KR20220104786A - Dna-pk 억제제로서의 피리미도피롤 스피로 화합물 및 이의 유도체 - Google Patents

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KR20220104786A
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Abstract

DNA-PK 억제제이며, 구체적으로 식(III)으로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 DNA-PK 억제제 관련 약물의 제조에 있어서의 이의 용도를 개시한다.

Description

DNA-PK 억제제로서의 피리미도피롤 스피로 화합물 및 이의 유도체
본 발명은 하기의 우선권을 주장한다：
CN201911154894.9, 출원일: 2019년 11월 22일,
CN202010209359.5, 출원일: 2020년 3월 23일,
CN202011258837.8, 출원일: 2020년 11월 12일.
본 발명은 DNA-PK 억제제에 관한 것으로, 구체적으로 식(III)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 DNA-PK 억제제 관련 약물의 제조에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.
DNA 파손, 특히 이중 가닥 파손(DSBs)은 유전 물질의 손실, 유전자 재조합을 초래하여, 암 또는 세포의 사망을 유발할 수 있는 매우 심각한 부상이다. 진핵 세포는 DNA 이중 가닥 파손으로 인한 엄중한 위협에 대처하기 위해 DNA 손상 감지, 신호 전달 및 손상 복구 등을 주로 포함하는 DNA 손상 반응 메커니즘(DDR)을 진화시켰다. DNA 이중 가닥 파손 복구는 주로 상동재조합(HR) 및 비상동말단연결(NHEJ)을 포함한다. 고등 진핵생물에서는 초기 G1/S 단계에서 우선적으로 사용되는 NHEJ를 주요 매커니즘으로 한다. MRN 등을 포함하는 DDR 초기 손상 인자는 손상 부위를 감지 및 식별하고 포스파티딜이노시톨 키나아제 계열(ATM, ATR, DNA-PK)의 구성원을 모집하고 H2AX를 인산화하여 γH2AX의 형성을 촉진하고 다운스트림 신호 전달을 안내하고 관련 단백질을 모집하여 손상된 DNA의 복구를 완성시킨다.
포스포이노시티드-3-키나아제 관련 단백질(PI3K-related kinase, PIKK) 패밀리에 속하는 DNA 의존성 단백질 키나아제 촉매 소단위(DNA-PKcs)는 주로 DNA 이중 가닥 파손 비상동말단연결(NHEJ) 복구에 대한 것이며 DNA 손상 복구에서의 중요한 구성원이다. DNA 이중 가닥 손상 복구 과정에서 Ku70/Ku80 이종이량체는 미리 형성된 통로를 통해 손상된 이중 가닥에 특이적으로 연결되어 이중 가닥 파손을 인식하고 파손의 말단에 각각 결합한 다음, ATP 의존적 방식으로 DNA 사슬을 따라 각각 양쪽 끝으로 일정한 거리를 이동한 다음 KU-DNA 복합체를 형성하고 DNA-PKcs를 모집하여 이중 가닥의 파손된 부분에 결합하게 하고, 그 다음 Ku 이량체가 안쪽으로 이동하여 DNA-PKcs를 활성화시키고 자가 인산화하게 하고, 마지막으로 인산화 된 DNA-PKcs는 손상 신호 전달을 안내하고 PNKP, XRCC4, XLF, Pol X 및 DNA 리가제 IV등과 같은 DNA 말단 처리 관련 단백질을 모집하여 이중 가닥 파손 복구에 참여하게 한다.
현재 암 치료에 자주 사용되는 DNA 손상 화학 요법 약물(예를 들면: 블레오마이신, 토포이소머라제 II 억제제, 에토포사이드 및 독소루비신)과 방사선 치료의 주요 매커니즘은 DNA 분자의 사망을 유발하는 이중 가닥 파손을 조성하여 암세포의 사멸을 초래하는 것이다. 연구에 따르면 방사선 치료와 화학 요법을 거친 종양 조직 모두에서 DNA-PK의 높은 발현이 발견되었으며 DNA-PKcs 활성의 증가는 손상된 DNA의 복구를 어느 정도 향상시키고 암 세포의 사멸을 막아 방사선 치료와 화학요법에 내성이 생기게 한다. 또한 방사선, 화학 요법을 거친 후 종양 조직에서 살아남은 세포는 일반적으로 치료에 민감하지 않은 높은 DNA-PKcs 활성을 가지고 있는 세포이며 이는 또한 치료 효과가 좋지 않고 예후가 좋지 않은 원인이다. 방사선, 화학 요법과 DNA-PK 억제제의 병용은 DNA-PK 억제제는 DNA-PKcs의 활성을 억제하여 종양 DNA의 복구를 크게 감소시키고 세포자멸사가 진행하도록 유도할 수 있으므로 더 좋은 치료 효과를 달성할 수 있다.
ATM은 상동재조합(HR) 복구에서 중요한 역할을 하며, 종양세포가 ATM이 결핍하게 되면 파손된 DNA 파손 복구는 DNA-PKcs가 지배하는 NHEJ복구에 더 의존하게 된다. 따라서 DNA-PK 억제제는 다른 DNA 복구 경로에 결함이 있는 종양에서 단일 약물로도 사용할 수도 있다.
본 발명의 DNA-PK 소분자 억제제는 단일 약물로 다른 DNA 복구 경로에 결함이 있는 종양에서 치료작용을 할 수 있을 뿐만 아니라, 또한 방사선 치료 및 화학 요법과 병용하여, 화학 요법에 대한 종양 조직의 민감도를 높이고 약물 내성 문제를 극복하여 다양한 고형 종양 및 혈액 종양에 대한 억제 효과를 높일 수 있다. 상기 화합물은 활성이 좋고 훌륭한 치료 효과를 이루어낼 수 있기에 광범위한 약물 개발 전망을 가지고 있다.
본 발명은 식(III)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며,
Figure pct00001
상기 식에서,
R5와 R6은 이들과 공동으로 연결된 탄소원자와 함께
Figure pct00002
또는
Figure pct00003
을 형성하고;
Figure pct00004
가 단일 결합인 경우, E1은 -O-, -S-, -C(=O)-, -S(O)2-, -C(R1)(R2)-, -N(R3)- 및
Figure pct00005
에서 선택되고;
Figure pct00006
가 이중 결합인 경우, E1은 -C(R1)-에서 선택되며;
R1과 R2는 각각 독립적으로 H, OH, F, Cl, Br, I, C1-3알콕시 및 C1-3알킬에서 선택되고, 상기 C1-3알콕시 및 C1-3알킬은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 치환되며;
또는 R1과 R2는 이들과 공동으로 연결된 탄소와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 옥세타닐을 형성하고;
R3은 C1-3알킬-C(=O)- 및 C1-3알킬에서 선택되고, 상기 C1-3알킬-C(=O)- 및 C1-3알킬은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 Rb에 의해 치환되며;
R4는 C1-3알콕시에서 선택되고;
n은 0, 1 및 2에서 선택되며, 조건은 E1이 -C(R1)(R2)-에서 선택되고, R1 및 R2가 모두 H에서 선택되며, n이 0이 아닌 것이며;
m은1, 2 및 3에서 선택되고;
X1, X2, X3, X4 및 X5는 각각 독립적으로 N, C 및 CH에서 선택되며, 조건은 X1, X2, X3, X4 및 X5 중 최대 3개는 N이고, X1, X2, X3, X4 및 X5로 형성된 고리가 방향족 고리인 것이며;
X6은 CH 및 N에서 선택되고;
Y1은 F, Cl, Br, I, 사이클로프로필 및 -C1-3알킬에서 선택되고, 상기 C1-3알킬은 선택적으로 OH 또는 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 치환되며;
Y2는 사이클로프로필 및 C1-3알킬에서 선택되고, 상기 C1-3알킬은 선택적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 F에 의해 치환되고;
Ra와 Rb는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 식(III)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 식(III-1)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서 선택되고,
Figure pct00007
상기 식에서, X1, X2, X3, X4, X5, X6, Y1, Y2, E1 및 n은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 식(III)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 식(III-2)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서 선택되고,
Figure pct00008
상기 식에서, X1, X2, X3, X4, X5, X6, Y1, Y2 및 m은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 X1, X3 및 X4는 N에서 선택되고, X2는 CH에서 선택되고, X5는 C에서 선택되며, X6은 CH 및 N에서 선택되며; 본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 X1, X2 및 X4는 N에서 선택되고, X3은 CH에서 선택되고, X5는C에서 선택되고, X6은 CH에서 선택되며; 본 발명의 일부 실시형태에 있어서 상기 X1, X3 및 X5는 N에서 선택되고, X2는 CH에서 선택되고, X4는 C에서 선택되고, X6은 CH에서 선택되며; 본 발명의 일부 실시형태에 있어서 상기 X1 및 X4는 N에서 선택되고, X2 및 X3은 CH에서 선택되고, X5는 C에서 선택되고, X6은 CH 및 N에서 선택되며; 다른 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 Y1은 F, Cl, 사이클로프로필, CH3, CH2OH, CFH2, CF2H 및 CF3에서 선택되고; 본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 Y2는 사이클로프로필, CH3, CFH2, CF2H 및 CF3에서 선택되며; 다른 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 식(III)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 식(I) 또는 식(II)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서 선택되고,
Figure pct00009
상기 식에서, E1, m 및 n은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서,
Figure pct00010
는 단일 결합이고, E1은 -O-, -S-, -C(=O)-, -S(O)2-, -C(R1)(R2)-, -N(R3)- 및
Figure pct00011
에서 선택되고, R1, R2, R3 및 R4는 본 발명에서 정의된 바와 같으며; 본 발명의 일부 실시형태에 있어서, E1은 -O-, C(R1)(R2)-, -N(R3)- 및
Figure pct00012
에서 선택되고, R1, R2, R3 및 R4는 본 발명에서 정의된 바와 같고; 다른 변량도 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서,
Figure pct00013
는 단일 결합이고, E1은 -O-, -S-, -C(=O)-, -S(O)2-, -C(R1)(R2)-, -N(R3)- 및
Figure pct00014
에서 선택되고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, OH, F, Cl, C1-3알콕시 및 C1-3알킬에서 선택되며, 상기 C1-3알콕시 및 C1-3알킬은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 H 또는 F에 의해 치환되며; R3은 C1-3알킬-C(=O)- 및 C1-3알킬에서 선택되고, 상기 C1-3알킬-C(=O)- 및 C1-3알킬은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 H 또는 F에 의해 치환되며; R4는 C1-3알콕시에서 선택되고; 본 발명의 일부 실시형태에 있어서, E1은 -O-, -C(R1)(R2)-, -N(R3)- 및
Figure pct00015
에서 선택되고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, OH, F, Cl, C1-3알콕시 및 C1-3알킬에서 선택되며, 상기 C1-3알콕시 및 C1-3알킬은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 H 또는 F에 의해 치환되며; R3은 C1-3알킬-C(=O)- 및 C1-3알킬에서 선택되고, 상기 C1-3알킬-C(=O)- 및 C1-3알킬은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 H 또는 F에 의해 치환되며; R4는 C1-3알콕시에서 선택되고; 다른 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서,
Figure pct00016
는 이중 결합이고, E1은 -C(R1)-에서 선택되며, R1은 H, F, Cl, Br, I, C1-3알콕시 및 C1-3알킬에서 선택되고, 상기 C1-3알콕시 및 C1-3알킬은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 치환되며, Ra는 본 발명에서 정의된 바와 같고; 본 발명의 일부 실시형태에 있어서,
Figure pct00017
는 이중 결합이고, E1은 -C(R1)-에서 선택되며, R1은 H, F 및 C1-3알킬에서 선택되고, C1-3알킬은 1, 2 또는 3개의 H 또는 F에 의해 치환되며; 다른 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, n은 1이고; 본 발명의 일부 실시형태에 있어서 n은 2이며; 다른 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, OH, F, CH3 ,CF3 및 CH3O-에서 선택되며, 다른 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R1 및 R2는 이들과 공동으로 연결된 탄소원자와 함께
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
및
Figure pct00021
를 형성하고, 다른 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R1 및 R2는 이들과 공동으로 연결된 탄소원자와 함께
Figure pct00022
,
Figure pct00023
및
Figure pct00024
를 형성하고, 다른 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, F, CH3 및 CH3O-에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R1 및 R2는 이들과 공동으로 연결된 탄소원자와 함께
Figure pct00025
및
Figure pct00026
를 형성하고, 다른 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 Rb는 H 및 F에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, R3은 CH3, CH3CH2 및 CH3C(=O)-에서 선택되고, 상기 CH3, CH3CH2 및 CH3C(=O)-은 선택적으로 1, 2 또는 3개의Rb에 의해 치환되며, 다른 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, R3은 CH3, CF3CH2 및 CH3C(=O)-에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, R4는 CH3O-에서 선택되며, 다른 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 구조단위
Figure pct00027
는
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
및
Figure pct00036
에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 구조단위
Figure pct00037
는
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
및
Figure pct00058
에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 구조단위
Figure pct00059
는
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
및
Figure pct00085
에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 구조단위
Figure pct00086
는
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
및
Figure pct00105
에서 선택되며, 다른 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 구조단위
Figure pct00106
는
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
및
Figure pct00112
에서 선택되며, 다른 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 구조단위
Figure pct00113
는
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
및
Figure pct00126
에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 일부 실시형태는 상기 변량을 임의로 조합하여 이루어진다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은
Figure pct00127
에서 선택되고, 상기 식에서, E1, R1, R2, R3 및 R4 는 본 발명에서 정의된 바와 같다.
또한 본 발명은 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
Figure pct00128
Figure pct00129
본 발명의 일부 실시형태는, DNA-PK 억제제 관련 약물의 제조에 있어서의 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도이다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 DNA-PK 억제제 관련 약물은 단일 약물로서 다른 DNA복구 경로에 결함이 있는 종양에서 치료효과를 발휘한다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 DNA-PK 억제제 관련 약물은 화학 방사선 요법과 병용하는 것을 통하여 고형종양 및 혈액종양에 대한 억제 효과를 높일 수 있다.
[발명의 효과]
본 발명의 화합물은 DNA-PK 억제제로서, 유의한 DNA-PK 키나아제 억제 활성을 나타낸다. PK결과는 본 발명의 화합물은 보다 낮은 제거율과 높은 약물 노출량을 보였고, 생체내에서의 우수한 약동학적 특성을 나타내어 경구 투여용으로 개발될 수 있는 좋은 분자임을 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 본문에 사용되는 이하 용어와 짧은 문구는 하기 뜻을 가진다. 하나의 특정된 용어 또는 문구는 특별히 정의되지 않을 경우, 불확정하거나 불명확한 것으로 이해해서는 아니되며 통상의 의미로 이해해야 한다. 본문에 상품 명칭이 나타날 경우, 이는 이와 대응되는 상품 또는 이의 활성성분을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 신뢰 가능한 의학적 판단범위 내에서 과도한 독성, 자극성, 알레르기 반응 또는 다른 문제거나 합병증이 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기 적합한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형에 관한 것이며, 합리적인 이익/위험 비율을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명 화합물의 염으로, 본 발명에서 발견된 특정 치환기를 지닌 화합물과 상대적으로 무독의 산 또는 염기로 제조된다. 본 발명의 화합물에 상대적으로 산성인 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 염기와 이러한 화합물의 중성 형식으로 접촉시키는 방식으로 염기 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아민 또는 마그네슘염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물에 상대적인 염기성 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 산과 이러한 화합물의 중성 형식으로 접촉시키는 방식으로 산 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가염의 실시예로, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 탄산수소기, 인산, 인산일수소기, 인산이수소기, 황산, 황산수소기, 요오드화수소산, 아인산염 등을 포함하는 무기산염; 및 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베린산, 푸마르산, 락트산, 만델린산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 구연산, 타르타르산 및 메탄술폰산과 같은 유사한 산을 포함하는 유기산염을 포함하고, 아미노산(예를 들어 아르기닌 등)의 염, 및 글루쿠론산과 같은 유기산의 염을 더 포함한다. 본 발명의 일부 특정 화합물은 염기성과 산성 관능기를 포함하여 임의의 염기 또는 산 부가염으로 전환될 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 산기 또는 염기를 함유한 모체 화합물로 통상적인 화학적 방법으로 합성할 수 있다. 일반적인 경우, 이러한 염의 제조 방법은, 물 또는 유기 용매 또는 양자의 혼합물에서 유리산 또는 염기 형식의 이러한 화합물을 화학적으로 칭량된 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조한다.
본 발명의 화합물은 특정된 기하적 또는 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에서 예상한 이러한 화합물은 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체가 풍부하게 함유 농축된 혼합물과 같은 시스 및 트랜스 이성질체, (-)- 및 (+)-거울상 이성질체, (R)- 및 (S)-거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 및 라세미체 혼합물과 다른 혼합물을 포함하고, 모든 이러한 혼합물은 전부 본 발명의 범위에 속한다. 알킬기 등 치환기에는 다른 비대칭 탄소 원자가 존재할 수 있다. 이들 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어"거울상 이성질체" 또는 "광학 이성질체"는 서로 거울상 관계의 입체 이성질체를 나타낸다.
달리 명시되지 않은 한, 용어 "시스-트랜스 이성질체" 또는 "기하학적 이성질체"계는 이중 결합 또는 고리 형성 탄소 원자의 단일 결합으로 인해 자유롭게 회전할 수 없어 발생한 것이다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "부분입체 이성질체"는 분자가 두 개 또는 여러 개의 카이랄 중심을 가지고 있으며, 분자 사이는 비대칭 거울상 관계의 입체 이성질체를 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, "(+)"는 우선, "(-)"는 좌선, "(±)"는 라세미체를 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 쐐기형 실선결합(
Figure pct00130
)과 쐐기형 점선결합(
Figure pct00131
)으로 하나의 입체 중심의 절대적 배치를 나타내고, 직선 실선결합(
Figure pct00132
)과 직선 점선결합(
Figure pct00133
)으로 입체 중심의 상대적 배치를 나타내고, 물결모양선(
Figure pct00134
)으로 쐐기형 실선결합(
Figure pct00135
) 또는 쐐기형 점선결합(
Figure pct00136
)을 나타내고, 또는 물결모양선(
Figure pct00137
)으로 직선 실선결합(
Figure pct00138
)과 직형 점선결합(
Figure pct00139
)을 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "1종의 이성질체가 풍부하게 함유된", "이성질체가 풍부한", "1종의 거울상 이성질체가 풍부하게 함유된" 또는 "거울상 이성질체가 풍부한"은 여기서 1종의 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 100%보다 적으며, 상기 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 60%보다 크거나 같으며 또는 70%보다 크거나 같고, 또는 80%보다 크거나 같으며, 90%보다 크거나 같고, 95%보다 크거나 같으며 또는 96%보다 크거나 같고, 또는 97%보다 크거나 같으며, 98%보다 크거나 같고, 99%보다 크거나 같으며 또는 99.5%보다 크거나 같고, 또는 99.6%보다 크거나 같으며, 99.7%보다 크거나 같고, 99.8%보다 크거나 같으며 또는 99.9%보다 크거나 같음을 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "이성질체 과량" 또는 "거울상 이성질체 과량"은 두가지 이성질체 또는 두가지 거울상 이성질체의 상대적 백분율의 차이값을 나타낸다. 예컨대, 여기서 한가지 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 90%이고, 다른 한가지 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 10%이면 이성질체 또는 거울상 이성질체 과량(ee 값)은 80%이다.
카이랄 합성 또는 카이랄 시약 또는 다른 통상적인 기술을 통해 광학 활성의 (R)- 및 (S)-이성질체와 D 및 L 이성질체를 제조할 수 있다. 본 발명 화합물의 한가지 거울상 이성질체를 얻으려면, 비대칭 합성 또는 카이랄 보조제를 구비한 유도 작용으로 제조할 수 있으며, 여기서 얻어진 부분입체 이성질체 혼합물을 분리하고, 보조 라디칼을 절단하여 순수한 필요되는 거울상 이성질체를 제공한다. 또는, 분자에 염기성 작용기(예를 들어 아미노기) 또는 산성 작용기(예를 들어 카르복실기)가 함유될 경우, 적합한 광학 활성의 산 또는 염기와 부분입체 이성질체의 염을 형성한 후, 본 분야에 공지된 통상적인 방법으로 부분입체 이성질체를 분해한 후, 회수하여 순수한 거울상 이성질체를 얻는다. 이 외에, 일반적으로 거울상 이성질체와 부분입체 이성질체의 분리는 크로마토그래피법으로 구현되고, 상기 크로마토그래피법은 카이랄 고정상을 사용하며, 선택적으로 화학적 유도법과 결합된다(예를 들어 아민으로 카바메이트를 생성한다.).
본 발명의 화합물은 상기 화합물을 구성하는 하나 또는 다수의 원자 상에 비천연적 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 트리튬(3H), 요오드-125(125I) 또는 C-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 화합물을 표지할 수 있다. 다른 예로, 중수소로 수소를 대체하여 중수소화 약물을 형성할 수 있으며, 중수소와 탄소로 구성된 결합은 일반적인 수소와 탄소로 구성된 결합보다 강하고, 중수소화 되지 않은 약물과 비교하여 중수소화 약물은 부작용을 줄이고 약물 안정성을 증가시키며 약물의 효능을 높이고 약물의 생물학적 반감기를 연장하는 등 우세를 가지고 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소로 조성된 변환은 방사성이든 아니든 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
용어 "치환된"은 특정 원자의 임의의 하나 또는 복수개의 수소 원자가 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭하고, 특정 원자의 원자가가 정상이고 치환 후의 화합물이 안정적인 중수소 및 수소의 변이체를 포함할 수 있다. 치환기가 케톤기(즉, =O)일 경우, 두 개의 수소 원자가 치환되는 것을 의미한다. 케톤기 치환은 방향기에서 발생하지 않는다. 용어 "선택적으로 치환된"은 치환될 수 있거나, 치환되지 않을 수 있고, 달리 명시되지 않는 한, 치환기의 종류 및 개수는 화학적으로 구현될 수 있는 기초 상에서 임의적일 수 있다.
화합물의 조성 또는 구조에서 임의의 변량(예를 들어 R)이 한번 이상 나타날 경우, 이의 각각의 경우에서의 정의는 모두 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 만약 하나의 라디칼이 0 내지 2 개의 R에 의해 치환되면, 상기 라디칼은 선택적으로 두 개 이하의 R에 의해 치환 될 수 있고, 각각의 경우에서의 R은 모두 독립적인 선택항이다. 이 외에, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에서만 허용된다.
-(CRR)0-와 같이 하나의 연결기의 개수가 0일 경우, 상기 연결기는 단일 결합을 나타낸다.
하나의 치환기가 0일 경우, 상기 치환기는 존재하지 않는 것을 나타내는 바, 예를 들어 -A-(R)0는 상기 구조가 실제로 -A임을 나타낸다.
하나의 치환기가 비어 있을 경우, 상기 치환기는 존재하지 않는 것을 나타내는 바, 예를 들어 A-X에서 X가 비어 있을 경우 상기 구조는 실제로 A임을 나타낸다.
그중의 하나의 변량이 단일결합에서 선택되는 경우, 상기 두개의 기가 직접 연결됨을 나타내며, 예를 들어 A-L-Z에서 L이 단일결합인 경우 상기 구조는 실제적으로 A-Z임을 나타낸다.
하나의 치환기의 결합이 고리의 2개 이상의 원자에 교차하여 연결될 수 있는 경우, 이러한 치환기는 상기 고리의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 예를 들어, 구조단위
Figure pct00140
또는
Figure pct00141
는 치환기 R이 사이클로헥실 또는 사이클로헥사디엔의 임의의 하나의 위치에서 치환될 수 있는 것을 나타낸다. 나열된 치환기에서 이가 어느 원자를 통해 치환된 라디칼에 연결된 것임을 나타내지 않는 경우, 이러한 치환기는 임의의 원자를 통해 결합될 수 있고, 예를 들어, 피리디닐기는 치환기로서 피리딘 고리 중 임의의 하나의 탄소 원자를 통해 치환된 라디칼에 연결될 수 있다.
나열된 연결기의 결합 방향을 명시하지 않은 경우 결합방향은 임의적이며, 예를 들어,
Figure pct00142
에서 연결된 기 L은 -M-W-이고, 이때, -M-W-는 고리 A와 고리 B를 왼쪽에서 오른쪽으로 읽기 순서와 같은 방향으로 연결하여
Figure pct00143
를 형성할 수 있고, 고리 A와 고리 B를 왼쪽에서 오른쪽으로 읽기 순서와 반대 방향으로 연결하여
Figure pct00144
를 형성할 수 있다. 상기 연결기, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성할 경우에만 허용된다.
달리 명시되지 않는 한, 어느 하나의 라디칼에 하나 또는 복수개의 연결 가능한 부위가 있을 경우, 상기 라디칼의 임의의 하나 또는 복수개의 부위는 화학 결합을 통해 다른 라디칼에 연결될 수 있다. 화학 결합의 연결 형태는 무정위이고, 연결 가능한 부위에 H 원자가 존재하는 경우, 화학 결합 연결 시, 해당 부위의 H 원자의 수는 연결된 화학 결합의 수에 따라 상응하게 감소되어 상응한 원자가의 라디칼로 변한다. 상기 부위와 다른 라디칼이 연결된 화학 결합은 직선 실선결합(
Figure pct00145
), 직선 점선결합(
Figure pct00146
), 또는 물결선(
Figure pct00147
)으로 나타낼 수 있다. 예를 들어, -OCH3의 직선 실선결합은 상기 라디칼 중의 산소 원자를 통해 다른 라디칼에 연결되는 것을 나타내고;
Figure pct00148
의 직선 점선결합은 상기 라디칼 중의 질소 원자의 양단을 통해 다른 라디칼에 연결되는 것을 나타내며;
Figure pct00149
의 물결선은 상기 페닐기 라디칼 중의 1부위 및 2 부위의 탄소 원자를 통해 다른 라디칼에 연결되는 것을 나타낸다;
Figure pct00150
는 상기 피페리딜기의 임의의 연결 가능한 부위가 하나의 화학 결합을 통해 다른 라디칼에 연결될 수 있음을 의미하며, 적어도
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
의 4개의 연결 형태가 포함되고, -N-에 H원자를 그리더라도
Figure pct00155
는 여전히
Figure pct00156
의 연결 형태의 라디칼을 포함하며, 하나의 화학 결합만 연결된 경우, 상기 부위의 H는 이에 따라 하나가 감소되어 상응하는 1가 피페리디닐기로 된다.
달리 명시되지 않는 한, 고리의 원자 개수는 일반적으로 고리 구성원의 개수로 정의되고, 예를 들어, "5원 내지 7원 고리"는 5개 내지 7개의 원자를 둘러싸며 배열된 "고리"를 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C1-3알킬기"는 직쇄 또는 분지쇄의 1 내지 3개의 탄소원자로 구성된 포화 탄화수소기를 나타낸다. 상기 C1-3알킬기는 C1-2 및 C2-3알킬기 등을 포함하며; 1가(예를 들어 메틸), 2가(예를 들어 메틸렌) 또는 다가(예를 들어 메틴)일 수 있다. C1-3알킬의 예로는 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(예를 들어, n-프로필 및 이소프로필) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C1-3알콕시"는 1개 산소원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하는 알킬을 지칭한다. 상기 C1-3 알콕시는 C1-2, C2-3, C3 및 C2 알콕시 등을 포함한다. C1-3 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(n-프로폭시 및 이소프로폭시) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, Cn-n+m 또는 Cn-Cn+m은 n 내지 n+m개 탄소의 임의의 구체적인 상황을 포함한다. 예를 들어 C1-12은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12를 포함하며, 또한 다른 예로C1-3, C1-6, C1-9, C3-6, C3-9, C3-12, C6-9, C6-12 및 C9-12 등을 포함하는 n 내지 n+m 범위 내의 임의의 범위를 포함한다 ; 이와 같이, n원 내지 n+m원은 고리의 원자수가 n 내지 n+m개임을 나타내는데, 예를 들어, 3-12원고리는 3원고리, 4원고리, 5원고리, 6원고리, 7원고리, 8원고리, 9원고리, 10원고리, 11원고리 및 12원고리를 포함하며 또한 다른 예로 3 내지 6원고리, 3 내지 9원고리, 5 내지 6원고리, 5 내지 7원고리, 6 내지 7원고리, 6 내지 8원고리 및 6 내지 10원 고리 등을 포함하는 n 내지 n+m 범위 내의 임의의 범위를 포함한다.
본 발명의 화합물은 본 기술분야의 기술자들에게 공지된 다양한 합성 방법으로 제조될 수 있고, 하기에서 예를 든 구체적인 실시 형태, 이를 다른 화학 합성 방법과 결합하여 형성한 실시 형태 및 본 기술분야의 기술자들에게 숙지된 등가 교체 방식을 포함하며, 바람직한 실시 형태로 본 발명의 실시예를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 본 기술분야의 기술자에게 공지된 통상적인 방법으로 이의 구조를 확인할 수 있으며, 본 발명이 화합물의 절대 배치에 관련된 경우, 상기 절대 배치는 본 기술분야의 통상적인 기술적 수단에 의하여 확인할 수 있다. 예를 들어, 단결정 X선 회절법(SXRD)은 배양된 단결정을 Bruker D8 venture 회절계로 수집하여 회절 강도 데이터를 수집하고, 광원은 CuKα 방사선, 스캐닝 모드: φ/ω 스캔하고, 관련 데이터를 수집한 다음 직접법(Shelxs97)을 사용하여 결정 구조를 분석하면 절대 배치를 확인할 수 있다
본 발명에서 사용된 모든 용매는 시판되는 것이다.
본 발명은 하기와 같은 약칭을 사용한다: eq는 당량을 대표하고; DMSO는 디메틸설폭사이드를 대표하고; EDTA는 에틸렌디아민테트라아세트산을 대표하고, DNA는 데옥시리보핵산을 대표하고, ATP는 아데노신삼인산을 대표하고; PEG는 폴리에틸렌글리콜을 대표하고; Balb/c는 마우스 품종을 대표한다.
화합물은 당업계의 통상적인 명명 원칙 또는 ChemDraw® 소프트웨어를 사용하여 명명되며, 시판되는 화합물은 공급업체의 목록명칭을 사용한다.
아래, 실시예를 통하여 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 어떠한 불리한 제한도 받지 않는다. 본 명세서에서는 본 발명을 상세히 설명하였고, 이의 구체적인 실시예도 개시하였으나 본 기술분야의 기술자라면 본 발명의 요지와 범위를 벗어나지 않는 범위에서 본 발명의 구체적인 실시 형태를 다양하게 변화 및 개선하는 것은 명백할 것이다.
실시예1
Figure pct00157
0℃에서, 화합물 1a(2.30g, 15mmol, 1eq)의 N,N-디메틸포름아미드(80mL) 용액에 수소화나트륨(0.78g, 19.5mmol, 60%순도, 1.3eq)을 가하고, 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 요오도메탄(2.66g, 18.74mmol, 1.17mL, 1.25eq)을 가하고, 첨가 완료 후, 반응액을 15℃에서 1.5시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 0℃에서 반응액에 물 100mL를 가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(200mL×3)로 추출하고, 포화 식염수 80mL로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하여 조질의 생성물 1b를 얻었다. MS: m/z.167.8 [M+H]+.
단계2
화합물 1b(2.51g, 15mmol, 1eq)의 tert-부탄올(90mL)과 물(30mL)의 혼합용액에 N-브로모숙신이미드(8.01g, 45mmol, 3eq)를 가하고, 15℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액에 물 70mL를 가하여 희석시키고, 에틸아세테이트(100mL×3)로 추출하고, 포화 식염수 50mL로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하여 잔류물을 얻은 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:석유에테르=1:2)로 정제하여 화합물 1c를 얻었다. MS: m/z.263.8 [M+H-Br+2]. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 8.23(s, 1H), 3.34(s, 3H).
단계3
화합물 1c(1.71g, 4mmol, 80%순도, 1eq)의 테트라하이드로푸란(50mL) 용액에 아연 분말(5.23g, 80mmol, 20eq) 및 아세트산(4.80g, 80mmol, 4.58mL, 20eq)을 순차적으로 가하고, 반응액을 15℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액에 물 100mL를 가하여 희석시키고, 에틸아세테이트(100mL×3)로 추출하고, 포화 식염수 50mL로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:석유에테르=3:1)로 정제하여 화합물 1d를 얻었다.
단계4
화합물 1d(0.11g, 0.6mmol, 1eq)의 N,N-디메틸포름아미드(12mL) 용액에 탄산세슘(0.782g, 2.4mmol, 4eq) 및 비스(2-요오도에틸)에테르(0.782g, 2.4mmol, 4eq)를 순차적으로 가하고, 60℃에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액에 물 30mL를 가하여 희석시키고, 에틸아세테이트(30mL×3)로 추출하고, 포화 식염수 10mL로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:석유에테르=1:1)로 정제하여 화합물 1e를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 8.08(s, 1H), 4.04-4.23(m, 4H), 3.27(s, 3H), 1.95-2.06(m, 2H), 1.77-1.88(m, 2H).
단계5
화합물 1e(76.1mg, 300μmol, 1eq), 화합물 1f(53.3mg, 360μmol, 1.2eq), 메탄술폰산(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)(2-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(54.4mg, 60μmol, 0.2eq) 및 탄산세슘(146.6mg, 450μmol, 1.5eq)을 반응 플라스크에 넣고 질소가스로 3회 치환한 후, 무수디옥산 10mL를 가하고 100℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 셀라이트로 여과하고, 여액을 감압농축하여 조질의 생성물을 얻은 후, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(Welch Xtimate C18 150*30mm*5μm; 이동상: [물(0.225%의 포름산)-아세토니트릴];아세토니트릴%:13% 내지 43%, 8min)로 정제하여 화합물 1을 얻었다. MS: m/z 366.2 [M+H]+.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.14(s, 1H), 8.86(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.72(s, 1H), 3.83-4.0 (m, 4H), 3.15(s, 3H), 2.39(s, 3H), 1.77-1.88(m, 2H), 1.63-1.73(m, 2H).
실시예2
Figure pct00158
단계1
화합물1d(146.8mg, 0.8mmol, 1eq)의 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 용액에 2b(518.31mg, 1.6mmol, 2eq) 및 탄산세슘(1.04g, 3.2mmol, 4eq)를 순차적으로 가하고, 60℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액에 물 30mL를 가하여 희석시키고, 에틸아세테이트(20mL×3)로 추출하고 포화 식염수 20mL로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:석유에테르=1:2)로 정제하여 화합물 2c를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 8.03(s, 1H), 3.24(s, 3H), 1.85-2.02(m, 4H), 1.70-1.82(m, 4H), 1.56-1.66(m, 2H).
단계2
화합물 2c(100mg, 397.28μmol, 1eq), 화합물 1f(70.6mg, 476.74μmol, 1.2eq), 메탄술폰산(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)(2-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(72.0mg, 79.46μmol, 0.2eq) 및 탄산세슘(258.9mg, 794.56 μmol, 2eq)을 반응 플라스크에 넣고 질소가스로 3회 치환한 후, 무수디옥산 15mL를 가하고 100℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압농축하여 조질의 생성물을 얻은 후, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(Welch Xtimate C18 150*30mm*5μm; 이동상: [물(0.225%의 포름산)-아세토니트릴];%아세토니트릴:33% 내지 53%, 8min)로 정제하여 화합물 2를 얻었다. MS: m/z.364.2 [M+H]+.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 9.80(s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.58(s, 1H), 6.81(s, 1H), 3.24(s, 3H), 2.53(s, 3H), 1.98-2.08(m, 2H), 1.90-1.95(m, 2H), 1.82-1.87(m, 2H), 1.72-1.81(m, 2H), 1.72-1.81(m, 2H), 1.64-1 m, 2H).
실시예3, 4
Figure pct00159
단계1
0℃에서, 화합물 3a(0.83g, 6.19mmol, 1eq)의 테트라하이드로푸란(30mL) 용액에 이미다졸(0.926g, 13.61mmol, 2.2eq), 트리페닐포스핀(3.25g, 12.37mmol, 2eq) 및 요오드 단체(3.14g, 12.37mmol, 2eq)를 순차적으로 가하고, 반응액을 0℃에서 1시간 반응시킨 다음, 15℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 포화 티오황산나트륨 용액 20mL를 가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(50mL×3)로 추출하고 포화 식염수 30mL로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:석유에테르=1:4)로 정제하여 화합물 3b를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 3.42(s, 3H), 3.34-3.39(m, 1H), 3.17-3.29(m, 4H), 1.94-2.12(m, 4H).
단계2
화합물 1d(0.138g, 0.75mmol, 1eq)의 N,N-디메틸포름아미드(25mL) 용액에 탄산세슘(0.977g, 3mmol, 4eq) 및 화합물 3b(0.796g, 4mmol, 3eq)를 순차적으로 가하고, 50℃에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액에 물 50mL를 가하여 희석시키고, 에틸아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 포화 식염수 30mL로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:석유에테르=1:3)로 정제하여 화합물 3d를 얻었다. MS: m/z 281.8 [M+H]+.
단계3
화합물 3d(140.9mg, 500μmol, 1eq), 화합물 1f(74.1mg, 500μmol, 1eq), 메탄술폰산(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)(2-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(90.7mg, 100μmol, 0.2eq) 및 탄산세슘(244.4mg, 750μmol, 1.5eq)을 반응 플라스크에 넣고 질소가스로 3회 치환한 후, 무수디옥산 20mL를 가하고 100℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 용액을 셀라이트로 여과하고, 여액을 감압농축하여 조질의 생성물을 얻은 후, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(Welch Xtimate C18 150*30mm*5μm; 이동상: [물(0.225%의 포름산)-아세토니트릴], 아세토니트릴%: 25% 내지 45%, 8min)로 정제하여 화합물 3(Ultimate XB-C18 3.0*50mm, 3μm; 아세토니트릴%: 0% 내지 60%, 10min ; 머무름시간 3.86min), 화합물 4(Ultimate XB-C18 3.0*50mm, 3μm; 아세토니트릴%: 0% 내지 60%, 10min; 머무름 시간 3.93min)를 얻었다.
화합물3:
MS: m/z 394.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.06 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.88-2.06 (m, 4H), 1.77-1.86 (m, 2H), 1.58-1.70 (m, 2H).
화합물4:
MS: m/z 394.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.13 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.12-2.14 (m, 2H), 1.81-1.97 (m, 4H), 1.44-1.54 (m, 2H).
실시예5
Figure pct00160
단계1
0℃에서, 화합물 5a(21.51g, 100mmol, 1eq)의 N,N-디메틸포름아미드(120mL) 용액에 수소화나트륨(6.0g, 150mmol, 60% 순도, 1.5eq)을 가하고 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 화합물 5b(9.13g, 120mmol, 1.2eq)를 가하고, 첨가 완료 후, 반응액을 15℃에서 11.5시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 0℃에서 반응액에 물 100mL를 가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(150mL×3)로 추출하고, 포화 식염수 50mL로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:석유에테르=1:1)로 정제하여 화합물 5c를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 7.18-7.29(m, 5H), 4.49(s, 2H), 3.71(t, J=5.52Hz, 2H), 3.53-3.64(m, 6H), 2.46(br s, 1H), 1.77(quin, J=5.71Hz, 2H).
단계2
화합물 5c(8.41g, 40mmol, 1eq)의 에탄올(80mL) 용액을 질소가스로 3회 치환하고, Pd/C(1g, 10%순도)를 가하고, 수소가스 대기압하에 15℃에서 4시간 동안 반응시킨 다음, 70℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 셀라이트로 여과하고, 여액을 감압농축하여 화합물 5d를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 3.77 (t, J=5.65 Hz, 2H), 3.70-3.74 (m, 2H), 3.66 (t, J=5.77 Hz, 2H), 3.54-3.60 (m, 2H), 2.50-2.83 (m, 2H), 1.79-1.89 (m, 2H).
단계3
0℃에서, 화합물 5d(2.4g, 20mmol, 1eq)의 테트라하이드로푸란(80mL) 용액에 이미다졸(3.0g, 44mmol, 2.2eq), 트리페닐포스핀(10.49g, 40mmol, 2eq) 및 요오드 단체(10.15g, 40mmol, 2eq)를 순차적으로 가하고, 반응액을 0℃에서 1시간 반응시킨 다음, 15℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액에 포화 티오황산나트륨 용액 20mL를 가하여 반응액을 퀀칭하고, 에틸아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 포화 식염수 50mL로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:석유에테르=1:9)로 정제하여 화합물 5e를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.70 (t, J=6.65 Hz, 2H), 3.55 (t, J=5.77 Hz, 2H), 3.28-3.34 (m, 2H), 3.21-3.27 (m, 2H), 2.05 (quin, J=6.21 Hz, 2H).
단계4
화합물 1d(0.202g, 1.1mmol, 1eq)의 N,N-디메틸포름아미드(25mL) 용액에 탄산세슘(1.43g, 4.4mmol, 4eq) 및 화합물 5e(1.12g, 3.3mmol, 3eq)를 순차적으로 가하고, 50℃에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액에 물 50mL를 가하여 희석시키고, 에틸아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 포화 식염수 30mL로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:석유에테르=1:2)로 정제하여 화합물 5g를 얻었다. MS: m/z 267.8 [M+H]+.
단계5
화합물 5g(53.5mg, 200μmol, 1eq), 화합물 1f(35.6mg, 240μmol, 1.2eq), 메탄술폰산(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)(2-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(36.3mg, 40μmol, 0.2eq) 및 탄산세슘(97.8mg, 300μmol, 1.5eq)을 반응 플라스크에 넣고 질소가스로 3회 치환한 후, 혼합물에 무수디옥산 8mL를 가하고 100℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 셀라이트로 여과하고, 여액을 감압농축하여 조질의 생성물을 얻은 후, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(Welch Xtimate C18 150*30mm*5μm; 이동상: [물(0.225%의 포름산)-아세토니트릴], 아세토니트릴%: 17% 내지 37%, 8min)로 정제하여 화합물 5를 얻었다. MS: m/z 380.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.79 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.04 (t, J=4.64 Hz, 2H), 3.80-3.99 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.00-2.16 (m, 6H).
실시예6
Figure pct00161
단계1
0℃에서, 화합물 6a(20g, 190.23mmol, 18.35mL, 1eq)의 무수 디클로로메탄(200mL)용액에 트리에틸아민(115.50g, 1.14mol, 158.87mL, 6eq) 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드(362.67g, 1.90mol, 10eq)를 순차적으로 가하고, 첨가 완료 후 25℃에서 60시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 감압농축하여 조질의 생성물을 얻었고, 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:석유에테르=1:1)로 정제하여 화합물 6b를 얻었다. MS: m/z.568.0 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.74 (d, J=8.3 Hz, 4H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.0 Hz, 4H), 7.37 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.01 (t, J=5.9 Hz, 4H), 3.30 (t, J=5.9 Hz, 4H), 2.44 (s, 6H), 2.39 (s, 3H).
단계2
화합물 6b(10g, 17.62mmol, 1eq)의 아세톤(100mL) 용액에 요오드화나트륨(13.20g, 88.08mmol, 5eq)을 가하고, 70℃에서 20시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 감압농축하여 조질의 생성물을 얻었고, 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:석유에테르=1:4)로 정제하여 화합물 6c를 얻었다. MS: m/z 479.7 [M+H]+.
단계3
화합물 1d(345.5mg, 1.88mmol, 1eq)의 N,N-디메틸포름아미드(75mL) 용액에 탄산세슘(2.45g, 7.53mmol, 4eq) 및 화합물 6c(2.70g, 5.65mmol, 3eq)를 가하고, 50℃에서 15시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 감압 농축하여 조질의 생성물을 얻었고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:석유에테르=4:1)로 정제하여 화합물 6e를 얻었다. MS: m/z 407.0 [M+H]+.
단계4
화합물 6e(265.9mg, 653.50μmol, 1eq), 화합물 1f(116.2mg, 784.20μmol, 1.2eq), 메탄술폰산(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-트리이소프로필-1,1'-비페닐)(2-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(118.5mg, 130.70μmol, 0.2eq) 및 탄산세슘(425.9mg, 1.31mmol, 2eq)을 반응 플라스크에 넣고 질소가스로 3회 치환한 후, 혼합물에 무수디옥산 52mL를 가하고 100℃에서 20시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 감압 농축하여 조질의 생성물을 얻었고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(순수한 에틸아세테이트)로 정제하여 화합물 6g를 얻었다. MS: m/z 519.1 [M+H]+.
단계5
화합물 6g(89.3mg, 172.20μmol, 1eq)을 브롬화수소의 아세트산 용액(5mL, 33%)에 용해시킨 후, 페놀(105.3mg, 1.12mmol, 98.45μL, 6.5eq)을 적가한 다음, 30℃에서 5.5시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 감압농축하여 조질의 생성물을 얻었고 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(Welch Xtimate C18 150*30mm*5μm; 이동상: [물(0.225%의 포름산)-아세토니트릴];아세토니트릴%: 0% 내지 30%, 8min)로 정제하여 화합물 6h를 얻었다. MS: m/z 365.2 [M+H]+.
단계6
0℃에서, 화합물 6h(16mg, 43.91μmol, 1eq)의 무수 테트라하이드로푸란(2mL) 용액에 트리에틸아민(13.3mg, 131.72μmol, 18.33μL, 3eq) 및 아세트산 무수물(5.4mg, 52.69μmol, 4.93μL, 1.2eq)을 순차적으로 가한 후, 30℃에서 반응액을 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 감압농축하여 조질의 생성물을 얻었고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(Welch Xtimate C18 150*30mm*5μm; 이동상: [물(0.225%의 포름산)-아세토니트릴];아세토니트릴%: 18% 내지 28%, 8min)로 정제하여 화합물 6을 얻었다. MS: m/z 407.2 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.15 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 4.06-3.60 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.87-1.66 (m, 4H).
실시예7
Figure pct00162
화합물 6h(100mg, 274.42μmol, 1eq)의 무수 메탄올(4mL) 용액에 아세트산(49.4mg, 823.26μmol, 47.08μL, 3eq) 및 파라포름알데히드(41.2mg, 1.37mmol, 5eq)를 가하고, 25℃에서 1시간 동안 반응시킨 후, 시아노수소화붕소나트륨(34.5mg, 548.84μmol, 2eq)을 반응계에 가하고, 25℃에서 17시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 포화 탄산수소나트륨 용액(5mL)을 가하여 퀀칭하고, 감압농축하여 조질의 생성물을 얻고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3μm, 이동상: [물(10mM의 중탄산염)-아세토니트릴], 아세토니트릴%: 15% 내지 25%, 9.5min)로 정제하여 화합물 7을 얻었다. MS: m/z 379.2 [M+H]+;
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 9.75 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.88 (s, 4H), 2.51 (d, J=18.4 Hz, 6H), 2.05 (s, 2H), 1.94 (s, 2H).
실시예8
Figure pct00163
화합물 6h(100mg, 274.42μmol, 1eq)의 아세토니트릴(5mL) 용액에 화합물 8a(76.4mg, 329.31μmol, 47.47μL, 1.2eq) 및 트리에틸아민(55.5mg, 548.764μmol, 2eq)을 가하고, 첨가 완료 후 25℃에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 감압농축하여 조질의 생성물을 얻었고, 박층 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여 화합물 8를 얻었다. MS: m/z 447.2 [M+H]+;
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 9.77 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.04-3.22 (m, 6H), 2.52 (s, 3H), 2.06 (ddd, J=4.0, 8.7, 13.2 Hz, 2H), 1.93-1.83 (m, 2H).
실시예9, 10
Figure pct00164
단계1
화합물 1d(0.101g, 0.55mmol, 1eq)의 N,N-디메틸포름아미드(8mL) 용액에 탄산세슘(0.717g, 2.2mmol, 4eq), 요오드화나트륨(82.4mg, 0.55mmol, 1eq) 및 화합물 9b(0.256 g, 1.65mmol, 3eq)를 순차적으로 가한 후, 반응액을 50℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액에 물 20mL를 가하여 희석하시키고, 에틸아세테이트(30mL×3)로 추출하고, 포화 식염수 20mL로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:석유에테르=1:1)로 정제하여 화합물 9c를 얻었다. MS: m/z.266.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.14 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.89-2.94 (m, 2H) 2.75-2.82 (m, 2H) 2.23-2.32 (m, 2H) 2.12-2.21 (m, 2H).
단계2
화합물 9c(159.4mg, 0.6mmol, 1eq)의 디클로로메탄(10mL) 용액에 디에틸아미노황 트리플루오라이드(0.290g, 1.8mmol, 3eq)를 가한 후, 20℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 30mL를 가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(30mL×3)로 추출하고, 포화 식염수 10mL로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:석유에테르=1:1.5)로 정제하여 화합물 9d를 얻었다. MS: m/z 287.9 [M+H]+.
단계3
화합물 9d(77.7mg, 270μmol, 1eq), 화합물 1f(48.6mg, 324μmol, 1.2eq), 메탄술폰산(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)(2-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(49.0mg, 54μmol, 0.2eq) 및 탄산세슘(132mg, 405μmol, 1.5eq)을 반응 플라스크에 넣고 질소가스로 3회 치환한 후, 무수디옥산 10mL를 가하고 100℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 셀라이트로 여과하고, 여액을 감압농축하여 조질의 생성물을 얻었고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3μm; 이동상: [물(10mM의 탄산수소나트륨)-아세토니트릴] 아세토니트릴%: 30% 내지 60%, 9.5min.)로 정제하여 화합물 9 및 화합물 10을 얻었다.
화합물9:
MS: m/z 400.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.72 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.35-2.48 (m, 4H), 2.06-2.15 (m, 2H), 1.93-2.01 (m, 2H)
화합물10:
MS: m/z 380.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.71 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.31-5.38 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.60-2.73 (m, 2H), 2.46-2.54 (m, 4H), 2.13-2.31 (m, 2H), 1.89-1.96 (m, 1H).
실시예11
Figure pct00165
단계1
0℃에서, 화합물 11a(10g, 49.94mmol, 9.52mL, 1eq)의 무수 테트라하이드로푸란(200mL) 용액에 리튬 테트라하이드로알루미늄(5.69g, 149.83mmol, 3eq)을 가한 후, 반응액을 30℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 테트라하이드로푸란(200mL)을 가하여 희석시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 반응액에 물(5.7mL), 20%의 수산화나트륨 용액(5.7mL), 물(17mL)을 순차적으로 가한 후, 반응액을 상온에서30분 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 감압농축하여 조질의 화합물 11b를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.73 (d, J=5.2 Hz, 4H), 2.62 (t, J=5.2 Hz, 2H), 1.90-2.10 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 4H).
단계2
0℃에서 이미다졸(31.88g, 468.33mmol, 8eq) 및 트리페닐포스핀(61.42g, 234.16mmol, 4eq)의 디클로로메탄(300mL) 용액에 요오드 단체(59.43g, 234.16mmol, 47.17mL, 4eq)를 가하였다. 첨가 완료 후 0℃에서 반응액을 1시간 동안 반응시키고, 그 다음 화합물 11b(6.8g, 58.54mmol, 1eq)의 디클로로메탄(10mL) 용액을 가하였다. 그 다음 반응액을 30℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액에 물(300mL)을 가하여 희석시키고, 디클로로메탄(300mL×2)으로 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(순수한 석유에테르)로 정제하여 화합물 11c를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.53 (s, 4H), 1.90-2.00 (m, 4H), 1.75-1.85 (m, 2H).
단계3
화합물 11c(5g, 14.88mmol, 1eq)의 N,N-디메틸포름아미드(30mL) 용액에 시안화칼륨(4.15g, 63.73mmol, 2.73mL, 4.28eq)을 가하고, 80℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 상온으로 냉각시키고, 물(100mL)를 가하여 희석시키고, 에틸아세테이트(80mL×3)로 추출하고, 물(80mL×3) 및 포화 식염수(80mL×2)로 순차적으로 세척하였으며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하여 조질의 화합물 11d를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.65 (s, 4H), 2.10-2.20 (m, 4H), 2.00-2.10 (m, 2H).
단계4
화합물 11d(2g, 14.91mmol, 1eq)에 농염산(10mL)을 가하고, 100℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 30℃로 냉각시키고, 여과하고, 케이크를 건조시켜 화합물 11e를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.04 (br s, 2H), 2.55-2.60 (m, 4H), 1.90-2.00 (m, 4H), 1.80-1.90 (m, 2H).
단계5
0℃에서, 화합물 11e(1.8g, 10.45mmol, 9.52mL, 1eq)의 무수 테트라하이드로푸란(200mL) 용액에 리튬 테트라하이드로알루미늄(1.59g, 41.82mmol, 4eq)을 가하고, 30℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 테트라하이드로푸란(200mL)을 가하여 희석시켰다. 반응액을 0℃로 냉각시키고 물(1.6mL), 20%의 수산화나트륨 용액(1.6mL), 물(5mL)을 순차적으로 가하고, 첨가 완료 후, 상온에서 30분 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 감압농축하여 조질의 화합물 11f를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ：δ ppm 3.65-3.75 (m, 4H), 1.95-2.05 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 1.75-1.85 (m, 8H).
단계6
0℃에서, 이미다졸(5.29g, 77.66mmol, 8eq) 및 트리페닐포스핀(10.19g, 38.83mmol, 4eq)의 디클로로메탄(50mL) 용액에 요오드 단체(9.86g, 38.83mmol, 7.82mL, 4eq)를 가하고, 0℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 이어서 반응액에 화합물 11f(1.4g, 9.71mmol, 1eq)를 가한 후, 30℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 물(40mL)을 가하여 희석시키고 디클로로메탄(20mL×2)으로 추출하여 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(순수한 석유에테르)로 정제하여 화합물 11g를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ：δ ppm 3.00-3.10 (m, 4H), 2.10-2.20 (m, 4H), 1.85-1.95 (m, 2H), 1.75-1.85 (m, 4H).
단계7
화합물 1d(150mg, 817.02μmol, 1eq)의 N,N-디메틸포름아미드(2mL) 용액에 화합물 11g(594.8mg, 1.63mmol, 2eq) 및 탄산세슘(532.4mg, 1.63mmol, 2eq)을 순차적으로 가하고, 첨가 완료 후, 100℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 30℃로 냉각시키고, 물(30mL)을 가하여 희석시키고, 에틸아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 물(50mL×3) 및 포화 식염수(30mL×2)로 순차적으로 세척하였으며, 무수황산나트륨으로 건조시키하고, 여과하고, 여액을 감압농축하여 조질의 생성물을 얻었고, 조질의 생성물을 박층 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄=1:10)로 정제하여 화합물 11i를 얻었다.
MS: m/z. 291.9 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.01 (s, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 8H), 1.75-1.85 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 2H).
단계8
화합물 11i(80mg, 274.18μmol, 1eq)의 디옥산(2mL) 용액에 화합물 1f(48.8mg, 329.02μmol, 1.2eq), 탄산세슘(134.0mg, 411.28μmol, 1.5eq) 및 메탄술폰산(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)(2-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(49.7mg, 54.84μmol, 0.2eq)을 순차적으로 가한 다음, 반응액을 질소가스로 3회 치환한 후, 질소가스의 보호 하에 100℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 30℃로 냉각시키고, 에틸아세테이트(20mL)로 희석시키고, 셀라이트로 여과하고, 에틸아세테이트로 세척하고, 얻어진 여액을 감압농축하여 조질의 생성물을 얻었고, 박층 크로마토그래피(순수한 에틸아세테이트)로 정제하여 화합물 11을 얻었다. MS: m/z 404.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ ppm 9.72 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 6H), 1.60-1.80 (m, 6H).
실시예12
Figure pct00166
단계1
0℃에서, 무수 테트라하이드로푸란(50mL) 용액에 리튬 테트라하이드로알루미늄(2.37g, 62.43mmol, 2eq)을 가하고, 화합물 12a(5g, 31.22mmol, 1eq)를 무수 테트라하이드로푸란(25mL)에 용해시키고, 반응계에 천천히 적가한 후, 반응액을 25℃에서 3.5시간 반응시킨 다음, 이어서 80℃에서 13시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고, 반응계에 물(2.4mL), 15% 수산화나트륨 수용액(2.4mL)을 가하여 15분 동안 교반한 후, 물(7.2mL)을 가하여 15분 동안 더 교반한 다음, 퀀칭이 완료된 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하여 화합물 12b를 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 3.75 (t, J=7.2 Hz, 4H), 1.60 (t, J=7.2 Hz, 4H), 1.36-1.20 (m, 2H), 0.97 (s, 6H).
단계2
0℃에서, 화합물 12b(4.58g, 34.64mmol, 1eq)를 이미다졸(18.87g, 277.16mmol, 8eq), 트리페닐포스핀(36.35g, 138.58mmol, 4eq) 및 요오드(35.17g, 138.58mmol, 27.91mL, 4eq)의 무수 디클로로메탄(180mL) 혼합 용액에 천천히 가하고, 반응액을 먼저 0℃에서 1시간 동안 반응시킨 다음, 30℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응계에 포화 티오황산나트륨(20mL)을 가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(50mL×3) 150mL로 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(순수한 석유에테르)로 정제하여 화합물 12c를 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 3.18-3.11 (m, 4H), 1.99-1.87 (m, 4H), 0.92 (s, 6H).
단계3
화합물 1d(200mg, 1.09mmol, 1eq)의 N,N-디메틸포름아미드(33mL) 용액에 탄산세슘(1.77g, 5.45mmol, 5eq) 및 화합물 12c(1.15g, 3.27mmol, 3eq)를 가하고, 100℃에서 9시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 감압농축하고, 물(10mL)로 희석시키고, 에틸아세테이트(30mL×3)로 추출한 다음, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:석유에테르=1:2)로 정제하여 화합물 12e를 얻었다. MS: m/z 279.9 [M+H]+.
단계4
화합물 12e(136mg, 486.12μmol, 1eq), 화합물 1f(64.8mg, 437.51μmol, 0.9eq), 메탄술폰산(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)(2-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(88.1mg, 97.22μmol, 0.2eq) 및 탄산세슘(316.8mg, 972.25μmol, 2eq)을 반응 플라스크에 넣고 질소가스로 3회 치환한 후, 무수디옥산 3mL를 가하고 100℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 셀라이트로 여과하고 여액을 감압농축하여 조질의 생성물을 얻었고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3μm; 이동상: [물(10mM의 탄산수소암모늄)-아세토니트릴], 아세토니트릴%: 33% 내지 63%, 9.5min)로 정제하여 화합물 12를 얻었다. MS: m/z 392.3 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 9.71 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.59 (br s, 1H), 6.79 (br s, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.95 (br d, J=9.0 Hz, 2H), 1.83 (br s, 2H), 1.68 (br s, 4H), 1.09 (br s, 6H).
실시예13
Figure pct00167
단계1
0℃에서, 질소가스의 보호 하에, 수소화나트륨(3.60g, 90.00mmol, 60%순도, 3eq)의 테트라하이드로푸란(40mL) 용액에 화합물 13b(16.82g, 105.00mmol, 15.87mL, 3.5eq)를 천천히 적가하고, 첨가 완료 후, 반응액을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 테트라-tert-부틸암모늄 클로라이드(3.34g, 12.00mmol, 3.36mL, 0.4eq) 및 화합물 13a(4.26g, 30mmol, 1eq)를 반응액에 적가하고, 반응액을 20℃에서 18시간 동안 계속하여 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액에 물 80mL를 천천히 가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 포화 식염수 50mL로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하여 조질의 생성물을 얻었고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:석유에테르=1:3)로 정제하여 화합물 13c를 얻었다. MS: m/z.302.9 [M+H]+.
단계2
화합물 13c(7g, 23.15mmol, 1eq)의 디메틸술폭시드(70mL) 및 물(0.7mL)의 혼합 용액에 염화나트륨(2.71g, 46.31mmol, 2eq)을 가하고, 첨가 완료 후 160℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액에 물(50mL)를 가하여 희석시키고, 에틸아세테이트(50mL)로 추출하고, 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하여 조질의 생성물을 얻었고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:석유에테르=1:2)로 정제하여 화합물 13d를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.55 (s, 4H), 4.14 (q, J=7.2 Hz, 4H), 2.91 (s, 4H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 6H).
단계3
-20℃에서, 화합물 13d(921.0mg, 4mmol, 1eq)의 무수 테트라하이드로푸란(20mL) 용액에 리튬 테트라하이드로알루미늄(455.4mg, 12.00mmol, 3eq)를 천천히 가하고, 첨가 완료 후, 20℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 0℃에서 물(0.5mL)을 가하여 퀀칭하고, 디클로로메탄(20mL)으로 희석시키고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하여 조질의 화합물 13e를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.50 (s, 4H), 3.79 (t, J=6.0 Hz, 4H), 2.07 (t, J=6.0 Hz 4H), 1.90 (br s, 2H).
단계4
0℃에서, 화합물 13e(50mg, 342.04μmol, 1eq)의 디클로로메탄(5mL) 용액에 트리에틸아민(138.4mg, 1.37mmol, 190.43μL, 4eq) 및 메탄설포닐 클로라이드(117.02mg, 1.02mmol, 79μL, 3eq)를 가하고, 20℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 물(20mL)을 가하여 희석시키고, 디클로로메탄(20mL)으로 추출하고, 포화 식염수(10mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하여 조질의 화합물 13f를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.49 (s, 4H), 4.35 (t, J=6.0 Hz, 4H ), 3.03 (s, 6H), 2.26 (t, J=6.0 Hz, 4H).
단계5
화합물 13f(190mg, 628.38μmol, 1eq)의 아세톤(6mL) 용액에 요오드화나트륨(470.9mg, 3.14mmol, 5eq)을 가하고, 60℃에서 10시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 여과하고, 여액을 에틸아세테이트(50mL)로 희석시키고, 물(20mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:석유에테르=1:2) 정제하여 화합물 13g를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.45 (s, 4H), 3.17(t, J=8.0 Hz, 4H ), 2.35 (t, J=8.0 Hz, 4H).
단계6
화합물 13g(358.8mg, 980.42μmol, 3eq) 및 화합물 1d(60mg, 326.81μmol, 1eq)의 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 용액에 탄산세슘(425.9mg, 1.31mmol, 4eq)을 가하고, 첨가 완료 후, 50℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 물(30mL)을 가하여 희석시키고, 에틸아세테이트(30mL)로 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:석유에테르=1:1)로 정제하여 화합물 13i를 얻었다. MS: m/z 293.9 [M+H]+.
단계7
화합물 13i(32mg, 108.94μmol, 1eq), 화합물 1f(19.4mg, 130.72μmol, 1.2eq), 메탄술폰산(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)(2-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(19.7mg, 21.79μmol, 0.2eq) 및 탄산세슘(71.0mg, 217.87μmol, 2eq)을 반응 플라스크에 넣고 질소가스로 3회 치환한 후, 디옥산 2mL와 물(0.2mL)을 가하고 100℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 셀라이트로 여과하고, 여액을 감압농축하여 조질의 생성물을 얻었고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(Welch Xtimate C18 100*40mm*3μm; 이동상: [물(0.225%의 포름산)-아세토니트릴], 아세토니트릴%: 13% 내지 43%, 8min)로 정제하여 화합물 13을 얻었다. MS: m/z 406.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.72 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.59(s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.56-4.58 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.26-2.30 (m, 4H), 1.81-1.86(m, 2H), 1.67-1.72(m, 2H).
실시예14
Figure pct00168
단계1
화합물 9c(100mg, 376.37μmol, 1eq)의 디옥산(5mL) 용액에 화합물 1f(61.3mg, 414.01 μmol, 1.1eq), 탄산세슘(183.9mg, 564.56μmol, 1.5eq) 및 메탄술폰산(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)(2-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(68.2mg, 75.27μmol, 0.2eq)을 순차적으로 가하고, 반응액을 질소가스로 3회 치환한 후, 질소가스 보호 하에 100℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 30℃로 냉각시키고, 에틸아세테이트(20mL)로 희석시키고, 셀라이트로 여과하고, 에틸아세테이트로 세척하였으며, 얻어진 여액을 감압농축하여 조질의 생성물을 얻었고, 박층 크로마토그래피(순수한 에틸아세테이트)로 정제하여 화합물 14c를 얻었다. MS: m/z 378.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.77 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.85-2.95 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.25-2.40 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 2H).
단계2
화합물 14c(45mg, 119.24μmol, 1eq)의 피리딘(1mL) 용액에 메톡시아민 염산염(14.9mg, 178.86μmol, 13.58μL, 1.5eq)을 가하고, 25℃에서 10시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 물(30mL)을 가하여 희석시키고, 에틸아세테이트(20mL)로 추출하고, 1M의 염산(10mL) 및 포화 식염수(10mL)로 순차적으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하여 조질의 생성물을 얻었고, 박층 크로마토그래피(순수한 에틸아세테이트)로 정제하여 화합물 14를 얻었다. MS: m/z 407.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ：δ ppm 9.76 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.00-3.10 (m, 1H), 2.85-2.95 (m, 1H), 2.65-2.85 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.85-2.15 (m, 4H).
실시예15
Figure pct00169
단계1
0℃에서, 이미다졸(10.67g, 156.66mmol, 8eq) 및 트리페닐포스핀(20.55g, 78.33mmol, 4eq)의 디클로로메탄(140mL) 용액에 요오드 단체(19.88g, 78.33mmol, 4eq)를 가하였다. 첨가 완료 후 0℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 이어서, 0℃에서 화합물 15a(2g, 19.58mmol, 1eq)의 디클로로메탄(10mL) 용액을 가한 후, 30℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 물(100mL)로 희석시키고, 디클로로메탄(50mL×2)으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:석유에테르=0:1)로 정제하여 화합물 15b를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 3.29(s, 4H), 0.97(s, 4H).
단계2
화합물 15b(5.55g, 17.24mmol, 1eq)의 N,N-디메틸포름아미드(40mL) 용액에 시안화칼륨(3.37g, 51.54mmol, 3eq)을 가하고, 첨가 완료 후 80℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 충분히 반응 시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 물(300mL)을 가하여 희석시키고, 에틸아세테이트(100mL×3)로 추출하고, 물(200mL) 및 포화 식염수(200mL)로 순차적으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하여 화합물 15c를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.57(s, 4H), 0.81(m, 4H).
단계3
화합물 15c(200mg, 1.66mmol, 1eq)의 무수 메탄올(13mL) 용액에 농황산(10.3g, 105.06mmol, 5.6mL)을 가하고, 60℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 상온으로 냉각시키고, 반응액을 얼음물에 붓고, 에틸아세테이트(200mL×2)로 추출하였으며, 물(100mL) 및 포화 식염수(100mL)로 순차적으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하여 조질의 화합물 15d를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 3.68(s, 6H), 2.42(s, 4H), 0.55(s, 4H).
단계 4
0℃에서, 화합물 15d(0.3g, 1.18mmol, 1eq)의 테트라하이드로푸란(15mL) 용액에 리튬 테트라하이드로알루미늄(1.33g, 35.02mmol, 4eq)을 가하고, 첨가 완료 후 25℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 0℃로 냉각시키고, 물(1.33mL), 20%의 수산화나트륨 용액(1.33mL), 물(4mL)을 순차적으로 가한 후, 상온에서 30분 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 감압농축하여 화합물 15e를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.31(br t, J=4.69Hz, 2H), 3.42-3.49(m, 4H), 1.34-1.40(m, 4H), 0.21(s, 4H).
단계5
0℃에서, 이미다졸(4.56g, 66.98mmol, 8eq) 및 트리페닐포스핀(8.78g, 33.49mmol, 4eq)의 디클로로메탄(70mL) 용액에 요오드 단체(8.50g, 33.49mmol, 4eq)를 가하고, 0℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 이어서, 화합물 15e(1.09g, 8.37mmol, 1eq)의 디클로로메탄(4mL) 용액을 가하고, 첨가 완료 후, 30℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 물(200mL)을 가하여 희석시키고, 디클로로메탄(100mL)으로 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:석유에테르=0:1)로 정제하여 화합물 15f를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.22-3.28(t, J=8Hz, 4H) 1.75-1.83(t, J=8Hz, 4H) 0.38(s, 4H).
단계6
화합물 15f(0.364g, 1.99mmol, 1eq)의 N,N-디메틸포름아미드(15mL) 용액에 화합물 1d(1.39g, 3.97mmol, 2eq) 및 탄산세슘(1.4g, 5.96mmol, 3eq)를 순차적으로 가하고, 첨가 완료 후 100℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 상온으로 냉각시키고, 물을 가하여 희석시키고, 에틸아세테이트(50mL×2)로 추출하고, 물(200mL) 및 포화 식염수(200mL)로 순차적으로 세척하였으며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:석유에테르=0:1 내지 1:1)로 정제하여 화합물 15h를 얻었다. MS: m/z.277.9 [M+H]+;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 8.04(s, 1H), 3.26(s, 3H), 1.88-1.97(m, 4H), 1.24-1.28(m, 4H), 0.29-0.45(m,4H) .
단계7
화합물 15h(205.9mg, 741.32mmol, 1eq)의 디옥산(2mL) 용액에 화합물 1f(109.8mg, 741.32μmol, 1eq), 탄산세슘(362.3mg, 1.11mmol, 1.5eq) 및 메탄술폰산(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)(2-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(134.4mg, 148.26μmol, 0.2eq)을 순차적으로 가하고, 첨가 완료 후 반응액을 질소가스로 3회 치환한 후, 질소가스 보호 하에 100℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 상온으로 냉각시키고, 셀라이트로 여과하고, 에틸아세테이트(50mL)로 세척하였으며, 얻어진 여액을 감압농축하여 조질의 생성물을 얻었고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(WelchXtimateC18 100*40mm*3㎛; 이동상: [물(0.225%의 포름산)-아세토니트릴]; B(아세토니트릴)%: 40% 내지 50%, 8min)로 정제하여 화합물 15를 얻었다. MS: m/z 390.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.80 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.89-2.10 (m, 4H), 1.72-1.81 (m, 2H), 1.44-1.52 (m, 2H), 0.32-0.49 (m, 4H).
실시예16
Figure pct00170
단계1
30℃에서, 화합물 1d(200mg, 1.09mmol, 1eq)의 N,N-디메틸포름아미드(3mL) 용액에 화합물 16b(409mg, 2.18mmol, 2eq) 및 탄산칼륨(376.39mg, 2.72mmol, 2.5eq)을 순차적으로 가하고, 80℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 상온으로 냉각시키고, 물(20mL)로 희석시키고, 에틸아세테이트(20mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 물(20mL×3) 및 포화 식염수(20mL×2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하고 박층 크로마토그래피로 정제(에틸아세테이트:석유에테르=1:1)하여 화합물 16c를 얻었다. MS: m/z.209.9 [M+H]+.
단계2
화합물 16c(20mg, 95.41μmol, 1eq)의 디옥산(1mL) 용액에 화합물 1f(14.14mg, 95.41μmol, 1eq), 탄산세슘(46.63mg, 143.11μmol, 1.5eq) 및 메탄술폰산(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)(2-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(17.03mg, 19.08μmol, 0.2eq)을 가하고, 질소가스로 3회 치환한 후, 질소가스 보호 하에 100℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 상온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트(20mL)로 희석시키고, 셀라이트를 통과하여 여과하고, 에틸아세테이트로 세척하였으며, 얻어진 여액을 감압농축하고, 박층 크로마토그래피(에틸아세테이트:석유에테르=1:0)로 정제하여 화합물 16을 얻었다. MS: m/z 322.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.70 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.80-1.90 (m, 4H).
실시예17
Figure pct00171
단계1
화합물 1d(100mg, 544.68μmol, 1eq)의 N,N-디메틸포름아미드(2mL) 용액에 화합물 17b(337.61mg, 1.09mmol, 2eq) 및 탄산세슘(532.40mg, 1.63mmol, 3eq)을 순차적으로 가하고, 80℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 상온으로 냉각시키고, 물(20mL)을 가하여 반응액을 희석시키고, 에틸아세테이트 40mL(20mL×2)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 물(20mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 박층 크로마토그래피(에틸아세테이트:석유에테르=1:2)로 정제하여 화합물 17c를 얻었다. MS: m/z.237.8 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.00 (s, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.00-2.16 (m, 8H)
단계2
질소가스 보호 하에, 화합물 17c(32mg, 134.63μmol, 1eq), 화합물 1f(19.95mg, 134.63μmol, 1eq), 탄산세슘(65.80mg, 201.95μmol, 1.5eq) 및 메탄술폰산(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)(2-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(24.41mg, 26.93μmol, 0.2eq)의 디옥산(3mL) 용액을 질소가스 보호 하에 3회 치환한 후, 질소가스 보호 하에 100℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 20℃로 냉각시키고, 셀라이트 패드로 여과하고, 에틸아세테이트(10mL)로 케이크를 세척하였으며, 얻어진 여액을 감압농축하여 조질의 생성물을 얻었고, 박층 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여 화합물 17을 얻었다. MS: m/z 350.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.80 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.99-2.19 (m, 8H).
실시예 18, 19
Figure pct00172
단계1
0℃에서, 화합물 18a(4.81g, 30mmol, 1eq)의 테트라히드로푸란(15mL) 용액에 수소화나트륨(1.2g, 30mmol, 1eq, 60%순도)을 가하고, 첨가 완료 후 0℃에서 0.5시간 동안 반응시킨 후, 반응액에 화합물 18b(5.04g, 30mmol, 1eq)를 가하고, 20℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액에 물(20mL)을 가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트90mL(30mL×3) 로 추출하고, 포화 식염수(20mL)로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:석유에테르=0:1 내지 1:4)로 정제하여 화합물 18c를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.12-4.29 (m, 6H), 3.77 (d, J=5.63 Hz, 1H), 3.60-3.72 (m, 1H), 2.80-2.92 (m, 1H), 2.65-2.78 (m, 1H), 1.20-1.35 (m, 9H).
단계2
화합물 18c(4.92g, 15mmol, 1eq)의 디메틸술폭시드(13mL) 및 물(0.8mL)의 혼합 용액에 염화리튬(635.91mg, 15mmol, 1eq)을 가하고, 첨가 완료 후 160℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 충분히 반응시킨 후, 반응액에 물(50mL)을 가하여 희석시키고, 에틸아세테이트 90mL(30mL×3)로 추출하고, 포화 식염수(20mL)로 세척하였으며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:석유에테르=0:1 내지 1:4)로 정제하여 화합물 18d를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.16 (q, J=7.13 Hz, 4H), 3.21-3.37 (m, 1H), 2.61-2.74 (m, 2H), 2.45-2.55 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.13 Hz, 6H).
단계3
0℃에서, 화합물 18d(1.41g, 5.5mmol, 1eq)의 테트라하이드로푸란(20mL) 용액에 리튬 테트라하이드로알루미늄(313.12mg, 8.25mmol, 1.5eq)을 가하고, 20℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 0℃에서 반응액에 물(0.35mL) , 20%의 수산화나트륨(0.35mL), 물(1.05mL)을 순차적으로 가하고, 첨가 완료 후 20℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 무수황산나트륨을 가하여 0.5시간 동안 계속하여 교반하였다. 여과하고, 여액을 감압농축하여 조질의 화합물 18e를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.70-3.90 (m, 4H), 2.43-2.60 (m, 1H), 2.22 (br s, 2H), 1.88-2.00 (m, 2H), 1.62-1.73 (m, 2H).
단계4
0℃에서, 화합물 18e(0.912g, 5.3mmol, 1eq)의 테트라하이드로푸란(20mL) 용액에 이미다졸(0.794g, 11.66mmol, 2.2eq), 트리페닐포스핀(2.78g, 10.6mmol, 2eq) 및 요오드 단체(2.69g, 10.6mmol, 2eq)를 가하고 반응액을 0℃에서 1시간 동안 반응시킨 다음, 20℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액에 포화 티오황산나트륨 용액(30mL)을 가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트 200mL(100mL×2)로 추출하고, 포화 식염수(30mL)로 세척하였으며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:석유에테르=0:1 내지 1:4)로 정제하여 화합물 18f를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.16-3.34 (m, 4H), 2.34-2.47 (m, 1H), 2.22 (dq, J=14.56, 7.11 Hz, 2H), 1.95 (dq, J=14.37, 7.13 Hz, 2H).
단계5
화합물 1d(0.202g, 1.1mmol, 1eq)의 N,N-디메틸포름아미드(20mL) 용액에 탄산세슘(1.08g, 3.3mmol, 3eq) 및 화합물 18f(0.862g, 2.2mmol, 2eq)를 순차적으로 가하고, 80℃에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 물(25mL)을 가하여 반응액을 희석시키고, 에틸아세테이트 150mL(50mL×3)로 추출하고, 포화 식염수(30mL)로 세척하였으며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:석유에테르=0:1 내지 1:1)로 정제하여 화합물 18h 및 19h를 얻었다.
18h: (Rf 값 0.6, 에틸아세테이트:석유에테르=1:1), MS: m/z 319.9 [M+H]+;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 8.04(s, 1H), 3.24(s, 3H), 2.17-2.28(m, 2H), 1.91-2.10(m, 5H), 1.76-1.89(m,2H) .
19h: (Rf 값 0.4, 에틸아세테이트:석유에테르=1:1), MS: m/z 319.9 [M+H]+;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 8.09(s, 1H), 3.27(s, 3H), 2.18-2.32(m, 3H), 1.92-2.01(m, 4H), 1.70-1.80(m,2H) .
단계6
화합물 18h(25.58mg, 80μmol, 1eq), 화합물 1f(10.67mg, 72μmol, 0.9eq), 메탄술폰산(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)(2-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(14.5mg, 16μmol, 0.2eq) 및 탄산세슘(39.10mg, 120μmol, 1.5eq)을 반응 플라스크에 넣고 질소가스로 3회 치환한 후, 혼합물에 무수디옥산(2mL)을 가하고 100℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 감압농축하고 컬럼 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄=0:1 내지 1:9) 및 박층 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄=1:15)로 정제하여 화합물 18을 얻었다. . MS: m/z 432.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.76 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.22-2.35 (m, 3H), 1.85-1.99 (m, 6H).
화합물 19h(25.58mg, 80μmol, 1eq), 화합물 18i(10.67mg, 72μmol, 0.9eq), 메탄술폰산(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)(2-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(14.5mg, 16μmol, 0.2eq) 및 탄산세슘(39.10mg, 120μmol, 1.5eq)을 반응 플라스크에 넣고 질소가스로 3회 치환한 후, 혼합물에 무수디옥산(2mL)을 가하고 100℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 감압농축하고 컬럼 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄=0:1 내지 1:9) 및 박층 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄=1:15)로 정제하여 화합물 19를 얻었다. MS: m/z 432.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.61 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.19-2.31 (m, 3H), 1.91-2.04 (m, 4H), 1.71-1.82 (m, 2H).
실시예20
Figure pct00173
단계1
화합물 1d(200mg, 1.09mmol, 1eq)의 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 용액에 탄산세슘(1.42g, 4.36mmol, 4eq), 요오드화나트륨(163.29mg, 1.09mmol, 1eq) 및 화합물 9b(506.62mg, 3.27mmol, 3eq)를 순차적으로 가하고 60℃에서 14시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고, 물을 가하여 희석시키고, 에틸아세테이트100mL(50mL×2)로 추출하고, 유기상을 합하고, 물(100mL) 및 포화 식염수(100mL)로 세척하였으며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하여 조질의 화합물 9c를 얻었다. MS: m/z.266.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.14 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.87-2.96 (m, 2H), 2.73-2.82 (m, 2H), 2.23-2.32 (m, 2H), 2.12-2.21 (m, 2H).
단계2
화합물 9c(76mg, 286.04μmol, 1eq)의 디옥산(2mL) 용액에 화합물 1f(33.91mg, 228.83μmol, 0.8eq), 탄산세슘(139.8mg, 429.06μmol, 1.5eq) 및 메탄술폰산(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)(2-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(51.86mg, 57.21μmol, 0.2eq)을 가하고, 질소가스 보호 하에 3회 치환한 후, 100℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 상온으로 냉각시키고, 셀라이트로 여과하고, 에틸아세테이트(50mL)로 세척였으며, 여액을 감압농축하고 박층 크로마토그래피(디클로로메탄: 메탄올=20:1)로 정제하여 화합물 20을 얻었다. MS: m/z 378.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.75 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.85-2.93 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.25-2.33(m, 2H), 2.14-2.22 (m, 2H).
실시예21, 22
Figure pct00174
단계1
0℃에서, 화합물 20(30mg, 79.49μmol, 1eq)의 메탄올 용액(5mL)에 수소화붕소나트륨(3.01mg, 79.49μmol, 1eq)을 가하고, 첨가 완료 후 20℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 포화 염화암모늄 용액(2mL)을 반응액에 적가하여 반응을 퀀칭하고, 에틸아세테이트 30mL(10mL×3)로 추출하고, 유기상을 합하고, 물(50mL)로 세척하였으며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하고 초임계 유체 크로마토그래피(DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm*5μm), 이동상: [0.1%의 암모니아/에탄올];(0.1%의 암모니아/에탄올)%: 45% 내지 45%, min) 로 정제하여 화합물 21(머무름 시간 5.288분) 및 화합물 22(머무름 시간 5.826분)를 얻었다.
화합물 21: MS: m/z 380.3 [M+H]+
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 10.13(s, 1H), 8.27(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.59(s, 1H), 6.92(s, 1H), 3.80-4.04(m , 1H), 3.27(s, 3H), 2.85(s, 1H), 2.55(s, 3H), 2.17-2.27(m, 4H), 2.00-2.10(m, 2H), 1.77-1.86(m, 2H).
화합물 22: MS: m/z 380.3 [M+H]+;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 9.77(s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.59(s, 1H), 6.78(s, 1H), 4.02-4.08(m , 1H), 3.50(s, 1H), 3.26(s, 3H), 2.53(s, 3H) 2.16-2.25(m, 2H), 2.04-2.12(m, 4H), 1.75-1.83(m, 2H) .
실시예23
Figure pct00175
단계1
0℃에서, 화합물 23a(2.5g, 16.25mmol, 1eq)의 테트라하이드로푸란(100mL) 용액에 리튬 테트라하이드로알루미늄(2.53g, 66.60mmol, 4eq)을 가하고, 첨가 완료 후 20℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 테트라하이드로푸란(100mL)을 가하여 희석시키고, 반응액을 0℃로 냉각시킨 다음, 물(2.5mL), 20%의 NaOH 용액(2.5mL), 물(7.5mL)을 순차적으로 가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 여과하고, 여액을 감압농축하여 조질의 화합물 23b를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.70-3.80 (m, 4H), 2.72-2.80 (m, 4H), 2.47 (br s, 2H).
단계2
0℃에서, 이미다졸(3.12g, 45.83mmol, 8eq) 및 트리페닐포스핀(6.01g, 22.92mmol, 4eq)의 디클로로메탄(300mL) 용액에 요오드 단체(5.82g, 22.92mmol, 4eq)를 가하고, 0℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 이어서, 0℃에서 화합물 23b(0.7g, 5.73mmol, 1eq)를 가하고, 첨가 완료 후 20℃에서 14시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 물(400mL)을 가하여 희석시키고, 디클로로메탄(100mL×2)으로 추출하고, 유기상을 합하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하고, 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:석유에테르=0:1)로 정제하여 화합물 23c를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.26 (t, J=8.0 Hz, 4H), 2.99 (t, J=8.0 Hz, 4H).
단계3
화합물 1d(100mg, 544.68μmol, 1eq)의 N,N-디메틸포름아미드(2mL) 용액에 화합물 23c(372.54mg, 1.09mmol, 2eq) 및 탄산세슘(532.40mg, 1.63mmol, 3eq)를 가하고, 첨가 완료 후 60℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 상온으로 냉각시키고, 물(10mL)를 가하여 희석시키고, 에틸아세테이트(20mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 물(20mL×3) 및 포화 식염수(20mL×2)로 세척하였으며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하고 박층 크로마토그래피(에틸아세테이트:석유에테르=1:1)로 정제하여 화합물 23e를 얻었다. MS: m/z.269.9 [M+H]+.
단계4
화합물 23e(25mg, 92.68μmol, 1eq)의 디옥산(2mL) 용액에 화합물 1f(13.73mg, 92.68μmol,1.0eq), 탄산세슘(45.3mg, 139.02μmol, 1.5eq) 및 메탄술폰산(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)(2-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(16.8mg, 18.54μmol, 0.2eq)을 순차적으로 가하고, 질소가스로 3회 치환한 후, 질소가스 보호 하에 100℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 실온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트(20mL)로 희석시키고, 셀라이트 패드로 여과하고, 에틸아세테이트로 케이크를 세척하였으며, 얻어진 여액을 감압농축하고 박층 크로마토그래피(에틸아세테이트:석유에테르=1:0)로 정제하여 화합물 23을 얻었다. MS: m/z 382.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.78 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.10-3.25 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.10-2.25 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H).
실시예24
Figure pct00176
단계1
화합물 24a(1g, 6.49mmol, 1eq)의 톨루엔(30mL) 용액에 피리딘(1.03g, 12.97mmol, 2eq) 및 염화티오닐(4.63g, 36.91mmol, 6eq)을 가하고, 110℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고, 물(40mL)을 가하고, 에틸아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 합하고, 포화 식염수(30mL×2)로 세척하였으며, 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 조질의 화합물 24b를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ ppm 3.93(t, J=6.8Hz, 4H), 3.54(t, J=6.8Hz, 4H).
단계2
25℃에서, 화합물 1d(200mg, 1.09mmol, 1eq)의 N,N-디메틸포름아미드(2mL) 용액에 화합물 24b(416.3mg, 2.18mmol, 2eq), 요오드화나트륨(163.3mg, 1.09mmol, 2eq) 및 탄산세슘(709.8mg, 2.18mmol, 2eq)을 순차적으로 가하고, 첨가 완료 후 80℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 상온으로 냉각시키고, 물(10mL)을 가하여 희석시키고, 에틸아세테이트(10mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 물(10mL×3) 및 포화 식염수(20mL×2)로 세척하였으며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 농축하고 박층 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄=1:10)로 정제하여 화합물 24d를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ ppm 8.15(s, 1H), 3.50-3.60(m, 2H), 3.25-3.45(m, 2H), 3.29(s, 3H), 2.50-2.60(m, 2H), 2.30-2.40(m, 2H).
단계3
화합물 24d(70mg, 231.98μmol, 1eq)의 디옥산(2mL) 용액에 화합물 1f(34.37mg, 231.98μmol, 1.1eq), 탄산세슘(113.38mg, 347.97μmol, 1.5eq) 및 메탄술폰산(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)(2-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(42.06mg, 46.4μmol, 0.2eq)을 가하고, 질소가스로 3회 치환한 후, 질소가스 보호 하에 100℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트(20mL)로 희석시키고, 셀라이트 패드로 여과하고, 에틸아세테이트로 케이크를 세척하였으며, 얻어진 여액을 감압농축하고, 박층 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄=1:15, 3회)로 정제하여 화합물 24를 얻었다. MS: m/z 414.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.72 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.45-3.60 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.40-2.50 (m, 4H).
실시예25, 26
Figure pct00177
단계1
화합물 20(100mg, 264.97μmol, 1eq)의 tert-부탄올(10 mL) 용액에 칼륨 tert-부톡사이드(74.33mg, 662.43μmol, 2.5eq) 및 트리메틸술폭시드(145.78mg, 662.43μmol, 2.5eq)를 가하고, 60℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액에 에틸아세테이트(30mL)를 가하여 희석시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하고 박층 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=15:1)로 정제하여 조질의 화합물을 얻었다. 초임계 유체 크로마토그래피(컬럼: DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm, 10μm); 이동상: [0.1% 암모니아수의 에탄올]; 0.1%의 암모니아수/에탄올%: 50% 내지 50%)로 정제하여 화합물 25(머무름 시간 4.225분) 및 26(머무름 시간 4.619분)을 얻었다.
화합물 25: MS: m/z 406.2 [M+H]+
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 9.97(s, 1H), 8.27(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.59(s, 1H), 4.31(br d, J=9.88Hz, 1H), 3.89-3.97(m, 1H), 3.76-3.84(m, 1H), 3.30(s, 3H), 2.72-2.83(m, 1H), 2.54(s, 3H), 2. -2.50(m, 1H), 2.28-2.38(m, 2H), 2.16-2.27(m, 2H), 2.07-2.15(m, 1H), 1.97-2.02(m, 1H), 1.77-1.85(m 1H).
화합물 26: MS: m/z 406.2 [M+H]+
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 9.97(s, 1H), 8.27(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.50-7.64(m, 1H), 4.31(br d, J=9.76Hz, 1H), 3.88-3.97(m, 1H), 3.74-3.83(m, 1H), 3.30(s, 3H), 2.72-2.83(m, 1H), 2.54(s, 3H) , 2.44-2.51(m, 1H), 2.28-2.39(m, 2H), 2.16-2.28(m, 2H), 2.07-2.15(m, 1H), 1.97-2.04(m, 1H), 1.74(m, 1H) m, 1H).
실시예27, 28
Figure pct00178
단계1
-60℃에서, 화합물 9c(600mg, 2.26mmol, 1eq)의 테트라히드로푸란(60mL) 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(6.78mmol, 3mol/L, 2.26mL, 3eq)를 적가하고, 첨가 완료 후 -60℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 포화 염화암모늄(5mL) 용액을 가하여 퀀칭하고, 반응액을 감압농축하고, 물(15mL)을 가하여 희석시키고, 에틸아세테이트(30mL×3)로 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:석유에테르=0:1 내지 1:1)로 정제하여 화합물 27a를 얻었다. MS: m/z 281.9 [M + H]+
단계2
화합물 27a(406mg, 1.44mmol, 1eq)의 무수 테트라하이드로푸란(20mL)에 배치로 수소화나트륨(172.93mg, 4.32mmol, 60% 함량, 3당량)을 가하고, 반응 플라스크에 넣고 질소가스로 3회 치환한 후, 반응 플라스크에 요오도메탄(613.63mg, 4.32mmol, 3eq)을 가하고 80℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 상온으로 냉각시키고, 물(5mL)을 가하여 퀀칭하고, 반응액을 감압농축하고, 물(20mL)을 가하여 희석시켰으며, 에틸아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압농축하고 박층 크로마토그래피(에틸아세테이트:석유에테르=1:1)로 정제하여 화합물 27b(Rf=0.50, 에틸아세테이트:석유에테르=1:1, MS: m/z 295.9 [M+H]+) 및 27c(Rf=0.45, 에틸아세테이트:석유에테르=1:1, MS: m/z 295.9 [M+H]+)를 얻었다.
단계3
화합물 27b(30mg, 101.43μmol, 1eq), 화합물 1f(13.53mg, 91.29μmol, 0.9eq), 메탄술폰산(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)(2-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(18.39mg, 20.29μmol, 0.2eq) 및 탄산세슘(49.57mg, 152.15 μmol, 1.5eq)을 반응 플라스크에 넣고 질소가스로 3회 치환한 후, 혼합물에 무수디옥산(2mL)을 가하고, 100℃에서 1.5시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 감압농축하고 박층 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1, 에틸아세테이트:석유에테르=1:0)로 정제하여 화합물 27을 얻었다, MS: m/z 408.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.83 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.02-2.18 (m, 4H), 1.87-1.98 (m, 2H), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.28 (s, 3H).
화합물 27c(30mg, 101.43μmol, 1eq), 화합물 1f(13.53mg, 91.29μmol, 0.9eq), 메탄술폰산(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)(2-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(18.39mg, 20.29μmol, 0.2eq) 및 탄산세슘(49.57mg, 152.15μmol, 1.5eq)을 반응 플라스크에 넣고 질소가스로 3회 치환한 후, 혼합물에 무수디옥산(2mL)을 가하고, 100℃에서 1.5시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 감압농축하고 박층 크로마토그래피(순차적으로 디클로로메탄:메탄올=20:1 및 에틸아세테이트:석유에테르=1:0)로 정제하여 화합물 28을 얻었다, MS: m/z 408.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.60 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.25 (s, 6H), 2.51 (s, 3H), 2.19-2.31 (m, 2H), 2.03-2.15 (m, 2H), 1.86-1.96 (m, 2H), 1.39-1.51 (m, 2H), 1.28 (s, 3H).
생물 시험 데이터:
실시예1: DNA 의존성 단백질 키나아제(DNA-PK) 억제 활성 스크리닝 실험
이번 실험은 Eurofins에서 진행하였다.
실험재료 및 방법:
인간 DNA-PK, Mg/ATP; GST-cMyc-p53; 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA);
Ser15 항체; ATP: 10μM.
실험 방법(Eurofins Pharma Discovery Service):
DNA-PK(h)를 50nM의 GST-cMyc-p53 및 Mg/ATP(필요한 농도에 따라)를 함유하는 분석 완충액에서 배양하였다. Mg/ATP 혼합물을 가하여 반응을 시작하였다. 실온에서 30분 동안 배양한 후, EDTA를 함유하는 정지 용액을 가하여 반응을 정지시켰다. 마지막으로, 검출 완충액(표지된 항-GST 모노클로날 항체 및 인산화된 p53에 대한 유로퓸-표지된 항인산-Ser15 항체를 함유)을 가하였다. 다음 플레이트를 시간 분해 형광 모드에서 판독하고, HTRF=10000Х(Em665nm/Em620nm) 공식에 따라 균일한 시간 분해 형광(HTRF) 신호를 결정하였다.
테스트 결과:
실험 결과는 표 1에 나타낸 바와 같다.
DNA-PK 키나아제 활성 시험 결과
테스트 샘플 DNA-PK키나아제 억제 활성IC 50 (nM)
화합물1 39
화합물2 6
화합물3 10
화합물4 4
화합물5 16
화합물6 6
화합물7 25
화합물8 4
화합물9 3
화합물10 7
화합물11 1
화합물12 1
화합물13 6
화합물14 11
화합물15 4
화합물16 39
화합물17 7
화합물18 4
화합물19 7
화합물20 15
화합물21 11
화합물22 11
화합물23 8
화합물24 84
화합물25 6
화합물26 3
화합물27 10
화합물28 3
결론: 본 발명의 화합물은 유의한 DNA-PK 키나아제 억제 활성을 가진다.
실시예2: 약동학적 평가
1. 실험 방법
시험 화합물을 10%의 디메틸술폭시드/50%의 폴리에틸렌 글리콜 200/40%의 물과 혼합하고, 볼텍싱 및 초음파 처리를 거쳐, 0.08mg/mL의 거의 투명한 용액을 제조하고, 미다공막으로 여과하여 준비하였다. 18 내지 20g의 Balb/c 수컷 마우스를 선택하고, 후보 화합물 용액을 0.4mg/kg의 용량으로 정맥내 투여하였다. 시험 화합물을 10%의 디메틸술폭시드/50%의 폴리에틸렌 글리콜 200/40%의 물과 혼합하고, 볼텍싱 및 초음파 처리를 거쳐, 0.2mg/mL의 거의 투명한 용액을 제조하고, 미다공막으로 여과하여 준비하였다. 18 내지 20g의 Balb/c 수컷 마우스를 선택하고, 후보 화합물 용액을 2mg/kg의 용량으로 경구 투여하였다. 일정한 시간의 전혈을 채취하여 혈장을 준비하고, LC-MS/MS 방법으로 약물 농도를 분석하고, Phoenix WinNonlin 소프트웨어(Pharsight, USA)를 사용하여 약동학적 매개변수를 계산하였다.
매개변수의 정의:
IV: 정맥투여; PO: 경구투여; C0: 정맥주사 후 즉시 필요한 농도, Cmax: 투여 후 최대 혈중 약물농도; Tmax: 투여 후 최대 약물농도에 도달하기까지 수요되는 시간, T1/2: 혈액 약물농도가 절반으로 감소하는 데에 걸리는 시간; Vdss: 겉보기 분포 부피로, 약물이 체내에서 동적 평형에 도달할 때 체내 약물 투여량과 혈액 약물농도의 비례 상수를 나타낸다. Cl: 제거율(clearance rate)로, 단위 시간당 체내에서 제거된 약물의 겉보기 분포 부피를 나타낸다; Tlast: 마지막 검출 지점의 시간; AUC0-last: 약물-시간 곡선 아래 면적으로, 시간축에 대한 혈액 약물 농도 곡선으로 둘러싸여 있는 면적을 나타낸다; F: 약물이 혈액순환으로 흡수되어 들어가는 속도와 정도를 평가하는 중요한 지표로 약물 흡수 정도를 평가하는 중요한 지표이다.
실험 결과는 표 2에 나타낸 바와 같다.
실시예 화합물의 혈장에서의 PK시험 결과
매개변수 C0 (nM) Cmax (nM) Tmax (h) T1/2
(h)		 Vdss (L/kg) Cl (mL/min/kg) Tlast (h) AUC0-last (nM.h) F (%)
화합물9 IV
(0.4 mg/kg)		 871 -- -- 0.241 1.07 53.4 2 311 --
PO
(2 mg/kg)		 -- 1077 0.5 0.479 -- -- 4 1158 74.5
화합물11 IV
(0.4 mg/kg)		 1253 -- -- 0.242 0.855 47.2 2 349 --
PO
(2 mg/kg)		 -- 1215 0.5 0.493 -- -- 4 1286 73.7
화합물12 IV
(0.4 mg/kg)		 1276 -- -- 0.203 0.794 45.8 1 358 --
PO
(2 mg/kg)		 -- 1855 0.5 0.492 -- -- 4 2036 114
화합물15 IV
(0.4 mg/kg)		 1233 -- -- 0.253 0.853 37.6 2 454 --
PO
(2 mg/kg)		 -- 1640 0.25 0.997 -- -- 8 1882 83
"--"는 미측정 또는 데이터를 얻지 못하였음을 나타낸다.
결론: 본 발명의 화합물은 보다 낮은 제거율 및 비교적 높은 약물 노출량을 나타내고, 비교적 우수한 생체내 약동학적 특성을 갖는다.

Claims (24)

  1. 식(III)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00179

    상기 식에서,
    R5와 R6은 이들과 공동으로 연결된 탄소원자와 함께
    Figure pct00180
    및
    Figure pct00181
    을 형성하고;
    Figure pct00182
    가 단일 결합인 경우, E1은 -O-, -S-, -C(=O)-, -S(O)2-, -C(R1)(R2)-, -N(R3)- 및
    Figure pct00183
    에서 선택되고;
    Figure pct00184
    가 이중 결합인 경우, E1은 -C(R1)-에서 선택되며;
    R1과 R2는 각각 독립적으로 H, OH, F, Cl, Br, I, C1-3알콕시 및 C1-3알킬에서 선택되고, 상기 C1-3알콕시 및 C1-3알킬은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 치환되며;
    또는, R1과 R2는 이들과 공동으로 연결된 탄소와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 옥세타닐을 형성하고;
    R3은 C1-3알킬-C(=O)- 및 C1-3알킬에서 선택되고, 상기 C1-3알킬-C(=O)- 및 C1-3알킬은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 Rb에 의해 치환되며;
    R4는 C1-3알콕시에서 선택되고;
    n은 0, 1및 2에서 선택되고, 조건은 E1이 -C(R1)(R2)-에서 선택되고, R1 및 R2가 모두 H에서 선택되며, n이 0이 아닌 것이며;
    m은1, 2 및 3에서 선택되고;
    X1, X2, X3, X4 및 X5는 각각 독립적으로 N, C 및 CH에서 선택되며, 조건은 X1, X2, X3, X4 및 X5 중 최대 3개는 N이고, X1, X2, X3, X4 및 X5로 형성된 고리가 방향족 고리인 것이며;
    X6은 CH 및 N에서 선택되고;
    Y1은 F, Cl, Br, I, 사이클로프로필 및 -C1-3알킬에서 선택되고, 상기 C1-3알킬은 선택적으로 OH 또는 1, 2 또는 3개의 Ra 에 의해 치환된며;
    Y2는 사이클로프로필 및 C1-3알킬에서 선택되고, 상기 C1-3알킬은 선택적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 F 에 의해 치환되고;
    Ra와 Rb는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    식(III)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 식(III-1)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서 선택되고,
    Figure pct00185

    상기 식에서, X1, X2, X3, X4, X5, X6, Y1, Y2, E1 및 n은 제1항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    식(III)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 식(III-2)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서 선택되고,
    Figure pct00186

    상기 식에서, X1, X2, X3, X4, X5, X6, Y1, Y2 및 m은 제1항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1, X3 및 X4는 N에서 선택되고, X2는 CH에서 선택되고, X5는 C에서 선택되며, X6은 CH 및 N에서 선택되며; 또는 X1, X2 및 X4는 N에서 선택되고, X3은 CH에서 선택되고, X5는C에서 선택되고, X6은 CH에서 선택되며; 또는 X1, X3 및 X5는 N에서 선택되고, X2는 CH에서 선택되고, X4는 C에서 선택되고, X6은 CH에서 선택되며; 또는 X1 및 X4는 N에서 선택되고, X2 및 X3은 CH에서 선택되고, X5는 C에서 선택되고, X6은 CH 및 N에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y1은 F, Cl, 사이클로프로필, CH3 , CH2OH, CFH2, CF2H 및 CF3에서 선택되고; Y2는 사이클로프로필, CH3 , CFH2, CF2H 및 CF3에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    식(III)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서 선택되고,
    Figure pct00187

    상기 식에서, E1 및 n은 제 1항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    식(II)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서 선택되고,
    Figure pct00188

    상기 식에서, m은 제1항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항, 제2항 또는 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00189
    는 단일 결합이고, E1은 -O-, -S-, -C(=O)-, -S(O)2-, -C(R1)(R2)-, -N(R3)- 및
    Figure pct00190
    에서 선택되고, R1, R2, R3 및 R4는 제1항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제8항에 있어서,
    Figure pct00191
    는 단일 결합이고, E1은 -O-, -C(R1)(R2)-, -N(R3)- 및
    Figure pct00192
    에서 선택되고, R1, R2, R3 및 R4는 제1항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, OH, F, Cl, C1-3알콕시 및 C1-3알킬에서 선택되며, 상기 C1-3알콕시 및 C1-3알킬은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 H 또는 F에 의해 치환되며; R3은 C1-3알킬-C(=O)- 및 C1-3알킬에서 선택되고, 상기 C1-3알킬-C(=O)- 및 C1-3알킬은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 H또는 F에 의해 치환되며; R4는 C1-3알콕시에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항, 제2항 또는 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00193
    는 이중 결합이고, E1은 -C(R1)-에서 선택되며, R1은 H, F, Cl, Br, I, C1-3알콕시 및 C1-3알킬에서 선택되고, 상기 C1-3알콕시 및 C1-3알킬은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 치환되며, Ra는 제1항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제11항에 있어서,
    Figure pct00194
    는 이중 결합이고, E1은-C(R1)-에서 선택되며, R1은 H, F 및 C1-3알킬에서 선택되고, C1-3알킬은 1, 2 또는 3개의 H또는 F에 의해 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, OH, F, CH3, CF3 및 CH3O-에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제8항, 또는 제9항에 있어서,
    R1 및 R2는 이들과 공동으로 연결된 탄소원자와 함께
    Figure pct00195
    ,
    Figure pct00196
    ,
    Figure pct00197
    및
    Figure pct00198
    를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    R3은 CH3, CH3CH2 및 CH3C(=O)-에서 선택되고, 상기 CH3, CH3CH2 및 CH3C(=O)-는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 Rb에 의해 치환되며, Rb는 제1항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제15항에 있어서,
    R3은 CH3, CF3CH2 및 CH3C(=O)-에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는 CH3O-에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제1항, 제2항 또는 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    구조단위
    Figure pct00199
    는
    Figure pct00200
    ,
    Figure pct00201
    ,
    Figure pct00202
    ,
    Figure pct00203
    ,
    Figure pct00204
    ,
    Figure pct00205
    ,
    Figure pct00206
    ,
    Figure pct00207
    및
    Figure pct00208
    에서 선택되고, R1, R2, R3 및 R4는 제1항 또는 제10항 내지 제17항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제18항에 있어서,
    구조단위
    Figure pct00209
    는
    Figure pct00210
    ,
    Figure pct00211
    ,
    Figure pct00212
    ,
    Figure pct00213
    ,
    Figure pct00214
    ,
    Figure pct00215
    ,
    Figure pct00216
    ,
    Figure pct00217
    ,
    Figure pct00218
    ,
    Figure pct00219
    ,
    Figure pct00220
    ,
    Figure pct00221
    ,
    Figure pct00222
    ,
    Figure pct00223
    ,
    Figure pct00224
    ,
    Figure pct00225
    ,
    Figure pct00226
    ,
    Figure pct00227
    ,
    Figure pct00228
    ,
    Figure pct00229
    및
    Figure pct00230
    에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제 1항 또는 제2항에 있어서,
    화합물이 하기에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00231

    상기 식에서, E1, R1, R2, R3 및 R4 는 제1항, 또는 제10항 내지 제17 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
  21. 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00232

    Figure pct00233
  22. DNA-PK 억제제 관련 약물의 제조에서 있어서의, 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  23. 제22항에 있어서,
    상기 DNA-PK 억제제 관련 약물이 단일 약물로서 다른 DNA복구 경로에 결함이 있는 종양에서 치료 효과를 발휘하는 것을 특징으로 하는 용도.
  24. 제 22항에 있어서,
    상기 DNA-PK 억제제 관련 약물은 화학방사선요법과 병용하여 고형종양 및 혈액종양에 대한 억제 효과를 높이는 것을 특징으로 하는 용도.
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