JP7275444B2 - チエノ［２，３－ｃ］ピリダジン－４（１Ｈ）－オン系誘導体及びその使用 - Google Patents

チエノ［２，３－ｃ］ピリダジン－４（１Ｈ）－オン系誘導体及びその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP7275444B2
JP7275444B2 JP2020568296A JP2020568296A JP7275444B2 JP 7275444 B2 JP7275444 B2 JP 7275444B2 JP 2020568296 A JP2020568296 A JP 2020568296A JP 2020568296 A JP2020568296 A JP 2020568296A JP 7275444 B2 JP7275444 B2 JP 7275444B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
compound
pharmaceutically acceptable
tautomer
stereoisomer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2020568296A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2021525784A (ja
Inventor
チョン、シアオピン
チアン、チーカン
ホー、ハイイン
リー、チエ
コン、チェン
リー、チエン
チェン、シューホイ
Original Assignee
メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド filed Critical メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド
Publication of JP2021525784A publication Critical patent/JP2021525784A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7275444B2 publication Critical patent/JP7275444B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Description

本発明は、ＡＣＣ１及びＡＣＣ２阻害剤としてのチエノ［２，３－ｃ］ピリダジン－４（１Ｈ）－オン系誘導体、並びにＡＣＣ１及びＡＣＣ２阻害剤としての医薬の製造における使用に関する。具体的に、式（ＩＩ）で表される化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩に関する。
本願は出願日が２０１８年６月５日の中国特許出願ＣＮ２０１８１０５７０７１９．７、及び出願日が２０１８年９月５日の中国特許出願ＣＮ２０１８１１０３３４６９．Ｘの優先権を要求する。
脂肪酸合成の増加、脂肪酸酸化の減少、又はその両方によって引き起こされる脂肪酸代謝障害は、インスリン抵抗性、肝脂肪症、脂質異常症、肥満、代謝症候群（ＭｅｔＳｙｎ）、非アルコール性脂肪肝等を含む様々な代謝障害の兆候である。同時に、２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）の発展、及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アテローム性動脈硬化症等の血管疾患を引き起こす可能性がある。脂肪酸代謝障害も癌の兆候の一つであり、異常な及び持続的な悪性腫瘍細胞の増殖を引き起こす可能性があるため、脂肪酸の合成及び／又は脂肪酸の酸化代謝の刺激を阻害することは、これらの疾患に有利である可能性がある（ＰＮＡＳ、２０１６、Ｅ１７９６－Ｅ１８０５）。
アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）は、アセチル－ＣｏＡからマロニル－ＣｏＡへの変換を触媒し、これは脂肪酸合成の最初のステップであると同時にペースを調節するステップでもある。ＡＣＣには、ＡＣＣ１とＡＣＣ２の２つのサブタイプがある。ＡＣＣ１は主に肝臓と脂肪組織に分布し、ＡＣＣ２は主に肝臓、心臓、及び筋肉組織に分布している。肝臓では、細胞質内のＡＣＣ１によって触媒されるマロニルＣｏＡは主に脂肪酸の合成と伸長に関与し；ミトコンドリアの表面のＡＣＣ２によって触媒されるマロニルＣｏＡは、主にカルニチントランスフェラーゼＩを阻害することによって脂肪酸の酸化代謝を調節する（ＰＮＡＳ、２０１６、Ｅ１７９６－Ｅ１８０５）。従って、ＡＣＣの２つのサブタイプを同時に阻害すると、脂肪酸の合成を低下させ、且つ、脂肪酸の酸化代謝を刺激することができる。
ＷＯ２０１３０７１１６９Ａ１は、関連疾患の治療におけるＡＣＣ阻害剤Ｉ－１８１１の使用を開示している。
Figure 0007275444000001
本発明は式（ＩＩ）の化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩を提供し、
Figure 0007275444000002
ここで、Ｄ１は－Ｏ－及び－Ｎ（Ｒ６）－から選択され；
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１－３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは１、２又は３個のＲａで任意に置換され；
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１－６アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキルは１、２又は３個のＲｂで任意に置換され；
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ１－６アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキルは１、２又は３個のＲｃで任意に置換され；
或いは、Ｒ２とＲ３はお互いに連結されて一つの環を形成し、当該環はＣ３－７シクロアルキル及び４～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ３－７アルキル及び４～７員ヘテロシクロアルキルは１、２又は３個のＲｄで任意に置換され；
Ｒ４はＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル、及びＣ１－３アルキルアミノから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、及びＣ１－３アルキルアミノは１、２又は３個のＲｅで任意に置換され；
Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４及びＲ５５はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、及びＣ１－６アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、及びＣ１－６アルコキシは１、２又は３個のＲｆで任意に置換され；
Ｒ６はＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（＝Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（＝Ｏ）２－及びＣ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－から選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（＝Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（＝Ｏ）２－及びＣ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－はＲｇで任意に置換され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１－３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは１、２又は３個のＲで任意に置換され；
Ｒはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され；
前記４～７員ヘテロシクロアルキルは１、２、３又は４個の－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－及びＮから独立して選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子団を含み；
「＊」が付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）の単一のエナンチオマー又は１つのエナンチオマーに富んだ形で存在する。
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣＨ３から選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３及びＥｔから選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３及びＥｔから選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ２とＲ３はお互いに連結されて一つの環を形成し、当該環はＣ３－６シクロアルキル及び５～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ３－６シクロアルキル及び５～６員ヘテロシクロアルキルは１、２又は３個のＲｄで任意に置換され、Ｒｄ及び他の変数は、本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ２とＲ３はお互いに連結されて一つの環を形成し、その環はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピペリジニルから選択され、ここで、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピペリジニルは１、２又は３個のＲｄで任意に置換され、Ｒｄ及び他の変数は、本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ２とＲ３はお互いに連結されて一つの環を形成し、当該環は、
Figure 0007275444000003
から選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ４はＯＨ及びＮＨ２から選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４及びＲ５５はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルアミノ及びＣ１－３アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルアミノ及びＣ１－３アルコキシは１、２又は３個のＲｆで任意に置換され、Ｒｆ及び他の変数は、本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４及びＲ５５はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｅｔ及び
Figure 0007275444000004
から選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ６はＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１－３アルキル－Ｓ（＝Ｏ）－、Ｃ１－３アルキル－Ｓ（＝Ｏ）２－及びＣ１－４アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－から選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１－３アルキル－Ｓ（＝Ｏ）－、Ｃ１－３アルキル－Ｓ（＝Ｏ）２－及びＣ１－４アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－はＲｇで任意に置換され、Ｒｇ及び他の変数は、本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ６はＨ、ＣＨ３、ＣＨ３－Ｃ（＝Ｏ）－、ＣＨ３－Ｓ（＝Ｏ）２－、ＣＨ３－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－及び
Figure 0007275444000005
から選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
本発明は、更に、式（Ｉ）の化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩を提供し、
Figure 0007275444000006
ここで、Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１－３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは１、２又は３個のＲａで任意に置換され；
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１－６アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキルは１、２又は３個のＲｂで任意に置換され；
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ１－６アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキルは１、２又は３個のＲｃで任意に置換され；
或いは、Ｒ２とＲ３はお互いに連結されて一つの環を形成し、当該環はＣ３－７シクロアルキル及び４～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ３－７アルキル及び４～７員ヘテロシクロアルキルは１、２又は３個のＲｄで任意に置換され；
Ｒ４はＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル、及びＣ１－３アルキルアミノから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、及びＣ１－３アルキルアミノは１、２又は３個のＲｅで任意に置換され；
Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４及びＲ５５はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、及びＣ１－６アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、及びＣ１－６アルコキシは１、２又は３個のＲｆで任意に置換され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１－３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは１、２又は３個のＲで任意に置換され；
Ｒはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され；
前記４～７員ヘテロシクロアルキルは１、２、３又は４個の－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－及びＮから独立して選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子団を含み；
「＊」が付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）の単一のエナンチオマー又は１つのエナンチオマーに富んだ形で存在する。
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣＨ３から選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３及びＥｔから選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３及びＥｔから選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ２とＲ３はお互いに連結されて一つの環を形成し、当該環はＣ３－６シクロアルキル及び５～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ３－６シクロアルキル及び５～６員ヘテロシクロアルキルは１、２又は３個のＲｄで任意に置換され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ２とＲ３はお互いに連結されて一つの環を形成し、当該環はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピペリジニルから選択され、ここで、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピペリジニルは１、２又は３個のＲｄで任意に置換され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ２とＲ３はお互いに連結されて一つの環を形成し、当該環は、
Figure 0007275444000007
から選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ４はＯＨ及びＮＨ２から選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４及びＲ５５はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルアミノ及びＣ１－３アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルアミノ及びＣ１－３アルコキシは１、２又は３個のＲｆで任意に置換され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施態様において、前記Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４及びＲ５５はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｅｔ及び
Figure 0007275444000008
から選択され、他の変数は、本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施態様は、上記の変数の任意の組み合わせからなるものである。
本発明の幾つかの実施態様において、前記化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩は以下から選択され、
Figure 0007275444000009
ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５及びＲ６は本発明で定義される通りであり；
「＊」が付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）の単一のエナンチオマー又は１つのエナンチオマーに富んだ形で存在する。
本発明の幾つかの実施態様において、前記化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩は以下から選択され、
Figure 0007275444000010
ここで、ｍは０、１、２又は３であり；
Ｅ１は－Ｏ－又は－ＮＨ－であり；
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４及びＲ５５は本発明で定義される通りであり；
「＊」が付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）の単一のエナンチオマー又は１つのエナンチオマーに富んだ形で存在する。
本発明の幾つかの実施態様において、前記化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩は以下から選択され、
Figure 0007275444000011
ここでＲ１、Ｒ４、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４及びＲ５５は本発明で定義される通りであり；
「＊」が付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）の単一のエナンチオマー又は１つのエナンチオマーに富んだ形で存在する。
本発明は、更に、以下の式の化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 0007275444000012
本発明の幾つかの実施態様において、前記化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩は以下のものからなる。
Figure 0007275444000013
本発明は、更に、ＡＣＣ１及びＡＣＣ２阻害剤としての医薬の製造における、前記化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
［技術効果］
新規のＡＣＣ１及びＡＣＣ２阻害剤として、本発明の化合物は、ヒトＡＣＣ１／ＡＣＣ２酵素に対して強い阻害活性を有し；対照化合物Ｉ－１８１と比較して、血漿中曝露量が大幅に向上される。同時に、本発明の化合物は、良好な抗ＮＡＳＨ及び抗線維化効果を有する。
［定義と説明］
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を有する。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されていない限り、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。
本明細書で用いられる用語「薬学的に許容される」は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学的判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織と接触して使用することに適し、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応又は他の問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩を指し、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物の中性の形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウムの塩又は類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的に塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性の形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩及び有機酸塩、更にアミノ酸（例えばアルギニン等）の塩、及びグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、前記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸等を含み、前記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸等の類似の酸を含む。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒或いは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。
本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、全てのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそのラセミ混合物並びに他の混合物、例えばエナンチオマー又は非エナンチオマーを多く含有する混合物を含み、全てのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル等の置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
別途に説明しない限り、用語「エナンチオマー」又は「光学異性体」とは互いに鏡像の関係にある立体異性体である。
別途に説明しない限り、用語「シス－トランス異性体」又は「幾何異性体」とは二重結合又は環構成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによるものである。
別途に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」とは分子が二つ又は複数のキラル中心を有し、かつ分子同士は非鏡像の関係にある立体異性体である。
別途に説明しない限り、「（Ｄ）」又は「（＋）」は右旋を、「（Ｌ）」又は「（－）」は左旋を、「（ＤＬ）」又は「（±）」はラセミを表す。
Figure 0007275444000014
別途に説明しない限り、化合物に炭素－炭素二重結合、炭素－窒素二重結合及び窒素－窒素二重結合等の二重結合構造が存在し、かつ、二重結合の各原子にいずれも２つの異なる置換基が連結している場合（窒素原子を含む二重結合では、窒素原子上の１対の孤立電子対はそれに接続された置換基と見なされる）、当該化合物の二重結合上の原子とその置換基が波線
Figure 0007275444000015
で連結している場合、当該化合物の（Ｚ）形異性体、（Ｅ）形異性体、又は２つの異性体の混合物を意味する。例えば、下記の式（Ａ）は、当該化合物が式（Ａ－１）又は式（Ａ－２）の単一の異性体の形で存在するか、又は式（Ａ－１）と式（Ａ－２）の２つの異性体の形で存在することを意味し；下記の式（Ｂ）は、当該化合物が式（Ｂ－１）又は式（Ｂ－２）の単一の異性体の形で存在するか、又は式（Ｂ－１）と式（Ｂ－２）の２つの異性体の形で存在することを意味する。下記の式（Ｃ）は、当該化合物が式（Ｃ－１）又は式（Ｃ－２）の単一の異性体の形で存在するか、又は式（Ｃ－１）と式（Ｃ－２）の２つの異性体の形で存在することを意味する。
Figure 0007275444000016
本発明の化合物は、特定のものが存在してもよい。別途に説明しない限り、用語「互変異性体」又は「互変異性体の形態」とは室温において、異なる官能基の異性体が動的平衡にあり、かつ快速に互いに変換できることを指す。互変異性体は可能であれば（例えば、溶液において）、互変異性体の化学的平衡に達することが可能である。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピー互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、プロトンの移動を介する相互変換、例えばケト－エノール異性化やイミン－エナミン異性化を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、一部の結合電子の再構成による相互変換を含む。中では、ケト－エノール互変異性化の具体的な実例は、ペンタン－２，４－ジオンと４－ヒドロキシ－３－ペンテン－２－オンの二つの互変異性体の間の相互変換である。
別途に説明しない限り、用語「一つの異性体を豊富に含む」、「異性体が豊富に含まれる」、「一つのエナンチオマーを豊富に含む」又は「エナンチオマーが豊富に含まれる」とは、それにおける一つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満で、かつ当該異性体又はエナンチオマーの含有量は６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上である。
別途に説明しない限り、用語「異性体の過剰量」又は「エナンチオマーの過剰量」とは、二つの異性体又は二つのエナンチオマーの間の相対百分率の差の値である。例えば、その一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％で、もう一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％である場合、異性体又はエナンチオマーの過剰量（ｅｅ値）は８０％である。
光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体並びにＤ及びＬ異性体は、キラル合成又はキラル試薬又は他の通常の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合物の一つのエナンチオマーを得るには、不斉合成又はキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、その中で、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて純粋な所要のエナンチオマーを提供する。或いは、分子に塩基性官能基（例えばアミノ基）又は酸性官能基（例えばカルボキシ基）が含まれる場合、適切な光学活性な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、更に本分野で公知の通常の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離されたエナンチオマーを得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、前記クロマトグラフィー法はキラル固定相を使用し、かつ任意に化学誘導法（例えばアミンからカルバミン酸塩を生成させる）と併用する。本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つ又は複数の原子に、非天然の比率の原子同位元素が含まれてもよい。例えば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）又はＣ－１４（１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。また、例えば、水素を重水素で置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素からなる結合は水素と炭素からなる結合よりも強固で、未重水素化薬物と比べ、重水素化薬物は毒性・副作用の低下、薬物の安定性の増加、治療効果の増強、薬物の生物半減期の延長等のメリットがある。本発明の化合物の全ての同位元素の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
「任意の」又は「任意に」とは後記の事項又は状況が現れる可能性があるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合及びその事項又は状況が生じない場合を含むことを意味する。
用語「置換される」とは、特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されることで、特定の原子の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素及び水素の変形体を含んでもよい。置換基がオキソ（即ち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。酸素置換は、芳香族基に生じない。用語「任意に置換される」とは、置換されていてもよく、置換されていなくてもよいことを指し、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的実現できれば任意である。
変量（例えばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造で１回以上現れる場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０～２個のＲで置換された場合、前記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲが独立の選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせでのみに安定した化合物になる場合のみ許容される。
連結基の数が０の場合、例えば－（ＣＲＲ）０－は、当該連結基が単結合であることを意味する。
そのうちの一つの変量が単結合から選択される場合、それが連結している２つの基が直接連結していることを示し、例えばＡ－Ｌ－ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ－Ｚになる。
一つの置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、例えばＡ－ＸにおけるＸがない場合、当該構造が実際にＡとなることを表す。挙げられた置換基に対してどの原子を通して置換された基に連結するか明示しない場合、こうのような置換基はその任意の原子を通して結合してもよく、例えば、ピリジル基は置換基としてピリジン環における炭素原子のいずれかを通して置換された基に結合してもよい。
別途に定義しない限り、用語「ヘテロ」とは、ヘテロ原子又はヘテロ原子団（即ちヘテロ原子を含有する原子団）を指し、炭素（Ｃ）及び水素（Ｈ）以外の原子及びこれらのヘテロ原子を含有する原子団を含み、例えば酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｓ（＝Ｏ）、－Ｓ（＝Ｏ）２－、及び任意に置換された－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｃ（＝ＮＨ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）－又は－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－を含む。
別途に定義しない限り、用語「アルキル」は直鎖又は分岐鎖の飽和の炭化水素基を表し、一部の実施形態において、前記アルキルはＣ１－１２アルキルで、もう一部の実施形態において、前記アルキルはＣ１－６アルキルで、またもう一部の実施形態において、前記アルキルはＣ１－３アルキルである。それは１価のもの（例えばメチル）、２価のもの（例えばメチレン）又は多価のもの（例えばメチン）でもよい。アルキルの実例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル及びｔ－ブチルを含む）、ペンチル（ｎ－ペンチル、イソペンチル及びネオペンチルを含む）、ヘキシル等を含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、用語「アルコキシ」とは酸素橋で連結された特定の数の炭素原子を有する上記アルキルを表し、別途に定義しない限り、Ｃ１－６アルコキシは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６のアルコキシを含む。一部の実施形態において、前記アルコキシはＣ１－３アルコキシである。アルコキシの実例は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ及びＳ－ペントキシを含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、「シクロアルキル」は任意の安定した環状アルキルを含み、それは単環、二環又は三環系を含み、ここで、二環及び三環系はスピロ環、縮合環及び架橋環を含む。一部の実施形態において、前記シクロアルキルはＣ３－８シクロアルキルで、もう一部の実施形態において、前記シクロアルキルはＣ３－６シクロアルキルで、またもう一部の実施形態において、前記シクロアルキルはＣ５－６シクロアルキルである。それは１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよい。このようなシクロアルキルの実例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルナニル、［２．２．２］ビシクロオクタン、［４．４．０］ビシクロデカン等を含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、用語「ヘテロシクロアルキル」自身或いは他の用語と合わせたものはそれぞれ環化した「ヘテロアルキル」を表し、それは単環、二環及び三環系を含み、ここで、二環及び三環系はスピロ環、縮合環及び架橋環を含む。また、当該「ヘテロシクロアルキル」について、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルの分子の他の部分との連結位置を占めてもよい。一部の実施形態において、前記ヘテロシクロアルキルは４～６員ヘテロシクロアルキルで、もう一部の実施形態において、前記ヘテロシクロアルキルは５～６員ヘテロシクロアルキルである。ヘテロシクロアルキルの実例は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジル、ピラゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル（テトラヒドロチエン－２－イル及びテトラヒドロチエン－３－イル等を含む）、テトラヒドロフリル（テトラヒドロフラン－２－イル等を含む）、テトラヒドロピラニル、ピペリジル（１－ピペリジル、２－ピペリジル及び３－ピペリジル等を含む）、ピペラジル（１－ピペラジル及び２－ピペラジル等を含む）、モルホリル（３－モルホリル及び４－モルホリル等を含む）、ジオキサニル、ジチアニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２－オキサジニル、１，２－チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジル、ホモピペリジニルやオキセパニルを含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造するができ、以下に挙げられた具体的な実施形態、それと他の化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
本発明に使用される溶媒は市販品として入手可能である。本発明は下記略号を使用する：ａｑは水を表し；ＨＡＴＵはＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを表し；ｅｑは当量、等量を表し；ＤＣＭはジクロロメタンを表し；ＰＥは石油エーテルを表し；ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを表し；ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを表し；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを表し；ＥｔＯＨはエタノールを表し；ＭｅＯＨはメタノールを表し；ＢＯＣはｔ－ブトキシカルボニルを表し、アミン保護基の一種であり；ＨＯＡｃは酢酸を表し；ｒ．ｔ．は室温を表し；ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し；ＢｏＣ２Ｏはジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボナートを表しＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表し；ｍｐは融点を表し；ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄは重水素化クロロホルムを表し；ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンを表し；ＥＤＴＡ－Ｋ２はエチレンジアミン四酢酸二カリウム塩を表し；ＰＥＧ４００はポリエチレングリコール４００を表し；ＤＢＵは１，８－ジアザビシクロウンデク－７－エンを表し；ＮａＢＨ４は水素化ホウ素ナトリウムを表し；ＮＢＳはＮ－ブロモスクシンイミドを表し；ＬｉＨＭＤＳはリチウムヘキサメチルジシラジドを表し；ＢＰＯは過酸化ベンゾイルを表し；ＳＥＭ－Ｃｌは２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドを表し；ＭｓＣｌはメタンスルホニルクロリドを表し；ＴＢＡＦはテトラブチルアンモニウムフルオリドを表す。
化合物は人工的に又はＣｈｅｍＤｒａｗＴＭによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用される。
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明を限定するものではない。本明細書は本発明を詳細に説明し、その具体的な実施例も開示し、本発明の精神及び範囲から逸脱しない限り、本発明の具体的な実施例に様々な変更及び改善を加えることができることは、当業者には明らかである。
Figure 0007275444000017
Figure 0007275444000018
工程１：化合物ＢＢ－１－２の合成
化合物ＢＢ－１－１（２５ｇ、２５４．６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解させ、０℃で塩化スルホニル（４３ｍＬ、４３０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を滴下し、室温で一晩攪拌した。反応終了後、減圧して溶媒を除去し、粗生成物ＢＢ－１－２を得、直接的に次の工程に投入した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．６２（ｓ、１Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）。
工程２：化合物ＢＢ－１－３の合成
化合物ＢＢ－１－２（４０．１ｇ、２４０．０４ｍｍｏｌ）をクロロフォーム（３００ｍＬ）に溶解させ、０℃で塩化アセチル（３４．３ｍＬ、４８０．６５ｍｍｏｌ）及び三塩化アルミニウム（３８．４ｇ、２８７．９８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌した。反応終了後、反応液を氷水（１０００ｍＬ）に注ぎ、室温で３０分攪拌し、酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧して溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製してＢＢ－１－３を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）。
工程３：化合物ＢＢ－１－４の合成
窒素ガスの雰囲気下で、水素化ナトリウム（（１２．７ｇ、６０％をミネラルオイルに分散させる、３１７．５３ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍＬ）に添加し、その中に炭酸ジメチル（１７．９ｍＬ、２１２．６３ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃に昇温させ、化合物ＢＢ－１－３（２２．２ｇ、１０６．１７ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液を３０分滴下し、続いて３０分反応させた。反応終了後、水（３００ｍＬ）でクエンチングさせ、得られた水相を酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧して溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製してＢＢ－１－４を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１２．１３（ｓ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）。
工程４：化合物ＢＢ－１－５の合成
化合物ＢＢ－１－４（４．７ｇ、１７．５９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．９ｍＬ、２０．８４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に添加し、０℃でｐ－トルエンスルホニルアジド（４．２ｇ、２１．３０ｍｍｏｌ）を添加し、当該温度下で３０分反応させ、次に、室温で２時間反応させた。反応終了後、０℃で水（５０ｍＬ）でクエンチングさせ、得られた水相を酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧して溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製してＢＢ－１－５を得た。１ＨＮＭＲ（４０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）。
工程５：化合物ＢＢ－１－６の合成
化合物ＢＢ－１－５（２２．６ｇ、７７．１０ｍｍｏｌ）をイソプロピルエーテル（３００ｍＬ）に添加し、０℃でトリブチルホスフィン（２０．９ｍＬ、８４．７１ｍｍｏｌ）のｎ－ヘキサン（３０ｍＬ）溶液を滴下し、室温で２時間攪拌した。反応終了後、減圧して溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製してＢＢ－１－６を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．９２（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）。
工程６：化合物ＢＢ－１－７の合成
化合物ＢＢ－１－６（２０．１ｇ、６８．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解させ、Ｂｏｃ２Ｏ（１７．８ｇ、８１．５６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．７ｇ、１３．９２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間攪拌した。反応終了後、減圧して溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製してＢＢ－１－７を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．９３（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）。
工程７：化合物ＢＢ－１の合成
化合物ＢＢ－１－７（２６．１ｇ、６６．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（１０．９５ｇ、７９．２４ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１２時間反応させた。反応終了後、水（３００ｍＬ）及びＨＣｌ（１Ｍ、１００ｍＬ）を添加し、得られた水相を酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧して溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して目的の化合物を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２５８．８。
Figure 0007275444000019
Figure 0007275444000020
工程１：化合物ＢＢ－２－２の合成
化合物ＢＢ－２－１（４ｇ、２１．４９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解させ、ＤＢＵ（４．９１ｇ、３２．２３ｍｍｏｌ）及び４－アセトアミドベンゼンスルホニルアジド（６．１９ｇ、２５．７８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を添加し、室温で一晩攪拌した。反応終了後、減圧下でスピン乾燥させ、溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して目的の化合物ＢＢ－２－２を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５６～７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．２３～７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１２～７．０８（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）。
工程２：化合物ＢＢ－２－３の合成
化合物ＢＢ－２－２（０．９９ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）及び４－テトラヒドロピラン（９３０μＬ、９．２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（４１ｍｇ、９３μｍｏｌ）を添加し、室温で５分反応させた。反応終了後、減圧して溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離してＢＢ－２－３を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４９～７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．１０～７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．９９～６．９１（ｍ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、１Ｈ）、３．９４～３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．５９～３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．４１～３．２８（ｍ、２Ｈ）、１．９６～１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．８３～１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．７０～１．５５（ｍ、２Ｈ）。
工程３：化合物ＢＢ－２の合成
化合物ＢＢ－２－３（５．２ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解させ、０℃でＮａＢＨ４（６８７ｍｇ、１８．１６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間反応させた。反応終了後、０℃で水（５０ｍＬ）を滴下して反応をクエンチングさせ、濾過し、減圧して溶媒を除去した。残留物に水（５０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、スピン乾燥させ、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して目的の化合物ＢＢ－２を得た。１ＨＮＭＲ（４０ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５２～７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．１４～７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．０５～７．０１（ｍ、１Ｈ）、５．０５～５．０１（ｍ、１Ｈ）、３．９９～３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．９２～３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．７２～３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．５７～３．３２（ｍ、４Ｈ）、２．２６～２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．０５～１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．７９～１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．６０～１．５４（ｍ、１Ｈ）。
Figure 0007275444000021
Figure 0007275444000022
工程１：化合物ＢＢ－３－２の合成
化合物ＢＢ－３－１（５０ｇ、２７７．４７ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（４９．３９ｇ、２７７．４７ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（１Ｌ）に溶解させ、ＢＰＯ（１．０１ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧して溶媒を除去し、目的の化合物ＢＢ－３－２を得、直接的に次の工程に使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６４～７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．３７～７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．０３～６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．９１～６．８８（ｍ、１Ｈ）、５．９１（ｓ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）。
工程２：化合物ＢＢ－３－３的合成
化合物ＢＢ－３－２（７６．１ｇ、２９３．７１ｍｍｏｌ）及び４－テトラヒドロピラン（５８．８ｍＬ、５８７．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．２Ｌ）に溶解させ、酸化銀（６８．１ｇ、２９３．８７ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１６時間攪拌した。反応終了後、濾過し、減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して目的の化合物ＢＢ－３－３を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４８～７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３５～７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．０２～７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．９４～６．９０（ｍ、１Ｈ）、５．５１（ｓ、１Ｈ）、４．０２～３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６５～３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．４８～３．３６（ｍ、２Ｈ）、２．０３～１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．９２～１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．７９～１．６５（ｍ、２Ｈ）。
工程３：化合物ＢＢ－３の合成
化合物ＢＢ－３－３（４２．１ｇ、１５０．１９ｍｍｏｌ）をメタノール（３００ｍＬ）に溶解させ、０℃でバッチでＮａＢＨ４（２８．４ｇ、７５０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間反応させた。反応終了後、０℃で水（１００ｍＬ）を滴下してクエンチングさせ、減圧して溶媒を除去した。残留物に水（２００ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（２５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、スピン乾燥させ、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して目的の化合物ＢＢ－３を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４８～７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３３～７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．０３～７．００（ｍ、１Ｈ）、６．９４～６．８５（ｍ、１Ｈ）、５．１１～５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．０１～３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．７０～３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．５８～３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．４５～３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．３８～２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．０６～１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．８４～１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．７２～１．６０（ｍ、２Ｈ）。
Figure 0007275444000023
Figure 0007275444000024
工程１：化合物ＷＸ００１－１の合成
化合物ＢＢ－１（６．０２ｇ、２３．２７ｍｍｏｌ）、化合物ＢＢ－３（５．８７ｇ、２３．２７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１２．２１ｇ、４６．５４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）に添加し、０℃下でＤＩＡＤ（９．０ｍＬ、４６．２９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間反応させた。反応終了後、濾過し、減圧して溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して目的の化合物ＷＸ００１－１を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５６～７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３８～７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．０８～７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．９３～６．９１（ｍ、１Ｈ）、５．４４～５．４１（ｍ、１Ｈ）、４．４３～４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．１７～４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．７３～３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．５９～３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．３１～３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．２７～３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、１．７８～１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．６４～１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．２９～１．２３（ｍ、１Ｈ）。
工程２：化合物ＷＸ００１－２の合成
ＮａＢＨ４（１．７３ｇ、４５．６４ｍｍｏｌ）をメタノール（７０ｍＬ）に溶解させ、０℃でバッチで化合物ＷＸ００１－１（４．５ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で１時間反応させた。反応液を０℃で水（２０ｍＬ）でクエンチングさせ、ジクロロメタン（２５ｍＬ×２）で抽出し、有机相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧して溶媒を除去し、得られた残留物を直接的に次の工程に使用した。
工程３：化合物ＷＸ００１－３の合成
窒素ガスの雰囲気下で、化合物ＷＸ００１－２（４．２ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）及び三臭化リン（９４０μＬ、９．９０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、室温で３０分反応させた。反応終了後、減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して目的の化合物ＷＸ００１－３を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５６～７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３７～７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．０７～７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．９３～６．９１（ｍ、１Ｈ）、５．４３～５．４０（ｍ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８～４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．０７～４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．７５～３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．６３～３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．４２～３．２５（ｍ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、１．７４～１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．５９～１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．２４～１．２０（ｍ、１Ｈ）。
工程４：化合物ＷＸ００１－４の合成
化合物ＷＸ００１－３（３．８ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＫＣＮ（２ｇ、３０．７１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間反応させた。ＴＬＣで原材料がまだ残っていることを検出し、ＫＣＮ（１．６ｇ、２４．５７ｍｍｏｌ）を補足し、続いて２．５時間反応させた。反応完了後、０℃で水（５０ｍＬ）でクエンチングさせ、酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出した。有机相を合わせ、飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して目的の化合物ＷＸ００１－４を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５０～７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．３１～７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．９８～６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．８６～６．８４（ｍ、１Ｈ）、５．３９～５．３６（ｍ、１Ｈ）、４．４１～４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．０５～３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．９８～３．７５（ｍ、５Ｈ）、３．７４～３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．５６～３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．３３～３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．２８～３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、１．７１～１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．５９～１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．１６～１．０４（ｍ、１Ｈ）。
工程５：化合物ＷＸ００１－５の合成
化合物ＷＸ００１－４（２．８３ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）、２－（トリ－ｎ－ブチルスタンニル）オキサゾール（５．３５ｇ、１４．９３ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解させ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．０７ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスで３回置換した後、１２０℃に昇温させ、１時間反応させた。反応液を室温まで冷却させ、減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、飽和フッ化カリウム（３０ｍＬ）でクエンチングさせた。ジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。減圧して溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して目的の化合物ＷＸ００１－５を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．４８～７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．２７～７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、６．９９～６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．８６～６．８４（ｍ、１Ｈ）、５．４５～５．４１（ｍ、１Ｈ）、４．４２～４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．１４～４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．９４～３．８２（ｍ、５Ｈ）、３．７１～３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．５４～３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．３０～３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２７～３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、１．７０～１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．５７～１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．１２～１．０９（ｍ、１Ｈ）。
工程６：化合物ＷＸ００１－６の合成
化合物ＷＸ００１－５（０．１ｇ、１９７．４１μｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、－６５℃でＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、５９０μＬ、５９０μｍｏｌ）を滴下し、３０分反応させ、その後１，４－ジブロモブタン（７０μＬ、５８０．３２μｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分反応させた。反応終了後、０℃で水（１０ｍＬ）を滴下してクエンチングさせ、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、濾液を減圧して溶媒を除去し、分取プレートで分離して目的の化合物ＷＸ００１－６を得た。ＬＣＭＳ（５－９５／１．５分）：０．９７３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６１．１。
工程７：化合物ＷＸ００１－７の合成
化合物ＷＸ００１－６（１４０ｍｇ、２４９．７０μｍｏｌ）をベンジルアルコール（１ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの雰囲気下で塩酸１，４－ジオキサン溶液（４Ｍ、６２μＬ、２４８μｍｏｌ）を添加し、５０℃で２時間反応させた。反応終了後、減圧して溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣで分離して目的の化合物ＷＸ００１－７（塩酸条件）を得た。ＬＣＭＳ（５－９５／１．５分）：１．０９５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７０．１。
工程８：化合物ＷＸ００１の合成
化合物ＷＸ００１－７（０．１４ｇ、２０９．０２μｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの雰囲気下で１０％のＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を添加し、水素ガスで３回置換した後、水素ガスの雰囲気（３０Ｐｓｉ）下で３０℃で２時間反応させた。反応液を濾過し、減圧して溶媒を除去して残留物を得、残留物を分取クロマトグラフィー（塩酸条件）で分離して目的化合物ＷＸ００１を得た。化合物ＷＸ００１を超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、１００×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３μｍ；移動相：Ａ：超臨界二酸化炭素、Ｂ：０．０５％のジエチルアミンのエタノール溶液；勾配：Ｂは４．５分以内で５％から４０％に達し、４０％で２．５分保持し、５％に戻り１分間平衡させる；流速：２．８ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；波長：２２０ｎｍ）でラセミ化合物であることを検出した。分離してキラル異性体ＷＸ００１Ａ及びＷＸ００１Ｂを得、それらの保持時間はそれぞれ３．９５４分及び４．３８８分であった。
実施例１の工程６～８の合成方法を参照し、ステップ６で異なるハライドフラグメントを使用して、次の表の各実施例を合成した。表における構造は、同時にそれらの可能な異性体を表す。
Figure 0007275444000025
Figure 0007275444000026
Figure 0007275444000027
Figure 0007275444000028
Figure 0007275444000029
Figure 0007275444000030
Figure 0007275444000031
Figure 0007275444000032
Figure 0007275444000033
Figure 0007275444000034
Figure 0007275444000035
Figure 0007275444000036
工程１：化合物ＷＸ０１１－１の合成
化合物ＢＢ－１（２０ｇ、７７．３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２７０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨ（４．０２ｇ、６０％を鉱油に分散させ、１００．５１ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で３０分攪拌した後、ＳＥＭ－Ｃｌ（１５ｍＬ、８４．７５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間反応させた。反応液を水（８００ｍＬ）でクエンチングさせ、酢酸エチル（４００ｍＬ×２）で抽出し、有机相を合わせて飽和食塩水（１００ｍＬｘ４）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して目的の化合物ＷＸ０１１－１を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．５２（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．６６～３．６２（ｍ、２Ｈ）２．５９（ｓ、３Ｈ）、１．００～０．９６（ｍ、２Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）。
工程２：化合物ＷＸ０１１－２の合成
化合物ＷＸ０１１－１（１０ｇ、２５．７１ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素リチウム（２．８ｇ、１２８．５５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間反応させた。反応液を水（２００ｍＬ）でクエンチングさせ、減圧してメタノールを除去し、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出し、有机相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧して溶媒を除去し、得られた残留物を直接的に次の反応に使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．４８（ｓ、２Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、３．６４～３．６０（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、１．００～０．９５（ｍ、２Ｈ）、０．０１（ｓ、９Ｈ）。
工程３：化合物ＷＸ０１１－３の合成
化合物ＷＸ０１１－２（８ｇ、２２．１６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６．２ｍＬ、４４．３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、０℃でＭｓＣｌ（２．３ｍＬ、２９．６８ｍｍｏｌ）を添加し、添加完了後、続いて１時間反応させた。反応液を氷水（１００ｍＬ）でクエンチングさせ、ジクロロメタン（６０ｍＬ×２）で抽出し、有机相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧して溶媒を除去し、得られた残留物を直接的に次の反応に使用した。
工程４：化合物ＷＸ０１１－４の合成
化合物ＷＸ０１１－３（８．５ｇ、１９．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、ＮａＣＮ（４．０７ｇ、８３．０４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間反応させた。反応完了後、水（２００ｍＬ）でクエンチングさせ、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有机相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×４）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して目的の化合物ＷＸ０１１－４得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ５．５１（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、３．６６～３．６２（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、０．９９～０．９５（ｍ、２Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）。
工程５：化合物ＷＸ０１１－５の合成
化合物ＷＸ０１１－４（２．５ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）、２－（トリ－ｎ－ブチルスタンニル）オキサゾール（６．０５ｇ、１６．８９ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解させ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．５６ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスで３回置換した後、１２０℃に昇温させて４時間反応させた。室温に冷却させた後、飽和フッ化カリウム（２０ｍＬ）でクエンチングさせ、水（８０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有机相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧して溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して目的の化合物ＷＸ０１１－５を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、５．６０（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、３．７１～３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、１．０２～０．９８（ｍ、２Ｈ）、０．０１（ｓ、９Ｈ）。
工程６：化合物ＷＸ０１１－６の合成
化合物ＷＸ０１１－５（１．９ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１．６ｍＬ、２５．５０ｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃でカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド溶液（１Ｍ、１４．２ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間反応させた。反応液を水（１００ｍＬ）でクエンチングさせ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合并有を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物を直接的に次の反応に使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、５．５４（ｓ、２Ｈ）、３．７０～３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、１．６４（ｓ、６Ｈ）、１．００～０．９６（ｍ、２Ｈ）、０．０１（ｓ、９Ｈ）。
工程７：化合物ＷＸ０１１－７の合成
化合物ＷＸ０１１－６（１ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）をＴＢＡＦ（１Ｍ、１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に添加し、室温で１時間反応させた。反応完了後、水（８０ｍＬ）でクエンチングさせ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有机相を水（５０ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去し、濾液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物を直接的に次の反応に使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、１．８１（ｓ、６Ｈ）。
工程８：化合物ＷＸ０１１－８の合成
化合物ＷＸ０１１－７（０．５６ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、化合物ＷＸ０１１－７ａ（７８６ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（９７８ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に添加し、０℃下でＤＩＡＤ（７３０μＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５時間反応させた。反応完了後、減圧して溶媒を除去し、得られた残留物を直接的に次の反応に使用した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＝６５６．２。
工程９：化合物ＷＸ０１１－９の合成
化合物ＷＸ０１１－８（０．９ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をベンジルアルコール（１５ｍＬ）に溶解させ、塩酸の１，４－ジオキサン溶液（４Ｍ、１５ｍＬ）を添加し、５０℃で１時間反応させた。反応完了後、減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１５０ｍＬ）でスラリー化して目的の化合物ＷＸ０１１－９を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４３．４。
工程１０：化合物ＷＸ０１１－１０の合成
化合物ＷＸ０１１－９（０．１ｇ、１５５．５８μｍｏｌ）にジクロロメタン（０．７ｍＬ）を添加し、水酸化ナトリウム（１Ｍ、０．８ｍＬ）を添加し、塩化アセチル（４４μＬ、６２２μｍｏｌ）を添加し、室温で１時間反応させた。ジクロロメタン（５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、濾液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物を分取クロマトグラフィー（塩酸条件）で分離して目的の化合物ＷＸ０１１－１０を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０７．１。
工程１１：化合物ＷＸ０１１の合成
化合物ＷＸ０１１－１０（５０ｍｇ、７３．０１μｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの雰囲気下で１０％のＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加し、水素ガスで３回置換した後、水素ガスの雰囲気（１５Ｐｓｉ）下で室温で１時間反応させた。反応液を濾過し、減圧して溶媒を除去して残留物を得、残留物を分取クロマトグラフィー（塩酸条件）で分離して目的の化合物ＷＸ０１１を得た。
化合物ＷＸ０１１を超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：（Ｓ、Ｓ）Ｗｈｅｌｋ－０１、１００×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界二酸化炭素、Ｂ：０．０５％のジエチルアミンのメタノール溶液；勾配：Ｂは４．５分以内で５％から４０％に達し、４０％で２．５分間保持し、５％に戻り１分間平衡させた；流速：２．８ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；波長：２２０ｎｍ）でラセミ体化合物であることを検出した。分離してキラル異性体ＷＸ０１１Ａ及びＷＸ０１１Ｂを得、それらの保持時間はそれぞれ３．０７８分、３．７３４分であった。
ＷＸ０１１Ａ、１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．４７～７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３０～７．２６（ｍ、２Ｈ）、６．９９～６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．８６～６．８４（ｍ、１Ｈ）、５．４７～５．４２（ｍ、１Ｈ）、４．３９～４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．１５～４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．４７～３．００（ｍ、５Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、１．９３、１．９１（２ｓ、３Ｈ）、１．５４～１．１９（ｍ、１０Ｈ）；ＬＣＭＳ（５～９５ＡＢ／１．５分）：Ｒｔ＝０．９０４；［Ｍ＋Ｎａ］＝６１７．３。
ＷＸ０１１Ｂ、１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｓ、１Ｈ）７．４７～７．４２（ｍ、１Ｈ）７．３０～７．２６（ｍ、２Ｈ）６．９９～６．９６（ｍ、１Ｈ）６．８６～６．８４（ｍ、１Ｈ）５．４７～５．４２（ｍ、１Ｈ）４．３９～４．３３（ｍ、１Ｈ）４．１５～４．１０（ｍ、１Ｈ）３．８２（ｓ、３Ｈ）３．４７～３．００（ｍ、５Ｈ）２．９５（ｓ、３Ｈ）１．９３、１．９１（２ｓ、３Ｈ）１．５４～１．１９（ｍ、１０Ｈ）；ＬＣＭＳ（５～９５ＡＢ／１．５分）：Ｒｔ＝０．９０４；［Ｍ＋Ｎａ］＝６１７．４。
実施例１の工程１０、１１の合成方法を参照し、ステップ１０で異なる中間体フラグメントを使用して、次の表の各実施例を合成した。表における構造は、同時にそれらの可能な異性体を表す。
Figure 0007275444000037
Figure 0007275444000038
Figure 0007275444000039
実施例１：体外評価
実験目的：
ＩＣ５０値を測定することにより、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）に対する試験化合物の阻害能力を評価する。
実験材料：
１．タンパク質：ヒトアセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ１（ｈＡＣＣ１）及びヒトアセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ２（ｈＡＣＣ２）。
２．基質：ＮａＨＣＯ３
３．補因子：アセチル補酵素Ａ、ＡＴＰ
４．アクティベーター：クエン酸カリウム
実験方法：
１．ウェルプレートのウェルに１倍の酵素／基質／補因子を添加した。
２．アコースティック技術を使用して、前記酵素混合物に化合物のＤＭＳＯ溶液を添加し、１５分間プレインキュベーションした。
３．それにＡＴＰを添加して反応を開始させ、均一に振とうした。
４．室温で１時間インキュベーションした。
５．反応をクエンチさせた後、続いて４０分間インキュベーションした。
６．検出試薬を添加し、３０分間インキュベーションした。
７．蛍光をテストした。
８．データの分析：ＡＤＰの標準曲線に基づいて、蛍光シグナルをＡＤＰ生成物の濃度に変換させ、酵素活性を計算した。Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを利用して曲線をフィッティングし、ＩＣ５０値を得た。実験結果は表５に示す通りであった。
Figure 0007275444000040
結論：本発明の化合物は、ヒト由来ＡＣＣ１／ＡＣＣ２酵素に対して強い阻害活性を有する。
実験例２：化合物の薬物動態学的評価
実験目的：
Ｃ５７ＢＬ／６マウスの体内における試験化合物の薬物動態を試験する。
実験材料：
Ｃ５７ＢＬ／６マウス（オス、１８～３０ｇ、７～９週齢、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｌｉｎｇｃｈａｎｇ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．、Ｌｔｄ）
実験操作：
試験化合物の透明な溶液（０．５ｍｇ／ｍｌ、１０％のＤＭＳＯ、１０％のステアリン酸ポリエチレングリコール、８０％の水）を４匹のオスＣ５７ＢＬ／６マウスの体内（一晩禁食、７～９週齢）に尾静脈に静脈注射し、投与量は２．０ｍｇ／ｋｇであった。試験化合物の懸濁液又は透明溶液（１ｍｇ／ｍｌ、１０％のＰＥＧ４００、９０％（０．５％のメチルセルロース＋０．２％のＴｗｅｅｎ８０））を４匹のオスＣ５７ＢＬ／６マウス（一晩禁食させ、７～９週齢であった）に胃内投与し、投与量は１０ｍｇ／ｋｇであった。
１群に２匹のマウスで、交替して採血し、各マウスは４～５時間点で採血した。マウスを静脈内又は胃内投与してから０．０８３３ｈ（ＩＶ群のみ）、０．２５ｈ、０．５ｈ、１．０ｈ、２．０ｈ、４．０ｈ、６．０ｈ、８．０ｈ及び２４ｈ後、伏在静脈を穿刺して約３０μＬを採血してＥＤＴＡ－Ｋ２を添加した抗凝固チューブに入れ、血漿を遠心分離した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ方法を利用して血液の薬物濃度を測定し、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎＴＭ Ｖｅｒｓｉｏｎ ６．３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、 Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ）薬物動態ソフトウェアを使用し、非コンパートメントモデルの対数線形台形法で関連する薬物動態パラメータを計算した。
実験結果は表６に示す通りであった：
Figure 0007275444000041
結論：本発明の化合物は、マウスの薬物動態の単一又は部分的な指標を有意に向上させることができる。
実施例３：ＨＦＤ＋ＣＣｌ４によって誘発されるＮＡＳＨマウスモデルにおける生体内薬物動態研究
実験目的：
本研究の目的は、ＨＦＤ＋ＣＣｌ４マウスモデルにおけるＮＡＳＨおよび肝線維症の改善に対する化合物の効果を研究することであり、Ｉ－１８１を参照化合物として使用した。
Ｉ－１８１はＡｃｅｔｙｌ－ＣｏＡ Ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅｓ阻害剤であり、現在、非アルコール性脂肪性肝疾患（Ｎｏｎ Ａｌｃｏｈｏｌｉｃ Ｆａｔｔｙ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ、ＮＡＦＬＤ）の第ＩＩ相臨床試験の進行中にある。本研究で使用したＨＦＤ＋ＣＣｌ４マウスモデルはヒト非アルコール性脂肪性肝疾患がＮＡＳＨへの進行をシミュレーションした動物モデルであり、高脂肪飼料は肝細胞での脂肪の蓄積、変性を引き起こし；ＣＣｌ４（腹腔内注射、週２回）で肝臓損傷の「２回目の打撃」をシミュレーションした。当該モデルは安定していて信頼性が高く、ヒトＮＡＳＨの病因と高い類似性があり、脂肪症、アポトーシス、炎症及び線維症などのＮＡＳＨの主な病理学的特徴を持ち、同時に血漿トランスアミナーゼ（ＡＬＴ及びＡＳＴ）のレベルの上昇も表した。
実験の設計：
本試験のモデルには、高脂肪飼料の飼育とＣＣｌ４の誘導の２つのステップが含まれ、先ずは、マウスに高脂肪飼料を与えて非アルコール性脂肪肝を誘導し、体重＞３８ｇのマウスを選択して、続けて高脂肪飼料を与えると同時に、週２回、０．５ｍｇ／ｋｇで２５％のＣＣｌ４を４週間腹腔内注射した。ＣＣｌ４の投与を開始した当日を０日目とし、ＣＣｌ４の投与を開始した時間を０時とし、ＣＣｌ４の投与を開始した当日、胃内投与を開始し、各群の投与体積は５ｍＬ／ｋｇであり、毎日１回で、４週間（２８日）続けた。ＣＣｌ４の注射時間は当日の最初の投与時点から４時間以上の間隔を開く必要があった。実験は、健康対照群、モデル群、参照化合物群（ＧＳ－０９７６）、試験化合物群（ＷＸ００４Ｂ、三つの投与量）の６つの群に分けた。健康対照群は１０匹の正常なマウスで、実験期間は普通の飼料を与え、ＣＣｌ４は注射しなかった；５０匹の肥満マウスをモデル群と投与群に使用し、各群は１０匹のマウスで、群を分けた後、それぞれ異なる用量ＣＣｌ４を腹腔内注射した。群分け及び投与量の設計は表７に示す通りであった。
Figure 0007275444000042
実験結果：
高脂肪食とＣＣｌ４の組み合わせによって誘導されたマウスモデルでは、ＷＸ００４Ｂは、ＮＡＳと線維化の二次元とも、より高い用量の参照化合物と同じ効果を達成した。

Claims (20)

  1. 式（ＩＩ）の化合物、その立体異性体、その互変異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩。
    Figure 0007275444000043
    （ここで、Ｄ１は－Ｏ－及び－Ｎ（Ｒ６）－から選択され；
    Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１－３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは１、２又は３個のＲａで任意に置換され；
    Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１－６アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキルは１、２又は３個のＲｂで任意に置換され；
    Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ１－６アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキルは１、２又は３個のＲｃで任意に置換され；
    或いは、Ｒ２とＲ３はお互いに連結されて一つの環を形成し、当該環はＣ３－７シクロアルキル及び４～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ３－７アルキル及び４～７員ヘテロシクロアルキルは１、２又は３個のＲｄで任意に置換され；
    Ｒ４はＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルキルアミノから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルキルアミノは１、２又は３個のＲｅで任意に置換され；
    Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４及びＲ５５はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、及びＣ１－６アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、及びＣ１－６アルコキシは１、２又は３個のＲｆで任意に置換され；
    Ｒ６はＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（＝Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（＝Ｏ）２－及びＣ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－から選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（＝Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（＝Ｏ）２－及びＣ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－はＲｇで任意に置換され；
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１－３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは１、２又は３個のＲで任意に置換され；
    Ｒはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され；
    前記４～７員ヘテロシクロアルキルは１、２、３又は４個の－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－及びＮから独立して選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子団を含み；
    「＊」が付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）の単一のエナンチオマー又は１つのエナンチオマーに富んだ形で存在する。）
  2. Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択される、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣＨ３から選択される、請求項１又は２に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３及びＥｔから選択される、請求項１又は２に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３及びＥｔから選択される、請求項１又は２に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ２とＲ３はお互いに連結されて一つの環を形成し、当該環はＣ３－６シクロアルキル及び５～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ３－６シクロアルキル及び５～６員ヘテロシクロアルキルは１、２又は３個のＲｄで任意に置換される、請求項１又は２に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ２とＲ３はお互いに連結されて一つの環を形成し、当該環はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピペリジニルから選択され、ここで、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピペリジニルは１、２又は３個のＲｄで任意に置換される、請求項６に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ２とＲ３はお互いに連結されて一つの環を形成し、当該環は、
    Figure 0007275444000044
    から選択される、請求項７に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ４はＯＨ及びＮＨ２から選択される、請求項１又は２に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４及びＲ５５はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルアミノ及びＣ１－３アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルアミノ及びＣ１－３アルコキシは１、２又は３個のＲｆで任意に置換される、請求項１又は２に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４及びＲ５５はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｅｔ及び
    Figure 0007275444000045
    から選択され、請求項１０に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ６はＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１－３アルキル－Ｓ（＝Ｏ）－、Ｃ１－３アルキル－Ｓ（＝Ｏ）２－及びＣ１－４アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－から選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１－３アルキル－Ｓ（＝Ｏ）－、Ｃ１－３アルキル－Ｓ（＝Ｏ）２－及びＣ１－４アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－はＲｇで任意に置換される、請求項１又は２に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ６はＨ、ＣＨ３、ＣＨ３－Ｃ（＝Ｏ）－、ＣＨ３－Ｓ（＝Ｏ）２－、ＣＨ３－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－及び
    Figure 0007275444000046
    から選択される、請求項１２に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩。
  14. 化合物が以下から選択される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩。
    Figure 0007275444000047
    （ここで、Ｒ１は請求項１又は３に記載の通りであり；
    Ｒ４は請求項１又は９に記載の通りであり；
    Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４及びＲ５５は請求項１、１０又は１１に記載の通りであり；
    Ｒ６は請求項１、１２又は１３に記載の通りであり；
    「＊」が付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）の単一のエナンチオマー又は１つのエナンチオマーに富んだ形で存在する。）
  15. 化合物が以下から選択される、請求項１４に記載の化合物その立体異性体、その互変異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩。
    Figure 0007275444000048
    （ここで、ｍは０、１、２又は３であり；
    Ｅ１は－Ｏ－又は－ＮＨ－であり；
    Ｒ１は請求項１又は３に記載の通りであり；
    Ｒ４は請求項１又は９に記載の通りであり；
    Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４及びＲ５５は請求項１、１０又は１１に記載の通りであり；
    「＊」が付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）の単一のエナンチオマー又は１つのエナンチオマーに富んだ形で存在する。）
  16. 化合物が以下から選択される、請求項１５に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩。
    Figure 0007275444000049
    （ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４及びＲ５５は請求項１５に記載の通りであり；
    「＊」が付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）の単一のエナンチオマー又は１つのエナンチオマーに富んだ形で存在する。）
  17. 以下の式の化合物、その立体異性体、その互変異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩。
    Figure 0007275444000050
    Figure 0007275444000051

    Figure 0007275444000052

    Figure 0007275444000053
  18. 下記化学構造式で表される、請求項１７に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩。
    Figure 0007275444000054
  19. ＡＣＣ１及びＡＣＣ２阻害剤としての医薬の製造における、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩の使用。
  20. 非アルコール性の脂肪性肝炎、及び肝線維症のための治療剤としての医薬の製造における、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩の使用。
JP2020568296A 2018-06-05 2019-06-05 チエノ［２，３－ｃ］ピリダジン－４（１Ｈ）－オン系誘導体及びその使用 Active JP7275444B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810570719.7 2018-06-05
CN201810570719 2018-06-05
CN201811033469 2018-09-05
CN201811033469.X 2018-09-05
PCT/CN2019/090164 WO2019233443A1 (zh) 2018-06-05 2019-06-05 噻吩并[2,3-c]哒嗪-4(1H)-酮类衍生物及其应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2021525784A JP2021525784A (ja) 2021-09-27
JP7275444B2 true JP7275444B2 (ja) 2023-05-18

Family

ID=68770078

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020568296A Active JP7275444B2 (ja) 2018-06-05 2019-06-05 チエノ［２，３－ｃ］ピリダジン－４（１Ｈ）－オン系誘導体及びその使用

Country Status (5)

Country Link
US (1) US11680070B2 (ja)
EP (1) EP3805230A4 (ja)
JP (1) JP7275444B2 (ja)
CN (1) CN112218871B (ja)
WO (1) WO2019233443A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114787166B (zh) * 2019-12-05 2023-09-19 漳州片仔癀药业股份有限公司 噻吩并[2,3-c]哒嗪-4(1H)-酮类化合物的晶型及其制备方法和应用
CN114746426B (zh) * 2019-12-05 2023-12-01 漳州片仔癀药业股份有限公司 作为acc1和acc2抑制剂的晶型及其制备方法和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004019933A1 (en) 2002-08-30 2004-03-11 Pharmacia & Upjohn Company Method of preventing or treating atherosclerosis or restenosis
WO2010050445A1 (ja) 2008-10-27 2010-05-06 武田薬品工業株式会社 二環性化合物
JP2014533281A (ja) 2011-11-11 2014-12-11 ニンバス アポロ， インコーポレイテッド Ａｃｃ阻害剤およびその使用
JP2016526024A (ja) 2013-05-10 2016-09-01 ニンバス アポロ，インコーポレーテッド Ａｃｃ阻害剤及びその使用
WO2017147161A1 (en) 2016-02-23 2017-08-31 Raju Mohan Treatment of dermatological disorders or conditions

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2994128B1 (en) 2013-05-10 2019-01-30 Gilead Apollo, LLC Acc inhibitors and uses thereof
AR106472A1 (es) 2015-10-26 2018-01-17 Gilead Apollo Llc Inhibidores de acc y usos de los mismos

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004019933A1 (en) 2002-08-30 2004-03-11 Pharmacia & Upjohn Company Method of preventing or treating atherosclerosis or restenosis
WO2010050445A1 (ja) 2008-10-27 2010-05-06 武田薬品工業株式会社 二環性化合物
JP2014533281A (ja) 2011-11-11 2014-12-11 ニンバス アポロ， インコーポレイテッド Ａｃｃ阻害剤およびその使用
JP2016526024A (ja) 2013-05-10 2016-09-01 ニンバス アポロ，インコーポレーテッド Ａｃｃ阻害剤及びその使用
WO2017147161A1 (en) 2016-02-23 2017-08-31 Raju Mohan Treatment of dermatological disorders or conditions

Also Published As

Publication number Publication date
US20210238190A1 (en) 2021-08-05
US11680070B2 (en) 2023-06-20
JP2021525784A (ja) 2021-09-27
CN112218871A (zh) 2021-01-12
EP3805230A1 (en) 2021-04-14
CN112218871B (zh) 2022-10-18
EP3805230A4 (en) 2022-03-02
WO2019233443A1 (zh) 2019-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI761961B (zh) 稠合吡啶酮類化合物及其製備方法和應用
JP6877407B2 (ja) Ｎｔｒｋ関連障害の治療に有用な化合物および組成物
JP7333342B2 (ja) ２，３－ジヒドロ－１ｈ－ピロリジン－７－ホルムアミド誘導体およびその使用
KR101982912B1 (ko) 융합된 헤테로사이클릭 화합물, 이의 제조 방법, 약학적 조성물, 및 그 용도
CN111295372B (zh) 硝羟喹啉前药及其用途
CA3214014A1 (en) Bicyclic substituted aromatic carboxylic acid compounds
WO2014146494A1 (zh) β-氨基羰基类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途
JP2024505735A (ja) 置換されたピリダジンフェノール系誘導体
JP7275444B2 (ja) チエノ［２，３－ｃ］ピリダジン－４（１Ｈ）－オン系誘導体及びその使用
CN111171049A (zh) 酪氨酸激酶抑制剂及其用途
WO2023280280A1 (zh) 作为KRas G12D抑制剂的稠环化合物
JP2019501977A (ja) キナゾリン誘導体、そのための調製方法、医薬組成物、および適用
WO2021078274A1 (zh) 哒嗪酮或哒嗪类化合物及其衍生物和药物组合物
JP2023522725A (ja) ３－アザビシクロアルキル誘導体およびこれを含む薬剤学的組成物
JP2021529214A (ja) キノリノピロリジン−２−オン系誘導化合物及びその使用
CN116964058A (zh) Kras g12d抑制剂及其在医药上的应用
CN117295727A (zh) 作为parp7抑制剂的哒嗪酮类化合物
JP2018510918A (ja) Ａ２ｂ拮抗薬としてのキサンチン置換アルキニルカルバメート／逆カルバメート
JP2019527730A (ja) Ｐｐａｒアゴニストであるピロリジン誘導体
JP7292588B2 (ja) Ｃｃｒ２／ｃｃｒ５アンタゴニストとしてのヘテロシクロアルキル系化合物
JP2023501110A (ja) Ｃｄｋ２／４／６三重阻害剤としてのアミノピリミジン化合物
JP7227427B2 (ja) Ｓｇｌｔ２／ｄｐｐ４阻害剤及びその使用
JP2021512902A (ja) プロスタサイクリン受容体アゴニスト
JP2021501778A (ja) ｍＴＯＲＣ１／２二重阻害剤としてのピリドピリミジン系化合物
JP2024504811A (ja) 三環式化合物及びその使用

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20210121

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20220408

TRDD Decision of grant or rejection written
A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20230330

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20230404

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20230411

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7275444

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150