WO2004045624A1 - 医薬製剤組成物 - Google Patents

Abstract

２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−[２−（ホスホノメトキシ）エチル]プリン　ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）エステルを有効成分とし、該２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−[２−（ホスホノメトキシ）エチル]プリン　ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）エステルの二量体及び／または加水分解物の生成が実質的に抑制された医薬製剤組成物を提供する。

Description

明 細書

医薬製剤組成物 技術分 野

本発 明 は 医薬製剤組成物 に 関 し 、 詳 し < は ヽ 2 一 ァ 、 ノ 一 6 一 ( 4 一 メ 卜 キ シ フ ェ 二 ル チ ォ） - 9 -一 [ 2 ― ( ホ ス ホ ノ メ h キ シ ) ェ チル ] プ リ ン ビ ス ( ： 2 2 2 一 卜

]) フ ル ォ ェ チル） ェ ス テ ル を有効成分 と す る 医薬製剤 組成物 に 関す る 背旦技術

原薬 の光 分解 の抑制や錠剤 の 光 に よ る 外観変化 を 防止 す る た め の手法 と し て は 、 素錠 自 体 を遮光す る 遮光 一 テ ィ ン グ 、 ま た は 、 包装で遮光す る 遮光包装 が知 ら れて い る の う ち 、 包装で遮光す る 方法 は 、 包装開封後 の 安定性 が保証 で さ な い の で 、 製剤パル ク 白 体 を遮光す る 方法 が望 ま し レヽ ま た 、 錠剤 の遮光 は 、 フ ィ ル ム コ 一テ ィ ン グ に よ る 遮光 と 衣 一テ ィ ン グ に よ る 遮光 が一般 的 に用 い ら れて い る 一テ ィ ン グ成分 の ラ ち 、 遮光成 分 と し て は 、 酸化チ タ ン を 用 い る の が 常法で あ る が 、 医 薬 品 で用 レ、 ら れ る 酸化 チ タ ン は 、 各 国 の 公定 で純度や 不純物 の含有量が規定 さ れて お り 、 一般的 に は高純度 で 不純物 の含量 が低い あ の の使用 が 求 め ら れて い る

と ：二 ろ -で . 、 2 ― ァ 、 ノ 一 6 ― ( 4 メ キ シ フ ェ ル チ ォ ） 一 9 一 [ 2 — （ ホ ス ホ ノ メ ト キ シ ） ェ チ ル ]プ リ ン ビ ス （ 2 ， 2 ， 2 - ト リ フ ル ォ ロ ェ チル） エ ス テ ル （ 以 下 「化合物 A 」 と 称す る こ と も あ る 」 は特許文献 1 に記 載の抗 H B V剤 と し て知 ら れ る 化合物 で あ る が 、 こ れ ま で 本化合物 の製剤化 に 関 し て は特許文献 1 に記載 さ れた よ W

2

う な 一般的 な製剤化技術 し か知 ら れて い な か っ た 。

【特許文献 1 】 特 開平 9 一 2 5 5 6 9 5 号 発 明 の 開 示

前述 の化合物 A か ら 成 る 素錠 は 、 光 に よ り 外観 変化 を 起 し黄 '色味 を帯びて -

< た 、 の素錠 を一般的 な 親水性物質及 び酸化 チ タ ン を含有す る 遮光性の ゴ 一テ ィ ン グ被膜 に つ て 1 層 以上 に被覆 し た 一テ ィ ン グ錠 で は 、 光 に よ り 化合物 A の 2 分子 が反応 し て 虽体 を 生成 す る o 一方 、 酸化チ タ ン を 含有 し な い フ ィ ル ム コ 一テ ィ ン グ錠で は 、 遮光能 が 十分 で は な < 、 錠剤 は外観変化 を 起 す 。 更 に酸化チ タ ン を含有 し な レヽ糖衣 一テ ィ ン グ 錠で は 、 遮光性能は十分 で あ る が 、 ί§衣錠 内核の 水分含 量 を減 ら す こ と が で さ な い た め 、 錠剤 は加水分解 を お - しやす く 保存安定性 が 十分 で は な い 。

本発 明 は 、 上 §し n¾ ¾ を 解決すベ く 種 の 検討 を 重 ね た 結果ゝ 化合物 A の素錠 に微量 の 3 価以下 の金属不純物 を 含有 し 、 且つ 、 酸化チ タ ン の 純度 と し て は各局 の 公定 の 規格 を満たす純度 9 9 % 以上 の酸化 チ タ ン を用 い た フ ィ ル ム 一テ ィ ン グ に よ り 、 錠剤 の外観変化及び光 に よ る一里体 の 生成 を抑制 し た錠剤 を提供で さ る こ と を 見 出 し た o 更 に本錠剤 は 、 錠剤 中 の含水量 を 容易 に コ ン 一ル 出来 る こ と カ ら 、 含水量 を 低減 さ せた錠剤 に よ り 錠 剤 中 の化合物 A の加水分解 を抑制 し 、 保存安定性 に あ 優 れ る こ と を確 =¾7 1

RlO レ 、 本発明 を完成 さ せた ο

即 ち 、 本発 明 の 要 旨 は 、 以下 の と お り で あ る 。

( 1 ) 2 一 ァ ミ ノ ー 6 一 ( 4 一 メ ト キ シ フ ェ 二 ル チ ォ )

― 9 ― [ 2 - ( ホ ス ホ ノ メ ト キ シ） ェ チル ] プ ン ビ ス

( 2 2 ， 2 一 ト リ フ ル ォ ロ ェ チノレ ） ェ ス テノレ を 有効成 W 200

3

分 と し 、 該 2 — ア ミ ノ ー 6 — （ 4 ー メ ト キ シ フ エ ニ ル チ ォ） 一 9 一 [ 2 — （ ホ ス ホ ノ メ ト キ シ） ェ チル ]プ リ ン ビ ス （ 2 ， 2 , 2 — ト リ フ ノレ オ ロ ェ チ ノレ ） エ ス テ ノレ の 二量 体及 び / ま た は加水分解物 の生成が 実質的 に抑制 さ れた 医薬製剤組成物。

( 2 ) 二量体 が 下記式 （ 1 ) で表 さ れ る 化合物 で あ る 前 記 （ 1 ) 記載 の組成物。

加水分解物 が下記式 （ 2 ) で表 さ れ る 化合物で あ ( 1 ) ま た は （ 2 ) 記載の組成物。

( 4 ) 錠剤 で あ る 前記 （ 1 ) カゝ ら （ 3 ) の いずれか に記 載の組成物。

( 5 ) コ ー テ ィ ン グ層 を有す る 前記 （ 1 ) 力 ら （ 4 ) の いずれか に 記載の組成物。

( 6 ) コ ー テ ィ ン グ層 が 、 3 価以下 の金属不純物 を含有 し 、 かつ 、 純度 9 9 % 以 上 の酸化チ タ ン を含む、 刖 WB ( 5 ) 記載の組成物。

( 7 ) 一 テ ィ ン グ層 が 、 3 価以 下 の • 属不純物 を含有 し 、 かつ 、 純度 9 9 % 以上 の酸化チ タ ン及び親水性化合 物 を含む 、 刖 記 ( 5 ) 記载 の組成物

( 8 ) 酸化 チ タ ン が 、 テ ィ ン グ層 中 の親水性化合物 の濃度 に 対 し 、 約 2 0 0 % 以下 で あ る 前記 ( 6 ) ま た は

( 7 ) に記載 の組成物

( 9 ) 酸化 チ タ ン が 、 ゴ ' ~~ テ ィ ン グ層 中 の親水性化合物 の濃度 に対 し 、 約 6 % 以上で あ る 刖 記 ( 6 ) か ら （ 8 ) の いずれか に記载の組成物

( 1 0 ) 親水性化合物 が 、 ポ ビ二ルァル 一 ル 、 ポ リ ェ チ レ ン グ リ コ ー ル 、 ポ リ ビ 二 ル ピ リ K ン 、 ヒ ド、 口 キ シ プ ピ ノレ セ ノレ 口 一 ス 、 ヒ K キ シ プ ピ ル メ チ ル セ ノレ 一 ス 、 カ ル ボ キ シ メ チ ル セ ル 一 ス お よ ぴ ヒ Κ π キ シ ェ チルセノレ ロ ー ス か ら 選ばれ る 前記 ( 6 ) 力 ら ( 9 ) の いずれか に記載の組成物。

( 1 1 ) 親水性化合物 が 、 ヒ ド、 キ シ プ 口 ピ ノレ メ チル セ ノレ 一 ス で あ る 前記 ( 6 ) か ら ( 9 ) の レ、ずれか に記載 の組成物

( 1 2 ) 含水量が 医薬製剤組成物全重量 に対 し約 3 % 以 下 で め る 前記 （ 1 ) か ら （ 1 1 ) の レ、ずれか に記载の組 成物

( 1 3 )含水量 が 医薬製剤組成物全重量 に.対 し約 2 . 8 % 以 下 で め る 刖 記 ( 1 ) か ら ( 1 1 ) の レ、ずれか に 記載 の 組成物

( 1 4 ) 含水量が 医薬製剤組成物全重量 に対 し約 1 % 以 上 で め る 前記 （ 1 ) か ら （ 1 3 ) の いずれ力 に 記載の組 成物 ( 1 5 ) 素錠 に含水量 が約 2 % 以下 の 主添加剤 を含む 刖 記 ( 4 ) か ら ( 1 4 ) の い ずれか に記載 の組成物。

( 1 6 ) 素錠に D— マ ン 一

二 ト ル を含む前記 （ 1 ) か ら

( 1 5 ) の いずれ力 に記載の組成物。

( 1 7 ) 有効成分 を 、 2 . 5 m g 5 m g 1 0 m g ま た は 2 0 m g 含む前記 （ 1 ) か ら （ 1 6 ) の いずれか に 記载の組成物

( 1 8 ) 抗 ク ィ ル ス 剤 と し て 使用 さ れ る 前記 （ 1 ) か ら

( 1 7 ) の レ、ずれ力、 に記载の組成物。

( 1 9 ) ゥ ィ ノレ ス カ S B 型肝炎 ク ィ ル ス ま た は水痘帯状疱 疹 ク ィ ノレ ス で あ る 刖 gd 1 8 ) 記載の組成物。 図面 の簡単 な説 明

第 1 図 は 実施例 1 の光安定性試験の結果 を示す図 で あ る

第 2 図 は 実施例 1 2 の 安定性試験 の結果 を示す図 で あ る 発 明 を 実施す る た め の 最 良 の形

以下本発 明 に つ い て詳細 に 明す る 。

本発 明 は 2 一 ア ミ ノ ー 6 一 ( 4 ー メ ト キ シ フ エ 二ルチ ォ ) . 9 一 [ 2 ― ( 小 ス ホ ノ メ 卜 キ シ ） ェ チル ]プ リ ン ビ ス ( 2 2 2 — ト リ フ ノレ ォ ェ チノレ ） エ ス テ ノレ を有効 成分 と す る 医薬製剤組成物 で あ る 。 2 — ア ミ ノ ー 6 - - ( 4 一 メ 卜 キ シ フ ェ ニル チ オ ) - 9 一 [ 2 — （ ホ ス ホ ノ メ 卜 キ シ ) ェ チル ] プ リ ン ビ ス （ 2 2 2 — ト リ フ ル ォ ェ チル） ェ ス テ ル は、 特開 平 9 ― 2 5 5 6 9 5 号公報 に記 載 さ れた公知 の化合物 で あ り 該公報 に記載の方法 ま た は それに 準 じ た方法 に よ り 適宜製造す る こ と が 可能で あ 本発 明 に レ、 て は 2 ― ァ 、 ノ ― 6 ― 4 ― メ 卜 キ シ フ ェ 二ル チ ォ ) . 9 - - [ 2 一 ( ホ ス ホ ノ メ 卜 キ シ） ェ チル ] プ リ ン ビ ス 2 2 2 一 卜 リ フ ル ォ ェ チル ) ェ ス テルの一里体及 び加水分解物 の生成 が実質的 に抑制 さ れ た 医薬製剤組成物 が 供 さ れ る で一量体 と は 、 記式 1 ) で代表 さ れ る 化合物 で あ り 加水分解物 と は 刖 記式 2 ) で代表 さ れ る 化 物で あ る

本発明 に い て は · - れ ら の化合物 の生成 が 薬 的 に許容 さ れ る 範囲 で抑制 さ れて レ、れば良い の で そ の抑 制里 は特 に 限定 さ れな い 一例 を挙 げ る と 後述 の 実施 例 1 に記載の保存安定性 験 に い て 前記式 2 ) で 表 わ さ れ る 化合物 の 生成 が 約 3 % 以 下 4 0 。c 7 5 % R

H ) で あ る と が拳 げ ら れ る ま た 、

記式 1 ) で表 わ さ れ る 化合物 の生成 は 後述 の実施例 1 に記载 の光安 定性試験 に い て 、約 2 % 以下 、好 ま し < は約 1 % 以 下 さ ら に好 ま し < は約 0 5 % 以下で あ る と が げ ら れ ス 本発明 の 医薬製剤組成物 と し て は 剤 散剤 顆粒 剤 細粒剤 を 含む ) 等 が挙 げ ら れ る が 好 ま し < は錠剤 で あ る

本発 明 に い て は錠剤 の 中 で あ 素錠 に対 し て フ ィ ル ム 一テ ィ ン グ を施 し た フ ィ ル ム 一テ ィ ン グ錠 が好 ま しい例 と して 挙 げ ら れ る

素錠 に おい て使用 さ れ る 主添加剤 はヽ 化合物 A が加水 分解 を こ し すい こ と か ら 考 る と 含水量が 約 2 % 以下 の の が 好 ま し < D 一マ ン二 卜 ル等 が好 ま し レ、 あ の と し て挙 げ ら れ る

ま た 本発 明 の 医 製剤耝成物 に ね い て は 一テ ィ ン グ層 を有す る こ と が好 ま しレヽ。 コ 一テ ィ ン グ層 と し て は 、 微量 の 3 価以下 の 金属 不純物 を含有 し 、 かつ 、 純度

9 9 %以上 の酸化 チ タ ン を含む こ と が 好 ま し い 記 の よ フ な純度 9 9 % 以上 の酸化チ タ ン と は各局 の公定書 の

>·

規格 を満 たす純度 9 9 % 以上 の酸化 チ タ ン を 曰 フ さ ら に 、 一テ ィ ン グ層 に は 、 前述の酸化 チ タ ン の ほ か に 、 水性化合物 を - 含む こ で 、 親水性化合物 と は 、 通 常 医薬製剤 の フ ィ ル ム 一テ ィ ン グ に使用 さ れ る 親水性化 合物 で め れば特 に制 限 は さ れな い。 例 え ば 、 ポ ビ二ル ァ ル コ一ル 、 ポ y ェチ レ ン グ リ コ ー ル 、 ポ ビ 二 ル ピ y K ン 、 ヒ K キ シ プ ピ ル セ ノレ 口 ― ス 、 ヒ ド、 キ シ プ ピ ル メ チ ル セ ル 一ス 、 力 ル ボ キ シ メ チ ル セ ル 口 一ス よ び ヒ ド、 キ シェ チル セ ル ロ ー ス 等 が挙 げ ら れ る が ゝ 好 ま し < は 、 ヒ ド、 キ シ プ ピ ノレ メ チ ノレ セ ル 一ス で め る

コ 一テ ィ ン グ層 に レ、 て 、 微量の 3 価以下 の金属不純 物 を含有 し 、 かつ 、 純度 9 9 % 以上 の酸化チ タ ン は 、 一テ ィ ン グ に お け る 水溶性化合物 の濃度 に対 し て 、 上 限 は錠剤表面 の肌 Jihれや色 味 (灰色化） 等 に影響 を 与 え な レ、車 β囲 で決定 さ れ 、 約 2 0 0 % 以下 で あ る と が好 ま し < 、 下 限 は約 6 % で あ る 場合 が好 ま しレ、例 と し て挙 げ ら れ る

本発明 に よ り 供 さ れ る 医薬製剤組成物 は 、 製剤 中 の 含水虽 を容易 に ン 卜 一ル可能 で め る そ の結果 、 含 水里 を低減 さ せた 医薬製剤組成物 を提供可能 で め り 、 2 一 ァ へ ノ 一 6 一 ( 4 ― メ 卜 キ シ フ エ 二 ルチ ォ） - - 9 - ― [ 2 一 ( ホ ス ホ ノ メ h キ シ ） ェ チル ] プ リ ン ビス ( 2 ， 2 ,

2 ― リ フ ルォ ■p. ェ チル ) ェ ス テル の加水分解物 で あ る 前記式 ( 2 ) で表 さ れ る 化合物 の 生成 を抑制 し 、 保存安 定性 に優れた 医薬製剤組成物 を提供す る こ と で さ 。 具体 的 に は 、 含 水量 が 医薬 製剤 組 成 物 全 重量 に 対 し 約

3 % 以下 で あ る 医薬製剤組成物 が 好 ま し く 、 さ ら に 好 ま し < は 、含水量 が約 2 . 8 % 以 下 で あ る 場合 が挙げ ら れ、 含水虽 の 下 限 と し て は約 1 % が 好 ま し い。 実施例

以下 、実施例 に よ り 本発明 を さ ら に 詳細 に説明す る が 、 本発明 は そ の 要 旨 を超 え な い 限 り 、 以 下 の 実施例 に 限定 さ れな い 。 な お 、 以下 の実施例 で使用 し た 2 — ァ 、 ノ 一

6 ― ( 4 ー メ ト キ シ フ エ 二 ル チ オ ） 一 9 一 [ 2 - ( ホ ス ホ ノ メ h キ シ ） ェ チ ル ]プ リ ン ビ ス （ 2 ， 2 ， 2 一 卜 リ フ ルォ ェ チル） エ ス テ ノレ (以下 「化合物 A 」 と 称す る こ と あ る ） は特 開平 9 一 2 5 5 6 9 5 号公報 に記載 の 方 法 に 準 じ て製造 し た も の で あ る 。

実施例 1 素錠 の製造

ィ匕合物 A と D — マ ン ニ 卜 ー ル （含水量 2 % 以 下 ) を 重量比 で 1 ： 2 0 の比率で混合 し 、 錠剤成型器で製 し て ぺ レ V ト 錠 1 を得た 。 同様 に し て D — マ ン二 ト ール の代 わ り に乳糖 （含水量約 4 一 6 % ) を 用 い てへ レ 、ソ 卜 錠 2 を得た 。 ペ レ ッ ト 錠 1 及び 2 の保存安定性 α 験 \ 4 0 。C

7 5 % R H 、 5 0 °C で 3 力 月 保存） の結果 を 以下 の表 1 に示 し た 。 安定性 の 比較 は 、 ペ レ ツ ト 錠のィ ニ シ ャ ノレか ら の色差 Δ Ε と 前記式 （ 2 ) で表 さ れ る 化合物 （加水分 解物 ) の生成 ％ で示 し た。 - れ ら の結果 よ り 、 含水量 の 少 な レヽ主添加剤 の代表で あ る D — マ ン ニ ト 一ルが 、色変、 加水分解物 の 生成％ の 比較で安定 で あ る こ と が わ か 。 ト 錠 1 及 び 2 の保存安定性試験 色差 （△ E )

次 に 、 上記 で得 ら れたベ レ V 卜 錠 1 を用 レヽ て光安定性 験 を行 つ た o すな わ ちヽ 素ま よ び 錠 を ァル へ ホ ィ ノレで遮光 し た あ の に 、 D 6 5 ラ ン プ で 2 0 0 0 l u x の 条 件で 1 2 0 万 L U X • h r ま で光 を 照射 し て錠剤 の ィ 二 シ ャ ルか ら の色差 ( Δ E ) を測定 し た o 果 を第 1 図 に 示 - す o れ ら の ロ 果 よ り 、 錠で は 、 外観変化 （着色 ) を お - し色差 ( Δ E ) が増加 し 、 光 に よ り 着色す る こ と が 明 ら かで あ つ た o 上記実施例 1 を参 に し て 、 下記表 2 に記載の組成か ら な る そ れぞれの 錠 を製 し た ο 実施例 2

化合物 A 1 0 0 g 、 D ― マ ン 二 卜 一ル 3 , 7 0 0 g お

、、

よ び 卜 ゥ モ n 一

シ 丁 ン プ ン 9 2 4 g をノヽ ィ ス ピ一 ド、 、へ キ サ一 (深江ェ業製ゝ F S 一 G S ― 2 5 J ) に投入 、 混合 し た o 得 ら れた混合物 をヽ フ 一 一 タ 一 ( フ ィ ン 卜 産業製 、 F L O ― 5 M ) に 投入 し て 、 冃 製水 2 0 7 0 g に溶解 さ せ た ヒ ド、 キ シ プ P ピルセル 一ス （以 下 厂 H

P C J と 称す る と も あ る ) 1 2 4 g を結合剤 と し て 噴 霧造粒 し た o の造粒物 を 乾燥 、 篩過後 、 低置 度 ヒ K 口 キ シ プ 13 ピ ル セ ル 口 一ス (以 下 Γ L H P C j と 称す る こ と も あ る ） 5 2 g 、 ス テ ア リ ン マ グネ シ ウ ム 化学製植物性 1 0 0 g と 共 に V

機（ 明 和ェ

S V M — 5 0 ) に投入、 混合 し た後 、 ロ ー タ リ ー式打錠 機 （菊水製作所製、 AQUARIUS) で錠剤 を調製 した 。 実施例 3

化合物 A 2 0 0 g 、 D 一 マ ン ニ ト ー ル 3 ， 5 8 0 g よ び ト ウ モ 口 コ シデ ン プ ン 8 9 6 g を ノヽ イ ス ピ一 K ヽへ キ サ ー （深江 X業製 、 F S 一 G S - 2 5 J ) に投入 、 混合 れた混合物 を 、 フ ロ ー コ 一 タ ー （ フ ィ ン 卜 産業製、 F L 〇 - 5 M ) に投入 し て 、 精製水 2 0 7 0 g に溶解 さ せた ヒ ド、 口 キ シ プ 口 ピ ノレ セ ノレ ロ ー ス 1 2 4 g を 結合剤 と し て 噴霧造 ¾ϋ し た 。 こ の造粒物 を 乾燥、師過後 、 低置換度 ヒ ド、 口 キ シ プ ピノレセ ノレ ロ ー ス 1 0 0 g 、 ス テ ア リ ン酸マ グネ シ ゥ ム (太平化学製植物性） 1 0 0 g と 共 に V 型混合機 （ 明和ェ業製、 S V M— 5 0 ) に投入 、 混 合 し た 後 、 ― タ y 一 式 打 錠 機 （ 菊 水 製 作 所 製 、

AQUARIUS) で錠剤 を 調 し た 。 実施例 4

ィ匕 合物 A 4 0 0 g 、 D — マ ン ニ ト ー ル 3 , 3 8 0 g お よ び ト ウ モ ロ コ シ デ ン プ ン 8 4 4 g を ハ イ ス ピー ド キ サ ー （深江工業製、 F S — G S — 2 5 J ) に投入 、 合 し た。 得 ら れた混合物 を 、 フ ロ ー コ ー タ ー （ フ ロ イ h 産業製、 F L O — 5 M ) に投入 し て 、 精製水 2 0 7 0 g に溶解 さ せ た ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピル セ ル ロ ー ス 1 2 4 g を 結合剤 と じて 噴霧造粒 し た 。 こ の造粒物 を 乾燥、篩過後、 低置換度 ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル セ ル ロ ー ス .1 5 2 g 、 ス テ ア リ ン酸マ グ ネ シ ウ ム （太平化学製植物性） 1 0 0 g と 共 に V 型混合機 （ 明 和 工業製 、 S V M — 5 0 ) に 投 入、 混 合 し た 後 、 一 タ リ 一 式 打 錠 機 （ 菊 水 製 作'所 製 、

AQUARIUS) で錠剤 を 調 製 し た 。 実施例 5

化 合 物 A 8 0 0 g 、 D ― マ ン ニ ト 一 ル 2 , 9 8 0 g よ び ト ウ モ ロ コ シ デ ン プ ン 7 4 4 g を ノヽ イ ス ピ ー K ミ キ サ 一 （深江ェ業製 、 F S ― G S — 2 5 J ) に 投入 、 混 合 し た 。 得 ら れ た 混合物 を 、 フ ロ ー コ ー タ ー （ フ ロ ィ ン h 業製 、 F L O 一 5 M ) に 投入 し て 、 精製水 2 0 7 0 g に 溶解 さ せ た ヒ ド、 Ϊ3 キ シ プ 口 ピ ノレ セ ノレ ロ ー ス 1 2 4 g を 糸 P 合剤 と し て 噴霧造粒 し た 。 こ の造粒物 を 乾燥 、篩過 後 、 低置換度 ヒ ド 口 キ シ プ ピ ノレ セ ノレ ロ ー ス 2 5 2 g 、 ス テ ァ リ ン酸 マ グ ネ シ ゥ ム (太平化 学製植物性） 1 0 0 g と せダヽ に V 型混合機 （ 明 和 ェ業製 、 S V M — 5 0 ) に 投入 、 混 合 し た 後 、 口 ^ ― タ リ 一 式 打 錠 機 （ 菊 水 製 作 所 製 、

AQUARIUS) で 錠剤 を 調 し た 。 表 2 素錠 の 処方

実施例 6 コ ー テ ィ ン グ錠 の 製造

上記実施例 2 で 得 ら れ た 素錠 の 7 0 0 g に 対 し 、 精製 水 4 3 9 g 、 ヒ K 口 キ シ プ ロ ピ ノレ メ チ ル セ ノレ P ス ( 以 下 「 H ： P M ' C J と 称す る こ と も , あ る ) 2 9 1 0 3 5 g 、 プ 口 ピ レ ン グ リ コ一ル 7 g 、 タ ノレ ク 5 g よ び高 純 度酸 化 チ タ ン (東邦 チ タ 二 ゥ ム 製 、 N A 一 6 1 ) ま た は 、 3 価 以 下 不 純 物 を 含 有 す る 純 度 9 9 % 以 上 の 酸 化 チ タ ン

(石原 /生業製 、 A一 1 0 0 ) 1 0 . 5 g か ら な る 一テ ィ ン グ液 を 調製 し た 。 こ の コ一テ ィ ン グ液 を パ ン型 一 テ ィ ン グ機 ( フ ィ ン ト 産業製 、 H C T ― 3 0 ) に て 素 錠 に 噴霧 乾燥 し て 1 錠 あ た り コ ー テ ィ ン グ被膜 が 5 m g と な る よ に 施 し た 。 れ に 、 少量 の 硬化 油 を 粉末添加 ゴ一テ ィ ン グ し て コ 一テ ィ ン グ錠 を 製 し た 。 製 し た 錠剤 の 光 安定性試験 の 果 を 表 4 に 示 し た 。 な 、 光 安 定性 験 は 実施例 1 に 記 載 の 方 法 で行 つ た 。

表 4 よ り 高純度酸化 チ タ ン を 使用 し た 場合 に は 、 外観 変化 は 見 ら れ な い が 、 上 §d式 ( 1 ) で 示 さ れ る 化合物 ' ( 量体 ) が 多 < 生成す る こ と が わ カゝ る 表 3 コ ー テ ィ ン グ処方

表 4 酸化 チ タ ン 中 の 3 価 以 下 の 不 純物イ オ ン含有効果

実施例 7

実施例 2 と 同様 の 手 法 に て 製造 し た 素錠 に 、 微量 の 3 価 以 下 の 不 純物 を 含有 す る 酸化 チ タ ン を 遮光剤 と し て 、 表 5 に 示す よ な コ 一 テ ィ ン グ 処方 で コ ー テ ィ ン グ を 施 し た rr 一 テ ィ ン グ は 実施例 6 と 同 様 に し て 施 し 、 テ ィ ン グ被膜 中 の 酸化 チ タ ン含量 が 、 6 . 7 〜 2 0 • 0 % ま で の 3 種 の 一 テ ィ ン グ錠 を 製 し た 。 製 し た コ 一 テ ィ ン グ錠 に 対 し 実施例 1 と 同様 の 光 安 定性 試験 を 行 つ た 結 果 を 表 6 に 示 し た コ 一 テ ィ ン グ被膜 中 の 酸化 チ タ ン含 量 が 6 • 6 % (の コ - ィ ン グ 錠 が 色 差 （ △ E ) も 小 さ < 、 上 記 式 ( 1 ) で 示 さ れ る 化 合物 （二量体） の 生成 虽 も 少 な く 安定 で あ る と わ る 。 表 5 コ ー テ ィ ン グ 処方

実施例 8 、 9 、 1 0 及 び 1 1

実施例 2 、 3 、 4 及 び 5 で得 ら れ た 素錠 に 対 し 表 7 に 示す よ な . テ ィ ン グ処方 で 実施例 6 と 同様 の 手法 に よ り コ 一 テ ィ ン グ を施 し た 。 良卩 ち 、 精製水 1 ， 8 2 0 g 、 ヒ ド、 キ シ プ ピ ル メ チ ル セ ノレ ロ ー ス 2 9 1 0 1 2 0 g 、 プ 口 ピ レ ン グ ]) 一 ル 2 8 g 、 タ ル ク 2 0 g お よ び 3 価 以 下 不 純 物 を 含有 す る 純度 9 9 % 以 上 の 酸化 チ タ ン

(石原 /生 業製 、 A一 1 0 0 ) 1 2 g か ら な る 一テ ィ ン グ液 を 製す る こ の 一テ ィ ン グ液 を パ ン型 . 一テ ィ ン グ機 ( パ ゥ レ ッ ク 製 、 D R C ― 5 0 0 ) に て 素錠 に 噴 霧乾燥 し て 1 あ た り 一テ ィ ン グ被膜 が 5 m g と な る よ う に 施す こ れ に 、 少里 の 硬化 油 を 粉末添加 一テ ィ ン グ し て . 一テ ィ ン グ を 製す る

製 し た 錠剤 の 実施例 8 及 び実施例 1 1 の 光 安定性 Β 験 の 結果 ( 実施例 1 と 同 様 の 光 安 定性 験 ) を 表 8 に 示 し た 。 色差 ( Δ Ε ) あ 十 分許容 囲 で 小 さ < 旦

、 一里体 の 生 成量 あ 少 な < 安 定 で あ る と が わ か る 表 7 素 及 び 一テ ィ ン グ の 処方

実施例 8 実施例 9 実施例 10 実施例 11 化合物 A 2. 5 5 10 20

D—マンニトール 92. 5 89. 5 84. 5 74. 5 コーンスターチ 23. 1 22. 4 21. 1 18. 6

L H P C 1. 3 2. 5 3. 8 6. 3

H P C 3. 1 3. 1 3. 1 3. 1 ステアリン ^ マク、、 ネシゥ 2. 5 2. 5 2. 5 2. 5 ム

淀 全 125 125 125 125

( mg コーテインク、、 ！¾;

HPMC 2910 3. 35 3. 35 3. 35 3. 35 フ。 ロヒ。 レンク、、 リコー/レ 0. 77 0. 77 0. 77 0. 77 酸化 チ タ ン 0. 33 0. 33 0. 33 0. 33 タ ノレ ク 0. 55 0. 55 0. 55 0. 55 硬化 油 0. 0625 0. 625 0. 625 0. 625

5. 06 5. 06 5. 06 5. 06

^ mg )

錠 剤 総 重 量 130 130 130 130

( mg 表 8 光 安 定性試験結果

実施例 1 2

上記 実施例 9 で 得 ら れ た フ ィ ル ム テ ィ ン グ錠 を 各 種相 対湿 度下 に 3 曰 間保 し て 錠剤 中 の 含水 里 を コ ン ト 口 · - 一 ル し た れ ら の 錠剤 を 密 容 ( ガ ラ ス 瓶） に 入 れ 、 2 5 。c 6 0 % R H で保存 し て 安 定性 を 比較 し た 果 を 第 2 図 に 示す 第 2 図 よ り 含水量 が 多 い ほ ど 前 目己 式

( 2 -

) で 示 さ れ る 化合物 が 増加 す る と が わ か 産業上 の 利 用 分 野

本発 明 に よ れ ば 、 2 ― ァ 、 ノ ― 6 ― ( 4 一 メ ト キ シ フ ェ 二 ル チ ォ ) ― 9 ― [ 2 - ( ホ ス ホ ノ メ ト キ シ ） ェ チ ル ] プ y ン ビ ス ( 2 2 2 一 卜 V フ ル ォ ェ チ ル ) ェ ス テ ル を 有 効成 分 と し 、 該 2 一 ァ 、

へ ノ ― 6 一 ( 4 一 メ ト キ シ フ 工 二 ル チ ォ ) ― 9 一 [ 2 - ( ホ ス ホ ノ メ 卜 キ シ ） ェ チ ル ] プ リ ン ビ ス ( 2 2 2 ― 卜 フ ル ォ ェ チ ル ) ェ ス テ ル を 有 効成分 と す る 安 定 な 医薬製剤組成物 を 提供 可 能 で あ る 本発 明 を 特定 の ^匕

様 を 用 い て 詳細 に 明 し た が 、 本発 - 明 の 図 と 箪 β 囲 を 離れ る と な < 様 々 な 変 更 お よ び 変 形 が 可台匕 で め る と は 、 当 業者 に と つ て 明 ら か で あ る

な 本 出願 は 、 2 0 0 2 年 1 1 月 1 5 曰 付 で 出願 さ れ た 曰 本特 許 出 願 (特願 2 0 0 2 ― 3 3 2 1 6 2 号） に 基 づ い て り 、 そ の 全体 が 引 用 に よ り 援用 さ れ る

Claims

請求 の範囲

1 . 2 — ァ ミ ノ 一 6 — ( 4 — メ ト キ シ フ エ 二 ル チ オ ） 一 9 一 [ 2 — （ ホ ス ホ ノ メ ト キ シ ）ェ チ ノレ ] プ リ ン ビ ス （ 2 ， 2 , 2 — ト リ フ ノレ オ 口 ェ チノレ ） エ ス テ ノレ を有効成分 と し、 該 2 — ア ミ ノ ー 6 — ( 4 — メ ト キ シ フ エ 二 ノレチ ォ） 一 9 一 [ 2 — ( ホ ス ホ ノ メ ト キ シ ） ェ チ ノレ ] プ リ ン ビ ス （ 2 ， 2 , 2 — ト リ フ ルォ ロ ェ チ ル ） エ ス テ ル の 二量体及び Z ま た は加水分解物 の生成 が 実質的 に抑制 さ れた 医薬製剤 組成物。

2 . 二量体 が 下記式 （ 1 ) で表 さ れ る 化合物 で あ る 請求 項 1 記載の組成物。

3 . 加水分解物 が 下記式 ( 2 ) で表 さ れ る 化合物 で あ る 請求項 1 ま た は 2 記載の組成物。

( 2 )

4 • 錠剤 で あ る 求項 1 か ら 3 の いずれか に記载 の組成 物

5 - テ ィ ン グ層 を有す る 求項 1 か ら 4 の レ、ずれか に記載 の組成物

6 . コ 一 - テ ィ ン グ層 が 、 3 価以下 の金属不純物 を含有 し 、 か 、 純度 9 9 % 以上 の 酸化 チ タ ン を含む 、 求項 5 記 载の組成物

7 • " - テ ィ ン グ層 が 、 3 価以下 の金属不純物 を含有 し 、 かつ 、 純度 9 9 % 以上 の 酸化チ タ ン及び親水性化合物 を 含む 、 冃 求項 5 記载 の組成物

8 • 酸化 チ タ ン が 一テ ィ ン グ層 中 の親水性化合物 の 濃度 に対 し 、 約 2 0 0 % 以下で あ る 求項 6 ま た は 7 に 記載の組成物

9 • 酸化 チ タ ンが 、 一 テ ィ ン グ層 中 の 水性化合物 の 濃度 に対 し 、 約 6 % 以上 で め る 求項 6 か ら 8 の いずれ か に記載 の組成物

1 0 • 水性化合物 が 、 ポ ビ 二ル ァル コ 一 ル 、 ポ ェ チ レ ン グ リ 一 ル 、 ポ リ ビ 二 ル ピ K ン 、 ヒ K キ シ プ 口 ピ ル セ ル 一 ス 、 ヒ F 口 キ シ プ U ピル メ チ ル セ ル 口 一 ス 、 力 ル ポ キ シ メ チ ル セ ル 一 ス よ び ヒ K キ シ ェ チル セ ル 一 ス か ら 、³ ばれ る 冃 求項 6 か ら 9 の レ、ずれか に 記載の組 物

1 1 親水性化ム

口 物 が 、 ヒ ド、 キ シ プ ピ ル メ チ ル セ ル 口 一 ス で め る 求項 6 か ら 9 の いずれか に記载の組成物。

1 2 • 含水量 が 医薬製剤組成物全重量 に対 し約 3 % 以 下 で あ る き 求項 1 か ら 1 1 の いずれか に記载 の組成物

1 3 • 含水量 が 医薬製剤組成物全重量 に対 し約 2 • 8 % 以 下 で め る 求項 1 か ら 1 1 の いずれか に記载の組成物。

1 4 含水里 が 医 製剤組成物全重量 に対 し約 1 % 以上 で あ る 請求 1 か ら 1 3 の レ、ずれか に記載 の組成物

1 5 • 錠に含水里 が 約 2 % 以下 の 主添加剤 を含む 請求 項 4 か ら 1 4 の レヽずれか に記載の組成物

1 6 • 錠に D一 マ ン 二 一 ル を含む 虫求項 1 か ら 1 5 の レヽずれか に記载 の組成物

1 7 • 有効成分 を 、 2 • 5 m g ヽ 5 m g 、 1 0 m g ま た は 2 0 m g 含む請求項 1 か ら 1 6 の いずれか に記載の組 成物

1 8 • hi ゥィ ノレ ス 剤 と し て使用 さ れ る 主

a 求項 1 か ら 1 7 の いずれか に記载の組成物

1 9 • ゥィ ル ス が B 型肝炎 ゥィ ル ス ま た は水 帯状痕疹 ゥ ィ ル ス で あ る 求項 1 8 記 の組成物