CN107400092B - 嘧啶类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及嘧啶类衍生物及其制备方法和医药用途。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的嘧啶类衍生物、其制备方法及其可药用的盐，以及它们作为治疗剂，特别是作为FGFR4激酶抑制剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。
Description
发明领域
本发明涉及一种新的嘧啶类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为FGFR4抑制剂的用途。
发明背景
成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族是由四个成员(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)组成，其属于受体酪氨酸激酶家族的激酶，FGF结合导致FGFR二聚化，随后为受体自体磷酸化和下游信号通路的激活。受体活化足以复元和活化参与如细胞生长、细胞新陈代谢和细胞存活的多元化过程调控的特定下游信号伙伴。因此，在对于肿瘤细胞增殖、迁移、浸润、血管形成、细胞关键性的许多生物过程中，FGF/FGFR信号通路具有多效应作用。FGFR家族的四个成员在其配体亲和力及组织分布方面彼此不同。FGFR-4基因的基因组结构含有18个外显子。
人类FGF19基因位于11q13.1，FGFR4与其配体FGF19特异性结合抑制细胞凋亡和NF-kB信号，并且上调细胞增殖相关基因的表达；FGFR4的激活在TNF-α处理的细胞中可以导致Ikkβ活性的下降，伴随NF-kB在细胞中分布的减少并且减弱细胞凋亡效应。四种FGFR基因在人体肝脏中均有表达，但成熟肝实质细胞(Hepatpcyte)仅大量表达FGFR4。FGFR4与其配体结合还可以对胆汁酸的代谢有调控作用，机体中胆固醇向胆汁酸转化的平衡与机体多种正常生理功能有密切的关系，这一平衡的破坏会引起机体多种疾病如脂肪肝和动脉硬化等心脑血管疾病，因此FGFR4和FGF19相互作用成为高脂血症等降胆固醇药物的新的靶标。
近年来，越来越多的证据表明，在多种类型的癌症中有FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4的基因扩增突变。大量的证据表明：FGFR1在乳腺癌、非小细胞性肺癌和成胶质细胞瘤中有基因突变，在急性骨髓性白血病中有由基因转座导致的融合蛋白形成、在胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌、食道癌中有过量表达；FGFR2在胃癌、乳腺癌和子宫癌中有基因突变和扩增的现象，同时在前列腺癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、脑瘤、大肠癌中有过量表达；FGFR3在多发性骨髓瘤和膀胱癌中有基因突变、在卵巢癌、非小细胞性肺癌、肝细胞癌中有过量表达；FGFR4在肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌和胆管癌等中有突变和过量表达，在甲状腺癌、卵巢癌等中也有过量的表达(French et al.2012PLos ONE 7(5)：e367313；Sia etal.2013Gastroejterology 144：829-840)。
目前已经公开了一系列的FGFR抑制剂专利，但对于FGFR4选择性抑制的专利公开较少，对于FGFR4选择性的抑制剂，相对于FGFR抑制剂具有毒性小的优势(Brown,AP et al(2005),Toxocol.Pathol.,449-455)，对于FGFR4抑制剂对于抗肝癌等肿瘤的研究是远远不够的，仍有必要研究和开发新的FGFR4抑制剂。
发明内容
本发明的目的之一在于公开了一类新的嘧啶类衍生物及其药学上的盐。
本发明提供了一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：
(i)当环A选自3～8元环烷基或杂环基；优选为3～6环烷基或杂环基时；
R2各自独立地选自氢原子、烷基或环烷基，其中所述的烷基或环烷基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、烷氧基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-C(O)R10、-C(O)OR10或-NR8C(O)R9的取代基所取代；
(ii)当环A选自苯基时；R2选自环烷基，优选为环丙基；
R1各自独立地选自烷基、卤素、氰基、硝基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-C(O)R10、-C(O)OR10或-NR8C(O)R9，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-NR7R8、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-C(O)R10、-C(O)OR10或-NR8C(O)R9的取代基所取代；
R3选自如下基团：
-NR5C(O)CR6＝CHR7或-NR5C(O)C≡CR6；
环A相连接的-NH-和R3取代基团为邻位；
R4各自独立地选自氢原子、烷基、氰基、卤素、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-C(O)R10、-C(O)OR10或-NR8C(O)R9，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR8R9、＝O、-C(O)NR8R9、-C(O)R10、-C(O)OR10或-NR8C(O)R9的取代基所取代；
R5各自独立地选自氢原子或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代烷氧基、＝O、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-C(O)R10、-C(O)OR10或-NR8C(O)R9的取代基所取代；
R6和R7各自独立地选自氢原子、烷基或卤素，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代烷氧基、＝O、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-C(O)R10、-C(O)OR10或-NR8C(O)R9的取代基所取代；
R8、R9和R10各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-C(O)R13、-C(O)OR13或-NR11C(O)R12的取代基所取代；
或者，R8和R9与相连接的N原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环内含有一个或多个N、O、S(O)p原子，并且4～8元杂环上进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-C(O)R13、-C(O)OR13或-NR11C(O)R12的取代基所取代；
R11、R12和R13各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
m为1、2、3或4；
n为0或1；且
p为0、1或2。
本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：R1、R3、R4和m的定义如通式(I)中所述，R2选自环烷基。
本发明的优选方案，一种通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R2选自C3-8环烷基，优选为环丙基。
本发明的优选方案，一种通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R4选自3～8元单环杂环基，其中所述的单环杂环基任选进一步被烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、-NR8R9或杂芳基的取代基所取代；且
R8和R9各自独立地优选为氢原子或C1-4烷基，更优选为甲基。
本发明的优选方案，一种通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R4选自哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基，其中所述的哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基任选进一步被烷基或-NR8R9所取代，所述烷基优选为甲基或乙基；且
R8和R9各自独立地优选为氢原子或C1-4烷基，更优选为甲基。
本发明的优选方案，一种通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R4选自氢原子、卤素或烷基，其中所述卤素优选为F，所述烷基任选进一步被-NR8R9所取代；
R8和R9优选为氢原子或C1-4烷基；
或者，R8和R9与相连接的N原子一起形成一个5～6元杂环基，其中5～6元杂环内含有一个或多个N或O原子，并且4～8元杂环上进一步被一个或多个C1-4烷基所取代。
本发明的优选方案，一种通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R4选自烷氧基或-NR8R9，所述烷氧基任选进一步被-NR8R9所取代；
R8和R9优选为氢原子或C1-4烷基；其中所述的烷基任选进一步被-NR11R12所取代；
或者，R8和R9与相连接的N原子一起形成一个5～6元杂环基，其中5～6元杂环内含有一个或多个N或O原子，并且4～8元杂环上进一步被一个或多个C1-4烷基所取代；且
R11和R12优选为氢原子或C1-4烷基；更优选为甲基。
本发明的优选方案，一种通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R4选自螺杂环基或稠杂环基，优选为单螺杂环基或稠杂环基，其中所述的螺杂环基或稠杂环基任选进一步被烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代，所述烷基优选为甲基或乙基。
本发明的优选方案，一种通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R4选自：
R14选自氢原子、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，优选为烷基，更优选为乙基。
本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，环A选自3～8元环烷基或杂环基；且R2选自氢原子、烷基或环烷基；其中，环A优选自3～8元单环环烷基、3～8元单环杂环基、3～8元双环环烷基或3～8元双环杂环基，其中所述的单环环烷基、单环杂环基、双环环烷基或双环杂环基任选进一步被烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代。
本发明进一步优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，环A优选自环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，且R2选自C3-6烷基或C3-8环烷基，优选为甲基或环丙基。
本发明更进一步优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，环A优选为四氢呋喃基或四氢吡喃基；且R2选自C3-6烷基或C3-8环烷基，优选为甲基或环丙基。
本发明的优选方案，一种通式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R1选自氯或甲氧基。
本发明的优选方案，一种通式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R3选自-NHC(O)CH＝CH2。
本发明的典型化合物包括，但不限于：
或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
进一步，本发明提供一种通式(I)化合物的制备方法，该方法包括：
通式(Ia)化合物和通式(Ib)化合物进行Buchwald反应，得到通式(Ic)化合物；
通式(Ic)脱去氨基保护基Ra和Rb，得到通式(Id)化合物；
通式(Id)化合物与酰卤化合物，优选为X-C(O)CR6＝CHR7或X-C(O)C≡CR6反应，得到通式(I)化合物；
其中：
X为卤素；
Ra和Rb各自独立选自N的保护基，优选为苯磺酰基、苄基氧羰基、甲酰基、三氟乙酰基和叔丁氧基羰基；更优选为苯磺酰基和叔丁氧基羰基；
环A选自3～8元环烷基或杂环基；
R1～R7、m和n的定义如通式(I)中所述。
本发明提供一种通式(Id)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
其中：
环A选自3～8元环烷基或杂环基；
R1、R2、R4、R5、m和n的定义如通式(I)中所述。
本发明通式(Id)的典型化合物包括，但不限于：
或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
进一步，本发明提供一种通式(II)化合物的制备方法，该方法包括：
通式(IId)化合物与酰卤化合物，优选为X-C(O)CR6＝CHR7或X-C(O)C≡CR6反应，得到通式(IIe)化合物；
通式(IIe)化合物进一步脱去氨基保护基Ra和Rb得到通式(II)化合物；
其中：
Ra和Rb各自独立选自N的保护基，优选为苯磺酰基、苄基氧羰基、甲酰基、三氟乙酰基和叔丁氧基羰基；更优选为苯磺酰基和叔丁氧基羰基；
X为卤素；
R1～R7和m的定义如通式(II)中所述。
本发明提供一种通式(IId)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
其中：
Ra和Rb各自独立N的保护基，优选为苯磺酰基、苄基氧羰基、甲酰基、三氟乙酰基和叔丁氧基羰基；更优选为苯磺酰基和叔丁氧基羰基；
R1、R2、R4、R5和m的定义如通式(II)中所述。
本发明通式(IIA)的典型化合物包括，但不限于：
或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
更进一步，本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的通式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
本发明提供一种抑制FGFR4的方法，其中包括将所述的受体与通式(I)～(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物相接触。
本发明提供一种通式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备FGFR4抑制剂的药物中的用途。
本发明提供一种通式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备治疗FGFR4过渡表达的疾病中的用途。
本发明提供一种通式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备治疗FGF19扩增的疾病中的用途。
本发明提供一种通式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备治疗癌症药物中的用途，其中所述的癌症选自非小细胞肺癌、胃癌、多发性骨髓瘤、肝癌、胆管癌，优选为肝癌和胆管癌。
发明的详细说明
除非有相反陈述，否则本发明在说明书和权利要求书中所使用的部分术语定义如下：
“烷基”当作一基团或一基团的一部分时是指包括C1-C20直链或者带有支链的脂肪烃基团。优选为C1-C10烷基，更优选为C1-C6烷基。烷基基团的实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代或未取代的。
“环烷基”是指饱和或部分饱和的单环、稠环、桥环和螺环的碳环。优选为C3-C12环烷基，更优选为C3-C8环烷基，最优选为C3-C6环烷基。单环环烷基的实施例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环己烯基。
“螺环烷基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺、双螺或多螺环烷基，优选为单螺和双螺环烷基，优选为4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元。“螺环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：螺[4.5]癸基、螺[4.4]壬基、螺[3.5]壬基、螺[2.4]庚基。
“稠环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构彼此公用一对碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。“稠环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：二环[3.1.0]己基、二环[3.2.0]庚-1-烯基、二环[3.2.0]庚基、十氢化萘基或十四氢菲基。
“桥环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。“桥环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：(1s,4s)-二环[2.2.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、(1s,5s)-二环o[3.3.1]壬基、二环[2.2.2]辛基、(1r,5r)-二环[3.3.2]癸基。
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或未取代的。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”在本申请中可交换使用，都是指非芳香性杂环基，其中一个或多个成环的原子是杂原子，如氧、氮、硫原子等，包括单环、稠环、桥环和螺环。优选具有5至7元单环或7至10元双-或三环，其可以包含1，2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂环基”的实例包括但不限于吗啉基，硫代吗啉基，四氢吡喃基，1，1-二氧代-硫代吗啉基，哌啶基，2-氧代-哌啶基，吡咯烷基，2-氧代-吡咯烷基，哌嗪-2-酮，8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和哌嗪基。杂环基可以是取代或未取代的。
“螺杂环基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个原子的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)p(其中p选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。其中“a元/b元单螺杂环基”指a元单环和b元单环彼此公用一个原子的螺杂环基。“螺杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：1,7-二氧杂螺[4.5]癸基、2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基、7-氧杂螺[3.5]壬基和5-氧杂螺[2.4]庚基。
“稠杂环基”指含有两个或两个以上环状结构彼此共用一对原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)p(其中p选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢-1H-异吲哚基，3-氮杂二环[3.1.0]己基，八氢苯并[b][1,4]二噁英(dioxine)。
“桥杂环基”指5至14元，5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接的原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)p(其中p选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：2-氮杂二环[2.2.1]庚基，2-氮杂二环[2.2.2]辛基和2-氮杂二环[3.3.2]癸基。所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基。杂环基可以是任选取代的或未取代的。
“芳基”是指含有一个或者两个环的碳环芳香系统，其中所述环可以以稠合的方式连接在一起。术语“芳基”包括比如苯基、萘基、四氢萘基的芳香基团。优选芳基为C6-C10芳基，更优选芳基为苯基和萘基，最优选为苯基。芳基可以是取代或未取代的。所述“芳基”可与杂芳基、杂环基或环烷基稠合，其中与母体结构连接在一起的为芳基环，非限制性实施例包括但不限于：
“杂芳基”是指芳香族5至6元单环或9至10元双环，其可以包含1至4个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂芳基”的实施例包括但不限于呋喃基，吡啶基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，异噁唑基，噁唑基，噁二唑基，咪唑基，吡咯基，吡唑基，三唑基，四唑基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-噻二唑基，苯并间二氧杂环戊烯基，苯并咪唑基，吲哚基，异吲哚基，1，3-二氧代-异吲哚基，喹啉基，吲唑基，苯并异噻唑基，苯并噁唑基和苯并异噁唑基。杂芳基可以是取代或未取代的。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包括但不限于：
“烷氧基”是指(烷基-O-)的基团。其中，烷基见本文有关定义。C1-C6的烷氧基为优先选择。其实例包括，但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氯、溴和碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“苄基”指-CH2-苯基。
“羧基”指-C(O)OH。
“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或(环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。
“Boc”指叔丁氧基羰基。
“N保护基”指在有机合成中，含有2个或多个官能团的分子，为了使-NH2或-NH-免遭反应的破坏，常用某种试剂先将其保护，待反应完成后，再脱去保护基。N保护基包括但不限于叔丁氧基羰基、苄氧羰基、甲酰基或三氟乙酰基。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
本说明书所述的“取代”或“取代的”，如无特别指出，均是指基团可被一个或多个选自以下的基团取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基、＝O、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-C(O)R10、-C(O)OR10或-NR8C(O)R9，其中，R8、R9和R10各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-C(O)R13、-C(O)OR13或-NR11C(O)R12的取代基所取代；
或者，R8和R9与相连接的N原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环内含有一个或多个N、O、S(O)p原子，并且4～8元杂环上进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-C(O)R13、-C(O)OR13或-NR11C(O)R12的取代基所取代；其中，p为0、1或2。
R11、R12和R13各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。
“可药用的盐”是指上述化合物能保持原有生物活性并且适合于医药用途的某些盐类。式(I)所表示的化合物的可药用的盐可以为金属盐、与合适的酸形成的胺盐，金属盐优选碱金属、碱土金属盐，合适的酸包括无机酸和有机酸，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、苹果酸、马来酸、扁桃酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选的是盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸，最优选的是盐酸盐。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明通式(I)所述的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(Ia)化合物和通式(Ib)化合物进行Buchwald反应，优选在4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、钯催化三(二亚苄基丙酮)二钯和碳酸铯的存在下，得到通式(Ic)化合物；将通式(Ic)脱去氨基保护基Ra和Rb，得到通式(Id)化合物；通式(Id)化合物与酰卤化合物，优选为X-C(O)CR6＝CHR7或X-C(O)C≡CR6反应，得到通式(I)化合物；
其中：
X为卤素；
Ra和Rb各自独立选自N的保护基，优选为苯磺酰基、苄基氧羰基、甲酰基、三氟乙酰基和叔丁氧基羰基；更优选为苯磺酰基和叔丁氧基羰基；
环A选自3～8元环烷基或杂环基；
R1～R7、m和n的定义如通式(I)中所述。
本发明通式(II)所述的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(Ib)化合物和通式(IIa)化合物进行Buchwald反应，优选在4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、钯催化三(二亚苄基丙酮)二钯和碳酸铯的存在下，得到通式(IIb)化合物；将通式(IIb)化合物中的氨基进行保护，优选与二碳酸二叔丁酯反应，得到Rb保护的通式(IIc)化合物；通式(IIc)化合物的硝基在氢气条件下还原，任选进一步烷基化，得到通式(IId)化合物；通式(IId)化合物与酰卤化合物，优选为X-C(O)CR6＝CHR7或X-C(O)C≡CR6反应，得到通式(IIe)化合物；通式(IIe)化合物进一步脱去氨基保护基Ra和Rb得到通式(II)化合物；
其中：
X为卤素；
Ra和Rb各自独立选自N的保护基，优选为苯磺酰基、苄基氧羰基、甲酰基、三氟乙酰基和叔丁氧基羰基；更优选为苯磺酰基和叔丁氧基羰基；
R1～R7、m的定义如通式(II)中所述。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
实施例给出了式(I)所表示的代表性化合物的制备及相关结构鉴定数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。1HNMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。1HNMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式可为ESI或APCI。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
在下列实例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于Aldrich Chemical Company，ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，广赞化工科技有限公司和景颜化工科技有限公司等处购买。
CD3OD：氘代甲醇。
CDCl3：氘代氯仿。
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜。
氩气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气气球。
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
对化合物进行纯化，采用柱层析和薄层色谱法的洗脱剂体系，其中该体系选自：A：石油醚和乙酸乙酯体系；B：二氯甲烷和甲醇体系；C：二氯甲烷和乙酸乙酯体系，D：二氯甲烷和乙醇体系，其中溶剂的体积比根据化合物的极性不同而不同，也可以加入少量的酸性或碱性试剂进行条件，如醋酸或三乙胺等。
实施例1
N-(2-((6-(1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
第一步
N-(4-溴-2-硝基-苯基)-N-叔丁氧羰基氨基甲酸叔丁酯
将4-溴-2-硝基苯胺1a(7.50g，34.56mmol)溶于90mL四氢呋喃中，加入二碳酸二叔丁酯(15.08g，69.12mmol)和4-二甲氨基吡啶(200mg，1.64mmol)，升温至80℃反应2小时。反应液减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂体系A)纯化，得到N-(4-溴-2-硝基-苯基)-N-叔丁氧羰基氨基甲酸叔丁酯1b(12.6g，黄色固体)，产率：87.4％。
MS m/z(ESI)：361.0[M+1-56]
第二步
N-叔丁氧基羰基-N-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-硝基-苯基]氨基甲酸叔丁酯
将N-(4-溴-2-硝基-苯基)-N-叔丁氧羰基氨基甲酸叔丁酯1b(5.40g，12.94mmol)、1-乙基哌嗪1c(2.22g，2.00mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(3.00g，5.18mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(2.37g，2.59mmol)和碳酸铯(8.43g，25.88mmol)溶于70mL甲苯中，氩气保护下，120℃反应4小时。反应液冷却至室温，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A))纯化，得到N-叔丁氧基羰基-N-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-硝基-苯基]氨基甲酸叔丁酯1d(2.56g，紫红色油状液体)，产率：43.9％。
MS m/z(ESI)：351.0[M+1-100]
第三步
4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-硝基苯胺
将N-叔丁氧基羰基-N-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-硝基-苯基]氨基甲酸叔丁酯1d(3.50g，9.99mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入20mL三氟乙酸，温反应3小时。反应液减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝7-8，用二氯甲烷(20mLx3)萃取，合并有机相，用水(30mL x3)洗涤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶薄层层析法洗脱剂：体系B)纯化，得到4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-硝基苯胺1e(1.81g，暗红色固体)，产率：72.4％。
MS m/z(ESI)：251.3[M+1]
第四步
6-氯-N-环丙基嘧啶-4-胺
将4,6-二氯嘧啶1f(10.0g，67.12mmol)溶于50mL异丙醇中，加入环丙胺1g(3.48g，67.12mmol)，室温反应4小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系C)纯化，得到6-氯-N-环丙基嘧啶-4-胺1h(1.90g，白色粉末)，产率：16.7％。
MS m/z(ESI)：169.9[M+1]
第五步
1-(6-氯嘧啶-4-基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲
将6-氯-N-环丙基嘧啶-4-胺1h(800mg，4.72mmol)溶于15mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入60％氢化钠(377.3mg，9.43mmol)溶于5mLN,N-二甲基甲酰胺的溶液，冰浴下搅拌30分钟。将2-氯-3-异氰-1,5-甲氧基-4-甲基苯1i(2.00g，8.17mmol)溶于10mLN,N-二甲基甲酰胺中滴加到反应液中，室温反应0.5小时。向反应液中加入40mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，然后加入50mL乙酸乙酯和50mL水，分层，水相用乙酸乙酯萃取(20mLx3)，合并有机相，减压浓缩，得到粗品1-(6-氯嘧啶-4-基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲1j(1.45g，白色固体)，产率：73.6％。
MS m/z(ESI)：418.8[M+1]
第六步
(6-氯嘧啶-4-基)(环丙基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯
将1-(6-氯嘧啶-4-基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲1j(1.45g，3.47mmol)、二碳酸二叔丁酯(7.58g，34.72mmol)和4-二甲氨基吡啶(424mg，1.735mmol)溶于100mL四氢呋喃中，反应液加热至回流反应4小时。反应液减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到(6-氯嘧啶-4-基)(环丙基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯1k(650mg，淡黄色固体)，产率：36.2％。
MS m/z(ESI)：518.8[M+1]
第七步
环丙基(6-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二
甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯
将(6-氯嘧啶-4-基)(环丙基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯1k(620mg，1.20mmol)、4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-硝基苯胺1e(299.7mg，1.20mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(69.28mg，0.120mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(219.3mg，0.239mmol)和碳酸铯(1.17g，3.59mmol)溶于40mL甲苯中，氮气保护下加热至110℃反应4小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到环丙基(6-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯1l(450mg，褐色固体)，产率：51.4％。
MS m/z(ESI)：732.8[M+1]
第八步
(6-(3-(叔丁氧基羰基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)(4-(4-乙
基哌嗪-1-基)-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯
将环丙基(6-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯1l(450mg，0.615mmol)、二碳酸二叔丁酯(402.71mg，1.85mmol)和4-二甲氨基吡啶(15.03mg，0.123mmol)溶于20mL四氢呋喃中，反应液加热至68℃反应3小时。反应液减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到(6-(3-(叔丁氧基羰基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯1m(389mg，红褐色固体)，产率：76.0％。
MS m/z(ESI)：366.0[(M-100)/2+1]
第九步
(2-氨基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)(6-(3-(叔丁氧基羰基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
将(6-(3-(叔丁氧基羰基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯1m(370mg，0.445mmol)和雷尼镍(400mg)溶于10mL甲醇中，氢气保护下，室温反应2小时。将反应液中的雷尼镍和搅拌子吸出后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到(2-氨基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)(6-(3-(叔丁氧基羰基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯1n(300mg，红黄色固体)，产率：75.7％。
MS m/z(ESI)：802.9[M+1]
第十步
(2-丙烯酰氨基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)(6-(3-(叔丁氧基羰基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
将(2-氨基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)(6-(3-(叔丁氧基羰基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯1n(260mg，0.324mmol)溶于15mL二氯甲烷中，加入N，N-二异丙基乙胺(96.8mg，0.748mmol)和丙烯酰氯(45.2mg，0.495mmol)的二氯甲烷溶液中(V/V＝1:100)，室温反应2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到(2-丙烯酰氨基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)(6-(3-(叔丁氧基羰基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯1o(212mg，淡黄色固体)，产率：76.5％。
MS m/z(ESI)：856.8[M+1]
第十一步
N-(2-((6-(1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-
基)苯基)丙烯酰胺
将(2-丙烯酰氨基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)(6-(3-(叔丁氧基羰基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯1o(180mg，0.210mmol)溶于6mL二氯甲烷中，冰浴下加3mL三氟乙酸，室温反应8小时。反应液减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，用二氯甲烷(10mLx3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱机：体系B)纯化，得到N-(2-((6-(1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺1(120mg，淡黄色固体)，产率：87.0％。
MS m/z(ESI)：656.8[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.32(s,1H),7.49-7.29(m,2H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),6.80(s,1H),6.53-6.31(m,3H),5.78(d,J＝9.9Hz,1H),3.95(s,6H),3.33(s，4H),2.78(s,5H),2.70-2.56(m,2H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H),1.05(d,J＝6.4Hz,2H),0.66(s,2H).
实施例2
N-(2-((6-(1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)-3-甲基苯基)丙烯酰胺
第一步
环丙基(6-((2-甲基-6-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯
将(6-氯嘧啶-4-基)(环丙基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯1k(400mg，0.773mmol)、2-甲基-6-硝基苯胺2a(117.5mg，0.773mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(44.70mg，0.773mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(141.48mg，0.155mmol)和碳酸铯(755.1mg，2.32mmol)溶于20mL甲苯中，氩气保护下加热至120℃反应4小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到环丙基(6-((2-甲基-6-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯2b(178mg，淡黄色固体)，产率：36.4％。
MS m/z(ESI)：632.8[M+1]
第二步
(6-(3-(叔丁氧基羰基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)(2-甲基-6-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯
将环丙基(6-((2-甲基-6-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯2b(190mg，0.300mmol)、二碳酸二叔丁酯(130.9mg，0.600mmol)和4-二甲氨基吡啶(18.32mg，0.150mmol)溶于10mL四氢呋喃中，反应液加热至65℃反应2小时。反应液减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到(6-(3-(叔丁氧基羰基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)(2-甲基-6-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯2c(198mg，淡黄色固体)，产率：81.4％。
MS m/z(ESI)：732.8[(M+1]+
第三步
(2-氨基-4-(2-氨基-6-甲基苯基)(6-(3-(叔丁氧基羰基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
将(6-(3-(叔丁氧基羰基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)(2-甲基-6-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯2c(175mg，0.239mmol)和雷尼镍(180mg)溶于20mL甲醇中，氢气保护下，室温反应2小时。将反应液中的雷尼镍和搅拌子吸出后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到(2-氨基-4-(2-氨基-6-甲基苯基)(6-(3-(叔丁氧基羰基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯2d(162mg，乳白色固体)，产率：96.2％。
MS m/z(ESI)：704.8[M+1]
第四步
(2-丙烯酰氨基-6-甲基苯基)(6-(3-(叔丁氧基羰基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
将(2-氨基-4-(2-氨基-6-甲基苯基)(6-(3-(叔丁氧基羰基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯2d(145mg，0.206mmol)溶于15mL二氯甲烷中，加入N，N-二异丙基乙胺(133.2mg，1.03mmol)和丙烯酰氯(56.0mg，0.618mmol)，室温反应16小时。反应液减压浓缩，加入10mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(10mLx2)萃取，合并有机相，用水(20mLx2)洗涤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到(2-丙烯酰氨基-6-甲基苯基)(6-(3-(叔丁氧基羰基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯2e(125mg，淡黄色固体)，产率：70.4％。
MS m/z(ESI)：756.8[M+1]
第五步
N-(2-((6-(1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)-3-甲基苯基)丙烯酰胺
将(2-丙烯酰氨基-6-甲基苯基)(6-(3-(叔丁氧基羰基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯2e(100mg，0.132mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入10mL三氟乙酸，室温反应2小时。反应液减压浓缩，加入20mL二氯甲烷和20mL饱和碳酸氢钠溶液，水相用二氯甲烷(7mLx3)萃取，合并有机相，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱机：体系B)纯化，得到N-(2-((6-(1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)-3-甲基苯基)丙烯酰胺2(18mg，淡黄色固体)，产率：24.5％。
MS m/z(ESI)：556.8[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.78(s,1H),8.38(s,1H),7.99(d,J＝28.4Hz,2H),7.48–7.22(m,1H),7.13(d,J＝7.4Hz,1H),6.46(d,J＝35.0Hz,1H),6.40(d,J＝16.5Hz,1H),6.25(d,J＝9.7Hz,1H),6.03(s,1H),5.75(d,J＝6Hz,1H),3.91(s,6H),2.59(s,1H),2.28(s,3H),,0.94(s,2H),0.62(s,2H).
实施例3
N-(2-((6-(1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)-3-氟苯基)丙烯酰胺
第一步
环丙基(6-((2-氟-6-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯
将(6-氯嘧啶-4-基)(环丙基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯1k(500mg，0.96mmol)、2-氟-6-硝基苯胺3a(151mg，0.96mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(111mg，0.192mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(88mg，0.096mmol)和碳酸铯(938mg，2.88mmol)溶于10mL甲苯中，加热至110℃反应4小时。反应液冷却至室温，加入100mL乙酸乙酯，用饱和氯化钠溶液(100mLx2)洗涤，有机相减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到环丙基(6-((2-氟-6-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯3b(218mg，黄色固体)，产率：35.4％。
MS m/z(ESI)：636.8[M+1]
第二步
(6-(3-(叔丁氧基羰基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)(2-氟-6-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯
将环丙基(6-((2-氟-6-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯3b(218mg，0.34mmol)溶于5mL四氢呋喃中，加入二碳酸二叔丁酯(149mg，0.68mmol)和4-二甲氨基吡啶(4.2mg，0.034mmol)，室温反应12小时。反应液减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到(6-(3-(叔丁氧基羰基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)(2-氟-6-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯3c(228mg，黄色固体)，产率：90.5％。
MS m/z(ESI)：736.8[(M+1]
第三步
(2-氨基-4-(2-氨基-6-氟苯基)(6-(3-(叔丁氧基羰基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
将(6-(3-(叔丁氧基羰基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)(2-氟-6-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯3c(228mg，0.309mmol)和雷尼镍(114mg)溶于20mL甲醇和四氢呋喃(V/V＝1/1)的混合溶液中，氢气保护下，室温反应2小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到(2-氨基-4-(2-氨基-6-氟苯基)(6-(3-(叔丁氧基羰基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯3d(210mg，白色固体)，产率：96.0％。
MS m/z(ESI)：706.8[M+1]
第四步
(2-丙烯酰氨基-6-氟苯基)(6-(3-(叔丁氧基羰基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
将(2-氨基-4-(2-氨基-6-氟苯基)(6-(3-(叔丁氧基羰基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯3d(210mg，0.30mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.08mL，0.45mmol)和丙烯酰氯(0.036mL，0.45mmol)，室温反应2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到(2-丙烯酰氨基-6-氟苯基)(6-(3-(叔丁氧基羰基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯3e(100mg，白色固体)，产率：44.2％。
MS m/z(ESI)：760.8[M+1]
第五步
N-(2-((6-(1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)-3-氟苯基)丙烯酰胺
将(2-丙烯酰氨基-6-氟苯基)(6-(3-(叔丁氧基羰基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯3e(100mg，0.131mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入0.5mL三氟乙酸，室温反应12小时。反应液减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到N-(2-((6-(1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)-3-氟苯基)丙烯酰胺3(50mg，淡黄色固体)，产率：67.8％。
MS m/z(ESI)：560.8[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41(br.s.,1H),9.70(br.s.,1H),8.90(br.s.,1H),8.32(br.s.,1H),7.79(d,J＝7.78Hz,1H),7.31(d,J＝6.02Hz,1H),7.02-7.17(m,1H),6.84-6.95(m,1H),6.47-6.68(m,1H),6.26(d,J＝16.81Hz,1H),5.75(d,J＝9.54Hz,1H),3.77-4.11(m,6H),2.67-2.87(m,1H),1.11-1.36(m,1H),1.04(br.s.,2H),0.59(br.s.,2H)
实施例4
N-(2-((6-(1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
第一步
环丙基(6-((2-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯
将(6-氯嘧啶-4-基)(环丙基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯1k(750mg，1.45mmol)、2-硝基苯胺4a(200mg，1.45mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(167.62mg，0.289mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(132.64mg，0.144mmol)和碳酸铯(1.42g，4.35mmol)溶于40mL甲苯中，氩气保护下加热至120℃反应6小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到环丙基(6-((2-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯4b(393mg，黄色固体)，产率：38.9％。
MS m/z(ESI)：618.8[M+1]
第二步
(6-(3-(叔丁氧基羰基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)(2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯
将环丙基(6-((2-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯4b(271mg，0.437mmol)溶于12mL四氢呋喃中，加入二碳酸二叔丁酯(285mg，1.31mmol)和4-二甲氨基吡啶(107mg，0.847mmol)，反应液加热至80℃反应4小时。反应液减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到(6-(3-(叔丁氧基羰基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)(2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯4c(429mg，淡黄色固体)，产率：99.9％。
MS m/z(ESI)：718.8[(M+1]
第三步
(2-氨基苯基)(6-(3-(叔丁氧基羰基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
将(6-(3-(叔丁氧基羰基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)(2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯4c(439mg，0.61mmol)和雷尼镍(200mg)溶于15mL甲醇中，氢气保护下，室温反应12小时。将反应液加入硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到(2-氨基苯基)(6-(3-(叔丁氧基羰基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯4d(162mg，淡黄色固体)，产率：84.4％。
MS m/z(ESI)：688.8[M+1]
第四步
(2-丙烯酰氨基苯基)(6-(3-(叔丁氧基羰基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
将(2-氨基苯基)(6-(3-(叔丁氧基羰基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯4d(100mg，0.145mmol)溶于4mL二氯甲烷中，加入N，N-二异丙基乙胺(75.0mg，0.580mmol)和丙烯酰氯(26.3mg，0.290mmol)，然后加入4-二甲氨基吡啶(10mg，0.0816mmol)室温反应10分钟。向反应液中加入5mL水和5mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8-9，分层，有机相减压下浓缩，得到(2-丙烯酰氨基苯基)(6-(3-(叔丁氧基羰基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯4e(127mg，淡黄色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：742.8[M+1]
第五步
N-(2-((6-(1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
将(2-丙烯酰氨基苯基)(6-(3-(叔丁氧基羰基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯4e(107.8mg，0.145mmol)溶于4mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温反应12小时。反应液减压浓缩，加入5mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调节有机相，减压浓缩，得到的残留物用硅胶薄层层析法(展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝1：3)纯化，得到N-(2-((6-(1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺4(21mg，白色固体)，产率：26.6％。
MS m/z(ESI)：542.8[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.37(s,1H),9.72(s,1H),8.96(s,1H),8.36(s,1H),7.71(s,1H),7.55(s,1H),7.23–7.12(m,2H),6.88(s,1H),6.63(s,1H),6.51(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.29–6.19(m,1H),4.35(t,J＝5.1Hz,2H),3.92(s,6H),1.06(s,2H),1.00(d,J＝6.1Hz,2H).
实施例5
N-(2-((6-(1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-((二甲基氨基)甲基)苯基)丙烯酰胺
第一步
4-氟-3-硝基苄醇
将硼氢化钠(2.70g，64.83mmol)溶于100mL四氢呋喃中，冷却至0℃，分批加入4-氟-3-硝基苯甲酸5a(12.0g，64.83mmol)，0℃反应1小时。然后在0℃下滴加三氟化硼乙醚溶液(6.55mL，71.31mmol)，反应液升至室温反应3小时。向反应液中加入500mL乙酸乙酯和300mL水，分层，有机相用饱和氯化钠溶液(500mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压下浓缩，，得到4-氟-3-硝基苄醇5b(11.0g，淡黄色固体)，产率：99.1％。
MS m/z(ESI)：171.9[M+1]
第二步
4-氟-3-硝基苯甲醛
在0℃下，将4-氟-3-硝基苄醇5b(10.0g，58.4mmol)溶于200mL二氯甲烷中，加入100-200目硅胶(18.9g)。搅拌下缓慢加入氯铬酸吡啶(18.9g，87.7mmol)。室温反应3小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到粗品4-氟-3-硝基苯甲醛5c(10.3g，淡黄色液体)，产率：104％。
第三步
4-氨基-3-硝基苯甲醛
将4-氟-3-硝基苯甲醛5c(10.0g，59.13mmol)溶于360mL四氢呋喃中，加入90mL氨水，室温反应1小时。反应液减压浓缩除去溶剂，过滤，用饱和氯化钠溶液(200mLx3)洗涤，减压浓缩，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品4-氨基-3-硝基苯甲醛5d(10.0g，黄色固体)，产率：102％。
MS m/z(ESI)：166.9[M+1]
第四步
4-((二甲基氨基)甲基)-2-硝基苯胺
将二甲胺盐酸盐(2.94g，36.0mmol)溶于18mL甲醇中，加入四异丙基氧钛(5.10g，18.0mmol)，搅拌15分钟。然后加入4-氨基-3-硝基苯甲醛5d(0.75g，4.5mmol)溶于10mL甲醇的溶液和三乙胺(3.60g，36mmol)，室温反应18小时。再加入硼氢化钠(1.33g，35.1mmol)，室温反应2小时。向反应液中加入150mL乙酸乙酯，用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，再加入200mL乙酸乙酯和15mL甲醇，水相用饱和氯化钠溶液(100mL x2)洗涤，水相用乙酸乙酯(100mLx2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到4-((二甲基氨基)甲基)-2-硝基苯胺5e(91mg，黄色固体)，产率：20％。
MS m/z(ESI)：195.9[M+1]
第五步
环丙基-(6-((4-((二甲基氨基)甲基)-2-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯
将(6-氯嘧啶-4-基)(环丙基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯1k(1.00g，1.93mmol)、4-((二甲基氨基)甲基)-2-硝基苯胺5e(282.77mg，1.45mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(117mg，0.193mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(353.7mg，0.386mmol)和碳酸铯(1.89g，5.79mmol)溶于20mL甲苯中，氩气保护下加热至120℃反应4小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到环丙基-(6-((4-((二甲基氨基)甲基)-2-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯5f(589mg，橙红色固体)，产率：45.0％。
MS m/z(ESI)：677.8[M+1]
第六步
(6-(3-(叔丁氧基羰基)(4-((二甲基氨基)甲基)-2-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)(环丙基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯
将环丙基-(6-((4-((二甲基氨基)甲基)-2-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯5f(589mg，0.87mmol)溶于20mL四氢呋喃中，加入二碳酸二叔丁酯(209.01mg，0.96mmol)和4-二甲氨基吡啶(11mg，0.087mmol)，反应液加热至80℃反应2小时。反应液减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到(6-(3-(叔丁氧基羰基)(4-((二甲基氨基)甲基)-2-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)(环丙基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯5g(358mg，淡黄色固体)，产率：53.0％。
第七步
(6-((2-氨基-4-((二甲基氨基)甲基)-2-硝基苯基)(叔丁氧基羰基)氨基)嘧啶-4-基)(环丙基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯
将(6-(3-(叔丁氧基羰基)(4-((二甲基氨基)甲基)-2-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)(环丙基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯5g(295mg，0.38mmol)和雷尼镍(295mg)溶于15mL甲醇中，氢气保护下，室温反应2小时。过滤，滤液减压浓缩，得到粗品(6-((2-氨基-4-((二甲基氨基)甲基)-2-硝基苯基)(叔丁氧基羰基)氨基)嘧啶-4-基)(环丙基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯5h(283mg灰色固体)，产率：100％。
第八步
(6-((2-丙烯酰氨基-4((二甲基氨基)甲基)-苯基)(叔丁氧基羰基)氨基)嘧啶-4-基)(环丙基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯
将(6-((2-氨基-4-((二甲基氨基)甲基)-2-硝基苯基)(叔丁氧基羰基)氨基)嘧啶-4-基)(环丙基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯5h(280mg，0.37mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入N，N-二异丙基乙胺(242.33mg，1.87mmol)、丙烯酰氯(84.85mg，0.94mmol)和4-二甲氨基吡啶(4.58mg，0.037mmol)，室温反应3小时。加入10mL饱和碳酸氢钠溶液，分层，有机相减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系D)纯化，得到(6-((2-丙烯酰氨基-4((二甲基氨基)甲基)-苯基)(叔丁氧基羰基)氨基)嘧啶-4-基)(环丙基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯5i(256mg，淡黄色固体)，产率：85.3％。
MS m/z(ESI)：801.8[M+1]
第九步
N-(2-((6-(1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-((二甲基氨基)甲基)苯基)丙烯酰胺
将(6-((2-丙烯酰氨基-4((二甲基氨基)甲基)-苯基)(叔丁氧基羰基)氨基)嘧啶-4-基)(环丙基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯5i(246mg，0.321mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入5mL三氟乙酸，室温反应3小时。反应液减压浓缩，加入20mL二氯甲烷和20mL水，加入10mL饱和碳酸氢钠溶液，分层，水相用二氯甲烷萃取(10mLx3)有合并机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到N-(2-((6-(1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-((二甲基氨基)甲基)苯基)丙烯酰胺5(81mg，淡黄色固体)，产率：44％。
MS m/z(ESI)：599.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.73(s,1H),8.71(s,1H),8.32(s,1H),7.95(s,1H),7.73(s,1H),7.53(d,J＝8.2Hz,1H),6.44(s,2H),6.37(s,1H),6.28(d,J＝9.8Hz,1H),5.72(d,J＝10.2Hz,1H),3.83(d,J＝8.8Hz,6H),3.70(s,2H),2.67(s,1H),2.45(s,6H),1.01(d,J＝6.4Hz,2H),0.66(s,2H).
实施例6
N-(2-((6-(1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酰胺
第一步
4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-硝基苯胺
将1-乙基哌嗪1c(4.11g，36.0mmol)溶于90mL甲醇中，加入四异丙基氧钛(7.70g，27.0mmol)，搅拌15分钟。然后加入4-氨基-3-硝基苯甲醛5d(4.50g，27.0mmol)溶于30mL甲醇的溶液，室温反应18小时。再加入硼氢化钠(1.33g，35.1mmol)，室温反应2小时。向反应液中加入100mL乙酸乙酯过滤，滤液减压浓缩，再加入50mL乙酸乙酯，用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-硝基苯胺6a(2.40g，黄色固体)，产率：33.6％。
MS m/z(ESI)：265.0[M+1]
第二步
环丙基(6-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯
将(6-氯嘧啶-4-基)(环丙基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯1k(2.94g，5.67mmol)、4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-硝基苯胺6a(1.00g，3.78mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(437mg，0.76mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(346mg，0.38mmol)和碳酸铯(3.70g，11.35mmol)溶于30mL甲苯中，氩气保护下加热至120℃反应5小时。反应液冷却至室温，用水(100mL)洗涤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到环丙基(6-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯6b(420mg，黄色固体)，产率：14.9％。
MS m/z(ESI)：746.8[M+1]
第三步
(6-(3-(叔丁氧基羰基)(4-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)(环丙基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯
将环丙基(6-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯6b(800mg，1.07mmol)溶于20mL四氢呋喃中，加入二碳酸二叔丁酯(702.46mg，3.22mmol)和4-二甲氨基吡啶(262.14mg，2.15mmol)，反应液加热至80℃反应2小时。反应液减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到(6-(3-(叔丁氧基羰基)(4-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)(环丙基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯6c(734mg，黄色固体)，产率：80.9％。
MS m/z(ESI)：845.8[M+1]
第四步
(6-((2-氨基-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-硝基苯基)(叔丁氧基羰基)氨基)嘧啶-4-基)(环丙基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯
将(6-(3-(叔丁氧基羰基)(4-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)(环丙基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯6c(730mg，0.86mmol)和雷尼镍(800mg)溶于10mL甲醇中，氢气保护下，室温反应1小时。过滤，滤液减压浓缩，得到粗品(6-((2-氨基-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-硝基苯基)(叔丁氧基羰基)氨基)嘧啶-4-基)(环丙基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯6d(573mg淡黄色固体)，产率：81.4％。
MS m/z(ESI)：815.8[M+1]
第五步
(6-((2-丙烯酰氨基-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-苯基)(叔丁氧基羰基)氨基)嘧啶-4-基)(环丙基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯
将(6-((2-氨基-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-硝基苯基)(叔丁氧基羰基)氨基)嘧啶-4-基)(环丙基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯6d(400mg，0.490mmol)溶于15mL二氯甲烷中，加入N，N-二异丙基乙胺(253.48mg，1.96mmol)和丙烯酰氯(0.12mL，1.47mmol)，室温反应12小时。加入10mL饱和碳酸氢钠溶液，分层，水相用二氯甲烷(10mLx2)萃取，合并有机相，反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系D)纯化，得到(6-((2-丙烯酰氨基-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-苯基)(叔丁氧基羰基)氨基)嘧啶-4-基)(环丙基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯6e(315mg，淡黄色固体)，产率：73.9％。
MS m/z(ESI)：868.8[M+1]
第六步
N-(2-((6-(1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酰胺
将(6-((2-丙烯酰氨基-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-苯基)(叔丁氧基羰基)氨基)嘧啶-4-基)(环丙基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯6e(234mg，0.269mmol)溶于4mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温反应8小时。反应液减压浓缩，加入5mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调节溶液pH至9，分层，有机相用减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到N-(2-((6-(1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酰胺6(83mg，淡黄色固体)，产率：46.1％。
MS m/z(ESI)：666.8[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.80(s,1H),8.59(s,1H),8.38(s,1H),7.84(s,1H),7.74(s,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(d,J＝9.6Hz,1H),6.56–6.40(m,3H),6.35(d,J＝9.8Hz,1H),5.78(d,J＝11.4Hz,1H),3.91(s,6H),3.56(s,2H),2.87(d,J＝59.4Hz,9H),1.33(s,3H),1.31–1.27(m,1H),1.07(d,J＝6.5Hz,2H),0.73(s,2H),0.07(s,2H).
实施例7
N-(2-((6-(1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基)丙烯酰胺
第一步
2-(3-氟-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙烯胺
将2-氟-4-甲基-1-硝基苯7a(3.0g，6.45mmol)溶于30mL N,N-二甲基甲酰胺，中，加入10mLN,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，125℃反应1.5小时。反应液减压浓缩，加入20mL石油醚，过滤，滤饼干燥，得到2-(3-氟-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙烯胺7b(3.7g，黑红色固体)，产率：90.1％。
第二步
2-(3-氟-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙胺
在0℃下，将2-(3-氟-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙烯胺7b(3.70g，17.6mmol)溶于40mL甲醇中，加入2.0mL醋酸和氰基硼氢化钠(1.66g，26.4mmol)。室温反应1.5小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到2-(3-氟-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙胺7c(1.69g，黑色油状物)，产率：45.1％。
MS m/z(ESI)：213.0[M+1]
第三步
5-(2-(二甲氨基)乙基)-2-硝基苯胺
将2-(3-氟-4-硝基苯基)-N,N-二甲基乙胺7c(1.62g，7.63mmol)溶于30mL甲醇中，加入9.34mL氨水，室温反应1.5小时。向反应液中加入80mL二氯甲烷和30mL水，分层，水相用二氯甲烷(50mL)萃取，合并有机相，用水(50mL)洗涤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到5-(2-(二甲氨基)乙基)-2-硝基苯胺7d(550mg，黄色固体)，产率：34.5％。
MS m/z(ESI)：210.0[M+1]
第四步
环丙基-(6-(5-((2-二甲基氨基)乙基)-2-硝基-苯胺)嘧啶-4-基)氨基甲酰基)-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯
将(6-氯嘧啶-4-基)(环丙基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯1k(1.63g，2.63mmol)、5-(2-(二甲氨基)乙基)-2-硝基苯胺7d(550mg，3.15mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(304mg，0.52mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(240mg，0.26mmol)和碳酸铯(2.57g，7.89mmol)溶于25mL甲苯中，氩气保护下加热至120℃反应4小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到环丙基-(6-(5-((2-二甲基氨基)乙基)-2-硝基-苯胺)嘧啶-4-基)氨基甲酰基)-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯7e(433mg，黄色固体)，产率：23.8％。
MS m/z(ESI)：689.8[M+1]
第五步
6-((叔丁氧基羰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)氨基甲酰基)-环丙基-氨基)嘧啶-4-基)-N-(5-((2-二甲氨基)乙基)-2-硝基-苯基)氨基甲酸叔丁酯
将环丙基-(6-(5-((2-二甲基氨基)乙基)-2-硝基-苯胺)嘧啶-4-基)氨基甲酰基)-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯7e(433mg，0.627mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入二碳酸二叔丁酯(410mg，1.88mmol)和4-二甲氨基吡啶(153mg，1.25mmol)，反应液加热至80℃反应2小时。反应液减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到6-((叔丁氧基羰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)氨基甲酰基)-环丙基-氨基)嘧啶-4-基)-N-(5-((2-二甲氨基)乙基)-2-硝基-苯基)氨基甲酸叔丁酯7f(348mg，黄色固体)，产率：70.2％。
MS m/z(ESI)：789.8[M+1]
第六步
(6-((2-氨基-5-((二甲基氨基)乙基)-2-硝基苯基)(叔丁氧基羰基)氨基)嘧啶-4-基)(环丙基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯
将6-((叔丁氧基羰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)氨基甲酰基)-环丙基-氨基)嘧啶-4-基)-N-(5-((2-二甲氨基)乙基)-2-硝基-苯基)氨基甲酸叔丁酯7f(348mg，0.44mmol)和雷尼镍(300mg)溶于10mL甲醇中，氢气保护下，室温反应1小时。过滤，滤液减压浓缩，得到粗品(6-((2-氨基-5-((二甲基氨基)乙基)-2-硝基苯基)(叔丁氧基羰基)氨基)嘧啶-4-基)(环丙基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯7g(283mg，淡黄色固体)，产率：71.0％。
第七步
(6-((2-丙烯酰氨基-5-((二甲基氨基)乙基)-苯基)(叔丁氧基羰基)氨基)嘧啶-4-基)(环丙基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯
将(6-((2-氨基-5-((二甲基氨基)乙基)-2-硝基苯基)(叔丁氧基羰基)氨基)嘧啶-4-基)(环丙基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯7g(234mg，0.307mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入N，N-二异丙基乙胺(159mg，1.23mmol)、丙烯酰氯(50μL，0.615mmol)和4-二甲氨基吡啶(7.5mg，0.0614mmol)，室温反应3.5小时。用饱和碳酸氢钠溶液调节溶液pH至9，分层，有机相减压浓缩，得到粗品(6-((2-丙烯酰氨基-5-((二甲基氨基)乙基)-苯基)(叔丁氧基羰基)氨基)嘧啶-4-基)(环丙基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯7h(250mg，黄色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：814.8[M+1]
第八步
N-(2-((6-(1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基)丙烯酰胺
将(6-((2-丙烯酰氨基-5-((二甲基氨基)乙基)-苯基)(叔丁氧基羰基)氨基)嘧啶-4-基)(环丙基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯7h(250mg，0.307mmol)溶于4mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温反应12小时。反应液减压浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液调节溶液pH至9，分层，有机相减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到N-(2-((6-(1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基)丙烯酰胺7(81mg，淡黄色固体)，产率：44％。
MS m/z(ESI)：613.8[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.64(s,1H),8.54(s,1H),8.37(s,1H),7.91(s,1H),7.66(s,1H),7.29(s,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.52(s,1H),6.49(s,1H),6.40(d,J＝16.9Hz,1H),6.33–6.23(m,1H),5.73(d,J＝10.2Hz,1H),3.89(s,6H),2.84(s,2H),2.77(d,J＝8.7Hz,2H),2.71(s,1H),2.45(s,7H),1.25(s,2H),1.05(d,J＝6.5Hz,2H).
实施例8
N-(2-((6-(1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)丙烯酰胺
第一步
N-(4-溴-2-硝基苯基)乙酰胺
将4-溴-2硝基苯胺1a(100g，460.79mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入1000mL乙酸，加入醋酸酐(61.15g，599.02mmol)，加热至95℃反应5小时。原料未反应完全，补加醋酸酐(4.70g，46.08mmol)，95℃继续反应1小时。反应液冷却至室温加入2000mL水，过滤，向滤液中加入500mL水，再次过滤，滤液再次加入500mL水过滤，合并所有固体，依次用1000mL水和1000mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，固体溶于500mL二氯甲烷中，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到N-(4-溴-2-硝基苯基)乙酰胺8a(162g，橙色固体)，产率：67.9％。MS m/z(ESI)：260.8[M+1]
第二步
4-(4-乙酰氨基-3-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
氩气保护下，将N-(4-溴-2-硝基苯基)乙酰胺8a(7.00g，27.02mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯8b(8.77g，28.37mmol)、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(2.34g，2.70mmol)和一水合氢氧化钡(5.12g，27.02mmol)溶于120mLN,N-二甲基甲酰胺和水的混合溶剂(V/V＝5/1)中，加热至100℃反应4小时。反应液冷却至室温，加入150mL乙酸乙酯和150mL水，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取，合并有机相，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到4-(4-乙酰氨基-3-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯8c(8.72g，橙色固体)，产率：89.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.28(s,1H),8.73(d,J＝8.9Hz,1H),8.18(s,1H),7.67(d,J＝8.6Hz,1H),6.14(s,1H),4.11(s,2H),3.66(t,J＝5.6Hz,2H),2.52(s,2H),2.30(s,3H),1.49(s,9H).
第三步
N-(2-硝基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)乙酰胺
将4-(4-乙酰氨基-3-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯8c(8.50g，26.62mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入20mL三氟乙酸，室温反应2小时。反应液减压浓缩，加入20mL乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤，水相用乙酸乙酯(20mLx2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到粗品N-(2-硝基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)乙酰胺8d(5.50g，橙红色固体)，产率：79.1％。
MS m/z(ESI)：261.9[M+1]
第四步
N-(4-(1-乙基1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-硝基苯基)乙酰胺
将N-(2-硝基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)乙酰胺8d(5.50g，21.05mmol)、乙醛(11.05g，25.87mmol)、醋酸(3.01g，50.17mmol)和氰基硼氢化钠(6.10g，100.35mmol)溶于200mL甲醇中，室温反应12小时。反应液减压浓缩，加入100mL乙酸乙酯和100mL水，水相用乙酸乙酯(20mL x2)萃取，合并有机相，减压下浓缩，得到粗品N-(4-(1-乙基1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-硝基苯基)乙酰胺8e(5.58g，红色油状物)，产率：93.4％。
MS m/z(ESI)：290.0[M+1]
第五步
4-(1-乙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-硝基苯胺
将氢氧化钾(5.50g，19.01mmol)溶于100mL乙醇和水的混合溶剂(V/V＝3/1)中，加入N-(4-(1-乙基1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-硝基苯基)乙酰胺8e(5.50g，19.01mmol)，加热至95℃反应4小时。反应液减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯和50mL水，水相用乙酸乙酯(20mLx2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到4-(1-乙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-硝基苯胺8f(2.98g，红褐色油状物)，产率：63.4％。
MS m/z(ESI)：248.0[M+1]
第六步
1-环丙基-(6-((4-(1-乙基1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯
氩气保护下，将(6-氯嘧啶-4-基)(环丙基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯1k(2.00g，3.86mmol)、4-(1-乙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-硝基苯胺8f(955.2mg，3.86mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(224mg，3.86mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(176mg，0.193mmol)和碳酸铯(3.78g，11.58mmol)溶于50mL甲苯中，110℃反应4小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到1-环丙基-(6-((4-(1-乙基1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯8g(1.60g，棕色固体)，产率：57.1％。
第七步
(6-(3-(叔丁氧基羰基)-(1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)(4-(1-乙基1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯
将1-环丙基-(6-((4-(1-乙基1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯8g(2.30g，3.16mmol)、二碳酸二叔丁酯(2.07g，9.48mmol)和4-二甲氨基吡啶(38mg，0.316mmol)溶于30mL四氢呋喃中，反应液加热至80℃反应2小时。反应液减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到(6-(3-(叔丁氧基羰基)-(1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)(4-(1-乙基1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯8h(2.20g，深红色固体)，产率：84.6％。MS m/z(ESI)：827.8[M+1]
第八步
(2-氨基-4-(4-甲基哌啶-4-基)苯基)(6-(3-(叔丁氧基羰基)-(1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
将(6-(3-(叔丁氧基羰基)-(1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)(4-(1-乙基1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯8h(1.00g，1.20mmol)和10％钯炭(30mg)溶于100mL甲醇中，氢气氛围下，室温反应12小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到(2-氨基-4-(4-甲基哌啶-4-基)苯基)(6-(3-(叔丁氧基羰基)-(1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯8i(434mg，淡黄色固体)，产率：44.6％。
第九步
(2-丙烯酰氨基-4-(4-甲基哌啶-4-基)苯基)(6-(3-(叔丁氧基羰基)-(1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
将(2-氨基-4-(4-甲基哌啶-4-基)苯基)(6-(3-(叔丁氧基羰基)-(1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯8i(100mg，0.125mmol)、丙烯酰氯(28.26mg，0.312mmol)、N，N-二异丙基乙胺(56.49mg，0.437mmol)和4-二甲氨基吡啶(1.5mg，0.0125mmol)溶于10mL二氯甲烷中，室温反应2小时。向反应液中加入10mL乙酸乙酯和10mL饱和碳酸氢钠溶液，分液，有机相减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到(2-丙烯酰氨基-4-(4-甲基哌啶-4-基)苯基)(6-(3-(叔丁氧基羰基)-(1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯8j(54mg，淡黄色固体)，产率：50.6％。MS m/z(ESI)：854.8[M+1]
第十步
N-(2-((6-(1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)丙烯酰胺
将(2-丙烯酰氨基-4-(4-甲基哌啶-4-基)苯基)(6-(3-(叔丁氧基羰基)-(1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯8j(100mg，0.117mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入5mL三氟乙酸，室温反应3小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶薄板层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到N-(2-((6-(1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)丙烯酰胺8(11mg，淡黄色固体)，产率：14.5％。MS m/z(ESI)：653.8[M+1]
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.24(d,J＝15.9Hz,1H),7.70(s,1H),7.48(d,J＝8.5Hz,1H),
7.31(d,J＝8.4Hz,1H),6.69(s,1H),6.55(s,1H),6.41–6.22(m,2H),6.10(s,1H),5.68(d,J＝9.8Hz,1H),3.83(s,6H),3.55(s,2H),3.14(s,2H),2.93(dd,J＝14.4,7.1Hz,2H),2.89(s,1H),2.76(s,1H),2.70(s,2H),1.23–1.11(m,5H),0.98(d,J＝6.4Hz,2H),0.58(s,2H).
实施例9
N-(2-((6-(1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺
第一步
N-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-硝基苯基)乙酰胺
将N-(4-溴-2-硝基苯基)乙酰胺8a(3.00g，11.58mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺9a(1.63g，12.74mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(670mg，1.16mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(530mg，0.579mmol)和碳酸铯(5.66g，17.37mmol)溶于80mL甲苯中，氩气保护回流4小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到N-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-硝基苯基)乙酰胺9b(1.90g，棕黑色固体)，产率：53.4％。
第二步
1-(4-氨基-3-硝基苯基)-N,N-二甲基吡啶-4-胺
将N-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-硝基苯基)乙酰胺9b(1.90g，6.20mmol)和氢氧化钾(1.04g，18.61mmol)溶于40mL甲醇和水的混合溶剂(V/V＝1/1)中，加热回流2小时。反应液减压浓缩，残留物加入50mL水中，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到1-(4-氨基-3-硝基苯基)-N,N-二甲基吡啶-4-胺9c(1.20g，棕黑色固体)，产率：73.1％。
第三步
N-[环丙基-[6-[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-2-硝基苯胺]嘧啶-4-基]氨基甲酰基]-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)氨基甲酸叔丁酯
氩气保护下，将1-(4-氨基-3-硝基苯基)-N,N-二甲基吡啶-4-胺9c(600mg，2.27mmol)、N-[(6-氯嘧啶-4-基)-环丙基-氨基甲酰基]-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)氨基甲酸叔丁酯1k(1.29g，2.50mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(131mg，0.227mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(104mg，0.113mmol)和碳酸铯(1.11g，3.40mmol)溶于40mL甲苯中，氩气保护下回流5小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到N-[环丙基-[6-[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-2-硝基苯胺]嘧啶-4-基]氨基甲酰基]-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)氨基甲酸叔丁酯9d(820mg，棕黑色固体)，产率：48.5％。
第四步
(6-(3-(叔丁氧基羰基)-(1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯
将N-[环丙基-[6-[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-2-硝基苯胺]嘧啶-4-基]氨基甲酰基]-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)氨基甲酸叔丁酯9d(820mg，1.10mmol)、二碳酸二叔丁酯(360mg，1.65mmol)和4-二甲氨基吡啶(201.5mg，1.65mmol)溶于30mL四氢呋喃中，回流2小时。反应液减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到(6-(3-(叔丁氧基羰基)-(1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯9e(720mg，棕黄固体)，产率：77.4％。
第五步
(2-氨基-4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)(6-(3-(叔丁氧基羰基)-(1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
将(6-(3-(叔丁氧基羰基)-(1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯9e(720mg，0.85mmol)溶于30mL甲醇中，加入雷尼镍(100mg)，氢气氛围下，室温反应12小时。反应液过滤，减压浓缩，得到粗品(2-氨基-4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)(6-(3-(叔丁氧基羰基)-(1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯9f(610mg，浅蓝绿色固体)，产率：87.9％。
第六步
(2-丙烯酰氨基-4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)(6-(3-(叔丁氧基羰基)-(1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
将(2-氨基-4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)(6-(3-(叔丁氧基羰基)-(1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯9f(610mg，0.75mmol)、丙烯酸(80mg，1.12mmol)、双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(380mg，1.50mmol)和三乙胺(150mg，1.50mmol)溶于30mL二氯甲烷中，室温反应12小时。反应液减压浓缩，残留物用30mL二氯甲烷溶解，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至溶液pH到8～9，用饱和食盐水(20mL)洗涤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到(2-丙烯酰氨基-4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)(6-(3-(叔丁氧基羰基)-(1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯9g(310mg，淡灰色固体)，产率：47.7％。
MS m/z(ESI)：868.8[M+1]
第七步
N-(2-((6-(1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺
将(2-丙烯酰氨基-4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)(6-(3-(叔丁氧基羰基)-(1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯9g(310mg，0.36mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温反应12小时。反应液减压浓缩，残留物用30mL二氯甲烷溶解，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至溶液pH到8～9，用饱和食盐水(20mL)洗涤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，进一步通过硅胶薄板层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到N-(2-((6-(1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺9(48mg，灰绿色固体)，产率：20.1％。MS m/z(ESI)：670.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.81(s,1H),8.74(s,1H),8.35(s,1H)，7.80(s,1H),7.59(s,1H),7.32(d,1H),6.74(d,1H),6.51(s,1H),6.31-6.49(m,3H),5.75(d,1H),3.91(s,6H),3.76(d,2H),2.98-3.05(m,1H),2.65-2.71(m,9H),2.15(d,2H),1.77-1.82(m,2H),1.06(d,2H),0.71(s,2H).
实施例10
N-(2-((6-(1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)丙烯酰胺
第一步
N-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-2-硝基苯基)乙酰胺
氩气保护下，将N-(4-溴-2-硝基苯基)乙酰胺8a(1.50g，5.79mmol)、N,N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐10a(0.98g，5.26mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(305mg，0.526mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(241mg，0.263mmol)和碳酸铯(6.00g，18.42mmol)溶于50mL甲苯中，加热至100℃反应4小时。补加4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(305mg，0.526mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(241mg，0.263mmol)和碳酸铯(1.71g，5.26mmol)，100℃继续反应2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到N-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-2-硝基苯基)乙酰胺10b(823mg，棕黑色固体)，产率：53.3％。
MS m/z(ESI)：293.0[M+1]
第二步
1-(4-氨基-3-硝基苯基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺
将N-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-2-硝基苯基)乙酰胺10b(800mg，2.74mmol)和氢氧化钾(1.54g，27.37mmol)溶于20mL甲醇和水的混合溶剂(V/V＝1/1)中，加热至90℃反应3小时。反应液减压浓缩，残留物加入10mL水和20mL二氯甲烷，水相用二氯甲烷(10mL×2)萃取，合并有机相减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到1-(4-氨基-3-硝基苯基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺10c(557mg，黑色固体)，产率：81.3％。
MS m/z(ESI)：251.0[M+1]
第三步
N-[环丙基-[6-[4-[4-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-硝基-苯胺基]嘧啶-4-基]氨基甲酰基]-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)氨基甲酸叔丁酯
氩气保护下，将1-(4-氨基-3-硝基苯基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺10c(350mg，1.40mmol)、N-[(6-氯嘧啶-4-基)-环丙基-氨基甲酰基]-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)氨基甲酸叔丁酯1k(724.05mg，1.40mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(80.9mg，2.80mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(64mg，0.07mmol)和碳酸铯(911.2mg，3.40mmol)溶于30mL甲苯中，加热至110℃反应4小时。反应液过滤，滤饼用20mL二氯甲烷洗涤，滤液再次过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到N-[环丙基-[6-[4-[4-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-硝基-苯胺基]嘧啶-4-基]氨基甲酰基]-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)氨基甲酸叔丁酯10d(402mg，深红色固体)，产率：39.4％。
MS m/z(ESI)：730.8[M+1]
第四步
N-[6-[[叔丁氧基羰基-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)氨基甲酰基]-环丙基-氨基]嘧啶-4-基]-N-[4-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-硝基-苯基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[环丙基-[6-[4-[4-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-硝基-苯胺基]嘧啶-4-基]氨基甲酰基]-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)氨基甲酸叔丁酯10d(350mg，0.48mmol)、二碳酸二叔丁酯(417.6mg，1.91mmol)和4-二甲氨基吡啶(29mg，0.24mmol)溶于20mL四氢呋喃中，加热至70℃反应2小时。反应液减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到N-[6-[[叔丁氧基羰基-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)氨基甲酰基]-环丙基-氨基]嘧啶-4-基]-N-[4-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-硝基-苯基]氨基甲酸叔丁酯10e(302mg，红色固体)，产率：75.9％。
MS m/z(ESI)：830.7[M+1]
第五步
N-[[6-[2-氨基-N-叔丁氧基羰基-[4-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯胺基]嘧啶-4-基]-环丙基-氨基甲酰基]-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基氨基甲酸叔丁酯
将N-[6-[[叔丁氧基羰基-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)氨基甲酰基]-环丙基-氨基]嘧啶-4-基]-N-[4-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-硝基-苯基]氨基甲酸叔丁酯10e(300mg，0.36mmol)溶于10mL甲醇中，加入雷尼镍(150mg)，氢气氛围下，室温反应2小时。反应液过滤，滤饼用二氯甲烷和甲醇(20mL×3)的混合溶剂(V/V＝10/1)洗涤，滤液减压浓缩，得到粗品N-[[6-[2-氨基-N-叔丁氧基羰基-[4-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯胺基]嘧啶-4-基]-环丙基-氨基甲酰基]-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基氨基甲酸叔丁酯10f(288mg，橙黄色固体)，产率：99.6％。
第六步
N-[6-[[叔丁氧基羰基-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)氨基甲酰基]-环丙基-氨基]嘧啶-4-
基]-N-[4-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-(丙-2-烯酰氨基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[[6-[2-氨基-N-叔丁氧基羰基-[4-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯胺基]嘧啶-4-基]-环丙基-氨基甲酰基]-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基氨基甲酸叔丁酯10f(288mg，0.36mmol)、丙烯酰氯(97.53mg，1.08mmol)、4-二甲氨基吡啶(8.71mg，0.072mmol)和N,N-二异丙基乙胺(232mg，1.80mmol)溶于20mL二氯甲烷中，室温反应2小时。反应液加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，分液，有机相减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到N-[6-[[叔丁氧基羰基-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)氨基甲酰基]-环丙基-氨基]嘧啶-4-基]-N-[4-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-(丙-2-烯酰氨基)苯基]氨基甲酸叔丁酯10g(178mg，白色固体)，产率：57.9％。
MS m/z(ESI)：798.9[M+1-56]
第七步
N-(2-((6-(1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)丙烯酰胺
将N-[6-[[叔丁氧基羰基-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)氨基甲酰基]-环丙基-氨基]嘧啶-4-基]-N-[4-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-(丙-2-烯酰氨基)苯基]氨基甲酸叔丁酯10g(178mg，0.21mmol)溶于3mL二氯甲烷中，加入3mL三氟乙酸，室温反应3小时。反应液减压浓缩，残留物用10mL二氯甲烷溶解，用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤，用二氯甲烷(10mL)萃取，合并有机相，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到N-(2-((6-(1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)丙烯酰胺10(88mg，淡黄色固体)，产率：64.7％。
MS m/z(ESI)：328.0[M/2+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.92(s,1H),8.35(s,1H),7.90(s,1H),7.47(s,1H),7.16(d,J＝8.7Hz,1H),6.82(s,1H),6.51(s,1H),6.39(t,J＝10.6Hz,2H),6.22(dd,J＝15.0,8.3Hz,2H),5.75(d,J＝10.7Hz,1H),3.91(s,6H),3.56(dd,J＝18.3,10.4Hz,2H),3.35(dd,J＝15.6,7.9Hz,2H),3.13(s,1H),2.64(s,1H),2.47(s,6H),2.30(s,2H),0.99(d,J＝6.9Hz,2H),0.64(s,2H).
实施例11
N-(2-((6-(1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺
第一步
2-硝基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯胺
氩气保护下，将4-氨基-3-硝基苯酚11a(300mg,1.95mmol)、2-(吡咯烷-1-基)乙-1-醇11b(225mg,1.95mmol)和三苯基膦(614mg,2.34mmol)溶于5mL的四氢呋喃中；将偶氮二甲酸二叔丁酯(674mg,2.92mmol)溶于5mL的四氢呋喃中，将该溶液缓缓滴加到上述反应液中，室温反应2小时。减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到2-硝基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯胺11c(497mg,棕红色粘稠液体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：251.9[M+1]
第二步
(6-((4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-2-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯
将N-[(6-氯嘧啶-4-基)-环丙基-氨基甲酰基]-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)氨基甲酸叔丁酯1k(224.7mg，0.434mmol)、2-硝基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯胺11c(120.1mg，0.478mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(50.3mg，0.087mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(39.4mg，0.043mmol)和碳酸铯(425g，1.30mmol)溶于50mL甲苯中，氮气保护下加热至120℃反应4小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到环丙基(6-((4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-2-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯11d(210mg，黄色固体)，产率：66.0％。
MS m/z(ESI)：732.8[M+1]
第三步
(6-(3-(叔丁氧基羰基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯
将(6-((4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-2-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯11d(210mg，0.287mmol)、二碳酸二叔丁酯(187.48mg，0.86mmol)和4-二甲氨基吡啶(17.47mg，0.143mmol)溶于10mL四氢呋喃中，反应液加热至80℃反应1.5小时。反应液减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到(6-(3-(叔丁氧基羰基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯11e(180mg，黄色固体)，产率：75.6％。
MS m/z(ESI)：832.1[M+1]
第四步
(2-氨基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)(6-(3-(叔丁氧基羰基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
将(6-(3-(叔丁氧基羰基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯11e(180mg，0.216mmol)和雷尼镍(300mg)溶于10mL甲醇中，氢气保护下，室温反应1小时。将反应液中的雷尼镍和搅拌子吸出后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到(2-氨基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)(6-(3-(叔丁氧基羰基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯11f(150mg，白黄色固体)，产率：86.7％。
第五步
(2-丙烯酰氨基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)(6-(3-(叔丁氧基羰基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
将(2-氨基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)(6-(3-(叔丁氧基羰基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯11f(150mg，0.187mmol)溶于6mL二氯甲烷中，加入N，N-二异丙基乙胺(96.8mg，0.748mmol)和丙烯酰氯(43.0mg，0.467mmol)的二氯甲烷溶液中(V/V＝1:100)，室温反应0.5小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系A)纯化，得到(2-丙烯酰氨基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)(6-(3-(叔丁氧基羰基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯11g(160mg，白色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：856.8[M+1]
第六步
N-(2-((6-(1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺
将(2-丙烯酰氨基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)(6-(3-(叔丁氧基羰基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯11g(160mg，0.187mmol)溶于4mL二氯甲烷中，冰水浴下加1mL三氟乙酸，室温反应1小时。反应液减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到N-(2-((6-(1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺11(20mg，灰色固体)，产率：16.4％。
MS m/z(ESI)：656.8[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.89(s,1H),8.73(s,1H),8.33(s,1H),7.69(s,1H),7.66(s,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,1H),6.74(d,J＝8.5Hz,1H),6.49(s,1H),6.37(dd,J＝20.7,12.2Hz,3H),5.73(d,J＝9.2Hz,1H),4.30(s,2H),3.90(s,6H),3.25(s,2H),3.11(s,4H),2.83(s,5H),1.02(d,J＝6.4Hz,2H),0.67(s,2H).
实施例12
N-(2-((6-(1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基))氨基)苯基)丙烯酰胺
第一步
N-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-硝基苯基)乙酰胺
将N-(4-溴-2-硝基苯基)乙酰胺8a(259mg,1.0mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(116mg,0.2mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(183mg,0.2mmol)和碳酸铯(977mg,3.0mmol)溶于10mL甲苯中，滴加N,N,N’-三甲基乙二胺12a(122.6mg,1.2mmol)，110℃反应4小时。加入100mL乙酸乙酯稀释反应液，以水(100mL×2)洗涤，收集有机相，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到N-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-硝基苯基)乙酰胺12b(130mg,红棕色固体)，产率：46.4％。
MS m/z(ESI)：281.0[M+1]
第二步
N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N1-甲基-3-硝基苯-1,4-二胺
将N-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-硝基苯基)乙酰胺12b(130mg,0.46mmol)溶于5mL乙醇/水(V/V＝1:5)中，加入氢氧化钾(260mg,4.6mmol)，回流2小时。加入50mL乙酸乙酯稀释反应液，以水(50mL×2)洗涤，收集有机相，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N1-甲基-3-硝基苯-1,4-二胺12c(110mg,白色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：239.0[M+1]
第三步
环丙基(6-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基))嘧啶-4-基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯
将N-[(6-氯嘧啶-4-基)-环丙基-氨基甲酰基]-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)氨基甲酸叔丁酯1k(260mg，0.502mmol)、N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N1-甲基-3-硝基苯-1,4-二胺12c(107.6mg，0.452mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(57.8mg，0.100mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(45.7mg，0.05mmol)和碳酸铯(490mg，1.51mmol)溶于10mL甲苯中，氮气保护下加热至120℃反应4小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到环丙基(6-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基))嘧啶-4-基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯12d(85mg，红色固体)，产率：23.5％。MS m/z(ESI)：719.8[M+1]
第四步
(6-(3-(叔丁氧基羰基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基))氨基-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯
将环丙基(6-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基))嘧啶-4-基)氨基甲酰基(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯12d(85mg,0.118mmol)、二碳酸二叔丁酯(77mg，0.35mmol)和4-二甲氨基吡啶(7.2mg，0.059mmol)溶于5mL四氢呋喃中，反应液加热至80℃反应1小时。反应液减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到(6-(3-(叔丁氧基羰基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基))氨基-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯12e(80mg，红黄色固体)，产率：82.5％。MS m/z(ESI)：360.0[(M-100)/2+1]
第五步
(2-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基))氨基苯基)(6-(3-(叔丁氧基羰基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
将(6-(3-(叔丁氧基羰基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基))氨基-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯12e(80mg，0.098mmol)和雷尼镍(100mg)溶于7mL甲醇中，氢气保护下，室温反应12小时。将反应液中的雷尼镍和搅拌子吸出后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到(2-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基))氨基苯基)(6-(3-(叔丁氧基羰基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯12f(70mg，白色固体)，产率：90.9％。MS m/z(ESI)：790.8[M+1]
第六步
(2-丙烯酰氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基))氨基苯基)(6-(3-(叔丁氧基羰基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
将(2-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基))氨基苯基)(6-(3-(叔丁氧基羰基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯12f(70mg,0.324mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入N,N-二异丙基乙胺(46.0mg，0.354mmol)和丙烯酰氯(20.2mg，0.221mmol)的二氯甲烷溶液中(V/V＝1:100)，室温反应2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到(2-丙烯酰氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基))氨基苯基)(6-(3-(叔丁氧基羰基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯12g(75mg，淡黄色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：856.8[M+1]
第七步
N-(2-((6-(1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺
将(2-丙烯酰氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基))氨基苯基)(6-(3-(叔丁氧基羰基)-1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯12g(75mg,0.089mmol)溶于8mL二氯甲烷中，冰浴下加2mL三氟乙酸，室温反应1.5小时。反应液减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到N-(2-((6-(1-环丙基-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺12(10mg，黄色固体)，产率：17.6％。
MS m/z(ESI)：643.8[M+1]
实施例13
N-(4-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)四氢呋喃-3-基)丙烯酰胺
第一步
3-(2-氯-3,5-二甲氧基-6-甲基苯基)-1-(6-氯嘧啶-4-基)-1-甲基脲
将6-氯-N-甲基嘧啶-4-胺13a(300mg，2.09mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，冷却至0℃，加入60％氢化钠(167mg，4.18mmol)，室温搅拌30分钟。将2-氯-3-异氰-1,5-甲氧基-4-甲基苯13b(674mg，2.72mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中滴加到反应液中，室温反应0.5小时。向反应液中加入50mL水，有白色固体析出，过滤后滤饼用乙酸乙酯重结晶，得到3-(2-氯-3,5-二甲氧基-6-甲基苯基)-1-(6-氯嘧啶-4-基)-1-甲基脲13c(710mg，白色固体)，产率：86.8％。
MS m/z(ESI)：392.8[M+1]
第二步
(6-氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯
将3-(2-氯-3,5-二甲氧基-6-甲基苯基)-1-(6-氯嘧啶-4-基)-1-甲基脲13c(1.20g，3.06mmol)溶于20mL四氢呋喃中，冷却至0℃，加入二碳酸二叔丁酯(1.34g，6.13mmol)和4-二甲氨基嘧啶(187mg，1.53mmol)，升温至75℃回流1小时。反应液减压下浓缩，加入30mL二氯甲烷溶解，依次用水(20mLx2)和饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(6-氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯13d(1.34g，白色固体)，产率：88.9％。
MS m/z(ESI)：492.8[M+1]
第三步
N-[[6-[[4-(叔丁氧基羰基氨基)四氢呋喃-3-基]氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基甲酰基]-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯
氩气氛下，将(6-氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯13d(122mg，0.25mmol)、(4-氨基四氢呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯13e(50mg，0.25mmol，通过公开的专利申请“WO2015061572”制备而得)、三(二亚苄基丙酮)二钯(45mg,0.05mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9二甲基氧杂蒽(14mg，0.025mmol)和碳酸铯(242mg，0.75mmol)溶于10mL甲苯中，加热反应液至110℃反应5小时。过滤反应液，滤液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：C体系)进一步分离纯化；得到N-[[6-[[4-(叔丁氧基羰基氨基)四氢呋喃-3-基]氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基甲酰基]-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯13f(30mg，黄色固体)，产率：18.5％。
MS m/z(ESI)：657.9[M+1]
第四步
1-(6-((4-氨基四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲
将N-[[6-[[4-(叔丁氧基羰基氨基)四氢呋喃-3-基]氨基]嘧啶-4-基]-甲基-氨基甲酰基]-N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯13f(30mg，0.054mmol)溶于4mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，反应液在室温下反应4小时。将反应液在减压下浓缩，得到1-(6-((4-氨基四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲13g(20mg，黄色油状物)，产率：81.3％。
MS m/z(ESI)：457.9[M+1]
第五步
N-(4-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)四氢呋喃-3-基)丙烯酰胺
将1-(6-((4-氨基四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲13g(20mg，0.044mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入N,N-二异丙基乙胺(20μL，0.132mmol)，将反应液冰浴冷却至0℃，滴加0.5mL丙烯酰氯(4μL，0.044mmol)的二氯甲烷溶液中，反应30分钟。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过薄层层析板(洗脱剂：B体系)分离纯化，得到N-(4-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)四氢呋喃-3-基)丙烯酰胺13(7mg，白色固体)，产率：31.3％。
MS m/z(ESI)：511.8[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.09(s,1H),8.32(s,1H),6.54(s,2H),6.27(d,J＝16.8Hz,1H),6.14-6.02(m,2H),5.65(d,J＝10.4Hz,1H),4.86-4.74(m,1H),4.63-4.49(m,1H),4.26-4.13(m,2H),3.92(s,6H),3.88-3.82(m,1H),3.81-3.73(m,1H),3.41(s,3H).
生物学评价
测试例1、本发明化合物对FGFR激酶活性测定
以下方法用于测定本发明优选化合物在体外条件下对重组人源FGFR蛋白的激酶活性的抑制程度。本方法使用Cisbio公司的
KinEASE-TK酪氨酸激酶试剂盒(货号62TK0PEB)，该试剂盒原理基于时间分辨荧光能量共振转移(TF-FRET)，通过测定FGFR蛋白介导的生物素化的多肽底物的磷酸化程度来反应化合物对FGFR激酶活性的抑制强弱。详细实验操作可参考试剂盒说明书。重组人源FGFR蛋白购于Carna bioscience(日本，货号分别为FGFR1#08-133，FGFR2#08-134，FGFR3#08-135，FGFR4#08-136)。
将实验流程简述如下：受试化合物首先溶解于DMSO中制备为贮存液，随后以试剂盒中提供的缓冲液进行梯度稀释，受试化合物在反应体系中的终浓度范围为10μM～0.1nM，DMSO的终浓度为0.1％。测试所用的ATP溶液的浓度为预先测定的对应每个FGFR亚型的ATPKm值浓度，FGFR1～4对应的ATP Km值浓度分别为100μM，40μM，40μM和120μM。反应在384孔微孔板中进行，首先向孔中加入化合物和一定量的FGFR蛋白，并在室温下孵育5-30分钟，随后向反应液中加入ATP溶液(生工生物工程(上海)股份有限公司，#A600311)和生物素化的多肽底物溶液，并在室温下振荡孵育50分钟。随后向反应中加入偶联有铕系元素化合物的抗磷酸化酪氨酸抗体和偶联有修饰化的别藻蓝蛋白XL665的链酶亲和素，并在室温下继续振荡孵育1小时。孵育结束后，在酶标仪以TF-FRET模式上测定各孔在激发波长为304nm，发射波长为620nM和665nM的荧光强度值。通过与对照组(0.1％DMSO)的荧光强度比值进行比较计算化合物在各浓度下的百分比抑制率，并通过GraphPad Prism 5软件以化合物浓度对数值-抑制率进行非线性回归分析，得到化合物的IC50值，见表1。
表1本发明优选化合物对FGFR酶活性抑制的IC50数据
从表1可以看出，本发明的优选化合物对FGFR4的抑制作用较好，选择性优于FGFR1、FGFR2和FGFR3。
测试例2、本发明化合物对肝癌细胞Huh7活性测定
以下方法用于测定本发明化合物对肿瘤细胞增殖的影响。针对FGFR4亚型，采用肝癌细胞Huh7(购于中国科学院上海生命科学研究院细胞资源中心)，进行化合物抑制肝癌细胞活性测定，Huh7细胞培养于含10％胎牛血清、100U青霉素和100μg/mL链霉素的DMEM培养基中。培养在37℃，5％CO2培养箱内。肝癌细胞活性通过采用Cell Counting Kit-8试剂盒(Dojindo，东仁化学科技)来进行测定。
实验方法按照试剂盒说明书的步骤操作，简述如下：受试化合物首先溶解于DMSO中制备为贮存液，随后以对应细胞的培养基进行梯度稀释，配制成测试样品，化合物的终浓度范围在30μM-0.01nM。将处于对数生长期的肿瘤细胞以适宜的密度接种至96孔细胞培养板中，在37℃，5％CO2培养箱内过夜后，加入测试化合物样品后继续培养细胞72小时。培养结束后，向每孔加入适宜体积的CCK-8检测液，并在37℃下孵育1～4小时，随后在酶标仪上读取样品各孔在450nM下的吸光度数值。通过与对照组(0.3％DMSO)的吸光度数值进行比较计算化合物在各浓度点的百分比抑制率，之后在GraphPad Prism 5软件中以化合物浓度对数-抑制率进行非线性回归分析，得到化合物抑制细胞增殖的IC50值，见表2。
表2本发明优选化合物对肝癌细胞Huh7抑制的IC50数据
| 实施例编号 | IC<sub>50</sub>(nM)/Huh7 |
| 1 | 136 |
| 5 | 67 |
| 6 | 66 |
| 8 | 61 |
| 9 | 15 |
| 10 | 32 |
| 11 | 23 |
| 12 | 29 |
从表2可以看出，本发明的优选化合物对FGFR4高度表达的肝癌细胞Huh7具有较好的抑制作用。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (3)
1.一种如下结构所述的化合物或其可药用的盐，其中所述的化合物为：
2.一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的根据权利要求1中任一项所述的化合物或其可药用的盐，及可药用的赋形剂。
3.根据权利要求1中任一项所述的化合物或其可药用的盐或根据权利要求2所述的药物组合物在制备治疗癌症药物中的用途，其中所述的癌症为肝癌。
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