JP2023503906A - 選択的アンドロゲン受容体調節剤として用いられる二環式系化合物 - Google Patents
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Abstract
非ステロイド系－選択的アンドロゲン受容体調節剤としての二環式系化合物、及びアンドロゲン受容体が媒介する関連疾患を治療するための薬物の調製におけるその使用である。具体的には、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を開示する。JPEG2023503906000084.jpg6271
Description
本願は、出願日が２０１９年１１月２０日である中国特許出願ＣＮ２０１９１１１４３０１６．７、出願日が２０２０年０７月３０日である中国特許出願ＣＮ２０２０１０７５０１４０．６の優先権を主張する。
本発明は非ステロイド系－選択的アンドロゲン受容体調節剤としての二環式系化合物、及びアンドロゲン受容体が媒介する関連疾患を治療するための医薬の調製におけるその使用に関する。具体的には、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
アンドロゲン受容体（ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＡＲ）はＮＲ３Ｃ４とも呼ばれ、核内受容体スーパーファミリーのステロイド受容体に属し、アンドロゲンと結合することにより、タンパク質の合成代謝を刺激し、筋肉と骨格を強化させ、体内のホルモンバランスを維持するなど、アンドロゲンが重要な生理作用を発揮する媒介物質である。年齢の増大に伴い、人体内のアンドロゲンの産出量が逓減し、年齢関連性疾患、例えば筋ジストロフィー、悪液質、骨粗しょう症、骨折、疲労虚弱、性腺機能低下及び他の筋肉と骨格病症もそれに伴って発生し、相応なアンドロゲン療法はアンドロゲン受容体を活性化することにより筋肉及び骨格の成長を調整し、一連のアンドロゲン欠乏症を緩和することができるが、悪い副作用、例えばざ瘡、女性男性化、顔及び体毛が多すぎること、前立腺肥大症、心血管関連疾患などを引き起こしやすい。非ステロイド系－選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭｓ）はアンドロゲン受容体のパーシャルアゴニストとして、筋肉及び骨格におけるアンドロゲン受容体の合成代謝経路を選択的に刺激することができ、筋繊維の数及び厚さを増加させ、骨密度及び骨強度を向上させ、骨折の回復を加速化させ、それによって筋ジストロフィー、骨折などの様々な高齢者の関連性疾患を効果的に治療し、かつ重篤な副作用を回避し、治療指数が高い。Ｖｉｋｉｎｇ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社が開発した非ステロイド系－選択的アンドロゲン受容体調節剤ＶＫ５２１１（ＷＯ２００９０８２４３７）は臨床第ＩＩ相階段にある。
選択的アンドロゲン受容体調節剤の重要な作用に鑑み、治療薬として用いられることに適する選択的アンドロゲン受容体調節剤を開発することは特に重要である。
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
式中、
Ｔ１はＮ、ＣＨ及びＣＲ５から独立して選択され、
Ｔ２はＮ、ＣＨ及びＣＲ６から独立して選択され、
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３アルコキシ基から独立して選択され、前記Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３アルコキシ基は任意選択で、１、２又は３個のＲａによって置換され、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から独立して選択され、
又は、Ｒ２、Ｒ３はそれらと連結される原子とともにＣ３－５シクロアルキル基及びテトラヒドロフラニル基を構成し、前記Ｃ３－５シクロアルキル基及びテトラヒドロフラニル基は任意選択で１、２又は３個のＲｂによって置換され、
ｍは０、１又は２であり、
Ｒ４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基及びＣ１－６アルコキシ基から独立して選択され、前記Ｃ１－６アルキル基及びＣ１－６アルコキシ基は任意選択で１、２又は３個のＲｃによって置換され、
Ｒ５はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３アルコキシ基から独立して選択され、前記Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３アルコキシ基は任意選択で１、２又は３個のＲｄによって置換され、
Ｒ６はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣＮから独立して選択され、
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｄはそれぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＯＨから独立して選択され、
ＲｃはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３アルコキシ基から独立して選択され、前記Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３アルコキシ基は任意選択で１、２又は３個のＲによって置換され、
ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから独立して選択される。
式中、
Ｔ１はＮ、ＣＨ及びＣＲ５から独立して選択され、
Ｔ２はＮ、ＣＨ及びＣＲ６から独立して選択され、
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３アルコキシ基から独立して選択され、前記Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３アルコキシ基は任意選択で、１、２又は３個のＲａによって置換され、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から独立して選択され、
又は、Ｒ２、Ｒ３はそれらと連結される原子とともにＣ３－５シクロアルキル基及びテトラヒドロフラニル基を構成し、前記Ｃ３－５シクロアルキル基及びテトラヒドロフラニル基は任意選択で１、２又は３個のＲｂによって置換され、
ｍは０、１又は２であり、
Ｒ４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基及びＣ１－６アルコキシ基から独立して選択され、前記Ｃ１－６アルキル基及びＣ１－６アルコキシ基は任意選択で１、２又は３個のＲｃによって置換され、
Ｒ５はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３アルコキシ基から独立して選択され、前記Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３アルコキシ基は任意選択で１、２又は３個のＲｄによって置換され、
Ｒ６はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣＮから独立して選択され、
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｄはそれぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＯＨから独立して選択され、
ＲｃはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３アルコキシ基から独立して選択され、前記Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３アルコキシ基は任意選択で１、２又は３個のＲによって置換され、
ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから独立して選択される。
本発明の幾つかの態様において、上記Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２及びＯＣＨ３から独立して選択され、前記ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２及びＯＣＨ３は任意選択で１、２又は３個のＲａによって置換され、他の変数は、本明細書で定義される通りである。
本発明の幾つかの態様において、上記Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３及びＯＣＨＦ２から独立して選択され、他の変数は、本明細書で定義される通りである。
本発明の幾つかの態様において、上記Ｒ２、Ｒ３はそれらと連結される原子とともにシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びテトラヒドロフラニル基を構成し、前記シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びテトラヒドロフラニル基は任意選択で１、２又は３個のＲｂによって置換され、他の変数は、本明細書で定義される通りである。
本発明の幾つかの態様において、上記Ｒ２、Ｒ３はそれらと連結される原子とともに
を構成し、他の変数は、本明細書で定義される通りである。
を構成し、他の変数は、本明細書で定義される通りである。
本発明の幾つかの態様において、上記ＲｃはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２及びＯＣＨ３から独立して選択され、他の変数は、本明細書で定義される通りである。
本発明の幾つかの態様において、上記Ｒ４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３アルコキシ基から独立して選択され、前記Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３アルコキシ基は任意選択で１、２又は３個のＲｃによって置換され、他の変数は、本明細書で定義される通りである。
本発明の幾つかの態様において、上記Ｒ４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３及びＯＣＨ３から独立して選択され、前記ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３及びＯＣＨ３は任意選択で１、２又は３個のＲｃによって置換され、他の変数は、本明細書で定義される通りである。
本発明の幾つかの態様において、上記Ｒ４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３及び
から独立して選択され、他の変数は、本明細書で定義される通りである。
から独立して選択され、他の変数は、本明細書で定義される通りである。
本発明の幾つかの態様において、上記Ｒ４は
から独立して選択され、他の変数は、本明細書で定義される通りである。
から独立して選択され、他の変数は、本明細書で定義される通りである。
本発明の幾つかの態様において、上記Ｒ５はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３及びＯＣＨ３から独立して選択され、他の変数は、本明細書で定義される通りである。
本発明の幾つかの態様において、上記Ｒ５はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３及びＯＣＨ３から独立して選択され、他の変数は、本明細書で定義される通りである。
本発明の幾つかの態様において、上記構造単位
から選択され、他の変数は、本明細書で定義される通りである。
本発明の幾つかの態様において、上記構造単位
から選択され、他の変数は、本明細書で定義される通りである。
から選択され、他の変数は、本明細書で定義される通りである。
本発明の別のいくつかの態様は上記変数の任意の組み合わせによるものである。
本発明の幾つかの態様において、上記化合物又はその薬学的に許容される塩は、
から選択され、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びｍは本明細書で定義される通りである。
から選択され、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びｍは本明細書で定義される通りである。
本発明の幾つかの態様において、上記化合物又は薬学的に許容されるその塩は、
から選択され、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びｍは本明細書で定義される通りである。
から選択され、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びｍは本明細書で定義される通りである。
本発明は下記の式で示される化合物又はその薬学的に許容される塩をさらに提供する。
本発明の幾つかの態様において、上記化合物又はその薬学的に許容される塩は、
から選択される。
から選択される。
本発明の幾つかの態様は、アンドロゲン受容体が媒介する関連疾患を治療するための医薬の調製における上記化合物又はその薬学的に許容される塩の使用である。
本発明の幾つかの態様において、上記の使用は、前記薬物が非ステロイド系－選択的アンドロゲン受容体調節剤の医薬であることを特徴とする。
本発明の幾つかの態様において、上記の使用は、前記薬物が筋萎縮、骨折、骨粗しょう症などの様々な老年疾患のための医薬であることを特徴とする。
本発明の化合物は、顕著な選択的アンドロゲン受容体調節活性を有する。本発明の化合物は、経口半減期が長く、所定の経口暴露量と経口バイオアベイラビリティがあり、良好な経口ＰＫ特性を有し、そして完全な雌動物モデルで有意な体重及び筋肉重量増加効果を示し、性腺器官に対する副作用は比較的小さい。本発明の化合物は、より低い薬物併用リスクを有する。
定義及び説明
特に明記のない限り、本明細書で使用される以下の用語及び語句は、次の意味を有するように意図されている。ある特定の用語又は語句は、特に定義されていない場合に、「不確実」又は「不明瞭」であるものと理解されるべきではなく、通常の意味として理解されるべきである。本明細書で商品名が記載した場合、それに対応する商品やその有効成分を称することが意図されている。
特に明記のない限り、本明細書で使用される以下の用語及び語句は、次の意味を有するように意図されている。ある特定の用語又は語句は、特に定義されていない場合に、「不確実」又は「不明瞭」であるものと理解されるべきではなく、通常の意味として理解されるべきである。本明細書で商品名が記載した場合、それに対応する商品やその有効成分を称することが意図されている。
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、それらの化合物、材料、組成物、及び／又は剤形にとって、信頼できる医学的判断範囲内で、ヒト及び動物の組織との接触使用に適しており、過剰な毒性、刺激性、アレルギー性反応又はその他の問題や合併症はなく、合理的な利益／リスク比に対応する。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明によって発見された特定置換基を有する化合物と、相対的に非毒性の酸又は塩基とから調製される本発明による化合物の塩を意味する。本発明の化合物に相対的に酸性の官能基を含有する場合、十分な量の塩基とこれらの化合物とを純粋な溶液又は適切な不活性溶媒中で接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウム塩又は同様の塩を含む。本発明の化合物に相対的に塩基性の官能基を含有する場合、十分な量の酸とこれらの化合物とを純粋な溶液又は適切な不活性溶媒中で接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の具体例は、無機酸塩と、有機酸塩とを含み、前記無機酸の具体例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などが挙げられ、前記有機酸の具体例としては、酢酸、プロピオン酸、イソブチル酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、オクタンジオン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸及びメシル酸などの同様の酸が挙げられ、アミノ酸（例えば、アルギニンなど）の塩と、グルクロン酸などの有機酸の塩をさらに含む。本発明のいくつかの特定の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含み、それによって任意の塩基又は酸付加塩に変換することができる。
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基を含む親化合物から従来の化学的手法により合成してもよい。一般に、これらの塩の調製方法は、水又は有機溶媒又は両者の混合物中で、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製される。
特に明記のない限り、「異性体」という用語は、幾何異性体、シス－トランス異性体、立体異性体、鏡像異性体、光学異性体、ジアステレオマー及び互変異性体を含むことが意図される。
本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体形態が存在してもよい。本発明は、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－鏡像体、（Ｒ）－及び（Ｓ）－鏡像体、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそれらのラセミ混合物と他の混合物、例えば、鏡像異性体又はジアステレオマーが富化された混合物を含むすべての化合物を想定し、これらの混合物は、いずれも本発明の範囲内に含まれる。アルキル基などの置換基には、別の非対称炭素原子が存在してもよい。これらの異性体及びそれらの混合物は、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
特に明記のない限り、「鏡像異性体」又は「光学異性体」という用語は、互いに鏡像関係になっている立体異性体を意味する。
特に明記のない限り、「シス－トランス異性体」又は「幾何異性体」という用語は、二重結合又は環状構造炭素原子単結合が自由に回転できないことによるものを意味する。
特に明記のない限り、「ジアステレオマー」という用語は、分子が２つ以上のキラル中心を有し、且つ分子の間が非鏡像関係である立体異性体を意味する。
特に明記のない限り、「（＋）」は右巻きを表し、「（－）」は左巻きを表し、「（±）」はラセミ化を表す。
特に明記のない限り、１つの立体中心の絶対配置を楔形実線結合
と楔形破線結合
で表し、立体中心の相対配置をストレート形状実線結合
とストレート形状破線結合
で表し、楔形実線結合
又は楔形破線結合
を波線
で表すか、ストレート形状実線結合
又はストレート形状破線結合
を波線
で表す。
と楔形破線結合
で表し、立体中心の相対配置をストレート形状実線結合
とストレート形状破線結合
で表し、楔形実線結合
又は楔形破線結合
を波線
で表すか、ストレート形状実線結合
又はストレート形状破線結合
を波線
で表す。
特に明記のない限り、「一種類の異性体が富化する」、「異性体富化」、「一種類の鏡像体が富化する」又は「鏡像体富化」という用語は、一種類の異性体や鏡像体の含有量が１００％未満であり、且つこの異性体又は鏡像体の含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上であることを意味する。
特に明記のない限り、「異性体過剰」又は「鏡像体過剰」という用語は、二種類の異性体又は二種類の鏡像体の相対百分率の間の差を意味する。例えば、１つの異性体又は鏡像体の含有量が９０％であり、他方の異性体又は鏡像体の含有量が１０％である場合、異性体又は鏡像体の過剰率（ｅｅ値）は８０％とする。
光学活性の（Ｒ）－と（Ｓ）－異性体及びＤとＬ異性体は、キラル合成又はキラル剤、又はその他の常法により調製することができる。本発明のある化合物の鏡像体を得ようとすると、非対称合成又はキラル助剤を有する誘導作用により調製することができ、ここで得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基が裂けることにより純粋な所望の鏡像異性体を提供する。又は、分子に塩基性官能基（例えばアミノ基）又は酸性官能基（例えばカルボキシル基）を含有する場合、適切な光学活性の酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成し、次に当技術分野の公知の一般的な方法によりジアステレオマーを分割し、その後に回収して純粋な鏡像体を得る。また、鏡像異性体及びジアステレオマーの分離は一般的にクロマトグラフィー法によって達成され、前記クロマトグラフィー法はキラル固定相を採用し、かつ任意に化学的誘導法と結合する（例えばアミンからカルバミン酸塩を生成する）。
本発明の化合物は、当該化合物を構成する１つ又は複数の原子に、非天然割合の原子同位体を含んでいてもよい。例えば、放射性同位体標識化合物、例えば三重水素（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）又はＣ－１４（１４Ｃ）を用いることができる。また例えば、重水素置換水素で重水素化薬物を形成することができ、重水素及び炭素からなる結合は一般的な水素及び炭素からなる結合より強固であり、非重水素化薬物に比べて、重水素化薬物は毒性副作用を低下させ、薬物の安定性を増加させ、治療効果を増強し、薬物の生体半減期を延長するなどの利点を有する。本発明の化合物のすべての同位体組成の変換は放射性に関わらず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
「所望により」又は「任意に」という用語は後述するイベント又は状況が出現する可能性があるが必要ではなく、かつこの記述はそのうちの前記イベント又は状況が発生した場合及び前記イベント又は状況が発生しない状況を含む。
「置換された」という用語は特定の原子上の任意の１つ又は複数の水素原子が置換基によって置換されることを意味し、特定の原子の原子価が正常でありかつ置換された化合物が安定である限り、重水素及び水素の変異体を含んでもよい。置換基が酸素（即ち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。酸素置換は芳香族基に発生しない。「所望により置換される」という用語は置換されてもよく、置換されていなくてもよく、特に断りのない限り、置換基の種類及び数は化学的に実現可能の上、任意であってもよい。
任意の変数（例えばＲ）が化合物の組成又は構造において１回以上現れる場合、それは夫々の場合の定義が独立したものとする。したがって、例えば、１つの基が０～２個のＲによって置換される場合、前記基は任意に多くとも２つのＲに置換されてもよく、かつ夫々の場合のＲはいずれも独立したオプションを有する。また、置換基及び／又はその変異体の組み合わせはこのような組み合わせが安定した化合物を生成する場合のみに許可される。
１つの連結基の数が０である場合、例えば－（ＣＲＲ）０－であり、この連結基が単結合であることを表す。
１つの置換基の数が０である場合、この置換が存在しないことを表し、例えば－Ａ－（Ｒ）０は該構造が実際に－Ａであることを表す。
１つの置換基が空きである場合、この置換が存在しないことを表し、例えばＡ－ＸにおいてＸが空きである場合に該構造が実際にＡであることを表す。
そのうちの１つの変数が単結合から選択される場合、それに接続される２つの基が直接的に接続されることを表し、例えばＡ－Ｌ－ＺにおけるＬが単結合を表す場合に該構造が実際にＡ－Ｚであることを表す。
１つの置換基の結合が１つの環上の２つ以上の原子に交差して接続されてもよい場合、このような置換基はこの環上の任意の原子と結合することができ、例えば、構造単位
はその置換基Ｒがシクロヘキシル基又はシクロヘキサジエンのいずれかの位置で置換することができることを表す。列挙された置換基においてどの原子を介して置換された基に接続されるかを示すものではない場合、このような置換基はその任意の原子により結合されてもよく、例えば、ピリジルは置換基としてピリジン環上のいずれかの炭素原子を介して置換された基に接続されてもよい。
はその置換基Ｒがシクロヘキシル基又はシクロヘキサジエンのいずれかの位置で置換することができることを表す。列挙された置換基においてどの原子を介して置換された基に接続されるかを示すものではない場合、このような置換基はその任意の原子により結合されてもよく、例えば、ピリジルは置換基としてピリジン環上のいずれかの炭素原子を介して置換された基に接続されてもよい。
列挙された連結基はその接続方向を示すものではない場合、その接続方向は任意であり、例えば、
において連結基Ｌは－Ｍ－Ｗ－であり、このとき－Ｍ－Ｗ－は左から右への読み取り順序と同じである方向に沿って環Ａと環Ｂを接続して
を構成してもよく、左から右への読み取り順序と逆の方向に沿って環Ａと環Ｂを接続して
を構成してもよい。前記連結基、置換基及び／又はその変異体の組み合わせはこのような組み合わせが安定した化合物を生成する場合のみに許可される。
において連結基Ｌは－Ｍ－Ｗ－であり、このとき－Ｍ－Ｗ－は左から右への読み取り順序と同じである方向に沿って環Ａと環Ｂを接続して
を構成してもよく、左から右への読み取り順序と逆の方向に沿って環Ａと環Ｂを接続して
を構成してもよい。前記連結基、置換基及び／又はその変異体の組み合わせはこのような組み合わせが安定した化合物を生成する場合のみに許可される。
特に断りのない限り、ある基が１つ又は複数の接続可能な部位を有する場合、この基の任意の１つ又は複数の部位は化学結合により他の基に接続されてもよい。この化学結合の接続方式が特定の部位ではなく、かつ接続可能な部位にＨ原子が存在する場合、化学結合に接続する場合、この部位のＨ原子の数は接続される化学結合の数に伴って対応して減少して相応な価数の基になる。前記部位が他の基に接続された化学結合はストレート形状実線結合
、ストレート形状破線結合
、又は波線
で表すことができる。例えば－ＯＣＨ３におけるストレート形状実線結合はこの基における酸素原子を介して他の基に接続されることを表し、
におけるストレート形状破線結合はこの基における窒素原子の両端を介して他の基に接続されることを表し、
における波線はこのフェニル基における１及び２位の炭素原子を介して他の基に接続されることを表し、
はこのピペリジル基における任意の接続可能な部位が１つの化学結合を介して他の基に接続されてもよいことを表し、少なくとも
という４種類の接続方式を含み、－Ｎ－にＨ原子が描かれても、
は依然として
のような接続方式の基を含み、１つの化学結合を接続する時のみ、この部位のＨは１つ対応して減少して相応な一価ピペリジル基になる。
、ストレート形状破線結合
、又は波線
で表すことができる。例えば－ＯＣＨ３におけるストレート形状実線結合はこの基における酸素原子を介して他の基に接続されることを表し、
におけるストレート形状破線結合はこの基における窒素原子の両端を介して他の基に接続されることを表し、
における波線はこのフェニル基における１及び２位の炭素原子を介して他の基に接続されることを表し、
はこのピペリジル基における任意の接続可能な部位が１つの化学結合を介して他の基に接続されてもよいことを表し、少なくとも
という４種類の接続方式を含み、－Ｎ－にＨ原子が描かれても、
は依然として
のような接続方式の基を含み、１つの化学結合を接続する時のみ、この部位のＨは１つ対応して減少して相応な一価ピペリジル基になる。
特に断りのない限り、環上の原子の数は一般的に環の員数として定義され、例えば、「５～７員環」は５～７個の原子を取り囲んで配列する「環」を指す。
特に断りのない限り、用語「Ｃ１－６アルキル基」は直鎖又は分岐鎖の１～６個の炭素原子からなる飽和炭化水素基を表すことに用いられる。前記Ｃ１－６アルキル基はＣ１－５、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－４、Ｃ６及びＣ５アルキル基などを含む。それは一価（例えばメチル）、二価（例えばメチレン）又は多価（例えばメチン）であってもよい。Ｃ１－６アルキル基の具体例としては、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ－プロピル基及びイソプロピル基を含む）、ブチル基（ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基及びｔ－ブチル基を含む）、ペンチル基（ｎ－ペンチル基、イソペンチル基及びネオペンチル基を含む）、ヘキシル基などが挙げられるが、それらに限らない。
特に断りのない限り、用語「Ｃ１－３アルキル基」は直鎖又は分岐鎖の１～３個の炭素原子からなる飽和炭化水素基を表すことに用いられる。前記Ｃ１－３アルキル基はＣ１－２及びＣ２－３アルキル基などを含む。それは一価（例えばメチル）、二価（例えばメチレン）又は多価（例えばメチン）であってもよい。Ｃ１－３アルキル基の具体例としては、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ－プロピル基及びイソプロピル基を含む）などが挙げられるが、それらに限らない。
特に断りのない限り、用語「Ｃ１－６アルコキシ基」は１つの酸素原子を介して分子の残りの部分に接続された１～６個の炭素原子を含むアルキル基を表す。前記Ｃ１－６アルコキシ基はＣ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－４、Ｃ６、Ｃ５、Ｃ４及びＣ３アルコキシ基などを含む。Ｃ１－６アルコキシ基の具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（ｎ－プロポキシ基及びイソプロポキシ基を含む）、ブトキシ基（ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ－ブトキシ基及びｔ－ブトキシ基を含む）、ペンチルオキシ基（ｎ－ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基及びネオペンチルオキシ基を含む）、ヘキシルオキシ基などが挙げられるが、それらに限らない。
特に断りのない限り、用語「Ｃ１－３アルコキシ基」は１つの酸素原子を介して分子の残りの部分に接続された１～３個の炭素原子を含むアルキル基を表す。前記Ｃ１－３アルコキシ基はＣ１－２、Ｃ２－３、Ｃ３及びＣ２アルコキシ基などを含む。Ｃ１－３アルコキシ基の具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（ｎ－プロポキシ基及びイソプロポキシ基を含む）などが挙げられるが、それらに限らない。
特に断りのない限り、「Ｃ３－５シクロアルキル基」は３～５個の炭素原子からなる飽和環状炭化水素基を表し、それは単環系であり、前記Ｃ３－５シクロアルキル基はＣ３－４及びＣ４－５シクロアルキル基などを含み、一価、二価又は多価であってもよい。Ｃ３－５シクロアルキル基の具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基などが挙げられるが、それらに限らない。
特に断りのない限り、用語「３～６員ヘテロシクロアルキル基」自体又は他の用語と組み合わせてそれぞれ３～６個の環原子からなる飽和環状基を表し、その１、２、３又は４個の環原子はＯ、Ｓ及びＮから独立して選択されたヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ここで窒素原子は任意に四級化され、窒素及び硫黄ヘテロ原子は所望により酸化される（即ちＮＯとＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）。それは単環及び二環式系を含み、ここで二環式系はスピロ環、並列環及び橋かけ環を含む。また、該「３～６員ヘテロシクロアルキル基」に対して、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキル基と分子の残りの部分との接続位置を占めることができる。前記３～６員ヘテロシクロアルキル基は４～６員、５～６員、４員、５員及び６員のヘテロシクロアルキル基などを含む。３～６員ヘテロシクロアルキル基の具体例としては、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロチエニル基（テトラヒドロチエニル－２－基及びテトラヒドロチエニル－３－基などを含む）、テトラヒドロフラン基（テトラヒドロフラン－２－基などを含む）、テトラヒドロピラニル基、ピペリジル基（１－ピペリジル基、２－ピペリジル基及び３－ピペリジル基などを含む）、ピペラジニル基（１－ピペラジニル基及び２－ピペラジニル基などを含む）、モルホリン基（３－モルホリン基及び４－モルホリン基などを含む）、ジオキサニル基、ジチアニル基、イソオキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、１，２－オキサジニル基、１，２－チアジン基、ヘキサヒドロピリダジニル基、ホモピペラジニル基又はホモピペリジニル基などが挙げられるが、それらに限らない。
用語「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、それらに限らない。用語「アミノ保護基」はアミノ窒素サイトにおける副反応を阻止するのに適した保護基を意味する。代表的なアミノ保護基はホルミル、アシル、例えばアルカノイル（例えばアセチル基、トリクロロアセチル又はトリフルオロアセチル）、アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アリールメトキシカルボニル、例えばカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）及び９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アリールメチル、例えばベンゼル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、１，１－ジ－（４’－メトキシフェニル）メチル、シリル、例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルアルキル（ＴＢＳ）などを含むが、それらに限らない。用語「ヒドロキシ保護基」は水酸基の副反応を阻止するのに適した保護基を意味する。代表的なヒドロキシ保護基はアルキル、例えばメチル、エチル及びｔｅｒｔ－ブチル、アシル、例えばアルカノイル（例えばアセチル）、アリールメチル、例えばベンゼル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９－フルオレニルメチル（Ｆｍ）及びジフェニルメチル（ジベンジル、ＤＰＭ）、シリル、例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルアルキル（ＴＢＳ）などを含むが、それらに限らない。
本発明の化合物は当業者に知られている様々な合成手段により調製することができ、以下に列挙する具体的な実施形態、それと他の化学合成手段との組み合わせからなる実施形態及び当業者に知られている同等置換方式を含み、好ましい実施形態は本発明の実施例を含むが、それらに限らない。
本発明の化合物は当業者に知られている一般的な方法により構造を確認することができ、本発明が化合物の絶対配置に関する場合、該絶対配置は本分野の一般的な技術手段により確認することができる。例えば単結晶Ｘ線回折法（ＳＸＲＤ）であって、培養された単結晶をＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅ回折装置で回折強度データを収集し、光源がＣｕＫα放射とし、走査方式：φ／□走査、関連データを収集した後、さらに直接法（Ｓｈｅｌｘｓ９７）を用いて結晶構造を解析すれば、絶対配置を確認することができる。
本発明で使用される溶媒は市販品である。
本発明は以下の略語を採用し、ａｑは水を表し、ｅｑは当量、等量を表し、ＤＣＭはジクロロメタンを表し、ＰＥは石油エーテルを表し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを表し、ＥｔＯＨはエタノールを表し、ＭｅＯＨはメタノールを表し、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニルを表し、アミン保護基であり、ＢＯＣはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを表し、アミン保護基であり、ｒ．ｔ．は室温を表し、Ｏ／Ｎは一夜を表し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し、Ｂｏｃ２Ｏはジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートを表し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表し、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを表し、ｉＰｒＯＨは２－プロパノールを表し、ｍｐは融点を表す。
化合物は本分野の一般的な命名原則又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアを用いて命名され、市販の化合物はサプライヤーの目録名称を採用する。
以下、本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明を何ら限定することは意図していない。本明細書では、本発明を詳細に説明し、具体的な実施形態も開示されているが、当業者であれば、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に対して様々な変更及び改良を加えることは明らかであろう。
実施例１
合成経路：
合成経路：
１）化合物１－２の合成
化合物１－１（１００ｇ、４５６．１３ｍｍｏｌ、９２．５９ｍＬ）、ジクロロメタン（１０００ｍＬ）を三口フラスコに加え、次にｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロライド（８２．５０ｇ、５４７．３６ｍｍｏｌ、６７．０７ｍＬ）、イミダゾール（６２．１０ｇ、９１２．２６ｍｍｏｌ）を加えて窒素ガスで三回置換し、２５℃で１６時間反応させた。系に１Ｍの塩酸水溶液（１０００ｍＬ）を加え、有機相を飽和食塩水（１０００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物１－２を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．３４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．４１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．４１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄｄ， Ｊ＝１０．１０， ２．７０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄｄ， Ｊ＝１０．０４， ３．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ） １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０１－０．０６ （ｍ， ６Ｈ）。
化合物１－１（１００ｇ、４５６．１３ｍｍｏｌ、９２．５９ｍＬ）、ジクロロメタン（１０００ｍＬ）を三口フラスコに加え、次にｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロライド（８２．５０ｇ、５４７．３６ｍｍｏｌ、６７．０７ｍＬ）、イミダゾール（６２．１０ｇ、９１２．２６ｍｍｏｌ）を加えて窒素ガスで三回置換し、２５℃で１６時間反応させた。系に１Ｍの塩酸水溶液（１０００ｍＬ）を加え、有機相を飽和食塩水（１０００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物１－２を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．３４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．４１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．４１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄｄ， Ｊ＝１０．１０， ２．７０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄｄ， Ｊ＝１０．０４， ３．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ） １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０１－０．０６ （ｍ， ６Ｈ）。
２）化合物１－３の合成
化合物１－２（１７２ｇ、５１５．７５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１．６Ｌ）を三口フラスコに加え、次に水素化ホウ素リチウム（１６．８５ｇ、７７３．６２ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で７時間反応させた。系に飽和塩化アンモニア溶液（１５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出し、有機相を収集し、有機相を飽和食塩水（５００ｍＬ＊３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物１－３を得た。
化合物１－２（１７２ｇ、５１５．７５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１．６Ｌ）を三口フラスコに加え、次に水素化ホウ素リチウム（１６．８５ｇ、７７３．６２ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で７時間反応させた。系に飽和塩化アンモニア溶液（１５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出し、有機相を収集し、有機相を飽和食塩水（５００ｍＬ＊３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物１－３を得た。
３）化合物１－４の合成
化合物１－３（６７．５ｇ、２２０．９６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８５．６７ｇ、６６２．８８ｍｍｏｌ、１１５．４６ｍＬ）、酢酸エチル（６７０ｍＬ）を三口フラスコに加え、０℃まで降温し、三酸化硫黄ピリジン錯体（７０．３４ｇ、４４１．９２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（６７０ｍＬ）溶液を加え、０℃で２時間反応させた。反応液に酢酸エチル（１Ｌ）を加え、飽和食塩水溶液（５００ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を収集し、有機相を１Ｍの塩酸水溶液（５００ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物１－４を得た。
化合物１－３（６７．５ｇ、２２０．９６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８５．６７ｇ、６６２．８８ｍｍｏｌ、１１５．４６ｍＬ）、酢酸エチル（６７０ｍＬ）を三口フラスコに加え、０℃まで降温し、三酸化硫黄ピリジン錯体（７０．３４ｇ、４４１．９２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（６７０ｍＬ）溶液を加え、０℃で２時間反応させた。反応液に酢酸エチル（１Ｌ）を加え、飽和食塩水溶液（５００ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を収集し、有機相を１Ｍの塩酸水溶液（５００ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物１－４を得た。
４）化合物１－５の合成
化合物メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２１５．２７ｇ、６０２．６３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）を三口フラスコに加え、０℃まで降温し、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ、９２０．６９ｍＬ）を加え、系を０℃で０．５時間撹拌し、次に化合物１－４（１２７ｇ、４１８．４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液を加え、系を自然に１５℃まで昇温して１５時間撹拌した。系に飽和塩化アンモニウム（１０００ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチル（１０００ｍＬ）で抽出し、有機相を収集し、有機相を飽和食塩水（５００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して粗生成物化合物１－５を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２４６ ［Ｍ－５５］＋。
化合物メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２１５．２７ｇ、６０２．６３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）を三口フラスコに加え、０℃まで降温し、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ、９２０．６９ｍＬ）を加え、系を０℃で０．５時間撹拌し、次に化合物１－４（１２７ｇ、４１８．４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液を加え、系を自然に１５℃まで昇温して１５時間撹拌した。系に飽和塩化アンモニウム（１０００ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチル（１０００ｍＬ）で抽出し、有機相を収集し、有機相を飽和食塩水（５００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して粗生成物化合物１－５を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２４６ ［Ｍ－５５］＋。
５）化合物１－６の合成
化合物１－５（１１０ｇ、３６４．８５ｍｍｏｌ）、臭化アリル（８８．２８ｇ、７２９．６９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１Ｌ）を予め乾燥された反応フラスコに加え、０℃まで降温してカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８１．８８ｇ、７２９．６９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５Ｌ）溶液を加え、０℃で２時間反応させた。反応系に水（７００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（７００ｍＬ）で抽出し、有機相を収集し、有機相を飽和食塩水（３５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物１－６を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２４２ ［Ｍ－１００＋１］＋。
化合物１－５（１１０ｇ、３６４．８５ｍｍｏｌ）、臭化アリル（８８．２８ｇ、７２９．６９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１Ｌ）を予め乾燥された反応フラスコに加え、０℃まで降温してカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８１．８８ｇ、７２９．６９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５Ｌ）溶液を加え、０℃で２時間反応させた。反応系に水（７００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（７００ｍＬ）で抽出し、有機相を収集し、有機相を飽和食塩水（３５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物１－６を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２４２ ［Ｍ－１００＋１］＋。
６）化合物１－７の合成
化合物１－６（２７．５ｇ、８０．５１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３００ｍＬ）、Ｇｒｕｂｂ’ｓ第１世代触媒（６．６３ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加え、窒素ガスで三回置換し、２５℃で４８時間反応させた。系を濃縮して粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１－７を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．７５－５．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３９－４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７－４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３－４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２－３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０－３．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．８８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．０１－０．０７ （ｍ， ６Ｈ）。
化合物１－６（２７．５ｇ、８０．５１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３００ｍＬ）、Ｇｒｕｂｂ’ｓ第１世代触媒（６．６３ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加え、窒素ガスで三回置換し、２５℃で４８時間反応させた。系を濃縮して粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１－７を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．７５－５．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３９－４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７－４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３－４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２－３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０－３．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．８８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．０１－０．０７ （ｍ， ６Ｈ）。
７）化合物１－８の合成
化合物１－７（４２．５ｇ、１３５．５６ｍｍｏｌ）、トリクロロメタン（８００ｍＬ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（６．１８ｇ、２７．１１ｍｍｏｌ）を予め乾燥された反応フラスコに加え、次に５０％水酸化ナトリウム水溶液（８００ｍＬ）を滴加し、系を２５℃で３時間撹拌した。反応液に水（１０００ｍＬ）、ジクロロメタン（１０００ｍＬ）を加え、反応液は乳化現象が起こり、１Ｍの塩酸水溶液（４００ｍＬ）を加えた後、反応液を珪藻土が敷いている漏斗から通過させ、減圧吸引濾過した後に濾液を分液し、有機相を収集し、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１－８を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．９２－４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１－３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４－３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４－３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９－２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ＝２．２６ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．９０ （ｄ， Ｊ＝４．７７ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．０６ （ｄｄ， Ｊ＝７．６５， ６．２７ Ｈｚ， ６Ｈ）。
化合物１－７（４２．５ｇ、１３５．５６ｍｍｏｌ）、トリクロロメタン（８００ｍＬ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（６．１８ｇ、２７．１１ｍｍｏｌ）を予め乾燥された反応フラスコに加え、次に５０％水酸化ナトリウム水溶液（８００ｍＬ）を滴加し、系を２５℃で３時間撹拌した。反応液に水（１０００ｍＬ）、ジクロロメタン（１０００ｍＬ）を加え、反応液は乳化現象が起こり、１Ｍの塩酸水溶液（４００ｍＬ）を加えた後、反応液を珪藻土が敷いている漏斗から通過させ、減圧吸引濾過した後に濾液を分液し、有機相を収集し、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１－８を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．９２－４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１－３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４－３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４－３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９－２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ＝２．２６ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．９０ （ｄ， Ｊ＝４．７７ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．０６ （ｄｄ， Ｊ＝７．６５， ６．２７ Ｈｚ， ６Ｈ）。
８）化合物１－９の合成
ナトリウム（２３．２０ｇ、１．０１ｍｏｌ、２３．９１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）を三口フラスコに加え、次に化合物１－８（４０ｇ、１００．９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）とメタノール（４００ｍＬ）との溶液を滴加し、系を２５℃で３時間撹拌した。反応液に水（８００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１－９を得た。
ナトリウム（２３．２０ｇ、１．０１ｍｏｌ、２３．９１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）を三口フラスコに加え、次に化合物１－８（４０ｇ、１００．９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）とメタノール（４００ｍＬ）との溶液を滴加し、系を２５℃で３時間撹拌した。反応液に水（８００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１－９を得た。
９）化合物１－１０の合成
化合物１－９（１５ｇ、４５．８０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）を三口フラスコに加え、フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ、６８．７０ｍＬ）を滴加し、２５℃で２時間反応させた。系に１Ｍの塩酸水溶液（３００ｍＬ）を加え、分液し、有機相を飽和食塩水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物がカラムクロマトグラフィー精製を経て化合物１－１０を得た。
化合物１－９（１５ｇ、４５．８０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）を三口フラスコに加え、フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ、６８．７０ｍＬ）を滴加し、２５℃で２時間反応させた。系に１Ｍの塩酸水溶液（３００ｍＬ）を加え、分液し、有機相を飽和食塩水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物がカラムクロマトグラフィー精製を経て化合物１－１０を得た。
１０）化合物１－１１の合成
化合物１－１０（３．００ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（３０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０．９１ｇ、８４．４０ｍｍｏｌ、１４．７０ｍＬ）を三口フラスコに加え、窒素ガスで三回置換し、０℃まで降温し、三酸化硫黄ピリジン錯体（６．７２ｇ、４２．２０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）溶液を加え、０℃で２時間反応させた。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、有機相を飽和食塩水溶液（２０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を１Ｍ 塩酸水溶液（２０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物１－１１を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １５６ ［Ｍ－５５］＋。
化合物１－１０（３．００ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（３０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０．９１ｇ、８４．４０ｍｍｏｌ、１４．７０ｍＬ）を三口フラスコに加え、窒素ガスで三回置換し、０℃まで降温し、三酸化硫黄ピリジン錯体（６．７２ｇ、４２．２０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）溶液を加え、０℃で２時間反応させた。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、有機相を飽和食塩水溶液（２０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を１Ｍ 塩酸水溶液（２０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物１－１１を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １５６ ［Ｍ－５５］＋。
１１）化合物１－１２の合成
化合物１－１１（２．９３ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（２．９６ｇ、２０．８０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を三口フラスコに加え、０℃まで降温し、フッ化テトラブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、２７．７４ｍＬ）を加え、０℃で２時間反応させた。反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、１Ｍの塩酸水溶液（３０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物１－１２を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２２６ ［Ｍ－５５］＋。
化合物１－１１（２．９３ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（２．９６ｇ、２０．８０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を三口フラスコに加え、０℃まで降温し、フッ化テトラブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、２７．７４ｍＬ）を加え、０℃で２時間反応させた。反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、１Ｍの塩酸水溶液（３０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物１－１２を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２２６ ［Ｍ－５５］＋。
１２）化合物１－１３の合成
化合物１－１２（３．５０ｇ、１２．４４ｍｍｏｌ）、塩酸／酢酸エチル（６Ｍ、３０ｍＬ）を丸底フラスコに加え、窒素ガスで三回置換し、２５℃で１時間反応させた。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて分液し、水相を収集した。水相を水酸化リチウム飽和水溶液でｐＨ＝１１に調節した後、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物１－１３を得た。
化合物１－１２（３．５０ｇ、１２．４４ｍｍｏｌ）、塩酸／酢酸エチル（６Ｍ、３０ｍＬ）を丸底フラスコに加え、窒素ガスで三回置換し、２５℃で１時間反応させた。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて分液し、水相を収集した。水相を水酸化リチウム飽和水溶液でｐＨ＝１１に調節した後、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物１－１３を得た。
１３）化合物１Ａ又は１Ｂ又は１Ｃ又は１Ｄの合成
化合物１－１３（１２０ｍｇ、６６２．４２μｍｏｌ）、化合物１－１４（２１６．４２ｍｇ、７２８．６６μｍｏｌ）、炭酸セシウム（４３１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、２，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１－ビナフチル（４１ｍｇ、６６．２４μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６０ｍｇ、６６．２４μｍｏｌ）を予め乾燥されたバイアルに加え、次にジオキサン（３ｍＬ）を加え、窒素ガスで三回抽出し、１００℃で１６時間撹拌した。反応液に対して溶媒を減圧濃縮した後に酢酸エチル（２０ｍＬ）と飽和食塩水（１０ｍＬ）を加え、分液し、有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（塩基性系）により精製し、及び超臨界流体クロマトグラフィー（塩基性系）により分離して化合物１Ａを得た。ＳＦＣ検出（ｅｅ：１００％）、カラム：Ｌμｘ Ｃｅｌｌμｌｏｓｅ－２ ５０ ｘ ４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．， ３μｍ；移動相：Ａ：超臨界二酸化炭素、Ｂ：０．０５％ イソプロピルアミンイソプロパノール溶液；勾配：１分間以内５％から４０％になり、４０％で１ｍｉｎ保持し、０．５分間以内５％に戻り、５％で１．５分間平衡化；流速：４ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ、保持時間：１．１９ｍｉｎ。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．５８－７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ＝１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄｄ， Ｊ＝２．２， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９－４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｄｄ， Ｊ＝４．０， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．９７－１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８－０．７６ （ｍ， １Ｈ）， ０．２２ （ｑ， Ｊ＝４．２ Ｈｚ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５１ ［Ｍ＋１］＋。
化合物１－１３（１２０ｍｇ、６６２．４２μｍｏｌ）、化合物１－１４（２１６．４２ｍｇ、７２８．６６μｍｏｌ）、炭酸セシウム（４３１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、２，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１－ビナフチル（４１ｍｇ、６６．２４μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６０ｍｇ、６６．２４μｍｏｌ）を予め乾燥されたバイアルに加え、次にジオキサン（３ｍＬ）を加え、窒素ガスで三回抽出し、１００℃で１６時間撹拌した。反応液に対して溶媒を減圧濃縮した後に酢酸エチル（２０ｍＬ）と飽和食塩水（１０ｍＬ）を加え、分液し、有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（塩基性系）により精製し、及び超臨界流体クロマトグラフィー（塩基性系）により分離して化合物１Ａを得た。ＳＦＣ検出（ｅｅ：１００％）、カラム：Ｌμｘ Ｃｅｌｌμｌｏｓｅ－２ ５０ ｘ ４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．， ３μｍ；移動相：Ａ：超臨界二酸化炭素、Ｂ：０．０５％ イソプロピルアミンイソプロパノール溶液；勾配：１分間以内５％から４０％になり、４０％で１ｍｉｎ保持し、０．５分間以内５％に戻り、５％で１．５分間平衡化；流速：４ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ、保持時間：１．１９ｍｉｎ。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．５８－７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ＝１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄｄ， Ｊ＝２．２， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９－４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｄｄ， Ｊ＝４．０， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．９７－１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８－０．７６ （ｍ， １Ｈ）， ０．２２ （ｑ， Ｊ＝４．２ Ｈｚ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５１ ［Ｍ＋１］＋。
実施例２
合成経路：
合成経路：
１）化合物２－２の合成
化合物２－１（１ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル（１８５ｍｇ、７６５．１３μｍｏｌ）、四塩化炭素（１０ｍＬ）を丸底フラスコに加え、窒素ガスで三回置換し、９０℃で１６時間反応させた。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物がカラムクロマトグラフィー精製を経て化合物２－２を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．１８ （ｄ， Ｊ＝１．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ＝８．２２， １．８２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝８．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）。
化合物２－１（１ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル（１８５ｍｇ、７６５．１３μｍｏｌ）、四塩化炭素（１０ｍＬ）を丸底フラスコに加え、窒素ガスで三回置換し、９０℃で１６時間反応させた。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物がカラムクロマトグラフィー精製を経て化合物２－２を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．１８ （ｄ， Ｊ＝１．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ＝８．２２， １．８２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝８．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）。
２）化合物２－３の合成
化合物２－２（７００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、硝酸銀（１．６８ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）、アセトニトリル（８ｍＬ）を丸底フラスコに加え、窒素ガスで三回置換し、９０℃で１６時間反応させた。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物がカラムクロマトグラフィー精製を経て化合物２－３を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １０．２７ －１０．３６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ＝１．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， Ｊ＝８．１６， ２．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ＝８．１６ Ｈｚ， １Ｈ）。
化合物２－２（７００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、硝酸銀（１．６８ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）、アセトニトリル（８ｍＬ）を丸底フラスコに加え、窒素ガスで三回置換し、９０℃で１６時間反応させた。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物がカラムクロマトグラフィー精製を経て化合物２－３を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １０．２７ －１０．３６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ＝１．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， Ｊ＝８．１６， ２．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ＝８．１６ Ｈｚ， １Ｈ）。
３）化合物２－４の合成
化合物２－３（４００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、エタノール（１．３９μＬ）、ジクロロメタン（４ｍＬ）、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（６１４ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ、５０３．２６μＬ）を親指瓶に加え、窒素ガスで三回置換し、２５℃で１時間反応させた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加え、次にジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物２－４を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ＝８．２８， ０．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ＝８．１６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４－７．０６ （ｍ， １Ｈ）。
化合物２－３（４００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、エタノール（１．３９μＬ）、ジクロロメタン（４ｍＬ）、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（６１４ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ、５０３．２６μＬ）を親指瓶に加え、窒素ガスで三回置換し、２５℃で１時間反応させた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加え、次にジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物２－４を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ＝８．２８， ０．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ＝８．１６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４－７．０６ （ｍ， １Ｈ）。
４）化合物２Ａ又は２Ｂ又は２Ｃ又は２Ｄの合成
化合物１－１３（１００ｍｇ、５５２．０１μｍｏｌ）、化合物２－４（１２８ｍｇ、５５２．０１μｍｏｌ）、炭酸セシウム（４４９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５０ｍｇ、５５．２０μｍｏｌ）、２，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１－ビナフチル（３４ｍｇ、５５．２０μｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）を親指瓶に加え、窒素ガスで三回置換し、１００℃で１６時間反応させた。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製及び分取高速液体クロマトグラフィー（塩基性系）で精製して化合物２Ａと化合物２Ｂとの混合物を得た。ＳＦＣ検出（比例４５：５５）、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３ １５０ ｘ ４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．， ３μｍ；移動相：Ａ：超臨界二酸化炭素、Ｂ：０．０５％ イソプロピルアミンエタノール溶液；勾配：Ｂ 初期１０％で０．５分間保持し、２．０分間以内１０％から４０％になり、４０％で２．０ｍｉｎ保持し、０．７分間以内１０％に戻り、１０％で０．８分間平衡化；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ、保持時間：化合物２Ａ（１．３７ｍｉｎ）及び化合物２Ｂ（１．７１ｍｉｎ）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．５３ （ｄ， Ｊ＝８．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８－７．００ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ＝５．７０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．８２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９－３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１－３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．８５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．７０－１．７９ （ｍ， １Ｈ）， ０．８２－０．９１ （ｍ， １Ｈ）， ０．１０－０．１７ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３３ ［Ｍ＋１］＋．
化合物１－１３（１００ｍｇ、５５２．０１μｍｏｌ）、化合物２－４（１２８ｍｇ、５５２．０１μｍｏｌ）、炭酸セシウム（４４９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５０ｍｇ、５５．２０μｍｏｌ）、２，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１－ビナフチル（３４ｍｇ、５５．２０μｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）を親指瓶に加え、窒素ガスで三回置換し、１００℃で１６時間反応させた。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製及び分取高速液体クロマトグラフィー（塩基性系）で精製して化合物２Ａと化合物２Ｂとの混合物を得た。ＳＦＣ検出（比例４５：５５）、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３ １５０ ｘ ４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．， ３μｍ；移動相：Ａ：超臨界二酸化炭素、Ｂ：０．０５％ イソプロピルアミンエタノール溶液；勾配：Ｂ 初期１０％で０．５分間保持し、２．０分間以内１０％から４０％になり、４０％で２．０ｍｉｎ保持し、０．７分間以内１０％に戻り、１０％で０．８分間平衡化；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ、保持時間：化合物２Ａ（１．３７ｍｉｎ）及び化合物２Ｂ（１．７１ｍｉｎ）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．５３ （ｄ， Ｊ＝８．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８－７．００ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ＝５．７０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．８２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９－３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１－３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．８５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．７０－１．７９ （ｍ， １Ｈ）， ０．８２－０．９１ （ｍ， １Ｈ）， ０．１０－０．１７ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３３ ［Ｍ＋１］＋．
実施例３
合成経路：
合成経路：
１）化合物３Ａ又は３Ｂ又は３Ｃ又は３Ｄの合成
化合物１－１３（２００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、化合物３－１（２３８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７１９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、２，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１－ビナフチル（６８ｍｇ、１１０．４０μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０１ｍｇ、１１０．４０μｍｏｌ）を予め乾燥されたバイアルに加え、次に１，４ジオキサン（４ｍＬ）を加え、窒素ガスで三回抽出し、１００℃で１６時間撹拌した。反応液に対して溶媒を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（塩基性系）で精製及び超臨界流体クロマトグラフィーで分離（塩基性系）して化合物３Ａを得た。ＳＦＣ検出（ｅｅ：９８．４８％）、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３ １５０ ｘ ４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．， ３μｍ；移動相：Ａ：超臨界二酸化炭素、Ｂ：０．０５％ イソプロピルアミンイソプロパノール溶液；勾配：Ｂ 初期１０％で０．５分間保持し、２．０分間以内１０％から４０％になり、４０％で２．０ｍｉｎ保持し、０．７分間以内１０％に戻り、１０％で０．８分間平衡化；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ、保持時間：２．６１ｍｉｎ。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４０ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ＝２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ （ｄｄ， Ｊ＝２．４， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｓ， １Ｈ）， ３．６４ （ｄｄ， Ｊ＝４．０， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４ （ｓ， １Ｈ）， ２．５３ （ｄ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３－１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８４ （ｄｔ， Ｊ＝５．５， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．２６－０．１３ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１７ ［Ｍ＋１］＋。
化合物１－１３（２００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、化合物３－１（２３８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７１９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、２，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１－ビナフチル（６８ｍｇ、１１０．４０μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０１ｍｇ、１１０．４０μｍｏｌ）を予め乾燥されたバイアルに加え、次に１，４ジオキサン（４ｍＬ）を加え、窒素ガスで三回抽出し、１００℃で１６時間撹拌した。反応液に対して溶媒を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（塩基性系）で精製及び超臨界流体クロマトグラフィーで分離（塩基性系）して化合物３Ａを得た。ＳＦＣ検出（ｅｅ：９８．４８％）、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３ １５０ ｘ ４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．， ３μｍ；移動相：Ａ：超臨界二酸化炭素、Ｂ：０．０５％ イソプロピルアミンイソプロパノール溶液；勾配：Ｂ 初期１０％で０．５分間保持し、２．０分間以内１０％から４０％になり、４０％で２．０ｍｉｎ保持し、０．７分間以内１０％に戻り、１０％で０．８分間平衡化；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ、保持時間：２．６１ｍｉｎ。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４０ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ＝２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ （ｄｄ， Ｊ＝２．４， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｓ， １Ｈ）， ３．６４ （ｄｄ， Ｊ＝４．０， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４ （ｓ， １Ｈ）， ２．５３ （ｄ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３－１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８４ （ｄｔ， Ｊ＝５．５， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．２６－０．１３ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１７ ［Ｍ＋１］＋。
実施例４
合成経路：
合成経路：
１）化合物４Ａ又は４Ｂ又は４Ｃ又は４Ｄの合成
化合物１－１３（３０ｍｇ、１６５．６０μｍｏｌ）、化合物４－１（３３ｍｇ、１６５．６０μｍｏｌ）、リン酸カリウム（１０５ｍｇ、４９６．８１μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１５ｍｇ、１６．５６μｍｏｌ）、２，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１－ビナフチル（１０ｍｇ、１６．５６μｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）を親指瓶に加え、窒素ガスで三回置換し、１００℃で１６時間反応させた。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（塩基性系）で精製及び超臨界流体クロマトグラフィーで分離（塩基性系）して化合物４Ａを得た。ＳＦＣ検出（ｅｅ：９９．６６％）、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３ １５０ ｘ ４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．， ３μｍ；移動相：Ａ：超臨界二酸化炭素、Ｂ：０．０５％ イソプロピルアミンメタノール溶液；勾配：Ｂ 初期１０％で０．５分間保持し、２．０分間以内１０％から４０％になり、４０％で２．０ｍｉｎ保持し、０．７分間以内１０％に戻り、１０％で０．８分間平衡化；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ、保持時間：１．７０ｍｉｎ。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３４－７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ６．２１－６．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６－４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｓ， １Ｈ）， ３．６３ （ｄｄ， Ｊ＝８．９１， ３．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５ （ｄ， Ｊ＝９．１６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．７５－１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７３－０．９３ （ｍ， １Ｈ）， ０．１６－０．２９ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３０１ ［Ｍ＋１］＋。
化合物１－１３（３０ｍｇ、１６５．６０μｍｏｌ）、化合物４－１（３３ｍｇ、１６５．６０μｍｏｌ）、リン酸カリウム（１０５ｍｇ、４９６．８１μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１５ｍｇ、１６．５６μｍｏｌ）、２，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１－ビナフチル（１０ｍｇ、１６．５６μｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）を親指瓶に加え、窒素ガスで三回置換し、１００℃で１６時間反応させた。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（塩基性系）で精製及び超臨界流体クロマトグラフィーで分離（塩基性系）して化合物４Ａを得た。ＳＦＣ検出（ｅｅ：９９．６６％）、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３ １５０ ｘ ４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．， ３μｍ；移動相：Ａ：超臨界二酸化炭素、Ｂ：０．０５％ イソプロピルアミンメタノール溶液；勾配：Ｂ 初期１０％で０．５分間保持し、２．０分間以内１０％から４０％になり、４０％で２．０ｍｉｎ保持し、０．７分間以内１０％に戻り、１０％で０．８分間平衡化；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ、保持時間：１．７０ｍｉｎ。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３４－７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ６．２１－６．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６－４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｓ， １Ｈ）， ３．６３ （ｄｄ， Ｊ＝８．９１， ３．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５ （ｄ， Ｊ＝９．１６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．７５－１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７３－０．９３ （ｍ， １Ｈ）， ０．１６－０．２９ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３０１ ［Ｍ＋１］＋。
実施例５
合成経路：
合成経路：
１）化合物５－２の合成
化合物５－１（２ｇ、１３．７４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）を予め乾燥された反応フラスコに加え、反応液を０℃まで冷却し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２．４５ｇ、１３．７４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を加え、窒素ガスで三回置換し、０℃で２時間反応させた。水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を収集し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物５－２を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．６２－６．６１ （ｍ， １Ｈ）， ６．３９－６．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。
化合物５－１（２ｇ、１３．７４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）を予め乾燥された反応フラスコに加え、反応液を０℃まで冷却し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２．４５ｇ、１３．７４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を加え、窒素ガスで三回置換し、０℃で２時間反応させた。水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を収集し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物５－２を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．６２－６．６１ （ｍ， １Ｈ）， ６．３９－６．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。
２）化合物５－３の合成
化合物５－２（１ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（１２Ｍ、６ｍＬ）を予め乾燥された反応フラスコに加え、０℃まで降温し、亜硝酸ナトリウム（３３８ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）と水（１．５ｍＬ）との混合液を加え、０℃で１時間撹拌し、さらにヨウ化ナトリウム（７３４ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応液を水（１０ｍＬ）に流し込み、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を収集し、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物５－３を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．６３－７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０－７．３８ （ｍ， １Ｈ）。
化合物５－２（１ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（１２Ｍ、６ｍＬ）を予め乾燥された反応フラスコに加え、０℃まで降温し、亜硝酸ナトリウム（３３８ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）と水（１．５ｍＬ）との混合液を加え、０℃で１時間撹拌し、さらにヨウ化ナトリウム（７３４ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応液を水（１０ｍＬ）に流し込み、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を収集し、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物５－３を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．６３－７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０－７．３８ （ｍ， １Ｈ）。
３）化合物５－５の合成
化合物５－３（０．３ｇ、８９４．６２μｍｏｌ）、１－１３（１６２．０６ｍｇ、８９４．６２μｍｏｌ）、炭酸セシウム（５８２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８１ｍｇ、８９．４６μｍｏｌ）、２，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１－ビナフチル（５５ｍｇ、８９．４６μｍｏｌ）及びジオキサン（４ｍＬ）を予め乾燥された反応フラスコに加え、窒素ガス雰囲気下で反応液を１１０℃で５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートで精製して化合物５－５を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３８８ ［Ｍ＋１］＋。
化合物５－３（０．３ｇ、８９４．６２μｍｏｌ）、１－１３（１６２．０６ｍｇ、８９４．６２μｍｏｌ）、炭酸セシウム（５８２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８１ｍｇ、８９．４６μｍｏｌ）、２，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１－ビナフチル（５５ｍｇ、８９．４６μｍｏｌ）及びジオキサン（４ｍＬ）を予め乾燥された反応フラスコに加え、窒素ガス雰囲気下で反応液を１１０℃で５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートで精製して化合物５－５を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３８８ ［Ｍ＋１］＋。
４）化合物５Ａ又は５Ｂ又は５Ｃ又は５Ｄの合成
化合物５－５（３５ｍｇ、９０．０７μｍｏｌ）、１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１０ｍｇ、１８．０１μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）、シアン化亜鉛（７ｍｇ、６３．０５μｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４ｍｇ、４．５０μｍｏｌ）を予め乾燥された反応フラスコに加え、窒素ガス雰囲気下で１３０℃で半時間マイクロウェーブ反応させた。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を順次に調製薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートで精製し、分取高速液体クロマトグラフィー（中性系）で精製し、超臨界流体クロマトグラフィーで分離（塩基性系）して化合物５Ａを得た。ＳＦＣ検出（ｅｅ：８７．７％）、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １５０ ｘ ４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．， ３μｍ；移動相：Ａ：超臨界二酸化炭素、Ｂ：０．０５％ イソプロピルアミンメタノール溶液；勾配：Ｂ 初期１０％で０．５分間保持し、２．０分間以内１０％から４０％になり、４０％で２．０ｍｉｎ保持し、０．７分間以内１０％に戻り、１０％で０．８分間平衡化；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ、保持時間：１．７７ｍｉｎ。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．３８ （ｓ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄ， Ｊ＝１１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５－４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７ （ｓ， １Ｈ）， ３．６８－３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４－３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．８７－１．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８－０．８５ （ｍ， １Ｈ）， ０．２０－０．１８ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３５ ［Ｍ＋１］＋。
化合物５－５（３５ｍｇ、９０．０７μｍｏｌ）、１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１０ｍｇ、１８．０１μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）、シアン化亜鉛（７ｍｇ、６３．０５μｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４ｍｇ、４．５０μｍｏｌ）を予め乾燥された反応フラスコに加え、窒素ガス雰囲気下で１３０℃で半時間マイクロウェーブ反応させた。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を順次に調製薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートで精製し、分取高速液体クロマトグラフィー（中性系）で精製し、超臨界流体クロマトグラフィーで分離（塩基性系）して化合物５Ａを得た。ＳＦＣ検出（ｅｅ：８７．７％）、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １５０ ｘ ４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．， ３μｍ；移動相：Ａ：超臨界二酸化炭素、Ｂ：０．０５％ イソプロピルアミンメタノール溶液；勾配：Ｂ 初期１０％で０．５分間保持し、２．０分間以内１０％から４０％になり、４０％で２．０ｍｉｎ保持し、０．７分間以内１０％に戻り、１０％で０．８分間平衡化；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ、保持時間：１．７７ｍｉｎ。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．３８ （ｓ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄ， Ｊ＝１１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５－４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７ （ｓ， １Ｈ）， ３．６８－３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４－３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．８７－１．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８－０．８５ （ｍ， １Ｈ）， ０．２０－０．１８ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３５ ［Ｍ＋１］＋。
実施例６
合成経路：
合成経路：
４）化合物６Ａ又は６Ｂ又は６Ｃ又は６Ｄの合成
化合物５－５（４４ｍｇ、１１３．２３μｍｏｌ）、１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１２ｍｇ、２２．６５μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）、シアン化亜鉛（９ｍｇ、７９．２６μｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５ｍｇ、５．６６μｍｏｌ）を予め乾燥された反応フラスコに加え、窒素ガス雰囲気下で１３０℃で半時間マイクロウェーブ反応させた。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を順次に分取薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートで精製し、分取高速液体クロマトグラフィー（中性系）で精製して化合物６Ａと化合物６Ｂとの混合物を得た。ＳＦＣ検出（比例４９：５１）、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １５０ ｘ ４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．， ３μｍ；移動相：Ａ：超臨界二酸化炭素、Ｂ：０．０５％ イソプロピルアミンメタノール溶液；勾配：Ｂ 初期１０％で０．５分間保持し、２．０分間以内１０％から４０％になり、４０％で２．０ｍｉｎ保持し、０．７分間以内１０％に戻り、１０％で０．８分間平衡化；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ、保持時間：化合物６Ａ（１．８４ｍｉｎ）と化合物６Ｂ（２．０８ｍｉｎ）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９－４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２－３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８－３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．９０－１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２－０．８９ （ｍ， １Ｈ）， ０．２０－０．１８ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２６ ［Ｍ＋１］＋。
化合物５－５（４４ｍｇ、１１３．２３μｍｏｌ）、１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１２ｍｇ、２２．６５μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）、シアン化亜鉛（９ｍｇ、７９．２６μｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５ｍｇ、５．６６μｍｏｌ）を予め乾燥された反応フラスコに加え、窒素ガス雰囲気下で１３０℃で半時間マイクロウェーブ反応させた。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を順次に分取薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートで精製し、分取高速液体クロマトグラフィー（中性系）で精製して化合物６Ａと化合物６Ｂとの混合物を得た。ＳＦＣ検出（比例４９：５１）、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １５０ ｘ ４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．， ３μｍ；移動相：Ａ：超臨界二酸化炭素、Ｂ：０．０５％ イソプロピルアミンメタノール溶液；勾配：Ｂ 初期１０％で０．５分間保持し、２．０分間以内１０％から４０％になり、４０％で２．０ｍｉｎ保持し、０．７分間以内１０％に戻り、１０％で０．８分間平衡化；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ、保持時間：化合物６Ａ（１．８４ｍｉｎ）と化合物６Ｂ（２．０８ｍｉｎ）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９－４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２－３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８－３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．９０－１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２－０．８９ （ｍ， １Ｈ）， ０．２０－０．１８ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２６ ［Ｍ＋１］＋。
実施例７
合成経路：
合成経路：
１）化合物７－２の合成
化合物７－１（３ｇ、１６．７５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３０ｍＬ）を一口フラスクに加え、０℃まで降温し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（３．００ｇ、１６．８６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液を加え、窒素ガスで三回置換し、０℃で２時間反応させた。反応液に対して溶媒を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物７－２を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．８１ （ｄ， Ｊ＝１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。
化合物７－１（３ｇ、１６．７５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３０ｍＬ）を一口フラスクに加え、０℃まで降温し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（３．００ｇ、１６．８６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液を加え、窒素ガスで三回置換し、０℃で２時間反応させた。反応液に対して溶媒を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物７－２を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．８１ （ｄ， Ｊ＝１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。
２）化合物７－３の合成
化合物７－２（１ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（１０ｍＬ）を予め乾燥された三口フラスコに加え、氷浴０℃で亜硝酸ナトリウム（２９４ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を加え、２０分間撹拌した後、０℃でヨウ化ナトリウム（６３９ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を加え、１０℃まで徐々に昇温して４時間１０分間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）及び飽和食塩水（３０ｍＬ）を加え、分液し、有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物７－３を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ＝１．８， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）。
化合物７－２（１ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（１０ｍＬ）を予め乾燥された三口フラスコに加え、氷浴０℃で亜硝酸ナトリウム（２９４ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を加え、２０分間撹拌した後、０℃でヨウ化ナトリウム（６３９ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を加え、１０℃まで徐々に昇温して４時間１０分間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）及び飽和食塩水（３０ｍＬ）を加え、分液し、有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物７－３を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ＝１．８， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）。
３）化合物７－５の合成
化合物１－１３（１００ｍｇ、５５２．０１μｍｏｌ）、化合物７－３（２０３ｍｇ、５５２．０１μｍｏｌ）、２，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１－ビナフチル（３４ｍｇ、５５．２０μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５０．５５ｍｇ、５５．２０μｍｏｌ）、炭酸セシウム（４４９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を予め乾燥された一口フラスコに加え、次に１，４ジオキサン（３ｍＬ）を加え、窒素ガスで三回抽出し、油浴で１００℃で３２時間撹拌した。反応液に対して溶媒を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートで精製し、分取高速液体クロマトグラフィー（中性系）で精製して化合物７－５を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．６６ （ｄ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ （ｄｄ， Ｊ＝２．６， １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２－４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ （ｓ， １Ｈ）， ３．６０ （ｄｄ， Ｊ＝３．５， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９－１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８３ （ｄｔ， Ｊ＝５．３， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．２４ （ｑ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １Ｈ）。
化合物１－１３（１００ｍｇ、５５２．０１μｍｏｌ）、化合物７－３（２０３ｍｇ、５５２．０１μｍｏｌ）、２，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１－ビナフチル（３４ｍｇ、５５．２０μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５０．５５ｍｇ、５５．２０μｍｏｌ）、炭酸セシウム（４４９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を予め乾燥された一口フラスコに加え、次に１，４ジオキサン（３ｍＬ）を加え、窒素ガスで三回抽出し、油浴で１００℃で３２時間撹拌した。反応液に対して溶媒を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートで精製し、分取高速液体クロマトグラフィー（中性系）で精製して化合物７－５を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．６６ （ｄ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ （ｄｄ， Ｊ＝２．６， １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２－４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ （ｓ， １Ｈ）， ３．６０ （ｄｄ， Ｊ＝３．５， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９－１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８３ （ｄｔ， Ｊ＝５．３， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．２４ （ｑ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １Ｈ）。
４）化合物７Ａ又は７Ｂ又は７Ｃ又は７Ｄの合成
化合物７－５（２０ｍｇ、４７．３８μｍｏｌ）、シアン化亜鉛（６ｍｇ、５６．８５μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８ｍｇ、７．１１μｍｏｌ）、Ｎ－メチルピロリドン（１ｍＬ）を予め乾燥されたマイクロ波管に加え、窒素ガスで１分間吹いた後に密閉し、マイクロ波で１３０℃で０．５時間撹拌した。反応液に５ｍＬ飽和食塩水及び５ｍＬ酢酸エチルを加え、分液し、有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートで精製し、超臨界流体クロマトグラフィーで分離（塩基性系）して化合物７Ａを得た。ＳＦＣ検出（ｅｅ：９８．７６％）、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １５０ ｘ ４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．， ３μｍ；移動相：Ａ：超臨界二酸化炭素、Ｂ：０．０５％ イソプロピルアミンメタノール溶液；勾配：Ｂ 初期１０％で０．５分間保持し、２．０分間以内１０％から４０％になり、４０％で２．０ｍｉｎ保持し、０．７分間以内１０％に戻り、１０％で０．８分間平衡化；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ、保持時間：１．００ｍｉｎ。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．６５ （ｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２９－４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｄｄ， Ｊ＝４．０， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， １Ｈ）， １．９３－１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２－０．８５ （ｍ， １Ｈ）， ０．２５－０．１６ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３６９ ［Ｍ＋１］＋。
化合物７－５（２０ｍｇ、４７．３８μｍｏｌ）、シアン化亜鉛（６ｍｇ、５６．８５μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８ｍｇ、７．１１μｍｏｌ）、Ｎ－メチルピロリドン（１ｍＬ）を予め乾燥されたマイクロ波管に加え、窒素ガスで１分間吹いた後に密閉し、マイクロ波で１３０℃で０．５時間撹拌した。反応液に５ｍＬ飽和食塩水及び５ｍＬ酢酸エチルを加え、分液し、有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートで精製し、超臨界流体クロマトグラフィーで分離（塩基性系）して化合物７Ａを得た。ＳＦＣ検出（ｅｅ：９８．７６％）、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １５０ ｘ ４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．， ３μｍ；移動相：Ａ：超臨界二酸化炭素、Ｂ：０．０５％ イソプロピルアミンメタノール溶液；勾配：Ｂ 初期１０％で０．５分間保持し、２．０分間以内１０％から４０％になり、４０％で２．０ｍｉｎ保持し、０．７分間以内１０％に戻り、１０％で０．８分間平衡化；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ、保持時間：１．００ｍｉｎ。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．６５ （ｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２９－４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｄｄ， Ｊ＝４．０， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， １Ｈ）， １．９３－１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２－０．８５ （ｍ， １Ｈ）， ０．２５－０．１６ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３６９ ［Ｍ＋１］＋。
実施例８
合成経路：
合成経路：
１）化合物８Ａ又は８Ｂ又は８Ｃ又は８Ｄの合成
化合物１－１３（３０ｍｇ、１６５．６０μｍｏｌ）、化合物８－１（４１ｍｇ、１６５．６０μｍｏｌ）、２，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１－ビナフチル（１０ｍｇ、１６．５６μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１５ｍｇ、１６．５６μｍｏｌ）、リン酸カリウム（８７ｍｇ、４１４．０１μｍｏｌ）を予め乾燥されたバイアルに加え、次に１，４ジオキサン（１ｍＬ）を加え、窒素ガスで三回抽出し、１００℃で９時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を順次に分取薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートで精製し、分取高速液体クロマトグラフィー（塩基性系）で精製し、超臨界流体クロマトグラフィーで分離（塩基性系）して化合物８Ａを得た。ＳＦＣ検出（ｅｅ：９９．８％）、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １５０ ｘ ４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．， ３μｍ；移動相：Ａ：超臨界二酸化炭素、Ｂ：０．０５％ イソプロピルアミンメタノール溶液；勾配：Ｂ 初期１０％で０．５分間保持し、２．０分間以内１０％から４０％になり、４０％で２．０ｍｉｎ保持し、０．７分間以内１０％に戻り、１０％で０．８分間平衡化；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ、保持時間：１．１８ｍｉｎ。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．１４ （ｄ， Ｊ＝２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ＝２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０－４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９－４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｄｄ， Ｊ＝３．９， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４－２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４－１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ （ｄｔ， Ｊ＝５．５， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．２２ （ｑ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５２ ［Ｍ＋１］＋。
化合物１－１３（３０ｍｇ、１６５．６０μｍｏｌ）、化合物８－１（４１ｍｇ、１６５．６０μｍｏｌ）、２，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１－ビナフチル（１０ｍｇ、１６．５６μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１５ｍｇ、１６．５６μｍｏｌ）、リン酸カリウム（８７ｍｇ、４１４．０１μｍｏｌ）を予め乾燥されたバイアルに加え、次に１，４ジオキサン（１ｍＬ）を加え、窒素ガスで三回抽出し、１００℃で９時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を順次に分取薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートで精製し、分取高速液体クロマトグラフィー（塩基性系）で精製し、超臨界流体クロマトグラフィーで分離（塩基性系）して化合物８Ａを得た。ＳＦＣ検出（ｅｅ：９９．８％）、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １５０ ｘ ４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．， ３μｍ；移動相：Ａ：超臨界二酸化炭素、Ｂ：０．０５％ イソプロピルアミンメタノール溶液；勾配：Ｂ 初期１０％で０．５分間保持し、２．０分間以内１０％から４０％になり、４０％で２．０ｍｉｎ保持し、０．７分間以内１０％に戻り、１０％で０．８分間平衡化；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ、保持時間：１．１８ｍｉｎ。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．１４ （ｄ， Ｊ＝２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ＝２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０－４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９－４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｄｄ， Ｊ＝３．９， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４－２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４－１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ （ｄｔ， Ｊ＝５．５， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．２２ （ｑ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５２ ［Ｍ＋１］＋。
実施例９
合成経路：
合成経路：
１）化合物９－２の合成
化合物９－１（１．５ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、２－メチルスルホニルエタノール（１．３９ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ）を三口フラスコに加え、０℃まで降温した後に６０％純度の水素化ナトリウム（８９５ｍｇ、２２．３９ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した後、２５℃まで自然昇温して１６時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）でクエンチングした後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物９－２を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ８．０８ （ｄ， Ｊ＝１．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝１．８８ Ｈｚ， １Ｈ）。
化合物９－１（１．５ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、２－メチルスルホニルエタノール（１．３９ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ）を三口フラスコに加え、０℃まで降温した後に６０％純度の水素化ナトリウム（８９５ｍｇ、２２．３９ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した後、２５℃まで自然昇温して１６時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）でクエンチングした後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物９－２を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ８．０８ （ｄ， Ｊ＝１．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝１．８８ Ｈｚ， １Ｈ）。
２）化合物９－３の合成
化合物９－２（８００ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１．２４ｇ、２２．１１ｍｍｏｌ）、フェニル（ジフルオロメチル）スルホン（１．５５ｇ、８．０４ｍｍｏｌ、１．１４ｍＬ）、アセトニトリル（５ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）を親指瓶に加え、７０℃で４時間反応させた。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物９－３を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．５６ （ｄ， Ｊ＝１．９６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ＝０．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１－７．０３ （ｍ， １Ｈ）。
化合物９－２（８００ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１．２４ｇ、２２．１１ｍｍｏｌ）、フェニル（ジフルオロメチル）スルホン（１．５５ｇ、８．０４ｍｍｏｌ、１．１４ｍＬ）、アセトニトリル（５ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）を親指瓶に加え、７０℃で４時間反応させた。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物９－３を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．５６ （ｄ， Ｊ＝１．９６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ＝０．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１－７．０３ （ｍ， １Ｈ）。
３）化合物９－４の合成
化合物９－３（２００ｍｇ、７４８．９９μｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、トリエチルアミン（３７９ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ、５２１．２５μＬ）を三口フラスコに加え、０℃まで降温してトリフルオロ無水酢酸（３１４．６２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、２０８．３６μＬ）を加え、０℃で１時間反応させ、２５℃まで自然昇温して２時間反応させた。反応液に水（５ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５ｍＬ）で抽出し、有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物９－４を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．６５ （ｄ， Ｊ＝１．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．４６－６．９８ （ｍ， １Ｈ）。
化合物９－３（２００ｍｇ、７４８．９９μｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、トリエチルアミン（３７９ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ、５２１．２５μＬ）を三口フラスコに加え、０℃まで降温してトリフルオロ無水酢酸（３１４．６２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、２０８．３６μＬ）を加え、０℃で１時間反応させ、２５℃まで自然昇温して２時間反応させた。反応液に水（５ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５ｍＬ）で抽出し、有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物９－４を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．６５ （ｄ， Ｊ＝１．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．４６－６．９８ （ｍ， １Ｈ）。
４）化合物９Ａ又は９Ｂ又は９Ｃ又は９Ｄの合成
化合物１－１３（５０ｍｇ、２７６．０１μｍｏｌ）、化合物９－４（６８ｍｇ、２７６．０１μｍｏｌ）、リン酸カリウム（１７５ｍｇ、８２８．０２μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２５ｍｇ、２７．６０μｍｏｌ）、２，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１－ビナフチル（１７ｍｇ、２７．６０μｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）を親指瓶に加え、窒素ガスで三回置換し、１００℃で４時間反応させた。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、超臨界流体クロマトグラフィーで分離して化合物９Ａを得た。ＳＦＣ検出（ｅｅ：１００％）、カラム：Ｌμｘ Ｃｅｌｌμｌｏｓｅ－２ ５０ ｘ ４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．， ３μｍ；移動相：Ａ：超臨界二酸化炭素、Ｂ：０．０５％ イソプロピルアミンイソプロパノール溶液；勾配：１分間以内５％から４０％になり、４０％で１ｍｉｎ保持し、０．５分間以内５％に戻り、５％で１．５分間平衡化；流速：４ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ、保持時間：１．３９ｍｉｎ。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．８８ （ｄ， Ｊ＝２．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５－６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１９－４．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｄｄ， Ｊ＝９．０３， ３．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ＝９．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ （ｄ， Ｊ＝６．９０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ （ｄｔ， Ｊ＝８．４４， ４．３８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８１－０．９４ （ｍ， １Ｈ）， ０．１８－０．３１ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５０ ［Ｍ＋１］＋。
化合物１－１３（５０ｍｇ、２７６．０１μｍｏｌ）、化合物９－４（６８ｍｇ、２７６．０１μｍｏｌ）、リン酸カリウム（１７５ｍｇ、８２８．０２μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２５ｍｇ、２７．６０μｍｏｌ）、２，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１－ビナフチル（１７ｍｇ、２７．６０μｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）を親指瓶に加え、窒素ガスで三回置換し、１００℃で４時間反応させた。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、超臨界流体クロマトグラフィーで分離して化合物９Ａを得た。ＳＦＣ検出（ｅｅ：１００％）、カラム：Ｌμｘ Ｃｅｌｌμｌｏｓｅ－２ ５０ ｘ ４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．， ３μｍ；移動相：Ａ：超臨界二酸化炭素、Ｂ：０．０５％ イソプロピルアミンイソプロパノール溶液；勾配：１分間以内５％から４０％になり、４０％で１ｍｉｎ保持し、０．５分間以内５％に戻り、５％で１．５分間平衡化；流速：４ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ、保持時間：１．３９ｍｉｎ。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．８８ （ｄ， Ｊ＝２．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５－６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１９－４．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｄｄ， Ｊ＝９．０３， ３．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ＝９．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ （ｄ， Ｊ＝６．９０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ （ｄｔ， Ｊ＝８．４４， ４．３８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８１－０．９４ （ｍ， １Ｈ）， ０．１８－０．３１ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５０ ［Ｍ＋１］＋。
実施例１０
合成経路：
合成経路：
１）化合物１０Ａ又は１０Ｂ又は１０Ｃ又は１０Ｄの合成
化合物１－１３（３０ｍｇ、１６５．６０μｍｏｌ）、化合物１０－１（３６ｍｇ、１６５．６０μｍｏｌ）、２，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１－ビナフチル（１０ｍｇ、１６．５６μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１５ｍｇ、１６．５６μｍｏｌ）、リン酸カリウム（８７ｍｇ、４１４．００μｍｏｌ）を予め乾燥された一口フラスクに加え、次に１，４ジオキサン（１ｍＬ）を加え、窒素ガスで三回抽出し、１００℃で１６時間撹拌した。反応液に対して溶媒を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を順次に分取薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートで精製し、超臨界流体クロマトグラフィーで分離（塩基性系）して化合物１０Ａを得た。ＳＦＣ検出（ｅｅ：１００％）、カラム：Ｌμｘ Ｃｅｌｌμｌｏｓｅ－２ １５０×４．６ｍｍ．， ３μｍ；移動相：Ａ：超臨界二酸化炭素、Ｂ：０．０５％ ジエチルアミンのエタノール溶液；勾配：Ｂ５．５分間以内５％から４０％になり、４０％で３．０ｍｉｎ保持し、５％で１．５分間平衡化；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；波長：２８０ｎｍ、保持時間：３．２４ｍｉｎ。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．８９ （ｄ， Ｊ＝２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１－４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｄｄ， Ｊ＝３．８， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ （ｄ， Ｊ＝９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６－２．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｄｄｄ， Ｊ＝３．９， ７．７， １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｄｔ， Ｊ＝５．６， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．２４－０．１７ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１８ ［Ｍ＋１］＋。
化合物１－１３（３０ｍｇ、１６５．６０μｍｏｌ）、化合物１０－１（３６ｍｇ、１６５．６０μｍｏｌ）、２，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１－ビナフチル（１０ｍｇ、１６．５６μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１５ｍｇ、１６．５６μｍｏｌ）、リン酸カリウム（８７ｍｇ、４１４．００μｍｏｌ）を予め乾燥された一口フラスクに加え、次に１，４ジオキサン（１ｍＬ）を加え、窒素ガスで三回抽出し、１００℃で１６時間撹拌した。反応液に対して溶媒を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を順次に分取薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートで精製し、超臨界流体クロマトグラフィーで分離（塩基性系）して化合物１０Ａを得た。ＳＦＣ検出（ｅｅ：１００％）、カラム：Ｌμｘ Ｃｅｌｌμｌｏｓｅ－２ １５０×４．６ｍｍ．， ３μｍ；移動相：Ａ：超臨界二酸化炭素、Ｂ：０．０５％ ジエチルアミンのエタノール溶液；勾配：Ｂ５．５分間以内５％から４０％になり、４０％で３．０ｍｉｎ保持し、５％で１．５分間平衡化；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；波長：２８０ｎｍ、保持時間：３．２４ｍｉｎ。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．８９ （ｄ， Ｊ＝２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１－４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｄｄ， Ｊ＝３．８， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ （ｄ， Ｊ＝９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６－２．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｄｄｄ， Ｊ＝３．９， ７．７， １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｄｔ， Ｊ＝５．６， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．２４－０．１７ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１８ ［Ｍ＋１］＋。
実施例１１
合成経路：
合成経路：
１）化合物１１－２の合成
化合物１１－１（０．５ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（６７１ｍｇ、１２．４４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を親指瓶に加え、窒素ガスで三回置換し、２５℃で１時間反応させた。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１１－２を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．３５ （ｄ， Ｊ＝１．５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ＝１．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物１１－１（０．５ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（６７１ｍｇ、１２．４４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を親指瓶に加え、窒素ガスで三回置換し、２５℃で１時間反応させた。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１１－２を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．３５ （ｄ， Ｊ＝１．５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ＝１．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）。
２）化合物１１Ａ又は１１Ｂ又は１１Ｃ又は１１Ｄの合成
化合物１－１３（１００ｍｇ、５５２．０１μｍｏｌ）、化合物１１－２（１１７ｍｇ、５５２．０１μｍｏｌ）、リン酸カリウム（３５１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５１ｍｇ、５５．２０μｍｏｌ）、２，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１－ビナフチル（３４ｍｇ、５５．２０μｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）を親指瓶に加え、窒素ガスで三回置換し、１００℃で１６時間反応させた。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を順次にカラムクロマトグラフィーで精製し、分取高速液体クロマトグラフィー（塩基性系）で精製し、超臨界流体クロマトグラフィーで分離（塩基性系）して化合物１１Ａを得た。ＳＦＣ検出（ｅｅ：９７．６２％）、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ－３ １５０ ｘ ４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．， ３μｍ；移動相：Ａ：超臨界二酸化炭素、Ｂ：０．０５％ イソプロピルアミンメタノール溶液；勾配：Ｂ 初期１０％で０．５分間保持し、２．０分間以内１０％から４０％になり、４０％で２．０ｍｉｎ保持し、０．７分間以内１０％に戻り、１０％で０．８分間平衡化；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ、保持時間：２．０８ｍｉｎ。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．５６ （ｄ， Ｊ＝２．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２５ （ｄ， Ｊ＝２．１３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４－４．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｄｄ， Ｊ＝９．１０， ３．７０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ （ｄ， Ｊ＝９．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．８６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝７．８４， ３．８３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８０－０．９４ （ｍ， １Ｈ）， ０．１６－０．２８ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１４ ［Ｍ＋１］＋。
化合物１－１３（１００ｍｇ、５５２．０１μｍｏｌ）、化合物１１－２（１１７ｍｇ、５５２．０１μｍｏｌ）、リン酸カリウム（３５１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５１ｍｇ、５５．２０μｍｏｌ）、２，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１－ビナフチル（３４ｍｇ、５５．２０μｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）を親指瓶に加え、窒素ガスで三回置換し、１００℃で１６時間反応させた。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を順次にカラムクロマトグラフィーで精製し、分取高速液体クロマトグラフィー（塩基性系）で精製し、超臨界流体クロマトグラフィーで分離（塩基性系）して化合物１１Ａを得た。ＳＦＣ検出（ｅｅ：９７．６２％）、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ－３ １５０ ｘ ４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．， ３μｍ；移動相：Ａ：超臨界二酸化炭素、Ｂ：０．０５％ イソプロピルアミンメタノール溶液；勾配：Ｂ 初期１０％で０．５分間保持し、２．０分間以内１０％から４０％になり、４０％で２．０ｍｉｎ保持し、０．７分間以内１０％に戻り、１０％で０．８分間平衡化；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ、保持時間：２．０８ｍｉｎ。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．５６ （ｄ， Ｊ＝２．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２５ （ｄ， Ｊ＝２．１３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４－４．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｄｄ， Ｊ＝９．１０， ３．７０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ （ｄ， Ｊ＝９．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．８６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝７．８４， ３．８３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８０－０．９４ （ｍ， １Ｈ）， ０．１６－０．２８ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１４ ［Ｍ＋１］＋。
実施例１２
合成経路：
合成経路：
１）化合物１２－２の合成
化合物１２－１（１．５ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（７１７．１６ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）、トリフルオロメチルトリメチルシラン（４．０８ｇ、２８．７１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を丸底フラスコに加え、窒素ガスで三回置換し、１１０℃で４８時間反応させた。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１２－２を得た。
化合物１２－１（１．５ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（７１７．１６ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）、トリフルオロメチルトリメチルシラン（４．０８ｇ、２８．７１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を丸底フラスコに加え、窒素ガスで三回置換し、１１０℃で４８時間反応させた。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１２－２を得た。
２）化合物１２－３の合成
化合物１２－２（３ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）、フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ、９．９０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を丸底フラスコに加え、窒素ガスで三回置換し、２５℃で２時間反応させた。反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、有機相を１Ｍの塩酸水溶液（３０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１２－３を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．９４－４．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９－３．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６１ （ｄｔ， Ｊ＝１０．４５， ５．１７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０３－２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １９３ ［Ｍ－５５］＋。
化合物１２－２（３ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）、フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ、９．９０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を丸底フラスコに加え、窒素ガスで三回置換し、２５℃で２時間反応させた。反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、有機相を１Ｍの塩酸水溶液（３０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１２－３を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．９４－４．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９－３．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６１ （ｄｔ， Ｊ＝１０．４５， ５．１７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０３－２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １９３ ［Ｍ－５５］＋。
３）化合物１２－４の合成
化合物１２－３（４６０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４３ｇ、１１．０７ｍｍｏｌ、１．９３ｍＬ）、酢酸エチル（５ｍＬ）を三口フラスコに加え、窒素ガスで三回置換し、０℃まで降温し、三酸化硫黄ピリジン（８８１．１９ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（５ｍＬ）を加え、０℃で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、有機相を飽和食塩水溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、次いで１Ｍの塩酸（１０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物１２－４を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．５６－９．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１－３．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２９－２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３－１．４６ （ｍ， ９Ｈ）。
化合物１２－３（４６０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４３ｇ、１１．０７ｍｍｏｌ、１．９３ｍＬ）、酢酸エチル（５ｍＬ）を三口フラスコに加え、窒素ガスで三回置換し、０℃まで降温し、三酸化硫黄ピリジン（８８１．１９ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（５ｍＬ）を加え、０℃で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、有機相を飽和食塩水溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、次いで１Ｍの塩酸（１０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物１２－４を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．５６－９．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１－３．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２９－２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３－１．４６ （ｍ， ９Ｈ）。
４）化合物１２－５の合成
化合物１２－４（０．４ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、（トリフルオロメチル）トリメチルシリル（３４５．０８ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）を三口フラスコに加え、窒素ガスで三回置換し、０℃まで降温し、フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ、３．２４ｍＬ）を加え、０℃で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、有機相を１Ｍの塩酸（１０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１２－５を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２６２ ［Ｍ－５５］＋。
化合物１２－４（０．４ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、（トリフルオロメチル）トリメチルシリル（３４５．０８ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）を三口フラスコに加え、窒素ガスで三回置換し、０℃まで降温し、フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ、３．２４ｍＬ）を加え、０℃で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、有機相を１Ｍの塩酸（１０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１２－５を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２６２ ［Ｍ－５５］＋。
５）化合物１２－６の合成
化合物１２－５（２００ｍｇ、６３０．４１μｍｏｌ）、塩酸／酢酸エチル（６Ｍ、１０ｍＬ）を三口フラスコに加え、窒素ガスで三回置換し、０℃で２時間反応させた。反応系に水（５ｍＬ）を加え、分液し、水相を収集し、水相を飽和炭酸カリウム溶液でｐＨを１１に調節し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水（５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物１２－６を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ４．８５ （ｓ， １ Ｈ）， ４．４９－４．６６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．１４－４．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７４－３．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５８ （ｔ， Ｊ＝１０．９６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．３０－３．３２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７４－２．９８ （ｍ， ２ Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２１７ ［Ｍ＋１］＋。
化合物１２－５（２００ｍｇ、６３０．４１μｍｏｌ）、塩酸／酢酸エチル（６Ｍ、１０ｍＬ）を三口フラスコに加え、窒素ガスで三回置換し、０℃で２時間反応させた。反応系に水（５ｍＬ）を加え、分液し、水相を収集し、水相を飽和炭酸カリウム溶液でｐＨを１１に調節し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水（５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物１２－６を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ４．８５ （ｓ， １ Ｈ）， ４．４９－４．６６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．１４－４．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７４－３．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５８ （ｔ， Ｊ＝１０．９６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．３０－３．３２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７４－２．９８ （ｍ， ２ Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２１７ ［Ｍ＋１］＋。
６）化合物１２Ａ又は１２Ｂ又は１２Ｃ又は１２Ｄの合成
化合物１２－６（１１５．６０ｍｇ、６０．５４μｍｏｌ）、化合物８－１（１００ｍｇ、４６０．５４μｍｏｌ）、メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２，４，６－トリイソプロピル－１，１－ビフェニル）（２－アミノ－１，１－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（４１ｍｇ）、テトラヒドロフラン（９ｍＬ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８８．５ｍｇ、９２１．０８μｍｏｌ）を窒素ガス雰囲気の反応フラスコに加え、１００℃で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を順次に分取薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートで精製し、分取高速液体クロマトグラフィー（中性系）で精製して化合物１２Ａと化合物１２Ｂとの混合物を得た。ＳＦＣ検出（比例５０：５０）、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １５０ ｘ ４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．， ３μｍ；移動相：Ａ：超臨界二酸化炭素、Ｂ：０．０５％ イソプロピルアミンイソプロパノール溶液；勾配：Ｂ 初期１０％で０．５分間保持し、２．０分間以内１０％から４０％になり、４０％で２．０ｍｉｎ保持し、０．７分間以内１０％に戻り、１０％で０．８分間平衡化；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ、保持時間：化合物１２Ａ（０．８９ｍｉｎ）及び化合物１２Ｂ（１．０６ｍｉｎ）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．７７ （ｄ， Ｊ＝２．６４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ＝２．６４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ４．７３－４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．３１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４－２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ （ｄｄ， Ｊ＝１３．８０， ８．６６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２－２．４１ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３８８ ［Ｍ＋１］＋。
化合物１２－６（１１５．６０ｍｇ、６０．５４μｍｏｌ）、化合物８－１（１００ｍｇ、４６０．５４μｍｏｌ）、メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２，４，６－トリイソプロピル－１，１－ビフェニル）（２－アミノ－１，１－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（４１ｍｇ）、テトラヒドロフラン（９ｍＬ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８８．５ｍｇ、９２１．０８μｍｏｌ）を窒素ガス雰囲気の反応フラスコに加え、１００℃で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を順次に分取薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートで精製し、分取高速液体クロマトグラフィー（中性系）で精製して化合物１２Ａと化合物１２Ｂとの混合物を得た。ＳＦＣ検出（比例５０：５０）、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １５０ ｘ ４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．， ３μｍ；移動相：Ａ：超臨界二酸化炭素、Ｂ：０．０５％ イソプロピルアミンイソプロパノール溶液；勾配：Ｂ 初期１０％で０．５分間保持し、２．０分間以内１０％から４０％になり、４０％で２．０ｍｉｎ保持し、０．７分間以内１０％に戻り、１０％で０．８分間平衡化；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ、保持時間：化合物１２Ａ（０．８９ｍｉｎ）及び化合物１２Ｂ（１．０６ｍｉｎ）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．７７ （ｄ， Ｊ＝２．６４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ＝２．６４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ４．７３－４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．３１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４－２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ （ｄｄ， Ｊ＝１３．８０， ８．６６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２－２．４１ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３８８ ［Ｍ＋１］＋。
実施例１３
合成経路：
合成経路：
１）化合物１３Ａ又は１３Ｂ又は１３Ｃ又は１３Ｄの合成
化合物１２－６（７０ｍｇ、３２２．３８μｍｏｌ）、化合物８－１（８８．６６ｍｇ、３５４．６２μｍｏｌ）、炭酸セシウム（２６２．５９ｍｇ、８０５．９５μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２９．５２ｍｇ、３２．２４μｍｏｌ）、２，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１－ビナフチル（２０．０７ｍｇ、３２．２４μｍｏｌ）、ジオキサン（１ｍＬ）を親指瓶に加え、窒素ガスで三回置換し、１００℃で３時間反応させた。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を順次に分取薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートで精製し、分取高速液体クロマトグラフィー（酸性系）で精製し、超臨界流体クロマトグラフィーで分離（塩基性系）して化合物１３Ａを得た。ＳＦＣ検出（ｅｅ：９８．６６％）、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３ １５０ ｘ ４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．， ３μｍ；移動相：Ａ：超臨界二酸化炭素、Ｂ：０．０５％ イソプロピルアミンイソプロパノール溶液；勾配：Ｂ 初期１０％で０．５分間保持し、２．０分間以内１０％から４０％になり、４０％で２．０ｍｉｎ保持し、０．７分間以内１０％に戻り、１０％で０．８分間平衡化；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ、保持時間：１．１６ｍｉｎ。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．６１ （ｄ， Ｊ＝８．９１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ＝２．１３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄｄ， Ｊ＝８．８５， ２．７０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， １Ｈ） ４．２９－４．４２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８６－３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｄ， Ｊ＝９．７９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９－２．７５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５５ （ｓ， ４Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３８６ ［Ｍ＋１］＋。
化合物１２－６（７０ｍｇ、３２２．３８μｍｏｌ）、化合物８－１（８８．６６ｍｇ、３５４．６２μｍｏｌ）、炭酸セシウム（２６２．５９ｍｇ、８０５．９５μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２９．５２ｍｇ、３２．２４μｍｏｌ）、２，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１－ビナフチル（２０．０７ｍｇ、３２．２４μｍｏｌ）、ジオキサン（１ｍＬ）を親指瓶に加え、窒素ガスで三回置換し、１００℃で３時間反応させた。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を順次に分取薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートで精製し、分取高速液体クロマトグラフィー（酸性系）で精製し、超臨界流体クロマトグラフィーで分離（塩基性系）して化合物１３Ａを得た。ＳＦＣ検出（ｅｅ：９８．６６％）、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３ １５０ ｘ ４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．， ３μｍ；移動相：Ａ：超臨界二酸化炭素、Ｂ：０．０５％ イソプロピルアミンイソプロパノール溶液；勾配：Ｂ 初期１０％で０．５分間保持し、２．０分間以内１０％から４０％になり、４０％で２．０ｍｉｎ保持し、０．７分間以内１０％に戻り、１０％で０．８分間平衡化；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ、保持時間：１．１６ｍｉｎ。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．６１ （ｄ， Ｊ＝８．９１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ＝２．１３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄｄ， Ｊ＝８．８５， ２．７０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， １Ｈ） ４．２９－４．４２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８６－３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｄ， Ｊ＝９．７９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９－２．７５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５５ （ｓ， ４Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３８６ ［Ｍ＋１］＋。
実施例１４
合成経路：
合成経路：
１）化合物１４－３の合成
化合物１４－１（５０ｇ、５０９．９１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４５０ｍＬ）、化合物１４－２（１２２．２７ｇ、５１５．０１ｍｍｏｌ）を予め乾燥された三口フラスコに加え、氷浴で０℃に温度制御し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）とトリフロロ酢酸（５．８１ｇ、５０．９９ｍｍｏｌ）との混合溶液を滴加し、温度が３０℃を超えないように温度制御し、滴加終了後に３０℃に保持して３時間撹拌した。反応液に５００ｍＬの水を加え、分液し、有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物１４－３を得た。
化合物１４－１（５０ｇ、５０９．９１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４５０ｍＬ）、化合物１４－２（１２２．２７ｇ、５１５．０１ｍｍｏｌ）を予め乾燥された三口フラスコに加え、氷浴で０℃に温度制御し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）とトリフロロ酢酸（５．８１ｇ、５０．９９ｍｍｏｌ）との混合溶液を滴加し、温度が３０℃を超えないように温度制御し、滴加終了後に３０℃に保持して３時間撹拌した。反応液に５００ｍＬの水を加え、分液し、有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物１４－３を得た。
２）化合物１４－４の合成
化合物１４－３（１１７．９ｇ、５０９．８５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１．３Ｌ）を予め乾燥された三口フラスコに加え、次に水素化アルミニウムリチウム（３８．７０ｇ、１．０２ｍｏｌ）を加え、２５℃で２時間撹拌した。氷浴下で反応液に水（４０ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）、水（１２０ｍＬ）を順に滴加してクエンチング反応させた。珪藻土で濾過し、ろ過ケーキを酢酸エチル（５００ｍＬ×５）で洗脱し、濾液を３００ｍＬ前後まで減圧濃縮し、さらに飽和食塩水（１００ｍＬ）を加え、分液し、有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物１４－４を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．６１ － ７．０６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７５ － ３．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５１ － ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）。
化合物１４－３（１１７．９ｇ、５０９．８５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１．３Ｌ）を予め乾燥された三口フラスコに加え、次に水素化アルミニウムリチウム（３８．７０ｇ、１．０２ｍｏｌ）を加え、２５℃で２時間撹拌した。氷浴下で反応液に水（４０ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）、水（１２０ｍＬ）を順に滴加してクエンチング反応させた。珪藻土で濾過し、ろ過ケーキを酢酸エチル（５００ｍＬ×５）で洗脱し、濾液を３００ｍＬ前後まで減圧濃縮し、さらに飽和食塩水（１００ｍＬ）を加え、分液し、有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物１４－４を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．６１ － ７．０６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７５ － ３．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５１ － ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）。
３）化合物１４－５の合成
化合物１４－４（８０ｇ、３６１．５ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１２１．７０ｇ、１．０８ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）を予め乾燥された三口フラスコに加え、次に氷浴０℃でｐ－トルエンスルホニルクロリド（７２．３７ｇ、３７９．５８ｍｍｏｌ）をバッチで加え、温度が５０℃を超えないように温度制御し、投入終了後、６６℃まで加熱して１６時間反応させた。反応液に濃塩酸を加えてｐＨを８に調節し、飽和食塩水（５００ｍＬ）及び酢酸エチル（３００ｍＬ×２）を加え、分液し、有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物がカラムクロマトグラフィー精製を経て化合物１４－５を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３５ － ６．８９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７４ － ３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３ － ３．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７８ － ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ － ２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ － ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）。
化合物１４－４（８０ｇ、３６１．５ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１２１．７０ｇ、１．０８ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）を予め乾燥された三口フラスコに加え、次に氷浴０℃でｐ－トルエンスルホニルクロリド（７２．３７ｇ、３７９．５８ｍｍｏｌ）をバッチで加え、温度が５０℃を超えないように温度制御し、投入終了後、６６℃まで加熱して１６時間反応させた。反応液に濃塩酸を加えてｐＨを８に調節し、飽和食塩水（５００ｍＬ）及び酢酸エチル（３００ｍＬ×２）を加え、分液し、有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物がカラムクロマトグラフィー精製を経て化合物１４－５を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３５ － ６．８９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７４ － ３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３ － ３．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７８ － ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ － ２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ － ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）。
４）化合物１４－６の合成
化合物１４－５（２５ｇ、１２２．９８ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（５００ｍＬ）、１０％純度の湿パラジウム炭素（２５ｇ）を予め乾燥された水素化瓶に加え、次にＢｏｃ酸無水物（５３．６８ｇ、２４５．９７ｍｍｏｌ、５６．５１ｍＬ）を加え、水素ガスを通入し、５０℃－５０ｐｓｉで３時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物に酢酸エチル（１００ｍＬ）及びＮ，Ｎジメチルエチレンジアミン（１５ｍＬ）を加え、３０℃で３時間撹拌し、１Ｎ 希塩酸を加えてｐＨを１～２に調節した後、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物１４－６を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．９１－３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５－３．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３７－３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７－２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４－１．３９ （ｍ， ９Ｈ）。
化合物１４－５（２５ｇ、１２２．９８ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（５００ｍＬ）、１０％純度の湿パラジウム炭素（２５ｇ）を予め乾燥された水素化瓶に加え、次にＢｏｃ酸無水物（５３．６８ｇ、２４５．９７ｍｍｏｌ、５６．５１ｍＬ）を加え、水素ガスを通入し、５０℃－５０ｐｓｉで３時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物に酢酸エチル（１００ｍＬ）及びＮ，Ｎジメチルエチレンジアミン（１５ｍＬ）を加え、３０℃で３時間撹拌し、１Ｎ 希塩酸を加えてｐＨを１～２に調節した後、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物１４－６を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．９１－３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５－３．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３７－３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７－２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４－１．３９ （ｍ， ９Ｈ）。
５）化合物１４－７の合成
化合物１４－６（１７ｇ、７９．７１ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（５００ｍＬ）を予め乾燥されたバイアルに加え、次に水氷浴１０℃で反応液に水（５００ｍＬ）と無水三塩化ルテニウム（１．６５ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）との混合溶液を徐々に加え、次に過ヨウ素酸ナトリウム（６８．２０ｇ、３１８．８４ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で２時間撹拌した。反応液にイソプロパノール（１７０ｍＬ）を加えてクエンチング反応させ、反応液が黒くなった。反応液を珪藻土で濾過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、分液し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物がカラムクロマトグラフィー精製を経て化合物１４－７を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．２６ （ｄｄ， Ｊ＝２．１， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄｄ， Ｊ＝８．９， １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６－３．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｄｄ， Ｊ＝３．３， １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３ （ｄｄｄ， Ｊ＝２．１， ７．６， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｔｄｄ， Ｊ＝３．０， ６．１， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５９－１．４４ （ｍ， ９Ｈ）。
化合物１４－６（１７ｇ、７９．７１ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（５００ｍＬ）を予め乾燥されたバイアルに加え、次に水氷浴１０℃で反応液に水（５００ｍＬ）と無水三塩化ルテニウム（１．６５ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）との混合溶液を徐々に加え、次に過ヨウ素酸ナトリウム（６８．２０ｇ、３１８．８４ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で２時間撹拌した。反応液にイソプロパノール（１７０ｍＬ）を加えてクエンチング反応させ、反応液が黒くなった。反応液を珪藻土で濾過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、分液し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物がカラムクロマトグラフィー精製を経て化合物１４－７を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．２６ （ｄｄ， Ｊ＝２．１， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄｄ， Ｊ＝８．９， １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６－３．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｄｄ， Ｊ＝３．３， １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３ （ｄｄｄ， Ｊ＝２．１， ７．６， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｔｄｄ， Ｊ＝３．０， ６．１， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５９－１．４４ （ｍ， ９Ｈ）。
６）化合物１４－８の合成
化合物１４－７（９．９８ｇ、４３．９２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を三口フラスコに加え、反応液を－４０℃まで降温し、窒素ガスで三回抽出し、ビニルグリニャール試薬（１Ｍ、４３．９２ｍＬ）を滴加し、窒素ガスで三回抽出し、－４０℃で２時間反応させた。反応系に水（１００ｍＬ）を徐々に加えてクエンチング反応させ、さらに飽和食塩水（５０ｍＬ）を加え、分液し、水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、分液し、テトラヒドロフランと酢酸エチルとの有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物がカラムクロマトグラフィー精製を経て化合物１４－８を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．５６－６．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｄ， Ｊ＝１０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８－２．６９ （ｍ， １３Ｈ）， １．５０－１．３６ （ｍ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ： １８２ ［Ｍ＋１］＋。
化合物１４－７（９．９８ｇ、４３．９２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を三口フラスコに加え、反応液を－４０℃まで降温し、窒素ガスで三回抽出し、ビニルグリニャール試薬（１Ｍ、４３．９２ｍＬ）を滴加し、窒素ガスで三回抽出し、－４０℃で２時間反応させた。反応系に水（１００ｍＬ）を徐々に加えてクエンチング反応させ、さらに飽和食塩水（５０ｍＬ）を加え、分液し、水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、分液し、テトラヒドロフランと酢酸エチルとの有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物がカラムクロマトグラフィー精製を経て化合物１４－８を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．５６－６．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｄ， Ｊ＝１０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８－２．６９ （ｍ， １３Ｈ）， １．５０－１．３６ （ｍ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ： １８２ ［Ｍ＋１］＋。
７）化合物１４－９の合成
化合物１４－８（８．２８ｇ、３２．４３ｍｍｏｌ）及びメタノール（９０ｍＬ）を予め乾燥されたバイアルに加え、次に氷浴０℃で七水和三塩化セリウム（１２．０８ｇ、３２．４３ｍｍｏｌ）を加え、ホウ水素化ナトリウム（２．４５ｇ、６４．８６ｍｍｏｌ）をバッチで加え、次に０℃で１時間撹拌した。反応液に１Ｎの希塩酸（５０ｍＬ）を加えてクエンチングした後、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１４－９を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．０４－５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ５．４２－５．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７－４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６－３．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７９－３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３－３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７－３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９－２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４－１．３７ （ｍ， ９Ｈ）。
化合物１４－８（８．２８ｇ、３２．４３ｍｍｏｌ）及びメタノール（９０ｍＬ）を予め乾燥されたバイアルに加え、次に氷浴０℃で七水和三塩化セリウム（１２．０８ｇ、３２．４３ｍｍｏｌ）を加え、ホウ水素化ナトリウム（２．４５ｇ、６４．８６ｍｍｏｌ）をバッチで加え、次に０℃で１時間撹拌した。反応液に１Ｎの希塩酸（５０ｍＬ）を加えてクエンチングした後、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１４－９を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．０４－５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ５．４２－５．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７－４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６－３．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７９－３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３－３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７－３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９－２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４－１．３７ （ｍ， ９Ｈ）。
８）化合物１４－１０の合成
化合物１４－９（１３０ｍｇ、５０５．２０μｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を予め乾燥された一口フラスコに加え、次にｐ‐トルエンスルホニルクロリド（１０５ｍｇ、５５５．７２μｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１７０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１時間撹拌した。反応液に１Ｎの希塩酸（５ｍＬ）を加えた後、さらに酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１４－１０を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．８８－５．５６ （ｍ， １Ｈ）， ５．３３－４．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１－３．３３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２２－２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １８４ ［Ｍ－５５］＋。
化合物１４－９（１３０ｍｇ、５０５．２０μｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を予め乾燥された一口フラスコに加え、次にｐ‐トルエンスルホニルクロリド（１０５ｍｇ、５５５．７２μｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１７０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１時間撹拌した。反応液に１Ｎの希塩酸（５ｍＬ）を加えた後、さらに酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１４－１０を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．８８－５．５６ （ｍ， １Ｈ）， ５．３３－４．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１－３．３３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２２－２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １８４ ［Ｍ－５５］＋。
９）化合物１４－１１の合成
化合物１４－１０（１００ｍｇ、４１７．８７μｍｏｌ）及びアセトン（１ｍＬ）を予め乾燥された一口フラスコに加え、次に四酸化オスミウム（２ｍｇ、８．３６μｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（８８ｍｇ、７５２．１６μｍｏｌ）を加え、３０℃で１６時間撹拌した。反応液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えて１時間撹拌した。反応液をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１４－１１を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．３２－３．３２ （ｍ， １０Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３－１．４５ （ｍ， ９Ｈ）。
化合物１４－１０（１００ｍｇ、４１７．８７μｍｏｌ）及びアセトン（１ｍＬ）を予め乾燥された一口フラスコに加え、次に四酸化オスミウム（２ｍｇ、８．３６μｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（８８ｍｇ、７５２．１６μｍｏｌ）を加え、３０℃で１６時間撹拌した。反応液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えて１時間撹拌した。反応液をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１４－１１を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．３２－３．３２ （ｍ， １０Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３－１．４５ （ｍ， ９Ｈ）。
１０）化合物１４－１２の合成
化合物１４－１１（７３ｍｇ、２６７．０８μｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１．３ｍＬ）、水（０．４ｍＬ）を予め乾燥された一口フラスクに加え、次に過ヨウ素酸ナトリウム（１０２ｍｇ、４８０．７５μｍｏｌ）を加え、３０℃で１６時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加え、分液し、有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物１４－１２を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．６６－９．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９－２．７２ （ｍ， ９Ｈ）， １．４６－１．２１ （ｍ， ９Ｈ）。
化合物１４－１１（７３ｍｇ、２６７．０８μｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１．３ｍＬ）、水（０．４ｍＬ）を予め乾燥された一口フラスクに加え、次に過ヨウ素酸ナトリウム（１０２ｍｇ、４８０．７５μｍｏｌ）を加え、３０℃で１６時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加え、分液し、有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物１４－１２を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．６６－９．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９－２．７２ （ｍ， ９Ｈ）， １．４６－１．２１ （ｍ， ９Ｈ）。
１１）化合物１４－１４の合成
化合物１４－１２（５０ｍｇ、２０７．２３μｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）及び化合物１４－１３（３５ｍｇ、２４８．６７μｍｏｌ）を予め乾燥された一口フラスクに加え、次に氷浴下０℃でフッ化テトラブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、３１０．８４μＬ）を加え、３０℃で４時間撹拌した。氷浴下０℃でさらに化合物１４－１３（７０．７２ｍｇ、４９７．３４μｍｏｌ）及びフッ化テトラブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、６２１．６８μＬ）を加え、３０℃で４８時間撹拌した。反応液に飽和食塩水（５ｍＬ）を加えて洗浄し、分液し、有機相を収集し、１Ｎの希塩酸（５ｍＬ×２）で洗浄した後、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウム乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１４－１４を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．４０－２．７１ （ｍ， １０Ｈ）， １．５７－１．４１ （ｍ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２５６ ［Ｍ－５５］＋。
化合物１４－１２（５０ｍｇ、２０７．２３μｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）及び化合物１４－１３（３５ｍｇ、２４８．６７μｍｏｌ）を予め乾燥された一口フラスクに加え、次に氷浴下０℃でフッ化テトラブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、３１０．８４μＬ）を加え、３０℃で４時間撹拌した。氷浴下０℃でさらに化合物１４－１３（７０．７２ｍｇ、４９７．３４μｍｏｌ）及びフッ化テトラブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、６２１．６８μＬ）を加え、３０℃で４８時間撹拌した。反応液に飽和食塩水（５ｍＬ）を加えて洗浄し、分液し、有機相を収集し、１Ｎの希塩酸（５ｍＬ×２）で洗浄した後、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウム乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１４－１４を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．４０－２．７１ （ｍ， １０Ｈ）， １．５７－１．４１ （ｍ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２５６ ［Ｍ－５５］＋。
１２）化合物１４－１５の合成
化合物１４－１４（２１２ｍｇ、６８１．０２μｍｏｌ）及び塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、１．３４ｍＬ）を予め乾燥された一口フラスクに加え、３０℃で２時間撹拌した。反応液に飽和食塩水（２ｍＬ）を加え、分液し、水相を収集し、飽和水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを９に調節した後、酢酸エチル（２ｍＬ×３）を加えて抽出し、分液し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物１４－１５を得た。
化合物１４－１４（２１２ｍｇ、６８１．０２μｍｏｌ）及び塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、１．３４ｍＬ）を予め乾燥された一口フラスクに加え、３０℃で２時間撹拌した。反応液に飽和食塩水（２ｍＬ）を加え、分液し、水相を収集し、飽和水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを９に調節した後、酢酸エチル（２ｍＬ×３）を加えて抽出し、分液し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物１４－１５を得た。
１３）化合物１４Ａ又は１４Ｂ又は１４Ｃ又は１４Ｄ又は１４Ｅ又は１４Ｆ又は１４Ｇ又は１４Ｈの合成
化合物１４－１５（１２０ｍｇ、５６８．２３μｍｏｌ）、化合物１－１４（１８５ｍｇ、６２５．０６μｍｏｌ）、炭酸セシウム（３７０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、２，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１－ビナフチル（３５ｍｇ、５６．８２μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５２ｍｇ、５６．８２μｍｏｌ）を予め乾燥された一口フラスクに加え、次にジオキサン（２ｍＬ）を加え、窒素ガスで三回抽出し、１００℃で１６時間撹拌した。減圧濃縮した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）及び（１０ｍＬ）飽和食塩水を加え、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を順次にカラムクロマトグラフィーで精製し、分取高速液体クロマトグラフィー（塩基性系）で精製し、超臨界流体クロマトグラフィーで分離（塩基性系）して化合物１４Ａを得た。ＳＦＣ検出（ｅｅ：９８．７４％）、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １５０ ｘ ４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．， ３μｍ；移動相：Ａ：超臨界二酸化炭素、Ｂ：０．０５％ イソプロピルアミンエタノール溶液；勾配：Ｂ 初期１０％で０．５分間保持し、２．０分間以内１０％から４０％になり、４０％で２．０ｍｉｎ保持し、０．７分間以内１０％に戻り、１０％で０．８分間平衡化；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ、保持時間：１．９０ｍｉｎ。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．６４ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ＝２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄｄ， Ｊ＝２．４， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄｄ， Ｊ＝２．４， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄｄ， Ｊ＝２．１， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４－４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３－３．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｄｄ， Ｊ＝６．３， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ （ｄｄ， Ｊ＝７．０， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３－３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０－３．１３ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３８１ ［Ｍ＋１］＋。
化合物１４－１５（１２０ｍｇ、５６８．２３μｍｏｌ）、化合物１－１４（１８５ｍｇ、６２５．０６μｍｏｌ）、炭酸セシウム（３７０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、２，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１－ビナフチル（３５ｍｇ、５６．８２μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５２ｍｇ、５６．８２μｍｏｌ）を予め乾燥された一口フラスクに加え、次にジオキサン（２ｍＬ）を加え、窒素ガスで三回抽出し、１００℃で１６時間撹拌した。減圧濃縮した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）及び（１０ｍＬ）飽和食塩水を加え、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を順次にカラムクロマトグラフィーで精製し、分取高速液体クロマトグラフィー（塩基性系）で精製し、超臨界流体クロマトグラフィーで分離（塩基性系）して化合物１４Ａを得た。ＳＦＣ検出（ｅｅ：９８．７４％）、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １５０ ｘ ４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．， ３μｍ；移動相：Ａ：超臨界二酸化炭素、Ｂ：０．０５％ イソプロピルアミンエタノール溶液；勾配：Ｂ 初期１０％で０．５分間保持し、２．０分間以内１０％から４０％になり、４０％で２．０ｍｉｎ保持し、０．７分間以内１０％に戻り、１０％で０．８分間平衡化；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ、保持時間：１．９０ｍｉｎ。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．６４ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ＝２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄｄ， Ｊ＝２．４， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄｄ， Ｊ＝２．４， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄｄ， Ｊ＝２．１， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４－４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３－３．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｄｄ， Ｊ＝６．３， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ （ｄｄ， Ｊ＝７．０， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３－３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０－３．１３ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３８１ ［Ｍ＋１］＋。
実施例１５
合成経路：
合成経路：
１）化合物１５－２の合成
化合物１５－１（７．５ｇ、６５．１４ｍｍｏｌ）を三口フラスコに加え、塩酸／メタノール（６Ｍ、１００ｍＬ）を加え、窒素ガスで三回置換し、７０℃で４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、水（５ｍＬ）を加え、飽和炭酸カリウム溶液でｐＨを１１に調節し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物１５－２を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．６９－５．８３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２－５．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８ （ｄｄ， Ｊ＝７．４５， ５．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４８－２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５－２．４７ （ｍ， １Ｈ）。
化合物１５－１（７．５ｇ、６５．１４ｍｍｏｌ）を三口フラスコに加え、塩酸／メタノール（６Ｍ、１００ｍＬ）を加え、窒素ガスで三回置換し、７０℃で４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、水（５ｍＬ）を加え、飽和炭酸カリウム溶液でｐＨを１１に調節し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物１５－２を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．６９－５．８３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２－５．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８ （ｄｄ， Ｊ＝７．４５， ５．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４８－２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５－２．４７ （ｍ， １Ｈ）。
２）化合物１５－３の合成
化合物１５－２（７．３ｇ、５６．５２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（８０ｍＬ）、トリエチルアミン（８．５８ｇ、８４．７８ｍｍｏｌ、１１．８０ｍＬ）を三口フラスコに加え、０℃まで降温し、Ｂｏｃ酸無水物（１８．５０ｇ、８４．７８ｍｍｏｌ、１９．４８ｍＬ）を加え、２５℃まで自然昇温して１時間撹拌した。反応液を塩酸（１Ｍ、５０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１５－３を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．５９－５．７８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０９－５．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１－２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １３０ ［Ｍ－１００＋１］＋。
化合物１５－２（７．３ｇ、５６．５２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（８０ｍＬ）、トリエチルアミン（８．５８ｇ、８４．７８ｍｍｏｌ、１１．８０ｍＬ）を三口フラスコに加え、０℃まで降温し、Ｂｏｃ酸無水物（１８．５０ｇ、８４．７８ｍｍｏｌ、１９．４８ｍＬ）を加え、２５℃まで自然昇温して１時間撹拌した。反応液を塩酸（１Ｍ、５０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１５－３を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．５９－５．７８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０９－５．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１－２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １３０ ［Ｍ－１００＋１］＋。
３）化合物１５－４の合成
化合物１５－３（５ｇ、２１．８１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を三口フラスコに加え、窒素ガスで三回置換し、０℃まで降温し、水素化ホウ素リチウム（９４９．９６ｍｇ、４３．６２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニア溶液（５０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１５－４を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．７９ （ｄｄｔ， Ｊ＝１７．１０， １０．０７， ７．１８， ７．１８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６－５．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０－４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４－３．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１７－２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １４６ ［Ｍ－５５］＋。
化合物１５－３（５ｇ、２１．８１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を三口フラスコに加え、窒素ガスで三回置換し、０℃まで降温し、水素化ホウ素リチウム（９４９．９６ｍｇ、４３．６２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニア溶液（５０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１５－４を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．７９ （ｄｄｔ， Ｊ＝１７．１０， １０．０７， ７．１８， ７．１８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６－５．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０－４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４－３．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１７－２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １４６ ［Ｍ－５５］＋。
４）化合物１５－５の合成
化合物１５－４（３．４ｇ、１６．８９ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチルジメチルシリルクロライド（２．５５ｇ、１６．８９ｍｍｏｌ、２．０７ｍＬ）、イミダゾール（１．７３ｇ、２５．３４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４０ｍＬ）を丸底フラスコに加え、窒素ガスで三回置換し、２５℃で２時間反応させた。反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１５－５を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．７１－５．８９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１－５．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５－３．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１６－２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０６ （ｓ， ６Ｈ）。
化合物１５－４（３．４ｇ、１６．８９ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチルジメチルシリルクロライド（２．５５ｇ、１６．８９ｍｍｏｌ、２．０７ｍＬ）、イミダゾール（１．７３ｇ、２５．３４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４０ｍＬ）を丸底フラスコに加え、窒素ガスで三回置換し、２５℃で２時間反応させた。反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１５－５を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．７１－５．８９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１－５．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５－３．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１６－２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０６ （ｓ， ６Ｈ）。
５）化合物１５－６の合成
化合物１５－５（４ｇ、１２．６８ｍｍｏｌ）、臭化アリル（２．３０ｇ、１９．０２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を三口フラスコに加え、０℃まで降温し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．８５ｇ、２５．３５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を加え、０℃で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１５－６を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．６３－５．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９９－５．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５５－４．０８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３８－１．５３ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０１－０．１１ （ｍ， ６Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２５６ ［Ｍ－１００＋１］＋。
化合物１５－５（４ｇ、１２．６８ｍｍｏｌ）、臭化アリル（２．３０ｇ、１９．０２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を三口フラスコに加え、０℃まで降温し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．８５ｇ、２５．３５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を加え、０℃で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１５－６を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．６３－５．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９９－５．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５５－４．０８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３８－１．５３ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０１－０．１１ （ｍ， ６Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２５６ ［Ｍ－１００＋１］＋。
６）化合物１５－７の合成
化合物１５－６（２．２ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、Ｇｒｕｂｂ’ｓ触媒Ｉ（２５４．５８ｍｇ、３０９．３５μｍｏｌ）を丸底フラスコに加え、窒素ガスで三回置換し、２５℃で１６時間反応させた。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１５－７を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．５４－５．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１－４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３－３．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１０－２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０５ （ｄ， Ｊ＝１．７６ Ｈｚ， ６Ｈ）。
化合物１５－６（２．２ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、Ｇｒｕｂｂ’ｓ触媒Ｉ（２５４．５８ｍｇ、３０９．３５μｍｏｌ）を丸底フラスコに加え、窒素ガスで三回置換し、２５℃で１６時間反応させた。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１５－７を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．５４－５．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１－４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３－３．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１０－２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０５ （ｄ， Ｊ＝１．７６ Ｈｚ， ６Ｈ）。
７）化合物１５－８の合成
化合物１５－７（２．７ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（３７５．５３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、クロロホルム（２５ｍＬ）を三口フラスコに加え、２０℃で５０％水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を滴加し、次に系を１５℃に保持して１．５時間撹拌した。反応液に水（４０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１５－８を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．１９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３．６８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１－３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｄｄ， Ｊ＝１４．４９， ６．７１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．６３－１．９３ （ｍ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０７ （ｓ， ６Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１０ ［Ｍ－１００＋１］＋。
化合物１５－７（２．７ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（３７５．５３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、クロロホルム（２５ｍＬ）を三口フラスコに加え、２０℃で５０％水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を滴加し、次に系を１５℃に保持して１．５時間撹拌した。反応液に水（４０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１５－８を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．１９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３．６８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１－３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｄｄ， Ｊ＝１４．４９， ６．７１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．６３－１．９３ （ｍ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０７ （ｓ， ６Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１０ ［Ｍ－１００＋１］＋。
８）化合物１５－９の合成
ナトリウム（３３．６１ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を三口フラスコに加え、次に化合物１５－８（０．２ｇ、４８７．２７μｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴加し、２５℃で２時間撹拌した。反応液に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水（５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物１５－９を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．８０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３．４３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９－３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１－３．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．８２－２．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．５１－１．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９－１．５１ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ９Ｈ）， ０．６２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ０．０２－０．１３ （ｍ， ６Ｈ）。
ナトリウム（３３．６１ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を三口フラスコに加え、次に化合物１５－８（０．２ｇ、４８７．２７μｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴加し、２５℃で２時間撹拌した。反応液に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水（５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物１５－９を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．８０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３．４３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９－３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１－３．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．８２－２．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．５１－１．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９－１．５１ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ９Ｈ）， ０．６２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ０．０２－０．１３ （ｍ， ６Ｈ）。
９）化合物１５－１０の合成
化合物１５－９（０．３６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ、１．２６ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を丸底フラスコに加え、窒素ガスで三回置換し、２５℃で２時間反応させた。反応液に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、有機相を１Ｍの塩酸（１０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１５－１０を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．０１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．６７－３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７－３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１７．６９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６９－１．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８４－１．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５６－０．７１ （ｍ， １Ｈ）， ０．１５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １７２ ［Ｍ－５５］＋。
化合物１５－９（０．３６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ、１．２６ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を丸底フラスコに加え、窒素ガスで三回置換し、２５℃で２時間反応させた。反応液に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、有機相を１Ｍの塩酸（１０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１５－１０を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．０１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．６７－３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７－３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１７．６９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６９－１．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８４－１．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５６－０．７１ （ｍ， １Ｈ）， ０．１５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １７２ ［Ｍ－５５］＋。
１０）化合物１５－１１の合成
化合物１５－１０（７０ｍｇ、３０７．９６μｍｏｌ）、酢酸エチル（２ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２３８．８１ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、３２１．８４μＬ）を三口フラスコに加え、窒素ガスで三回置換し、０℃まで降温し、三酸化硫黄ピリジン（１４７．０５ｍｇ、９２３．８９μｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（２ｍＬ）を加え、０℃で１時間反応させた。反応液に酢酸エチル（２ｍＬ）を加え、有機相を飽和食塩水溶液（２ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を収集し、有機相を１Ｍ 塩酸（２ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物１５－１１を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １７０ ［Ｍ－５５］＋。
化合物１５－１０（７０ｍｇ、３０７．９６μｍｏｌ）、酢酸エチル（２ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２３８．８１ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、３２１．８４μＬ）を三口フラスコに加え、窒素ガスで三回置換し、０℃まで降温し、三酸化硫黄ピリジン（１４７．０５ｍｇ、９２３．８９μｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（２ｍＬ）を加え、０℃で１時間反応させた。反応液に酢酸エチル（２ｍＬ）を加え、有機相を飽和食塩水溶液（２ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を収集し、有機相を１Ｍ 塩酸（２ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物１５－１１を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １７０ ［Ｍ－５５］＋。
１１）化合物１５－１２の合成
化合物１５－１１（８０ｍｇ、３５５．１１μｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（７５．７４ｍｇ、５３２．６６μｍｏｌ）を三口フラスコに加え、０℃まで降温し、フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ、７１０．２２μＬ）を加え、０℃で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３ｍＬ）を加え、有機相を１Ｍ 塩酸（３ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１５－１２を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １９６ ［Ｍ－１００＋１］＋。
化合物１５－１１（８０ｍｇ、３５５．１１μｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（７５．７４ｍｇ、５３２．６６μｍｏｌ）を三口フラスコに加え、０℃まで降温し、フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ、７１０．２２μＬ）を加え、０℃で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３ｍＬ）を加え、有機相を１Ｍ 塩酸（３ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１５－１２を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １９６ ［Ｍ－１００＋１］＋。
１２）化合物１５－１３の合成
化合物１５－１２（１００ｍｇ、３３８．６４μｍｏｌ）、塩酸／酢酸エチル（６Ｍ、１ｍＬ）を親指瓶に加え、０℃で１．５時間反応させた。反応系に水（５ｍＬ）を加え、分液し、水相を収集し、水相を飽和炭酸カリウム溶液でｐＨを１１に調節し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水（５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物１５－１３を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ４．２８－４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄｄｄ， Ｊ＝１３．４８， ８．４４， ４．８２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７－３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４－２．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６－１．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７－１．０４ （ｍ， １Ｈ）， ０．４７－０．５９ （ｍ， １Ｈ）。
化合物１５－１２（１００ｍｇ、３３８．６４μｍｏｌ）、塩酸／酢酸エチル（６Ｍ、１ｍＬ）を親指瓶に加え、０℃で１．５時間反応させた。反応系に水（５ｍＬ）を加え、分液し、水相を収集し、水相を飽和炭酸カリウム溶液でｐＨを１１に調節し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水（５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物１５－１３を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ４．２８－４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄｄｄ， Ｊ＝１３．４８， ８．４４， ４．８２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７－３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４－２．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６－１．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７－１．０４ （ｍ， １Ｈ）， ０．４７－０．５９ （ｍ， １Ｈ）。
１３）化合物１５Ａの合成
化合物８－１（５１．２４ｍｇ、２０４．９４μｍｏｌ）、化合物１５－１３（４０ｍｇ、２０４．９４μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６６．９３ｍｇ、５１２．３４μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１８．７７ｍｇ、２０．４９μｍｏｌ）、２，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１－ビナフチル（１２．７６ｍｇ、２０．４９μｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）を親指瓶に加え、窒素ガスで三回置換し、１００℃で２時間反応させた。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を順次にカラムクロマトグラフィーで精製し、分取高速液体クロマトグラフィー（酸性系）で精製し、超臨界流体クロマトグラフィーで分離（塩基性系）して化合物１５Ａを得た。ＳＦＣ検出（ｅｅ：１００％）、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １５０ ｘ ４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．， ３μｍ；移動相：Ａ：超臨界二酸化炭素、Ｂ：０．０５％ イソプロピルアミンメタノール溶液；勾配：Ｂ 初期１０％で０．５分間保持し、２．０分間以内１０％から４０％になり、４０％で２．０ｍｉｎ保持し、０．７分間以内１０％に戻り、１０％で０．８分間平衡化；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ、保持時間：１．４５ｍｉｎ。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．６１ （ｄ， Ｊ＝８．６６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ＝２．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ＝８．９１， ２．６４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８－４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１－４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４－３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４．４３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ （ｄ， Ｊ＝５．１４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４．１８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ０．８１ （ｔｄ， Ｊ＝８．４４， ５．２１ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．０５－０．１３ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３６４ ［Ｍ＋１］＋。
化合物８－１（５１．２４ｍｇ、２０４．９４μｍｏｌ）、化合物１５－１３（４０ｍｇ、２０４．９４μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６６．９３ｍｇ、５１２．３４μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１８．７７ｍｇ、２０．４９μｍｏｌ）、２，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１－ビナフチル（１２．７６ｍｇ、２０．４９μｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）を親指瓶に加え、窒素ガスで三回置換し、１００℃で２時間反応させた。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を順次にカラムクロマトグラフィーで精製し、分取高速液体クロマトグラフィー（酸性系）で精製し、超臨界流体クロマトグラフィーで分離（塩基性系）して化合物１５Ａを得た。ＳＦＣ検出（ｅｅ：１００％）、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １５０ ｘ ４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．， ３μｍ；移動相：Ａ：超臨界二酸化炭素、Ｂ：０．０５％ イソプロピルアミンメタノール溶液；勾配：Ｂ 初期１０％で０．５分間保持し、２．０分間以内１０％から４０％になり、４０％で２．０ｍｉｎ保持し、０．７分間以内１０％に戻り、１０％で０．８分間平衡化；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ、保持時間：１．４５ｍｉｎ。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．６１ （ｄ， Ｊ＝８．６６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ＝２．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ＝８．９１， ２．６４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８－４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１－４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４－３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４．４３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ （ｄ， Ｊ＝５．１４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４．１８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ０．８１ （ｔｄ， Ｊ＝８．４４， ５．２１ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．０５－０．１３ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３６４ ［Ｍ＋１］＋。
実験例１：アンドロゲン受容体（ＡＲ）に対する化合物のアゴニスト効果の測定
１． 化合物、プレートの準備：
１．１ 化合物の準備：試験化合物を作業濃度に希釈し、Ｅｃｈｏを用いて各化合物を４倍の比例で１０個の濃度勾配に希釈し、かつマイクロプレートの配置図に応じて化合物を３８４ウェル細胞プレートに添加し、ウェル当たり２００ｎＬであった。
１．２ ＡＲ細胞検出培地：８７％Ｏｐｔｉ－ＭＥＭ（還元血清培地）、１０％Ｄｉａｌｙｚｅｄ ＦＢＳ（透析ウシ胎児血清）、１％ＮＥＡＡ（非必須アミノ酸）、１％ピルビン酸ナトリウム及び１％ペニシリン－ストレプトマイシン。
１．３ 培地、トリプシン及びダルベッコりん酸緩衝液を３７℃の水浴に置いて予熱した。
１．４ 細胞培養瓶中の元の培地を除去し、６ｍＬのダルベッコりん酸緩衝液で一回洗浄した。
１．５ 細胞培養瓶に３．５ｍＬのトリプシンを添加し、軽く振って、トリプシンと細胞とを十分に接触させた後にトリプシンを除去し、トリプシンを吸引した後に、培養瓶を５％ＣＯ２を含有する３７℃培養箱に約１分間入れた。
１．６ 細胞を１０ｍＬ細胞検出培地で再懸濁し、約０．８ｍＬ細胞懸濁液を取り出してカウントした（ＶｉＣｅｌｌ ＸＲ）
１．７ 細胞懸濁液を培地で１ｍＬあたり２．５×１０５個の細胞まで希釈した。
１．８ 細胞プレートの各ウェルに４０μＬの細胞懸濁液を添加し、他のウェルに４０μＬの細胞培地を添加し、５％ＣＯ２を含有する３７℃培養箱に入れて１６時間培養した。
１． 化合物、プレートの準備：
１．１ 化合物の準備：試験化合物を作業濃度に希釈し、Ｅｃｈｏを用いて各化合物を４倍の比例で１０個の濃度勾配に希釈し、かつマイクロプレートの配置図に応じて化合物を３８４ウェル細胞プレートに添加し、ウェル当たり２００ｎＬであった。
１．２ ＡＲ細胞検出培地：８７％Ｏｐｔｉ－ＭＥＭ（還元血清培地）、１０％Ｄｉａｌｙｚｅｄ ＦＢＳ（透析ウシ胎児血清）、１％ＮＥＡＡ（非必須アミノ酸）、１％ピルビン酸ナトリウム及び１％ペニシリン－ストレプトマイシン。
１．３ 培地、トリプシン及びダルベッコりん酸緩衝液を３７℃の水浴に置いて予熱した。
１．４ 細胞培養瓶中の元の培地を除去し、６ｍＬのダルベッコりん酸緩衝液で一回洗浄した。
１．５ 細胞培養瓶に３．５ｍＬのトリプシンを添加し、軽く振って、トリプシンと細胞とを十分に接触させた後にトリプシンを除去し、トリプシンを吸引した後に、培養瓶を５％ＣＯ２を含有する３７℃培養箱に約１分間入れた。
１．６ 細胞を１０ｍＬ細胞検出培地で再懸濁し、約０．８ｍＬ細胞懸濁液を取り出してカウントした（ＶｉＣｅｌｌ ＸＲ）
１．７ 細胞懸濁液を培地で１ｍＬあたり２．５×１０５個の細胞まで希釈した。
１．８ 細胞プレートの各ウェルに４０μＬの細胞懸濁液を添加し、他のウェルに４０μＬの細胞培地を添加し、５％ＣＯ２を含有する３７℃培養箱に入れて１６時間培養した。
２． プレートの読み取り、データの分析：
２．１ 溶液Ａの準備：１８２μＬのＤＭＳＯを２００μｇのＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒ（商標）－ＦＲＥＴ Ｂ／Ｇ基質（ＣＣＦ４－ＡＭ）に添加した。分注し、－２０℃の冷蔵庫に保管された。
２．２ ６×基質緩衝液の準備：１５μＬの溶液Ａを１５０μＬの溶液Ｂに添加して均一にボルテックスし、２３３５μＬの溶液Ｃを上記溶液に添加して均一にボルテックスした；
２．３ 細胞培養プレートを取り出し、各ウェルに８μＬの６×基質緩衝液を添加し、１分間振とうした後、１０００ｒｐｍで１０秒遠心分離した。メンブレンを密封した後、２３℃で２時間培養し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎを用いてプレートを読み取り、Ｐｒｉｓｍソフトウェアにより曲線ＥＣ５０値をフィッティングした。アンドロゲン受容体（ＡＲ）に対する化合物のアゴニスト活性テスト結果は下記の表１に示される通りである。
２．１ 溶液Ａの準備：１８２μＬのＤＭＳＯを２００μｇのＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒ（商標）－ＦＲＥＴ Ｂ／Ｇ基質（ＣＣＦ４－ＡＭ）に添加した。分注し、－２０℃の冷蔵庫に保管された。
２．２ ６×基質緩衝液の準備：１５μＬの溶液Ａを１５０μＬの溶液Ｂに添加して均一にボルテックスし、２３３５μＬの溶液Ｃを上記溶液に添加して均一にボルテックスした；
２．３ 細胞培養プレートを取り出し、各ウェルに８μＬの６×基質緩衝液を添加し、１分間振とうした後、１０００ｒｐｍで１０秒遠心分離した。メンブレンを密封した後、２３℃で２時間培養し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎを用いてプレートを読み取り、Ｐｒｉｓｍソフトウェアにより曲線ＥＣ５０値をフィッティングした。アンドロゲン受容体（ＡＲ）に対する化合物のアゴニスト活性テスト結果は下記の表１に示される通りである。
実験結論：アンドロゲン受容体（ＡＲ）に対する本発明の化合物のアゴニスト活性は顕著である。
実験例２：本発明の化合物の薬物動態試験
１． 要約
オスＳＤラットを試験動物とし、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法により化合物１Ａ、化合物３Ａ及び化合物８Ａを静脈及び胃内投与した後の異なる時間におけるラットの血漿の薬物濃度を測定した。ラット体内における化合物の薬物動態学的挙動を研究し、その薬物動態学的特徴を評価した。
１． 要約
オスＳＤラットを試験動物とし、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法により化合物１Ａ、化合物３Ａ及び化合物８Ａを静脈及び胃内投与した後の異なる時間におけるラットの血漿の薬物濃度を測定した。ラット体内における化合物の薬物動態学的挙動を研究し、その薬物動態学的特徴を評価した。
２． 実験スキーム
２．１ 試験薬品：化合物１Ａ、化合物３Ａ及び化合物８Ａ
２．２ 試験動物：健康成年オスＳＤラット１２匹、６群に分けられ、各群は２匹であった。動物は、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｓｉｐｐｒ－ＢＫ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ａｎｉｍａｌ Ｃｏ． Ｌｔｄ．，から購入し、動物生産許可証番号：ＳＣＸＫ（上海）２０１３－００１６であった。
２．３ 薬物調製
適量のサンプルを称量し、体積比例１０：１０：８０に応じて適量のＤＭＳＯ、ポリエチレングリコール－１５ヒドロキシステアリン酸エステル及び水を順に加え、撹拌し、超音した後に０．２ｍｇ／ｍＬの清澄状態に達し、静脈投与に用いられた。
適量のサンプルを称量し、５％Ｔｗｅｅｎ８０＋９０％ポリエチレングリコール４００＋５％ポリビニルピロリドンＫ３０溶液に溶解し、撹拌し、超音した後に０．５ｍｇ／ｍＬの清澄状態に達し、胃内投与に用いられた。
２．４ 投与
オスＳＤラット１２匹、６群に分けられ、一夜絶食させた後、第１～３群に５ｍＬ／ｋｇの投与体積で静脈投与し、第４～６群に１０ｍＬ／ｋｇの投与体積で胃内投与した。
２．１ 試験薬品：化合物１Ａ、化合物３Ａ及び化合物８Ａ
２．２ 試験動物：健康成年オスＳＤラット１２匹、６群に分けられ、各群は２匹であった。動物は、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｓｉｐｐｒ－ＢＫ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ａｎｉｍａｌ Ｃｏ． Ｌｔｄ．，から購入し、動物生産許可証番号：ＳＣＸＫ（上海）２０１３－００１６であった。
２．３ 薬物調製
適量のサンプルを称量し、体積比例１０：１０：８０に応じて適量のＤＭＳＯ、ポリエチレングリコール－１５ヒドロキシステアリン酸エステル及び水を順に加え、撹拌し、超音した後に０．２ｍｇ／ｍＬの清澄状態に達し、静脈投与に用いられた。
適量のサンプルを称量し、５％Ｔｗｅｅｎ８０＋９０％ポリエチレングリコール４００＋５％ポリビニルピロリドンＫ３０溶液に溶解し、撹拌し、超音した後に０．５ｍｇ／ｍＬの清澄状態に達し、胃内投与に用いられた。
２．４ 投与
オスＳＤラット１２匹、６群に分けられ、一夜絶食させた後、第１～３群に５ｍＬ／ｋｇの投与体積で静脈投与し、第４～６群に１０ｍＬ／ｋｇの投与体積で胃内投与した。
３． 操作
雄性ＳＤラットに化合物１Ａ、化合物３Ａ及び化合物８Ａを静脈投与した後、それぞれ０．０８３３、０．２５、０．５、１、２、４、８及び２４時間に４０μＬを採血し、２μＬのＥＤＴＡ－Ｋ２を含有するチューブに置いた。胃内投与群は化合物１Ａ及び化合物３Ａを投与した後、それぞれ０．２５、０．５、１、２、４、８及び２４時間に４０μＬを採血し、２μＬのＥＤＴＡ－Ｋ２を含有するチューブに置いた。チューブを４０００ｒｐｍで１５分間遠心分離して血漿を分離し、－６０℃で保管した。投与２時間後、動物を摂食させた。
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法によりラットに静脈及び胃内投与後、血漿における試験化合物の含有量を測定した。方法の線形範囲は２．００～６０００ｎｍｏｌ／Ｌであった。血漿サンプルをアセトニトリル沈殿タンパク質処理した後に分析した。化合物１Ａ、化合物３Ａ及び化合物８Ａの薬物動態試験結果は下記の表２に示される通りである。
雄性ＳＤラットに化合物１Ａ、化合物３Ａ及び化合物８Ａを静脈投与した後、それぞれ０．０８３３、０．２５、０．５、１、２、４、８及び２４時間に４０μＬを採血し、２μＬのＥＤＴＡ－Ｋ２を含有するチューブに置いた。胃内投与群は化合物１Ａ及び化合物３Ａを投与した後、それぞれ０．２５、０．５、１、２、４、８及び２４時間に４０μＬを採血し、２μＬのＥＤＴＡ－Ｋ２を含有するチューブに置いた。チューブを４０００ｒｐｍで１５分間遠心分離して血漿を分離し、－６０℃で保管した。投与２時間後、動物を摂食させた。
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法によりラットに静脈及び胃内投与後、血漿における試験化合物の含有量を測定した。方法の線形範囲は２．００～６０００ｎｍｏｌ／Ｌであった。血漿サンプルをアセトニトリル沈殿タンパク質処理した後に分析した。化合物１Ａ、化合物３Ａ及び化合物８Ａの薬物動態試験結果は下記の表２に示される通りである。
実験結論：本発明の化合物の経口半減期は比較的長く、所定の経口暴露量と経口バイオアベイラビリティを有する。
実験例３：メスラット筋成長に関する本発明の化合物の体内薬力学研究
１． 実験デザイン
メスＳＤラット１６匹から１２匹を選択し、体重に従って無作為で２群に分けられ、各群６匹、各群２匹の予備動物であり、溶媒は（５％Ｔｗｅｅｎ８０＋９０％ポリエチレングリコール４００＋５％ポリビニルピロリドンＫ３０）：１％カルボキシメチルセルロース＝１：９（ｖ／ｖ）であった。
２． 実験材料
２．１ 実験動物
種属：ラット
品種：ＳＤラット、ＳＰＦレベル
週齢及び体重：１１～１６週齢、体重２５０～３５０ｇ
性別：メス
供給業者：Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．
動物許可証番号：ＧＰ０２－０９１－２０１９ｖ１．０
３． 実験方法と手順
約２ヶ月齢のラットを生態飼育箱にて１週間適応させ、適応期後に体重の平均に従って２群（ｎ＝６）に分けられ、それぞれ溶媒と化合物３Ａを胃内投与し、１日１回、５週間持続させ、このとき、動物を安楽死させ、死体解剖により各組織（筋肉組織：浮腫肛門筋、膣平滑筋と腓腹筋、性腺関連組織：陰核）を採取し、秤量した。
４． 実験結果
溶媒群と比べ、化合物３Ａは動物の体重を２０％増加させ、動物筋肉の重量を３４％増加させた。化合物３Ａは陰核を１９％増加させ、筋肉への体重増加影響より明らかに低く、化合物３Ａは筋肉に対する重量増加効果を維持した上で、性腺器官への影響は比較的小さく、潜在的な副作用は比較的低いことを説明した。各群の動物に明らかな異常を認めず、耐性は良好であった。
実験結論：化合物３Ａはメスラット筋肉重量増加薬力学的モデルにおいて筋肉重量及び動物体重を有意に増加させることができ、かつ性腺器官への影響は比較的小さく、その潜在的な副作用は比較的低い。
１． 実験デザイン
メスＳＤラット１６匹から１２匹を選択し、体重に従って無作為で２群に分けられ、各群６匹、各群２匹の予備動物であり、溶媒は（５％Ｔｗｅｅｎ８０＋９０％ポリエチレングリコール４００＋５％ポリビニルピロリドンＫ３０）：１％カルボキシメチルセルロース＝１：９（ｖ／ｖ）であった。
２． 実験材料
２．１ 実験動物
種属：ラット
品種：ＳＤラット、ＳＰＦレベル
週齢及び体重：１１～１６週齢、体重２５０～３５０ｇ
性別：メス
供給業者：Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．
動物許可証番号：ＧＰ０２－０９１－２０１９ｖ１．０
３． 実験方法と手順
約２ヶ月齢のラットを生態飼育箱にて１週間適応させ、適応期後に体重の平均に従って２群（ｎ＝６）に分けられ、それぞれ溶媒と化合物３Ａを胃内投与し、１日１回、５週間持続させ、このとき、動物を安楽死させ、死体解剖により各組織（筋肉組織：浮腫肛門筋、膣平滑筋と腓腹筋、性腺関連組織：陰核）を採取し、秤量した。
４． 実験結果
溶媒群と比べ、化合物３Ａは動物の体重を２０％増加させ、動物筋肉の重量を３４％増加させた。化合物３Ａは陰核を１９％増加させ、筋肉への体重増加影響より明らかに低く、化合物３Ａは筋肉に対する重量増加効果を維持した上で、性腺器官への影響は比較的小さく、潜在的な副作用は比較的低いことを説明した。各群の動物に明らかな異常を認めず、耐性は良好であった。
実験結論：化合物３Ａはメスラット筋肉重量増加薬力学的モデルにおいて筋肉重量及び動物体重を有意に増加させることができ、かつ性腺器官への影響は比較的小さく、その潜在的な副作用は比較的低い。
実験例４：ヒト肝ミクロソームＣＹＰ阻害実験
実験目的：
ヒト肝ミクロソームチトクロームＰ４５０アイソザイム（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４）活性に対する試験化合物３Ａ及びＶＫ５２１１の阻害効果を測定することである。
混合ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）はＣｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ．（Ｓｔｅｕｂｅｎ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＵＳＡ）又はＸｅｎｏＴｅｃｈ，ＬＬＣ．（Ｌｅｎｅｘａ、ＫＳ、ＵＳＡ）又は他の供給業者から購入され、使用する前にいずれも－６０℃未満の条件で保管された。
実験操作：
最初に、試験化合物（１０．０ｍＭ）を勾配希釈して、作業液（１００×最終濃度）を調製し、作業液の濃度はそれぞれ５．００、１．５０、０．５００、０．１５０、０．０５００、０．０１５０、０．００５００ｍＭであり、同時にＰ４５０アイソザイム（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４）の各陽性阻害剤及びその特異的基質混合物（５ｉｎ１）の動作液を調製した。－６０℃未満の冷蔵庫に保管されたヒト肝ミクロソームを氷上で解凍し、ヒト肝ミクロソームが完全に溶解した後、リン酸カリウム緩衝液（ＰＢ）で希釈して、所定の濃度の作業液（０．２５３ｍｇ／ｍＬ）を調製した。最初に、２０．０μｌのプローブ基質混合液を反応プレート（Ｂｌａｎｋウェルに２０．０μＬのＰＢを添加する）に添加し、次に１５８μＬのヒト肝ミクロソームの作業液を反応プレートに添加し、反応プレートを氷上に置き、使用に備えた。この時、２．００μｌの各濃度の試験化合物（Ｎ＝１）及び特異的阻害剤（Ｎ＝２）を対応するウェルに添加し、対応する有機溶媒を阻害剤の無い（試験化合物又は陽性阻害剤）群に添加し、対照群のサンプル（試験化合物対照サンプルは１：１のＤＭＳＯ：ＭｅＯＨであり、陽性対照サンプルはいずれも１：９のＤＭＳＯ：ＭｅＯＨであった）とした。３７℃の水浴で１０ｍｉｎプレインキュベートした後、２０．０μＬの補酵素因子（ＮＡＤＰＨ）溶液を反応プレートに添加し、３７℃の水浴で１０ｍｉｎ培養した。４００μＬの予冷却されたアセトニトリル溶液（２００ｎｇ／ｍＬのＴｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ及びＬａｂｅｔａｌｏｌの内部標準を含む）を添加して反応終了させた。反応プレートをシェーカーに置き、１０ｍｉｎ振とうして均一に混合させた。次に４℃、４０００ｒｐｍの条件で２０ｍｉｎ遠心分離した。２００μＬの上澄み液を１００μＬの水に加え、サンプル希釈を行った。最後に、プレートを密封し、振とうし、均一に振とうし、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ検出を行った。プローブ基質から生成した代謝産物のサンプルにおける濃度は、液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析法（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）により測定された。ＳｉｇｍａＰｌｏｔ（Ｖ．１４）又はＸＬｆｉｔソフトウェアを用いて濃度に対する試験物質の百分率活性に対して非線形回帰分析を行った。ＩＣ５０の値を３パラメータ又は４パラメータの逆対数方程式により算出した。実験結果は表４に示される通りである。
実験結論：本発明の化合物は、より低い薬物併用リスクを有する。
実験目的：
ヒト肝ミクロソームチトクロームＰ４５０アイソザイム（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４）活性に対する試験化合物３Ａ及びＶＫ５２１１の阻害効果を測定することである。
混合ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）はＣｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ．（Ｓｔｅｕｂｅｎ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＵＳＡ）又はＸｅｎｏＴｅｃｈ，ＬＬＣ．（Ｌｅｎｅｘａ、ＫＳ、ＵＳＡ）又は他の供給業者から購入され、使用する前にいずれも－６０℃未満の条件で保管された。
実験操作：
最初に、試験化合物（１０．０ｍＭ）を勾配希釈して、作業液（１００×最終濃度）を調製し、作業液の濃度はそれぞれ５．００、１．５０、０．５００、０．１５０、０．０５００、０．０１５０、０．００５００ｍＭであり、同時にＰ４５０アイソザイム（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４）の各陽性阻害剤及びその特異的基質混合物（５ｉｎ１）の動作液を調製した。－６０℃未満の冷蔵庫に保管されたヒト肝ミクロソームを氷上で解凍し、ヒト肝ミクロソームが完全に溶解した後、リン酸カリウム緩衝液（ＰＢ）で希釈して、所定の濃度の作業液（０．２５３ｍｇ／ｍＬ）を調製した。最初に、２０．０μｌのプローブ基質混合液を反応プレート（Ｂｌａｎｋウェルに２０．０μＬのＰＢを添加する）に添加し、次に１５８μＬのヒト肝ミクロソームの作業液を反応プレートに添加し、反応プレートを氷上に置き、使用に備えた。この時、２．００μｌの各濃度の試験化合物（Ｎ＝１）及び特異的阻害剤（Ｎ＝２）を対応するウェルに添加し、対応する有機溶媒を阻害剤の無い（試験化合物又は陽性阻害剤）群に添加し、対照群のサンプル（試験化合物対照サンプルは１：１のＤＭＳＯ：ＭｅＯＨであり、陽性対照サンプルはいずれも１：９のＤＭＳＯ：ＭｅＯＨであった）とした。３７℃の水浴で１０ｍｉｎプレインキュベートした後、２０．０μＬの補酵素因子（ＮＡＤＰＨ）溶液を反応プレートに添加し、３７℃の水浴で１０ｍｉｎ培養した。４００μＬの予冷却されたアセトニトリル溶液（２００ｎｇ／ｍＬのＴｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ及びＬａｂｅｔａｌｏｌの内部標準を含む）を添加して反応終了させた。反応プレートをシェーカーに置き、１０ｍｉｎ振とうして均一に混合させた。次に４℃、４０００ｒｐｍの条件で２０ｍｉｎ遠心分離した。２００μＬの上澄み液を１００μＬの水に加え、サンプル希釈を行った。最後に、プレートを密封し、振とうし、均一に振とうし、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ検出を行った。プローブ基質から生成した代謝産物のサンプルにおける濃度は、液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析法（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）により測定された。ＳｉｇｍａＰｌｏｔ（Ｖ．１４）又はＸＬｆｉｔソフトウェアを用いて濃度に対する試験物質の百分率活性に対して非線形回帰分析を行った。ＩＣ５０の値を３パラメータ又は４パラメータの逆対数方程式により算出した。実験結果は表４に示される通りである。
実験結論：本発明の化合物は、より低い薬物併用リスクを有する。
Claims (20)
- 式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
（式中、
Ｔ１はＮ、ＣＨ及びＣＲ５から独立して選択され、
Ｔ２はＮ、ＣＨ及びＣＲ６から独立して選択され、
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３アルコキシ基から独立して選択され、前記Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３アルコキシ基は任意選択で１、２又は３個のＲａによって置換され、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から独立して選択され、
又は、Ｒ２、Ｒ３はそれらと連結される原子とともにＣ３－５シクロアルキル基及びテトラヒドロフラニル基を構成し、前記Ｃ３－５シクロアルキル基及びテトラヒドロフラニル基は任意選択で１、２又は３個のＲｂによって置換され、
ｍは０、１又は２であり、
Ｒ４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基及びＣ１－６アルコキシ基から独立して選択され、前記Ｃ１－６アルキル基及びＣ１－６アルコキシ基は任意選択で１、２又は３個のＲｃによって置換され、
Ｒ５はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３アルコキシ基から独立して選択され、前記Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３アルコキシ基は任意選択で１、２又は３個のＲｄによって置換され、
Ｒ６はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣＮから独立して選択され、
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｄはそれぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＯＨから独立して選択され、
ＲｃはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３アルコキシ基から独立して選択され、前記Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３アルコキシ基は任意選択で１、２又は３個のＲによって置換され、
ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから独立して選択される。） - Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２及びＯＣＨ３から独立して選択され、前記ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２及びＯＣＨ３は任意選択で１、２又は３個のＲａによって置換される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３及びＯＣＨＦ２から独立して選択される、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒ２、Ｒ３はそれらと連結される原子とともにシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びテトラヒドロフラニル基を構成し、前記シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びテトラヒドロフラニル基は任意選択で１、２又は３個のＲｂによって置換される、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒ２、Ｒ３はそれらと連結される原子とともに
を構成する、請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - ＲｃはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２及びＯＣＨ３から独立して選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒ４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３アルコキシ基から独立して選択され、前記Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３アルコキシ基は任意選択で１、２又は３個のＲｃによって置換される、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒ４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３及びＯＣＨ３から独立して選択され、前記ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３及びＯＣＨ３は任意選択で１、２又は３個のＲｃによって置換される、請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒ４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３及び
から独立して選択される、請求項８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Ｒ４は
から独立して選択される、請求項９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Ｒ５はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３及びＯＣＨ３から独立して選択され、前記ＣＨ３及びＯＣＨ３は任意選択で１、２又は３個のＲｄによって置換される、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒ５はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３及びＯＣＨ３から独立して選択される、請求項１１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 構造単位
- 構造単位
から選択される、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 下記から選択される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（式中、
Ｒ１は請求項１～３で定義される通りであり、
Ｒ２、Ｒ３は請求項１、４又は５で定義される通りであり、
Ｒ４は請求項１、７～１０で定義される通りであり、
Ｒ５は請求項１、１１又は１２で定義される通りであり、
Ｒ６及びｍは請求項１で定義される通りである。） - 下記から選択される、請求項１５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びｍは請求項１５で定義される通りである。） - 下記の式で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 下記から選択される、請求項１７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- アンドロゲン受容体が媒介する関連疾患を治療するための医薬の調製における請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 前記医薬が筋萎縮、骨折、骨粗しょう症などの様々な老年疾患に使用される医薬であることを特徴とする、請求項１９に記載の使用。
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