TW202144361A - 作為dna-pk抑制劑的大環類化合物 - Google Patents
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Abstract
本發明提供了一類DNA-PK抑制劑,具體提供了式(III)所示化合物或其藥學上可接受的鹽,及其在製備DNA-PK抑制劑相關藥物中的用途。
Description
[相關申請案的交叉引用]
本申請案主張分別在2020年03月31日、2020年09月10日以及2021年03月18日於中華人民共和國國家知識產權局提出申請的專利申請案第CN202010248999.7號、第CN202010948794.X號以及第CN202110293356.9號的權益,所述專利申請案的全部揭示內容以引用的方式併入本文中。
本發明涉及DNA-PK抑制劑,具體涉及式(III)所示化合物或其藥學上可接受的鹽,及其在製備DNA-PK抑制劑相關藥物中的應用。
DNA斷裂尤其是雙鏈斷裂(DSBs)是一種極為嚴重的損傷,會造成遺傳物質的丟失、基因重組,從而導致癌症或細胞死亡。真核細胞進化出了多種機制來應對DNA雙鏈斷裂造成的嚴重威脅,這便是DNA損傷應答機制(DDR),主要包括DNA損傷的檢測、信號傳導以及損傷修復。DNA雙鏈斷裂修復主要包括同源末端連接(HR)修復和非同源末端連接(NHEJ)修復。在高等真核生物中,主要以優先地在早期G1/S期期間使用的NHEJ修復為主要機制。DDR初期損傷因數如MRN等會檢測識別損傷位點,募集膦酯醯肌醇激酶家族成員(ATM、ATR、DNA-PK),磷酸化H2AX促進γH2AX形成,引導下游信號傳導並募集相關蛋白完成受損DNA的修復。
DNA依賴性蛋白激酶催化亞單位(DNA-PK catalytic subunit, DNA-PKcs),屬於磷酸肌醇-3-激酶相關蛋白(PI3K-related kinase,PIKK)家族,主要針對DNA雙鏈斷裂的非同源末端連接(NHEJ)修復,是DNA損傷修復的重要成員。DNA雙鏈損傷修復時,Ku70/Ku80異源二聚體通過一個預先形成的通道特異性地連接到雙鏈損傷處,識別雙鏈斷裂並與斷裂端分別結合,然後以ATP依賴的方式沿DNA鏈分別向兩端滑動一段距離,形成KU-DNA複合物並招募DNA-PKcs到雙鏈斷裂處與之結合,隨後Ku二聚體向內移動,啟動DNA-PKcs並使其自身磷酸化,最後,磷酸化的DNA-PKcs引導損傷信號傳導並招募DNA末端加工相關蛋白如PNKP、XRCC4、XLF、Pol X和DNA連接酶IV等參與完成雙鏈斷裂修復。
目前,腫瘤治療中常用的DNA損傷性化療藥物(如博來黴素,拓撲異構酶II抑制劑如依託泊苷和多柔比星)和放療發揮作用的主要機制就是造成DNA分子的致死性的雙鏈斷裂,進而誘導腫瘤細胞的死亡。研究表明,經過放化療治療的腫瘤組織中均發現DNA-PK的高表達,而DNA-PKcs活性的增加在一定程度上增強了受損DNA的修復,阻止了腫瘤細胞死亡,導致了對放化療產生耐受。此外,放化療治療後腫瘤組織中存活的細胞往往是對治療不敏感的高DNA-PKcs活性細胞,這也是療效不好和預後差的原因。通過與放化療藥物聯用,DNA-PK抑制劑可以抑制DNA-PKcs活性,從而大大減少腫瘤DNA修復,誘導細胞進入凋亡程式,達到更佳的治療效果。
ATM在同源末端連結(HR)修復中起到重要作用,當腫瘤細胞因缺陷缺乏ATM時,DNA斷裂修復會更加依賴於DNA-PKcs主導的NHEJ修復以使其存活。因此,DNA-PK抑制劑同樣可以作為單一藥物在具有其他DNA修復途徑缺陷時的腫瘤中發揮治療效果。
本發明的DNA-PK小分子抑制劑,不僅可以作為單一藥物在具有其他DNA修復途徑缺陷時的腫瘤中發揮治療效果。也可以通過與放化療藥物聯用,增強腫瘤組織對放化療的敏感性,克服耐藥問題,增強對多種實體瘤和血液瘤的抑制作用。此類化合物具有良好的活性,並表現出了優異的效果和作用,具有廣闊的前景。
本發明提供了式(III)所示化合物或其藥學上可接受的鹽,
其中,
L1
選自-(CH2
)n
-、-O(CH2
)p
-、、、、、和;
L2
選自C1-3
烷基、C2-3
烯基和C2-3
炔基;
R1
選自H、OH、F、Cl、Br、I和C1-3
烷氧基,所述C1-3
烷氧基任選被1、2或3個Ra
取代;
Ra
選自H、F、Cl、Br和I;
n選自1、2和3;
p選自1、2和3;
Y1
選自環丙基和C1-3
烷基,所述C1-3
烷基任選被1、2、3、4 或5個F取代;
Y2
選自F、Cl、Br、I、環丙基和C1-3
烷基,所述C1-3
烷基任選被OH或1、2、3、4 或5個F取代。
本發明提供了式(II)所示化合物或其藥學上可接受的鹽,
其中,
L1
選自-(CH2
)n
-、-O(CH2
)p
-、、、、、和;
L2
選自C1-3
烷基、C2-3
烯基和C2-3
炔基;
R1
選自H、OH、F、Cl、Br、I和C1-3
烷氧基,所述C1-3
烷氧基任選被1、2或3個Ra
取代;
Ra
選自H、F、Cl、Br和I;
n選自1、2和3;
p選自1、2和3。
本發明的一些方案中,上述R1
選自H、F和OCH3
,其他變數如本發明所定義。
本發明提供了式(II)所示化合物或其藥學上可接受的鹽,
其中,
L1
選自-(CH2
)n
-、-O(CH2
)p
-、、、和;
L2
選自C1-3
烷基、C2-3
烯基和C2-3
炔基;
R1
選自H、OH、F、Cl、Br、I和C1-3
烷氧基,所述C1-3
烷氧基任選被1、2或3個Ra
取代;
Ra
選自H、F、Cl、Br和I;
n選自1、2和3;
p選自1、2和3。
本發明提供了式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽,
其中,
L1
選自-(CH2
)n
-和-O(CH2
)p
-;
L2
選自-CH=CH-和-CH2
CH2
-;
R1
選自H、OH、F、Cl、Br、I和C1-3
烷氧基,所述C1-3
烷氧基任選被1、2或3個Ra
取代;
n選自1和2;
p選自2和3;
Ra
選自H、F、Cl、Br、I。
本發明還有一些方案由上述變數任意組合而來。
本發明的一些方案中,上述化合物或其藥學上可接受的鹽在製備DNA-PK抑制劑相關藥物上的應用。
本發明的一些方案中,上述DNA-PK抑制劑相關藥物作為單一藥物在具有其他DNA修復途徑缺陷的腫瘤中發揮治療效果。
本發明的一些方案中,上述DNA-PK抑制劑相關藥物通過與放化療藥物聯用,增強對實體瘤和血液瘤的抑制作用。
技術效果
本發明化合物作為一類DNA-PK抑制劑,展示了顯著的DNA-PK激酶抑制活性。PK結果顯示,本發明化合物的藥代動力學性質優良,是很好的可開發口服給藥的分子。
定義和說明
除非另有說明,本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的,而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時,意在指代其對應的商品或其活性成分。
這裡所採用的術語“藥學上可接受的”,是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言,它們在可靠的醫學判斷的範圍之內,適用於與人類和動物的組織接觸使用,而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症,與合理的利益/風險比相稱。
術語“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物的鹽,由本發明發現的具有特定取代基的化合物與相對無毒的酸或堿製備。當本發明的化合物中含有相對酸性的功能團時,可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的堿與這類化合物接觸的方式獲得堿加成鹽。藥學上可接受的堿加成鹽包括鈉、鉀、鈣、銨、有機胺或鎂鹽或類似的鹽。當本發明的化合物中含有相對鹼性的官能團時,可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類化合物接觸的方式獲得酸加成鹽。藥學上可接受的酸加成鹽的實例包括無機酸鹽,所述無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸,碳酸氫根,磷酸、磷酸一氫根、磷酸二氫根 、硫酸、硫酸氫根、氫碘酸、亞磷酸等;以及有機酸鹽,所述有機酸包括如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸和甲磺酸等類似的酸;還包括氨基酸(如精氨酸等)的鹽,以及如葡糖醛酸等有機酸的鹽。本發明的某些特定的化合物含有鹼性和酸性的官能團,從而可以被轉換成任一堿或酸加成鹽。
本發明的藥學上可接受的鹽可由含有酸根或堿基的母體化合物通過常規化學方法合成。一般情況下,這樣的鹽的製備方法是:在水或有機溶劑或兩者的混合物中,經由游離酸或堿形式的這些化合物與化學計量的適當的堿或酸反應來製備。
本發明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本發明設想所有的這類化合物,包括順式和反式異構體、(-)- 和 (+)-對映體、(R
)- 和 (S
)-對映體、非對映異構體、(D
)-異構體、(L
)-異構體,及其外消旋混合物和其他混合物,例如對映異構體或非對映體富集的混合物,所有這些混合物都屬於本發明的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物,均包括在本發明的範圍之內。
除非另有說明,術語“對映異構體”或者“旋光異構體”是指互為鏡像關係的立體異構體。
除非另有說明,術語“順反異構體”或者“幾何異構體”系由因雙鍵或者成環碳原子單鍵不能自由旋轉而引起。
除非另有說明,術語“非對映異構體”是指分子具有兩個或多個手性中心,並且分子間為非鏡像的關係的立體異構體。
除非另有說明,“(+)”表示右旋,“(-)”表示左旋,“(±)”表示外消旋。
除非另有說明,用楔形實線鍵()和楔形虛線鍵()表示一個立體中心的絕對構型,用直形實線鍵()和直形虛線鍵()表示立體中心的相對構型,用波浪線()表示楔形實線鍵()或楔形虛線鍵(),或用波浪線()表示直形實線鍵()或直形虛線鍵()。
除非另有說明,術語“富含一種異構體”、“異構體富集”、“富含一種對映體”或者“對映體富集”指其中一種異構體或對映體的含量小於100%,並且,該異構體或對映體的含量大於等於60%,或者大於等於70%,或者大於等於80%,或者大於等於90%,或者大於等於95%,或者大於等於96%,或者大於等於97%,或者大於等於98%,或者大於等於99%,或者大於等於99.5%,或者大於等於99.6%,或者大於等於99.7%,或者大於等於99.8%,或者大於等於99.9%。
除非另有說明,術語“異構體過量”或“對映體過量”指兩種異構體或兩種對映體相對百分數之間的差值。例如,其中一種異構體或對映體的含量為90%,另一種異構體或對映體的含量為10%,則異構體或對映體過量(ee值)為80%。
可以通過的手性合成或手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(R
)-和(S
)-異構體以及D
和L
異構體。如果想得到本發明某化合物的一種對映體,可以通過不對稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來製備,其中將所得非對映體混合物分離,並且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構體。 或者,當分子中含有鹼性官能團(如氨基)或酸性官能團(如羧基)時,與適當的光學活性的酸或堿形成非對映異構體的鹽,然後通過本領域所公知的常規方法進行非對映異構體拆分,然後回收得到純的對映體。此外,對映異構體和非對映異構體的分離通常是通過使用色譜法完成的,所述色譜法採用手性固定相,並任選地與化學衍生法相結合(例如由胺生成氨基甲酸鹽)。本發明的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如,可用放射性同位素標記化合物,比如氚(3
H),碘-125(125
I)或C-14(14
C)。又例如,可用重氫取代氫形成氘代藥物,氘與碳構成的鍵比普通氫與碳構成的鍵更堅固,相比於未氘化藥物,氘代藥物有降低毒副作用、增加藥物穩定性、增強療效、延長藥物生物半衰期等優勢。本發明的化合物的所有同位素組成的變換,無論放射性與否,都包括在本發明的範圍之內。
術語“被取代的”是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代,取代基可以包括重氫和氫的變體,只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基為氧(即=O)時,意味著兩個氫原子被取代。氧取代不會發生在芳香基上。術語“任選被取代的”是指可以被取代,也可以不被取代,除非另有規定,取代基的種類和數目在化學上可以實現的基礎上可以是任意的。
當任何變數(例如R)在化合物的組成或結構中出現一次以上時,其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此,例如,如果一個基團被0-2個R所取代,則所述基團可以任選地至多被兩個R所取代,並且每種情況下的R都有獨立的選項。此外,取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
當一個連接基團的數量為0時,比如-(CRR)0
-,表示該連接基團為單鍵。
當一個取代基數量為0時,表示該取代基是不存在的,比如-A-(R)0
表示該結構實際上是-A。
當一個取代基為空缺時,表示該取代基是不存在的,比如A-X中X為空缺時表示該結構實際上是A。
當其中一個變數選自單鍵時,表示其連接的兩個基團直接相連,比如A-L-Z中L代表單鍵時表示該結構實際上是A-Z。
當一個取代基的鍵可以交叉連接到一個環上的兩一個以上原子時,這種取代基可以與這個環上的任意原子相鍵合,例如, 結構單元或表示其取代基R可在環己基或者環己二烯上的任意一個位置發生取代。當所列舉的取代基中沒有指明其通過哪一個原子連接到被取代的基團上時,這種取代基可以通過其任何原子相鍵合,例如,吡啶基作為取代基可以通過吡啶環上任意一個碳原子連接到被取代的基團上。
當所列舉的連接基團沒有指明其連接方向,其連接方向是任意的,例如,中連接基團L為-M-W-,此時-M-W-既可以按與從左往右的讀取順序相同的方向連接環A和環B構成,也可以按照與從左往右的讀取順序相反的方向連接環A和環B構成。所述連接基團、取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
除非另有規定,當某一基團具有一個或多個可連接位點時,該基團的任意一個或多個位點可以通過化學鍵與其他基團相連。當該化學鍵的連接方式是不定位的,且可連接位點存在H原子時,則連接化學鍵時,該位點的H原子的個數會隨所連接化學鍵的個數而對應減少變成相應價數的基團。所述位點與其他基團連接的化學鍵可以用直形實線鍵()、直形虛線鍵()、或波浪線()表示。例如-OCH3
中的直形實線鍵表示通過該基團中的氧原子與其他基團相連;中的直形虛線鍵表示通過該基團中的氮原子的兩端與其他基團相連;中的波浪線表示通過該苯基基團中的1和2位碳原子與其他基團相連;表示該呱啶基上的任意可連接位點可以通過1個化學鍵與其他基團相連,至少包括、、、這4種連接方式,即使-N-上畫出了H原子,但是仍包括這種連接方式的基團,只是在連接1個化學鍵時,該位點的的H會對應減少1個變成相應的一價呱啶基。
除非另有規定,環上原子的數目通常被定義為環的元數,例如,“5-7元環”是指環繞排列5-7個原子的“環”。
除非另有規定,“3-10元環”表示由3至10個環原子組成的環烷基、雜環烷基、環烯基或雜環烯基。所述的環包括單環,也包括螺環、並環和橋環等雙環或多環體系。除非另有規定,該環任選地包含1、2或3個獨立選自O、S和N的雜原子。所述3-10元環包括3-10元、3-9元、3-8元、3-7元、3-6元、3-5元、4-10元、4-9元、4-8元、4-7元、4-6元、4-5元、5-10元、5-9元、5-8元、5-7元、5-6元、6-10元、6-9元、6-8元和6-7元環等。術語“5-7元雜環烷基”包括呱啶基等,但不包括苯基。術語“環”還包括含有至少一個環的環系,其中的每一個“環”均獨立地符合上述定義。
除非另有規定,術語“C1-3
烷基”用於表示直鏈或支鏈的由1至3個碳原子組成的飽和碳氫基團。所述C1-3
烷基包括C1-2
和C2-3
烷基等;其可以是一價(如甲基)、二價(如亞甲基)或者多價(如次甲基)。C1-3
烷基的實例包括但不限於甲基 (Me)、乙基 (Et)、丙基 (包括n
-丙基和異丙基)等。
除非另有規定,術語“C1-3
烷氧基”表示通過一個氧原子連接到分子的其餘部分的那些包含1至3個碳原子的烷基基團。所述C1-3
烷氧基包括C1-2
、C2-3
、C3
和C2
烷氧基等。C1-3
烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基 (包括正丙氧基和異丙氧基)等。
除非另有規定,“C2-3
烯基”用於表示直鏈或支鏈的包含至少一個碳-碳雙鍵的由2至3個碳原子組成的碳氫基團,碳-碳雙鍵可以位於該基團的任何位置上。所述C2-3
烯基包括C3
和C2
烯基;所述C2-3
烯基可以是一價、二價或者多價。C2-3
烯基的實例包括但不限於乙烯基、丙烯基等。
除非另有規定,“C2-3
炔基”用於表示直鏈或支鏈的包含至少一個碳-碳三鍵的由2至3個碳原子組成的碳氫基團,碳-碳三鍵可以位於該基團的任何位置上。其可以是一價、二價或者多價。所述C2-3
炔基包括C3
和C2
炔基。C2-3
炔基的實例包括但不限於乙炔基、丙炔基等。
除非另有規定,Cn-n+m
或Cn
-Cn+m
包括n至n+m個碳的任何一種具體情況,例如C1-12
包括C1
、C2
、C3
、C4
、C5
、C6
、C7
、C8
、C9
、C10
、C11
、和C12
,也包括n至n+m中的任何一個範圍,例如C1-12
包括C1-3
、C1-6
、C1-9
、C3-6
、C3-9
、C3-12
、C6-9
、C6-12
、和C9-12
等;同理,n元至n+m元表示環上原子數為n至n+m個,例如3-12元環包括3元環、4元環、5元環、6元環、7元環、8元環、9元環、10元環、11元環、和12元環,也包括n至n+m中的任何一個範圍,例如3-12元環包括3-6元環、3-9元環、5-6元環、5-7元環、6-7元環、6-8元環、和6-10元環等
除非另有說明,當化合物中存在雙鍵結構,如碳碳雙鍵、碳氮雙鍵和氮氮雙鍵,且雙鍵上的各個原子均連接有兩個不同的取代基時 (包含氮原子的雙鍵中,氮原子上的一對孤對電子視為其連接的一個取代基),如果該化合物中雙鍵上的原子與其取代基之間用表示,則表示該化合物的 (Z
) 型異構體、(E
) 型異構體或兩種異構體的混合物。
本發明的化合物可以通過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備,包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式,優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
本發明的化合物可以通過本領域技術人員所熟知的常規方法來確認結構,如果本發明涉及化合物的絕對構型,則該絕對構型可以通過本領域常規技術手段予以確證。例如單晶X射線衍射法(SXRD),把培養出的單晶用Bruker D8 venture衍射儀收集衍射強度資料,光源為CuKα輻射,掃描方式:φ/ 掃描,收集相關資料後,進一步採用直接法(Shelxs97)解析晶體結構,便可以確證絕對構型。
本發明所使用的溶劑可經市售獲得。
本發明採用下述縮略詞:eq代表當量;DMSO代表二甲基亞碸, EDTA代表乙二胺四乙酸,DNA代表去氧核糖核酸,ATP代表三磷酸腺苷;PEG代表聚乙二醇;GST代表谷胱甘肽S轉移酶;Balb/c代表小鼠品系。
化合物依據本領域常規命名原則或者使用ChemDraw®軟體命名,市售化合物採用供應商目錄名稱。
具體實施方式
下面通過實施例對本發明進行詳細描述,但並不意味著對本發明任何不利限制。本文已經詳細地描述了本發明,其中也公開了其具體實施例方式,對本領域的技術人員而言,在不脫離本發明精神和範圍的情況下針對本發明具體實施方式進行各種變化和改進將是顯而易見的。
第一步
0℃下,向化合物1a
(3 g, 35.66 mmol, 1eq
)的二氯甲烷(30 mL)溶液中加入L-脯氨酸 (410.61 mg, 3.57 mmol, 0.1eq
) 和N
-氯代丁二醯亞胺 (6.19 g, 46.36 mmol, 1.3eq
) ,加畢於20℃反應1小時,隨後升溫至30℃反應3小時。反應完全後,向反應液中加入石油醚(50 mL),過濾,濾液減壓濃縮得粗品化合物1b
。
第二步
向化合物1b
(4.18 g, 35.26 mmol, 2eq
)的乙醇 (40 mL)溶液中加入化合物1c
(2.7 g, 17.63 mmol, 1.0eq
) 和溴化氫 (356.64 mg, 1.76 mmol, 239.36 µL, 40%水溶液 0.1eq
),加畢在90℃下反應12小時。反應完全後,反應液減壓濃縮並經柱層析(二氯甲烷/甲醇= 1:0~9:1)純化得化合物1d
。MS:m/z
. 218.0 [M+H]+
。
第三步
向化合物1d
(1.09 g, 5 mmol, 1eq
)的乙醇(15 mL)和水(15 mL)混合溶液中依次加入鐵粉 (1.40 g, 25.00 mmol, 5eq
)和氯化銨(1.34 g, 25.00 mmol, 5eq
),加畢在80℃下反應1小時。反應完全後,矽藻土過濾,濾液減壓濃縮並經柱層析(二氯甲烷/甲醇= 1:0~9:1)純化得化合物1e
。MS:m/z
187.9 [M+H]+
。
第四步
向雙(叔丁氧羰基)胺(19 g, 87.45 mmol, 1eq
)的丙酮(200 mL)溶液中依次加入碳酸銫(56.99 g, 174.90 mmol, 2eq
),碘化鈉(655.41 mg, 4.37 mmol, 0.05eq
)和化合物1f
(19.55 g, 131.18 mmol, 700.81 µL, 1.5eq
),加畢在80℃反應16小時。反應完全後,過濾,向濾液中加入水(500 mL)稀釋,用乙酸乙酯(250 mL*2)萃取,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮得粗品化合物1g
。
第五步
向化合物1g
(30 g, 105.12 mmol, 1eq
)的二氧六環(20 mL)溶液中加入4 M 鹽酸/二氧六環溶液(78.84 mL, 3eq
),加畢在30℃下反應16小時。反應完全後,反應液減壓濃縮得粗品,粗品在30℃下在乙酸乙酯溶液中攪拌30分鐘,過濾,濾液減壓濃縮得化合物1h
。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.27 (s, 3H), 5.70-5.80 (m, 1H), 4.95-5.15(m, 2H), 2.95-3.15 (m, 2H), 2.05-2.25 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H)。
第六步
向化合物1i
(1.70 g, 8.22 mmol, 1eq
)的乙腈溶液(20 mL)中加入碳酸鉀(2.84 g, 20.56 mmol, 2.5eq
)和化合物1h
(1 g, 8.22 mmol, 1eq
, 鹽酸鹽),加畢在30℃下反應16 小時。反應完全後,加水(50 mL)稀釋反應液,乙酸乙酯(50 mL)萃取,飽和食鹽水(30 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮並經柱層析(乙酸乙酯/石油醚= 0:1~1:2)純化得化合物1j
。MS:m/z
256.1 [M+H]+
;
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.64 (s, 1H), 8.37(s, 1H), 5.75-5.85 (m, 1H), 5.00-5.10(m, 2H), 3.89(s, 3H), 3.52-3.58(m, 2H), 2.12-2.20 (m, 2H), 1.65-1.80 (m, 2H)。
第七步
向化合物1j
(1.2 g, 4.69 mmol, 1eq
) 的四氫呋喃 (12 mL)和水(3 mL)混合溶液中加入一水合氫氧化鋰(393.87 mg, 9.39 mmol, 2eq
), 加畢在30℃下反應2小時。反應完全後,減壓濃縮,加水(5 mL)稀釋,用1M鹽酸調節pH值至7左右,過濾,濾餅經減壓乾燥得化合物1k
。MS:m/z
241.9 [M+H]+
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.80 (s, 1H), 8.37(m, 1H), 5.80-5.90 (m, 1H), 5.00-5.15(m, 2H), 3.55-3.65(m, 2H), 2.15-2.23 (m, 2H), 1.75-1.85 (m, 2H)。
第八步
向化合物1k
(0.24 g, 993.07 µmol, 1eq
))的N,N
-二甲基乙醯胺(5 mL)溶液中加入疊氮磷酸二苯酯 (382.61 mg, 1.39 mmol, 301.27 µL, 1.4eq
)和三乙胺(120.59 mg, 1.19 mmol, 165.87 µL, 1.2eq
),加畢在20℃下反應1小時,隨後轉至120℃下反應17小時。反應完全後,反應液加水(20 mL)稀釋,乙酸乙酯(20 mL)萃取,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮並經柱層析(乙酸乙酯/石油醚= 0:1~1:2)得到化合物1l
。MS:m/z
238.9[M+H]+
;
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 9.09(s, 1H), 8.13 (s, 1H), 5.75-5.86 (m, 1H), 4.95-5.10(m, 2H), 3.97(t,J
=7.2 Hz, 2H), 2.13-2.19 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H)。
第九步
向化合物1l
(2 g, 8.38 mmol, 1eq
)的N,N
-二甲基甲醯胺(40 mL)溶液中加入碳酸銫(13.65 g, 41.90 mmol, 5eq
) 和碘甲烷(3.260 g, 22.97 mmol, 1.43 mL, 2.74eq
),加畢在20℃反應1小時,反應完全後,反應液加水(100 mL)稀釋,乙酸乙酯(150 mL*3)萃取,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮並經柱層析(乙酸乙酯/石油醚= 0:1~1:2)純化得到化合物1m
。MS:m/z
253.2 [M+H]+
;
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.00(s, 1H), 5.75-5.85 (m, 1H), 4.95-5.10(m, 2H), 3.97(t,J
=7.2 Hz, 2H), 3.45(s, 3H), 2.10-2.20 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H)。
第十步
將化合物1m
(400 mg, 1.58 mmol, 1eq
),化合物1e
(296.38 mg, 1.58 mmol, 1 eq),碳酸銫(1.03 g, 3.17 mmol, 2eq
)和甲磺酸(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (286.98 mg, 316.58 µmol, 0.2eq
)溶於二氧六環(40 mL)中並置換氮氣三次,氮氣保護下於100℃反應16小時,反應完全後,反應液加乙酸乙酯(50 mL)稀釋,過濾,濾液減壓濃縮並經柱層析(甲醇/二氯甲烷= 0:1~1:24)純化得化合物1n
。MS:m/z
404.6 [M+H]+
。
第十一步
氮氣保護下,向化合物1n
(0.2 g, 495.69 µmol, 1eq
)的甲苯(20 mL)溶液中加入1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-4,5-二氫咪唑-2-基[2-(異丙氧-5-(N,N
-二甲胺磺醯)苯基]甲基二氯化釕 (72.74 mg, 99.14 µmol, 0.2eq
),加畢在110℃下反應4小時,反應完全後,反應液墊矽藻土過濾,濾液減壓濃縮並經柱層析(甲醇/二氯甲烷= 0:1~1:19)純化得粗品化合物1
和化合物2
。分別進行製備高效液相色譜分離純化(柱子: Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3µm;流動相: [水(10 mM 碳酸氫銨)-乙腈]; 乙腈%: 24%-51%, 9.5分鐘),(柱子: Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3µm;流動相: [水(10 mM碳酸氫銨)-乙腈]; 乙腈%: 26%-56%, 9.5分鐘)得化合物1
和化合物2
。
化合物1
(Rf
= 0.33, 展開劑:二氯甲烷:甲醇= 20:1),MS:m/z
375.9 [M+H]+
;
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.91 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.60-5.75 (m, 1H), 5.42 (dt,J
=15.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 3.94 (t,J
=8.0 Hz, 2H), 3.69-3.71 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 2H)。
化合物2
(Rf
= 0.25, 展開劑:二氯甲烷:甲醇= 20:1),MS:m/z
376.1 [M+H]+
;
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 9.24 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.76-5.83 (m, 1H), 5.42 (dt,J
=10 Hz, 6.8 Hz, 1H), 4.06 (t,J
=8.0 Hz, 2H), 3.72 (d,J
=6.4 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.37-2.50 (m, 5H), 2.20-2.30 (m, 2H)。
第一步
向化合物1
(80 mg, 204.57 µmol, 1 eq)的甲醇(8 mL)溶液中加入二氧化鉑 (9.29 mg, 40.91 µmol, 0.2eq
),加畢在氫氣條件下於20℃下反應3 小時,反應完全後,反應液用矽藻土過濾,濾液減壓濃縮並經柱層析(甲醇/二氯甲烷= 0:1~1:19)純化得化合物3
。MS:m/z
378.2 [M+H]+
;
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 9.47 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.95-4.01 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.90-2.95 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.00-2.05 (m, 2H), 1.83-1.87 (m, 2H), 1.40-1.80 (m, 4H)。
第一步
0℃下,向化合物4b
(19.40 g, 100 mmol, 1eq
))的二氯甲烷(250 mL)溶液中依次加入化合物4a
(7.51 g, 100.00 mmol, 7.71 mL, 1eq
)和N,N
-二異丙基乙基胺(12.92 g, 100.00 mmol, 17.42 mL, 1eq
),加畢在0℃下反應2小時。反應完全後,反應液加水(200 mL)稀釋,二氯甲烷 (100 mL)萃取,飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮並經柱層析(乙酸乙酯/石油醚= 0:1~1:1.5)純化得化合物4c
。MS:m/z
. 232.9 [M+H]+
。
第二步
向化合物4c
(8.9 g, 38.26 mmol, 1 eq) 的乙醇(90 mL)和水(90 mL)混合溶液中依次加入鐵粉(10.68 g, 191.30 mmol, 5 eq)和氯化銨(10.23 g, 191.30 mmol, 5 eq),加畢在75℃下反應1小時。反應完全後,反應液冷卻至室溫,墊矽藻土過濾並用乙醇(100 mL)洗滌,濾液減壓濃縮得粗品,粗品用二氯甲烷(200 mL)和甲醇(20 mL)混合溶劑溶解,過濾,濾液減壓濃縮得粗品化合物4d
。
第三步
向化合物4d
(6.5 g, 32.08 mmol, 1eq
))的N,N
-二甲基甲醯胺(70 mL)溶液中依次加入咪唑(10.92 g, 160.38 mmol, 5eq
)和叔丁基二甲基氯矽烷(24.17 g, 160.38 mmol, 5eq
),加畢在20℃下反應2小時。反應完全後,反應液加水(200 mL)稀釋,乙酸乙酯(50 mL*3)萃取,合併有機相,飽和食鹽水(50 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮並經柱層析(乙酸乙酯/石油醚= 0:1~1:1)純化得化合物4e
。MS:m/z
. 317.1 [M+H]+
;
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 7.56 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 3.77-3.86 (m, 2H), 3.57-3.66 (m, 2H), 2.92 (br s, 2H), 1.80-1.92 (m, 2H), 0.90-0.92 (m, 9H), 0.07-0.11 (m, 6H)。
第四步
向化合物4e
(6.4 g,20.20 mmol, 1eq
) 的乙腈(130 mL)溶液中加入N,N'
-羰基二咪唑(6.55 g, 40.39 mmol, 2eq
),加畢反應液於80℃下反應2小時。反應完全後,反應液冷卻至室溫,減壓濃縮並經柱層析(乙酸乙酯/石油醚= 0:1~1:1)純化得化合物4f
。MS:m/z
. 342.9 [M+H]+
。
第五步
向化合物4f
( 3.78 g, 11.02 mmol, 1 eq) 的N,N
-二甲基甲醯胺(40 mL)溶液中依次加入碳酸銫(7.18 g, 22.05 mmol, 2 eq)和碘甲烷(1.88 g, 13.23 mmol, 1.2 eq),加畢反應液於20℃下反應1小時。反應完全後,反應液加水(30 mL)稀釋,乙酸乙酯(30 mL*3)萃取,飽和食鹽水(30 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮得粗品化合物4g
。
第六步
向化合物4g
( 3.9 g, 10.93 mmol, 1 eq) 的四氫呋喃(50 mL)溶液中加入四丁基氟化銨(5.71 g, 21.85 mmol, 21.85 mL, 2 eq),加畢反應液於20℃下反應1小時。反應完全後,反應液加水(20 mL)稀釋,乙酸乙酯(20 mL*3)萃取,飽和食鹽水(20 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮得粗品化合物4h
。MS:m/z
. 242.8 [M+H]+
;
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 8.04 (s, 1H), 4.08-4.17 (m, 2H), 3.56-3.65 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 1.92-2.04 (m, 2H)。
第七步
0℃下,向化合物4h
( 2.68 g, 11.04 mmol, 1 eq) 的N,N
-二甲基甲醯胺(35 mL)溶液中加入鈉氫(530.07 mg, 13.25 mmol, 1.2 eq),然後緩慢加入烯丙基溴( 1.47 g, 12.15 mmol, 1.1 eq), 加畢反應液於20℃下反應1小時。反應完全後,反應液加水(50 mL)稀釋,乙酸乙酯(50 mL*3)萃取,飽和食鹽水(30 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮並經柱層析(乙酸乙酯/石油醚= 0:1~1:1)純化得化合物4i
。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 7.97 (s, 1H), 5.74-5.88 (m, 1H), 5.06-5.21 (m, 2H), 4.04-4.12 (m, 2H), 3.85-3.90 (m, 2H), 3.48-3.53 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.03-2.12 (m, 2H)。
第八步
化合物1e
(298.02 mg, 1.59 mmol, 0.9eq
),化合物4i
(500 mg, 1.77 mmol, 1eq
),甲磺酸(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (80.16 mg, 88.42 µmol, 0.05eq
) 和碳酸銫(1.15 g, 3.54 mmol, 2eq
) 的無水二氧六環 (20 mL)溶液置換三次氮氣,氮氣保護下於100℃下反應2小時。反應完全後,經矽藻土過濾,濾液減壓濃縮並經柱層析(甲醇/二氯甲烷= 0:1~1:19)純化得化合物4k
。MS:m/z
434.0 [M+H]+
;
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.94 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.90-6.05 (m, 1H), 5.79-5.89 (m, 1H), 5.05-5.21 (m, 4H), 4.03 (t,J
=6.8 Hz, 2H), 3.85-3.95 (m, 2H), 3.64 (d,J
=6.0 Hz, 2H), 3.50-3.53(m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.05-2.15 (m, 2H)。
第九步
氮氣保護下,向化合物4k
(0.2 g, 461.36 µmol, 1eq
))的甲苯(20 mL)溶液中加入1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-4,5-二氫咪唑-2-基[2-(異丙氧-5-(N,N
-二甲胺磺醯)苯基]甲基二氯化釕(101.56 mg, 138.41 µmol, 0.3eq
) ,加畢於110℃下反應18小時。反應完全後,反應液經矽藻土過濾,濾液減壓濃縮先經柱層析(甲醇/二氯甲烷= 0:1~1:19)純化,再經製備高效液相色譜(柱子: Xtimate C18 100*30mm*3µm;流動相: [水(0.225%甲酸)-乙腈]; 乙腈%: 12%-32%, 8分鐘)純化得化合物4
。MS:m/z
406.4 [M+H]+
;
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 9.52 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.80-6.95 (m, 1H), 6.35 (dt, J=16.4 Hz, 6.8 Hz, 1H), 4.15-4.30 (m, 2H), 3.55-3.70 (m, 4H), 3.45 (s, 3H), 2.47-2.55 (m, 5H), 1.85-2.25 (m, 2H)。
第一步
向化合物4b
(3.25 g, 16.73 mmol, 1eq
)和化合物5a
(1.8 g, 16.73 mmol, 1eq
)的四氫呋喃(50 mL)溶液中加入三乙胺(3.39 g, 33.46 mmol, 4.66 mL, 2eq
),加畢於0℃下反應16小時,反應完全後,反應液減壓濃縮,加水(50 mL)稀釋,用乙酸乙酯(60 mL*2)萃取,飽和食鹽水(50 mL*5)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮並經柱層析(乙酸乙酯/石油醚= 0:1~1:4)純化得化合物5c
。
第二步
向化合物5c
(1.95 g, 8.53 mmol, 1eq
)的乙醇(20 mL)和水(20 mL)混合溶液中加入鐵粉 (1.91 g, 34.12 mmol, 4eq
) 和氯化銨(1.82 g, 34.12 mmol, 4eq
),加畢在70℃下反應1小時。反應完全後,反應液減壓濃縮,乙酸乙酯(60 mL*2)萃取,飽和食鹽水(50 mL*2)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮並經柱層析(乙酸乙酯/石油醚= 0:1~1:1.5)純化得化合物5d
。
第三步
向化合物5d
(1.24 g, 6.24 mmol, 1eq
)的乙腈(30 mL)溶液中加入N,N'
-羰基二咪唑 (2.02 g, 12.48 mmol, 2eq
),加畢在80℃下反應0.5小時。反應完全後,反應液減壓濃縮並經柱層析(乙酸乙酯/石油醚= 0:1~1:1)純化得化合物5e
。
第四步
向化合物5e
(400 mg, 1.78 mmol, 1eq
) 的無水N,N
-二甲基甲醯胺(10 mL)溶液中加入碘甲烷 (830 mg, 5.85 mmol, 364.04 µL, 3.28eq
) 和 碳酸銫 (1.16 g, 3.56 mmol, 2eq
),加畢在30℃下反應2小時。反應完全後,反應液加水(20 mL)稀釋,乙酸乙酯(20 mL)萃取,飽和食鹽水(10 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮得粗品化合物5f
。MS:m/z
238.9 [M+H]+
。
第五步
化合物1e
(291.84 mg, 1.56 mmol, 1.2eq
),化合物5f
(310 mg, 1.30 mmol, 1eq
),甲磺酸(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (235.48 mg, 259.77 µmol, 0.2eq
)和碳酸銫(846.38 mg, 2.60 mmol, 2eq
) 的無水二氧六環 (10 mL)和水(1 mL)的混合溶液置換三次氮氣,氮氣保護下於100℃下反應2小時。反應完全後,經矽藻土過濾,濾液減壓濃縮冰晶柱層析(甲醇/二氯甲烷= 0:1~1:19)純化得化合物5h
。MS:m/z
390.1 [M+H]+
;
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.93 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38(s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.95-6.05 (m, 1H), 5.70-5.85 (m, 1H), 4.95-5.30 (m, 4H), 4.00 (t,J
=7.2 Hz, 2H), 3.64 (d,J
=6.0 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.50-2.65 (m, 2H), 2.43(s, 3H)。
第六步
氮氣保護下,向化合物5h
(140 mg, 359.48 µmol, 1eq
)的甲苯(140 mL)溶液中加入1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-4,5-二氫咪唑-2-基[2-(異丙氧-5-(N,N
-二甲胺磺醯)苯基]甲基二氯化釕(52.75 mg, 71.90 µmol, 0.2eq
) ,加畢於110℃下反應3小時。反應完全後,反應液加水(200 mL)稀釋,二氯甲烷(150 mL*2)萃取,合併有機相,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮先經柱層析(甲醇/二氯甲烷= 0:1~1:9)純化,再經製備高效液相色譜 (柱子Welch Xtimate C18 100*40mm*3µm;流動相: [水(0.225%甲酸)-乙腈]; 乙腈%: 0%-30%,8分鐘)純化得化合物5
。MS:m/z
362.1 [M+H]+
;
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.74 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.78 (dt,J
=14.8 Hz, 6.8 Hz, 1H), 5.60 (dt,J
=15.2 Hz, 6.8 Hz, 1H), 3.85-4.00 (m, 2H), 3.55 (d,J
=7.2 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.47-2.50 (m, 2H), 2.46 (s, 3H)。
第一步
向化合物5
(70 mg, 193.69 µmol, 1eq
)的甲醇(10 mL)溶液中加入二氧化鉑 (8.80 mg, 38.74 µmol, 0.2eq
),加畢在氫氣條件下於25℃反應3小時。反應完全後,反應液經矽藻土過濾,濾液減壓濃縮先經薄層製備色譜 (甲醇/二氯甲烷= 1:15)純化,再經製備高效液相色譜 (柱子Welch Xtimate C18 100*40mm*3µm; 流動相: [水(0.225%甲酸)-乙腈]; 乙腈%: 5%-35%, 8分鐘) 純化得化合物6
。MS:m/z
364.4 [M+H]+
;
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 9.30 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.80-4.00 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.80-2.95 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.92-2.10 (m, 2H), 1.75-1.92 (m, 2H), 1.52-1.70 (m, 2H)。
第一步
向化合物7a
(18.92 g, 100 mmol, 1 eq)的二氯甲烷(200 mL)溶液中加入化合物7b
(10.73 g, 110 mmol, 1.1 eq),隨後向反應液中緩慢加入1-丙基磷酸酐(10.73 g, 110 mmol, 1.1 eq)和三乙胺(25.30 g, 250 mmol, 2.5 eq),加畢反應液於20℃下反應2小時。反應完全後,反應液加水(50 mL)稀釋,用二氯甲烷(50 mL*3)萃取,飽和食鹽水(30 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮並經柱層析(甲醇/二氯甲烷= 0:1 ~1:9)純化得化合物7c
。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 5.22 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.33-3.43 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.56-2.66 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。
第二步
化合物7c
(5 g, 21.53 mmol, 1 eq)的四氫呋喃(60 mL)溶液抽換三次氮氣,隨後在零度下加入乙烯基溴化鎂溶液(9.89 g, 75.34 mmol, 3.5 eq),加畢反應液於15℃下反應3小時。反應完全後,零度下向反應液中加入1 M稀鹽酸(300 mL)淬滅反應,乙酸乙酯(50 mL*3)萃取,飽和食鹽水(30 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮得化合物7d
。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 6.14-6.40 (m, 2H), 5.79-5.92 (m, 1H), 5.03 (s, 1H), 3.29-3.49 (m, 2H), 2.75-2.91 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。
第三步
向化合物7d
(4.6 g, 23.09 mmol, 1 eq)的甲醇(70 mL)溶液中加入三氯化鈰(6.83 g, 27.7 mmol, 1.2 eq),加畢反應液於20℃下反應0.5小時,隨後反應液冷卻至0℃,向反應液中加入硼氫化鈉(960.78 mg, 25.4 mmol, 1.1 eq),加畢反應液於20℃下再反應1.5小時。反應完全後,0℃下向反應液中加入水(30 mL)稀釋,乙酸乙酯(50 mL*3)萃取,飽和食鹽水(30 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮並經柱層析(乙酸乙酯/石油醚= 0:1~3:7)純化得化合物7e
。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 5.79-6.00 (m, 1H), 5.20-5.33 (m, 1H), 5.05-5.17 (m, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.13-4.24 (m, 1H), 3.34-3.50 (m, 1H), 3.09-3.21 (m, 1H), 2.99-3.09 (m, 1H), 1.56-1.75 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。
第四步
0℃下,向化合物7e
(510 mg, 2.53 mmol, 1 eq)的二氯甲烷(40 mL)溶液中依次加入1,8-二雙甲基萘(4.34 g, 20.27 mmol, 8 eq)和三甲氧基四氟硼酸嗡鹽(1.5 g, 10.14 mmol, 4 eq),加畢反應液於20℃下反應48小時。反應完全後,反應液加飽和檸檬酸溶液(200 mL)稀釋,乙酸乙酯(50 mL*3)萃取,飽和食鹽水(50 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮並經柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚= 0:1~1:4)得化合物7f
。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 5.55-5.78 (m, 1H), 5.13-5.28 (m, 2H), 4.84 (s, 1H), 3.51-3.68 (m, 1H), 3.13-3.36 (m, 5H), 1.68-1.77 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。
第五步
向化合物7f
(1.38 g, 6.41 mmol, 1 eq)的二氯甲烷(20 mL)溶液中加入三氟乙酸(5 mL),加畢反應液在20℃下反應1小時。反應完全後,反應液經減壓濃縮得粗品化合物7g
的三氟乙酸鹽。
第六步
0℃下,向化合物4b
(2.49 g, 12.82 mmol, 2 eq) 的二氧六環(25 mL)溶液中依次加入化合物7g
(738.26 mg, 6.41 mmol, 1 eq,三氟乙酸鹽)和三乙胺 (5.82 g, 57.48 mmol, 8 mL, 8.97 eq) ,加畢反應液於20℃下反應1小時。反應完全後,反應液減壓濃縮並經柱層析(乙酸乙酯/石油醚= 0:1~1:1)純化得化合物7i
。MS:m/z
274.7 [M+H+2]+
;
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 9.28 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 5.68-5.78 (m, 1H), 5.26-5.33 (m, 2H), 3.87-3.97 (m, 1H), 3.77-3.83 (m, 1H), 3.58-3.67 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 1.84-1.97 (m, 2H)。
第七步
向化合物7i
(1.2 g, 4.4 mmol, 1 eq) 的乙醇(12 mL)和水(12 mL)混合溶液中依次加入鐵粉(1.23 g, 22 mmol, 5 eq)和氯化銨(1.18 g, 22 mmol, 5 eq),加畢反應液於75℃下反應1小時。反應完全後,反應液冷卻至室溫,經矽藻土過濾並用乙醇(20 mL)洗滌,濾液減壓濃縮得粗品,粗品用二氯甲烷(40 mL)和甲醇(4 mL)混合溶液溶解,過濾,濾液減壓濃縮得粗品化合物7j
。MS:m/z
242.9 [M+H]+
。
第八步
向化合物7j
(900 mg,3.71 mmol, 1 eq) 的乙腈(20 mL)溶液中加入N,N'
-羰基二咪唑(1.2 g, 7.42 mmol, 2 eq),加畢反應液於80℃下反應2小時。反應完全後,反應液減壓濃縮並經柱層析(乙酸乙酯/石油醚= 0:1~1:1)純化得化合物7k
。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 9.24 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 5.60-5.77 (m, 1H), 5.13-5.36 (m, 2H), 4.03-4.18 (m, 2H), 3.57-3.76 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 1.95-2.11 (m, 2H)。
第九步
向化合物7k
(478 mg, 1.77 mmol, 1 eq) 的N,N
-二甲基甲醯胺(10 mL)溶液中依次加入碳酸銫(1.15 g, 3.54 mmol, 2 eq)和碘甲烷(301.10 mg, 2.12 mmol, 1.2 eq),加畢反應液於20℃下反應1小時。反應完全後,反應液加水(20 mL)稀釋,乙酸乙酯(20 mL*3)萃取,飽和食鹽水(20 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮得粗品化合物7l
。
第十步
將化合物7l
(210 mg, 742.77 µmol, 1 eq) ,化合物1e
(139.08 mg, 742.77 µmol, 1 eq),甲磺酸(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (134.66 mg, 148.55 µmol, 0.2 eq) 和碳酸銫(484.02 mg, 1.49 mmol, 2 eq)置於反應瓶並置換三次氮氣,隨後向混合物中加入無水二氧六環(10 mL),加畢反應液於100℃下反應3小時。反應完全後,經矽藻土過濾,並用乙酸乙酯(20 mL)洗滌,濾液減壓濃縮並經柱層析(甲醇/二氯甲烷= 0:1~1:9)純化得化合物7n
。MS:m/z
434.1 [M+H]+
;
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 8.92 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.93-6.06 (m, 1H), 5.60-5.73 (m, 1H), 5.13-5.27 (m, 4H), 3.97-4.06 (m, 2H), 3.74-3.79 (m, 2H), 3.57-3.62 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.94-2.03 (m, 2H)。
第十一步
向化合物7n
(160 mg, 742.77 µmol, 1 eq)的無水甲苯(20 mL)溶液中加入1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-4,5-二氫咪唑-2-基[2-(異丙氧-5-(N,N
-二甲胺磺醯)苯基]甲基二氯化釕(54.16 mg, 73.82 µmol, 0.2 eq),置換三次氮氣,氮氣保護下,在110℃下反應2小時。反應完全後,經矽藻土過濾並用乙酸乙酯(20 mL)洗滌,濾液減壓濃縮得粗品,先經製備高效液相色譜(柱子:Welch Xtimate C18 100*40mm*3µm;流動相: [水(0.225%甲酸)-乙腈]; 乙腈%: 0%-30%,8分鐘)純化得7o
,再經超臨界流體色譜(柱子:DAICEL CHIRALPAKAD (250mm*30mm,10µm);流動相: [0.1%氨水-乙醇]; 乙醇%: 40%-40%)純化得化合物7
和8 。
化合物7
,保留時間0.746分,MS:m/z
406.0 [M+H]+
;
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 8.91 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.39-7.47 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.89 (dt,J
=16.0 Hz, 4.4 Hz, 1H), 5.32-5.40 (m, 1H), 3.90-4.07 (m, 2H), 3.76-3.80 (m, 2H), 3.67-3.74 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.95-2.04 (m, 2H)。
化合物8
,保留時間0.973分,MS:m/z
406.0 [M+H]+
;
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 8.91 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.39-7.47 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.89 (dt,J
=16.0, 4.4 Hz, 1H), 5.31-5.40 (m, 1H), 3.91-4.06 (m, 2H), 3.75-3.81 (m, 2H), 3.66-3.74 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.94-2.05 (m, 2H)。
第一步
氮氣下,向化合物7o
(50 mg, 123.32 µmol, 1 eq) 的甲醇溶液中加入二氧化鉑(5.6 mg, 24.66 µmol, 0.2 eq) ,加畢在氫氣條件下於20℃反應1小時。反應完全後,經矽藻土過濾,並用乙酸乙酯(30 mL)洗滌,濾液減壓濃縮得粗品9a
,經超臨界流體色譜(柱子: DAICEL CHIRALCEL ODH(250mm*30mm,5µm);流動相: [0.1%氨水-乙醇]; 乙醇%: 45%-45%)純化得化合物9
和10
。
化合物9
,保留時間4.928分,MS:m/z
408.0 [M+H]+
;
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 9.46 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.98-4.16 (m, 2H), 3.53-3.61 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.94-3.04 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.25-2.35 (m, 1H), 2.06-2.13 (m, 1H), 1.85-1.96 (m, 4H)。
化合物10
,保留時間5.530分,MS:m/z
408.0 [M+H]+
;
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 9.45 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.96-4.15 (m, 2H), 3.52-3.61 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.38-3.42 (m, 3H), 2.98 (t,J
=7.8 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.24-2.35 (m, 1H), 2.03-2.14 (m, 1H), 1.79-1.95 (m, 4H)。
第一步
-60℃下,向化合物4b
(10 g, 51.55 mmol, 1eq
)的二氯甲烷(300 mL)溶液中加入化合物11a
(9.04 g, 51.55 mmol, 1eq
)和N,N
-二異丙基乙胺(6.66 g, 51.55 mmol, 1eq
),加畢於30℃下反應2小時。反應完全後,反應液加二氯甲烷(200 mL)稀釋,用水(200 mL*2)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮得粗品化合物11c
。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 9.05 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 3.84 (t,J
=5.2 Hz, 2H), 3.79 (t,J
=5.2 Hz, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.09 (s, 6H)。
第二步
60℃下,向化合物11c
(18.0 g, 54.68 mmol, 1eq
)和鐵粉(15.10 g, 270.39 mmol, 5eq
)的乙醇(200 mL)溶液中加入氯化銨(14.46 g, 270.39 mmol, 5eq
)的水(10 mL)溶液。加畢在60℃下反應1小時。反應完全後,反應液冷卻至室溫,加乙醇(300 mL)稀釋,過濾,濾液減壓濃縮。濃縮物用乙醇(100 mL)溶解,攪拌,過濾,所得固體經減壓乾燥得化合物11d
。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 7.60 (s, 1H), 5.51(br s, 2H), 3.80 (t,J
=5.2 Hz, 2H), 3.61 (t,J
=5.2 Hz, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.06 (s, 6H)。
第三步
向化合物11d
(17 g, 56.13 mmol, 1eq
)的乙腈(200 mL)溶液中加入N,N’
-羰基二咪唑(10.92 g, 667.35 mmol, 1.2eq
),加畢在80℃下反應1小時。反應完全後,反應液冷卻至室溫,加水(500 mL) 稀釋,過濾,所得固體乾燥後,經柱層析(乙酸乙酯:石油醚= 1:4)純化得化合物11e
。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ ppm 11.77 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H), 3.90-4.10 (m, 4H), 0.82 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
第四步
向化合物11e
(16.3 g, 49.56 mmol, 1eq
)的N,N
-二甲基甲醯胺(100 mL)溶液中加入碳酸銫(24.22 g, 74.35 mmol, 1.5 eq)和碘甲烷 (8.85 g, 62.35 mmol, 1.26eq
),加畢在25℃下反應1.5小時。反應完全後,反應液加水(300 mL) 稀釋,過濾,所得固體用水(200 mL)洗滌,乾燥後得化合物11f
。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
)δ ppm 7.99 (s, 1H), 4.10 (t,J
=5.6 Hz, 2H), 3.94 (t,J
=5.6 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 0.77 (s, 9H), 0.06 (s, 6H)。
第五步
向化合物11f
( 3.1 g, 9.04 mmol, 1 eq) 的四氫呋喃(40 mL)溶液中加入四丁基氟化銨(4.73 g, 18.08 mmol, 18.08 mL, 2 eq),加畢反應液於20℃下反應1小時。反應完全後,反應液減壓濃縮並經柱層析(甲醇:二氯甲烷= 0:1~1:9)純化得化合物11g
。MS:m/z
. 228.9 [M+H]+
;
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 8.03 (s, 1H), 4.13-4.24 (m, 2H), 3.95-4.03 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.68-2.81 (m, 1H)。
第六步
0℃下,向化合物11g
( 1.74 g, 7.61 mmol, 1 eq) 的N,N
-二甲基甲醯胺(35 mL)溶液中加入鈉氫(365.26 mg, 9.13 mmol, 1.2 eq, 60%純度),然後緩慢加入化合物烯丙基溴( 1.01 g, 8.37 mmol, 1.1 eq), 加畢反應液於20℃下反應1小時。反應完全後,反應液加水(30 mL)稀釋,乙酸乙酯(30 mL*3)萃取,飽和食鹽水(20 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮並經柱層析(乙酸乙酯:石油醚= 0:1~1:1)純化得化合物11h
。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 7.99 (s, 1H), 5.75-5.86 (m, 1H), 5.10-5.25 (m, 2H), 4.13-4.18 (m, 2H), 3.98-4.02 (m, 2H), 3.77-3.82 (m, 2H), 3.45 (s, 3H)。
第七步
將化合物11h
(100 mg, 372.16 µmol, 1 eq) ,化合物1e
(67.72 mg, 334.95 µmol, 0.9 eq),甲磺酸(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (20.24 mg, 22.33 µmol, 0.06 eq)和碳酸銫(242.52 mg, 744.33 mmol, 2 eq)置於反應瓶並置換三次氮氣,隨後向混合物中加入無水二氧六環(4 mL),加畢反應液在氮氣保護下於100℃反應1小時。反應完全後,經矽藻土過濾,並用乙酸乙酯(30 mL)洗滌,濾液減壓濃縮並經柱層析(甲醇:二氯甲烷= 0:1~1:9)純化得化合物11j
。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 8.94 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.95-6.07 (m, 1H), 5.77-5.88 (m, 1H), 5.09-5.23 (m, 4H), 4.09-4.15 (m, 2H), 3.98-4.02 (m, 2H), 3.78-3.82 (m, 2H), 3.62-3.66 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。
第八步
將化合物11j
(580 mg, 1.38 mmol, 1eq
) ,化合物1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-4,5-二氫咪唑-2-基[2-(異丙氧-5-(N,N
-二甲胺磺醯)苯基]甲基二氯化釕(202.91 mg, 276.53 µmol, 0.2eq
)置於反應瓶並置換三次氮氣,隨後向混合物中加入1,2-二氯乙烷(18 mL),加畢於80℃下反應2小時。反應完全後,經矽藻土過濾,用乙酸乙酯(100 mL)洗滌濾餅,濾液減壓濃縮得粗品,經製備高效液相色譜(柱子: Welch Xtimate C18100*40mm*3µm;流動相: [水(0.225%甲酸)-乙腈]; 乙腈%: 5%-35%, 8分鐘)純化得化合物11
和12
。
化合物11
,保留時間:0.599分 (柱子:Agilent Pursult 5 C18 20*2.0 mm,流動相:[水(0.225%甲酸)-乙腈];乙腈%: 5%-95%, 1.5分鐘);MS:m/z
. 391.9 [M+H]+
;
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 8.29-8.30 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.83 (dt,J
=15.6 Hz, 5.2 Hz, 1H), 5.40-5.59 (m, 1H), 3.97-4.06 (m, 4H), 3.63-3.72 (m, 4H), 3.41 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)。
化合物12
,保留時間:0.656分 (柱子:Agilent Pursult 5 C18 20*2.0 mm,流動相:[水(0.225%甲酸)-乙腈]; 乙腈%: 5%-95%, 1.5分鐘);MS:m/z
. 391.9 [M+H]+
;
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 9.14 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.65-5.80 (m, 1H), 5.46 (dt,J
=10.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 4.15-4.21 (m, 2H), 4.08-4.14 (m, 2H), 3.90-3.97 (m, 2H), 3.81-3.82 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)。
實施例
13
第一步
氮氣保護下,向化合物11
(40 mg, 102.19 µmol, 1eq
) 的無水甲醇(6 mL)溶液中加入二氧化鉑(200 mg, 880.76 µmol, 8.62eq
) ,加畢置換三次氫氣,氫氣條件下於20℃下反應3小時。反應完全後,經矽藻土過濾,並用甲醇(30 mL)洗滌,濾液減壓濃縮並經薄層製備色譜(甲醇:二氯甲烷= 1:10)純化得化合物13
。MS:m/z
394.1 [M+H]+
;
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 9.32 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.07-4.20 (m, 2H), 3.73-3.85 (m, 2H), 3.60-3.66 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.98-3.07 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.78-1.84 (m, 2H), 1.69-1.74 (m, 2H)。
第一步
向化合物14a
(6.65 g, 33.04 mmol, 1 eq)的二氯甲烷(70 mL)溶液中加入三氟乙酸(15 mL),加畢,反應液在20℃下反應1小時。反應完全後,反應液經減壓濃縮得化合物14b
。
第二步
0℃下,向化合物4b
(12.80 g, 66.00 mmol, 2 eq) 的二氧六環(130 mL)溶液中依次加入化合物14b
(3.34 g, 33 mmol, 1 eq,三氟乙酸鹽)和三乙胺(11.63 g, 114.95 mmol, 16 mL, 3.48 eq) ,加畢,反應液於20℃下反應1小時。反應完全後,反應液加水(60 mL)稀釋,乙酸乙酯(30 mL*3)萃取,飽和食鹽水(30 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮並經柱層析(乙酸乙酯:石油醚= 0:1~1:1)純化得化合物14d
。MS:m/z
259.1 [M+H]+
;
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 8.98-9.09 (s, 2H), 5.88-6.02 (m, 1H), 5.27-5.37 (m, 1H), 5.16-5.23 (m, 1H), 4.32-4.41 (m, 1H), 3.88-3.99 (m, 1H), 3.65-3.77 (m, 1H), 2.04-2.09 (m, 1H), 1.94-2.04 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 1H)。
第三步
向化合物14d
(4 g, 15.46 mmol, 1 eq) 的乙醇(40 mL)和水(40 mL)混合溶液中依次加入鐵粉(4.32 g, 77.32 mmol, 5 eq)和氯化銨(4.14 g, 77.32 mmol, 5 eq),加畢,反應液於75℃下反應1小時。反應完全後,反應液冷卻至室溫,經矽藻土過濾並用乙醇(100 mL)洗滌,濾液減壓濃縮得粗品;粗品用二氯甲烷(100 mL)和甲醇(10 mL)溶解,過濾,濾液減壓濃縮得化合物14e
。MS:m/z
229.0 [M+H]+
。
第四步
向化合物14e
(3.68 g, 16.09 mmol, 1eq
)的四氫呋喃(50 mL)溶液中依次加入咪唑(5.48 g, 80.46 mmol, 5eq
)和叔丁基二甲基氯矽烷(12.13 g, 80.46 mmol, 5eq
),加畢,反應液在20℃下反應1小時。反應完全後,反應液加水(30 mL)稀釋,乙酸乙酯(30 mL*3)萃取,飽和食鹽水(20 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮並經柱層析(乙酸乙酯:石油醚= 0:1~3:7)純化得化合物14f
。
第五步
向化合物14f
(2.78 mg,8.11 mmol, 1 eq) 的乙腈(60 mL)溶液中加入N,N’
-羰基二咪唑(2.63 g, 16.21 mmol, 2 eq),加畢,反應液於80℃下反應1小時。反應完全後,反應液加水(30 mL)稀釋,乙酸乙酯(30 mL*3)萃取,飽和食鹽水(20 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮並經柱層析(乙酸乙酯:石油醚= 0:1~1:1)純化得化合物14g
。MS:m/z
369.3 [M+H]+
;
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 9.37 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 5.76-5.93 (m, 1H), 5.18-5.34 (m, 1H), 5.04-5.15 (m, 1H), 4.25-4.37 (m, 1H), 3.98-4.10 (m, 2H), 1.98-2.09 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.02-0.09 (m, 6H)。
第六步
向化合物14g
( 2.75 g, 7.45 mmol, 1 eq) 的N,N
-二甲基甲醯胺(40 mL)溶液中依次加入碳酸銫(4.86 g, 14.91 mmol, 2 eq)和碘甲烷(1.268 g, 8.94 mmol, 1.2 eq),加畢,反應液於20℃下反應1小時。反應完全後,反應液加水(30 mL)稀釋,乙酸乙酯(30 mL*3)萃取,飽和食鹽水(30 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮得粗品化合物14h
。
第七步
將化合物14h
(1.5 g, 3.9 mmol, 1 eq) ,化合物1e
(660.06 mg, 3.53 mmol, 0.9 eq),甲磺酸(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (710.13 mg, 783.37 µmol, 0.2 eq) 和碳酸銫(2.55 g, 7.83 mmol, 2 eq)置於反應瓶並置換三次氮氣,隨後向混合物中加入無水二氧六環(30 mL),加畢氮氣保護下在100℃反應3小時。反應完全後,反應液減壓濃縮並經柱層析(甲醇:二氯甲烷= 0:1~1:9)純化得化合物14j
。MS:m/z
534.3 [M+H]+
。
第八步
向化合物14j
( 965 mg, 1.18 mmol, 1 eq) 的四氫呋喃(10 mL)溶液中加入四丁基氟化銨(945.45 mg, 3.62 mmol, 3.62 mL, 2 eq),加畢,反應液於20℃下反應1小時。反應完全後,反應液加水(20 mL)稀釋,乙酸乙酯(20 mL*3)萃取,飽和食鹽水(30 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮並經柱層析(甲醇:二氯甲烷= 0:1~1:9)純化得化合物14k
。MS:m/z
. 420.0 [M+H]+
。
第九步
-78℃下,向化合物14k
(795 mg, 1.9 mmol, 1 eq) 的二氯甲烷(12 mL)溶液中加入二乙胺基三氟化硫(458.23 mg, 2.84 mmol, 1.5 eq),加畢,反應液於20℃下反應2小時。反應完全後,反應液加飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)稀釋,乙酸乙酯(20 mL*3)萃取,飽和食鹽水(30 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮並經柱層析(甲醇:二氯甲烷= 0:1~1:9)純化得化合物14l
。MS:m/z
422.1 [M+H]+
;
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 8.90 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.58-6.65 (m, 1H), 5.81-6.07 (m, 2H), 5.30-5.40 (m, 1H), 5.16-5.26 (m, 3H), 4.91-5.12 (m, 1H), 4.02-4.11 (m, 2H), 3.60-3.68 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.19-2.26 (m, 2H)。
第十步
將化合物14l
(208 mg, 493.51 µmol, 1eq
) ,化合物1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-4,5-二氫咪唑-2-基[2-(異丙氧-5-(N,N
-二甲胺磺醯)苯基]甲基二氯化釕(72.42 mg, 98.70 µmol, 0.2eq
)置於反應瓶並置換三次氮氣,隨後向混合物中加入1,2-二氯乙烷(25 mL),加畢,氮氣保護下在80℃反應3小時。反應完全後,反應液減壓濃縮得粗品,粗品先經製備高效液相色譜(柱子: Xtimate C18100*30mm*3µm;流動相: [水(0.225%甲酸)-乙腈];乙腈%: 2%-32%, 8分鐘)純化得化合物,再經超臨界流體色譜(柱子: DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm,5 µm);流動相: [0.1%氨/乙醇];(0.1%氨/乙醇)%: 45%-45%)純化得化合物14
和化合物15
。
化合物14
,保留時間6.746分鐘,MS:m/z
394.2 [M+H]+
;
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 8.86 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.38-7.53 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.02 (dt,J
=16.0 Hz, 5.6 Hz, 1H), 5.41-5.56 (m, 1H), 4.92-5.16 (m, 1H), 4.06-4.18 (m, 1H), 3.93-4.04 (m, 1H), 3.74-3.82 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.19-2.29 (m, 1H), 2.02-2.10 (m, 1H) 。
化合物15
,保留時間7.061分鐘,MS:m/z
394.2 [M+H]+
;
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 8.87 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.39-7.51 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.02 (dt,J
=16.0 Hz, 5.6 Hz, 1H), 5.42-5.60 (m, 1H), 4.93-5.14 (m, 1H), 4.06-4.16 (m, 1H) 3.93-4.03 (m, 1H), 3.75-3.83 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.19-2.33 (m, 1H), 2.01-2.15 (m, 1H)。
第一步
向化合物16a
(3 g, 29.97 mmol, 2.70 mL, 1eq
) 的甲醇(12 mL)溶液中加入三乙胺(303.22 mg, 3.00 mmol, 417.08 μL, 0.1eq
),加畢反應液於20℃下反應2小時。反應完全後,反應液減壓濃縮得粗品化合物16b
。
1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 3.65 (s, 3H), 3.60-3.63 (m, 2H), 2.30-2.36 (m, 2H), 1.80-1.98 (m, 1H), 1.65-1.72 (m, 2H), 1.53-1.62 (m, 2H)。
第二步
向化合物16b
(3.95 g, 29.89 mmol, 1eq
) 的二氯甲烷(80 mL)溶液中加入氯鉻酸吡啶鹽(9.66 g, 44.83 mmol, 1.5eq
),加畢反應液於20 ℃下反應6小時。反應完全後,反應液過濾,濾液減壓濃縮得粗品化合物16c
。
1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 9.77 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.49-2.55 (m, 2H), 2.36-2.39 (m, 2H), 1.92-1.97 (m, 2H)。
第三步
0℃下,向化合物16c
(3.09 g, 23.74 mmol, 1eq
) 的二氯甲烷(50 mL)溶液中加入N
-氯代丁二醯亞胺(3.80 g, 28.49 mmol, 1.2eq
)和L-脯氨酸(273.36 mg, 2.37 mmol, 0.1eq
),加畢反應液於20 ℃下反應3小時。反應完全後,反應液加入石油醚(20 mL)稀釋,過濾,濾液減壓濃縮得粗品化合物16d
。
1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 9.53 (s, 1H), 4.30-4.38 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.54-2.59 (m, 2H), 2.36-2.41 (m, 2H)。
第四步
向化合物16d
(2.7 g, 16.40 mmol, 1eq
) 的乙醇(25 mL)和水(5 mL)溶液中加入化合物1c
(3.01 g, 19.69 mmol, 1.2eq
) ,加畢反應液於100 ℃下反應16小時。反應完全後,反應液加入飽和碳酸氫鈉溶液(30 mL)稀釋,乙酸乙酯(30 mL*3)萃取,飽和食鹽水(20 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,殘留物經柱層析(乙酸乙酯:石油醚= 0:1~1:0)純化得化合物16f
。MS:m/z
. 263.9 [M+H]+
。
第五步
向化合物16f
(500 mg, 1.90 mmol, 1eq
) 的乙醇(5 mL)和水(5 mL)溶液中加入鐵粉 (530.34 mg, 9.50 mmol, 5eq
) 和氯化銨(507.99 mg, 9.50 mmol, 5eq
),加畢反應液於75℃下反應1小時。反應完全後,反應液用矽藻土過濾並用乙醇(20 mL)洗滌,洗滌液減壓濃縮並經柱層析(甲醇:二氯甲烷= 0:1~1:9)純化得化合物16g
。MS:m/z
. 234.0 [M+H]+
。
第六步
0℃下,向化合物4b
(8 g, 41.24 mmol, 1eq
) 的二氧六環(100 mL)溶液中依次加入化合物16i
(8.67 g, 43.30 mmol, 1.05eq
)和三乙胺(10.43 g, 103.11 mmol, 14.35 mL, 2.5eq
),加畢反應液於20℃下反應2小時。反應完全後,反應液減壓濃縮,殘留物經柱層析(乙酸乙酯:石油醚= 0:1~3:7)純化得化合物16j
。MS:m/z
358.0 [M+H]+
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 9.06 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 4.32-4.44 (m, 1H), 4.08-4.16 (m, 2H), 2.94-3.03 (m, 2H), 2.04-2.09 (m, 2H), 1.55-1.60 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。
第七步
向化合物16j
(11.29 g, 31.55 mmol, 1eq
) 的乙醇(120 mL)和水(120 mL)混合溶液中依次加入鐵粉(8.81 g, 157.77 mmol, 5eq
)和氯化銨(8.44 g, 157.77 mmol, 5eq
),加畢反應液於75℃下反應1小時。反應完全後,反應液冷卻至室溫,矽藻土過濾,濾液減壓濃縮得粗品。粗品在25℃下用二氯甲烷:甲醇= 20 mL/ 2mL超聲5分鐘,過濾,濾液減壓濃縮得化合物16k
。MS:m/z
328.1 [M+H]+
。
第八步
向化合物16k
(5.84 g, 17.82 mmol, 1eq
) 的乙腈(60 mL)溶液中加入N,N'
-羰基二咪唑(5.78 g, 35.63 mmol, 2eq
),加畢反應液於80℃下反應1小時。反應完全後,反應液減壓濃縮並經柱層析(乙酸乙酯:石油醚= 0:1~1:1)純化得化合物16l
。MS:m/z
354.0 [M+H]+
。
1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 9.99 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 4.43-4.57 (m, 1H), 4.21-4.37 (m, 2H), 2.78-2.89 (m, 2H), 2.49-2.64 (m, 2H), 1.73-1.82 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)。
第九步
向化合物16l
(5.6 g, 15.83 mmol, 1eq
) 的N,N
-二甲基甲醯胺(60 mL)溶液中依次加入碳酸銫(10.31 g, 31.66 mmol, 2eq
)和碘甲烷(2.7 g, 18.99 mmol, 1.18 mL, 1.2eq
),加畢反應液於20℃下反應1小時。反應完全後,加入水(100 mL)淬滅,乙酸乙酯(100 mL*3)萃取,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮得粗品化合物16m
。
第十步
化合物16m
(180 mg, 489.36 μmol, 1eq
),化合物16g
(102.74 mg, 440.42 μmol, 0.9eq
),甲烷磺酸(2-二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (88.72 mg, 97.87 μmol, 0.2eq
) 和碳酸銫(318.88 mg, 978.71 μmol, 2eq
)的無水二氧六環(5 mL)溶液置換三次氮氣,隨後在100 ℃下反應3小時。反應完全後,反應液減壓濃縮並經柱層析(甲醇:二氯甲烷= 0:1~1:9)純化得化合物16n
。MS:m/z
. 565.2 [M+H]+
。
1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 8.90 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.40-4.50 (m, 1H), 4.23-4.38 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.12-3.23 (m, 2H), 2.76-2.90 (m, 4H), 2.50-2.65 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.73-1.81 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。
第十一步
向化合物16n
(155 mg, 274.51 μmol, 1eq
) 的四氫呋喃(4 mL)和水(1 mL)溶液中加入一水合氫氧化鋰 (23.04 mg, 549.03 μmol, 2eq
) ,加畢反應液於20℃下反應2小時。反應完全後,反應液減壓濃縮得粗品化合物16o
。
第十二步
向化合物16o
(150 mg, 272.43 μmol, 1eq
) 中加入氯化氫/二氧六環(4 mol/L)溶液(2 mL) ,加畢反應液於20℃下反應1小時。反應完全後,反應液減壓濃縮得粗品化合物16p
的鹽酸鹽。
第十三步
向化合物16p
(120 mg, 266.38 μmol, 鹽酸鹽,1eq
) 的N,N
-二甲基甲醯胺(16 mL)溶液中加入N,N,N’,N’
-四甲基-O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(151.93 mg, 399.56 μmol, 1.5eq
) 和N,N
-二異丙基乙胺(103.28 mg, 799.13 μmol, 139.19 µL, 3eq
),加畢反應液於20℃下反應2小時。反應完全後,反應液加入水(30 mL)稀釋,乙酸乙酯(30 mL*3)萃取,飽和食鹽水(20 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮得粗品。粗品經製備高效液相色譜(柱子: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3µm;流動相: [水(0.225%甲酸)-乙腈];乙腈%: 0%-30%,7分鐘)純化得化合物16
。MS:m/z
. 433.1 [M+H]+
。
1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 8.75 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.57-7.61 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.59-4.71 (m, 2H), 4.03-4.12 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.27-3.38 (m, 2H), 3.07-3.19 (m, 2H), 2.93-3.03 (m, 1H), 2.70-2.81 (m, 1H), 2.55-2.64 (m, 1H), 2.45-2.52 (m, 4H), 2.05-2.15 (m, 1H), 1.85-2.04 (m, 1H)。
第一步
向化合物16m
(4.58 g, 12.45 mmol, 1eq
) 中加入氯化氫/二氧六環 (4 mol/L, 3.11 mL, 1eq
),加畢反應液於20℃下反應1小時。反應完全後,反應液減壓濃縮得粗品化合物17a
的鹽酸鹽。
第二步
向化合物17a
(100 mg, 328.76 μmol, 1eq
, 鹽酸鹽) 的N,N
-二甲基甲醯胺(5 mL)溶液中依次加入化合物17b
(39.11 mg, 263.01 μmol, 12.33 μL, 80% 純度, 0.8eq
),碘化鉀(5.46 mg, 32.88 μmol, 0.1eq
)和碳酸鉀(136.31 mg, 986.27 μmol, 3eq
),加畢反應液於20℃下反應1小時。反應完全後,反應液減壓濃縮並經柱層析(乙酸乙酯:石油醚= 0:1~1:3)純化得化合物17c
。MS:m/z
305.9 [M+H]+
。
1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 7.99 (s, 1H), 4.30-4.41 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.37-3.41 (m, 2H), 2.99-3.06 (m, 2H), 2.67-2.80 (m, 2H), 2.38-2.47 (m, 2H), 2.26-2.30 (m, 1H), 1.75-1.83 (m, 2H)。
第三步
向化合物17c
(375 mg, 1.23 mmol, 1.2eq
)的N,N
-二甲基甲醯胺(10 mL)溶液中依次加入化合物17d
(309.73 mg, 1.02 mmol, 1eq
),碘化亞銅 (58.39 mg, 306.61 μmol, 0.3eq
),N,N
-二異丙基乙胺 (198.14 mg, 1.53 mmol, 267.03 μL, 1.5eq
)和四(三苯基膦)鈀(59.05 mg, 51.10 μmol, 0.05eq
) 並置換三次氮氣,在80℃下反應1小時。反應完全後,反應液冷卻至室溫,反應液加水(20 mL)稀釋,乙酸乙酯(20 mL*3)萃取,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮並經柱層析(甲醇:二氯甲烷= 0:1~1:9)純化得化合物17e
。MS:m/z
481.1 [M+H]+
。
1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 9.22 (s, 1H), 7.98-8.07 (m, 3H), 4.32-4.45 (m, 1H), 3.39-3.46 (m, 5H), 3.11-3.21 (m, 2H), 2.70-2.77 (m, 5H), 2.49-2.56 (m, 2H), 1.80-1.85 (m, 2H)。
第四步
向化合物17e
(485 mg, 1.01 mmol, 1eq
) 的乙醇(10 mL)和水(10 mL)混合溶液中依次加入鐵粉(281.60 mg, 5.04 mmol, 5eq
)和氯化銨(269.73 mg, 5.04 mmol, 5eq
),加畢反應液於75℃下反應1小時。反應完全後,反應液冷卻至室溫,矽藻土過濾並用乙醇(20 mL)洗滌,濾液減壓濃縮並經柱層析(甲醇:二氯甲烷= 0:1~1:9)純化得化合物17f
。
第五步
將化合物17f
(68 mg, 150.80 μmol, 1eq
) ,三(二亞苄基丙酮)二鈀(13.81 mg, 15.08 μmol, 0.1eq
),4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(17.45 mg, 30.16 μmol, 0.2eq
)和碳酸銫(98.27 mg, 301.60 μmol, 2eq
)置於反應瓶並置換三次氮氣,隨後向混合物中加入無水二氧六環(15 mL)並在100 ℃下反應2小時。反應完全後,反應液減壓濃縮,經柱層析(甲醇:二氯甲烷= 0:1~1:9)純化得化合物17
。MS:m/z
415.1 [M+H]+
。
1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 9.79 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.45-4.56 (m, 1H), 4.02-4.08 (m, 2H), 3.74-3.75 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.27-3.35 (m, 4H), 2.81-2.94 (m, 2H), 2.49 (s, 3H)。
將化合物17
(35 mg, 84.45 μmol, 1eq
) ,二氧化鉑(1.92 mg, 8.44 μmol, 0.1eq
) 置於反應瓶並置換三次氫氣,隨後向混合物中加入無水甲醇(3 mL)並在氫氣(一個大氣壓)下反應0.5小時。反應完全後,矽藻土過濾,並用甲醇(20 mL)洗滌,洗滌液減壓濃縮得粗品,粗品經薄層製備色譜(甲醇:二氯甲烷= 0:1~1:10)純化得化合物18
。MS:m/z
419.1 [M+H]+
。
1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 8.83 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.36-7.42 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 4.35-4.48 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.96-3.04 (m, 2H), 2.75-2.86 (m, 4H), 2.46-2.53 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.27-2.34 (m, 2H), 1.88-1.98 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 2H)。
第一步
0℃下,向化合物4b
(11.62 g, 59.92 mmol, 1.2 eq) 的二氧六環(300 mL)溶液中依次加入化合物19b
(10 g, 49.93 mmol, 1 eq)的二氧六環(100 mL)溶液和三乙胺(7.58 g, 74.90 mmol, 1.5 eq, 10.42 mL),加畢反應液於20℃下反應1小時。反應完全後,反應液過濾,濾液減壓濃縮,殘留物經柱層析(乙酸乙酯:石油醚= 0:1~1:9)純化得化合物19c
。MS:m/z
358.1 [M+H]+
。
1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 9.08 (s, 1H), 8.53 (br s, 1H), 4.26-4.56 (m, 1H), 3.24-3.75 (m, 4H), 1.83-2.03 (m, 2H), 1.64-1.79 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
第二步
向化合物19c
(15.78 g, 44.10 mmol, 1 eq) 的乙醇(120 mL)和水(40 mL)混合溶液中依次加入鐵粉(12.32 g, 220.52 mmol, 5 eq)和氯化銨(11.80 g, 220.52 mmol, 5 eq),加畢反應液於75℃下反應1小時。反應完全後,反應液冷卻至室溫,矽藻土過濾,濾液減壓濃縮得粗品,粗品在25℃下後用二氯甲烷:甲醇= 40 mL/ 4mL超聲5分鐘,過濾,濾液減壓濃縮得化合物19d
。MS:m/z
328.0 [M+H]+
。
第三步
向化合物19d
(15.43 g, 47.07 mmol, 1 eq) 的乙腈(300 mL)溶液中加入N,N'
-羰基二咪唑(22.90 g, 141.21 mmol, 3 eq),加畢反應液於80℃下反應1小時。反應完全後,反應液減壓濃縮並經柱層析(乙酸乙酯:石油醚= 0:1~1:1)純化得化合物19e
。MS:m/z
354.0 [M+H]+
。
第四步
向化合物19e
(16.28 g, 46.01 mmol, 1 eq) 的N,N
-二甲基甲醯胺(350 mL)溶液中依次加入碳酸銫(59.97 g, 184.06 mmol, 4 eq)和碘甲烷(19.59 g, 138.04 mmol, 3 eq),加畢反應液於20℃下反應1小時。反應完全後,加入水(10 mL)淬滅,減壓濃縮,隨後用水(150 mL)稀釋,乙酸乙酯(200 mL*2)萃取,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮並經柱層析(乙酸乙酯:石油醚= 0:1~1:1)純化得化合物19f
。MS:m/z
367.9 [M+H]+
。
第五步
將化合物16g
(140.00 mg, 600.17 µmol, 1eq
) ,化合物19f
(220.76 mg, 600.17 µmol, 1eq
),甲烷磺酸(2-二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (108.81 mg, 120.03 µmol, 0.2eq
) 和碳酸銫(391.10 mg, 1.20 mmol, 2eq
)置於反應瓶並抽換三次氮氣,隨後向混合物中加入無水二氧六環(4 mL)並在100 ℃下反應3小時。反應完全後,反應液減壓濃縮並經柱層析(甲醇:二氯甲烷= 0:1~1:9)純化得化合物19g
。MS:m/z
. 565.3 [M+H]+
。
1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 8.84 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.30-4.45 (m, 1H), 4.09-4.19 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.59-3.65 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.10-3.22 (m, 2H), 2.79-2.84 (m, 2H), 2.66-2.73 (m, 1H), 2.49-2.50 (m, 1H), 2.40-2.42 (m, 3H), 1.89-1.99 (m, 2H), 1.83-1.87 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。
第六步
向化合物19g
(360 mg, 637.58 μmol, 1eq
) 的四氫呋喃(4 mL)和水(1 mL)溶液中加入一水合氫氧化鋰 (53.51 mg, 1.28 mmol, 2eq
) ,加畢反應液於20℃下反應3小時。反應完全後,反應液減壓濃縮得化合物19h
。
第七步
向化合物19h
(350 mg, 635.66 μmol, 1eq
) 中加入氯化氫/二氧六環(4 mol/L, 4 mL)溶液,加畢反應液於20℃下反應1小時。反應完全後,反應液減壓濃縮得化合物19i
的鹽酸鹽。
第八步
向化合物19i
(468 mg, 1.04 mmol, 鹽酸鹽,1eq
) 的N,N
-二甲基甲醯胺(50 mL)溶液中加入N,N,N’,N’
-四甲基-O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(592.51 mg, 1.56 mmol, 1.5eq
) 和N,N
-二異丙基乙胺(402.80 mg, 3.12 mmol, 542.85 μL, 3eq
),加畢反應液於20℃下反應2小時。反應完全後,反應液加入水(20 mL)稀釋,乙酸乙酯(30 mL*3)萃取,飽和食鹽水(20 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮並經柱層析(甲醇:二氯甲烷= 0:1~1:9)純化得消旋化合物。經超臨界流體色譜(柱子: DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm,5μm);流動相: [0.1%氨水-乙醇];乙醇%: 45%-45%)純化得化合物19
和20
。
化合物19
,保留時間5.392分鐘,MS:m/z
433.2 [M+H]+
;
1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 9.48 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.51-7.59 (m, 1H), 7.41-7.49 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.76-4.84 (m, 1H), 4.41-4.52 (m, 1H), 4.22-4.31 (m, 1H), 3.65-3.78 (m, 1H), 3.30-3.48 (m, 7H), 2.92-3.05 (m, 1H), 2.62-2.73 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.16-2.26 (m, 3H)。
化合物20
,保留時間5.646分鐘,MS:m/z
433.3 [M+H]+
;
1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 9.51 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.59-7.69 (m, 1H), 7.42-7.50 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.72-4.82 (m, 1H), 4.40-4.53 (m, 1H), 4.20-4.31 (m, 1H), 3.64-3.78 (m, 1H), 3.33-3.49 (m, 7H), 2.90-3.11 (m, 1H), 2.64-2.73 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.14-2.25 (m, 3H)。
第一步
向化合物19f
(9.35 g, 25.42 mmol, 1 eq)中加入氯化氫/甲醇 (30 mL)溶液,加畢於20℃下反應1小時。反應完全後,反應液減壓濃縮得粗品化合物21a
的鹽酸鹽。MS:m/z
268.0 [M+H]+
。
第二步
向化合物21a
(2.82 g, 9.27 mmol, 1 eq, 鹽酸鹽) 的四氫呋喃(100 mL)溶液中依次加入化合物17b
2.07 g, 13.91 mmol, 1.5 eq, 80% 純度, 1.50 mL),碘化鉀(153.90 mg, 927.10 μmol, 0.1 eq)和碳酸鉀(3.84 g, 27.81 mmol, 3 eq),加畢反應液於20℃下反應40小時。反應完全後,用水(50 mL)稀釋,乙酸乙酯(100 mL*2)萃取,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮並經柱層析(乙酸乙酯:石油醚= 0:1~1:1)純化得化合物21c
。MS:m/z
305.8 [M+H]+
。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 7.99 (s, 1H), 4.55-4.70 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.36 (d,J
=2.26 Hz, 2H), 2.98-3.06 (m, 1H), 2.84-2.93 (m, 2H), 2.28-2.46 (m, 2H), 2.26 (t,J
=2.26 Hz, 1H), 1.69- 1.93 (m, 3H)。
第三步
向化合物21c
(2.5 g, 8.18 mmol, 1.2 eq)的N,N
-二甲基甲醯胺(66 mL)溶液中依次加入化合物17d
(2.06 g, 6.81 mmol, 1 eq),碘化亞銅 (389.29 mg, 2.04 mmol, 0.3 eq),N,N
-二異丙基乙胺 (1.32 g, 10.22 mmol, 1.5 eq, 1.78 mL)和四(三苯基)膦鈀 (393.67 mg, 340.68 μmol, 0.05 eq)並置換三次氮氣,在80℃下反應1.5小時。反應完全後,反應液減壓濃縮,用水(100 mL)稀釋,乙酸乙酯(100 mL*6)萃取,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮並經柱層析(乙酸乙酯:石油醚= 0:1~1:0)純化得化合物21e
。MS:m/z
481.1 [M+H]+
。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 9.20 (s, 1H), 8.01-8.03 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.66-4.78 (m, 1H), 3.74-3.87 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.22-3.32 (m, 1H), 2.98-3.10 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.37-2.54 (m, 2H), 1.86-2.00 (m, 3H)。
第四步
向化合物21e
(2.1 g, 4.37 mmol, 1 eq) 的乙醇(160 mL)和水(40 mL)混合溶液中依次加入鐵粉(1.22 g, 21.83 mmol, 5 eq)和氯化銨(1.17 g, 21.83 mmol, 5 eq),加畢反應液於80℃下反應1.5小時。反應完全後,反應液冷卻至室溫,矽藻土過濾,濾液並減壓濃縮得粗品,粗品在25℃下後用二氯甲烷:甲醇= 40 mL/ 4 mL超聲5分鐘,過濾,濾液減壓濃縮並經柱層析(甲醇:二氯甲烷= 0:1~1:9)純化得化合物21f
。MS:m/z
451.0 [M+H]+
。
第五步
將化合物21f
(200 mg, 443.53 μmol, 1 eq)溶於甲醇(150 mL)中,並置換三次氮氣,後加入二氧化鉑(100.72 mg, 443.53 μmol, 1eq
),再置換三次氫氣,在25℃下常壓下(15 psi)反應2小時。反應完全後,經矽藻土過濾,濾液減壓濃縮得粗品,後經薄層製備色譜(甲醇:二氯甲烷= 1:10)純化得化合物21g
。MS:m/z
453.2 [M+H]+
。
第六步
將化合物21g
(64 mg, 141.30 µmol, 1 eq) ,甲烷磺酸(2-二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (25.62 mg, 28.26 µmol, 0.2 eq) 和碳酸銫(69.06 mg, 211.95 µmol, 1.5 eq)置於反應瓶並抽換三次氮氣,隨後向混合物中加入無水二氧六環(12 mL)並在100 ℃下反應3.5小時。反應完全後,反應液減壓濃縮,先經薄層製備色譜(甲醇:二氯甲烷= 1:20)純化,再經超臨界流體色譜(柱子: DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm,5μm);流動相: [0.1%氨水-乙醇];乙醇%: 35%-35%)純化得化合物21
和22
。
化合物21
,保留時間4.362分鐘,MS:m/z
417.0 [M+H]+
;
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 8.29 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.40-6.48 (m, 2H), 6.24-6.34 (m, 1H), 4.19-4.31 (m, 1H), 3.58-3.68 (m, 1H), 3.30-3.45 (m, 5H), 2.93-3.02 (m, 1H), 2.82- 2.88 (m, 1H), 2.61-2.70 (m, 1H), 2.35-2.43 (m, 4H), 1.73-1.83 (m, 3H)。
化合物22
,保留時間4.534分鐘,MS:m/z
417.1 [M+H]+
;
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 8.30 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.41-6.48 (m, 2H), 6.26-6.35 (m, 1H), 4.19-4.32 (m, 1H), 3.58-3.67 (m, 1H), 3.31-3.45 (m, 5H), 2.92-3.03 (m, 1H), 2.81-2.89 (m, 1H), 2.60-2.71 (m, 1H), 2.36-2.43 (m, 4H), 1.75-1.83 (m, 3H)。
第一步
0℃下,向化合物11g
(0.8 g, 3.50 mmol, 579.71 μL, 1eq
)的四氫呋喃(10 mL)溶液中加入鈉氫(209.92 mg, 5.25 mmol, 60% 純度, 1.5eq
)和17b
(2.08 g, 14.00 mmol, 1.51 mL, 80% 純度, 4eq
),加畢在20℃下反應4小時。反應完全後,反應液加水(5 mL)萃滅,再加水(50 mL)稀釋,乙酸乙酯萃取(50 mL*2),飽和食鹽水(50 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮並經柱層析(乙酸乙酯:石油醚= 0:1~1:1)純化得化合物23b
。MS:m/z
266.8 [M+H]+
。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 8.00 (s, 1H), 4.12-4.24 (m, 4H), 3.93(t,J
=5.6 Hz, 2H), 3.45(s, 3H), 2.38(t,J
=2.4 Hz, 1H)。
第二步
將化合物23b
(695.18 mg, 2.61 mmol, 1eq
),化合物17d
(0.79 g, 2.61 mmol, 1eq
),碘化亞銅 (148.94 mg, 782.03 µmol, 0.3eq
),四(三苯基)膦鈀 (150.61 mg, 130.34 μmol, 0.05eq
) 和N,N
-二異丙基乙胺 (505.35 mg, 3.91 mmol, 681.07 μL, 1.5eq
) 的N,N
-二甲基甲醯胺(15 mL)溶液置換三次氮氣,隨後於80℃下反應1小時,反應完全後,反應液減壓濃縮,加水(100 mL)稀釋,二氯甲烷萃取(100 mL*3),飽和食鹽水(100 mL)洗滌,無水硫酸鈉那乾燥,過濾,濾液減壓濃縮並經柱層析(甲醇:二氯甲烷= 0:1~1:20)純化得化合物23d
。MS:m/z
442.1 [M+H]+
。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 9.14 (s, 1H), 7.88-7.97 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.20-4.27 (m, 2H), 4.03 (t,J
=5.6 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)。
第三步
向化合物23d
(0.7 g, 1.58 mmol, 1 eq) 的乙醇(12 mL)和水(3 mL)混合溶液中依次加入鐵粉(443.38 mg, 7.92 mmol, 5 eq)和氯化銨(423.74 mg, 7.92 mmol, 5 eq),加畢反應液於80℃下反應2小時。反應完全後,反應液冷卻至室溫,矽藻土過濾並用乙醇(200 mL)洗滌,洗滌液減壓濃縮得粗品,粗品經柱層析(甲醇:二氯甲烷= 0:1~1:20)純化得化合物23e
。MS:m/z
412.1 [M+H]+
。
第四步
將化合物23e
(0.05 g, 121.41 μmol, 1eq
),碳酸銫 (79.11 mg, 242.81 μmol, 2eq
)和甲烷磺酸(2-二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(22.01 mg, 24.28 μmol, 0.2eq
)的無水二氧六環(10 mL)溶液置換三次氮氣,隨後於100℃反應5小時,反應完全後,反應液減壓濃縮並經柱層析(甲醇:二氯甲烷= 0:1~1:20)純化得化合物23
。MS:m/z
376.1 [M+H]+
。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 9.87 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.09-4.30 (m, 4H), 3.45 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)。
第一步
化合物23
(0.05 g, 133.20 μmol, 1eq
),二氧化鉑 (6.05 mg, 26.64 μmol, 0.2eq
) 的甲醇(5 mL)溶液在氫氣氛圍下(一個大氣壓),於25℃反應2.5小時,反應完全後,墊矽藻土過濾,濾液減壓濃縮並經薄層製備色譜(甲醇:二氯甲烷= 1:15)純化得化合物24
。MS:m/z
380.2 [M+H]+
。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 9.67 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.27 (t,J
=5.0 Hz, 2H), 3.84 (t,J
=5.0 Hz, 2H), 3.58 (t,J
=5.0 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.08-3.18 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.75-1.86 (m, 2H)。
第一步
化合物23
(0.05 g, 133.20 μmol, 1eq
),10%鈀/碳 (8.79 mg,含水50%) 的甲醇(2 mL)溶液在氫氣氛圍下(一個大氣壓),於25℃反應0.5 h,反應完全後,墊矽藻土過濾,濾液減壓濃縮並經製備高效液相色譜 (柱子: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm;流動相: [水(0.225%甲酸)-乙腈];乙腈%: 0%-25%,7分鐘)純化得化合物25
。MS:m/z
378.2 [M+H]+
。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 8.24 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.46 (d,J
=12.0 Hz, 1H), 6.06-6.16 (m, 1H), 4.15-4.27 (m, 2H), 3.85-4.05 (m, 4H), 3.41 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)。
生物測試資料
:
實驗例
1
:
DNA
依賴性蛋白激酶
(
DNA-PK
)
抑制活性篩選實驗
本實驗測試於 Eurofins
實驗材料及方法:
人源DNA-PK; Mg / ATP; GST-cMyc-p53; EDTA; Ser15抗體; ATP: 10 µM。
實驗方法(Eurofins Pharma Discovery Service):
將DNA-PK(h)在含有50 nM GST-cMyc-p53和Mg / ATP(根據需要的濃度)的測定緩衝液中溫育。通過添加Mg / ATP混合物引發反應。在室溫下溫育30分鐘後,加入含有EDTA的終止溶液終止反應。最後,添加檢測緩衝液(含有標記的抗GST單克隆抗體和針對磷酸化p53的銪標記的抗磷酸Ser15抗體)。然後以時間分辨螢光模式讀板,並根據公式HTRF = 10000×(Em665nm / Em620nm)測定均勻時間分辨螢光(HTRF)信號。
實驗結果:
表
1 DNA-PK
激酶活性測試結果
供試品 | DNA-PK 激酶抑制活 IC50 (nM) | 供試品 | DNA-PK 激酶抑制活 IC50 (nM) |
化合物1 | 0.45 | 化合物14 | 0.3 |
化合物2 | 1.2 | 化合物15 | 0.1 |
化合物3 | 0.4 | 化合物16 | 1 |
化合物4 | 0.3 | 化合物17 | 0.4 |
化合物5 | 10 | 化合物18 | 14 |
化合物6 | 4 | 化合物19 | 81 |
化合物7 | 0.8 | 化合物20 | 14 |
化合物8 | 4 | 化合物21 | 4 |
化合物9 | 2 | 化合物22 | 34 |
化合物10 | 2 | 化合物23 | 5 |
化合物11 | 5 | 化合物24 | 19 |
化合物12 | 1 | 化合物25 | 4 |
化合物13 | 3 | - | - |
結論:本發明化合物具有顯著的DNA-PK激酶抑制活性。
實驗例
2
:藥代動力學評價
實驗方法
受試化合物與10%N
-甲基吡咯烷酮/90%(25%羥丙基-β-環糊精)水混合,渦旋並超聲,製備得到0.08 mg/mL近似澄清溶液,微孔濾膜過濾後備用。選取18至20克的Balb/c雄性小鼠,靜脈注射給予候選化合物溶液,劑量為0.4 mg/kg。受試化合物與10%N
-甲基吡咯烷酮/90%(25%羥丙基-β-環糊精)水混合,渦旋並超聲,製備得到0.2 mg/mL近似澄清溶液,微孔濾膜過濾後備用。選取18至20克的Balb/c雄性小鼠,口服給予候選化合物溶液,劑量為2 mg/kg。收集一定時間的全血,製備得到血漿,以LC-MS/MS 方法分析藥物濃度,並用Phoenix WinNonlin 軟體(美國Pharsight公司)計算藥代參數。
各參數定義:
IV: 靜脈注射;PO: 口服給藥; C0
:靜脈注射後暫態的需要濃度;Cmax
:給藥後出現的血藥濃度最高值;Tmax
:給藥後達到藥峰濃度所需的時間;T1/2
:血藥濃度下降一半所需的時間;Vdss
:表觀分佈容積,指藥物在體內達到動態平衡時體內藥量與血藥濃度的比例常數。Cl:清除率,指單位時間從體內清除的藥物表觀分佈容積數;Tlast
:最後一個檢測點的時間;AUC0-last
:藥時曲線下面積,指血藥濃度曲線對時間軸所包圍的面積;Bioavailability (生物利用度):藥物被吸收進入血液迴圈的速度和程度的一種量度,是評價藥物吸收程度的重要指標。
實驗結果見表2。
表2化合物血漿中的PK測試結果
“--”是指未測試或未獲得資料。
參數 | C0 (nM) | Cmax (nM) | Tmax (h) | T1/2 (h) | Vdss (L/kg) | Cl (mL/min/kg) | Tlast (h) | AUC0-last (nM.h) | F (%) | |
化合物6 | IV (0.4 mg/kg) | 874 | -- | -- | 1.02 | 2.19 | 32.7 | 8 | 557 | -- |
PO (2 mg/kg) | -- | 1070 | 0.5 | 1.1 | -- | -- | 8 | 2378 | 85.6 | |
化合物8 | IV (0.4 mg/kg) | 799 | -- | -- | 0.63 | 1.86 | 43.1 | 4 | 377 | -- |
PO (2 mg/kg) | -- | 833 | 0.5 | 0.81 | -- | -- | 4 | 1185 | 64.4 |
結論:本發明化合物展現了較長的半衰期、較低的清除率和較高的藥物暴露量,具有較優的體內藥物代謝動力學性質。
無
無。
Claims (12)
- 如請求項1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中,R1 選自H、F和OCH3 。
- 一種如請求項1至9中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備DNA-PK抑制劑相關藥物上的用途。
- 如請求項10所述的用途,其中,所述DNA-PK抑制劑相關藥物作為單一藥物在具有其他DNA修復途徑缺陷的腫瘤中發揮治療效果。
- 如請求項10所述的用途,所述DNA-PK抑制劑相關藥物通過與放化療藥物聯用,增強對實體瘤和血液瘤的抑制作用。
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