JP6564771B2 - キナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体 - Google Patents
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Description
本願は、米国仮特許出願第61/845,342号(2013年7月11日出願、発明の名称「HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF」)、および米国仮特許出願第61/923,179号(2014年1月2日出願、発明の名称「HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF」)の優先権の利益を主張し、これらの両方の内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。本願はまた、特定の局面において、米国仮特許出願第61/586,718号(2012年1月13日出願、発明の名称「Heterocyclic Compounds and Uses as Anticancer Agents」)、米国特許出願第13/740,182号(2013年1月12日出願、発明の名称「HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES AS ANTICANCER AGENTS」)、米国仮出願第61/680,231号(2012年8月6日出願、発明の名称「NOVEL EGFR MODULATORS AND USES THEREOF」)、米国仮出願第61/814,147号(2013年4月19日出願、発明の名称「NOVEL PYRROLOPYRIMIDINE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF PROTEIN KINASES」)、米国特許出願第13/843,554号(2013年3月15日出願、発明の名称「NOVEL EGFR MODULATORS AND USES THEREOF」)、および米国特許出願第13/917,514号(2013年6月13日出願、発明の名称「NOVEL EGFR MODULATORS AND USES THEREOF)に関する。上で参照された出願の内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
本発明の分野は、化合物、薬学的組成物および方法であり、特に、増殖性障害、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、乾癬、乾燥眼もしくは免疫学的に関連する疾患、ならびにいくつかの実施形態において、例えばEGFR(HERを含めて)、Alk、PDGFR、BLK、BMX/ETK、BTK、FLT3(D835Y)、ITK、JAK(例えば、JAK1、JAK2、JAK3)、TECおよびTXK、ならびにそのそれぞれの経路が挙げられるがこれらに限定されないキナーゼ、およびそのそれぞれの経路の調節異常に関連する疾患または障害の処置のための、組成物および方法である。
プロテインキナーゼは、多様で重要な生物学的プロセス(細胞の成長、増殖、生存、侵入および分化、器官形成、組織の修復および再生などが挙げられる)を制御する酵素群である。プロテインキナーゼは、タンパク質のリン酸化を触媒し、それにより細胞活動をモジュレートすることによってその生理学的機能を果たす。プロテインキナーゼは細胞に対して重要な効果を有するので、その活性は高度に制御されている。キナーゼは、リン酸化によって(時には自己リン酸化によって)、アクチベータタンパク質もしくは阻害剤タンパク質または小分子の結合によって、または細胞内でのその基質に対する位置の制御によって活性化されるかまたは遮断される。キナーゼの活性の機能異常は、遺伝的異常または環境因子に起因し、多くの疾患と関連していることが知られている。いくつかの重度の病的状態(がんおよび慢性炎症が挙げられる)は細胞内シグナル伝達の刺激と関連しており、キナーゼはシグナル伝達事象を積極的に中継するので、その阻害により、シグナル伝達カスケードを阻害または制御するための強力な道筋がもたらされる。
1つの局面において、本開示は、式I:
による構造を有する複素環式化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Iにおいて、
R1は、Hであるか、あるいは
NRcRdであって、ここでRcは、H、C1〜4アルキルまたは3員〜7員の環式環であり、そしてRdは、H、必要に応じてOZで置換されたC1〜4アルキルであり、ここでZは、HまたはC1〜4アルキルであるか;あるいは
Raで置換された3員〜7員の環式環であって、ここでRaは、必要に応じてハロで置換されたC1〜8アルキルであり;
R2は、H、ハロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4アルコキシであり;
R3は、H、ハロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4アルコキシであり;
R5は、H、ハロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4アルコキシであり;
R6は、H、ハロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4アルコキシであるか;あるいは
R1およびR5は、OZで置換されたC1〜4アルキルで必要に応じて置換された3員〜7員の環式環の一部分であり、ここでZは、HまたはC1〜4アルキルであるか;あるいは
R1およびR2は、OZで置換されたC1〜4アルキルで必要に応じて置換された3員〜7員の環式環の一部分であり、ここでZは、HまたはC1〜4アルキルであるか;あるいは
R2およびR6は、OZで置換されたC1〜4アルキルで必要に応じて置換された3員〜7員の環式環の一部分であり、ここでZは、HまたはC1〜4アルキルであるか;あるいは
R4は、必要に応じてC1〜4アルキル、−CH2OCH3、または−CH2N(CH3)2で置換された、C2アルケニルであり;そして
Xは、O、必要に応じてハロで置換されたC1〜4アルキル、またはNRbであり、ここでRbは、H、または必要に応じてハロで置換されたC1〜8アルキルであり、
Yは、必要に応じてハロで置換されたCH、またはNであり、
ここでR2、R3、R5およびR6のうちの少なくとも1つはHではない。
による構造を有する複素環式化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式IIにおいて、
R1は、Hであるか、あるいは
NRcRdであって、ここでRcは、H、C1〜4アルキルまたは3員〜7員の環式環であり、そしてRdは、必要に応じてOZで置換されたC1〜4アルキルであり、ここでZは、HまたはC1〜4アルキルであるか;あるいは
NReRfであって、ここでReはC1〜4アルキルであり、そしてRfは、必要に応じてハロで置換されたC1〜4アルキルで必要に応じて置換された3員〜7員の環式環であるか;あるいは
ORgであって、ここでRgは、CH3O−、CH3CH2O−、CH3(O)2S−、CF3O−、
R2は、H、ハロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4アルコキシであり;
R3は、H、ハロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4アルコキシであり;
R5は、H、ハロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4アルコキシであり;
R6は、H、ハロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4アルコキシであるか;あるいは
R1およびR5は、OZで置換されたC1〜4アルキルで必要に応じて置換された3員〜7員の環式環の一部分であり、ここでZは、HまたはC1〜4アルキルであるか;あるいは
R1およびR2は、OZで置換されたC1〜4アルキルで必要に応じて置換された3員〜7員の環式環の一部分であり、ここでZは、HまたはC1〜4アルキルであるか;あるいは
R2およびR6は、OZで置換されたC1〜4アルキルで必要に応じて置換された3員〜7員の環式環の一部分であり、ここでZは、HまたはC1〜4アルキルであるか;あるいは
R4は、必要に応じてC1〜4アルキル、−CH2OCH3、または−CH2N(CH3)2で置換された、C2アルケニルであり;そして
Xは、O、必要に応じてハロで置換されたC1〜4アルキル、またはNRbであり、ここでRbは、H、または必要に応じてハロで置換されたC1〜8アルキルであり、
Yは、必要に応じてハロで置換されたCH、またはNである。
による構造を有する複素環式化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Iaにおいて、
R1は、Hであるか、あるいは
NRcRdであって、ここで
Rcは、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルケニル、もしくは3員〜7員の環式環であり、このC1〜4アルキル、C1〜4アルケニル、もしくは3員〜7員の環式環は、OZもしくはNR11R12で必要に応じて置換されており、ここでZ、R11、R12は独立して、HもしくはC1〜4アルキルであるか、またはこの3員〜7員の環式環は、C1〜4アルキルで必要に応じて置換されており、このC1〜4アルキルはさらに、OZもしくはNR11R12で必要に応じて置換されており、ここでZ、R11、R12は独立して、HもしくはC1〜4アルキルであるか、またはこの3員〜7員の環式環は、SO2(CH2)qHで必要に応じて置換されており、ここでqは1〜4であるか、またはこの3員〜7員の環式環は、C1〜4アルキルで必要に応じて置換されており、このC1〜4アルキルはさらに、SO2(CH2)qHで必要に応じて置換されており、ここでqは1〜4であるか、またはこの3員〜7員の環式環は、R8COで必要に応じて置換されており、ここでR8はC1〜4アルキルであり、そして
Rdは、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルケニル、または3員〜7員の環式環であり、このC1〜4アルキル、C1〜4アルケニルまたは3員〜7員の環式環は、OZまたはNR11R12で必要に応じて置換されており、ここでZ、R11、R12は独立して、HまたはC1〜4アルキルであるか;あるいは
Raで置換された3員〜7員の環式環であって、ここでRaは、必要に応じてハロ、C1〜4アルコキシまたはSO2(CH2)qHで置換された、C1〜8アルキルであり、ここでqは1〜4であるか;あるいは
O(CH2)mSO2(CH2)nHであって、ここでmは1〜4であり、そしてnは1〜4であり;
R2は、存在しないか、あるいはH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、またはアルキルアミン(NR11R12)であり、ここでR11およびR12は独立して、HまたはC1〜4アルキルであり;
R3は、H、ヒドロキシル、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、またはアルキルアミン(NR11R12)であり、ここでR11およびR12は独立して、HまたはC1〜4アルキルであり;
R5は、存在しないか、あるいはH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、またはアルキルアミン(NR11R12)であり、ここでR11およびR12は独立して、HまたはC1〜4アルキルであり;
R6は、H、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ;またはアルキルアミン(NR11R12)であり、ここでR11およびR12は独立して、HまたはC1〜4アルキルであり;
R7は、H、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、またはアルキルアミン(NR11R12)であり、ここでR11およびR12は独立して、HまたはC1〜4アルキルであり;
R9は、H、ヒドロキシル、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、またはアルキルアミン(NR11R12)であり、ここでR11およびR12は独立して、HまたはC1〜4アルキルであり;
R10は、H、ヒドロキシル、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、またはアルキルアミン(NR11R12)であり、ここでR11およびR12は独立して、HまたはC1〜4アルキルであるか;あるいは
R1およびR5は、3員〜7員の環式環の一部分であり、この3員〜7員の環式は、必要に応じてOZまたはNR11R12で置換されたC1〜4アルキルで必要に応じて置換されており、ここでZ、R11およびR12は独立して、HもしくはC1〜4アルキルであるか、またはこの3員〜7員の環式は、R8COで必要に応じて置換されており、ここでR8はC1〜4アルキルであるか、またはこの3員〜7員の環式は、SO2(CH2)qHで必要に応じて置換されており、ここでqは1〜4であるか;あるいは
R1およびR2は、C1〜4アルキルで必要に応じて置換された3員〜7員の環式環の一部分であり、このC1〜4アルキルはさらに、ハロ、OZ、もしくはNR11R12で必要に応じて置換されており、ここでZ、R11およびR12は独立して、HもしくはC1〜4アルキルであるか、またはこの3員〜7員の環式環の1つもしくは複数のメンバーは必要に応じて、カルボニル基もしくはスルホニル基の一部分であるか;あるいは
R2およびR6は、必要に応じてOZまたはNR11R12で置換されたC1〜4アルキルで必要に応じて置換された3員〜7員の環式環の一部分であり、ここでZ、R11およびR12は独立して、HまたはC1〜4アルキルであり;
R4は、必要に応じてC1〜4アルキル、−CH2OCH3、または−CH2N(CH3)2で置換された、C2アルケニルであり;
Xは、O、必要に応じてハロで置換されたC1〜4アルキル、またはNRbであり、ここでRbは、H、または必要に応じてハロで置換されたC1〜8アルキルであり;
Yは、C、必要に応じてハロで置換されたCH、またはNであり;
Aは、C、必要に応じてハロで置換されたCH、またはNであり;そして
ここでR2、R3、R5およびR6のうちの少なくとも1つはHではない。
による構造を有する複素環式化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式IIaにおいて
R1は、Hであるか、あるいは
NRcRdであって、ここでRcは、H、C1〜4アルキルもしくは3員〜7員の環式環であり、この3員〜7員の環式環は、必要に応じてOZもしくはNR10R11で置換されたC1〜4アルキルで必要に応じて置換されており、ここでZ、R10およびR11は独立して、HもしくはC1〜4アルキルであるか、またはこの3員〜7員の環式環は、R8COで必要に応じて置換されており、ここでR8はC1〜4アルキルであるか、またはこの3員〜7員の環式環は、SO2(CH2)qHで必要に応じて置換されており、ここでqは1〜4であり、そしてRdは、H、必要に応じてOZもしくはNR10R11で置換されたC1〜4アルキルであり、ここでZ、R10およびR11は、HもしくはC1〜4アルキルであるか;あるいは
NReRfであって、ここでReはC1〜4アルキルであり、そしてRfは、必要に応じてハロで置換されたC1〜4アルキルで必要に応じて置換された3員〜7員の環式環であるか;あるいは
ORgであって、ここでRgは、CH3O−、CH3CH2O−、CH3(O)2S−、CF3O−、
Raで置換された3員〜7員の環式環であって、ここでRaは、必要に応じてハロ、C1〜4アルコキシもしくはSO2(CH2)qHで置換された、C1〜8アルキルであり、ここでqは1〜4であるか、またはこの3員〜7員の環式環は、R8COで必要に応じて置換されており、ここでR8はC1〜4アルキルであり;
R2は、存在しないか、あるいはH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、またはアルキルアミン(NR10R11)であり、ここでR10およびR11は独立して、HまたはC1〜4アルキルであり;
R3は、存在しないか、あるいはH、ハロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4アルコキシ、またはアルキルアミン(NR10R11)であり、ここでR10およびR11は独立して、HまたはC1〜4アルキルであり;
R5は、存在しないか、あるいはH、ハロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4アルコキシ、またはアルキルアミン(NR10R11)であり、ここでR10およびR11は独立して、HまたはC1〜4アルキルであり;
R6は、H、ハロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4アルコキシ、またはアルキルアミン(NR10R11)であり、ここでR10およびR11は独立して、HまたはC1〜4アルキルであり;
R7は、H、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、またはアルキルアミン(NR10R11)であり、ここでR10およびR11は独立して、HまたはC1〜4アルキルであり;
R9は、H、ハロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4アルコキシ、またはアルキルアミン(NR10R11)であり、ここでR10およびR11は独立して、HまたはC1〜4アルキルであるか;あるいは
R1およびR5は、必要に応じてOZまたはNR10R11で置換されたC1〜4アルキルで必要に応じて置換された3員〜7員の環式環の一部分であり、ここでZ、R10およびR11は独立して、HまたはC1〜4アルキルであるか;あるいは
R1およびR2は、必要に応じてOZまたはR10およびR11で置換されたC1〜4アルキルで必要に応じて置換された3員〜7員の環式環の一部分であり、ここでZ、R10およびR11は独立して、HまたはC1〜4アルキルであるか;あるいは
R2およびR6は、必要に応じてOZまたはR10およびR11で置換されたC1〜4アルキルで必要に応じて置換された3員〜7員の環式環の一部分であり、ここでZ、R10およびR11は独立して、HまたはC1〜4アルキルであり;
R4は、必要に応じてC1〜4アルキル、−CH2OCH3、または−CH2N(CH3)2で置換された、C2アルケニルであり;
Xは、O、必要に応じてハロで置換されたC1〜4アルキル、またはNRbであり、ここでRbは、H、または必要に応じてハロで置換されたC1〜8アルキルであり;
Yは、C、必要に応じてハロで置換されたCH、またはNであり;
Aは、C、必要に応じてハロで置換されたCH、またはNであり;そして
Bは、C、必要に応じてハロで置換されたCH、またはNである。
一般定義:
特に定義していない限り、本明細書で用いる科学技術用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者に一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。本明細書で言及した特許、特許出願、公開特許出願および他の刊行物はすべて、参考としてその全体が本明細書において援用される。このセクションに示す定義が、参考として本明細書において援用される特許、特許出願または他の刊行物に示された定義と反対であるか、あるいは矛盾する場合、このセクションに示す定義が、参考として本明細書において援用される定義よりも優先される。
例示的な化合物
式I
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式(I)において
R1は、Hであるか、あるいは
NRcRdであって、ここでRcは、H、C1〜4アルキルまたは3員〜7員の環式環であり、そしてRdは、必要に応じてOZで置換されたC1〜4アルキルであり、ここでZは、HまたはC1〜4アルキルであるか;あるいは
Raで置換された3員〜7員の環式環であって、ここでRaは、必要に応じてハロで置換されたC1〜8アルキルであり;
R2は、H、ハロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4アルコキシであり;
R3は、H、ハロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4アルコキシであり;
R5は、H、ハロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4アルコキシであり;
R6は、H、ハロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4アルコキシであるか;あるいは
R1およびR5は、OZで置換されたC1〜4アルキルで必要に応じて置換された3員〜7員の環式環の一部分であり、ここでZは、HまたはC1〜4アルキルであるか;あるいは
R1およびR2は、OZで置換されたC1〜4アルキルで必要に応じて置換された3員〜7員の環式環の一部分であり、ここでZは、HまたはC1〜4アルキルであるか;あるいは
R2およびR6は、OZで置換されたC1〜4アルキルで必要に応じて置換された3員〜7員の環式環の一部分であり、ここでZは、HまたはC1〜4アルキルであるか;あるいは
R4は、必要に応じてC1〜4アルキル、−CH2OCH3、または−CH2N(CH3)2で置換された、C2アルケニルであり;そして
Xは、O、必要に応じてハロで置換されたC1〜4アルキル、またはNRbであり、ここでRbは、H、または必要に応じてハロで置換されたC1〜8アルキルであり、
Yは、必要に応じてハロで置換されたCH、またはNであり、
ここでR2、R3、R5およびR6のうちの少なくとも1つはHではない。
である。Raは、必要に応じてハロまたはC1〜4アルコキシで置換された、C1〜4アルキルであり得る。例えば、Raは、フルオロで置換されたC1〜4アルキル、またはフルオロで置換されたC1〜8アルキルであり得る。他の実施形態において、R1は、
である。Raは、必要に応じてハロまたはC1〜4アルコキシで置換された、C1〜4アルキルであり得る。例えば、Raは、フルオロで置換されたC1〜4アルキル、またはフルオロで置換されたC1〜8アルキルであり得る。
式II
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式(II)において
R1は、Hであるか、あるいは
NRcRdであって、ここでRcは、H、C1〜4アルキルまたは3員〜7員の環式環であり、そしてRdは、必要に応じてOZで置換されたC1〜4アルキルであり、ここでZは、HまたはC1〜4アルキルであるか;あるいは
NReRfであって、ここでReはC1〜4アルキルであり、そしてRfは、必要に応じてハロで置換されたC1〜4アルキルで必要に応じて置換された3員〜7員の環式環であるか;あるいは
ORgであって、ここでRgは、CH3O−、CH3CH2O−、CH3(O)2S−、CF3O−、
R2は、H、ハロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4アルコキシであり;
R3は、H、ハロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4アルコキシであり;
R5は、H、ハロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4アルコキシであり;
R6は、H、ハロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4アルコキシであるか;あるいは
R1およびR5は、OZで置換されたC1〜4アルキルで必要に応じて置換された3員〜7員の環式環の一部分であり、ここでZは、HまたはC1〜4アルキルであるか;あるいは
R1およびR2は、OZで置換されたC1〜4アルキルで必要に応じて置換された3員〜7員の環式環の一部分であり、ここでZは、HまたはC1〜4アルキルであるか;あるいは
R2およびR6は、OZで置換されたC1〜4アルキルで必要に応じて置換された3員〜7員の環式環の一部分であり、ここでZは、HまたはC1〜4アルキルであるか;あるいは
R4は、必要に応じてC1〜4アルキル、−CH2OCH3、または−CH2N(CH3)2で置換された、C2アルケニルであり;そして
Xは、O、必要に応じてハロで置換されたC1〜4アルキル、またはNRbであり、ここでRbは、H、または必要に応じてハロで置換されたC1〜8アルキルであり、
Yは、必要に応じてハロで置換されたCH、またはNである。
式III
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式(III)において
R1は、
であり、ここでRaは、CO−C1〜4アルキル−CONH−(C1〜4アルキル−O)m−C1〜4アルキル−NH−(検出可能な標識)であり、mは、整数1〜4であり;
R2は、H、ハロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4アルコキシであり;
R3は、H、ハロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4アルコキシであり;
R5は、H、ハロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4アルコキシであり;
R6は、H、ハロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4アルコキシであるか;あるいは
R1およびR5は、OZで置換されたC1〜4アルキルで必要に応じて置換された3員〜7員の環式環の一部分であり、ここでZは、HまたはC1〜4アルキルであるか;あるいは
R1およびR2は、OZで置換されたC1〜4アルキルで必要に応じて置換された3員〜7員の環式環の一部分であり、ここでZは、HまたはC1〜4アルキルであるか;あるいは
R2およびR6は、OZで置換されたC1〜4アルキルで必要に応じて置換された3員〜7員の環式環の一部分であり、ここでZは、HまたはC1〜4アルキルであるか;あるいは
R4は、必要に応じてC1〜4アルキル、−CH2OCH3、または−CH2N(CH3)2で置換された、C2アルケニルであり;そして
Xは、O、必要に応じてハロで置換されたC1〜4アルキル、またはNRbであり、ここでRbは、H、または必要に応じてハロで置換されたC1〜8アルキルであり、
Yは、必要に応じてハロで置換されたCH、またはNである。
を有する、化合物I−42を提供する。
式Ia
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式(Ia)において
R1は、Hであるか、あるいは
NRcRdであって、ここで
Rcは、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルケニル、または3員〜7員の環式環であり、このC1〜4アルキル、C1〜4アルケニル、または3員〜7員の環式環は、OZもしくはNR11R12で必要に応じて置換されており、ここでZ、R11、R12は独立して、HもしくはC1〜4アルキルであるか、またはこの3員〜7員の環式環は、C1〜4アルキルで必要に応じて置換されており、このC1〜4アルキルはさらに、OZまたはNR11R12で必要に応じて置換されており、ここでZ、R11、R12は独立して、HもしくはC1〜4アルキルであるか、またはこの3員〜7員の環式環は、SO2(CH2)qHで必要に応じて置換されており、ここでqは1〜4であるか、またはこの3員〜7員の環式環は、C1〜4アルキルで必要に応じて置換されており、このC1〜4アルキルはさらに、SO2(CH2)qHで必要に応じて置換されており、ここでqは1〜4であるか、またはこの3員〜7員の環式環は、R8COで必要に応じて置換されており、ここでR8はC1〜4アルキルであり、そして
Rdは、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルケニル、または3員〜7員の環式環であり、このC1〜4アルキル、C1〜4アルケニルまたは3員〜7員の環式環は、OZまたはNR11R12で必要に応じて置換されており、ここでZ、R11、R12は独立して、HまたはC1〜4アルキルであるか;あるいは
Raで置換された3員〜7員の環式環であって、ここでRaは、必要に応じてハロ、C1〜4アルコキシまたはSO2(CH2)qHで置換された、C1〜8アルキルであり、ここでqは1〜4であるか;あるいは
O(CH2)mSO2(CH2)nHであって、ここでmは1〜4であり、そしてnは1〜4であり;
R2は、存在しないか、あるいはH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、またはアルキルアミン(NR11R12)であり、ここでR11およびR12は独立して、HまたはC1〜4アルキルであり;
R3は、H、ヒドロキシル、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、またはアルキルアミン(NR11R12)であり、ここでR11およびR12は独立して、HまたはC1〜4アルキルであり;
R5は、存在しないか、あるいはH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、またはアルキルアミン(NR11R12)であり、ここでR11およびR12は独立して、HまたはC1〜4アルキルであり;
R6は、H、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ;またはアルキルアミン(NR11R12)であり、ここでR11およびR12は独立して、HまたはC1〜4アルキルであり;
R7は、H、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、またはアルキルアミン(NR11R12)であり、ここでR11およびR12は独立して、HまたはC1〜4アルキルであり;
R9は、H、ヒドロキシル、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、またはアルキルアミン(NR11R12)であり、ここでR11およびR12は独立して、HまたはC1〜4アルキルであり;
R10は、H、ヒドロキシル、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、またはアルキルアミン(NR11R12)であり、ここでR11およびR12は独立して、HまたはC1〜4アルキルであるか;あるいは
R1およびR5は、3員〜7員の環式環の一部分であり、この3員〜7員の環式は、必要に応じてOZまたはNR11R12で置換されたC1〜4アルキルで必要に応じて置換されており、ここでZ、R11およびR12は独立して、HもしくはC1〜4アルキルであるか、またはこの3員〜7員の環式は、R8COで必要に応じて置換されており、ここでR8はC1〜4アルキルであるか、またはこの3員〜7員の環式は、SO2(CH2)qHで必要に応じて置換されており、ここでqは1〜4であるか;あるいは
R1およびR2は、C1〜4アルキルで必要に応じて置換された3員〜7員の環式環の一部分であり、このC1〜4アルキルはさらに、ハロ、OZ、もしくはNR11R12で必要に応じて置換されており、ここでZ、R11およびR12は独立して、HもしくはC1〜4アルキルであるか、またはこの3員〜7員の環式環の1つもしくは複数のメンバーは必要に応じて、カルボニル基もしくはスルホニル基の一部分であるか;あるいは
R2およびR6は、必要に応じてOZまたはNR11R12で置換されたC1〜4アルキルで必要に応じて置換された3員〜7員の環式環の一部分であり、ここでZ、R11およびR12は独立して、HまたはC1〜4アルキルであり;
R4は、必要に応じてC1〜4アルキル、−CH2OCH3、または−CH2N(CH3)2で置換された、C2アルケニルであり;
Xは、O、必要に応じてハロで置換されたC1〜4アルキル、またはNRbであり、ここでRbは、H、または必要に応じてハロで置換されたC1〜8アルキルであり;
Yは、C、必要に応じてハロで置換されたCH、またはNであり;
Aは、C、必要に応じてハロで置換されたCH、またはNであり;そして
ここでR2、R3、R5およびR6のうちの少なくとも1つはHではない。
であり、そしてRaは、メトキシでさらに置換されたC2アルキルである。なお他の実施形態において、R1は、
であり、そしてRaは、SO2CH3でさらに置換されたC2アルキルである。
であり、そしてRaは、必要に応じてハロ、C1〜4アルコキシまたはSO2(CH2)qHで置換された、C1〜8アルキルであり、ここでqは1〜4である。
式IIa
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式(IIa)において
R1は、Hであるか、あるいは
NRcRdであって、ここでRcは、H、C1〜4アルキルまたは3員〜7員の環式環であり、この3員〜7員の環式環は、必要に応じてOZもしくはNR10R11で置換されたC1〜4アルキルで必要に応じて置換されており、ここでZ、R10およびR11は独立して、HもしくはC1〜4アルキルであるか、またはこの3員〜7員の環式環は、R8COで必要に応じて置換されており、ここでR8はC1〜4アルキルであるか、またはこの3員〜7員の環式環は、SO2(CH2)qHで必要に応じて置換されており、ここでqは1〜4であり、そしてRdは、H、必要に応じてOZもしくはNR10R11で置換されたC1〜4アルキルであり、ここでZ、R10およびR11は、HもしくはC1〜4アルキルであるか;あるいは
NReRfであって、ここでReはC1〜4アルキルであり、そしてRfは、必要に応じてハロで置換されたC1〜4アルキルで必要に応じて置換された3員〜7員の環式環であるか;あるいは
ORgであって、ここでRgは、CH3O−、CH3CH2O−、CH3(O)2S−、CF3O−、
Raで置換された3員〜7員の環式環であって、ここでRaは、必要に応じてハロ、C1〜4アルコキシもしくはSO2(CH2)qHで置換された、C1〜8アルキルであり、ここでqは1〜4であるか、またはこの3員〜7員の環式環は、R8COで必要に応じて置換されており、ここでR8はC1〜4アルキルであり;
R2は、存在しないか、あるいはH、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、またはアルキルアミン(NR10R11)であり、ここでR10およびR11は独立して、HまたはC1〜4アルキルであり;
R3は、存在しないか、あるいはH、ハロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4アルコキシ、またはアルキルアミン(NR10R11)であり、ここでR10およびR11は独立して、HまたはC1〜4アルキルであり;
R5は、存在しないか、あるいはH、ハロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4アルコキシ、またはアルキルアミン(NR10R11)であり、ここでR10およびR11は独立して、HまたはC1〜4アルキルであり;
R6は、H、ハロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4アルコキシ、またはアルキルアミン(NR10R11)であり、ここでR10およびR11は独立して、HまたはC1〜4アルキルであり;
R7は、H、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、またはアルキルアミン(NR10R11)であり、ここでR10およびR11は独立して、HまたはC1〜4アルキルであり;
R9は、H、ハロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4アルコキシ、またはアルキルアミン(NR10R11)であり、ここでR10およびR11は独立して、HまたはC1〜4アルキルであるか;あるいは
R1およびR5は、必要に応じてOZまたはNR10R11で置換されたC1〜4アルキルで必要に応じて置換された3員〜7員の環式環の一部分であり、ここでZ、R10およびR11は独立して、HまたはC1〜4アルキルであるか;あるいは
R1およびR2は、必要に応じてOZまたはR10およびR11で置換されたC1〜4アルキルで必要に応じて置換された3員〜7員の環式環の一部分であり、ここでZ、R10およびR11は独立して、HまたはC1〜4アルキルであるか;あるいは
R2およびR6は、必要に応じてOZまたはR10およびR11で置換されたC1〜4アルキルで必要に応じて置換された3員〜7員の環式環の一部分であり、ここでZ、R10およびR11は独立して、HまたはC1〜4アルキルであり;
R4は、必要に応じてC1〜4アルキル、−CH2OCH3、または−CH2N(CH3)2で置換された、C2アルケニルであり;
Xは、O、必要に応じてハロで置換されたC1〜4アルキル、またはNRbであり、ここでRbは、H、または必要に応じてハロで置換されたC1〜8アルキルであり;
Yは、C、必要に応じてハロで置換されたCH、またはNであり;
Aは、C、必要に応じてハロで置換されたCH、またはNであり;そして
Bは、C、必要に応じてハロで置換されたCH、またはNである。
であり、そしてRaは、メトキシでさらに置換されたC2アルキルである。なお他の実施形態において、R1は、
であり、そしてRaは、SO2CH3でさらに置換されたC2アルキルである。
薬学的組成物、組み合わせ物、および他の関連する使用
本明細書に記載の化合物の任意の適切な製剤が調製され得る。一般的には、Remington’s Pharmaceutical Sciences,(2000)Hoover,J.E.編,第20版,Lippincott Williams and Wilkins Publishing Company,Easton,Pa.,第780〜857頁を参照のこと。製剤は、適切な投与経路に適するように選択される。化合物が安定な無毒性の酸性塩または塩基性塩を形成するのに充分に塩基性または酸性である場合、該化合物の塩としての投与が適切であり得る。薬学的に受容可能な塩の例は、生理学的に許容され得るアニオンを形成する酸と形成される有機酸付加塩、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、およびα−グリセロリン酸塩である。また、好適な無機塩(塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩および炭酸塩が挙げられる)を形成させてもよい。薬学的に受容可能な塩は、当該技術分野で周知の標準的な手順を用いて、例えば、充分に塩基性の化合物(アミンなど)と適切な酸によって生理学的に許容され得るアニオンを得ることにより得られる。また、カルボン酸のアルカリ金属(例えば、ナトリウム、カリウムもしくはリチウム)塩またはアルカリ土類金属(例えば、カルシウム)塩も作製される。
これらの実施形態の方法は、有効量の少なくとも1種の本開示の例示的化合物を投与する工程を包含する。必要に応じて、この化合物は、1つまたは複数のさらなる治療剤(特に、その被験体を苦しめている増殖性障害、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、乾癬、乾燥眼もしくは免疫学的に関連する疾患を処置するために有用であることが既知である治療剤)と併用されて投与され得る。
例示的化合物およびその薬学的組成物を使用する方法
本発明の例示的化合物の治療効果(例えば、抗がん効果)を評価するためのいくつかの例示的なアッセイおよび例が、以下に記載される。
本発明における例示的複素環式化合物のうちのいくつかは、特定の分子標的、すなわちEGFR(上皮増殖因子受容体)を有するがん細胞に対する抗がん活性のために開発したものである。このような複素環式化合物および上記のその類似体の抗がん効能は、一群のEGFRがん細胞系を用いてインビトロで、抗がん剤への曝露後の動的細胞応答情報が得られるACEA Biosciences,Inc.製のリアルタイム細胞計測(RT−CES)システム(またはRoche Applied Sciences/ACEA Biosciences Inc.製のxCELLigenceシステム)によって予備スクリーニングされ得る。
試験用の対照化合物
N−(3−(5−メトキシ−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−1)およびN−(3−((2−((3−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド(I−2)の合成
化合物I−1およびI−2についての合成スキームを以下に示す:
工程1:2−クロロ−5−メトキシ−4−(3−ニトロフェノキシ)ピリミジン(3)の合成
工程2:5−メトキシ−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−4−(3−ニトロフェノキシ)ピリミジン−2−アミン(5a)の合成
工程3:4−(3−アミノフェノキシ)−5−メトキシ−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン(6a)の合成
N−(3−(5−メトキシ−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−1)の合成
実施例2
主要な中間体(I、II、III、IVおよびV)の合成
工程2:N−(3−(2−クロロ−5−メトキシピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I)の合成
工程2:3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルオキシ)アニリンの合成
工程3:N−(3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(II)の合成
工程2:1−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)−4−(2−フルオロエチル)ピペラジンの合成
工程3:3−フルオロ−4−(4−(2−フルオロエチル)ピペラジン−1−イル)アニリン(IV)の合成
実施例3
N−(3−(2−(3−フルオロ−4−(4−(2−フルオロエチル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−5−メトキシピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−3)の合成
実施例4
N−(3−((5−フルオロ−2−((3−フルオロ−4−(4−(2−フルオロエチル)ピペラジン−1イル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド(I−4)の合成
実施例5
N−(3−(2−(4−(4−(2−フルオロエチル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−5−メトキシピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−5)の合成
実施例6
N−(2−(5−フルオロ−2−(4−(4−(2−フルオロエチル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド(I−6)の合成
実施例7
N−(2−(2−(3−フルオロ−4−(4−(2−フルオロエチル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−5−メトキシピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド(I−7)の合成
実施例8
N−(2−(5−フルオロ−2−(3−フルオロ−4−(4−(2−フルオロエチル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−8)の合成
実施例9
N−(2−(2−(3−フルオロ−4−(4−(2−フルオロエチル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−5−メトキシピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−9)の合成
実施例10
N−(3−(2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−10)の合成
工程2:4−(2−メトキシエトキシ)アニリン(4)の合成
工程3:ピバル酸(2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)−4−(3−ニトロフェノキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)メチル(6)の合成
工程4:N−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−4−(3−ニトロフェノキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン(7)の合成
工程5:4−(3−アミノフェノキシ)−N−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン(8)の合成
工程6:N−(3−(2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−10)の合成
実施例11
N−(3−(2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド(I−11)の合成
工程2:ピバル酸(4−(3−(tertブトキシカルボニルアミノ)−2−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)メチル(3)の合成
工程3:ピバル酸(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルアミノ)−2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)メチル(4)の合成
工程4:3−(2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェニルカルバミン酸tert−ブチル(5)
工程5:N−(3−アミノフェニル)−N−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(6)の合成
工程6:N−(3−(2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド(I−11)の合成
実施例12
N−(2−(5−フルオロ−2−((4−(4−(2−フルオロエチル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−12)の合成
中間体(S−1およびR−1)の合成:
中間体S−1:(S)−N−(1−(2−フルオロエチル)ピロリジン−3−イル)ベンゼン−1,4−ジアミン
工程2
工程3
工程4
(R)−N−(1−(2−フルオロエチル)ピロリジン−3−イル)ベンゼン−1,4−ジアミン(R−1)
(S)−N−(3−(2−(4−(1−(2−フルオロエチル)ピロリジン−3−イルアミノ)フェニルアミノ)−5−メトキシピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−13)の合成
実施例14
(R)−N−(3−(2−(4−(1−(2−フルオロエチル)ピロリジン−3−イルアミノ)フェニルアミノ)−5−メトキシピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−14)の合成
実施例15
(S)−N−(3−(5−フルオロ−2−(4−(1−(2−フルオロエチル)ピロリジン−3−イルアミノ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド(I−15)の合成
実施例16
(S)−N−(3−(2−(4−(1−(2−フルオロエチル)ピロリジン−3−イルアミノ)フェニルアミノ)−5−メトキシピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド(I−16)の合成
実施例17
(R)−N−(3−(2−(4−(1−(2−フルオロエチル)ピロリジン−3−イルアミノ)フェニルアミノ)−5−メトキシピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド(I−17)の合成
実施例18
(R)−N−(3−(5−フルオロ−2−(4−(1−(2−フルオロエチル)ピロリジン−3−イルアミノ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−18)の合成
実施例19
(R)−N−(3−(5−フルオロ−2−(4−(1−(2−フルオロエチル)ピロリジン−3−イルアミノ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−19)の合成
実施例20
(S)−N−(3−(5−フルオロ−2−(4−(1−(2−フルオロエチル)ピロリジン−3−イルアミノ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−20)の合成
実施例21
ビオチン置換化合物(I−42)の合成
工程2:
工程3:
工程4:
実施例22
N−(3−(2−(3−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−5−ヒドロキシピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−23a)の合成
実施例23
N−(3−(2−(3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−24a)の合成
3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)アニリン(2)の合成
ピバル酸(2−(3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)−4−(3−ニトロフェノキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)メチル(4)の合成
N−(3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−4−(3−ニトロフェノキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン(5)の合成
4−(3−アミノフェノキシ)−N−(3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン(6)の合成
N−(3−(2−(3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−24a)の合成
実施例24
N−(3−(5−メトキシ−2−(4−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−25a)の合成
1−(2−メトキシエチル)−4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン(2)の合成
4−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)アニリン(3)の合成
N−(3−(5−メトキシ−2−(4−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−25a)の合成
実施例25
(S)−N−(3−(2−(4−((1−(2−フルオロエチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−26a)の合成
(S)−N1−(1−(2−フルオロエチル)ピロリジン−3−イル)−N1−メチルベンゼン−1,4−ジアミン(3)の合成
(S)−N−(3−(2−(4−((1−(2−フルオロエチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−26a)の合成
実施例26
(S)−N−(3−(2−(4−(1−(2−フルオロエチル)ピロリジン−3−イルアミノ)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−27a)の合成
実施例27
N−(3−(5−メトキシ−2−(1−(2−メトキシエチル)インドリン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−28a)の合成
1−(2−メトキシエチル)−1H−インドール−4−アミン(2)の合成
1−(2−メトキシエチル)インドリン−4−アミン(3)の合成
N−(3−(5−メトキシ−2−(1−(2−メトキシエチル)インドリン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−28a)の合成
実施例28
N−(3−(5−メトキシ−2−(1−(2−メトキシエチル)インドリン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド(I−29a)の合成
実施例29
(S)−N−(3−(5−メトキシ−2−(4−(1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イルアミノ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−30a)の合成
(S)−1−(2−メトキシエチル)−N−(4−ニトロフェニル)ピロリジン−3−アミン(2)の合成
(S)−N1−(1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)ベンゼン−1,4−ジアミン(3)の合成
(S)−N−(3−(5−メトキシ−2−(4−(1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イルアミノ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−30a)の合成
実施例30
(S)−N−(3−(5−メトキシ−2−(4−(1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イルアミノ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド(I−31a)の合成
実施例31
N−(3−(5−メトキシ−2−(4−(2−メトキシエチルアミノ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−32a)の合成
N1−(2−メトキシエチル)ベンゼン−1,4−ジアミン(2)の合成
N−(3−(5−メトキシ−2−(4−(2−メトキシエチルアミノ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−32a)の合成
実施例32
N−(3−(5−メトキシ−2−(6−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−33a)の合成
N−(2−メトキシエチル)−5−ニトロピリジン−2−アミン(1)の合成
N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−5−ニトロピリジン−2−アミン(2)の合成
N2−(2−メトキシエチル)−N2−メチルピリジン−2,5−ジアミン(3)の合成
N−(3−(5−メトキシ−2−(6−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−33a)の合成
実施例33
N−(3−(5−メトキシ−2−(1−(2−メトキシエチル)インドリン−5−イルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−34a)の合成
1−(2−メトキシエチル)−5−ニトロインドリン(1)の合成
1−(2−メトキシエチル)インドリン−5−アミン(2)の合成
N−(3−(5−メトキシ−2−(1−(2−メトキシエチル)インドリン−5−イルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−34a)の合成
実施例34
N−(3−(5−メトキシ−2−(4−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−35a)の合成
N−(2−メトキシエチル)−4−ニトロアニリン(1)の合成
N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−4−ニトロアニリン(2)の合成
N1−(2−メトキシエチル)−N1−メチルベンゼン−1,4−ジアミン(3)の合成
N−(3−(5−メトキシ−2−(4−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−35a)の合成
実施例35
N−(3−(2−(1−(2−メトキシエチル)インドリン−5−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−36a)の合成
N−(1−(2−メトキシエチル)インドリン−5−イル)−4−(3−ニトロフェノキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン(4)の合成
4−(3−アミノフェノキシ)−N−(1−(2−メトキシエチル)インドリン−5−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン(5)の合成
N−(3−(2−(1−(2−メトキシエチル)インドリン−5−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−36a)の合成
実施例36
N−(3−(2−(3,5−ジフルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−37a)の合成
3,5−ジフルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)アニリン(2)の合成
ピバル酸(2−(3,5−ジフルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)−4−(3−ニトロフェノキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)メチル(4)の合成
N−(3,5−ジフルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−4−(3−ニトロフェノキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン(5)の合成
4−(3−アミノフェノキシ)−N−(3,5−ジフルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン(6)の合成
N−(3−(2−(3,5−ジフルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−37a)の合成
実施例37
N−(3−(5−メトキシ−2−(4−((2−メトキシエチル)(プロピル)アミノ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−38a)の合成
N−シクロプロピル−N−(2−メトキシエチル)−4−ニトロアニリン(2)の合成
N1−(2−メトキシエチル)−N1−プロピルベンゼン−1,4−ジアミン(3)の合成
N−(3−(5−メトキシ−2−(4−((2−メトキシエチル)(プロピル)アミノ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−38a)の合成
実施例38
N−(3−(2−(4−(シクロプロピル(2−メトキシエチル)アミノ)フェニルアミノ)−5−メトキシピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−39a)の合成
N1−シクロプロピル−N1−(2−メトキシエチル)ベンゼン−1,4−ジアミン(2)の合成
N−(3−(2−(4−(シクロプロピル(2−メトキシエチル)アミノ)フェニルアミノ)−5−メトキシピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−39a)の合成
実施例39
(S)−N−(3−(2−(4−(1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イルアミノ)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−40a)の合成
ピバル酸(S)−(4−(3−アクリルアミドフェノキシ)−2−(4−(1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イルアミノ)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)メチル(3)の合成
(S)−N−(3−(2−(4−(1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イルアミノ)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−40a)の合成
実施例40
N−(3−(2−(4−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−41a)の合成
N1−(2−メトキシエチル)−N1−メチル−N4−(4−(3−ニトロフェノキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)ベンゼン−1,4−ジアミン(4)の合成
N1−(4−(3−アミノフェノキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−N4−(2−メトキシエチル)−N4−メチルベンゼン−1,4−ジアミン(5)の合成
N−(3−(2−(4−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−41a)の合成
実施例41
(S)−N−(3−(5−メトキシ−2−(4−((1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−42a)の合成
(S)−1−(2−メトキシエチル)−N−メチル−N−(4−ニトロフェニル)ピロリジン−3−アミン(2)の合成
(S)−N1−(1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−N1−メチルベンゼン−1,4−ジアミン(3)の合成
(S)−N−(3−(5−メトキシ−2−(4−((1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−42a)の合成
実施例42
N−(3−(2−(1−(2−フルオロエチル)−1H−インドール−5−イルアミノ)−5−メトキシピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−43a)の合成
1−(2−フルオロエチル)−1H−インドール−5−アミン(2)の合成
N−(3−(2−(1−(2−フルオロエチル)−1H−インドール−5−イルアミノ)−5−メトキシピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−43a)の合成
実施例43
N−(3−(5−メトキシ−2−(4−(2−(メチルスルホニル)エトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−44a)の合成
1−(2−(メチルスルホニル)エトキシ)−4−ニトロベンゼン(2)の合成
4−(2−(メチルスルホニル)エトキシ)アニリン(3)の合成
N−(3−(5−メトキシ−2−(4−(2−(メチルスルホニル)エトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−44a)の合成
実施例44
N−(3−(5−メトキシ−2−(1−(2−メトキシエチル)−1H−インドール−5−イルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−45a)の合成
1−(2−メトキシエチル)−1H−インドール−5−アミン(2)の合成
N−(3−(5−メトキシ−2−(1−(2−メトキシエチル)−1H−インドール−5−イルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−45a)の合成
実施例45
N−(3−(2−(6−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン−3−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−46a)の合成
ピバル酸(2−(6−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン−3−イルアミノ)−4−(3−ニトロフェノキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)メチル(3)の合成
N2−(2−メトキシエチル)−N2−メチル−N5−(4−(3−ニトロフェノキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)ピリジン−2,5−ジアミン(4)の合成
N5−(4−(3−アミノフェノキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−N2−(2−メトキシエチル)−N2−メチルピリジン−2,5−ジアミン(5)の合成
N−(3−(2−(6−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン−3−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−46a)の合成
実施例46
N−(3−(2−(4−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−47a)の合成
ピバル酸(4−(3−アクリルアミドフェノキシ)−2−(4−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)メチル(3)の合成
N−(3−(2−(4−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−47a)の合成
実施例47
N−(3−(2−(3−フルオロ−4−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−48a)の合成
1−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)−4−(2−メトキシエチル)ピペラジン(2)の合成
3−フルオロ−4−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)アニリン(3)の合成
ピバル酸(4−(3−アクリルアミドフェノキシ)−2−(3−フルオロ−4−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)メチル(5)の合成
N−(3−(2−(3−フルオロ−4−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−48a)の合成
実施例48
(S)−N−(3−(2−(4−((1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−49a)の合成
ピバル酸(S)−(2−(4−((1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)フェニルアミノ)−4−(3−ニトロフェノキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)メチル(3)の合成
(S)−N1−(1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−N1−メチル−N4−(4−(3−ニトロフェノキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)ベンゼン−1,4−ジアミン(4)の合成
(S)−N1−(4−(3−アミノフェノキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−N4−(1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−N4−メチルベンゼン−1,4−ジアミン(5)の合成
(S)−N−(3−(2−(4−((1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−49a)の合成
実施例49
N−(3−(5−メトキシ−2−(2−(2−メトキシエチル)イソインドリン−5−イルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−50a)の合成
2−(2−メトキシエチル)−5−ニトロイソインドリン(2)の合成
2−(2−メトキシエチル)イソインドリン−5−アミン(3)の合成
N−(3−(5−メトキシ−2−(2−(2−メトキシエチル)イソインドリン−5−イルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−50a)の合成
実施例50
(S)−N−(3−(2−(4−(エチル(1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)フェニルアミノ)−5−メトキシピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−51a)の合成
(S)−N1−エチル−N1−(1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)ベンゼン−1,4−ジアミン(3)の合成
(S)−N−(3−(2−(4−(エチル(1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)フェニルアミノ)−5−メトキシピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−51a)の合成
実施例51
N−(3−(5−メトキシ−2−(1−(2−メトキシエチル)−2−オキソインドリン−5−イルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−52a)の合成
5−アミノ−1−(2−メトキシエチル)インドリン−2−オン(2)の合成
N−(3−(5−メトキシ−2−(1−(2−メトキシエチル)−2−オキソインドリン−5−イルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−52a)の合成
実施例52
(S)−N−(3−(2−(4−(シクロプロピル(1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)フェニルアミノ)−5−メトキシピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−53a)の合成
(S)−N1−シクロプロピル−N1−(1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)ベンゼン−1,4−ジアミン(3)の合成
(S)−N−(3−(2−(4−(シクロプロピル(1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)フェニルアミノ)−5−メトキシピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−53a)の合成
実施例53
N−(3−(5−メトキシ−2−(4−(4−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−54a)の合成
1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン(3)の合成
4−(4−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン−1−イル)アニリン(4)の合成
N−(3−(5−メトキシ−2−(4−(4−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−54a)の合成
実施例54
(S)−N−(3−(5−メトキシ−2−(2−メトキシ−4−((1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−55a)の合成
(S)−N−(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)ピロリジン−3−アミン(2)の合成
(S)−N−(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−アミン(3)の合成
(S)−N−(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)−N−メチルピロリジン−3−アミン(4)
(S)−3−メトキシ−N1−(1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−N1−メチルベンゼン−1,4−ジアミン(5)の合成
(S)−N−(3−(5−メトキシ−2−(2−メトキシ−4−((1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−55a)の合成
実施例55
N−(3−(2−(1−アセチルインドリン−5−イルアミノ)−5−メトキシピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−56a)の合成
1−(5−アミノインドリン−1−イル)エタノン(2)の合成
N−(3−(2−(1−アセチルインドリン−5−イルアミノ)−5−メトキシピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−56a)の合成
実施例56
(S)−N−(3−(5−メトキシ−2−(4−(メチル(1−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−57a)の合成
(S)−N−メチル−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−N−(4−ニトロフェニル)ピロリジン−3−アミン(4)
(S)−N1−メチル−N1−(1−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピロリジン−3−イル)ベンゼン−1,4−ジアミン(5)の合成
(S)−N−(3−(5−メトキシ−2−(4−(メチル(1−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−57a)
実施例57
(S)−N−(3−(2−(4−((1−アセチルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)フェニルアミノ)−5−メトキシピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−58a)の合成
(S)−N−メチル−N−(4−ニトロフェニル)ピロリジン−3−アミン(3)の合成
(S)−1−(3−(メチル(4−ニトロフェニル)アミノ)ピロリジン−1−イル)エタノン(4)の合成
(S)−1−(3−((4−アミノフェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−イル)エタノン(5)の合成
(S)−N−(3−(2−(4−((1−アセチルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)フェニルアミノ)−5−メトキシピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−58a)の合成
実施例58
N−(3−(5−メトキシ−2−(1−(メチルスルホニル)インドリン−5−イルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−59a)の合成
1−(メチルスルホニル)インドリン−5−アミン(2)の合成
N−(3−(5−メトキシ−2−(1−(メチルスルホニル)インドリン−5−イルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−59a)の合成
実施例59
(S)−N−(3−(5−メトキシ−2−(4−(メチル(1−(メチルスルホニル)ピロリジン−3−イル)アミノ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−60a)の合成
(S)−N1−メチル−N1−(1−(メチルスルホニル)ピロリジン−3−イル)ベンゼン−1,4−ジアミン(3)
(S)−N−(3−(5−メトキシ−2−(4−(メチル(1−(メチルスルホニル)ピロリジン−3−イル)アミノ)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−60a)の合成
実施例60
(S)−N−(3−(2−(4−(1−アセチルピロリジン−3−イルアミノ)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−61a)の合成
(S)−1−(3−(4−ニトロフェニルアミノ)ピロリジン−1−イル)エタノン(2)の合成
(S)−1−(3−(4−アミノフェニルアミノ)ピロリジン−1−イル)エタノン(3)の合成
ピバル酸(S)−(2−(4−(1−アセチルピロリジン−3−イルアミノ)フェニルアミノ)−4−(3−アクリルアミドフェノキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)メチル(5)の合成
(S)−N−(3−(2−(4−(1−アセチルピロリジン−3−イルアミノ)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−61a)の合成
実施例61
(S)−N−(3−(2−(4−(1−(メチルスルホニル)ピロリジン−3−イルアミノ)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−62a)
(S)−1−(メチルスルホニル)−N−(4−ニトロフェニル)ピロリジン−3−アミン(2)の合成
(S)−N1−(1−(メチルスルホニル)ピロリジン−3−イル)ベンゼン−1,4−ジアミン(3)の合成
ピバル酸(S)−(4−(3−アクリルアミドフェノキシ)−2−(4−(1−(メチルスルホニル)ピロリジン−3−イルアミノ)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)メチル(5)の合成
(S)−N−(3−(2−(4−(1−(メチルスルホニル)ピロリジン−3−イルアミノ)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−62a)の合成
実施例62
(S)−N−(3−(2−(4−(メチル(1−(メチルスルホニル)ピロリジン−3−イル)アミノ)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−63a)
炭酸(S)−(4−(3−アクリルアミドフェノキシ)−2−(4−(メチル(1−(メチルスルホニル)ピロリジン−3−イル)アミノ)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)メチルtert−ブチル(3)の合成
(S)−N−(3−(2−(4−(メチル(1−(メチルスルホニル)ピロリジン−3−イル)アミノ)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−63a)の合成
実施例63
(S)−N−(3−(2−(4−((1−アセチルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−64a)の合成
炭酸(S)−(2−(4−((1−アセチルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)フェニルアミノ)−4−(3−アクリルアミドフェノキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)メチルtert−ブチル(3)の合成
(S)−N−(3−(2−(4−((1−アセチルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−64a)の合成
実施例64
N−(3−(2−(4−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン−6−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−65a)の合成
N−(3−(2−クロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(3)の合成
N−(3−(2−(4−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(5)の合成
実施例65
(S)−N−(3−(2−(4−((1−アセチルピロリジン−3−イル)アミノ)フェニルアミノ)−5−メトキシピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−66a)の合成
実施例66
(S)−N−(3−(2−(4−(1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イルアミノ)フェニルアミノ)−9H−プリン−6−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−67a)の合成
N−(3−(2−(4−((S)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イルアミノ)フェニルアミノ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(3)の合成
(S)−N−(3−(2−(4−(1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イルアミノ)フェニルアミノ)−9H−プリン−6−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−67a)の合成
実施例67
N−(3−(2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン−6−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−68a)の合成
1−(4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)エタノン(2)の合成
1−(4−(4−アミノフェニル)ピペラジン−1−イル)エタノン(3)の合成
N−(3−(2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(5)
N−(3−(2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン−6−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−68a)の合成
実施例68
N−(3−(2−(4−(4−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン−6−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−69a)の合成
N−(3−(2−(4−(4−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(3)の合成
N−(3−(2−(4−(4−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン−6−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−69a)の合成
実施例69
N−(3−((2−((2,2−ジオキソ−1,3−ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール−5−イル)アミノ)−5−メトキシピリミジン−4−イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド(I−70a)の合成
5−アミノ−1,3−ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール2,2−ジオキシド(2)の合成:
N−(3−((2−((2,2−ジオキソ−1,3−ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール−5−イル)アミノ)−5−メトキシピリミジン−4−イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド(I−70a)の合成
実施例70
(S)−N−(3−(2−(4−(メチル(1−(メチルスルホニル)ピロリジン−3−イル)アミノ)フェニルアミノ)−9H−プリン−6−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−71a)の合成
N−(3−(2−(4−(メチル((S)−1−(メチルスルホニル)ピロリジン−3−イル)アミノ)フェニルアミノ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(3)
(S)−N−(3−(2−(4−(メチル(1−(メチルスルホニル)ピロリジン−3−イル)アミノ)フェニルアミノ)−9H−プリン−6−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−71a)の合成
実施例71
(R)−N−(3−(2−(4−((1−アセチルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)フェニルアミノ)−5−メトキシピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−72a)の合成
(R)−N−メチル−N−(4−ニトロフェニル)ピロリジン−3−アミン(3)の合成
(R)−1−(3−(メチル(4−ニトロフェニル)アミノ)ピロリジン−1−イル)エタノン(4)
(R)−1−(3−((4−アミノフェニル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−イル)エタノン(5)の合成
(R)−N−(3−(2−(4−((1−アセチルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)フェニルアミノ)−5−メトキシピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(I−72a)の合成
Btk Tyr223リン酸化阻害アッセイ
材料および方法
細胞培養および試薬
Ramos細胞系統をアメリカンタイプカルチャーコレクションから入手し、そして10%のウシ胎仔血清、ペニシリン(100単位/mL)およびストレプトマイシン(100μg/mL)を補充した培地中で、37℃で5%のCO2で維持した。ヤギF(ab’)2抗ヒトIgM−UNLBを、SouthernBiotechから入手した。
Ramos細胞を、示される用量の化合物で、室温で45分間処理し、その後、12μg/mLのIgMで30分間で刺激し、次いで溶解させた。ウェスタンブロットを、この細胞溶解物に対して、ホスホ−Btk(Tyr223)、ホスホ−Btk(Tyr551)、Btk、ホスホ−PLCγ2(Tyr1217)、PLCγ2、ホスホ−p44/42 MAPK(Erk1/2)(Thr202/Tyr204)およびp44/42 MAPK(Erk1/2)抗体(Cell Signaling Technology)を使用して実施した。ブロッティング帯の密度をImageJソフトウェアを使用して獲得し、そしてBtk(Tyr223)リン酸化のIC50を、GraphPad Prismバージョン4.0によって、非線形回帰モデルを使用して当てはめた。
Ramos細胞を、100nMの化合物I−1で45分間処理した。次いで、細胞を、化合物を含まない培地に再度懸濁させ、そして6μg/mlのIgMで、化合物除去の0時間後、4時間後、6時間後または8時間後に刺激した。次いで、細胞を、30分間のIgM刺激の後に溶解させた。次いで、ウェスタンブロッティング分析を実施した。
Ramos細胞を、示される濃度の化合物I−1で1時間処理し、その後、6μg/mLのIgMで30分間刺激し、次いで溶解させた。溶解物を、PBS、0.05%のTween−20、1%のBSA溶液中1μMの最終濃度の化合物I−21(ビオチン標識したもの)と一緒に、振盪しながら室温で1時間インキュベートした。サンプルを、ストレプトアビジンでコーティングした96ウェルのELISAプレートに移し、そして室温で1時間振盪しながら混合した。次いで、Btk抗体(BD 611116,PBS+0.05%のTween−20+0.5%のBSA中1:1000の希釈)を適用し、そして室温で1時間インキュベートした。洗浄後、ヤギ抗マウス−HRP(Pierce 31432,PBS+0.05%のTween−20+0.5%のBSA中1:1000の希釈)を添加し、そして室温で1時間インキュベートした。ELISAを、テトラメチルベンジジン(TMB)、その後、停止溶液の添加により現像し、そしてOD 450nMで読み取った。
化合物はRamos細胞におけるBtk Tyr223リン酸化を有意に減少させた
このアッセイから得られた結果を、以下の表1に示した。「A」で示される活性を有する化合物は、IC50≦10nMを与え;「B」で示される活性を有する化合物は、10〜100nMのIC50を与え;「C」で示される活性を有する化合物は、IC50>100nMを与えた。
Ramos細胞を、100nMの化合物I−1および化合物I−2で45分間処理し、そしてBTKリン酸化の阻害を、化合物I−1および化合物I−2の除去後4時間、6時間および8時間監視した。BTKは、共有結合した化合物I−1および化合物I−2での処理後8時間まで阻害されたままであり、このことは、化合物I−1および化合物I−2が、BTKタンパク質の強力な不可逆的阻害剤であることを示す。
BTK標的部位占有ELISAを使用して、次第に増大する濃度の化合物I−1で処理されたRomas細胞から遊離したBTKタンパク質を検出した。表2および図3に示されるように、化合物I−1によるBTKタンパク質の用量依存的占有は、BTKキナーゼのその阻害活性(0.5nMのIC50を達成する)と相関付けられる。
材料および方法
細胞培養および試薬
全ての細胞系統をアメリカンタイプカルチャーコレクションから入手し、そして37℃で5%のCO2で維持した。Ramos細胞系統を、10%のウシ胎仔血清、ペニシリン(100単位/mL)およびストレプトマイシン(100μg/mL)を補充した培地中で維持した。NK−92細胞系統を、10%のウシ胎仔血清および10%のウマ血清、ペニシリン(100単位/mL)およびストレプトマイシン(100/mL)、IL−2 10ng/mLを補充した培地中で維持した。ヤギF(ab’)2抗ヒトIgM−UNLBを、SouthernBiotechから入手した。IL−2を、Peprotechから入手した。
Ramos細胞を、示される用量の化合物で、室温で45分間処理し、その後、6μg/mLの抗IgMで30分間刺激し、次いで溶解させた。ウェスタンブロットを、この細胞溶解物に対して、ホスホ−Btk(Tyr223)、ホスホ−Btk(Tyr551)、Btk、ホスホ−PLCγ2(Tyr1217)、PLCγ2、ホスホ−p44/42 MAPK(Erk1/2)(Thr202/Tyr204)およびp44/42 MAPK(Erk1/2)抗体(Cell Signaling Technology)を使用して実施した。ブロッティング帯の密度をImageJソフトウェアを使用して獲得し、そしてBtk(Tyr223)リン酸化のIC50を、GraphPad Prismによって、非線形回帰モデルを使用して当てはめた。
NK−92細胞を、示される用量の化合物で、インキュベーター内で1時間処理し、その後、IL−2刺激を15分間行った。次いで、細胞を集め、そして溶解させて、細胞抽出物を調製した。ウェスタンブロットを細胞溶解物に対して、ホスホ−Jak3、Jak3、ホスホ−Stat5、Stat5抗体(Cell Signaling Technology)を使用して実施した。ブロッティング帯の強度をImage Lab(Bio−Rad)ソフトウェアを使用して獲得し、そして標的のIC50を、GraphPad Prismを用いて生成した。
Ramos細胞を、100nMの化合物で45分間処理した。次いで、細胞を、化合物を含まない培地に再度懸濁させ、そして6μg/mlの抗IgMで、化合物除去の0時間後、4時間後、6時間後または8時間後に刺激した。次いで、細胞を、30分間の抗IgM刺激の後に溶解させた。次いで、ウェスタンブロッティング分析を実施した。
Ramos細胞を、示される濃度の化合物で1時間処理し、その後、6μg/mLの抗IgMで30分間刺激し、次いで溶解させた。溶解物を、PBS、0.05%のTween−20、1%のBSA溶液中1μMの最終濃度の化合物I−21(ビオチン標識したもの)と一緒に、振盪しながら室温で1時間インキュベートした。サンプルを、ストレプトアビジンでコーティングした96ウェルのELISAプレートに移し、そして室温で1時間振盪しながら混合した。次いで、Btk抗体(BD 611116,PBS+0.05%のTween−20+0.5%のBSA中1:1000の希釈)を適用し、そして室温で1時間インキュベートした。洗浄後、ヤギ抗マウス−HRP(Pierce 31432,PBS+0.05%のTween−20+0.5%のBSA中1:1000の希釈)を添加し、そして室温で1時間インキュベートした。ELISAを、テトラメチルベンジジン(TMB)、その後、停止溶液の添加により現像し、そしてOD 450nMで読み取った。
1.化合物はRamos細胞におけるBtk Tyr223リン酸化を有意に減少させた
Btkについてのウェスタンブロッティングアッセイから得られた結果を、以下の表3に示した。「A」で示される活性を有する化合物は、IC50≦10nMを与え;「B」で示される活性を有する化合物は、10〜100nMのIC50を与え;「C」で示される活性を有する化合物は、IC50≧100nMを与えた。「N/A」とは、その化合物を試験しなかったことを意味する。PCI−327265を、陽性対照として使用した。
Jak3についてのウェスタンブロッティングアッセイから得られた結果を、以下の表4に示した。「A」で示される活性を有する化合物は、IC50≦200nMを与え;「B」で示される活性を有する化合物は、200〜400nMのIC50を与え;「C」で示される活性を有する化合物は、IC50≧400nMを与えた。
Stat5についてのウェスタンブロッティングアッセイから得られた結果を、以下の表5に示した。「A」で示される活性を有する化合物は、IC50≦200nMを与え;「B」で示される活性を有する化合物は、200〜400nMのIC50を与え;「C」で示される活性を有する化合物は、IC50≧400nMを与えた。
図5Aおよび5Bに示されるように、化合物I−1およびI−2での処理および除去の後の結果(阻害の長期間にわたる効果)が、化合物除去後の8時間まで観察された。標的酵素に対するこの化合物のこの強い結合は、Btkタンパク質に特異的な位置で共有結合するように化学的に設計された化合物I−1およびI−2の、強い結合を示す。
Btk標的部位占有ELISAを使用して、次第に増大する濃度の数種の化合物で処理されたRomas細胞から遊離したBtkタンパク質を検出した。以下の表6および図6A〜6Lに示されるように、化合物によるBtkタンパク質の用量依存的占有は、Btkキナーゼのその阻害活性と相関付けられる。
1.式(I):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式(I)において
R1は、Hであるか、あるいは
NRcRdであって、ここでRcは、H、C1〜4アルキルまたは3員〜7員の環式環であり、そしてRdは、H、必要に応じてOZで置換されたC1〜4アルキルであり、ここでZは、HまたはC1〜4アルキルであるか;あるいは
Raで置換された3員〜7員の環式環であって、ここでRaは、必要に応じてハロで置換されたC1〜8アルキルであり;
R2は、H、ハロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4アルコキシであり;
R3は、H、ハロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4アルコキシであり;
R5は、H、ハロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4アルコキシであり;
R6は、H、ハロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4アルコキシであるか;あるいは
R1およびR5は、OZで置換されたC1〜4アルキルで必要に応じて置換された3員〜7員の環式環の一部分であり、ここでZは、HまたはC1〜4アルキルであるか;あるいは
R1およびR2は、OZで置換されたC1〜4アルキルで必要に応じて置換された3員〜7員の環式環の一部分であり、ここでZは、HまたはC1〜4アルキルであるか;あるいは
R2およびR6は、OZで置換されたC1〜4アルキルで必要に応じて置換された3員〜7員の環式環の一部分であり、ここでZは、HまたはC1〜4アルキルであるか;あるいは
R4は、必要に応じてC1〜4アルキル、−CH2OCH3、または−CH2N(CH3)2で置換された、C2アルケニルであり;そして
Xは、O、必要に応じてハロで置換されたC1〜4アルキル、またはNRbであり、ここでRbは、H、または必要に応じてハロで置換されたC1〜8アルキルであり、
Yは、必要に応じてハロで置換されたCH、またはNであり、
ここでR2、R3、R5およびR6のうちの少なくとも1つはHではない、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
2.R1はHであり、そしてR2およびR6は、必要に応じてOZで置換された3員〜7員の環式環の一部分であり、ここでZはHまたはC1〜4アルキルである、実施形態1に記載の化合物。
3.R1はNRcRdであり、そしてRcはメチルである、実施形態1に記載の化合物。
4.R1はNRcRdであり、そしてRcは3員〜7員の環式環である、実施形態1に記載の化合物。
5.前記3員〜7員の環式環はC3環式環である、実施形態4に記載の化合物。
6.Rdは、OZで置換されたC2アルキルであり、そしてZはメチルである、実施形態3〜5のいずれかに記載の化合物。
7.R1は、Raで置換された3員〜7員の環式環である、実施形態1に記載の化合物。
8.R1は、
9.R1は、
である、実施形態8に記載の化合物。
10.Raは、必要に応じてハロまたはC1〜4アルコキシで置換された、C1〜4アルキルである、実施形態9に記載の化合物。
11.Raは、フルオロで置換されたC1〜4アルキル、またはフルオロで置換されたC1〜8アルキルである、実施形態9または10に記載の化合物。
12.R1は、
である、実施形態8に記載の化合物。
13.Raは、必要に応じてハロまたはC1〜4アルコキシで置換された、C1〜4アルキルである、実施形態12に記載の化合物。
14.Raは、フルオロで置換されたC1〜4アルキル、またはフルオロで置換されたC1〜8アルキルである、実施形態12または13に記載の化合物。
15.R2はHである、実施形態1〜14のいずれかに記載の化合物。
16.R2はハロである、実施形態1〜14のいずれかに記載の化合物。
17.R2は、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシである、実施形態1〜14のいずれかに記載の化合物。
18.R5はHである、実施形態1〜14のいずれかに記載の化合物。
19.R5はハロである、実施形態1〜14のいずれかに記載の化合物。
20.R5は、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシである、請求項1〜14のいずれかに記載の化合物。
21.R6はHである、実施形態1〜14のいずれかに記載の化合物。
22.R6はハロである、実施形態1〜14のいずれかに記載の化合物。
23.R6は、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシである、実施形態1〜14のいずれかに記載の化合物。
24.R1およびR5は、OZで置換されたC1〜4アルキルで必要に応じて置換された3員〜7員の環式環の一部分であり、ここでZは、HまたはC1〜4アルキルである、実施形態1に記載の化合物。
25.R1およびR2は、OZで置換されたC1〜4アルキルで必要に応じて置換された3員〜7員の環式環の一部分であり、ここでZは、HまたはC1〜4アルキルである、実施形態1に記載の化合物。
26.R2およびR6は、OZで置換されたC1〜4アルキルで必要に応じて置換された3員〜7員の環式環の一部分であり、ここでZは、HまたはC1〜4アルキルである、実施形態1に記載の化合物。
27.前記3員〜7員の環式環は5員環式環である、実施形態24〜26のいずれかに記載の化合物。
28.前記5員環式環は複素環式環である、実施形態27に記載の化合物。
29.前記5員複素環式環はN原子を含む、実施形態28に記載の化合物。
30.前記C1〜4アルキルはC2アルキルである、実施形態24〜29のいずれかに記載の化合物。
31.Zはメチルである、実施形態30に記載の化合物。
32.R3はHである、実施形態1〜31のいずれかに記載の化合物。
33.R3はハロである、実施形態1〜31のいずれかに記載の化合物。
34.R3は、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシである、実施形態1〜31のいずれかに記載の化合物。
35.R2、R5、またはR6は、Hまたはハロであり、そしてR3は、ハロ、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシである、実施形態1〜34のいずれかに記載の化合物。
36.R4は非置換C2アルケニルである、実施形態1〜35のいずれかに記載の化合物。
37.R4は、C1〜4アルキル、−CH2OCH3、または−CH2N(CH3)2で置換された、C2アルケニルである、実施形態1〜35のいずれかに記載の化合物。
38.XはOである、実施形態1〜37のいずれかに記載の化合物。
39.Xは、必要に応じてハロで置換されたC1〜4アルキルである、実施形態1〜37のいずれかに記載の化合物。
40.Xは非置換C1〜4アルキルである、実施形態39に記載の化合物。
41.XはCH2である、実施形態40に記載の化合物。
42.Xは、ハロで置換されたC1〜4アルキルである、実施形態39に記載の化合物。
43.XはCF2である、実施形態42に記載の化合物。
44.XはNRbであり、そしてRbは、H、または必要に応じてハロで置換されたC1〜8アルキルである、実施形態1〜37のいずれかに記載の化合物。
45.RbはHである、実施形態44に記載の化合物。
46.RbはC1〜8アルキルである、実施形態44に記載の化合物。
47.RbはC1〜4アルキルである、実施形態46に記載の化合物。
48.C1〜4アルキルまたはC1〜8アルキルは、ハロで置換されている、実施形態46または47に記載の化合物。
49.YはCHである、実施形態1〜48のいずれかに記載の化合物。
50.Yは、CFまたはNである、実施形態1〜48のいずれかに記載の化合物。
51.化合物I−1、I−2、I−3、I−4、I−5、I−6、I−7、I−8、I−9、I−12、I−13、I−14、I−15、I−16、I−17、I−18、I−19、I−20、I−21、I−22、I−23、I−24、I−25およびI−41からなる群より選択される、実施形態1に記載の化合物。
52.式(II):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式(II)において
R1は、Hであるか、あるいは
NRcRdであって、ここでRcは、H、C1〜4アルキルまたは3員〜7員の環式環であり、そしてRdは、H、必要に応じてOZで置換されたC1〜4アルキルであり、ここでZは、HまたはC1〜4アルキルであるか;あるいは
NReRfであって、ここでReはC1〜4アルキルであり、そしてRfは、必要に応じてハロで置換されたC1〜4アルキルで必要に応じて置換された3員〜7員の環式環であるか;あるいは
ORgであって、ここでRgは、CH3O−、CH3CH2O−、CH3(O)2S−、CF3O−、
R2は、H、ハロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4アルコキシであり;
R3は、H、ハロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4アルコキシであり;
R5は、H、ハロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4アルコキシであり;
R6は、H、ハロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4アルコキシであるか;あるいは
R1およびR5は、OZで置換されたC1〜4アルキルで必要に応じて置換された3員〜7員の環式環の一部分であり、ここでZは、HまたはC1〜4アルキルであるか;あるいは
R1およびR2は、OZで置換されたC1〜4アルキルで必要に応じて置換された3員〜7員の環式環の一部分であり、ここでZは、HまたはC1〜4アルキルであるか;あるいは
R2およびR6は、OZで置換されたC1〜4アルキルで必要に応じて置換された3員〜7員の環式環の一部分であり、ここでZは、HまたはC1〜4アルキルであるか;あるいは
R4は、必要に応じてC1〜4アルキル、−CH2OCH3、または−CH2N(CH3)2で置換された、C2アルケニルであり;そして
Xは、O、必要に応じてハロで置換されたC1〜4アルキル、またはNRbであり、ここでRbは、H、または必要に応じてハロで置換されたC1〜8アルキルであり、
Yは、必要に応じてハロで置換されたCH、またはNである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
53.R1はHであり、そしてR2およびR6は、OZで置換されたC1〜4アルキルで必要に応じて置換された3員〜7員の環式環の一部分であり、ここでZは、Hまたはメチルである、実施形態52に記載の化合物。
54.R1はNRcRdであり、そしてRcはメチルである、実施形態52に記載の化合物。
55.R1はNRcRdであり、そしてRcは3員〜7員の環式環である、実施形態52に記載の化合物。
56.前記3員〜7員の環式環はC3環式環である、実施形態55に記載の化合物。
57.Rdは、OZで置換されたC2アルキルであり、そしてZはメチルである、実施形態54〜56のいずれかに記載の化合物。
58.R1はNReRfであり、ReはC1〜4アルキルであり、そしてRfは、必要に応じてハロで置換されたC1〜4アルキルで必要に応じて置換された3員〜7員の環式環である、実施形態52に記載の化合物。
59.前記3員〜7員の環式環は5員環式環である、実施形態58に記載の化合物。
60.前記5員環式環は複素環式環である、実施形態59に記載の化合物。
61.前記5員複素環式環はN原子を含む、実施形態60に記載の化合物。
62.前記3員〜7員の環式環はFCH2CH2−で置換されている、実施形態58〜61のいずれかに記載の化合物。
63.R1はORgであり、そしてRgは、CH3O−、CH3CH2O−、CH3(O)2S−、CF3O−、
64.前記C1〜4アルキルはC2アルキルである、実施形態63に記載の化合物。
65.R2はHである、実施形態52〜64のいずれかに記載の化合物。
66.R2はハロである、実施形態52〜64のいずれかに記載の化合物。
67.R2は、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシである、実施形態52〜64のいずれかに記載の化合物。
68.R5はHである、実施形態52〜64のいずれかに記載の化合物。
69.R5はハロである、実施形態52〜64のいずれかに記載の化合物。
70.R5は、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシである、実施形態52〜64のいずれかに記載の化合物。
71.R6はHである、実施形態52〜64のいずれかに記載の化合物。
72.R6はハロである、実施形態52〜64のいずれかに記載の化合物。
73.R6は、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシである、実施形態52〜64のいずれかに記載の化合物。
74.R1およびR5は、OZで置換されたC1〜4アルキルで必要に応じて置換された3員〜7員の環式環の一部分であり、ここでZは、HまたはC1〜4アルキルである、実施形態52に記載の化合物。
75.R1およびR2は、OZで置換されたC1〜4アルキルで必要に応じて置換された3員〜7員の環式環の一部分であり、ここでZは、HまたはC1〜4アルキルである、実施形態52に記載の化合物。
76.R2およびR6は、OZで置換されたC1〜4アルキルで必要に応じて置換された3員〜7員の環式環の一部分であり、ここでZは、HまたはC1〜4アルキルである、実施形態52に記載の化合物。
77.前記3員〜7員の環式環は5員環式環である、実施形態74〜76のいずれかに記載の化合物。
78.前記5員環式環は複素環式環である、実施形態77に記載の化合物。
79.前記5員複素環式環はN原子を含む、実施形態78に記載の化合物。
80.前記C1〜4アルキルはC2アルキルである、実施形態74〜79のいずれかに記載の化合物。
81.Zはメチルである、実施形態80に記載の化合物。
82.R3はHである、実施形態52〜81のいずれかに記載の化合物。
83.R3はハロである、実施形態52〜81のいずれかに記載の化合物。
84.R3は、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシである、実施形態52〜81のいずれかに記載の化合物。
85.R2、R5、またはR6は、Hまたはハロであり、そしてR3は、ハロ、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシである、実施形態52〜84のいずれかに記載の化合物。
86.R4は非置換C2アルケニルである、実施形態52〜85のいずれかに記載の化合物。
87.R4は、C1〜4アルキル、−CH2OCH3、または−CH2N(CH3)2で置換された、C2アルケニルである、実施形態52〜85のいずれかに記載の化合物。
88.XはOである、実施形態52〜87のいずれかに記載の化合物。
89.Xは、必要に応じてハロで置換されたC1〜4アルキルである、実施形態52〜87のいずれかに記載の化合物。
90.Xは非置換C1〜4アルキルである、実施形態89に記載の化合物。
91.XはCH2である、実施形態90に記載の化合物。
92.Xは、ハロで置換されたC1〜4アルキルである、実施形態89に記載の化合物。
93.XはCF2である、実施形態92に記載の化合物。
94.XはNRbであり、そしてRbは、H、または必要に応じてハロで置換されたC1〜8アルキルである、実施形態52〜87のいずれかに記載の化合物。
95.RbはHである、実施形態94に記載の化合物。
96.RbはC1〜8アルキルである、実施形態94に記載の化合物。
97.RbはC1〜4アルキルである、実施形態96に記載の化合物。
98.C1〜4アルキルまたはC1〜8アルキルは、ハロで置換されている、実施形態96または97に記載の化合物。
99.YはCHである、実施形態52〜98のいずれかに記載の化合物。
100.YはCFである、実施形態52〜98のいずれかに記載の化合物。
101.YはNである、実施形態52〜98のいずれかに記載の化合物。
102.R1はORgであり、ここでRgは、CH3O−、CH3CH2O−、CH3(O)2S−、CF3O−、
103.Rgは、CH3O−で置換されたC2アルキルである、実施形態102に記載の化合物。
104.R1、R2、R3、R5およびR6のうちの少なくとも1つはHではない、実施形態52〜103のいずれかに記載の化合物。
105.化合物I−10、I−11、I−26、I−27、I−28、I−29、I−30、I−31、I−32、I−33、I−34、I−35、I−36、I−37、I−38、I−39、およびI−40からなる群より選択される、実施形態52に記載の化合物。
106.少なくとも1種の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と混合された実施形態1〜105のいずれかに記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
107.治療において使用するための、実施形態1〜105のいずれかに記載の化合物。
108.増殖性障害、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、乾癬、乾燥眼もしくは免疫学的に関連する疾患を処置および/または予防する方法であって、該方法は、該処置および/または予防を必要とする被験体に、有効量の実施形態1〜105のいずれかに記載の化合物または実施形態106に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
109.医薬の製造のための、実施形態1〜105のいずれかに記載の化合物の使用。
110.被験体における増殖性障害、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、乾癬、乾燥眼もしくは免疫学的に関連する疾患を処置および/または予防するための組み合わせ物であって、該組み合わせ物は、有効量の実施形態1〜105のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、ならびに被験体における増殖性障害、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、乾癬、乾燥眼もしくは免疫学的に関連する疾患を処置および/または予防するための、有効量の第二の予防剤または治療剤を含有する、組み合わせ物。
111.被験体における増殖性障害、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、乾癬、乾燥眼もしくは免疫学的に関連する疾患を処置および/または予防する方法であって、該方法は、該処置および/または予防を必要とする被験体に、有効量の実施形態110に記載の組み合わせ物を投与する工程を包含する、方法。
112.細胞または被験体において、ブルトン型チロシンキナーゼ(BtkもしくはBTK)またはヤヌスキナーゼ(JAK)の活性を阻害する方法であって、該方法は、該活性の阻害を必要とする細胞または被験体に、有効量の実施形態1〜105のいずれかに記載の化合物、または請求項106に記載の薬学的組成物、または実施形態110に記載の組み合わせ物を投与する工程を包含する、方法。
113.前記JAKは、JAK1、JAK2またはJAK3である、実施形態112に記載の方法。
114.被験体における増殖性障害、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、乾癬、乾燥眼もしくは免疫学的に関連する疾患を処置および/または予防するために使用される、実施形態112または113に記載の方法。
115.前記増殖性障害は、肉腫、類表皮がん、線維肉腫、子宮頚部がん、胃癌腫、皮膚がん、白血病、リンパ腫、肺がん、非小細胞肺がん、結腸がん、CNSのがん、黒色腫、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、乳がん、肝がん、頭頸部がん、および膵がんからなる群より選択される、実施形態114に記載の方法。
116.前記化合物は、化合物I−1、I−2、I−3、I−4、I−5、I−6、I−7、I−8、I−9、I−10、I−11、I−12、I−13、I−14、I−15、I−16、I−17、I−18、I−19、I−20、I−21、I−22、I−23、I−24、I−25、I−26、I−27、I−28、I−29、I−30、I−31、I−32、I−33、I−34、I−35、I−36、I−37、I−38、I−39、I−40、およびI−41からなる群より選択される、実施形態112〜115のいずれかに記載の方法。
117.式(III):
R1は、
であり、ここでRaは、CO−C1〜4アルキル−CONH−(C1〜4アルキル−O)m−C1〜4アルキル−NH−(検出可能な標識)であり、mは、整数1〜4であり;
R2は、H、ハロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4アルコキシであり;
R3は、H、ハロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4アルコキシであり;
R5は、H、ハロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4アルコキシであり;
R6は、H、ハロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4アルコキシであるか;あるいは
R1およびR5は、OZで置換されたC1〜4アルキルで必要に応じて置換された3員〜7員の環式環の一部分であり、ここでZは、HまたはC1〜4アルキルであるか;あるいは
R1およびR2は、OZで置換されたC1〜4アルキルで必要に応じて置換された3員〜7員の環式環の一部分であり、ここでZは、HまたはC1〜4アルキルであるか;あるいは
R2およびR6は、OZで置換されたC1〜4アルキルで必要に応じて置換された3員〜7員の環式環の一部分であり、ここでZは、HまたはC1〜4アルキルであるか;あるいは
R4は、必要に応じてC1〜4アルキル、−CH2OCH3、または−CH2N(CH3)2で置換された、C2アルケニルであり;そして
Xは、O、必要に応じてハロで置換されたC1〜4アルキル、またはNRbであり、ここでRbは、H、または必要に応じてハロで置換されたC1〜8アルキルであり、
Yは、必要に応じてハロで置換されたCH、またはNである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
118.Raにおいて、C1〜4アルキルはC2アルキルである、実施形態117に記載の化合物。
119.mは3である、実施形態117または118に記載の化合物。
120.前記検出可能な標識はビオチンである、実施形態117〜119のいずれかに記載の化合物。
121.化合物I−42である、実施形態117に記載の化合物。
122.試験において使用するための、実施形態117〜121のいずれかに記載の化合物。
Claims (22)
- 式(Ia):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式(Ia)において
R 1 は、
からなる群より選択され、R a は、必要に応じてハロ、C 1〜4 アルコキシまたはSO 2 (CH 2 ) q Hで置換された、C 2〜4 アルキルであり、ここでqは1〜4であり、またはR a は、R 8 COであり、ここでR 8 はC 1〜4 アルキルであり、そしてR b は、H、または必要に応じてハロ、C 1〜4 アルコキシまたはSO 2 (CH 2 ) q Hで置換されたC 1〜4 アルキルであり、ここでqは1〜4であり;
R2は、存在しないか、あるいはH、ハロ、C1〜4アルキル、C2〜4アルコキシ、またはアルキルアミン(NR11R12)であり、ここでR11およびR12は独立して、HまたはC1〜4アルキルであり;
R3は、ヒドロキシル、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、またはアルキルアミン(NR11R12)であり、ここでR11およびR12は独立して、HまたはC1〜4アルキルであり;
R5は、存在しないか、あるいはH、ハロ、C1〜4アルキル、C2〜4アルコキシ、またはアルキルアミン(NR11R12)であり、ここでR11およびR12は独立して、HまたはC1〜4アルキルであり;
R6は、H、ハロ、C1〜4アルキル、C2〜4アルコキシ;またはアルキルアミン(NR11R12)であり、ここでR11およびR12は独立して、HまたはC1〜4アルキルであり;
R7は、H、ハロ、C1〜4アルキル、C2〜4アルコキシ、またはアルキルアミン(NR11R12)であり、ここでR11およびR12は独立して、HまたはC1〜4アルキルであり;
R9は、H、ヒドロキシル、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、またはアルキルアミン(NR11R12)であり、ここでR11およびR12は独立して、HまたはC1〜4アルキルであり;
R10は、H、ヒドロキシル、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、またはアルキルアミン(NR11R12)であり、ここでR11およびR12は独立して、HまたはC1〜4アルキルであるか;あるいは
R4は、C1〜4アルキル、−CH2OCH3、または−CH2N(CH3)2で必要に応じて置換された、C2アルケニルであり;
Xは、Oであり;
Yは、C、必要に応じてハロで置換されたCH、またはNであり;
Aは、C、必要に応じてハロで置換されたCH、またはNである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - R a は、必要に応じてハロ、C 1〜4 アルコキシまたはSO 2 (CH 2 ) q Hで置換された、C 2〜4 アルキルであり、ここでqは1〜4である、請求項1に記載の化合物。
- R a は、R 8 COであり、ここでR 8 はC 1〜4 アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R b は、H、または必要に応じてハロ、C 1〜4 アルコキシまたはSO 2 (CH 2 ) q Hで置換されたC 1〜4 アルキルであり、ここでqは1〜4である、請求項1に記載の化合物。
- R3はC1〜4アルコキシである、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- R5はHである、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- R6はHである、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- R7はHである、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
- R9はHである、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- R10はHである、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
- R4は非置換C2アルケニルである、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。
- YはCである、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
- AはCである、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物。
-
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。 - 少なくとも1種の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と混合された、請求項1〜14のいずれかに記載の化合物を含有する薬学的組成物。
- 医薬の製造のための請求項1〜14のいずれかに記載の化合物の使用。
- 増殖性障害、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、乾癬、乾燥眼もしくは免疫学的に関連する疾患、または狼瘡を処置または予防するための医薬の製造における有効量の請求項1〜14のいずれかに記載の化合物または請求項15に記載の薬学的組成物の使用。
- 被験体における増殖性障害、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、乾癬、乾燥眼もしくは免疫学的に関連する疾患または狼瘡を処置および/または予防するための組み合わせ物であって、該組み合わせ物は、有効量の請求項1〜14のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、ならびに有効量の、被験体における増殖性障害、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、乾癬、乾燥眼もしくは免疫学的に関連する疾患または狼瘡を処置および/または予防するための第二の予防剤または治療剤を含有する、組み合わせ物。
- 増殖性障害、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、乾癬、乾燥眼もしくは免疫学的に関連する疾患または狼瘡を処置または予防するための医薬の製造における有効量の請求項18に記載の組み合わせ物の使用。
- 前記増殖性障害は、肉腫、類表皮がん、線維肉腫、子宮頚部がん、胃癌腫、皮膚がん、白血病、リンパ腫、肺がん、非小細胞肺がん、結腸がん、CNSのがん、黒色腫、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、乳がん、肝がん、頭頸部がん、および膵がんからなる群より選択される、請求項17に記載の使用。
- 前記化合物は、
からなる群より選択される、請求項17に記載の使用。 -
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
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