JP6139788B2 - ピリミジンfgfr4阻害剤 - Google Patents
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Description
線維芽細胞増殖因子(FGF)は、種々の生物学的活性を有する構造的に関連する20種を超えるタンパク質のファミリーである。それらの主要な受容体である線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR1、FGFR2、FGFR3およびFGFR4)は、FGFと結合し、細胞増殖および分化の過程に関わる受容体チロシンキナーゼのファミリーである。FGFRシグナル伝達ネットワークの脱制御(deregulation)が、多種類のヒト癌を含む多くの病態生理学的状態の原因とされている。
本発明の目的は、式I:
R3は、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、NR10R11C1〜6アルキル、R10ヘテロシクリルC1〜6アルキル、R10アリールC1〜6アルキル、およびR10ヘテロアリールC1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、R10およびR11は、各々独立して、水素およびC1〜6アルキルからなる群から選択され;
Eは、
−NR13C(O)CR14=CHR15、および
−NR13C(O)C≡CR14
からなる群から選択され、
ここで、R13は、水素およびメチルからなる群から選択され、かつR14およびR15は、各々独立して、水素、メチル、フルオロ、およびクロロからなる群から選択され;
R12は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、R5R6ヘテロシクリル、−C(O)ヘテロシクリルR5R6、R5R6ヘテロシクリルC1〜6アルキル、NR5R6、NR5R6C1〜6アルキル、−C(O)NR5R6、およびNR5R6C1〜6アルキオキシ(alkyoxy)からなる群から選択され、ここで、R5およびR6は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、アミノC1〜6アルキル、−C(O)C1〜6アルキル、およびC1〜6アルキルスルホニルからなる群から選択され;かつ
R1は、フェニルであり、ここで、前記フェニルは、独立して選択されるハロまたはC1〜6アルコキシで2回、3回、または4回置換されている]
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供することである。
本明細書では、FGFR4阻害剤として有用な化合物が提供される。一部の実施形態において、これらの化合物は、FGFR1および/またはFGFR2および/またはFGFR3に対する結合親和性および/または阻害作用と比べてより大きな(例えば、10倍、100倍もしくは1000倍またはそれ以上のより大きな)FGFR4に対する結合親和性および/または阻害作用を有しているので、これらは、選択的FGFR4阻害剤である。
本開示に従う活性薬剤として有用な化合物は、以上および以下に一般的に記載されるものを含み、本明細書に開示される実施形態、下位実施形態、および種概念によってより具体的に説明される。本明細書で使用される場合、別段の指摘がない限り、以下の定義が適用されるものとする。
式I:
R3は、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、NR10R11C1〜6アルキル、R10ヘテロシクリルC1〜6アルキル、R10アリールC1〜6アルキル、およびR10ヘテロアリールC1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、R10およびR11は、各々独立して、水素およびC1〜6アルキルからなる群から選択され;
Eは、
−NR13C(O)CR14=CHR15、および
−NR13C(O)C≡CR14
からなる群から選択され、
ここで、R13は、水素およびメチルからなる群から選択され、かつR14およびR15は、各々独立して、水素、メチル、フルオロ、およびクロロからなる群から選択され;
R12は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、R5R6ヘテロシクリル、−C(O)ヘテロシクリルR5R6、R5R6ヘテロシクリルC1〜6アルキル、NR5R6、NR5R6C1〜6アルキル、−C(O)NR5R6、およびNR5R6C1〜6アルキオキシ(alkyoxy)からなる群から選択され、ここで、R5およびR6は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、アミノC1〜6アルキル、−C(O)C1〜6アルキル、およびC1〜6アルキルスルホニルからなる群から選択され;かつ
R1は、フェニルであり、ここで、前記フェニルは、独立して選択されるハロまたはC1〜6アルコキシで2回、3回、または4回置換されている]
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が、一部の実施形態に従う活性薬剤として本明細書において提供される。
本発明の活性薬剤を薬学的に許容可能なキャリアと組み合わせて、その医薬製剤を提供し得る。キャリアおよび製剤の特定の選択は、組成物が向けられることになっている特定の投与経路によって決まる。
本発明の活性薬剤は、肝細胞癌を治療するために使用され得る。
一般:
マイクロウェーブ加熱は、Biotage Emrys LiberatorまたはInitiatorマイクロウェーブを用いて行った。カラムクロマトグラフィーは、Isco Rf200dを用いて実施した。溶媒除去は、Buchi回転エバポレーターまたはGenevac遠心エバポレーターのいずれかを用いて実施した。分取LC/MSは、酸性移動相条件下でWaters自動精製装置および19×100mmのXTerra5ミクロンMS C18カラムを用いて行った。NMRスペクトルは、Varian400MHz分光計を用いて記録した。
クロマトグラフィー条件:
計器:Waters 2767-SQD Mass trigger Prep System
カラム:Waters Xbridge C18 150mm*19mm*5μm
検出器:VWD SQD
流量:15mL/分
1)
移動相:A:水中0.1%TFA
移動相:B:ACN
2)
移動相:A:水中0.1%NH4HCO3
移動相:B:ACN
3)
移動相:A:水中0.1%NH4OAc
移動相:B:ACN
4)
移動相:A:水中0.1%NH4OH
移動相:B:ACN
ACN:アセトニトリル
Boc2O:二炭酸ジ−tert−ブチル
Brettphos:2−(ジシクロへキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル
tBuONa:ナトリウムtert−ブトキシド
CH3I:ヨードメタン
Cs2CO3:炭酸セシウム
DCC:N,N’−ジシクロへキシルカルボジイミド
DCM:ジクロロメタン
DIEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:4−(ジメチルアミノ)ピリジン
DME:ジメチルエーテル
DMF:ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EGTA:エチレングリコール四酢酸
ESI−MS:エレクトロスプレーイオン化−質量分析
EtOH:エタノール
HATU:1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファート
H2SO4:硫酸
iPrOH:イソプロパノール
K2CO3:炭酸カリウム
KHMDS:カリウムビス(トリメチルシリル)アミド
KOH:水酸化カリウム
LCMS:液体クロマトグラフィー−質量分析
MeOH:メタノール
MsCl:塩化メタンスルホニル
NaBH3CN:シアノ水素化ホウ素ナトリウム
NaBH(OAc)3:トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
NH4Cl:塩化アンモニウム
NH4HCO3:重炭酸アンモニウム
NaI:ヨウ化ナトリウム
NaNO3:硝酸ナトリウム
NaOAc:酢酸ナトリウム
nBuOH:n−ブタノール
分取HPLC:分取高速液体クロマトグラフィー
分取TLC:分取薄層クロマトグラフィー
TBAF:テトラブチルアンモニウムフルオリド
TBDMS−CL:tert−ブチルジメチルシリルクロリド
TBSCl:tert−ブチルジメチルシリルクロリド
TBSOTf:トリフルオロメタンスルホン酸tert−ブチルジメチルシリル
TEA:トリエチルアミン
TESCl:クロロトリエチルシラン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
Ti(OiPr)4:チタンイソプロポキシド
TLC:薄層クロマトグラフィー
PPTS:p−トルエンスルホン酸ピリジニウム
PE:石油エーテル
PEG:ポリ(エチレングリコール)
PtO2:二酸化白金
EtOAc:酢酸エチル
Pd/C:炭素担持パラジウム(0)
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Pd(dppf)2Cl2:[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Ruphos:2−ジシクロへキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル
Xantphos:4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
2A〜2Lの手順によって表1の化合物を調製した。
トルエン(110mL)中の3,5−ジメトキシ−フェニルアミン(20g、0.131mol)の溶液に、無水酢酸(14g、0.137mmol)を室温で添加した。結果として生じた混合物を、室温で18時間撹拌した。PE(55mL)を添加し、沈殿物を濾過し、PE(100mL)で洗浄して、表題化合物(24.2g、収率:95%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ2.16(s,3H),3.77(s,6H),6.23(s,1H),6.75(s,2H),7.20(s,1H).
ACN(75mL)中のN−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−アセトアミド(5g、25.6mmol)の溶液に、塩化スルフリル(6.9g、51.2mmol)を、窒素雰囲気下において0℃で添加した。結果として生じた混合物を、この温度で30分間撹拌し、飽和NaHCO3水(40mL)でクエンチした。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物(2.3g、収率:34%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ2.25(s,3H),3.86(s,6H),6.54(s,1H),6.90(s,1H).
EtOH(130mL)およびKOH(2M、75mL)中のN−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−アセトアミド(3.6g、13.7mmol)の溶液を、24時間にわたり加熱還流した。反応物を0℃に冷却し、この温度で1時間撹拌した。沈澱物を濾過し、乾燥させて、表題化合物(2.3g、収率:76%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ3.90(s,6H),4.57(bs,2H),6.05(s,1H).
ジオキサン(15mL)中の2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニルアミン(500mg、2.25mmol)、トリホスゲン(335mg、1.12mmol)およびTEA(342mg、3.38mmol)の混合物を、マイクロウェーブ下で2時間にわたり130℃に加熱した。反応物を濃縮し、残留物を、DCMで溶出するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(450mg、収率:80%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ3.92(s,6H),6.42(s,1H).
iPrOH(50mL)中の4,6−ジクロロ−ピリミジン(7.45g、50mmol)の溶液に、THF中のメチルアミンの溶液(2M、30mL、60mmol)を室温で添加した。結果として生じた混合物を、18時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、DCM:EtOAc=6:1〜1:1で溶出するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(4.4g、収率:62%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.96(d,3H),5.22−5.36(bs,1H),6.35(s,1H),8.35(s,1H);MS(ESI):144[M+H]+.
DME(50mL)中の(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−メチル−アミン(1g、7mmol)、2−ニトロ−フェニルアミン(965mg、7mmol)、Brettphos(279mg、0.35mmol)およびtBuONa(2g、21mmol)の混合物を、窒素雰囲気下で1時間にわたり90℃に加熱した。反応物を濃縮し、残留物を、DCM:EtOAc=10:1〜1:1で溶出するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(600mg、収率:35%)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.94(d,3H),4.99(bs,1H),5.82(s,1H),7.04(t,1H),7.60(t,1H),8.21(d,1H),8.33(s,1H),8.75(d,1H),9.91(s,1H);MS(ESI):246[M+H]+.
THF(15mL)中のN−メチル−N’−(2−ニトロ−フェニル)−ピリミジン−4,6−ジアミン(150mg、0.61mmol)の溶液に、NaH(60%、60mg、1.5mmol)を0℃で添加し、この混合物を室温で30分間撹拌した。2,4−ジクロロ−3−イソシアナト−1,5−ジメトキシ−ベンゼン(180mg、0.73mmol)の溶液を、室温で滴下した。結果として生じた混合物を2時間撹拌した。水(2mL)を添加して、反応をクエンチした。混合物を濃縮し、残留物を、DCM:EtOAc=6:1〜1:1で溶出するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(54mg、収率:18%)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ3.38(s,3H),3.93(s,6H),6.75(s,1H),6.91(s,1H),7.34(t,1H),7.72(t,1H),7.79(d,1H),8.01(d,1H),8.38(s,1H),9.99(s,1H),11.78(s,1H);MS(ESI):493[M+H]+.
THF(10mL)およびMeOH(10mL)中の3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−メチル−1−[6−(2−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−尿素(50mg、0.1mmol)の溶液に、ラネーNi(水中懸濁液)を室温で添加し、結果として生じた混合物を、水素雰囲気下で2時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮して、表題化合物(38mg、収率:82%)を得、これを次の工程で直接使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.28(s,3H),3.85(s,2H),3.94(s,6H),5.86(s,1H),6.52(s,1H),6.78−6.87(m,3H),7.16−7.20(m,2H),8.39(s,1H),12.62(s,1H);MS(ESI):463[M+H]+.
THF(10mL)中の1−[6−(2−アミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−メチル−尿素(25mg、0.05mmol)の溶液に、THF中のアクリロイルクロリドの溶液(20mg/mL、0.5mL、0.1mmol)を−10℃で添加し、結果として生じた混合物を、この温度で1時間撹拌した。MeOH(1mL)を添加して、反応をクエンチした。混合物を濃縮し、残留物を分取TLCにより精製して、表題化合物(12mg、収率:43%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ3.26(s,3H),3.94(s,6H),5.74(d,1H),6.24(d,1H),6.37(s,1H),6.47−6.54(m,1H),6.90(s,2H),7.20(d,2H),7.56−7.58(m,1H),7.66−7.68(m,1H),8.38(s,1H),9.99(s,1H),9.70(s,1H),11.99(s,1H);MS(ESI):517[M+H]+.
ジオキサン(20mL)中の4,6−ジクロロ−ピリミジン(1g、6.71mmol)の溶液に、ピリジン−3−イル−メチルアミン(745mg、6.9mmol)の溶液を室温で添加した。結果として生じた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(680mg、収率:46%)を得た。MS(ESI):221[M+H]+.
トルエン(10mL)中の(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イルメチル−アミン(300mg、1.36mmol)、2−ニトロ−フェニルアミン(188mg、1.36mmol)、Pd2(dba)3(128mg、0.14mmol)、Xantphos(161mg、0.28mmol)およびCs2CO3(913mg、2.8mmol)の脱気混合物を、100℃で4時間加熱した。反応物を濃縮し、残留物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(150mg、収率:34%)を得た。MS(ESI):323[M+H]+.
THF(15mL)中のN−(2−ニトロ−フェニル)−N’−ピリジン−3−イルメチル−ピリミジン−4,6−ジアミン(150mg、0.467mmol)の溶液に、NaH(60%、48mg、1.2mmol)を0℃で添加し、この混合物を、室温で30分間撹拌した。2,4−ジクロロ−3−イソシアナト−1,5−ジメトキシ−ベンゼン(手順2A、工程a〜d;180mg、0.73mmol)の溶液を、室温で滴下した。結果として生じた混合物を2時間撹拌した。水(2mL)を添加して、反応をクエンチした。混合物を濃縮し、残留物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(85mg、収率:32%)を得た。MS(ESI):570[M+H]+.
AcOH(5mL)中の3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−[6−(2−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1−ピリジン−3−イルメチル−尿素(85mg、0.149mmol)およびFe(84mg、1.5mmol)の混合物を、50℃で2時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(53mg、収率:66%)を得た。MS(ESI):540[M+H]+.
THF(10mL)中の1−[6−(2−アミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−ピリジン−3−イルメチル−尿素(53mg、0.1mmol)の溶液に、THF中のアクリロイルクロリドの溶液(20mg/mL、0.5mL、0.1mmol)を−10℃で添加し、この混合物をこの温度で1時間撹拌した。MeOH(1mL)を添加して、反応をクエンチした。混合物を濃縮し、残留物を分取TLCにより精製して、表題化合物(9mg、収率:15%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.84(s,6H),5.01(s,2H),5.69(d,1H),5.75(s,1H),6.10(dd,1H),6.34(d,1H),6.47(s,1H),7.00(d,1H),7.09−7.24(m,2H),7.28(t,1H),7.32(s,1H),7.47(d,1H),7.69−7.71(m,2H),8.31−8.34(m,2H),8.40−8.42(m,1H),12.60(s,1H);MS(ESI):594[M+H]+.
N−(2−(6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イルアミノ)−5−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド
トルエン(85mL)中の4−ブロモ−2−ニトロフェニルカルバミン酸tert−ブチル(5.4g、17mmol)、1−エチルピペラジン(2.91g、25.5mmol)、Pd2(dba)3(2.1g、3.4mmol)、キサントホス(3.92g、6.8mmol)およびCs2CO3(11.1g、34mmol)の脱気混合物を、100℃で4時間加熱した。反応物を濃縮し、残留物を、MeOH:DCM=1:50〜1:20で溶出するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(3.3g、収率:55%)を得た。MS(ESI):351[M+H]+.
DCM(50mL)中の4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−ニトロフェニルカルバミン酸tert−ブチル(3.3g、9.43mmol)の溶液に、TFA(20mL)を0℃で添加し、結果として生じた混合物を、室温で3時間撹拌した。真空中での全ての揮発性物質の除去後に、残留物をDCMに再溶解させ、飽和K2CO3水で中和し、DCMで抽出した。合わせた抽出物を濃縮して、表題化合物(2.1g、収率:90%)を得、これを次の工程で直接使用した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1.02(t,3H),2.36(q,2H),2.47−2.49(m,4H)2.97−3.00(m,4H),6.97(d,1H),7.20(s,2H),7.25(s,1H),7.34(dd,1H);MS(ESI):251[M+H]+.
トルエン(45mL)中の4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−ニトロアニリン(2.1g、8.4mmol)、6−クロロ−N−メチルピリミジン−4−アミン(手順2A、工程e;1.2g、8.4mmol)、Pd2(dba)3(1.54g、1.68mmol)、キサントホス(1.94g、3.36mmol)およびCs2CO3(5.48g、16.8mmol)の脱気混合物を、100℃で1時間加熱した。反応物を濃縮し、残留物を、MeOH:DCM=1:40〜1:20で溶出するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(870mg、収率:29%)を得た。MS(ESI):358[M+H]+.
THF(15mL)中のN4−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−ニトロフェニル)−N6−メチルピリミジン−4,6−ジアミン(870mg、2.44mmol)の溶液に、NaH(60%、200mg、5mmol)を0℃で添加し、この混合物を、室温で30分間撹拌した。THF中の2,4−ジクロロ−3−イソシアナト−1,5−ジメトキシ−ベンゼン(手順2A、工程a〜d;908mg、3.66mmol)の溶液を、0℃で滴下した。結果として生じた混合物を、室温で2時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液(2mL)を添加して、反応をクエンチした。混合物を濃縮し、DCMで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(330mg、収率:21%)を赤色油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.44(t,3H),3.01(t,2H),3.21(q,2H),3.41−3.49(m,5H),3.73−3.80(m,4H),3.92(s,6H),6.27(s,1H),6.55(s,1H),7.25(d,1H),7.69(s,1H),8.32(d,1H),8.52(s,1H),10.28(br s,1H),12.05(br s,1H);MS(ESI):605[M+H]+.
THF(20mL)およびMeOH(20mL)中の3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−(6−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−ニトロフェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1−メチル尿素(330mg、0.546mmol)の溶液に、ラネーNi(水中懸濁液)を室温で添加し、結果として生じた混合物を、水素雰囲気(1atm)下で3時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮した。残留物をMeOHで2回洗浄して、表題化合物(280mg、純度:90%)を得、これを次の工程で直接使用した。MS(ESI):575[M+H]+.
THF(30mL)中の1−(6−(2−アミノ−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル尿素(280mg、純度:90%、0.44mmol)の溶液に、THF中のアクリロイルクロリドの溶液(20mg/mL、2mL、0.44mmol)を−10℃で添加し、結果として生じた混合物を、この温度で1時間撹拌した。MeOH(1mL)を添加して、反応をクエンチした。混合物を濃縮し、残留物を分取HPLCおよび分取TLCにより精製して、表題化合物(20mg、収率:7%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.31(t,3H),2.65(q,2H),2.62−2.68(m,4H),3.27(s,3H),3.36−3.38(m,4H),3.91(s,6H),5.76(d,1H),5.90(s,1H),6.24(dd,1H),6.41(d,1H),6.52(s,1H),6.74(dd,1H),7.07(br s,1H),7.23(d,1H),7.72(br s,1H),7.98(br s,1H),8.37(s,1H),12.52(s,1H);MS(ESI):629[M+H]+.
手順2A(実施例100)で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程(i)を以下の手順に変更した:クロロホルム(100mL)中の1−[6−(2−アミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−メチル−尿素(130mg、テトラクロロアニリンと混合した)およびDCC(118mg、0.56mmol)の溶液に、クロロホルム(50mL)中の2−フルオロアクリル酸(50mg、0.56mmol)の溶液を0℃で添加し、結果として生じた混合物を、室温で一晩撹拌した。水(1mL)を添加して、反応をクエンチした。混合物を濃縮し、残留物を逆相カラムおよび分取TLCにより精製して、表題化合物(4mg、収率:5%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.17(s,1H),8.45(s,1H),8.35(s,1H),7.84(d,1H),7.37(d,1H),7.29(t,1H),7.26(t,1H),6.47(s,1H),5.94(s,1H),5.78(dd,1H),5,21(dd,1H),3.85(s,6H),3.25(s,3H);MS(ESI):535[M+H]+.
ジオキサンおよび水(30mL、8:1)中の4−ブロモ−2−ニトロアニリン(1g、4.6mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(1.42g、4.6mmol)、リン酸三カリウム三水和物(3.9g、14.64mmol)の脱気混合物に、Pd(dppf)2Cl2(337mg、0.46mmol)を添加した。混合物を、110℃で3時間還流させた。濾過および濃縮により粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.1g、収率:75%)を得た。MS(ESI):320[M+H]+.
DMF(15mL)中の6−クロロ−N−メチルピリミジン−4−アミン(手順2A、工程e;460mg、3.21mmol)の溶液に、NaH(60%、193mg、4.81mmol)を0℃で添加し、この混合物を、室温で30分間撹拌した。DMF(5mL)中の2,4−ジクロロ−3−イソシアナト−1,5−ジメトキシ−ベンゼン(手順H、工程a〜d;1.03g、4.17mmol)の溶液を、室温で滴下した。結果として生じた混合物を、0.5時間撹拌した。DMF(2mL)中のSEMCl(804mg、4.81mmol)を添加した。この反応混合物を、室温で1時間撹拌した。飽和NH4Cl水を添加して、反応をクエンチした。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下でエバポレートして粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(470mg、収率:28%)を得た。MS(ESI):521[M+H]+.
トルエン(10mL)中の1−(6−クロロピリミジン−4−イル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)尿素(470mg、0.9mmol)、4−(4−アミノ−3−ニトロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(320mg、1mmol)、Pd2(dba)3(92mg、0.1mmol)、キサントホス(115mg、0.2mmol)およびCs2CO3(652mg、2mmol)の脱気混合物を、100℃で5時間加熱した。反応物を濃縮し、残留物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(400mg、収率:57%)を得た。MS(ESI):804[M+H]+.
MeOH(10mL)中の4−(4−(6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ウレイド)ピリミジン−4−イルアミノ)−3−ニトロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(380mg、0.473mmol)の溶液に、PtO2(38mg、10重量%)および1滴のクロロベンゼンを室温で添加し、結果として生じた混合物を水素雰囲気(1atm)下で一晩撹拌した。反応物を濾過し、濃縮した。残留物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(130mg、収率:37%)を得た。MS(ESI):776[M+H]+.
THF(15mL)中の4−(3−アミノ−4−(6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ウレイド)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(130mg、0.168mmol)の溶液に、アクリロイルクロリドの溶液(10mg/mL、1.7mL、0.19mmol)を−10℃で滴下し、結果として生じた混合物を、0℃で1時間撹拌した。LC−MSは、反応が完了したことを示した。MeOH(5mL)を添加して反応をクエンチし、反応物を濃縮した。DCM(2mL)中の残留物を、DCM/TFAの混合物(2/1、v/v、3mL)に滴下した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物(50mg、定量的)を、さらなる精製なしに次の工程のために直接使用した。MS(ESI):600[M+H]+.
EtOH(1mL)中のN−(2−(6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イルアミノ)−5−(ピペリジン−4−イル)フェニル)アクリルアミドのTFA塩(35mg、0.049mmol)の溶液に、NaOAc(4mg、0.05mmol)およびアセトアルデヒド水(1mL、0.9mmol、40%)を添加した。この混合物を室温で1時間撹拌した後に、NaBH3CN(12mg、0.18mmol)を添加し、溶液を室温でさらに3時間撹拌した。真空中での全ての揮発性物質の除去後に、残留物を、DCMおよび水の間で分配した。水層を、クロロホルムで2回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下でエバポレートして粗生成物を得、これを分取HPLCにより精製して、表題化合物(3mg、収率:10%)を得た。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ8.38(s,1H),7.68(s,1H),7.54(d,1H),7.24(dd,1H),6.83(s,1H),6.46−6.35(m,3H),5.81(d,1H),3.97(s,6H),3.74−3.70(m,2H),3.37(s,3H),3.26(q,2H),3.17−3.11(m,2H),2.99−2.96(m,1H),2.26−2.22(m,2H),2.06−1.99(m,2H),1.43(t,3H);MS(ESI):628[M+H]+.
手順2E(実施例111)で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程(f)でホルムアルデヒドを代わりに用いて表題化合物(1.5mg、収率:11.6%)を得た。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ8.26(s,1H),7.55(s,1H),7.41(d,1H),7.11(d,1H),6.71(s,1H),6.34−6.22(m,3H),5.68(d,1H),3.84(s,6H),3.55−3.52(m,2H),3.25(s,3H),3.21−3.08(m,2H),2.90−2.83(m,4H),2.11−2.08(m,2H),1.89−1.85(m,2H);MS(ESI):614[M+H]+.
0℃のDCM(40mL)中の(4−フルオロ−3−ニトロ−フェニル)−メタノール(750mg、4.4mmol)の撹拌溶液に、デス−マーチン試薬(3.0g、7mmol)を添加した。溶液を室温で4時間撹拌した。TLCは、出発物質の消失を示した。反応を、10%NaHCO3および10%Na2S2O3水溶液でクエンチし、DCM層を分離し、水(100mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。反応物を濃縮し、残留物を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(570mg、収率:75%)を得た。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.09(d,1H),8.36(t,1H),8.06(dd,1H),7.97(m,1H).
THF(20mL)中の4−フルオロ−3−ニトロ−ベンズアルデヒド(570mg、3.3mmol)の溶液に、NH4OH(5mL)を添加した。この反応混合物を、室温で1時間撹拌した。結果として生じた黄色固体を収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物(300mg、収率:53%)を得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.76(s,1H),8.57(d,1H),8.18(br s,2H),7.80(dd,1H),7.10(d,1H).
MeOH(4mL)中のジメチルアミンの撹拌溶液(4.0mL、2M、8.0mmol)にTi(OiPr)4(1.15g、4mmol)を添加し、溶液を室温で15分間撹拌した。次いで、MeOH(2mL)中の4−アミノ−3−ニトロ−ベンズアルデヒド(160mg、1.0mmol)を添加し、溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、NaBH4(78mg、2mmol)を添加し、溶液を室温で1時間撹拌した。LCMSは、主生成物ピークを示した。溶液をEtOAc(60mL)で希釈し、水(2×100mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。溶液を蒸発乾固し、130mgの粗生成物を収集し、これをさらなる精製なしに次の工程のために使用した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.82(s,1H),7.35(br s,2H),7.31(dd,1H),6.97(d,1H),3.26(s,2H),2.12(s,6H).
トルエン(5mL)中の1−(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−メチル−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−尿素(手順L、工程b;260mg、0.5mmol)の撹拌溶液に、4−ジメチルアミノメチル−2−ニトロ−フェニルアミン(100mg、0.5mmol)、Cs2CO3(400mg、1.25mmol)、Pd2(dba)3(46mg、0.05mmol)、キサントホス(90mg、0.15mmol)を添加した。溶液を100℃で一晩撹拌した。LCMSは、主生成物ピークを示した。溶液をシリカゲルでエバポレートし、EtOAc(0.5%TEAを含む):MeOH(0.5%TEAを含む)=10〜10:0.5で溶出するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(100mg、収率:30%)を得た。MS(ESI):680[M+H]+.
MeOH(10mL)中の1−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−3−[6−(4−ジメチルアミノメチル−2−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3−メチル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−尿素(100mg、0.15mmol)の撹拌溶液に、4滴のクロロベンゼン、次いでPtO2(30mg、30重量%)を添加した。溶液を、水素雰囲気下において室温で一晩撹拌した。反応物を濾過し、濃縮した。残留物を、さらなる精製なしに次の工程に使用した。MS(ESI):650[M+H]+.
無水DCM(10mL)中の1−[6−(2−アミノ−4−ジメチルアミノメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−メチル−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−尿素の撹拌溶液に、TFA(10mL)を室温で添加した。溶液を室温で3時間撹拌した。LCMSは、主生成物ピークを示した。溶液を蒸発乾固し、DCM(40mL)で希釈し、10%飽和Na2CO3(10mL)で洗浄した。DCM層を、無水Na2SO4上で乾燥させた。真空下での濃縮により粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0.5%Et3Nを含む10%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(45mg、収率:2工程で58%)を得た。MS(ESI):520[M+H]+.
−10℃のTHF(40mL)中の1−[6−(2−アミノ−4−ジメチルアミノメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−メチル−尿素(45mg、0.11mmol)の撹拌溶液に、THF(3mL)中のアクリロイルクロリド(30mg、0.33mmol)を添加した。溶液を、−10℃で5時間撹拌した。LCMSは、主生成物ピークを示した。反応をMeOH(3mL)でクエンチし、エバポレートした。残留物を分取HPLC(NH4HCO3条件下の水/ACN)により精製して、表題化合物(6mg、収率:15%)を得た。1H−NMR(400MHz,MeOH−d4)δ8.25(s,1H),7.47(d,1H),7.44(s,1H),7.16(dd,1H),6.70(s,1H),6.33−6.20(m,3H),5.67(dd,1H),3.84(s,6H),3.43(s,2H)3.22(s,3H),2.20(s,6H);MS(ESI):574[M+H]+.
手順2C(実施例108)で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程(g)を以下の手順に変更した:クロロホルム(50mL)中の1−[6−(2−アミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−メチル−尿素(50mg、0.108mmol)およびDCC(46mg、0.22mmol)の溶液に、クロロホルム(50mL)中のプロピオル酸(16mg、0.22mmol)の溶液を0℃で添加し、結果として生じた混合物を、室温で一晩撹拌した。水(1mL)を添加して、反応をクエンチした。混合物を濃縮し、残留物を逆相カラムおよび分取TLCにより精製して、表題化合物(5mg、収率:9.1%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.04(s,1H),10.36(s,1H),9.03(s,1H),8.45(s,1H),7.67(d,1H),7.59(d,1H),7.30−7.25(m,2H),6.96(s,1H),6.50(s,1H),4.42(s,1H),4.00(s,6H),3.35(s,3H);MS(ESI):515[M+H]+
手順2G(実施例123)で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程(d)で1−(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−(2−メトキシ−エチル)−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−尿素(以下に調製を示す)を代わりに用いて表題化合物(40mg、5工程にわたる収率:16%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.28(s,1H),9.71(s,1H),8.85(s,1H),8.38(s,1H),7.70−7.68(m,1H),7.55−7.53(m,1H),7.20−7.18(m,2H),6.89(s,1H),6.69(s,1H),6.50(dd,1H),6.26(d,1H),5.75(d,1H),4.03(t,2H),3.94(s,6H),3.56(t,2H),3.24(s,3H);MS(ESI):437[M+H]+.
iPrOH(70mL)およびDIPEA(1.94g、15mmol)中の4,6−ジクロロ−ピリミジン(2g、14mmol)の溶液に、2−メトキシ−エチルアミン(1.13g、15mmol)の溶液を室温で添加した。結果として生じた混合物を、室温で1時間撹拌した。水を添加し、混合物をDCMで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.95g、収率:82%)を得た。MS(ESI):188[M+H]+.
DMF(10mL)中の(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−エチル)−アミン(300mg、1.6mmol)の溶液に、NaH(60%、96mg、2.4mmol)を0℃で添加し、この混合物を、室温で10分間撹拌した。DMF(5mL)中の1−イソシアナト−3,5−ジメトキシ−ベンゼン(590mg、2.4mmol)の溶液を、0℃で滴下した。結果として生じた混合物を30分間撹拌した。DMF(2mL)中のSEMCl(400mg、2.4mmol)を添加し、この反応混合物を室温で1時間撹拌した。飽和NH4Cl水を添加して、反応をクエンチした。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物を、水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(720mg、収率:78%)を得た。MS(ESI):565[M+H]+.
手順2I(実施例142)で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程(c)で2−ニトロアニリンおよびN−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−N’−(2−ニトロ−フェニル)−ピリミジン−4,6−ジアミン(以下に概説する方法により調製した)を代わりに用いて表題化合物(11mg、6工程にわたる収率:7.5%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.30(s,1H),9.80(s,1H),9.28(m,1H),8.92(s,1H),8.42(s,1H),7.64(d,1H),7.55(d,1H),7.24−7.16(m,2H),6.90(s,1H),6.53(s,1H),6.49(dd,1H),6.25(d,1H),5.76(d,1H),3.95(s,6H),3.91−3.88(m,2H),3.11−3.05(m,2H),2.74(d,6H),1.97−1.92(m,2H);MS(ESI):588[M+H]+.
iPrOH(20mL)中の4,6−ジクロロ−ピリミジン(1g、6.7mmol)およびDIPEA(1.03g、8mmol)の溶液に、N,N−ジメチル−プロパン−1,3−ジアミン(714mg、7mmol)を室温で添加した。結果として生じた混合物を2時間撹拌した。水を添加し、混合物をDCMで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.15g、収率:80%)を得た。MS(ESI):215[M+H]+.
トルエン(15mL)中のN’−(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−N,N−ジメチル−プロパン−1,3−ジアミン(800mg、3.74mmol)、ニトロアニリン(525mg、3.8mmol)、Pd2(dba)3(348mg、0.38mmol)、Xantphos(438mg、0.76mmol)およびCs2CO3(3.05g、9.35mmol)の脱気混合物を、100℃で4時間加熱した。反応物を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(530mg、収率:45%)を得た。MS(ESI):317[M+H]+.
手順2I(実施例142)で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程(e)で2−ニトロアニリンおよびN−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−N’−(2−ニトロ−フェニル)−ピリミジン−4,6−ジアミン(以下に調製を示す)を代わりに用いて表題化合物(8mg、6工程にわたる収率:1.2%)を得た。1H NMR(300MHz,メタノール−d4)δ8.17(s,1H),7.46(d,1H),7.32(d,1H),7.12−7.08(m,2H),6.62(s,1H),6.29−6.14(m,3H),5.58(d,1H),3.82(t,2H),3.75(s,6H),2.27−2.19(m,8H),2.06(s,3H),1.67(t,2H);MS(ESI):643[M+H]+.
iPrOH(50mL)中の4,6−ジクロロ−ピリミジン(1.5g、10mmol)およびDIPEA(1.55g、12mmol)の溶液に、3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピルアミン(1.73g、11mmol)の溶液を室温で添加した。結果として生じた混合物を、室温で2時間撹拌した。水を添加し、混合物をDCMで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して表題化合物(1.4g、51%)を得、これをさらなる精製なしに次の工程で直接使用した。MS(ESI):270[M+H]+.
トルエン(15mL)中の(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−アミン(600mg、2.22mmol)、ニトロアニリン(317mg、2.3mmol)、Pd2(dba)3(210mg、0.23mmol)、Xantphos(265mg、0.46mmol)およびCs2CO3(1.81g、5.55mmol)の脱気混合物を、100℃で4時間加熱した。反応物を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(400mg、収率:48%)を得た。MS(ESI):372[M+H]+.
手順2E(実施例111)で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程(e)および(f)を以下の手順に置き換えた:THF(15mL)中の4−(3−アミノ−4−(6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ウレイド)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(手順2E、実施例111、65mg、0.084mmol)の溶液に、アクリロイルクロリドの溶液(10mg/mL、0.9mL、0.1mmol)を−10℃で滴下し、結果として生じた混合物を、0℃で1時間撹拌した。MeOH(5mL)を添加して反応をクエンチし、反応物を濃縮した。残留物をDCM(2mL)に溶解させ、DCM/TFAの混合物(2:1、3mL)に滴下した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、表題化合物(23mg、収率:47%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.92(s,1H),9.64(s,1H),8.98(s,1H),8.60(m,1H),8.36(s,1H),8.25(m,1H),7.66(s,1H),7.51(d,1H),7.05(d,1H),6.90(s,1H),6.52(dd,1H),6.41(s,1H),6.24(d,1H),5.74(d,1H),3.96(s,6H),3.49(d,2H),3.28(s,3H),3.02(q,2H),2.85(t,1H),1.96(d,2H),1.78(q,2H);MS(ESI):600[M+H]+.
THF(250mL)中の4−ブロモ−2−ニトロアニリン(10g、46mmol)、(Boc)2O(20.7g、95mmol)の混合物を、還流下で一晩加熱した。混合物を濃縮して表題化合物(19.2g、収率:定量的)を得、これをさらなる精製なしに次の工程で直接使用した。
トルエン(30mL)中の4−ブロモ−2−ニトロフェニルカルバミン酸tert−ブチル(1g、2.4mmol)、モルホリン(314mg、3.6mmol)、Pd2(dba)3(220mg、0.24mmol)、Xantphos(278mg、0.48mmol)およびCs2CO3(1.56g、4.8mmol)の脱気混合物を、100℃で1時間加熱した。反応物を濃縮し、残留物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物およびモノBoc生成物の粗混合物(744mg)を得た。この混合物を、さらなる精製なしに次の工程で直接使用した。MS(ESI):324[M−Boc+H]+.
DCM(20mL)中の(4−モルホリン−4−イル−2−ニトロ−フェニル)−カルバミン酸ジ−tert−ブチルエステルおよびモノBoc生成物(744mg)の溶液に、TFA(10mL)を0℃で添加し、結果として生じた混合物を、室温で3時間撹拌した。真空中での全ての揮発性物質の除去後に、残留物をDCMに再溶解させ、飽和NaHCO3水により中和し、DCMで抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、残留物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(290mg、2工程にわたる収率:54%)を得た。MS(ESI):251[M+H]+.
トルエン(15mL)中の4−モルホリン−4−イル−2−ニトロ−フェニルアミン(290mg、1.3mmol)、1−(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−メチル−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−尿素(手順2E、工程b;624mg、1.2mmol)、Pd2(dba)3(110mg、0.12mmol)、Xantphos(139mg、0.24mmol)およびCs2CO3(782mg、2.4mmol)の脱気混合物を、100℃で2.5時間加熱した。反応物を濃縮し、残留物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー(chromatography flash)により精製して、表題化合物(440mg、収率:49%)を赤色固体として得た。MS(ESI):708[M+H]+.
THF(10mL)中の1−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−3−メチル−3−[6−(4−モルホリン−4−イル−2−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−尿素(200mg、0.28mmol)、(Boc)2O(93mg、0.42mmol)および触媒量のDMAPの混合物を、還流下で1時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をさらなる精製なしに次の工程のために使用した。MS(ESI):808[M+H]+.
MeOH(20mL)中の{6−[3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−メチル−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−ウレイド]−ピリミジン−4−イル}−(4−モルホリン−4−イル−2−ニトロ−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(粗、上で調製した)の溶液に、ラネーNi(水中懸濁液)を室温で添加し、結果として生じた混合物を、水素雰囲気(1atm)下で2時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮した。残留物をMeOHで2回洗浄して、表題生成物(160mg、収率:70%)を得た。MS(ESI):778[M+H]+.
DCM(5mL)中の(2−アミノ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−{6−[3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−メチル−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−ウレイド]−ピリミジン−4−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(80mg、0.103mmol)の溶液に、TEAの溶液(10mg/mL、1.2mL、0.12mmol)およびアクリロイルクロリドの溶液(10mg/mL、1mL、0.11mmol)を0℃で滴下し、結果として生じた混合物を、室温で1時間撹拌した。LC−MSは、反応が完了したことを示した。水(5mL)を添加して反応をクエンチし、反応混合物をDCMで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下でエバポレートして粗生成物を得、これをさらなる精製なしに次の工程のために使用した。
CH2Cl2(10mL)中の(2−アクリロイルアミノ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−{6−[3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−メチル−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−ウレイド]−ピリミジン−4−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(粗、上で調製した)の溶液に、TFA(3mL)を0℃で添加し、結果として生じた混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、NH3.H2Oで中和して粗化合物を得、これを分取HPLCにより精製して、表題化合物(10mg、収率:2工程で16%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.05(s,1H),9.60(s,1H),8.74(s,1H),8.32(s,1H),7.33−7.30(m,2H),6.89(s,1H),6.83(d,1H),6.48(dd,1H),6.25−6.21(m,2H),5.72(d,1H),3.96(s,6H),3.73(br,4H),3.44(s,3H),3.10(br,4H);MS(ESI):602[M+H]+
手順2G(実施例123)で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程(d)で4−(3,5−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−2−ニトロ−フェニルアミン(以下に調製を示す)を代わりに用いて表題化合物(26mg、3工程にわたる収率:30%)を得た。1H NMR(300MHz,メタノール−d4)δ8.32(s,1H),7.36−7.33(m,2H),6.95(d,1H),6.80(s,1H),6.43−6.37(m,2H),6.15(s,1H),5.77(d,1H),3.95(s,6H),3.70(d,2H),3.29(s,3H),3.18−3.13(m,2H),2.45(t,2H),1.24(d,6H);MS(ESI):629[M+H]+.
THF(250mL)中の4−ブロモ−2−ニトロアニリン(10g、46mmol)、(Boc)2O(20.7g、95mmol)の混合物を、還流下で一晩加熱した。混合物を濃縮して表題化合物(19.2g、定量的)を得、これをさらなる精製なしに次の工程のために使用した。
トルエン(30mL)中の4−ブロモ−2−ニトロフェニルカルバミン酸ジ−tert−ブチル(1g、2.4mmol)、2,6−ジメチル−ピペラジン(410mg、3.6mmol)、Pd2(dba)3(220mg、0.24mmol)、Xantphos(278mg、0.48mmol)およびCs2CO3(1.56g、4.8mmol)の脱気混合物を、100℃で1時間加熱した。反応物を濃縮し、残留物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物およびモノBoc生成物の混合物(600mg)を得た。この混合物を、さらなる精製なしに次の工程で直接使用した。MS(ESI):350[M−Boc+H]+.
DCM(20mL)中の[4−(3,5−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−2−ニトロ−フェニル]−カルバミン酸ジ−tert−ブチルエステルおよびモノBoc生成物(600mg)の溶液に、TFA(10mL)を0℃で添加し、結果として生じた混合物を、室温で3時間撹拌した。真空中での全ての揮発性物質の除去後に、残留物をDCMに再溶解させ、飽和NaHCO3水により中和し、DCMで抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、残留物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(233mg、2工程にわたる収率:39%)を得た。MS(ESI):251[M+H]+.
手順2G(実施例123)で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程(d)で4−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−2−ニトロ−フェニルアミン(以下に調製を示す)を代わりに用いて表題化合物(15mg、収率:5工程で9.6%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.03(s,1H),9.62(s,1H),8.76(s,1H),8.33(s,1H),7.37−7.32(m,2H),6.89−6.83(m,2H),6.46(dd,1H),6.26−6.21(m,2H),5.72(d,1H),3.93(s,6H),3.34−3.16(m,11H),2.93(s,3H);MS(ESI):679[M+H]+.
THF(250mL)中の4−ブロモ−2−ニトロアニリン(10g、46mmol)、(Boc)2O(20.7g、95mmol)の混合物を、還流下で一晩加熱した。混合物を濃縮して表題化合物(19.2g、定量的)を得、これをさらなる精製なしに次の工程で直接使用した。
トルエン(30mL)中の4−ブロモ−2−ニトロフェニルカルバミン酸ジ−tert−ブチル(1g、2.4mmol)、1−メタンスルホニル−ピペラジン(590mg、3.6mmol)、Pd2(dba)3(220mg、0.24mmol)、Xantphos(278mg、0.48mmol)およびCs2CO3(1.56g、4.8mmol)の脱気混合物を、100℃で1時間加熱した。反応物を濃縮し、残留物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物およびモノBoc生成物の混合物(755mg)を得た。この混合物を、さらなる精製なしに次の工程で直接使用した。MS(ESI):400[M−Boc+H]+.
DCM(20mL)中の[4−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−2−ニトロ−フェニル]−カルバミン酸ジ−tert−ブチルエステルおよびモノBoc生成物(755mg)の溶液に、TFA(10mL)を0℃で添加し、結果として生じた混合物を、室温で3時間撹拌した。真空中での全ての揮発性物質の除去後に、残留物をDCMに再溶解させ、飽和NaHCO3水により中和し、DCMで抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、残留物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(290mg、収率:2工程で40%)を得た。MS(ESI):301[M+H]+.
手順2G(実施例123)で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程(d)で4−(3−ジメチルアミノ−プロパ−1−イニル)−2−ニトロ−フェニルアミン(以下に調製(preparatin)を示す)を代わりに用い、工程(f)で酸化白金を代わりに用いて表題化合物(4mg、収率:5工程で1.4%)を得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.98(s,1H),9.66(d,1H),8.88(s,1H),8.36(s,1H),7.52(d,1H),7.44(d,1H),7.04(dd,1H),6.90(s,1H),6.48(dd,1H),6.34(s,1H),6.24(dd,1H),5.72(dd,1H),3.94(s,6H),3.25(s,3H),2.59(t,2H),2.24(t,2H),2.11(s.6H),1.71(m,2H);MS(ESI)602[M+H]+.
TEA(20mL)中の4−ブロモ−2−ニトロ−フェニルアミン(1.08g、5mmol)およびジメチル−プロパ−2−イニル−アミン(1.0g、12mmol)の撹拌溶液に、Pd(PPh3)2Cl2(0.7g、1mmol)およびCuI(360mg、2mmol)を添加した。溶液を、窒素下において60℃で3時間撹拌した。溶液をシリカゲルでエバポレートし、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.1g、70%純度)を得た。この表題化合物を、さらなる精製なしに次の工程に直接使用した。MS(ESI)221[M+H]+.
化合物123について手順2Gで概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程(d)で4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−2−ニトロ−フェニルアミン(以下に調製(preparatin)を示す)を代わりに用い、工程(f)で酸化白金を代わりに用いて表題化合物(4.3mg、5工程にわたる収率:8%)を得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.04(s,1H),9.58(s,1H),8.81(s,1H),8.33(s,1H),7.43(d,1H),7.33(d,1H),6.89(s,1H),6.79(dd,1H),6.51(dd,1H),6.26〜6.20(m,2H),5.73(dd,1H),4.04(t,2H),3.96(s,6H),3.27(s,3H),2.67(t,2H),2.24(s,6H);MS(ESI)604[M+H]+.
ブタノン(40mL)中の4−アミノ−3−ニトロ−フェノール(1.54g、10mmol)および(2−クロロ−エチル)−ジメチル−アミン塩化水素(1.43g、10mmol)の撹拌溶液に、Cs2CO3(10g、30mmol)およびNaI(150mg、1mmol)を添加した。この溶液を、1時間かけて80℃までゆっくりと加熱した。次いで、溶液を80℃で2時間撹拌した。溶液をCelite(登録商標)に通して濾過し、アセトンで洗浄した。溶液をシリカゲルでエバポレートし、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.0g、収率:45%)を褐色固体として得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.38(d,1H),7.24(s,2H),7.16(dd,2H),6.99(d,1H),3.98(t,2H),2.58(t,2H),2.20(s,6H);MS(ESI)226[M+H]+.
手順2G(実施例123)で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程(d)で2−ニトロ−フェニルアミンを代わりに用い、工程(e)を省き、工程(g)を次の下記の手順に置き換えて表題化合物(7mg、5工程にわたる収率:4.8%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.97(s,1H),10.07(s,1H),8.89(s,1H),8.39(s,1H),7.60(d,1H),7.53(d,1H),7.24−7.15(m,2H),6.90(s,1H),6.44(s,1H),3.93(s,6H),3.29(s,3H),2.22(s,3H);MS(ESI):529[M+H]+.
手順2G(実施例123)で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程(d)で2−ニトロ−フェニルアミンおよび1−ベンジル−1−(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−尿素(以下に調製を示す)を代わりに用いて表題化合物(26mg、5工程にわたる収率:20%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.27(s,1H),9.68(s,1H),8.90(s,1H),8.39(s,1H),7.69(d,1H),7.33−7.19(m,6H),6.92(s,1H),6.45(dd,1H),6.24(d,1H),6.18(s,1H),5.74(d,1H),5.07(s,2H),3.95(s,6H);MS(ESI):593[M+H]+.
iPrOH(40mL)およびDIPEA(1.55g、12mmol)中の4,6−ジクロロ−ピリミジン(1.5g、10mmol)の溶液に、ベンジルアミン(1.28g、12mmol)の溶液を室温で添加した。結果として生じた混合物を、室温で2.5時間撹拌した。水を添加し、混合物をDCMで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.5g、収率:68%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.35(br s,1H),7.20−7.38(m,5H),6.35(s,1H),4.52(s,2H);MS(ESI):220[M+H]+.
DMF(15mL)中のベンジル−(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−アミン(800mg、3.64mmol)の溶液に、NaH(60%、218mg、5.45mmol)を0℃で添加し、この混合物を、室温で10分間撹拌した。DMF(2mL)中の1−イソシアナト−3,5−ジメトキシ−ベンゼン(手順2A、工程a〜d;1.35g、5.45mmol)の溶液を、0℃で滴下した。結果として生じた混合物を、室温で2時間撹拌した。飽和NH4Cl水(2mL)を添加して、反応をクエンチした。混合物を濃縮し、DCMで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.7g、収率:77%)を得た。MS(ESI):599[M+H]+.
手順2G(実施例123)で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程(d)で2−ニトロ−フェニルアミンおよび1−(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−ピリジン−2−イルメチル−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−尿素(以下に調製を示す)を代わりに用いて表題化合物(35mg、5工程にわたる収率:13%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.15(s,1H),9.65(s,1H),8.83(s,1H),8.50(s,1H),8.39(s,1H),7.80(t,1H),7.66(d,1H),7.31−7.25(m,3H),7.17(t,1H),7.09(t,1H),6.91(s,1H),6.45(dd,1H),6.39(s,1H),6.23(d,1H),5.74(d,1H),5.17(s,2H),3.94(s,6H);MS(ESI):594[M+H]+.
iPrOH(40mL)およびDIPEA(1.16g、9mmol)中の4,6−ジクロロ−ピリミジン(1g、7mmol)の溶液に、2−ピリジニルメタンアミン(970mg、9mmol)の溶液を室温で添加した。結果として生じた混合物を、室温で2.5時間撹拌した。水を添加し、混合物をDCMで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.2g、収率:78%)を得た。MS(ESI):221[M+H]+.
DMF(5mL)中の(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−2−イルメチル−アミン(200mg、0.91mmol)の溶液に、NaH(60%、55mg、1.37mmol)を0℃で添加し、この混合物を、室温で10分間撹拌した。DMF(2mL)中の1−イソシアナト−3,5−ジメトキシ−ベンゼン(手順2A、a〜d;337mg、1.37mmol)の溶液を、0℃で滴下した。結果として生じた混合物を30分間撹拌した。DMF(2mL)中のSEMCl(230mg、1.37mmol)を添加し、この反応混合物を室温で1時間撹拌した。飽和NH4Cl水を添加して、反応をクエンチした。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物(420mg、収率:78%)を得た。MS(ESI):598[M+H]+.
手順2G(実施例123)で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程(e)で3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−[6−(2−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1−ピリジン−4−イルメチル−尿素を代わりに用いて表題化合物(14mg、収率:8.1%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.03(s,1H),9.68(s,1H),8.92(s,1H),8.49(d,2H),8.39(s,1H),7.67(d,1H),7.27−7.17(m,4H),7.10(t,1H),6.92(s,1H),6.48(dd,1H),6.24(d,1H),6.15(s,1H),5.74(d,1H),5.09(s,2H),3.94(s,6H);MS(ESI):594[M+H]+.
iPrOH(40mL)中の4,6−ジクロロ−ピリミジン(1.5g、10.5mmol)およびDIPEA(1.62g、12.6mmol)の溶液に、4−ピリジニルメタンアミン(1.2g、11mmol)を室温で添加した。結果として生じた混合物を、室温で2時間撹拌した。水を添加し、混合物をDCMで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.8g、収率:80%)を得た。MS(ESI):221[M+H]+.
トルエン(10mL)中の(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−4−イルメチル−アミン(500mg、2.27mmol)、2−ニトロアニリン(317mg、2.3mmol)、Pd2(dba)3(200mg、0.22mmol)、Xantphos(253mg、0.44mmol)およびCs2CO3(1.48g、9.35mmol)の脱気混合物を、100℃で3時間加熱した。反応物を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー、続いてシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(330mg、収率:45%)を得た。MS(ESI):323[M+H]+.
DMF(10mL)中のN−(2−ニトロ−フェニル)−N’−ピリジン−4−イルメチル−ピリミジン−4,6−ジアミン(330mg、1.02mmol)の溶液に、NaH(60%、56mg、1.4mmol)を0℃で添加し、この混合物を、室温で30分間撹拌した。DMF(2mL)中の1−イソシアナト−3,5−ジメトキシ−ベンゼン(手順2A、工程a〜d;345mg、1.4mmol)の溶液を、0℃で滴下した。結果として生じた混合物を、室温で2時間撹拌した。飽和NH4Cl水(2mL)を添加して、反応をクエンチした。混合物を濃縮し、DCMで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これを分取TLCにより精製して、表題化合物(190mg、収率:33%)を得た。MS(ESI):570[M+H]+.
DMF(15mL)中の1−エチル−ピペラジン(1.2mL、9.6mmol)、5−フルオロ−2−ニトロ−フェニルアミン(1g、6.4mmol)、DIPEA(1.24g、9.6mmol)の混合物を、80℃で一晩加熱した。反応混合物を氷水に注入し、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1g、収率:63%)を得た。ESI−MS:251[M+H]+.
手順2G(実施例123)で概説されたアプローチに従って化合物を合成したが、工程(a)で5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2−ニトロ−フェニルアミンを代わりに用いて表題化合物(20mg、収率:39%)を得た。1H NMR(300MHz,メタノール−d4)δ8.37(s,1H),7.49(d,1H),7.25(s,1H),6.98(d,1H),6.82(s,1H),6.43−6.38(m,3H),5.78(d,1H),3.96−3.88(m,8H),3.68−3.64(m,2H),3.37(s,3H),3.33−3.08(m,6H),1.40(t,3H);MS(ESI):629[M+H]+.
手順2G(実施例123)で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程(d)で4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−2−ニトロ−フェニルアミン(以下に調製を示す)を代わりに用いて表題化合物(30mg、5工程にわたる収率:31%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.97(s,1H),9.71(s,1H),8.95(s,1H),8.37(s,1H),7.60(s,1H),7.50(d,1H),7.12(d,1H),6.90(s,1H),6.50(dd,1H),6.39(s,1H),6.25(d,1H),5.73(d,1H),3.93(s,6H),3.48(s,2H),3.32(s,3H),2.50−2.25(m,10H),0.98(t,3H);MS(ESI):643[M+H]+.
MeOH(30mL)中の1−エチル−ピペラジン(1.37g、12mmol)の撹拌溶液に、Ti(OiPr)4(1.73g、6mmol)を添加した。次いで、溶液を室温で15分間撹拌した。次いで、MeOH(10mL)中の4−アミノ−3−ニトロ−ベンズアルデヒド(手順2F、工程a〜b、1.5g、9mmol)を添加し、溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、NaBH4(380mg、10mmol)を添加し、溶液を室温で1時間撹拌した。この溶液をEtOAcで希釈し、濾過した。濾液を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濃縮により生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(800mg、収率:34%)を得た。MS(ESI):265[M+H]+
手順2G(実施例123)で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程(d)で1−(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イルメチル)−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−尿素(以下に調製を示す)を代わりに用い、工程(f)で60℃で鉄/酢酸を代わりに用いて表題化合物(26mg、収率:5工程で12%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.78(s,1H),9.72(s,1H),8.97(s,1H),8.40(s,1H),7.66(d,1H),7.45(d,1H),7.21−7.15(m,2H),6.90(s,1H),6.52−6.43(m,2H),6.26(d,1H),6.09(s,1H),5.74(d,1H),5.16(s,2H),3.93(s,6H),2.18(s,3H);MS(ESI):598[M+H]+
iPrOH(40mL)およびDIEA(690mg、5.35mmol)中の4,6−ジクロロ−ピリミジン(660mg、4.46mmol)の溶液に、C−ピリジン−2−イル−メチルアミン(560mg、5mmol)の溶液を室温で添加した。結果として生じた混合物を、室温で2時間撹拌した。水を添加し、混合物をDCMで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(650mg、収率:65%)を得た。MS(ESI):225[M+H]+.
DMF(5mL)中の(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イルメチル)−アミン(300mg、1.34mmol)の溶液に、NaH(60%、80mg、2mmol)を0℃で添加し、この混合物を、室温で10分間撹拌した。DMF(2mL)中の1−イソシアナト−3,5−ジメトキシ−ベンゼン(手順2A、工程a〜d、337mg、1.37mmol)の溶液を、0℃で滴下した。結果として生じた混合物を、0.5時間撹拌した。DMF(2mL)中のSEMCl(230mg、1.37mmol)を添加した。反応混合物を、室温で1時間撹拌した。飽和NH4Cl水を添加して、反応をクエンチした。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物を、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下でエバポレートして粗生成物を得、これをシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物(440mg、収率:55%)を得た。MS(ESI):604[M+H]+
手順2Gで概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程(d)で5−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−ニトロ−フェニルアミン(以下に概説する方法により調製した)を代わりに用いてTFA塩として表題化合物(39mg、収率:29%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.86(s,1H),9.76−9.70(m,2H),9.02(s,1H),8.40(s,1H),7.86(d,1H),7.51(s,1H),7.12(d,1H),6.90(s,1H),6.57−6.48(m,2H),6.24(d,1H),5.74(d,1H),3.94(s,6H),3.35−3.28(m,5H),2.98−2.92(m,2H),2.79(s,6H);MS(ESI):588[M+H]+.
2−フルオロ−4−メチル−1−ニトロ−ベンゼン(3g、19.3mmol)、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(10mL)および3mLのDMFの混合物(30mL)を、125℃で1時間加熱した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮して、純粋な固体を得た。ヘキサンで粉砕して、純粋な表題生成物(2.5g、収率:63%)を得た。MS(ESI):211[M+H]+.
MeOH中の[2−(3−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−ビニル]−ジメチル−アミン(1.7g、8mmol)の溶液に、NaBH3CN(770mg、12mmol)および1滴のAcOHを添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、水でクエンチした。真空中での全ての揮発性物質の除去後に、残留物を、DCM中の10%メタノールで2回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空下での濃縮により粗生成物を得、これを逆相カラムにより精製して、表題化合物(1.08g、収率:63%)を得た。MS(ESI):213[M+H]+
MeOH(20mL)中の[2−(3−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−エチル]−ジメチル−アミン(800mg、3.76mmol)の溶液に、水酸化アンモニア(ammonia hydroxide)(5mL)を添加した。反応混合物を、マイクロウェーブ加熱下において100℃で1.5時間加熱した。結果として生じた黄色固体を収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、先のバッチと合わせて、純粋な表題化合物(560mg、収率:55%)を得た。MS(ESI):210[M+H]+.
ジオキサン(10mL)中の6−クロロ−N−メチルピリミジン−4−アミン(1g、6.965mmol)の撹拌溶液に、DIPEA(3.6mL、20.895mmol)およびトリホスゲン(0.81g、2.786mmol)を、アルゴン雰囲気下において0℃で添加した。結果として生じた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで室温まで放冷した。結果として生じた混合物を、ジオキサン(4mL)中の3,5−ジメトキシアニリン(1.2g、8.358mmol)およびDIPEA(1.2mL、6.965mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下において0℃でカニューレを介して添加した。この反応混合物を室温まで放温し、12時間撹拌した。TLC(ヘキサン:EtOAc、7:3)に基づく反応の完了後に、反応混合物を、酢酸エチルおよび飽和NaHCO3水溶液で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、70:30)により精製して、1−(6−クロロピリミジン−4−イル)−3−(3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル尿素(1.1g、収率:50%)を白色固体として得た。1HNMR(CDCl3,300MHz):δ12.38(s,1H),8.71(s,1H),6.99(s,1H),6.79(d,2H),6.26(t,1H),3.81(s,6H),3.45(s,3H);MS(ESI):323.10[M+H]+.
NaH(0.124g、3.098mmol)を、無水DMF(4mL)中の1−(6−クロロピリミジン−4−イル)−3−(3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル尿素(0.5g、1.549mmol)の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下において0℃で添加した。結果として生じた混合物を15分間撹拌し、二炭酸ジ−tert−ブチル(0.50mL、2.323mmol)を0℃で添加した。結果として生じた反応混合物を室温まで放温し、16時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルおよび過剰の冷水で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、80:20)により精製して、表題化合物(0.45g、69%の収率)を白色固体として得た。1HNMR(CDCl3,300MHz):δ8.72(d,1H),8.78(d,1H),6.43−6.37(m,3H),3.77(s,6H),3.49(s,3H),1.40(s,9H);MS(ESI):424.10[M+2]+.
Pd2(dba)3(0.095g、0.104mmol)およびXantphos(0.1202g、0.208mmol)を、アルゴン雰囲気下の室温の封管中の10mLの乾燥トルエンに入れた。アルゴンガスパージをさらに5〜10分間継続した。次いで、1−(6−クロロピリミジン−4−イル)−3−(3,5−ジメトキシフェニル)−1−ジメチル−3−tert−ブチルカルボナート尿素(0.43g、1.042mmol)および4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−ニトロアニリン(手順2C、工程a〜c;0.317g、1.25mmol)を添加し、結果として生じた反応混合物をアルゴンガスで5分間パージし、次いでCs2CO3(0.676g、2.08mmol)を添加した。アルゴンガスパージをさらに5分間継続した後に、反応バイアルを密封した。次いで、反応混合物を、100℃で12時間加熱した。TLC(DCM:MeOH、98:2)に基づく反応の完了後に、反応マスを、EtOAcおよび水の間で分配した。水層をEtOAc(2×25mL)で抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下でエバポレートした。粗残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH/97:3)により精製して、表題化合物(0.250g、37%の収率)を得た。1HNMR(CDCl3,300MHz):δ9.30(s,1H),8.58(s,1H),8.17(d,1H),7.59(d,1H),7.14(s,1H),7.08(dd,1H),6.42(d,2H),6.36(t,1H),3.75(s,6H),3.49(s,3H),3.23(t,4H),2.62(t,4H),2.49(q,2H),1.39(s,9H),1.14(t,3H);MS(ESI):637.4[M+H]+.
NaH(0.0314g、0.786mmol)を、無水DMF(4mL)中の1−(3,5−ジメトキシフェニル)−3−(6−((4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−3−メチル−1−tert−ブチルカルボナート尿素(0.25g、0.393mmol)の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下において0℃で添加した。結果として生じた混合物を、15分間撹拌した。次いで、二炭酸ジ−tert−ブチル(0.12mL、0.589mmol)を、0℃で添加した。結果として生じた反応混合物を、室温まで放温し、18時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルおよび冷水で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH、97:3)により精製して、表題化合物(0.280g、96%の収率)を褐色固体として得た。1HNMR(CDCl3,300MHz):δ8.44(s,1H),8.30(s,1H),7.60(d,1H),7.14−7.03(m,2H),6.48(d,1H),6.44−6.21(m,2H),3.75(s,6H),3.49(s,3H),3.49(t,4H),2.62(t,4H),2.49(q,2H),1.38(d,18H),1.14(t,3H);MS(ESI):737.5[M+H]+.
MeOHおよびTHF(1:1)の混合物(10mL)中の(6−(3−(3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−3−tert−ブチルカルボナートウレイド)ピリミジン−4−イル)(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−ニトロフェニル)カルバミン酸tert−ブチル(0.280g、0.380mmol)およびラネーニッケル(0.05g)の混合物を、水素雰囲気(バルーン)下において室温で36時間撹拌した。反応混合物を、Celiteパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物(0.14g、52%の収率)を得た。MS(ESI):707.7[M+H]+.
無水DCM(5mL)中の(2−アミノ−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル)(6−(3−(3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−3−tert−ブチルカルボナートウレイド)ピリミジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.14g、0.183mmol)の撹拌溶液に、TEA(0.08mL、0.594mmol)を、アルゴン雰囲気下において0℃で添加した。結果として生じた混合物を15分間撹拌し、アクリロイルクロリド(0.03mL、0.396mmol)を0℃でゆっくりと添加した。結果として生じた反応混合物を、室温まで放温し、3時間撹拌した。反応混合物を、DCMおよび水で希釈した。水層を分離し、DCM(3×20mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH、97:3)により精製して、表題化合物(0.070g、46%の収率)を褐色固体として得た。MS(ESI):761.4[M+H]+.
TFA(0.35mL、5体積)を、乾燥DCM(2mL)中の(2−アクリルアミド−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル)(6−(3−(3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−3−tert−ブチルカルボナートウレイド)ピリミジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.070g、0.124mmol)の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下において0℃でゆっくりと添加した。結果として生じた反応混合物を、室温まで放温し、24時間撹拌した。反応の進行をLCMSによりモニタリングし、反応の完了後に、余分な溶媒を減圧下で除去した。結果として生じた残留物を、DCMおよび飽和NaHCO3水溶液で希釈した。水層を分離し、DCM(3×10mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH、97:3)により精製して、HPLC純度80%の45mgの所望の生成物を得、これを分取HPLC(条件:カラム:XBRIDGE-C18(19.0×150mm、5ミクロン);(移動相:A;水中0.1%TFA、B;ACN)により精製して、表題化合物(19mg、37%の収率)をオフホワイトの固体として得た。1HNMR(CDCl3,300MHz):δ12.85(s,1H),8.39(s,1H),7.72(s,1H),7.55(s,1H),7.19(d,1H),6.79(s,2H),6.75(d,1H),6.64(s,1H),6.39(d,1H),6.22−6.13(m,2H),5.80−5.73(m,2H),3.78(s,6H),3.28(t,4H),3.21(s,3H),2.60(t,4H),2.47(q,2H),1.12(t,3H);MS(ESI):561.60[M+H]+;HPLC:96.04%,rt:6.40min.
手順2H(実施例139)で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程(a)で2,6−ジクロロアニリンを代わりに用い、工程(b)で(2−(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシランを代わりに用いて表題化合物(18mg、3.2%の収率)をオフホワイトの固体として得た。1HNMR(CDCl3,300MHz):δ12.58(s,1H),8.39(s,1H),7.75(s,1H),7.61(s,1H),7.37(d,2H),7.22(d,1H),7.14(t,1H),6.77(dd,1H),6.67(s,1H),6.42(d,1H),6.25−6.16(m,1H),5.85(s,1H),5.78(d,1H),3.35−3.24(m,7H),2.62(t,4H),2.49(q,2H),1.14(t,3H);MS(ESI):569.10[M]+;HPLC:96.98%,rt:3.49min.
手順2H(実施例139)で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程(a)で2−クロロ−3,5−ジメトキシアニリン(以下に手順を示す)を代わりに用いて表題化合物(20mg、6.8%の収率)をオフホワイトの固体として得た。1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ13.46(s,1H),8.43(s,1H),7.79−7.71(m,2H),7.56(s,1H),7.18(d,1H),6.74(dd,1H),6.61(s,1H),6.38(d,1H),6.26(d,1H),6.21−6.15(m,1H),5.79−5.74(m,2H),3.86(s,3H),3.81(s,3H),3.28(t,4H),3.23(s,3H),2.59(t,4H),2.47(q,2H),1.12(t,3H);MS(ESI):595.15[M]+;HPLC:98.14%,rt:3.49min.
無水酢酸(6.5mL)を、トルエン(50mL)中の3,5−ジメトキシアニリン(10g、65.359mmol)の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下において室温でゆっくりと添加し、結果として生じた反応混合物を15時間撹拌した。反応の完了後に、反応物をヘキサンで希釈し、結果として生じた沈殿物を濾過により収集し、真空下で乾燥させて、表題化合物(12.5g、98%の収率)をオフホワイトの固体として得た。HNMR(CDCl3,300MHz):δ7.38(s,1H),6.75(d,2H),6.23(s,1H),3.76(s,6H),2.15(s,3H);MS(ESI):196.1[M+H]+.
酢酸(17mL)中のN−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−アセトアミド(5g、25.64mmol)の撹拌溶液に、32%塩酸水溶液(14mL)、続いて水(1.5mL)中の塩素酸ナトリウム(1.16g、11mmol)の溶液を、0℃で添加した。結果として生じた反応混合物を、0℃で30分間撹拌した。その後、反応混合物を氷水に注入し、それをK2CO3粉末で塩基性にした。沈殿物を濾別し、水で洗浄した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、88:12)により精製して、表題化合物(1.8g、31%の収率)を白色固体として得た。1HNMR(DMSO−d6,300MHz):δ9.36(s,1H),7.03(d,1H),6.53(d,1H),3.84(s,3H),3.74(s,3H),2.08(s,3H);MS(ESI):230.2[M+H]+.
水酸化カリウム(2.19g、39.18mmol)を、EtOH(100mL)および水(10mL)中のN−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)アセトアミド(1.8g、7.837mmol)の溶液に添加し、この反応混合物を、12時間加熱還流した。余分なEtOHを減圧下で除去して残留物を得た。次いで、この残留物を、水およびジエチルエーテルの間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物(1.2g、82%の収率)を白色固体として得た。1HNMR(CDCl3,300MHz):δ5.97(s,2H),4.08(brs,2H),3.84(s,3H),3.75(s,3H);MS(ESI):188.1[M+H]+.
粉末の乾燥した炭酸カリウム(3.58g、0.025mol)を、DMF(20mL)中の4−アミノ−3−ニトロフェノール(2g、0.012mol)の溶液に、窒素雰囲気下において0℃で添加した。これに、1−ブロモ−2−メトキシエタン(1.34mL、0.014mol)を滴下し、結果として生じた反応混合物を一晩還流させた。次いで、反応混合物を、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、酢酸エチルおよび水で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.6g、収率:24%)を固体として得た。MS(ESI):213.15[M+H]+.
4−(2−メトキシエトキシ)−2−ニトロアニリン(0.6g、2.830mmol)および6−クロロ−N−メチルピリミジン−4−アミン(0.404g、2.830mmol)を、アルゴン雰囲気下の室温の封管中の10mLの乾燥トルエンに入れた。アルゴンガスパージをさらに5〜10分間継続した。次いで、Cs2CO3(2.3g、7.075mmol、2.5当量)およびXantphos(0.490g、0.849mmol)を添加し、結果として生じた反応混合物をアルゴンガスで5分間パージし、続いてPd2(dba)3(0.518g、0.566mmol)を添加した。アルゴンガスパージをさらに5分間継続した後に、反応バイアルを密封した。次いで、反応混合物を、100℃で7時間加熱した。TLC(DCM:MeOH、98:2)に基づく反応の完了後に、反応マスをセライトに通して濾過し、濾液を真空下でエバポレートして、粗残留物を得た。この粗残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.93g、収率:70%)を得た;MS(ESI):320.3[M+H]+。
ジオキサン(10mL)中の2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシアニリン(500mg、2.252mmol)の撹拌溶液に、トルエン中20%ホスゲン(4.4mL、9.0mmol)を、アルゴン雰囲気下において0℃で添加した。結果として生じた混合物を、90℃で6時間撹拌し、次いで室温まで放冷した。溶媒を除去し、残留物をトルエン(10mL)に溶解させた。これに、N4−(4−(2−メトキシエトキシ)−2−ニトロフェニル)−N6−メチルピリミジン−4,6−ジアミン(0.718g、8.358mmol、1.0当量)を添加した。次いで、結果として生じた反応混合物を6時間還流させた。TLC(ヘキサン:EtOAc、7:3)に基づく反応の完了後に、反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮して、粗反応混合物を得た。この粗反応混合物への酢酸エチルの添加により沈殿した固体を濾過し、エーテルおよびペンタンで洗浄して、表題化合物(0.285、収率:32%)を白色固体として得た。MS(ESI):567.0[M+H]+.
DMAP(0.025g、0.2mmol)および二炭酸ジ−tert−ブチル(0.438g、2.009mmol)を、無水THF(10mL)中の3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−(6−((4−(2−メトキシエトキシ)−2−ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1−メチル尿素(0.285g、0.502mmol)の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下において0℃で添加した。結果として生じた混合物を、3〜4時間還流させた。TLC(ヘキサン:EtOAc、1:1)に基づく反応の完了後に、反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮して、粗残留物を得た。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.35g、収率:88%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):767.1[M+H]+.
ラネーニッケル(0.05g)を、THFおよびMeOHの混合物(10mL)中の(6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−3−tert−ブチルカルボナートウレイド)ピリミジン−4−イル)(4−(2−メトキシエトキシ)−2−ニトロフェニル)カルバミン酸tert−ブチル(0.350g、0.456mmol)の溶液に添加し、結果として生じた混合物を、水素雰囲気(バルーン)下において室温で14時間撹拌した。反応混合物を、Celiteパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して、粗残留物を得た。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM、5:95)により精製して、表題化合物(0.26g、収率:77%)を固体として得た。MS(ESI):737.2[M+H]+.
無水DCM(6mL)中の(2−アミノ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)(6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−3−tert−ブチルカルボナートウレイド)ピリミジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.26g、0.352mmol)の撹拌溶液に、TEA(0.09mL、0.704mmol)を、アルゴン雰囲気下において0℃で添加した。結果として生じた混合物を15分間撹拌し、アクリロイルクロリド(0.04mL、0.528mmol)を0℃でゆっくりと添加した。結果として生じた反応混合物を室温まで放温し、2時間撹拌した。この反応混合物を、DCMおよび水で希釈した。水層を分離し、DCM(3×30mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.200g、収率:72%)を固体として得た。MS(ESI):791.2[M+H]+.
TFA(0.38mL、5.05mmol)を、乾燥DCM(2mL)中の(2−アクリルアミド−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)(6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−3−tert−ブチルカルボナートウレイド)ピリミジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.2g、0.252mmol)の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下において0℃でゆっくりと添加した。結果として生じた反応混合物を、室温まで放温し、12時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによりモニタリングした。反応の完了後に、余分な溶媒を減圧下で除去した。粗固体をエーテルで洗浄して、表題化合物(86mg、収率:58%)を白色固体として得た。1HNMR(DMSO−d6,400MHz):δ12.01(s,1H),9.60(s,1H),8.85(s,1H),8.33(s,1H);7.42(s,1H),7.34(d,1H),6.89(s,1H),6.79(d,1H),6.51(dd,1H),6.23(d,2H),5.72(d,1H),4.08(m,2H),3.93(s,6H),3.66(m,2H),3.31(s,3H),3.23(s,3H).MS(ESI):591.3[M+H]+;HPLC:96.04%,rt:3.72min.
手順2I(実施例142)で概説したアプローチに従って表題化合物を合成したが、工程(c)でN4−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−ニトロフェニル)−N6−メチルピリミジン−4,6−ジアミン(手順2C、実施例108、工程a〜d)および2−クロロ−6−フルオロ−3,5−ジメトキシアニリン(以下に手順を示す)を代わりに用いて最終表題化合物の直前の化合物(0.46mg、5工程にわたる収率:2.6%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):813.1[M+H]+.この遊離アミン(46mg、0.075mmol)を酢酸エチル:DCM:MeOHの混合物に溶解させ、リン酸(7mg、0.075mmol)で処理した。1時間の撹拌後に、沈殿した固体を濾過し、エーテルおよびペンタンで洗浄して、表題化合物(34.7mg、収率:65%)をオフホワイトの固体として得た。1HNMR(DMSO−d6,300MHz):δ12.15(s,1H),9.60(s,1H),8.76(s,1H),8.32(s,1H),7.29(d,2H),6.9(d,2H),6.81(dd,1H),6.51−6.45(m,1H),6.25−6.20(m,2H),5.72(d,1H),3.91(s,3H),3.89(s,3H),3.23(t,4H),3.14(t,4H),2.54−2.50(m,5H),1.05(t,3H);MS(ESI):613.2(M−H3PO4]+;HPLC:98.6%,rt:6.13min.
アセトニトリル(1.1L)中のSelectfluor(48.9g、0.15mol)の懸濁液を、アセトニトリル中の3,5−ジメトキシ安息香酸メチル(20g、0.10mol)の溶液に、窒素雰囲気下において0℃で添加した。結果として生じた反応混合物を、室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルで希釈した。水層を分離し、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配 ヘキサン/エーテル 30:1から4:1まで)により精製して、表題化合物(4g、収率:16.9%)を得た。
SO2Cl2(2.20g、0.016mol)を、アセトニトリル(40mL)中の2−フルオロ−3,5−ジメトキシ安息香酸メチル(3.5g、0.016mol)の溶液に、窒素雰囲気下において0℃で滴下した。結果として生じた反応混合物を、室温までゆっくりと温め、1時間撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、溶離剤(勾配 ヘキサン/エーテル(20:1)からヘキサン/エーテル(5:1)までを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(2.7g、収率:67%)を固体として得た。
無水エタノール(30mL)中の2−クロロ−6−フルオロ−3,5−ジメトキシ安息香酸メチル(2.7g、0.010mol)および水酸化ナトリウム(1.088g、0.0272)の懸濁液を、24時間還流させた。結果として生じた反応混合物を、室温まで冷却し、真空下で濃縮して、粗残留物を得た。この粗残留物を水に溶解させ、エーテル(3×30mL)で抽出した。水層を濃HClで酸性化し、沈殿した固体を濾過し、冷水で洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物(1.8g、収率:71%)を固体として得た。
tert−BuOH(50mL)中の2−クロロ−6−フルオロ−3,5−ジメトキシ安息香酸(1.8g、0.0077mol)およびトリエチルアミン(0.934g、0.0092mol)の懸濁液を、5分間撹拌した。結果として生じた反応混合物に、ジフェニルホスホリルアジド(2.53g、0.0092mol)を添加し、82℃まで加熱し、この温度で一晩維持した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して、粗残留物を得た。この粗残留物をジクロロメタン(20mL)に溶解させ、0℃まで冷却した。TFA(4mL)を反応混合物に添加し、次いで、結果として生じた反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗残留物を酢酸エチルおよび飽和炭酸ナトリウム溶液で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、溶離剤(勾配 ヘキサンからヘキサン−エーテル(65:35)まで)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.95g、収率:60%)を固体として得た。MS(ESI):205.7[M+H]+.
DMAP(0.080g、0.655mmol)および二炭酸ジ−tert−ブチル(2.9mL、12.6mmol)を、無水THF(20mL)中の1−(6−クロロピリミジン−4−イル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル尿素(手順2E、工程b;2.6g、6.632mmol)の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下において0℃で添加した。次いで、結果として生じた混合物を、2時間還流させた。TLC(EtOAc:ヘキサン 3:7)に基づく反応の完了後に、反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮して、粗残留物を得た。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(2.5g、収率:69.4%)を固体として得た。1H−NMR(CDCl3,300MHz):δ8.73(d,1H),7.95(d,1H),6.61(s,1H),3.95(s,6H),3.63(s,3H),1.35(s,9H).
4−アミノ−3−ニトロ安息香酸メチル(0.956g、0.004mol)および1−(6−クロロピリミジン−4−イル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−3−tert−ブチルカルボナート尿素(2g、0.004mol)を、室温の封管中の10mLの乾燥トルエンに入れ、アルゴンガスを5〜10分間パージした。次いで、Cs2CO3(3.25g、0.01mol)およびXantphos(0.46g、0.0008mol)を添加し、結果として生じた反応混合物をアルゴンガスで5分間パージし、続いてPd2(dba)3(0.36g、0.0004mol)を添加した。アルゴンガスパージをさらに5分間継続した後に、反応バイアルを密封した。次いで、反応混合物を、100℃で12時間加熱した。TLCに基づく反応の完了後に、反応マスをセライトに通して濾過し、濾液を真空下でエバポレートして、粗残留物を得た。この粗残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(2.10g、収率:79%)を得た;1H−NMR(CDCl3,300MHz):δ10.3(s,1H),9.00−8.95(m,2H),8.75(s,1H),8.22(dd,1H),7.63(s,1H),6.61(s,1H),3.95(s,6H),3.94(s,3H),3.67(s,3H),1.39(s,9H).
DMAP(0.039g、0.322mmol)および二炭酸ジ−tert−ブチル(1.48mL、6.45mmol)を、無水THF(5mL)中の4−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−3−tert−ブチルカルボナートウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3−ニトロ安息香酸メチル(2.1g、3.22mmol)の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下において0℃で添加した。結果として生じた混合物を、12時間還流させた。TLC(EtOAc:ヘキサン 40:60)に基づく反応の完了後に、反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮して、粗残留物を得た。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(2.1g、収率:87%)を固体として得た。MS(ESI):751.0[M]+.
水素化ホウ素リチウム(0.049g、2.26mmol)を、無水THF(18mL)中の4−((tert−ブトキシカルボニル)(6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−3−tert−ブチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3−ニトロ安息香酸メチル(1.7g、2.26mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下において0℃で添加した。次いで、結果として生じた反応混合物を、室温まで2.5時間放温した。次いで、反応混合物を氷−水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。水層を分離し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.480g、収率:29%)を固体として得た。MS(ESI):723.2[M]+.
イミダゾール(0.071g、1.051mmol)およびTBDMS−Cl(0.118g、0.787mmol)を、無水ジクロロメタン(5mL)中の(6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−3−tert−ブチルカルボナートウレイド)ピリミジン−4−イル)(4−(ヒドロキシメチル)−2−ニトロフェニル)カルバミン酸tert−ブチル(0.380g、0.525mmol)の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下において0℃で添加した。結果として生じた反応混合物を、室温で4時間撹拌した。次いで、反応混合物を、DCMおよび水で希釈した。水層を分離し、DCM(3×10mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.330g、収率:75%)を固体として得た。MS(ESI):837.4[M]+.
ラネーニッケル(0.06g)を、MeOH(5mL)中の(4−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−2−ニトロフェニル)(6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−3−tert−ブチルカルボナートウレイド)ピリミジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.3g、0.358mmol)の溶液に添加し、結果として生じた反応混合物を、水素雰囲気(バルーン)下において室温で12時間撹拌した。反応混合物を、Celiteパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して粗残留物を得、次いでこれをカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.180g、収率:64%)を固体として得た。MS(ESI):807.2[M]+.
無水DCM(5mL)中の(2−アミノ−4−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)フェニル)(6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−3−tert−ブチルカルボナートウレイド)ピリミジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.180g、0.223mmol)の撹拌溶液に、TEA(0.08mL、0.557mmol)を、アルゴン雰囲気下において0℃で添加した。結果として生じた混合物を15分間撹拌し、アクリロイルクロリド(0.03mL、0.334mmol)を0℃でゆっくりと添加した。結果として生じた反応混合物を、室温まで放温し、4時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の表題化合物(0.130g、収率:68%)を固体として得た。MS(ESI):861.3[M]+.
TFA(1.0mL)を、乾燥DCM(3mL)中の(2−アクリルアミド−4−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)フェニル)(6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−3−tert−ブチルカルボナートウレイド)ピリミジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.130g、0.150mmol)の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下において0℃でゆっくりと添加した。結果として生じた反応混合物を、室温まで放温し、13時間撹拌した。反応の進行をLCMSによりモニタリングし、反応の完了後に、余分な溶媒を減圧下で除去した。結果として生じた残留物を、DCMおよび飽和NaHCO3水溶液で希釈した。水層を分離し、DCM(3×10mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、HPLC純度84%の95mgの所望の生成物を得、次いでこれを分取HPLC(条件:カラム:X bridge C18(19mm×150mm、5μm);(移動相:A;水中0.01%TFA、B;ACN)により精製して、表題化合物(16mg、収率:16%)を白色固体として得た。1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ12.08(s,1H),9.70(s,1H),8.95(s,1H),8.37(s,1H),7.64(s,1H),7.49(d,1H),7.15(s,1H),6.90(s,1H),6.53−7.46(q,1H),6.32(s,1H),6.25(d,1H),5.74(d,1H),5.42(s,1H),5.35(s,1H),4.49(s,2H),3.94(s,6H),3.25(s,3H);MS(ESI):547.0[M+H]+;HPLC:97.4%,rt:3.83min.
手順2I(実施例142)で概説したアプローチに従って表題化合物を合成したが、工程(c)でN4−(4−(メトキシメチル)−2−ニトロフェニル)−N6−メチルピリミジン−4,6−ジアミン(以下に手順を示す)を代わりに用いて表題化合物(5.0mg、収率:1.8%)をオフホワイトの固体として得た。1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ12.30(s,1H),8.41(s,1H),7.86(s,1H),7.81(s,1H),7.52(d,1H),7.49(s,1H),7.30(d,1H),6.54(s,1H),6.46(d,1H),6.26(dd,1H),6.07(s,1H),5.83(d,1H),5.18(s,2H),3.93(s,6H),3.82(s,3H),3.34(s,3H);MS(ESI):561.1[M+H]+;HPLC:95.76%,rt:4.36min.
塩化チオニル(19.4g、164.85mmol)を、メタノール(200mL)中の4−アミノ−3−ニトロ安息香酸(20g、109.89mmol)の溶液に、0℃で添加した。次いで、結果として生じた混合物を、12時間還流させた。反応混合物を、室温まで放冷した。沈殿した黄色固体を濾過し、乾燥させて、表題化合物(22g、収率:100%)を固体として得た。1H−NMR(CDCl3,300MHz):δ8.85(d,1H),7.99(dd,1H),6.83(d,1H),6.40(s,2H),3.90(s,3H).
6−クロロ−N−メチルピリミジン−4−アミン、3(3g、20.97mmol)および4−アミノ−3−ニトロ安息香酸メチル(3.9g、20.97mmol)を、アルゴン雰囲気下の室温の封管中のトルエン(5mL)に入れた。アルゴンガスを、5〜10分間パージした。次いで、Cs2CO3(17.0g、52.4mmol)およびXantphos(3.6g、6.29mmol)を添加し、結果として生じた反応混合物をアルゴンガスで5分間パージし、続いてPd2(dba)3(3.8g、4.19mmol)を添加した。アルゴンガスパージをさらに5分間継続した後に、反応バイアルを密封した。次いで、反応混合物を、110℃で16時間加熱した。TLCに基づく反応の完了後に、反応混合物を室温まで冷却し、セライト床に通して濾過し、濾液を真空下でエバポレートして、粗残留物を得た。この粗残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(3.2g、収率:51%)を固体として得た;MS(ESI):304.2[M+H]+。
DMAP(0.497g、4.078mmol)および二炭酸ジ−tert−ブチル(8.89g、40.78mmol)を、無水THF(35mL)中の中間体−4(3.1g、10.197mmol)の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下において室温で添加した。結果として生じた混合物を、2〜3時間還流させた。TLCに基づく反応の完了後に、反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮して、粗残留物を得た。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.9g、収率:37%)を固体として得た。MS(ESI):504.0[M+H]+.
水素化ホウ素リチウム(0.157g、7.14mmol)を、THF(20mL)中の4−((tert−ブトキシカルボニル)(6−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3−ニトロ安息香酸メチル(1.8g、3.57mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下において0℃で添加した。次いで、結果として生じた混合物を、室温まで放温し、12時間撹拌した。次いで、この反応混合物を、氷−水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。水層を分離し、酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残留物を得た。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の中間体−6(1.2g、75%)を固体として得た。MS(ESI):476.1[M+H]+.
アルゴン雰囲気下の0℃のアセトン(20mL)中の(6−((tert−ブトキシカルボニル)(4−(ヒドロキシメチル)−2−ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(1.5g、3.488mmol)の溶液に、炭酸カリウム(0.48g、6.97mmol)、続いて硫酸ジメチル(0.87g、6.97mmol)を添加した。次いで、結果として生じた反応混合物を、24時間還流させ、次いで室温まで放冷した。反応混合物を真空下で濃縮して、粗残留物を得た。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.3g、収率:19%)を固体として得た。MS(ESI):490.55[M+H]+.
TFA(5mL)を、乾燥DCM(10mL)中の(6−((tert−ブトキシカルボニル)(4−(メトキシメチル)−2−ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(0.85g)の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下において0℃でゆっくりと添加した。結果として生じた反応混合物を、室温まで放温し、1時間撹拌した。反応の完了後に、余分な溶媒を減圧下で除去し、エーテルで洗浄して、表題化合物(0.7g粗)を固体として得た。MS(ESI):290.2[M+H]+.
水酸化リチウム(0.08g、2.99mmol)を、THF(10mL)および水(2mL)の混合物中の4−((tert−ブトキシカルボニル)(6−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3−ニトロ安息香酸メチル(1.5g、1.997mmol)(手順2J、工程c)の溶液に、0℃で添加した。結果として生じた反応混合物を、室温まで放温し、5時間撹拌した。TLC(EtOAc:ヘキサン 3:7)に基づく反応の完了後に、反応混合物を真空下で濃縮して、粗残留物を得た。この粗残留物を水に溶解させ、エーテル(3×30mL)で抽出した。水層を10%クエン酸溶液で酸性化し、沈殿した固体を濾過し、冷水で洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物(1.3g、収率:93%)を淡褐色固体として得た。MS(ESI):737.2[M+H]+.
DIPEA(0.3mL、1.62mmol)、HATU(0.515g、1.355mmol)およびN−メチルピペラジン、6(0.09mL、0.813mmol)を、DMF(5mL)中の4−((tert−ブトキシカルボニル)(6−(3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3−ニトロ安息香酸(0.4g、0.542mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下において0℃で添加した。次いで、結果として生じた反応混合物を、室温まで放温し、18時間撹拌した。TLC(MeOH:DCM 1:19)に基づく反応の完了後に、水を反応混合物に添加した。沈殿した粗固体を濾過し、乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.27g、収率:61%)を固体として得た。MS(ESI):819.1[M+H]+.
ラネーニッケル(0.06g)を、MeOH(4mL)およびTHF(4mL)の混合物中の(2−ニトロ−4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)(6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3−tert−ブトキシカルボニル−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.27g、0.329mmol)の溶液に添加し、結果として生じた反応混合物を、水素雰囲気下において室温で20時間撹拌した。反応混合物を、Celite床に通して濾過した。濾液を濃縮して、粗表題化合物(0.22g、収率:84%)を固体として得た。MS(ESI):789.4[M+H]+.
無水DCM(5mL)中の(2−アミノ−4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)(6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3−tert−ブトキシカルボニル−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.22g、0.278mmol)の撹拌溶液に、TEA(0.08mL、0.557mmol)を、アルゴン雰囲気下において0℃で添加した。結果として生じた混合物を15分間撹拌し、アクリロイルクロリド(0.037g、0.417mmol)を0℃でゆっくりと添加した。結果として生じた反応混合物を、室温まで放温し、2時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、DCMで希釈した。水層を分離し、DCM(3×20mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残留物を得た。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.060g、収率:25%)を固体として得た。MS(ESI):843.3[M+H]+.
TFA(0.2mL)を、乾燥DCM(2mL)中の(2−アクリルアミド−4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)(6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3−tert−ブチルカルボニル−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.060g、0.0711mmol)の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下において0℃でゆっくりと添加した。結果として生じた反応混合物を、室温まで放温し、18時間撹拌した。反応の進行をLCMSによりモニタリングし、反応の完了後に、余分な溶媒を減圧下で除去した。結果として生じた残留物を、DCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。水層を分離し、DCM(3×10mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗残留物を得た。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、HPLC純度35%の70mgの所望の生成物を得、次いでこれを分取HPLC(条件:カラム:Gemini NX C18(21.2mm×150mm 粒径5μm);(移動相:A;水中0.1%重炭酸アンモニウム、B;ACN)により精製して、所望の化合物を得た。次いで、この化合物を、ジクロロメタンおよび水で希釈した。水層を分離し、DCM(3×10mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物(0.005g、収率:11%)を白色固体として得た。1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ8.41(s,1H),7.79−7.76(m,2H),7.36(dd,1H),6.82(s,1H),6.47−6.42(m,3H),5.82(d,1H),3.96(s,6H),3.81−3.55(m,8H),2.54(s,3H),2.37(s,3H),;MS(ESI):643.1[M+H]+;HPLC:97.26%,rt:6.19min.
手順2K(実施例148)で概説したアプローチに従って表題化合物を合成したが、工程(b)でジメチルアミンを代わりに用いて表題化合物(12.0mg、収率:6.1%)をオフホワイトの固体として得た。1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ8.38(s,1H),7.78−7.72(m,2H),7.34(dd,1H),6.80(s,1H),6.46−6.38(m,3H),5.80(dd,1H),3.94(s,6H),3.36(s,3H),3.10(s,6H);MS(ESI):587.9[M+H]+;HPLC:99.04%,rt:3.98min.
手順2K(実施例148)で概説したアプローチに従って表題化合物を合成したが、工程(b)で1−エチルピペラジンを代わりに用いて表題化合物(10.0mg、収率:9.7%)をオフホワイトの固体として得た。1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ8.41(s,1H),7.76−7.79(m,2H),7.36(d,1H),6.82(s,1H),6.38−6.47(m,3H),5.82(d,1H),3.96(s,6H),3.72−3.82(m,2H),3.53−3.65(m,3H),3.39(s,4H),2.49−2.54(m,6H),1.15(t,3H);MS(ESI):657.0[M+H]+;HPLC:95.98%,rt:6.25min.
手順2J(実施例145)で概説したアプローチに従って表題化合物を合成したが、工程(b)で4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−2−ニトロアニリン(以下に手順を示す)を代わりに用い、工程(d)および(e)を省いて表題化合物の遊離塩基(0.1g、全体の収率:9.7%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):643.1[M+H]+.85%H3PO4を、95%THF−MeOH(5mL)中のN−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド(0.1g)の溶液にゆっくりと添加した。次いで、結果として生じた反応混合物を、室温で30分間撹拌しておき、溶媒をエバポレートし、ジエチルエーテルで粉砕し、真空下で乾燥させて、表題化合物(0.16g)をオフホワイトの固体として得た。1HNMR(DMSO−d6,400MHz):δ12.08(s,1H),9.62(s,1H),8.76(s,1H),8.32(s,1H),7.30(d,2H),6.89(d,1H),6.81(d,1H),6.46−6.49(m,1H),6.21−6.25(m,2H),5.72(d,1H),3.93(s,6H),3.35−3.41(m,1H),3.23(s,3H),3.12−3.17(m,4H),2.67−2.70(m,4H),1.05−1.11(m,6H);MS(ESI):643.3(M+1);HPLC:95.41%,rt:6.48min.
Bocピペリジン、1(10g、53.76mmol)およびアセトン(4mL)を、乾燥DCM(100mL)および酢酸(3.2mL)の混合物に入れた。室温で20分間撹拌した。Na(OAc)3BH(17g、80.2mmol)を添加し、撹拌を室温で12時間継続した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗表題化合物(13g、粗)を得た。MS(ESI):229.2[M+H]+.
TFA(15mL)を、乾燥DCM(20mL)中の4−イソプロピルピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(13g粗)の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下において0℃でゆっくりと添加した。結果として生じた反応混合物を、室温まで放温し、18時間撹拌した。反応マスを真空下で濃縮し、残留物をn−ヘキサンおよびジエチルエーテルで粉砕した。真空下で乾燥させて、表題化合物(7g、収率:97%)を得た。MS(ESI):129.1[M+H]+.
1−イソプロピルピペラジン(1.29g、5.66mmol)および(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)カルバミン酸tert−ブチル(1.5g、4.71mmol)を、アルゴン雰囲気下の室温の封管中の乾燥トルエン(15mL)およびジオキサン(2mL)の混合物に入れた。アルゴンガスを、5〜10分間パージした。次いで、Cs2CO3(3.06g、9.43mmol)およびXantphos(0.54g、0.94mmol)を添加し、結果として生じた反応混合物をアルゴンガスで5分間パージし、続いてPd2(dba)3(0.43g、0.47mmol)を添加した。アルゴンガスパージを、さらに5分間継続した後に、反応バイアルを密封した。次いで、反応混合物を、100℃で12時間加熱した。TLCに基づく反応の完了後に、反応混合物を室温まで冷却し、セライト床に通して濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH/97:3)により精製して、表題化合物(1.2g、収率:70.5%)を得た。MS(ESI):365.5[M+H]+.
TFA(3mL)を、乾燥DCM(5mL)中の(4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−2−ニトロフェニル)カルバミン酸tert−ブチル(1.2g、3.29mmol)の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下において0℃でゆっくりと添加した。結果として生じた反応混合物を室温まで放温し、12時間撹拌した。反応の進行をLCMSによりモニタリングし、反応の完了後に、余分な溶媒を減圧下で除去して、粗残留物を得た。この粗残留物をエーテルで繰り返し洗浄して、表題化合物(1g、収率:80.6%)を赤色固体として得た。MS(ESI):265.1[M+H]+.
N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(ピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド(手順2L、実施例157)(8.6mg、0.014mmol)およびDIEA(7.5μl、0.043mmol)を、DCM(1.0ml)中で、窒素雰囲気下において室温で撹拌した。DCM(11μl)中の塩化アセチル(1.0μl、0.016mmol)の溶液を添加し、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、結果として生じた物質を400μlのDMSOに溶解させた。このDMSO溶液を1.0mlのMeOHで希釈し、分取HPLC(ギ酸条件下の水/ACN)により精製して、表題化合物(1.4mg、収率:15%)を得た。1H−NMR(400MHz,MeOH−d4)δ2.16(s,3H)3.65−3.80(m,4H)3.94(s,6H)5.76(dd,1H)6.15(s,1H)6.28−6.49(m,2H)6.78−6.82(m,1H)6.95(dd,2.89Hz,1H)7.28−7.38(m,2H)8.31(d,1H)8.58(br.s.,1H);ESI−MS:643[M+H]+.
手順2G(実施例123)で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程(d)で4−(1−メトキシエチル)−2−ニトロアニリン(以下に手順を示す)を代わりに用い、90%〜100%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーを用いた精製後に、表題化合物を得た。非極性画分は、N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(1−メトキシエチル)フェニル)アクリルアミド(16mg、収率:5工程で6%)であった。1H−NMR(400MHz,MeOH−d4)δ1.46(d,3H)3.29(s,3H)3.96(s,6H)4.12(d,1H)4.40(q,1H)5.78−5.82(m,1H)6.33−6.50(m,3H)6.82(s,1H)7.27(dd,1H)7.55−7.64(m,2H)8.37(d,1H);ESI−MS:575[M+H]+.極性画分は、N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)アクリルアミド(22mg、収率:5工程で8%)であった。1H−NMR(400MHz,MeOH−d4)δ1.53(d,3H)4.00(s,6H)5.83(dd,1H)6.29−6.56(m,3H)6.86(s,1H)7.38(dd,1H)7.57(d,1H)7.69(s,1H)8.40(d,1H);ESI−MS:661[M+H]+.
1−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)エタノン(1.0g、5.46mmol)をMeOH(15.0ml)に溶解させ、氷浴上で撹拌した。NaBH4(0.62g、16.0mmol)を少しずつ(portionwise)添加した。添加の完了時に、反応混合物を、室温で10分間撹拌した。反応混合物を、EtOAcおよびブラインに注入した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、エバポレートした。結果として生じた物質を、20%〜70%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(881mg、収率:87%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.53(d,4H)4.99(dd,1H)7.22−7.33(m,1H)7.66(ddd,1H)8.09(dd,1H)
1−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)エタノール(870mg、4.7mmol)をMeOH(10ml)に溶解させ、濃硫酸(2.5ml、47mmol)を注意深く添加した。この反応混合物を、マイクロウェーブ(Biotage Initiator)を用いて150℃で5分間加熱した。室温まで冷却した後に、反応混合物をEtOAc/水に注入した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、エバポレートした。結果として生じた物質を、0%〜50%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(664mg、収率:71%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.45(d,3H)3.27(s,3H)4.36(q,1H)7.28−7.32(m,1H)7.56−7.63(m,1H)7.98−8.04(m,1H)
1−フルオロ−4−(1−メトキシエチル)−2−ニトロベンゼン(664mg、3.33mmol)を、THF(10ml)中で撹拌した。NH4OH(0.39ml、10.0mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。さらに780μlのNH4OHを添加し、反応混合物を、マイクロウェーブ(Biotage Initiator)を用いて120℃で10分間、次いで140℃で50分間加熱した。室温まで冷却した後に、反応混合物をEtOAc/水に注入した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、エバポレートした。結果として生じた物質を、0%〜50%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(290mg、収率:44%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.42(d,3H)3.22(s,3H)4.24(q,1H)6.05(br.s.,2H)6.83(d,1H)7.38(dd,2.01Hz,1H)8.04(d,1H)
N−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(ピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミドの調製
4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(2.0g、9.1mmol)およびカリウム1,3−ジオキソイソインドリン−2−イド(2.0g、10.9mmol)をマイクロウェーブバイアル(0.5〜2ml)に入れ、NMP(12.0ml)を添加した。この反応混合物を、マイクロウェーブ(Biotage, Initiator)を用いて200℃で1分間加熱した。室温まで冷却した後に、反応混合物を撹拌水に滴下すると、沈殿物が形成した。固体を収集し、水で洗浄し、窒素流下で乾燥させて、表題化合物(2.89g、収率:92%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(s,2H)7.43(d,2H)7.81−7.87(m,3H)7.91(dd,,2H)7.95−8.05(m,3H)8.33(d,1H)
2−(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)イソインドリン−1,3−ジオン(500mg、1.4mmol)、ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(402mg、2.2mmol)、Pd2(dba)3(66.0mg、0.07mmol)、Xantphos(83mg、0.144mmol)およびCs2CO3(939mg、2.9mmol)を、反応バイアル(マイクロウェーブ反応バイアル10〜20ml)に入れ、窒素でパージした。トルエン(5.0ml)を添加し、窒素を10分間通気した。この反応混合物を、100℃で5時間加熱した。加熱を停止し、室温まで冷却した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液をエバポレートした。残存している物質を、20%〜70%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(275mg、収率:42%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.51(s,6H)3.28−3.39(m,2H)3.57−3.70(m,2H)7.20−7.24(m,1H)7.35(d,1H)7.66(d,1H)7.75−7.87(m,1H)7.96(dd,1H)
THF(5.0ml)中の4−(4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−ニトロフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(275.4mg、0.6mmol)の懸濁液に、THF(1.8ml、1.8mmol)中の1.0Mヒドラジンを室温で添加した。この反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAc/水に注入し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、エバポレートした。結果として生じた油状物を、20%〜70%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(182mg、93%収率)を得た。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1.42(s,9H)2.89−2.99(m,4H)3.44(d,4H)6.98(d,1H)7.22(s,2H)7.26−7.38(m,2H)
1−(6−クロロピリミジン−4−イル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)尿素(175mg、0.34mmol)、4−(4−アミノ−3−ニトロフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(90mg、0.28mmol)、Pd2(dba)3(13mg、0.014mmol)、Brettphos(13mg、0.028mmol)およびナトリウムtert−ブトキシド(54mg、0.56mmol)を、反応バイアル(2〜5ml)に入れ、窒素でパージした。トルエン(1.0ml)を添加し、窒素を5分間通気し、次いで反応混合物を100℃で一晩加熱した。加熱を停止し、室温まで冷却した。反応混合物を、Celite(登録商標)のパッドに通して濾過した。濾液をエバポレートし、結果として生じた物質を、20%〜70%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(102.4mg、収率:45%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.01(s,9H)0.85−0.98(m,2H)1.50(s,9H)3.03(s,3H)3.17(br.s.,4H)3.56−3.66(m,4H)3.75−3.97(m,8H)5.22(s,2H)6.50(s,1H)6.95(s,1H)7.65(s,1H)8.46(s,1H)
4−(4−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3−ニトロフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(162mg、0 0.2mmol)、二炭酸ジ−tert−ブチル(53mg、0.24mmol)およびDMAP(4.9mg、0.04mmol)を、THF(2.0ml)中で、窒素雰囲気下において室温で1時間撹拌した。この反応混合物を、EtOAcおよび水に注入した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、エバポレートした。結果として生じた物質を、10%〜70%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(148mg、収率:82%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.01(s,9H)0.80−1.04(m,2H)1.4(s,9H)1.49(s,9H)3.12(s,3H)3.19−3.36(m,4H)3.50−3.70(m,4H)3.83−3.92(m,9H)3.96(d,1H)5.14(d,1H)5.42(d,1H)6.46(s,1H)7.05−7.19(m,2H)7.58(d,1H)8.03(s,1H)8.29(s,1H)
4−(4−((tert−ブトキシカルボニル)(6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3−ニトロフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(149mg、0.164mmol)を、THF(1.5ml)およびMeOH(1.5ml)中で撹拌した。5滴の水中ラネーニッケル懸濁液を添加した。この溶液を、水素雰囲気下において室温で一晩撹拌した。反応物をCelite(登録商標)のパッドに通して濾過し、濾液を濃縮して粗表題化合物を得、これをさらなる精製なしに次の工程に使用した。ESI−MS:877[M+H]+.
粗4−(3−アミノ−4−((tert−ブトキシカルボニル)(6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(95mg、0.11mmol)を、THF(1.5ml)に溶解させ、氷浴上で、窒素雰囲気下で撹拌した。DIEA(57μl、0.30mmol)、続いてアクリロイルクロリド(13μl、0.16mmol)を添加し、この反応混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を、EtOAcおよびブラインに注入した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、エバポレートした。結果として生じた物質(maerial)を、30%〜100%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(47mg、収率:47%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.02(s,9H)0.79−1.04(m,2H)1.36(s,9H)1.49(s,9H)3.08(s,4H)3.05(s,3H)3.25(br.s.,4H)3.64(br.s.,4H)3.86(s,6H)5.27(s,1H)5.67−5.79(m,1H)6.15−6.56(m,2H)6.48(s,1H)7.03−7.14(m,1H)7.87−8.09(m,2H)8.19−8.29(br.s.,1H)8.44(s,1H).
4−(3−アクリルアミド−4−((tert−ブトキシカルボニル)(6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(59mg、0.06mmol)を、DCM(2.0ml)中で撹拌した。TFA(97μl、1.3mmol)を添加し、混合物を室温で6時間撹拌した。この反応混合物をエバポレートした。残存している残留物をDCMに溶解させ、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、エバポレートした。結果として生じた物質をTHF(2.0ml)に溶解させ、NH4OH(74μl、1.9mmol)を添加した。この反応混合物を、室温で5分間撹拌した。反応混合物をエバポレートして、表題化合物(34mg、収率:90%)を得、これをさらなる精製なしに次の工程に使用した。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ2.62(br.s.,4H)3.08−3.27(m,7H)3.77−4.03(m,6H)5.72(d,1H)6.11−6.34(m,2H)6.40−6.62(m,1H)6.70−6.98(m,2H)7.22−7.37(m,2H)8.32(s,1H)8.70(s,1H)9.58(br.s.,1H)12.06(s,1H);ESI−MS:601[M+H]+.
手順2L(実施例157)で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程(b)で2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−N−メチルエタンアミン、Pd(dba)2およびRuphosを代わりに用い、工程(d)でPd(dba)2、Brettphosおよびナトリウムtert−ブトキシドを代わりに用いて表題化合物(64mg、収率:7工程で16%)を得た。1H−NMR(400MHz,MeOH−d4)δ3.04(s,3H)3.26(s,3H)3.51(s,2H)3.69−3.81(m,2H)3.94(s,6H)5.71−5.78(m,1H)6.03−6.10(m,1H)6.26−6.45(m,2H)6.72(d,1H)6.79(s,1H)7.04−7.10(m,1H)7.23(d,1H)8.28(d,1H);ESI−MS:590[M+H].
2−(メチルアミノ)エタノール(1.0g、13.3mmol)を、DCM(25.0ml)中で、窒素の雰囲気下で撹拌した。DIEA(3.23ml、18.6mmol)、続いてtert−ブチルクロロジメチルシラン(2.0g、13.3mmol)を添加し、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、エーテル/水に注入した。水層をエーテルで3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、エバポレートし、残存している物質を高真空下で乾燥させて、表題化合物(1.4g、収率:56%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.08(s,6H)0.91(s,9H)1.93(br.s.,1H)2.48(s,3H)2.71(t,2H)3.75(t,2H).
手順2G(実施例123)で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程(d)で(1−(4−アミノ−3−ニトロフェニル)エチル)カルバミン酸tert−ブチル、Pd(dba)2、Brettphosおよびナトリウムtert−ブトキシドを代わりに用いて遊離塩基を得、これをTFA塩に変換した。遊離塩基をDCMに溶解させ、1当量のTFAを添加した。混合物をエバポレートし、エーテルで粉砕して、表題化合物(65mg、収率:5工程で23%)を得た。1H−NMR(400MHz,MeOH−d4)δ1.67(d,3H)3.33−3.37(s,3H)3.92−3.97(s,6H)4.49(m,1H)5.75−5.83(m,1H)6.30−6.50(m,3H)6.81(s,1H)7.36(dd,,1H)7.69(d,1H)7.82(d,1H)8.36−8.43(m,1H);ESI−MS:560[M+H].
発煙HNO3(0.48ml、10.8mmol)を、氷浴で冷却した濃H2SO4(3.6ml、68.2mmol)に注意深く添加した。この混合物に、1−(4−フルオロフェニル)エタンアミン(1.0g、7.2mmol)を滴下した。この反応混合物を、冷却しながら50分間撹拌した。反応混合物を氷に注入し、3M NaOH溶液(24ml、72.00mmol)で約pH8.0に塩基性化した。このアルカリ性溶液を、DCMで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、エバポレートして、表題化合物(1.3g、収率:96%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.41(d,6H)4.25(q,1H)7.21−7.26(m,1H)7.67(ddd,1H)8.10(dd,1H)
THF(10.0ml)中の1−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)エタンアミン(1.3g、6.9mmol)の懸濁液に、DIEA(2.4ml、13.8mmol)、続いて二炭酸ジ−tert−ブチル(1.9ml、8.3mmol)を添加した。この反応混合物を、窒素雰囲気下において室温で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAc/水に注入し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、エバポレートした。結果として生じた物質(maerial)を、10%〜70%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.5g、収率:75%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.37−1.50(m,12H)4.81(br.s.,2H)7.23−7.26(m,1H)7.59(ddd,1H)8.01(dd,1H).
(1−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)エチル)カルバミン酸tert−ブチル(500mg、1.75mmol)を、THF(2ml)中で撹拌した。NH4OH(0.978ml、7.0mmol)を添加し、この反応混合物を、マイクロウェーブ(Biotage Initiator)を用いて150℃で30分間加熱した。NH4OH(0.600ml)を添加し、次いで180℃で加熱した。室温まで冷却した後に、反応混合物をEtOAc/水に注入した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、エバポレートした。結果として生じた物質を、0%〜50%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(376mg、収率:76%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.43−1.48(m,12H)4.71(br.s.,2H)6.79(d,1H)7.34(dd,1H)8.05(d,1H).
THF(1.0ml)およびMeOH(1.0ml)中のN−(2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−(ピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド2,2,2−トリフルオロアセタート(手順2L、実施例157)(30mg、0.042mmol)の溶液に、(2−オキソエチル)カルバミン酸tert−ブチル(13mg、0.08mmol)を添加した。この反応混合物を、室温で10分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(7.0mg、0.12mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒をエバポレートし、飽和NaHCO3溶液を添加した。この混合物を、DCMで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。残存している物質を、DCM中0%〜15%MeOHで溶出するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(17mg、収率:54%)を得た。ESI−MS:744[M+H]+.
(2−アクリルアミド−4−(4−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)フェニル)(6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ウレイド)ピリミジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(17mg、0.017mmol)を、DCM(1.0ml)中で撹拌した。TFA(200μl、2.6mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残存している物質をエーテルで粉砕した。結果として生じた固体を収集し、エーテルで洗浄し、窒素流下で乾燥させて、表題化合物(15mg、収率:96%)を得た。1H−NMR(400MHz,MeOH−d4)δ2.90(br.s.,6H)3.15−3.22(m,2H)3.33−3.41(m,4H)3.94(s,6H)5.74−5.79(m,1H)6.17(s,1H)6.32−6.44(m,2H)6.81(s,1H)6.92−6.98(m,1H)7.35(d,2H)8.32(d,1H);ESI−MS:644[M+H]+.
手順2G(実施例123)で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程(d)で2−フルオロ−6−ニトロアニリン、Pd(dba)2、Brettphosおよびナトリウムtert−ブトキシドを代わりに用いて遊離塩基を得、これをTFA塩に変換した。遊離塩基をDCMに溶解させ、1当量のTFAを添加した。混合物をエバポレートし、エーテルで粉砕して、表題化合物(47mg、収率:4工程で22%)を得た。1H−NMR(400MHz,MeOH−d4)δ3.30(s,3H)3.93(s,6H)5.72−5.78(m,2H)6.21−6.29(m,1H)6.23(d,1H)6.27(d,1H)6.32−6.40(m,1H)6.56(dd,1H)6.90(s,1H)7.10(t,1H)7.25−7.37(m,1H)7.76(d,1H)8.32(s,1H)8.89(s,1H)9.66(s,1H)11.96(s,1H);ESI−MS:535[M+H]+
手順2G(実施例123)で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程(d)で4−アミノ−3−ニトロフェネチルカルバミン酸tert−ブチル(以下に手順を示す)、Pd(dba)2およびBrettphosを代わりに用いて遊離末端アミンの粗TFA塩を得、これを以下のさらなる工程でそのまま使用した:THF(1.0ml)およびMeOH(1.0ml)中のN−(5−(2−アミノエチル)−2−((6−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド2,2,2−トリフルオロアセタート(9.2mg、0.014mmol)の溶液に、ホルムアルデヒド(5.1μl、0.068mmol)を添加した。この反応混合物を、室温で10分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(3.4mg、0.055mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒をエバポレートし、飽和NaHCO3溶液を添加した。この混合物を、DCMで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、エバポレートした。残存している物質を、DCM中10%〜70%MeOHで溶出するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、遊離塩基を得た。DCM中の遊離塩基の溶液に、TFA(11μl、0.014mmol)を添加した。溶媒をエバポレートし、高真空下で乾燥させて、表題化合物(6.3mg、収率:66%)を得た。1H−NMR(400MHz,MeOH−d4)δ2.97(s,6H)3.10(dd,2H)3.34(s,3H)3.45(dd,2H)3.94(s,6H)4.63−4.63(m,1H)5.76−5.81(m,1H)6.31−6.48(m,3H)6.81(s,1H)7.25(dd,1H)7.55(d,1H)7.62−7.72(m,1H)8.35(s,1H);ESI−MS:588[M+H].
2−(4−フルオロフェニル)エタンアミン(1.0g、7.2mmol)を濃H2SO4(4.0ml、75mmol)に溶解させ、氷浴上で冷却した。発煙HNO3(0.48ml、10.8mmol)を、この混合物に注意深く滴下した。この反応混合物を、冷却しながら45分間撹拌し、氷に注入した。混合物を3M NaOH溶液(60ml、180mmol)で塩基性化し、このアルカリ性溶液をDCMで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、エバポレートして、粗アミンを得た。この粗物質を、THF(15.0ml)に溶解させた。二炭酸ジ−tert−ブチル(1.7g、7.9mmol)およびDIEA(2.5ml、14.4mmol)を添加し、この反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を水に注入し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、エバポレートした。結果として生じた物質を、0%〜20%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(569mg、収率:28%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.44(s,9H)2.88(t,2H)3.40(d,2H)7.24(t,1H)7.42−7.54(m,1H)7.89(dd,1H)
4−フルオロ−3−ニトロフェネチルカルバミン酸tert−ブチル(569mg、2.00mmol)を、THF(2.64ml)中で撹拌した。NH4OH(2.50ml、17.97mmol)を添加し、この反応混合物を、マイクロウェーブ(Biotage Initiator)を用いて150℃で30分間加熱した。NH4OH(0.600ml)を添加し、次いで180℃で加熱した。室温まで冷却した後に、反応混合物をEtOAc/水に注入した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、エバポレートした。結果として生じた物質を、0%〜30%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(257mg、収率:46%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.44(s,9H)2.73(t,J=7.03Hz,2H)3.34(m,2H)4.46−4.62(m,1H)6.78(d,J=8.53Hz,1H)7.24(dd,J=8.53,1.76Hz,1H)7.94(d,J=1.76Hz,1H).
手順2L(実施例157)で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程(d)で2−ニトロ−4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エトキシ)アニリン(以下に調製を示す)およびナトリウムtert−ブトキシドを代わりに用いて表題化合物(7mg、4工程にわたる収率:2.7%)を得た。1H−NMR(400MHz,MeOH−d4)δ3.28(s,3H)3.88−3.97(m,8H)4.06−4.14(m,2H)5.76(dd,1H)6.12(s,1H)6.32−6.46(m,2H)6.79(s,1H)6.91(dd,1H)7.34−7.41(m,2H)8.31(d,1H);ESI−MS:577[M+H]+.
4−アミノ−3−ニトロフェノール(2.0g、12.977mmol)をDMF(20ml)に溶解させ、炭酸カリウム(3.59g、25.953mmol)を添加した。この混合物に2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(2.55ml、16.87mmol)を添加し、この反応混合物を、50℃で6時間、次いで室温で3日間撹拌した。反応混合物を、EtOAc/ブラインに注入した。水層を、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで3回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、エバポレートした。結果として生じた物質を、5%〜40%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.4g、収率:38%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.51−1.68(m,4H)1.71−1.89(m,2H)3.46−3.61(m,1H)3.72−3.99(m,2H)4.03−4.24(m,3H)4.64−4.79(m,1H)6.78(d,1H)7.09−7.17(m,1H)7.60(d,1H).
手順2G(実施例123)で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程(d)で2−メチル−6−ニトロアニリン、Pd(dba)2、Brettphosおよびナトリウムtert−ブトキシドを代わりに用いて表題化合物(3.0mg、収率:5工程で6%)を得た。1H−NMR(400MHz,MeOH−d4)δ3.52(m,3H)3.95(m,6H)5.69(dd,1H)6.21(dd,1H)6.46(dd,1H)6.64(d,1H)6.73(d,1H)6.82(s,1H)7.11(t,1H)8.06(d,1H)8.55(d,1H);ESI−MS:531[M+H]+
手順2G(実施例123)で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程(d)で2−メトキシ−6−ニトロアニリン、Pd(dba)2、Brettphosおよびナトリウムtert−ブトキシドを代わりに用いて表題化合物(33.0mg、収率:5工程で6.1%)を得た。1H−NMR(400MHz,MeOH−d4)δ3.76(s,3H)3.93(s,6H)5.70(dd,1H)6.23(d,1H)6.52(d,1H)6.88−6.95(m,2H)7.27(t,1H)7.44−7.56(m,1H)8.28(s,1H)8.57(br.s.,1H)9.40−9.57(m,1H)12.15(s,1H);ESI−MS:547[M+H]+
手順2G(実施例123)で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程(d)で2−クロロ−6−ニトロアニリン、Pd(dba)2、Brettphosおよびナトリウムtert−ブトキシドを代わりに用いて表題化合物(11.0mg、収率:5工程で5%)を得た。1H−NMR(400MHz,MeOH−d4)δ3.29(s,3H)3.94(s,6H)5.71−5.75(m,1H)6.23(dd,1H)6.56(dd,1H)6.90(s,1H)7.31−7.39(m,2H)7.94(d,1H)8.30(s,1H)9.01(s,1H)9.51−9.70(m,1H)12.04(s,1H);ESI−MS:551[M+H]+.
実施例161で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程(a)で2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)アセトアルデヒドを代わりに用いて、表題化合物(13mg、収率:42% 2工程)を得た。1H−NMR(400MHz,MeOH−d4)δ3.14−3.20(m 2H)3.35−3.37(m,2H)3.73−3.76(m,2H)3.84−3.96(m,10H)5.75−5.79(m,1H)6.24(s,1H)6.37−6.47(m,2H)6.81(s,1H)6.99(dd,1H)7.37−7.46(m,2H)8.34−8.36(m,1H);ESI−MS:645[M+H]+.
手順2A(実施例100)で概説したアプローチに従って表題化合物を合成したが、工程(i)を以下の手順に変更した:0℃に冷却したDCM(0.4ml、6.22mmol)中の1−(6−((2−アミノフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル尿素(10mg、0.022mmol)、トリエチルアミン(10.9mg、0.11mmol)、および(E)−3−クロロアクリル酸(2.76mg、0.026mmol)の溶液に、2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(0.023ml、0.039mmol、EtOAc中50%溶液)を添加した。結果として生じた混合物を、室温で4時間撹拌し、濃縮した。残存している残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(7.2mg、収率:61%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.30(s,3H)3.90(s,6H)6.02(s,1H)6.36(d,J=12.92Hz,1H)6.49(s,1H)7.21−7.33(m,2H)7.36−7.50(m,2H)7.75(d,J=6.53Hz,1H)7.93(br.s.,1H)8.41(s,1H)12.50(s,1H);MS(ESI):551.0[M+H]+
手順2A(実施例100)で概説したアプローチに従って表題化合物を合成したが、工程(i)を以下の手順に変更した:0℃に冷却したDCM(0.86ml、13.3mmol)中の1−(6−((2−アミノフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル尿素(20mg、0.043mmol)、トリエチルアミン(21.8mg、0.22mmol)、および(Z)−3−クロロアクリル酸(5.5mg、0.052mmol)の溶液に、2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(49mg、0.78mmmol、EtOAcの50%溶液)を添加した。結果として生じた混合物を、室温で2時間撹拌し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(15mg、収率:63%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δX;MS(ESI):551.0[M+H]+.
手順2A(実施例100)で概説したアプローチに従って表題化合物を合成したが、工程(i)を以下の手順に変更した:DCM(0.86ml、13.3mmol)中の1−(6−((2−アミノフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル尿素(20mg、0.043mmol)、トリエチルアミン(21.8mg、0.22mmol)、および(Z)−ブト−2−エン酸(4.5mg、0.052mmol)の溶液に、2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシドの溶液(49.4mg、0.78mmol、50%EtOAc溶液)を0℃で添加し、結果として生じた混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物(8.5mg、収率:37%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.20(dd,J=7.28,1.76Hz,3H)3.30(s,3H)3.92(s,6H)5.85(dd,J=11.42,1.76Hz,1H)5.99(s,1H)6.29(dd,J=11.36,7.34Hz,1H)6.52(s,1H)7.23−7.34(m,2H)7.46(d,J=7.40Hz,1H)7.55(br.s.,1H)7.78(d,J=7.53Hz,1H)8.40(d,J=0.88Hz,1H)12.50(s,1H);MS(ESI):531.3[M+H]+.
手順2G(実施例123)で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程(d)で2−ニトロアニリンを代わりに用い、工程(g)でメタクリロイルクロリドを代わりに用いて表題化合物(13mg、収率:72%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)2.03(br.s.,3H)3.31(s,3H)3.92(s,6H)5.49(s,1H)5.81(s,1H)6.00(s,1H)6.53(s,1H)7.29(m,3H)7.44(d,J=7.91Hz,1H)7.83(d,J=7.53Hz,1H)7.92(s,1H)8.41(s,1H)12.34(s,1H).MS(ESI):531.1[M+H]+.
手順2C(実施例108)で概説したアプローチに従って表題化合物を合成したが、工程(g)を以下の手順に変更した:DCM(0.4ml、6.21mmol)中の1−(6−((2−アミノ−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル尿素(11mg、0.019mmol)、トリエチルアミン(9.67mg、0.096mmol)、および(Z)−3−クロロアクリル酸(2.43mg、0.023mmol)の溶液に、2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(21.9mg、0.034mmol)の溶液を0℃で添加し、結果として生じた混合物を、室温で30分間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物(7.5mg、収率:59%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.29(t,J=8.0Hz,3H)2.90(br.s.,4H)3.27(s,3H)3.45(t,J=4.64Hz,4H)3.91(s,6H)5.90(s,1H)6.32(d,J=8.41Hz,1H)6.52(s,1H)6.59(d,J=8.41Hz,1H)6.73(dd,J=8.78,2.76Hz,1H)7.09(br.s.,1H)7.24(s,2H)7.83(br.s.,1H)8.36(s,1H)8.69(br.s.,1H)12.52(s,1H);MS(ESI):663.1[M+H]+.
手順2G(実施例123)で概説したアプローチに従って化合物を合成したが、工程(d)で3−フルオロ−2−ニトロアニリンを代わりに用い、工程(e)を省き、工程(g)を以下の手順に変更した:DCM(1ml、15.54mmol)中の1−(6−((2−アミノ−3−メチルフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)尿素(31mg、0.051mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(13.1mg、0.103mmol)、およびアクリル酸(39.9mg、0.055mmol)の溶液に、2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシドの溶液(48.1mg、0.076mmol、50%EtOAc溶液)を0℃で添加し、結果として生じた混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムにより精製して、SEM保護された表題化合物(24mg、収率:3工程で71%)を得た。最終工程(g)に続いて、表題化合物を単離した(12mg、収率:62%)。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ3.40(s,3H)3.93(m,6H)5.91(d,1H)6.20(s,1H)6.30−6.45(m,1H)6.50−6.58(m,2H)7.01(t,1H)7.28−7.35(m,1H)7.42−7.63(m,2H)8.41(s,1H)12.43(br.s.,1H);ESI−MS:535[M+H]+.
FGFR4への結合アッセイ。精製された組換えFGFR4を、10μMの化合物と共に4℃で一晩または室温で1時間プレインキュベートした。プレインキュベーションに続き、SDS−PAGEを用いてタンパク質試料を分離し、ゲルをSimplyBlue(商標)SafeStain(Life Technologies, Grand Island, New York)で染色した。FGFRバンドを切り出し、In-Gel Tryptic Digestion Kit(Thermo Scientific, Waltham, Massachusetts)を用いて消化した。消化された試料を、Thermo Scientific Q Exactive(商標)LCMSで、逆相分離およびタンデム質量分析を用いて処理して、変性ペプチドを同定した。
Claims (36)
- 式I:
[式中、
R3は、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、NR10R11C1〜6アルキル、R10ヘテロシクリルC1〜6アルキル、R10アリールC1〜6アルキル、およびR10ヘテロアリールC1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、R10およびR11は、各々独立して、水素およびC1〜6アルキルからなる群から選択され;
Eは、
−NR13C(O)CR14=CHR15、および
−NR13C(O)C≡CR14
からなる群から選択され、
ここで、R13は、水素およびメチルからなる群から選択され、かつR14およびR15は、各々独立して、水素、メチル、フルオロ、およびクロロからなる群から選択され;
R12は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、R5R6ヘテロシクリル、−C(O)ヘテロシクリルR5R6、R5R6ヘテロシクリルC1〜6アルキル、NR5R6、NR5R6C1〜6アルキル、−C(O)NR5R6、およびNR5R6C1〜6アルコキシからなる群から選択され、ここで、R5およびR6は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、アミノC1〜6アルキル、−C(O)C1〜6アルキル、およびC1〜6アルキルスルホニルからなる群から選択され;かつ
R1は、フェニルであり、ここで、前記フェニルは、独立して選択されるハロまたはC1〜6アルコキシで2回、3回、または4回置換されている]
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - R3が、C1〜6アルキルである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R3が、メチル、メトキシエチル、4−ピリジルメチル、3−ピリジルメチル、2−ピリジルメチル、ベンジル、N,N−ジメチルアミノプロピル、3−メチルイソオキサゾール−5−イル−メチル、および4−メチルピペラジン−1−イル−プロピルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- Eが、−NR13C(O)CH=CHR15または−NR13C(O)CF=CH2であり、ここで、R13およびR15は、上で定義したとおりである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- Eが、−NHC(O)CH=CH2である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R12が、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、N,N−ジメチルアミノエチル、ピペラジン−1−イル、4−エチルピペラジン−1−イル、4−エチルピペラジン−1−イル−メチル、1−メチルピペリジン−4−イル、1−エチルピペリジン−4−イル、N,N−ジメチルアミノメチル、N,N−ジメチルアミノプロピル、ピペリジン−4−イル、モルホリノ、3,5−ジメチルピペラジン−1−イル、4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル、N,N−ジメチルアミノエトキシ、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル、ヒドロキシエトキシ、メトキシエトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、2−メトキシプロピル、2−ヒドロキシプロピル、2−アミノプロピル、4−メチルピペラジン−1−イル−カルボニル、4−エチルピペラジン−1−イル−カルボニル、4−[2−プロピル]ピペラジン−1−イル、4−アセチルピペラジン−1−イル、N−メチル−N−ヒドロキシエチル−アミノ、N,N−ジメチルアミド、および4−(2−アミノエチル)ピペラジン−1−イルからなる群から選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R12が、水素、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、R5R6ヘテロシクリル、R5R6ヘテロシクリルC1〜6アルキル、−C(O)NR5R6、NR5R6C1〜6アルキル、NR5R6C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシ、およびC1〜6アルコキシC1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、R5およびR6は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、−C(O)C1〜6アルキル、およびC1〜6アルキルスルホニルからなる群から選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R12が、R5R6ヘテロシクリルであり、ここで、R5およびR6は、上で定義したとおりである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R5R6ヘテロシクリルが、R5R6ピペラジニルであり、ここで、R5およびR6は、上で定義したとおりである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R12が、4−エチルピペラジン−1−イルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R12が、水素ではない、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R1が、2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニルである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物または塩と、薬学的に許容可能なキャリアとを含む、医薬組成物。
- 前記組成物が、経口投与、静脈内投与、または皮下投与のために製剤化される、請求項18に記載の医薬組成物。
- 肝細胞癌の治療を必要とする対象において肝細胞癌を治療するための、請求項18または19に記載の医薬組成物。
- 前記肝細胞癌が、FGF19の状態変化を有する、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記FGF19の状態変化が、FGF19の発現の増加を含む、請求項21に記載の医薬組成物。
- 肝細胞癌の治療を必要とする対象において肝細胞癌を治療する方法に使用するための、請求項18または19に記載の医薬組成物であって、前記方法が、
前記肝細胞癌の細胞を含有する生物学的試料中のFGF19の状態変化を検出することと、前記肝細胞癌が前記FGF19の状態変化を有する場合に、
前記医薬組成物を治療有効量で前記対象に投与することと
を含む、医薬組成物。 - 前記FGF19の状態変化が、FGF19の発現の増加を含む、請求項23に記載の医薬組成物。
- 医薬の製造における、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物または塩の使用。
- 前記医薬が、肝細胞癌の治療のためのものである、請求項25に記載の使用。
- 前記肝細胞癌が、FGF19の状態変化を有する、請求項26に記載の使用。
- 前記FGF19の状態変化が、FGF19の発現の増加を含む、請求項27に記載の使用。
- 請求項17に記載の化合物または塩と、薬学的に許容可能なキャリアとを含む、医薬組成物。
- 肝細胞癌の治療を必要とする対象において肝細胞癌を治療するための、請求項29に記載の医薬組成物。
- 前記肝細胞癌が、FGF19の状態変化を有する、請求項30に記載の医薬組成物。
- 前記FGF19の状態変化が、FGF19の発現の増加を含む、請求項31に記載の医薬組成物。
- 肝細胞癌の治療を必要とする対象において肝細胞癌を治療する方法に用いるための請求項29に記載の医薬組成物であって、前記方法が、
前記肝細胞癌の細胞を含有する生物学的試料中のFGF19の状態変化を検出することと、前記肝細胞癌が前記FGF19の状態変化を有する場合に、
前記医薬組成物を治療有効量で前記対象に投与することと
を含む、医薬組成物。 - 前記FGF19の状態変化が、FGF19の発現の増加を含む、請求項33に記載の医薬組成物。
- R 3 がメチルであり、Eが−NHC(O)CH=CH 2 であり、R 1 が2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニルである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- Eが、−NHC(O)CH=CH 2 であり、R 12 が水素であり、R 1 が2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニルである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
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