JP7383818B2 - Ｄｎａ－ｐｋ阻害剤としてのピリミドイミダゾル系化合物 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

［関連出願の相互参照］
本発明は、出願日が２０１９年１１月２５日であるＣＮ２０１９１１１６４９６１．５、出願日が２０２０年３月２３日であるＣＮ２０２０１０２０９３５２．３、出願日が２０２０年９月２日であるＣＮ２０２０１０９１１８７９．０、出願日が２０２０年１１月１３日であるＣＮ２０２０１１２６９７６８．０の優先権を出張する。
［技術分野］
本発明は、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤に関し、具体的には、式（ＩＶ）に示される化合物又はその薬学的に許容される塩、及びＤＮＡ－ＰＫ阻害剤関連医薬の製造におけるその使用に関する。
［背景技術］
ＤＮＡ切断、特に二本鎖切断（ＤＳＢ）は非常に深刻な損傷であり、遺伝物質の喪失、遺伝子組換えを引き起こして、がん又は細胞死を引き起こす可能性がある。真核細胞には、ＤＮＡ二本鎖切断による深刻な脅威に対処するための様々な機構を進化させており、即ち、主にＤＮＡ損傷検出、シグナル伝達、損傷修復を含むＤＮＡ損傷応答機構（ＤＤＲ）である。ＤＮＡ二本鎖切断修復は、主に相同末端結合（ＨＲ）修復と非相同末端結合（ＮＨＥＪ）修復を含む。高等真核生物の場合は、初期のＧ１／Ｓ期に優先的に用いられるＮＨＥＪ修復が主な機構である。ＭＲＮなどのＤＤＲ初期損傷因子は、損傷部位を検出及び認識し、ホスファチジルイノシトールキナーゼファミリーのメンバー（ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＤＮＡ－ＰＫ）を動員し、Ｈ２ＡＸをリン酸化してγＨ２ＡＸの形成を促進し、下流のシグナル伝達を誘導し関連タンパク質を動員して損傷したＤＮＡの修復を完了させる。

ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ触媒サブユニット（ＤＮＡ－ＰＫ ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｓｕｂｕｎｉｔ、ＤＮＡ－ＰＫｃｓ）は、ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼ関連タンパク質（ＰＩ３Ｋ－ｒｅｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ、ＰＩＫＫ）ファミリーに属し、主にＤＮＡ二本鎖切断の非相同末端結合（ＮＨＥＪ）修復を標的とし、ＤＮＡ損傷修復では重要なものである。ＤＮＡ二本鎖損傷を修復する時、Ｋｕ７０／Ｋｕ８０ヘテロダイマーは事前に形成されたチャネルにより二本鎖の損傷に特異的に接続され、二本鎖切断を認識し切断端とそれぞれ結合した後、ＡＴＰ依存的に鎖状のＤＮＡに沿ってそれぞれ両端に所定の距離移動して、ＫＵ－ＤＮＡ複合体を形成しＤＮＡ－ＰＫｃｓを動員して二本鎖切断と結合させた後、Ｋｕダイマーが内側に移動し、ＤＮＡ－ＰＫｃｓを活性化し自己リン酸化させ、最後に、リン酸化ＤＮＡ－ＰＫｃｓは損傷シグナル伝達を誘導しＰＮＫＰ、ＸＲＣＣ４、ＸＬＦ、Ｐｏｌ Ｘ、ＤＮＡリガーゼＩＶなどのＤＮＡ末端処理関連タンパク質を動員して二本鎖切断の修復に関与させる。

現在、腫瘍治療でＤＮＡ損傷を伴う化学療法薬（例えば、ブレオマイシン、エトポシドやドキソルビシンなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤）と放射線療法が一般的に用いられ、主にＤＮＡ分子を死なせる二本鎖切断を引き起こして、腫瘍細胞死を誘発することで機能する。研究によると、放射線療法と化学療法で治療された腫瘍組織からはいずれもＤＮＡ－ＰＫの高発現が見られ、ＤＮＡ－ＰＫｃｓ活性の増加により損傷したＤＮＡの修復がある程度増強され、腫瘍細胞死が食い止められることにより、放射線療法と化学療法に対する耐性が生じる。また、放射線療法と化学療法で治療された腫瘍組織で生存細胞は主に治療に感受性のないＤＮＡ－ＰＫｃｓ高活性細胞で、これが効果と予後不良の主な原因である。化学放射線療法と併用すると、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤はＤＮＡ－ＰＫｃｓの活性を阻害して、腫瘍ＤＮＡの修復を大幅に低減させ、細胞をアポトーシスプログラムに導いて、より優れた治療効果を得る。

ＡＴＭは、相同末端結合（ＨＲ）修復で重要な役割を果たし、腫瘍細胞が欠陥でＡＴＭを欠損している場合に、ＤＮＡ切断の修復はＤＮＡ－ＰＫｃｓが主導するＮＨＥＪ修復に一層依存して、死なせずに済む。したがって、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は単剤として他のＤＮＡ修復経路に欠陥がある腫瘍に治療効果を発揮することもできる。
［発明の開示］
本発明は、単剤として他のＤＮＡ修復経路に欠陥がある腫瘍に治療効果を発揮するだけでなく、化学放射線療法との併用により、腫瘍組織の放射線療法と化学療法に対する感受性を高め、薬剤耐性の問題を克服し、様々な固形腫瘍と血液腫瘍に対する阻害効果を高めることができるＤＮＡ－ＰＫ小分子阻害剤を発見することを目的とする。このような化合物は優れた活性を持ち、優れた効果と機能を示しているため、幅広い利用が見込まれる。

本発明は、式（ＩＶ）に示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、

式中、
構造単位

は、

から選ばれ、

Ｅ_１は、単結合、－Ｏ－及び－Ｃ（Ｒ_６Ｒ_７）－から選ばれ、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立してＨ、Ｆ及びＣｌから選ばれ、
又は、Ｒ_１とＲ_２は接続して構造単位

が、

から選ばれ、

又は、Ｒ_３とＲ_４は接続して構造単位

が、

から選ばれ、

又は、Ｒ_１とＲ_４は接続して構造単位

が、

から選ばれ、

又は、Ｒ_２、Ｒ’’はそれらの両方に接続された炭素原子と一緒にＣ_３―５シクロアルキル基を形成し、
Ｒ_５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シクロプロピル基及びＣ_１―３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１―３アルキル基は任意選択でＯＨ又は１、２若しくは３個のＲ_ａによって置換され、
Ｒ_６及びＲ_７は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＮから選ばれ、
又は、Ｒ_６、Ｒ_７はそれらの両方に接続された炭素原子と一緒にシクロプロピル基又は４員オキセタニル基を形成し、
環Ａは、Ｃ_３―５シクロアルキル基から選ばれ、
Ｙ_１は、シクロプロピル基及びＣ_１―３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１―３アルキル基は任意選択で１、２、３、４又は５個のＦによって置換され、
Ｒ_ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選ばれる。

本発明は、式（ＩＩＩ）に示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、

式中、
構造単位

は、

から選ばれ、

Ｅ_１は、単結合、－Ｏ－及び－Ｃ（Ｒ_６Ｒ_７）－から選ばれ、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立してＨ、Ｆ及びＣｌから選ばれ、
又は、Ｒ_１とＲ_２は接続して構造単位

が、

から選ばれ、

又は、Ｒ_３とＲ_４は接続して構造単位

が、

から選ばれ、

又は、Ｒ_１とＲ_４は接続して構造単位

が、

から選ばれ、

又は、Ｒ_２、Ｒ’’はそれらの両方に接続された炭素原子と一緒にＣ_３―５シクロアルキル基を形成し、
Ｒ_５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シクロプロピル基及びＣ_１―３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１―３アルキル基は任意選択でＯＨ又は１、２若しくは３個のＲ_ａによって置換され、
Ｒ_６及びＲ_７は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＮから選ばれ、
又は、Ｒ_６、Ｒ_７はそれらの両方に接続された炭素原子と一緒にシクロプロピル基又は４員オキセタニル基を形成し、
環Ａは、Ｃ_３―５シクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ_ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選ばれる。

本発明は、式（ＩＩ）に示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、

式中、
Ｅ_１は、単結合、－Ｏ－及び－Ｃ（Ｒ_６Ｒ_７）－から選ばれ、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立してＨ、Ｆ及びＣｌから選ばれ、
又は、Ｒ_１とＲ_２は接続して構造単位

が、

から選ばれ、

又は、Ｒ_３とＲ_４は接続して構造単位

が、

から選ばれ、

又は、Ｒ_１とＲ_４は接続して構造単位

が、

から選ばれ、

又は、Ｒ_２、Ｒ’’はそれらの両方に接続された炭素原子と一緒にＣ_３―５シクロアルキル基を形成し、
Ｒ_５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シクロプロピル基及びＣ_１―３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１―３アルキル基は任意選択でＯＨ又は１、２若しくは３個のＲ_ａによって置換され、
Ｒ_６及びＲ_７は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＮから選ばれ、
又は、Ｒ_６、Ｒ_７はそれらの両方に接続された炭素原子と一緒にシクロプロピル基又は４員オキセタニル基を形成し、
環Ａは、Ｃ_３―５シクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ_ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれる。

本発明は、式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、

式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、それぞれ独立してＨ、Ｆ及びＣｌから選ばれ、
又は、Ｒ_１とＲ_２は接続して構造単位

が、

であり、

又は、Ｒ_３とＲ_４は接続して構造単位

が、

であり、

Ｒ_５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シクロプロピル基及びＣ_１―３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１―３アルキル基は任意選択でＯＨ又は１、２若しくは３個のＲ_ａによって置換され、
Ｒ_ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれる。

本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物は、

から選ばれ、

式中、環Ｂは、Ｃ_３―５シクロアルキル基から選ばれ、
環Ｃは、シクロプロピル基又は４員オキセタニル基であり、
ｎは、０及び１から選ばれ、
環Ａ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７は本発明で定義されるとおりである。

本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物は、

から選ばれ、

式中、Ｒ_５は本発明で定義されるとおりである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＲ_１とＲ_２は接続して構造単位

が、

から選ばれ、他の変数は本発明で定義されるとおりである。

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＲ_３とＲ_４は接続して構造単位

が、

から選ばれ、他の変数は本発明で定義されるとおりである。

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＲ_１とＲ_４は接続して構造単位

が、

から選ばれ、他の変数は本発明で定義されるとおりである。

本発明のいくつかの実施形態において、上記の環Ａは、

から選ばれ、他の変数は本発明で定義されるとおりである。

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＲ_６、Ｒ_７はそれらの両方に接続された炭素原子と一緒に

を形成し、他の変数は本発明で定義されるとおりである。

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＲ_２、Ｒ’’はそれらの両方に接続された炭素原子と一緒に

を形成し、他の変数は本発明で定義されるとおりである。

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＲ_１とＲ_２は接続して構造単位

が、

であり、他の変数は本発明で定義されるとおりである。

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＲ_３とＲ_４は接続して構造単位

が、

であり、他の変数は本発明で定義されるとおりである。

本発明のいくつかの実施形態において、上記の構造単位

は、

から選ばれ、他の変数は本発明で定義されるとおりである。

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＲ_５は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３及びＣＨ_３から選ばれ、他の変数は本発明で定義されるとおりである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＲ_５は、Ｆ、Ｃｌ及びＣＨ_３から選ばれ、他の変数は本発明で定義されるとおりである。

さらに本発明のいくつかの実施形態は、上記の変数の任意の組み合わせによりなされる。
さらに、本発明は下記の式に示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明のいくつかの実施形態は、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤関連医薬の製造における上記の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用である。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＤＮＡ－ＰＫ阻害剤関連医薬は単剤として他のＤＮＡ修復経路に欠陥がある腫瘍で治療効果を発揮する。

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＤＮＡ－ＰＫ阻害剤関連医薬は、化学放射線療法との併用により、固形腫瘍と血液腫瘍に対する阻害効果を増強させる。
［発明の効果］
本発明に係る化合物は、１種のＤＮＡ－ＰＫ阻害剤として、有意なＤＮＡ－ＰＫキナーゼ阻害活性を示している。ＰＫ結果は、本発明に係る化合物が長い半減期、低いクリアランスと高い薬物曝露を有し、薬物動態特性が良好であり、経口投与薬を開発できる優れた分子であることを示している。インビボ薬力学の結果は、本発明に係る化合物が有意な抗腫瘍効果を有することを示している。
「定義と説明」
特に説明がある場合を除いて、本明細書で使用する下記の用語と表現は次の意味を有する。特定の用語又は表現は、特別に定義されない場合に、確定していない又は不明瞭なものではなく、通常の意味で理解される。本明細書で商品名が記載される場合に、対応する製品又はその有効成分を指す。

本明細書で使用する用語「薬学的に許容される」とは、ヒト又は動物の組織に接触して使用するのに適し、毒性又は刺激性はなく、アレルギー反応、その他の問題や合併症を引き起こさないと医学的に判断され、利益対リスクが合理的である化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対して使用される。

用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明に係る特定の置換基を有する化合物と相対的に毒性のない酸又は塩基とから製造される本発明に係る化合物の塩である。本発明に係る化合物に相対的に酸性を示す官能基が含まれる場合に、不純物を含まない溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基と当該化合物とを接触させることで塩基付加塩を得る。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン、マグネシウムの塩又は類似する塩を含む。本発明に係る化合物に相対的に塩基性を示す官能基が含まれる場合に、不純物を含まない溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の酸と当該化合物とを接触させることで酸付加塩を得る。薬学的に許容される酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などの無機酸の塩、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの有機酸の塩、アルギニンなどのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸などの有機酸の塩を含む。本発明に係る化合物のいくつかは塩基性又は酸性の官能基を含んでいるため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩への変換が可能である。

本願に係る薬学的に許容される塩は、通常の化学的方法で酸基又は塩基を含む母体化合物から合成できる。一般に、このような塩は水、有機溶媒又は両者の混合物において、これらの化合物の遊離酸又は遊離塩基の形態と化学量論的に適切な塩基又は酸とを反応させることによって調製する。

本願に係る化合物には特定の幾何異性体又は立体異性体の形態が存在してもよい。本願に係るこの種の化合物には、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、並びにラセミ混合物及びその他の混合物、例えば、エナンチオマー又はジアステレオマーを豊富に含有する混合物を含み、これらの混合物がいずれも本願の範囲に含まれる。アルキル基などの置換基には別の不斉炭素原子が存在してもよい。これらの異性体及びそれらの混合物は本願の範囲に含まれる。

特に説明がある場合を除いて、用語「エナンチオマー」又は「光学異性体」とは、互い
に鏡像の関係である立体異性体を指す。
特に説明がある場合を除いて、用語「シス／トランス異性体」又は「幾何異性体」とは、二重結合又は環形成炭素原子の単結合が自由に回転できないため生じたものである。

特に説明がある場合を除いて、用語「ジアステレオマー」とは、２つ又はそれ以上のキラル中心を有し、且つ分子同士が互いに非鏡像の関係である立体異性体を指す。
特に説明がある場合を除いて、「（＋）」は右旋性を、「（－）」は左旋性を、「（±）」はラセミ体を表す。

特に説明がある場合を除いて、くさび形の実線結合（

）及びくさび形の破線結合（

）でキラル中心の絶対配置を表し、直線形の実線結合（

）及び直線形の破線結合（

）でキラル中心の相対配置を表し、波線（

）でくさび形の実線結合（

）もしくはくさび形の破線結合（

）を表し、又は波線（

）で直線形の実線結合（

）もしくは直線形の破線結合（

）を表す。

特に説明がある場合を除いて、用語「１種の異性体を大量に含有する」、「異性体の大量含有」、「１種のエナンチオマーを大量に含有する」又は「エナンチオマーの大量含有」とは、特定の１種の異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上であって、且つ１００％未満であることを指す。

特に説明がある場合を除いて、用語「異性体過剰」又は「エナンチオマー過剰」とは、２種の異性体又は２種のエナンチオマーの相対百分率含有量の差を指す。例えば、一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％で、他方の異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％である場合に、異性体又はエナンチオマー過剰（ｅｅ値）は８０％である。

不斉合成、不斉試薬又はその他の通常の技術で、光学活性を有する（Ｒ）－と（Ｓ）－異性体、及びＤとＬ異性体を合成することができる。本願に係る特定の化合物のエナンチオマーを得るには、不斉合成又は不斉助剤の誘導での合成を利用できる。ジアステレオマー混合物を分離させ、且つ補助的な官能基を脱去させることで所望の純粋なエナンチオマーを得る。又は、分子に塩基性官能基（例えば、アミノ基）又は酸性官能基（例えば、カルボキシ基）が含まれた場合に、光学活性を有する適切な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成させた後、本分野で周知される通常の方法でジアステレオマーを分割し、その後、回収して純粋なエナンチオマーを得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は一般にクロマトグラフィーによって実行され、クロマトグラフィーにはキラルな固定相が用いられ、任意選択で化学的誘導法と組み合わせる（例えば、アミンからのカルバメート生成）。

本発明に係る化合物は当該化合物を構成する１つ又は複数の原子に非天然的な割合で同原子の同位体が含まれてもよい。例えば、化合物は三重水素（^３Ｈ）、ヨウ素－１２５（^１２５Ｉ）又は炭素－１４（^１４Ｃ）などの放射能同位体で標識されてもよい。又は、重水素で水素を置換して重水素化薬物を生成させてもよく、重水素と炭素の結合が水素と炭素からなる通常の結合よりも堅牢で、非重水素化薬物と比べて、重水素化薬物は毒性と副作用が軽減され、薬物安定性と治療効果が改善され、薬物の生物学的半減期が延長されるなどの利点を有する。本発明に係る化合物の同位体を含むバリアントは、放射性があるかどうかに関らず、いずれも本発明の範囲に含まれる。

用語「置換された」とは特定の原子の原子価が正常で、且つ置換後の化合物が安定的でさえあれば、当該原子上の任意の１つ又は複数の水素原子が、重水素及び水素のバリアントを含め置換基によって置換されることを指す。置換基が酸素（＝Ｏ）である場合に、２つの水素原子が置換されることになる。酸素置換はアリール基に起こらない。用語「任意選択で置換された」とは置換されてもよいし、置換されなくてもよいことを指す。特に規
定がある場合を除いて、置換基の種類とその数量は化学的に実現できる範囲であれば限定されない。

化合物の組成又は構造において特定の変数（例えば、Ｒ）が１回以上出現した場合に、出現するたびに独立して定義される。したがって、例えば、官能基が０～２個のＲによって置換される場合に、当該官能基は任意選択で最大２個のＲによって置換され、ただしそれぞれのＲは独立して選ばれる。また、置換基及び／又はそのバリアントの組み合わせは当該組み合わせから安定的な化合物が生成される場合に限って認められる。

－（ＣＲＲ）_０－のように、接続官能基の数量が０である場合に、当該接続官能基は単結合であることを表す。
置換基の数量が０である場合に、当該置換基は存在しないことを表し、例えば、－Ａ－（Ｒ）_０は、当該構造は実際に－Ａであることを表す。

置換基が表示されない場合に、当該置換基は存在しないことを表し、例えば、Ａ－ＸでＸが表示されない場合に、当該構造は実際にＡであることを表す。
変数が単結合とされた場合に、それを介して接続された２つの官能基が直接的に接続されることを表す。例えば、Ａ－Ｌ－ＺでＬが単結合である場合に、当該構造は実際にＡ－Ｚであることを表す。

置換基が結合を介して１つの環の２つ以上の原子に架橋され得る場合に、このような置換基は当該環の任意の原子に結合されてもよい。例えば、構造単位

の場合は、置換基Ｒがシクロヘキシル基又はシクロヘキサジエンの任意の位置において置換してもよい。記載された置換基ではどの原子を介して被置換官能基に接続されるか明記されない場合に、当該置換基はその任意の原子を介して結合されてもよい。例えば、ピリジニル置換基はピリジン環の任意の炭素原子を介して置換先官能基に接続されてもよい。

記載された接続官能基では接続の方向が明記されていない場合に、任意の方向で接続される。例えば、

で接続官能基Ｌが－Ｍ－Ｗ－である場合に、－Ｍ－Ｗ－が左から右への方向に環Ａと環Ｂに接続されて

が構成されてもよいし、左から右へとは逆の方向で環Ａと環Ｂとに接続されて

が構成されてもよい。前記接続官能基、置換基及び／又はそのバリアントの組み合わせは当該組み合わせから安定的な化合物が生成される場合に限って認められる。

特に規定がある場合を除いて、官能基が１つ又は複数の接続可能部位を有する場合に、当該官能基の任意の１つ又は複数の部位は化学結合を介して他の官能基に接続できる。当該化学結合の接続先部位が定まらず、且つ接続可能部位にＨ原子がある場合には、化学結合が接続すると、当該部位のＨ原子の個数が接続化学結合の数量分だけ減って対応の価数の官能基になる。前記部位の他の官能基に接続される化学結合は直線形の実線結合（

）、直線形の破線結合（

）、又は波線（

）で示すことができる。例えば、－ＯＣＨ_３では直線形の実線結合は当該官能基の酸素原子を介して他の官能基に接続することを表し、

では直線形の破線結合は当該官能基の窒素原子の両端から他の官能基に接続することを表し、

では波線は当該フェニル官能基の１位及び２位の炭素原子を介して他の官能基に接続することを表し、

は当該ピペリジニル基の任意の接続可能部位が１つの化学結合を介して他の官能基に接続することを表し、少なくとも、

の４つの接続形態を含み、－Ｎ－の隣にＨ原子が表示されているが、

には、

という接続形態の官能基が含まれ、ただし１つの化学結合が接続すると、当該部位のＨが１つ減って一価のピペリジニル基になる。

特に規定がある場合を除いて、環上の原子の数量は一般に環の員数と定義される。例えば、「５～７員環」とは、環状に配置された５～７個の原子からなる「環」である。
特に規定がある場合を除いて、用語「Ｃ_１―３アルキル基」とは１～３個の炭素原子からなる直鎖又は分岐の飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ_１―３アルキル基はＣ_１―２、Ｃ_２―３アルキル基などを含み、一価（例えば、メチル基）、二価（例えば、メチレン基）であってもよいし、多価（例えば、メチン基）であってもよい。Ｃ_１―３アルキル基の例はメチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ－プロピル基、イソプロピル基を含む）などを含み、ただしそれらに限定されない。

特に規定がある場合を除いて、「Ｃ_３―５シクロアルキル基」は３～５個の炭素原子からなる飽和環状炭化水素基を表し、単環の環系であり、前記Ｃ_３―５シクロアルキル基はＣ_３―４、Ｃ_４―５シクロアルキル基などを含み、一価、二価であってもよいし、多価であってもよい。Ｃ_３―５シクロアルキル基の例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基などを含み、ただしこれらに限定されない。

特に規定がある場合を除いて、Ｃ_{ｎ～ｎ＋ｍ}又はＣ_ｎ～Ｃ_ｎ＋ｍはｎ～ｎ＋ｍ個の炭素のうちの任意の数値を含み、例えば、Ｃ_１～１２はＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の範囲をも含み、例えば、Ｃ_１―１２はＣ_１―３、Ｃ_１―６、Ｃ_１―９、Ｃ_３―６、Ｃ_３―９、Ｃ_３―１２、Ｃ_６―９、Ｃ_６―１２、Ｃ_９―１２などを含む。同様に、ｎ～ｎ＋ｍ員は環原子数がｎ～ｎ＋ｍ個であることを表し、例えば、３～１２員環は３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、１２員環を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の範囲を含み、例えば、３～１２員環は３～６員環、３～９員環、５～６員環、５～７員環、６～７員環、６～８員環、６～１０員環などを含む。

本発明に係る化合物は、下記の特定の実施形態、他の化学合成方法と組み合わせてなされる実施形態及び当業者に熟知される同等な代替案を含み、好ましい実施形態は本発明の実施例を含み、ただしそれらに限定されない、当業者に熟知される様々な合成方法で製造することができる。

本願に係る化合物は当業者に熟知される通常の方法でその構造を確認することができ、本願が化合物の絶対配置に関する場合に、当該絶対配置を本分野の通常の技術的手段で確認することができる。例えば、単結晶Ｘ線回折（ＳＸＲＤ）を用いる場合に、培養した単結晶に対し回折計Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅを用いて回折強度データを収集し、光源はＣｕＫα線であり、走査方式はφ／ω走査である。関連のデータを収集した後、直接法（Ｓｈｅｌｘｓ９７）で結晶構造を解析して、絶対配置を確認することができる。

本発明で溶媒は市販品を使用することができる。
本発明で次の略語を使用する。ｅｑは当量を表し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し、ＡＴＰはアデノシン三リン酸を表し、ＥＤＴＡはエチレンジアミン四酢酸を表し、ＤＮＡはデオキシリボ核酸を表し、ＰＥＧはポリエチレングリコールを表す。Ｂａｌｂ／ｃはマウスの品種を示す。

化合物は本分野の通常の命名規則に基づいて、又はソフトウェアＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）を用いて命名され、市販化合物はメーカーのカタログの名称を採用する。

ヒトＮＣＩ－Ｈ１７０３非小細胞肺がんに関するインビボ薬力学的研究の２１日目の腫瘍写真である。

次に、実施例を用いて本発明を詳細に説明し、これは本発明に何らかの限定を加えることにならない。本明細書では特定の実施形態を含め本発明の詳細な説明が記載されている。当業者は本発明の趣旨と範囲を逸脱することなく本発明の特定の実施形態に様々な変形や改善を行うことができ、これは自明な事項である。

実施例１：

ステップ１：
０℃下で、化合物１ａ（２．９１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）溶液に化合物１ｂ（１．８４ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、完了したら０℃下で８時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～１：３）で精製して化合物１ｃを得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ２５９．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ９．０８（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），３．８４－４．０６（ｍ，４Ｈ），２．９３－３．１１（ｍ，４Ｈ）。

ステップ２：
化合物１ｃ（１．１ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を含むエタノール（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合溶液に鉄粉（１．１８ｇ、２１．１８ｍｍｏｌ、５ｅｑ）、塩化アンモニウム（１．１３ｇ、２１．１８ｍｍｏｌ、５ｅｑ）をこの順に加え、完了したら８０℃下で１時間反応させた。反応終了後、珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、水（５０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物１ｄの粗生成物を得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ２２９．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ３：
化合物１ｄ（０．６９ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（０．９７ｇ、６．０ｍｍｏｌ、１．２２ｍＬ、２ｅｑ）を加え、完了したら８０℃下で１時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～４：１）で精製して化合物１ｅを得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ２５５．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．０９（ｓ，１Ｈ），３．８６－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．４５－３．６５（ｍ，４Ｈ）。

ステップ４：
化合物１ｅ（１．１ｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（３．５ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ、５ｅｑ）、ヨードメタン（１．０６ｇ、７．４５ｍｍｏｌ、４６５μＬ、３ｅｑ）をこの順に加え、完了したら２０℃下で１時間反応させた。反応終了後、水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～１：１）で精製して化合物１ｆを得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ２６９．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ５：
化合物１ｆ（０．１３ｇ、５００μｍｏｌ、１ｅｑ）と化合物１ｇ（１８８．９ｍｇ、６００．００μｍｏｌ、１．２ｅｑ）とメタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（９０．６ｍｇ、１００．００μｍｏｌ、０．２ｅｑ）と炭酸セシウム（３２５．８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を含むジオキサン（５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の溶液を３回窒素パージし１００℃の窒素保護下で１６時間反応させた。反応終了後、珪藻土で濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、分取高速液体クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］、Ｂ（アセトニトリル）％：８％～３８％、８分）で精製して化合物１を得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ３８２．２［Ｍ＋Ｈ］。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ９．８１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．４７－３．５５（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）。

実施例２：

ステップ１：
化合物２ａ（１０．１８ｇ、４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のトルエン（８０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１４．３０ｇ、１２０ｍｍｏｌ、１５．９４ｍＬ、３ｅｑ）を加え、完了したら反応液を１１０℃下で４時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮して化合物２ｂの粗生成物を得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ３０９．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ２：
化合物２ｂ（１２．３８ｇ、４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（５．５６ｇ、８０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、完了したら反応液を７０℃下で２時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮して化合物２ｃの粗生成物を得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ２９７．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ３：
０℃下で、化合物２ｃ（１１．９０ｇ、４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に無水トリフルオロ酢酸（１２．６０ｇ、６０ｍｍｏｌ、８．３５ｍＬ、１．５ｅｑ）を加え、完了したら反応液を２５℃下で１２時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、濃縮反応液に水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル３００ｍＬ（１００ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水３０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～１：１）で精製して化合物２ｄを得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ２７９．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．５５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ）。

ステップ４：
化合物２ｄ（３．９１ｇ、１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物２ｅ（２．７９ｇ、１５．４０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６４１ｍｇ、７００μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（８１０．１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、炭酸セシウム（９．１２ｇ、２８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を反応フラスコに入れて３回窒素パージし、その後、混合物に無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を加えて８０℃下で６時間反応させた。反応終了後、反応液を珪藻土で濾過した後に減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）で溶解して、３Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加えて２０℃下で３０分間攪拌した。反応終了後、反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を捨てた。水相に水酸化アンモニウム（３０ｍＬ）を加えてｐＨが塩基性を示すまで調整し再度酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～１：０）で精製して化合物２ｆを得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ １６８．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），５．３５－５．４３（ｍ，２Ｈ）。

ステップ５：
化合物２ｆ（６７．４ｍｇ、４００μｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物１ｆ（１０７．８ｍｇ、４００μｍｏｌ、１ｅｑ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３６．６ｍｇ、４０μｍｏｌ、０．１ｅｑ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９
－ジメチルキサンテン（４６．３ｍｇ、８０μｍｏｌ、０．２ｅｑ）、炭酸セシウム（１９５．５ｍｇ、６００μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を反応フラスコに入れて３回窒素パージし、その後、混合物に無水ジオキサン（８ｍＬ）を加えて１００℃下で２時間反応させた。反応終了後、反応液を珪藻土で濾過した後に減圧下で濃縮して粗生成物を得、薄層分取クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して化合物２を得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ４０１．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ １０．２４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，４Ｈ），３．５１－３．５７（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ）。

実施例３：

ステップ１：
化合物３ａ（６．７ｇ、３５．０８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１２．５４ｇ、１０５．２５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、完了したら１１０℃下で１．５時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮して化合物３ｂの粗生成物を得た。

ステップ２：
化合物３ｂ（８．３ｇ、３３．７３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（４．６９ｇ、６７．４６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、８０℃下で１時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮して化合物３ｃの粗生成物を得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ２３３．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ３：
０℃下で、化合物３ｃ（１２．９ｇ、５５．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に無水トリフルオロ酢酸（１５．３３ｍＬ、１００．２４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、完了したら２１℃下で２１時間反応させた。反応終了後、反応液を
減圧下で濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～１：２）で精製して化合物３ｄを得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ２１７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：
化合物３ｄ（１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（２８８．３ｍｇ、４６２．９４μｍｏｌ、０．１ｅｑ）、化合物２ｅ（９２２．９ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２１１．９ｍｇ、２３１．４７μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．０４ｇ、９．２６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）をこの順に加え、完了したら１１０℃下で４時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、濃縮反応液に水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。その後、エタノール（２０ｍＬ）で溶解し１Ｎ塩酸（１２ｍＬ）を加えて３０分間攪拌し、反応終了後、水酸化アンモニウムを加えてｐＨが塩基性を示すまで調整し、減圧下で濃縮して溶媒を除去しカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝０：１～１：６）で精製して化合物３ｆを得た。

ステップ５：
化合物３ｆ（１３２ｍｇ、４８９．４６μｍｏｌ、１．０２ｅｑ）と化合物１ｆ（８０ｍｇ、５２５．８７μｍｏｌ、１．１ｅｑ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液にメタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（２１．７ｍｇ、２０．９３μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、炭酸セシウム（３１１．５ｍｇ、９５６．１３μｍｏｌ、２ｅｑ）をこの順に加え、完了したら１００℃下で２時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝０：１～１：９）で精製して化合物３を得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ３８６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ １０．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｂｒ
ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．５３（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ）。

実施例４：

ステップ１：
０℃下で、化合物４ａ（２．９９ｇ、２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ、塩酸塩）を含む酢酸（３０ｍＬ）と水（９ｍＬ）の混合溶液にゆっくりと亜硝酸ナトリウム（１．５２ｇ、２２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の水（３ｍＬ）溶液を加え、完了したら反応液を２０℃下で３時間反応させた。反応終了後、反応液に水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル３００ｍＬ（１００ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～１：１）で精製して化合物４ｂを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ５．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．６８（ｍ，２Ｈ），２．０５－２．２２（ｍ，３Ｈ），１．７８－１．９４（ｍ，１Ｈ）。

ステップ２：
０℃下で、化合物４ｂ（２．５６ｇ、１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に亜鉛粉末（４．７１ｇ、７２ｍｍｏｌ、４ｅｑ）、酢酸（２０ｍＬ）をこの順に加え、完了したら反応液を２０℃下で４時間反応させた。反応終了後、反応液を珪藻土で濾過して酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して化合物４ｃの粗生成物を得た。

ステップ３：
０℃下で、化合物１ａ（６．２１ｇ、３２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）のジオキサン（１５０ｍ
Ｌ）溶液に化合物４ｃ（３．０１ｇ、１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ、酢酸塩）、トリエチルアミン（８．１０ｇ、８０ｍｍｏｌ、５ｅｑ、１１．１４ｍＬ）をこの順に加え、完了したら反応液を２０℃下で５時間反応させた。反応終了後、反応液に水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル３００ｍＬ（１００ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～１：１）で精製して化合物４ｅを得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ２８５．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ９．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１１．１３Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．３２，１．９４Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．８８Ｈｚ，２Ｈ），２．０７－２．２１（ｍ，４Ｈ）。

ステップ４：
化合物４ｅ（２．０３ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を含むエタノール（１６ｍＬ）と水（４ｍＬ）の混合溶液に鉄粉（１．７９ｇ、３２ｍｍｏｌ、５ｅｑ）、塩化アンモニウム（１．７１ｇ、３２ｍｍｏｌ、５ｅｑ）をこの順に加え、完了したら反応液を７５℃下３時間反応させた。反応終了後、反応液を室温に冷却して酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて希釈し、珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物４ｆの粗生成物を得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ２５６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ５：
化合物４ｆ（１．２８ｇ、５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（１．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、完了したら反応液を８０℃下で２時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～１：０）とパルプ化（メタノール：ジクロロメタン＝２ｍＬ：１０ｍＬ、２５℃、１５分）で精製して化合物４ｇを得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ２８１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １１．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），３．７６－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ，２Ｈ），２．２７－２．３６（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．９９（ｍ，２Ｈ）。

ステップ６：
化合物４ｇ（０．２８２ｇ、１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（０．４８９ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ヨードメタン（０．１７７ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）をこの順に加え、完了したら反応液を２１℃下で４時間反応させた。反応終了後、反応液に水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル９０ｍＬ（３０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～４：１）で精製して化合物４ｈを得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ２９５．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ７．９９（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１０．５１Ｈｚ，２Ｈ），３．８３－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６３，２．００Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．３９－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．２０（ｍ，２Ｈ）。

ステップ７：
化合物４ｈ（２２１．８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物１ｇ（８８．９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、０．８ｅｑ）、メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（１３６ｍｇ、１５０μｍｏｌ、０．２ｅｑ）、炭酸セシウム（３６６．６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を反応フラスコに入れて３回窒素パージし、その後、混合物に無水ジオキサン（２０ｍＬ）を加えて１００℃下で３時間反応させた。反応終了後、反応液を珪藻土で濾過した後に減圧下で濃縮して粗生成物を得、その後、カラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝０：１～１：９）とパルプ化（ジクロロメタン：酢酸エチル＝３ｍＬ：３ｍＬ、２５℃、１５分）で精製して化合物４を得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ４０８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ９．７７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１０．５４Ｈｚ，２Ｈ），３．８４－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．５４Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．０９－２．１８（ｍ，２Ｈ）。

実施例５：

ステップ１：
０℃下で、化合物５ａ（４．４９ｇ、３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ、塩酸塩）を含む酢酸（５
０ｍＬ）と水（１８ｍＬ）の混合溶液にゆっくりと亜硝酸ナトリウム（２．２８ｇ、３３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の水（４．５ｍＬ）溶液を加え、完了したら反応液を２０℃下で３時間反応させた。反応終了後、反応液に水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル１５０ｍＬ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～１：１）で精製して化合物５ｂを得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ １４３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ２：
０℃下で、化合物５ｂ（３．７０ｇ、２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に亜鉛粉末（６．８０ｇ、１０４ｍｍｏｌ、４ｅｑ）、酢酸（２０ｍＬ）をこの順に加え、完了したら反応液を２０℃下で４時間反応させた。反応終了後、反応液を珪藻土で濾過して酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して化合物５ｃの粗生成物を得た。

ステップ３：
０℃下で、化合物１ａ（１０．０９ｇ、５２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）のジオキサン（１５０ｍＬ）溶液に化合物５ｃ（４．８９ｇ、２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、トリエチルアミン（１３．１５ｇ、１３０ｍｍｏｌ、５ｅｑ、１８．０９ｍＬ）をこの順に加え、完了したら反応液を２０℃下で５時間反応させた。反応終了後、反応液に水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル３００ｍＬ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～１：１）で精製して化合物５ｅを得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ２８５．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．４４，２．０６Ｈｚ，２Ｈ），２．９４－３．０６（ｍ，４Ｈ），２．１９－２．２８（ｍ，２Ｈ），１．９０－２．０３（ｍ，２Ｈ）。

ステップ４：
化合物５ｅ（２．４３ｇ、８．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を含むエタノール（１２０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の混合溶液に鉄粉（２．３７ｇ、４２．５ｍｍｏｌ、５ｅｑ）、塩化アンモニウム（２．２７ｇ、４２．５ｍｍｏｌ、５ｅｑ）をこの順に加え、完了したら反応液を７５℃下３時間反応させた。反応終了後、反応液を室温に冷却して酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えて希釈し、珪藻土で濾過し減圧下で濃縮して化合物５ｆの粗生成物を得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ２５６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ５：
化合物５ｆ（２．１７ｇ、８．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（２．７６ｇ、１７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、完了したら反応液を８０℃下で２時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～１：０）で精製して化合物５ｇを得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ２８１．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １１．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，２Ｈ），３．
７３（ｄｄ，Ｊ＝９．９１，１．６３Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，２Ｈ），１．９９－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．８７（ｍ，２Ｈ）。

ステップ６：
化合物５ｇ（１．２４ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２．１５ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ヨードメタン（７８０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）をこの順に加え、完了したら反応液を２１℃下で４時間反応させた。反応終了後、反応液に水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル１８０ｍＬ（６０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～４：１）で精製して化合物５ｈを得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ２９５．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ７．９８－８．０５（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．２５Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．６９，１．８１Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．５１Ｈｚ，２Ｈ），２．２３－２．３１（ｍ，２Ｈ），１．９４－２．０４（ｍ，２Ｈ）。

ステップ７：
化合物５ｈ（５０２．７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物１ｇ（２０１．５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、０．８ｅｑ）、メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（２３１．２ｍｇ、２５５μｍｏｌ、０．１５ｅｑ）、炭酸セシウム（８３０．８ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を反応フラスコに入れて３回窒素パージし、その後、混合物に無水ジオキサン（３０ｍＬ）を加えて１００℃下で３時間反応させた。反応終了後、反応液を珪藻土で濾過した後に減圧下で濃縮して粗生成物を得、その後、カラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝０～１０％）とパルプ化（ジクロロメタン：酢酸エチル＝１．５ｍＬ：３ｍＬ、２５℃、１５分）で精製して化合物５を得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ４０８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ９．８７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．２５Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．７６，１．８８Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝９．５１Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）２．２９－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．００－２．１０（ｍ，２Ｈ）。

実施例６：

ステップ１：
０℃下で、化合物６ａ（３５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１ｅｑ、ｐ－トルエンスルホン酸塩）を含む酢酸（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶液にゆっくりと亜硝酸ナトリウム（９７．９０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の水（１ｍＬ）溶液を加え、完了したら反応液を２０℃下で３時間反応させた。反応終了後、反応液に水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル６０ｍＬ（２０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～１：１）で精製して化合物６ｂを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ４．７９－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．７６（ｍ，２Ｈ），４．５９－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１５．２６Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．４０（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝９．５１Ｈｚ，１Ｈ）。

ステップ２：
０℃下で、化合物６ｂ（６２５ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（７ｍＬ）溶液に亜鉛粉末（１．２８ｇ、１９．５１ｍｍｏｌ、４ｅｑ）、酢酸（７ｍＬ）をこの順に加え、完了したら反応液を２０℃下で４時間反応させた。反応終了後、反応液を珪藻土で濾過して酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して化合物６ｃを得た。

ステップ３：
０℃下で、化合物１ａ（１．７２ｇ、８．８９ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）のジオキサン（
３５ｍＬ）溶液に化合物６ｃ（１．９２ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、１ｅｑ、酢酸塩）を加え、完了したら反応液を２０℃下で１時間反応させた。反応終了後、反応液に水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～１：１）で精製して化合物６ｅを得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ２７１．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ４：
化合物６ｅ（２２８ｍｇ、８３９．２８μｍｏｌ、１ｅｑ）を含むエタノール（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合溶液に鉄粉（２３４．３５ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、５ｅｑ）、塩化アンモニウム（２２４．４７ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、５ｅｑ）をこの順に加え、完了したら反応液を７５℃下で１時間反応させた。反応終了後、反応液を室温に冷却し、珪藻土で濾過してエタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、粗生成物を２５℃下でジクロロメタンとメタノール（２０ｍＬ：２ｍＬ）の混合溶液において１５分間攪拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物６ｆを得た。

ステップ５：
化合物６ｆ（１５５ｍｇ、６４１．３５μｍｏｌ、１ｅｑ）のアセトニトリル（６ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（２０７．９９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、完了したら反応液を８０℃下で２時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝０：１～１：９）で精製して化合物６ｇを得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ２６７．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ９．００（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝６．１３Ｈｚ，２Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１０．１３Ｈｚ，２Ｈ），４．０４－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ）。

ステップ６：
化合物６ｇ（１０５ｍｇ、３９２．２７μｍｏｌ、１ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２５５．６２ｍｇ、７８４．５４μｍｏｌ、２ｅｑ）、ヨードメタン（０．５８ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）をこの順に加え、完了したら反応液を２０℃下で１時間反応させた。反応終了後、反応液に水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝０：１～１：９）で精製して化合物６ｈを得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ２８１．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．３８（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝６．１３Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１０．１３Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．２３－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．９６－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ）。

ステップ７：
化合物６ｈ（９５ｍｇ、３３７．２４μｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物１ｇ（４４．９７ｍｇ、３０３．５２μｍｏｌ、０．９ｅｑ）、メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（６１．１４ｍｇ、６７．４５μｍｏｌ、０．２ｅｑ）、炭酸セシウム（２１９．７６ｍｇ、６７
４．４８μｍｏｌ、２ｅｑ）を反応フラスコに入れて３回窒素パージし、その後、混合物に無水ジオキサン（７ｍＬ）を加えて１００℃下で３時間反応させた。反応終了後、反応液を珪藻土で濾過した後に減圧下で濃縮して粗生成物を得、分取高速液体クロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００×４０ｍｍ×３μｍ、移動相：［水０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］、Ｂ（アセトニトリル）％：６％～３６％、８分）で精製して化合物６を得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ３９４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ９．８５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝９．７９Ｈｚ，２Ｈ），３．４５－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．４２－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）。

実施例７：

ステップ１：
０℃下で、化合物７ａ（２．３ｇ、１８．９９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を含む酢酸（２４ｍＬ）と水（８ｍＬ）の混合溶液にゆっくりと亜硝酸ナトリウム（１．３１ｇ、１８．９９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の水（２．４ｍＬ）溶液を加え、完了したら、反応液を２５℃下で１．５時間反応させた。反応終了後、反応液に水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮
しカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～１：３）で精製して化合物７ｂを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ４．３２－４．３６（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．８９（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｔｔ，Ｊ＝１２．８９，６．３１Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｔｔ，Ｊ＝１３．０５，６．４０Ｈｚ，２Ｈ）。

ステップ２：
０℃下で、化合物７ｂ（１．７９ｇ、１１．９２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を含む酢酸（１０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）の混合溶液に亜鉛粉末（３．１２ｇ、４７．６９ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、完了したら、反応液を２５℃下で３０分間反応させた。反応終了後、酢酸エチル（４０ｍＬ）を加えて希釈し、反応液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物７ｃを得た。

ステップ３：
０℃下で、化合物１ａ（７．５１ｇ、３８．７４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液に化合物７ｃ（３．８ｇ、１９．３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ、酢酸塩）のジオキサン（８０ｍＬ）溶液、トリエチルアミン（７．８４ｇ、７７．４７ｍｍｏｌ、４ｅｑ、１０．７８ｍＬ）をこの順に加え、完了したら、反応液を２５℃下で１時間反応させた。反応終了後、水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～１：４）で精製して化合物７ｅを得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ２９３．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ９．１２（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，４Ｈ），２．２０－２．３０（ｍ，４Ｈ）。

ステップ４：
化合物７ｅ（０．５ｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を含むエタノール（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合溶液に鉄粉（４７５．４７ｍｇ、８．５１ｍｍｏｌ、５ｅｑ）、塩化アンモニウム（４５５．３８ｍｇ、８．５１ｍｍｏｌ、５ｅｑ）をこの順に加え、完了したら反応液を７５℃下で１時間反応させた。反応終了後、反応液を室温に冷却し、珪藻土で濾過し減圧下で濃縮して粗生成物を得、粗生成物を２５℃下でジクロロメタンとメタノール（２０ｍＬ：２ｍＬ）の液体混合物において１５分間攪拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物７ｆを得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ２６３．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ５：
化合物７ｆ（４６０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（８４８．６４ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、完了したら反応液を８０℃下で１時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～１：１）で精製して化合物７ｇを得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ２８９．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ８．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，４Ｈ），２．１３－２．２５（ｍ，４Ｈ）。

ステップ６：
化合物７ｇ（５３９ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２．４３ｇ、７．４４ｍｍｏｌ、４ｅｑ）、ヨードメタン（７９２．３４ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）をこの順に加え、完了したら反応液を２５℃下で１時間反応させた。反応終了後、水（６ｍＬ）を加えてクエンチし、反応液を減圧下で濃縮し、その後、水（６ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～１：１）で精製して化合物７ｈを得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ３０３．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ８．０６（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，４Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．２４－２．３４（ｍ，４Ｈ）。

ステップ７：
化合物７ｈ（２１８ｍｇ、７１７．８２μｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物１ｇ（９５．７２ｍｇ、６４６．０４μｍｏｌ、０．９ｅｑ）、メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（１３０．１４ｍｇ、１４３．５６μｍｏｌ、０．２ｅｑ）、炭酸セシウム（３５０．８２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を反応フラスコに入れて３回窒素パージし、その後、混合物に無水ジオキサン（６ｍＬ）を加えて１００℃下で２時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、その後、カラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝０：１～１：９）で精製して化合物７を得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ４１６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ９．７５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），３．５６－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，４Ｈ）。

実施例８、９：

ステップ１：
０℃下で、化合物８ａ（５ｇ、３６．８８ｍｍｏｌ、１ｅｑ、塩酸塩）を含む酢酸（５０ｍＬ）と水（１７ｍＬ）の混合溶液にゆっくりと亜硝酸ナトリウム（２．５４ｇ、３６．８８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の水（５ｍＬ）溶液を加え、完了したら反応液を２５℃下で１８時間反応させた。反応終了後、反応液に水（４０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×８）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～２：１）で精製して化合物８ｂを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ５．４７（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．４６－３．６２（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１０．２９Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２９，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）。

ステップ２：
０℃下で、化合物８ｂ（１．９３ｇ、１５．０６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を含む酢酸（１０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）の混合溶液に亜鉛粉末（３．９４ｇ、６０．２５ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、完了したら反応液を２５℃下で１時間反応させた。反応終了後、反応液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物８ｃを得た。

ステップ３：
０℃下で、化合物１ａ（９．８０ｇ、５０．５２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）のジオキサン（１４０ｍＬ）溶液に化合物８ｃ（４．４ｇ、２５．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ、酢酸塩）のジオ
キサン（８０ｍＬ）溶液、トリエチルアミン（１２．７８ｇ、１２６．２９ｍｍｏｌ、５ｅｑ、１７．５８ｍＬ）をこの順に加え、完了したら反応液を２５℃下で１時間反応させた。反応終了後、水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～１：２）で精製して化合物８ｅを得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ２７２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ９．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．１６，１．６３Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．４８（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１０．２９Ｈｚ，１Ｈ），１．８１－２．０２（ｍ，１Ｈ）。

ステップ４：
化合物８ｅ（０．５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を含むエタノール（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合溶液に鉄粉（５１３．９７ｍｇ、９．２０ｍｍｏｌ、５ｅｑ）、塩化アンモニウム（４９２．２５ｍｇ、９．２０ｍｍｏｌ、５ｅｑ）をこの順に加え、完了したら反応液を７５℃下で３０分間反応させた。反応終了後、反応液を室温に冷却し、珪藻土で濾過し減圧下で濃縮して粗生成物を得、粗生成物を２５℃下でジクロロメタンとメタノール（１０ｍＬ：１ｍＬ）溶液において１５分間攪拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物８ｆを得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ２４２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ５：
化合物８ｆ（３８０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のアセトニトリル（８ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（５０９．９１ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、完了したら反応液を８０℃下で１．５時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～１：０）で精製して化合物８ｇを得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ２６７．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ８．００（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．７８，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１０．０４Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１０．０４Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１０．７９Ｈｚ，１Ｈ）。

ステップ６：
化合物８ｇ（５２０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２．５３ｇ、７．７７ｍｍｏｌ、４ｅｑ）、ヨードメタン（８２７．２２ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）をこの順に加え、完了したら反応液を２５℃下で１時間反応させた。反応終了後、水（５ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、反応液を減圧下で濃縮し、その後、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×６）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～４：１）で精製して化合物８ｈを得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ２８１．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ８．０５（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－３．８８（ｍ
，２Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．７８，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１１．０４Ｈｚ，１Ｈ）。

ステップ７：
化合物８ｈ（１６０ｍｇ、５６７．９８μｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物１ｇ（７５．７４ｍｇ、５１１．１８μｍｏｌ、０．９ｅｑ）、メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（１０２．９８ｍｇ、１１３．６０μｍｏｌ、０．２ｅｑ）、炭酸セシウム（２７７．５９ｍｇ、８５１．９７μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を反応フラスコに入れて３回窒素パージし、その後、混合物に無水ジオキサン（５ｍＬ）を加えて１００℃下で２時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝０：１～１：９）で精製してラセミ体を得、その後、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、移動相：［０．１％水酸化アンモニウム－イソプロパノール］、Ｂ（０．１％水酸化アンモニウムとイソプロパノール）％：５５％～５５％）で精製して化合物８、９を得た。

化合物８：（保持時間９．２５分）
ＭＳ：ｍ／ｚ ３９４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ９．８６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝９．７９Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．７８，１．５１Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１０．２９Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１０．０４Ｈｚ，１Ｈ）。

化合物９：（保持時間１１．７５分）
ＭＳ：ｍ／ｚ ３９４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ９．８６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝９．７９Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．７８，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝９．７９Ｈｚ，１Ｈ）３．４５（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）１．９７（ｄ，Ｊ＝１０．０４Ｈｚ，１Ｈ）。

実施例１０：

ステップ１：
０℃下で、化合物１０ａ（１ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１ｅｑ、塩酸塩）を含む酢酸（１２ｍＬ）と水（４ｍＬ）の混合溶液にゆっくりと亜硝酸ナトリウム（５０７．３ｍｇ、７．３５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の水（１ｍＬ）溶液を加え、完了したら反応液を２０℃下で４時間反応させた。反応終了後、反応液に水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～１：１）で精製して化合物１０ｂを得た。

ステップ２：
０℃下で、化合物１０ｂ（８６０ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に亜鉛粉末（１．５８ｇ、２４．２ｍｍｏｌ、４ｅｑ）、酢酸（５ｍＬ）をこの順に加え、完了したら反応液を２０℃下で４時間反応させた。反応終了後、反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて希釈し、珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物１０ｃを得た。

ステップ３：
０℃下で、化合物１ａ（１．７５ｇ、９ｍｍｏｌ、２．ｅｑ）のジオキサン（６０ｍＬ）溶液に化合物１０ｃ（１．４１ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ、酢酸塩）、トリエチルアミン（９１０．７ｍｇ、９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、完了したら反応液を２０℃下で５時間反応させた。反応終了後、反応液に水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エー
テル＝０：１～１：１）で精製して化合物１０ｅを得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ２８５．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ９．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），３．９０－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．１２－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，２Ｈ），０．８９－０．９７（ｍ，２Ｈ），０．６４－０．７５（ｍ，２Ｈ）。

ステップ４：
化合物１０ｅ（１６０ｍｇ、５６０．０５μｍｏｌ、１ｅｑ）を含むエタノール（８ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶液に鉄粉（１５６．３８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、５ｅｑ）、塩化アンモニウム（１４９．７９ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、５ｅｑ）をこの順に加え、完了したら反応液を７５℃下３時間反応させた。反応終了後、反応液を室温に冷却し、珪藻土を濾過してエタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を減圧下で濃縮して粗生成物１０ｆを得た。

ステップ５：
化合物１０ｆ（１５０ｍｇ、５８６．６２μｍｏｌ、１ｅｑ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（１９０．２４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、完了したら反応液を８０℃下で２時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～１：０）で精製して化合物１０ｇを得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ２８１．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ６：
化合物１０ｇ（１４０ｍｇ、４９６．９９μｍｏｌ、１ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２４２．８９ｍｇ、７４５．４８μｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ヨードメタン（８８．１８ｍｇ、６２４．２３μｍｏｌ、１．２５ｅｑ）をこの順に加え、完了したら反応液を２１℃下で４時間反応させた。反応終了後、反応液に水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～１：０）で精製して化合物１０ｈを得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ２９６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ８．０２（ｓ，１Ｈ），３．９２－４．００（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．４６（ｍ，５Ｈ），０．８４－０．９７（ｍ，２Ｈ），０．６４－０．７１（ｍ，２Ｈ）。

ステップ７：
化合物１０ｈ（５９．１４ｍｇ、２００μｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物１ｇ（２６．６７ｍｇ、１８０μｍｏｌ、０．９ｅｑ）、メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（３６．２６ｍｇ、４０μｍｏｌ、０．２ｅｑ）、炭酸セシウム（９７．７５ｍｇ、３００μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を反応フラスコに入れて３回窒素パージし、その後、混合物に無水ジオキサン（５ｍＬ）を加えて１００℃下で３時間反応させた。反応終了後、反応液を珪藻土で濾過した後に減圧下で濃縮して粗生成物を得、まずカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝０：１～１：９）で精製し、次に超臨界流体クロマトグラフィー（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、移動相
：［０．１％水酸化アンモニウム／エタノール］、Ｂ（０．１％水酸化アンモニウムとエタノール）％：３０％～３０％）で精製して化合物１０を得た（保持時間１．５９分）。

ＭＳ：ｍ／ｚ ４３０．０［Ｍ＋Ｎａ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ９．８３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），３．９６－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），０．９１－１．０３（ｍ，２Ｈ），０．６２－０．７６（ｍ，２Ｈ）。

実施例１１：

ステップ１：
０℃下で、化合物１１ａ（１．２５ｇ、７．２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ、ヘミシュウ酸塩）を含む酢酸（１５ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合溶液にゆっくりと亜硝酸ナトリウム（５０１．８３ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の水（１．５ｍＬ）溶液を加え、完了したら反応液を２５℃下で２時間反応させた。反応終了後、水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×６）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～２：１）で精製して化合物１１ｂを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ４．５３（ｑ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，４Ｈ），４．１７－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．７９（ｍ，２Ｈ），２
．０９－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．９０（ｍ，２Ｈ）。

ステップ２：
０℃下で、化合物１１ｂ（３４３ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を含む酢酸（２ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）の混合溶液に亜鉛粉末（５７４．４３ｍｇ、８．７８ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、完了したら反応液を２５℃下で６時間反応させた。反応終了後、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて希釈し、反応液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物１１ｃを得た。

ステップ３：
０℃下で、化合物１ａ（７２４．１１ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）のジオキサン（３０ｍＬ）溶液に化合物１１ｃ（７５５ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ、酢酸塩）のジオキサン（５ｍＬ）溶液、トリエチルアミン（７５５．４８ｍｇ、７．４７ｍｍｏｌ、５ｅｑ、１．０４ｍＬ）をこの順に加え、完了したら反応液を２５℃下で１時間反応させた。反応終了後、水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～１：１）で精製して化合物１１ｅを得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ２９９．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ９．０６（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，４Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，４Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，４Ｈ）。

ステップ４：
化合物１１ｅ（０．１ｇ、３３３．６５μｍｏｌ、１ｅｑ）を含むエタノール（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶液に鉄粉（９３．１７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、５ｅｑ）、塩化アンモニウム（８９．２４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、５ｅｑ）をこの順に加え、完了したら反応液を７５℃下で１時間反応させた。反応終了後、反応液を室温に冷却し、珪藻土で濾過し減圧下で濃縮して粗生成物を得、粗生成物を２５℃下でジクロロメタンとメタノール（１０ｍＬ：１ｍＬ）溶液において１５分間攪拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物１１ｆを得た。

ステップ５：
化合物１１ｆ（６７ｍｇ、２４８．４０μｍｏｌ、１ｅｑ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（１２０．８３ｍｇ、７４５．１９μｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、完了したら反応液を８０℃下で１時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、薄層分取クロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：０）で精製して化合物１１ｇを得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ２９５．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ６：
化合物１１ｇ（６４ｍｇ、２１６．４２μｍｏｌ、１ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２８２．０５ｍｇ、８６５．６７μｍｏｌ、４ｅｑ）、ヨードメタン（９２．１６ｍｇ、６４９．２５μｍｏｌ、３ｅｑ）をこの順に加え、完了したら反応液を２５℃下で１時間反応させた。反応終了後、水（３ｍＬ）を加えてクエンチし、減圧下で濃縮し、その後、水（３ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×６）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物１１ｈを得た。

ステップ７：
化合物１１ｈ（２１ｍｇ、６７．８０μｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物１ｇ（９．０４ｍｇ、６１．０２μｍｏｌ、０．９ｅｑ）、メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（１２．２９ｍｇ、１３．５６μｍｏｌ、０．２ｅｑ）、炭酸セシウム（３３．１３ｍｇ、１０１．６９μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を反応フラスコに入れて３回窒素パージし、その後、混合物に無水ジオキサン（３ｍＬ）を加えて１００℃下で２時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、その後、薄層分取クロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：２０）で精製して化合物１１を得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ４２２．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ９．６９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，４Ｈ），３．３９（ｓ，７Ｈ）２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ，４Ｈ）。

実施例１２：

ステップ１：
０℃下で、化合物１２ａ（３．５５ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ、１ｅｑ、ヘミシュウ酸塩）を含む酢酸（３５ｍＬ）と水（１２ｍＬ）の混合溶液にゆっくりと亜硝酸ナトリウム（８３４．４７ｍｇ、１２．０９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の水（３．５ｍＬ）溶液を加え、完了したら反応液を２５℃下で１６時間反応させた。反応終了後、水（１０ｍＬ）を加えてク
エンチし、減圧下で濃縮した後に水（１５ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×６）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～１：１）で精製して化合物１２ｂを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ４．５２－４．６９（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．５０（ｍ，２Ｈ），４．０９－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０２－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．７０（ｍ，１Ｈ）。

ステップ２：
０℃下で、化合物１２ｂ（０．９５ｇ、６．０８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を含む酢酸（５ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）の混合溶液に亜鉛粉末（１．５９ｇ、２４．３３ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、完了したら反応液を２５℃下で２時間反応させた。反応終了後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて希釈し、反応液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物１２ｃを得た。

ステップ３：
０℃下で、化合物１ａ（２．５９ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液に化合物１２ｃ（２．７ｇ、６．６７ｍｍｏｌ、１ｅｑ、酢酸塩）のジオキサン（３５ｍＬ）溶液、トリエチルアミン（２．７０ｇ、２６．７０ｍｍｏｌ、４ｅｑ、３．７２ｍＬ）をこの順に加え、完了したら反応液を２５℃下で１時間反応させた。反応終了後、水（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～１：１）で精製して化合物１２ｅを得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ２９９．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ９．０５（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，２Ｈ），２．９０－３．０７（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，２Ｈ），２．１３－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０４－２．１１（ｍ，２Ｈ）。

ステップ４：
化合物１２ｅ（２５２ｍｇ、８４０．８０μｍｏｌ、１ｅｑ）を含むエタノール（１２ｍＬ）と水（４ｍＬ）の混合溶液に鉄粉（２３４．７９ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ、５ｅｑ）、塩化アンモニウム（２２４．８７ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ、５ｅｑ）をこの順に加え、完了したら反応液を７５℃下で１時間反応させた。反応終了後、反応液を室温に冷却し、珪藻土で濾過し減圧下で濃縮して粗生成物を得、粗生成物を２５℃下でジクロロメタンとメタノール（１０ｍＬ：１ｍＬ）溶液において１５分間攪拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物１２ｆを得た。

ステップ５：
化合物１２ｆ（１００ｍｇ、３７０．７４μｍｏｌ、１ｅｑ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（１８０．３５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、完了したら反応液を８０℃下で１時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、薄層分取クロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：０）で精製して化合物１２ｇを得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ２９６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ６：
化合物１２ｇ（１３２ｍｇ、４４６．３６μｍｏｌ、１ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（５８１．７３ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、４ｅｑ）、ヨードメタン（１９０．０７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、３ｅｑ）をこの順に加え、完了したら反応液を２０℃下で１時間反応させた。反応終了後、水（５ｍＬ）を加えてクエンチし、減圧下で濃縮し、その後、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×６）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物１２ｈの粗生成物を得た。

ステップ７：
化合物１２ｈ（５５ｍｇ、１７７．５６μｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物１ｇ（２３．６８ｍｇ、１５９．８１μｍｏｌ、０．９ｅｑ）、メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（３２．１９ｍｇ、３５．５１μｍｏｌ、０．２ｅｑ）、炭酸セシウム（８６．７８ｍｇ、２６６．３４μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を反応フラスコに入れて３回窒素パージし、その後、混合物に無水ジオキサン（３ｍＬ）を加えて１００℃下で２時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、その後、薄層分取クロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：２０）で精製して化合物１２を得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ４２２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ９．７０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４５－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．０７－２．２３（ｍ，４Ｈ）。

実施例１３：

ステップ１：
０℃下で、化合物１３ａ（８００ｍｇ、６．２９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を含む酢酸（８ｍＬ）と水（３．２ｍＬ）の混合溶液にゆっくりと亜硝酸ナトリウム（４７７．３９ｍｇ、６．９２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、完了したら反応液を２０℃下で３時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～１：１）で精製して化合物１３ｂを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ４．１８－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），３．７８－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．５９（ｍ，１Ｈ），２．０－２．１２（ｍ，３Ｈ），１．６３－１．９５（ｍ，３Ｈ）。

ステップ２：
０℃下で、化合物１３ｂ（８９５ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を含む酢酸（５ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）の混合溶液に亜鉛粉末（１．５ｇ、２２．９２ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、完了したら反応液を２０℃下で１時間反応させた。反応終了後、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて希釈し、反応液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物１３ｃを得た。

ステップ３：
０℃下で、化合物１ａ（２．２２ｇ、１１．４４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）のジオキサン（５０ｍＬ）溶液に化合物１３ｃ（８１３．３７ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ、１ｅｑ、酢酸塩）を加え、完了したら反応液を２０℃下で１時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～１：１）で精製して化合物１３ｅを得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ２９９．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ９．０７（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），３．８０－３．８３（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．９８（ｍ，４Ｈ），２．０８－２．２２（ｍ，４Ｈ），１．８３－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．７４（ｍ，１Ｈ）。

ステップ４：
化合物１３ｅ（１４０ｍｇ、４６７．１１μｍｏｌ、１ｅｑ）を含むエタノール（３ｍＬ）と水（３ｍＬ）の混合溶液に鉄粉（１３０．４３ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、５ｅｑ）、塩化アンモニウム（１２４．９３ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、５ｅｑ）をこの順に加え、完了したら反応液を７５℃下で１時間反応させた。反応終了後、反応液を室温に冷却し、珪藻土で濾過してエタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、粗生成物を２５℃下でジクロロメタンとメタノール（１０ｍＬ：１ｍＬ）溶液において１５分間攪拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物１３ｆを得た。

ステップ５：
化合物１３ｆ（１４５ｍｇ、５３７．５７μｍｏｌ、１ｅｑ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（１７４．３３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、完了したら反応液を８０℃下で２時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝０：１～１：１０）で精製して化合物１３ｇを得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ２９５．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ６：
化合物１３ｇ（１２５ｍｇ、４２２．６９μｍｏｌ、１ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２７５．４４ｍｇ、８４５．３８μｍｏｌ、２ｅｑ）、ヨードメタン（７１．９ｍｇ、５０７．２２μｍｏｌ、１．２ｅｑ）をこの順に加え、完了したら反応液を２０℃下で１時間反応させた。反応終了後、水（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝０：１～１：１０）で精製して化合物１３ｈを得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ３０９．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ８．０２（ｓ，１Ｈ），３．８３－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．４４（ｍ，７Ｈ），２．１０－２．２４（ｍ，４Ｈ），１．８１－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．６３（ｍ，１Ｈ）。

ステップ７：
化合物１３ｈ（４５ｍｇ、１４５．２８μｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物１ｇ（１９．３７ｍｇ、１３０．７５μｍｏｌ、０．９ｅｑ）、メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（２６．３４ｍｇ、２９．０６μｍｏｌ、０．２ｅｑ）、炭酸セシウム（９４．６７ｍｇ、２９０．５６μｍｏｌ、２ｅｑ）を反応フラスコに入れて３回窒素パージし、その後、混合物に無水ジオキサン（２ｍＬ）を加えて１００℃下で３時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝０：１～１：１０）で精製して化合物１３を得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ４２２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ９．８４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），３．８３－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．２９（ｍ，３Ｈ），２．１０－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．６９（ｍ，１Ｈ）。

実施例１４：

ステップ１：
０℃下で、化合物１４ａ（１ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を含む酢酸（１０ｍＬ）と水（４ｍＬ）の混合溶液にゆっくりと亜硝酸ナトリウム（６８８．９７ｍｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、完了したら反応液を２０℃下で３時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～１：１）で精製して化合物１４ｂを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ４．３１－４．４６（ｍ，２Ｈ），３．９７－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．８５（ｍ，１Ｈ），２．９９－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．９１（ｍ，２Ｈ）。

ステップ２：
０℃下で、化合物１４ｂ（９９８ｍｇ、７．１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を含む酢酸（８ｍＬ）とメタノール（８ｍＬ）の混合溶液に亜鉛粉末（１．８８ｇ、２８．６９ｍｍｏｌ、
４ｅｑ）を加え、完了したら反応液を２０℃下で１時間反応させた。反応終了後、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて希釈し、反応液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物１４ｃを得た。

ステップ３：
０℃下で、化合物１ａ（２．７８ｇ、１４．３４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）のジオキサン（２６ｍＬ）溶液に化合物１４ｃ（８９７．４８ｍｇ、７．１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ、酢酸塩）を加え、完了したら反応液を２０℃下で１時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～１：１）で精製して化合物１４ｅを得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ２８２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ９．１１（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），３．１０－３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０１－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．２０（ｍ，４Ｈ）。

ステップ４：
化合物１４ｅ（９８ｍｇ、３４６．６７μｍｏｌ、１ｅｑ）を含むエタノール（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶液に鉄粉（９６．８０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、５ｅｑ）、塩化アンモニウム（９２．７２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、５ｅｑ）をこの順に加え、完了したら反応液を７５℃下で１時間反応させた。反応終了後、反応液を室温に冷却し、珪藻土で濾過してエタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、粗生成物２５℃下でジクロロメタンとメタノール（１０ｍＬ：１ｍＬ）溶液において１５分間攪拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物１４ｆを得た。

ステップ５：
化合物１４ｆ（７３ｍｇ、２８８．８８μｍｏｌ、１ｅｑ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（９３．６８ｍｇ、５７７．７５μｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、完了したら反応液を８０℃下で１時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝０：１～１：１０）で精製して化合物１４ｇを得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ２７８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ６：
化合物１４ｇ（５８ｍｇ、２０８．１１μｍｏｌ、１ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（１３５．６１ｍｇ、４１６．２２μｍｏｌ、２ｅｑ）、ヨードメタン（３５．４５ｍｇ、２４９．７３μｍｏｌ、１．２ｅｑ）をこの順に加え、完了したら反応液を２０℃下で１時間反応させた。反応終了後、水（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝０：１～１：１０）で精製して化合物１４ｈを得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ２９２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ８．０３（ｓ，１Ｈ），３．５１－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．６１－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．２４（ｍ，４Ｈ）。

ステップ７：
化合物１４ｈ（３８ｍｇ、１２９．８２μｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物１ｇ（１７．３１
ｍｇ、１１６．８３μｍｏｌ、０．９ｅｑ）、メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（２３．５４ｍｇ、２５．９６μｍｏｌ、０．２ｅｑ）、炭酸セシウム（８４．５９ｍｇ、２５９．６３μｍｏｌ、２ｅｑ）を反応フラスコに入れて３回窒素パージし、その後、混合物に無水ジオキサン（２ｍＬ）を加えて１００℃下で３時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し薄層分取クロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：１０）で精製して化合物１４を得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ４０５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ９．７５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．５２－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．７５－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．２４（ｍ，４Ｈ）。

実施例１５：

ステップ１：
０℃下で、化合物１５ａ（３ｇ、２０．３２ｍｍｏｌ、１ｅｑ、塩酸塩）を含む酢酸（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合溶液にゆっくりと亜硝酸ナトリウム（１．４０ｇ、２０．３２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の水（３ｍＬ）溶液を加え、完了したら反応液を２５℃下で１６時間反応させた。反応終了後、水（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、減圧下で濃縮した後に水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：石油エーテル＝０：１～１：２）で精製して化合物１５ｂを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６９，７．８２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．６３，４．５０Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１５．２０，８．６９Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１５．３２，４．６９Ｈｚ，１Ｈ），２．６９－２．８９（ｍ，２Ｈ），１．８５－２．００（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．５６（ｍ，２Ｈ）。

ステップ２：
０℃下で、化合物１５ｂ（０．８１ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を含む酢酸（５ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）の混合溶液に亜鉛粉末（１．５１ｇ、２３．１１ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、完了したら反応液を２０℃下で２時間反応させた。反応終了後、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて希釈し、反応液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物１５ｃを得た。

ステップ３：
０℃下で、化合物１ａ（２．７１ｇ、１３．９６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液に化合物１５ｃ（２．６ｇ、６．９８ｍｍｏｌ、１ｅｑ、酢酸塩）のジオキサン（３ｍＬ）溶液、トリエチルアミン（２．８３ｇ、２７．９２ｍｍｏｌ、４ｅｑ、３．８９ｍＬ）をこの順に加え、完了したら反応液を２０℃下で１時間反応させた。反応終了後、水（３０ｍＬ）を加えてクエンチし、減圧下で濃縮した後、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ×４）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～１：６）で精製して化合物１５ｅを得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ２８４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．５０－２．５９（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．７７（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。

ステップ４：
化合物１５ｅ（１１５ｍｇ、４０５．３４μｍｏｌ、１ｅｑ）を含むエタノール（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶液に鉄粉（１１３．１９ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、５ｅｑ）、塩化アンモニウム（１０８．４１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、５ｅｑ）をこの順に加え、完了したら反応液を７５℃下で１時間反応させた。反応終了後、反応液を室温に冷却し、珪藻土で濾過し減圧下で濃縮して粗生成物を得、粗生成物２５℃下でジクロロメタンとメタノール（１０ｍＬ：１ｍＬ）溶液において１５分間攪拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物１５ｆを得た。

ステップ５：
化合物１５ｆ（１２０ｍｇ、４７２．９４μｍｏｌ、１ｅｑ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（２３０．０６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、完了したら反応液を８０℃下で１時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、薄層分取クロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：０）で精製して化合物１５ｇを得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ２８０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ６：
化合物１５ｇ（３７ｍｇ、１３２．２７μｍｏｌ、１ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルム
アミド（１．５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（１７２．３９ｍｇ、５２９．０９μｍｏｌ、４ｅｑ）、ヨードメタン（５６．３２ｍｇ、３９６．８２μｍｏｌ、３ｅｑ）をこの順に加え、完了したら反応液を２０℃下で１時間反応させた。反応終了後、水（３ｍＬ）を加えてクエンチし、減圧下で濃縮し、その後、水（３ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物１５ｈの粗生成物を得た。

ステップ７：
化合物１５ｈ（２６．５ｍｇ、９０．２１μｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物１ｇ（１２．０３ｍｇ、８１．１９μｍｏｌ、０．９ｅｑ）、メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（１６．３６ｍｇ、１８．０４μｍｏｌ、０．２ｅｑ）、炭酸セシウム（４４．０９ｍｇ、１３５．３２μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を反応フラスコに入れて３回窒素パージし、その後、混合物に無水ジオキサン（２ｍＬ）を加えて１００℃下で２時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、その後、薄層分取クロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：２０）で精製して化合物１５を得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ４０６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ９．７０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．６２－１．８９（ｍ，６Ｈ）。

実施例１６：

ステップ１：
０℃下で、化合物１６ａ（１ｇ、８．３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ、塩酸塩）を含む酢酸（１０ｍＬ）と水（３．５ｍＬ）の混合溶液にゆっくりと亜硝酸ナトリウム（６３４．６６ｍｇ、９．２０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の水（１ｍＬ）溶液を加え、完了したら反応液を２０℃下で３時間反応させた。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～１：４）で精製して化合物１６ｂを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ４．５１（ｄ，Ｊ＝１２．０５Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１１．９２，４．１４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３１，４．６４，１．１３Ｈｚ，１Ｈ），１．５７－１．７３（ｍ，２Ｈ），０．８３－０．９５（ｍ，１Ｈ），０．０８－０．２０（ｍ，１Ｈ）。

ステップ２：
０℃下で、化合物１６ｂ（０．７３ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を含む酢酸（３ｍＬ）とメタノール（３ｍＬ）の混合溶液に亜鉛粉末（１．７０ｇ、２６．０４ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、完了したら反応液を２５℃下で１時間反応させた。反応終了後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて希釈し、反応液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物１６ｃを得た。

ステップ３：
０℃下で、化合物１ａ（４．３５ｇ、２２．４２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のエタノール（３
０ｍＬ）溶液に化合物１６ｃ（２．２ｇ、２２．４２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ジイソプロピルエチルアミン（１４．４９ｇ、１１２．０８ｍｍｏｌ、５ｅｑ、１９．５２ｍＬ）をこの順に加え、完了したら反応液を０℃下で１時間反応させた。反応終了後、水（１００ｍＬ）を加えてクエンチし、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～１：９）で精製して化合物１６ｅを得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ２５５．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ），１．５５－１．５８（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｑ，Ｊ＝４．１７Ｈｚ，１Ｈ），０．５８－０．６８（ｍ，１Ｈ）。

ステップ４：
化合物１６ｅ（１００ｍｇ、３９１．１４μｍｏｌ、１ｅｑ）を含むエタノール（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶液に鉄粉（８７．３７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、４ｅｑ）、塩化アンモニウム（８３．６９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、４ｅｑ）をこの順に加え、完了したら反応液を８０℃下で２時間反応させた。反応終了後、反応液を室温に冷却し、珪藻土で濾過してエタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、粗生成物を２５℃下でジクロロメタンとメタノール（５０ｍＬ：１０ｍＬ）溶液において１５分間攪拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物１６ｆを得た。

ステップ５：
化合物１６ｆ（１００ｍｇ、４４３．１１μｍｏｌ、１ｅｑ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（７１．８５ｍｇ、４４３．１１μｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、完了したら反応液を８０℃下で１時間反応させた。反応終了後、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、薄層分取クロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２）で精製して化合物１６ｇを得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ２５２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．１２（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，２Ｈ），１．５５－１．６１（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．７７（ｍ，１Ｈ），０．５７－０．６５（ｍ，１Ｈ）。

ステップ６：
化合物１６ｇ（２０ｍｇ、７９．４７μｍｏｌ、１ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（５１．７８ｍｇ、１５８．９４μｍｏｌ、２ｅｑ）、ヨードメタン（１１．２８ｍｇ、７９．４７μｍｏｌ、１ｅｑ）をこの順に加え、完了したら反応液を２５℃下で３時間反応させた。反応終了後、水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物１６ｈの粗生成物を得た。

ステップ７：
化合物１６ｈ（２８ｍｇ、１０５．３８μｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物１ｇ（１４．０５ｍｇ、９４．８４μｍｏｌ、０．９ｅｑ）、メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（１９．１１ｍｇ、２１．０８μｍｏｌ、０．２ｅｑ）、炭酸セシウム（５１．５０ｍｇ、１５８
．０７μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を反応フラスコに入れて３回窒素パージし、その後、混合物に無水ジオキサン（３ｍＬ）を加えて１００℃下で３時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過して酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、その後、薄層分取クロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：２０）で精製して化合物１６を得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ３７８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．５２－１．６１（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．７６（ｍ，１Ｈ），０．５３－０．６２（ｍ，１Ｈ）。

実施例１７：

ステップ１：
１５℃下で、化合物１７ａ（５．１８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）溶液にヒドラジン一水和物（４．６１ｇ、１２０．０ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、完了したら１５℃下で８時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、フィルターケーキを水（５０ｍＬ）で洗浄し減圧下で乾燥して化合物１７ｂを得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ １６８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ２：
２５℃下で化合物１７ｂ（５．０４ｇ、３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液にオルトギ酸トリメチル（１２．７３ｇ、１２０ｍｍｏｌ、４ｅｑ）、トリフルオロ酢酸（０．６８４ｇ、６ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）をこの順に加え、完了したら２５℃下で２時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝０：１～１：９）で精製して化合物１７ｃを得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ １７８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．７０（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）。

ステップ３：
化合物１７ｃ（３．９２ｇ、２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のエタノール（８０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の混合溶液に鉄粉（６．１４ｇ、１１０ｍｍｏｌ、５ｅｑ）、塩化アンモニウム（５．８８ｇ、１１０ｍｍｏｌ、５ｅｑ）をこの順に加え、完了したら反応液を７０℃下で３時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過してエタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝０：１～１：９）で精製して化合物１７ｄを得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ １４８．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝０．８８Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップ４：
化合物１７ｄ（２９．６３ｍｇ、２００μｍｏｌ、１ｅｑ）と化合物５ｈ（５９．１４ｍｇ、２００．００μｍｏｌ、１ｅｑ）とメタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（２７．１９ｍｇ、３０．００μｍｏｌ、０．１５ｅｑ）と炭酸セシウム（９７．７５ｍｇ、３００μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を含むジオキサン（２．５ｍＬ）溶液を３回窒素パージして１００℃の窒素保護下で２時間反応させた。反応終了後、珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、粗生成物を薄層分取クロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：１２）で精製して化合物１７を得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ４０８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ９．８８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．４６－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．８８，２．１３Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝９．６３Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．０１－２．０９（ｍ，２Ｈ）。

実施例１８：

化合物１７ｄ（２９．６３ｍｇ、２００μｍｏｌ、１ｅｑ）と化合物４ｈ（５９．１４ｍｇ、２００．００μｍｏｌ、１ｅｑ）とメタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（２７．１９ｍｇ、３０．００μｍｏｌ、０．１５ｅｑ）と炭酸セシウム（９７．７５ｍｇ、３００μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を含むジオキサン（２．５ｍＬ）溶液を３回窒素パージして１００℃の窒素保護下で２時間反応させた。反応終了後、珪藻土で濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、粗生成物を薄層分取クロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：１２）で精製して化合物１８を得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ４０８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ９．７７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．１３－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．０９－２．１８（ｍ，２Ｈ）。

実施例１９：

ステップ１：
化合物１９ａ（１ｇ、６．５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液にクロロアセトアルデヒド（１．９２ｇ、９．８０ｍｍｏｌ、１．５８ｍＬ、純度４０％、１．５ｅｑ）を加え、完了したら反応液を７０℃下で２時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝０：１～１：９）で精製して化合物１９ｂを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．９５（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．５０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）。

ステップ２：
化合物１９ｂ（１．２ｇ、６．７７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のエタノール（６ｍＬ）と水（６ｍＬ）の混合溶液に鉄粉（１．５１ｇ、２７．０９ｍｍｏｌ、４ｅｑ）、塩化アンモニウム（１．４５ｇ、２７．０９ｍｍｏｌ、４ｅｑ）をこの順に加え、完了したら反応液を８０℃下で１時間反応させた。反応終了後、反応液を室温に冷却し、珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、粗生成物を２５℃下でジクロロメタン：メタノール＝３０ｍＬ：３ｍＬにおいて５分間超音波処理し、濾過し、濾液を濃縮して化合物１９ｃを得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ １４７．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ３：
化合物５ｈ（５０ｍｇ、１６９．０８μｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物１９ｃ（２２．４０ｍｇ、１５２．１７μｍｏｌ、０．９ｅｑ）、メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（３０．６５ｍｇ、３３．８２μｍｏｌ、０．２ｅｑ）、炭酸セシウム（８２．６３ｍｇ、２５３．６１μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を反応フラスコに入れて３回窒素パージし、その後、混合物に無水ジオキサン（２ｍＬ）を加え、完了したら１００℃下で２時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、残留物をまずカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝０：１～１：９）で精製して粗生成物を得、次に分取高速液体クロマトグラフィー（中性条件：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×３０ｍｍ×３μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ 炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］、アセトニトリル％：１６％～４６％、９分）で精製して化合物１９を得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ４０７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ９．４６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．４７－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．０７－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．８２－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．０１－２．１１（ｍ，２Ｈ）。

実施例２０：

ステップ１：
化合物４ｈ（５０ｍｇ、１６９．０８μｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物１９ｃ（２２．４０ｍｇ、１５２．１７μｍｏｌ、０．９ｅｑ）、メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシル
ホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（３０．６５ｍｇ、３３．８２μｍｏｌ、０．２ｅｑ）、炭酸セシウム（８２．６３ｍｇ、２５３．６１μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を反応フラスコに入れて３回窒素パージし、その後、混合物に無水ジオキサン（２ｍＬ）を加え、完了したら１００℃下で２時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、まずカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝０：１～１：９）で精製して粗生成物を得、次に分取高速液体クロマトグラフィー（中性条件：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×３０ｍｍ×３μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ 炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］、アセトニトリル％：１３％～４３％、９分）で精製して化合物２０を得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ４０７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ９．２０（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．０７－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．４７（ｍ，５Ｈ），２．０５－２．１５（ｍ，２Ｈ）。

実施例２１：

ステップ１：
化合物２１ａ（３ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に２，２－ジメトキシベンジルアミン（６．３５ｇ、３７．９７ｍｍｏｌ、５．７２ｍＬ、３ｅｑ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．９１ｇ、３７．９７ｍｍｏｌ、６．６１ｍＬ、３ｅｑ）を加え、完了したら反応液を１１０℃下で１６時間反応させた。反応終了後、反応液を室温に冷却し、減圧を濃縮しカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～１：３）で精製して化合物２１ｂを得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ３８５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．
１６－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．４０－６．４８（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．３１－４．３７（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。

ステップ２：
化合物２１ｂ（８６５ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（９ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（６．９３ｇ、６０．７８ｍｍｏｌ、４．５ｍＬ、２７ｅｑ）を加え、完了したら反応液を２０℃下で１２時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）を加えてｐＨを８～９に調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～１：１）で精製して化合物２１ｃを得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ２３４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ３：
化合物２１ｃ（３７５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のトルエン（４ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５７２．８０ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ、６３８．５８μＬ、３ｅｑ）を加え、完了したら反応液を１１０℃下で２時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮して化合物２１ｄの粗生成物を得た。

ステップ４：
化合物２１ｄ（６２０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（２９８．０４ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、完了したら反応液を７０℃下で１時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮して化合物２１ｅを得た。

ステップ５：
０℃下で、化合物２１ｅ（１．１４ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に無水トリフルオロ酢酸（１．３０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、８５８．４７μＬ、１．５ｅｑ）を加え、完了したら反応液を２０℃下で１８時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～１：１）で精製して化合物２１ｆを得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ２５９．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ６：
化合物２１ｆ（１７５ｍｇ、６７５．５５μｍｏｌ、１ｅｑ）、ベンゾフェノンイミン（１３４．６８ｍｇ、７４３．１１μｍｏｌ、１２４．７０μＬ、１．１ｅｑ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１２．３７ｍｇ、１３．５１μｍｏｌ、０．０２ｅｑ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（１１．７４ｍｇ、２０．２９μｍｏｌ、０．０３ｅｑ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（９７．３８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を反応フラスコに入れて３回窒素パージし、その後、混合物に無水トルエン（３ｍＬ）を加え、完了したら９０℃下で３時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、その後、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と３ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液（３ｍＬ）を加え、２０℃下で３０分間攪拌し、その後、水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を捨てた。水相に適量の水酸化アンモニウム溶液を加えてｐＨを９～１１に調整し、その後、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝０：１～１：９）で精製して化合物２１ｇを得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ １４８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），２．２０－２．２４（ｍ，３Ｈ）。

ステップ７：
化合物２１ｇ（２２．５５ｍｇ、１５２．１７μｍｏｌ、０．９ｅｑ）、化合物５ｈ（５０ｍｇ、１６９．０８μｍｏｌ、１ｅｑ）、メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（３０．６５ｍｇ、３３．８２μｍｏｌ、０．２ｅｑ）、炭酸セシウム（１１０．１８ｍｇ、３３８．１５μｍｏｌ、２ｅｑ）を反応フラスコに入れて３回窒素パージし、その後、混合物に無水ジオキサン（２ｍＬ）を加えて１００℃下で２時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、薄層分取クロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：１０）で精製して化合物２１を得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ４０８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．４６－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．０１－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．８０－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３０－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．０１－２．０８（ｍ，２Ｈ）。

実施例２２：

ステップ１：
化合物４ｈ（５０ｍｇ、１６９．０８μｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物２１ｇ（２２．５５ｍｇ、１５２．１７μｍｏｌ、０．９ｅｑ）、メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（３０．６５ｍｇ、３３．８２μｍｏｌ、０．２ｅｑ）、炭酸セシウム（１１０．１８ｍｇ、３３８．１５μｍｏｌ、２ｅｑ）を反応フラスコに入れて３回窒素パージし、その後、混合物に無水ジオキサン（３ｍＬ）を加えて１００℃下で２時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し薄層分取クロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：１０）で精製して化合物２２を得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ４３０．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．１３－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．８７－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．４１－２．４９（ｍ，５Ｈ），２．１４－２．２０（ｍ，２Ｈ）。

実施例２３：

ステップ１：
化合物２３ａ（４．２ｇ、２２．３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を含むエタノール（４２ｍＬ）と水（１７．５ｍＬ）の混合溶液にクロロアセトアルデヒド（５．２６ｇ、２６．８０ｍｍｏｌ、６７０．１２μＬ、純度４０％、１．２ｅｑ）を加え、完了したら反応液を１００℃下で１６時間反応させた。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（６０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１～１：１）で精製して化合物２３ｂを得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ２１３．８［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ８．５７（ｓ，１Ｈ），７．８４－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．５０（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）。

ステップ２：
化合物２３ｂ（１ｇ、４．７２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ベンゾフェノンイミン（９４０．１５ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ、８７０．５１μＬ、１．１ｅｑ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４３１．８５ｍｇ、４７１．５９μｍｏｌ、０．１ｅｑ）、
４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（５４５．７５ｍｇ、９４３．１９μｍｏｌ、０．２ｅｑ）、炭酸セシウム（３．０７ｇ、９．４３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を反応フラスコに入れて３回窒素パージし、その後、混合物に無水ジオキサン（３０ｍＬ）を加えて１２０℃下で３時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応液を減圧下で濃縮し、その後、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、３ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液（１２ｍＬ）を加え、２０℃下で３０分間攪拌し、その後、水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を捨てた。水相に適量の水酸化アンモニウム溶液を加えてｐＨを９～１１に調整し、その後、当該水相をそのまま減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝０：１～１：９）で精製して化合物２３ｃを得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ １４８．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ３：
化合物２３ｃ（４０．０８ｍｇ、２７０．５２μｍｏｌ、２ｅｑ）、化合物５ｈ（４０ｍｇ、１３５．２６μｍｏｌ、１ｅｑ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１２．３９ｍｇ、１３．５３μｍｏｌ、０．１ｅｑ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（１５．６５ｍｇ、２７．０５μｍｏｌ、０．２ｅｑ）、炭酸セシウム（８８．１４ｍｇ、２７０．５２μｍｏｌ、２ｅｑ）を反応フラスコに入れて３回窒素パージし、その後、混合物に無水ジオキサン（２ｍＬ）を加えて１００℃下で２時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し薄層分取クロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：１０）で精製して化合物２３を得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ４０８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ９．７４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．４８－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．０３－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．８４－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．０３－２．１１（ｍ，２Ｈ）。

実施例２４：

ステップ１：
化合物４ｈ（４０ｍｇ、１３５．２６μｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物２３ｃ（４０．０８ｍｇ、２７０．５２μｍｏｌ、２ｅｑ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１２．３９ｍｇ、１３．５３μｍｏｌ、０．１ｅｑ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（１５．６５ｍｇ、２７．０５μｍｏｌ、０．
２ｅｑ）、炭酸セシウム（８８．１４ｍｇ、２７０．５２μｍｏｌ、２ｅｑ）を反応フラスコに入れて３回窒素パージし、その後、混合物に無水ジオキサン（２ｍＬ）を加えて１００℃下で２時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し薄層分取クロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：１０）で精製して化合物２４を得た。

ＭＳ：ｍ／ｚ ４０８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ９．６０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．５０（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．０６－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．３９－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．０９－２．１８（ｍ，２Ｈ）。

生物学的試験データ：
実験例１：ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ－ＰＫ）阻害活性スクリーニング実験
本実験は、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ社の装置において行われる。

実験材料と方法：
ヒトＤＮＡ－ＰＫ、Ｍｇ／ＡＴＰ、ＧＳＴ－ｃＭｙｃ－ｐ５３、ＥＤＴＡ、Ｓｅｒ１５抗体、ＡＴＰ：１０μＭ。

実験方法（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｐｈａｒｍａ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｒｖｉｃｅ）：
ＤＮＡ－ＰＫ（ｈ）を、５０ｎＭ ＧＳＴ－ｃＭｙｃ－ｐ５３とＭｇ／ＡＴＰ（所望の濃度）を含むアッセイバッファーにおいてインキュベートした。Ｍｇ／ＡＴＰ混合物を加えて反応を開始させた。室温下で３０分間インキュベートした後、ＥＤＴＡを含んだ停止溶液を加えて反応を停止させた。最後に、検出バッファーを加えた（標識された抗ＧＳＴモノクローナル抗体と、リン酸化ｐ５３に対するユーロピウム標識された抗リン酸化Ｓｅｒ１５抗体を含む）。その後、時間分解蛍光モードにおいて読み取り、式ＨＴＲＦ＝１００００×（Ｅｍ６６５ｎｍ／Ｅｍ６２０ｎｍ）に基づいて均一な時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）信号を測定した。

実験結果：

結論：本発明に係る化合物は、有意なＤＮＡ－ＰＫキナーゼ阻害活性を有する。
実験例２：薬物動態評価（１）
１．実験方法
被験化合物を１０％ジメチルスルホキシド／５０％ポリエチレングリコール２００／４０％水（化合物１、４、１０、１７）、又は２０％Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド／８０％水（化合物５）と混合し、ボルテックスし超音波処理して、０．０８ｍｇ／ｍＬ（化合物１、４、１０、１７）又は０．５０ｍｇ／ｍＬ（化合物５）のほぼ透明な溶液を調製し、使用に備え微孔性膜で濾過した。１８～２０ｇの雄Ｂａｌｂ／ｃマウスを使用し、静脈内注射により候補化合物溶液を投与し、用量は０．４（化合物１、４、１０、１７）又は１ｍｇ／ｋｇ（化合物５）であった。被験化合物を１０％ジメチルスルホキシド／５０％ポリエチレングリコール２００／４０％水（化合物１、４、１０、１７）又は２０％－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（化合物５）と混合し、ボルテックスし超音波処理して、０．２ｍｇ／ｍＬ（化合物１、４、１０、１７）又は１ｍｇ／ｍＬ（化合物５）のほぼ透明な溶液を調製し、使用に備え微孔性膜で濾過した。１８～２０ｇの雄Ｂａｌｂ／ｃマウスを使用し、候補化合物溶液を経口投与し、用量は２（化合物１、４、１０、１７）又は５ｍｇ／ｋｇ（化合物５）であった。所定の時間全血を採取して、血漿を調製し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法で薬物濃度を分析し、ソフトウェアＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（米国Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社）で薬物動態パラメータを計算した。

各パラメータの定義：
ＩＶは静脈内注射であり、ＰＯは経口である。Ｃ_０は静脈内注射後の初濃度であり、Ｃ_ｍａｘは投与後の最高血中濃度である。Ｔ_ｍａｘは最高血中濃度到達時間であり、Ｔ_１／２は血中濃度半減期である。Ｖ_ｄｓｓは見かけの分布容積で、薬物が体内で動的平衡になっている時の、血中濃度に対する体内薬物量の比例定数を指す。Ｃｌはクリアランスで、単位時間で体内から除去された薬物の見かけの分布容積である。Ｔ_ｌａｓｔは最終定量可能時間である。ＡＵＣ_{０～ｌａｓｔ}は血漿中薬物濃度－時間曲線下面積で、血中薬物濃度曲線と時間軸から囲まれた面積である。Ｆは血液循環への薬物吸収の速度と程度を示す尺度で、薬物吸収の程度を評価するための重要な指標である。

試験結果：
実験結果は表２を参照する。

結論：本発明に係る化合物は、長い半減期、低いクリアランスと高い薬物曝露を示しており、より良好なインビボ薬物動態特性を有する。
実験例３：マウス薬物動態評価（２）
実験方法：
被験化合物を１０％ジメチルスルホキシド／５０％ポリエチレングリコール２００／４０％水と混合し、ボルテックスし超音波処理して、０．４ｍｇ／ｍＬ（化合物５）のほぼ透明な溶液を調製し、使用に備え微孔性膜で濾過した。１８～２０ｇの雄Ｂａｌｂ／ｃマウスを使用し、静脈内注射により候補化合物溶液を投与し、用量は２ｍｇ／ｋｇであった。被験化合物を１０％ジメチルスルホキシド／５０％ポリエチレングリコール２００／４０％水と混合し、ボルテックスし超音波処理して、１ｍｇ／ｍＬのほぼ透明な溶液を調製し、使用に備え微孔性膜で濾過した。１８～２０ｇの雄Ｂａｌｂ／ｃマウスを使用し、候補化合物溶液を経口投与し、用量は１０ｍｇ／ｋｇであった。所定の時間全血を採取して、血漿を調製し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法で薬物濃度を分析し、ソフトウェアＰｈｏｅｎｉｘ
ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（米国Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社）で薬物動態パラメータを計算した。

試験結果：
実験結果は表３を参照する。

結論：本発明に係る化合物は、長い半減期、低いクリアランスと高い薬物曝露を示しており、より良好なインビボ薬物動態特性を有する。
実験例４：ラット薬物動態学と脳曝露評価
実験方法：
被験化合物を１０％ジメチルスルホキシド／５０％ポリエチレングリコール２００／４０％水と混合し、ボルテックスし超音波処理して、０．５ｍｇ／ｍＬ（化合物５）又は１ｍｇ／ｍＬ（化合物１７）のほぼ透明な溶液を調製し、使用に備え微孔性膜で濾過した。雄ＳＤラットを使用し、静脈内注射により候補化合物溶液を投与し、用量は１ｍｇ／ｋｇ（化合物５）又は２ｍｇ／ｋｇ（化合物１７）であった。被験化合物を１０％ジメチルスルホキシド／５０％ポリエチレングリコール２００／４０％水と混合し、ボルテックスし超音波処理して、４ｍｇ／ｍＬの均一な懸濁液（化合物５）又は１ｍｇ／ｍＬのほぼ透明な溶液（化合物１７）を調製した。雄ＳＤラットを使用し、候補化合物溶液を経口投与し、用量は４０ｍｇ／ｋｇ（化合物５）又は１０ｍｇ／ｋｇ（化合物１７）であった。所定の時間全血、脳脊髄液、脳組織を採取して、パルプ化し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法で薬物濃度を分析し、ソフトウェアＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（米国Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社）で薬物動態パラメータを計算した。

試験結果：
実験結果は表４を参照する。

結論：本発明に係る化合物は、長い半減期、低いクリアランスと高い薬物曝露を示しており、良好なインビボ薬物動態特性を有し、また、当該化合物は脳曝露が良好である。
実験例５：ビーグル犬薬物動態評価
実験方法：
被験化合物を１０％ジメチルスルホキシド／５０％ポリエチレングリコール２００／４０％水と混合し、ボルテックスし超音波処理して、１ｍｇ／ｍＬのほぼ透明な溶液を調製し、使用に備え微孔性膜で濾過した。雄のビーグル（Ｂｅａｇｌｅ）犬を使用し、静脈内注射により候補化合物溶液を投与し、用量は１ｍｇ／ｋｇ。被験化合物を１０％ジメチルスルホキシド／５０％ポリエチレングリコール２００／４０％水と混合し、ボルテックスし超音波処理して、１ｍｇ／ｍＬのほぼ透明な溶液を調製し、使用に備え微孔性膜で濾過した。雄のビーグル（Ｂｅａｇｌｅ）犬を使用し、候補化合物溶液を経口投与し、用量は５ｍｇ／ｋｇであった。所定の時間全血を採取して、血漿を調製し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法で薬物濃度を分析し、ソフトウェアＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（米国Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社）で薬物動態パラメータを計算した。

試験結果：
実験結果は表５を参照する。

結論：本発明に係る化合物は、長い半減期、低いクリアランスと高い薬物曝露を示しており、より良好なインビボ薬物動態特性を有する。
実験例６：カニクイザル薬物動態評価
実験方法：
被験化合物を１０％ジメチルスルホキシド／５０％ポリエチレングリコール２００／４０％水と混合し、ボルテックスし超音波処理して、１ｍｇ／ｍＬのほぼ透明な溶液を調製し、使用に備え微孔性膜で濾過した。雄のカニクイザルを使用し、静脈内注射により候補化合物溶液を投与し、用量は１ｍｇ／ｋｇ。被験化合物を１０％ジメチルスルホキシド／５０％ポリエチレングリコール２００／４０％水と混合し、ボルテックスし超音波処理して、１ｍｇ／ｍＬのほぼ透明な溶液を調製し、使用に備え微孔性膜で濾過した。雄のカニクイザルを使用し、候補化合物溶液を経口投与し、用量は５ｍｇ／ｋｇであった。所定の時間全血を採取して、血漿を調製し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法で薬物濃度を分析し、ソフトウェアＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（米国Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社）で薬物動態パラメータを計算した。

試験結果：
実験結果は表６を参照する。

結論：本発明に係る化合物は長い半減期、低いクリアランス、高い薬物曝露と、高い経口生物学的利用能を示しており、良好なインビボ薬物動態特性を有する。
実験例７：ヒト非小細胞肺がんＮＣＩ－Ｈ１７０３細胞皮下異種移植腫瘍ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスモデルにおけるインビボ薬力学的研究
実験目的：ヒト小細胞肺がんＮＣＩ－Ｈ１７０３細胞皮下異種移植腫瘍ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスモデルにおいて被験化合物のインビボ薬力学を研究する。

実験動物：雌のＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、６～８週齢、体重１８～２２ｇ。提供：上海西普爾－必凱実験動物有限公司。
実験方法とステップ：
７．１ 細胞培養
ヒト非小細胞肺がんＮＣＩ－Ｈ１７０３細胞を、ＲＰＭＩ１６４０培地に１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリンと１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを加え、３７℃下５％ＣＯ_２インキュベータにおいてインビトロ培養した。継代のために週２回トリプシン－ＥＤＴＡで通常の消化を行った。細胞飽和密度が８０％～９０％に達し、所定の数量がになると、細胞を収集して、カウントし、接種した。

７．２ 腫瘍細胞接種（腫瘍接種）
０．２ｍＬ（５×１０^６個）のＮＣＩ－Ｈ１７０３細胞（体積比１：１でマトリゲル添加）を各マウスの右背部に皮下接種し、平均腫瘍体積が約１３０ｍｍ^３になると群分け投与を開始した。

７．３ 被験物の調製：
化合物５を３ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬの懸濁液に調製し、化合物１７を９ｍｇ／ｍＬの懸濁液に調製し、溶媒は０．５％ＨＰＭＣ＋１％Ｔｗｅｅｎ８０であった。

７．４ 腫瘍測定と実験指標
ノギスで週２回腫瘍直径を測定した。腫瘍体積の計算式は、Ｖ＝０．５ａ×ｂ^２であり、ａ、ｂはそれぞれ腫瘍の長径と短径を表す。

化合物の抗腫瘍効果をＴＧＩ（％）又は相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）で評価する。相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）＝Ｔ_ＲＴＶ／Ｃ_ＲＴＶ×１００％（Ｔ_ＲＴＶ：治療群のＲＴＶの平均、Ｃ_ＲＴＶ：陰性コントロール群のＲＴＶの平均）。腫瘍測定結果に基づいて相対腫瘍体積（ＲＴＶ）を計算し、計算式はＲＴＶ＝Ｖ_ｔ／Ｖ_０であり、ここでＶ_０は群分け投与時（即ち、０日目）に測定された腫瘍体積であり、Ｖ_ｔは特定の測定時の腫瘍体積であり、Ｔ_ＲＴＶとＣ_ＲＴＶは同じ日のデータを使用する。

ＴＧＩ（％）は腫瘍増殖阻害率を反映する。ＴＧＩ（％）＝［１－（特定処理群の投与終了時の平均腫瘍体積－当該処理群の投与開始時の平均腫瘍体積）／（溶媒コントロール群の治療終了時の平均腫瘍体積－溶媒コントロール群の治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％。実験終了後に腫瘍重量を検出し、Ｔ／重量パーセントを計算し、Ｔ重量、Ｃ重量はそれぞれ投与群と溶媒コントロール群の腫瘍重量を表す。

７．５ 統計分析
統計分析は試験終了時のＲＴＶデータに対してソフトウェアＳＰＳＳを用いて行う。治療群は試験終了時の投与後２１日目に最良の治療効果を現わしているため、このデータで統計分析を行って群間の差を評価した。２組の比較ではＴ検定（Ｔ－ｔｅｓｔ）で分析し、３組又はそれ以上の群の比較では一元配置分散分析（ｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）で分析し、分散が等しい（Ｆ値に有意差がない）場合に、テューキーの検定（Ｔｕｋｅｙ’ｓ）法で分析し、分散が等しくない（Ｆ値に有意差がある）場合に、ゲームス・ハウエル（Ｇａｍｅｓ－Ｈｏｗｅｌｌ）法で検証する。ｐ＜０．０５であれば有意差があると見なす。

７．６ 実験結論と考察
この実験では、化合物５は６０ｍｇ／ｋｇと９０ｍｇ／ｋｇの用量（１日２回投与）で、化合物１７は９０ｍｇ／ｋｇの用量（１日２回投与）で、ブランクコントロールと比べて有意な抗腫瘍効果を有している。化合物５は３０ｍｇ／ｋｇの用量（１日２回投与）である程度の抗腫瘍効果を有している。化合物５の効果はいずれも用量依存的で、実験結果は表７を参照する。結果として２１日目の腫瘍重量と腫瘍写真は表８と図１を参照する。

注：ａ．平均±ＳＥＭ、ｎ＝９（化合物５）又はｎ＝６（化合物１７）。
ｂ．腫瘍増殖阻害はＴ／ＣとＴＧＩ（ＴＧＩ（％）＝［１－（Ｔ_２１－Ｔ_０）／（Ｖ_２１－Ｖ_０）］×１００）より計算される。
ｃ．ｐ値は一元配置分散分析（ｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）で相対腫瘍体積（ＲＴＶ）を分析して得る。

注：ａ．平均±ＳＥＭ、ｎ＝９（化合物５）又はｎ＝６（化合物１７）。
ｂ．腫瘍増殖阻害はＴ／Ｃ_重量＝ＴＷ_治療／ＴＷ_溶媒より計算される。
ｃ．ｐ値は一元配置分散分析（ｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）を用いて溶媒治療群に対し腫瘍重量を分析して得た。Ｆ値に有意差があり、ゲームス・ハウエル（Ｇａｍｅｓ－Ｈｏｗｅｌｌ）法で分析した。

結論：この実験では、化合物５は６０ｍｇ／ｋｇと９０ｍｇ／ｋｇの用量で、化合物１７は９０ｍｇ／ｋｇの用量で、コントロール群と比べて有意な抗腫瘍効果を有しており、且つ化合物５の効果は用量依存的であった。この実験では、担癌マウスはいずれも化合物に良好な忍容性を示しており、全ての治療群で明らかな体重減少がなかった。

Claims (13)

1. 式（ＩＶ）に示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
   （式中、
   構造単位
   は、下記の式に示される基
   から選ばれ、
   Ｅ_１は、－Ｏ－及び－Ｃ（Ｒ_６Ｒ_７）－から選ばれ、
   Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立してＨ、Ｆ及びＣｌから選ばれ、
   又は、構造単位
   が、下記の式に示される基
   から選ばれ、
   又は、Ｒ_２、Ｒ’’はそれらの両方に接続された炭素原子と一緒にＣ_３―５シクロアルキル基を形成し、
   Ｒ_５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シクロプロピル基及びＣ_１―３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１―３アルキル基は任意選択でＯＨ又は１、２若しくは３個のＲ_ａによって置換され、
   Ｒ _６、Ｒ_７はそれらの両方に接続された炭素原子と一緒にシクロプロピル基又は４員オキセタニル基を形成し、
   環Ａは、Ｃ_３―５シクロアルキル基から選ばれ、
   Ｙ_１は、シクロプロピル基及びＣ_１―３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１―３アルキル基は任意選択で１、２、３、４又は５個のＦによって置換され、
   Ｒ_ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選ばれる。）
2. 式（ＩＶ）に示される化合物又はその薬学的に許容される塩が、式（ＩＩＩ）に示される化合物又はその薬学的に許容される塩から選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
   （式中、Ｗ、Ｅ_１、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ’及びＲ’’は請求項１で定義されるとおりである。）
3. 化合物が、下記の式に示される化合物
   から選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
   （式中、環Ｂは、Ｃ_３―５シクロアルキル基から選ばれ、
   環Ｃは、シクロプロピル基又は４員オキセタニル基であり、
   ｎは、０、１から選ばれ、
   環Ａ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７は、請求項１で定義されるとおりである。）
4. 構造単位
   が、下記の式に示される基
   から選ばれる、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
5. 構造単位
   は、下記の式に示される基
   から選ばれる、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
6. 構造単位
   が、下記の式に示される基
   から選ばれる、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
7. 環Ａは、下記の式に示される基
   から選ばれる、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
8. Ｒ_６、Ｒ_７はそれらの両方に接続された炭素原子と一緒に下式で表される基
   を形成する、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
9. Ｒ_２、Ｒ’’はそれらの両方に接続された炭素原子と一緒に下記の式に示される基
   を形成する、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
10. Ｒ_５が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３、及びＣＨ_３から選ばれる、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
11. 下記の式に示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
    
12. 単剤として他のＤＮＡ修復経路に欠陥がある腫瘍を治療するための医薬の製造における請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
13. 前記医薬は化学放射線療法との併用により、固形腫瘍と血液腫瘍に対する阻害効果を増強させる、請求項１２に記載の使用。

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