГН, 1=2,7 Гц, Аг-Н), 7,48 (б, 2Н, 1=7,9 Гц, Аг-Н), 7,71 (к, ГН, Аг-Н), 7,77 (б, 2Н, 1=8,3 Гц, Аг-Н), 8,10 (б, 2Н, 1=8,3 Гц, Аг-Н), 9,69 (Ьк, ГН, обменивающийся-Н), 10,61 (Ьк, ГН, обменивающийся-Н).
Соль (Е)-3 -[ 1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-№гидроксиакриламида с пальмитиновой кислотой.
500 мг соединения, полученного по методике Ь, описанной в примере 10, суспендируют в 2,5 мл 2пропанола и 2,5 мл воды. Суспензию нагревают до 80°С до растворения остатка. Прибавляют 441 мг пальмитиновой кислоты и раствор охлаждают до комнатной температуры. Осадок отфильтровывают и сушат. Получают бежевые кристаллы (422 мг). Соединение содержит 1,0 экв. пальмитиновой кислоты/моль.
ГН-ЯМР (200 МГц, б6-ДМСО): δ = 0,85 (т, 3Н, СН3), 1,24 (Ьк, 24Н, 12 СН2), 1,48 (т, 2Н, СН2), 2,14 (к, 6Н, 2 СНз), 2,18 (!, 2Н, 1=7,8 Гц, СН2СО2), 3,48 (к, 2Н, СН2), 6,15 (б, ГН, 1=15,5 Гц, СН=СН), 6,57 (Ьк, ГН, Аг-Н), 7,29 (б, ГН, 1=15,5 Гц, СН=СН), 7,37 (т, ГН, Аг-Н), 7,57 (б, 2Н, 1=8,2 Гц. Аг-Н), 7,69 (Ьк, ГН, Аг-Н), 7,93 (б, 2Н, 1=8,2 Гц, Аг-Н), 10,58 (Ьк, ГН, обменивающийся-Н).
Соль (Е)-3-[1-(бифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-№гидроксиакриламид:
(Е)-3-[1-(Бифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-№гидроксиакриламид, Νη-соль:
300 мг соединения, полученного по методике, описанной в примере 3, растворяют в 7 мл метанола и 15 мл воды. Значение рН доводят до 11 раствором гидроксида натрия. Суспензию нагревают до 80°С. Затем суспензию охлаждают в бане со льдом. Суспензию перемешивают в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Твердое вещество отфильтровывают и промывают водой. Осадок сушат в течение ночи в вакууме. Получают желтые кристаллы (160 мг), обладающие температурой плавления, равной 145-150°С.
Если не указано иное, то приведенные выше температуры плавления определяют путем нагревания твердых продуктов в небольших стеклянных сосудах визуальным путем. Скорость нагревания в приборе ВисЫ Β-540 для определения температуры плавления составляет от 0,5 до 10°С/мин.
Отношения количеств свободного основания и соответствующей кислоты в солях, предлагаемых в настоящем изобретении, можно определить по методикам, известным специалисту в данной области техники, например, путем титрования или, если это возможно для указанных соотношений, с помощью ЯМР, например, отношения количеств свободного основания и метансульфоновой кислоты в указанных выше мезилатах определяют путем сопоставления спектров ЯМР соответствующих солей, снятых при 200 или 400 МГц. Запаздывание релаксации при этих исследованиях составляет от 1 до 30 с. Площади характеристических сигналов основания коррелируют с площадью сигнала метансульфоновой кислоты в диапазоне от 2,2 до 2,4 част./млн при рассмотрении сигналов сателлитов Г3С.
Исходные вещества
АГ (Е)-3-[1-(Толуол-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловая кислота.
1,60 г Трет-бутилового эфира (Е)-3-[1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты (соединение С1) растворяют в 70 мл дихлорметана при температуре окружающей среды. Затем прибавляют 7 мл трифторуксусной кислоты (ТФК) и перемешивают в течение 4 ч. Растворитель выпаривают досуха и к остатку прибавляют 30 мл воды. Водную фазу тщательно экстрагируют этилацетатом. Затем органическую фазу сушат над сульфатом натрия. Фильтрат выпаривают и сушат в вакууме и получают 0,951 г искомого соединения в виде бледно-серого твердого вещества.
МС (ИТР): 290,0 (М-Н+, 100%) ГН-ЯМР (ДМСО-б6): 2,36 (к, 3Н); 6,20 (б, 1=15,9 Гц, ГН); 6,74 (т, 1=3,1 Гц, ГН); 7,41 (т, 1Г=3,1 Гц, 12=8,2 Гц, 13=16,1 Гц, 4Н); 7,78 (т, ГН), 7,87 (б, 1=8,4 Гц, 2Н); 11,80 (Ьк, обменивающийся, ГН).
А2 (Е)-3 -(1 -Фенилметансульфонил-1Н-пиррол-3-ил)-№(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид.
0,295 г (Е)-3-(1-Фенилметансульфонил-1Н-пиррол-3-ил)акриловой кислоты (соединение ВГ), 0,152 г Ν-гидроксибензотриазолгидрата (НОВ!-Н2О) и 561 мкл триэтиламина растворяют в 20 мл Ν,Νдиметилформамида (ДМФ) при комнатной температуре. Затем к смеси прибавляют 0,601 г N-(3диметиламинопропил)-Ы'-этилкарбодиимидгидрохлорида (ЕЭС-НС1) и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем прибавляют 0,152 г О-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)гидроксиламина и перемешивают в течение 2 ч. ДМФ выпаривают в высоком вакууме. Прибавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия. Затем ее фильтруют и выпаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси дихлорметан/метанол от 99:1 до 98:2 и получают 0,189 г искомого соединения в виде бледно-серого твердого вещества.
МС (ИЭР): 390,9 (МН+, 100%) ГН-ЯМР (ДМСО-б6): 1,60 (т, 6Н); 3,51 (т, ГН); 3,91 (т, ГН); 4,89 (т, ГН); 5,00 (к, 2Н); 6,18 (б, 1=15,3 Гц, ГН); 6,50 (к, ГН); 6,96 (т, 1=5,2 Гц, ГН); 7,10 (т, ЭГ=7,3 Гц, 12=7,9 Гц, 2Н); 7,30 (т, 1Г=5,1 Гц, Э2=7,3 Гц, Э3=8,1 Гц, Э4=8,1 Гц, Э5=15,2 Гц, 5Н); 10,60 (к, обменивающийся, ГН); 11,08 (Ьк, обменивающий
- 24 016345 ся, 1Η).
А3 (Ε)-3-(1-(Бифенил-4-сульфонил)-1Η-пиррол-3-ил)-N-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид.
Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения А2, за тем исключением, что продукт очищают с помощью кристаллизации из воды и метанола.
Исходные вещества: (Е)-3-[1-(бифенил-4-сульфонил)-Ш-пиррол-3-ил]акриловая кислота (соединение В2) (0,300 г), ΗΟΒΐ·Η2Ο (0,130 г), триэтиламин (бб8 мкл), ДМФ (20 мл), ΕΌΟΗΠ (0,508 г), Ο(тетрагидро-2Η-пиран-ил)гидроксиламин (0,089 г). Условия проведения реакции: комнатная температура, 1 ч; комнатная температура, 18 ч.
Выход: 0,345 г, бледно-серое твердое вещество
МС (ИЭР): 452,8 (ΜΗ+); 3б9,0 (ΜΗ+ ^5Η9Ο, 100%)
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): 1,б1 (т, б); 3,50 (т, 1Η); 3,92 (т, 1Η); 4,87 (т, 1Η); б,21 (б, 1=14,7 Гц, 1Η); б,б0 (8, 1Η); 7,48 (т, 1=б,9 Гц, 5Η); 7,72 (т, 6=7,0 Гц, б2=14,7 Гц, 3Η); 7,98(6, 1= 8,5 Гц, 2Η); 8,0б (б, 1=8,б Гц, 2Η); 11,0б (Ь8, обменивающийся, 1Η).
А4 (Ε)-3-[1-(4-Димеτиламинобензолсульфонил)-1Η-пиррол-3-ил]-N-(τеτрагидропиран-2-илокси)акриламид.
Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения А2, за тем исключением, что продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси дихлорметана и метанола от 99:1 до 98:2.
Исходные вещества: (Е)-3-[1-(4-диметиламинобензолсульфонил)-Ш-пиррол-3-ил)акриловая кислота (соединение В3) (0,150 г), ΗΟΒΐ·Η2Ο (0,072 г), триэтиламин (259 мкл), ДМФ (10 мл), ΕΩΟΉΟ (0,2б9 г), Ο-(тетрагидро-2Η-пиран-2-ил)гидроксиламин (0,049 г). Условия проведения реакции: комнатная температура, 1 ч; комнатная температура, 17 ч.
Выход: 0,187 г, бледно-красное твердое вещество
МС (ИЭР): 419,2 (ΜΗ+); 33б,0 (М11'-С,11.Ο. 100%)
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): 1,б1 (т, б); 3,02 (8, όΗ); 3,50 (т, 1Η); 3,92 (т, 1Η); 4,85 (т, 1Η); б,19 (т, 1Η); б,50 (т, 1Η); б,75 (т, 1=9,2 Гц, 2Η); 7,31 (т, 2Η); 7,б4 (т, 1=9,2 Гц, 3Η); 11,01 (Ь8, обменивающийся, 1Η).
А5 Трет-бутиловый эфир (2-{(Е)-3-[1-(толуол-4-сульфонил)-1-Н-пиррол-3-ил]алланоиламино}фенил)карбаминовой кислоты.
Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения А2, за тем исключением, что продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси дихлорметана и метанола от 99:1 до 98:1.
Исходные вещества: (Е)-3-[1-(толуол-4-сульфонил)-Ш-пиррол-3-ил]акриловая кислота (соединение А1) (0,400 г), ΗΟΒΐ·Η2Ο (0,285 г), триэтиламин (б52 мкл), ДМФ (25 мл), ЕВС-ЯС (0,б98 г), Ν-ΒΟ^1,2фенилендиамин (0,28б г). Условия проведения реакции: комнатная температура, 1 ч; комнатная температура, 2 ч.
Выход: 0,б09 г, бледно-серое твердое вещество
МС (ИЭР): 481,7 (ΜΗ+, 100%)
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): 1,40 (т, 9Η); 2,39 (8, 3Η); б,б1 (т, 6=1,7 Гц, 12=2,2 Гц, б3=5,0 Гц, 2Η); 7,09 (т, 61=1,8 Гц, .6=2,3 Гц, 2Η); 7,37 (т, 6=2,0 Гц, 12=5,0 Гц, 13=8,0 Гц, 4Η); 7,б4 (т, 1Η); 7,88 (б, 1=8,4 Гц, 2Η); 8,41 (8, обменивающийся, 1Η); 9,57 (8, обменивающийся, 1Η).
Аб Трет-бутиловый эфир {2-[(Е)-3-[1-(фенилметансульфонил-1-Н-пиррол-3ил)алланоиламино] фенил}карбаминовой кислоты.
Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения А2, за тем исключением, что продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси дихлорметана и метанола от 99:1 до 95:5.
Исходные вещества: (Е)-3-(1-фенилметансульфонил-Ш-пиррол-3-ил)акриловая кислота (соединение Β1) (0,180 г), ΗΟΒΐ·Η2Ο (0,090 г), триэтиламин (295 мкл), ДМФ (10 мл), ЕВС-ЯС1 (0,315 г), Ν-ΒΟϋ1,2,-фенилендиамин (0,081 г). Условия проведения реакции: комнатная температура, 1 ч; комнатная температура, 17 ч.
Выход: 0,218 г, бледно-серое твердое вещество
МС (ИЭР): 504,0 (М\а', 100%); 481,8 (ΜΗ+)
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): 1,42 (т, 9Η); 5,04 (8,2Η); б,5б (т, 6=2,2 Гц, 12=10,2 Гц, 2Η); 7,14 (т, 6=2,2 Гц, 6=5,5 Гц, Ц=10,1 Гц, 4Η); 7,3б (т, 6=5,5 Гц, 6=7,2 Гц, 4Η); 7,52 (т, 11=2,2 Гц, 6=7,2 Гц, 2Η); 8,49 (8, обменивающийся, 1Η); 9,б7 (8, обменивающийся, 1Η).
А7 Трет-бутиловый эфир (2-{(Е)-3-[1-(бифенил-4-сульфонил)-Ш-пиррол-3-ил]алланоиламино}фенил)карбаминовой кислоты.
Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения А2, за тем исключением, что продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси толуол/этилацетат от 99:1 до 9:1.
Исходные вещества: (Е)-3-[1-(бифенил-4-сульфонил)-Ш-пиррол-3-ил)акриловая кислота (соедине
- 25 016345 ние В2) (0,300 г), НОВГН2О (0,130 г), триэтиламин (668 мкл), ДМФ (20 мл), ЕЭС-НС1 (0,508 г), Ν-ВОС1,2,-фенилендиамин (0,176 г). Условия проведения реакции: комнатная температура, 1 ч; комнатная температура, 17 ч.
Выход: 0,285 г, бледно-серое твердое вещество
МС (ИЭР): 543,8 (МН+); 487,9 (МН+ -С4Н8); 336,1 (МН+-СПН14^О2, 100%) !Н-ЯМР (ДМСО-а6): 1,47 (т, 9Н); 6,50 (т, 1=5,4 Гц, 1Н); 6,64 (т, 1=7,7 Гц, 2Н);7,10(т, ^=5,4 Гц, 12=7,7 Гц, 3Н); 7,51 (т, Ιι=Ι2=Ι3=3,6 Гц, 5Н); 7,73 (т, 2Н); 7,81 (т, 1Н); 7,96 (ά, 1=8,6 Гц, 2Н); 8,08 (ά, 1=8,6 Гц, 2Н); 8,41 (з, обменивающийся, 1Н); 8,59 (8, обменивающийся, 1Н).
А8 Трет-бутиловый эфир (2-{(Е)-3-[1-(4-диметиламинобензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]алланоиламино } фенил)карбаминовой кислоты.
Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения А2, за тем исключением, что продукт очищают с помощью кристаллизации из этилацетата.
Исходные вещества: (Е)-3-[1-(4-диметиламинобензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил)акриловая кислота (соединение В3) (0,150 г), НОВГН2О (0,072 г), триэтиламин (259 мкл), ДМФ (10 мл), ЕЭС-НС1 (0,269 г), №ВОС-1,2-фенилендиамин (0,049 г). Условия проведения реакции: комнатная температура, 1 ч; комнатная температура, 21 ч.
Выход: 0,142 г, бледно-красное твердое вещество
МС (ИЭР): 510,9 (МН+, 100%) !Н-ЯМР (ДМСО-дб): 1,42 (т, 9Н); 3,00 (з, 6Н); 6,51 (т, 2Н) 6,79 (ά, 1=9,2 Гц, 2Н); 7,09 (т, 1=5,5 Гц, 2Н); 7,36 (т, 2Н); 7,50 (т, 1=5,5 Гц, 2Н); 7,70 (т, 1=9,2 Гц, 2Н); 8,41 (з, обменивающийся, 1Н); 9,55 (з, обменивающийся, 1Н).
А9 (Е)-3-(1-[4-(([2-(1Н-Индол-2-ил)этил]метиламино)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил)-№ (тетрагидропиран-2-илокси)акриламид.
825 мг (Е)-3-( 1 -[4-(([2-( 1Н-Индол-2-ил)этил]метиламино)бензолсульфонил]- 1Н-пиррол-3 -ил)акриловой кислоты (соединение В4), 165 мг НОВ1-Н2О и 1,24 мл триэтиламина растворяют в 70 мл ДМФ при комнатной температуре. Затем прибавляют 726 мг ЕЭС-НС1 и перемешивают в течение 1 ч. Затем прибавляют 140 мг О-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-гидроксиламина и перемешивают в течение 18 ч. ДМФ выпаривают в высоком вакууме. Затем к остатку прибавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Затем смесь выпаривают и неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси дихлорметана и метанола 98:2-9:1.
Выход: 289 мг, бледно-красное твердое вещество
А10 (Е)-3-[1-(4-Диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-№тетрагидропиран-2илокси)акриламид.
Методика, использованная для получения искомого соединения, аналогична методике, описанной для соединения А9.
Исходные вещества: (Е)-3-[1-(4-Диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пирролил]акриловая кислота (соединение В5) (1,78 г), НОВГН2О (366 мг), триэтиламин (2,1 мл), ДМФ (80 мл), ЕЭС-НС1 (1,54 г), О-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)гидроксиламин (306 мг).
Условия проведения реакции: комнатная температура, 1 ч; комнатная температура, 48 ч.
Выход: 835 мг, бледно-желтое твердое вещество
А11 (Е)-3-[1-(4-{ [(Пиридин-3-илметил)амино]метил}бензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-№ (тетрагидропиран-2-илокси)акриламид.
Смесь соединения В6, триацетоксиборогидрида натрия, метанола и 3-пиридинкарбоксальдегида перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь выпаривают и подвергают распределению между дихлорметаном и водой. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле. Получают почти бесцветное масло.
При использовании в качестве исходного соединения В6 и подходящего альдегида указанные ниже соединения А12-А16 можно получить так, как получают соединение А11.
А12 (Е)-3-[1-(4-{[(1Н-Индол-3-илметил)амино]метил}бензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-№ (тетрагидропиран-2-илокси)акриламид.
А13 (Е)-3-{1-[4-(Бензиламинометил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-№(тетрагидропиран-2илокси)акриламид.
А14 (Е)-3-{1-[4-(Изобутиламинометил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-№(тетрагидропиран-2илокси)акриламид.
А15 (Е)-3-[1-(4-{[(1Н-Индол-5-илметил)амино]метил}бензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-№ (тетрагидропиран-2-илокси)акриламид.
А16 (Е)-3 -[ 1 -(4-{ [(Пиридин-4-илметил)амино]метил}бензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил |-Ν(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид.
А17 (Е)-3 -[ 1 -(4-Пиридин-4-илфенилсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-№(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид.
- 26 016345
При использовании в качестве исходного соединения В7 искомое соединение можно получить в соответствии с получением соединения А2.
А18 (Е)-3-{ 1-[4-(1Н-Пиразол-4-ил)фенилсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-М-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид.
При использовании в качестве исходного соединения В8 искомое соединение можно получить в соответствии с получением соединения А2.
А19 [2-((Е)-3 -{1 -[4-Пиридин-4-илбензолсульфонил]-1Н-пиррол-3 -ил}алланоиламино)фенил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир.
При использовании в качестве исходного соединения В7 искомое соединение можно получить в соответствии с получением соединения А5.
А20 Трет-бутиловый эфир [2-((Е)-3-{1-[4-пиридин-3-илбензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}алланоиламино)фенил]карбаминовой кислоты.
При использовании в качестве исходного соединения В9 искомое соединение можно получить в соответствии с получением соединения А5.
А21 Трет-бутиловый эфир [2-((Е)-3-{1-[4-(1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3ил}алланоиламино)фенил]карбаминовой кислоты.
При использовании в качестве исходного соединения В8 искомое соединение можно получить в соответствии с получением соединения А5.
А22 (Е)-3-(1 -(Бифенил-3-сульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил)-И-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид.
При использовании в качестве исходного соединения В10 искомое соединение можно получить в соответствии с получением соединения А2.
А23 (Е)-3-(1-(5-Пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил)-Ы-(тетрагидропиран-2илокси)акриламид.
При использовании в качестве исходного соединения В11 искомое соединение можно получить в соответствии с получением соединения А2.
А24 (Е)-3 -(1 -(4-Пиразол-1 -илбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил)-И-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид.
При использовании в качестве исходного соединения В12 искомое соединение можно получить в соответствии с получением соединения А2.
А25 Трет-бутиловый эфир (2-{(Е)-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-илсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]алланоиламино } фенил)карбаминовой кислоты.
При использовании в качестве исходного соединения В11 искомое соединение можно получить в соответствии с получением соединения А5.
А26 (Е)-3-{1-[4-(Морфолин-4-илметил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-Ы-тетрагидропиран-2илокси)-акриламид.
При использовании в качестве исходного соединения В13 искомое соединение можно получить в соответствии с получением соединения А2.
А27 (Е)-3-{ 1-[4-({ [2-гидроксиэтил]-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]амино}метил)бензолсульфонил]-1Нпиррол-3-ил}-И-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид.
(Е)-3-{1-[4-({ [2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)этил]-[2-(1Н-индол-3 -ил)этил] амино }метил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-Ы-(тетрагидропиран-2-илокси)-акриламид (соединение В 14) (120 мг, 0,169 ммоля) растворяют в ТГФ (тетрагидрофуран) (20 мл). Затем прибавляют тетрабутиламмонийфторид (203 мкл, 0,203, 1М в ТГФ) и триэтиламин (47 мкл, 0,338 ммоля) и смесь перемешивают в течение 17 ч. После прибавления воды (50 мл) и экстракции этилацетатом органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием смеси дихлорметан-метанол в качестве элюента.
В1 (Е)-3-(1-Фенилметансульфонил-1Н-пиррол-3-ил)акриловая кислота. Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения А1, за тем исключением, что продукт выделяют путем кристаллизации из смеси ацетона (29,7 г), воды (10,8 г) и НС1 (С(Нс1)=1 моль/л, 5,3 г).
Исходные вещества: трет-бутиловый эфир (Е)-3-(1-фенилметансульфонил-1Н-пиррол-3-ил)акриловой кислоты (соединение С2) (1,45 г), СН2С12 (80 мл), ТФК (8 мл). Условия проведения реакции: комнатная температура, 2 ч.
Выход: 0,660 г, бледно-серые кристаллы
МС (ИТР): 289,9 (М-Н+, 100%)
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): 5,00 (8, 2Н); 6,21 (б, 1=15,9 Гц, 1Н); 6,72 (т, ^=1,9 Гц, 12=3,4 Гц, 1Н); 7,01 (т, 1=5,3, 1Н); 7,10 (т, 1=1,6 Гц, 2Н); 7,31-7,41 (т, ^=1,6 Гц, 12=1,9 Гц, 13=3,4 Гц, 14=5,3 Гц, 15=16,1 Гц, 4Н).
В2 (Е)-3-[1 -(Бифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]акриловая кислота.
Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения А1.
Исходные вещества: трет-бутиловый эфир (Е)-3-[1-(бифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3ил)акриловой кислоты (соединение С3) (1,05 г), СН2С12 (100 мл), ТФК (10 мл). Условия проведения реак
- 27 016345 ции: комнатная температура, 21 ч.
Выход: 0,710 г, бледно-желтое твердое вещество
МС (ИЭР): 728,7 (2ΜΝ1'. 100%); 354,1 (МН+)
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): 6,29 (б, 6=16,0 Гц, 1Н); 6,81 (т, 11=1,2 Гц, 12=1,8 Гц, 13=3,0 Гц, 1Н); 7,49 (т, 11=3 Гц, 12=7,7 Гц, 10=16,0 Гц, 5Н); 7,75 (т, Д=1,3 Гц, 12=1,8 Гц, 13=7,7 Гц, 2Н); 7,85 (з, 1Н); 7,95 (б, 1=8,6 Гц, 2Н); 8,09 (б, 1=8,6 Гц, 2Н); 12,17 (Ьз, обменивающийся, 1Н).
В3 (Е)-3- [1 -(4-Диметиламинобензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил)акриловая кислота.
Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения А1.
Исходные вещества: трет-бутиловый эфир (Е)-3-[1-(4-диметиламинобензолсульфонил)-1Н-пиррол3-ил)-акриловой кислоты (соединение С4) (0,801 г), СН2С12 (100 мл), ТФК (10 мл). Условия проведения реакции: комнатная температура, 16 ч.
Выход: 0,550 г, бледно-красное твердое вещество
МС (ИЭР): 662,7 (2М№+, 100%); 321,0 (МН+)
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): 2,98 (з, 6Н); 6,16 (б, 1=15,8 Гц, 1Н); 6,68 (т, 1=3,2 Гц, 1Н); 6,75 (т, 1=9,2 Гц, 2Н); 7,29 (т, 1=2,9 Гц, 1Н); 7,43 (б, 1=15,9 Гц, 1Н); 7,70 (т, 1=9,1 Гц, 3Н); 12,11 (Ьз, обменивающийся, 1Н).
В4 (Е)-3 -(1-[4-(([2-( 1Н-Индол-2-ил)этил]метиламино)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3 -ил)акриловая кислота.
1,01 г Трет-бутилового эфира (Е)-3-(1-[4-(([2-(1Н-индол-2-ил)этил]метиламино)бензолсульфонил]1Н-пиррол-3-ил)акриловой кислоты (соединение С5) растворяют в 100 мл дихлорметана и перемешивают в течение 5 мин. Прибавляют 10 мл ТФК и смесь перемешивают в течение 19 ч. Раствор выпаривают в вакууме. Затем к остатку прибавляют толуол (небольшое количество для очистки соли с ТФК) и выпаривают в вакууме.
Выход: 1,32 г, бледно-коричневое твердое вещество
В5 (Е)-3- [1 -(4-Диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пирролил] акриловая кислота.
Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения В4.
Исходные вещества: трет-бутиловый эфир (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Нпирролил]-акриловой кислоты (соединение С6) (2,13 г), ТФК (10 мл); 24 ч.
Выход: 3,21 г (соль с 3 молекулами ТФК), бледно-коричневое твердое вещество.
В6 (Е)-3-[1-(4-Аминометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-№(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид.
К смеси 1 г соединения С7 и 50 мл этанола прибавляют 0,57 мл гидразингидрата (80%). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и полученную белую суспензию фильтруют. Продукт в фильтрате очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.
В7 (Е)-3-[1 -(4-Пиридин-4-илфенилсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил] акриловая кислота.
При использовании в качестве исходного соединения С8 искомое соединение можно получить в соответствии с получением соединения А1.
В8 (Е)-3-{1-[4-(1Н-Пиразол-4-ил)фенилсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриловая кислота.
При использовании в качестве исходного соединения С9 искомое соединение можно получить в соответствии с получением соединения А1.
В9 (Е)-3-[1-(4-Пиридин-3-илфенилсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловая кислота.
При использовании в качестве исходного соединения С10 искомое соединение можно получить в соответствии с получением соединения А1.
В10 (Е)-3-(1-(Бифенил-3-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил)акриловая кислота.
При использовании в качестве исходного соединения С11 искомое соединение можно получить в соответствии с получением соединения А1.
В11 (Е)-3-(1-(5-Пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил)акриловая кислота.
При использовании в качестве исходного соединения С12 искомое соединение можно получить в соответствии с получением соединения А1.
В12 (Е)-3-(1-(4-Пиразол-1-илбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил)акриловая кислота.
При использовании в качестве исходного соединения С13 искомое соединение можно получить в соответствии с получением соединения А1.
В13 (Е)-3-{1-[4-(Морфолин-4-илметил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриловая кислота.
При использовании в качестве исходного соединения С14 искомое соединение можно получить в соответствии с получением соединения А1.
- 28 016345
В14 (Е)-3-{ 1-[4-({ [2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)этил]-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]амино}метил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3 -ил}-№(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид.
(Е)-3-{1-[4-({ [2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)этил]-[2-(1Н-индол-3 -ил)этил] амино }метил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриловую кислоту (соединение С15) (1,15 г, 1,16 ммоля), НОВ1-Н2О (171 мг, 1,16 ммоля) и триэтиламин (2 мл) растворяют в ДМФ (100 мл) при комнатной температуре. После прибавления ЕЭС-НС1 (786 мг, 3,48 ммоля) смесь перемешивают в течение 1,5 ч. Затем прибавляют О-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)гидроксиламин (136 мг, 1,16 ммоля) и перемешивают в течение 17 ч. После выпаривания и прибавления 200 мл воды смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия. Затем ее фильтруют и выпаривают. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием смеси дихлорметан-метанол в качестве элюента.
С1 Трет-бутиловый эфир (Е)-3-[1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты.
0,230 г гидрида натрия (60%) суспендируют в 6 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота при -30°С. К суспензии прибавляют 1,01 г трет-бутилового эфира (Е)-3-(1Н-пиррол-3-ил)акриловой кислоты (соединение Ό1) и медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 мин. Затем ее повторно охлаждают до -30°С и прибавляют 1,19 г п-толуолсульфонилхлорида и перемешивают в течение 2,5 ч. Суспензию медленно нагревают при комнатной температуре и прибавляют 40 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенную органическую фазу сушат над сульфатом натрия (№ьЗО4). Затем ее фильтруют и выпаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси гексан-этилацетат от 9:1 до 1:1 и получают 1,60 г искомого соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
МС (ИЭР): 347,6 (МН+); 291,9 (МН+-С4Н9, 100%)
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): 1,43 (к, 9Н); 2,37 (к, 3Н); 6,21 (б, 1=15,9 Гц, 1Н); 6,74 (т, 1=3,1 Гц, 1Н); 7,40(т, 11=15,9 Гц, б2=12,7 Гц, б3=3,2 Гц, 4Н); 7,82 (т, 1=12,6 Гц, 3Н)
С2 Трет-бутиловый эфир (Е)-3-(1-фенилметансульфонил-1Н-пиррол-3-ил)акриловой кислоты.
Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения С1, за тем исключением, что продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси гексан/этилацетат от 8:1 до 5:1.
Исходные вещества: гидрид натрия 60% (0,240 г), трет-бутиловый эфир (Е)-3-(1Н-пиррол-3-ил)акриловой кислоты (соединение Ό1 ) (1,01 г), α-толуолсульфонилхлорид (1,19 г). Условия проведения реакции: -30°С, 30 мин; -30°С, 2,5 ч.
Выход: 1,45 г, бледно-желтое твердое вещество
МС (ИТР): 346,3 (М-Н+, 100%) !Н-ЯМР (ДМСО-б6): 1,47 (к, 9Н); 5,00 (к, 2Н); 6,21 (б, 1=15,8 Гц, 1Н); 6,72 (т, б1=1,8 Гц, б2=3,3 Гц, 1Н); 6,98 (т, 1=5,3, 1Н); 7,09 (т, б1=2,1 Гц, 12=7,8 Гц, 2Н); 7,31 (т, 11=1,9 Гц, б2=3,5 Гц, 13=5,4 Гц, 14=7,7 Гц, 15=5,7 Гц, 5Н).
С3 Трет-бутиловый эфир (Е)-3-[1-(бифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты.
Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения С1, за тем исключением, что продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси петролейный эфир/диэтиловый эфир от 7:1 до 1:1.
Исходные вещества: гидрид натрия 60% (0,207 г), трет-бутиловый эфир (Е)-3-(1Н-пиррол-3-ил)акриловой кислоты (соединение Ό1) (0,531 г), 4-бифенилсульфонилхлорид (0,834 г). Условия проведения реакции: -30°С, 10 мин; -30°С, 30 мин.
Выход: 1,05 г, бледно-желтое твердое вещество
МС (ИЭР): 354,0 (МН+-С4Н9, 100%) !Н-ЯМР (ДМСО-б6): 1,45 (к, 9Н); 6,26 (б, 1=15,9 Гц, 1Н); 6,80 (т, 1=1,7 Гц, 1Н); 7,47 (т, 1=15,7 Гц, 5Н); 7,72 (т, 1=1,8 Гц, 2Н); 7,87 (т, 1Н), 7,92 (б, 1=8,7 Гц, 2Н); 8,09 (б, 1=8,6 Гц, 2Н).
С4 Трет-бутиловый эфир (Е)-3-[1-(4-диметиламинобензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты.
Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения С1, за тем исключением, что продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси петролейный эфир/диэтиловый эфир от 7:1 до 1:1.
Исходные вещества: гидрид натрия 60% (0,031 г), трет-бутиловый эфир (Е)-3-(1Н-пиррол-3-ил)акриловой кислоты (соединение Ό1) (0,100 г), 4-диметиламинобензолсульфонилхлорид (0,145 г). Условия проведения реакции: -30°С, 45 мин; -30°С, 2,5 ч.
Выход: 0,160 г, бледно-красное твердое вещество
МС (ИЭР): 376,8 (МН+); 321,0 (МН+ -С4Н9, 100%)
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): 1,42 (к, 9Н); 3,00 (к, 6Н); 6,19 (б, 1=15,8 Гц, 1Н); 6,72 (т, 1=9,2 Гц, 3Н); 7,25 (т, 1Н); 7,37 (б, 1=15,8 Гц, 1Н); 7,69 (т, 1=9,1 Гц, 3Н)
С5 Трет-бутиловый эфир (Е)-3-(1-[4-(([2-(1Н-индол-2-ил)этил]метиламино)бензолсульфонил]-1Н
- 29 016345 пиррол-3-ил)акриловой кислоты.
1,50 г Трет-бутилового эфира (Е)-3-[1-(4-бромметилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-акриловой кислоты (соединение Ό2) растворяют в 70 мл этанола при комнатной температуре. После прибавления 0,486 мл триэтиламина и 696 мг омега-метилтриптамина перемешивают в течение 21ч. Затем раствор выпаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси гексана и этилацетата от 5:1 до 2:1.
Выход: 1,08 г, бледно-желтое твердое вещество
С6 Трет-бутиловый эфир (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пирролил]акриловой кислоты.
Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения С5, за тем исключением, что продукт кристаллизуют из этанола.
Исходные вещества: трет-бутиловый эфир (Е)-3-[1-(4-Бромметилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3ил]акриловой кислоты (соединение Ό2) (3,94 г), этанол (150 мл), диметиламин (1,89 г).
Выход: 2,19 г, бледно-желтое твердое вещество.
С7 (Е)-3 -{1 -[4-( 1,3 - Диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3 ил}акриловая кислота.
При использовании в качестве исходного соединения Ό3 методика, которую можно использовать для ее получения, аналогична методике, описанной для соединения В4. Искомое соединение очищают путем промывки толуолом.
При использовании в качестве исходного соединения трет-бутилового эфира (Е)-3-[1-(4бромбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты (соединение Ό4) и соответствующего производного бороновой кислоты указанные ниже соединения С8 и С9 можно получить так, как получают соединение Х10.
С8 Трет-бутиловый эфир (Е)-3-[1-(4-пиридин-4-илфенилсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты.
С9 Трет-бутиловый эфир (Е)-3-{1-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенилсульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриловой кислоты.
С10 Трет-бутиловый эфир (Е)-3-[1-(4-пиридин-3-илфенилсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты.
0,18 г Трет-бутилового эфира (Е)-3-[1-(4-бромбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты (соединение Ό4) и 62 мг 3-пиридилбороновой кислоты растворяют в 10 мл ДМЭ (диметиловый эфир). Прибавляют каталитическое количество бис-(трифенилфосфинпалладий(П)хлорида и 0,6 мл водного раствора карбоната натрия и смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Искомое соединение выделяют с помощью хроматографии.
С11 Трет-бутиловый эфир (Е)-3-[1-(бифенил-3-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты.
При использовании в качестве исходного соединения трет-бутилового эфира (Е)-3-(1Н-пиррол-3ил)акриловой кислоты (соединение Ό1) и известного в данной области техники 3бифенилсульфонилхлорида искомое соединение можно получить аналогично или сходным образом с тем, как это описано для соединения С1.
С12 Трет-бутиловый эфир (Е)-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты.
При использовании в качестве исходного соединения трет-бутилового эфира (Е)-3-(1Н-пиррол-3ил)-акриловой кислоты (соединение Ό1) и известного в данной области техники 5-пиридин-2-илтиофен2-сульфонилхлорида искомое соединение можно получить аналогично или сходным образом с тем, как это описано для соединения С1.
С13 Трет-бутиловый эфир (Е)-3-[1-(4-пиразол-1-илбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты.
При использовании в качестве исходного соединения трет-бутилового эфира (Е)-3-(1Н-пиррол-3ил)-акриловой кислоты (соединение Ό1) и известного в данной области техники 4-пиразол-1илбензолсульфонилхлорида искомое соединение можно получить аналогично или сходным образом с тем, как это описано для соединения С1.
С14 Трет-бутиловый эфир (Е)-3-{1-[4-(морфолин-4-илметил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриловой кислоты.
При использовании в качестве исходного соединения Ό2 и морфолина искомое соединение можно получить аналогично тому, как это описано для соединения С5.
С15 (Е)-3-{ 1-[4-({[2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)этил]-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]амино}метил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3 -ил}акриловая кислота.
Трет-бутиловый эфир (Е)-3-{3-[4-({[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]амино}метил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриловой кислоты (соединение Ό5) растворяют в дихлорметане (50 мл). Затем прибавляют ТФК и смесь перемешивают в течение 26 ч. После выпаривания остаток промывают толуолом.
- 30 016345
Ό1 Трет-бутиловый эфир (Е)-3-(1Н-пиррол-3-ил)акриловой кислоты.
5,29 г Гидрида натрия 60% суспендируют в 100 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота при -30°С. К суспензии прибавляют 27,81 г трет-бутилдифосфоноацетата и медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 мин. Затем смесь повторно охлаждают до -30°С и прибавляют 5,24 г 1Н-пиррол-3-карбальдегид (соединение Е1) и перемешивают при -30°С в течение 30 мин. Суспензию медленно нагревают до комнатной температуры и 200 мл водного раствора аммиака прибавляют. Затем ее экстрагируют этилацетатом. Объединенную органическую фазу сушат над №28О4, фильтруют и выпаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси н-гексан-этилацетат от 2:1 до 1:1 и получают 9,68 г искомого соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
МС (ИЭ): 193,1 (М+); 137,1 (М+ -С4Н8, 100%)
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): 1,45 (з, 9Н); 5,96 (б, 1=15,7 Гц, 1Н); 6,40 (т, 1Н); 6,78 (т, 1Н); 7,19 (т, 1Н); 7,47 (б, 1=15,7 Гц, 1Н); 11,11 (Ьз, обменивающийся, 1Н).
Ό2 Трет-бутиловый эфир (Е)-3-[1-(4-бромметилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты.
4,25 г Гидрида натрия (60% ) суспендируют в 300 мл ТГФ в атмосфере азота при -30°С. К суспензии прибавляют 9,78 г трет-бутилового эфира (Е)-3-(1Н-пиррол-3-ил)акриловой кислоты (соединение Ό1) и медленно нагревают до комнатной температуры в течение 55 мин. Затем ее повторно охлаждают до -30°С и прибавляют 13,98 г 4-(бромметил)бензолсульфонилхлорида и перемешивают в течение 45 мин. Затем ее нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. После охлаждения до 0-5°С прибавляют воду. Затем смесь экстрагируют этилацетатом и органическую фазу сушат над сульфатом натрия. Органическую фазу выпаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси гексана и этилацетата от 9:1 до 7:1.
Выход: 17,21 г, бледно-желтое твердое вещество.
Ό3 Трет-бутиловый эфир (Е)-3-{1-[4-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриловой кислоты.
г Трет-бутилового эфира (Е)-3-[1-(4-бромметилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты (соединение Ό2) растворяют в ацетоне и прибавляют 6,5 г фталимида калия и смесь перемешивают в течение 17,5 ч. Суспензию фильтруют и продукт очищают с помощью кристаллизации.
Ό4 Трет-бутиловый эфир (Е)-3-[1-(4-бромбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты.
При использовании в качестве исходного соединения Ό1 и 4-бромбензолсульфонилхлорида искомое соединение можно получить аналогично тому, как это описано для соединения Ό2.
Ό5 Трет-бутиловый эфир (Е)-3-{1-[4-({[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-[2-(1Н-индол-3ил)этил]амино }метил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3 -ил}акриловой кислоты.
[2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-этил]-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]амин (соединение Е2) (830 мг, 2,60 ммоля) растворяют в этаноле (200 мл). Прибавляют трет-бутиловый эфир (Е)-3-[1-(4бромметилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты (соединение Ό4) (1,01 г, 2,37 ммоль) и смесь перемешивают в течение 43 ч и выпаривают. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием смеси петролейный эфир-этиловый эфир в качестве элюента.
Ό6 Трет-бутиловый эфир (Е)-3-[1-(3-бромбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты.
При использовании в качестве исходного соединения Ό1 и 3-бромбензолсульфонилхлорида искомое соединение можно получить аналогично тому, как это описано для соединения Ό4.
Е1 1Н-Пиррол-3-карбальдегид.
4,70 г Диметил-(1Н-пиррол-3-илметилен)аммонийхлорида (соединение Е1) растворяют в 500 мл 5,0% водного раствора гидроксида натрия и перемешивают в течение 4 ч при температуре окружающей среды. Затем реакционную смесь тщательно экстрагируют с помощью СН2С12. Объединенную органическую фазу сушат над №ь8О4. Затем ее фильтруют и выпаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием смеси петролейный эфир/диэтиловый эфир 1:1 в качестве элюента и получают 3,01 г искомого соединения в виде бледножелтого твердого вещества.
МС(ИЭ): 95,1 (М+, 100%)
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): 6,42 (бб, ί1=1,5 Гц, 12=6,5 Гц, 1Н); 6,90 (т, 1Н), 7,69 (бб, ί1=1,5 Гц, 12=6,4 Гц, 1Н); 9,68 (з, 1Н); 11,59 (Ьз, обменивающийся, 1Н).
Е2 [2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-этил]-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]амин.
Триптамин (3,34 г, 20,85 ммоля) и трет-бутилдиметилсилилоксиацетальдегид (2,44 г, 13,99 ммоля) растворяют в дихлорметане (200 мл) в течение 10 мин. Смесь охлаждают до 0°С и прибавляют триацетоксиборогидрида натрия (5,38 г, 25,38 ммоля). Смесь медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 18 ч.
Затем прибавляют воду и смесь экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш
- 31 016345 хроматографии на силикагеле с использованием смеси дихлорметан-метанол в качестве элюента.
Е1 Диметил-(1Н-пиррол-3 -илметилен)аммонийхлорид.
10,60 г (Хлорметилен)диметиламмонийхлорида и 6,25 г №(триизопропил)пиррола суспендируют в 200 мл СН2С12 в атмосфере азота при 0-5°С. Суспензию нагревают до 60°С и перемешивают в течение 30 мин. Затем смесь охлаждают до температуры окружающей среды. Суспензию фильтруют и промывают диэтиловым эфиром и получают 5,67 г искомого соединения в виде серого твердого вещества.
МС (ИЭР): 123,3 (МН+, 100%)
Ή-ЯМР (ДМСОО: 3,55 (8, 3Н); 3,63 (8, 3Н); 6,82 (т, ^=1,4 Гц, 12=1,5 Гц, 13=14=4,8 Гц, 1Н); 7,22 (άά, 11=4,7 Гц, 12=4,9, 1Н), 8,00 (άά, Д1=1,6 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н); 8,78 (8, 1Н); 12,94 (Ь8, обменивающийся, 1Н).
Коммерческое применение
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают ценными фармакологическими характеристиками, обусловленными ингибированием активности и функции гистондезацетилазы.
Гистондезацетилаза (ГДАЦ) означает фермент, обладающий активностью по отношению к εацетильной группе лизиновых остатков в белке-субстрате. Субстратами ГДАЦ являются гистонные белки Н2А, Н2В, Н3 или Н4 и их изоформы, но существуют белки-субстраты, не являющиеся гистонами, такие как, но не ограничиваясь только ими, белок 90 теплового удара (Н§р90), тубулин или супрессорный опухолевый белок р53. В частности, гистондезацетилазы катализируют гидролиз ε-ацетильной группы лизиновых остатков в этих белках-субстратах с образованием свободной аминогруппы лизина.
Ингибирование гистондезацетилазы соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, означает ингибирование активности и функции одного или большего количества изоферментов ГДАЦ, в частности изоферментов, выбранных из числа ранее известных гистондезацетилаз, а именно ГДАЦ 1, 2, 3 и 8 (класс I) и ГДАЦ 4, 5, 6, 7, 10 (класс II), ГДАЦ 11, а также ΝΛΟ+ зависимого класса III (гомологи 8ιγ2). В одном предпочтительном варианте осуществления это ингибирование составляет не менее примерно 50%, более предпочтительно не менее 75% и еще более предпочтительно более 90%. Предпочтительно, чтобы это ингибирование являлось специфическим по отношению к конкретному классу гистондезацетилаз (например, ферментам ГДАЦ класса I), к группе изоферментов, наиболее важных для патофизиологии (например, ферментов ГДАЦ 1, 2, 3) или к одному изоферменту (например, ферменту ГДАЦ 1). Поэтому в контексте настоящего изобретения ингибитор гистондезацетилазы представляет собой соединение, способное взаимодействовать с гистондезацетилазой и ингибировать ее активность, предпочтительно - ферментативную активность. В этом контексте головная группа представляет собой остатки в ингибиторе гистондезацетилазы, обеспечивающие взаимодействие с активным центром фермента, на2+ пример с ионом Ζη .
Ингибирование гистондезацетилаз изучают с помощью биохимических исследований разных типов с использованием разных источников ферментативной активности. Используют вещества, обладающие активностью ГДАЦ, выделенные из экстрактов ядер или клеток или с помощью гетерологичного экспрессирования определенных изоферментов ГДАЦ в Е.соИ, в клетках насекомых или в клетках млекопитающих. Поскольку изоферменты ГДАЦ активны в комплексах, содержащих несколько белков, и образуют моно- и гетеродимеры, предпочтительны экстракты ядер раковых клеток человека, например клеток линии НеЬа карциномы шейки матки. Эти экстракты ядер содержат ферменты класса I и класса II, но обогащены ферментами класса I. Для экспрессирования рекомбинантных изоферментов ГДАЦ предпочтительны системы экспрессирования млекопитающих, такие как клетки НЕК293. Изофермент ГДАЦ экспрессируется в виде белка слияния с афинной меткой, такой как эпитоп ЕЬАС. При использовании афинной хроматографии белок с меткой очищают как таковой или в комплексе с эндогенными белками (например, другими изоферментами ГДАЦ и соактиваторами/платформенными белками).
Биохимические исследования подробно описаны и хорошо известны специалистам в данной области техники. В качестве субстратов используют гистонные белки, пептиды, полученные из гистонных белков, или другие субстраты ГДАЦ, а также ацетилированные миметики лизина. Одним предпочтительным промискуитетным субстратом ГДАЦ является трипептид Лс^Н-ССК(Ас). связанный с флюорофором 7-аминометилкумарином (АМК).
Настоящее изобретение также относится к применению соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для ингибирования в клетках и тканях активности гистондезацетилазы, осуществляющей гиперацетилирование белков-субстратов и в качестве функционального следствия, например, индуцирование или подавление экспрессии гена, индуцирование деструкции белка, остановку клеточного цикла, индуцирование дифференциации и/или индуцирование апоптоза.
Активность ингибитора гистондезацетилазы в клетке включает любое воздействие в клетке, связанное с ингибированием гистондезацетилазы, в частности гиперацетилирование белка, подавление и активацию транскрипции, индуцирование апоптоза, дифференциации и/или цитотоксичности.
Выражение индуцирование апоптоза и аналогичные выражения используются для указания соединения, которое вызывает программированную гибель клетки при ее взаимодействии с этим соединением. Апоптоз включает сложные биохимические явления во вступившей во взаимодействие клетке, та
- 32 016345 кие как активацию цистеинспецифических протеиназ (каспаз) и фрагментацию хроматина. Индуцирование апоптоза в клетках, вступивших во взаимодействие с соединением, необязательно может быть связано с ингибированием пролиферации клетки или дифференциации клетки. Предпочтительно, если ингибирование пролиферации, индуцирование дифференциации и/или индуцирование апоптоза специфично для клеток с аберрантным ростом.
Цитотоксичность обычно означает остановку пролиферации и/или индуцирование апоптозной гибели клеток млекопитающих ίη νίίτο, в частности, раковых клеток человека.
Индуцирование дифференциации определяется как процесс клеточного перепрограммирования, приводящий к обратимой или необратимой остановке клеточного цикла на стадии С0 и реэкспрессированию подгруппы генов, типичных для некоторого специализированного нормального типа клеток или тканей (например, реэкспрессирование белков молочного жира и жира в клетках карциномы молочной железы).
Количественные исследования пролиферации, апоптоза или дифференциации клеток хорошо известны специалистам в данной области техники. Например, количественное исследование метаболической активности, которая связана с пролиферацией клеток, проводят по методике, основанной на использовании красителя А1атаг В1ие (резазурина) (О'Впао с1 а1. Еиг _) Вюсйет 267, 5421-5426, 2000), и количественное исследование индуцирования апоптоза проводят путем изучения фрагментации хроматина при гибели клеток с помощью иммуноферментного анализа (ЕЬ18А), предлагаемого фирмой ВосНе. Примерами исследований клеток для изучения гиперацетилирования субстратов ГДАЦ являются исследование ацетилирования гистона ядра с использованием специфических антител с помощью вестерн-блоттинга, исследования репортерного гена с использованием соответствующих чувствительных промоторов или элементов промоторов (например, промотора р21 или сайта 5р1 в качестве чувствительного элемента) или, в заключение, с помощью анализа изображений также с использованием специфических антител ацетилирования гистонных белков ядра.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут применяться в коммерческих целях вследствие их ингибирующей ГДАЦ, антипролиферативной и/или индуцирующей апоптоз активности, что может быть предпочтительным для лечения реагирующих на них заболеваний, таких как, например, любое из заболеваний, указанных в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также относится к способу подавления, лечения, облегчения протекания или предупреждения клеточной неоплазии путем введения эффективного количества соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, млекопитающему, предпочтительно - человеку, нуждающемуся в таком лечении. Неоплазия определяется как пролиферация и/или выживание и/или блокирование дифференциации аберрантных клеток. Термин неоплазия включает доброкачественную неоплазию, представляющую собой гиперпролиферацию клеток, неспособных образовать ίη νίνο агрессивную, метастазирующую опухоль, и отличающуюся от нее злокачественную неоплазию, проявляющуюся у клеток с множественными клеточными и биохимическими аномалиями, которые могут привести к системному заболеванию, например, к образованию метастазов опухоли в отдаленных органах.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, предпочтительно применять для лечения злокачественной неоплазии, также называемой раком, характеризующейся опухолевыми клетками, в конечном счете метастазирующими в отдаленных органах или тканях. Примеры злокачественной неоплазии, которую лечат производными Ν-сульфонилпиррола, предлагаемыми в настоящем изобретении, включают солидные опухоли и гематологические раковые заболевания. Примерами солидных опухолей являются опухоли молочной железы, мочевого пузыря, кости, головного мозга, центральной и периферической нервной системы, толстой кишки, желез внутренней секреции (например, щитовидной железы и надпочечников), пищевода, эндометрия, половых клеток, головы и шеи, почек, печени, легких, гортани и гортаноглотки, мезотелиома, опухоли яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, прямой кишки, почек, тонкой кишки, мягких тканей, яичек, желудка, кожи, мочеточника, влагалища и вульвы. Злокачественная неоплазия включает наследственные раковые заболевания, примерами которых являются ретинобластома и опухоль Вильмса. Кроме того, злокачественная неоплазия включает первичные опухоли указанных органов и соответствующие вторичные опухоли отдаленных органов (метастазы опухолей). Примерами гематологических раковых заболеваний являются агрессивные и неактивные формы лейкоза и лимфомы, а именно неходжкинская болезнь, хронический и острый миелолейкоз (ХМЛ/ОМЛ), острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), болезнь Ходжкина, множественная миелома и Тклеточная лимфома. Также включаются миелодиспластический синдром, плазмоцитарная неоплазия, паранеопластические синдромы, раковые заболевания неизвестного первичного расположения, а также злокачественные новообразования, связанные со СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита).
Следует отметить, что раковое заболевание, а также злокачественная неоплазия не обязательно приводят к образованию метастазов в отдаленных органах. Некоторые опухоли вследствие своего агрессивного роста оказывают угнетающее воздействие на сам первичный орган. Это может привести к разрушению ткани и структуры органа, в конечном счете приводящему к тому, что орган перестает выполнять свои функции.
Пролиферация опухолевых клеток также может повлиять на характеристики нормальных клеток и
- 33 016345 функцию органа. Например, опухоли или метастазы опухолей вызывают образование новых кровеносных сосудов, называемое неоваскуляризацией. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут быть применимы в коммерческих целях для лечения патофизиологических проявлений, вызываемых пролиферацией доброкачественных или злокачественных клеток, таких как, но не ограничиваясь только ими, неоваскуляризация, вызванная нефизиологической пролиферацией эндотелиальных клеток сосудов.
Лекарственная устойчивость является важным фактором вследствие частой неэффективности стандартных средств лечения рака. Лекарственная устойчивость обусловлена различными клеточными и молекулярными механизмами, такими как сверхэкспрессирование выкачивающих лекарственное вещество насосов, мутации клеточного белка-мишени или белков слияния, образовавшихся вследствие транслокаций в хромосомах. Применимость в коммерческих целях соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, не ограничивается терапией первой линии для пациентов. Пациенты, обладающие устойчивостью к химиотерапевтическим противораковым средствам или противораковым средствам направленного действия, также могут быть восприимчивы к лечению этими соединениями, например, в циклах лечения второй или третьей линии. Характерным примером являются пациенты, страдающие острым промиелоцитарным лейкозом с белком слияния РМЬ-ΚΆΚα, устойчивые к стандартному лечению ретиноидами. Этих пациентов можно ресенсибилизировать по отношению к ретиноидам путем лечения лекарственными средствами, ингибирующими ГДАЦ, такими как соединения, предлагаемые в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения млекопитающего, предпочтительно человека, страдающего заболеванием, не являющимся клеточной неоплазией, чувствительным к лечению с помощью ингибитора гистондезацетилазы, включающему введение указанному млекопитающему фармакологически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества соединения, предлагаемого в настоящем изобретении.
Эти незлокачественные заболевания включают:
(ί) артропатии и остеопатологические патологические состояния или заболевания, такие как ревматоидный артрит, остеоартрит, подагра, полиартрит и псориатический артрит;
(ίί) аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка и отторжение трансплантата;
(ίίί) гиперпролиферативные заболевания, такие как пролиферация гладкомышечных клеток, включая пролиферативные сосудистые нарушения, атеросклероз и рестеноз;
(ίν) острые и хронические воспалительные патологические состояния или заболевания и кожные заболевания, такие как язвенный колит, болезнь Крона, аллергический ринит, аллергический дерматит, муковисцидоз, хронический обструктивный бронхит и астма;
(ν) эндометриоз, фибромы матки, гиперплазия эндометрия и доброкачественная гиперплазия предстательной железы;
(νί) дисфункция сердца;
(νίί) подавляющие иммунодепрессивные патологические состояния, такие как инфекции ВИЧ (вирус иммунодефицита человека);
(νίίί) невропатологические нарушения, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, или нарушения, связанные с полиглутамином;
(ίχ) патологические состояния, поддающиеся лечению путем усиления экспрессии эндогенного гена, а также усиления трансгенной экспрессии посредством генной терапии.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут применяться в коммерческих целях для лечения, предупреждения или облегчения протекания заболеваний доброкачественного и злокачественного характера, описанных в настоящем изобретении, таких как, например, (гипер)пролиферативные заболевания или нарушения, реагирующие на индуцирование апоптоза, и/или нарушения, реагирующие на дифференциацию клеток, например, доброкачественной или злокачественной неоплазии, предпочтительно рака, такого как, например, любое из раковых заболеваний, указанных выше.
В контексте их характеристик, функций и применения, указанных в настоящем изобретении, предполагается, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, отличаются ценными и желательными характеристиками, такими как, например, низкая токсичность, превосходная биологическая доступность в целом (такая как, например, хорошее всасывание в кишечнике), широкая область терапевтического применения, отсутствие значительных побочных эффектов, и/или другими благоприятными характеристиками, связанными с тем, что они являются подходящими для терапевтического и фармацевтического применения.
Кристаллические соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, например, кристаллические соли, предлагаемые в настоящем изобретении, предположительно обладают необходимыми физикохимическими характеристиками и такие характеристики могут благоприятно повлиять на стабильность, а также на химическую и фармацевтическую обработку, приготовление композиций и механические характеристики при обращении в промышленном масштабе. Таким образом, эти кристаллические соединения могут быть особенно подходящими для приготовления коммерчески привлекательных и фармацевтически приемлемых композиций лекарственных средств или дозированных форм.
- 34 016345
Настоящее изобретение также относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, в кристаллической форме.
Настоящее изобретение также относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, выделенным в очищенной или в основном чистой форме, такой как, например, обладающей чистотой более примерно 50%, более предпочтительно примерно 60%, более предпочтительно примерно 70%, более предпочтительно примерно 80%, более предпочтительно примерно 90%, более предпочтительно примерно 95%, более предпочтительно примерно 97%, более предпочтительно примерно 99 мас.%, что определено по методикам, известным в данной области техники.
Настоящее изобретение также относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, в фармацевтически приемлемой форме.
Настоящее изобретение также относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, в твердых или жидких фармацевтически приемлемых формах, предпочтительно - в твердых пероральных дозированных формах, таких как таблетки и капсулы, а также суппозитории и другие фармацевтически приемлемые дозированные формы.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения млекопитающих, включая людей, которые страдают от одного из указанных выше патологических состояний, расстройств, нарушений или заболеваний. Способ заключается в том, что фармакологически активное и терапевтически эффективное и переносимое количество одного или большего количества соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, которые воздействуют путем ингибирования гистондезацетилаз и, в целом, путем модулирования ацетилирования белка, индуцируют различные клеточные эффекты, предпочтительно индуцируют или подавляют экспрессию гена, останавливают пролиферацию клеток, индуцируют дифференциацию клеток и/или индуцируют апоптоз, вводят субъекту, нуждающемуся в таком лечении.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболеваний и/или нарушений, реагирующих на ингибирование гистондезацетилаз или чувствительных к нему, предпочтительно указанных выше заболеваний, таких как, например, клеточная неоплазия или заболевания, не являющиеся клеточной неоплазией, указанные выше, у млекопитающих, включая людей, которые страдают от них, включающему введение указанным нуждающимся в нем млекопитающим фармакологически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества одного или большего количества соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения, применимому для модулирования ацетилирования белка, экспрессии гена, пролиферации клеток, дифференциации клеток и/или апоптоза ίη νίνο при указанных выше заболеваниях, предпочтительно раке, включающему введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, фармакологически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества одного или большего количества соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, которые воздействуют путем ингибирования гистондезацетилаз.
Настоящее изобретение также относится к способу регуляции активности эндогенного или гетерологичного промотора путем воздействия на клетку соединения, предлагаемого в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также включает способ лечения заболеваний, предпочтительно указанных выше заболеваний у страдающих от них млекопитающих, включая людей, включающий введение указанным нуждающимся в нем млекопитающим терапевтически эффективного и переносимого количества одного или большего количества соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, необязательно одновременно, последовательно или раздельно с одним или большим количеством дополнительных терапевтических средств, таких как, например, указанные ниже.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтических композиций, которые используют для лечения и/или профилактики заболеваний, нарушений, расстройств и/или патологических состояний, указанных в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтических композиций, которые используют для лечения и/или профилактики заболеваний и/или нарушений, реагирующих на ингибирование гистондезацетилаз или чувствительных к нему, предпочтительно указанных выше заболеваний, таких как, например, клеточная неоплазия или заболевания, не являющиеся клеточной неоплазией, указанные выше.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтических композиций, обладающих способностью ингибировать гистондезацетилазу.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для подавления или лечения клеточной неоплазии, такой как доброкачественная или злокачественная неоплазия, например рак.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтических композиций, которые можно применять для лечения, предупреждения или облегчения протекания заболеваний, реагирующих на остановку роста аберрантных
- 35 016345 клеток, таких как, например, (гипер)пролиферативные заболевания доброкачественного или злокачественного характера, таких как, например, любое из заболеваний, указанных в настоящем изобретении, предпочтительно рак, такой как, например, любое из раковых заболеваний, указанных выше в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтических композиций, которые можно применять для лечения, предупреждения или облегчения протекания нарушений, реагирующих на индуцирование апоптоза, таких как, например, любое из заболеваний, указанных в настоящем изобретении, предпочтительно рак, такой как, например, любое из раковых заболеваний, указанных выше в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтических композиций, которые можно применять для лечения, предупреждения или облегчения протекания нарушений, реагирующих на индуцирование дифференциации, таких как, например, любое из заболеваний, указанных в настоящем изобретении, предпочтительно рак, такой как, например, любое из раковых заболеваний, указанных выше в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтических композиций, которые можно применять для лечения, предупреждения или облегчения протекания доброкачественной или злокачественной неоплазии, предпочтительно рака, такого как, например, любое из раковых заболеваний, указанных выше в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для лечения заболевания, не являющегося клеточной неоплазией и чувствительного к лечению с помощью ингибитора гистондезацетилазы, такого как указанные выше незлокачественные заболевания.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтических композиций для ингибирования активности гистондезацетилазы при лечении заболеваний, реагирующих на указанное ингибирование или на его функциональные последствия.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения, предупреждения или облегчения протекания заболеваний, нарушений, расстройств и/или патологических состояний, указанных в настоящем изобретении, у млекопитающего, предпочтительно человека, включающему введение фармакологически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества одного или большего количества соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, указанному нуждающемуся в нем млекопитающе му.
Настоящее изобретение также относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, предназначенным для применения с целью лечения и/или профилактики заболеваний, предпочтительно указанных заболеваний.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим одно или большее количество соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим одно или большее количество соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и/или инертные наполнители.
Настоящее изобретение также относится к комбинации, включающей одно или большее количество соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый разбавитель, инертный наполнитель и/или носитель, например, для лечения, предупреждения или облегчения протекания (гипер)пролиферативных заболеваний доброкачественного или злокачественного характера и/или нарушений, реагирующих на индуцирование апоптоза, таких как, например, доброкачественная или злокачественная неоплазия, таких как, например, рак, такой как, например, любое из раковых заболеваний, описанных выше в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, предлагаемым стоящем изобретении, обладающим способностью ингибировать гистондезацетилазы.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, стоящем изобретении, обладающим способностью индуцировать апоптоз.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, стоящем изобретении, обладающим антипролиферативной активностью.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, стоящем изобретении, обладающим способностью индуцировать дифференциацию клеток.
Настоящее изобретение также относится к применению фармацевтической композиции, включающей одно или большее количество соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, для приготовления фармацевтического продукта, такого как, например, продающаяся упаковка, предназначенного для применения с целью лечения и/или профилактики указанных заболеваний.
предлагаемым предлагаемым предлагаемым нананана- 36 016345
Кроме того, настоящее изобретение относится к готовому изделию, которое включает упаковочный материал и фармацевтическое средство, находящееся в указанном упаковочном материале, в котором фармацевтическое средство терапевтически эффективно для ингибирования воздействия гистондезацетилаз, облегчения симптомов опосредуемого гистондезацетилазой нарушения и в котором упаковочный материал содержит этикетку или листок-вкладыш, в котором указано, что фармацевтическое средство применимо для предупреждения или лечения опосредуемых гистондезацетилазой нарушений, и в котором указанное фармацевтическое средство включает одно или большее количество соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Упаковочный материал, этикетка и листок-вкладыш аналогичны или сходны с тем, что обычно рассматривают в качестве стандартного упаковочного материала, этикеток и листков-вкладышей для лекарственных средств, применяющихся в аналогичных случаях.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, готовят по методикам, которые сами по себе известны и знакомы специалисту в данной области техники. В виде фармацевтических композиций соединения, предлагаемые в настоящем изобретении (= активные соединения), используют в чистом виде или предпочтительно в комбинации с подходящими фармацевтическими вспомогательными веществами и/или инертными наполнителями, например, в виде таблеток, таблеток с покрытием, капсул, таблеток в форме капсул, суппозиториев, пластырей (например, в виде системы для чрескожного введения лекарственных средств), эмульсий, суспензий, гелей или растворов, содержание активного соединения предпочтительно составляет от 0,1 до 95%, и путем соответствующего подбора вспомогательных веществ и/или инертных наполнителей можно приготовить фармацевтическую вводимую форму (например, форму пролонгированного действия или форму с энтеросолюбильным покрытием), точно соответствующую активному соединению и/или необходимому началу воздействия.
Специалисту в данной области техники на основании его/ее профессиональной подготовки известны вспомогательные вещества, растворители, инертные наполнители, разбавители, носители или вспомогательные средства, которые являются подходящими для необходимых фармацевтических средств, препаратов или композиций. Кроме того, можно использовать растворители, гелеобразователи, основы мазей и другие инертные наполнители для активного соединения, например антиоксиданты, диспергирующие вещества, эмульгаторы, консерванты, солюбилизаторы, красители, комплексообразующие агенты или вещества, усиливающие проницаемость.
В зависимости от конкретного заболевания, которое лечат или предупреждают, совместно с соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, необязательно можно использовать дополнительные терапевтические средства, которые обычно используют для лечения или предупреждения этого заболевания. При использовании в настоящем изобретении дополнительные терапевтические средства, которые обычно используют для лечения или предупреждения конкретного заболевания, известны как подходящие для подвергающегося лечению заболевания.
Например, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно комбинировать с одним или большим количеством стандартных терапевтических средств или с лучевой терапией, которые применяются для лечения указанных выше заболеваний.
В одном предпочтительном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно комбинировать с одним или большим количеством известных в данной области техники противораковых средств, например, с одним или большим количеством известных в данной области техники химиотерапевтических и/или противораковых средств направленного действия, описанных ниже, и/или с лучевой терапией.
Примеры известных противораковых средств, часто применяющихся при комбинированной терапии, включают, но не ограничиваются только ими:
(ί) алкилирующие/карбамилирующие средства, такие как циклофосфамид (эндоксан®), ифосфамид (голоксан®), тиотепа (тиотепа ледерли®), мелфалан (алкеран®) или хлорэтинилнитрозомочевина (Βί’Νυ);
(ίί) производные платины, такие как цисплатин (платинекс® ВМ8), оксалиплатин, сатраплатин или карбоплатин (карбоплат® ВМ8);
(ш) противомитотические средства/ингибиторы тубулина, такие как алкалоиды барвинка (винкристин, винбластин, винорелбин), таксаны, такие как паклитаксел (таксол®), доцетаксел (таксотер®) и аналоги, а также новые средства и их конъюгаты, эпотилоны, такие как эпотилон В (патупилон®), азаэпотилон (иксабепилон®) или 2К-ЕРО, полностью синтетический аналог эпотилона В;
(ίν) ингибиторы топоизомеразы, такие как антрациклины (например, доксорубицин /адрибластин®), эпиподофиллотоксины (например, этопозид/этопофос®) и камптотецин и аналоги камптотецина (например, иринотекан/камптосар® или топотекан/гикамтин®);
(ν) антагонисты пиримидина, такие как 5-фторурацил (5-Ри), капецитабин (кселода®), арабинозилцитозин/цитарабин (алексан®) или гемцитабин (гемзар®);
(νί) антагонисты пурина, такие как 6-меркаптопурин (пури-нетол®), 6-тиогуанин или флударабин (флудара®) и, в заключение;
(νίί) антагонисты фолиевой кислоты, такие как метотрексат (фармитрексат®) или преметрексед
- 37 016345 (алимта®).
Примеры классов противораковых средств направленного действия, применяющихся при экспериментальной или стандартной терапии рака, включают, но не ограничиваются только ими:
(ί) ингибиторы киназы, такие как, например, иматиниб (гливек®), ΖΌ-1839/гефитиниб (оресса®), Вау43-9006 (сорафениб), 8И 11248/сунитиниб (сутент®) или О81-774/эрлотиниб (тарцева®), дасатиниб (сприцел®), лапатиниб (тикерб®) или, также см. ниже, ваталаниб, вандетаниб (зактима®) или пазопаниб;
(ίί) ингибиторы протеосом, такие как Р8-341/бортезомиб (велкаде®);
(ίίί) ингибиторы белка 90 теплового удара, такие как 17-аллиламиногелданамицин (17-ААС);
(ίν) средства, воздействующие на сосуды (СВС), такие как комбрестатин А4 фосфат или ААГЕ8062/АС7700, и антиангиогенные лекарственные средства, такие как антитела СЭФР, такие как бевацизунаб (Атазбп®). или ингибиторы КОК тирозинкиназы, такие как ΓΤΚ787/ΖΚ222584 (ваталаниб) или вандетаниб (зактима®) или пазопаниб;
(ν) моноклональные антитела, такие как трастузумаб (герцептин®) или ритуксимаб (мабтера/ритуксан®) или алемтузумаб (кампат®) или тозитумомаб (бексар®) или С225/цетуксимаб (эрбитукс®) или авастин (см. выше) или панитумумаб, а также мутанты и конъюгаты моноклональных антител, например, гемтузумаб озогамицин (милотарг®) или ибритумомаб тиуксетан (зевалин®) и фрагменты антител; а также мутанты и конъюгаты моноклональных антител и фрагменты антител;
(νί) терапевтические средства на основе олигонуклеотидов, такие как С-3139/облимерсен (генасенсе®);
(νίί) агонисты То11-подобного рецептора/ТЬК 9, такие как промуне®, агонисты ТЬК 7, такие как имихимод (альдара®) или изаторибин и их аналоги, или агонисты ТЬК 7/8, такие как резихимод, а также иммуностимулирующая РНК в качестве агонистов ТЬК 7/8;
(νίίί) ингибиторы протеазы;
(ίχ) гормональные средства, такие как антиэстрогены (например, тамоксифен или ралоксифен), антиандрогены (например, флутамид или казодекс), аналоги РФЛГ (рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона) (например, лейпролид, госерелин или триплорелин) и ингибиторы ароматазы.
Другие известные противораковые средства направленного действия, которые можно применять при комбинированной терапии, включают блеомицин, ретиноиды, такие как полностью-трансретиноевая кислота (ПТРК), ингибиторы метилтрансферазы ДНК, такие как производные 2дезоксицитидина децитабин (докаген®) и 5-азацитидин, аланозин, цитокины, такие как интерлейкин-2, интерфероны, такие как интерферон α2 или интерферон-γ, агонисты рецептора гибели, такие как ТРАЙЛ, агонистические антитела ОК4/5, агонисты ЕазЬ и ΪΝΕ-К (например, агонисты рецептора ТРАЙЛ, такие как мапатумумаб или лексатумумаб) и, в заключение, ингибиторы гистондезацетилазы, отличающиеся от соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, такие как САГК, РХО101, М8275, МССО0103, депсипептид/ЕК228, КУР-ЬВН589, NVР-^А^824, вальпроевая кислота (ВПК) и бутираты.
В качестве типичных противораковых средств для применения в комбинации с соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, в методиках комбинированной терапии, указанных в настоящем изобретении, можно отметить любое из указанных ниже лекарственных средств, но не ограничиваться только ими, 5 ЕЙ, актиномицин Ώ, абареликс, абциксимаб, акларубицин, адапален, алемтузумаб, алтретамин, аминоглютетимид, амиприлозу, амрубицин, анастрозол, анцитабин, артемизинин, азатиоприн, базиликсимаб, бендамустин, бевацизумаб, бексар, бикалутамид, блеомицин, бортезомиб, броксуридин, бускльфан, кампат, капецитабин, карбоплатин, карбоквон, кармустин, цетрореликс, хлорамбуцил, хлорметин, цисплатин, кладрибин, кломифен, циклофосфамид, дакарбазин, даклизумаб, дактиномицин, дасатиниб, даунорубицин, децитабин, деслорелин, дексразоксан, доцетаксел, доксифлуридин, доксорубицин, дролоксифен, дростанолон, эделфозин, эфлорнитин, эмитефур, эпирубицин, эпитиостанол, эптаплатин, эрбитукс, эрлотиниб, эстрамустин, этопозид, эксеместан, фадрозол, финастерид, флоксуридин, флуцитозин, флударабин, фторурацил, флутамид, форместан, фоскарнет, фосфестрол, фотемустин, фулвестрант, гефитиниб, генасенсе, гемцитабин, гливек, госерелин, гусперимус, герцептин, идарубицин, идоксуридин, ифосфамид, иматиниб, импросульфан, инфликсимаб, иринотекан, иксабепилон, ланреотил, лапатиниб, летрозол, лейпрорелин, лобаплатин, ломустин, лупролид, мелфалан, меркаптопурин, метотрексат, метуредепа, мибоплатин, мифепристон, милтефозин, миримостим, митогвазон, митолактол, митомицин, митоксантрон, мизорибин, мотексафин, милотарг, нартограстим, небазумаб, недаплатин, нилутамид, нимустин, октреотид, ормелоксифен, оксалиплатин, паклитаксел, паливизумаб, панитумумаб, патупилон, пазопаниб, пегаспаргас, пегфилграстим, пеметрексед, пентетреотид, пентостатин, перфосфамид, пипосульфан, пирарубицин, пликамицин, преднимустин, прокарбазин, пропагерманиум, фосфидийхлорид, ралоксифен, ралтитрексед, ранимустин, ранпирназа, расбуриказа, разоксан, ритуксимаб, рифампицин, ритросульфан, ромуртид, рубоксистаурин, сарграмостим, сатрплатин, сиролимус, собузоксан, сорафениб, спиромустин, стрептозоцин, сунитиниб, тамоксифен, тазонермин, тегафур, темопорфин, темозоломид, тенипозид, тестолактон, тиотепа, тималфазин, тиамиприн, топотекан, торемифен, трайл, тра
- 38 016345 стузумаб, треосульфан, триазиквон, триметрексат, трипторелин, трофосфамид, уредепа, валрубицин, ваталаниб, вандетаниб, вертепорфин, винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин, ворозол и зевалин.
Противораковые средства, указанные выше в настоящем изобретении в качестве компонентов комбинаций соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включают их фармацевтически приемлемые производные, такие как, например, их фармацевтически приемлемые соли.
Специалисту в данной области техники на основании его/ее профессиональной подготовки известны тип, полная суточная доза (дозы) и форма (формы) введения вводимого (вводимых) совместно дополнительного терапевтического средства (средств). Такая полная суточная доза (дозы) может меняться в широких пределах.
При применении настоящего изобретения и в зависимости от особенностей, характеристик или целей методик его применения, указанных выше, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, при комбинированной терапии можно вводить раздельно, последовательно, совместно, одновременно или хронологически поочередно (например, в виде комбинированных разовых дозированных форм, в виде отдельных разовых дозированных форм или в виде объединенных дискретных разовых дозированных форм, в виде фиксированных или нефиксированных комбинаций, в виде набора компонентов или в виде смесей) с одним или большим количеством стандартных лекарственных средств, предпочтительно - известных в данной области техники химиотерапевтических и/или обладающих направленным действием противораковых средств, таких как, например, любое из указанных выше.
Таким образом, другим объектом настоящего изобретения является комбинация или фармацевтическая композиция, включающая первый активный ингредиент, который представляет собой соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, второй активный ингредиент, который представляет собой известное в данной области техники стандартное терапевтические средство, предпочтительно - известное в данной области техники химиотерапевтическое средство или обладающее направленным действием противораковое средство, такое как одно из указанных выше, и необязательно фармакологически приемлемый носитель, разбавитель и/или инертный наполнитель, предназначенная для последовательного, раздельного, одновременного или хронологически поочередного применения в терапии в любом порядке, например, для лечения, предупреждения или облегчения протекания у пациента заболеваний, реагирующих на лечение ингибитором ГДАЦ, таких как указанные заболевания, нарушения или расстройства, предпочтительно - рак.
В этом контексте настоящее изобретение также относится к комбинации, включающей первый активный ингредиент, который представляет собой по меньшей мере одно соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и второй активный ингредиент, который представляет собой по меньшей мере одно известное в данной области техники стандартное терапевтические средство, например, известное в данной области техники противораковое средство, такое как, например, одно или большее количество из указанных выше в настоящем изобретении, предназначенной для раздельного, последовательного, совместного, одновременного или хронологически поочередного применения в терапии, такой как, например, терапия любого из заболеваний, указанных в настоящем изобретении.
Термин комбинация в контексте настоящего изобретения может использоваться для указания фиксированной комбинации, нефиксированной комбинации или набора компонентов.
Фиксированная комбинация определяется как комбинация, в которой указанный первый активный ингредиент и указанный второй активный ингредиент совместно содержатся в одной разовой дозе или в одном объекте. Одним примером фиксированной комбинации является фармацевтическая композиция, в которой указанный первый активный ингредиент и указанный второй активный ингредиент содержатся в смеси, предназначенной для одновременного введения, такой как препарат. Другим примером фиксированной комбинации является фармацевтическая комбинация, в которой указанный первый активный ингредиент и указанный второй активный ингредиент содержатся в одном объекте в несмешанном виде.
Набор компонентов определяется как комбинация, в которой указанный первый активный ингредиент и указанный второй активный ингредиент содержатся более чем в одном объекте. Одним примером набора компонентов является комбинация, в которой указанный первый активный ингредиент и указанный второй активный ингредиент содержатся по отдельности. Эти компоненты набора компонентов можно вводить раздельно, последовательно, совместно, одновременно или хронологически поочередно.
Первый и второй активный ингредиент в комбинации или наборе компонентов, предлагаемом в настоящем изобретении, могут находиться в виде отдельных препаратов (т.е. независимо один от другого), которые затем объединяются для одновременного, последовательного, раздельного или хронологически поочередного применения в комбинированной терапии; или они упакованы и предоставлены совместно в виде отдельных компонентов комбинированной упаковки для совместного, одновременного, последовательного, раздельного или хронологически поочередного применения в комбинированной терапии.
Типы фармацевтических препаратов первого и второго активного ингредиента комбинации или набора компонентов, предлагаемого в настоящем изобретении, могут быть сходными, т. е. оба ингредиента приготовлены в виде отдельных таблеток или капсул, или могут быть разными, т. е. они приготовлены в
- 39 016345 виде разных вводимых форм, например один активный ингредиент приготовлен в виде таблетки или капсулы, а второй приготовлен, например, для внутривенного введения.
Количества первого и второго активных ингредиентов в комбинациях, композициях или наборах, предлагаемых в настоящем изобретении, могут совместно составлять количество, терапевтически эффективное для лечения, профилактики или облегчения протекания заболевания, реагирующего на ингибирование гистондезацетилаз или чувствительного к нему, предпочтительно - одного или большего количества заболеваний, указанных в настоящем изобретении, например, доброкачественной или злокачественной неоплазии, предпочтительно - рака, такого как одно из раковых заболеваний, указанных в настоящем изобретении.
Другим объектом настоящего изобретения является комбинация, включающая, в нефиксированной форме, одно или большее количество производных Ν-сульфонилпиррола, предлагаемых в настоящем изобретении, или их солей и одно или большее количество известных в данной области техники стандартных терапевтических средств, предпочтительно известных в данной области техники химиотерапевтических или противораковых средств направленного действия, таких как указанные выше, предназначенных для последовательного, раздельного, одновременного или хронологически поочередного применения в терапии в любом порядке, например, для лечения, предупреждения или облегчения протекания у пациента заболеваний, реагирующих на лечение ингибитором ГДАЦ, таких как указанные заболевания, нарушения или расстройства, предпочтительно рак. Указанная комбинация необязательно включает инструкции для ее применения в терапии.
Другим объектом настоящего изобретения является комбинированный препарат, такой как, например, набор компонентов, включающий препарат первого активного ингредиента, который представляет собой соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель; препарат второго активного ингредиента, который представляет собой известное в данной области техники терапевтическое средство, предпочтительно противораковое средство, такое как, например, одно из указанных выше, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель; и необязательно инструкции для одновременного, последовательного, раздельного или хронологически поочередного применения в терапии, например, для лечения доброкачественной или злокачественной неоплазии или заболевании, не являющихся клеточной неоплазией, реагирующих на ингибирование гистондезацетилаз или чувствительных к нему.
Другим объектом настоящего изобретения является набор компонентов, включающий разовую дозированную форму первого активного ингредиента, который представляет собой производное сульфонилпиррола, указанное выше, или его соль, разовую дозированную форму второго активного ингредиента, который представляет собой известное в данной области техники стандартное терапевтические средство, предпочтительно противораковое средство, такое как, например, одно из указанных выше, и необязательно инструкции для одновременного, последовательного или раздельного применения в терапии, например, для лечения нарушений, реагирующих на ингибирование гистондезацетилаз или чувствительных к нему, таких как, доброкачественная или злокачественная неоплазия, например, рак.
Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтический продукт, включающий одно или большее количество соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, или одну или большее количество фармацевтических композиций, включающих указанные соединения; и одно или большее количество известных в данной области техники терапевтических средств, предпочтительно - известных в данной области техники противораковых средств, или одну или большее количество фармацевтических композиций, включающих указанные терапевтические средства, такие как, например, указанные выше, предназначенный для одновременного, последовательного или раздельного применения в терапии, например, для лечения заболеваний, указанных выше, предпочтительно рака. Этот фармацевтический продукт необязательно включает инструкции для применения в указанной терапии.
В связи с этим настоящее изобретение также относится к комбинациям, композициям, средствам, препаратам или наборам, предлагаемым в настоящем изобретении, обладающим способностью ингибировать гистондезацетилазы.
Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция в виде разовой дозированной формы, включающая в виде смеси первый активный ингредиент, который представляет собой производное Ν-сульфонилпиррола, предлагаемое в настоящем изобретении, или его соль, второй активный ингредиент, который представляет собой известное в данной области техники стандартное терапевтические средство, предпочтительно известное в данной области техники химиотерапевтическое средство или обладающее направленным действием противораковое средство, такое как одно из указанных выше, и необязательно фармакологически приемлемый носитель, разбавитель или инертный наполнитель.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей первый активный ингредиент, который представляет собой по меньшей мере одно соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и второй активный ингредиент, который представляет собой по меньшей мере одно соединение, известное в данной области техники, такое как, например, одно или большее количество из указанных выше в настоящем изобретении и необязательно, фармацевтически приемлемый носи
- 40 016345 тель или разбавитель, предназначенной для раздельного, последовательного, совместного, одновременного или хронологически поочередного применения в терапии, такой как, например, терапия заболеваний, реагирующих на ингибирование гистондезацетилаз или чувствительных к нему, предпочтительно (гипер)пролиферативных заболеваний и/или нарушений, реагирующих на индуцирование апоптоза, таких как, например, любое из заболеваний, указанных в настоящем изобретении, таких как доброкачественная или злокачественная неоплазия, предпочтительно рак, предпочтительно любое из раковых заболеваний, указанных выше.
Настоящее изобретение также относится к комбинированному препарату, включающему:
a) по меньшей мере одно соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, приготовленное совместно с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем; и
b) по меньшей мере одно известное в данной области техники противораковое средство, такое как, например, одно или большее количество из указанных выше в настоящем изобретении, приготовленное совместно с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
Настоящее изобретение также относится к набору компонентов, включающему препарат первого активного ингредиента, который представляет собой соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель; препарат второго активного ингредиента, который представляет собой известное в данной области техники противораковое средство, такое как одно из указанных выше, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель; предназначенному для совместного, одновременного, последовательного, раздельного или хронологически поочередного применения в терапии. Указанный набор необязательно включает инструкции для его применения в терапии, например, для лечения заболеваний, реагирующих на ингибирование гистондезацетилаз или чувствительных к нему, таких как, например, клеточная неоплазия или заболевания, не являющиеся клеточной неоплазией, указанные выше, предпочтительно рака, такого как, например, любое из раковых заболеваний, указанных выше.
Настоящее изобретение также относится к комбинированному препарату, включающему по меньшей мере одно соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и по меньшей мере одно известное в данной области техники противораковое средство, предназначенному для совместного, одновременного, последовательного или раздельного введения.
В связи с этим настоящее изобретение также относится к комбинациям, композициям, средствам, препаратам или наборам, предлагаемым в настоящем изобретении, обладающим способностью ингибировать гистондезацетилазы.
Кроме того, в связи с этим настоящее изобретение также относится к комбинациям, композициям, средствам, препаратам или наборам, предлагаемым в настоящем изобретении, обладающим анти(гипер)пролиферативной и/или индуцирующей апоптоз активностью.
Кроме того, настоящее изобретение также относится к применению композиции, комбинации, средства, препарата или набора, предлагаемого в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтического продукта, такого как, например, продающаяся упаковка или лекарственное средство, предназначенное для лечения, предупреждения или облегчения протекания заболеваний, реагирующих на ингибирование гистондезацетилаз или чувствительных к нему, предпочтительно заболеваний, указанных в настоящем изобретении, таких как, например, доброкачественная или злокачественная неоплазия, предпочтительно рак.
Настоящее изобретение также относится к продающейся упаковке, включающей одно или большее количество соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, совместно с инструкциями для совместного, одновременного, последовательного или раздельного применения с одним или большим количеством химиотерапевтических и/или обладающих направленным действием противораковых средств, таких как, например, любое из указанных в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также относится к продающейся упаковке, в основном включающей одно или большее количество соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в качестве единственного активного ингредиента совместно с инструкциями для совместного, одновременного, последовательного или раздельного применения с одним или более химиотерапевтических и/или обладающих направленным действием противораковых средств, таких как, например, любое из указанных в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также относится к продающейся упаковке, включающей одно или большее количество химиотерапевтических и/или обладающих направленным действием противораковых средств, таких как, например, любое из указанных в настоящем изобретении, совместно с инструкциями для совместного, одновременного, последовательного или раздельного применения с одним или более соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.
Кроме того, объектом настоящего изобретения также является способ лечения у пациента заболеваний и/или нарушений, реагирующих на ингибирование гистондезацетилаз или чувствительных к нему, например, (гипер)пролиферативных заболеваний и/или нарушений, реагирующих на индуцирование апоптоза, таких как, например, рак, с помощью комбинированной терапии, включающей введение фармакологически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества фармацевтической
- 41 016345 комбинации, композиции, средства, препарата или набора, описанного выше, указанному нуждающемуся в нем пациенту.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения сопутствующих терапевтических заболеваний, реагирующих на ингибирование гистондезацетилаз или чувствительных к нему, таких как, например, указанные выше заболевания, предпочтительно рака, у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий раздельное, последовательное, одновременное, параллельное введение указанному пациенту фиксированного или нефиксированного фармакологически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества одного или большего количества соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и фармакологически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества одного или большего количества известных в данной области техники терапевтических средств, предпочтительно противораковых средств, таких как указанные выше.
Кроме того, настоящее изобретение также относится к способу лечения, предупреждения или облегчения протекания (гипер)пролиферативных заболеваний и/или нарушений, реагирующих на индуцирование апоптоза, таких как, например, доброкачественная или злокачественная неоплазия, например, рак, предпочтительно любое из раковых заболеваний, указанных в настоящем изобретении, у пациента, включающему введение раздельно, одновременно, совместно, последовательно или хронологически поочередно указанному нуждающемуся в нем пациенту количества первого активного соединения, которое представляет собой соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и количества по меньшей мере одного второго активного соединения, указанное по меньшей мере одно второе активное соединение представляет собой стандартное терапевтическое средство, предпочтительно - по меньшей мере одно известное в данной области техники противораковое средство, такое как, например, одно или большее количество из химиотерапевтических и обладающих направленным действием противораковых средств, указанных в настоящем изобретении, в котором количества первого активного соединения и указанного второго активного соединения приводят к терапевтическому эффекту.
Кроме того, настоящее изобретение также относится к способу лечения, предупреждения или облегчения протекания (гипер)пролиферативных заболеваний, реагирующих на индуцирование апоптоза, таких как, например, доброкачественная или злокачественная неоплазия, например, рак, предпочтительно любое из раковых заболеваний, указанных в настоящем изобретении, у пациента, включающему введение комбинации, предлагаемой в настоящем изобретении.
Фармацевтические композиции, комбинации, препараты, средства, наборы, продукты или упаковки, указанные выше, также могут включать более одного из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и/или более одного из известных в данной области техники стандартных терапевтических средств, предпочтительно указанных противораковых средств.
Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять при до- или послеоперационном лечении рака.
Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять в комбинации с лучевой терапией, в частности, для сенсибилизации страдающих раком пациентов по отношению к стандартной лучевой терапии.
Введение соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, комбинаций и фармацевтических композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, можно проводить посредством любого из общепринятых путей введения, применяющихся в данной области техники. Иллюстративные примеры подходящих путей введения включают внутривенное, пероральное, назальное, парентеральное, местное, чрескожное и ректальное введение. Предпочтительными являются пероральное и внутривенное введение.
Для лечения дерматозов соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, предпочтительно вводить в виде таких фармацевтических композиций, которые пригодны для местного нанесения. Для приготовления фармацевтических композиций соединения, предлагаемые в настоящем изобретении (= активные соединения), предпочтительно смешивают с подходящими фармацевтическими вспомогательными веществами и затем обрабатывают и получают подходящие фармацевтические препараты. Подходящими фармацевтическими препаратами являются, например, порошки, эмульсии, суспензии, спреи, масла, мази, жировые мази, кремы, пасты, гели или растворы.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, готовят по методикам, которые сами по себе известны. Используют дозы соединений, предлагаемых в настоящем изобретении (= активных соединений), которые по порядку величины являются обычными для ингибиторов гистондезацетилаз. Таким образом, формы для местного нанесения (такие как мази) для лечения дерматозов содержат активные соединения при концентрации, равной, например, 0,1-99%. Обычная доза для системного лечения при пероральном введении может составлять от 0,03 до 60 мг/кг/сутки, при внутривенном введении может составлять от 0,03 до 60 мг/кг/ч. В другом варианте осуществления обычная доза для системного лечения при пероральном введении может составлять от 0,3 до 30 мг/кг/сутки, при внутривенном введении от 0,3 до 30 мг/кг/ч.
Выбор оптимального режима дозирования и длительности лечения, в особенности оптимальной дозы и пути введения активных соединений, необходимых в каждом случае, может определить специалист в данной области техники на основании его/ее профессиональной подготовки.
- 42 016345
Биологические исследования
Выделение вещества, содержащего ГДАЦ, из ядер клеток НеЬа.
Вещество, содержащее ГДАЦ, выделяют из экстрактов ядер клеток НеЬа по методике, впервые описанной в публикации Όίβηαιη е1 а1. (Шс1. АШз Кез. 11, рр1475, 1983). Вкратце, методика заключается в следующем: ядра, выделенные из клеток НеЬа (С1Ь 8А, 8епе££е, Ве1дшт), повторно суспендируют в буфере С (20 мМ Нерез (№2-гидроксиэтилпиперазин-Ы-2-этансульфоновая кислота) рН 7,9, 25% об./об. глицерина, 0,42М №С1, 1,5 мМ МдС12, 0,2 мМ ЭДТК (этилендиаминтетрауксусная кислота), 0,5 мМ Ре£аВ1ос и 0,5 мМ ДТТ (дитиотреитол)) и в течение 30 мин перемешивают на льду. После центрифугирования надосадочную жидкость подвергают диализу относительно буфера Ό (40 мМ Тпз НС1 |Тпз = трис(гидроксиметиламинометан)], рН 7,4, 100 мМ КС1, 0,2 мМ ЭДТК, 0,5 мМ ДТТ и 25% об./об. глицерина) в течение 5 ч при 4°С. После диализа и центрифугирования надосадочную жидкость хранят в виде аликвот при -80°С и используют для анализа с помощью вестерн-блоттинга, а также исследуют ферментативную активность по описанной ниже методике.
Выделение гГДАЦ 1
ГДАЦ 1 человека, слитый с эпитопом Над, стабильно экспрессируют в клетках Нек293. После культивирования массы в МДСИ с добавками и прибавлением 2% фетальной телячьей сыворотки клетки лизируют и Пад-ГДАЦ 1 очищают на М2-алагозе с помощью афинной хроматографии по описанной методике (8щта Ай. Νο. А-2220). Фракции, полученные при очистке, анализируют с помощью вестернблоттинга, а также исследуют ферментативную активность по описанной ниже методике.
Флуориметрическое исследование активности ГДАЦ
Активность фермента ГДАЦ исследуют так, как это описано в публикации Уедепег е1 а1. (Сйет. & Βίο1. 10, 61-68, 2003). Вкратце, методика заключается в следующем: 40 мкл разведения 1:100 ( = 0,4 мкл) экстракта ядер клеток НеЬа (смесь классов I и II ГДАЦ), 29 мкл буфера для фермента (15 мМ Тпз НС1 рН 8,1, 0,25 мМ ЭДТК, 250 мМ №С1, 10% об./об. глицерина) и 1 мкл исследуемого соединения прибавляют в лунки 96-луночного планшета для микротитрования и реакцию инициируют путем прибавления 30 мкл субстрата (Ас-Ж-бСК(Ас)-АМК; конечная концентрация равна 25 мкМ и конечный объем равен 100 мкл). После инкубации в течение 90 мин при 30°С реакцию останавливают путем прибавления 25 мкл останавливающего раствора (50 мМ Тпз НС1 рН 8, 100 мМ №С1, 0,5 мг/мл трипсина и 2 мкМ ТСА). После инкубации при комнатной температуре в течение еще 40 мин с помощью работающего при разных длинах волн прибора Уа11ас УюЮг 1420 (длина волны возбуждения равна 355 нм, длина волны испускания равна 460 нм) исследуют флуоресценцию и определяют содержание АМК (7-амино-4метилкумарина), образовавшегося в результате расщепления дезацетилированного пептида трипсином. Для расчета значений 1С50 флуоресценцию в лунках без исследуемого соединения (1% ДМСО, отрицательный контроль) принимают за соответствующую 100% активности фермента и флуоресценцию в лунках с прибавлением 2 мкМ ТСА (положительный контроль) принимают за соответствующую 0% активности фермента. Соответствующие значения 1С50 для ингибирующей активности соединений по отношению к ГДАЦ определяют по зависимостям концентрация-эффект с помощью нелинейного регрессионного анализа.
Характеристики ингибирования ГДАЦ, представленные в виде значений 1С50, для некоторых соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, приведены в представленной ниже табл. 1, в которой номера соединений соответствуют номерам в примерах.
Таблица 1. Характеристики ингибирования ГДАЦ (активность ГДАЦ, выделенного из экстрактов ядер клеток НеЬа)
Соединение 1С50 (мкМ)
1 2 3 4 7 8 Значения 1Сзо для этих перечисленных соединений находятся в диапазоне от 0,0036 до 2,74
9 - 28 Значения 1С50 для этих перечисленных соединений находятся в диапазоне от 0,002 до 40
Исследование активности фермента ГДАЦ 1 проводят с небольшими изменениями с использованием рекомбинантного белка Пад-ГДАЦ 1, выделенного из лизатов клеток НЕК293. Примерно 14 нг/лунка Пад-ГДАЦ 1 инкубируют с 6 мкМ субстрата Ас-ЦН-66К(Ас)-АМК в течение 3 ч при 30°С. Остановку
- 43 016345 реакции и все последующие стадии проводят так, как это описано для экстрактов ядер клеток НеЬа, использованных в качестве источника фермента ГДАЦ.
Рекомбинантный ГДАЦ 1 человека, экспрессированный в клетках Нек293, ингибируется соединениями примеров 3, 4, 5, 7, 8-11, 24, 25, 27 и 28 со значениями 1С50> 0,95 нМ.
Исследование гиперацетилирования гистона Н3 в клетках
Для оценки эффективности ингибитора гистондезацетилазы в клетках ίη νίίτο исследование проводят в черных 96-луночных планшетах с прозрачным дном и его оптимизируют для использования с системой Се11от1С5 Аггау8сап II, предназначенной для количественного изучения ацетилирования гистона. В методике используют поликлональные кроличьи антитела, специфически связывающиеся с ацетилированным лизином 9+14 гистона человека Н3 на зафиксированных клетках, содержащих А1еха Р1иог 488 меченый козий-антикроличий 1дС, использующийся для контрастного окрашивания (модификация продукта, описанного в публикации Вгаипдег е! а1. АЛСВ аппиа1 сопГегепсе 2003, АЬ51гас! 4556).
5x10 клеток/лунка Карциномы шейки матки линии НеЬа (АТСС ССЬ-2) в 200 мкл модифицированной Дульбекко среды Игла (МДСИ), содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки, в день 1 высевают в планшеты РаскаШ \зе\у и инкубируют в течение 24 ч при стандартных условиях культивации клеточных культур. В день 2 прибавляют 2 мкл исследуемого соединения (конечная концентрация 100х) и инкубацию продолжают в течение еще 24 ч. В день 3 культуральную среду отбрасывают и связанные клетки фиксируют в течение 15 мин при комнатной температуре путем прибавления 100 мкл фиксирующего буфера (3,7% об./об. формальдегида забуференном фосфатом физиологическом растворе (ЗФФ)). После отбрасывания фиксирующего буфера и однократной промывки с помощью ЗФФ обеспечивают проницаемость мембран клеток при комнатной температуре путем прибавления 100 мкл/лунка буфера для обеспечения проницаемости мембран (30,8 мМ №1С1. 0,54 мМ Ыа2НРО4, 0,31 мМ КН2РО4, 5% об./об. Ти!οη Х-100) и выдерживания в течение 15 мин при комнатной температуре. После отбрасывания буфера для обеспечения проницаемости мембран и двукратной промывки с помощью 100 мкл/лунка блокирующего раствора (ЗФФ с прибавлением 0,05% об./об. Т\гееп 20 и 5% мас./об. сухого молока) при комнатной температуре прибавляют первые антитела (анти-К9+14 гистон Н3 антитела, Са1ЫосНет Νο. 382158) в блокирующем растворе (50 мкл/лунка). После инкубации в течение 1 ч при 37°С лунки дважды промывают при комнатной температуре с помощью 100 мкл/лунка блокирующего раствора и затем прибавляют вторые антитела (козьи-антикроличьи А1еха Р1иог 488; МоВ1Тес Νο. А-11008) в блокирующем растворе (50 мкл/лунка). После дополнительной инкубации в течение 1 ч при 37°С лунки при комнатной температуре дважды промывают с помощью 100 мкл/лунка блокирующего раствора. В заключение прибавляют 100 мкл/лунка ЗФФ и с помощью системы Се11от1с5 Агтау8сап II проводят анализ изображений. Для получения значений ЕС50 определяют выраженную в процентах долю клеток с положительной реакцией, обнаруживающих флуоресценцию ядер, и ЕС50 рассчитывают по зависимостям концентрация - эффект с помощью нелинейного регрессионного анализа. Для калибровки включают положительный (с прибавлением эталонных ингибиторов ГДАЦ, таких как САГК или ΝνΡ ЬВН-589) и отрицательный контроль.
Характеристики активности гиперацетилирования клеточного гистона Н3, представленные в виде значений ЕС50, для некоторых соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, приведены в представленной ниже табл. 2, в которой номера соединений соответствуют номерам в примерах.
Таблица 2. Индуцирование гиперацетилирования гистона Н3 в клетках карциномы шейки матки линии НеЬа
Соединение ЕС50 (мкМ)
1 2 3 4 7 8 9, 10 и 27 Значения ЕС50 для этих перечисленных соединений находятся в диапазоне от 2,15 до 51,3
3,9, 10 и 24 Значения ЕС50 для этих перечисленных соединений находятся в диапазоне от 0,08 до 16
Исследование цитотоксичности
Антипролиферативную активность ингибирующих гистондезацетилазу соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, оценивают с помощью клеток следующих линий: НеЬа и НеЬа-КВ (карцинома шейки матки), Н460 (немелкоклеточный рак легких), А549 (немелкоклеточный рак легких), МСР7 (карцинома молочной железы), МСР10А (нормальный неканцерогенный эпителий молочной железы), МОА-МВ468 (карцинома молочной железы), МОА-МВ435 (карцинома молочной железы), МОА-МВ231
- 44 016345 (карцинома молочной железы), 8КВВ-3 (карцинома молочной железы), 8КОУ-3 (карцинома яичника), А2780 (карцинома яичника), ВКО (карцинома толстой кишки), НСТ-15 (карцинома толстой кишки), НСТ116 (карцинома толстой кишки), РС3 (карцинома предстательной железы), ВРН1 (доброкачественная гиперплазия предстательной железы), А5РС1(карцинома поджелудочной железы), Са127 (карцинома языка), А-431 (карцинома вульвы), Нес1 А (карцинома эндометрия), 8ао5-2 (остеосаркома), И87М6 (глиобластома), ХУМ266-4 (меланома), К562 (хроническая миелоидная карцинома), ЕОЬ1 (острый гиперэозинофилический миелолейкоз, ССРР-СЕМ м ССКР-СЕМ УСК1000 (острый лимфобластный лейкоз, чувствительный и стойкий по отношению к винкристину). Для количественного исследования пролиферации клеток/количества жизнеспособных клеток использовали методику исследования жизнеспособности клеток с применением красителя А1атаг В1ие (резазурина) (Ве5ахипп) (О'Впеп е1 а1. Еиг ί В|осНет 267, 54215426, 2000). В этом исследовании резазурин восстанавливается во флуоресцирующий резоруфин воздействии клеточной дегидрогеназы, и активность дегидрогеназы коррелирует с количеством жизнеспособных пролиферирующих клеток. Исследуемые соединения готовят в виде 20 мМ растворов в диметилсульфоксиде (ДМСО) и затем разводят в полулогарифмической последовательности. Линии клеток при соответствующей плотности высевают в плоскодонные 96-луночные планшеты с объемом 200 мкл/лунка. Через 24 ч после высевания в каждую лунку 96-луночного планшета прибавляют 1 мкл каждого разведения соединения. Каждое разведение соединения исследуют по 4 раза. В лунки, содержащие необработанные контрольные клетки, прибавляют 200 мкл среды МДСИ, содержащей 0,5% об./об. ДМСО. Затем клетки инкубируют с соединениями в течение 72 ч при 37°С в увлажненной атмосфере, содержащей 5% диоксида углерода. Для исследования жизнеспособности клеток прибавляют 20 мкл раствора резазурина (81дта; 90 мг/л). После инкубации в течение 4 ч при 37°С исследуют флуоресценцию при длине волны возбуждения, равной 544 нм, и длине волны испускания, равной 590 нм. Для определения жизнеспособности клеток интенсивность испускания для необработанных клеток считают соответствующей 100% жизнеспособности и по интенсивности испускания для обработанных клеток оценивают жизнеспособность. Жизнеспособность выражают в процентах. Соответствующие значения 1С50 для цитотоксической активности соединений определяют по зависимостям концентрация - эффект с помощью нелинейного регрессионного анализа.
При исследованиях комбинаций соединения примеров 3, 9, 10 и 24 при концентрациях, равных примерно 1С50 (определенных путем анализа с использованием красителя А1атаг В1ие), используют в комбинации с соответствующими противораковыми средствами таксол, доцетаксел, 5-фторурацил, иринотекан, доксорубицин, карбоплатин, цисплатин, гемцитабин, мафосфамид и трайл в разных концентрациях. Концентрации соединений примеров, использованных в этих исследованиях комбинаций, являются следующими: 0,4 мкМ (пример 3), 2,5 мкМ (пример 9), 2,3 мкМ (пример 10) и 0,25 мкМ (пример 24). Клетки линий А549 немелкоклеточного рака легких, МОА-МВ468 молочной железы и НСТ-166 колоректального рака предварительно обрабатывают соединениями примеров в течение 4 ч, а затем прибавляли химиотерапевтические средства или трайл и дополнительно инкубировали в течение всего 72 ч. Значения 1С50 для этих комбинаций определяют по зависимостям концентрация - эффект и сопоставляют со значениями 1С50 для клеток, обработанных только противораковым средством.
Для исследования цитотоксичности, зависящей от клеточного цикла, используют систему клеток ВКО ехор21 (80ιιηίάΙ е1 а1. Опсодепе 19; 2423-2429, 2000). Вкратце, методика заключается в следующем: клетки ВКО с экспрессией/без экспрессии р21 (2x10 клеток/лунка с индуцированием, 6x10 клеток/лунка без индуцирования) обрабатывают соединениями примеров в течение 72 ч и метаболическую активность количественно определяют, как это описано выше. Экспрессирование р21аЯ индуцируют путем обработки пронастероном А, что вызывает полную остановку пролиферации клеток ВКО в фазах С1 и С2 цикла деления клеток.
Характеристики антипролиферативной/цитотоксической активности, представленные в виде значений 1С50, для некоторых соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, приведены в представленной ниже табл. 3, в которой номера соединений соответствуют номерам в примерах.
- 45 016345
Таблица 3. Цитотоксичность по отношению к клеткам карциномы шейки матки линии НеЬа
Антипролиферативную активность соединений примеров 3, 9, 10 и 24 оценивают путем широкого отбора линий незлокачественных клеток и линий полностью трансформированных злокачественных раковых клеток. Средние значения 1С50 равны 0,85 мкМ для соединения примера 3, 3,7 мкМ для соединения примера 9, 4,6 мкМ для соединения примера 10 и 0,57 мкМ для соединения примера 24.
Каждое из для соединений примеров 3, 9, 10 и 24 при их концентрациях, равных примерно 1С50, комбинируют с противораковым средством, выбранным из группы, включающей известные химиотерапевтические средства и противораковые средства направленного действия, такими как в одном варианте осуществления с антимитотическим средством/ингибитором тубулина, таким как, например, таксан, такой как таксол или доцетаксел, в другом варианте осуществления с антагонистом пиримидина, таким как, например, 5-ЕИ или гемцитабин, в другом варианте осуществления с ингибитором топоизомеразы 1 или 2, таким как, например, камптотецин или аналог камптотецина (такой как иринотекан) или антрациклин (такой как доксорубицин), в другом варианте осуществления с алкилирующим/карбамилирующим средством, таким как, например, мафосфамид, в другом варианте осуществления с производным платины, таким как, например, карбоплатин или цисплатин или в другом варианте осуществления с агонистом рецептора гибели, таким как, лиганд трайл рецептора гибели ΌΚ4/5, с использованием модели карциномы молочной железы МЭА-МВ468, модели колоректальной карциномы НСТ116 и модели немелкоклеточного рака легких А549. Для всех отмеченных выше химиотерапевтических средств отмечены аддитивные эффекты (отсутствие значительного влияния комбинации на значение 1С50 химиотерапевтического средства), тогда как в случае модели с использованием лиганда трайл с линией клеток А549 весьма вероятен синергизм.
При использовании пролиферирующих и остановленных клеток ККО карциномы толстой кишки при зависимой экспрессии р21аЯ, описанной выше, обнаруживается независимый от пролиферации режим воздействия соединений примеров 3, 9, 10 и 24 (см. табл. 4). Соединения, описанные в примерах в настоящем изобретении, поражают спящие, непролиферирующие, а также пролиферирующие клетки.
Таблица 4. Цитотоксичность, не зависимая от клеточного цикла
Соединение Пролиферирующие ЯКО 1С50 (мкМ) Остановленные ККО (экспрессирующие р21ννΕ1ί1) 1С50 (мкМ)
3,9, 10 и 24 Значения Ю50 для этих перечисленных соединений находятся в диапазоне от 0,15 до 5,1 Значения 1С$о для этих перечисленных соединений находятся в диапазоне от 0,45 до 15
Исследование дифференциации клеток рака молочной железы
Для количественного исследования дифференциации клеток рака молочной железы МЭА-МВ468 (описано в публикации Мипк1ег е1 а1. Сапе. Кек. 61(23), рр8492, 2001) 1хЕ6 клеток высевают в чашки для клеточных культур диаметром 10 см и после культивации в течение 24 ч, обрабатывают с помощью ИГД в течение еще 24 ч. В заключение клетки собирают путем трипсинизации, дважды промывают с помощью ЗФФ и повторно суспендируют в 1 мл окрашивающего раствора (5 мкг/мл №1е Кеб в ЗФФ). После инкубации в течение не менее 5 мин при комнатной температуре клетки исследуют с помощью проточной цитометрии на приборе ЕАС8 СайЬиг (Ех 488 нм, Ет 530 нм/ЕЬ-1 и >630 нм / ЕЬ-3). По соответствующим гистограммам рассчитывают содержание клеток, которые флуоресцируют при 650 нм (фосфолипиды) и при 530 нм + 650 нм (фосфолипиды и нейтральные липиды). Для микроскопического исследования клетки МЭА-МВ468 культивируют в камерах, изготовленных из двух предметных стекол, обрабатывают исследуемым соединением в течение 24 ч, фиксируют с помощью смеси 1,5 об.% глутарового альдегида/ЗФФ и в заключение обрабатывают окрашивающим раствором. После промывки с помощью
- 46 016345
ЗФФ клетки исследуют посредством флуоресцентной микроскопии.
Клетки МОА-МВ468 обрабатывают соединениями примеров 3, 9, 10 и 24 при соответствующих концентрациях, равных 1С50 и 2х1С50 (определенных при исследовании цитотоксичности), в течение 24 ч и затем определяют содержание фосфолипидов/нейтральных липидов с помощью окрашивания красителем №1с Кеб и проточной цитометрии. Выраженные в процентах содержания дифференцированных клеток с нейтральными липидами и фосфолипидами, а также недифференцированных клеток только с фосфолипидами приведены в табл. 5.
Таблица 5. Индуцирование дифференциации клеток рака молочной железы МОА-МВ468
Соединение Концентрация (мкМ) Нейтральные липиды и фосфолипиды (%) Фосфолипиды (%)
контроль 4,5 92,6
10 2 55,5 41,6
5 70,2 25,2
9 3 71,2 25,3
6 64,6 27,9
3 0,6 34,6 62,6
1,2 51,2 45,7
24 0,8 67,3 27,9
1,6 63,6 30,7
Индуцирование апоптоза
Индуцирование апоптоза исследуют с использованием ЕЫ8А (Ай. Νο. 1774425, КосНе ВюсНепйсак, МаппНепп. Сегтапу) для регистрации погибших клеток. Клетки А549 ΝδΟΈΟ высевают в плоскодонные 96-луночные планшеты по 3x10 Е3 клеток/лунка при полном объеме, равном 200 мкл/лунка. Через 24 ч после высевания в каждую лунку прибавляют 1 мкл каждого разведения соединения в МДСИ при полном объеме, равном 200 мкл/лунка. Каждое разведение соединения исследуют не менее 3 раз. В лунки, содержащие необработанные контрольные клетки, прибавляют 200 мкл МДСИ, содержащей 0,5 об.% ДМСО. Клетки инкубируют с исследуемым соединением в течение 48 ч при 37°С в увлажненной атмосфере, содержащей 5% диоксида углерода. Для получения положительного контроля для индуцирования апоптоза клетки обрабатывают с помощью 50 мкМ цисплатина (Сгу РНагтасеийсак, Кпсйгайеп, Сегтапу). Затем среду удаляют и клетки лизируют в 200 мкл литического буфера. После центрифугирования в соответствии с инструкциями изготовителя 10 мкл лизата клеток обрабатывают так, как это описано в протоколе. Степень апоптоза определяют следующим образом. Поглощение при длине волны, равной 405 нм, для лизатов клеток, обработанных с помощью 50 мкМ цисплатина, принимают соответствующим 100 ЦПЕ (цисплатиновые единицы), а поглощение при длине волны, равной 405 нм, для необработанных клеток принимают соответствующим 0,0 ЦПЕ. Степень апоптоза выражают в ЦНЕ при сравнении со значением 100 ЦПЕ для лизатов клеток, обработанных с помощью 50 мкМ цисплатина.
Типичные характеристики апоптической активности (выраженные в ЦПЕ) для соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, приведены в представленной ниже табл. 6, в которой номера соединений соответствуют номерам в примерах.
Таблица 6. Индуцирование апоптоза
Соединение ЦПЕ при 10 мкМ
3, 9, 10 и 24 Значения ЦПЕ для этих перечисленных соединений находятся в диапазоне от 248 до 380
- 47 016345

Claims (30)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соль соединения, выбранного из группы, включающей (Е)-3-[1-(бифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил|-№гидроксиакриламид;
    (Е)-№гидрокси-3 -(1-[4-(([2-(1Н-индол-2-ил)этил]метиламино)метил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол3-ил)акриламид;
    (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламид и (Е)-N-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид, с кислотой, выбранной из группы, включающей бромисто-водородную кислоту, фосфорную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту, уксусную кислоту, лимонную кислоту, Ό-глюконовую кислоту, бензойную кислоту, 2-(4-гидроксибензоил)бензойную кислоту, масляную кислоту, сульфосалициловую кислоту, малеиновую кислоту, лауриновую кислоту, яблочную кислоту, такую как (-)-Ь-яблочную кислоту или (+)-Э-яблочную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, щавелевую кислоту, винную кислоту, такую как (+)-Ь-винную кислоту или (-)-Э-винную кислоту или мезовинную кислоту, памоевую кислоту, стеариновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, 3-гидрокси-2нафтойную кислоту, адипиновую кислоту, Ь-аскорбиновую кислоту, Ь-аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, (+)-камфарную кислоту, (+)-камфар-10сульфоновую кислоту, каприловую кислоту (октановую кислоту), додецилсульфоновую кислоту, этан1,2-дисульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, Ό-глюкогептоновую кислоту, Όглюкуроновую кислоту, глутаминовую кислоту, 2-оксоглутаровую кислоту, гиппуровую кислоту, молочную кислоту, такую как Ό-молочную кислоту или Ь-молочную кислоту, малоновую кислоту, миндальную кислоту, такую как (+)-миндальную кислоту или (-)-миндальную кислоту, нафталин-1,5дисульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, никотиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, пироглутаминовую кислоту, такую как Ь-пироглутаминовую кислоту, йодисто-водородную кислоту, цикламиновую кислоту, тиоциановую кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, глицерофосфорную кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, салициловую кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, гликолевую кислоту, олеиновую кислоту, глутаровую кислоту, коричную кислоту, капроновую кислоту, изомасляную кислоту, пропионовую кислоту, каприновую кислоту, ундециленовую кислоту и оротовую кислоту, или с основанием, выбранным из группы, включающей соль натрия, соль гуанидиния, соль лития, соль магния, соль кальция, соль калия, соль железа(П), соль аммония и соль триэтиламмония;
    или ее гидрат.
  2. 2. Соединение по п.1, которое представляет собой соль (Е)-3-[1-(4диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей фосфорную кислоту, серную кислоту, уксусную кислоту, лимонную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, щавелевую кислоту, стеариновую кислоту, лауриновую кислоту, метансульфоновую кислоту, Ь-аскорбиновую кислоту, Ь-аспарагиновую кислоту, этансульфоновую кислоту, глутаминовую кислоту, молочную кислоту, такую как Ό-молочную кислоту или Ь-молочную кислоту, малоновую кислоту, цикламиновую кислоту, салициловую кислоту, капроновую кислоту, глутаровую кислоту, пальмитиновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту и нафталин-2-сульфоновую кислоту, или с основанием, выбранным из группы, включающей соль натрия, соль гуанидиния, соль магния, соль кальция, соль аммония и соль триэтиламмония;
    или ее гидрат.
  3. 3. Соединение по п.1, которое представляет собой соль присоединения (Е)-3-[1-(4диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей фосфорную кислоту, серную кислоту, уксусную кислоту, лимонную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, щавелевую кислоту, толуолсульфоновую кислоту и метансульфоновую кислоту, или ее гидрат.
  4. 4. Соединение по п.1, которое представляет собой соль присоединения (Е)-3-[1-(4диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей бензолсульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, глутаминовую кислоту, малоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, салициловую кислоту, капроновую кислоту, глутаровую кислоту и пальмитиновую кислоту, или ее гидрат.
  5. 5. Соединение по п.1, которое представляет собой соль присоединения (Е)-3-[1-(4диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей фосфорную кислоту, малеиновую кислоту, щавелевую кислоту, малоновую кислоту и метансульфоновую кислоту, или ее гидрат.
  6. 6. Соединение по п.1, которое представляет собой соль присоединения (Е)-3-[1-(4диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей метансульфоновую кислоту, р-толуолсульфоновую кислоту, бензол
    - 48 016345 сульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту и пальмитиновую кислоту, или ее гидрат.
  7. 7. Соединение по п.1, которое представляет собой соль присоединения (Е)-3-[1-(4диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-№гидроксиакриламида с метансульфоновой кислотой или ее гидрат.
  8. 8. Соединение по п.1, которое представляет собой (Е)-3-[1-(4-диметиламино- метилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-№гидроксиакриламидмезилат.
  9. 9. Соединение по п.1, которое представляет собой соль присоединения (Е)-№гидрокси-3-[1-(5пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламида с любой кислотой, выбранной из группы, включающей метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту и нафталин-2-сульфоновую кислоту, или ее гидрат.
  10. 10. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-9 совместно с обычными фармацевтическими разбавителями, инертными наполнителями и/или носителями.
  11. 11. Твердая фармацевтическая дозированная форма, включающая соединение по любому из пп.1-9.
  12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-9 для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для лечения, предупреждения или облегчения протекания доброкачественной или злокачественной неоплазии.
  13. 13. Применение по п.12, где злокачественная неоплазия представляет собой рак.
  14. 14. Применение по п.13, где указанный рак выбран из группы, включающей рак молочной железы, мочевого пузыря, кости, головного мозга, центральной и периферической нервной системы, толстой кишки, желез внутренней секреции, пищевода, эндометрия, половых клеток, головы и шеи, почек, печени, легких, гортани и гортаноглотки, мезотелиому, саркому, рак яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, прямой кишки, почек, тонкой кишки, мягких тканей, яичек, желудка, кожи, мочеточника, влагалища и вульвы; наследственные раковые заболевания, ретинобластому и опухоль Вильмса; лейкоз, лимфому, неходжкинскую болезнь, хронический и острый миелолейкоз, острый лимфобластный лейкоз, болезнь Ходжкина, множественную миелому и Т-клеточную лимфому; миелодиспластический синдром, плазмоцитарную неоплазию, паранеопластические синдромы, раковые заболевания неизвестного первичного расположения и злокачественные новообразования, связанные со СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита).
  15. 15. Способ лечения, предупреждения или облегчения протекания у пациента гиперпролиферативных заболеваний доброкачественного или злокачественного характера и/или нарушений, реагирующих на индуцирование апоптоза, таких как доброкачественная или злокачественная гиперплазия, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного и переносимого количества соединения по любому из пп.1-9.
  16. 16. Способ по п.15, где злокачественная гиперплазия представляет собой рак.
  17. 17. Способ по п.16, где указанный рак выбран из группы, включающей рак молочной железы, мочевого пузыря, кости, головного мозга, центральной и периферической нервной системы, толстой кишки, желез внутренней секреции, пищевода, эндометрия, половых клеток, головы и шеи, почек, печени, легких, гортани и гортаноглотки, мезотелиому, саркому, рак яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, прямой кишки, почек, тонкой кишки, мягких тканей, яичек, желудка, кожи, мочеточника, влагалища и вульвы; наследственные раковые заболевания, ретинобластому и опухоль Вильмса; лейкоз, лимфому, неходжкинскую болезнь, хронический и острый миелолейкоз, острый лимфобластный лейкоз, болезнь Ходжкина, множественную миелому и Т-клеточную лимфому; миелодиспластический синдром, плазмоцитарную неоплазию, паранеопластические синдромы, раковые заболевания неизвестного первичного расположения и злокачественные новообразования, связанные со СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита).
  18. 18. Способ лечения у пациента заболеваний, реагирующих на ингибирование активности гистондезацетилаз или чувствительных к нему, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-9.
  19. 19. Комбинация, включающая первый активный ингредиент, который представляет собой по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-9; и второй активный ингредиент, который представляет собой по меньшей мере одно противораковое средство, выбранное из группы, включающей химиотерапевтические противораковые средства или обладающие направленным действием противораковые средства;
    предназначенная для раздельного, последовательного, совместного, одновременного или хронологически поочередного применения в терапии, такой как терапия доброкачественной или злокачественной неоплазии.
  20. 20. Комбинация по п.19, где злокачественная неоплазия представляет собой рак.
  21. 21. Комбинация по п.19, где указанные химиотерапевтические противораковые средства выбраны из группы, включающей:
    (ί) алкилирующие/карбамилирующие средства, включая циклофосфамид, ифосфамид, тиотепу,
    - 49 016345 мелфалан и хлорэтинилнитрозомочевину;
    (ίί) производные платины, включая цисплатин, оксалиплатин, сатраплатин и карбоплатин;
    (ίίί) противомитотические средства/ингибиторы тубулина, включая алкалоиды барвинка, такие как, например, винкристин, винбластин или винорелбин, таксаны, такие как, например, паклитаксел, доцетаксел и аналоги, а также их препараты и конъюгаты, и эпотилоны, такие как, например, эпотилон В, азаэпотилон или ΖΚ-ЕРО;
    (ίν) ингибиторы топоизомеразы, включая антрациклины, такие как, например, доксорубицин, эпиподофиллотоксины, такие как, например, этопозид, и камптотецин и аналоги камптотецина, такие как, например, иринотекан или топотекан;
    (ν) антагонисты пиримидина, включая 5-фторурацил, капецитабин, арабинозилцитозин/цитарабин и гемцитабин;
    (νί) антагонисты пурина, включая 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин и флударабин; и (νίί) антагонисты фолиевой кислоты, включая метотрексат и преметрексед.
  22. 22. Комбинация по п.19, где указанные противораковые средства направленного действия выбраны из группы, включающей:
    (ί) ингибиторы киназы, включая иматиниб, ΖΌ-1839/гефитиниб, ВАΥ43-9006/сорафениб,
    8И11248/сунитиниб, Ο8I-774/эрлотиниб, дасатиниб, лапатиниб, валатаниб, вандетаниб и пазопаниб;
    (ίί) ингибиторы протеосом, включая Р8-341/бортезомиб;
    (ίίί) ингибиторы гистондезацетилазы, включая САГК, ΡX^101, М8275, МССО0103, депсипептид/ЕК228, КУР-ЬВН589, ЬАр-824, вальпроевую кислоту (ВПК) и бутираты;
    (ίν) ингибиторы белка 90 теплового удара, включая 17-аллиламиногелданамицин (17-ААС);
    (ν) средства, воздействующие на сосуды (СВС), включая комбрестатин А4 фосфат и АУЕ8062/АС7700, и антиангиогенные лекарственные средства, включая антитела СЭФР, такие как, например, бевацизунаб, и ингибиторы ΚΌΒ тирозинкиназы, такие как, например, РТК787^К222584 (валатаниб), вандетаниб или пазопаниб;
    (νί) моноклональные антитела, включая трастузумаб, ритуксимаб, алемтузумаб, тозитумаб, С225/цетуксимаб, бевацизунаб и панитумумаб, а также мутанты и конъюгаты моноклональных антител, такие как, например, гемтузумаб озогамицин или ибритумомаб тиуксетан, и фрагменты антител;
    (νίί) терапевтические средства на основе олигонуклеотидов, включая С-3139/облимерсен;
    (νίίί) агонисты То11-подобного рецептора/ТЬК 9, включая промуне®, агонисты ТЕК 7, включая имихимод и изаторибин и их аналоги, или агонисты ТЬК 7/8, включая резихимод, а также иммуностимулирующая РНК в качестве агонистов ТЬК 7/8;
    (ίχ) ингибиторы протеазы;
    (χ) гормональные терапевтические средства, включая антиэстрогены, такие как, например, тамоксифен или ралоксифен, антиандрогены, такие как, например, флутамид или казодекс, аналоги РФЛГ (рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона), такие как, например, лейпролид, госерелин или триплорелин, и ингибиторы ароматазы; блеомицин; ретиноиды, включая полностью-транс-ретиноевую кислоту (ПТРК); ингибиторы метилтрансферазы ДНК, включая производные 2-дезоксицитидина децитабин и 5азацитидин; аланозин; цитокины, включая интерлейкин-2; интерфероны, включая интерферон α2 и интерферон-γ; и агонисты рецептора гибели, включая ТРАЙЛ, агонистические антитела ΌΒ4/5, агонисты ЕазЬ и ΊΝΕ-К, такие как, например, агонисты рецептора ТРАЙЛ, такие как мапатумумаб или лексатумумаб.
  23. 23. Комбинация по п.19 или 22, где указанные противораковые средства направленного действия выбраны из группы, включающей агонисты рецептора гибели, включая ТРАЙЛ, агонистические антитела ΌΒ4/5, агонисты ЕазЬ и ΊΝΕ-К, такие как, например, агонисты рецептора ТРАЙЛ, такие как мапатумумаб или лексатумумаб.
  24. 24. Комбинация по п.20, где указанный рак выбран из группы, включающей рак молочной железы, мочевого пузыря, кости, головного мозга, центральной и периферической нервной системы, толстой кишки, желез внутренней секреции, пищевода, эндометрия, половых клеток, головы и шеи, почек, печени, легких, гортани и гортаноглотки, мезотелиому, саркому, рак яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, прямой кишки, почек, тонкой кишки, мягких тканей, яичек, желудка, кожи, мочеточника, влагалища и вульвы; наследственные раковые заболевания, ретинобластому и опухоль Вильмса; лейкоз, лимфому, неходжкинскую болезнь, хронический и острый миелолейкоз, острый лимфобластный лейкоз, болезнь Ходжкина, множественную миелому и Т-клеточную лимфому; миелодиспластический синдром, плазмоцитарную неоплазию, паранеопластические синдромы, раковые заболевания неизвестного первичного расположения и злокачественные новообразования, связанные со СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита).
  25. 25. Способ лечения, предупреждения или облегчения протекания у пациента гиперпролиферативных заболеваний и/или нарушений, реагирующих на индуцирование апоптоза, таких как доброкачественная или злокачественная гиперплазия, включающий введение раздельно, одновременно, совместно, последовательно или хронологически поочередно указанному нуждающемуся в нем пациенту количест
    - 50 016345 ва первого активного соединения, которое представляет собой соединение по любому из пп.1-9, и количества по меньшей мере одного второго активного соединения, указанное по меньшей мере одно второе активное соединение представляет собой противораковое средство, выбранное из группы, включающей химиотерапевтические противораковые средства и/или обладающие направленным действием противораковые средства, в котором количества первого активного соединения и указанного второго активного соединения приводят к терапевтическому эффекту.
  26. 26. Способ по п.25, где злокачественная гиперплазия представляет собой рак.
  27. 27. Способ по п.25, где указанные химиотерапевтические противораковые средства выбраны из группы, включающей:
    (ί) алкилирующие/карбамилирующие средства, включая циклофосфамид, ифосфамид, тиотепу, мелфалан и хлорэтинилнитрозомочевину;
    (ίί) производные платины, включая цисплатин, оксалиплатин, сатраплатин и карбоплатин;
    (ίίί) противомитотические средства/ингибиторы тубулина, включая алкалоиды барвинка, такие как, например, винкристин, винбластин или винорелбин, таксаны, такие как, например, паклитаксел, доцетаксел и аналоги, а также их препараты и конъюгаты, и эпотилоны, такие как, например, эпотилон Β, азаэпотилон или ΖΚ^ΡΟ;
    (ίν) ингибиторы топоизомеразы, включая антрациклины, такие как, например, доксорубицин, эпиподофиллотоксины, такие как, например, этопозид, и камптотецин и аналоги камптотецина, такие как, например, иринотекан или топотекан;
    (ν) антагонисты пиримидина, включая 5-фторурацил, капецитабин, арабинозилцитозин/цитарабин и гемцитабин;
    (νί) антагонисты пурина, включая б-меркаптопурин, б-тиогуанин и флударабин; и (νίί) антагонисты фолиевой кислоты, включая метотрексат и преметрексед.
  28. 28. Способ по п.25, где указанные противораковые средства направленного действия выбраны из группы, включающей:
    (ί) ингибиторы киназы, включая иматиниб, ΖΌ-1839/гефитиниб, ΒАΥ43-900б/сорафениб, §и11248/сунитиниб, Ο8I-774/эрлотиниб, дасатиниб, лапатиниб, валатаниб, вандетаниб и пазопаниб;
    (ίί) ингибиторы протеосом, включая Ρδ-341/бортезомиб;
    (ίίί) ингибиторы гистондезацетилазы, включая САГК, ΡΑΟΗν М8275, МССЭ0103.
    депсипептид/РК228, ΝΥΡ-ΕΒΗ589, ЬАр-824, вальпроевую кислоту (ВПК) и бутираты;
    (ίν) ингибиторы белка 90 теплового удара, включая 17-аллиламиногелданамицин (17-ААО);
    (ν) средства, воздействующие на сосуды (СВС), включая комбрестатин А4 фосфат и АУЕ80б2/АС7700, и антиангиогенные лекарственные средства, включая антитела СЭФР, такие как, например, бевацизунаб, и ингибиторы КОК тирозинкиназы, такие как, например, ΡΤΚ787/ΖΚ222584 (валатаниб), вандетаниб или пазопаниб;
    (νί) моноклональные антитела, включая трастузумаб, ритуксимаб, алемтузумаб, тозитумаб, С225/цетуксимаб, бевацизунаб и панитумумаб, а также мутанты и конъюгаты моноклональных антител, такие как, например, гемтузумаб озогамицин или ибритумомаб тиуксетан, и фрагменты антител;
    (νίί) терапевтические средства на основе олигонуклеотидов, включая О-3139/облимерсен;
    (νίίί) агонисты То11-подобного рецептора/ТЬК 9, включая промуне®, агонисты ТЬК 7, включая имихимод и изаторибин и их аналоги, или агонисты ТЬК 7/8, включая резихимод, а также иммуностимулирующая РНК в качестве агонистов ТЬК 7/8;
    (ίχ) ингибиторы протеазы;
    (χ) гормональные терапевтические средства, включая антиэстрогены, такие как, например, тамоксифен или ралоксифен, антиандрогены, такие как, например, флутамид или казодекс, аналоги РФЛГ (рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона), такие как, например, лейпролид, госерелин или триплорелин, и ингибиторы ароматазы; блеомицин; ретиноиды, включая полностью-транс-ретиноевую кислоту (ПТРК); ингибиторы метилтрансферазы ДНК, включая производные 2-дезоксицитидина децитабин и 5азацитидин; аланозин; цитокины, включая интерлейкин-2; интерфероны, включая интерферон α2 и интерферон-γ; и агонисты рецептора гибели, включая ТРАЙЛ, агонистические антитела ОК4/5, агонисты Ра8Ь и ТИР-К, такие как, например, агонисты рецептора ТРАЙЛ, такие как мапатумумаб или лексатумумаб.
  29. 29. Способ по п.25 или 28, где указанные противораковые средства направленного действия выбраны из группы, включающей агонисты рецептора гибели, включая ТРАЙЛ, агонистические антитела ОК4/5, агонисты Ра8Ь и Т№-К, такие как, например, агонисты рецептора ТРАЙЛ, такие как мапатумумаб или лексатумумаб.
  30. 30. Способ по п.2б, где указанный рак выбран из группы, включающей рак молочной железы, мочевого пузыря, кости, головного мозга, центральной и периферической нервной системы, толстой кишки, желез внутренней секреции, пищевода, эндометрия, половых клеток, головы и шеи, почек, печени, легких, гортани и гортаноглотки, мезотелиому, саркому, рак яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, прямой кишки, почек, тонкой кишки, мягких тканей, яичек, желудка, кожи, мочеточни- 51 016345 ка, влагалища и вульвы; наследственные раковые заболевания, ретинобластому и опухоль Вильмса; лейкоз, лимфому, неходжкинскую болезнь, хронический и острый миелолейкоз, острый лимфобластный лейкоз, болезнь Ходжкина, множественную миелому и Т-клеточную лимфому; миелодиспластический синдром, плазмоцитарную неоплазию, паранеопластические синдромы, раковые заболевания неизвестного первичного расположения и злокачественные новообразования, связанные со СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита).
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200800700A 2005-09-21 2006-09-08 Новые сульфонилпирролы в качестве ингибиторов гдац (гистондезацетилазы) EA016345B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05108728 2005-09-21
PCT/EP2006/066197 WO2007039404A1 (en) 2005-09-21 2006-09-08 Novel sulphonylpyrroles as inhibitors of hdac s novel sulphonylpyrroles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200800700A1 EA200800700A1 (ru) 2009-04-28
EA016345B1 true EA016345B1 (ru) 2012-04-30

Family

ID=37035343

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200800700A EA016345B1 (ru) 2005-09-21 2006-09-08 Новые сульфонилпирролы в качестве ингибиторов гдац (гистондезацетилазы)

Country Status (26)

Country Link
US (1) US8232297B2 (ru)
EP (1) EP1928872B1 (ru)
JP (1) JP5305910B2 (ru)
KR (1) KR101256846B1 (ru)
CN (1) CN101268070B (ru)
AR (1) AR057824A1 (ru)
AT (1) ATE549333T1 (ru)
AU (1) AU2006298882B2 (ru)
BR (1) BRPI0617167B8 (ru)
CA (1) CA2622673C (ru)
CY (1) CY1112780T1 (ru)
DK (1) DK1928872T3 (ru)
EA (1) EA016345B1 (ru)
ES (1) ES2381962T3 (ru)
HK (1) HK1124320A1 (ru)
HR (1) HRP20120399T1 (ru)
IL (1) IL189782A (ru)
NO (1) NO341744B1 (ru)
NZ (1) NZ566074A (ru)
PL (1) PL1928872T3 (ru)
PT (1) PT1928872E (ru)
RS (1) RS52383B (ru)
SI (1) SI1928872T1 (ru)
TW (1) TWI406846B (ru)
WO (1) WO2007039404A1 (ru)
ZA (1) ZA200801394B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2645672C2 (ru) * 2012-08-06 2018-02-27 Ацея Байосайенсиз Инк. Новые соединения пирролопиримидина в качестве ингибиторов протеинкиназ

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
JP2002534468A (ja) 1999-01-13 2002-10-15 バイエル コーポレイション ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのω−カルボキシアリール置換ジフェニル尿素
EP2324825A1 (en) 2002-02-11 2011-05-25 Bayer Healthcare LLC Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
ATE366108T1 (de) 2003-05-20 2007-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Diaryl-harnstoffe für durch pdgfr vermittelte krankheiten
NZ580384A (en) 2003-07-23 2011-03-31 Bayer Pharmaceuticals Corp 4{4-[3-(4-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-ureido]-3-fluorophenoxy}-pyridine-2-carboxylic acid methylamide and metabolites for the treatment and prevention of diseases and conditions
AR048427A1 (es) 2004-03-11 2006-04-26 Altana Pharma Ag Derivados de sulfonilpirroles con actividad inhibitoria de la histona deacetilasa, composiciones farmaceuticas que los contienen y el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades relacionadas.
EA015533B1 (ru) 2005-03-15 2011-08-30 4Сц Аг N-сульфонилпирролы и их применение в качестве ингибиторов гистондезацетилазы
AU2006298882B2 (en) 2005-09-21 2011-10-27 4Sc Ag Novel sulphonylpyrroles as inhibitors of HDAC S novel sulphonylpyrroles
AU2006298881A1 (en) 2005-09-21 2007-04-12 4Sc Ag Sulphonylpyrrole hydrochloride salts as histone deacetylases inhibitors
EP2100878A1 (en) * 2008-03-12 2009-09-16 4Sc Ag Novel method for the production of sulphonylpyrroles as HDAC inhibitors
EP2100882A1 (en) * 2008-03-12 2009-09-16 4Sc Ag (E) -N -(2-Amino-phenyl) -3-{1-[4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)- benzenesulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl} -acrylamide salts
EP2330894B8 (en) 2008-09-03 2017-04-19 BioMarin Pharmaceutical Inc. Compositions including 6-aminohexanoic acid derivatives as hdac inhibitors
US10059723B2 (en) 2011-02-28 2018-08-28 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
US8957066B2 (en) 2011-02-28 2015-02-17 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
CA2828524C (en) 2011-02-28 2020-01-07 Repligen Corporation Histone deacetylase inhibitors
NZ721184A (en) * 2011-09-30 2018-08-31 Dana Farber Cancer Inst Inc Therapeutic peptides
MX2014007969A (es) * 2011-12-29 2015-02-10 Pharmacyclics Inc Hidroxiamidas de ácido cinámico como inhibidores de la histona desacetilasa 8.
EP2802568A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Acea Biosciences, Inc. Heterocyclic compounds and uses as anticancer agents.
US9034885B2 (en) 2012-01-13 2015-05-19 Acea Biosciences Inc. EGFR modulators and uses thereof
US9464089B2 (en) 2012-01-13 2016-10-11 Acea Biosciences Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP6503338B2 (ja) 2013-03-15 2019-04-17 バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド Ｈｄａｃ阻害剤
JP6564771B2 (ja) 2013-07-11 2019-08-21 エイシア バイオサイエンシーズ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体
CN107949388B (zh) 2015-10-09 2021-10-26 艾森医药公司 吡咯并嘧啶激酶抑制剂的药用盐、物理形态和组合物及其制备方法
CN105622680B (zh) * 2015-12-22 2018-01-19 杭州卢普生物科技有限公司 一种舒尼替尼衍生物及其制备方法和应用
JP2019511544A (ja) 2016-04-14 2019-04-25 ４エスツェー アクチェンゲゼルシャフト アジア人患者におけるレスミノスタットの医薬用途
CN111212837A (zh) 2017-04-07 2020-05-29 艾森医药公司 吡咯并嘧啶激酶抑制剂的药用盐、物理形态和组合物及其制备方法
TW201912183A (zh) 2017-08-31 2019-04-01 德商４Ｓｃ製藥公司 Hdac抑制劑與抗代謝藥劑組合用於癌症治療
CN110496136A (zh) * 2018-05-17 2019-11-26 王孝恩 锂制剂在制备治疗或预防癌症药物中的应用

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4960787A (en) 1989-02-06 1990-10-02 Ciba-Geigy Corporation Certain pyrrolyl-substituted hydroxamic acid derivatives
ES2107557T3 (es) 1991-12-10 1997-12-01 Shionogi & Co Derivado de acido hidroxamico a base de sulfonamida aromatica.
EP0828718A1 (en) 1995-06-02 1998-03-18 G.D. SEARLE & CO. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
JP2003514905A (ja) 1999-11-23 2003-04-22 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ピラジノン系トロンビン阻害薬
AU783504C (en) 1999-11-23 2006-08-03 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
MXPA04001253A (es) 2001-08-09 2004-06-03 Ono Pharmaceutical Co Derivados de acidos carboxilicos y agente farmaceutico que comprende los mismos como ingrediente activo.
US7868204B2 (en) 2001-09-14 2011-01-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
EP1429765A2 (en) 2001-09-14 2004-06-23 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
NZ538663A (en) 2002-08-29 2006-02-24 Univ Temple Aryl and heteroaryl propene amides, derivatives thereof and therapeutic uses thereof
GB0226855D0 (en) 2002-11-18 2002-12-24 Queen Mary & Westfield College Histone deacetylase inhibitors
EP1663204B1 (en) 2003-08-29 2014-05-07 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
WO2005070900A1 (en) 2004-01-22 2005-08-04 Altana Pharma Ag N-4-(6- (heteo) aryl-pyrimidin-4-ylaminophenyl) -bezenesulfonamides as kinase inhibitors
US20050197336A1 (en) 2004-03-08 2005-09-08 Miikana Therapeutics Corporation Inhibitors of histone deacetylase
AR048427A1 (es) 2004-03-11 2006-04-26 Altana Pharma Ag Derivados de sulfonilpirroles con actividad inhibitoria de la histona deacetilasa, composiciones farmaceuticas que los contienen y el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades relacionadas.
US7345043B2 (en) 2004-04-01 2008-03-18 Miikana Therapeutics Inhibitors of histone deacetylase
US7432808B2 (en) 2004-12-15 2008-10-07 Intel Corporation Wireless module enabled component carrier for parts inventory and tracking
EA015533B1 (ru) 2005-03-15 2011-08-30 4Сц Аг N-сульфонилпирролы и их применение в качестве ингибиторов гистондезацетилазы
AU2006232773B2 (en) * 2005-04-07 2012-04-12 4Sc Ag Sulfonylpyrroles as histone deacetylase inhibitors
AU2006298882B2 (en) 2005-09-21 2011-10-27 4Sc Ag Novel sulphonylpyrroles as inhibitors of HDAC S novel sulphonylpyrroles
AU2006298881A1 (en) * 2005-09-21 2007-04-12 4Sc Ag Sulphonylpyrrole hydrochloride salts as histone deacetylases inhibitors

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MAI ET AL.: "3-(4-Aroyl-1-methyl-1H-2-pyrrolyl)-N-hydroxy-2-alkylamides as a New Class of Synthetic Histone Deacetylase Inhibitors. 1. Design, Synthesis, Biological Evaluation, and Binding Mode Studies Performed through Three Different Docking Procedures", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 46, no. 4, 2003, pages 512-524, XP002292251, ISSN: 0022-2623, cited in the application, table 1, compounds 1-22 *
REMISZEWSKI S. W.: "RECENT ADVANCES IN THE DISCOVERY OF SMALL MOLECULE HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS", CURRENT OPINION IN DRUG DISCOVERY AND DEVELOPMENT, CURRENT DRUGS, LONDON, GB, vol. 5, no. 4, July 2002 (2002-07), pages 487-499, XP008025513, ISSN: 1367-6733, cited in the application abstract; figure 8; compound 23 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2645672C2 (ru) * 2012-08-06 2018-02-27 Ацея Байосайенсиз Инк. Новые соединения пирролопиримидина в качестве ингибиторов протеинкиназ

Also Published As

Publication number Publication date
KR20080047607A (ko) 2008-05-29
BRPI0617167A2 (pt) 2011-07-12
ES2381962T3 (es) 2012-06-04
US8232297B2 (en) 2012-07-31
EP1928872B1 (en) 2012-03-14
JP2009508826A (ja) 2009-03-05
EA200800700A1 (ru) 2009-04-28
EP1928872A1 (en) 2008-06-11
RS52383B (en) 2012-12-31
HK1124320A1 (en) 2009-07-10
IL189782A (en) 2013-06-27
HRP20120399T1 (hr) 2012-06-30
CN101268070B (zh) 2012-09-05
DK1928872T3 (da) 2012-05-07
NO341744B1 (no) 2018-01-15
BRPI0617167B1 (pt) 2021-02-09
AU2006298882B2 (en) 2011-10-27
BRPI0617167B8 (pt) 2021-05-25
TW200745028A (en) 2007-12-16
CA2622673A1 (en) 2007-04-12
CN101268070A (zh) 2008-09-17
AU2006298882A1 (en) 2007-04-12
JP5305910B2 (ja) 2013-10-02
ATE549333T1 (de) 2012-03-15
CA2622673C (en) 2017-06-27
KR101256846B1 (ko) 2013-04-24
NO20081797L (no) 2008-04-17
AR057824A1 (es) 2007-12-19
SI1928872T1 (sl) 2012-06-29
PT1928872E (pt) 2012-05-25
IL189782A0 (en) 2008-08-07
US20090263353A1 (en) 2009-10-22
PL1928872T3 (pl) 2012-08-31
ZA200801394B (en) 2009-12-30
NZ566074A (en) 2011-08-26
CY1112780T1 (el) 2016-02-10
WO2007039404A1 (en) 2007-04-12
TWI406846B (zh) 2013-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA016345B1 (ru) Новые сульфонилпирролы в качестве ингибиторов гдац (гистондезацетилазы)
KR101130556B1 (ko) Ｈｄａｃ 억제제로서의 설포닐피롤
KR101314158B1 (ko) 히스톤 탈아세틸 효소 억제제로서의 설포닐피롤 염산염
EA015533B1 (ru) N-сульфонилпирролы и их применение в качестве ингибиторов гистондезацетилазы
MXPA06009894A (en) Sulphonylpyrroles as hdac inhibitors
MX2008003626A (en) Sulphonylpyrrole hydrochloride salts as histone deacetylases inhibitors
LT et al. NEUE SULFONYLPYRROLE ALS HDAC-INHIBITOREN UTILISATION DE NOUVEAUX SULPHONYLPYRROLES COMME INHIBITEURS DES HDAC

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM