JPS63166824A - 軟カプセル剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 本発明は光不安定な薬物を含有せしめた軟カプセル剤に
関する。

「従来の技術及び発明が解決しようとする問題点」 各種の生理活性を有する薬物には、光に対して不安定な
物もあり、保存する時は、遮光等の手段をとることが望
ましく、このことは、これらの薬物を含有する製剤にお
いても、同様であり、高い保存安定化を確保する手段、
とりわけ光に対する安定化手段を製剤に施すことが必要
となる。

また、軟カプセル剤とは、ゼラチン等にグリセリンやソ
ルビット等を加えて軟化したカプセルで薬物を包容せし
めたもので、■各種医薬品を経口的に投与できる、■携
帯に便利である、■薬理効果が迅速に現れる等多くの利
点を有している。ところが光不安定な薬物を軟カプセル
に包容すると、これは光によって分解若しくは変質して
薬理効果を喪失するから、前記利点を有効に活用出来な
い、そこで従来、ゼラチン剤皮に特定波長の光を吸収す
る染料及び不透明化剤を均一に分散せしめた軟カプセル
剤〔特開昭４８−２８６２１号公報〕、軟カプセル剤皮
に食用黄色５号を均一に分散せしめ、この軟カプセル中
の光不安定な化合物を安定ならしめた軟カプセル剤〔特
開昭５５−２２６４５号公報〕、光に対して極めて不安
定な活性型ビタミンＤＩの軟カプセル剤の例として活性
型ビタミンｏＪＩの油性ｔ８？＆、が、０．０１重量％
水溶液で波長３１０ｍμにおける光透過率が１０％以下
であり、かつ可視部領域に吸収をもつ紫外線吸収剤を剤
皮の類、０重量％以下で含有する剤皮で被覆されてなる
活性型ビタミンＤ、類の軟カプセル剤〔特開昭５４−８
４０２３号公報〕等が報告されている。

しかしながら、実際に従来より用いられている染料、可
視部領域に吸収をもつ紫外線吸収剤は、タール系合成色
素２舎成着色料等であり、最近の学術の進歩向上により
、これらの色素１着色料中に好ましからざるものが続々
と見出され、人体への安全性に関して不安視される社会
情勢が強まっている。また天然着色料は、そのもの自体
の安定性等の問題で本目的への使用に通するものは未だ
ない、さらに遮光の目的で平均粒子径０．４μｍ程度の
一般用二酸化チタン等を不透明化剤として使用すると、
内容物の目視検査等を不可能にすると共に、カプセルの
種類によっては製造上問題を呈するものである。

「問題点を解決するための手段」 本発明者らは、光不安定な薬物の安定化を計るため、鋭
意研究の結果、光不安定な薬物を含有せしめた油性溶液
を、酸化チタンの少なくとも８５％以上が粒子径０．１
μｍ以下の微粒子酸化チタンを含有する剤皮で被覆して
なる軟カプセル剤を製造することによって所期の目的を
達成することを見出し本発明を完成した。

即ち、本発明は光不安定な薬物を含有せしめた油性溶液
が、酸化チタンの少なくとも８５％以上が粒子径０．１
μｍ以下の微粒子酸化チタンを含有する剤皮で被覆され
てなる軟カプセル剤を堤供するものである。

本発明において用いられる光不安定な薬物は、インドメ
タシン、オキサンドロロン、クロフィブラート、コルヒ
チン、ジアゼパム、シロシンゴピン、ビタミンＥ類、ニ
フェジピン、ノルエチステロン、ピレタニド、ビタミン
Ｋｌ、ペルフェナジン、ベルフェナジン、メキタジン、
メダゼパムビタミンＤ類、活性型ビタミンＤｌｌ、ユビ
キノン、リボフラビン、レセルピン、ビタミンＡｔｆｌ
。

ロラゼパム、４−カルバモイル−イミダゾリウム−５−
オレイト等であり、特に活性型ビタミンＤ頬は生物活性
が特に強いため一回の投与量が極めて少量でしかも均一
であることが要求されるにも係わらず、非常に光に対し
て不安定であり、本発明において活性型ビタミンＤ類と
しては、１α−ヒドロキシコレカルシフェロール、２４
−ヒドロキシコレカルシフェロール、２５−ヒドロキシ
コレカルシフェロール、１α、２４−ジヒドロキシコレ
カルシフェロール、２４．２５−ジヒドロキシコレカル
シフェロール、ｌα、２４．２５−トリヒドロキシコレ
カルシフェロール、１α−ヒドロキシエルゴカルシフェ
ロール、２５−ヒドロキシエルゴカルシフェロール、ｌ
α、２５−ジヒドロキシエルゴカルシフェロール等を好
ましいものとして挙げることが出来る。

また、本発明において用いられる酸化チタンの少なくと
も８５％以上が粒子径０．１μｍ以下の微粒子酸化チタ
ンは、軟カプセル剤を製剤した場合に、透明あるいは半
透明性を有しかつ剤内に含有せしめた光不安定な薬物を
光安定化せしめるものであれば良く、最大粒子径０．１
μｍ以下で平均粒子径０．０１〜０．０７μｍの微粒子
酸化チタンが好ましく、例えば、特開昭５９−２２３２
３１号公報〔特許出願人　帝国化工株式会社〕記載の製
造法にしたがって適宜製造されたルチル型微粒子酸化チ
タンを用いることが出来る。また粒子径０．１μｍ以下
の微粒子酸化チタンの使用量は、軟カプセル剤皮が不透
明になる点が粒子径０．１ｐｍ以下の微粒子酸化チタン
添加量の上限であり、これは剤皮の肉厚に影響するが剤
皮構成成分の全量に対してｏ、ｏｏｔ以上であれば良く
、内容薬物の光安定性、軟カプセル剤皮の透明性を勘案
すると、剤皮構成成分の全量に対して０．０１〜５重量
％が好ましい。

本発明の軟カプセル剤の剤皮は、粒子径０．　１μｍ以
下の微粒子酸化チタンの他に軟カプセル剤皮を構成でき
るものであれば良く、一般にはゼラチン、グリセリン、
各種保存剤等の組合せが挙げられる。これら微粒子酸化
チタン以外の構成成分中に粒子径０．１μｍ以下の微粒
子酸化チタンを均一に分散せしめれば良い。また、本則
安中に人体に対して安全な着色料を併用することも出来
る。

油性溶液基剤としては、薬物の物理的性質により適宜選
ばれるものであり、軟カプセル剤を製造可能で、光不安
定な薬物の安定性を損なわないものであれば良く、例え
ば光不安定な薬物として活性型ビタミンＤ類を選択する
場合はトリ中鎖（炭素数８〜１０）１Ｎ和脂肪酸グリセ
ライドエステル、プロピレングリコール脂肪酸ジエステ
ル、ポリグリセリン脂肪酸エステルが好ましい。

また、油性溶液には、光不安定な薬物、油性溶液基剤の
他、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシア
ニソール、トコフェロール類、没食子酸エステル類、カ
ロチノイド類等の安定化剤を一種または二種以上加えて
も良い。

本発明の軟カプセル剤は、上記の如き光不安定な薬物の
油性溶液に、例えば、連続式軟カプセル製造機を用いて
連続的に上記の如き微粒子酸化チタンを含有する被覆剤
で剤皮を施すことにより製造される。

「実施例」 以下、本発明の製剤を、実施例を用いて説明するが、本
発明はもちろんこれによって限定されるものではない。

実施例　ｌ ＋１１試験サンプル製造 ゼラチン１０重量部、グリセリン３重量部、蒸溜水１０
重量部およびゼラチンに対して０．２重量％の最大粒子
径０．１μｍ平均粒子径０．０５μｍのルチル型微粒子
酸化チタン（帝国化工株式会社製〕　（以下ミクロチタ
ンを略すことがある）からなる溶液を調整した。また下
記の第１表に示す光不安定な薬物をプロピレングリコー
ルシカプリル酸エステル（商品名ｒｓｅｆｚｏ１２２８
に日光ケミカル社製）に溶解せしめ、連続式軟カプセル
製造機を用いて、上記記載のミクロチタンを含有する溶
液で剤皮を施したシームレス軟カプセル剤を製造した。

得られた軟カプセル剤は、■カプセル当たりの平均重量
が２０（１＋ｇで内容液量は平均１５０ｍｇであり、透
明性を有し内容溶液を目視可能であった。

また対照としてミクロチタンを含有しない他は上記と同
様に軟カプセルを製造した。

第　　１　　表 （２）曙光試験 （１）において製造した軟カプセル剤１群１００カプセ
ルを６０００ルツクスの螢光灯下に放置し、高速液体ク
ロマトグラフィーを用いて光不安定なこれら薬物の平均
残存率を求め、その結果を第２表に示す。結果は光不安
定な薬剤を顕著に光安定化するものであった。

シス千ｆ、白 第　　　２　　　表 実施例　２ ゼラチン１０重量部、グリセリン３重量部、蒸溜水１０
重量部と一般用二酸化チタン〔帝国化工株式会社製〕及
びミクロチタンをそれぞれゼラチンに対して０．２重量
％含有する２種のゼラチン溶液を調整した。そして１α
（ＯＨ）コレカルシフェロール０．０Ｏ１１１ｆｉ％プ
ロピレングリコールシカプリル酸エステル溶液に連続式
軟カプセル製造機を用いて、上記記載の二酸化チタンを
含有する溶液で剤皮を施した１カプセル当たりの平均重
量が２００ｗ＋ｇで内容液量は平均１５０ｍｇのシーム
レス軟カプセル剤をそれぞれ製造した。

次に、この二種の軟カプセル剤１群１００カプセルを６
０００ルックス／時間の螢光打丁に放置し、高速液体ク
ロマトグラフィーを用いてｌα（ＯＨ）コレカルシフェ
ロールの平均残存率ヲ求めた。　その結果は第３表に示
す通りで、同量の二酸化チタンで本発明軟カプセル剤に
一般用二酸化チタンを用いる場合と比較して、光安定化
の効果が認められた。

第３表 「発明の効果」 本発明の光不安定な薬物を含有せしめた油性溶液が、粒
子径０．２μｍ以下の微粒子酸化チタンを含有する剤皮
で被覆されてなる軟カプセル剤は、光不安定な薬物を光
安定化せしめるものである。

また使用する二酸化チタンは、人体に対する安全性が広
く認められているものであり、従来使用されている二酸
化チタンと比較しても充分効果を有するもので使用量を
減少させることも可能である。また本質的に透明性ある
いは半透明性を有する軟カプセル剤を提供できることに
、顕著な効果がある。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）光不安定な薬物を含有せしめた油性溶液が、酸化
   チタンの少なくとも８５％が粒子径０．１μｍ以下の微
   粒子酸化チタンを含有する剤皮で被覆されてなる軟カプ
   セル剤。
2. （２）粒子径０．１μｍ以下の微粒子酸化チタンが、最
   大粒子径０．１μｍ以下で平均粒子径０．０１〜０．０
   ７μｍの微粒子酸化チタンである特許請求の範囲第１項
   記載の軟カプセル剤。
3. （３）光不安定な薬物が、インドメタシン、オキサンド
   ロロン、クロフィブラート、コルヒチン、ジアゼパム、
   シロシンゴピン、ビタミンＥ類、ニフェジピン、ノルエ
   チステロン、ピレタニド、ビタミンＫ類、プロペリシア
   ジン、ペルフェナジン、メキタジン、メダゼパム、ビタ
   ミンＤ類、活性型ビタミンＤ類、ユビキノン、リボフラ
   ビン、レセルピン、ビタミンＡ類、ロラゼパム、４−カ
   ルバモイル−イミダゾリウム−５−オレイトからなる群
   より選ばれた少なくとも１種の光不安定な薬物である特
   許請求の範囲第１項記載の軟カプセル剤。
4. （４）活性型ビタミンＤ類が１α−ヒドロキシコレカル
   シフェロール、２４−ヒドロキシコレカルシフェロール
   、２５−ヒドロキシコレカルシフェロール、１α，２４
   −ジヒドロキシコレカルシフェロール、１α，２５−ジ
   ヒドロキシコレカルシフェロール、２４，２５−ジヒド
   ロキシコレカルシフェロール、１α，２４，２５−トリ
   ヒドロキシコレカルシフェロールからなる群より選ばれ
   た少なくとも１種の活性型ビタミンＤ類である特許請求
   の範囲第３項記載の軟カプセル剤。