JP2018188465A - 結晶性fgfr4阻害剤化合物およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年4月14日に出願された米国仮特許出願第62/147,313号の優先権を主張するものである。その仮特許出願は、参照により本明細書に援用される。
線維芽細胞増殖因子(FGF)は、様々な生物学的活性を有する20種を超える構造的に関連するタンパク質のファミリーである。それらの主な受容体である、線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR1、FGFR2、FGFR3およびFGFR4)は、FGFに結合し、細胞増殖および分化の過程に関与する受容体チロシンキナーゼのファミリーである。FGFRシグナル伝達ネットワークの脱制御(deregulation)が、多くの種類のヒト癌を含む多くの病態生理学的状態に関与している。
を含む組成物を提供する工程;
b)組成物の温度を≦50℃(例えば、≦30、20、または15℃)に維持するような速度で、酸を前記組成物に加える工程;
c)工程b)で形成された組成物を、(例えば、室温に)温める工程;次に
d)組成物の温度を≦25℃に維持するような速度で、組成物を飽和水酸化アンモニウム溶液(例えば、0〜5℃などの低温)に加える工程;次に
e)組成物を、非混和性溶媒の混合物(例えば、ジクロロメタン/メタノール)で抽出して、有機相を形成する工程;および
f)好適な溶媒を有機相に加える工程;
のうちの1つまたは複数を含み得、それによって、前記結晶性遊離塩基形態の化合物を形成する。
b)組成物の温度を≦50℃(例えば、≦30、20、または15℃)に維持するような速度で、酸を前記組成物に加える工程;
c)工程b)で形成された組成物を、(例えば、室温に)温める工程;次に
d)組成物の温度を≦25℃に維持するような速度で、組成物を飽和水酸化アンモニウム溶液(例えば、0〜5℃などの低温)に加える工程;次に
e)組成物を、非混和性溶媒の混合物(例えば、ジクロロメタン/メタノール)で抽出して、有機相を形成する工程;および
f)好適な溶媒を有機相に加える工程;
のうちの1つまたは複数を含み得、それによって、前記結晶性遊離塩基形態の化合物を形成する。
態において、製剤は、天然源または非天然源に由来する成分を含む。ある実施形態において、製剤または担体は、滅菌形態で提供され得る。滅菌担体の非限定的な例としては、エンドトキシンフリーの水またはパイロジェンフリーの水が挙げられる。
び薬学的に許容可能な固体、液体、または他の剤形の製造に一般的に使用される他の乳化剤などの他の一般的に使用される界面活性剤も、製剤化の目的のために使用され得る。
本明細書に教示される結晶形態の化合物は、肝細胞癌を治療するのに使用され得る。
実施例1:以下の化合物の合成のための手順:
マイクロ波加熱を、Biotage Emrys LiberatorまたはInitiatorマイクロ波を用いて行った。カラムクロマトグラフィーを、Isco Rf200dを用いて行った。溶媒除去を、BuechiロータリーエバポレータまたはGenevac遠心エバポレータのいずれかを用いて行った。分取LC/MSを、酸性移動相条件下で、Waters自動精製装置および19×100mmのXTerra 5ミクロンMS C18カラムを用いて行った。NMRスペクトルを、Varian 400MHz分光計を用いて記録した。分析質量スペクトル(MS)結果が、シングル四重極型MS検出器(Waters SQD)を備えたWaters Acquity UPLCを用いて得られた。
クロマトグラフィー条件:
計器:Waters 2767-SQD Mass trigger Prep System
カラム:Waters Xbridge C18 150mm*19mm*5μm
検出器:VWD SQD
流量:15mL/分
1)
移動相:A:水中0.1%のTFA
移動相:B:ACN
2)
移動相:A:水中0.1%のNH4HCO3
移動相:B:ACN
3)
移動相:A:水中0.1%のNH4OAc
移動相:B:ACN
4)
移動相:A:水中0.1%のNH4OH
移動相:B:ACN
ACN:アセトニトリル
Boc2O:二炭酸ジ−tert−ブチル
Brettphos:2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル
tBuONa:ナトリウムtert−ブトキシド
CH3I:ヨードメタン
Cs2CO3:炭酸セシウム
DCC:N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM:ジクロロメタン
DIEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:4−(ジメチルアミノ)ピリジン
DME:ジメチルエーテル
DMF:ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EGTA:エチレングリコール四酢酸
ESI−MS:エレクトロスプレーイオン化−質量分析法
EtOH:エタノール
HATU:1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート
H2SO4:硫酸
iPrOH:イソプロパノール
K2CO3:炭酸カリウム
KHMDS:カリウムビス(トリメチルシリル)アミド
KOH:水酸化カリウム
LCMS:液体クロマトグラフィー−質量分析法
MeOH:メタノール
MsCl:塩化メタンスルホニル
NaBH3CN:シアノ水素化ホウ素ナトリウム
NaBH(OAc)3:ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
NH4Cl:塩化アンモニウム
NH4HCO3:重炭酸アンモニウム
NaI:ヨウ化ナトリウム
NaNO3:硝酸ナトリウム
NaOAc:酢酸ナトリウム
MTBE:メチルtert−ブチルエーテル
nBuOH:n−ブタノール
分取HPLC:分取高速液体クロマトグラフィー
分取TLC:分取薄層クロマトグラフィー
TBAF:フッ化テトラブチルアンモニウム
TBDMS−CL:tert−ブチルジメチルシリルクロリド
TBSCl:tert−ブチルジメチルシリルクロリド
TBSOTf:トリフルオロメタンスルホン酸tert−ブチルジメチルシリル
TEA:トリエチルアミン
TESCl:クロロトリエチルシラン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
Ti(OiPr)4:チタンイソプロポキシド
TLC:薄層クロマトグラフィー
PPTS:p−トルエンスルホン酸ピリジニウム
PE:石油エーテル
PEG:ポリ(エチレングリコール)
PtO2:二酸化白金
EtOAc:酢酸エチル
Pd/C:パラジウム(0)/炭素
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Pd(dppf)2Cl2:[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Ruphos:2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル
キサントホス:4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
THF(50mL)中の、4−ブロモ−2−ニトロアニリン(4g、18.4mmol)と、(Boc)2O(4.4g、20.24mmol)との混合物を、一晩、還流状態で加熱した。混合物を濃縮し、残渣を、PE:EtOAc=20:1で溶離するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(5.4g、収率:93%)を得た。MS(ESI):317、319[M+H]+。
トルエン(85mL)中の、tert−ブチル4−ブロモ−2−ニトロフェニルカルバメート(5.4g、17mmol)と、1−エチルピペラジン(2.91g、25.5mmol)と、Pd2(dba)3(2.1g、3.4mmol)と、キサントホス(3.92g、6.8mmol)と、Cs2CO3(11.1g、34mmol)との脱気した混合物を、100℃で4時間加熱した。反応物を濃縮し、残渣を、MeOH:DCM=1:50〜1:20で溶離するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(3.3g、収率:55%)を得た。MS(ESI):351[M+H]+。
DCM(50mL)中のtert−ブチル4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−ニトロフェニルカルバメート(3.3g、9.43mmol)の溶液に、0℃でTFA(20mL)を加え、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。減圧下で全ての揮発性物質を除去した後、残渣をDCMに再度溶解させ、飽和K2CO3水溶液で中和し、DCMで抽出した。組み合わされた抽出物を濃縮して、表題化合物(2.1g、収率:90%)を得て、それを次の工程に直接使用した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 1.02(t,3H)、2.36(q,2H)、2.47−2.49(m,4H)2.97−3.00(m,4H)、6.97(d,1H)、7.20(s,2H)、7.25(s,1H)、7.34(dd,1H);MS(ESI):251[M+H]+。
トルエン(45mL)中の、4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−ニトロアニリン(2.1g、8.4mmol)と、6−クロロ−N−メチルピリミジン−4−アミン(手順2A、工程e;1.2g、8.4mmol)と、Pd2(dba)3(1.54g、1.68mmol)と、キサントホス(1.94g、3.36mmol)と、Cs2CO3(5.48g、16.8mmol)との脱気した混合物を、100℃で1時間加熱した。反応物を濃縮し、残渣を、MeOH:DCM=1:40〜1:20で溶離するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(870mg、収率:29%)を得た。MS(ESI):358[M+H]+。
THF(15mL)中のN4−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−ニトロフェニル)−N6−メチルピリミジン−4,6−ジアミン(870mg、2.44mmol)の溶液に、0℃でNaH(60%、200mg、5mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。THF中の2,4−ジクロロ−3−イソシアナト−1,5−ジメトキシ−ベンゼン(手順2A、工程a〜d;908mg、3.66mmol)の溶液を、0℃で滴下して加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液(2mL)を加えて、反応をクエンチした。混合物を濃縮し、DCMで抽出した。組み合わされた抽出物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(330mg、収率:21%)を赤色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 1.44(t,3H)、3.01(t,2H)、3.21(q,2H)、3.41−3.49(m,5H)、3.73−3.80(m,4H)、3.92(s,6H)、6.27(s,1H)、6.55(s,1H)、7.25(d,1H)、7.69(s,1H)、8.32(d,1H)、8.52(s,1H)、10.28(br s,1H)、12.05(br s,1H);MS(ESI):605[M+H]+。
THF(20mL)およびMeOH(20mL)中の3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−(6−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−ニトロフェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1−メチル尿素(330mg、0.546mmol)の溶液に、室温でラネーNi(水中の懸濁液)を加え、得られた混合物を、水素雰囲気(1気圧)下で3時間撹拌した。反応物をろ過し、濃縮した。残渣をMeOHで2回洗浄して、表題化合物(280mg、純度:90%)を得て、それを次の工程に直接使用した。MS(ESI):575[M+H]+。
THF(30mL)中の1−(6−(2−アミノ−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル尿素(280mg、純度:90%、0.44mmol)の溶液に、−10℃でTHF中の塩化アクリロイルの溶液(20mg/mL、2mL、0.44mmol)を加え、得られた混合物をこの温度で1時間撹拌した。MeOH(1mL)を加えて、反応をクエンチした。混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCおよび分取TLCによって精製して、表題化合物108(20mg、収率:7%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 1.31(t,3H)、2.65(q,2H)、2.62−2.68(m,4H)、3.27(s,3H)、3.36−3.38(m,4H)、3.91(s,6H)、5.76(d,1H)、5.90(s,1H)、6.24(dd,1H)、6.41(d,1H)、6.52(s,1H)、6.74(dd,1H)、7.07(br s,1H)、7.23(d,1H)、7.72(br s,1H)、7.98(br s,1H)、8.37(s,1H)、12.52(s,1H);MS(ESI):629[M+H]+。
FGFR4への結合のアッセイ。精製された組み換えFGFR4を、4℃で一晩、または室温で1時間、10μMの化合物でプレインキュベートした。プレインキュベーションの後、OPTI−TRAPタンパク質濃縮および脱塩C4カラム(Optimize Technologies)において、FGFR4を濃縮し、緩衝液を交換した。タンパク質を、0.1%のギ酸を含有するアセトニトリル中で溶離させ、Thermo Scientific Q Exactive(商標)LCMSにおいて直接注入によって処理して、変性されたインタクトFGFR4を同定した。
ビス(Boc)−4−ブロモ−2−ニトロアニリンの合成
N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド(108、42g)を、ジクロロメタン/メタノール(4:1、500mL)に溶解させた。この溶液に、アセトニトリル(150mL)を加えた。混合物を、150mLの総体積になるまで減圧下で濃縮した。得られた混合物に、さらなるアセトニトリル(150mL)を加え、混合物を、150mLの総体積になるまで減圧下で再度濃縮した。得られたスラリーをろ過した。固体ケーキをアセトニトリル(4×30mL)で洗浄し、窒素スイープしながら減圧下で、フィルタ上で乾燥させて、再結晶化された遊離塩基形態のN−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド(108、36g、再結晶化からの86%の回収率)を固体として得た。
この実施例における試料についてのPXRDデータを、Rigaku MultiFlex Instrument(ターゲット:Cu;管電圧:40kV;管電流:30mA、範囲3.0〜45.0=42.0°)において取った。粉末を標準的な円形のアルミニウム試料ホルダーに加えることによって試料を準備し、スライドガラスと同じ高さにした。
この実施例における試料についてのDSCを、Mettler-Toledo DSC 1/700(運転条件:初期温度35℃、最終温度325℃、加熱速度10℃/分)において取った。
0.1NのHClへの結晶性遊離塩基形態化合物108の溶解度は、5.2mg/mLであった。
この実施例は、上に報告されるデータを生じる材料を上回る、結晶性遊離塩基形態の化合物108の別個のバッチから作製されたさらなるデータを報告する。
10%(v/v)のDMSOを含有するアセトンの溶液(4mL)に、塩酸溶液(2.76μL、1当量)を添加し、N−(2((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド(20.25mg)に加え、超音波を照射し、室温で7日間撹拌した。得られた結晶をろ過し、アセトンで洗浄して、N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド一塩酸塩結晶を得た。
10%(v/v)のDMSOを含有するアセトンの溶液(2.5mL)に、塩酸溶液(7.25μL、1当量)を添加し、N−(2((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド(53.12mg)に加え、超音波を照射し、室温で1日撹拌した。実施例8において得られた結晶形態を反応混合物に加え、5日間にわたってさらに撹拌した。得られた結晶をろ過し、エタノール(1mL)で洗浄して、N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド一塩酸塩結晶(50.60mg)を得た。
10%(v/v)のDMSOを含有するアセトンの溶液(25mL)に、塩酸溶液(68.51μL、1当量)を添加し、N−(2((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド(502.1mg)に加え、超音波を照射した。実施例9において得られた結晶形態を反応混合物に加え、室温で7日間撹拌した。得られた結晶をろ過し、酢酸エチル(1.5mL)で洗浄し、3日間にわたって減圧下で乾燥させて、N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド一塩酸塩結晶(543.0mg)を得た。
この実施例における試料についてのPXRDデータを、Rigaku RINT TTR-III Instrument(ターゲット:Cu;管電圧:50kV;管電流:300mA、範囲5.0〜35.0=30°)において取った。
アセトン(3mL)に、塩酸溶液(12.36μL、3当量)を添加し、N−(2((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド(30.19mg)に加え、超音波を照射し、室温で4日間撹拌した。得られた結晶をろ過して、N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド二塩酸塩結晶を得た。
10%(v/v)のDMSOを含有するアセトンの溶液(10mL)に、塩酸溶液(137.7μL、2当量)を添加し、N−(2((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド(504.4mg)に加え、超音波を照射した。実施例12において得られた結晶形態を反応混合物に加え、室温で7日間撹拌した。得られた結晶をろ過し、酢酸エチル(1.5mL)で洗浄し、3日間にわたって減圧下で乾燥させて、N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド二塩酸塩結晶(565.4mg)を得た。
この実施例における試料についてのPXRDデータを、Rigaku RINT TTR-III Instrument(ターゲット:Cu;管電圧:50kV;管電流:300mA、範囲5.0〜35.0=30°)において取った。
アセトン(5mL)に、エタンスルホン酸溶液(13.51μL、1当量)を添加し、N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド(100.6mg)に加え、超音波を照射し、室温で7日間撹拌した。得られた結晶をろ過して、N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミドエタンスルホネート結晶(103.7mg)を得た。
アセトン(20mL)に、エタンスルホン酸溶液(67.22μL、1当量)を添加し、N−(2((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド(500.6mg)に加え、超音波を照射した。実施例15において得られた結晶形態を反応混合物に加え、室温で3日間撹拌した。得られた結晶をろ過し、酢酸エチル(1.5mL)で洗浄し、3日間にわたって減圧下で乾燥させて、N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミドエタンスルホネート結晶(562.0mg)を得た。
この実施例における試料についてのPXRDデータを、Rigaku RINT TTR-III Instrument(ターゲット:Cu;管電圧:50kV;管電流:300mA、範囲5.0〜35.0=30°)において取った。
Claims (34)
- 結晶形態である以下の化合物:
- 前記化合物が、結晶性遊離塩基形態の化合物N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミドである、請求項1に記載の結晶性化合物。
- 前記結晶性遊離塩基形態化合物が、少なくとも以下のX線粉末回折ピーク、2θo(±0.2):10.3、8.0、および9.5を示す、請求項2に記載の結晶性遊離塩基化合物。
- 前記結晶性遊離塩基形態化合物が、少なくとも以下のX線粉末回折ピーク、2θ°(±0.2°):10.3、8.0、9.5、14.8、16.5、および17.1を示す、請求項3に記載の結晶性遊離塩基化合物。
- 前記結晶性遊離塩基形態化合物が、少なくとも以下のX線粉末回折ピーク、2θ°(±0.2°):10.3、8.0、9.5、14.8、16.5、17.1、19.3、21.8、23.7、および24.5を示す、請求項4に記載の結晶性遊離塩基化合物。
- 前記結晶性遊離塩基形態が、実質的に、図5に示されるような粉末X線回折(PXRD)パターンによって特徴付けられる、請求項2に記載の結晶性遊離塩基化合物。
- 前記結晶性化合物が、N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミドの化学量論的または非化学量論的なHCl塩である、請求項1に記載の結晶性化合物。
- 前記結晶性化合物が、N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド一塩酸塩である、請求項7に記載の結晶性化合物。
- 前記結晶性化合物が、少なくとも以下のX線粉末回折ピーク、2θ°(±0.2°):26.6、19.9、および11.3を示す、請求項8に記載の結晶性化合物。
- 前記結晶性化合物が、少なくとも以下のX線粉末回折ピーク、2θ°(±0.2°):26.6、19.9、11.3、9.0、23.5、および25.4を示す、請求項9に記載の結晶性化合物。
- 前記結晶性化合物が、少なくとも以下のX線粉末回折ピーク、2θ°(±0.2°):26.6、19.9、11.3、9.0、23.5、25.4、27.6、23.0、18.1、および29.0を示す、請求項10に記載の結晶性化合物。
- 前記結晶性化合物が、実質的に、図13に示されるような粉末X線回折(PXRD)パターンによって特徴付けられる、請求項8に記載の結晶性化合物。
- 前記結晶性化合物が、結晶性N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド二塩酸塩である、請求項7に記載の結晶性化合物。
- 前記結晶性化合物が、少なくとも以下のX線粉末回折ピーク、2θ°(±0.2°):26.6、22.8、および21.3を示す、請求項13に記載の結晶性化合物。
- 前記結晶性化合物が、以下のX線粉末回折ピーク、2θ°(±0.2°):26.6、22.8、21.3、8.0、26.2、および13.5を示す、請求項14に記載の結晶性化合物。
- 前記結晶性化合物が、以下のX線粉末回折ピーク、2θ°(±0.2°):26.6、22.8、21.3、8.0、26.2、13.5、12.4、16.1、28.0、および18.7を示す、請求項15に記載の結晶性化合物。
- 前記結晶性化合物が、実質的に、図16に示されるような粉末X線回折(PXRD)パターンによって特徴付けられる、請求項13に記載の結晶性化合物。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の結晶性化合物と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- 前記組成物が、経口投与用、静脈内投与用または皮下投与用に製剤化されている、請求項18に記載の医薬組成物。
- 請求項2に記載の結晶性遊離塩基形態化合物を調製するための方法であって、
a)溶媒中に化合物:
(式中、Xは(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチルである)
を含む組成物を提供すること;
b)前記組成物の温度を≦50℃に維持しながら、酸を前記組成物に加えること;次に
c)前記組成物に、飽和水酸化アンモニウム溶液を加えること;次に
e)前記組成物を、非混和性溶媒の混合物で抽出して、有機相を形成すること;および
f)好適な溶媒を前記有機相に加えること;
を含み、
それによって、請求項2に記載の前記結晶性遊離塩基形態化合物を形成する、前記方法。 - 工程b)の前記酸が、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸またはメタンスルホン酸である、請求項20に記載の方法。
- 工程f)の前記好適な溶媒が、ジクロロメタン、アセトニトリル、1,2−ジクロロエタン、またはジメチルホルムアミド水溶液である、請求項20または請求項21に記載の方法。
- その必要のある対象における肝細胞癌を治療する方法であって、治療有効量の請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物または請求項18または請求項19に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記肝細胞癌が、変化したFGFR4および/またはFGF19の状態を有する、請求項23に記載の方法。
- 前記変化したFGFR4および/またはFGF19の状態が、FGFR4および/またはFGF19の発現の増加を含む、請求項24に記載の方法。
- その必要のある対象における肝細胞癌を治療する方法であって、
前記肝細胞癌の細胞を含有する生物学的試料中の変化したFGFR4および/またはFGF19の状態を検出すること、および前記肝細胞癌が、前記変化したFGFR4および/またはFGF19の状態を有する場合、
請求項1〜17のいずれか一項に記載の結晶形態の化合物または請求項18または請求項19に記載の医薬組成物を治療有効量で前記対象に投与すること、
を含む、前記方法。 - 前記変化したFGFR4および/またはFGF19の状態が、FGFR4および/またはFGF19の発現の増加を含む、請求項27に記載の方法。
- 肝細胞癌の治療の方法における請求項1〜18のいずれか一項に記載の結晶形態の化合物または請求項19または請求項20に記載の医薬組成物の使用。
- 前記肝細胞癌が、変化したFGFR4および/またはFGF19の状態を有する、請求項29に記載の使用。
- 前記変化したFGFR4および/またはFGF19の状態が、FGFR4および/またはFGF19の発現の増加を含む、請求項30に記載の使用。
- 薬剤の調製における請求項1〜18のいずれか一項に記載の結晶形態の化合物の使用。
- 前記薬剤が、肝細胞癌の治療のためのものである、請求項31に記載の使用。
- 前記肝細胞癌が、変化したFGFR4および/またはFGF19の状態を有する、請求項32に記載の使用。
- 前記変化したFGFR4および/またはFGF19の状態が、FGFR4および/またはFGF19の発現の増加を含む、請求項33に記載の使用。
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