ES2972813T3 - Derivados de 4-fluoro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina como inhibidores selectivos de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) para el tratamiento de linfoma de células B y enfermedades autoinmunitarias - Google Patents

Derivados de 4-fluoro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina como inhibidores selectivos de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) para el tratamiento de linfoma de células B y enfermedades autoinmunitarias

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ES2972813T3 ES20867917T ES20867917T ES2972813T3 ES 2972813 T3 ES2972813 T3 ES 2972813T3 ES 20867917 T ES20867917 T ES 20867917T ES 20867917 T ES20867917 T ES 20867917T ES 2972813 T3 ES2972813 T3 ES 2972813T3
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Xiawei Wei
Chengde Wu
Guoping Hu
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Wei Zheng
Jian Li
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Abstract

Se divulga una clase de compuestos inhibidores de quinasa BTK con una alta actividad y una alta selectividad y el uso de los mismos en la preparación de un fármaco para tratar enfermedades relacionadas con la diana BTK. Específicamente, se divulga un compuesto mostrado como fórmula (I), y un isómero y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de 4-fluoro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina como inhibidores selectivos de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) para el tratamiento de linfoma de células B y enfermedades autoinmunitarias
La presente solicitud reivindica el derecho de prioridad para
CN 201910919180.6, con fecha de presentación: 26 de septiembre de 2019;
CN 202010330226.3, con fecha de presentación: 24 de abril de 2020.
Campo técnico
La presente divulgación se refiere a una clase de compuestos inhibidores de quinasa BTK con una alta actividad y una alta selectividad y a los compuestos para uso en un método para tratar enfermedades relacionadas con la diana de BTK. Específicamente, la presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula (I), un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Antecedentes
La BTK es una quinasa clave en la ruta de señalización del receptor de antígeno de células B (BCR). Los inhibidores de BTK irreversibles inhiben la actividad de BTK al unirse covalentemente al sitio activo Cys-481 de la quinasa, inhibiendo de esta manera eficazmente la proliferación excesiva de células B y logrando efectos antitumorales o antiinflamatorios.
Entre los fármacos comercializados actualmente, el ibrutinib, un inhibidor de BTK irreversible desarrollado conjuntamente por Pharmacyclis y Johnson & Johnson, ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento del linfoma de células del manto, leucemia linfocítica crónica, macroglobulinemia de Waldenstrom, enfermedad de injerto contra huésped crónica, etc. Sin embargo, además de BTK, el irutinib también tiene fuertes efectos inhibidores sobre otras quinasas, especialmente sobre quinasas tales como EGFR, ITK y TEC, que pueden provocar reacciones adversas graves tales como erupción cutánea, diarrea y hemorragia. Por lo tanto, subsiste la necesidad en la técnica de desarrollar una nueva clase de inhibidores de<b>T<k>con una alta actividad y una buena selectividad para el tratamiento de enfermedades relacionadas.
El documento WO2015095099 describe compuestos inhibidores de Btk de acuerdo con la Fórmula I:
Fórmula 1
El documento WO2018033091 describe un compuesto bicíclico fusionado que tiene un efecto de inhibición de la actividad de una tirosina quinasa.
El documento CN105399756 describe un compuesto inhibidor de BTK que tiene una estructura representada por la fórmula (I),
El documento CN110272416 describe un compuesto representado por la fórmula I, y el compuesto se puede utilizar para preparar medicamentos para prevenir o tratar enfermedades heteroinmunitarias, enfermedades autoinmunitarias o cánceres.
El documento CN105017256 describe un compuesto polifluorado del inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton que se muestra en las fórmulas (I) y (II),
El documento WO2017156495 describe compuestos y métodos para modular la tirosina quinasa de Bruton.
Contenido de la presente invención
La presente divulgación proporciona un compuesto mostrado como la fórmula (I), un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que
T1 se selecciona independientemente de N y CH;
R2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6, en el que el alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 cada uno se sustituyen independiente y opcionalmente con 1, 2 o 3 Ra;
El anillo A se selecciona de fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros;
M se selecciona independientemente de cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros cada uno se sustituyen independiente y opcionalmente con 1, 2 o 3 Rb;
R1 y R3 cada uno se seleccionan independientemente de F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN;
n y m cada uno se seleccionan independientemente de 0, 1, 2 o 3, y n y m no son 0 al mismo tiempo;
Li y L2 cada uno se seleccionan independientemente de -CH2-, -CH2CH2-, -O-, -C(=O)- y - C(=O)-NH-;
Ra se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 y alquilamino C1-3, en el que el alquilo C1-3, alcoxi C1-3 y alquilamino C1-3 cada uno se sustituyen independiente y opcionalmente con 1, 2 o 3 R;
Rb se selecciona de F, Cl, Br, I, CH3;
R se selecciona de H, F, Cl, Br, I;
el heteroarilo de 5 a 6 miembros y heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros cada uno comprende independientemente 1, 2, 3 o 4 grupos heteroátomos o heteratómicos independientemente seleccionados de -NH-, -O-, -S-, -C(=O)-, -S(=O)-y N.
La presente divulgación proporciona un compuesto mostrado como la fórmula (I), un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que
T1 se selecciona independientemente de N y CH;
R2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6, en el que el alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 cada uno se sustituyen independiente y opcionalmente con 1, 2 o 3 Ra;
el anillo A se selecciona de fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros;
M se selecciona independientemente de cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros cada uno se sustituyen independiente y opcionalmente con 1, 2 o 3 Rb;
R1 y R3 cada uno se seleccionan independientemente de F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN;
n y m son 0, 1, 2 o 3, y n y m no son 0 al mismo tiempo;
L1 y L2 cada uno se seleccionan independientemente de -CH2-, -CH2CH2-, -O-, -C(O)- y - C(O)NH-;
Ra se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 y alquilamino C1-3, en el que el alquilo C1-3, alcoxi C1-3 y alquilamino C1-3 cada uno se sustituyen independiente y opcionalmente con 1, 2 o 3 R;
Rb se selecciona de F, Cl, Br, I, CH3;
R se selecciona de H, F, Cl, Br, I.
el heteroarilo de 5 a 6 miembros y heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros cada uno comprende independientemente 1, 2, 3 o 4 grupos heteroátomos o heteratómicos independientemente seleccionados de -NH-, -O-, -S-, -C(=O)-, -S(=O)-y N.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el Ra anteriormente mencionado se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, CH3, OCH3, NH(CH3) y N(CH3)2, y otras variables son como se define en la presente divulgación.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el R2 anteriormente mencionado se selecciona independientemente de H, alquilo C1-3, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4, en el que el alquilo C1-3, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4 cada uno se sustituyen independiente y opcionalmente con 1, 2 o 3 Ra, y otras variables son como se define en la presente divulgación.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el R2 anteriormente mencionado se selecciona independientemente de H, CH3, vinilo y propinilo, y otras variables son como se define en la presente divulgación. En algunas realizaciones de la presente divulgación, la M anteriormente mencionada se selecciona independientemente de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, oxetanilo, piperidilo y morfolinilo, en el que el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, oxetanilo, piperidilo, morfolinilo cada uno se sustituyen independiente y opcionalmente con 1, 2 o 3 Rb, y otras variables son como se define en la presente divulgación.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, la M anteriormente mencionada se selecciona de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, oxetanilo, piperidilo y morfolinilo, en el que el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, oxetanilo, piperidilo, morfolinilo cada uno se sustituyen independiente y opcionalmente con 1, 2 o 3 Rb, y otras variables son como se define en la presente divulgación.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, la M anteriormente mencionada se selecciona independientemente de piperidilo y morfolinilo, y otras variables son como se define en la presente divulgación. En algunas realizaciones de la presente divulgación, la M anteriormente mencionada se selecciona de piperidilo y morfolinilo, y otras variables son como se define en la presente divulgación.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el L1 anteriormente mencionado se selecciona de -O- y -C(O)NH-, y otras variables son como se define en la presente divulgación.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el L1 anteriormente mencionado se selecciona de -O- y -C(=O)-NH-, y otras variables son como se define en la presente divulgación.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el L2 anteriormente mencionado se selecciona de -C(=O)- y -C(=O)-NH-, y otras variables son como se define en la presente divulgación.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el L2 anteriormente mencionado se selecciona de -C(O)- y -C(O)NH-, y otras variables son como se define en la presente divulgación.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el anillo A anteriormente mencionado se selecciona de fenilo y piridilo, y otras variables son como se define en la presente divulgación.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, la unidad estructural anteriormente mencionada
se selecciona de
y otras variables son como se define en la presente divulgación.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, la unidad estructural anteriormente mencionada
se selecciona de
y otras variables son como se define en la presente divulgación.
Otras realizaciones de la presente divulgación se generan mediante cualquier combinación de las variables anteriormente mencionadas.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el compuesto anteriormente mencionado, estereoisómero del mismo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona de
en el que
n, m, R1 , R2, R3, L1 , L2 son como se define en la presente divulgación.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el compuesto anteriormente mencionado, estereoisómero del mismo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona de
en el que
n, m, Ri, R2, R3, Li , L2 son como se define en la presente divulgación.
La presente divulgación también proporciona un compuesto como se muestra en las siguientes fórmulas, un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el compuesto anteriormente mencionado, estereoisómero del mismo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona de
La presente divulgación también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto anteriormente mencionado, estereoisómero del mismo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el compuesto anteriormente mencionado, estereoisómero del mismo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el uso de la composición farmacéutica anteriormente mencionada para uso como un fármaco relacionado con el inhibidor de BTK.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el fármaco relacionado con el inhibidor de BTK es un fármaco para tratar un tumor hematológico y una enfermedad autoinmunitaria.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el inhibidor de BTK relacionado es un fármaco para tratar el linfoma difuso de células B grandes.
Efectos técnicos
Los compuestos de la presente divulgación, como una clase de inhibidores de la quinasa BTK con una alta actividad y una alta selectividad, tienen una gran perspectiva de aplicación en el tratamiento de tumores y muestran un buen efecto de inhibición de tumores en el tratamiento del cáncer. Los compuestos de la presente divulgación exhiben una mejor actividad inhibidora de quinasa y, preferiblemente, los compuestos tienen una fuerte actividad inhibidora de quinasa (IC50 < 100 nM). Los compuestos de la presente divulgación exhiben una mejor selectividad de quinasa EGFR, ITK y TEC. Los compuestos de la presente divulgación tienen una vida media corta, una amplia distribución fuera del plasma sanguíneo y una biodisponibilidad moderada.
Definición y descripción
A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos y frases utilizados en el presente documento tienen los siguientes significados. Un término o frase específica no se debe considerar incierto o poco claro a menos que se defina específicamente, sino que se debe entender en su sentido corriente. Cuando un nombre comercial aparece en el presente documento, se pretende hacer referencia al producto correspondiente o a un ingrediente activo del mismo.
El término “farmacéuticamente aceptable”, como se utiliza en el presente documento, se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, están dentro del alcance del criterio médico razonable, son adecuados para uso en contacto con tejidos humanos y animales, sin excesiva toxicidad, irritación, reacciones alérgicas u otros problemas o complicaciones, que sea proporcional a una relación beneficio/riesgo razonable.
El término “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a una sal del compuesto de la presente divulgación, que se prepara a partir del compuesto que tiene sustituyentes específicos que se encuentran en la presente divulgación con ácidos o bases relativamente no tóxicos. Cuando los compuestos de la presente divulgación contienen grupos funcionales relativamente ácidos, las sales de adición de bases se pueden obtener al poner en contacto dichos compuestos con una cantidad suficiente de base, ya sea en solución pura o en un solvente inerte adecuado. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sales de sodio, potasio, calcio, amonio, aminas orgánicas o magnesio o sales similares. Cuando los compuestos de la presente divulgación contienen grupos funcionales relativamente básicos, se pueden obtener sales de adición de ácidos al poner en contacto dichos compuestos con una cantidad suficiente de ácido, ya sea en solución pura o en un solvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos inorgánicos, que incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido carbónico, bicarbonato, ácido fosfórico, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, ácido sulfúrico, hidrogenosulfato, ácido yodhídrico y ácido fosforoso; y sales de ácidos orgánicos, que incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido isobutírico, ácido maleico, ácido malónico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido Itálico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido cítrico, ácido tartárico y ácido metanosulfónico; y también incluyen sales de aminoácidos (tales como arginina) y sales de ácidos orgánicos tales como ácido glucurónico. Ciertos compuestos específicos de la presente divulgación contienen grupos funcionales básicos y ácidos y, por lo tanto, se pueden convertir en cualquier sal de adición de base o ácido.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente divulgación se pueden sintetizar a partir de un compuesto original que contiene radicales ácidos o radicales básicos mediante métodos químicos convencionales. En general, el método para preparar dichas sales comprende: en agua o un solvente orgánico o una mezcla de ambos, hacer reaccionar estos compuestos en forma de ácido o base libre con una cantidad estequiométrica de una base o ácido adecuado para preparar las sales.
Con respecto a un fármaco o un agente farmacológico activo, el término “cantidad eficaz” o “cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a una cantidad no tóxica pero suficiente del fármaco o agente para lograr el efecto deseado. Con respecto a las formas de dosificación oral de la presente divulgación, una “cantidad eficaz” de una sustancia activa en una composición se refiere a una cantidad requerida para lograr el efecto deseado cuando se utiliza en combinación con otra sustancia activa en la composición. La determinación de la cantidad eficaz varía con cada individuo, dependiendo de la edad y las condiciones generales de los receptores, y también dependiendo de sustancias activas específicas, y la cantidad eficaz adecuada en un caso individual se puede determinar por un experto en la técnica sobre la base de base de experimentos convencionales.
El término “ ingrediente activo”, “agente terapéutico”, “sustancia activa” o “agente activo” se refiere a una entidad química que puede tratar eficazmente trastornos, enfermedades o afecciones diana.
La estructura del compuesto de la presente divulgación se puede confirmar mediante métodos convencionales bien conocidos por un experto en la técnica. Si la presente divulgación se refiere a la configuración absoluta del compuesto, la configuración absoluta se puede confirmar mediante medios técnicos convencionales en la técnica. Por ejemplo, la difracción de rayos X de monocristal (SXRD) utiliza un difractómetro Venture Bruker D8 para recopilar los datos de intensidad de difracción del monocristal cultivado, con una fuente de luz de radiación CuKa y un modo de escaneo de escaneo 9 /ur Después de que se recopilan los datos relacionados, se utiliza un método directo (Shelxs97) para resolver la estructura cristalina, de tal manera que se pueda confirmar la configuración absoluta.
Los compuestos de la presente divulgación pueden existir en formas estereoisoméricas específicas. La presente divulgación contempla todos dichos compuestos, que incluyen isómeros cis y trans, enantiómeros (-) y (+), enantiómeros (R) y (S), diastereómeros, isómeros (D), isómeros (L), y mezclas racémicas y otras mezclas de las mismas, tales como mezclas enantioméricamente o diastereoméricamente enriquecidas, todas las cuales caen dentro del alcance de la presente divulgación. Pueden estar presentes átomos de carbono asimétricos adicionales en un sustituyente tal como un grupo alquilo. Todos estos estereoisómeros y mezclas de los mismos se incluyen en el alcance de la presente divulgación.
A menos que se indique lo contrario, el término “enantiómero” o “ isómero óptico” se refiere a estereoisómeros que son imágenes especulares entre sí.
A menos que se indique lo contrario, el término “isómero cis-trans” o “ isómero geométrico” se debe al hecho de que los enlaces dobles o enlaces sencillos de los átomos de carbono que forman anillos no pueden girar libremente.
A menos que se indique lo contrario, el término “diastereómero” se refiere a estereoisómeros en los que las moléculas tienen dos o más centros quirales y no son imágenes especulares entre sí.
A menos que se indique lo contrario, “(+)” representa la orientación hacia la derecha, “(-)” la orientación hacia la izquierda y “(±)” significa racémico.
A menos que se indique lo contrario, el enlace sólido en forma de cuña ( ^ * ) y el enlace punteado en forma de cuña (■■■’ ) representan la configuración absoluta de un centro estereoscópico; el enlace sólido recto ) y el enlace punteado recto ) representan la configuración relativa de un centro estereoscópico; la línea ondulada( ^ )representa el enlace sólido en forma de cuñaj fi'v
) o el enlace punteado en forma de cuña ( ■' ); o la línea ondulada{ * * * )representa el enlace sólido recto)o el enlace punteado recto (>"' ).
Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos y los isómeros D y L se pueden preparar utilizando síntesis quiral o reactivos quirales u otras técnicas convencionales. Si se desea un enantiómero particular de un compuesto de la presente divulgación, se puede preparar mediante síntesis asimétrica o derivatización con un auxiliar quiral, en el que la mezcla diastereomérica resultante se separa y los grupos auxiliares se escinden para proporcionar los enantiómeros deseados puros. Alternativamente, cuando la molécula contiene un grupo funcional básico (tal como un grupo amino) o un grupo funcional ácido (tal como un grupo carboxilo), se pueden formar sales diastereoméricas con un ácido o base ópticamente activo apropiado, seguido de la resolución de los diastereoisómeros utilizando métodos convencionales bien conocidos en la técnica, y posterior recuperación de los enantiómeros puros. Además, la separación de enantiómeros y diastereómeros se logra frecuentemente utilizando cromatografía, que utiliza fases estacionarias quirales, opcionalmente en combinación con métodos de derivatización química (por ejemplo, formación de carbamatos a partir de aminas).
Los compuestos de la presente divulgación pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen el compuesto. Por ejemplo, los compuestos pueden estar radiomarcados con isótopos radiactivos, tal como tritio (3H), yodo-125 (125I) o C-14 (14C). Como otro ejemplo, el hidrógeno se puede sustituir por hidrógeno pesado para formar fármacos deuterados. El enlace formado por el deuterio y el carbono es más fuerte que el enlace formado por el hidrógeno y el carbono ordinarios. En comparación con los fármacos no deuterados, los fármacos deuterados tienen efectos secundarios tóxicos reducidos, mayor estabilidad de los fármacos, eficacia potenciada, vida media biológica prolongada de los fármacos y otras ventajas. Se pretende que todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente divulgación, ya sean radiactivas o no, queden abarcadas dentro del alcance de la presente divulgación.
El término “opcional” u “opcionalmente” significa que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede, pero no necesariamente, ocurrir, y que la descripción incluye casos en los que dicho evento o circunstancia ocurre y casos en los que dicho evento o circunstancia no ocurre.
El término “sustituido” significa que uno o más átomos de hidrógeno en el átomo designado se sustituyen por un sustituyente, que puede incluir hidrógeno pesado y variantes de hidrógeno, siempre que el estado de valencia del átomo designado sea normal y el compuesto sustituido sea estable. Cuando el sustituyente es oxígeno (es decir, =O), significa que se sustituyen dos átomos de hidrógeno. La sustitución de oxígeno no ocurre en los grupos aromáticos. El término “opcionalmente sustituido” significa que puede o no ser sustituido. A menos que se especifique lo contrario, el tipo y número de sustituyentes pueden ser arbitrarios sobre la base de que se pueden lograr en química.
Cuando cualquier variable (tal como R) aparece más de una vez en la composición o estructura de un compuesto, su definición en cada caso es independiente. Así, por ejemplo, si un grupo se sustituye con 0-2 R, el grupo se puede sustituir opcionalmente con hasta dos R, y R en cada caso tiene opciones independientes. Además, sólo se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variantes de los mismos si de dichas combinaciones resultan en compuestos estables.
Cuando el número de un grupo de enlace es 0, tal como -(CRR)0, significa que el grupo de enlace es un enlace sencillo.
Cuando el número de un sustituyente es 0, significa que el sustituyente no existe. Por ejemplo, -A-(R)0 significa que la estructura es en realidad -A.
Cuando un sustituyente está vacante, significa que el sustituyente no existe. Por ejemplo, cuando X está vacío en A-X, significa que la estructura es en realidad A.
Cuando una de las variables se selecciona de un enlace sencillo, significa que los dos grupos a los que está conectada están directamente conectados. Por ejemplo, cuando L representa un enlace sencillo en A-L-Z, significa que la estructura es en realidad A-Z.
Cuando el enlace de un sustituyente puede estar entrecruzado con más de dos átomos de un anillo, el sustituyente puede estar unido a cualquier átomo del anillo, por ejemplo, la unidad estructural.
indica que el sustituyente R se puede sustituir en cualquier posición del ciclohexilo o ciclohexadieno. Cuando los sustituyentes enumerados no indican a través de qué átomo se conectan al grupo sustituido, dichos sustituyentes se pueden unir a través de cualquiera de los átomos de los mismos, por ejemplo, piridilo como sustituyente se puede adherir al grupo sustituido a través de cualquier átomo de carbono en el anillo de piridina.
Cuando el grupo de enlace enumerado no indica la dirección de enlace del mismo, la dirección de enlace es arbitraria, por ejemplo, el grupo de enlace L es -M-W- en
en esta situación, -M-W- puede conectar el anillo A y el anillo B en la misma dirección que el orden de lectura de izquierda a derecha para formar
y también puede conectar el anillo A y el anillo B en la dirección opuesta al orden de lectura de izquierda a derecha para formar
Las combinaciones de los grupos de enlace, sustituyentes y/o variantes de los mismos sólo están permitidas si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.
A menos que se especifique lo contrario, cuando un grupo tiene uno o más sitios conectables, uno o más sitios cualquiera del grupo se pueden conectar a otros grupos mediante enlaces químicos. Cuando el modo de conexión del enlace químico no está posicionado y hay un átomo de H en el sitio conectable, el número de átomos de H en el sitio disminuirá correspondientemente con el número de enlaces químicos conectados para convertirse en un grupo con la valencia correspondiente cuando se conecta el enlace químico. Los enlaces químicos entre los sitios y otros grupos se pueden representar mediante un enlace sólido recto ), un enlace punteado recto ) o una línea ondulada ( Por ejemplo, el enlace sólido lineal en -OCH3 significa que el grupo se conecta a otros grupos a través del átomo de oxígeno del grupo; el enlace punteado recto en
significa que el grupo se conecta a otros grupos a través de los dos extremos del átomo de nitrógeno en el grupo; la línea ondulada en
significa que el grupo se conecta a otros grupos a través de los átomos de carbono 1 y 2 en el grupo fenilo;
significa que cualquier sitio conectable en el piperidinilo se puede conectar a otros grupos a través de un enlace químico, que incluyen al menos cuatro modos de conexión:
incluso si el átomo de H se dibuja en -N-,
todavía incluye el grupo del modo de conexión
pero el H en el sitio disminuirá correspondientemente en uno y se convertirá en el piperidinilo monovalente correspondiente cuando se conecte un enlace químico.
A menos que se especifique lo contrario, el número de átomos en un anillo generalmente se define como el número de miembro del anillo. Por ejemplo, “anillo de 5 a 7 miembros” significa un “anillo” con 5 a 7 átomos dispuestos en un círculo.
A menos que se especifique lo contrario, el término “alquilo C W se utiliza para representar un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado que consiste en 1 a 6 átomos de carbono. El alquilo C1-6 incluye alquilo C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-4, C6 y C5; y puede ser monovalente (tal como metilo), divalente (tal como metileno) o multivalente (tal como metino). Los ejemplos de alquilo C1-6 incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me), etilo (Et), propilo (que incluye n-propilo e isopropilo), butilo (que incluye n-butilo, isobutilo, s-butilo y t-butilo), pentilo (que incluye n-pentilo, isopentilo y neopentilo) y hexilo.
A menos que se especifique lo contrario, el término “alquilo C1-3” se utiliza para representar un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado que consiste en 1 a 3 átomos de carbono. El alquilo C1-3 incluye alquilo C1-2, alquilo C2-3, etc.; y puede ser monovalente (tal como metilo), divalente (tal como metileno) o multivalente (tal como metino). Los ejemplos de alquilo C1-3 incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me), etilo (Et), propilo (que incluye n-propilo e isopropilo), etc.
A menos que se especifique lo contrario, el término “halo” o “halógeno” por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
A menos que se especifique lo contrario, “cicloalquilo C3-6” significa un grupo hidrocarburo cíclico saturado que consiste en 3 a 6 átomos de carbono, que comprende un sistema de anillos monocíclico y bicíclico, en el que los átomos de carbono se pueden oxidar opcionalmente (es decir, C=O). El cicloalquilo C3-6 incluye cicloalquilo C3-5, cicloalquilo C4-5, cicloalquilo C5-6, etc.; y puede ser monovalente, bivalente o multivalente. Los ejemplos de cicloalquilo C3-6 incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.
A menos que se especifique lo contrario, “alquenilo C2-6” se utiliza para representar un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que consiste en 2 a 6 átomos de carbono que comprende al menos un doble enlace carbono-carbono, en el que el doble enlace carbono-carbono se puede ubicar en cualquier posición del grupo. El alquenilo C2-6 incluye alquenilo C2-4, alquenilo C2-3, alquenilo C4, alquenilo C3, alquenilo C2, etc.; y puede ser monovalente, bivalente o multivalente. Los ejemplos de alquenilo C2-6 incluyen, pero no se limitan a, vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, piperileno, hexadienilo, etc.
A menos que se especifique lo contrario, “alquenilo C2-4” se utiliza para representar un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que consiste en 2 a 4 átomos de carbono que comprende al menos un doble enlace carbono-carbono, en el que el doble enlace carbono-carbono se puede ubicar en cualquier posición del grupo. El alquenilo C2-4 incluye alquenilo C2-3, alquenilo C4, alquenilo C3, alquenilo C2, etc.; y el alquenilo C2-4 puede ser monovalente, bivalente o multivalente. Los ejemplos de alquenilo C2-4 incluyen, pero no se limitan a, vinilo, propenilo, butenilo, butadienilo, etc.
A menos que se especifique lo contrario, “alquinilo C2-6” se utiliza para representar un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que consiste en 2 a 6 átomos de carbono que comprende al menos un triple enlace carbono-carbono, en el que el triple enlace carbono-carbono se puede ubicar en cualquier posición del grupo. El alquinilo C2-6 incluye alquinilo C2-4, alquinilo C2-3, alquinilo C4, alquinilo C3, alquinilo C2, etc.; y puede ser monovalente, bivalente o multivalente. Los ejemplos de alquinilo C2-6 incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, etc.
A menos que se especifique lo contrario, “alquinilo C2-4” se utiliza para representar un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que consiste en 2 a 4 átomos de carbono que comprende al menos un triple enlace carbono-carbono, en el que el triple enlace carbono-carbono se puede ubicar en cualquier posición del grupo. El alquinilo C2-4 incluye alquinilo C2-3, alquinilo C4, alquinilo C3, alquinilo C2, etc.; y puede ser monovalente, bivalente o multivalente. Los ejemplos de alquinilo C2-4 incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propinilo, butinilo, etc.
A menos que se especifique lo contrario, el término “alcoxi C1-3” significa aquellos grupos alquilo que comprenden de 1 a 3 átomos de carbono que se conectan al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno. El alcoxi C1-3 incluye alcoxi C1-2, alcoxi C2-3, alcoxi C3, alcoxi C2, etc. Los ejemplos de alcoxi C1-3 incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi (que incluyen n-propoxi e isopropoxi), etc.
A menos que se especifique lo contrario, el término “alquilamino C1-3” significa aquellos grupos alquilo que comprenden de 1 a 3 átomos de carbono que se conectan al resto de la molécula a través de un grupo amino. El alquilamino C1-3 incluye alquilamino C1-2, C3, C2, etc. Ejemplos de alquilamino C1-3 incluyen, pero no se limitan a, NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH3, -N(CH3)CH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH2(CH3)2, etc.
A menos que se especifique lo contrario, el término “heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros” por sí solo o en combinación con otros términos representa respectivamente un grupo cíclico saturado que consiste en 3 a 6 átomos en el anillo, de los cuales 1, 2, 3 o 4 átomos en el anillo son heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, y el resto de los cuales son átomos de carbono, en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente cuaternizado, y los heteroátomos de nitrógeno y azufre se pueden oxidar opcionalmente (es decir, NO y S(O)p, en el que p es 1 o 2). Comprende un sistema de anillos monocíclico y bicíclico, en el que el sistema bicíclico incluye un anillo espiro, un anillo fusionado y un anillo puenteado. Además, en términos de “heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros”, el heteroátomo puede ocupar la posición en la que el heterocicloalquilo se conecta al resto de la molécula. El heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros incluye heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, de 5 a 6 miembros, de 4 miembros, de 5 miembros, de 6 miembros, etc. Los ejemplos de heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, oxetanilo, tiatanilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidrotienilo (que incluye tetrahidrotien-2 -ilo, tetrahidrotien-3-ilo, etc.), tetrahidrofuranilo (que incluye tetrahidrofuran-2-ilo, etc.), tetrahidropiranilo, piperidinilo (que incluye 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, etc.), piperazinilo (que incluye 1 -piperazinilo, 2-piperazinilo, etc.), morfolinilo (que incluye 3-morfolinilo, 4-morfolinilo, etc.), dioxanilo, ditianilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, 1,2-oxazinilo, 1 ,2 -tiazinilo, hexahidropiridazinilo, homopiperazinilo u homopiperidinilo.
A menos que se especifique lo contrario, los términos “anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros” y “heteroarilo de 5 a 6 miembros” de la presente divulgación se pueden utilizar indistintamente, y el término “heteroarilo de 5 a 6 miembros” representa un grupo monocíclico que tiene un sistema de electrones n conjugado y que consiste en 5 a 6 átomos en el anillo, de los cuales 1, 2, 3 o 4 átomos en el anillo son heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, y el resto de los cuales son átomos de carbono, en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente cuaternizado, y los heteroátomos de carbono, nitrógeno y azufre se pueden oxidar opcionalmente (es decir, C=O, NO y S(O)p, en el que p es 1 o 2). El heteroarilo de 5 a 6 miembros se puede conectar al resto de la molécula a través de un heteroátomo o un átomo de carbono. El heteroarilo de 5 a 6 miembros incluye heteroarilo de 5 y 6 miembros. Los ejemplos de heteroarilo de 5 a 6 miembros incluyen, pero no se limitan a, pirrolilo (que incluye N-pirrolilo, 2 - pirrolilo, 3-pirrolilo, etc.), pirazolilo (que incluye 2 -pirazolilo, 3-pirazolilo, etc.), imidazolilo (que incluye N-imidazolilo, 2 -imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, etc.), oxazolilo (que incluye 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, etc.), triazolilo (1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, 1H-1,2,4-triazolilo, 4H-1,2,4-triazolilo, etc.), tetrazolilo, isoxazolilo (que incluye 3-isoxazolilo, 4- isoxazolilo, 5-isoxazolilo, etc.), tiazolilo (que incluye 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, etc.), furilo (que incluye 2-furanilo, 3- furanilo, etc.), tienilo (que incluye 2-tienilo, 3-tienilo, etc.), piridilo (que incluye 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, etc.), pirazinilo o pirimidinilo (que incluye 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, etc.).
Los solventes utilizados en la presente divulgación están disponibles comercialmente.
La presente divulgación utiliza las siguientes abreviaturas: ac representa agua; eq representa equivalente; DCM representa diclorometano; PE representa éter de petróleo; DMF representa N,N-dimetilformamida; DMSO representa sulfóxido de dimetilo; EtOAc representa acetato de etilo; EtOH representa etanol; MeOH representa metanol; Cbz representa benciloxicarbonilo, que es un grupo protector de amina; Boc representa tercbutoxicarbonilo, que es un grupo protector de amina; HOAc representa ácido acético; THF representa tetrahidrofurano; LDA representa diisopropilamida de litio.
Los compuestos se nombran de acuerdo con los principios de nomenclatura convencionales en el campo o utilizando el software ChemDraw®, y los compuestos disponibles comercialmente se nombran utilizando los nombres del catálogo del proveedor.
Ejemplo 1
Preparaciones del compuesto 1-10:
A una solución de fenol (8.18 g, 86.92 mmol, 7.64 ml, 1 eq) en tetrahidrofurano (100 ml) se agregaron tert-butóxido de potasio (11.70 g, 104.27 mmol, 1.2 eq) y el compuesto 1-9 (10 g, 86.90 mmol, 7.94 ml, 1 eq). La solución de reacción resultante se hizo reaccionar a temperatura ambiente (30 °C) durante 6 horas. La solución de reacción se vertió lentamente en agua (150 ml), y se extrajo con acetato de etilo (100 ml*3). La fase orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (150 ml) y solución salina saturada (200 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y luego el residuo se separó y purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto 1-10. RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 5 8.02 (q, J=8.0Hz, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.31-7.24 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 2H), 6.90 (ddd, J=1.8,7.8, 14.2Hz, 2H). LCMS: MS(ESI)m/z(M+H)+: 190.3.
Preparaciones del compuesto 1-6:
A -78 °C, bajo protección de nitrógeno, a una solución del compuesto 1-10 (0.67 g, 3.54 mmol, 1 eq) en tetrahidrofurano anhidro (15 ml) se agregó en forma de gotas n-butillitio (2.5 M, 1.6 ml, 1.13 eq). La solución de reacción resultante se hizo reaccionar a -78 °C durante 1 hora. Luego se agregó borato de triisopropilo (866 mg, 4.60 mmol, 1.06 ml, 1.3 eq), y la mezcla se hizo reaccionar a -78 °C durante 1 hora. A la solución de reacción se agregó solución acuosa saturada de cloruro de amonio (30 ml), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml*3). La fase orgánica se lavó con solución salina saturada (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y luego el residuo se separó y purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto 1-6. RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 58.15 (t, J=8.5Hz, 1H), 7.52-7.39 (m, 2H), 7.32-7.22 (m, 1H), 7.17 (brd, J=7.8Hz, 2H), 6.87 (dd, J=1.6, 7.9Hz, 1H), 1.36-1.14 (m, 1H), 0.87-0.55 (m, 1H). LCMS: MS(ESI)m/z(M+H)+: 234.1.
Preparaciones del compuesto 1-3:
Preparaciones de la solución de LDA: bajo protección de nitrógeno, a -78 °C, a una solución de diisopropilamina (1.70 g, 16.80 mmol, 2.37 ml, 1.05 eq) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) se agregó en forma de gotas n-butillitio (2.5 M, 7.04 ml, 1.1 eq). La mezcla resultante se calentó a 0 °C, se hizo reaccionar durante 0.5 horas y se enfrió a -78 °C nuevamente para uso posterior.
A -78 °C, bajo protección de nitrógeno, la solución de LDA mencionada anteriormente se agregó en forma de gotas a una solución del compuesto 1-1 (1.84 g, 15.99 mmol, 1 eq) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml). La mezcla resultante se hizo reaccionar a -78 °C durante 1 hora. A la solución de reacción se agregó en forma de gotas una solución del compuesto 1-2 (3.41 g, 15.99 mmol, 1 eq) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml). La mezcla resultante se calentó gradualmente a temperatura ambiente (24 °C), y se hizo reaccionar durante otras 16 horas. Al sistema se agregó una solución saturada de cloruro de amonio, y se agregó acetato de etilo (20 ml). El líquido se separó y se extrajo. La fase orgánica se lavó con solución salina saturada (10 ml), luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y luego el residuo se separó y purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto 1-3. LCMS: MS(ESI)m/z(M- 56+H)+: 272.9.
Preparaciones de los compuestos 1-4:
A 0 °C, se agregó periodinano de Dess-Martin (7.84 g, 18.47 mmol, 5.72 ml, 1.2 eq) a una solución del compuesto 1 3 (5.07 g, 15.44 mmol, 1 eq) en diclorometano anhidro (300 ml). La mezcla se calentó gradualmente a temperatura ambiente (26 °C) y se hizo reaccionar durante 3 horas. Al sistema se agregó una solución saturada de solución de carbonato de hidrógeno (200 ml) y diclorometano (400 ml). La mezcla se filtró, y el filtrado se separó. La fase orgánica se lavó con solución salina saturada (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto 1-4. LCMS: MS(ESI)m/z(M-56+H)+: 270.9.
Preparaciones de los compuestos 1-5:
Al compuesto 1-4 (5.94 g, 18.20 mmol, 1 eq) en 1,4-dioxano (500 ml) y etanol (100 ml) se agregaron hidrógeno carbonato de sodio (1.72 g, 20.51 mmol, 797.50 pl, 1.13 eq) e hidrato de hidrazina (2.32 g, 45.35 mmol, 2.25 ml, 2.49 eq). La mezcla resultante se calentó a 75 °C y se hizo reaccionar durante 16 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, se suspendió con diclorometano/metanol (110 ml, v/v = 10/1) y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y luego el residuo se separó y purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto 1-5. LCMS: MS(ESI)m/z(M+H)+: 321.4.
Preparaciones del compuesto 1-7:
A una suspensión del compuesto 1-5 (500 mg, 1.56 mmol, 1 eq) y el compuesto 1-6 (600 mg, 2.58 mmol, 1.65 eq) en dicloroetano (20 ml) se agregaron acetato de cobre (600 mg, 3.30 mmol, 2.12 eq), piridina (600 mg, 7.59 mmol, 612.24 pl, 4.86 eq) y tamiz molecular 4A (500 mg). La mezcla resultante se reemplazó tres veces con oxígeno, y se calentó a 70 °C y se hizo reaccionar durante 40 horas bajo una atmósfera de balón de oxígeno. La solución de reacción se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se agregaron diclorometano (100 ml), agua (20 ml) y amoniaco acuosos (30 % de pureza, 15 ml). El líquido se separó y se extrajo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y luego el residuo se separó y purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto 1-7. LCMS: MS(ESI)m/z(M+H)+: 508.1.
Preparaciones del compuesto 1-8:
Al compuesto 1-7 (250 mg, 492.58 pmol, 1 eq) en diclorometano (4 ml) se agregó ácido trifluoroacético (1.54 g, 13.51 mmol, 1 ml, 27.42 eq). La mezcla resultante se hizo reaccionar a temperatura ambiente (31 °C) durante 0.5 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto 1-8 (crudo, trifluoroacetato). LCMS: MS(ESI)m/z(M+H)+: 408.0.
Preparaciones de los compuestos 1A y 1B:
Al compuesto 1-8 (200 mg, 383.55 pmol, 1 eq, trifluoroacetato) y carbonato de sodio (200 mg, 1.89 mmol, 4.92 eq) en tetrahidrofurano (3 ml) y agua (3 ml) se agregó cloruro de acriloilo (40 mg, 441.95 pmol, 36.04 pl, 1.15 eq) en tetrahidrofurano (0.1 ml). La mezcla resultante se hizo reaccionar a temperatura ambiente (31 °C) durante 10 minutos. A la solución de reacción se agregó diclorometano (50 ml). El líquido se separó y se extrajo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y luego el residuo se separó y purificó sucesivamente mediante cromatografía en columna y cromatografía líquida de alto rendimiento (alcalina); el producto se detectó mediante cromatografía de fluidos supercríticos (columna de cromatografía: Chiralcel OJ-3 150 X 4.6 mml.D, 3 pm; fase móvil: A: dióxido de carbono supercrítico, B: una solución de 0.05 % de dietilamina en etanol; gradiente: B, desde 5 % hasta 40 % durante 5 minutos, manteniendo a 40 % durante 2.5 min, de nuevo a 5 % y equilibrio durante 2.5 minutos; índice de fluidez: 2.5 ml/min; temperatura de columna: 35 °C; longitud de onda: 220 nm) y se analizó como un compuesto racémico, que se separó para obtener el compuesto de isómero quiral 1A y el compuesto 1B con tiempo de retención de 5.091 min y 5.687 min respectivamente.
Compuesto 1A: RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 5 9.43-9.42(m, 1H)8.51-8.49(m, 1H), 7.51-7.47(m, 4H), 7.31-7.25(m, 3H), 6.85-6.83(m, 1H), 6.13-6.08(m, 1H), 5.68-5.63(m, 1H), 4.62-4.58(m, 1H), 4.32-3.95(m, 2H), 3.65-3.55(m, 1H), 2.30-2.20(m, 1H), 2.05-1.80(m, 3H), 1.60-1.50(m, 1H). LCMS: MS(ESI)m/z(M+H)+: 462.2.
Compuesto 1B: RMN 1H(400MHz, DMSO-d6) 5 9.43-9.41(m, 1H), 8.49(s, 1H), 7.51-7.47(m, 4H), 7.32-7.25(m, 3H), 6.85-6.83(m, 1H), 6.12-6.08(m, 1H), 5.70-5.64(m, 1H), 4.61-4.58(m, 1H), 4.29-3.95(m, 2H), 3.65-3.55(m, 1H), 2.28-2.20(m, 1H), 2.05-1.80(m, 3H), 1.60-1.50(m, 1H). LCMS: MS(ESI)m/z(M+H)+: 462.0.
Ejemplo 2
Ruta sintética:
Preparaciones del compuesto 2-3:
El compuesto 2-2 (30 g, 149.38 mmol, 2.16 eq) se agregó a una solución del compuesto 2-1 (9 g, 69.18 mmol, 1 eq) en dicloroetano (500 ml), y luego se agregaron sucesivamente piridina (17.64 g, 223.01 mmol, 18.00 ml, 3.22 eq), tamiz molecular 4A (9 g) y acetato de cobre (25.20 g, 138.74 mmol, 2.01 eq). La mezcla se reemplazó tres veces con oxígeno, y se calentó a 60 °C y se hizo reaccionar durante 16 horas bajo una atmósfera de balón de oxígeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y luego el residuo se separó y purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto 2-3.
Preparaciones del compuesto 2-4:
Se agregaron sucesivamente bis(pinacolato)diboro (9.79 g, 38.55 mmol, 2 eq), acetato de potasio (3.78 g, 38.56 mmol, 2 eq) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (1.43 g, 1.95 mmol, 1.01 e-1 eq) al compuesto 2-3 (5.5 g, 19.29 mmol, 1 eq) en 1,4-dioxano anhidro (150 ml). La mezcla se calentó a 110 °C y se hizo reaccionar durante 16 horas bajo protección de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y luego se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y luego el residuo se separó y purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto 2-4. RMN 1H (400MHz, CDCl3) 57.78-7.76(m, 2H), 7.16-7.14(m, 1H), 7.04-7.01(m, 2H), 6.99-6.91(m, 2H), 1.33(s,12H).
Preparaciones del compuesto 2-5:
El compuesto 2-4 (2 g, 6.02 mmol, 1 eq) se disolvió en tetrahidrofurano (40 ml) y agua (10 ml), y luego se agregó peryodato de sodio (3.86 g, 18.06 mmol, 1.00 ml, 3 eq). La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente (26 °C) durante 0.5 horas, y luego se agregó ácido clorhídrico (2 M, 2.00 ml, 6.64 e-1 eq). La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente (26 °C) durante otras 16 horas. A la solución de reacción se agregó acetato de etilo (20 ml*3). El líquido se separó y se extrajo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y luego el residuo se separó y purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto 2-5. RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 88.16-8.14(m, 2H), 7.71-7.69(m, 1H), 7.21-7.18(m, 1H), 7.07-6.96(m, 3H).
Preparaciones del compuesto 2-6:
El compuesto 1-5 (400 mg, 1.25 mmol, 1 eq) se agregó a una solución del compuesto 2-5 (624.31 mg, 2.50 mmol, 2 eq) en dicloroetano (15 ml), y se agregaron sucesivamente piridina (321.44 mg, 4.06 mmol, 328 pl, 3.25 eq), tamiz molecular 4A (500 mg) y acetato de cobre (468 mg, 2.58 mmol, 2.06 eq). La mezcla se reemplazó tres veces con oxígeno, y se calentó a 60 °C y se hizo reaccionar durante 16 horas bajo una atmósfera de balón de oxígeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se disolvió en diclorometano (5 ml), y se agregó agua (3 ml). El líquido se separó y se extrajo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y luego el residuo se separó y purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto 2-6. LCMS: MS(ESI)m/z(M+H)+: 525.3.
Preparaciones del compuesto 2-7:
Se agregó ácido trifluoroacético (4.62 g, 40.52 mmol, 3.00 ml, 70.84 eq) a una solución del compuesto 2-6 (300 mg, 571.94 pmol, 1 eq) en diclorometano anhidro (2 ml). La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente (25 °C) durante 0.5 horas. La solución de reacción se concentró directamente bajo presión reducida. El residuo se disolvió al agregar diclorometano (20 ml), y luego se concentró de nuevo bajo presión reducida para obtener el compuesto 2-7 (crudo, trifluoroacetato). LCMS: MS(ESI)m/z(M+H)+: 425.0.
Preparaciones de los compuestos 2A y 2B:
El compuesto 2-7 (200 mg, 371.44 pmol, 1 eq, trifluoroacetato) se disolvió en tetrahidrofurano (2 ml) y agua (2 ml); se agregó carbonato de sodio (50.00 mg, 471.74 pmol, 1.27 eq); y se agregó en forma de gotas una solución de cloruro de acriloilo (26 mg, 287.27 pmol, 23.42 pl, 7.73 e-1 eq) en tetrahidrofurano anhidro (0.5 ml). La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente (26 °C) durante 10 minutos. La solución de reacción se ajustó a pH = 7 con ácido clorhídrico (1 M), y luego se agregaron agua (5 ml), diclorometano (10 ml) y metanol (1 ml). El líquido se separó y se extrajo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y luego el residuo se separó y purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (alcalina); el producto se detectó mediante cromatografía de fluidos supercríticos (columna de cromatografía: Chiralpak AD-350 X 3 mml.D, 3 pm; fase móvil: A: dióxido de carbono supercrítico, B: una solución de 0.05 % de dietilamina en etanol; gradiente: B, desde 5 % hasta 40 % durante 2.5 minutos, manteniendo a 40 % durante 0.35 min, de nuevo a 5 % y equilibrio durante 0.15 minutos; índice de fluidez: 2.8 ml/min; temperatura de columna: 40 °C; longitud de onda: 220 nm) y se analizó como un compuesto racémico, que se separó para obtener el compuesto de isómero quiral 2A y el compuesto 2B con tiempo de retención de 2.205 min y 2.504 min respectivamente.
Compuesto 2A: RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 8.94(s, 1H), 8.21-8.19(m, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.22-7.05(m, 5H), 6.69-6.62(m, 1H), 6.30-6.26(m, 1H), 5.70-5.65(m, 1H), 5.01-4.98(m, 0.5H), 4.65-4.62(m, 0.5H), 4.33-4.30(m, 0.5H), 4.09- 4.06(m, 0.5H), 3.52-3.41(m, 1.5H), 3.20-3.17(m, 1H), 2.89-2.86 (m, 0.5H), 2.35-2.32(m, 1H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.96- 1.70(m, 1H). LCMS: MSm/z(M+H)+: 479.5.
Compuesto 2B: RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 8.94(s, 1H), 8.21-8.19(m, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.22-7.05(m, 5H), 6.68-6.62(m, 1H), 6.30-6.26(m, 1H), 5.73-5.65(m, 1H), 5.01-4.98(m, 0.5H), 4.65-4.62(m, 0.5H), 4.33-4.30(m, 0.5H), 4.09- 4.06(m, 0.5H), 3.54-3.41(m, 1.5H), 3.21-3.17(m, 1H), 2.92-2.89 (m, 0.5H), 2.35-2.32(m, 1H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.96- 1.70(m, 1H). LCMS: MSm/z(M+H)+: 479.1.
Se agregó carbonato de cesio (46.25 g, 141.95 mmol, 2 eq) a una solución del compuesto 3-8 (10 g, 70.87 mmol, 7.52 ml, 1 eq) y el compuesto 2-2 (11.25 g, 86.48 mmol, 1.22 eq) en N,N-dimetilformamida anhidra (500 ml). La mezcla se hizo reaccionar a 140 °C durante 16 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se concentró bajo presión reducida para eliminar el solvente; el residuo se disolvió al agregar acetato de etilo (500 ml), y se agregó luego agua (200 ml). La solución se separó. La fase orgánica se lavó con solución salina saturada (200 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y luego el residuo se separó y purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto 3-9.
Preparaciones del compuesto 3-10:
Se agregó carbono paladio húmedo (4.5 g, 10 % de pureza) al compuesto 3-9 (9 g, 35.83 mmol, 1 eq) en metanol anhidro (250 ml). La mezcla se reemplazó tres veces con hidrógeno y se hizo reaccionar a temperatura ambiente (15 °C) bajo una atmósfera de balón de hidrógeno durante 3 horas. La solución de reacción se filtró (a través de celita), y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto 3-10. LCMS: MS(ESI)m/z(M+H)+: 221.7.
Preparaciones del compuesto 3-4:
Se agregó ácido clorhídrico (600 ml, ácido clorhídrico concentrado) al compuesto 3-10 (19 g, 85.89 mmol, 1 eq), y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se agregó en forma de gotas una solución de nitrito de sodio (11.85 g, 171.79 mmol, 2 eq) en agua (200 ml) a la solución de reacción anteriormente mencionada. La mezcla se hizo reaccionar a 0 °C durante 1 hora, y se agregó en forma de gotas una mezcla de dihidrato de cloruro estannoso (79.47 g, 352.17 mmol, 4.1 eq) y ácido clorhídrico (200 ml, ácido clorhídrico concentrado). Después de que se completó la adición en forma de gotas, la mezcla se hizo reaccionar a 0 °C durante 3 horas. La solución de reacción se ajustó a pH=12 con hidróxido de sodio (6 M), y se agregó diclorometano (2000 ml). El líquido se separó. La fase orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto 3-4. RMN 1H (400MHz, CDCla) 67.27(s, 1H), 7.11-7.00(m, 2H), 6.98-6.90(m, 2H), 6.88-6.76(m, 2H), 5.08(s, 1H), 3.56(s, 2H).
Preparaciones del compuesto 3-2:
A una solución del compuesto 3-1 (10 g, 43.24 mmol, 1 eq) en diclorometano (120 ml) se agregó N,N'-carbonildiimidazol (7.71 g, 47.57 mmol, 1.1 eq). La solución de reacción resultante se hizo reaccionar a 10 °C durante 1 hora, y se agregó clorhidrato de N,O-dimetil hidroxilamina (4.72 g, 48.37 mmol, 1.12 eq). La solución de reacción resultante se hizo reaccionar a 10 °C durante 16 horas. A la solución de reacción se agregaron diclorometano (100 ml) y agua (60 ml). El líquido se separó y se extrajo. La fase orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N (50 ml), solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (50 ml) y solución salina saturada (80 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto 3 2. LCMS: MS(ESI)m/z(M-56+H)+: 218.9.
Preparaciones del compuesto 3-3:
Preparaciones de la solución de LDA: a -78 °C, bajo protección de nitrógeno, a una solución de diisopropilamina (1.49 g, 14.74 mmol, 2.08 ml, 1.62 eq) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) se agregó en forma de gotas n-butillitio (2.5 M, 6.0 ml, 1.65 eq). La mezcla resultante se calentó a 0 °C, se hizo reaccionar durante 0.5 horas y se enfrió a -78 °C nuevamente para uso posterior.
A -78 °C, bajo protección de nitrógeno, a la solución de LDA mencionada anteriormente se agregó en forma de gotas una solución del compuesto 1-1 (2.5 g, 9.11 mmol, 1 eq) y 3-2 (1.26 g, 10.94 mmol, 2.98 ml, 1.2 eq) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml). La mezcla resultante se calentó gradualmente a temperatura ambiente (15 °C), y se hizo reaccionar durante otras 16 horas. La reacción se apagó al agregar cloruro de amonio saturado (100 ml). Luego la mayor parte del solvente de la solución mezclada se sometió a evaporación rotatoria bajo presión reducida, y el líquido se separó y se extrajo con acetato de etilo (150 ml). La fase orgánica se lavó con solución salina saturada (150 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y luego el residuo se separó y purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto 3-3. LCMS: MS(ESI)m/z(M+H)+: 328.9.
Preparaciones del compuesto 3-5:
A 10 °C, una solución mezclada del compuesto 3-3 (270 mg, 822.39 pmol, 1 eq), el compuesto 3-4 (540.00 mg, 2.29 mmol, 2.78 eq), ácido acético (2.10 g, 34.97 mmol, 2 ml, 42.52 eq) y etanol (10 ml) se hizo reaccionar durante 1 hora. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto 3-5. LCMS: MS(ESI)m/z(M-56+H)+: 491.0.
Preparaciones del compuesto 3-6:
A un tubo de microondas se agregaron el compuesto 3-5 (720 mg, 1.32 mmol, 1 eq), carbonato de cesio (1.29 g, 3.96 mmol, 3 eq) y N,N-dimetilformamida (1.5 ml). La solución de reacción resultante se calentó a 150 °C y se hizo reaccionar durante 30 minutos bajo microondas. La solución de reacción se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y luego el residuo se separó y purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto 3-6. LCMS: MS(ESI)m/z(M+H)+: 527.1.
Preparaciones del compuesto 3-7:
A una solución del compuesto 3-6 (0.4 g, 759.73 pmol, 1 eq) en diclorometano (8 ml) se agregó ácido trifluoroacético (3.08 g, 27.01 mmol, 2 ml, 35.56 eq). La solución de reacción resultante se hizo reaccionar a 10 °C durante 0.5 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto 3-7 (crudo, trifluoroacetato). LCMS: MS(ESI)m/z(M+H)+: 427.0.
Preparaciones de los compuestos 3A y 3B:
A una solución del compuesto 3-7 (420 mg, 985.01 pmol, 1 eq, trifluoroacetato) en tetrahidrofurano (8 ml) se agregaron carbonato de sodio (521 mg, 4.92 mmol, 4.99 eq) y agua (4 ml); luego se agregó en forma de gotas una solución de cloruro de acriloilo (180 mg, 1.99 mmol, 162.16 pl, 2.02 eq) en tetrahidrofurano (0.2 ml). La solución de reacción resultante se hizo reaccionar a 10 °C durante 0.5 horas. A la solución de reacción se agregaron diclorometano /metanol (50 ml, 10/1) y agua (50 ml). El líquido se separó. La fase orgánica se lavó con solución salina saturada (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y luego el residuo se separó y purificó mediante cromatografía en columna; el producto se detectó mediante cromatografía de fluidos supercríticos (columna de cromatografía: Chiralpak AD-3 50 X 4.6 mml.D, 3 |jm; fase móvil: A: dióxido de carbono supercrítico, B: una solución de 0.05 % de dietilamina en etanol; gradiente: B, desde 5 % hasta 40 % durante 2 minutos, manteniendo a 40 % durante 1.2 min, de nuevo a 5 % y equilibrio durante 0.8 minutos; índice de fluidez: 4 ml/min; temperatura de columna: 35 °C; longitud de onda: 220 nm) y se analizó como un compuesto racémico, que se separó para obtener el compuesto de isómero quiral 3A y el compuesto 3B con tiempo de retención de 1.979 min y 2.083 min respectivamente.
Compuesto 3A: RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 59.11(brs, 1H), 8.37(brs, 1H), 7.85(brd, J=8.5Hz, 2H), 7.51-7.33(m, 3H), 7.22(brd, J=8.5Hz, 2H), 6.88(brdd, J=10.3, 16.6Hz, 1H), 6.18(brt, J=13.3Hz, 1H), 5.83-5.66(m, 1H), 5.10-4.91(m, 1H), 4.67(brd, J=13.1Hz, 0.5H), 4.42-4.21(m, 1H), 4.18-3.92(m, 2H), 3.86-3.63(m, 2H), 3.09(brs, 0.5H). LCMS:MS(ESI)m/z(M+H)+: 481.1.
Compuesto 3B: RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 5 9.15(brs, 1H), 8.41(brs, 1H), 7.89(brd, J=8.8Hz, 2H), 7.54-7.37(m, 3H), 7.25(brd, J=8.8Hz, 2H), 6.91(brdd, J=10.7, 16.4Hz, 1H), 6.29-6.14(m, 1H), 5.85-5.68(m, 1H), 5.12-4.95(m, 1H), 4.71(brd, J=12.8Hz, 0.5H), 4.46-4.23(m, 1H), 4.22-3.91(m, 2H), 3.90-3.67(m, 2H), 3.14(brd, J=10.8Hz, 0.5H). LCMS:MS(ESI)m/z(M+H)+: 481.1.
Ejemplo 4
Ruta sintética:
Preparaciones del compuesto 4-2:
Se agregó carbonato de cesio (14.78 g, 45.36 mmol, 2 eq) a una solución del compuesto 3-8 (3.2 g, 22.68 mmol, 2.41 ml, 1 eq) y el compuesto 4-1 (4 g, 27.01 mmol, 1.19 eq) en N,N-dimetilformamida anhidra (100 ml). La mezcla se hizo reaccionar a 100 °C durante 2.5 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió al agregar acetato de etilo (200 ml), y luego se agregó agua (200 ml). La solución se separó. La fase orgánica se lavó con solución salina saturada (100 ml), luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto 4-2.
Preparaciones del compuesto 4-3:
Se agregó carbono paladio húmedo (4 g, 10 % de pureza) al compuesto 4-2 (4 g, 14.86 mmol, 1 eq) en metanol anhidro (150 ml). La mezcla se reemplazó tres veces con hidrógeno, y se hizo reaccionar a temperatura ambiente (10 °C) bajo una atmósfera de balón de hidrógeno (15 psi) durante 16 horas. La solución de reacción se filtró (a través de celita), y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto 4-3. LCMS: MS(ESI)m/z(M+H)+: 239.8.
Preparaciones del compuesto 4-4:
Se agregó ácido clorhídrico (200 ml, ácido clorhídrico concentrado) al compuesto 4-3 (6.5 g, 27.17 mmol, 1 eq), y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se agregó en forma de gotas una solución de nitrito de sodio (3.75 g, 54.35 mmol, 2 eq) en agua (70 ml) a la solución de reacción anteriormente mencionada. La mezcla se hizo reaccionar a 0 °C durante 1 hora, luego se agregó en forma de gotas una mezcla de dihidrato de cloruro de estaño (24.53 g, 108.70 mmol, 4 eq) y ácido clorhídrico (70 ml, ácido clorhídrico concentrado). Después de que se completó la adición en forma de gotas, la mezcla se hizo reaccionar a 0 °C durante 3 horas, gradualmente se calentó a temperatura ambiente (10 °C) y se hizo reaccionar durante otras 16 horas. El pH se ajustó a aproximadamente 12 con hidróxido de sodio (6 M), y se agregó diclorometano (500 ml*3). El líquido se separó y se extrajo. La fase orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto 4-4. LCMS: MS(ESI)m/z(M+H)+: 255.0.
Preparaciones del compuesto 4-5:
A una solución del compuesto 1-5 (0.5 g, 1.53 mmol, 1 eq) y el compuesto 4-4 (1.00 g, 3.93 mmol, 2.57 eq) en etanol (15 ml) se agregó ácido acético (3.15 g, 52.38 mmol, 3 ml, 34.24 eq). La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente (20 °C) durante 16 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto 4-5. LCMS: MS(ESI)m/z(M-56+H)+: 507.3.
Preparaciones del compuesto 4-6:
A una solución del compuesto 4-5 (1.59 g, 2.83 mmol, 1 eq) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se agregó carbonato de cesio (2.76 g, 8.48 mmol, 3 eq). La mezcla se calentó a 135 °C y se hizo reaccionar durante 1.5 horas. La solución de reacción se filtró (a través de celita), y la torta de filtro se lavó con N,N-dimetilformamida (20 ml). El filtrado combinado se concentró bajo presión reducida, y luego el residuo se separó y purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto 4-6. LCMS: MS(ESI)m/z(M+H)+: 543.3.
Preparaciones del compuesto 4-7:
A una solución del compuesto 4-6 (110 mg, 196.92 pmol, 1 eq) en diclorometano (4 ml) se agregó ácido trifluoroacético (1.54 g, 13.51 mmol, 1 ml, 68.59 eq). La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente (20 °C) durante 0.5 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto 4-7 (crudo, trifluoroacetato). LCMS: MS(ESI)m/z(M+H)+: 443.1.
Preparaciones de los compuestos 4A y 4B:
A una solución del compuesto 4-7 (677 mg, 1.22 mmol, 1 eq, trifluoroacetato) en tetrahidrofurano (10 ml) y agua (10 ml) se agregó carbonato de sodio (1 g, 9.43 mmol, 7.75 eq), y a la solución de reacción se agregó en forma de gotas una solución de cloruro de acriloilo (63 mg, 696.07 pmol, 56.76 pl, 5.72 e-1 eq) en tetrahidrofurano (1 ml). La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente (25 °C) durante 1 hora y se complementó con una solución de cloruro de acilo (35 mg, 386.71 pmol, 31.53 pl, 3.18 e-1 eq) en tetrahidrofurano (1 ml), y la solución resultante se hizo reaccionar a temperatura ambiente (25 °C) durante otras 0.5 horas. La solución de reacción se ajustó a pH de aproximadamente 5 con ácido clorhídrico 1 N, y se extrajo con diclorometano (10 ml*3). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y luego el residuo se separó y purificó mediante cromatografía en columna; el producto se detectó mediante cromatografía de fluidos supercríticos (columna de cromatografía: Chiralpak AD-350 X 4.6 mml.D, 3 pm; fase móvil: A: dióxido de carbono supercrítico, B: una solución de 0.05 % de dietilamina en metanol; gradiente: B, desde 5 % hasta 40 % durante 2 minutos, manteniendo a 40 % durante 1.2 min, de nuevo a 5 % y equilibrio durante 0.8 minutos; índice de fluidez: 4 ml/min; temperatura de columna: 35 °C; longitud de onda: 220 nm) y se analizó como un compuesto racémico, que se separó para obtener el compuesto de isómero quiral 4A y el compuesto 4B con tiempo de retención de 2.134 min y 2.518 min respectivamente.
Compuesto 4A: RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 8 9.11(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.87(d, J=8.8Hz, 2H), 7.48-7.39(m, 1H), 7.35(d, J=8.8Hz, 2H), 7.14-7.03(m, 1H), 6.94-6.75(m, 1H), 6.09(t, J=16.3Hz, 1H), 5.73-5.55(m, 1H), 4.72(d, J=12.0Hz, 0.5H), 4.31(t, J=14.8Hz, 1H), 4.08(d, J=13.3Hz, 0.5H), 3.55-3.43(m, 0.5H), 3.32-3.13(m, 1.5H), 3.13-2.90(m, 1H), 2.27-2.17(m, 1H), 2.06-1.81(m, 2H), 1.65-1.49(m, 1H). LCMS:MS(ESI)m/z(M+H)+: 497.2.
Compuesto 4B: RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 5 9.12(s, 1H), 8.36(s, 1H), 7.89(d, J=8.8Hz, 2H), 7.52-7.40(m, 1H), 7.37(d, J=9.0Hz, 2H), 7.16-7.06(m, 1H), 6.94-6.74(m, 1H), 6.10(t, J=16.6Hz, 1H), 5.75-5.56(m, 1H), 4.73(d, J=11.5Hz, 0.5H), 4.32(t, J=15.1Hz, 1H), 4.10(d, J=13.1Hz, 0.5H), 3.58-3.44(m, 0.5H), 3.32-3.13(m, 1.5H), 3.15-2.92(m, 1H), 2.27-2.17(m, 1H), 2.09-1.82(m, 2H), 1.65-1.49(m, 1H). LCMS:MS(ESI)m/z(M+H)+: 497.2.
Ejemplo 5
Ruta sintética:
Preparaciones del compuesto 5-2:
La solución mezclada del compuesto 3-8 (5.16 g, 36.57 mmol, 3.88 ml, 1 eq), compuesto 5-1 (5.32 g, 40.89 mmol, 7.54 ml, 1.12 eq), carbonato de cesio (23.83 g, 73.14 mmol, 2 eq) y N,N-dimetilformamida (60 ml) se calentó a 80 °C y se agitó durante 2 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y luego el residuo se separó y purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto 5-2. RMN 1H (400MHz, CDCb) 5 8.24-8.26(m, 2H), 6.99-7.17(m, 5H).
Preparaciones del compuesto 5-3:
A una solución del compuesto 5-2 (4.5 g, 17.92 mmol, 1 eq) en metanol (60 ml) se agregó carbono paladio húmedo (2.3 g, 10 % de pureza). La mezcla se reemplazó tres veces con hidrógeno, y luego se agitó a 15 °C bajo una atmósfera de balón de hidrógeno durante 16 horas. La solución de reacción se filtró (a través de celita). El filtrado se concentró bajo presión reducida, y luego el residuo se separó y purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto 5-3. RMN 1H (400MHz, CDCla) 5 6.79-6.83(m, 4H), 6.64-6.53(m, 3H), 3.54(brs, 2H). LCMS: MS(ESI)m/z(M+H)+: 222.1
Preparaciones del compuesto 5-4:
A 0 °C, se agregó en forma de gotas a una solución del compuesto 5-3 (5.5 g, 24.86 mmol, 1 eq) en ácido clorhídrico (150 ml, ácido clorhídrico concentrado) una solución de nitrito de sodio (3.43 g, 49.73 mmol, 2 eq) en agua (50 ml), y la mezcla se hizo reaccionar a 0 °C durante 1 hora. Luego se agregó en forma de gotas a la solución de reacción una solución de dihidrato de cloruro de estaño (23.00 g, 101.94 mmol, 4.1 eq) en ácido clorhídrico (50 ml, ácido clorhídrico concentrado), y la mezcla se hizo reaccionar a 0 °C durante 3 horas. La solución de reacción se ajustó a pH de aproximadamente 13 con solución de hidróxido de sodio (6 N), y se extrajo con diclorometano (200 ml*3). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto 5-4. LCMS: MS(ESI)m/z(M+H)+: 237.1.
Preparaciones del compuesto 5-5:
A una solución del compuesto 1-5 (500 mg, 1.53 mmol, 1 eq) y el compuesto 5-4 (1.00 g, 4.23 mmol, 2.76 eq) en etanol (25 ml) se agregó ácido acético (5.25 g, 87.43 mmol, 5 ml, 57.06 eq), y la mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente (25 °C) durante 16 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto 5-5. LCMS: MS(ESI)m/z(M-56+H)+: 489.1.
Preparaciones del compuesto 5-6:
A una solución del compuesto 5-5 (1.9 g, 3.49 mmol, 1 eq) en N,N-dimetilformamida (30 ml) se agregó carbonato de cesio (3.45 g, 10.57 mmol, 3.03 eq). La mezcla se calentó a 135 °C y se hizo reaccionar durante 1 hora. La solución de reacción se filtró (a través de celita), y la torta de filtro se lavó con N,N-dimetilformamida (30 ml). El filtrado se concentró bajo presión reducida, y luego el residuo se separó y purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto 5-6. LCMS: MS(ESI)m/z(M+H)+: 525.3.
Preparaciones del compuesto 5-7:
Al compuesto 5-6 (585 mg, 1.12 mmol, 1 eq) en diclorometano (16 ml) se agregó en forma de gotas ácido trifluoroacético (6.16 g, 54.02 mmol, 4 ml, 48.44 eq), y la mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente (30 °C) durante 0.5 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto 5-7 (crudo, trifluoroacetato). LCMS: MS(ESI)m/z(M+H)+: 425.2.
Preparaciones de los compuestos 5A y 5B:
A una solución del compuesto 5-7 (1.36 g, 2.53 mmol, 1 eq, trifluoroacetato) en tetrahidrofurano (10 ml) y agua (10 ml) se agregó carbonato de sodio (1.15 g, 10.85 mmol, 4.30 eq), y a la solución de reacción se agregó en forma de gotas una solución de cloruro de acriloilo (130 mg, 1.44 mmol, 117.12 pl, 5.69 e-1 eq) en tetrahidrofurano (1 ml). La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente (25 °C) durante 1 hora. La solución de reacción se ajustó a pH de aproximadamente 5 con ácido clorhídrico 1 N, y se extrajo con diclorometano (10 ml*3). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y luego el residuo se separó y purificó mediante cromatografía en columna; el producto se detectó mediante cromatografía de fluidos supercríticos (columna de cromatografía: Cellulose 2 150 X 4.6 mml.D, 5 pm; fase móvil: A: dióxido de carbono supercrítico, B: una solución de 0.05 % de dietilamina en etanol; gradiente: B, desde 5 % hasta 40 % durante 5 minutos, manteniendo a 40 % durante 2.5 min, de nuevo a 5 % y equilibrio durante 2.5 minutos; índice de fluidez: 2.5 ml/min; temperatura de columna: 35 °C; longitud de onda: 220 nm) y se analizó como un compuesto racémico, que se separó para obtener el compuesto de isómero quiral 5A y el compuesto 5B con tiempo de retención de 6.616 min y 6.971 min respectivamente.
Compuesto 5A: RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 69.09(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.85(d, J=9.0Hz, 2H), 7.39-7.22(m, 4H), 7.16-7.05(m, 1H), 6.92-6.76(m, 1H), 6.09(t, J=16.1Hz, 1H), 5.72-5.57(m, 1H), 4.72(d, J=12.3Hz, 0.5H), 4.31(t, J=13.7Hz, 1H), 4.17-4.00(m, 0.5H), 3.53-3.44(m, 0.5H), 3.33-3.14(m, 1.5H), 3.12-3.02(m, 0.5H), 3.01-2.89(m, 0.5H), 2.27-2.16(m, 1H), 2.05-1.80(m, 2H), 1.66-1.46(m, 1H). LCMS: MS(ESI)m/z(M+H)+: 479.2.
Compuesto 5B: RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 69.09(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.85(d, J=8.8Hz, 2H), 7.40-7.23(m, 4H), 7.14-7.04(m, 1H), 6.94-6.75(m, 1H), 6.10(t, J=16.1Hz, 1H), 5.72-5.52(m, 1H), 4.73(d, J=12.5Hz, 0.5H), 4.32(t, J=12.7Hz, 1H), 4.09(d, J=13.1Hz, 0.5H), 3.57-3.44(m, 0.5H), 3.33-3.15(m, 1.5H), 3.12-3.03(m, 0.5H), 3.03-2.88(m, 0.5H), 2.27-2.16(m, 1H), 2.05-1.79(m, 2H), 1.68-1.49(m, 1H). LCMS: MS(ESI)m/z(M+H)+: 479.2.
Ejemplo 6
Ruta sintética:
Preparaciones del compuesto 6-2:
A una solución del compuesto 6-1 (19 g, 134.66 mmol, 14.29 ml, 1 eq) y el compuesto 3-8 (20.22 g, 155.43 mmol, 1.15 eq) en N,N-dimetilformamida (400 ml) se agregó carbonato de cesio (84 g, 257.81 mmol, 1.91 eq). La mezcla se calentó a 80 °C y se hizo reaccionar durante 16 horas. La solución de reacción se filtró (a través de celita), y la torta de filtro se lavó con N,N-dimetilformamida (30 ml). El filtrado combinado se vertió a 2 l de agua bajo reacción. Luego la mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente (20 °C) durante otros 10 minutos, y luego se filtró. La torta de filtro se lavó con agua (20 ml*5), y la torta de filtro obtenida se disolvió en 150 ml de diclorometano. La solución se lavó con 20 ml de solución salina saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto 6-2. RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 5 8.28-8.25(m, 2H), 7.56-7.52(m, 1H), 7.45-7.30(m, 1H), 7.25-7.19(m, 3H).
Preparaciones del compuesto 6-3:
A una solución del compuesto 6-2 (8 g, 31.85 mmol, 1 eq) en metanol (90 ml) se agregó carbono paladio húmedo (4 g, 10 % de pureza). La mezcla se reemplazó tres veces con hidrógeno, y se hizo reaccionar a temperatura ambiente (25 °C) bajo una atmósfera de balón de hidrógeno (15 psi) durante 16 horas. La solución de reacción se filtró (a través de celita), y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto 6-3. LCMS: MS(ESI)m/z(M+H)+: 222.1.
Preparaciones del compuesto 6-4:
A 0 °C, a una solución del compuesto 6-3 (6.00 g, 27.12 mmol, 1 eq) en ácido clorhídrico (180 ml, ácido clorhídrico concentrado) se agregó en forma de gotas una solución de nitrito de sodio (3.74 g, 54.25 mmol, 2 eq) en agua (60 ml), y la mezcla se hizo reaccionar a 0 °C durante 1 hora. Luego a la solución de reacción se agregó en forma de gotas una solución de dihidrato de cloruro de estaño (25.09 g, 111.21 mmol, 4.1 eq) en ácido clorhídrico (60 ml, ácido clorhídrico concentrado), y la mezcla se hizo reaccionar a 0 °C durante 5 horas. La solución de reacción se ajustó a pH de aproximadamente 12 con solución de hidróxido de sodio 6 N y se extrajo con diclorometano (150 ml*3). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto 6-4. LCMS: MS(ESI)m/z(M+H)+: 237.1.
Preparaciones del compuesto 6-5:
A una solución del compuesto 1-5 (500 mg, 1.53 mmol, 1 eq) y el compuesto 6-4 (1 g, 4.23 mmol, 2.76 eq) en etanol (20 ml) se agregó ácido acético (4.20 g, 69.94 mmol, 4 ml, 45.65 eq). La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente (25 °C) durante 16 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto 6-5. LCMS: MS(ESI)m/z(M-56+H)+: 489.3.
Preparaciones del compuesto 6-6 :
A una solución del compuesto 6-5 (800 mg, 1.47 mmol, 1 eq) en N,N-dimetilformamida (15 ml) se agregó carbonato de cesio (1.5 g, 4.60 mmol, 3.13 eq). La mezcla se calentó a 150 °C bajo microondas y se hizo reaccionar durante 0.5 horas. La solución de reacción se filtró (a través de celita), y la torta de filtro se lavó con N,N-dimetilformamida (20 ml). El filtrado combinado se concentró bajo presión reducida, y luego el residuo se separó y purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto 6-6. LCMS: MS(ESI)m/z(M+H)+: 525.3.
Preparaciones del compuesto 6-7:
A una solución del compuesto 6-6 (330 mg, 629.13 |jmol, 1 eq) en diclorometano (8 ml) se agregó ácido trifluoroacético (3.08 g, 27.01 mmol, 2 ml, 42.94 eq). La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente (25 °C) durante 0.5 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto 6-7 (crudo, trifluoroacetato). LCMS: MS(ESI)m/z(M+H)+: 425.2.
Preparaciones de los compuestos 6A y 6 B:
A una solución del compuesto 6-7 (780 mg, 1.45 mmol, 1 eq, trifluoroacetato) en tetrahidrofurano (10 ml) y agua (10 ml) se agregó carbonato de sodio (1.19 g, 11.23 mmol, 7.75 eq), y se agregó en forma de gotas una solución de cloruro de acriloilo (70 mg, 773.41 jmol, 63.06 jl, 5.34 e-1 eq) en tetrahidrofurano (1 ml). La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente (25 °C) durante 1 hora. La solución de reacción se ajustó a pH de aproximadamente 5 con 1 N ácido clorhídrico, y se extrajo con diclorometano (10 ml*3). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y luego el residuo se separó y purificó mediante cromatografía en columna; el producto se detectó mediante cromatografía de fluidos supercríticos (columna de cromatografía: Chiralpak IG-3 50 X 4.6 mml.D, 3 jm ; fase móvil: A: dióxido de carbono supercrítico, B: una solución de 0.05 % de dietilamina en etanol; gradiente: B, desde 5 % hasta 40 % durante 2 minutos, manteniendo a 40 % durante 1.2 min, de nuevo a 5 % y equilibrio durante 0.8 minutos; índice de fluidez: 4 ml/min; temperatura de columna: 35 °C; longitud de onda: 220 nm) y se analizó como un compuesto racémico, que se separó para obtener el compuesto de isómero quiral 6A y el compuesto 6 B con tiempo de retención de 2.820 min y 3.128 min respectivamente.
Compuesto 6A: RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 59.10(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.85(d, J=8.8Hz, 2H), 7.56-7.47(m, 1H), 7.31-7.20(m, 3H), 7.19-7.11(m, 1H), 6.92-6.74(m, 1H), 6.09(t, J=16.2Hz, 1H), 5.75-5.58(m, 1H), 4.73(d, J=12.0Hz, 0.5H), 4.41-4.23(m, 1H), 4.09(d, J=13.1Hz, 0.5H), 3.54-3.44(m, 0.5H), 3.34-2.90(m, 2.5H), 2.30-2.16(m, 1H), 2.07-1.81(m, 2H), 1.67-1.48(m, 1H). LCMS: MS(ESI)m/z(M+H)+: 479.3.
Compuesto 6 B: RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 59.10(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.86(d, J=8.8Hz, 2H), 7.56-7.47(m, 1H), 7.35-7.23(m, 3H), 7.19-7.11(m, 1H), 6.93-6.74(m, 1H), 6.10(t, J=16.3Hz, 1H), 5.76-5.57(m, 1H), 4.73(d, J=12.5Hz, 0.5H), 4.32(t, J=14.1Hz, 1H), 4.10(d, J=13.1Hz, 0.5H), 3.55-3.45(m, 0.5H), 3.34-2.88(m, 2.5H), 2.30-2.16(m, 1H), 2.07-1.82(m, 2H), 1.68-1.46(m, 1H). LCMS: MS(ESI)m/z(M+H)+: 479.3.
Ejemplo de referencia 7
Ruta sintética:
Preparaciones del compuesto 7-2:
Al compuesto 7-1 (6.47 g, 28.22 mmol, 1 eq) en diclorometano (90 ml) se agregó N,N'-carbonildiimidazol (5.64 g, 34.78 mmol, 1.23 eq). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente (25 °C) durante 1 horas, y se agregó clorhidrato de N,O-dimetil hidroxilamina (3.12 g, 31.99 mmol, 1.13 eq). La mezcla se agitó a temperatura ambiente (25 °C) durante 16 horas. La solución de reacción se lavó sucesivamente con 1 M ácido clorhídrico (80 ml) y solución de hidrógeno carbonato de sodio (80 ml), y el líquido se separó y se extrajo. La fase orgánica se lavó con solución salina saturada (50 ml), luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró hasta secado bajo presión reducida para obtener el compuesto 7-2. LCMS: MS(ESI)m/z(M-56+H)+: 217.1.
Preparaciones del compuesto 7-4:
A -65 °C, bajo protección de nitrógeno, a una solución del compuesto 7-3 (3.81 g, 28.96 mmol, 1.54 eq) en THF (40 ml) se agregó en forma de gotas n-butillitio (2.5 M, 11 ml, 1.46 eq), y la mezcla se hizo reaccionar a -65 °C durante 1 hora. Luego se agregó una solución del compuesto 7-2 (5.12 g, 18.80 mmol, 1 eq) en THF (40 ml), y la mezcla se hizo reaccionar a -65 °C durante 2 horas, se calentó lentamente a temperatura normal (25 °C) y luego se hizo reaccionar durante otras 16 horas. La reacción se apagó al agregar en forma de gotas solución saturada de cloruro de amonio (15 ml) a la solución de reacción, y se concentró hasta secado bajo presión reducida. El residuo concentrado resultante se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y agua (40 ml), y el líquido se separó y se extrajo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró hasta secado bajo presión reducida, y luego el residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice para obtener el compuesto 7-4. LCMS: MS(ESI)m/z(M-56+H)+: 287.1.
Preparaciones del compuesto 7-5:
A la solución mezclada del compuesto 7-4 (7.43 g, 21.67 mmol, 1 eq) en 1,4-dioxano (56 ml) y etanol (28 ml) se agregaron sucesivamente carbonato de sodio (1.83 g, 21.78 mmol, 847.22 uL, 1 eq) e hidrato de hidrazina (1.51 g, 25.57 mmol, 1.46 ml, 1.18 eq, pureza 85 %). La mezcla se calentó a 70 °C y se hizo reaccionar durante 16 horas. La solución de reacción se concentró hasta secado, y luego el residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice para obtener el compuesto 7-5. LCMS: MS(ESI)m/z(M+H)+: 337.2.
reparacones e compuesto - :
A una suspensión de diclorometano (100 ml) y tamiz molecular 4A (4.86 g) se agregaron el compuesto 7-5 (4.78 g, 14.19 mmol, 1 eq), compuesto 7-6 (4.88 g, 22.80 mmol, 1.61 eq), acetato de cobre (3.78 g) y piridina (2.25 g, 28.50 mmol, 2.3 ml, 2.01 eq). La mezcla resultante se reemplazó tres veces con oxígeno, se calentó a 60 °C y se hizo reaccionar durante 16 horas bajo una atmósfera de balón de oxígeno, se complementó con 7-6 (4.88 g, 22.80 mmol, 1.61 eq) y luego se hizo reaccionar a 60 °C bajo una atmósfera de oxígeno durante otras 16 horas. La solución de reacción se filtró, y el filtrado se concentró hasta secado bajo presión reducida. Se agregaron acetato de etilo (200 ml) y agua (60 ml), y el líquido se separó y se extrajo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró hasta secado bajo presión reducida. Luego el residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice para obtener el compuesto 7-7. LCMS: MS(ESI)m/z(M+H)+: 505.3.
Preparaciones del compuesto 7-9:
Al compuesto 7-8 (7.77 g, 46.47 mmol, 7 ml, 14.21 eq) se agregaron compuesto 7-7 (1.65 g, 3.27 mmol, 1 eq) y carbonato de sodio (540 mg, 6.43 mmol, 250.00 uL, 1.97 eq). La mezcla se hizo reaccionar a 130 °C durante 16 horas. A la solución de reacción se agregó agua (40 ml), y el líquido se separó y se extrajo con acetato de etilo (50 ml*2). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró hasta secado bajo presión reducida. Luego el residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice para obtener el compuesto 7-9. LCMS: MS(ESI)m/z(M+H)+: 636.5.
Preparaciones del compuesto 7-10:
Al compuesto 7-9 (805 mg, 1.27 mmol, 1 eq) se agregaron diclorometano (35 ml) y ácido trifluoroacético (5.39 g, 47.27 mmol, 3.50 ml, 37.33 eq). La mezcla se hizo reaccionar a 0 °C durante 0.5 horas. La solución de reacción se concentró hasta secado bajo presión reducida para obtener el compuesto 7-10 (crudo, trifluoroacetato). LCMS: MS(ESI)m/z(M+H)+: 536.4.
Preparaciones del compuesto 7-11:
A 0 °C, a una solución del compuesto 7-10 (1.15 g, 1.77 mmol, 1 eq, TFA) y carbonato de sodio (625 mg, 5.90 mmol, 3.33 eq) en tetrahidrofurano (30 ml) y se agregó en forma de gotas agua (30 ml) cloruro de acriloilo (307 mg, 3.39 mmol, 276.58 uL, 1.92 eq). La mezcla se hizo reaccionar a 0 °C durante otras 0.5 horas. A la solución de reacción se agregaron diclorometano (50 ml) y agua (20 ml), y el líquido se separó y se extrajo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró hasta secado bajo presión reducida para obtener el compuesto 7-11. LCMS: MS(ESI)m/z(M+H)+: 590.4.
Preparaciones del compuesto 7-12:
A TFA (15 ml) se agregó el compuesto 7-11 (511.16 mg, 866.84 pmol, 1 eq). La mezcla se agitó a 60 °C durante 2 horas. La solución de reacción se concentró hasta secado bajo presión reducida, y luego el residuo se separó y purificó sucesivamente mediante cromatografía en columna y cromatografía líquida de alto rendimiento para obtener el compuesto 7-12. LCMS: MS(ESI)m/z(M+H)+: 440.3.
Preparaciones de los compuestos 7A y 7B:
El compuesto 7-12 (44 mg, 100.11 pmol, 1 eq) se detectó mediante SFC (columna de cromatografía: ChiralpakAD-350 X 4.6 mml.D., 3 pm; fase móvil: A: dióxido de carbono supercrítico, B: una solución de 0.05 % de dietilamina en isopropanol; gradiente: 40 % de B; índice de fluidez: 4 ml/min; temperatura de columna: 35 °C; longitud de onda: 220 nm) y mostró una configuración no única. El producto se sometió a resolución quiral para obtener los compuestos 7A y 7B con tiempo de retención de 1.199 min y 2.095 min respectivamente.
Compuesto 7A: RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 6 7.70-7,68(m, 1H), 7.52-7.43(m, 2H), 7.45-7.43(m, 2H), 7.21-7.16(m, 5H), 6.86-6.84(m, 2H), 6.15-6.08(m, 1H), 5.71-5,68(m, 2H), 5.02-5.64(m, 1H), 4.22-4.11(m, 1H), 3.52-3.44(m, 1H), 3.24- 3.21(m, 2H), 3.18-2,90(m, 1H), 2.15-2.11(m, 1H), 1.93-1.86(m, 2H), 1,56-1,52(m, 1H). LCMS: MS(ESI)m/z(M+H)+: 440.3.
Compuesto 7B: RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 6 7.70-7,68(m, 1H), 7.52-7.43(m, 2H), 7.47-7.45(m, 2H), 7.22-7.15(m, 5H), 6.87-6.83(m, 2H), 6.14-6.08(m, 1H), 5.73-5,69(m, 2H), 5.02-5.65(m, 1H), 4.23-4.12(m, 1H), 3.51-3.44(m, 1H), 3.24- 3.20(m, 2H), 3.19-2,90(m, 1H), 2.16-2.13(m, 1H), 1.94-1.87(m, 2H), 1,57-1,54(m, 1H). LCMS: MS(ESI)m/z(M+H)+: 440.2.
Ejemplo experimental 1: Prueba de quinasa BTK
1. Condiciones de reacción:
condiciones de tampón: HEPES 20 mM (pH 7.5), MgCb 10 mM, EGTA 1 mM, Brij35 al 0.02 %, 0.02 mg/ml de BSA, 0.1 mm de Na3VO4, 2 mm de DTT, DMs O al 1 %.
2. Procedimiento de reacción:
2.1. Preparar un sustrato indicador en un tampón de reacción recién preparado
2.2. Suministrar el cofactor deseado a la solución de sustrato anterior
2.3. Suministrar la quinasa indicada a la solución de sustrato y mezclarla suavemente.
2.4. Suministrar los compuestos en DMSO a la mezcla de reacción de quinasa utilizando tecnología acústica (Echo550) 2.5. Iniciar la reacción (concentración final de ATP: 5 jiM) al suministrar 33P-ATP (actividad específica final: 0.01 jicí/jiI) a la mezcla de reacción
2.6. Incubar la reacción de la quinasa a temperatura ambiente durante 120 minutos.
2.7. Registrar la reacción en papel de intercambio iónico P81 (Whatman#3698-915)
2.8. Lavar ampliamente el filtro con ácido fosfórico al 0.75 %.
2.9. Medir el sustrato fosforilado radiactivo que queda en el papel de filtro.
3. Análisis de datos:
los datos de la actividad quinasa se expresan como el porcentaje de la actividad quinasa restante en una muestra de prueba en comparación con una reacción con un portador (sulfóxido de dimetilo), y los valores de IC50 y el ajuste de la curva se obtienen utilizando el software Prism4 (GraphPad).
4. Conclusión experimental: los resultados se muestran en la Tabla 1.
Tabla^ 1 Actividad inhibidora de la uinasa^ BTK
Conclusión: los compuestos de la presente divulgación exhiben una mejor actividad inhibidora de quinasa y, preferiblemente, los compuestos tienen una fuerte actividad inhibidora de quinasa (IC50 <100 nM).
Ejemplo experimental 2: prueba de quinasa EGFR, ITK y TEC
1. Condiciones de reacción:
condiciones de tampón: HEPES 20 mM (pH 7.5), MgCb 10 mM, EGTA 1 mM, Brij35 al 0.02 %, 0.02 mg/ml de BSA, 0.1 mm de Na3VO4, 2 mm de DTT, DMs O al 1 %.
2. Procedimiento de reacción:
2.1. Preparar un sustrato indicador en un tampón de reacción recién preparado
2.2. Suministrar el cofactor deseado a la solución de sustrato anterior
2.3. Suministrar la quinasa indicada a la solución de sustrato y mezclarla suavemente.
2.4. Suministrar los compuestos en DMSO a la mezcla de reacción de quinasa utilizando tecnología acústica (Echo550) 2.5. Iniciar la reacción (concentración final de ATP: 2 jiM, 5 jiM y 5 jiM respectivamente) al suministrar 33P-ATP (actividad específica final: 0.01 jic¡/jiI) a la mezcla de reacción
2.6. Incubar la reacción de la quinasa a temperatura ambiente durante 120 minutos.
2.7. Registrar la reacción en papel de intercambio iónico P81 (Whatman#3698-915)
2.8. Lavar ampliamente el filtro con ácido fosfórico al 0.75 %.
2.9. Medir el sustrato fosforilado radiactivo que queda en el papel de filtro.
3. Análisis de datos: los datos de la actividad quinasa se expresan como el porcentaje de la actividad quinasa restante en una muestra de prueba en comparación con una reacción con un portador (sulfóxido de dimetilo), y los valores de IC50 y el ajuste de la curva se obtienen utilizando el software Prism4 (GraphPad).
4. Conclusión experimental: los resultados se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2 Com aración de las actividades inhibidoras de la uinasa EGFR ITK TEC BTK
Conclusión: los compuestos de la presente divulgación exhiben una mejor selectividad de quinasas EGFR, ITK y TEC. Ejemplo experimental 3: Estudio farmacocinético de los compuestos de la presente divulgación
1. Resumen del estudio farmacocinético de los compuestos de la presente divulgación
1.1 Se utilizan ratones macho CD-1 como animales de prueba; el método LC/MS/MS se utiliza para determinar las concentraciones de fármaco en plasma de los ratones en diferentes puntos de tiempo después de la administración intravenosa e intragástrica de los compuestos de prueba. Se estudian los comportamientos farmacocinéticos de los compuestos en ratones y se evalúan las características farmacocinéticas de los mismos.
2. Esquema de experimento
2.1 Fármacos experimentales: compuestos de prueba.
2.2 Animales de experimentación: 4 ratones CD-1 machos adultos sanos, que se dividieron en 2 grupos de acuerdo con el principio de peso corporal similar, con 2 ratones en cada grupo. Los animales se adquirieron de Shanghai Xipuer-Bikai Experimental Animal Co., Ltd.
2.3 Formulación de fármacos:
Se pesó una cantidad adecuada de muestras; Se agregó un solvente y la mezcla se agitó bajo sonicación hasta que se alcanzó un estado transparente y luego se utilizó para administración intravenosa.
Se pesó una cantidad adecuada de muestras; se agregó un solvente; y la mezcla se agitó bajo sonicación hasta que apareció una solución aproximadamente transparente y luego se utilizó para administración intragástrica.
2.4 Administración:
Se dividieron 4 ratones macho CD-1 en 2 grupos y se los dejó en ayunas durante la noche. Uno de los grupos se administró por vía intravenosa y el otro grupo se administró por vía intragástrica.
3. Operaciones
Después de que los compuestos de prueba se administraron por vía intravenosa a ratones CD-1 macho, se recolectaron 30 pl de sangre a 0.0830, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 y 24 horas, respectivamente, y se colocaron en tubos comerciales que contenían EDTA-K2. Después de que los compuestos de prueba se administraron por vía intragástrica a los otros ratones, se recolectaron 30 pl de sangre a 0.25, 0.5, 1,2, 4, 6 , 8 y 24 horas, respectivamente, y se colocaron en tubos comerciales que contenían EDTA-K2. Los tubos de ensayo se centrifugaron a 3000 g durante 15 minutos para separar el plasma y se almacenaron a -60 °C. 2 horas después de la administración, se permitió que los animales comieran.
Después de la administración intravenosa e intragástrica, se determinó el contenido de los compuestos a probar en el plasma de los ratones mediante el método LC/MS/MS. El rango lineal del método fue de 2.00 a 6000 nmol/L; las muestras de plasma se analizaron después del tratamiento de las proteínas precipitantes con acetonitrilo.
4. Resultados de los parámetros farmacocinéticos.
Conclusión: los compuestos de la presente divulgación tienen una vida media corta, amplia distribución fuera del plasma sanguíneo y biodisponibilidad moderada.
Ejemplo experimental 4: Estudio sobre la eficacia de los compuestos de la presente divulgación en modelos de xenoinjerto subcutáneo de células TMD-8 de linfoma humano en ratones SCID CB-17
Objetivo experimental: en este experimento se evaluaron los efectos antitumorales de los compuestos al utilizar modelos de xenoinjerto subcutáneo de células TMD-8 en ratones SCID CB-17.
Operaciones experimentales:
(1) Cultivo celular:
Se cultivaron células TMD-8 de linfoma humano en una configuración de monocapa in vitro, con las siguientes condiciones de cultivo: medio RMPI-1640 suplementado con suero bovino fetal al 10 %, penicilina 100 U/ml y estreptomicina 100 |jg/ml, y 37 °C, incubadora de CO2 al 5 %. El tratamiento de digestión convencional con pancreatina-EDTA para el paso se llevó a cabo dos veces por semana. Cuando la saturación celular fue del 80 % al 90 % y el número alcanzó el requisito, las células se recolectaron, contaron e inocularon.
(2) Inoculación de células tumorales
Se inocularon por vía subcutánea 0.2 ml (1 x 107 células) de células TMD-8 (complementadas con matrigel en una relación de volumen de 1: 1) en la parte posterior derecha de cada ratón. El agrupamiento y administración se iniciaron cuando el volumen tumoral promedio alcanzó aproximadamente 113 mm3.
(3) Preparación de muestras de prueba
Grupo de compuestos a probar: se pesó una cantidad cuantitativa del compuesto de prueba en una botella dispensadora marrón y se agregó el volumen correspondiente de un solvente. Luego la mezcla se agitó en vórtex para obtener una suspensión homogénea o una solución transparente.
El diámetro del tumor se midió dos veces por semana con un calibre a vernier. La fórmula de cálculo del volumen del tumor fue V = 0.5a X b2, en la que a y b representan los diámetros largo y corto del tumor, respectivamente.
La eficacia antitumoral del compuesto se evaluó mediante TGI (%) o tasa relativa de proliferación tumoral T/C (%). Tasa relativa de proliferación tumoral T/C (%) = Trtv/Crtv X 100 % (Trtv: RTV del grupo de tratamiento; Crtv: RTV del grupo de control negativo). El volumen relativo del tumor (RTV) se calculó de acuerdo con los resultados de la medición del tumor. La fórmula de cálculo fue RTV = Vt/V0, en la que V0 era el volumen tumoral promedio medido al comienzo del agrupamiento y administración (es decir, D0), y Vt era el volumen tumoral promedio en una determinada medición. Trtv y Crtv se obtuvieron a partir de los datos del mismo día.
TGI (%) reflejó la tasa de inhibición del crecimiento tumoral. TGI (%) = [(1 - (volumen tumoral promedio al final de la administración en un determinado grupo de tratamiento - volumen tumoral promedio al comienzo de la administración en el grupo de tratamiento))/(volumen tumoral promedio al final de la administración en el grupo de control de solvente - volumen tumoral promedio al comienzo de la administración en el grupo de control de solvente)] X 100 %.
Al final del experimento, se detectaría el peso del tumor y se calcularía el porcentaje de T/Cpeso, en el que Tpeso y Cpeso representan el peso del tumor del grupo de administración y el grupo de control de solvente, respectivamente.
Análisis estadístico
El análisis estadístico se realizó utilizando el software SPSS sobre la base de los datos de RTV al final del experimento. La comparación entre tres o más grupos se analizó mediante ANOVA unidireccional. Si hubo homogeneidad de varianza (el valor F no fue significativamente diferente), se utilizó la prueba de Tukey para el análisis. Si hubo heterogeneidad de la varianza (el valor F fue significativamente diferente), se aplicó la prueba de Games-Howell, p <0.05 se consideró significativamente diferente.
Conclusión experimental: los resultados se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4. Efectos de los compuestos de la presente divulgación sobre los modelos de xenoinjerto subcutáneos de células TMD-8 de linfoma humano
Conclusión: los compuestos de la presente divulgación tienen efectos antitumorales significativos en comparación con el grupo de control con solvente.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto mostrado como la fórmula (I), un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    en la que T1 se selecciona independientemente de N y CH; R2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6, en el que el alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 cada uno se sustituyen independiente y opcionalmente con 1, 2 o 3 Ra; El anillo A se selecciona de fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros; M se selecciona independientemente de cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros cada uno se sustituyen independiente y opcionalmente con 1, 2 o 3 Rb; R1 y R3 cada uno se seleccionan independientemente de F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN; n y m cada uno se seleccionan independientemente de 0, 1, 2 o 3, y n y m no son 0 al mismo tiempo; L1 y L2 cada uno se seleccionan independientemente de -CH2-, -CH2CH2-, -O-, -C(=O)- y - C(=O)-NH-; Ra se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 y alquilamino C1-3, en el que el alquilo C1-3, alcoxi C1-3 y alquilamino C1-3 cada uno se sustituyen independiente y opcionalmente con 1, 2 o 3 R; Rb se selecciona de F, Cl, Br, I, CH3; R se selecciona de H, F, Cl, Br, I; el heteroarilo de 5 a 6 miembros y heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros cada uno comprende independientemente 1, 2, 3 o 4 grupos heteroátomos o heteratómicos independientemente seleccionados de -NH-, -O-, -S-, -C(=O)-, -S(=O)-y N.
  2. 2. El compuesto mostrado como la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Ra se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, CH3, OCH3, NH(CH3) y N(CH3)2.
  3. 3. El compuesto mostrado como la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-3, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4, y el alquilo C1-3, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4 cada uno se sustituyen independiente y opcionalmente con 1, 2 o 3 Ra.
  4. 4. El compuesto mostrado como la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R2 se selecciona independientemente de H, CH3, vinilo y propinilo.
  5. 5. El compuesto mostrado como la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que M se selecciona independientemente de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, oxetanilo, piperidilo y morfolinilo, y el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, oxetanilo, piperidilo y morfolinilo cada uno se sustituyen independiente y opcionalmente con 1, 2 o 3 Rb.
  6. 6. El compuesto mostrado como la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 5, en el que M se selecciona independientemente de piperidilo y morfolinilo.
  7. 7. El compuesto mostrado como la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Li se selecciona de -O- y -C(=O)-NH-; y/o, L2 se selecciona de -C(=O)- y -C(=O)-NH-; y/o, el anillo A se selecciona de fenilo y piridilo.
  8. 8. El compuesto mostrado como la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la unidad estructural
    se selecciona de
  9. 9. El compuesto mostrado como la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la unidad estructural
    se selecciona de
  10. 10. El compuesto mostrado como la fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, seleccionado de:
  11. en la que Ri y R3 son como se define en la reivindicación 1; n y m cada uno se seleccionan independientemente de 0, 1, 2 o 3, y n y m no son 0 al mismo tiempo; R2 es como se define en una cualquiera de la reivindicación 1, 3 o 4; L1 y L2 son como se define en la reivindicación 1 o 7. 11. El compuesto mostrado como la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 10, seleccionado de:
  12. en la que n, m, R1 , R2, R3, L1 , L2 son como se define en la reivindicación 10. 12. El compuesto mostrado como la fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, seleccionado de:
  13. 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, seleccionado de:
  14. 14. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 como un ingrediente activo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
  15. 15. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14 para uso como un fármaco relacionado con el inhibidor de BTK; el fármaco relacionado con el inhibidor de BTK es opcionalmente un fármaco para tratar un tumor hematológico y una enfermedad autoinmunitaria; opcionalmente la enfermedad es un linfoma difuso de células B grandes.
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