JP2023503931A - Ｄｎａ－ｐｋ阻害剤としてのピリミドピロール系スピロ化合物及びその誘導体 - Google Patents

Abstract

ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤であって、具体的には、式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、及びＤＮＡ－ＰＫ阻害剤関連薬物の製造におけるその使用を開示する。【化１】TIFF2023503931000107.tif63170

Description

発明の詳細な説明

［関連出願の相互参照］
本発明は出願日が２０１９年１１月２２日のＣＮ２０１９１１１５４８９４．９、出願日が２０２０年０３月２３日のＣＮ２０２０１０２０９３５９．５、出願日が２０２０年１１月１２日のＣＮ２０２０１１２５８８３７．８の優先権を主張している。
［技術分野］
本発明はＤＮＡ－ＰＫ阻害剤に関し、具体的には、式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、及びＤＮＡ－ＰＫ阻害剤関連薬物の製造におけるこれらの使用に関する。
［背景技術］
ＤＮＡ切断、特に二本鎖切断（ＤＳＢｓ）は極めて深刻な損傷であり、遺伝物質の損失、遺伝子組換えを引き起こし、癌や細胞死を招く。真核細胞はＤＮＡ二本鎖切断による深刻な脅威に対処するためにさまざまなメカニズムを進化させ、これはＤＮＡ損傷応答メカニズム（ＤＤＲ）であり、主にＤＮＡ損傷の検出、信号伝達、及び損傷修復が含まれる。ＤＮＡ二本鎖切断修復には、主に相同末端結合（ＨＲ）修復と非相同末端結合（ＮＨＥＪ）修復が含まれる。高等真核生物では、早期Ｇ１／Ｓ期に優先的に使用されるＮＨＥＪ修復が主なメカニズムとされている。ＤＤＲ初期損傷因子、例えばＭＲＮなどは損傷部位を検出して識別し、ホスホイノシチドキナーゼファミリーのメンバー（ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＤＮＡ－ＰＫ）を募集し、Ｈ２ＡＸをリン酸化してγＨ２ＡＸの形成を促進し、下流のシグナル伝達を誘導し、関連蛋白を募集して損傷ＤＮＡの修復を完了する。

ホスホイノシチド３－キナーゼ関連タンパク質（ＰＩ３Ｋ－ｒｅｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ、ＰＩＫＫ）ファミリーに属するＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ触媒サブユニット（ＤＮＡ－ＰＫ ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｓｕｂｕｎｉｔ、ＤＮＡ－ＰＫｃｓ）は、主にＤＮＡ二本鎖切断の非相同末端結合（ＮＨＥＪ）修復を対象としており、ＤＮＡ損傷修復の重要なメンバーである。ＤＮＡ二本鎖損傷の修復では、Ｋｕ７０／Ｋｕ８０ヘテロ二量体は、予め形成されたチャネルを介して二本鎖損傷部に特異的に結合され、二本鎖切断を認識し、それぞれの切断端に結合し、その後、ＡＴＰ依存的にＤＮＡ鎖に沿ってそれぞれ両端に一定の距離だけスライドし、ＫＵ－ＤＮＡ複合体を形成し、ＤＮＡ－ＰＫｃｓを二本鎖切断部に募集して結合させ、その後、Ｋｕ二量体は内側に移動し、ＤＮＡ－ＰＫｃｓを活性化し、それ自身をリン酸化させ、最後に、リン酸化されたＤＮＡ－ＰＫｃｓは損傷シグナル伝達を誘導し、ＤＮＡ末端加工関連蛋白、例えばＰＮＫＰ、ＸＲＣＣ４、ＸＬＦ、Ｐｏｌ Ｘ及びＤＮＡリガーゼＩＶなどを募集し、二本鎖切断修復を完了する。

現在、腫瘍治療によく使われているＤＮＡ損傷性化学療法薬（例えば、ブレオマイシン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えばエトポシドやドルビシン）、及び放射線治療が作用を発揮する主なメカニズムはＤＮＡ分子の致死性の二本鎖切断を引き起こし、さらに腫瘍細胞の死亡を誘導することである。研究により、放射線療法や化学療法で治療した腫瘍組織中にＤＮＡ－ＰＫの高発現を発見し、ＤＮＡ－ＰＫｃｓ活性の増加はある程度に損傷したＤＮＡの修復を増強し、腫瘍細胞の死亡を阻止し、放射線療法や化学療法に対する耐性をもたらした。また、放射線療法や化学療法により治療後、腫瘍組織中に生存している細胞はしばしば治療に敏感でない高ＤＮＡ－ＰＫｃｓ活性細胞であり、これは治療効果が良くなく、予後が悪い原因でもある。ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、放射線療法薬や化学療法薬と併用することにより、ＤＮＡ－ＰＫｃｓの活性を阻害することができ、それによって、腫瘍ＤＮＡの修復を大幅に減少させ、細胞をアポトーシスのプロセスに誘導し、より良い治療効果を達成することができる。

ＡＴＭは相同末端結合（ＨＲ）修復において重要な役割を果たしており、腫瘍細胞が欠陥によりＡＴＭを欠く場合、ＤＮＡ切断修復はＤＮＡ－ＰＫｃｓ主導のＮＨＥＪ修復に依存して生存する。したがって、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、他のＤＮＡ修復経路欠陥を有する腫瘍においても、単一の薬剤として治療効果を発揮することができる。

本発明のＤＮＡ－ＰＫ小分子阻害剤は、他のＤＮＡ修復経路欠陥を有する腫瘍において、単一の薬剤として治療効果を発揮するだけでなく、放射線療法薬や化学療法薬と併用することにより、放射線療法や化学療法に対する腫瘍組織の感受性を増強し、薬剤耐性の問題を克服し、多くの固形腫瘍及び血液腫瘍に対する阻害作用を増強することができる。このような化合物は良好な活性を有し、優れた効果と作用を示し、将来性が期待できる。
［発明の概要］
本発明は、式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、

ただし、
Ｒ_５及びＲ_６は両方が連結する炭素原子とともに

を形成し、

が単結合である場合、Ｅ_１は－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｃ（Ｒ_１）（Ｒ_２）－、－Ｎ（Ｒ_３）－、及び

から選択され、

が二重結合である場合、Ｅ_１は－Ｃ（Ｒ_１）－から選択され、

Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１～３アルコキシ及びＣ_１～３アルキルから選択され、前記Ｃ_１～３アルコキシ及びＣ_１～３アルキルは任意選択で１、２又は３個のＲ_ａによって置換され、
又は、Ｒ_１及びＲ_２は両方が連結する炭素原子とともにシクロプロピル、シクロブチル及びオキサタニルを構成し、
Ｒ_３はＣ_１～３アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、及びＣ_１～３アルキルから選択され、前記Ｃ_１～３アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、及びＣ_１～３アルキルは任意選択で１、２又は３個のＲ_ｂによって置換され、
Ｒ_４はＣ_１～３アルコキシから選択され、
ｎは０、１及び２から選択され、条件としてＥ_１が－Ｃ（Ｒ_１）（Ｒ_２）－から選択され、かつＲ_１及びＲ_２が全てＨから選択される場合、ｎは０ではなく、
ｍは１、２及び３から選択され、
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４及びＸ_５は、それぞれ独立して、Ｎ、Ｃ及びＣＨから選択され、条件として、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４及びＸ_５のうち多くとも３つはＮであり、かつＸ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４及びＸ_５によって形成される環は芳香環であり、
Ｘ_６はＣＨ及びＮから選択され、
Ｙ_１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シクロプロピル及び－Ｃ_１～３アルキルから選択され、前記Ｃ_１～３アルキルは任意選択でＯＨ又は１、２又は３個のＲ_ａによって置換され、
Ｙ_２はシクロプロピル及びＣ_１～３アルキルから選択され、前記Ｃ_１～３アルキルは任意選択で１、２、３、４又は５個のＦによって置換され、
Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択される。

本発明のいくつかの態様では、式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＩ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩から選択され、

ただし、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｅ_１、及びｎは本発明で定義したとおりである。
本発明のいくつかの態様では、式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＩ－２）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩から選択され、

ただし、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｙ_１、Ｙ_２、及びｍは本発明で定義したとおりである。
本発明のいくつかの態様では、上記のＸ_１、Ｘ_３、及びＸ_４はＮから選択され、Ｘ_２はＣＨから選択され、Ｘ_５はＣから選択され、Ｘ_６はＣＨ及びＮから選択され、本発明のいくつかの態様では、上記のＸ_１、Ｘ_２、及びＸ_４はＮから選択され、Ｘ_３はＣＨから選択され、Ｘ_５はＣから選択され、Ｘ_６はＣＨから選択され、本発明のいくつかの態様では、上記のＸ_１、Ｘ_３、及びＸ_５はＮから選択され、Ｘ_２はＣＨから選択され、Ｘ_４はＣから選択され、Ｘ_６はＣＨから選択され、本発明のいくつかの態様では、上記のＸ_１、及びＸ_４はＮから選択され、Ｘ_２、及びＸ_３はＣＨから選択され、Ｘ_５はＣから選択され、Ｘ_６はＣＨ及びＮから選択され、残りの変数は本発明で定義したとおりである。

本発明のいくつかの態様では、上記のＹ_１はＦ、Ｃｌ、シクロプロピル、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３から選択され、本発明のいくつかの態様では、上記のＹ_２はシクロプロピル、ＣＨ_３、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ及びＣＦ_３から選択され、残りの変数は本発明で定義したとおりである。

本発明のいくつかの態様では、式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩から選択され、

ただし、Ｅ_１、ｍ、及びｎは本発明で定義したとおりである。
本発明のいくつかの態様では、

は単結合であり、Ｅ_１は－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｃ（Ｒ_１）（Ｒ_２）－、－Ｎ（Ｒ_３）－、及び

から選択され、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は本発明で定義したとおりであり、本発明のいくつかの態様では、Ｅ_１は－Ｏ－、－Ｃ（Ｒ_１）（Ｒ_２）－、－Ｎ（Ｒ_３）－、及び

から選択され、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は本発明で定義したとおりである。残りの変数も本発明で定義したとおりである。

本発明のいくつかの態様では、

は単結合であり、Ｅ_１は－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｃ（Ｒ_１）（Ｒ_２）－、－Ｎ（Ｒ_３）－、及び

から選択され、Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１～３アルコキシ及びＣ_１～３アルキルから選択され、前記Ｃ_１～３アルコキシ及びＣ_１～３アルキルは任意選択で１、２又は３個のＨ又はＦによって置換され、Ｒ_３はＣ_１～３アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、及びＣ_１～３アルキルから選択され、前記Ｃ_１～３アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、及びＣ_１～３アルキルは任意選択で１、２又は３個のＨ又はＦによって置換され、Ｒ_４はＣ_１～３アルコキシから選択され、本発明のいくつかの態様では、Ｅ_１は－Ｏ－、－Ｃ（Ｒ_１）（Ｒ_２）－、－Ｎ（Ｒ_３）－、及び

から選択され、Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１～３アルコキシ及びＣ_１～３アルキルから選択され、前記Ｃ_１～３アルコキシ及びＣ_１～３アルキルは任意選択で１、２又は３個のＨ又はＦによって置換され、Ｒ_３はＣ_１～３アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、及びＣ_１～３アルキルから選択され、前記Ｃ_１～３アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、及びＣ_１～３アルキルは任意選択で１、２又は３個のＨ又はＦによって置換され、Ｒ_４はＣ_１～３アルコキシから選択され、残りの変数は本発明で定義したとおりである。

本発明のいくつかの態様では、

は二重結合であり、Ｅ_１は－Ｃ（Ｒ_１）－から選択され、Ｒ_１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１～３アルコキシ及びＣ_１～３アルキルから選択され、前記Ｃ_１～３アルコキシ及びＣ_１～３アルキルは任意選択で１、２又は３個のＲ_ａによって置換され、Ｒ_ａは本発明で定義したとおりであり、本発明のいくつかの態様では、

は二重結合であり、Ｅ_１は－Ｃ（Ｒ_１）－から選択され、Ｒ_１はＨ、Ｆ及びＣ_１～３アルキルから選択され、Ｃ_１～３アルキルは任意選択で１、２又は３個のＨ又はＦによって置換され、残りの変数は本発明で定義したとおりである。

本発明のいくつかの態様では、ｎは１であり、本発明のいくつかの態様では、ｎは２であり、残りの変数は本発明で定義したとおりである。
本発明のいくつかの態様では、上記のＲ_１及びＲ_２は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＣＨ_３、ＣＦ_３及びＣＨ_３Ｏ－から選択され、残りの変数は本発明で定義したとおりである。

本発明のいくつかの態様では、上記のＲ_１及びＲ_２は、両方が連結する炭素原子とともに

を構成し、残りの変数は本発明で定義したとおりである。

本発明のいくつかの態様では、上記のＲ_１及びＲ_２は両方が連結する炭素原子とともに

を構成し、残りの変数は本発明で定義したとおりである。

本発明のいくつかの態様では、上記のＲ_１及びＲ_２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_３及びＣＨ_３Ｏ－から選択され、残りの変数は本発明で定義したとおりである。
本発明のいくつかの態様では、上記のＲ_１及びＲ_２は両方が連結する炭素原子とともに

を構成し、残りの変数は本発明で定義したとおりである。

本発明のいくつかの態様では、上記のＲ_ｂはＨ及びＦから選択され、残りの変数は本発明で定義したとおりである。
本発明のいくつかの態様では、上記のＲ_３はＣＨ_３、ＣＨ_３ＣＨ_２及びＣＨ_３Ｃ（＝Ｏ）－から選択され、前記ＣＨ_３、ＣＨ_３ＣＨ_２及びＣＨ_３Ｃ（＝Ｏ）－は任意選択で１、２又は３個のＲ_ｂによって置換され、残りの変数は本発明で定義したとおりである。

本発明のいくつかの態様では、上記のＲ_３はＣＨ_３、ＣＦ_３ＣＨ_２及びＣＨ_３Ｃ（＝Ｏ）－から選択され、残りの変数は本発明で定義したとおりである。
本発明のいくつかの態様では、上記のＲ_４はＣＨ_３Ｏ－から選択され、残りの変数は本発明で定義したとおりである。

本発明のいくつかの態様では、上記の構造単位

は

から選択され、残りの変数は本発明で定義したとおりである。

本発明のいくつかの態様では、上記の構造単位

は

から選択され、残りの変数は本発明で定義したとおりである。

本発明のいくつかの態様では、上記の構造単位

は

から選択され、残りの変数は本発明で定義したとおりである。

本発明のいくつかの態様では、上記の構造単位

は

から選択され、残りの変数は本発明で定義したとおりである。

本発明のいくつかの態様では、上記の構造単位

は

から選択され、残りの変数は本発明で定義したとおりである。

本発明のいくつかの態様では、上記の構造単位

は

から選択され、残りの変数は本発明で定義したとおりである。

本発明の別のいくつかの態様は上記の変数を任意に組み合わせたものである。
本発明のいくつかの態様では、上記の化合物又はその薬学的に許容される塩は、以下から選択され、

ただし、Ｅ_１、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は本発明で定義したとおりである。
本発明はまた、下記式で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明のいくつかの態様では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤関連薬物の製造における上記の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用である。
本発明のいくつかの態様では、上記のＤＮＡ－ＰＫ阻害剤関連薬物は、単一の薬剤として、他のＤＮＡ修復経路欠陥を有する腫瘍において治療効果を発揮する。

本発明のいくつかの態様では、上記のＤＮＡ－ＰＫ阻害剤関連薬物は、放射線療法薬や化学療法薬と併用することにより、固形腫瘍及び血液腫瘍に対する阻害作用を増強する。
技術効果
本発明の化合物は、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤として、顕著なＤＮＡ－ＰＫキナーゼ阻害活性を示す。ＰＫ結果から、本発明の化合物は、低いクリアランス及び高い薬物曝露量を示し、インビボ薬物動態特性が良好であり、経口投与用分子として開発するのに好適である。

定義及び説明
特に断らない限り、本明細書で使用される以下の用語及び語句は、以下の意味を有することを意図している。特定の用語や語句は、特に定義されていない限り、不確実又は不明瞭であるとみなされるべきではなく、一般的な意味で理解されるべきである。本明細書では、商品名が記載された場合、対応する商品又はその活性成分を指すことを意図している。

ここで使われている「薬学的に許容される」という用語は、過剰な毒性、刺激性、アナフィラキシー、又はその他の問題や合併症なしに、信頼性のある医学的判断の範囲内でヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比に見合った化合物、材料、組成物、及び／又は剤形に対するものである。

「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と、比較的毒性のない酸又は塩基とから製造された本発明の化合物の塩を意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、純粋な溶液中又は適切な不活性溶媒中で、そのような化合物に十分な量の塩基を接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン、若しくはマグネシウム塩又は類似の塩が含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩は、純粋な溶液中又は適切な不活性溶媒中で、そのような化合物に十分な量の酸を接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、重炭酸、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸水素、ヨウ化水素酸、亜リン酸などの無機酸の塩、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、及びメタンスルホン酸などの類似の酸の有機酸の塩、アミノ酸（アルギニンなど）の塩、グルクロン酸などの有機酸の塩が含まれる。本発明の特定の化合物のいくつかは、塩基性及び酸性の官能基を含有し、それによって、任意の塩基又は酸付加塩に変換することができる。

本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、酸基又は塩基を含有する親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、水、有機溶媒、又は両者の混合物中で、これらの化合物を遊離酸又は塩基の形で化学量論的に適当な塩基又は酸と反応させることによって製造される。

本発明の化合物は、特定の幾何異性体又は立体異性体の形態を有していてもよい。本発明は、シス異性体及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、並びにそれらのラセミ混合物、並びに、エナンチオマー又はジアステレオマーリッチな混合物のような他の混合物を含む全てのこのような化合物を想定しており、これらの全ての混合物は本発明の範囲内に属する。アルキルなどの置換基には、さらに不斉炭素原子が存在していてもよい。これら全ての異性体及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。

特に断らない限り、「エナンチオマー」又は「旋光異性体」という用語は、互いに鏡像関係にある立体異性体を意味する。
特に断らない限り、「シス／トランス異性体」又は「幾何異性体」という用語は、二重結合又は環を形成する炭素原子の単結合が自由に回転できないことから生じる。

特に断らない限り、「ジアステレオマー」という用語とは、分子が２つ以上のキラル中心を有し、分子間が非鏡像の関係にある立体異性体を意味する。
特に断らない限り、「（＋）」は右旋性、「（－）」は左旋性、「（±）」はラセミを意味する。

特に断らない限り、くさび形実線キー（

）及びくさび形破線キー（

）は、立体中心の絶対配置を表し、直線形実線キー（

）及び直線形破線キー（

）は、立体中心の相対配置を表し、波線（

）はくさび形実線キー（

）又はくさび形破線キー（

）を表し、又は波線（

）は直線形実線キー（

）又は直線形破線キー（

）を表す。

特に断らない限り、「異性体が濃縮される」、「異性体リッチ」、「エナンチオマーが濃縮される」、又は「エナンチオマーリッチ」という用語は、１種の異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上、９９．５％以上、９９．６％以上、９９．７％以上、９９．８％以上、９９．９％以上であることを意味する。

特に断らない限り、「異性体過剰」又は「エナンチオマー過剰」という用語は、２つの異性体又は２つのエナンチオマーの相対百分率の差を意味する。例えば、一方の異性体又はエナンチオマーの含有量を９０％、他方の異性体又はエナンチオマーの含有量を１０％とすると、異性体又はエナンチオマーの過剰量（ｅｅ値）は８０％となる。

光学活性な（Ｒ）－異性体及び（Ｓ）－異性体、ならびにＤ及びＬ異性体は、キラル合成又はキラル試薬又は他の従来技術によって製造することができる。本発明の化合物の１種のエナンチオマーを得ることが望まれる場合、不斉合成により、又はキラル助剤を有する誘導作用により製造することができ、その際、得られるジアステレオマー混合物を分離し、補助基を開裂させて純粋な所望のエナンチオマーを提供する。あるいは、分子内に塩基性官能基（例えば、アミノ）又は酸性官能基（例えば、カルボキシル）を含有する場合、適切な光学活性酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成し、次いで、当分野で公知の従来の方法によりジアステレオマー分割を行い、次いで回収して純粋なエナンチオマーを得る。さらに、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーを用いて、任意選択で化学的誘導法（例えば、アミンからカルバミン酸塩を生成する）と組み合わせて行うことが一般的である。

本発明の化合物は、該化合物を構成する１つ以上の原子上に非自然比の原子同位体を含んでいてもよい。例えば、トリチウム（^３Ｈ）、ヨウ素－１２５（^１２５Ｉ）又はＣ－１４（^１４Ｃ）などの放射性同位体で化合物を標識してもよい。また例えば、重水素を水素に置換して重水素化薬物を形成してもよく、重水素と炭素の結合は普通の水素と炭素の結合よりも強く、重水素化していない薬物と比べ、重水素化薬物は毒副作用を低下させ、薬物の安定性を増加させ、治療効果を増強し、薬物の生物半減期を延長するなどの優位性がある。本発明の化合物の全ての同位体組成の変換は、放射能の有無にかかわらず、本発明の範囲内に含まれる。

「置換される」という用語は、特定の原子上の任意の１つ以上の水素原子が置換基によって置換されることを意味し、特定の原子の価数が正常であり、置換された化合物が安定である限り、重水素及び水素の変異体を含み得る。置換基が酸素（即ち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されていることを意味する。芳香族基では酸素置換は起こらない。「任意選択で置換される」という用語は置換されても、置換されなくてもよいことを意味し、特に規定がない限り、置換基の種類及び数は、化学的に達成可能な限り任意である。

いずれかの変数（例えばＲ）が化合物の組成又は構造中に１回以上出現する場合、その定義はそれぞれ独立である。したがって、例えば、１つの基が０～２つのＲで置換されている場合、前記基は任意選択で多くとも２つのＲで置換されてもよく、それぞれの場合のＲには独立した選択肢がある。さらに、置換基及び／又はその変異体の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生成する場合にのみ許容される。

連結基の数が０である場合、例えば－（ＣＲＲ）_０－は、その連結基が単結合であることを示す。
置換基の数が０である場合、その置換基が存在しないことを示し、例えば－Ａ－（Ｒ）_０のように、その構造は実際に－Ａであることを示す。

置換基が空である場合、その置換基が存在しないことを示し、例えば、Ａ－ＸにおいてＸが空である場合、その構造が実際にはＡであることを示す。
１つの変数が単結合から選択された場合、それにより連結される２つの基が直接連結されることを示し、例えば、Ａ－Ｌ－ＺにおいてＬが単結合を表す場合、その構造が実質的にＡ－Ｚであることを示す。

１つの置換基の結合が１つの環上の２つ以上の原子と交差して連結され得る場合、そのような置換基は、その環上の任意の原子と結合することができ、例えば、構造単位

は、その置換基Ｒがシクロヘキシル又はシクロヘキサンジエン上の任意の位置において置換されていてもよいことを示す。列挙された置換基の中に、どの原子を介して被置換基に連結しているかが示されていない場合、そのような置換基は、そのいずれかの原子を介して結合していてもよく、例えば、ピリジルは置換基としてピリジン環上の任意の炭素原子を介して被置換基に連結されてもよい。

列挙された連結基が連結方向を特定していない場合、その連結方向は任意であり、例えば、

において、連結基Ｌが－Ｍ－Ｗ－であり、この場合、－Ｍ－Ｗ－は、左から右への読み取り順と同じ方向に環Ａと環Ｂを連結して

を構成してもよいし、左から右への読み取り順と逆方向に環Ａと環Ｂを連結して

を構成してもよい。前記連結基、置換基及び／又はその変異体の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生成する場合にのみ許容される。

特に規定がない限り、ある基が連結可能な部位を１つ以上有する場合、その基の任意の１つ以上の部位と他の基とが化学結合により連結されていてもよい。この化学結合の連結方式が非局在的であり、かつ連結可能な部位にＨ原子が存在する場合、化学結合が連結されるときに、その部位のＨ原子の個数は連結された化学結合の個数に応じて減少し、相応の価数の基となる。前記部位と他の基とが連結している化学結合は、直線形実線キー（

）、直線形破線キー（

）、又は波線（

）で示すことができる。例えば－ＯＣＨ_３の直線形実線キーは、その基中の酸素原子を介して他の基と連結していることを示し、

の直線形破線キーは、その基の窒素原子の両端を介して他の基と連結していることを示し、

の波線は、このフェニルの１位と２位の炭素原子を介して他の基と連結していることを示し、

はこのピペリジニル上の任意の連結可能な部位が、１つの化学結合によって他の基と連結することができることを示し、少なくとも、

の４つの連結方式を含み、－Ｎ－上にＨ原子が描かれていても、

は

のような連結方式の基を含み、ただし、１つの化学結合が連結した場合、その部位のＨは１つ減少して、対応する一価のピペリジニルになる。

特に規定がない限り、環上の原子の数は環の員数として定義されることが多く、例えば、「５～７員環」とは、５～７個の原子が環状に配置された「環」を意味する。
特に規定がない限り、「Ｃ_１～３アルキル」という用語は、炭素数１～３の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ_１～３アルキルはＣ_１～２及びＣ_２～３アルキルなどを含み、これは、１価（例えば、メチル）、２価（例えば、メチレン）、又は多価（例えば、メチン）であってもよい。Ｃ_１～３アルキルの例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル、イソプロピルを含む）などが含まれるが、これらに限定されるものではない。

特に規定がない限り、「Ｃ_１～３アルコキシ」という用語は、分子の残りの部分に酸素原子を介して連結している炭素数１～３のアルキルを意味する。前記Ｃ_１～３アルコキシは、Ｃ_１～２、Ｃ_２～３、Ｃ_３及びＣ_２アルコキシなどを含む。Ｃ_１～３アルコキシの例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ－プロポキシ、イソプロポキシを含む）等が含まれるが、これらに限定されるものではない。

特に規定がない限り、Ｃ_{ｎ～ｎ＋ｍ}又はＣ_ｎ－Ｃ_ｎ＋ｍは、ｎ個からｎ＋ｍ個の炭素の任意の具体的な場合を含み、例えば、Ｃ_１～１２は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、及びＣ_１２を含み、ｎからｎ＋ｍまでの任意の範囲も含み、例えば、Ｃ_１～１２は、Ｃ_１～３、Ｃ_１～６、Ｃ_１～９、Ｃ_３～６、Ｃ_３～９、Ｃ_３～１２、Ｃ_６～９、Ｃ_６～１２、及びＣ_９～１２などを含み、同様に、ｎ員からｎ＋ｍ員は、環上の原子数がｎからｎ＋ｍ個であることを意味し、例えば、３～１２員環は、３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、及び１２員環を含み、ｎからｎ＋ｍのいずれかの範囲も含み、例えば、３～１２員環は、３～６員環、３～９員環、５～６員環、５～７員環、６～７員環、６～８員環、及び６～１０員環などを含む。

本発明の化合物は、当業者によく知られている種々の合成方法によって製造することができる。以下に挙げられる具体的な実施形態、他の化学合成方法との組み合わせにより形成される実施形態、及び当業者に知られている同等の代替形態を含み、好ましい実施形態は、本発明の実施例を含むが、これに限定されるものではない。

本発明の化合物は、当業者によく知られている従来の方法により構造を確認することができ、また、本発明が化合物の絶対配置に係わっている場合、その絶対配置を当業者の従来の技術的手段により確認することができる。例えば単結晶Ｘ線回折法（ＳＸＲＤ）では、培養した単結晶をＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅ回折計で回折強度データを収集し、光源はＣｕＫα放射、走査方式：φ／走査で関連データを収集した後、さらに直接法（Ｓｈｅｌｘｓ９７）を用いて結晶構造を解析すれば、絶対配置を確証することができる。

本発明に使用される溶媒は、市販品として入手可能である。
本発明では、以下の略語が使用されている。ｅｑは当量、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＥＤＴＡはエチレンジアミン四酢酸、ＤＮＡはデオキシリボ核酸、ＡＴＰはアデノシン三リン酸、ＰＥＧはポリエチレングリコール、Ｂａｌｂ／ｃはマウス系統を表す。

化合物は当該分野の通常の命名原則に基づいて、又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアを使用して命名し、市販の化合物はサプライヤーの目録に記載の名称を採用する。

以下、実施例によって本発明を詳細に説明するが、本発明を何ら限定するものではない。本明細書において本発明が詳細に説明されており、その具体的な実施例の形態も開示されており、当業者にとっては、本発明の主旨や範囲を逸脱することなく本発明の具体的な実施形態について各種の変化や改良を加えることが明らかなことである。

実施例１

第１ステップ
化合物１ａ（２．３０ｇ、１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（０．７８ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、６０％純度、１．３ｅｑ）を０℃で加えて、０℃で０．５時間撹拌し、その後、ヨードメタン（２．６６ｇ、１８．７４ｍｍｏｌ、１．１７ｍＬ、１．２５ｅｑ）を加えて、添加終了後、反応液を１５℃で１．５時間反応させた。反応終了後、０℃で反応液に水１００ｍＬを加えてクエンチングし、酢酸エチル（２００ｍＬ＊３）で抽出し、飽和食塩水８０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、粗品１ｂを得た。ＭＳ： ｍ／ｚ． １６７．８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第２ステップ
化合物１ｂ（２．５１ｇ、１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のｔ－ブタノール（９０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）の混合溶液にＮ－ブロモスクシンイミド（８．０１ｇ、４５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えて、１５℃で２時間反応させた。反応終了後、反応液に水７０ｍＬを加えて希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ＊３）で抽出し、飽和食塩水５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２）により精製し、化合物１ｃを得た。ＭＳ： ｍ／ｚ． ２６３．８ ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｒ＋２］。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）。

第３ステップ
化合物１ｃ（１．７１ｇ、４ｍｍｏｌ、８０％純度、１ｅｑ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に亜鉛粉（５．２３ｇ、８０ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）及び酢酸（４．８０ｇ、８０ｍｍｏｌ、４．５８ｍＬ、２０ｅｑ）を順に加えて、反応液を１５℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液に水１００ｍＬを加えて希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ＊３）で抽出し、飽和食塩水５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝３：１）により精製し、化合物１ｄを得た。

第４ステップ
化合物１ｄ（０．１１ｇ、０．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（０．７８２ｇ、２．４ｍｍｏｌ、４ｅｑ）及びビス（２－ヨードエチル）エーテル（０．７８２ｇ、２．４ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を順に加えて、添加終了後、６０℃で６時間反応させた。反応終了後、反応液に水３０ｍＬを加えて希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出し、飽和食塩水１０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）により精製し、化合物１ｅを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．０４－４．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５－２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７－１．８８ （ｍ， ２Ｈ）。

第５ステップ
化合物１ｅ（７６．１ｍｇ、３００μｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物１ｆ（５３．３ｍｇ、３６０μｍｏｌ、１．２ｅｑ）、メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（５４．４ｍｇ、６０μｍｏｌ、０．２ｅｑ）及び炭酸セシウム（１４６．６ｍｇ、４５０μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を反応フラスコに入れて、窒素ガスを３回吸引して交換し、その後、混合物に無水ジオキサン１０ｍＬを加えて、１００℃で８時間反応させた。反応終了後、反応液を珪藻土でろ過し、ろ液を減圧濃縮させて粗品を得、分取高速液体クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：１３％～４３％、８分間）により精製し、化合物１を得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ３６６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ ９．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ３．８３－４．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．７７－１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３－１．７３ （ｍ， ２Ｈ）。

実施例２

第１ステップ
化合物１ｄ（１４６．８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に２ｂ（５１８．３１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及び炭酸セシウム（１．０４ｇ、３．２ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を順に加えて、添加終了後、６０℃で１２時間反応させた。反応終了後、反応液に水３０ｍＬを加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、飽和食塩水２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２）により精製し、化合物２ｃを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５－２．０２ （ｍ， ４Ｈ）， １．７０－１．８２ （ｍ， ４Ｈ）， １．５６－１．６６ （ｍ， ２Ｈ）。

第２ステップ
化合物２ｃ（１００ｍｇ、３９７．２８μｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物１ｆ（７０．６ｍｇ、４７６．７４μｍｏｌ、１．２ｅｑ）、メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（７２．０ｍｇ、７９．４６μｍｏｌ、０．２ｅｑ）及び炭酸セシウム（２５８．９ｍｇ、７９４．５６μｍｏｌ、２ｅｑ）を反応フラスコに入れて、窒素ガスを３回吸引して交換し、その後、混合物に無水ジオキサン１５ｍＬを加えて、１００℃で１２時間反応させた。反応終了後、珪藻土でろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、粗品を得、分取高速液体クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：３３％～５３％、８分間）により精製し、化合物２を得た。ＭＳ： ｍ／ｚ． ３６４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ９．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８－２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０－１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２－１．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２－１．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４－１．７２ （ｍ， ２Ｈ）。

実施例３、４

第１ステップ
化合物３ａ（０．８３ｇ、６．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液にイミダゾール（０．９２６ｇ、１３．６１ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）、トリフェニルホスフィン（３．２５ｇ、１２．３７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及びヨウ素単体（３．１４ｇ、１２．３７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を０℃で順に加えて、反応液を０℃で１時間反応させ、次に、１５℃で５時間反応させた。反応終了後、これに飽和チオ硫酸ナトリウム溶液２０ｍＬを加えてクエンチングし、酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出し、飽和食塩水３０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：４）により精製し、化合物３ｂを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３ ） δ ｐｐｍ ３．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４－３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７－３．２９ （ｍ， ４Ｈ）， １．９４－２．１２ （ｍ， ４Ｈ）。

第２ステップ
化合物１ｄ（０．１３８ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（０．９７７ｇ、３ｍｍｏｌ、４ｅｑ）及び化合物３ｂ（０．７９６ｇ、４ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を順に加えて、添加終了後、５０℃で６時間反応させた。反応終了後、反応液に水５０ｍＬを加えて希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出し、飽和食塩水３０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：３）により精製し、化合物３ｄを得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ２８１．８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第３ステップ
化合物３ｄ（１４０．９ｍｇ、５００μｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物１ｆ（７４．１ｍｇ、５００μｍｏｌ、１ｅｑ）、メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（９０．７ｍｇ、１００μｍｏｌ、０．２ｅｑ）及び炭酸セシウム（２４４．４ｍｇ、７５０μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を反応フラスコに入れて、窒素ガスを３回吸引して交換し、その後、混合物に無水ジオキサン２０ｍＬを加えて、１００℃で８時間反応させた。反応終了後、反応液を珪藻土でろ過し、ろ液を減圧濃縮させて、粗品を得、分取高速液体クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：２５％～４５％、８分間）により精製し、化合物３（Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８ ３．０＊５０ｍｍ、３μｍ；アセトニトリル％：０％～６０％、１０分間；保持時間３．８６ｍｉｎ）、化合物４（Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８ ３．０＊５０ｍｍ、３μｍ；アセトニトリル％：０％～６０％、１０分間；保持時間３．９３ｍｉｎ）を得た。

化合物３：
ＭＳ： ｍ／ｚ ３９４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８－２．０６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７－１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８－１．７０ （ｍ， ２Ｈ）。

化合物４：
ＭＳ： ｍ／ｚ ３９４．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ ９．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２－２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１－１．９７ （ｍ， ４Ｈ）， １．４４－１．５４ （ｍ， ２Ｈ）。

実施例５

第１ステップ
化合物５ａ（２１．５１ｇ、１００ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６．０ｇ、１５０ｍｍｏｌ、６０％純度、１．５ｅｑ）を０℃で加えて、０℃で０．５時間撹拌し、その後、化合物５ｂ（９．１３ｇ、１２０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えて、添加終了後、反応液を１５℃で１１．５時間反応させた。反応終了後、０℃で反応液に水１００ｍＬを加えてクエンチングし、酢酸エチル（１５０ｍＬ＊３）で抽出し、飽和食塩水５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）により精製し、化合物５ｃを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７．１８－７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｔ， Ｊ＝５．５２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５３－３．６４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．７７ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝５．７１ Ｈｚ， ２Ｈ）。

第２ステップ
化合物５ｃ（８．４１ｇ、４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のエタノール（８０ｍＬ）溶液について窒素ガスを３回吸引して交換し、これにＰｄ／Ｃ（１ｇ、１０％純度）を加えて、１大気圧の水素ガス下、１５℃で４時間反応後、７０℃で４時間反応させた。反応終了後、反応液を珪藻土でろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、化合物５ｄを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３ ） δ ｐｐｍ ３．７７ （ｔ， Ｊ＝５．６５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０－３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｔ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４－３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０－２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９－１．８９ （ｍ， ２Ｈ）。

第３ステップ
０℃で、化合物５ｄ（２．４ｇ、２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液にイミダゾール（３．０ｇ、４４ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）、トリフェニルホスフィン（１０．４９ｇ、４０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及びヨウ素単体（１０．１５ｇ、４０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を順に加えて、反応液を０℃で１時間反応させ、次に、１５℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液２０ｍＬを加えてクエンチングし、酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出し、飽和食塩水５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：９）により精製し、化合物５ｅを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ３．７０ （ｔ， Ｊ＝６．６５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｔ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８－３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１－３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝６．２１ Ｈｚ， ２Ｈ）。

第４ステップ
化合物１ｄ（０．２０２ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（１．４３ｇ、４．４ｍｍｏｌ、４ｅｑ）及び化合物５ｅ（１．１２ｇ、３．３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を順に加えて、添加終了後、５０℃で６時間反応させた。反応終了後、反応液に水５０ｍＬを加えて希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出し、飽和食塩水３０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２）により精製し、化合物５ｇを得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ２６７．８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第５ステップ
化合物５ｇ（５３．５ｍｇ、２００μｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物１ｆ（３５．６ｍｇ、２４０μｍｏｌ、１．２ｅｑ）、メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（３６．３ｍｇ、４０μｍｏｌ、０．２ｅｑ）及び炭酸セシウム（９７．８ｍｇ、３００μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を反応フラスコに入れて、窒素ガスを３回吸引して交換し、その後、混合物に無水ジオキサン８ｍＬを加えて、１００℃で８時間反応させた。反応終了後、反応液を珪藻土でろ過し、ろ液を減圧濃縮させて、粗品を得、分取高速液体クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：１７％～３７％、８分間）により精製し、化合物５を得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ３８０．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ９．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ４．０４ （ｔ， Ｊ＝４．６４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０－３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００－２．１６ （ｍ， ６Ｈ）。

実施例６

第１ステップ
０℃で、化合物６ａ（２０ｇ、１９０．２３ｍｍｏｌ、１８．３５ｍＬ、１ｅｑ）の無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１１５．５０ｇ、１．１４ｍｏｌ、１５８．８７ｍＬ、６ｅｑ）及びｐ－トルエンスルホニルクロリド（３６２．６７ｇ、１．９０ｍｏｌ、１０ｅｑ）を順に加えて、添加終了後、２５℃で６０時間反応させた。反応終了後、減圧濃縮させて粗品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）により精製し、化合物６ｂを得た。ＭＳ： ｍ／ｚ． ５６８．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ ７．７４ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｔ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．３０ （ｔ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）。

第２ステップ
化合物６ｂ（１０ｇ、１７．６２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のアセトン（１００ｍＬ）溶液にヨウ化ナトリウム（１３．２０ｇ、８８．０８ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加えて、７０℃で２０時間反応させた。反応終了後、減圧濃縮させて粗品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：４）により精製し、化合物６ｃを得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ４７９．７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
第３ステップ
化合物１ｄ（３４５．５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２．４５ｇ、７．５３ｍｍｏｌ、４ｅｑ）及び化合物６ｃ（２．７０ｇ、５．６５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えて、５０℃で１５時間反応させた。反応終了後、減圧濃縮させて粗品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝４：１）により精製し、化合物６ｅを得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ４０７．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第４ステップ
化合物６ｅ（２６５．９ｍｇ、６５３．５０μｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物１ｆ（１１６．２ｍｇ、７８４．２０μｍｏｌ、１．２ｅｑ）、メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（１１８．５ｍｇ、１３０．７０μｍｏｌ、０．２ｅｑ）及び炭酸セシウム（４２５．９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を反応フラスコに入れて、窒素ガスを３回吸引して交換し、その後、混合物に無水ジオキサン５２ｍＬを加えて、１００℃で２０時間反応させた。反応終了後、減圧濃縮させて粗品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（純粋な酢酸エチル）により精製し、化合物６ｇを得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ５１９．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第５ステップ
化合物６ｇ（８９．３ｍｇ、１７２．２０μｍｏｌ、１ｅｑ）を臭化水素の酢酸溶液（５ｍＬ、３３％）に溶解し、その後、フェノール（１０５．３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、９８．４５μＬ、６．５ｅｑ）を滴下し、３０℃で５．５時間反応させた。反応終了後、減圧濃縮させて粗品を得、分取高速液体クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：０％～３０％、８分間）により精製し、化合物６ｈを得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ３６５．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第６ステップ
０℃で、化合物６ｈ（１６ｍｇ、４３．９１μｍｏｌ、１ｅｑ）の無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１３．３ｍｇ、１３１．７２μｍｏｌ、１８．３３μＬ、３ｅｑ）及び酢酸無水物（５．４ｍｇ、５２．６９μｍｏｌ、４．９３μＬ、１．２ｅｑ）を順に加えて、その後、反応液を３０℃で２時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮させて粗品を得、分取高速液体クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：１８％～２８％、８分間）により精製し、化合物６を得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ４０７．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ ９．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ４．０６－３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７－１．６６ （ｍ， ４Ｈ）。

実施例７

化合物６ｈ（１００ｍｇ、２７４．４２μｍｏｌ、１ｅｑ）の無水メタノール（４ｍＬ）溶液に酢酸（４９．４ｍｇ、８２３．２６μｍｏｌ、４７．０８μＬ、３ｅｑ）及びパラホルムアルデヒド（４１．２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加えて、２５℃で１時間反応させ、次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３４．５ｍｇ、５４８．８４μｍｏｌ、２ｅｑ）を反応系に加えて、２５℃で１７時間反応させた。反応終了後、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）を加えてクエンチングし、減圧濃縮させて粗品を得、分取高速液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊３０ｍｍ＊３μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ 重炭酸ナトリウム）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：１５％～２５％、９．５分間）により精製し、化合物７を得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ３７９．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ９．７５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ４Ｈ）， ２．５１ （ｄ， Ｊ＝１８．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ２Ｈ）， １．９４ （ｓ， ２Ｈ）。

実施例８

化合物６ｈ（１００ｍｇ、２７４．４２μｍｏｌ、１ｅｑ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に化合物８ａ（７６．４ｍｇ、３２９．３１μｍｏｌ、４７．４７μＬ、１．２ｅｑ）及びトリエチルアミン（５５．５ｍｇ、５４８．８４μｍｏｌ、７６．３９μＬ、２ｅｑ）を加えて、添加終了後、２５℃で６時間反応させた。反応終了後、減圧濃縮させて粗品を得、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製し、化合物８を得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ４４７．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ９．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４－３．２２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｄｄｄ， Ｊ＝４．０， ８．７， １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９３－１．８３ （ｍ， ２Ｈ）。

実施例９、１０

第１ステップ
化合物１ｄ（０．１０１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（０．７１７ｇ、２．２ｍｍｏｌ、４ｅｑ）、ヨウ化ナトリウム（８２．４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び化合物９ｂ（０．２５６ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を順に加えて、添加終了後、反応液を５０℃で１２時間反応させた。反応終了後、反応液に水２０ｍＬを加えて希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出し、飽和食塩水２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）により精製し、化合物９ｃを得た。ＭＳ： ｍ／ｚ． ２６６．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９－２．９４ （ｍ， ２Ｈ） ２．７５－２．８２ （ｍ， ２Ｈ） ２．２３－２．３２ （ｍ， ２Ｈ） ２．１２－２．２１ （ｍ， ２Ｈ）。

第２ステップ
化合物９ｃ（１５９．４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．２９０ｇ、１．８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えて、添加終了後、２０℃で１２時間反応させた。反応終了後、反応液に飽和重炭酸ナトリウム溶液３０ｍＬを加えてクエンチングし、酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出し、飽和食塩水１０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１．５）により精製し、化合物９ｄを得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ２８７．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第３ステップ
化合物９ｄ（７７．７ｍｇ、２７０μｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物１ｆ（４８．６ｍｇ、３２４μｍｏｌ、１．２ｅｑ）、メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（４９．０ｍｇ、５４μｍｏｌ、０．２ｅｑ）及び炭酸セシウム（１３２ｍｇ、４０５μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を反応フラスコに入れて、窒素ガスを３回吸引して交換し、その後、混合物に無水ジオキサン１０ｍＬを加えて１００℃で８時間反応させた。反応終了後、反応液を珪藻土でろ過し、ろ液を減圧濃縮させて粗品を得、分取高速液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊３０ｍｍ＊３μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ 重炭酸ナトリウム）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：３０％～６０％、９．５分間）。）により精製し、化合物９及び化合物１０を得た。

化合物９：
ＭＳ： ｍ／ｚ ４００．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ９．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５－２．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０６－２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３－２．０１ （ｍ， ２Ｈ）。

化合物１０：
ＭＳ： ｍ／ｚ ３８０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ９．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ５．３１－５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０－２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６－２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１３－２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９－１．９６ （ｍ， １Ｈ）。

実施例１１

第１ステップ
０℃で、化合物１１ａ（１０ｇ、４９．９４ｍｍｏｌ、９．５２ｍＬ、１ｅｑ）の無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液にリチウムアルミニウム四水素化物（５．６９ｇ、１４９．８３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えて、添加終了後、反応液を３０℃に移して３時間反応させた。反応終了後、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を加えて希釈し、０℃に冷却し、反応液に水（５．７ｍＬ）、２０％水酸化ナトリウム溶液（５．７ｍＬ）、水（１７ｍＬ）を順に加えて、その後、室温で３０分間撹拌し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、粗品化合物１１ｂを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ３．７３ （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９０－２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０－１．８０ （ｍ， ４Ｈ）。

第２ステップ
０℃で、イミダゾール（３１．８８ｇ、４６８．３３ｍｍｏｌ、８ｅｑ）及びトリフェニルホスフィン（６１．４２ｇ、２３４．１６ｍｍｏｌ、４ｅｑ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液にヨウ素単体（５９．４３ｇ、２３４．１６ｍｍｏｌ、４７．１７ｍＬ、４ｅｑ）を加えた。添加終了後、０℃で１時間反応させ、その後、化合物１１ｂ（６．８ｇ、５８．５４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を加えた。添加終了後、反応液を３０℃に移して２時間反応させた。反応終了後、反応液に水（３００ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（３００ｍＬ＊２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（純粋な石油エーテル）により精製し、化合物１１ｃを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ３．５３ （ｓ， ４Ｈ）， １．９０－２．００ （ｍ， ４Ｈ）， １．７５－１．８５ （ｍ， ２Ｈ）。

第３ステップ
化合物１１ｃ（５ｇ、１４．８８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液にシアン化カリウム（４．１５ｇ、６３．７３ｍｍｏｌ、２．７３ｍＬ、４．２８ｅｑ）を加えて、添加終了後、８０℃で１６時間反応させた。反応終了後、反応液を室温に冷却して、水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（８０ｍＬ＊３）で抽出し、水（８０ｍＬ＊３）及び飽和食塩水（８０ｍＬ＊２）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、粗品化合物１１ｄを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ２．６５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．１０－２．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．００－２．１０ （ｍ， ２Ｈ）。

第４ステップ
化合物１１ｄ（２ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に濃塩酸（１０ｍＬ）を加えて、添加終了後、１００℃で１６時間反応させた。反応終了後、反応液を３０℃に冷却し、ろ過して、ろ過ケーキを乾燥させ、化合物１１ｅを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ １２．０４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．５５－２．６０ （ｍ， ４Ｈ）， １．９０－２．００ （ｍ， ４Ｈ）， １．８０－１．９０ （ｍ， ２Ｈ）。

第５ステップ
０℃で、化合物１１ｅ（１．８ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ、９．５２ｍＬ、１ｅｑ）の無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液にリチウムアルミニウム四水素化物（１．５９ｇ、４１．８２ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加えて、添加終了後、反応液を３０℃に移して３時間反応させた。反応終了後、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を加えて希釈した。反応液を０℃に冷却し、水（１．６ｍＬ）、２０％水酸化ナトリウム溶液（１．６ｍＬ）、水（５ｍＬ）を順に加えて、添加終了後、室温で３０分間撹拌し、ろ過して、ろ液を減圧濃縮させ、粗品化合物１１ｆを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） ：δ ｐｐｍ ３．６５－３．７５ （ｍ， ４Ｈ）， １．９５－２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５－１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５－１．８５ （ｍ， ８Ｈ）。

第６ステップ
０℃で、イミダゾール（５．２９ｇ、７７．６６ｍｍｏｌ、８ｅｑ）及びトリフェニルホスフィン（１０．１９ｇ、３８．８３ｍｍｏｌ、４ｅｑ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液にヨウ素単体（９．８６ｇ、３８．８３ｍｍｏｌ、７．８２ｍＬ、４ｅｑ）を加えた。添加終了後、０℃で１時間反応させた。その後、反応液に化合物１１ｆ（１．４ｇ、９．７１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えて、添加終了後、３０℃に移して２時間反応させた。反応終了後、水（４０ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ＊２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（純粋な石油エーテル）により精製し、化合物１１ｇを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） ：δ ｐｐｍ ３．００－３．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１０－２．２０ （ｍ， ４Ｈ）， １．８５－１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５－１．８５ （ｍ， ４Ｈ）。

第７ステップ
化合物１ｄ（１５０ｍｇ、８１７．０２μｍｏｌ、１ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に化合物１１ｇ（５９４．８ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及び炭酸セシウム（５３２．４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を順に加えて、添加終了後、１００℃で１６時間反応させた。反応終了後、反応液を３０℃に冷却し、水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出し、水（５０ｍＬ＊３）及び飽和食塩水（３０ｍＬ＊２）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、粗品を得、粗品を分取薄層クロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：１０）により精製し、化合物１１ｉを得た。

ＭＳ： ｍ／ｚ． ２９１．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ｐｐｍ ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００－２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０－２．００ （ｍ， ８Ｈ）， １．７５－１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０－１．７０ （ｍ， ２Ｈ）。

第８ステップ
化合物１１ｉ（８０ｍｇ、２７４．１８μｍｏｌ、１ｅｑ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に化合物１ｆ（４８．８ｍｇ、３２９．０２μｍｏｌ、１．２ｅｑ）、炭酸セシウム（１３４．０ｍｇ、４１１．２８μｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びメタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（４９．７ｍｇ、５４．８４μｍｏｌ、０．２ｅｑ）を順に加えて、添加終了後、反応液について窒素ガスで３回置換し、窒素ガス保護下、１００℃で３時間反応させた。反応終了後、３０℃に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、珪藻土でろ過し、酢酸エチルで洗浄し、得たろ液を減圧濃縮させ、粗品を得、分取薄層クロマトグラフィー（純粋な酢酸エチル）により精製し、化合物１１を得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ４０４．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）：δ ｐｐｍ ９．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００－２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０－２．００ （ｍ， ６Ｈ）， １．６０－１．８０ （ｍ， ６Ｈ）。

実施例１２

第１ステップ
０℃で、無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液にリチウムアルミニウム四水素化物（２．３７ｇ、６２．４３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えて、次に、化合物１２ａ（５ｇ、３１．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解した溶液を、反応系に緩やかに滴下し、添加終了後、反応液を２５℃で３．５時間反応させ、次に８０℃で１３時間反応させた。反応終了後、反応液を室温に冷却し、反応系に水（２．４ｍＬ）及び１５％水酸化ナトリウム水溶液（２．４ｍＬ）を加えて１５分間撹拌し、続いて、水（７．２ｍＬ）を加えて１５ｍｉｎ撹拌し続け、クエンチング終了後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、化合物１２ｂを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ３．７５ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６０ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３６－１．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７ （ｓ， ６Ｈ）。

第２ステップ
０℃で、化合物１２ｂ（４．５８ｇ、３４．６４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をイミダゾール（１８．８７ｇ、２７７．１６ｍｍｏｌ、８ｅｑ）、トリフェニルホスフィン（３６．３５ｇ、１３８．５８ｍｍｏｌ、４ｅｑ）及びヨウ素（３５．１７ｇ、１３８．５８ｍｍｏｌ、２７．９１ｍＬ、４ｅｑ）の無水ジクロロメタン（１８０ｍＬ）混合溶液に緩やかに加えて、反応液を０℃で１時間反応させ、その後、３０℃で３時間反応させた。反応終了後、反応系に飽和チオ硫酸ナトリウム（２０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチル１５０ｍＬ（５０ｍＬ＊３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（純粋な石油エーテル）により精製し、化合物１２ｃを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ３．１８－３．１１ （ｍ， ４Ｈ）， １．９９－１．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ６Ｈ）。
第３ステップ
化合物１ｄ（２００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３３ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（１．７７ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、５ｅｑ）及び化合物１２ｃ（１．１５ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えて、１００℃で９時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮させ、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２）により精製し、化合物１２ｅを得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ２７９．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第４ステップ
化合物１２ｅ（１３６ｍｇ、４８６．１２μｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物１ｆ（６４．８ｍｇ、４３７．５１μｍｏｌ、０．９ｅｑ）、メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（８８．１ｍｇ、９７．２２μｍｏｌ、０．２ｅｑ）及び炭酸セシウム（３１６．８ｍｇ、９７２．２５μｍｏｌ、２ｅｑ）を反応フラスコに入れて、窒素ガスを３回吸引して交換し、その後、混合物に無水ジオキサン３ｍＬを加えて、１００℃で１６時間反応させた。反応終了後、珪藻土でろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、粗品を得、分取高速液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊３０ｍｍ＊３μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ 重炭酸アンモニウム）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：３３％～６３％、９．５分間）により精製し、化合物１２を得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ３９２．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ９．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．６８ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， １．０９ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ）。

実施例１３

第１ステップ
０℃、窒素ガス保護下、水素化ナトリウム（３．６０ｇ、９０．００ｍｍｏｌ、６０％純度、３ｅｑ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に化合物１３ｂ（１６．８２ｇ、１０５．００ｍｍｏｌ、１５．８７ｍＬ、３．５ｅｑ）を緩やかに滴下し、添加終了後、反応液を２０℃に移して０．５時間撹拌した。その後、反応液にテトラ－ｔ－ブチルアンモニウムクロリド（３．３４ｇ、１２．００ｍｍｏｌ、３．３６ｍＬ、０．４ｅｑ）及び化合物１３ａ（４．２６ｇ、３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を滴下し、反応液を２０℃で１８時間撹拌し続けた。反応終了後、反応液に水８０ｍＬを緩やかに加えてクエンチングし、酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出し、飽和食塩水５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、粗品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：３）により精製し、化合物１３ｃを得た。ＭＳ： ｍ／ｚ． ３０２．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第２ステップ
化合物１３ｃ（７ｇ、２３．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジメチルスルホキシド（７０ｍＬ）及び水（０．７ｍＬ）の混合溶液に塩化ナトリウム（２．７１ｇ、４６．３１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えて、添加終了後、１６０℃で５時間反応させた。反応終了後、反応液に水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、粗品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２）により精製し、化合物１３ｄを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ４．５５ （ｓ， ４Ｈ）， ４．１４ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ４Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。

第３ステップ
－２０℃で、化合物１３ｄ（９２１．０ｍｇ、４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にリチウムアルミニウム四水素化物（４５５．４ｍｇ、１２．００ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を緩やかに加えて、添加終了後、２０℃に移して２時間反応させた。反応終了後、０℃で水（０．５ｍＬ）を加えてクエンチングし、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させて、粗品化合物１３ｅを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ４．５０ （ｓ， ４Ｈ）， ３．７９ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０７ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ ４Ｈ）， １．９０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。

第４ステップ
０℃で、化合物１３ｅ（５０ｍｇ、３４２．０４μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１３８．４ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１９０．４３μＬ、４ｅｑ）及びメチルスルホニルクロリド（１１７．５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、７９μＬ、３ｅｑ）を加えて、添加終了後、２０℃で１時間反応させた。反応終了後、水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させて、粗品化合物１３ｆを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ４．４９ （ｓ， ４Ｈ）， ４．３５ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ４Ｈ ）， ３．０３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２６ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ４Ｈ）。

第５ステップ
化合物１３ｆ（１９０ｍｇ、６２８．３８μｍｏｌ、１ｅｑ）のアセトン（６ｍＬ）溶液にヨウ化ナトリウム（４７０．９ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加えて、添加終了後、６０℃で１０時間反応させた。反応終了後、反応液をろ過して、ろ液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２）により精製し、化合物１３ｇを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ４．４５ （ｓ， ４Ｈ）， ３．１７（ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ４Ｈ ）， ２．３５ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ４Ｈ）。

第６ステップ
化合物１３ｇ（３５８．８ｍｇ、９８０．４２μｍｏｌ、３ｅｑ）及び化合物１ｄ（６０ｍｇ、３２６．８１μｍｏｌ、１ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（４２５．９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加えて、添加終了後、５０℃で１２時間反応させた。反応終了後、水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）により精製し、化合物１３ｉを得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ２９３．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第７ステップ
化合物１３ｉ（３２ｍｇ、１０８．９４μｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物１ｆ（１９．４ｍｇ、１３０．７２μｍｏｌ、１．２ｅｑ）、メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（１９．７ｍｇ、２１．７９μｍｏｌ、０．２ｅｑ）及び炭酸セシウム（７１．０ｍｇ、２１７．８７μｍｏｌ、２ｅｑ）を反応フラスコに入れて、窒素ガスを３回吸引して交換し、その後、混合物にジオキサン２ｍＬ及び水（０．２ｍＬ）を加えて１００℃で１時間反応させた。反応終了後、珪藻土でろ過しして、ろ液を減圧濃縮させ、粗品を得、分取高速液体クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００＊４０ｍｍ＊３μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：１３％～４３％、８分間）により精製し、化合物１３を得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ４０６．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ９．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９（ｓ， １Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ４．５６－４．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６－２．３０ （ｍ， ４Ｈ）， １．８１－１．８６（ｍ， ２Ｈ）， １．６７－１．７２（ｍ， ２Ｈ）。

実施例１４

第１ステップ
化合物９ｃ（１００ｍｇ、３７６．３７μｍｏｌ、１ｅｑ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に化合物１ｆ（６１．３ｍｇ、４１４．０１μｍｏｌ、１．１ｅｑ）、炭酸セシウム（１８３．９ｍｇ、５６４．５６μｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びメタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（６８．２ｍｇ、７５．２７μｍｏｌ、０．２ｅｑ）を順に加えて、添加終了後、反応液について窒素ガスで３回置換し、窒素ガス保護下、１００℃で３時間反応させた。反応終了後、３０℃に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、珪藻土でろ過し、酢酸エチルで洗浄し、得たろ液を減圧濃縮させ、粗品を得、分取薄層クロマトグラフィー（純粋な酢酸エチル）により精製し、化合物１４ｃを得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ３７８．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ｐｐｍ ９．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５－２．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５－２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５－２．２５ （ｍ， ２Ｈ）。

第２ステップ
化合物１４ｃ（４５ｍｇ、１１９．２４μｍｏｌ、１ｅｑ）のピリジン（１ｍＬ）溶液にメトキシアミン塩酸塩（１４．９ｍｇ、１７８．８６μｍｏｌ、１３．５８μＬ、１．５ｅｑ）を加えて、添加終了後、２５℃で１０時間反応させた。反応終了後、水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、１Ｍ塩酸（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、粗品を得、分取薄層クロマトグラフィー（純粋な酢酸エチル）により精製し、化合物１４を得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ４０７．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） ：δ ｐｐｍ ９．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００－３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５－２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５－２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５－２．１５ （ｍ， ４Ｈ）。

実施例１５

第１ステップ
０℃で、イミダゾール（１０．６７ｇ、１５６．６６ｍｍｏｌ、８ｅｑ）及びトリフェニルホスフィン（２０．５５ｇ、７８．３３ｍｍｏｌ、４ｅｑ）のジクロロメタン（１４０ｍＬ）溶液にヨウ素単体（１９．８８ｇ、７８．３３ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加えた。添加終了後、０℃で１時間反応させた。その後、０℃で化合物１５ａ（２ｇ、１９．５８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を加えた。添加終了後、３０℃で２時間反応させた。反応終了後、反応液に水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ＊２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１）により精製し、化合物１５ｂを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ３．２９ （ｓ， ４Ｈ）， ０．９７ （ｓ， ４Ｈ）。
第２ステップ
化合物１５ｂ（５．５５ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液にシアン化カリウム（３．３７ｇ、５１．５４ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えて、添加終了後、８０℃で１６時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、水（３００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ＊３）で抽出し、水（２００ｍＬ）及び飽和食塩水（２００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、化合物１５ｃを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ２．５７ （ｓ， ４Ｈ）， ０．８１ （ｍ， ４Ｈ）。
第３ステップ
化合物１５ｃ（２００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の無水メタノール（１３ｍＬ）溶液に濃硫酸（１０．３ｇ、１０５．０６ｍｍｏｌ、５．６ｍＬ）を加えて、添加終了後、６０℃で１６時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応液を氷水に注入し、酢酸エチル（２００ｍＬ＊２）で抽出し、水（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、粗品化合物１５ｄを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ３．６８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ４Ｈ）， ０．５５ （ｓ， ４ Ｈ）。
第４ステップ
０℃で、化合物１５ｄ（０．３ｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液にリチウムアルミニウム四水素化物（１．３３ｇ、３５．０２ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加えて、添加終了後、２５℃で１６時間反応させた。反応終了後、反応液を０℃に冷却し、水（１．３３ｍＬ）、２０％水酸化ナトリウム溶液（１．３３ｍＬ）、水（４ｍＬ）を順に加えて、添加終了後、室温で３０分間撹拌し、ろ過し、得たろ液を減圧濃縮させ、化合物１５ｅを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ ４．３１ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝４．６９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４２－３．４９ （ｍ， ４Ｈ）， １．３４－１．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．２１ （ｓ， ４Ｈ）。

第５ステップ
０℃で、イミダゾール（４．５６ｇ、６６．９８ｍｍｏｌ、８ｅｑ）及びトリフェニルホスフィン（８．７８ｇ、３３．４９ｍｍｏｌ、４ｅｑ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液にヨウ素単体（８．５０ｇ、３３．４９ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加えた。添加終了後、０℃で１時間反応させた。その後、化合物１５ｅ（１．０９ｇ、８．３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液を加えて、添加終了後、３０℃で２時間反応させた。反応終了後、水（２００ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１）により精製し、化合物１５ｆを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ ３．２２－３．２８ （ｔ， Ｊ＝８ Ｈｚ， ４Ｈ） １．７５－１．８３ （ｔ， Ｊ＝８ Ｈｚ， ４Ｈ） ０．３８ （ｓ， ４Ｈ）。

第６ステップ
化合物１５ｆ（０．３６４ｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に化合物１ｄ（１．３９ｇ、３．９７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及び炭酸セシウム（１．４ｇ、５．９６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を順に加えて、添加終了後、１００℃で１６時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、水を加えて希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ＊２）で抽出し、水（２００ｍＬ）及び飽和食塩水（２００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～１：１）により精製し、化合物１５ｈを得た。ＭＳ： ｍ／ｚ． ２７７．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８－１．９７ （ｍ， ４Ｈ）， １．２４－１．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．２９－０．４５ （ｍ， ４Ｈ）。

第７ステップ
化合物１５ｈ（２０５．９ｍｇ、７４１．３２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に化合物１ｆ（１０９．８ｍｇ、７４１．３２μｍｏｌ、１ｅｑ）、炭酸セシウム（３６２．３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びメタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（１３４．４ｍｇ，１４８．２６μｍｏｌ、０．２ｅｑ）を順に加えて、添加終了後、反応液について窒素ガスで３回置換し、窒素ガス保護下、１００℃で３時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、珪藻土でろ過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、得たろ液を減圧濃縮させ、粗品を得、分取高速液体クロマトグラフィー（ＷｅｌｃｈＸｔｉｍａｔｅＣ１８ １００＊４０ｍｍ＊３μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ（アセトニトリル）％：４０％～５０％、８分間）により精製し、化合物１５を得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ３９０．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ９．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．８９－２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， １．７２－１．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４－１．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３２－０．４９ （ｍ， ４Ｈ）。

実施例１６

第１ステップ
３０℃で、化合物１ｄ（２００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に化合物１６ｂ（４０９ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及び炭酸カリウム（３７６．３９ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を順に加えて、添加終了後、８０℃で２時間反応させた。反応終了後、反応液を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を併せて、水（２０ｍＬ＊３）及び飽和食塩水（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）により精製し、化合物１６ｃを得た。ＭＳ： ｍ／ｚ． ２０９．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第２ステップ
化合物１６ｃ（２０ｍｇ、９５．４１μｍｏｌ、１ｅｑ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液に化合物１ｆ（１４．１４ｍｇ、９５．４１μｍｏｌ、１ｅｑ）、炭酸セシウム（４６．６３ｍｇ、１４３．１１μｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びメタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（１７．０３ｍｇ、１９．０８μｍｏｌ、０．２ｅｑ）を加えて、窒素ガスで３回置換して、窒素ガス保護下、１００℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、珪藻土でろ過し、酢酸エチルで洗浄し、得たろ液を減圧濃縮させ、分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：０）により精製し、化合物１６を得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ３２２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ｐｐｍ ９．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， １．８０－１．９０ （ｍ， ４Ｈ）。

実施例１７

第１ステップ
化合物１ｄ（１００ｍｇ、５４４．６８μｍｏｌ、１ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に化合物１７ｂ（３３７．６１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及び炭酸セシウム（５３２．４０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を順に加えて、８０℃で１６時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で反応液を希釈し、酢酸エチル４０ｍＬ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を併せて、水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、粗品を得た。分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２）により精製し、化合物１７ｃを得た。ＭＳ： ｍ／ｚ． ２３７．８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００－２．１６ （ｍ， ８Ｈ）。

第２ステップ
化合物１７ｃ（３２ｍｇ、１３４．６３μｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物１ｆ（１９．９５ｍｇ、１３４．６３μｍｏｌ、１ｅｑ）、炭酸セシウム（６５．８０ｍｇ、２０１．９５μｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びメタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（２４．４１ｍｇ、２６．９３μｍｏｌ、０．２ｅｑ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液を、窒素ガス保護下、３回置換し、次に、窒素ガス保護下、１００℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液を２０℃に冷却し、珪藻土でろ過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）でろ過ケーキを洗浄し、得たろ液を減圧濃縮させ、粗品を得、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製し、化合物１７を得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ３５０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ９．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９－２．１９ （ｍ， ８Ｈ）。

実施例１８、１９

第１ステップ
０℃で、化合物１８ａ（４．８１ｇ、３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（１．２ｇ、３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ、６０％純度）を加えて、添加終了後、反応液を０℃で０．５時間反応させ、その後、反応液に化合物１８ｂ（５．０４ｇ、３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えて、添加終了後、２０℃で２時間反応させた。反応終了後、反応液に水（２０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチル９０ｍＬ（３０ｍＬ＊３）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮させて、高速カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～１：４）により精製し、化合物１８ｃを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ４．１２－４．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．７７ （ｄ， Ｊ＝５．６３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０－３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０－２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５－２．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．２０－１．３５ （ｍ， ９Ｈ）。

第２ステップ
化合物１８ｃ（４．９２ｇ、１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジメチルスルホキシド（１３ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）混合溶液に塩化リチウム（６３５．９１ｍｇ、１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えて、添加終了後、反応液を１６０℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液に水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル９０ｍＬ（３０ｍＬ＊３）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮させて、高速カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～１：４）により精製し、化合物１８ｄを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ４．１６ （ｑ， Ｊ＝７．１３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２１－３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１－２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５－２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ＝７．１３ Ｈｚ， ６Ｈ）。

第３ステップ
０℃で、化合物１８ｄ（１．４１ｇ、５．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にリチウムアルミニウム四水素化物（３１３．１２ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えて、添加終了後、反応液を２０℃で４時間反応させた。反応終了後、反応液に０℃で水（０．３５ｍＬ）、２０％水酸化ナトリウム（０．３５ｍＬ）、水（１．０５ｍＬ）を順に加えて、添加終了後、２０℃に移して０．５時間撹拌し、その後、無水硫酸ナトリウムを加えて０．５時間撹拌し続けた。ろ過して、ろ液を減圧濃縮させ、粗品化合物１８ｅを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ３．７０－３．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４３－２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．８８－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２－１．７３ （ｍ， ２Ｈ）。

第４ステップ
０℃で、化合物１８ｅ（０．９１２ｇ、５．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にイミダゾール（０．７９４ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）、トリフェニルホスフィン（２．７８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及びヨウ素単体（２．６９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を順に加えて、反応液を０℃で１時間反応させ、次に、２０℃で４時間反応させた。反応終了後、反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エチル２００ｍＬ（１００ｍＬ＊２）で抽出し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮させて、高速カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～１：４）により精製し、化合物１８ｆを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ３．１６－３．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３４－２．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｄｑ， Ｊ＝１４．５６， ７．１１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５ （ｄｑ， Ｊ＝１４．３７， ７．１３ Ｈｚ， ２Ｈ）。

第５ステップ
化合物１ｄ（０．２０２ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（１．０８ｇ、３．３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及び化合物１８ｆ（０．８６２ｇ、２．２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を順に加えて、８０℃で６時間反応させた。反応終了後、反応液に水（２５ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル１５０ｍＬ（５０ｍＬ＊３）で抽出し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮させて、高速カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～１：１）により精製し、化合物１８ｈ及び１９ｈを得た。

１８ｈ：（Ｒｆ値０．６、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）、ＭＳ： ｍ／ｚ ３１９．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７－２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１－２．１０ （ｍ， ５Ｈ）， １．７６－１．８９ （ｍ， ２Ｈ）。

１９ｈ：（Ｒｆ値０．４、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）、ＭＳ： ｍ／ｚ ３１９．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８－２．３２ （ｍ， ３Ｈ）， １．９２－２．０１ （ｍ， ４Ｈ）， １．７０－１．８０ （ｍ， ２Ｈ）。

第６ステップ
化合物１８ｈ（２５．５８ｍｇ、８０μｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物１ｆ（１０．６７ｍｇ、７２μｍｏｌ、０．９ｅｑ）、メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（１４．５ｍｇ、１６μｍｏｌ、０．２ｅｑ）及び炭酸セシウム（３９．１０ｍｇ、１２０μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を反応フラスコに入れて、窒素ガスを３回吸引して交換し、その後、混合物に無水ジオキサン（２ｍＬ）を加えて、１００℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮させ、カラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝０：１～１：９）及び分取薄層クロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：１５）により精製し、化合物１８を得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ４３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ９．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２－２．３５ （ｍ， ３Ｈ）， １．８５－１．９９ （ｍ， ６Ｈ）
化合物１９ｈ（２５．５８ｍｇ、８０μｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物１８ｉ（１０．６７ｍｇ、７２μｍｏｌ、０．９ｅｑ）、メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（１４．５ｍｇ、１６μｍｏｌ、０．２ｅｑ）及び炭酸セシウム（３９．１０ｍｇ、１２０μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を反応フラスコに入れて、窒素ガスを３回吸引して交換し、その後、混合物に無水ジオキサン（２ｍＬ）を加えて、１００℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮させ、カラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝０：１～１：９）及び分取薄層クロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：１５）により精製し、化合物１９を得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ４３２．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ９．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９－２．３１ （ｍ， ３Ｈ）， １．９１－２．０４ （ｍ， ４Ｈ）， １．７１－１．８２ （ｍ， ２Ｈ）。

実施例２０

第１ステップ
化合物１ｄ（２００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（１．４２ｇ、４．３６ｍｍｏｌ、４ｅｑ）、ヨウ化ナトリウム（１６３．２９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び化合物９ｂ（５０６．６２ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を順に加えて、添加終了後、６０℃で１４時間反応させた。反応終了後、反応液を室温に冷却し、水を加えて反応液を希釈し、酢酸エチル１００ｍＬ（５０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を併せて、水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、粗品化合物９ｃを得た。ＭＳ： ｍ／ｚ． ２６６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８７－２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３－２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３－２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２－２．２１ （ｍ， ２Ｈ）。

第２ステップ
化合物９ｃ（７６ｍｇ、２８６．０４μｍｏｌ、１ｅｑ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に化合物１ｆ（３３．９１ｍｇ、２２８．８３μｍｏｌ、０．８ｅｑ）、炭酸セシウム（１３９．８ｍｇ、４２９．０６μｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びメタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（５１．８６ｍｇ、５７．２１μｍｏｌ、０．２ｅｑ）を加えて、窒素ガス保護下、３回置換し、その後、１００℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液を室温に冷却し、珪藻土でろ過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、得たろ液を減圧濃縮させ、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製し、化合物２０を得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ３７８．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ９．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５－２．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５－２．３３（ｍ， ２Ｈ）， ２．１４－２．２２ （ｍ， ２Ｈ）。

実施例２１、２２

第１ステップ
０℃で、化合物２０（３０ｍｇ、７９．４９μｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール溶液（５ｍＬ）に水素化ホウ素ナトリウム（３．０１ｍｇ、７９．４９μｍｏｌ、１ｅｑ）を加えて、添加終了後、２０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム溶液（２ｍＬ）を滴下して反応をクエンチングし、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を併せて、水（５０ｍＬ）で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、超臨界流体クロマトグラフィー（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ＊５μｍ）；移動相：［０．１％アンモニア水／エタノール］；（０．１％アンモニア水／エタノール）％：４５％～４５％、ｍｉｎ）により精製し、化合物２１（保持時間５．２８８分間）及び化合物２２（保持時間５．８２６分間）を得た。

化合物２１：ＭＳ： ｍ／ｚ ３８０．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ １０．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ３．８０－４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｓ， １Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７－２．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．００－２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７－１．８６ （ｍ， ２Ｈ）。

化合物２２：ＭＳ： ｍ／ｚ ３８０．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ９．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ４．０２－４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ （ｓ， １Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ） ２．１６－２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４－２．１２ （ｍ， ４Ｈ）， １．７５－１．８３ （ｍ， ２Ｈ）。

実施例２３

第１ステップ
０℃で、化合物２３ａ（２．５ｇ、１６．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液にリチウムアルミニウム四水素化物（２．５３ｇ、６６．６０ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加えて、添加終了後、２０℃で１６時間反応させた。反応終了後、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加えて希釈し、反応液を０℃に冷却し、反応液に水（２．５ｍＬ）、２０％ＮａＯＨ溶液（２．５ｍＬ）、水（７．５ｍＬ）を順に加えて、室温で３０ｍｉｎ撹拌した。ろ過して、ろ液を減圧濃縮させ、粗品化合物２３ｂを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ｐｐｍ ３．７０－３．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７２－２．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。

第２ステップ
０℃で、イミダゾール（３．１２ｇ、４５．８３ｍｍｏｌ、８ｅｑ）及びトリフェニルホスフィン（６．０１ｇ、２２．９２ｍｍｏｌ、４ｅｑ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液にヨウ素単体（５．８２ｇ、２２．９２ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加えて、添加終了後、０℃で１時間反応させた。その後、０℃で化合物２３ｂ（０．７ｇ、５．７３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えて、添加終了後、２０℃で１４時間反応させた。反応終了後、反応液に水（４００ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を併せて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１）により精製し、化合物２３ｃを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ｐｐｍ ３．２６ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９９ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ４Ｈ）。
第３ステップ
化合物１ｄ（１００ｍｇ、５４４．６８μｍｏｌ、１ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に化合物２３ｃ（３７２．５４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及び炭酸セシウム（５３２．４０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を順に加えて、添加終了後、６０℃で１６時間反応させた。反応終了後、反応液を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で希釈した。有機相を併せて、水（２０ｍＬ＊３）及び飽和食塩水（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）により精製し、化合物２３ｅを得た。ＭＳ： ｍ／ｚ． ２６９．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

第４ステップ
化合物２３ｅ（２５ｍｇ、９２．６８μｍｏｌ、１ｅｑ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に化合物１ｆ（１３．７３ｍｇ、９２．６８μｍｏｌ、１．０ｅｑ）、炭酸セシウム（４５．３ｍｇ、１３９．０２μｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びメタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（１６．８ｍｇ、１８．５４μｍｏｌ、０．２ｅｑ）を順に加えて、窒素ガスで３回置換し、その後、窒素ガス保護下、１００℃で３時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて希釈し、珪藻土でろ過し、酢酸エチルでろ過ケーキを洗浄し、得たろ液を減圧濃縮させ、分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：０）により精製し、化合物２３を得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ３８２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ｐｐｍ ９．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０－３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０－３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０－２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００－２．１０ （ｍ， ２Ｈ）。

実施例２４

第１ステップ
化合物２４ａ（１ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液にピリジン（１．０３ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及び塩化チオニル（４．６３ｇ、３６．９１ｍｍｏｌ、６ｅｑ）を加えて、添加終了後、１１０℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水（３０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、粗品化合物２４ｂを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ｐｐｍ ３．９３ （ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．５４ （ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）。
第２ステップ
２５℃で、化合物１ｄ（２００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に化合物２４ｂ（４１６．３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、ヨウ化ナトリウム（１６３．３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及び炭酸セシウム（７０９．８ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を順に加えて、添加終了後、８０℃で１６時間反応させた。反応終了後、反応液を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を併せて、水（１０ｍＬ＊３）及び飽和食塩水（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、分取薄層クロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：１０）により精製し、化合物２４ｄを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ｐｐｍ ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ３．５０－３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５－３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０－２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０－２．４０ （ｍ， ２Ｈ）。

第３ステップ
化合物２４ｄ（７０ｍｇ、２３１．９８μｍｏｌ、１ｅｑ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に化合物１ｆ（３４．３７ｍｇ、２３１．９８μｍｏｌ、１．１ｅｑ）、炭酸セシウム（１１３．３８．００ｍｇ、３４７．９７μｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びメタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（４２．０６ｍｇ、４６．４μｍｏｌ、０．２ｅｑ）を加えて、窒素ガスで３回置換し、その後、窒素ガス保護下、１００℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて希釈し、珪藻土でろ過し、酢酸エチルでろ過ケーキを洗浄し、得たろ液を減圧濃縮させ、分取薄層クロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：１５、３回）により精製し、化合物２４を得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ４１４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ｐｐｍ ９．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ３．４５－３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０－２．５０ （ｍ， ４Ｈ）。

実施例２５、２６

第１ステップ
化合物２０（１００ｍｇ、２６４．９７μｍｏｌ、１ｅｑ）のｔ－ブタノール（１０ｍＬ）溶液にカリウム－ｔ－ブトキシド（７４．３３ｍｇ、６６２．４３μｍｏｌ、２．５ｅｑ）及びヨウ化トリメチルスルホキシド（１４５．７８ｍｇ、６６２．４３μｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加えて、添加終了後、６０℃で４ｈ反応させた。反応終了後、反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて希釈し、ろ過して、ろ液を減圧濃縮させ、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）により精製し、粗品化合物を得た。超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ （２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０μｍ）；移動相：［０．１％アンモニア水のエタノール］；０．１％アンモニア水／エタノール％：５０％～５０％）により精製し、化合物２５（保持時間４．２２５分間）及び２６（保持時間４．６１９分間）を得た。

化合物２５：ＭＳ： ｍ／ｚ ４０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ９．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９－３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６－３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７２－２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４４－２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８－２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６－２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７－２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．９７－２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．７７－１．８５ （ｍ， １Ｈ）。

化合物２６：ＭＳ： ｍ／ｚ ４０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ９．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０－７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８－３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４－３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７２－２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４４－２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８－２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６－２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７－２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．９７－２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．７４－１．８４ （ｍ， １Ｈ）。

実施例２７、２８

第１ステップ
－６０℃で、化合物９ｃ（６００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液にメチルマグネシウムブロマイド（６．７８ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ／Ｌ、２．２６ｍＬ、３ｅｑ）を滴下し、添加終了後、－６０℃で１時間反応させ、反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）溶液を加えてクエンチングし、反応液を減圧濃縮させ、水（１５ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～１：１）により精製し、化合物２７ａを得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ２８１．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
第２ステップ
化合物２７ａ（４０６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に水素化ナトリウム（１７２．９３ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ、６０％含有量、３ｅｑ）をバッチ式で加えて、反応フラスコに入れて、窒素ガスを３回吸引して交換し、その後、反応フラスコにヨードメタン（６１３．６３ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えて、８０℃で４時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、水（５ｍＬ）を加えて反応をクエンチングし、反応液を減圧濃縮させ、水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）により精製し、化合物２７ｂ（Ｒｆ＝０．５０、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１、ＭＳ： ｍ／ｚ ２９５．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋）及び２７ｃ（Ｒｆ＝０．４５、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１、ＭＳ： ｍ／ｚ ２９５．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋）を得た。

第３ステップ
化合物２７ｂ（３０ｍｇ、１０１．４３μｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物１ｆ（１３．５３ｍｇ、９１．２９μｍｏｌ、０．９ｅｑ）、メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（１８．３９ｍｇ、２０．２９μｍｏｌ、０．２ｅｑ）及び炭酸セシウム（４９．５７ｍｇ、１５２．１５μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を反応フラスコに入れて、窒素ガスを３回吸引して交換し、その後、混合物に無水ジオキサン（２ｍＬ）を加えて、１００℃で１．５時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮させ、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１及び酢酸エチル：石油エーテル＝１：０を順次通す）により精製し、化合物２７を得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ４０８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ９．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２－２．１８ （ｍ， ４Ｈ）， １．８７－１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５－１．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ （ｓ， ３Ｈ）。

化合物２７ｃ（３０ｍｇ、１０１．４３μｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物１ｆ（１３．５３ｍｇ、９１．２９μｍｏｌ、０．９ｅｑ）、メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（１８．３９ｍｇ、２０．２９μｍｏｌ、０．２ｅｑ）及び炭酸セシウム（４９．５７ｍｇ、１５２．１５μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を反応フラスコに入れて、窒素ガスを３回吸引して交換し、その後、混合物に無水ジオキサン（２ｍＬ）を加えて、１００℃で１．５時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮させ、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１及び酢酸エチル：石油エーテル＝１：０を順次通す）により精製し、化合物２８を得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ４０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９－２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３－２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６－１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９－１．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ （ｓ， ３Ｈ）。

生物学的試験データ
実験例１：ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ－ＰＫ）阻害活性のスクリーニング実験
本実験はＥｕｒｏｆｉｎｓにて行われる。

実験材料及び方法：
ヒトＤＮＡ－ＰＫ；Ｍｇ／ＡＴＰ；ＧＳＴ－ｃＭｙｃ－ｐ５３；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）；Ｓｅｒ１５抗体；ＡＴＰ：１０μＭ。

実験方法（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｐｈａｒｍａ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｒｖｉｃｅ）：
ＤＮＡ－ＰＫ（ｈ）を５０ｎＭ ＧＳＴ－ｃＭｙｃ－ｐ５３及びＭｇ／ＡＴＰ（必要に応じた濃度）を含有する測定用緩衝液にてインキュベートした。Ｍｇ／ＡＴＰ混合物を添加することによりこの反応を開始させた。室温で３０分間インキュベーションした後、ＥＤＴＡを含有する停止溶液を添加して反応を停止させた。最後に、検出緩衝液（標識抗ＧＳＴモノクローナル抗体及びリン酸化ｐ５３に対するユーロピウム標識抗リン酸Ｓｅｒ１５抗体を含む）を添加した。次に、時間分解蛍光モードでプレートを読み取り、ＨＴＲＦ＝１００００×（Ｅｍ６６５ｎｍ／Ｅｍ６２０ｎｍ）の式に従って均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）信号を測定した。

テスト結果
実験結果を表１に示す。

結論：本発明の化合物は明らかなＤＮＡ－ＰＫキナーゼ阻害活性を有する。
実験例２：薬物動態評価
１．実験方法
被検化合物に１０％ジメチルスルホキシド／５０％ポリエチレングリコール２００／４０％水を混合し、ボルテックス混合して超音波処理し、０．０８ｍｇ／ｍＬの略清澄液を製造し、微孔ろ過膜でろ過した後、予備した。１８～２０ｇのＢａｌｂ／ｃ雄マウスを選び、候補化合物溶液を０．４ｍｇ／ｋｇの量で静脈内投与した。被検化合物に１０％ジメチルスルホキシド／５０％ポリエチレングリコール２００／４０％水を混合し、ボルテックス混合して超音波処理し、０．２ｍｇ／ｍＬの略清澄液を製造し、微孔ろ過膜でろ過した後、予備した。１８～２０ｇのＢａｌｂ／ｃ雄マウスを選び、候補化合物溶液を２ｍｇ／ｋｇの量で経口投与した。一定時間の全血を採取し、血漿を得て、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ方法により薬物濃度を分析し、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（米国Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社）で薬物動態パラメータを計算した。

各パラメータの定義
ＩＶ：静脈内投与
ＰＯ：経口投与
Ｃ_０：静脈注射後の瞬間的な必要濃度
Ｃ_ｍａｘ：投与後に出現した血中濃度の最高値
Ｔ_ｍａｘ：投与後ピーク濃度に達するまでの時間
Ｔ_１／２：血中濃度が半分に下がるまでの時間
Ｖ_ｄｓｓ：見かけの分布容積、薬物が体内で動態平衡に達した時の体内の薬量と血中濃度の比例定数を指す。

Ｃｌ：クリアランス率、単位時間に体内から除去した薬物の見かけの分布容積数
Ｔ_ｌａｓｔ：最後の検出ポイントの時刻
ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}：薬時曲線下面積、血中濃度曲線が時間軸に対して囲む面積
Ｆ：薬物が吸収されて血液循環に入る速度と程度のスケールで、薬物吸収の度合いを評価する重要な指標である。

実験結果を表２に示す。

結論：本発明の化合物は、低いクリアランス及び高い薬物曝露量を示し、良好なインビボ薬物動態特性を有する。

Claims (24)

1. 式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
   

   

   （ただし、
   Ｒ_５及びＲ_６は両方が連結する炭素原子とともに
   

   

   を形成し、
   

   

   が単結合である場合、Ｅ_１は－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２－、－Ｃ（Ｒ_１）（Ｒ_２）－、－Ｎ（Ｒ_３）－、及び
   

   

   から選択され、
   

   

   が二重結合である場合、Ｅ_１は－Ｃ（Ｒ_１）－から選択され、
   Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１～３アルコキシ、及びＣ_１～３アルキルから選択され、前記Ｃ_１～３アルコキシ及びＣ_１～３アルキルは任意選択で１、２又は３個のＲ_ａによって置換され、
   又は、Ｒ_１及びＲ_２は両方が連結する炭素原子とともにシクロプロピル、シクロブチル、及びオキサタニルを構成し、
   Ｒ_３は、Ｃ_１～３アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、及びＣ_１～３アルキルから選択され、前記Ｃ_１～３アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、及びＣ_１～３アルキルは任意選択で１、２又は３個のＲ_ｂによって置換され、
   Ｒ_４は、Ｃ_１～３アルコキシから選択され、
   ｎは０、１及び２から選択され、条件として、Ｅ_１が－Ｃ（Ｒ_１）（Ｒ_２）－から選択され、かつＲ_１及びＲ_２が全てＨから選択される場合、ｎは０ではなく、
   ｍは１、２及び３から選択され、
   Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、及びＸ_５は、それぞれ独立して、Ｎ、Ｃ及びＣＨから選択され、条件として、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４及びＸ_５のうち多くとも３つはＮであり、かつＸ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４及びＸ_５により形成される環は芳香環であり、
   Ｘ_６はＣＨ及びＮから選択され、
   Ｙ_１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シクロプロピル、及び－Ｃ_１～３アルキルから選択され、前記Ｃ_１～３アルキルは任意選択でＯＨ又は１、２又は３個のＲ_ａによって置換され、
   Ｙ_２はシクロプロピル及びＣ_１～３アルキルから選択され、前記Ｃ_１～３アルキルは任意選択で１、２、３、４又は５個のＦによって置換され、
   Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択される。）
2. 式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩は式（ＩＩＩ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
   

   

   （ただし、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｅ_１、及びｎは請求項１と同義である。）
3. 式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＩ－２）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
   

   

   （ただし、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｙ_１、Ｙ_２、及びｍは請求項１と同義である。）
4. Ｘ_１、Ｘ_３、及びＸ_４はＮから選択され、Ｘ_２はＣＨから選択され、Ｘ_５はＣから選択され、Ｘ_６はＣＨ及びＮから選択され；又は、Ｘ_１、Ｘ_２、及びＸ_４はＮから選択され、Ｘ_３はＣＨから選択され、Ｘ_５はＣから選択され、Ｘ_６はＣＨから選択され；又は、Ｘ_１、Ｘ_３、及びＸ_５はＮから選択され、Ｘ_２はＣＨから選択され、Ｘ_４はＣから選択され、Ｘ_６はＣＨから選択され；又は、Ｘ_１、及びＸ_４はＮから選択され、Ｘ_２及びＸ_３はＣＨから選択され、Ｘ_５はＣから選択され、Ｘ_６はＣＨ及びＮから選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
5. Ｙ_１はＦ、Ｃｌ、シクロプロピル、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、及びＣＦ_３から選択され；Ｙ_２はシクロプロピル、ＣＨ_３、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、及びＣＦ_３から選択される、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
6. 式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
   

   

   （ただし、Ｅ_１、及びｎは請求項１と同義である。）
7. 式（ＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
   

   

   （ただし、ｍは請求項１と同義である。）
8. 

   は単結合であり、Ｅ_１は－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｃ（Ｒ_１）（Ｒ_２）－、－Ｎ（Ｒ_３）－、及び
   

   

   から選択され、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は請求項１と同義である、請求項１、２又は４～６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
9. 

   は単結合であり、Ｅ_１は－Ｏ－、－Ｃ（Ｒ_１）（Ｒ_２）－、－Ｎ（Ｒ_３）－、及び
   

   

   から選択され、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は請求項１と同義である、請求項８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
10. Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１～３アルコキシ及びＣ_１～３アルキルから選択され、前記Ｃ_１～３アルコキシ及びＣ_１～３アルキルは任意選択で１、２又は３個のＨ又はＦによって置換され；Ｒ_３はＣ_１～３アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、及びＣ_１～３アルキルから選択され、前記Ｃ_１～３アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、及びＣ_１～３アルキルは任意選択で１、２又は３個のＨ又はＦによって置換され；Ｒ_４はＣ_１～３アルコキシから選択される、請求項８又は９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
11. 

    は二重結合であり、Ｅ_１は－Ｃ（Ｒ_１）－から選択され、Ｒ_１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１～３アルコキシ及びＣ_１～３アルキルから選択され、前記Ｃ_１～３アルコキシ及びＣ_１～３アルキルは任意選択で１、２又は３個のＲ_ａによって置換され、Ｒ_ａは請求項１と同義である、請求項１、２又は４～６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
12. 

    は二重結合であり、Ｅ_１は－Ｃ（Ｒ_１）－から選択され、Ｒ_１はＨ、Ｆ及びＣ_１～３アルキルから選択され、Ｃ_１～３アルキルは任意選択で１、２又は３個のＨ又はＦによって置換される、請求項１１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
13. Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、及びＣＨ_３Ｏ－から選択される、請求項８～１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
14. Ｒ_１及びＲ_２は両方が連結する炭素原子とともに
    

    

    を構成する、請求項８又は９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
15. Ｒ_３はＣＨ_３、ＣＨ_３ＣＨ_２及びＣＨ_３Ｃ（＝Ｏ）－から選択され、前記ＣＨ_３、ＣＨ_３ＣＨ_２及びＣＨ_３Ｃ（＝Ｏ）－は任意選択で１、２又は３個のＲ_ｂによって置換され、Ｒ_ｂは請求項１と同義である、請求項８又は９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
16. Ｒ_３はＣＨ_３、ＣＦ_３ＣＨ_２及びＣＨ_３Ｃ（＝Ｏ）－から選択される、請求項１５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
17. Ｒ_４はＣＨ_３Ｏ－から選択される、請求項８～１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
18. 構造単位
    

    

    は
    

    

    から選択され、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は請求項１又は１０～１７のいずれか１項と同義である、請求項１、２又は４～６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
19. 構造単位
    

    

    は
    

    

    から選択される、請求項１８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
20. 化合物は下記から選択される、請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    

    

    （ただし、Ｅ_１、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は請求項１又は１０～１７のいずれか１項と同義である。）
21. 下記式で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
    

    

    
22. ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤関連薬物の製造における、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
23. 前記ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤関連薬物は、単一の薬剤として、他のＤＮＡ修復経路欠陥を有する腫瘍において治療効果を発揮する、請求項２２に記載の使用。
24. 前記ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤関連薬物は放射線療法薬や化学療法薬と併用することにより、固形腫瘍及び血液腫瘍に対する阻害作用を増強する、請求項２２に記載の使用。