JP6431622B2 - 結晶性fgfr4阻害剤化合物およびその使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2015年4月14日に出願された米国仮特許出願第62/147,313号の優先権を主張するものである。その仮特許出願は、参照により本明細書に援用される。
線維芽細胞増殖因子(FGF)は、様々な生物学的活性を有する20種を超える構造的に関連するタンパク質のファミリーである。それらの主な受容体である、線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR1、FGFR2、FGFR3およびFGFR4)は、FGFに結合し、細胞増殖および分化の過程に関与する受容体チロシンキナーゼのファミリーである。FGFRシグナル伝達ネットワークの脱制御(deregulation)が、多くの種類のヒト癌を含む多くの病態生理学的状態に関与している。
を提供し得る。
を提供し得る。
を作製する方法である。
(式中、Xは(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチルである)
を含む組成物を提供する工程;
b)組成物の温度を≦50℃(例えば、≦30、20、または15℃)に維持するような速度で、酸を前記組成物に加える工程;
c)工程b)で形成された組成物を、(例えば、室温に)温める工程;次に
d)組成物の温度を≦25℃に維持するような速度で、組成物を飽和水酸化アンモニウム溶液(例えば、0〜5℃などの低温)に加える工程;次に
e)組成物を、非混和性溶媒の混合物(例えば、ジクロロメタン/メタノール)で抽出して、有機相を形成する工程;および
f)好適な溶媒を有機相に加える工程;
のうちの1つまたは複数を含み得、それによって、前記結晶性遊離塩基形態の化合物を形成する。
が本明細書において提供される。
(式中、Xは(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチルである)を含む組成物を提供する工程;
b)組成物の温度を≦50℃(例えば、≦30、20、または15℃)に維持するような速度で、酸を前記組成物に加える工程;
c)工程b)で形成された組成物を、(例えば、室温に)温める工程;次に
d)組成物の温度を≦25℃に維持するような速度で、組成物を飽和水酸化アンモニウム溶液(例えば、0〜5℃などの低温)に加える工程;次に
e)組成物を、非混和性溶媒の混合物(例えば、ジクロロメタン/メタノール)で抽出して、有機相を形成する工程;および
f)好適な溶媒を有機相に加える工程;
のうちの1つまたは複数を含み得、それによって、前記結晶性遊離塩基形態の化合物を形成する。
本明細書に教示される結晶形態の化合物は、肝細胞癌を治療するのに使用され得る。
実施例1:以下の化合物の合成のための手順:
一般:
マイクロ波加熱を、Biotage Emrys LiberatorまたはInitiatorマイクロ波を用いて行った。カラムクロマトグラフィーを、Isco Rf200dを用いて行った。溶媒除去を、BuechiロータリーエバポレータまたはGenevac遠心エバポレータのいずれかを用いて行った。分取LC/MSを、酸性移動相条件下で、Waters自動精製装置および19×100mmのXTerra 5ミクロンMS C18カラムを用いて行った。NMRスペクトルを、Varian 400MHz分光計を用いて記録した。分析質量スペクトル(MS)結果が、シングル四重極型MS検出器(Waters SQD)を備えたWaters Acquity UPLCを用いて得られた。
クロマトグラフィー条件:
計器:Waters 2767-SQD Mass trigger Prep System
カラム:Waters Xbridge C18 150mm*19mm*5μm
検出器:VWD SQD
流量:15mL/分
1)
移動相:A:水中0.1%のTFA
移動相:B:ACN
2)
移動相:A:水中0.1%のNH4HCO3
移動相:B:ACN
3)
移動相:A:水中0.1%のNH4OAc
移動相:B:ACN
4)
移動相:A:水中0.1%のNH4OH
移動相:B:ACN
ACN:アセトニトリル
Boc2O:二炭酸ジ−tert−ブチル
Brettphos:2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル
tBuONa:ナトリウムtert−ブトキシド
CH3I:ヨードメタン
Cs2CO3:炭酸セシウム
DCC:N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM:ジクロロメタン
DIEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:4−(ジメチルアミノ)ピリジン
DME:ジメチルエーテル
DMF:ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EGTA:エチレングリコール四酢酸
ESI−MS:エレクトロスプレーイオン化−質量分析法
EtOH:エタノール
HATU:1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート
H2SO4:硫酸
iPrOH:イソプロパノール
K2CO3:炭酸カリウム
KHMDS:カリウムビス(トリメチルシリル)アミド
KOH:水酸化カリウム
LCMS:液体クロマトグラフィー−質量分析法
MeOH:メタノール
MsCl:塩化メタンスルホニル
NaBH3CN:シアノ水素化ホウ素ナトリウム
NaBH(OAc)3:ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
NH4Cl:塩化アンモニウム
NH4HCO3:重炭酸アンモニウム
NaI:ヨウ化ナトリウム
NaNO3:硝酸ナトリウム
NaOAc:酢酸ナトリウム
MTBE:メチルtert−ブチルエーテル
nBuOH:n−ブタノール
分取HPLC:分取高速液体クロマトグラフィー
分取TLC:分取薄層クロマトグラフィー
TBAF:フッ化テトラブチルアンモニウム
TBDMS−CL:tert−ブチルジメチルシリルクロリド
TBSCl:tert−ブチルジメチルシリルクロリド
TBSOTf:トリフルオロメタンスルホン酸tert−ブチルジメチルシリル
TEA:トリエチルアミン
TESCl:クロロトリエチルシラン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
Ti(OiPr)4:チタンイソプロポキシド
TLC:薄層クロマトグラフィー
PPTS:p−トルエンスルホン酸ピリジニウム
PE:石油エーテル
PEG:ポリ(エチレングリコール)
PtO2:二酸化白金
EtOAc:酢酸エチル
Pd/C:パラジウム(0)/炭素
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Pd(dppf)2Cl2:[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Ruphos:2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル
キサントホス:4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
N−[2−{6−[3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−メチル−ウレイド]−ピリミジン−4−イルアミノ}−5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アクリルアミドメタン
a.tert−ブチル4−ブロモ−2−ニトロフェニルカルバメート
THF(50mL)中の、4−ブロモ−2−ニトロアニリン(4g、18.4mmol)と、(Boc)2O(4.4g、20.24mmol)との混合物を、一晩、還流状態で加熱した。混合物を濃縮し、残渣を、PE:EtOAc=20:1で溶離するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(5.4g、収率:93%)を得た。MS(ESI):317、319[M+H]+。
b.tert−ブチル4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−ニトロフェニルカルバメート
トルエン(85mL)中の、tert−ブチル4−ブロモ−2−ニトロフェニルカルバメート(5.4g、17mmol)と、1−エチルピペラジン(2.91g、25.5mmol)と、Pd2(dba)3(2.1g、3.4mmol)と、キサントホス(3.92g、6.8mmol)と、Cs2CO3(11.1g、34mmol)との脱気した混合物を、100℃で4時間加熱した。反応物を濃縮し、残渣を、MeOH:DCM=1:50〜1:20で溶離するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(3.3g、収率:55%)を得た。MS(ESI):351[M+H]+。
c.4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−ニトロアニリン
DCM(50mL)中のtert−ブチル4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−ニトロフェニルカルバメート(3.3g、9.43mmol)の溶液に、0℃でTFA(20mL)を加え、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。減圧下で全ての揮発性物質を除去した後、残渣をDCMに再度溶解させ、飽和K2CO3水溶液で中和し、DCMで抽出した。組み合わされた抽出物を濃縮して、表題化合物(2.1g、収率:90%)を得て、それを次の工程に直接使用した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 1.02(t,3H)、2.36(q,2H)、2.47−2.49(m,4H)2.97−3.00(m,4H)、6.97(d,1H)、7.20(s,2H)、7.25(s,1H)、7.34(dd,1H);MS(ESI):251[M+H]+。
d.N4−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−ニトロフェニル)−N6−メチルピリミジン−4,6−ジアミン
トルエン(45mL)中の、4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−ニトロアニリン(2.1g、8.4mmol)と、6−クロロ−N−メチルピリミジン−4−アミン(手順2A、工程e;1.2g、8.4mmol)と、Pd2(dba)3(1.54g、1.68mmol)と、キサントホス(1.94g、3.36mmol)と、Cs2CO3(5.48g、16.8mmol)との脱気した混合物を、100℃で1時間加熱した。反応物を濃縮し、残渣を、MeOH:DCM=1:40〜1:20で溶離するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(870mg、収率:29%)を得た。MS(ESI):358[M+H]+。
e.3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−(6−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−ニトロフェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1−メチル尿素
THF(15mL)中のN4−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−ニトロフェニル)−N6−メチルピリミジン−4,6−ジアミン(870mg、2.44mmol)の溶液に、0℃でNaH(60%、200mg、5mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。THF中の2,4−ジクロロ−3−イソシアナト−1,5−ジメトキシ−ベンゼン(手順2A、工程a〜d;908mg、3.66mmol)の溶液を、0℃で滴下して加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液(2mL)を加えて、反応をクエンチした。混合物を濃縮し、DCMで抽出した。組み合わされた抽出物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(330mg、収率:21%)を赤色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 1.44(t,3H)、3.01(t,2H)、3.21(q,2H)、3.41−3.49(m,5H)、3.73−3.80(m,4H)、3.92(s,6H)、6.27(s,1H)、6.55(s,1H)、7.25(d,1H)、7.69(s,1H)、8.32(d,1H)、8.52(s,1H)、10.28(br s,1H)、12.05(br s,1H);MS(ESI):605[M+H]+。
f.1−(6−(2−アミノ−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル尿素
THF(20mL)およびMeOH(20mL)中の3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−(6−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−ニトロフェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1−メチル尿素(330mg、0.546mmol)の溶液に、室温でラネーNi(水中の懸濁液)を加え、得られた混合物を、水素雰囲気(1気圧)下で3時間撹拌した。反応物をろ過し、濃縮した。残渣をMeOHで2回洗浄して、表題化合物(280mg、純度:90%)を得て、それを次の工程に直接使用した。MS(ESI):575[M+H]+。
g.N−(2−(6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イルアミノ)−5−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド
THF(30mL)中の1−(6−(2−アミノ−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル尿素(280mg、純度:90%、0.44mmol)の溶液に、−10℃でTHF中の塩化アクリロイルの溶液(20mg/mL、2mL、0.44mmol)を加え、得られた混合物をこの温度で1時間撹拌した。MeOH(1mL)を加えて、反応をクエンチした。混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCおよび分取TLCによって精製して、表題化合物108(20mg、収率:7%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 1.31(t,3H)、2.65(q,2H)、2.62−2.68(m,4H)、3.27(s,3H)、3.36−3.38(m,4H)、3.91(s,6H)、5.76(d,1H)、5.90(s,1H)、6.24(dd,1H)、6.41(d,1H)、6.52(s,1H)、6.74(dd,1H)、7.07(br s,1H)、7.23(d,1H)、7.72(br s,1H)、7.98(br s,1H)、8.37(s,1H)、12.52(s,1H);MS(ESI):629[M+H]+。
FGFR4への結合のアッセイ。精製された組み換えFGFR4を、4℃で一晩、または室温で1時間、10μMの化合物でプレインキュベートした。プレインキュベーションの後、OPTI−TRAPタンパク質濃縮および脱塩C4カラム(Optimize Technologies)において、FGFR4を濃縮し、緩衝液を交換した。タンパク質を、0.1%のギ酸を含有するアセトニトリル中で溶離させ、Thermo Scientific Q Exactive(商標)LCMSにおいて直接注入によって処理して、変性されたインタクトFGFR4を同定した。
ビス(Boc)−4−ブロモ−2−ニトロアニリンの合成
三口5L丸底フラスコに、4−ブロモ−3−ニトロアニリン(200g、922mmol)、Boc無水物(412g、1889mmol、2.05当量)、およびTHF(3L)を充填した。撹拌された混合物に、DMAP(11.26g、92.2mmol、0.10当量)を充填した。混合物を65℃に加熱し、HPLCによって反応が完了したと見なされるまで(≦2%の4−ブロモ−3−ニトロアニリンが残っている、約3.5時間)この温度で撹拌し、次に、室温に冷ました。混合物を12Lの後処理容器に移し、酢酸エチルを加え(3L)、混合物を、1NのHCl(1L)、飽和NaHCO3水溶液(1L)、および10%のNaCl水溶液(1L)で連続して洗浄した。有機層を、撹拌可能な最小体積になるまで濃縮し、酢酸エチル(1L)を加えた。溶液にヘプタン(1.5L)を2回追加し、混合物を、2回目の追加の後に1.5Lの総体積になるように濃縮した。得られたスラリーをろ過し、ヘプタン(3×200mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物(345.5g、90%の収率)をオフホワイトの固体として得た。
5Lの三口丸底フラスコに、ビス(Boc)−4−ブロモ−2−ニトロアニリン(250g、599mmol)、炭酸セシウム(234g、719mmol、1.2当量)、およびブッフバルトRu−Phosプレ触媒(CAS# 1375325−68−00、20g、27.4mmol、0.046当量)を充填した。固体に、予め脱気したトルエン(1L)およびN−エチルピペラジン(156mL、1228mmol、2.05当量)を充填した。得られた混合物を、30分間にわたって窒素ガスでスパージし、次に、混合物を95〜105℃に加熱し、HPLC分析により反応の完了が示されるまで(約6時間)この温度で撹拌した。混合物を室温に冷まし、トルエン(3×60mL)でケーキを洗浄しながら、Celite(登録商標)545(125g)上でろ過した。得られた溶液を濃縮して、表題化合物(210g、100%の収率)を得て、それを精製せずに持ち越した。
最小量のトルエン中のtert−ブチル4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−ニトロフェニルカルバメート(210g、599mmol)の懸濁液に、内部温度を≦40℃に維持しながら、機械的撹拌しながら、4NのHCl水溶液(2.1L、14当量)を充填した。得られたスラリーを、HPLC分析により反応の完了が示されるまで、残りの有機溶媒を除去するために窒素スイープしながら室温で撹拌した。懸濁液に、MTBE(1L)を加えた。混合物を30分間撹拌し、層を分離した。下側の水層を0〜5℃に冷却し、12NのNaOH水溶液を、pH9〜10になるまで加えた(約480mLが必要とされる)。得られた固体をろ過し、冷(0〜5℃)水(3×400mL)で洗浄した。湿潤ケーキを減圧下および/または30℃での窒素スイープ下でろ過し、表題化合物(136.3g、91%の収率)を赤色の固体として得た。
THF(50mL)中の、4−ブロモ−2−ニトロアニリン(4g、18.4mmol)と、(Boc)2O(4.4g、20.24mmol)との混合物を、一晩、還流状態で加熱した。混合物を濃縮し、残渣を、PE:EtOAc=20:1で溶離するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(5.4g、収率:93%)を得た。MS(ESI):317、319[M+H]+。
トルエン(85mL)中の、tert−ブチル4−ブロモ−2−ニトロフェニルカルバメート(5.4g、17mmol)と、1−エチルピペラジン(2.91g、25.5mmol)と、Pd2(dba)3(2.1g、3.4mmol)と、キサントホス(3.92g、6.8mmol)と、Cs2CO3(11.1g、34mmol)との脱気した混合物を、100℃で4時間加熱した。反応物を濃縮し、残渣を、MeOH:DCM=1:50〜1:20で溶離するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(3.3g、収率:55%)を得た。MS(ESI):351[M+H]+。
3Lの三口丸底フラスコに、2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシアニリン(199.65g、899mmol)、トリホスゲン(93g、315mmol、0.35当量)、および1,4−ジオキサン(1.9L)を充填した。混合物を100℃に加熱し、この温度で3.5時間撹拌した。次に、混合物を20〜25℃に冷却し、ろ過した。固体残渣を1,4−ジオキサン(200mL)で洗浄した。ろ液を、撹拌可能な最小体積になるまで濃縮し、ジオキサンを3回(それぞれ700mL)追加した。最後の追加の後、溶液を、撹拌可能な最小体積になるまで濃縮し、次に、1,4−ジオキサン(730mL)に再度溶解させた。このスラリーに、6−クロロ−N−メチルピリミジン−4−アミン(129g、899mmol、1当量)を充填した。得られた混合物を80℃に加熱し、この温度で60時間撹拌し、その間に、かなりの量の沈殿物が形成された。混合物を20〜22℃に冷却し、ろ過した。固体ケーキをジオキサン(2×90mL)で洗浄し、窒素スイープしながら室温で、減圧下で乾燥させて、表題化合物(191g、54%の収率)を固体として得た。
5Lの三口丸底フラスコに、3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−(6−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−ニトロフェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1−メチル尿素(135g、345mmol)、ヨウ化カリウム(6.87g、41.4mmol.0.12当量)およびDMF(400mL)を充填した。混合物を0〜5℃に冷却し、NaH(鉱油中に分散されて60%、17.9g、448mmol、1.3当量)を、内部温度を≦5℃に維持するように少しずつ充填した。混合物を0〜5℃で1時間撹拌させ、その後、内部温度を≦5℃に維持するように、SEM−Cl(73.2mL、414mmol、1.2当量)を滴下して加えた。HPLC分析により反応の完了が示されるまで(約1時間)反応混合物を0〜5℃で撹拌した。バッチを、冷(0〜5℃)水(4L)を含む第2の5Lの三口丸底フラスコに移した。得られたスラリーを15分間撹拌し、次に、ろ過した。ケーキを水(3×300mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物(184g、102%)を固体として得た。
3Lの三口丸底フラスコに、1−(6−クロロピリミジン−4−イル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)尿素(182g、349mmol)、4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−ニトロアニリン(87g、349mmol、1当量)、BrettPhosプレ触媒(CAS# 1470372−59−8、15.6g、17.2mmol、0.05当量)、および炭酸セシウム(136g、418mmol、1.2当量)を充填した。系を窒素でフラッシュし、予め脱気したDMF(910mL)を加えた。溶液を、30分間にわたって窒素ガスでスパージし、次に、HPLC分析により反応の完了が示されるまで(3〜4時間)22〜25℃で撹拌した。内部温度を≦35℃に維持するような速度で水(2.7L)を含む5Lの三口丸底フラスコに混合物を充填した。得られたスラリーを22〜25℃に冷却し、次に、ろ過した。ケーキを水(4×150mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物(257g、100%の収率)を固体として得た。
還流冷却器、マグネチックスターラーおよび窒素パージ設備を備えた3Lの四口丸底フラスコに、4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−ニトロアニリン(50g、0.199mol)、1−(6−クロロピリミジン−4−イル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)尿素(125.1g、0.239mol、1.2当量)、DMF(500mL)および炭酸セシウム(130.17g、0.399mol、2.0当量)を加えた。得られた混合物を、室温で5〜10分間にわたって窒素を混合物に通してバブリングすることによってパージした。混合物に、Pd2(dba)3(18.29g、0.0199mol、0.10当量)、キサントホス(11.55g、0.0199mol、0.10当量)を加え、窒素パージをさらに10分間続けた。次に、TLC分析により反応の完了が示されるまで(約2時間)反応混合物を100℃に加熱した。混合物をセライト床に通してろ過し、水性後処理(aqueous workup)を行い、所望の生成物をEtOAc(3×500mL)で抽出した。組み合わせた有機相を塩水溶液(2×500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を、赤みを帯びた固体(142g)として得て、それをそのまま持ち越した。
THF(20mL)およびMeOH(20mL)中の3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−(6−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−ニトロフェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1−メチル尿素(330mg、0.546mmol)の溶液に、室温でラネーNi(水中の懸濁液)を加え、得られた混合物を、水素雰囲気(1気圧)下で3時間撹拌した。反応物をろ過し、濃縮した。残渣をMeOHで2回洗浄して、表題化合物(280mg、純度:90%)を得て、それを次の工程に直接使用した。MS(ESI):575[M+H]+。
5Lの三口丸底フラスコに、ジクロロメタン(1L)、アクリル酸(14.6mL、213mmol、1.5当量)、およびヒューニッヒ塩基(39.5mL、227mmol、1.6当量)を充填した。溶液を0〜5℃に冷却し、内部温度を≦7℃に維持するような速度でクロロギ酸メチル(15.4mL、198mmol、1.4当量)で処理した。混合物を20〜25℃に温め、この温度で1時間撹拌し、次に、0〜5℃に冷却した。別個の500mLの丸底フラスコ中で、1−(6−((2−アミノ−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)尿素(100g、142mmol、1当量)をジクロロメタン(150mL)に溶解させた。基質溶液を、混合無水物溶液に移し、ジクロロメタン(200mL)ですすぎ、このすすぎ液も無水物溶液に移した。得られた混合物に、ピリジン(27.5mL、340mmol、2.4当量)を加え、得られた混合物を20〜25℃に温めた。HPLC分析により反応の完了が示されるまで(約1時間)反応混合物をこの温度で撹拌した。次に、混合物を0〜5℃に冷却し、飽和NaHCO3水溶液(1L)を加えた。バッチを20分間撹拌し、次に、相を沈降させ、分離させた。下側の有機相に、NaHCO3溶液(600mL)で二度目の洗浄をした。次に、下側の有機相を10%のNaCl水溶液(600mL)で洗浄した。下側の有機相を固体Na2SO4(250g)で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物(108g、100%)を得て、それを精製せずに次の工程に使用した。
ジクロロメタン(102mL)中のN−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド(1、51g、67.12mol)の撹拌溶液を、0〜5℃に冷却した。この溶液に、内部温度を≦15℃に維持するような速度でトリフルオロ酢酸(102mL、1585mol、23.6当量)を加えた。添加が完了したら、混合物を室温に温め、3時間撹拌し、その時点でHPLC分析により反応の完了が示された。混合物を、内部温度を≦25℃に維持するような速度で、冷(0〜5℃)飽和水酸化アンモニウム溶液(550mL)を含む第2のフラスコに移した。混合物を5〜10分間撹拌させ、その時点でHPLC分析により反応の完了が示された。混合物を分液漏斗に移し、ジクロロメタン/メタノール(5:1、600mL)で2回、およびジクロロメタン/メタノール(5:1、300mL)で1回抽出した。組み合わせた有機相を、撹拌可能な最小体積になるまで濃縮し、アセトニトリル(150mL)を加えた。得られた固体を15分間スラリー化し、次に、ろ過した。固体ケーキをアセトニトリル(4×30mL)で洗浄し、窒素スイープしながら減圧下で、フィルタ上で乾燥させて、N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド(108、29.56g、70%の収率)を固体として得た。1H−NMR(d6−DMSO):δ 1.04(t,J=7.15Hz、3H);2.37(m,2H);3.13(m,4H);3.22(m,4H);3.31(s,3H);3.93(s,6H);5.72(dd,1H、J=10.27、1.83Hz);6.23(dd,1H、J=17.06、1.83Hz;br s,1H);6.48(dd,1H、J=16.87、10.27Hz);6.81(dd,1H、J=8.99、2.75Hz);6.89(s,1H);7.29(br d,J=9.17Hz、2H);8.32(s,1H);8.71(s,1H);9.58(s,1H)(図9A〜9C)。質量スペクトル(Mass spec):[M+H]+=629.2。これは、500MHzでVarian Inovaにおいて測定された。
N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド(108、42g)を、ジクロロメタン/メタノール(4:1、500mL)に溶解させた。この溶液に、アセトニトリル(150mL)を加えた。混合物を、150mLの総体積になるまで減圧下で濃縮した。得られた混合物に、さらなるアセトニトリル(150mL)を加え、混合物を、150mLの総体積になるまで減圧下で再度濃縮した。得られたスラリーをろ過した。固体ケーキをアセトニトリル(4×30mL)で洗浄し、窒素スイープしながら減圧下で、フィルタ上で乾燥させて、再結晶化された遊離塩基形態のN−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド(108、36g、再結晶化からの86%の回収率)を固体として得た。
この実施例における試料についてのPXRDデータを、Rigaku MultiFlex Instrument(ターゲット:Cu;管電圧:40kV;管電流:30mA、範囲3.0〜45.0=42.0°)において取った。粉末を標準的な円形のアルミニウム試料ホルダーに加えることによって試料を準備し、スライドガラスと同じ高さにした。
この実施例における試料についてのDSCを、Mettler-Toledo DSC 1/700(運転条件:初期温度35℃、最終温度325℃、加熱速度10℃/分)において取った。
0.1NのHClへの結晶性遊離塩基形態化合物108の溶解度は、5.2mg/mLであった。
この実施例は、上に報告されるデータを生じる材料を上回る、結晶性遊離塩基形態の化合物108の別個のバッチから作製されたさらなるデータを報告する。
10%(v/v)のDMSOを含有するアセトンの溶液(4mL)に、塩酸溶液(2.76μL、1当量)を添加し、N−(2((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド(20.25mg)に加え、超音波を照射し、室温で7日間撹拌した。得られた結晶をろ過し、アセトンで洗浄して、N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド一塩酸塩結晶を得た。
10%(v/v)のDMSOを含有するアセトンの溶液(2.5mL)に、塩酸溶液(7.25μL、1当量)を添加し、N−(2((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド(53.12mg)に加え、超音波を照射し、室温で1日撹拌した。実施例8において得られた結晶形態を反応混合物に加え、5日間にわたってさらに撹拌した。得られた結晶をろ過し、エタノール(1mL)で洗浄して、N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド一塩酸塩結晶(50.60mg)を得た。
10%(v/v)のDMSOを含有するアセトンの溶液(25mL)に、塩酸溶液(68.51μL、1当量)を添加し、N−(2((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド(502.1mg)に加え、超音波を照射した。実施例9において得られた結晶形態を反応混合物に加え、室温で7日間撹拌した。得られた結晶をろ過し、酢酸エチル(1.5mL)で洗浄し、3日間にわたって減圧下で乾燥させて、N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド一塩酸塩結晶(543.0mg)を得た。
この実施例における試料についてのPXRDデータを、Rigaku RINT TTR-III Instrument(ターゲット:Cu;管電圧:50kV;管電流:300mA、範囲5.0〜35.0=30°)において取った。
アセトン(3mL)に、塩酸溶液(12.36μL、3当量)を添加し、N−(2((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド(30.19mg)に加え、超音波を照射し、室温で4日間撹拌した。得られた結晶をろ過して、N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド二塩酸塩結晶を得た。
10%(v/v)のDMSOを含有するアセトンの溶液(10mL)に、塩酸溶液(137.7μL、2当量)を添加し、N−(2((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド(504.4mg)に加え、超音波を照射した。実施例12において得られた結晶形態を反応混合物に加え、室温で7日間撹拌した。得られた結晶をろ過し、酢酸エチル(1.5mL)で洗浄し、3日間にわたって減圧下で乾燥させて、N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド二塩酸塩結晶(565.4mg)を得た。
この実施例における試料についてのPXRDデータを、Rigaku RINT TTR-III Instrument(ターゲット:Cu;管電圧:50kV;管電流:300mA、範囲5.0〜35.0=30°)において取った。
アセトン(5mL)に、エタンスルホン酸溶液(13.51μL、1当量)を添加し、N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド(100.6mg)に加え、超音波を照射し、室温で7日間撹拌した。得られた結晶をろ過して、N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミドエタンスルホネート結晶(103.7mg)を得た。
アセトン(20mL)に、エタンスルホン酸溶液(67.22μL、1当量)を添加し、N−(2((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド(500.6mg)に加え、超音波を照射した。実施例15において得られた結晶形態を反応混合物に加え、室温で3日間撹拌した。得られた結晶をろ過し、酢酸エチル(1.5mL)で洗浄し、3日間にわたって減圧下で乾燥させて、N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミドエタンスルホネート結晶(562.0mg)を得た。
この実施例における試料についてのPXRDデータを、Rigaku RINT TTR-III Instrument(ターゲット:Cu;管電圧:50kV;管電流:300mA、範囲5.0〜35.0=30°)において取った。
Claims (11)
- 少なくとも以下のX線粉末回折ピーク、2θ°(±0.2):8.0、10.3、14.8、16.5、17.1および21.8を示す、N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミドの遊離塩基の結晶。
- 前記結晶が、図5に示されるような粉末X線回折(PXRD)パターンによって特徴付けられる、請求項1に記載の結晶。
- 請求項1または2に記載の結晶と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- 前記組成物が、経口投与用、静脈内投与用または皮下投与用に製剤化されている、請求項3に記載の医薬組成物。
- その必要のある対象における肝細胞癌を治療するための、請求項3または4に記載の医薬組成物。
- 前記肝細胞癌が、変化したFGFR4および/またはFGF19の状態を有する、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記変化したFGFR4および/またはFGF19の状態が、FGFR4および/またはFGF19の発現の増加を含む、請求項6に記載の医薬組成物。
- 薬剤の調製における請求項1または2に記載の結晶の使用。
- 前記薬剤が、肝細胞癌の治療のためのものである、請求項8に記載の使用。
- 前記肝細胞癌が、変化したFGFR4および/またはFGF19の状態を有する、請求項9に記載の使用。
- 前記変化したFGFR4および/またはFGF19の状態が、FGFR4および/またはFGF19の発現の増加を含む、請求項10に記載の使用。
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