JP2023504021A - Dna-pk阻害剤としてのピリミドイミダゾル系化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、出願日が2019年11月25日であるCN201911164961.5、出願日が2020年3月23日であるCN202010209352.3、出願日が2020年9月2日であるCN202010911879.0、出願日が2020年11月13日であるCN202011269768.0の優先権を出張する。
[技術分野]
本発明は、DNA-PK阻害剤に関し、具体的には、式(IV)に示される化合物又はその薬学的に許容される塩、及びDNA-PK阻害剤関連医薬の製造におけるその使用に関する。
[背景技術]
DNA切断、特に二本鎖切断(DSB)は非常に深刻な損傷であり、遺伝物質の喪失、遺伝子組換えを引き起こして、がん又は細胞死を引き起こす可能性がある。真核細胞には、DNA二本鎖切断による深刻な脅威に対処するための様々な機構を進化させており、即ち、主にDNA損傷検出、シグナル伝達、損傷修復を含むDNA損傷応答機構(DDR)である。DNA二本鎖切断修復は、主に相同末端結合(HR)修復と非相同末端結合(NHEJ)修復を含む。高等真核生物の場合は、初期のG1/S期に優先的に用いられるNHEJ修復が主な機構である。MRNなどのDDR初期損傷因子は、損傷部位を検出及び認識し、ホスファチジルイノシトールキナーゼファミリーのメンバー(ATM、ATR、DNA-PK)を動員し、H2AXをリン酸化してγH2AXの形成を促進し、下流のシグナル伝達を誘導し関連タンパク質を動員して損傷したDNAの修復を完了させる。
[発明の開示]
本発明は、単剤として他のDNA修復経路に欠陥がある腫瘍に治療効果を発揮するだけでなく、化学放射線療法との併用により、腫瘍組織の放射線療法と化学療法に対する感受性を高め、薬剤耐性の問題を克服し、様々な固形腫瘍と血液腫瘍に対する阻害効果を高めることができるDNA-PK小分子阻害剤を発見することを目的とする。このような化合物は優れた活性を持ち、優れた効果と機能を示しているため、幅広い利用が見込まれる。
構造単位
R1、R2、R3、R4、R’及びR’’は、それぞれ独立してH、F及びClから選ばれ、
又は、R1とR2は接続して構造単位
R5は、F、Cl、Br、I、シクロプロピル基及びC1―3アルキル基から選ばれ、前記C1―3アルキル基は任意選択でOH又は1、2若しくは3個のRaによって置換され、
R6及びR7は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I及びCNから選ばれ、
又は、R6、R7はそれらの両方に接続された炭素原子と一緒にシクロプロピル基又は4員オキセタニル基を形成し、
環Aは、C3―5シクロアルキル基から選ばれ、
Y1は、シクロプロピル基及びC1―3アルキル基から選ばれ、前記C1―3アルキル基は任意選択で1、2、3、4又は5個のFによって置換され、
Raは、H、F、Cl、Br及びIから選ばれる。
構造単位
R1、R2、R3、R4、R’及びR’’は、それぞれ独立してH、F及びClから選ばれ、
又は、R1とR2は接続して構造単位
R5は、F、Cl、Br、I、シクロプロピル基及びC1―3アルキル基から選ばれ、前記C1―3アルキル基は任意選択でOH又は1、2若しくは3個のRaによって置換され、
R6及びR7は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I及びCNから選ばれ、
又は、R6、R7はそれらの両方に接続された炭素原子と一緒にシクロプロピル基又は4員オキセタニル基を形成し、
環Aは、C3―5シクロアルキル基から選ばれ、
Raは、H、F、Cl、Br及びIから選ばれる。
E1は、単結合、-O-及び-C(R6R7)-から選ばれ、
R1、R2、R3、R4、R’及びR’’は、それぞれ独立してH、F及びClから選ばれ、
又は、R1とR2は接続して構造単位
R5は、F、Cl、Br、I、シクロプロピル基及びC1―3アルキル基から選ばれ、前記C1―3アルキル基は任意選択でOH又は1、2若しくは3個のRaによって置換され、
R6及びR7は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I及びCNから選ばれ、
又は、R6、R7はそれらの両方に接続された炭素原子と一緒にシクロプロピル基又は4員オキセタニル基を形成し、
環Aは、C3―5シクロアルキル基から選ばれ、
Raは、H、F、Cl、Br、Iから選ばれる。
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立してH、F及びClから選ばれ、
又は、R1とR2は接続して構造単位
Raは、H、F、Cl、Br、Iから選ばれる。
環Cは、シクロプロピル基又は4員オキセタニル基であり、
nは、0及び1から選ばれ、
環A、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR7は本発明で定義されるとおりである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のR1とR2は接続して構造単位
本発明のいくつかの実施形態において、上記のR5は、F、Cl及びCH3から選ばれ、他の変数は本発明で定義されるとおりである。
さらに、本発明は下記の式に示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のDNA-PK阻害剤関連医薬は単剤として他のDNA修復経路に欠陥がある腫瘍で治療効果を発揮する。
[発明の効果]
本発明に係る化合物は、1種のDNA-PK阻害剤として、有意なDNA-PKキナーゼ阻害活性を示している。PK結果は、本発明に係る化合物が長い半減期、低いクリアランスと高い薬物曝露を有し、薬物動態特性が良好であり、経口投与薬を開発できる優れた分子であることを示している。インビボ薬力学の結果は、本発明に係る化合物が有意な抗腫瘍効果を有することを示している。
「定義と説明」
特に説明がある場合を除いて、本明細書で使用する下記の用語と表現は次の意味を有する。特定の用語又は表現は、特別に定義されない場合に、確定していない又は不明瞭なものではなく、通常の意味で理解される。本明細書で商品名が記載される場合に、対応する製品又はその有効成分を指す。
に鏡像の関係である立体異性体を指す。
特に説明がある場合を除いて、用語「シス/トランス異性体」又は「幾何異性体」とは、二重結合又は環形成炭素原子の単結合が自由に回転できないため生じたものである。
特に説明がある場合を除いて、「(+)」は右旋性を、「(-)」は左旋性を、「(±)」はラセミ体を表す。
定がある場合を除いて、置換基の種類とその数量は化学的に実現できる範囲であれば限定されない。
置換基の数量が0である場合に、当該置換基は存在しないことを表し、例えば、-A-(R)0は、当該構造は実際に-Aであることを表す。
変数が単結合とされた場合に、それを介して接続された2つの官能基が直接的に接続されることを表す。例えば、A-L-ZでLが単結合である場合に、当該構造は実際にA-Zであることを表す。
特に規定がある場合を除いて、用語「C1―3アルキル基」とは1~3個の炭素原子からなる直鎖又は分岐の飽和炭化水素基を表す。前記C1―3アルキル基はC1―2、C2―3アルキル基などを含み、一価(例えば、メチル基)、二価(例えば、メチレン基)であってもよいし、多価(例えば、メチン基)であってもよい。C1―3アルキル基の例はメチル基(Me)、エチル基(Et)、プロピル基(n-プロピル基、イソプロピル基を含む)などを含み、ただしそれらに限定されない。
本発明で次の略語を使用する。eqは当量を表し、DMSOはジメチルスルホキシドを表し、ATPはアデノシン三リン酸を表し、EDTAはエチレンジアミン四酢酸を表し、DNAはデオキシリボ核酸を表し、PEGはポリエチレングリコールを表す。Balb/cはマウスの品種を示す。
0℃下で、化合物1a(2.91g、15.0mmol、1eq)の1,4-ジオキサン(50mL)溶液に化合物1b(1.84g、18.0mmol、1.2eq)を加え、完了したら0℃下で8時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=0:1~1:3)で精製して化合物1cを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.08(s,1H),9.06(s,1H),3.84-4.06(m,4H),2.93-3.11(m,4H)。
化合物1c(1.1g、4.24mmol、1eq)を含むエタノール(10mL)と水(10mL)の混合溶液に鉄粉(1.18g、21.18mmol、5eq)、塩化アンモニウム(1.13g、21.18mmol、5eq)をこの順に加え、完了したら80℃下で1時間反応させた。反応終了後、珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、水(50mL)で希釈して、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物1dの粗生成物を得た。
ステップ3:
化合物1d(0.69g、3.0mmol、1eq)のアセトニトリル(15mL)溶液にN,N’-カルボニルジイミダゾール(0.97g、6.0mmol、1.22mL、2eq)を加え、完了したら80℃下で1時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=0:1~4:1)で精製して化合物1eを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.09(s,1H),3.86-3.97(m,4H),3.45-3.65(m,4H)。
化合物1e(1.1g、2.15mmol、1eq)のN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)溶液に炭酸セシウム(3.5g、10.76mmol、5eq)、ヨードメタン(1.06g、7.45mmol、465μL、3eq)をこの順に加え、完了したら20℃下で1時間反応させた。反応終了後、水(50mL)を加えて希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=0:1~1:1)で精製して化合物1fを得た。
ステップ5:
化合物1f(0.13g、500μmol、1eq)と化合物1g(188.9mg、600.00μmol、1.2eq)とメタンスルホン酸(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)(2-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(90.6mg、100.00μmol、0.2eq)と炭酸セシウム(325.8mg、1.00mmol、2eq)を含むジオキサン(5mL)と水(0.5mL)の溶液を3回窒素パージし100℃の窒素保護下で16時間反応させた。反応終了後、珪藻土で濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、分取高速液体クロマトグラフィー(Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm、移動相:[水(0.225%ギ酸)-アセトニトリル]、B(アセトニトリル)%:8%~38%、8分)で精製して化合物1を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.81(s,1H),8.27(s,1H),7.94(s,1H),7.58(s,1H),6.80(s,1H),3.96(t,J=4.6Hz,4H),3.47-3.55(m,4H),3.42(s,3H),2.53(s,3H)。
化合物2a(10.18g、40mmol、1eq)のトルエン(80mL)溶液にN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(14.30g、120mmol、15.94mL、3eq)を加え、完了したら反応液を110℃下で4時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮して化合物2bの粗生成物を得た。
ステップ2:
化合物2b(12.38g、40mmol、1eq)のメタノール(100mL)溶液に塩酸ヒドロキシルアミン(5.56g、80mmol、2eq)を加え、完了したら反応液を70℃下で2時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮して化合物2cの粗生成物を得た。
ステップ3:
0℃下で、化合物2c(11.90g、40mmol、1eq)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に無水トリフルオロ酢酸(12.60g、60mmol、8.35mL、1.5eq)を加え、完了したら反応液を25℃下で12時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、濃縮反応液に水(100mL)を加えて希釈し、酢酸エチル300mL(100mL×3)で抽出し、飽和食塩水30mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=0:1~1:1)で精製して化合物2dを得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.55(s,1H),8.51(s,1H),8.26(s,1H)。
化合物2d(3.91g、14mmol、1eq)、化合物2e(2.79g、15.40mmol、1.1eq)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(641mg、700μmol、0.05eq)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(810.1mg、1.4mmol、0.1eq)、炭酸セシウム(9.12g、28mmol、2eq)を反応フラスコに入れて3回窒素パージし、その後、混合物に無水N,N-ジメチルホルムアミド(30mL)を加えて80℃下で6時間反応させた。反応終了後、反応液を珪藻土で濾過した後に減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をテトラヒドロフラン(100mL)で溶解して、3N塩酸(20mL)を加えて20℃下で30分間攪拌した。反応終了後、反応液に水(100mL)を加え、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、有機相を捨てた。水相に水酸化アンモニウム(30mL)を加えてpHが塩基性を示すまで調整し再度酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、有機相を飽和食塩水50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=0:1~1:0)で精製して化合物2fを得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.28(s,1H),8.26(s,1H),7.96(s,1H),5.35-5.43(m,2H)。
化合物2f(67.4mg、400μmol、1eq)、化合物1f(107.8mg、400μmol、1eq)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(36.6mg、40μmol、0.1eq)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9
-ジメチルキサンテン(46.3mg、80μmol、0.2eq)、炭酸セシウム(195.5mg、600μmol、1.5eq)を反応フラスコに入れて3回窒素パージし、その後、混合物に無水ジオキサン(8mL)を加えて100℃下で2時間反応させた。反応終了後、反応液を珪藻土で濾過した後に減圧下で濃縮して粗生成物を得、薄層分取クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して化合物2を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 10.24(s,1H),8.31(s,1H),7.98(s,1H),7.87(s,1H),7.47(s,1H),3.96(t,J=4.69Hz,4H),3.51-3.57(m,4H),3.43(s,3H)。
化合物3a(6.7g、35.08mmol、1eq)のトルエン(100mL)溶液にN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(12.54g、105.25mmol、3eq)を加え、完了したら110℃下で1.5時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮して化合物3bの粗生成物を得た。
化合物3b(8.3g、33.73mmol、1eq)のメタノール(100mL)溶液に塩酸ヒドロキシルアミン(4.69g、67.46mmol、2eq)を加え、80℃下で1時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮して化合物3cの粗生成物を得た。
ステップ3:
0℃下で、化合物3c(12.9g、55.12mmol、1eq)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に無水トリフルオロ酢酸(15.33mL、100.24mmol、2eq)を加え、完了したら21℃下で21時間反応させた。反応終了後、反応液を
減圧下で濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=0:1~1:2)で精製して化合物3dを得た。
ステップ4:
化合物3d(1g、4.63mmol、1eq)のトルエン(50mL)溶液に2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(288.3mg、462.94μmol、0.1eq)、化合物2e(922.9mg、5.09mmol、1.1eq)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(211.9mg、231.47μmol、0.05eq)、カリウムtert-ブトキシド(1.04g、9.26mmol、2eq)をこの順に加え、完了したら110℃下で4時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、濃縮反応液に水(50mL)を加えて希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。その後、エタノール(20mL)で溶解し1N塩酸(12mL)を加えて30分間攪拌し、反応終了後、水酸化アンモニウムを加えてpHが塩基性を示すまで調整し、減圧下で濃縮して溶媒を除去しカラムクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン=0:1~1:6)で精製して化合物3fを得た。
化合物3f(132mg、489.46μmol、1.02eq)と化合物1f(80mg、525.87μmol、1.1eq)のジオキサン(20mL)溶液にメタンスルホン酸(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)(2-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(21.7mg、20.93μmol、0.05eq)、炭酸セシウム(311.5mg、956.13μmol、2eq)をこの順に加え、完了したら100℃下で2時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン=0:1~1:9)で精製して化合物3を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 10.15(br d,J=7.03Hz,1H),8.28(s,1H),7.99(s,1H),7.47(br
d,J=9.54Hz,1H),3.96(br s,4H),3.53(br s,4H),3.43(s,3H)。
0℃下で、化合物4a(2.99g、20mmol、1eq、塩酸塩)を含む酢酸(30mL)と水(9mL)の混合溶液にゆっくりと亜硝酸ナトリウム(1.52g、22mmol、1.1eq)の水(3mL)溶液を加え、完了したら反応液を20℃下で3時間反応させた。反応終了後、反応液に水(50mL)を加えて希釈し、酢酸エチル300mL(100mL×3)で抽出し、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=0:1~1:1)で精製して化合物4bを得た。
0℃下で、化合物4b(2.56g、18mmol、1eq)のメタノール(20mL)溶液に亜鉛粉末(4.71g、72mmol、4eq)、酢酸(20mL)をこの順に加え、完了したら反応液を20℃下で4時間反応させた。反応終了後、反応液を珪藻土で濾過して酢酸エチル(200mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して化合物4cの粗生成物を得た。
0℃下で、化合物1a(6.21g、32mmol、2eq)のジオキサン(150m
L)溶液に化合物4c(3.01g、16mmol、1eq、酢酸塩)、トリエチルアミン(8.10g、80mmol、5eq、11.14mL)をこの順に加え、完了したら反応液を20℃下で5時間反応させた。反応終了後、反応液に水(100mL)を加えて希釈し、酢酸エチル300mL(100mL×3)で抽出し、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=0:1~1:1)で精製して化合物4eを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.29(br s,1H),9.04(s,1H),4.02(d,J=11.13Hz,2H),3.64(dd,J=11.32,1.94Hz,2H),3.48(br d,J=2.88Hz,2H),2.07-2.21(m,4H)。
化合物4e(2.03g、6.4mmol、1eq)を含むエタノール(16mL)と水(4mL)の混合溶液に鉄粉(1.79g、32mmol、5eq)、塩化アンモニウム(1.71g、32mmol、5eq)をこの順に加え、完了したら反応液を75℃下3時間反応させた。反応終了後、反応液を室温に冷却して酢酸エチル(300mL)を加えて希釈し、珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物4fの粗生成物を得た。
ステップ5:
化合物4f(1.28g、5mmol、1eq)のアセトニトリル(20mL)溶液にN,N’-カルボニルジイミダゾール(1.62g、10mmol、2eq)を加え、完了したら反応液を80℃下で2時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=0:1~1:0)とパルプ化(メタノール:ジクロロメタン=2mL:10mL、25℃、15分)で精製して化合物4gを得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.63(br s,1H),8.09(s,1H),3.76-3.86(m,4H),3.59(br d,J=8.63Hz,2H),2.27-2.36(m,2H),1.90-1.99(m,2H)。
化合物4g(0.282g、1mmol、1eq)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に炭酸セシウム(0.489g、1.5mmol、1.5eq)、ヨードメタン(0.177g、1.25mmol、1.25eq)をこの順に加え、完了したら反応液を21℃下で4時間反応させた。反応終了後、反応液に水(20mL)を加えて希釈し、酢酸エチル90mL(30mL×3)で抽出し、飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=0:1~4:1)で精製して化合物4hを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.99(s,1H),4.10(d,J=10.51Hz,2H),3.83-3.91(m,2H),3.68(dd,J=10.63,2.00Hz,2H),3.42(s,3H),2.39-2.47(m,2H),2.12-2.20(m,2H)。
化合物4h(221.8mg、0.75mmol、1eq)、化合物1g(88.9mg、0.6mmol、0.8eq)、メタンスルホン酸(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)(2-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(136mg、150μmol、0.2eq)、炭酸セシウム(366.6mg、1.13mmol、1.5eq)を反応フラスコに入れて3回窒素パージし、その後、混合物に無水ジオキサン(20mL)を加えて100℃下で3時間反応させた。反応終了後、反応液を珪藻土で濾過した後に減圧下で濃縮して粗生成物を得、その後、カラムクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン=0:1~1:9)とパルプ化(ジクロロメタン:酢酸エチル=3mL:3mL、25℃、15分)で精製して化合物4を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.77(s,1H),8.26(s,1H),7.89(s,1H),7.57(s,1H),6.72(s,1H),4.15(d,J=10.54Hz,2H),3.84-3.90(m,2H),3.71(br d,J=10.54Hz,2H),3.39(s,3H),2.51(s,3H),2.37-2.46(m,2H),2.09-2.18(m,2H)。
0℃下で、化合物5a(4.49g、30mmol、1eq、塩酸塩)を含む酢酸(5
0mL)と水(18mL)の混合溶液にゆっくりと亜硝酸ナトリウム(2.28g、33mmol、1.1eq)の水(4.5mL)溶液を加え、完了したら反応液を20℃下で3時間反応させた。反応終了後、反応液に水(50mL)を加えて希釈し、酢酸エチル150mL(50mL×3)で抽出し、有機相を飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=0:1~1:1)で精製して化合物5bを得た。
ステップ2:
0℃下で、化合物5b(3.70g、26mmol、1eq)のメタノール(20mL)溶液に亜鉛粉末(6.80g、104mmol、4eq)、酢酸(20mL)をこの順に加え、完了したら反応液を20℃下で4時間反応させた。反応終了後、反応液を珪藻土で濾過して酢酸エチル(200mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して化合物5cの粗生成物を得た。
0℃下で、化合物1a(10.09g、52mmol、2eq)のジオキサン(150mL)溶液に化合物5c(4.89g、26mmol、1eq)、トリエチルアミン(13.15g、130mmol、5eq、18.09mL)をこの順に加え、完了したら反応液を20℃下で5時間反応させた。反応終了後、反応液に水(100mL)を加えて希釈し、酢酸エチル300mL(100mL×3)で抽出し、有機相を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=0:1~1:1)で精製して化合物5eを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.05(s,1H),8.97(br s,1H),4.43(br dd,J=4.44,2.06Hz,2H),2.94-3.06(m,4H),2.19-2.28(m,2H),1.90-2.03(m,2H)。
化合物5e(2.43g、8.5mmol、1eq)を含むエタノール(120mL)と水(30mL)の混合溶液に鉄粉(2.37g、42.5mmol、5eq)、塩化アンモニウム(2.27g、42.5mmol、5eq)をこの順に加え、完了したら反応液を75℃下3時間反応させた。反応終了後、反応液を室温に冷却して酢酸エチル(200mL)を加えて希釈し、珪藻土で濾過し減圧下で濃縮して化合物5fの粗生成物を得た。
ステップ5:
化合物5f(2.17g、8.5mmol、1eq)のアセトニトリル(30mL)溶液にN,N’-カルボニルジイミダゾール(2.76g、17mmol、2eq)を加え、完了したら反応液を80℃下で2時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=0:1~1:0)で精製して化合物5gを得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.61(br s,1H),8.12(s,1H),4.38(br d,J=2.01Hz,2H),3.
73(dd,J=9.91,1.63Hz,2H),2.81(d,J=9.54Hz,2H),1.99-2.09(m,2H),1.78-1.87(m,2H)。
化合物5g(1.24g、4.4mmol、1eq)のN,N-ジメチルホルムアミド(40mL)溶液に炭酸セシウム(2.15g、6.6mmol、1.5eq)、ヨードメタン(780mg、5.5mmol、1.25eq)をこの順に加え、完了したら反応液を21℃下で4時間反応させた。反応終了後、反応液に水(50mL)を加えて希釈し、酢酸エチル180mL(60mL×3)で抽出し、有機相を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=0:1~4:1)で精製して化合物5hを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.98-8.05(m,1H),4.45(br d,J=2.25Hz,2H),3.99(dd,J=9.69,1.81Hz,2H),3.41(s,3H),2.80(br d,J=9.51Hz,2H),2.23-2.31(m,2H),1.94-2.04(m,2H)。
化合物5h(502.7mg、1.7mmol、1eq)、化合物1g(201.5mg、1.36mmol、0.8eq)、メタンスルホン酸(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)(2-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(231.2mg、255μmol、0.15eq)、炭酸セシウム(830.8mg、2.55mmol、1.5eq)を反応フラスコに入れて3回窒素パージし、その後、混合物に無水ジオキサン(30mL)を加えて100℃下で3時間反応させた。反応終了後、反応液を珪藻土で濾過した後に減圧下で濃縮して粗生成物を得、その後、カラムクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン=0~10%)とパルプ化(ジクロロメタン:酢酸エチル=1.5mL:3mL、25℃、15分)で精製して化合物5を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.87(s,1H),8.26(s,1H),7.91(s,1H),7.57(s,1H),6.76(s,1H),4.48(br d,J=2.25Hz,2H),4.04(dd,J=9.76,1.88Hz,2H),3.40(s,3H),2.85(d,J=9.51Hz,2H),2.53(s,3H)2.29-2.37(m,2H),2.00-2.10(m,2H)。
0℃下で、化合物6a(350mg、1.29mmol、1eq、p-トルエンスルホン酸塩)を含む酢酸(5mL)と水(1mL)の混合溶液にゆっくりと亜硝酸ナトリウム(97.90mg、1.42mmol、1.1eq)の水(1mL)溶液を加え、完了したら反応液を20℃下で3時間反応させた。反応終了後、反応液に水(30mL)を加えて希釈し、酢酸エチル60mL(20mL×3)で抽出し、飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=0:1~1:1)で精製して化合物6bを得た。
0℃下で、化合物6b(625mg、4.88mmol、1eq)のメタノール(7mL)溶液に亜鉛粉末(1.28g、19.51mmol、4eq)、酢酸(7mL)をこの順に加え、完了したら反応液を20℃下で4時間反応させた。反応終了後、反応液を珪藻土で濾過して酢酸エチル(100mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して化合物6cを得た。
0℃下で、化合物1a(1.72g、8.89mmol、2.5eq)のジオキサン(
35mL)溶液に化合物6c(1.92g、3.56mmol、1eq、酢酸塩)を加え、完了したら反応液を20℃下で1時間反応させた。反応終了後、反応液に水(30mL)を加えて希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=0:1~1:1)で精製して化合物6eを得た。
ステップ4:
化合物6e(228mg、839.28μmol、1eq)を含むエタノール(5mL)と水(5mL)の混合溶液に鉄粉(234.35mg、4.2mmol、5eq)、塩化アンモニウム(224.47mg、4.2mmol、5eq)をこの順に加え、完了したら反応液を75℃下で1時間反応させた。反応終了後、反応液を室温に冷却し、珪藻土で濾過してエタノール(20mL)で洗浄し、洗浄液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、粗生成物を25℃下でジクロロメタンとメタノール(20mL:2mL)の混合溶液において15分間攪拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物6fを得た。
化合物6f(155mg、641.35μmol、1eq)のアセトニトリル(6mL)溶液にN,N’-カルボニルジイミダゾール(207.99mg、1.28mmol、2eq)を加え、完了したら反応液を80℃下で2時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン=0:1~1:9)で精製して化合物6gを得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 9.00(s,1H),5.38(d,J=6.13Hz,2H),4.76(d,J=10.13Hz,2H),4.04-4.13(m,2H),3.80-3.91(m,1H),3.21(d,J=8.38Hz,1H)。
化合物6g(105mg、392.27μmol、1eq)のN,N-ジメチルホルムアミド(6mL)溶液に炭酸セシウム(255.62mg、784.54μmol、2eq)、ヨードメタン(0.58g、4.09mmol、1.2eq)をこの順に加え、完了したら反応液を20℃下で1時間反応させた。反応終了後、反応液に水(10mL)を加えて希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン=0:1~1:9)で精製して化合物6hを得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.38(s,1H),4.54(d,J=6.13Hz,2H),3.90(d,J=10.13Hz,2H),3.35(s,3H),3.23-3.28(m,2H),2.96-3.03(m,1H),2.37(d,J=8.38Hz,1H)。
化合物6h(95mg、337.24μmol、1eq)、化合物1g(44.97mg、303.52μmol、0.9eq)、メタンスルホン酸(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)(2-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(61.14mg、67.45μmol、0.2eq)、炭酸セシウム(219.76mg、67
4.48μmol、2eq)を反応フラスコに入れて3回窒素パージし、その後、混合物に無水ジオキサン(7mL)を加えて100℃下で3時間反応させた。反応終了後、反応液を珪藻土で濾過した後に減圧下で濃縮して粗生成物を得、分取高速液体クロマトグラフィー(Welch Xtimate C18 100×40mm×3μm、移動相:[水0.225%ギ酸)-アセトニトリル]、B(アセトニトリル)%:6%~36%、8分)で精製して化合物6を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.85(s,1H),8.26(s,1H),7.95(s,1H),7.57(s,1H),6.80(s,1H),4.68(d,J=6.53Hz,2H),4.23(d,J=9.79Hz,2H),3.45-3.48(m,1H),3.44(s,3H),3.42-3.44(m,1H),3.19-3.31(m,1H),2.71(d,J=8.53Hz,1H),2.52(s,3H)。
0℃下で、化合物7a(2.3g、18.99mmol、1eq)を含む酢酸(24mL)と水(8mL)の混合溶液にゆっくりと亜硝酸ナトリウム(1.31g、18.99mmol、1eq)の水(2.4mL)溶液を加え、完了したら、反応液を25℃下で1.5時間反応させた。反応終了後、反応液に水(20mL)を加えて希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮
しカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=0:1~1:3)で精製して化合物7bを得た。
0℃下で、化合物7b(1.79g、11.92mmol、1eq)を含む酢酸(10mL)とメタノール(10mL)の混合溶液に亜鉛粉末(3.12g、47.69mmol、4eq)を加え、完了したら、反応液を25℃下で30分間反応させた。反応終了後、酢酸エチル(40mL)を加えて希釈し、反応液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物7cを得た。
0℃下で、化合物1a(7.51g、38.74mmol、2eq)のジオキサン(100mL)溶液に化合物7c(3.8g、19.37mmol、1eq、酢酸塩)のジオキサン(80mL)溶液、トリエチルアミン(7.84g、77.47mmol、4eq、10.78mL)をこの順に加え、完了したら、反応液を25℃下で1時間反応させた。反応終了後、水(100mL)を加えて希釈し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=0:1~1:4)で精製して化合物7eを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.12(s,1H),9.08(s,1H),3.13(t,J=5.65Hz,4H),2.20-2.30(m,4H)。
化合物7e(0.5g、1.70mmol、1eq)を含むエタノール(20mL)と水(5mL)の混合溶液に鉄粉(475.47mg、8.51mmol、5eq)、塩化アンモニウム(455.38mg、8.51mmol、5eq)をこの順に加え、完了したら反応液を75℃下で1時間反応させた。反応終了後、反応液を室温に冷却し、珪藻土で濾過し減圧下で濃縮して粗生成物を得、粗生成物を25℃下でジクロロメタンとメタノール(20mL:2mL)の液体混合物において15分間攪拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物7fを得た。
ステップ5:
化合物7f(460mg、1.74mmol、1eq)のアセトニトリル(10mL)溶液にN,N’-カルボニルジイミダゾール(848.64mg、5.23mmol、3eq)を加え、完了したら反応液を80℃下で1時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=0:1~1:1)で精製して化合物7gを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.32(br s,1H),7.99(s,1H),3.53(br t,J=5.52Hz,4H),2.13-2.25(m,4H)。
化合物7g(539mg、1.86mmol、1eq)のN,N-ジメチルホルムアミド(6mL)溶液に炭酸セシウム(2.43g、7.44mmol、4eq)、ヨードメタン(792.34mg、5.58mmol、3eq)をこの順に加え、完了したら反応液を25℃下で1時間反応させた。反応終了後、水(6mL)を加えてクエンチし、反応液を減圧下で濃縮し、その後、水(6mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=0:1~1:1)で精製して化合物7hを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.06(s,1H),3.59(br t,J=5.52Hz,4H),3.46(s,3H),2.24-2.34(m,4H)。
化合物7h(218mg、717.82μmol、1eq)、化合物1g(95.72mg、646.04μmol、0.9eq)、メタンスルホン酸(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)(2-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(130.14mg、143.56μmol、0.2eq)、炭酸セシウム(350.82mg、1.08mmol、1.5eq)を反応フラスコに入れて3回窒素パージし、その後、混合物に無水ジオキサン(6mL)を加えて100℃下で2時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、その後、カラムクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン=0:1~1:9)で精製して化合物7を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.75(s,1H),8.28(s,1H),7.94(s,1H),7.60(s,1H),6.79(s,1H),3.56-3.66(m,4H),3.43(s,3H),2.54(s,3H),2.30(s,4H)。
0℃下で、化合物8a(5g、36.88mmol、1eq、塩酸塩)を含む酢酸(50mL)と水(17mL)の混合溶液にゆっくりと亜硝酸ナトリウム(2.54g、36.88mmol、1eq)の水(5mL)溶液を加え、完了したら反応液を25℃下で18時間反応させた。反応終了後、反応液に水(40mL)を加えて希釈し、酢酸エチル(50mL×8)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=0:1~2:1)で精製して化合物8bを得た。
0℃下で、化合物8b(1.93g、15.06mmol、1eq)を含む酢酸(10mL)とメタノール(10mL)の混合溶液に亜鉛粉末(3.94g、60.25mmol、4eq)を加え、完了したら反応液を25℃下で1時間反応させた。反応終了後、反応液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物8cを得た。
0℃下で、化合物1a(9.80g、50.52mmol、2eq)のジオキサン(140mL)溶液に化合物8c(4.4g、25.26mmol、1eq、酢酸塩)のジオ
キサン(80mL)溶液、トリエチルアミン(12.78g、126.29mmol、5eq、17.58mL)をこの順に加え、完了したら反応液を25℃下で1時間反応させた。反応終了後、水(100mL)を加えて希釈し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=0:1~1:2)で精製して化合物8eを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.37(br s,1H),8.99(s,1H),4.48(s,1H),4.11(d,J=9.29Hz,1H),3.95(s,1H),3.72(dd,J=9.16,1.63Hz,1H),3.39-3.48(m,1H),2.90-2.97(m,1H),2.11(d,J=10.29Hz,1H),1.81-2.02(m,1H)。
化合物8e(0.5g、1.84mmol、1eq)を含むエタノール(5mL)と水(5mL)の混合溶液に鉄粉(513.97mg、9.20mmol、5eq)、塩化アンモニウム(492.25mg、9.20mmol、5eq)をこの順に加え、完了したら反応液を75℃下で30分間反応させた。反応終了後、反応液を室温に冷却し、珪藻土で濾過し減圧下で濃縮して粗生成物を得、粗生成物を25℃下でジクロロメタンとメタノール(10mL:1mL)溶液において15分間攪拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物8fを得た。
ステップ5:
化合物8f(380mg、1.57mmol、1eq)のアセトニトリル(8mL)溶液にN,N’-カルボニルジイミダゾール(509.91mg、3.14mmol、2eq)を加え、完了したら反応液を80℃下で1.5時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=0:1~1:0)で精製して化合物8gを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.00(s,1H),4.63(s,1H),4.21(d,J=7.53Hz,1H),3.76-3.83(m,2H),3.71(dd,J=7.78,1.76Hz,1H),3.60(d,J=10.04Hz,1H),2.73(d,J=10.04Hz,1H),1.87(d,J=10.79Hz,1H)。
化合物8g(520mg、1.94mmol、1eq)のN,N-ジメチルホルムアミド(6mL)溶液に炭酸セシウム(2.53g、7.77mmol、4eq)、ヨードメタン(827.22mg、5.83mmol、3eq)をこの順に加え、完了したら反応液を25℃下で1時間反応させた。反応終了後、水(5mL)を加えて反応をクエンチし、反応液を減圧下で濃縮し、その後、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×6)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=0:1~4:1)で精製して化合物8hを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.05(s,1H),4.71(s,1H),4.28(d,J=7.78Hz,1H),3.82-3.88(m
,2H),3.79(dd,J=7.78,1.76Hz,1H),3.66(d,J=9.29Hz,1H),3.47(s,3H),2.81(d,J=8.53Hz,1H),1.95(d,J=11.04Hz,1H)。
化合物8h(160mg、567.98μmol、1eq)、化合物1g(75.74mg、511.18μmol、0.9eq)、メタンスルホン酸(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)(2-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(102.98mg、113.60μmol、0.2eq)、炭酸セシウム(277.59mg、851.97μmol、1.5eq)を反応フラスコに入れて3回窒素パージし、その後、混合物に無水ジオキサン(5mL)を加えて100℃下で2時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン=0:1~1:9)で精製してラセミ体を得、その後、超臨界流体クロマトグラフィー(カラム:Phenomenex-Cellulose-2(250mm×30mm、10μm)、移動相:[0.1%水酸化アンモニウム-イソプロパノール]、B(0.1%水酸化アンモニウムとイソプロパノール)%:55%~55%)で精製して化合物8、9を得た。
MS:m/z 394.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.86(s,1H),8.29(s,1H),7.95(s,1H),7.59(s,1H),6.85(s,1H),4.77(s,1H),4.32(d,J=8.03Hz,1H),3.99(d,J=9.79Hz,1H),3.91(s,1H),3.83(dd,J=7.78,1.51Hz,1H),3.70(d,J=8.78Hz,1H),3.44(s,3H),2.75(d,J=10.29Hz,1H),2.54(s,3H),1.97(d,J=10.04Hz,1H)。
MS:m/z 394.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.86(s,1H),8.29(s,1H),7.95(s,1H),7.59(s,1H),6.84(s,1H),4.77(s,1H),4.32(d,J=7.78Hz,1H),3.99(d,J=9.79Hz,1H),3.91(s,1H),3.83(dd,J=7.78,1.76Hz,1H),3.70(d,J=9.79Hz,1H)3.45(s,3H),2.75(d,J=8.53Hz,1H),2.54(s,3H)1.97(d,J=10.04Hz,1H)。
0℃下で、化合物10a(1g、1.29mmol、1eq、塩酸塩)を含む酢酸(12mL)と水(4mL)の混合溶液にゆっくりと亜硝酸ナトリウム(507.3mg、7.35mmol、1.1eq)の水(1mL)溶液を加え、完了したら反応液を20℃下で4時間反応させた。反応終了後、反応液に水(30mL)を加えて希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=0:1~1:1)で精製して化合物10bを得た。
0℃下で、化合物10b(860mg、6.05mmol、1eq)のメタノール(5mL)溶液に亜鉛粉末(1.58g、24.2mmol、4eq)、酢酸(5mL)をこの順に加え、完了したら反応液を20℃下で4時間反応させた。反応終了後、反応液に酢酸エチル(100mL)を加えて希釈し、珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物10cを得た。
0℃下で、化合物1a(1.75g、9mmol、2.eq)のジオキサン(60mL)溶液に化合物10c(1.41g、4.5mmol、1eq、酢酸塩)、トリエチルアミン(910.7mg、9mmol、2eq)を加え、完了したら反応液を20℃下で5時間反応させた。反応終了後、反応液に水(100mL)を加えて希釈し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エー
テル=0:1~1:1)で精製して化合物10eを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.32(br s,1H),9.07(s,1H),3.90-3.99(m,2H),3.12-3.22(m,2H),3.03(s,2H),0.89-0.97(m,2H),0.64-0.75(m,2H)。
化合物10e(160mg、560.05μmol、1eq)を含むエタノール(8mL)と水(2mL)の混合溶液に鉄粉(156.38mg、2.8mmol、5eq)、塩化アンモニウム(149.79mg、2.8mmol、5eq)をこの順に加え、完了したら反応液を75℃下3時間反応させた。反応終了後、反応液を室温に冷却し、珪藻土を濾過してエタノール(100mL)で洗浄し、洗浄液を減圧下で濃縮して粗生成物10fを得た。
化合物10f(150mg、586.62μmol、1eq)のアセトニトリル(4mL)溶液にN,N’-カルボニルジイミダゾール(190.24mg、1.17mmol、2eq)を加え、完了したら反応液を80℃下で2時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=0:1~1:0)で精製して化合物10gを得た。
ステップ6:
化合物10g(140mg、496.99μmol、1eq)のN,N-ジメチルホルムアミド(6mL)溶液に炭酸セシウム(242.89mg、745.48μmol、1.5eq)、ヨードメタン(88.18mg、624.23μmol、1.25eq)をこの順に加え、完了したら反応液を21℃下で4時間反応させた。反応終了後、反応液に水(10mL)を加えて希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=0:1~1:0)で精製して化合物10hを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.02(s,1H),3.92-4.00(m,2H),3.52-3.64(m,2H),3.39-3.46(m,5H),0.84-0.97(m,2H),0.64-0.71(m,2H)。
化合物10h(59.14mg、200μmol、1eq)、化合物1g(26.67mg、180μmol、0.9eq)、メタンスルホン酸(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)(2-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(36.26mg、40μmol、0.2eq)、炭酸セシウム(97.75mg、300μmol、1.5eq)を反応フラスコに入れて3回窒素パージし、その後、混合物に無水ジオキサン(5mL)を加えて100℃下で3時間反応させた。反応終了後、反応液を珪藻土で濾過した後に減圧下で濃縮して粗生成物を得、まずカラムクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン=0:1~1:9)で精製し、次に超臨界流体クロマトグラフィー(DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm×30mm、5μm)、移動相
:[0.1%水酸化アンモニウム/エタノール]、B(0.1%水酸化アンモニウムとエタノール)%:30%~30%)で精製して化合物10を得た(保持時間1.59分)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.83(s,1H),8.26(s,1H),7.92(s,1H),7.57(s,1H),6.77(s,1H),3.96-4.04(m,2H),3.60-3.69(m,2H),3.44-3.50(m,2H),3.41(s,3H),2.53(s,3H),0.91-1.03(m,2H),0.62-0.76(m,2H)。
0℃下で、化合物11a(1.25g、7.27mmol、1eq、ヘミシュウ酸塩)を含む酢酸(15mL)と水(5mL)の混合溶液にゆっくりと亜硝酸ナトリウム(501.83mg、7.27mmol、1eq)の水(1.5mL)溶液を加え、完了したら反応液を25℃下で2時間反応させた。反応終了後、水(20mL)を加えて希釈し、酢酸エチル(30mL×6)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=0:1~2:1)で精製して化合物11bを得た。
.09-2.16(m,2H),1.83-1.90(m,2H)。
0℃下で、化合物11b(343mg、2.20mmol、1eq)を含む酢酸(2mL)とメタノール(2mL)の混合溶液に亜鉛粉末(574.43mg、8.78mmol、4eq)を加え、完了したら反応液を25℃下で6時間反応させた。反応終了後、酢酸エチル(30mL)を加えて希釈し、反応液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物11cを得た。
0℃下で、化合物1a(724.11mg、3.73mmol、2eq)のジオキサン(30mL)溶液に化合物11c(755mg、1.87mmol、1eq、酢酸塩)のジオキサン(5mL)溶液、トリエチルアミン(755.48mg、7.47mmol、5eq、1.04mL)をこの順に加え、完了したら反応液を25℃下で1時間反応させた。反応終了後、水(50mL)を加えて希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=0:1~1:1)で精製して化合物11eを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.06(s,1H),9.01(br s,1H),4.48(s,4H),2.89(t,J=5.14Hz,4H),2.11(t,J=5.52Hz,4H)。
化合物11e(0.1g、333.65μmol、1eq)を含むエタノール(2mL)と水(2mL)の混合溶液に鉄粉(93.17mg、1.67mmol、5eq)、塩化アンモニウム(89.24mg、1.67mmol、5eq)をこの順に加え、完了したら反応液を75℃下で1時間反応させた。反応終了後、反応液を室温に冷却し、珪藻土で濾過し減圧下で濃縮して粗生成物を得、粗生成物を25℃下でジクロロメタンとメタノール(10mL:1mL)溶液において15分間攪拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物11fを得た。
化合物11f(67mg、248.40μmol、1eq)のアセトニトリル(2mL)溶液にN,N’-カルボニルジイミダゾール(120.83mg、745.19μmol、3eq)を加え、完了したら反応液を80℃下で1時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、薄層分取クロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:0)で精製して化合物11gを得た。
ステップ6:
化合物11g(64mg、216.42μmol、1eq)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に炭酸セシウム(282.05mg、865.67μmol、4eq)、ヨードメタン(92.16mg、649.25μmol、3eq)をこの順に加え、完了したら反応液を25℃下で1時間反応させた。反応終了後、水(3mL)を加えてクエンチし、減圧下で濃縮し、その後、水(3mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×6)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物11hを得た。
化合物11h(21mg、67.80μmol、1eq)、化合物1g(9.04mg、61.02μmol、0.9eq)、メタンスルホン酸(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)(2-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(12.29mg、13.56μmol、0.2eq)、炭酸セシウム(33.13mg、101.69μmol、1.5eq)を反応フラスコに入れて3回窒素パージし、その後、混合物に無水ジオキサン(3mL)を加えて100℃下で2時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、その後、薄層分取クロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン=1:20)で精製して化合物11を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.69(s,1H),8.26(s,1H),7.91(s,1H),7.57(s,1H),6.75(s,1H),4.52(s,4H),3.39(s,7H)2.50(s,3H),2.13(t,J=4.64Hz,4H)。
0℃下で、化合物12a(3.55g、12.09mmol、1eq、ヘミシュウ酸塩)を含む酢酸(35mL)と水(12mL)の混合溶液にゆっくりと亜硝酸ナトリウム(834.47mg、12.09mmol、1eq)の水(3.5mL)溶液を加え、完了したら反応液を25℃下で16時間反応させた。反応終了後、水(10mL)を加えてク
エンチし、減圧下で濃縮した後に水(15mL)を加えて希釈し、酢酸エチル(50mL×6)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=0:1~1:1)で精製して化合物12bを得た。
0℃下で、化合物12b(0.95g、6.08mmol、1eq)を含む酢酸(5mL)とメタノール(5mL)の混合溶液に亜鉛粉末(1.59g、24.33mmol、4eq)を加え、完了したら反応液を25℃下で2時間反応させた。反応終了後、酢酸エチル(50mL)を加えて希釈し、反応液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物12cを得た。
0℃下で、化合物1a(2.59g、13.35mmol、2eq)のジオキサン(100mL)溶液に化合物12c(2.7g、6.67mmol、1eq、酢酸塩)のジオキサン(35mL)溶液、トリエチルアミン(2.70g、26.70mmol、4eq、3.72mL)をこの順に加え、完了したら反応液を25℃下で1時間反応させた。反応終了後、水(50mL)を加えてクエンチし、水(25mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=0:1~1:1)で精製して化合物12eを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.05(s,2H),4.55(t,J=7.78Hz,2H),2.90-3.07(m,4H),2.46(t,J=7.78Hz,2H),2.13-2.22(m,2H),2.04-2.11(m,2H)。
化合物12e(252mg、840.80μmol、1eq)を含むエタノール(12mL)と水(4mL)の混合溶液に鉄粉(234.79mg、4.20mmol、5eq)、塩化アンモニウム(224.87mg、4.20mmol、5eq)をこの順に加え、完了したら反応液を75℃下で1時間反応させた。反応終了後、反応液を室温に冷却し、珪藻土で濾過し減圧下で濃縮して粗生成物を得、粗生成物を25℃下でジクロロメタンとメタノール(10mL:1mL)溶液において15分間攪拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物12fを得た。
化合物12f(100mg、370.74μmol、1eq)のアセトニトリル(3mL)溶液にN,N’-カルボニルジイミダゾール(180.35mg、1.11mmol、3eq)を加え、完了したら反応液を80℃下で1時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、薄層分取クロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:0)で精製して化合物12gを得た。
ステップ6:
化合物12g(132mg、446.36μmol、1eq)のN,N-ジメチルホルムアミド(4mL)溶液に炭酸セシウム(581.73mg、1.79mmol、4eq)、ヨードメタン(190.07mg、1.34mmol、3eq)をこの順に加え、完了したら反応液を20℃下で1時間反応させた。反応終了後、水(5mL)を加えてクエンチし、減圧下で濃縮し、その後、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×6)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物12hの粗生成物を得た。
化合物12h(55mg、177.56μmol、1eq)、化合物1g(23.68mg、159.81μmol、0.9eq)、メタンスルホン酸(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)(2-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(32.19mg、35.51μmol、0.2eq)、炭酸セシウム(86.78mg、266.34μmol、1.5eq)を反応フラスコに入れて3回窒素パージし、その後、混合物に無水ジオキサン(3mL)を加えて100℃下で2時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、その後、薄層分取クロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン=1:20)で精製して化合物12を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.70(s,1H),8.25(s,1H),7.89(s,1H),7.57(s,1H),6.85(s,1H),4.57(t,J=7.69Hz,2H),3.58(br s,2H),3.39(s,3H),3.36(br s,2H),2.50(s,3H),2.45-2.49(m,2H),2.07-2.23(m,4H)。
0℃下で、化合物13a(800mg、6.29mmol、1eq)を含む酢酸(8mL)と水(3.2mL)の混合溶液にゆっくりと亜硝酸ナトリウム(477.39mg、6.92mmol、1.1eq)を加え、完了したら反応液を20℃下で3時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=0:1~1:1)で精製して化合物13bを得た。
0℃下で、化合物13b(895mg、5.73mmol、1eq)を含む酢酸(5mL)とメタノール(5mL)の混合溶液に亜鉛粉末(1.5g、22.92mmol、4eq)を加え、完了したら反応液を20℃下で1時間反応させた。反応終了後、酢酸エチル(100mL)を加えて希釈し、反応液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物13cを得た。
0℃下で、化合物1a(2.22g、11.44mmol、2eq)のジオキサン(50mL)溶液に化合物13c(813.37mg、5.72mmol、1eq、酢酸塩)を加え、完了したら反応液を20℃下で1時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=0:1~1:1)で精製して化合物13eを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.07(s,1H),9.03(s,1H),3.80-3.83(m,2H),2.93-2.98(m,4H),2.08-2.22(m,4H),1.83-1.94(m,1H),1.61-1.74(m,1H)。
化合物13e(140mg、467.11μmol、1eq)を含むエタノール(3mL)と水(3mL)の混合溶液に鉄粉(130.43mg、2.34mmol、5eq)、塩化アンモニウム(124.93mg、2.34mmol、5eq)をこの順に加え、完了したら反応液を75℃下で1時間反応させた。反応終了後、反応液を室温に冷却し、珪藻土で濾過してエタノール(20mL)で洗浄し、洗浄液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、粗生成物を25℃下でジクロロメタンとメタノール(10mL:1mL)溶液において15分間攪拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物13fを得た。
化合物13f(145mg、537.57μmol、1eq)のアセトニトリル(4mL)溶液にN,N’-カルボニルジイミダゾール(174.33mg、1.08mmol、2eq)を加え、完了したら反応液を80℃下で2時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン=0:1~1:10)で精製して化合物13gを得た。
ステップ6:
化合物13g(125mg、422.69μmol、1eq)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に炭酸セシウム(275.44mg、845.38μmol、2eq)、ヨードメタン(71.9mg、507.22μmol、1.2eq)をこの順に加え、完了したら反応液を20℃下で1時間反応させた。反応終了後、水(10mL)を加えてクエンチし、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン=0:1~1:10)で精製して化合物13hを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.02(s,1H),3.83-3.84(m,2H),3.40-3.44(m,7H),2.10-2.24(m,4H),1.81-1.90(m,1H),1.56-1.63(m,1H)。
化合物13h(45mg、145.28μmol、1eq)、化合物1g(19.37mg、130.75μmol、0.9eq)、メタンスルホン酸(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)(2-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(26.34mg、29.06μmol、0.2eq)、炭酸セシウム(94.67mg、290.56μmol、2eq)を反応フラスコに入れて3回窒素パージし、その後、混合物に無水ジオキサン(2mL)を加えて100℃下で3時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン=0:1~1:10)で精製して化合物13を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.84(s,1H),8.26(s,1H),7.92(s,1H),7.57(s,1H),6.74(s,1H),3.83-3.88(m,2H),3.43-3.51(m,4H),3.41(s,3H),2.53(s,3H),2.18-2.29(m,3H),2.10-2.16(m,1H),1.79-1.94(m,1H),1.59-1.69(m,1H)。
0℃下で、化合物14a(1g、9.08mmol、1eq)を含む酢酸(10mL)と水(4mL)の混合溶液にゆっくりと亜硝酸ナトリウム(688.97mg、9.99mmol、1.1eq)を加え、完了したら反応液を20℃下で3時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=0:1~1:1)で精製して化合物14bを得た。
0℃下で、化合物14b(998mg、7.17mmol、1eq)を含む酢酸(8mL)とメタノール(8mL)の混合溶液に亜鉛粉末(1.88g、28.69mmol、
4eq)を加え、完了したら反応液を20℃下で1時間反応させた。反応終了後、酢酸エチル(20mL)を加えて希釈し、反応液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物14cを得た。
0℃下で、化合物1a(2.78g、14.34mmol、2eq)のジオキサン(26mL)溶液に化合物14c(897.48mg、7.17mmol、1eq、酢酸塩)を加え、完了したら反応液を20℃下で1時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=0:1~1:1)で精製して化合物14eを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.11(s,1H),9.08(s,1H),3.10-3.19(m,2H),3.01-3.09(m,2H),2.77-2.86(m,1H),2.09-2.20(m,4H)。
化合物14e(98mg、346.67μmol、1eq)を含むエタノール(2mL)と水(2mL)の混合溶液に鉄粉(96.80mg、1.73mmol、5eq)、塩化アンモニウム(92.72mg、1.73mmol、5eq)をこの順に加え、完了したら反応液を75℃下で1時間反応させた。反応終了後、反応液を室温に冷却し、珪藻土で濾過してエタノール(20mL)で洗浄し、洗浄液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、粗生成物25℃下でジクロロメタンとメタノール(10mL:1mL)溶液において15分間攪拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物14fを得た。
化合物14f(73mg、288.88μmol、1eq)のアセトニトリル(2mL)溶液にN,N’-カルボニルジイミダゾール(93.68mg、577.75μmol、2eq)を加え、完了したら反応液を80℃下で1時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン=0:1~1:10)で精製して化合物14gを得た。
ステップ6:
化合物14g(58mg、208.11μmol、1eq)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に炭酸セシウム(135.61mg、416.22μmol、2eq)、ヨードメタン(35.45mg、249.73μmol、1.2eq)をこの順に加え、完了したら反応液を20℃下で1時間反応させた。反応終了後、水(10mL)を加えてクエンチし、酢酸エチル30mL(10mL×3)で抽出し、飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン=0:1~1:10)で精製して化合物14hを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.03(s,1H),3.51-3.59(m,2H),3.44-3.50(m,2H),3.43(s,3H),2.61-2.93(m,1H),2.13-2.24(m,4H)。
化合物14h(38mg、129.82μmol、1eq)、化合物1g(17.31
mg、116.83μmol、0.9eq)、メタンスルホン酸(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)(2-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(23.54mg、25.96μmol、0.2eq)、炭酸セシウム(84.59mg、259.63μmol、2eq)を反応フラスコに入れて3回窒素パージし、その後、混合物に無水ジオキサン(2mL)を加えて100℃下で3時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し薄層分取クロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン=1:10)で精製して化合物14を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.75(s,1H),8.27(s,1H),7.93(s,1H),7.58(s,1H),6.81(s,1H),3.52-3.62(m,4H),3.41(s,3H),2.75-2.87(m,1H),2.51(s,3H),2.16-2.24(m,4H)。
0℃下で、化合物15a(3g、20.32mmol、1eq、塩酸塩)を含む酢酸(30mL)と水(10mL)の混合溶液にゆっくりと亜硝酸ナトリウム(1.40g、20.32mmol、1eq)の水(3mL)溶液を加え、完了したら反応液を25℃下で16時間反応させた。反応終了後、水(10mL)を加えてクエンチし、減圧下で濃縮した後に水(30mL)を加えて希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー(酢酸エ
チル:石油エーテル=0:1~1:2)で精製して化合物15bを得た。
0℃下で、化合物15b(0.81g、5.78mmol、1eq)を含む酢酸(5mL)とメタノール(5mL)の混合溶液に亜鉛粉末(1.51g、23.11mmol、4eq)を加え、完了したら反応液を20℃下で2時間反応させた。反応終了後、酢酸エチル(100mL)を加えて希釈し、反応液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物15cを得た。
0℃下で、化合物1a(2.71g、13.96mmol、2eq)のジオキサン(100mL)溶液に化合物15c(2.6g、6.98mmol、1eq、酢酸塩)のジオキサン(3mL)溶液、トリエチルアミン(2.83g、27.92mmol、4eq、3.89mL)をこの順に加え、完了したら反応液を20℃下で1時間反応させた。反応終了後、水(30mL)を加えてクエンチし、減圧下で濃縮した後、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(60mL×4)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=0:1~1:6)で精製して化合物15eを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.04(s,1H),8.99(br s,1H),3.37(br t,J=7.94Hz,2H),2.76(br s,2H),2.50-2.59(m,2H),1.65-1.77(m,4H),1.25(br s,2H)。
化合物15e(115mg、405.34μmol、1eq)を含むエタノール(2mL)と水(2mL)の混合溶液に鉄粉(113.19mg、2.03mmol、5eq)、塩化アンモニウム(108.41mg、2.03mmol、5eq)をこの順に加え、完了したら反応液を75℃下で1時間反応させた。反応終了後、反応液を室温に冷却し、珪藻土で濾過し減圧下で濃縮して粗生成物を得、粗生成物25℃下でジクロロメタンとメタノール(10mL:1mL)溶液において15分間攪拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物15fを得た。
化合物15f(120mg、472.94μmol、1eq)のアセトニトリル(4mL)溶液にN,N’-カルボニルジイミダゾール(230.06mg、1.42mmol、3eq)を加え、完了したら反応液を80℃下で1時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、薄層分取クロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:0)で精製して化合物15gを得た。
ステップ6:
化合物15g(37mg、132.27μmol、1eq)のN,N-ジメチルホルム
アミド(1.5mL)溶液に炭酸セシウム(172.39mg、529.09μmol、4eq)、ヨードメタン(56.32mg、396.82μmol、3eq)をこの順に加え、完了したら反応液を20℃下で1時間反応させた。反応終了後、水(3mL)を加えてクエンチし、減圧下で濃縮し、その後、水(3mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×2)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物15hの粗生成物を得た。
化合物15h(26.5mg、90.21μmol、1eq)、化合物1g(12.03mg、81.19μmol、0.9eq)、メタンスルホン酸(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)(2-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(16.36mg、18.04μmol、0.2eq)、炭酸セシウム(44.09mg、135.32μmol、1.5eq)を反応フラスコに入れて3回窒素パージし、その後、混合物に無水ジオキサン(2mL)を加えて100℃下で2時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、その後、薄層分取クロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン=1:20)で精製して化合物15を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.70(s,1H),8.24(s,1H),7.89(s,1H),7.55(s,1H),6.80(s,1H),3.58(s,2H),3.39(s,3H),3.29(s,2H),2.79(s,2H),2.48(s,3H),1.62-1.89(m,6H)。
0℃下で、化合物16a(1g、8.36mmol、1eq、塩酸塩)を含む酢酸(10mL)と水(3.5mL)の混合溶液にゆっくりと亜硝酸ナトリウム(634.66mg、9.20mmol、1.1eq)の水(1mL)溶液を加え、完了したら反応液を20℃下で3時間反応させた。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)を加えてクエンチし、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=0:1~1:4)で精製して化合物16bを得た。
0℃下で、化合物16b(0.73g、6.51mmol、1eq)を含む酢酸(3mL)とメタノール(3mL)の混合溶液に亜鉛粉末(1.70g、26.04mmol、4eq)を加え、完了したら反応液を25℃下で1時間反応させた。反応終了後、酢酸エチル(50mL)を加えて希釈し、反応液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物16cを得た。
0℃下で、化合物1a(4.35g、22.42mmol、1eq)のエタノール(3
0mL)溶液に化合物16c(2.2g、22.42mmol、1eq)、ジイソプロピルエチルアミン(14.49g、112.08mmol、5eq、19.52mL)をこの順に加え、完了したら反応液を0℃下で1時間反応させた。反応終了後、水(100mL)を加えてクエンチし、ジクロロメタン(100mL×2)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=0:1~1:9)で精製して化合物16eを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.03(s,1H),8.99(br s,1H),3.37(d,J=8.25Hz,2H),3.09(br d,J=7.88Hz,2H),1.55-1.58(m,2H),0.87(q,J=4.17Hz,1H),0.58-0.68(m,1H)。
化合物16e(100mg、391.14μmol、1eq)を含むエタノール(2mL)と水(2mL)の混合溶液に鉄粉(87.37mg、1.56mmol、4eq)、塩化アンモニウム(83.69mg、1.56mmol、4eq)をこの順に加え、完了したら反応液を80℃下で2時間反応させた。反応終了後、反応液を室温に冷却し、珪藻土で濾過してエタノール(50mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、粗生成物を25℃下でジクロロメタンとメタノール(50mL:10mL)溶液において15分間攪拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物16fを得た。
化合物16f(100mg、443.11μmol、1eq)のアセトニトリル(2mL)溶液にN,N’-カルボニルジイミダゾール(71.85mg、443.11μmol、1eq)を加え、完了したら反応液を80℃下で1時間反応させた。反応終了後、酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、水(20mL×2)で洗浄し、薄層分取クロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:2)で精製して化合物16gを得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.12(s,1H),3.73(d,J=7.03Hz,2H),3.11(d,J=7.78Hz,2H),1.55-1.61(m,2H),0.73-0.77(m,1H),0.57-0.65(m,1H)。
化合物16g(20mg、79.47μmol、1eq)のN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)溶液に炭酸セシウム(51.78mg、158.94μmol、2eq)、ヨードメタン(11.28mg、79.47μmol、1eq)をこの順に加え、完了したら反応液を25℃下で3時間反応させた。反応終了後、水(50mL)を加えて希釈し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物16hの粗生成物を得た。
化合物16h(28mg、105.38μmol、1eq)、化合物1g(14.05mg、94.84μmol、0.9eq)、メタンスルホン酸(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)(2-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(19.11mg、21.08μmol、0.2eq)、炭酸セシウム(51.50mg、158
.07μmol、1.5eq)を反応フラスコに入れて3回窒素パージし、その後、混合物に無水ジオキサン(3mL)を加えて100℃下で3時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過して酢酸エチル(50mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、その後、薄層分取クロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン=1:20)で精製して化合物16を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.16(s,1H),8.72(s,1H),8.36(s,1H),8.08(s,1H),7.69(s,1H),3.76(br d,J=7.03Hz,2H),3.27(s,3H),3.11(br d,J=7.78Hz,2H),2.39(s,3H),1.52-1.61(m,2H),0.70-0.76(m,1H),0.53-0.62(m,1H)。
15℃下で、化合物17a(5.18g、30.0mmol、1eq)の1,4-ジオキサン(30mL)溶液にヒドラジン一水和物(4.61g、120.0mmol、4eq)を加え、完了したら15℃下で8時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、フィルターケーキを水(50mL)で洗浄し減圧下で乾燥して化合物17bを得た。
ステップ2:
25℃下で化合物17b(5.04g、30mmol、1eq)のジクロロメタン(60mL)溶液にオルトギ酸トリメチル(12.73g、120mmol、4eq)、トリフルオロ酢酸(0.684g、6mmol、0.2eq)をこの順に加え、完了したら25℃下で2時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン=0:1~1:9)で精製して化合物17cを得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.70(s,1H),9.35(s,1H),7.84(s,1H),2.59(s,3H)。
化合物17c(3.92g、22mmol、1eq)のエタノール(80mL)と水(20mL)の混合溶液に鉄粉(6.14g、110mmol、5eq)、塩化アンモニウム(5.88g、110mmol、5eq)をこの順に加え、完了したら反応液を70℃下で3時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過してエタノール(20mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン=0:1~1:9)で精製して化合物17dを得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.11(s,1H),8.07(s,1H),7.46(s,1H),5.01(s,2H),2.25(d,J=0.88Hz,3H)。
化合物17d(29.63mg、200μmol、1eq)と化合物5h(59.14mg、200.00μmol、1eq)とメタンスルホン酸(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)(2-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(27.19mg、30.00μmol、0.15eq)と炭酸セシウム(97.75mg、300μmol、1.5eq)を含むジオキサン(2.5mL)溶液を3回窒素パージして100℃の窒素保護下で2時間反応させた。反応終了後、珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、粗生成物を薄層分取クロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン=1:12)で精製して化合物17を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.88(s,1H),8.28(s,1H),7.91(s,1H),7.60(s,1H),6.93(s,1H),4.46-4.54(m,2H),4.05(dd,J=9.88,2.13Hz,2H),3.41(s,3H),2.86(d,J=9.63Hz,2H),2.55(s,3H),2.29-2.36(m,2H),2.01-2.09(m,2H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.77(s,1H),8.27(s,1H),7.90(s,1H),7.59(s,1H),6.77(s,1H),4.13-4.22(m,2H),3.85-3.94(m,2H),3.69-3.75(m,2H),3.40(s,3H),2.52(s,3H),2.37-2.46(m,2H),2.09-2.18(m,2H)。
化合物19a(1g、6.53mmol、1eq)のエタノール(10mL)溶液にクロロアセトアルデヒド(1.92g、9.80mmol、1.58mL、純度40%、1.5eq)を加え、完了したら反応液を70℃下で2時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン=0:1~1:9)で精製して化合物19bを得た。
化合物19b(1.2g、6.77mmol、1eq)のエタノール(6mL)と水(6mL)の混合溶液に鉄粉(1.51g、27.09mmol、4eq)、塩化アンモニウム(1.45g、27.09mmol、4eq)をこの順に加え、完了したら反応液を80℃下で1時間反応させた。反応終了後、反応液を室温に冷却し、珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、粗生成物を25℃下でジクロロメタン:メタノール=30mL:3mLにおいて5分間超音波処理し、濾過し、濾液を濃縮して化合物19cを得た。
ステップ3:
化合物5h(50mg、169.08μmol、1eq)、化合物19c(22.40mg、152.17μmol、0.9eq)、メタンスルホン酸(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)(2-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(30.65mg、33.82μmol、0.2eq)、炭酸セシウム(82.63mg、253.61μmol、1.5eq)を反応フラスコに入れて3回窒素パージし、その後、混合物に無水ジオキサン(2mL)を加え、完了したら100℃下で2時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、残留物をまずカラムクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン=0:1~1:9)で精製して粗生成物を得、次に分取高速液体クロマトグラフィー(中性条件:カラム:Phenomenex Gemini-NX 80×30mm×3μm、移動相:[水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]、アセトニトリル%:16%~46%、9分)で精製して化合物19を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.46(s,1H),7.91(s,1H),7.62(s,1H),7.56(s,1H),7.48(s,1H),6.77(s,1H),4.47-4.56(m,2H),4.07-4.15(m,2H),3.39(s,3H),2.82-2.93(m,2H),2.46(s,3H),2.26-2.35(m,2H),2.01-2.11(m,2H)。
化合物4h(50mg、169.08μmol、1eq)、化合物19c(22.40mg、152.17μmol、0.9eq)、メタンスルホン酸(2-ジシクロヘキシル
ホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)(2-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(30.65mg、33.82μmol、0.2eq)、炭酸セシウム(82.63mg、253.61μmol、1.5eq)を反応フラスコに入れて3回窒素パージし、その後、混合物に無水ジオキサン(2mL)を加え、完了したら100℃下で2時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、まずカラムクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン=0:1~1:9)で精製して粗生成物を得、次に分取高速液体クロマトグラフィー(中性条件:カラム:Phenomenex Gemini-NX 80×30mm×3μm、移動相:[水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]、アセトニトリル%:13%~43%、9分)で精製して化合物20を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.20(s,1H),7.87(s,1H),7.57(s,1H),7.51(s,1H),7.47(s,1H),6.65(s,1H),4.07-4.16(m,2H),3.79-3.88(m,2H),3.66-3.75(m,2H),3.38(s,3H),2.35-2.47(m,5H),2.05-2.15(m,2H)。
化合物21a(3g、12.66mmol、1eq)のジオキサン(20mL)溶液に2,2-ジメトキシベンジルアミン(6.35g、37.97mmol、5.72mL、3eq)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.91g、37.97mmol、6.61mL、3eq)を加え、完了したら反応液を110℃下で16時間反応させた。反応終了後、反応液を室温に冷却し、減圧を濃縮しカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=0:1~1:3)で精製して化合物21bを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.84(s,1H),7.
16-7.20(m,1H),6.95(s,1H),6.40-6.48(m,2H),4.78(s,1H),4.31-4.37(m,2H),3.83(s,3H),3.79(s,3H),2.22(s,3H)。
化合物21b(865g、2.25mmol、1eq)のジクロロメタン(9mL)溶液にトリフルオロ酢酸(6.93g、60.78mmol、4.5mL、27eq)を加え、完了したら反応液を20℃下で12時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム(20mL)を加えてpHを8~9に調整し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=0:1~1:1)で精製して化合物21cを得た。
ステップ3:
化合物21c(375mg、1.6mmol、1eq)のトルエン(4mL)溶液にN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(572.80mg、4.81mmol、638.58μL、3eq)を加え、完了したら反応液を110℃下で2時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮して化合物21dの粗生成物を得た。
化合物21d(620mg、2.14mmol、1eq)のメタノール(6mL)溶液に塩酸ヒドロキシルアミン(298.04mg、4.29mmol、2eq)を加え、完了したら反応液を70℃下で1時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮して化合物21eを得た。
0℃下で、化合物21e(1.14g、4.11mmol、1eq)のテトラヒドロフラン(12mL)溶液に無水トリフルオロ酢酸(1.30g、6.17mmol、858.47μL、1.5eq)を加え、完了したら反応液を20℃下で18時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=0:1~1:1)で精製して化合物21fを得た。
ステップ6:
化合物21f(175mg、675.55μmol、1eq)、ベンゾフェノンイミン(134.68mg、743.11μmol、124.70μL、1.1eq)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(12.37mg、13.51μmol、0.02eq)、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(11.74mg、20.29μmol、0.03eq)、ナトリウムtert-ブトキシド(97.38mg、1.01mmol、1.5eq)を反応フラスコに入れて3回窒素パージし、その後、混合物に無水トルエン(3mL)を加え、完了したら90℃下で3時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、その後、テトラヒドロフラン(10mL)と3mol/L塩酸溶液(3mL)を加え、20℃下で30分間攪拌し、その後、水(20mL)を加えて希釈し、酢酸エチル(15mL×2)で抽出し、有機相を捨てた。水相に適量の水酸化アンモニウム溶液を加えてpHを9~11に調整し、その後、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン=0:1~1:9)で精製して化合物21gを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.20(s,1H),8.08(s,1H),6.78(s,1H),4.17(s,2H),2.20-2.24(m,3H)。
化合物21g(22.55mg、152.17μmol、0.9eq)、化合物5h(50mg、169.08μmol、1eq)、メタンスルホン酸(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)(2-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(30.65mg、33.82μmol、0.2eq)、炭酸セシウム(110.18mg、338.15μmol、2eq)を反応フラスコに入れて3回窒素パージし、その後、混合物に無水ジオキサン(2mL)を加えて100℃下で2時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、薄層分取クロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン=1:10)で精製して化合物21を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.03(s,1H),8.35(s,1H),8.21(s,1H),7.97(s,1H),7.11(s,1H),4.46-4.54(m,2H),4.01-4.11(m,2H),3.42(s,3H),2.80-2.91(m,2H),2.45(s,3H),2.30-2.39(m,2H),2.01-2.08(m,2H)。
化合物4h(50mg、169.08μmol、1eq)、化合物21g(22.55mg、152.17μmol、0.9eq)、メタンスルホン酸(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)(2-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(30.65mg、33.82μmol、0.2eq)、炭酸セシウム(110.18mg、338.15μmol、2eq)を反応フラスコに入れて3回窒素パージし、その後、混合物に無水ジオキサン(3mL)を加えて100℃下で2時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し薄層分取クロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン=1:10)で精製して化合物22を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.97(s,1H),8.34(s,1H),8.21(s,1H),7.96(s,1H),7.10(s,1H),4.13-4.19(m,2H),3.87-3.93(m,2H),3.70-3.76(m,2H),3.41(s,3H),2.41-2.49(m,5H),2.14-2.20(m,2H)。
化合物23a(4.2g、22.34mmol、1eq)を含むエタノール(42mL)と水(17.5mL)の混合溶液にクロロアセトアルデヒド(5.26g、26.80mmol、670.12μL、純度40%、1.2eq)を加え、完了したら反応液を100℃下で16時間反応させた。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液(60mL)を加えて希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=0:1~1:1)で精製して化合物23bを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.57(s,1H),7.84-7.86(m,1H),7.48-7.50(m,1H),2.79(s,3H)。
化合物23b(1g、4.72mmol、1eq)、ベンゾフェノンイミン(940.15mg、5.19mmol、870.51μL、1.1eq)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(431.85mg、471.59μmol、0.1eq)、
4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(545.75mg、943.19μmol、0.2eq)、炭酸セシウム(3.07g、9.43mmol、2eq)を反応フラスコに入れて3回窒素パージし、その後、混合物に無水ジオキサン(30mL)を加えて120℃下で3時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、反応液を減圧下で濃縮し、その後、テトラヒドロフラン(10mL)、3mol/L塩酸溶液(12mL)を加え、20℃下で30分間攪拌し、その後、水(20mL)を加えて希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、有機相を捨てた。水相に適量の水酸化アンモニウム溶液を加えてpHを9~11に調整し、その後、当該水相をそのまま減圧下で濃縮しカラムクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン=0:1~1:9)で精製して化合物23cを得た。
ステップ3:
化合物23c(40.08mg、270.52μmol、2eq)、化合物5h(40mg、135.26μmol、1eq)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(12.39mg、13.53μmol、0.1eq)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(15.65mg、27.05μmol、0.2eq)、炭酸セシウム(88.14mg、270.52μmol、2eq)を反応フラスコに入れて3回窒素パージし、その後、混合物に無水ジオキサン(2mL)を加えて100℃下で2時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し薄層分取クロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン=1:10)で精製して化合物23を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.74(s,1H),7.93(s,1H),7.73(s,1H),7.53(s,1H),6.83(s,1H),4.48-4.54(m,2H),4.03-4.10(m,2H),3.41(s,3H),2.84-2.90(m,2H),2.74(s,3H),2.25-2.32(m,2H),2.03-2.11(m,2H)。
化合物4h(40mg、135.26μmol、1eq)、化合物23c(40.08mg、270.52μmol、2eq)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(12.39mg、13.53μmol、0.1eq)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(15.65mg、27.05μmol、0.
2eq)、炭酸セシウム(88.14mg、270.52μmol、2eq)を反応フラスコに入れて3回窒素パージし、その後、混合物に無水ジオキサン(2mL)を加えて100℃下で2時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し薄層分取クロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン=1:10)で精製して化合物24を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.60(s,1H),7.89(s,1H),7.74(s,1H),7.43-7.50(m,1H),6.76(s,1H),4.06-4.14(m,2H),3.79-3.86(m,2H),3.67-3.75(m,2H),3.39(s,3H),2.72(s,3H),2.39-2.47(m,2H),2.09-2.18(m,2H)。
実験例1:DNA依存性プロテインキナーゼ(DNA-PK)阻害活性スクリーニング実験
本実験は、Eurofins社の装置において行われる。
ヒトDNA-PK、Mg/ATP、GST-cMyc-p53、EDTA、Ser15抗体、ATP:10μM。
DNA-PK(h)を、50nM GST-cMyc-p53とMg/ATP(所望の濃度)を含むアッセイバッファーにおいてインキュベートした。Mg/ATP混合物を加えて反応を開始させた。室温下で30分間インキュベートした後、EDTAを含んだ停止溶液を加えて反応を停止させた。最後に、検出バッファーを加えた(標識された抗GSTモノクローナル抗体と、リン酸化p53に対するユーロピウム標識された抗リン酸化Ser15抗体を含む)。その後、時間分解蛍光モードにおいて読み取り、式HTRF=10000×(Em665nm/Em620nm)に基づいて均一な時間分解蛍光(HTRF)信号を測定した。
実験例2:薬物動態評価(1)
1.実験方法
被験化合物を10%ジメチルスルホキシド/50%ポリエチレングリコール200/40%水(化合物1、4、10、17)、又は20%N,N-ジメチルアセトアミド/80%水(化合物5)と混合し、ボルテックスし超音波処理して、0.08mg/mL(化合物1、4、10、17)又は0.50mg/mL(化合物5)のほぼ透明な溶液を調製し、使用に備え微孔性膜で濾過した。18~20gの雄Balb/cマウスを使用し、静脈内注射により候補化合物溶液を投与し、用量は0.4(化合物1、4、10、17)又は1mg/kg(化合物5)であった。被験化合物を10%ジメチルスルホキシド/50%ポリエチレングリコール200/40%水(化合物1、4、10、17)又は20%-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(化合物5)と混合し、ボルテックスし超音波処理して、0.2mg/mL(化合物1、4、10、17)又は1mg/mL(化合物5)のほぼ透明な溶液を調製し、使用に備え微孔性膜で濾過した。18~20gの雄Balb/cマウスを使用し、候補化合物溶液を経口投与し、用量は2(化合物1、4、10、17)又は5mg/kg(化合物5)であった。所定の時間全血を採取して、血漿を調製し、LC-MS/MS法で薬物濃度を分析し、ソフトウェアPhoenix WinNonlin(米国Pharsight社)で薬物動態パラメータを計算した。
IVは静脈内注射であり、POは経口である。C0は静脈内注射後の初濃度であり、Cmaxは投与後の最高血中濃度である。Tmaxは最高血中濃度到達時間であり、T1/2は血中濃度半減期である。Vdssは見かけの分布容積で、薬物が体内で動的平衡になっている時の、血中濃度に対する体内薬物量の比例定数を指す。Clはクリアランスで、単位時間で体内から除去された薬物の見かけの分布容積である。Tlastは最終定量可能時間である。AUC0~lastは血漿中薬物濃度-時間曲線下面積で、血中薬物濃度曲線と時間軸から囲まれた面積である。Fは血液循環への薬物吸収の速度と程度を示す尺度で、薬物吸収の程度を評価するための重要な指標である。
実験結果は表2を参照する。
実験例3:マウス薬物動態評価(2)
実験方法:
被験化合物を10%ジメチルスルホキシド/50%ポリエチレングリコール200/40%水と混合し、ボルテックスし超音波処理して、0.4mg/mL(化合物5)のほぼ透明な溶液を調製し、使用に備え微孔性膜で濾過した。18~20gの雄Balb/cマウスを使用し、静脈内注射により候補化合物溶液を投与し、用量は2mg/kgであった。被験化合物を10%ジメチルスルホキシド/50%ポリエチレングリコール200/40%水と混合し、ボルテックスし超音波処理して、1mg/mLのほぼ透明な溶液を調製し、使用に備え微孔性膜で濾過した。18~20gの雄Balb/cマウスを使用し、候補化合物溶液を経口投与し、用量は10mg/kgであった。所定の時間全血を採取して、血漿を調製し、LC-MS/MS法で薬物濃度を分析し、ソフトウェアPhoenix
WinNonlin(米国Pharsight社)で薬物動態パラメータを計算した。
実験結果は表3を参照する。
実験例4:ラット薬物動態学と脳曝露評価
実験方法:
被験化合物を10%ジメチルスルホキシド/50%ポリエチレングリコール200/40%水と混合し、ボルテックスし超音波処理して、0.5mg/mL(化合物5)又は1mg/mL(化合物17)のほぼ透明な溶液を調製し、使用に備え微孔性膜で濾過した。雄SDラットを使用し、静脈内注射により候補化合物溶液を投与し、用量は1mg/kg(化合物5)又は2mg/kg(化合物17)であった。被験化合物を10%ジメチルスルホキシド/50%ポリエチレングリコール200/40%水と混合し、ボルテックスし超音波処理して、4mg/mLの均一な懸濁液(化合物5)又は1mg/mLのほぼ透明な溶液(化合物17)を調製した。雄SDラットを使用し、候補化合物溶液を経口投与し、用量は40mg/kg(化合物5)又は10mg/kg(化合物17)であった。所定の時間全血、脳脊髄液、脳組織を採取して、パルプ化し、LC-MS/MS法で薬物濃度を分析し、ソフトウェアPhoenix WinNonlin(米国Pharsight社)で薬物動態パラメータを計算した。
実験結果は表4を参照する。
実験例5:ビーグル犬薬物動態評価
実験方法:
被験化合物を10%ジメチルスルホキシド/50%ポリエチレングリコール200/40%水と混合し、ボルテックスし超音波処理して、1mg/mLのほぼ透明な溶液を調製し、使用に備え微孔性膜で濾過した。雄のビーグル(Beagle)犬を使用し、静脈内注射により候補化合物溶液を投与し、用量は1mg/kg。被験化合物を10%ジメチルスルホキシド/50%ポリエチレングリコール200/40%水と混合し、ボルテックスし超音波処理して、1mg/mLのほぼ透明な溶液を調製し、使用に備え微孔性膜で濾過した。雄のビーグル(Beagle)犬を使用し、候補化合物溶液を経口投与し、用量は5mg/kgであった。所定の時間全血を採取して、血漿を調製し、LC-MS/MS法で薬物濃度を分析し、ソフトウェアPhoenix WinNonlin(米国Pharsight社)で薬物動態パラメータを計算した。
実験結果は表5を参照する。
実験例6:カニクイザル薬物動態評価
実験方法:
被験化合物を10%ジメチルスルホキシド/50%ポリエチレングリコール200/40%水と混合し、ボルテックスし超音波処理して、1mg/mLのほぼ透明な溶液を調製し、使用に備え微孔性膜で濾過した。雄のカニクイザルを使用し、静脈内注射により候補化合物溶液を投与し、用量は1mg/kg。被験化合物を10%ジメチルスルホキシド/50%ポリエチレングリコール200/40%水と混合し、ボルテックスし超音波処理して、1mg/mLのほぼ透明な溶液を調製し、使用に備え微孔性膜で濾過した。雄のカニクイザルを使用し、候補化合物溶液を経口投与し、用量は5mg/kgであった。所定の時間全血を採取して、血漿を調製し、LC-MS/MS法で薬物濃度を分析し、ソフトウェアPhoenix WinNonlin(米国Pharsight社)で薬物動態パラメータを計算した。
実験結果は表6を参照する。
実験例7:ヒト非小細胞肺がんNCI-H1703細胞皮下異種移植腫瘍BALB/cヌードマウスモデルにおけるインビボ薬力学的研究
実験目的:ヒト小細胞肺がんNCI-H1703細胞皮下異種移植腫瘍BALB/cヌードマウスモデルにおいて被験化合物のインビボ薬力学を研究する。
実験方法とステップ:
7.1 細胞培養
ヒト非小細胞肺がんNCI-H1703細胞を、RPMI1640培地に10%ウシ胎児血清、100U/mLペニシリンと100μg/mLストレプトマイシンを加え、37℃下5%CO2インキュベータにおいてインビトロ培養した。継代のために週2回トリプシン-EDTAで通常の消化を行った。細胞飽和密度が80%~90%に達し、所定の数量がになると、細胞を収集して、カウントし、接種した。
0.2mL(5×106個)のNCI-H1703細胞(体積比1:1でマトリゲル添加)を各マウスの右背部に皮下接種し、平均腫瘍体積が約130mm3になると群分け投与を開始した。
化合物5を3mg/mL、6mg/mL、9mg/mLの懸濁液に調製し、化合物17を9mg/mLの懸濁液に調製し、溶媒は0.5%HPMC+1%Tween80であった。
ノギスで週2回腫瘍直径を測定した。腫瘍体積の計算式は、V=0.5a×b2であり、a、bはそれぞれ腫瘍の長径と短径を表す。
統計分析は試験終了時のRTVデータに対してソフトウェアSPSSを用いて行う。治療群は試験終了時の投与後21日目に最良の治療効果を現わしているため、このデータで統計分析を行って群間の差を評価した。2組の比較ではT検定(T-test)で分析し、3組又はそれ以上の群の比較では一元配置分散分析(one-way ANOVA)で分析し、分散が等しい(F値に有意差がない)場合に、テューキーの検定(Tukey’s)法で分析し、分散が等しくない(F値に有意差がある)場合に、ゲームス・ハウエル(Games-Howell)法で検証する。p<0.05であれば有意差があると見なす。
この実験では、化合物5は60mg/kgと90mg/kgの用量(1日2回投与)で、化合物17は90mg/kgの用量(1日2回投与)で、ブランクコントロールと比べて有意な抗腫瘍効果を有している。化合物5は30mg/kgの用量(1日2回投与)である程度の抗腫瘍効果を有している。化合物5の効果はいずれも用量依存的で、実験結果は表7を参照する。結果として21日目の腫瘍重量と腫瘍写真は表8と図1を参照する。
b.腫瘍増殖阻害はT/CとTGI(TGI(%)=[1-(T21-T0)/(V21-V0)]×100)より計算される。
c.p値は一元配置分散分析(one-way ANOVA)で相対腫瘍体積(RTV)を分析して得る。
b.腫瘍増殖阻害はT/C重量=TW治療/TW溶媒より計算される。
c.p値は一元配置分散分析(one-way ANOVA)を用いて溶媒治療群に対し腫瘍重量を分析して得た。F値に有意差があり、ゲームス・ハウエル(Games-Howell)法で分析した。
Claims (14)
- 式(IV)に示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
構造単位
E1は、単結合、-O-及び-C(R6R7)-から選ばれ、
R1、R2、R3、R4、R’及びR’’は、それぞれ独立してH、F及びClから選ばれ、
又は、R1とR2は接続して構造単位
又は、R3とR4は接続して構造単位
又は、R1とR4は接続して構造単位
又は、R2、R’’はそれらの両方に接続された炭素原子と一緒にC3―5シクロアルキル基を形成し、
R5は、F、Cl、Br、I、シクロプロピル基及びC1―3アルキル基から選ばれ、前記C1―3アルキル基は任意選択でOH又は1、2若しくは3個のRaによって置換され、
R6、R7は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I及びCNから選ばれ、
又は、R6、R7はそれらの両方に接続された炭素原子と一緒にシクロプロピル基又は4員オキセタニル基を形成し、
環Aは、C3―5シクロアルキル基から選ばれ、
Y1は、シクロプロピル基及びC1―3アルキル基から選ばれ、前記C1―3アルキル基は任意選択で1、2、3、4又は5個のFによって置換され、
Raは、H、F、Cl、Br及びIから選ばれる。) - R5が、F、Cl、CH2OH、CF3、CH3から選ばれる、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- DNA-PK阻害剤関連医薬の製造における請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 前記DNA-PK阻害剤関連医薬が単剤として他のDNA修復経路に欠陥がある腫瘍で治療効果を発揮する、請求項12に記載の使用。
- 前記DNA-PK阻害剤関連医薬は化学放射線療法との併用により、固形腫瘍と血液腫瘍に対する阻害効果を増強させる、請求項12に記載の使用。
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