JP2023539931A - Ｃｂｐ／ｅｐ３００ブロモドメイン阻害剤としての複素環式化合物 - Google Patents

Ｃｂｐ／ｅｐ３００ブロモドメイン阻害剤としての複素環式化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、CBP/EP300阻害剤として治療的に有用な式(I)の複素環式化合物を提供する。これらの化合物は、個体におけるCBPおよび/またはEP300に介在される疾患または障害の治療および/または予防に有用である。本発明はまた、化合物の調製、および式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、または立体異性体もしくは互変異性体、N-オキシド、またはエステルのうちの少なくとも一つを含む医薬組成物の調製も提供する。【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は、2020年9月9日に出願されたインド仮特許出願第202041038913号の利益を主張するものであり、当該明細書は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、CBPおよび/またはEP300ブロモドメインの阻害剤としての式(I)の化合物に関する。さらに本発明は、当該式(I)の化合物、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、N-オキシドまたはエステルを含む医薬組成物にも関する。さらに本発明は、CBPおよび／もしくはEP300介在性の疾患または障害の治療方法に関するものであり、当該方法は、本発明の化合物を使用すること、または当該化合物またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、N-オキシドもしくはそのエステルを含む医薬組成物を使用すること、を含む。
遺伝子的な改変およびエピジェネティック的な改変は、がんの疾患進行のすべての段階において中心的役割を果たしており、エピジェネティック的なサイレンシングは、がんの全ての特質に関与する、遺伝子の誤制御にとって重要であることが示されている(Jones, P. A. et al., Cell, 2007, Vol. 128, pp. 683-692)。制御を調節する基盤的なエピジェネティック的改変としては、DNAメチル化および翻訳後ヒストン修飾が挙げられる。後者には、メチル化、アセチル化、およびユビキチン化が含まれる。DNA脱メチル化剤およびヒストンデアセチラーゼ阻害剤は抗腫瘍活性を示し、多くの薬剤が血液悪性腫瘍の治療に承認されている。ヒストンと非ヒストンタンパク質をアセチル化するヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HAT)をはじめとする、ヒストン修飾を介在する酵素は、第二世代の低分子薬剤介入の標的として注目を集めている。
CREB(サイクリックAMP応答配列結合タンパク質：cyclic-AMP response element binding protein）結合タンパク質(CBP、KAT3Aとしても知られる）およびp300(EP300、KAT3Bとしても知られる）は、ヒト細胞において転写共活性化因子として作用するリシンアセチルトランスフェラーゼ(KAT)であり、ヒストンや他のタンパク質基質のリシン側鎖へのアセチル基の結合を触媒する。p300は、多数のDNA結合転写因子を含む多様なタンパク質に結合する複数のドメインを伴ったタンパク質である。CBPとp300は両方とも、単一のブロモドメイン(BRD：bromodomain)およびKATを有しており、それらが翻訳後修飾や、ヒストンおよび非ヒストンタンパク質のリクルートに関与する。保存された機能性ドメインにおいて、CBPとp300の間には高い配列類似性がある(Duncan A. Hay et al, JACS 2014, 135, 9308-9319)。CBP/p300触媒によるヒストンのアセチル化および他のタンパク質のアセチル化は、遺伝子活性化に極めて重要である。例えば前立腺などの進行性のヒトのがん、およびヒトの原発性乳がんの標本において、p300の発現および活性の増加が観察されている。
ゆえにCBP活性の調節は、特定のがん治療に対し、有望な活路をもたらすものである。したがって例えばがん治療においてp300および/またはCBPの活性を調節する、例えば阻害することができる化合物に関心が集まっている。
本明細書では、CBPおよび/またはEP300によって介在される疾患または障害の治療に使用される複素環式化合物およびその医薬組成物を提供する。
一つの態様では、本発明は、式(I)の化合物、
Figure 2023539931000001
 またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、N-オキシド、もしくはエステルを提供するものであり、
Figure 2023539931000002
 は、一重結合または二重結合を表し、
X1-X2は、CRX1-CRX2、N-CRX2またはCRX1-Nを表し、
RX1およびRX2は独立して、水素、-ORa、アルキル、アルキニル-OH、-N(アルキル）2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを表し、当該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、アルキル、アシル、ハロゲン、-CN、オキソ、-NH2、-OH、-NHCO-アルキル、-SO2NH2および-CONH-アルキルから選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換され、
Raは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、（ヘテロシクロアルキル）アルキル-、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル-を表し、当該アルキルはそれぞれ、-OH、-COOH、-COO-アルキル、アルコキシ、-NH(アルキル）2、-CONH-O-アルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換され、当該ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、アルキル、オキソおよびアシルから独立して選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換され、
Q1は、5～7員のヘテロシクロアルキル環を表し、
Q2は、5～6員の縮合ヘテロアリール環または縮合ベンゾ環を表し、
R1は、水素、アルキル、またはハロアルキルを表し、
R2は、水素、アルキル、または-NH2を表し、
R3はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、-CHO、アシル、-CONH-アルキル、-COO-アルキル、-COOH、-OH、-SO2NH2、-SO2NH-アルキル、-SO2N(アルキル)2、-SO2NH-アリール、-SO-アルキル、-SO2-アルキル、-SO2NHCO-アルキル、-SO2NHCO-ハロアルキル、-S(O)(NH)-アルキル、-NHSO2-アルキル、-NHCO-アルキル、-N(アルキル)CO-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、カルボシクリルまたはシクロアルキルを表し、当該アルキルはそれぞれ、1～3個のR3Aで任意選択的に置換され、当該ヘテロアリールは、1～3個のR3Bで任意選択的に置換され、およびヘテロシクロアルキルは、1～3個のR3Cで任意選択的に置換され、
R3Aはそれぞれ独立して、アルコキシ、-OH、-CONHOH、または-NHCO-アルキルであり、
R3Bはそれぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、-OH、-COOH、オキソ、-COO-アルキル、-CONH-アルキル、または-CONH-OHであり、
R3Cはそれぞれ独立して、アルキル、-CN、-OH、-NH2、-N(アルキル）2、アシル、オキソ、-CONH-アルキル、-NHCO-アルキル、または-CONH-アルキル-OHであり、
R4はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アシル、-CONH-アルキル、オキソ、-SO2-アルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルを表し、当該アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは1～3個のR4Aで任意選択的に置換され、
R4Aはそれぞれ独立して、アルコキシ、-COOCH2CH3、-COOHまたは-CONH-アルキルであり、
mは、1、2、3または4であり、および
nは、1、2、3または4である。
さらに別の態様では、本発明は、式(I)の化合物、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、N-オキシド、またはエステル、および少なくとも一つの薬学的に許容可能な賦形剤（例えば、薬学的に許容可能な担体または希釈剤など）を含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、CBPおよび/またはEP300の活性の阻害に依存する疾患または状態の治療のための医薬組成物を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、式(I)の化合物の調製に関する。
本発明の別の態様は、治療有効量の式(I)の化合物、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、N-オキシドまたはエステルを、例えば、ヒトなど、その必要のある個体に投与することによって、CBPおよび/またはEP300に介在される疾患または障害を治療する方法を提供する。
本発明のさらに別の態様は、治療有効量の式(I)の化合物、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、N-オキシドまたはエステルを、例えば、ヒトなど、その必要のある個体に投与することによって、CBPおよび/またはEP300に介在される疾患または障害を治療する方法を提供するものであり、当該CBPおよび／またはEP300に介在される疾患または障害は、がんである。
本発明は、CBPおよび/またはEP300の阻害剤として作用する複素環式化合物、および当該化合物を含む医薬組成物に関する。また本発明はCBPおよび/またはEP300に介在される多様な数々の疾患または障害を治療および／または予防するための当該化合物の使用、および当該化合物を含む組成物の使用に関する。
一つの実施形態では、本発明は、式(I)の化合物、
Figure 2023539931000003
 またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、N-オキシド、もしくはエステルを提供するものであり、
Figure 2023539931000004
 は、一重結合または二重結合を表し、
X1-X2は、CRX1-CRX2、N-CRX2またはCRX1-Nを表し、
RX1およびRX2は独立して、水素、-ORa、アルキル、アルキニル-OH、-N(アルキル）2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを表し、当該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、アルキル、アシル、ハロゲン、-CN、オキソ、-NH2、-OH、-NHCO-アルキル、-SO2NH2および-CONH-アルキルから選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換され、
Raは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、（ヘテロシクロアルキル）アルキル-、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル-を表し、当該アルキルはそれぞれ、-OH、-COOH、-COO-アルキル、アルコキシ、-NH(アルキル）2、-CONH-O-アルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換され、当該ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、アルキル、オキソおよびアシルから独立して選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換され、
Q1は、5～7員のヘテロシクロアルキル環を表し、
Q2は、5～6員の縮合ヘテロアリール環または縮合ベンゾ環を表し、
R1は、水素、アルキル、またはハロアルキルを表し、
R2は、水素、アルキル、または-NH2を表し、
R3はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、-CHO、アシル、-CONH-アルキル、-COO-アルキル、-COOH、-OH、-SO2NH2、-SO2NH-アルキル、-SO2N(アルキル)2、-SO2NH-アリール、-SO-アルキル、-SO2-アルキル、-SO2NHCO-アルキル、-SO2NHCO-ハロアルキル、-S(O)(NH)-アルキル、-NHSO2-アルキル、-NHCO-アルキル、-N(アルキル)CO-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、カルボシクリルまたはシクロアルキルを表し、当該アルキルはそれぞれ、1～3個のR3Aで任意選択的に置換され、当該ヘテロアリールは、1～3個のR3Bで任意選択的に置換され、およびヘテロシクロアルキルは、1～3個のR3Cで任意選択的に置換され、
R3Aはそれぞれ独立して、アルコキシ、-OH、-CONHOH、または-NHCO-アルキルであり、
R3Bはそれぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、-OH、-COOH、オキソ、-COO-アルキル、-CONH-アルキル、または-CONH-OHであり、
R3Cはそれぞれ独立して、アルキル、-CN、-OH、-NH2、-N(アルキル）2、アシル、オキソ、-CONH-アルキル、-NHCO-アルキル、または-CONH-アルキル-OHであり、
R4はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アシル、-CONH-アルキル、オキソ、-SO2-アルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルを表し、当該アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは1～3個のR4Aで任意選択的に置換され、
R4Aはそれぞれ独立して、アルコキシ、-COOCH2CH3、-COOHまたは-CONH-アルキルであり、
mは、1、2、3または4であり、および
nは、1、2、3または4である。
一つの実施形態では、本発明の化合物はN-オキシドとして存在してもよく、N-オキシドとは、本発明化合物の少なくとも一つの窒素が酸化されたものと定義される。本発明は、そのようなすべての可能性のあるN-オキシドを含む。
一つの実施形態では、X1-X2は、CRX1-CRX2を表す。一つの実施形態では、X1-X2は、N-CRX2を表す。一つの実施形態では、X1-X2は、CRX1-Nを表す。一つの実施形態では、X1-X2は、CRX1-CHを表す。一つの実施形態では、X1およびX2は、(i)、(ii)および(iii)から選択される。
i) X1は、CRX1であり、X2は、CRX2であり、
ii) X1は、Nであり、X2は、CRX2であるか、または
iii) X1は、CRX1であり、X2は、Nである。
一つの実施形態では、
Figure 2023539931000005
 は、任意選択的な結合を表す。一つの実施形態では、
Figure 2023539931000006
 は、一重結合を表す。一つの実施形態では、
Figure 2023539931000007
 は、二重結合を表す。
一つの実施形態では、R1は、水素またはアルキルを表す。一つの実施形態では、R1は、水素または-CH3を表す。一つの実施形態では、R2は、水素またはアルキルを表す。一つの実施形態では、R1およびR2の両方が、アルキルを表す。一つの実施形態では、R1およびR2の両方が、-CH3を表す。一つの実施形態では、R1およびR2の両方が、水素を表す。一つの実施形態では、R1は、アルキルまたはハロアルキルを表し、R2は、アルキルまたはアミノを表す。
一つの実施形態では、RX1は、水素、-ORa、-N(アルキル）2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールを表し、当該ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、アルキル、アシル、ハロゲン、-CN、オキソ、-NH2、-OH、-NHCO-アルキル、-SO2NH2および-CONH-アルキルから選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換される。
一つの実施形態では、RX1は、水素、-ORa、-CH3、-C≡CCH2OH、-N(CH3)2、アゼチジニル、フラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、シクロヘキサニル、イミダゾリル、またはイソオキサゾリルを表し、各環状基は、-CH3、-COCH3、-F、-CN、オキソ、-NH2、-OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、および-CONHCH3から独立して選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換される。
一つの実施形態では、RX1は、水素または-ORaを表す。一つの実施形態では、Raは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、（ヘテロシクロアルキル）アルキル-、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル-を表し、当該アルキルはそれぞれ、ヘテロシクロアルキル、-COOH、アルコキシ、-NH(アルキル）2、-CONH-O-アルキルから選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換され、当該ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、アルキルおよびアシルから選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換される。
一つの実施形態では、Raは、アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル-、または（ヘテロアリール）アルキル-を表し、当該アルキルはそれぞれ、ヘテロシクロアルキル、-COOH、アルコキシ、-NH(アルキル）2、および-CONH-O-アルキルから選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換される。
一つの実施形態では、Raは、（ヘテロシクロアルキル）アルキル-、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル-を表し、当該ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、アルキルおよびアシルから選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換される。
一つの実施形態では、RX1は、-ORaを表し、当該Raは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、（ヘテロシクロアルキル）アルキル-、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル-を表し、当該アルキルはそれぞれ、ヘテロシクロアルキル、-COOH、-COO-アルキル、アルコキシ、-NH(アルキル）2、および-CONH-O-アルキルから選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換され、当該ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、アルキルおよびアシルから選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換される。
一つの実施形態では、RX1は、-ORaを表し、当該Raは、アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル-、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル-を表し、当該アルキルはそれぞれ、ヘテロシクロアルキル、-COOH、およびアルコキシから選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換され、当該ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、アルキルおよびアシルから選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換される。
一つの実施形態では、RX1は、-ORaを表し、当該Raは、ヘテロシクロアルキルで任意選択的に置換されるアルキルを表す。
一つの実施形態では、Raは、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-COOC(CH3)3、-CH2-ピペリジニル(CH3)、-CH2-CH2-モルホリン、-CH2-CH2-OCH3、-CH2-CH2-N(CH3)2、アゼチジニル、-CH2-オキサゾール、-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-ピペリジニル(COCH3)、-CH2-COOH、-CH2-CONH(OCH3)、-CHF2、または-CH2-CHF2を表す。
特定の実施形態では、RX2は、水素またはアルキルを表す。
一つの実施形態では、Q1は、5～7員のヘテロシクロアルキル環を表す。一つの実施形態では、Q1は、5～6員のヘテロシクロアルキル環を表す。一つの実施形態では、Q1は、6員のヘテロシクロアルキル環を表す。
一つの実施形態では、Q1は、
Figure 2023539931000008
 を表し、
Figure 2023539931000009
 は、X1およびX2を含む環への結合点を表し、
Figure 2023539931000010
 は、Q2との縮合点を表す。
一つの実施形態では、Q2は、縮合された5～6員のヘテロアリール環を表す。一つの実施形態では、Q2は、縮合された6員のヘテロアリール環を表す。一つの実施形態では、Q2は、縮合されたベンゾ環を表す。
一実施形態では、Q2は、
Figure 2023539931000011
 表し、
Figure 2023539931000012
 は、Q1との縮合点を表す。
一つの実施形態では、
Figure 2023539931000013
 は、
Figure 2023539931000014
 を表し、
Figure 2023539931000015
 は、X1およびX2を含む環への結合点を表す。
一つの実施形態では、
Figure 2023539931000016
 は、
Figure 2023539931000017
 を表し、
Figure 2023539931000018
 は、X1およびX2を含む環への結合点を表す。
一つの実施形態では、
Figure 2023539931000019
 は、
Figure 2023539931000020
 を表す。
一つの実施形態では、
Figure 2023539931000021
 は、
Figure 2023539931000022
 を表す。
一つの実施形態では、
Figure 2023539931000023
 は、
Figure 2023539931000024
 を表す。
一つの実施形態では、R3はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、-CHO、アシル、-CONH-アルキル、-COO-アルキル、-COOH、オキソ、-OH、-SO2NH2、-SO2NH-アルキル、-SO2N(アルキル)2、-SO2NH-アリール、-SO-アルキル、-SO2-アルキル、-SO2NHCO-アルキル、-SO2NHCO-ハロアルキル、-S(O)(NH)-アルキル、-NHSO2-アルキル、-NHCO-アルキル、-N(アルキル)CO-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、カルボシクリルまたはシクロアルキルを表し、当該アルキルおよびアリールはそれぞれ、1～3個のR3Aで任意選択的に置換され、当該ヘテロアリールは、1～3個のR3Bで任意選択的に置換され、およびヘテロシクロアルキルは、1～3個のR3Cで任意選択的に置換される。
一つの実施形態では、R3はそれぞれ独立して、水素、-CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、-CHO、-CONH-アルキル、-COO-アルキル、-COOH、-SO2NH2、-SO2NH-アルキル、-SO2N(アルキル)2、-SO2-アルキル、-SO2NHCO-アルキル、-SO2NHCO-ハロアルキル、-S(O)(NH)-アルキル、-NHSO2-アルキル、-NHCO-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、カルボシクリルまたはシクロアルキルを表し、当該アルキルはそれぞれ、1～3個のR3Aで任意選択的に置換され、当該ヘテロアリールは、1～3個のR3Bで任意選択的に置換され、およびヘテロシクロアルキルは、1～3個のR3Cで任意選択的に置換される。
一つの実施形態では、R3はそれぞれ独立して、水素、-CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、-CHO、-CONH-アルキル、-COO-アルキル、-COOH、-SO2NH2、-SO2NH-アルキル、-SO2N(アルキル)2、-SO2-アルキル、-SO2NHCO-アルキル、-SO2NHCO-ハロアルキル、-S(O)(NH)-アルキル、-NHSO2-アルキル、-NHCO-アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルを表し、当該アルキルはそれぞれ、1～3個のR3Aで任意選択的に置換され、当該ヘテロアリールは、1～3個のR3Bで任意選択的に置換され、およびヘテロシクロアルキルは、1～3個のR3Cで任意選択的に置換される。
一つの実施形態では、R3はそれぞれ独立して、水素、アルキル、-F、-CN、-OCH3、-CHF2、-CF3、-CHO、アシル、-CONHCH3、-COOCH3、-COOH、オキソ、-OH、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(フェニル)、-SOCH3、-SO2CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2NHCOCH3、-SO2NHCOCF3、-S(O)(NH)CH3、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-NHSO2CH(CH3)3、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、ピラゾリル、ピリジル、テトラゾリル、チエニル、2H-ピリジル、ジヒドロピリジル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、シクロペンテニル、またはシクロプロピルを表し、当該アルキルは、1～3個のR3Aで任意選択的に置換され、当該ピラゾリル、ピリジル、テトラゾリル、およびチエニルは、1～3個のR3Bで任意選択的に置換され、当該2H-ピリジル、ジヒドロピリジル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびアゼチジニルは、1～3個のR3Cで任意選択的に置換される。
一つの実施形態では、R3はそれぞれ独立して、水素、アルキル、-F、-CN、-OCH3、-CHF2、-CF3、-CHO、アシル、-CONHCH3、-COOCH3、-COOH、オキソ、-OH、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(フェニル)、-SOCH3、-SO2CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2NHCOCH3、-SO2NHCOCF3、-S(O)(NH)CH3、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-NHSO2CH(CH3)3、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、ピラゾリル、ピリジル、テトラゾリル、またはチエニルを表し、当該アルキルは、1～3個のR3Aで任意選択的に置換され、当該ピラゾリル、ピリジル、テトラゾリル、およびチエニルは、1～3個のR3Bで任意選択的に置換される。
一つの実施形態では、R3Aはそれぞれ独立して、アルコキシ、-OH、-CONHOH、または-NHCO-CH3である。一つの実施形態では、R3Aはそれぞれ独立して、-OH、-CONHOH、または-NHCO-CH3である。
一つの実施形態では、R3Bはそれぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、-OH、-COOH、オキソ、-COO-アルキル、-CONH-アルキル、または-CONH-OHである。一つの実施形態では、R3Bはそれぞれ独立して、アルキル、-OH、オキソ、-CONH-アルキル、または-CONH-OHである。一つの実施形態では、R3Bはそれぞれ独立して、-CH3、-OH、-CONHCH3またはオキソである。
一つの実施形態では、R3はそれぞれ独立して、水素、-CH3、-CH2OH、-CH2CONHOH、-F、-CN、-OCH3、-CHF2、-CF3、-CHO、アシル、-CONHCH3、-COOCH3、-COOH、オキソ、-OH、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(フェニル)、-SOCH3、-SO2CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2NHCOCH3、-SO2NHCOCF3、-S(O)(NH)CH3、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-NHSO2CH(CH3)3、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、ピラゾリル、ピリジル、テトラゾリル、またはチエニルを表し、当該ピラゾリル、ピリジル、テトラゾリル、およびチエニルは、アルキル、アルコキシ、-OH、-COOH、オキソ、-COO-アルキル、-CONH-アルキル、および-CONH-OHから選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換される。
一つの実施形態では、R3はそれぞれ独立して、水素、-CH3、-CH2OH、-CH2CONHOH、-F、-CN、-OCH3、-CHF2、-CF3、-CHO、アシル、-CONHCH3、-COOCH3、-COOH、オキソ、-OH、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(フェニル)、-SOCH3、-SO2CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2NHCOCH3、-SO2NHCOCF3、-S(O)(NH)CH3、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-NHSO2CH(CH3)3、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、ピラゾリル、ピリジル、テトラゾリル、またはチエニルを表し、当該ピラゾリル、ピリジル、テトラゾリル、およびチエニルは、-CH3、-OH、-CONHCH3、およびオキソから選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換される。
一つの実施形態では、R3はそれぞれ独立して、2H-ピリジル、ジヒドロピリジル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはアゼチジニルを表し、当該2H-ピリジル、ジヒドロピリジル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびアゼチジニルは、1～3個のR3Cの置換基で任意選択的に置換される。
一つの実施形態では、R3Cはそれぞれ独立して、アルキル、-CN、-OH、-NH2、-N(アルキル）2、アシル、オキソ、-CONH-アルキル、-NHCO-アルキル、または-CONH-アルキル-OHである。一つの実施形態では、R3Cはそれぞれ独立して、-CH3、-CN、-OH、-NH2、-N(CH3 ）2 、-COCH3、オキソ、-CONHCH3、-NHCOCH3 、または-CONHCH2CH2OHである。一つの実施形態では、R3Cはそれぞれ独立して、-CH3、-CN、-OH、-NH2、-COCH3、-CONHCH3、または-NHCOCH3である。
一つの実施形態では、R3はそれぞれ独立して、ジヒドロピリジル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはアゼチジニルを表し、当該ジヒドロピリジル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびアゼチジニルは、-CH3、-CN、-OH、-NH2、-N(CH3)2、-COCH3、オキソ、-CONHCH3、-NHCOCH3、および-CONHCH2CH2OHから選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換される。
一つの実施形態では、R4はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アシル、-CONH-アルキル、オキソ、-SO2-アルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルを表し、当該アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは1～3個のR4Aで任意選択的に置換される。
一つの実施形態では、R4Aはそれぞれ独立して、アルコキシ、-COOCH2CH3、-COOH、または-CONH-アルキルである。一つの実施形態では、R4Aはそれぞれ独立して、-OCH3、-COOCH2CH3、-COOH、または-CONHCH3である。
さらなる実施形態では、R4はそれぞれ独立して、水素、-CH3、-CH2CH3、-CH2COOH、-CH2(p-(OCH3)フェニル)、-CHF2、-COCH3、-CH2COOCH2CH3、-CH2CONHCH3、-CONHCH3、オキソ、-SO2CH2CH3、モルホリニル、ピラニル、またはシクロプロピルを表し、当該モルホリニル、ピラニル、およびシクロプロピルは、-OCH3、-COOCH2CH3、-COOH、および-CONHCH3から選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換される。
一つの実施形態では、ｍは、1、2または3である。一つの実施形態では、ｍは、1または2である。
一つの実施形態では、ｎは、1、2または3である。一つの実施形態では、ｎは、1または2である。
一つの実施形態では、本発明は、式(I)の化合物：またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、N-オキシド、もしくはエステルを提供するものであり、
Figure 2023539931000025
は、一重結合または二重結合を表し、
X1-X2は、CRX1-CRX2、N-CRX2またはCRX1-Nを表し、
RX1は、水素、-ORa、-CH3、-C≡CCH2OH、-N(CH3)2、アゼチジニル、フラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、シクロヘキサニル、イミダゾリル、またはイソキサゾリルを表し、各環状基は、-CH3、-COCH3、-F、-CN、オキソ、-NH2、-OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、および-CONHCH3から独立して選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換される。
RX2は、水素または-CH3を表し、
Raは、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-COOC(CH3)3、-CH2-ピペリジニル(CH3)、-CH2-CH2-モルホリン、-CH2-CH2-OCH3、-CH2-CH2-N(CH3)2、アゼチジニル、-CH2-オキサゾール、-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-ピペリジニル(COCH3)、-CH2-COOH、-CH2-CONH(OCH3)、-CHF2、または-CH2-CHF2を表し、
Figure 2023539931000026
 は、
Figure 2023539931000027
 を表す。
R3はそれぞれ独立して、水素、-CH3、-CH2OH、-CH2CONHOH、-F、-CN、-OCH3、-CHF2、-CF3、-CHO、アシル、-CONHCH3、-COOCH3、-COOH、オキソ、-OH、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(フェニル)、-SOCH3、-SO2CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2NHCOCH3、-SO2NHCOCF3、-S(O)(NH)CH3、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-NHSO2CH(CH3)3、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、ピラゾリル、ピリジル、テトラゾリル、チエニル、2H-ピリジル、ジヒドロピリジル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはアゼチジニルを表し、当該ピラゾリル、ピリジル、テトラゾリル、およびチエニルは、メチル、エチル、メトキシ、-OH、-COOH、オキソ、-COO-アルキル、-CONH-アルキル、または-CONH-OHから選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換され、当該2H-ピリジル、ジヒドロピリジル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびアゼチジニルは、-CH3、-CN、-OH、-NH2、-N(CH3)2、-COCH3、オキソ、-CONHCH3、-NHCOCH3、および-CONHCH2CH2OHから選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換され、
R4はそれぞれ独立して、水素、-CH3、-CH2CH3、-CH2COOH、-CH2（p-(OCH3 ）フェニル）、-CHF2、-COCH3、-CH2COOCH2CH3、-CH2CONHCH3、-CONHCH3、オキソ、-SO2CH2CH3、モルホリニル、ピラニル、またはシクロプロピルを表す。
一つの実施形態では、本発明は、式(IA)の化合物：
Figure 2023539931000028
 またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、N-オキシド、もしくはエステルを提供するものであり、
式中、
X3は、N、O、SまたはCを表し、pは、0、1または2であり、Q2、R1、X1、X2、R3、R4、ｍおよびｎは、式（I）の化合物において定義される通りである。
式(IA)の化合物の一つの実施形態では、X3は、N、SまたはCを表す。一つの実施形態では、X3は、NまたはCを表す。
式(IA)の化合物の一つの実施形態では、pは、1である。
式(IA)の化合物の一つの実施形態では、R1およびR2は独立して、水素またはアルキルを表す。一つの実施形態では、R1およびR2は独立して、水素または-CH3を表す。
式(IA)の化合物の一つの実施形態では、X1-X2は、CRX1-CHを表す。式(IA)の化合物の一つの実施形態では、X1-X2は、CRX1-Nを表す。
式(IA)の化合物の一つの実施形態では、Q2は、縮合された5～6員のヘテロアリール環または縮合されたベンゾ環を表す。
式(IA)の化合物の一つの実施形態では、式
Figure 2023539931000029
 は、
Figure 2023539931000030
 を表す。
式(IA)の化合物の一つの実施形態では、R3はそれぞれ独立して、水素、アルキル、-F、-CN、-OCH3、-CHF2、-CF3、-CHO、アシル、-CONHCH3、-COOCH3、-COOH、オキソ、-OH、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(フェニル)、-SOCH3、-SO2CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2NHCOCH3、-SO2NHCOCF3、-S(O)(NH)CH3、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-NHSO2CH(CH3)3、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、ピラゾリル、ピリジル、テトラゾリル、チエニル、2H-ピリジル、ジヒドロピリジル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、シクロペンテニル、またはシクロプロピルを表し、当該アルキルは、1～3個のR3Aで任意選択的に置換され、当該ピラゾリル、ピリジル、テトラゾリル、およびチエニルは、1～3個のR3Bで任意選択的に置換され、当該2H-ピリジル、ジヒドロピリジル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびアゼチジニルは、1～3個のR3Cで任意選択的に置換される。
式(IA)の化合物の一つ実施形態では、R4はそれぞれ独立して、水素、-CH3、-CH2CH3、-CH2COOH、-CH2(p-(OCH3)フェニル)、-CHF2、-COCH3、-CH2COOCH2CH3、-CH2CONHCH3、-CONHCH3、オキソ、-SO2CH2CH3、モルホリニル、ピラニル、またはシクロプロピルを表し、当該モルホリニル、ピラニル、およびシクロプロピルは、-OCH3、-COOCH2CH3、-COOH、および-CONHCH3から選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換される。
一つの実施形態では、本発明は、式(IA)の化合物：またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、N-オキシド、もしくはエステルを提供するものであり、
R1およびR2は独立して、水素または-CH3を表し、
X1-X2は、CRX1-CHまたはCRX1-Nを表し、
RX1は、水素、-ORa、-CH3、-C≡CCH2OH、-N(CH3)2、アゼチジニル、フラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、シクロヘキサニル、イミダゾリル、またはイソオキサゾリルを表し、各環状基は、-CH3、-COCH3、-F、-CN、オキソ、-NH2、-OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、および-CONHCH3から独立して選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換され、
RX2は、水素またはアルキルを表し、
Raは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、（ヘテロシクロアルキル）アルキル-、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル-を表し、当該アルキルはそれぞれ、ヘテロシクロアルキル、-COOH、アルコキシ、-NH(アルキル）2、-CONH-O-アルキルから独立して選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換され、当該ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、アルキルおよびアシルから独立して選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換され、
Figure 2023539931000031
 は、
Figure 2023539931000032
 を表す。
R3はそれぞれ独立して、水素、-CH3、-CH2OH、-CH2CONHOH、-F、-CN、-OCH3、-CHF2、-CF3、-CHO、アシル、-CONHCH3、-COOCH3、-COOH、オキソ、-OH、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(フェニル)、-SOCH3、-SO2CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2NHCOCH3、-SO2NHCOCF3、-S(O)(NH)CH3、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-NHSO2CH(CH3)3、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、ピラゾリル、ピリジル、テトラゾリル、チエニル、2H-ピリジル、ジヒドロピリジル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはアゼチジニルを表し、当該ピラゾリル、ピリジル、テトラゾリル、およびチエニルは、アルキル、アルコキシ、-OH、-COOH、オキソ、-COO-アルキル、-CONH-アルキル、および-CONH-OHから独立して選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換され、当該2H-ピリジル、ジヒドロピリジル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびアゼチジニルは、-CH3、-CN、-OH、-NH2、-N(CH3)2、-COCH3、オキソ、-CONHCH3、-NHCOCH3、および-CONHCH2CH2OHから独立して選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換され、
R4はそれぞれ独立して、水素、-CH3、-CH2CH3、-CH2COOH、-CH2（p-(OCH3 ）フェニル）、-CHF2、-COCH3、-CH2COOCH2CH3、-CH2CONHCH3、-CONHCH3、オキソ、-SO2CH2CH3、モルホリニル、ピラニル、またはシクロプロピルを表し、およびnは、1、2または3である。
一つの実施形態では、本発明は、式(IA)の化合物：またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、N-オキシド、もしくはエステルを提供するものであり、
X1-X2は、CRX1-CHまたはCRX1-Nを表し、
RX1は、水素、-ORa、-CH3、-C≡CCH2OH、-N(CH3)2、アゼチジニル、フラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、シクロヘキサニル、イミダゾリル、またはイソキサゾリルを表し、各環状基は、-CH3、-COCH3、-F、-CN、オキソ、-NH2、-OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、および-CONHCH3から独立して選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換される。
RX2は、水素またはアルキルを表し、
Raは、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-COOC(CH3)3、-CH2-ピペリジニル(CH3)、-CH2-CH2-モルホリン、-CH2-CH2-OCH3、-CH2-CH2-N(CH3)2、アゼチジニル、-CH2-オキサゾール、-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-ピペリジニル(COCH3)、-CH2-COOH、-CH2-CONH(OCH3)、-CHF2、または-CH2-CHF2を表し、
Figure 2023539931000033
 は、
Figure 2023539931000034
 を表す。
R3はそれぞれ独立して、水素、-CH3、-CH2OH、-CH2CONHOH、-F、-CN、-OCH3、-CHF2、-CF3、-CHO、アシル、-CONHCH3、-COOCH3、-COOH、オキソ、-OH、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(フェニル)、-SOCH3、-SO2CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2NHCOCH3、-SO2NHCOCF3、-S(O)(NH)CH3、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-NHSO2CH(CH3)3、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、ピラゾリル、ピリジル、テトラゾリル、チエニル、2H-ピリジル、ジヒドロピリジル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはアゼチジニルを表し、当該ピラゾリル、ピリジル、テトラゾリル、およびチエニルは、アルキル、アルコキシ、-OH、-COOH、オキソ、-COO-アルキル、-CONH-アルキル、および-CONH-OHから独立して選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換され、当該2H-ピリジル、ジヒドロピリジル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびアゼチジニルは、-CH3、-CN、-OH、-NH2、-N(CH3)2、-COCH3、オキソ、-CONHCH3、-NHCOCH3、および-CONHCH2CH2OHから独立して選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換され、
R4はそれぞれ独立して、水素、-CH3、-CH2CH3、-CH2COOH、-CH2（p-(OCH3 ）フェニル）、-CHF2、-COCH3、-CH2COOCH2CH3、-CH2CONHCH3、-CONHCH3、オキソ、-SO2CH2CH3、モルホリニル、ピラニル、またはシクロプロピルを表し、およびnは、1、2または3である。
一つの実施形態では、本発明は、式(IB)の化合物：
Figure 2023539931000035
 またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、N-オキシドもしくはエステルを提供するものであり、X2、X3、Q2、RX1、R1、R2、R3、R4、ｍ、ｎ、およびｐは、式(IA)の化合物において定義される通りである。
式(IB)の化合物の一つの実施形態では、X2は、CHまたはNを表す。
式(IB)の化合物の一つの実施形態では、RX1は、水素、-ORa、-CH3、-C≡CCH2OH、-N(CH3)2、アゼチジニル、フラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、シクロヘキサニル、イミダゾリル、またはイソキサゾリルを表し、各環状基は、-CH3、-COCH3、-F、-CN、オキソ、-NH2、-OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、および-CONHCH3から独立して選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換される。
式(IB)の化合物の一つの実施形態では、Raは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、（ヘテロシクロアルキル）アルキル-、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル-を表し、当該アルキルはそれぞれ、ヘテロシクロアルキル、-OH、COOH、-COO-アルキル、アルコキシ、-NH(アルキル）2、-CONH-O-アルキルから選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換され、当該ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、アルキルおよびアシルから選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換される。
式(IB)の化合物の一つの実施形態では、Raは、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-COOC(CH3)3、-CH2-ピペリジニル(CH3)、-CH2-CH2-モルホリン、-CH2-CH2-OCH3、-CH2-CH2-N(CH3)2、アゼチジニル、-CH2-オキサゾール、-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-ピペリジニル(COCH3)、-CH2-COOH、-CH2-CONH(OCH3)、-CHF2、または-CH2-CHF2を表す。
式(IB)の化合物の一つの実施形態では、Q2は、縮合された5～6員のヘテロアリール環を表す。式(IB)の化合物の一つの実施形態では、Q2は、縮合されたベンゾ環を表す。
式(IB)の化合物の一つの実施形態では、Q2は、
Figure 2023539931000036
 を表し、
Figure 2023539931000037
 は、Q1との縮合点を表す。
式(IB)の化合物の一つの実施形態では、Q2は、X3を表し、N、O、S、またはCを表す。
式(IB)の化合物の一つの実施形態では、式
Figure 2023539931000038
 は、
Figure 2023539931000039
 を表す。
式(IB)の化合物の一つの実施形態では、R3はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、-CHO、アシル、-CONH-アルキル、-COO-アルキル、-COOH、オキソ、-OH、-SO2NH2、-SO2NH-アルキル、-SO2N(アルキル)2、-SO2NH-アリール、-SO-アルキル、-SO2-アルキル、-SO2NHCO-アルキル、-SO2NHCO-ハロアルキル、-S(O)(NH)-アルキル、-NHSO2-アルキル、-NHCO-アルキル、-N(アルキル)CO-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、カルボシクリルまたはシクロアルキルを表し、当該アルキルはそれぞれ、1～3個のR3Aで任意選択的に置換され、当該ヘテロアリールは、1～3個のR3Bで任意選択的に置換され、およびヘテロシクロアルキルは、1～3個のR3Cで任意選択的に置換される。
式(IB)の化合物の一つの実施形態では、R3はそれぞれ独立して、水素、-CH3、-CH2OH、-CH2CONHOH、-F、-CN、-OCH3、-CHF2、-CF3、-CHO、アシル、-CONHCH3、-COOCH3、-COOH、オキソ、-OH、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(フェニル)、-SOCH3、-SO2CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2NHCOCH3、-SO2NHCOCF3、-S(O)(NH)CH3、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-NHSO2CH(CH3)3、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、ピラゾリル、ピリジル、テトラゾリル、またはチエニルを表し、当該ピラゾリル、ピリジル、テトラゾリル、およびチエニルは、アルキル、アルコキシ、-OH、-COOH、オキソ、-COO-アルキル、-CONH-アルキル、および-CONH-OHから独立して選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換される。
式(IB)の化合物の一つ実施形態では、R4はそれぞれ独立して、水素、-CH3、-CH2CH3、-CH2COOH、-CH2(p-(OCH3)フェニル)、-CHF2、-COCH3、-CH2COOCH2CH3、-CH2CONHCH3、-CONHCH3、オキソ、-SO2CH2CH3、モルホリニル、ピラニル、またはシクロプロピルを表し、当該モルホリニル、ピラニル、およびシクロプロピルは、-OCH3、-COOCH2CH3、-COOH、および-CONHCH3から選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換される。
式(IB)の化合物の一つの実施形態では、ｍは、1、2または3である。式(IB)の化合物の一つの実施形態では、ｍは、1または2である。
式(IB)の化合物の一つの実施形態では、ｎは、1、2または3である。式(IB)の化合物の一つの実施形態では、ｎは、1または2である。
一つの実施形態では、本発明は、式(IB)の化合物：その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、N-オキシド、またはエステルを提供するものであり、
X2は、CHまたはNを表す。
RX1は、水素、-ORa、-CH3、-C≡CCH2OH、-N(CH3)2、アゼチジニル、フラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、シクロヘキサニル、イミダゾリル、またはイソオキサゾリルを表し、それぞれ、-CH3、-COCH3、-F、-CN、オキソ、-NH2、-OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、および-CONHCH3から選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換され、
Raは、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-COOC(CH3)3、-CH2-ピペリジニル(CH3)、-CH2-CH2-モルホリン、-CH2-CH2-OCH3、-CH2-CH2-N(CH3)2、アゼチジニル、-CH2-オキサゾール、-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-ピペリジニル(COCH3)、-CH2-COOH、-CH2-CONH(OCH3)、-CHF2、または-CH2-CHF2を表し、
Q2は、
Figure 2023539931000040
 を表し、
R3はそれぞれ独立して、水素、-CH3、-CH2OH、-CH2CONHOH、-F、-CN、-OCH3、-CHF2、-CF3、-CHO、アシル、-CONHCH3、-COOCH3、-COOH、オキソ、-OH、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(フェニル)、-SOCH3、-SO2CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2NHCOCH3、-SO2NHCOCF3、-S(O)(NH)CH3、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-NHSO2CH(CH3)3、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、ピラゾリル、ピリジル、テトラゾリル、またはチエニルを表し、当該ピラゾリル、ピリジル、テトラゾリル、およびチエニルは、アルキル、アルコキシ、-OH、-COOH、オキソ、-COO-アルキル、-CONH-アルキル、および-CONH-OHから選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換され、
R4はそれぞれ独立して、水素、-CH3、-CH2CH3、-CH2COOH、-CH2(p-(OCH3)フェニル)、-CHF2、-COCH3、-CH2COOCH2CH3、-CH2CONHCH3、-CONHCH3、オキソ、-SO2CH2CH3、モルホリニル、ピラニル、またはシクロプロピルを表し、モルホリニル、ピラニル、およびシクロプロピルは、-OCH3、-COOCH2CH3、-COOH、および-CONHCH3から独立して選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換され、
X3は、N、O、SまたはCを表し、
ｐは、0、1または2であり、および
nは、1、2または3である。
一つの実施形態では、本発明は、式(IC)の化合物：
Figure 2023539931000041
 またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、N-オキシドもしくはエステルを提供するものであり、X2、RX1、R3、R4、ｍおよびｎは、式(I)の化合物において定義される通りである。
式(IC)の化合物の一つの実施形態では、RX1は、水素、-ORa、-CH3、-C≡CCH2OH、-N(CH3)2、アゼチジニル、フラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、シクロヘキサニル、イミダゾリル、またはイソオキサゾリルを表し、それぞれは、-CH3、-COCH3、-F、-CN、オキソ、-NH2、-OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、および-CONHCH3から独立して選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換される。
式(IC)の化合物の一つの実施形態では、Raは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、（ヘテロシクロアルキル）アルキル-、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル-を表し、当該アルキルはそれぞれ、ヘテロシクロアルキル、-OH、COOH、-COO-アルキル、アルコキシ、-NH(アルキル）2、-CONH-O-アルキルから選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換され、当該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、アルキルおよびアシルから選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換される。
式(IC)の化合物の一つの実施形態では、Raは、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-COOC(CH3)3、-CH2-ピペリジニル(CH3)、-CH2-CH2-モルホリン、-CH2-CH2-OCH3、-CH2-CH2-N(CH3)2、アゼチジニル、-CH2-オキサゾール、-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-ピペリジニル(COCH3)、-CH2-COOH、-CH2-CONH(OCH3)、-CHF2、または-CH2-CHF2を表す。
式(IC)の化合物の一つの実施形態では、R3はそれぞれ独立して、ハロ、-CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、-CHO、アシル、-CONH-アルキル、-COO-アルキル、-COOH、オキソ、-OH、-SO2NH2、-SO2NH-アルキル、-SO2N(アルキル)2、-SO2NH-アリール、-SO-アルキル、-SO2-アルキル、-SO2NHCO-アルキル、-SO2NHCO-ハロアルキル、-S(O)(NH)-アルキル、-NHSO2-アルキル、-NHCO-アルキル、-N(アルキル)CO-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、カルボシクリルまたはシクロアルキルを表し、当該アルキルはそれぞれ、1～3個のR3Aで任意選択的に置換され、当該ヘテロアリールは、1～3個のR3Bで任意選択的に置換され、およびヘテロシクロアルキルは、1～3個のR3Cで任意選択的に置換される。
式(IC)の化合物の一つの実施形態では、R3はそれぞれ独立して、-CH3、-CH2OH、-CH2CONHOH、-F、-CN、-OCH3、-CHF2、-CF3、-CHO、アシル、-CONHCH3、-COOCH3、-COOH、オキソ、-OH、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(フェニル)、-SOCH3、-SO2CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2NHCOCH3、-SO2NHCOCF3、-S(O)(NH)CH3、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-NHSO2CH(CH3)3、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、ピラゾリル、ピリジル、テトラゾリル、またはチエニルを表し、当該ピラゾリル、ピリジル、テトラゾリル、またはチエニルは、アルキル、アルコキシ、-OH、-COOH、オキソ、-COO-アルキル、-CONH-アルキル、および-CONH-OHから選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換される。
式(IC)の化合物の一つ実施形態では、R4はそれぞれ独立して、水素、-CH3、-CH2CH3、-CH2COOH、-CH2(p-(OCH3)フェニル)、-CHF2、-COCH3、-CH2COOCH2CH3、-CH2CONHCH3、-CONHCH3、オキソ、-SO2CH2CH3、モルホリニル、ピラニル、またはシクロプロピルを表し、当該モルホリニル、ピラニル、およびシクロプロピルは、-OCH3、-COOCH2CH3、-COOH、および-CONHCH3から選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換される。
式(IC)の化合物の一つの実施形態では、ｍは、1、2または3である。式(IB)の化合物の一つの実施形態では、ｍは、1または2である。
一つの実施形態では、本発明は、式(IC)の化合物：その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、N-オキシド、またはエステルを提供するものであり、
X2は、CHまたはNを表し、
RX1は、水素、-ORa、-CH3、-C≡CCH2OH、-N(CH3)2、アゼチジニル、フラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、シクロヘキサニル、イミダゾリル、またはイソキサゾリルを表し、各環状基は、-CH3、-COCH3、-F、-CN、オキソ、-NH2、-OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、および-CONHCH3から独立して選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換され、
Raは、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-COOC(CH3)3、-CH2-ピペリジニル(CH3)、-CH2-CH2-モルホリン、-CH2-CH2-OCH3、-CH2-CH2-N(CH3)2、アゼチジニル、-CH2-オキサゾール、-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-ピペリジニル(COCH3)、-CH2-COOH、-CH2-CONH(OCH3)、-CHF2、または-CH2-CHF2を表し、
R3はそれぞれ独立して、-CH3、-CH2OH、-CH2CONHOH、-F、-CN、-OCH3、-CHF2、-CF3、-CHO、アシル、-CONHCH3、-COOCH3、-COOH、オキソ、-OH、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(フェニル)、-SOCH3、-SO2CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2NHCOCH3、-SO2NHCOCF3、-S(O)(NH)CH3、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-NHSO2CH(CH3)3、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、ピラゾリル、ピリジル、テトラゾリル、またはチエニルを表し、当該ピラゾリル、ピリジル、テトラゾリル、またはチエニルは、アルキル、アルコキシ、-OH、-COOH、オキソ、-COO-アルキル、-CONH-アルキル、および-CONH-OHから独立して選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換され、
R4はそれぞれ独立して、水素、-CH3、-CH2CH3、-CH2COOH、-CH2(p-(OCH3)フェニル)、-CHF2、-COCH3、-CH2COOCH2CH3、-CH2CONHCH3、-CONHCH3、オキソ、-SO2CH2CH3、モルホリニル、ピラニル、またはシクロプロピルを表し、モルホリニル、ピラニル、およびシクロプロピルは、-OCH3、-COOCH2CH3、-COOH、および-CONHCH3から独立して選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換され、
ｍは、1、2または3であり、
nは、1、2または3である。
一つの実施形態では、本発明は、式(ID)の化合物：
Figure 2023539931000042
 またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、N-オキシドもしくはエステルを提供するものであり、X2、RX1、R3、R4、ｍおよびｎは、式(I)の化合物において定義される通りである。
式(ID)の化合物の一つの実施形態では、X2は、CHまたはNを表す。
式(ID)の化合物の一実施形態では、RX1は、水素、-ORa、-CH3、アゼチジニル、フラニル，ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、シクロヘキサニル、イミダゾリル、またはイソキサゾリルを表し、各環状基は、-CH3、-COCH3、-NH2、-OH、-SO2NH2、および-CONHCH3から選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換される。
式(ID)の化合物の一つの実施形態では、R3はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、-OH、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルを表し、当該アルキルはそれぞれ、1～3個のR3Aで任意選択的に置換され、当該ヘテロアリールは、1～3個のR3Bで任意選択的に置換され、当該ヘテロシクロアルキルは、1～3個のR3Cで任意選択的に置換される。
式(ID)の化合物の一つの実施形態では、R3はそれぞれ独立して、水素、アルコキシ、ハロアルキル、-OH、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルを表し、当該ヘテロアリールは、1～3個のR3Bで任意選択的に置換され、当該ヘテロシクロアルキルは、1～3個のR3Cで任意選択的に置換される。
式(ID)の化合物の一つの実施形態では、R3Aはそれぞれ独立して、アルコキシ、-OH、-CONHOH、または-NHCO-アルキルである。
式(ID)の化合物の一つの実施形態では、R3Bはそれぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、-OH、-COOH、オキソ、-COO-アルキル、-CONH-アルキル、または-CONH-OHである。
式(ID)の化合物の一つの実施形態では、R3Cはそれぞれ独立して、アルキル、-CN、-OH、-NH2、-N(アルキル）2、アシル、オキソ、-CONH-アルキル、-NHCO-アルキル、または-CONH-アルキル-OHである。
式(ID)の化合物の一つの実施形態では、R3Cはそれぞれ独立して、-CH3、-N(アルキル）2、アシル、-CONH-アルキル、または-NHCO-アルキルである。
式(ID)の化合物の一つの実施形態では、R3Cはそれぞれ独立して、-CH3、アシル、-CONH-アルキル、または-NHCO-アルキルである。
式(ID)の化合物の一つの実施形態では、R4はそれぞれ独立して、水素、-CH3、-CH2CH3、-CH2COOH、-CH2（p-(OCH3 ）フェニル）、-CHF2、-COCH3、-CH2COOCH2CH3、-CH2CONHCH3、-CONHCH3、オキソ、または-SO2CH2CH3を表す。
式(ID)の化合物の一つの実施形態では、R4はそれぞれ独立して、水素、-CH3、-CH2CH3、-CH2COOH、-CH2(p-(OCH3)フェニル)、-CHF2または-COCH3を表す。
式(ID)の化合物の一つの実施形態では、R4はそれぞれ独立して、水素、-CH3、-CH2CH3、または-CH2COOHを表す。
式(ID)の化合物の一つの実施形態では、ｍは、1、2または3である。
式(ID)の化合物の一つの実施形態では、ｎは、1または2である。
一つの実施形態では、本発明は、式(ID)の化合物：またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、N-オキシド、もしくはエステルを提供するものであり、
X2は、CHまたはNを表し、
RX1は、水素、-ORa、-CH3、アゼチジニル、フラニル，ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、または2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニルを表し、それぞれ、-CH3、-COCH3、-NH2、-OH、-SO2NH2、および-CONHCH3から選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換される。
Raは、水素、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-COOC(CH3)3、-CH2-ピペリジニル(CH3)、-CH2-CH2-モルホリン、-CH2-CH2-OCH3、-CH2-CH2-N(CH3)2、アゼチジニル、-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-ピペリジニル(COCH3)または-CH2-COOHを表し、
R3はそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アシル、オキソ、-OH、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルを表し、当該アルキルはそれぞれ、1～3個のR3Aで任意選択的に置換され、当該ヘテロアリールは、1～3個のR3Bで任意選択的に置換され、当該ヘテロシクロアルキルは、1～3個のR3Cで任意選択的に置換され、
R3Aはそれぞれ独立して、アルコキシ、-OH、-CONHOH、または-NHCO-アルキルであり、
R3Bはそれぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、-OH、-COOH、オキソ、-COO-アルキル、-CONH-アルキル、または-CONH-OHであり、
R3Cはそれぞれ独立して、アルキル、-CN、-OH、-NH2、-N(アルキル）2、アシル、オキソ、-CONH-アルキル、-NHCO-アルキル、または-CONH-アルキル-OHであり、
R4はそれぞれ独立して、水素、-CH3、-CH2CH3、-CH2COOH、-CH2（p-(OCH3 ）フェニル）、-CHF2、-COCH3、-CH2CONHCH3、-CONHCH3を表し、
ｍは、1、2または3であり、
nは、1、2または3である。
一つの実施形態では、本発明は、式(IE)の化合物：
Figure 2023539931000043
 またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、N-オキシドもしくはエステルを提供するものであり、RX1、R3、ｍおよびｎは、式(I)の化合物において定義される通りである。
式(IE)の化合物の一つの実施形態では、X2は、CHまたはNを表す。
式(IE)の化合物の一つの実施形態では、RX1は、水素、-ORa、-CH3、-CH(CH3)2、-C≡CCH2OH、-N(CH3)2、アゼチジニル、フラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、シクロヘキサニル、イミダゾリル、またはイソキサゾリルを表し、各環状基は、-CH3、-COCH3、-F、-CN、オキソ、-NH2、-OH、-NHCOCH3、-SO2NH2および-CONHCH3から独立して選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換される。
式(IE)の化合物の一つの実施形態では、RX1は、水素、-ORa、-CH3、-CH(CH3)2、-C≡CCH2OH、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、シクロヘキサニル、イミダゾリル、またはイソキサゾリルを表し、各環状基は、-CH3、-COCH3、-F、-CN、-NH2、-OH、-NHCOCH3、および-CONHCH3から独立して選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換される。
式(IE)の化合物の一つの実施形態では、RX1は、水素、-ORa、-CH3、-CH(CH3)2、-C≡CCH2OH、ピペリジニル、モルホリニル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、シクロヘキサニル、イミダゾリル、またはイソキサゾリルを表し、各環状基は、-CH3、-CN、-NH2、および-OHから独立して選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換される。
式(IE)の化合物の一つの実施形態では、Raは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、（ヘテロシクロアルキル）アルキル-、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル-を表し、当該アルキルはそれぞれ、ヘテロシクロアルキル、-OH、COOH、-COO-アルキル、アルコキシ、-NH(アルキル）2、-CONH-O-アルキルから選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換され、当該ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、アルキルおよびアシルから選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換される。
式(IE)の化合物の一つの実施形態では、Raは、水素、アルキル、ハロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル-、またはヘテロシクロアルキルを表し、当該アルキルはそれぞれ、ヘテロシクロアルキル、-OH、COOH、-COO-アルキル、アルコキシ、および-NH(アルキル）2から選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換され、当該ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、アルキルおよびアシルから選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換される。
式(IE)の化合物の一つの実施形態では、Raは、水素、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-COOC(CH3)3、-CH2-ピペリジニル(CH3)、-CH2-CH2-モルホリン、-CH2-CH2-OCH3、-CH2-CH2-N(CH3)2、アゼチジニル、-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-ピペリジニル(COCH3)または-CH2-COOHを表す。
式(IE)の化合物の一つの実施形態では、R3はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、-CHO、アシル、-CONH-アルキル、-COO-アルキル、-COOH、オキソ、-OH、-SO2NH2、-SO2NH-アルキル、-SO2N(アルキル)2、-SO2NH-アリール、-SO-アルキル、-SO2-アルキル、-SO2NHCO-アルキル、-SO2NHCO-ハロアルキル、-S(O)(NH)-アルキル、-NHSO2-アルキル、-NHCO-アルキル、-N(アルキル)CO-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、カルボシクリルまたはシクロアルキルを表し、当該アルキルはそれぞれ、1～3個のR3Aで任意選択的に置換され、当該ヘテロアリールは、1～3個のR3Bで任意選択的に置換され、およびヘテロシクロアルキルは、1～3個のR3Cで任意選択的に置換される。
式(IE)の化合物の一つの実施形態では、R3はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アシル、オキソ、-OH、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルを表し、当該アルキルはそれぞれ、1～3個のR3Aで任意選択的に置換され、当該ヘテロアリールは、1～3個のR3Bで任意選択的に置換され、当該ヘテロシクロアルキルは、1～3個のR3Cで任意選択的に置換される。
式(IE)の化合物の一つの実施形態では、R3Aはそれぞれ独立して、アルコキシ、-OH、-CONHOH、または-NHCO-アルキルである。
式(IE)の化合物の一つの実施形態では、R3Bはそれぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、-OH、-COOH、オキソ、-COO-アルキル、-CONH-アルキル、または-CONH-OHである。
式(IE)の化合物の一つの実施形態では、R3Cはそれぞれ独立して、アルキル、-CN、-OH、-NH2、-N(アルキル）2、アシル、オキソ、-CONH-アルキル、-NHCO-アルキル、または-CONH-アルキル-OHである。
式(IE)の化合物の一つの実施形態では、R3はそれぞれ独立して、水素、-CH3、-CH2OH、-CH2CONHOH、-CHF2、-CF3、アシル、オキソ、-OH、-SO2NH2、ピラゾリル、ピリジル、テトラゾリル、チエニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、またはモルホリニルを表し、当該ピラゾリル、ピリジル、テトラゾリル、チエニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびモルホリニルは、アルキル、アルコキシ、-OH、-COOH、オキソ、-COO-アルキル、-CONH-アルキル、および-CONH-OHから選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換される。
式(IE)の化合物の一つ実施形態では、R4はそれぞれ独立して、水素、-CH3、-CH2CH3、-CH2COOH、-CH2(p-(OCH3)フェニル)、-CHF2、-COCH3、-CH2COOCH2CH3、-CH2CONHCH3、-CONHCH3、オキソ、-SO2CH2CH3、モルホリニル、ピラニル、またはシクロプロピルを表し、当該モルホリニル、ピラニル、およびシクロプロピルは、-OCH3、-COOCH2CH3、-COOH、および-CONHCH3から選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換される。
式(IE)の化合物の一つの実施形態では、R4はそれぞれ独立して、水素、-CH3、-CH2CH3、-CH2COOH、-CH2（p-(OCH3 ）フェニル）、-CHF2、-COCH3、-CH2CONHCH3、-CONHCH3を表す。
式(IE)の化合物の一つの実施形態では、ｍは、1、2または3である。式(IE)の化合物の一つの実施形態では、ｍは、1または2である。
式(IE)の化合物の一つの実施形態では、ｎは、1または2である。
一つの実施形態では、本発明は、式(IE)の化合物：その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、N-オキシド、またはエステルを提供するものであり、
X2は、CHまたはNを表し、
RX1は、水素、-ORa、-CH3、-CH(CH3)2、-C≡CCH2OH、ピペリジニル、モルホリニル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、シクロヘキサニル、イミダゾリル、またはイソオキサゾリルを表し、それぞれ、-CH3、-CN、-NH2、および-OHから独立して選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換され、
Raは、水素、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-COOC(CH3)3、-CH2-ピペリジニル(CH3)、-CH2-CH2-モルホリン、-CH2-CH2-OCH3、-CH2-CH2-N(CH3)2、アゼチジニル、-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-ピペリジニル(COCH3)または-CH2-COOHを表し、
R3はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アシル、オキソ、-OH、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルを表し、当該アルキルはそれぞれ、1～3個のR3Aで任意選択的に置換され、当該ヘテロアリールは、1～3個のR3Bで任意選択的に置換され、当該ヘテロシクロアルキルは、1～3個のR3Cで任意選択的に置換され、
R3Aはそれぞれ独立して、アルコキシ、-OH、-CONHOH、または-NHCO-アルキルであり、
R3Bはそれぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、-OH、-COOH、オキソ、-COO-アルキル、-CONH-アルキル、または-CONH-OHであり、
R3Cはそれぞれ独立して、アルキル、-CN、-OH、-NH2、-N(アルキル）2、アシル、オキソ、-CONH-アルキル、-NHCO-アルキル、または-CONH-アルキル-OHであり、
R4はそれぞれ独立して、水素、-CH3、-CH2CH3、-CH2COOH、-CH2（p-(OCH3 ）フェニル）、-CHF2、-COCH3、-CH2CONHCH3、-CONHCH3を表す。
ｍは、1、2または3であり、
ｎは、1または2である。
一つの実施形態では、本発明は、式(IF)の化合物：
Figure 2023539931000044
 またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、N-オキシドもしくはエステルを提供するものであり、Ra、R3、R4、ｍおよびｎは、式(I)の化合物において定義される通りである。
式(IF)の化合物の一つの実施形態では、X2は、CHまたはNを表す。
式(IF)の化合物の一つの実施形態では、R3はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、-OH、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルを表し、当該アルキルはそれぞれ、1～3個のR3Aで任意選択的に置換され、当該ヘテロアリールは、1～3個のR3Bで任意選択的に置換され、当該ヘテロシクロアルキルは、1～3個のR3Cで任意選択的に置換される。
式(IF)の化合物の一つの実施形態では、R3はそれぞれ独立して、水素、アルコキシ、ハロアルキル、-OH、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルを表し、当該ヘテロアリールは、1～3個のR3Bで任意選択的に置換され、当該ヘテロシクロアルキルは、1～3個のR3Cで任意選択的に置換される。
式(IF)の化合物の一つの実施形態では、R3Aは、アルコキシ、-OH、-CONHOH、または-NHCO-アルキルである。
式(IF)の化合物の一つの実施形態では、R3Bは、アルキル、アルコキシ、-OH、-COOH、オキソ、-COO-アルキル、-CONH-アルキル、または-CONH-OHである。
式(IF)の化合物の一つの実施形態では、R3Cはそれぞれ独立して、アルキル、-CN、-OH、-NH2、-N(アルキル）2、アシル、オキソ、-CONH-アルキル、-NHCO-アルキル、または-CONH-アルキル-OHである。
式(IF)の化合物の一つの実施形態では、R3Cはそれぞれ独立して、-CH3、-N(アルキル）2、アシル、-CONH-アルキル、または-NHCO-アルキルである。
式(IF)の化合物の一つの実施形態では、R3Cはそれぞれ独立して、-CH3、アシル、-CONH-アルキル、または-NHCO-アルキルである。
式(IF)の化合物の一つの実施形態では、R4はそれぞれ独立して、水素、-CH3、-CH2CH3、-CH2COOH、-CH2（p-(OCH3 ）フェニル）、-CHF2、-COCH3、-CH2COOCH2CH3、-CH2CONHCH3、-CONHCH3、オキソ、または-SO2CH2CH3を表す。
式(IF)の化合物の一つの実施形態では、R4はそれぞれ独立して、水素、-CH3、-CH2CH3、-CH2COOH、-CH2(p-(OCH3)フェニル)、-CHF2または-COCH3を表す。
式(IF)の化合物の一つの実施形態では、R4はそれぞれ独立して、水素、-CH3、-CH2CH3、または-CH2COOHを表す。
式(IF)の化合物の一つの実施形態では、ｍは、1、2または3である。
式(IF)の化合物の一つの実施形態では、ｎは、1または2である。
一つの実施形態では、本発明は、式(IF)の化合物：またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、N-オキシド、もしくはエステルを提供するものであり、
X2は、CHまたはNを表し、
Raは、水素、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-COOC(CH3)3、-CH2-ピペリジニル(CH3)、-CH2-CH2-モルホリン、-CH2-CH2-OCH3、-CH2-CH2-N(CH3)2、アゼチジニル、-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-ピペリジニル(COCH3)または-CH2-COOHを表し、
R3はそれぞれ独立して、アルコキシ、ハロアルキル、-OH、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルを表し、当該ヘテロアリールは、1～3個のR3Bで任意選択的に置換され、当該ヘテロシクロアルキルは、1～3個のR3Cで任意選択的に置換され、
R3Bはそれぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、-OH、-COOH、オキソ、-COO-アルキル、-CONH-アルキル、または-CONH-OHである。
R3Cはそれぞれ独立して、-CH3、アシル、-CONH-アルキル、または-NHCO-アルキルであり、
R4はそれぞれ独立して、水素、-CH3、-CH2CH3、または-CH2COOHを表す。
ｍは、1、2または3であり、ｎは、1または2である。
一つの実施形態では、本発明は、式(IG)の化合物：
Figure 2023539931000045
 またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、N-オキシドもしくはエステルを提供するものであり、Ra、R3、R4、ｍおよびｎは、式(I)の化合物において定義される通りである。
式(IG)の化合物の一つの実施形態では、Raは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、（ヘテロシクロアルキル）アルキル-、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル-を表し、当該アルキルはそれぞれ、ヘテロシクロアルキル、-OH、COOH、-COO-アルキル、アルコキシ、-NH(アルキル）2、-CONH-O-アルキルから独立して選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換され、当該ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、アルキルおよびアシルから選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換される。
式(IG)の化合物の一つの実施形態では、Raは、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-COOC(CH3)3、-CH2-ピペリジニル(CH3)、-CH2-CH2-モルホリン、-CH2-CH2-OCH3、-CH2-CH2-N(CH3)2、アゼチジニル、-CH2-オキサゾール、-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-ピペリジニル(COCH3)、-CH2-COOH、-CH2-CONH(OCH3)、-CHF2、または-CH2-CHF2を表す。
式(IG)の化合物の一つの実施形態では、R3はそれぞれ独立して、ハロ、-CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、-CHO、アシル、-CONH-アルキル、-COO-アルキル、-COOH、オキソ、-OH、-SO2NH2、-SO2NH-アルキル、-SO2N(アルキル)2、-SO2NH-アリール、-SO-アルキル、-SO2-アルキル、-SO2NHCO-アルキル、-SO2NHCO-ハロアルキル、-S(O)(NH)-アルキル、-NHSO2-アルキル、-NHCO-アルキル、-N(アルキル)CO-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、カルボシクリルまたはシクロアルキルを表し、当該アルキルはそれぞれ、1～3個のR3Aで任意選択的に置換され、当該ヘテロアリールは、1～3個のR3Bで任意選択的に置換され、およびヘテロシクロアルキルは、1～3個のR3Cで任意選択的に置換される。
式(IG)の化合物の一つの実施形態では、R3はそれぞれ独立して、-CH3、-CH2OH、-CH2CONHOH、-F、-CN、-OCH3、-CHF2、-CF3、-CHO、アシル、-CONHCH3、-COOCH3、-COOH、オキソ、-OH、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(フェニル)、-SOCH3、-SO2CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2NHCOCH3、-SO2NHCOCF3、-S(O)(NH)CH3、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-NHSO2CH(CH3)3、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、ピラゾリル、ピリジル、テトラゾリル、またはチエニルを表し、当該ピラゾリル、ピリジル、テトラゾリル、およびチエニルは、アルキル、アルコキシ、-OH、-COOH、オキソ、-COO-アルキル、-CONH-アルキル、および-CONH-OHから独立して選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換される。
式(IG)の化合物の一つ実施形態では、R4はそれぞれ独立して、水素、-CH3、-CH2CH3、-CH2COOH、-CH2(p-(OCH3)フェニル)、-CHF2、-COCH3、-CH2COOCH2CH3、-CH2CONHCH3、-CONHCH3、オキソ、-SO2CH2CH3、モルホリニル、ピラニル、またはシクロプロピルを表し、当該モルホリニル、ピラニル、およびシクロプロピルは、-OCH3、-COOCH2CH3、-COOH、および-CONHCH3から独立して選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換される。
式(IG)の化合物の一つの実施形態では、ｍは、1、2または3である。式(IG)の化合物の一つの実施形態では、ｍは、1または2である。
一つの実施形態では、本発明は、式(IG)の化合物：その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、N-オキシド、またはエステルを提供するものであり、
Raは、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-COOC(CH3)3、-CH2-ピペリジニル(CH3)、-CH2-CH2-モルホリン、-CH2-CH2-OCH3、-CH2-CH2-N(CH3)2、アゼチジニル、-CH2-オキサゾール、-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-ピペリジニル(COCH3)、-CH2-COOH、-CH2-CONH(OCH3)、-CHF2、または-CH2-CHF2を表し、
R3はそれぞれ独立して、-CH3、-CH2OH、-CH2CONHOH、-F、-CN、-OCH3、-CHF2、-CF3、-CHO、アシル、-CONHCH3、-COOCH3、-COOH、オキソ、-OH、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(フェニル)、-SOCH3、-SO2CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2NHCOCH3、-SO2NHCOCF3、-S(O)(NH)CH3、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-NHSO2CH(CH3)3、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、ピラゾリル、ピリジル、テトラゾリル、またはチエニルを表し、当該ピラゾリル、ピリジル、テトラゾリル、およびチエニルは、アルキル、アルコキシ、-OH、-COOH、オキソ、-COO-アルキル、-CONH-アルキル、および-CONH-OHから選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換され、
R4はそれぞれ独立して、水素、-CH3、-CH2CH3、-CH2COOH、-CH2(p-(OCH3)フェニル)、-CHF2、-COCH3、-CH2COOCH2CH3、-CH2CONHCH3、-CONHCH3、オキソ、-SO2CH2CH3、モルホリニル、ピラニル、またはシクロプロピルを表し、当該モルホリニル、ピラニル、およびシクロプロピルは、-OCH3、-COOCH2CH3、-COOH、および-CONHCH3から選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換され、ｍは、1、2または3であり、ｎは、1または2である。
治療方法
一つの実施形態では、本発明のCBP/EP300ブロモドメイン阻害剤は、CBPブロモドメインおよび/またはEP300ブロモドメインとの接触を介して、および/または相互作用を介して、CBPおよび/またはEP300に主に結合する（例えば、それらだけに結合する）。一つの実施形態では、本発明のCBP/EP300ブロモドメイン阻害剤は、CBPブロモドメインおよび/またはEP300ブロモドメイン、ならびに追加的なCBPおよび／またはEP300の残基および／またはドメインとの接触を介して、および/または相互作用を介して、CBPおよび/またはEP300に結合する。一つの実施形態では、本発明のCBP/EP300ブロモドメイン阻害剤は、CBPおよび/またはEP300の生物活性を実質的に阻害する、または完全に阻害する。一つの実施形態では、生物学的活性は、CBPおよび/またはEP300のブロモドメインが、クロマチン（例えば、DNAと関連付けられたヒストン）および/または別のアセチル化タンパク質に結合することである。一つの実施形態では、本発明のCBP/EP300ブロモドメイン阻害剤は、CBP/EP300活性を遮断して、抗原刺激に対するT細胞の機能的応答（例えば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞殺傷）を機能不全状態から回復させる。一つの実施形態では、本発明のCBP/EP300ブロモドメイン阻害剤は、CBPブロモドメインに結合し、および/または阻害する。一つの実施形態では、本発明のCBP/EP300ブロモドメイン阻害剤は、EP300ブロモドメインに結合し、および/または阻害する。
一つの実施形態では、本発明は、個体において、CBP/EP300ブロモドメインにより介在される疾患または障害を治療するための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
一つの実施形態では、本発明は、(インビトロまたはインビボでの）CBP/EP300ブロモドメインの阻害（例えば、CBP/EP300のブロモドメインのインビトロ阻害またはインビボ阻害）のための式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、および(IG)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、N-オキシドまたはエステルの使用を提供するものである。
一つの実施形態では、本発明は、がん治療の有効性を高める方法を提供するものであり、当該方法は、個体に、治療有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、N-オキシドまたはエステルを投与することを含む。
「CBPおよび/またはEP300に介在される疾患または障害」とは、疾患または障害の一つ以上の症状の始まり、発現、または疾患マーカー、重症度もしくは進行に、CBPおよび／またはEP300のブロモドメインが関与することを特徴とする。
一つの実施形態では、本明細書に提供される方法は、線維症を含む、CBPおよび/またはEP300に介在される疾患または障害の治療において有用である。一つの実施形態では、CBPおよび/またはEP300に介在される疾患または障害は、線維症である。一つの実施形態では、線維症として、肺線維症、珪肺、嚢胞性線維症、腎線維症、肝線維症、肝硬変、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、心内膜心筋線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、腎性全身性線維症、クローン病、ケロイド、心筋梗塞、全身性硬化症、または関節線維症が挙げられる。
一つの実施形態では、本発明は、CBPおよび/またはEP300に介在される疾患または障害の治療方法を提供するものであり、当該方法は、その必要のある対象に、治療有効量の式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)および(IG)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、N-オキシドまたはエステルを投与することを含む。
一つの実施形態では、本発明は、個体におけるCBPおよび/またはEP300に介在される疾患または障害の治療における使用のための、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)および(IG)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、N-オキシドまたはエステルを提供する。
一つの実施形態では、本発明は、個体におけるCBPおよび/またはEP300に介在される疾患または障害の治療のための医薬品の製造における、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)および(IG)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、N-オキシドまたはエステルの使用を提供する。
一つの実施形態では、CBPおよび/またはEP300のブロモドメインに介在される疾患または障害は、がん、線維症、炎症、または炎症性の疾患および障害から選択される。
一つの実施形態では、CBPおよび/またはEP300のブロモドメインに介在される疾患または障害は、肺線維症(pulmonary fibrosis)、特発性肺線維症、線維性間質性肺疾患、腎線維症、間質性肺炎、非特異的間質性肺炎の線維性亜型(fibrotic variant)、嚢胞性線維症、肺線維症(lung fibrosis)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺硬変症、および肺動脈高血圧症から選択される線維性肺疾患である。一つの実施形態では、CBPおよび/またはEP300のブロモドメインに介在される疾患または障害は、線維性間質性肺疾患である。一つの実施形態では、CBPおよび/またはEP300のブロモドメインに介在される疾患または障害は、間質性肺炎である。一つの実施形態では、CBPおよび/またはEP300のブロモドメインに介在される疾患または障害は、非特異的間質性肺炎の線維性亜型である。一つの実施形態では、CBPおよび/またはEP300のブロモドメインに介在される疾患または障害は、嚢胞性線維症である。一つの実施形態では、CBPおよび/またはEP300のブロモドメインに介在される疾患または障害は、肺線維症である。一つの実施形態では、CBPおよび/またはEP300のブロモドメインに介在される疾患または障害は、慢性閉塞性肺疾患（COPD）である。一つの実施形態では、CBPおよび/またはEP300のブロモドメインに介在される疾患または障害は、肺動脈高血圧症である。
一つの実施形態では、CBPおよび/またはEP300のブロモドメインに介在される疾患または障害は、がんである。一つの実施形態では、CBPおよび/またはEP300のブロモドメインに介在される疾患または障害は、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺がん、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性、および前骨髄球性）、急性T細胞白血病、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、脳腫瘍、乳がん、気管支がん、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛がん、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺がん、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、増殖異常性変化(dysproliferative changes)(異形成症および化生)、胚性がん、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮性がん、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、生殖細胞精巣がん、グリオーマ、グリア芽腫、神経膠肉腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝がん、肝細胞がん、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、NPM1c変異型白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫(lymphagioendotheliosarcoma)、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫）、メルケル細胞がん、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、および子宮の悪性ならびに増殖性の疾患または障害、T細胞またはB細胞を起源とするリンパ性悪性疾患、髄様がん、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、NUTミッドラインがん腫(NMC)、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、乳頭腺がん、乳頭がん、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、皮脂腺がん、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺がん、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮細胞がん、滑膜腫、汗腺がん、甲状腺がん、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がん、ならびにウィルムス腫瘍から選択されるがんである。
一つの実施形態では、がんは、肺がん、乳がん、膵がん、結腸直腸がん、および/またはメラノーマである。一つの実施形態では、がんは、肺がんである。一つの実施形態では、肺がんは、NSCLC、すなわち非小細胞肺がんである。一つの実施形態では、がんは、乳がんである。一つの実施形態では、がんは、メラノーマである。
一つの実施形態では、本発明は、個体のリンパ腫、白血病、または前立腺がんの治療方法を提供するものであり、当該方法は、当該個体に、治療有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、N-オキシドまたはエステルを投与することを含む。
一つの実施形態では、CBPおよび/またはEP300に介在される疾患または障害としては、アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植の拒絶反応、変形性関節炎、膵炎、心膜炎、結節性多発動脈炎、肺炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、毒素性ショック、甲状腺炎、I型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、血管炎、およびウェゲナー肉芽腫症から選択される、炎症性疾患、炎症性状態および自己免疫性疾患も挙げられる。
一つの実施形態では、CBPおよび/またはEP300に介在される疾患または障害は、
a) 特発性肺線維症、線維性間質性肺疾患、間質性肺炎、非特異的間質性肺炎の線維性亜型(fibrotic variant)、嚢胞性線維症、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、および肺動脈高血圧症から選択される線維性肺疾患；または
b) 聴神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺がん、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性、および前骨髄球性）、急性T細胞白血病、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、脳腫瘍、乳がん、気管支がん、男性および女性の生殖器系のがん、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛がん、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺がん、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、増殖異常性変化(dysproliferative changes)(異形成症および化生)、胚性がん、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮性がん、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、GISTを含む消化管腫瘍、生殖細胞精巣がん、グリオーマ、グリア芽腫、神経膠肉腫、頭頚部扁平上皮細胞がん、重鎖病、血管芽細胞腫、肝がん、肝細胞がん、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫(lymphagioendotheliosarcoma)、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、および子宮の悪性ならびに増殖性の障害、T細胞またはB細胞を起源とするリンパ性悪性疾患、髄様がん、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、NUTミッドラインがん腫(NMC)、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、乳頭腺がん、乳頭がん、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、皮脂腺がん、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺がん、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮細胞がん、滑膜腫、汗腺がん、甲状腺がん、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がん、ならびにウィルムス腫瘍から選択されるがん；
アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植の拒絶反応、変形性関節炎、膵炎、心膜炎、結節性多発動脈炎、肺炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、毒素性ショック、甲状腺炎、I型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、血管炎、およびウェゲナー肉芽腫症から選択される炎症性疾患、炎症性状態および自己免疫性疾患である。一つの実施形態では、CBPおよび/またはEP300に介在される疾患または障害としては、AIDS；限定されないが、糖尿病性腎症、高血圧性腎症、HIV関連腎症、糸球体腎炎、ループス腎炎、IgA腎症、巣状分節状糸球体硬化症、膜性糸球体腎炎、微小変化型疾患、多嚢胞性腎症、および尿細管間質性腎炎を含む慢性腎臓病；限定されないが、虚血再灌流誘導性、心臓手術誘導性、および大手術誘導性、経皮冠動脈インターベンション誘導性、放射線造影剤誘導性、敗血症誘導性、肺炎誘導性、および薬物毒性誘導性のものを含む、急性の腎障害または腎臓病；肥満；脂質異常症；高コレステロール血症；アルツハイマー病；メタボリックシンドローム；肝臓脂肪症；II型糖尿病；インスリン抵抗性；ならびに糖尿病性網膜症も挙げられる。
本発明の化合物と他の剤の併用投与
一つの実施形態では、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、N-オキシドまたはエステルは、単独で採用されてもよく、または治療用の他の剤と組み合わされて採用されてもよい。
一つの実施形態では、可能性のある併用剤としては限定されないが、生物製剤、標的剤、チェックポイント調節物質、エピジェネティック調節物質、遺伝子ベースの治療法、腫瘍溶解性ウイルス、および例えば細胞毒性剤などの化学療法剤が挙げられる。
一つの実施形態では、化学療法剤は、がんの治療に有用な化合物である。一つの実施形態では、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な組成物は、化学療法剤と組み合わされて投与され、当該化学療法剤としては、エルロチニブ（erlotinib）(TARCEVA（登録商標））、Genentech社/OSI Pharm.社)、ボルテゾミブ（bortezomib）(VELCADE（登録商標）、Millennium Pharm.社)、ジスルフィラム（disulfiram）、エピガロカテキン没食子酸塩、サリノスポラミドＡ（salinosporamide A）、カルフィルゾミブ（carfilzomib）、17-AAG(ゲルダナマイシン（geldanamycin）)、ラジシコール（radicicol）、乳酸脱水素酵素A(LDH-A)、フルベストラント（fulvestrant）(FASLODEX（登録商標）、AstraZeneca社)、スニチブ（sunitib）(SUTENT（登録商標）、Pfizer社/Sugen社)、レトロゾール（letrozole）(FEMARA（登録商標）、Novartis社)、イマチニブメシル酸塩(imatinib mesylate)(GLEEVEC（登録商標）、Novartis社)、フィナスナート（finasunate）(VATALANIB（登録商標）、Novartis社)、オキサリプラチン（oxaliplatin）(ELOXATIN（登録商標）、Sanofi社)、5-FU(5-フルオロウラシル)、ロイコボリン(leucovorin)、ラパマイシン（Rapamycin）(Sirolimus（シロリムス）、RAPAMUNE（登録商標）、Wyeth社)、ラパチニブ（Lapatinib）(TYKERB（登録商標）、GSK572016、Glaxo Smith Kline社)、ロナファミブ（Lonafamib）(SCH 66336)、ソラフェニブ（sorafenib）(NEXAVAR（登録商標）、Bayer Labs社)、ゲフィチニブ（gefitinib）(IRESSA（登録商標）、AstraZeneca社)、AG1478、アルキル化剤、例えば、チオテパ（thiotepa）およびCYTOXAN（登録商標）シクロスホスファミド（cyclosphosphamide)；アルキルスルホン酸塩、例えば、ブスルファン（busulfan）、インプロスルファン（improsulfan）およびピポスルファン（piposulfan）；アジリジン、例えば、ベンゾドーパ（benzodopa）、カルボコン（carboquone）、メツレドーパ（meturedopa）およびウレドーパ（uredopa）；アルトレタミン（altretamine）、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、およびトリメチロメラミン（trimethylomelamine）を含む、エチレンイミンおよびメチラメラミン（methylamelamines）；アセトゲニン(acetogenins)(特にブラタシン（bullatacin）およびブラタシノン（bullatacinone）)；カンプトテシン（camptothecin）(トポテカン（topotecan）およびイリノテカン（irinotecan）を含む)；ブリオスタチン（bryostatin）；カリスタチン（callystatin）；CC-1065（そのアドゼレシン（adozelesin）、カルゼレシン（carzelesin）およびビゼレシン（bizelesin）合成アナログを含む）；クリプトフィシン（cryptophycins）(特にクリプトフィシン1およびクリプトフィシン8)；アドレノコルチコステロイド（adrenocorticosteroids）(プレドニゾン(prednisone)およびプレドニゾロン(prednisolone)を含む)；酢酸シプロテロン（cyproterone acetate）;5a-還元酵素、フィナステリド（finasteride）およびデュタステリド（dutasteride）を含む);ボリノスタット（vorinostat）、ロミデプシン（romidepsin）、パノビノスタット（panobinostat）、バルプロ酸（valproic acid）、モセチノスタット（mocetinostat）ドラスタチン（dolastatin）;アルデスロイキン（aldesleukin）、タルク デュオカルマイシン（talc duocarmycin）(合成アナログのKW-2189およびCB1-TM1を含む);エロイテロビン（eleutherobin）;パンクラチ スタチン（pancrati statin）;サルコジクチイン（sarcodictyin）;スポンギスタチン（spongistatin）;ナイトロジェンマスタード（nitrogen mustards）、例えば、クロラムブシル（chlorambucil）、クロマファジン（chlomaphazine）、クロロホスファミド（chlorophosphamide）、エストラムスチン（estramustine）、イフォスファミド（ifosfamide）、メクロレタミン（mechlorethamine）、メクロレタミンオキシド塩酸塩（mechlorethamine oxide hydrochloride）、メルファラン（melphalan）、ノベムビシン（novembichin）、フェネステリン（phenesterine）、プレドニムスチン（prednimustine）、トロホスファミド（trofosfamide）、ウラシルマスタード（uracil mustard）;ニトロソウレア（nitrosoureas）、例えば、カルムスチン（carmustine）、クロロゾトシン（chlorozotocin）、ホテムスチン（fotemustine）、ロムスチン（lomustine）、ニムスチン（nimustine）、およびラニムスチン（ranimnustine）;抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアミシン（calicheamicin）、特にカリケアミシンγii、およびカリケアミシン コル（calicheamicin coll）(Angew Chem. Intl. Ed. Engl. 1994 33 : 183-186);ダイネミシン（dynemicin）、ダイネミシンA（dynemicin A）を含む;ビスホスホネート（bisphosphonates）、例えば、クロドロネート（clodronate）;エスペラミシン（esperamicin）;ならびにネオカルジノスタチンクロモフォア（neocarzinostatin chromophore）および関連するクロモタンパク質のエンジイン抗生物質クロモフォア)、アクラシノマイシン（aclacinomysins）、アクチノマイシン（actinomycin）、オートラマイシン（authramycin）、アザセリン（azaserine）、ブレオマイシン（bleomycins）、カクチノマイシン（cactinomycin）、カラビシン（carabicin）、カミノマイシン（caminomycin）、カルジノフィリン（carzinophilin）、クロモマイシン（chromomycinis）、ダクチノマイシン（dactinomycin）、ダウノルビシン（daunorubicin）、デトルビシン（detorubicin）、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ADRIAMYCIN（登録商標）(ドキソルビシン（doxorubicin）)、モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシン、およびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン（epirubicin）、エソルビシン（esorubicin）、イダルビシン（idarubicin）、マルセロマイシン（marcellomycin）、マイトマイシン（mitomycins）、例えば、マイトマイシンC、ミコフェノール酸（mycophenolic acid）、ノガラマイシン（nogalamycin）、オリボマイシン（olivomycins）、ペプロマイシン（peplomycin）、ポルフィロマイシン（porfiromycin）、ピューロマイシン（puromycin）、クエラマイシン（quelamycin）、ロドルビシン（rodorubicin）、ストレプトニグリン（streptonigrin）、ストレプトゾシン（streptozocin）、ツベルシジン（tubercidin）、ウベニメクス（ubenimex）、ジノスタチン（zinostatin）、ゾルビシン（zorubicin）;代謝拮抗剤、例えば、メトトレキサート（methotrexate）および5-フルオロウラシル(5-FU);葉酸アナログ、例えば、デノプテリン（denopterin）、メトトレキサート（methotrexate）、プテロプテリン（pteropterin）、トリメトレキサート（trimetrexate）;プリンアナログ、例えば、フルダラビン（fludarabine）、6-メルカプトプリン、チアミプリン（thiamiprine）、チオグアニン（thioguanine）;ピリミジンアナログ、例えば、アンシタビン（ancitabine）、アザシチジン（azacitidine）、6-アザウリジン、カルモフール（carmofur）、シタラビン（cytarabine）、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン（doxifluridine）、エノシタビン（enocitabine）、フロクスウリジン（floxuridine）;アンドロゲン、例えば、カルステロン（calusterone）、ドロモスタノロンプロピオン酸塩（dromostanolone propionate）、エピチオスタノール（epitiostanol）、メピチオスタン（mepitiostane）、テストラクトン（testolactone）;抗副腎剤（anti-adrenals）、例えば、アミノグルテチミド（aminoglutethimide）、ミトタン（mitotane）、トリロスタン（trilostane）;葉酸補充剤（folic acid replenisher）、例えば、フロリン酸（frolinic acid);アセグラトン（aceglatone）;アルドホスファミドグリコシド（aldophosphamide glycoside）;アミノレブリン酸（aminolevulinic acid）;エニルウラシル（eniluracil）;アムサクリン（amsacrine）;ベストラブシル（bestrabucil）;ビサントレン（bisantrene）;エダトラキセート（edatraxate）;デフォファミン（defofamine）;デメコルシン（demecolcine）;ジアジコン（diaziquone）;エルホミチン（elfomithine）;エリプチニウム酢酸塩（elliptinium acetate）;エポチロン（epothilone;エトグルシド（etoglucid）;硝酸ガリウム（gallium nitrate）;ヒドロキシウレア;レンチナン（lentinan）;ロニダイニン（lonidainine）;メイタンシノイド（maytansinoids）、例えば、メイタンシン（maytansine）およびアンサマイトシン（ansamitocins）;ミトグアゾン（mitoguazone）;ミトキサントロン（mitoxantrone）;モピダムノール（mopidamnol）;ニトラエリン（nitraerine）;ペントスタチン（pentostatin）;フェナメット（phenamet）;ピラルビシン（pirarubicin）;ロソキサントロン（losoxantrone）;ポドフィリン酸（podophyllinic acid）;2-エチルヒドラジド（ethylhydrazide）;プロカルバジン（procarbazine）;PSK（登録商標）複合多糖類(JHS Natural Products, Eugene, Oreg.);ラゾキサン（razoxane）;リゾキシン（rhizoxin）;シゾフラン（sizofuran）;スピロゲルマニウム（spirogermanium）;テヌアゾン酸（tenuazonic acid）;トリアジコン（triaziquone）;2,2',2"-トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン（trichothecenes）(特に、T-2毒素、ベラキュリンA（verracurin A）、ロリジンA（roridin A）およびアングイジン（anguidine）);ウレタン（urethan）;ビンデシン（vindesine）;ダカルバジン（dacarbazine）;マンノムスチン（mannomustine）;ミトブロニトール（mitobronitol）;ミトラクトール（mitolactol）;ピポブロマン（pipobroman）;ガシトシン（gacytosine）;アラビノシド（arabinoside）("Ara-C");シクロホスファミド（cyclophosphamide）;チオテパ（thiotepa）;タキソイド（taxoids）、例えば、TAXOL(パクリタキセル（paclitaxel）;Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.)、ABRAXANE（登録商標）(クレモフォール-フリー（Cremophor-free）)、パクリタキセルのアルブミン操作型ナノ粒子製剤(American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, 111.)、およびTAXOTERE（登録商標）(ドセタキセル（docetaxel）、ドキセタキセル（doxetaxel）;Sanofi-Aventis);クロラムブシル（chloranmbucil）;GEMZAR（登録商標）(ゲムシタビン（gemcitabine）);6-チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート（methotrexate）;プラチナ類似体、例えば、シスプラチン（cisplatin）およびカルボプラチン（carboplatin）;ビンブラスチン（vinblastine）;エトポシド（etoposide）(VP- 16);イフォスファミド（ifosfamide）;ミトキサントロン（mitoxantrone）;ビンクリスチン（vincristine）;NAVELBINE（登録商標）(ビノレルビン（vinorelbine）);ノバントロン（novantrone）;テニポシド（teniposide）;エダトレキサート（edatrexate）;ダウノマイシン（daunomycin）;アミノプテリン（aminopterin）;カペシタビン（capecitabine）(XELODA（登録商標）);イバンドロネート（ibandronate）;CPT-11;トポイソメラーゼ（topoisomerase）阻害剤のRFS 2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);レチノイド、例えば、レチノイン酸;およびそれらの薬学的に許容可能な塩、酸および誘導体が挙げられる。
一つの実施形態では、生物製剤としては、例えば、アレムツズマブ（alemtuzumab）(Campath)、ベバシズマブ（bevacizumab）(VASTEST（登録商標）、Genentech社);セツキシマブ（cetuximab）(ERBITUX（登録商標）、Imclone社);パニツムマブ（panitumumab）(VECTIBIX（登録商標）、Amgen社)、リツキシマブ（rituximab）(RITUXAN（登録商標）、Genentech社/Biogen Idee社)、ペルツズマブ（pertuzumab）(OMNITARG（登録商標）、2C4、Genentech社)、トラスツズマブ（trastuzumab）(HERCEPTIN（登録商標）、Genentech社)、トシツモマブ（tositumomab）(Bexxar、Corixia)、および抗体薬剤コンジュゲートのゲムツズマブオゾガマイシン（gemtuzumab ozogamicin）(MYLOTARG（登録商標）、Wyeth社)が挙げられる。本発明の化合物と組み合わされる剤としての治療剤の可能性を有する追加のヒト化モノクローナル抗体としては、以下が挙げられる：アポリズマブ(apolizumab）、アセリズマブ（aselizumab）、アトリズマブ（atlizumab）、バピネウズマブ（bapineuzumab）、ビバツズマブメルタンシン（bivatuzumab mertansine）、カンツズマブメルタンシン（cantuzumab mertansine）、セデリズマブ（cedelizumab）、セトロリズマブペゴル（certolizumab pegol）、シドフシツズマブ（cidfusituzumab）、シドツズマブ（cidtuzumab）、ダクリズマブ（daclizumab）、エクリズマブ（eculizumab）、エファリズマブ（efalizumab）、エプラツズマブ（epratuzumab）、エルリズマブ（erlizumab）、フェルビズマブ（felvizumab）、フォントリズマブ（fontolizumab）、ゲムツズマブオゾガミシン（gemtuzumab ozogamicin）、イノツズマブオゾガミシン（inotuzumab ozogamicin）、イピリムマブ（ipilimumab）、ラベツズマブ（labetuzumab）、リンツズマブ（lintuzumab）、マツズマブ（matuzumab）、メポリズマブ（mepolizumab）、モタビズマブ（motavizumab）、モトビズマブ（motovizumab）、ナタリズマブ（natalizumab）、ニモツズマブ（nimotuzumab）、ノロビズマブ（nolovizumab）、ヌマビズマブ（numavizumab）、オクレリズマブ（ocrelizumab）、オマリズマブ（omalizumab）、パリビズマブ（palivizumab）、パスコリズマブ（pascolizumab）、ペクフシツズマブ（pecfusituzumab）、ペクツズマブ（pectuzumab）、ペキセリズマブ（pexelizumab）、ラリビズマブ（ralivizumab）、ラニビズマブ（ranibizumab）、レスリビズマブ（reslivizumab）、レスリズマブ（reslizumab）、レシビズマブ（resyvizumab）、ロベリズマブ（rovelizumab）、ルプリズマブ（ruplizumab）、シブロツズマブ（sibrotuzumab）、シプリズマブ（siplizumab）、ソンツズマブ（sontuzumab）、トカツズマブテトラキセタン（tacatuzumab tetraxetan）、タドシズマブ（tadocizumab）、タリズマブ（talizumab）、テフィバズマブ（tefibazumab）、トシリズマブ（tocilizumab）、トラリズマブ（toralizumab）、ツコツズマブセルモロイキン（tucotuzumab celmoleukin）、ツクシツズマブ（tucusituzumab）、ウマビズマブ（umavizumab）、ウルトキサズマブ（urtoxazumab）、ウステキヌマブ（ustekinumab）、ビシリズマブ（visilizumab）、および抗インターロイキン-12 (ABT-874/J695、Wyeth ResearchおよびAbbott Laboratories)（これは、インターロイキン-12 p40タンパク質を認識するように遺伝子改変された組み換え型完全ヒト配列、全長IgGi λ抗体である）。
定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本明細書の主題が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、反対であることが明記されない限り、以下の用語は、本発明の理解を促進するために示された当該意味を有する。
単数形の「a」、「an」および「the」は、文脈上別段の明示がない限り、複数参照を包含する。
本明細書で使用される場合、「任意選択の」または「任意選択的に」という用語は、後述される事象または状況が起こる場合もあれば起こらない場合もあることを意味すると共に、当該記述には、当該事象または状況が起こる場合の例、ならびに起こらない場合の例が含まれることを意味する。例えば、「任意選択的に置換されるアルキル」とは、置換される可能性のあるアルキルを指すと同時に、アルキルが置換されない事象または状況も指す。別の例としては、「任意選択的に置換される」とは、存在する可能性のある置換基を指すと同時に、当該置換基が存在しない事象または状況も指す。
「置換される」という用語は、置換基を有する部分を指し、当該置換基は、骨格の一つ以上の炭素上の水素を置換する。「置換」または「～で置換される」とは、そのような置換が、置換される原子と置換基の許容される価数に従っていること、および当該置換が、安定的な化合物、例えば、再構成、環化、除去などによる自発的な変換を行わない安定的な化合物を生じさせること、という暗黙的な条件を含む。本明細書で使用される場合、「置換される」という用語は、有機化合物の全ての許容可能な置換基を含むことが予期される。広範な態様では、許容可能な置換基には、有機化合物の非環状および環状、分岐および非分岐、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族の置換基が含まれる。許容可能な置換基は、適切な有機化合物に対して、一つ以上である場合もあり、同じ、または異なっている場合もある。本発明の目的に対し、例えば窒素などのヘテロ原子は、当該ヘテロ原子の価数を満たす水素置換基、および/または本明細書に記載される有機化合物の任意の許容可能な置換基を有し得る。置換基としては、本明細書に記述される任意の置換基が挙げられ、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオ酢酸塩、またはチオギ酸塩）、アルコキシル、オキソ、ホスホリル、リン酸塩、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、硫酸塩、スルホン酸塩、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、または芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分が挙げられる。当業者であれば、必要に応じて置換基それ自体が置換される場合があることを理解するであろう。「非置換の」として具体的に記載されない限り、本明細書において化学部分への言及は、置換バリアントを含むと理解される。例えば、「アリール」基または部分への言及は、置換バリアントおよび非置換バリアントの両方を暗黙的に含む。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、限定されないが、C1-C10直鎖アルキル基またはC3-C10分岐鎖アルキル基を含む、飽和脂肪族基を指す。「アルキル」基とは、C1-C6直鎖アルキル基、またはC3-C6分岐鎖アルキル基を指すことが好ましい。一つの実施形態では、「アルキル」基とは、C1-C4直鎖アルキル基、またはC3-C8分岐鎖アルキル基を指す。「アルキル」の例としては、限定されないが、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、1-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、ネオ-ペンチル、1-ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、1-ヘプチル、2-ヘプチル、3-ヘプチル、4-ヘプチル、1-オクチル、2-オクチル、3-オクチル、および4-オクチルが挙げられる。「アルキル」基は、任意で置換され得る。
本明細書で使用される場合、「アシル」という用語は、-CO-Rを指し、式中、Rは、定義されるアルキル基である。一つの実施形態では、アシルは、(C1-C6）アルキルを含み、(C1-C4）アルキルを含むことが好ましい。例示的なアシル基としては限定されないが、アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、t-ブチルアセチル、およびブタノイルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「エステル」という用語は、ROSO-を指し、式中、Rは、定義されるアルキル基である。一つの実施形態では、エステルは、(C1-C6）アルキルを含み、(C1-C4）アルキルを含むことが好ましい。例示的なエステル基としては限定されないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、およびペントキシカルボニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルケニレン」という用語は、少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を含有し、直鎖状もしくは分岐状、またはそれらの組み合わせであり得る炭素鎖を指す。一つの実施形態では、「アルケニレン」とは、(C2-C6）アルケニレンを指す。「アルケニル」の例としては限定されないが、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、1-プロペニル、2-ブテニル、および2-メチル-2-ブテニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、一つ、または複数の炭素-炭素一重結合を含有する二価の直鎖または分岐鎖の炭化水素部分を意味する。「アルキレン」の例としては限定されないが、-CH2-、-CH2-CH2-、および-CH(CH3)-CH2-が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルキニレン」という用語は、少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を含有する二価の直鎖または分岐鎖の炭化水素部分を意味する。一つの実施形態では、「アルキニレン」とは、(C2-C6）アルキニレンを指す。アルキニレンの例としては限定されないが、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、およびヘキシニレンが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、単独で、または他の用語と組み合わされて、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、一つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキルを意味し、当該ハロおよびアルキル基は、上記に定義されるとおりである。「ハロ」という用語は本明細書において、「ハロゲン」という用語と相互交換可能に使用され、F、Cl、Br、またはIを意味する。一つの実施形態では、ハロアルキルは、(C1-C6）アルキルを含み、好ましくは(C1-C4）アルキルを含む。「ハロアルキル」の例としては限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、および2,2,2-トリフルオロエチルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、単独で、または他の用語と組み合わされて、-OHを意味する。
本明細書で使用される場合、「オキソ」という用語は、=O基を指す。
本明細書で使用される場合、「アミノ」とは、-NH2基を指す。本明細書で使用される場合、「アミド」とは、-CONH2基を指す。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わされて、(C3-C10）の飽和環状炭化水素環を意味する。シクロアルキルは、典型的には3～7個の炭素環原子を含有する単環であり得る。単環シクロアルキルの例としては限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。あるいはシクロアルキルは多環式でもあり得、または複数の環を含有し得る。多環式シクロアルキルの例としては、架橋された、縮合された、およびスピロ環式のカルボシクリルが挙げられる。一つの実施形態では、シクロアルキルとは、(C3-C7）シクロアルキルを指す。
本明細書で使用される場合、「炭素環」または「カルボシクリル」という用語は、単独で、またはより大きな部分の一部として、指定された炭素数を有する、本明細書に記述される飽和もしくは部分不飽和の環状脂肪族の単環式または二環式の環系を指す。例示的なカルボシクリルは、炭素数が3～18であり、例えば、炭素数は3～12であり、脂肪族環系は、本明細書に定義され、および記述されるように任意選択的に置換される。7～12個の原子を有する二環式炭素環は、例えば、ビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]、または[6,6]の系として配置されてもよく、9個または10個の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ[5, 6]または[6, 6]の系として配置されてもよく、または例えばビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、およびビシクロ[3.2.2]ノナンなどの架橋系として配置されてもよい。脂肪族環系は、本明細書に定義され、記述されるように任意選択的に置換される。単環式炭素環の例としては限定されないが、シクロアルキルおよびシクロアルケニル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-シクロペンタ-1-エニル、1-シクロペンタ-2-エニル、1-シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキサ-1-エニル、l-シクロヘキサ-2-エニル、1-シクロヘキサ-3-エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどが挙げられる。「カルボシクリル」または「炭素環」という用語は、脂肪族環も含み、当該環は、一つ以上の芳香族環または非芳香族環に縮合され、例えば、デカヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、デカリン、またはビシクロ[2.2.2]オクタンなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「組み合わせ」、「組み合わされた」という用語、および関連用語は、本発明に従い、治療剤を同時投与または連続投与することを指す。例えば、本発明の化合物は、別の単位剤形で同時にまたは連続的に、または単一の単位剤形で一緒に、別の治療剤と共に投与されてもよい。したがって、本発明は、式(I)の化合物、追加の治療剤、および薬学的に許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルを含む、単一の単位剤形を提供する。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、O、NおよびSから選択されるヘテロ原子を少なくとも一つ有する、3～15員（環のサイズが具体的に言及されない限り）の非芳香族の飽和もしくは部分飽和の単環式または多環式の環系を指し、残りの環原子は、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立して選択される。「ヘテロシクロアルキル」という用語はまた、環のサイズが具体的に言及されない限り、O、NおよびSから選択されるヘテロ原子を少なくとも一つ有する架橋された二環式の環系も指す。「ヘテロシクロアルキル」の例としては限定されないが、アゼチジニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,4-ジオキサニル、ジオキシドチオモルホリニル、オキサピペラジニル、オキサピペリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル、インドリニル、インドリニルメチル、アザ-ビシクロオクタニル、アゾシニル、クロマニル、キサンテニルおよびそれらのN-オキシドが挙げられる。ヘテロシクロアルキル置換基の付加は、炭素原子またはヘテロ原子のいずれでも発生し得る。ヘテロシクロアルキル基は、一つ以上の前述の基によって一つ以上の適切な基で任意選択的に置換され得る。「ヘテロシクロアルキル」とは、5～10員の環を指すことが好ましい。一つの実施形態では、「ヘテロシクロアルキル」とは、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,4-ジオキサニル、およびそれらのN-オキシドからなる群から選択される5～6員の環を指す。より好ましくは、「ヘテロシクロアルキル」には、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、およびピペリジニルが含まれる。すべてのヘテロシクロアルキルは、一つ以上の前述の基によって任意選択的に置換される。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、環のサイズが具体的に言及されない限り、5～20個の環原子、好ましくは5～10個の環原子を含有する芳香族複素環式の環系を指し、一つの環（単環式）であってもよく、または複数の環が一緒に縮合され、もしくは共有結合されていてもよい（二環式、三環式または多環式）。好ましくは、「ヘテロアリール」は5～6員の環である。環は、N、OおよびSから選択される1～4個のヘテロ原子を含有してもよく、当該N原子またはS原子は任意選択的に酸化され、または当該N原子は任意選択的に四級化される。ヘテロアリール部分の任意の適切な環の位置が、定義される化学構造に共有結合されてもよい。
ヘテロアリールの例としては限定されないが以下が挙げられる：フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、シンノリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1H-テトラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズトリアジニル、フタラジニル、チアントレン、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、9H-カルバゾリル、α-カルボリン、インドリジニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ピロロピリジル、ピラゾロピリミジル、フロピリジニル、プリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾトリアジアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾチエニル、アクリジニルなど。好ましくは、「ヘテロアリール」とは、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、シンノリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1H-テトラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルからなる群から選択される5～6員の環を指す。より好ましくは、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、およびフラニルを指す。すべてのヘテロアリールは、一つ以上の前述の基によって任意選択的に置換される。
一つの実施形態では、ヘテロアリール（例えば、ピリジンまたはピリジル）は、オキソによって任意選択的に置換されて、それぞれピリジン-N-オキシドまたはピリジル-N-オキシドを形成し得る。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール-アルキル」という用語は、「アルキル」基が一つ以上の「ヘテロアリール」基で置換され、当該「アルキル」基と「ヘテロアリール」基が上記に定義されるとおりである、基を指す。一つの実施形態では、ヘテロアリール-アルキルは、(C1-C6）アルキルを含み、(C1-C4）アルキルを含むことが好ましい。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、任意選択的に置換される、炭素数が約6～14の単環式、二環式、または多環式の芳香族炭化水素の環系である。一つの実施形態では、「アリール」とは、C6-C10アリール基を指す。C6-C14アリール基の例としては限定されないが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニル、およびアセナフチルが挙げられる。アリール基は、非置換であってもよく、または一つ以上の適切な基で置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」という用語は、当該「アルキル」基が、一つ以上の「アリール」基で置換されている基を指す。
本明細書で使用される場合、「ヘテロ原子」という用語は、硫黄原子、窒素原子、または酸素原子を示す。
本明細書で使用される場合、「化合物」という用語は、本発明に開示される化合物を含む。
本明細書で使用される場合、「含む」または「含むこと」という用語は、一般に含有するという意味で使用され、すなわち、一つ以上の特徴または構成要素の存在を許容する意味で使用される。
本明細書で使用される場合、「含有すること」ならびに例えば「含む」および「含まれる」などの他の形態の用語は、限定ではない。
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、指定される量で指定される成分を含む生成物、ならびに指定される量の指定される成分の組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、式(I)もしくは(IA)もしくは(IB)のうちの少なくとも一つの化合物、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、N-オキシド、またはエステルの治療有効量、および薬学的に許容可能な担体を含有する組成物を指す。
医薬組成物は通常、約1重量%～99重量%、例えば、約5重量%～75重量%、または約重量25%～約50重量%、または約10重量%～約30重量%の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、N-オキシドもしくはエステルを含有する。医薬組成物中の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の量は、約1mg～約1000mg、または約2.5mg～約500mg、または約5mg～約250mgの範囲、または1mg～1000mgのより広い範囲内の任意の範囲、または前述の範囲よりも高いもしくは低い範囲であってもよい。
「互変異性体」という用語は、水素原子が当該分子の他の部分に転移され、その結果として当該分子の原子間の化学結合が再構成されている化合物を指す。本発明の化合物、その遊離型および塩は、複数の互変異性体で存在し得る。全ての互変異性体の形態は、存在し得る限りにおいて、本発明内に含まれる。例えば、ピリジンまたはピリジルは、任意選択的にオキソにより置換され、それぞれピリドンまたはピリドン-イルを形成してもよく、例えばそれぞれヒドロキシ-ピリジンまたはヒドロキシ-ピリジルなど、その互変異性体の形態も含み得るが、ただし当該互変異性体の形態は、取得可能であり得るものとする。
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、「治療」という用語は、疾患および/またはその付随する症状を軽減または消失させる方法を指す。
本明細書で使用される場合、「予防する」、「予防すること」、および「予防」という用語は、疾患および/またはその付随する症状の発生を予防する方法、または対象が疾患を獲得することを妨げる方法を指す。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトを指す。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、CBP/EP300のブロモドメインにより介在される疾患または障害に罹患する特定の対象において、望ましい治療応答または薬理学的応答を生じさせるのに有効な、式(I)の化合物、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、N-オキシドもしくはエステルの量、または式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、N-オキシドまたはエステルを含む組成物の量を指す。特に、「治療有効量」という用語は、投与されたとき、治療される疾患または障害において正の改変または変化を惹起させる、または対象において治療される疾患または障害に関連した症状の一つ以上の発言を効果的に予防する、またはある程度まで緩和するのに充分な、式（I）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、N-オキシドまたはエステルの量を含む。化合物の治療量に関して、対象の治療に使用される化合物の量は、過度な副作用または重度の副作用が回避されるほど少なく、妥当な医学的判断内の範囲内で検討されてもよい。化合物または組成物の治療有効量は、例えば、治療される対象の状態、治療または予防される状態の重症度、治療期間、併用療法の性質、エンドユーザーの年齢および身体状態、採用される特定の化合物または組成物、利用される特定の薬学的に許容可能な担体などの要因に応じて変化する。
「薬学的に許容可能な」とは、一般に安全であり、非毒性で、生物学的にも別様にも望ましいものであり、獣医学ならびにヒトへの医薬的使用に許容可能な医薬組成物の調製に有用なものを意味する。
「薬学的に許容可能な塩」とは、本発明の化合物と、適切な酸または塩基を反応させることによって得られる生成物を指す。本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩としては、例えば、Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Al、ZnおよびMnの塩など、適切な無機塩基に由来するものが挙げられる。薬学的に許容可能な非毒性の酸付加塩の例は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩(gentisinate)、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩(glucaronate)、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、4-メチルベンゼンスルホン酸塩、またはp-トルエンスルホン酸塩などの無機酸と形成されるアミノ基の塩である。本発明の特定の化合物（式(I)の化合物）は、例えば、リシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、またはメトホルミンなどの様々な有機塩基を有する薬学的に許容可能な塩を形成することができる。適切な塩基性塩としては限定されないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムまたは亜鉛の塩などが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「CBP/EP300ブロモドメイン阻害剤」または「CBPおよび/またはEP300ブロモドメイン阻害剤」とは、CBPブロモドメインおよび/またはEP300ブロモドメインに結合し、CBPおよび/またはEP300の薬理活性を阻害し、および/または低下させる化合物を指す。
本発明はまた、医薬投与に関して開示化合物を製剤化する方法を提供する。
好ましい実施形態では、かかる医薬組成物がヒト投与用であり、特に侵襲的投与経路（すなわち、例えば注射または移植など、上皮バリアを通過する輸送または拡散を回避する経路）を目的としている場合、水溶液は、パイロジェンフリーまたは実質的にパイロジェンフリーである。賦形剤は、例えば、剤の放出遅延に効果を発揮する、または一種以上の細胞、組織器官を選択的に標的化するように選択されてもよい。医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセルやゼラチンカプセルを含む）、顆粒、再構成用の凍結乾燥物質、粉末、溶液、シロップ、座薬、注射などの単位剤形であってもよい。また組成物は経皮送達系、例えば、皮膚パッチ中に存在してもよい。また組成物は例えば点眼薬など、局所投与に適した溶液中に存在してもよい。
一つの実施形態では、本発明は、式(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
医薬組成物およびその使用
本発明の化合物は、単一薬剤として使用されてもよく、または化合物が様々な薬理学的に許容可能な物質と混合されている医薬組成物として使用されてもよい。
本発明の化合物は、典型的には、医薬組成物の形態で投与される。かかる組成物は、当該医薬分野で公知の手順を使用して調製されてもよく、本発明化合物を少なくとも一つ含んでもよい。本特許出願の医薬組成物は、本明細書に記載される一つ以上の化合物、および一つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。典型的には、薬学的に許容可能な賦形剤は、規制当局によって承認されており、または一般的にヒト用途、または動物用途に対して安全とみなされている。薬学的に許容可能な賦形剤としては限定されないが、担体、希釈剤、流動促進剤および潤滑剤、防腐剤、緩衝剤、キレート剤、ポリマー、ゲル化剤、粘度剤および溶媒が挙げられる。
医薬組成物は、経口、非経口、または吸入の経路によって投与されてもよい。非経口投与の例としては、注射、経皮、経粘膜、経鼻腔、および経肺の投与による投与が挙げられる。
好適な担体の例としては限定されないが、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ピーナッツオイル、オリーブオイル、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖類、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アガー、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、セルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよび脂肪酸ジグリセリド、脂肪酸エステル、ならびにポリオキシエチレンが挙げられる。
また医薬組成物は、一つ以上の薬学的に許容可能な補助剤、湿潤剤、懸濁剤、防腐剤、緩衝剤、甘味剤、香味剤、着色剤、またはそれらの任意の組み合わせを含んでもよい。
医薬組成物は、従来的な形態、例えば、錠剤、カプセル、溶液、懸濁液、注射剤、または局所適用のための製品であってもよい。さらに本発明の医薬組成物は、所望の放出プロファイルを提供するように製剤化されてもよい。
本発明の化合物の投与は、純粋な形態で、または適切な医薬組成物で、許容される医薬組成物の投与経路のいずれかを使用して実施され得る。投与経路は、特許出願の活性化合物を適切な作用部位または所望の作用部位に効果的に輸送する任意の経路であってもよい。適切な投与経路としては限定されないが、経口、鼻腔、口腔、皮膚、皮内、経皮、非経口、直腸、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、または局所が挙げられる。
固形の経口製剤としては限定されないが、錠剤、カプセル（軟質または硬質のゼラチン）、糖衣錠（粉末またはペレットの形態の有効成分を含有する）、トローチおよびドロップが挙げられる。
液体製剤としては限定されないが、シロップ、エマルション、および例えば懸濁液または溶液などの滅菌注射液が挙げられる。
化合物の局所剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、粉末、溶液、点眼薬または点耳薬、含浸包帯が挙げられ、例えば防腐剤、溶媒など、薬剤浸透を補助する適切な従来的添加剤を含有してもよい。
本特許出願の医薬組成物は、文献公知の従来的な技術によって調製されてもよい。
一つの実施形態では、本発明は、CBP/EP300シグナル伝達経路に依存する疾患または状態または障害を治療するための本開示の化合物ならびに賦形剤および/または薬学的に許容可能な担体を含む組成物を提供する。
本明細書に記載される疾患または障害の治療に使用するための化合物の適切な用量は、関連分野の当業者により決定することができる。治療用量は一般的に動物実験から導かれた予備的エビデンスに基づくヒトの用量範囲試験によって特定される。用量は、望ましくない副作用を引き起こすことなく、望ましい治療上の利益をもたらすのに足る用量でなければならない。投与方法、剤形、および適切な医薬賦形剤も、当業者によりよく使用され、調整することができる。すべての変更および修正は、本特許出願の範囲内にあると想定される。
一つの実施形態によると、本発明の化合物はかかる化合物を構成する原子のうちの一つ以上で、自然界にはない比率の原子同位体を含有してもよい。例えば本発明は、同位体標識された本発明バリアントも包含する。当該バリアントは、本明細書に列挙されるものと同一であるが、当該化合物の一つ以上の原子が、自然界において当該原子に対して通常見いだされる一般的な原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという点で異なっている。指定される任意の特定の原子または元素の全ての同位体が、本発明の化合物およびその使用の範囲内にあると意図される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体が挙げられ、例えば、2H(「D」）、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123Iおよび125Iが挙げられる。同位体標識された本発明化合物は概して、本明細書のスキームにおいて、および／または実施例において開示されるものと類似した手順に従い、非同位体標識された試薬と、同位体標識された試薬を置き換えることにより調製することができる。
以下の略語はそれぞれ、本明細書の定義を指す：
LDA (リチウムジイソプロピルアミド); K2CO3 (炭酸カリウム); EtOH (エタノール); rt (保持時間); RT (室温); DMF (ジメチルホルムアミド); h、hr (時間); NaOH (水酸化ナトリウム); THF (テトラヒドロフラン); LC-MS (液体クロマトグラフィー質量分析); HCl (塩酸); DCM、CH2Cl2 (ジクロロメタン); TFA(トリフルオロ酢酸); TLC (薄層クロマトグラフィー); DIPEA (ジイソプロピルエチルアミン); Na2SO4 (硫酸ナトリウム); Pd(DPPF)Cl2 (1,1'-Bis(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)); MeOH (メタノール); DMSO-d6 (ジメチルスルホキシド-D); Boc2O (ジtert-ブチル ジカーボネート); HPLC (高速液体クロマトグラフィー); NaHCO3 (重炭酸ナトリウム); MHz (メガヘルツ); s (一重線); m (多重線); brs(幅広線)およびd (二重線); NBS (N-ブロモスクシンイミド); BuLi (ブチルリチウム）;NH4OH 水酸化アンモニウム); NaOH (水酸化ナトリウム); MeOH(メタノール); KOBut (カリウム tert ブトキシド); NaI (ヨウ化ナトリウム); DMAP (4-ジメチルアミノピリジン); EtOAc (酢酸エチル); NaHCO3 (重炭酸ナトリウム); RT(室温); LiAlH4 (水素化リチウムアルミニウム); MeI (ヨウ化メチル); Cs2CO3 (炭酸セシウム); SOCl2 (塩化チオニル); EDC.HCl (1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド.塩酸塩); Pd(Amphos)Cl2 (ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)); Pd2(dba)3 (トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)); HOBT (1-ヒドロキシベンゾトリアゾール); Pd-C (パラジウム炭素); TLC (薄層クロマトグラフィー); mCPBA (3-クロロ過安息香酸); Xantphos (4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン); Rac-BINAP ((±)-2,2′-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフタレン、(±)-BINAP、[1,1'-ビナフタレン]-2,2'-ジイルビス[ジフェニルホスフィン]); Pd(OAc)2 (パラジウム(II)酢酸塩); Dave-Phos (2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル); WT/VOL (重量/体積)。
実験
以下の実施例に示されるように、特定の例示的な実施形態では、化合物は、以下の一般的な手順に従って調製される。一般的な方法は本発明の特定の化合物の合成について記述しているが、以下の一般的な方法、および当業者に公知の他の方法は、本明細書に記載されるように、すべての化合物、ならびにこれら化合物の各々のサブクラスおよび種に適用することができる。
北側部分の中間体の合成：
中間体-N1:5-ブロモ-3-メチルキノリン-2(1H)-オン：
Figure 2023539931000046
 工程-1: (2-アミノ-6-ブロモフェニル）メタノール(IN5316-055)の合成
2-アミノ-6-ブロモ安息香酸(10g、46 mmol)のTHF(100mL)の溶液に、1.0M LiAlH4溶液(41mL、41mmol)を0℃で加えた。反応混合物を12時間で室温に緩やかに加温した。反応完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、純粋な表題化合物(7g、76%)を得た。LC-MS: 204.2 [M+2H]+
工程-2: 2-アミノ-6-ブロモベンズアルデヒドの合成
(2-アミノ-6-ブロモフェニル)メタノール(7g、34.8mmol)のDCM(70mL)の溶液に、MnO2 (15.2g、174mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応完了後、反応混合物をセライト（登録商標）床に通し、DCMで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、純粋な表題化合物(6.5g、69.6%)を得た。LC-MS: 202.1 [M+2H]+
工程-3: N-(3-ブロモ-2-ホルミルフェニル)プロピオンアミドの合成
2-アミノ-6-ブロモベンズアルデヒド (6.5g、32.5mmol)のDCM(60mL)の溶液に、ピリジン(5.15g、65mmol)を加え、続いて塩化プロピオニル(3.6g、39mmol)を0℃で加えた。反応混合物を2時間で室温に緩やかに加温した。反応完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物(8g、96.3%)を得た。LC-MS: 258.1 [M+2H]+
工程-4: 5-ブロモ-3-メチルキノリン-2(1H)-オン (N1)の合成
N-(3-ブロモ-2-ホルミルフェニル)プロピオンアミド (6.5g、32.5mmol)のDMF(80mL)の溶液に、Cs2CO3(5.15g、65mmol)を室温で加えて反応混合物とした。反応混合液を50℃で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を氷水中に注いで沈殿物を得て、これを濾過し、水で洗浄して、表題化合物(6.3g、81.8%)を得た。LC-MS: 239.8 [M+2H]+
中間体-N2: 5-ブロモ-3,6-ジメチルキノリン-2(1H)-オン
工程-1: 6-アミノ-2-ブロモ-3-メチル安息香酸の合成
Figure 2023539931000047
 4-ブロモ-5-メチルインドリン-2,3-ジオン(1g、4.18mmol)の1N NaOH(5mL)の溶液に、30% H2O2(0.72mL)を70℃で5分間加えた。反応混合物を100℃で4時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、飽和クエン酸溶液を使用してpH-5に調整し、10% MeOHのDCM溶液を用いて抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物(700mg、72.8%)を得た。LC-MS: 230.2 [M+]+
工程-2: 6-アミノ-2-ブロモ-3-メチルフェニル)メタノールの合成
6-アミノ-2-ブロモ-3-メチル安息香酸(0.7g、3.0mmol)のTHF(5mL)の溶液に、2.0M LiAlH4溶液(1.36mL、2.7mmol)を0℃で加えた。反応混合物を12時間で室温に緩やかに加温した。反応完了後、反応混合物を氷、10％ NaOH溶液でクエンチして、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物(500mg、77.1%)を得た。LC-MS: 216.0 [M+]+。
工程-3: 6-アミノ-2-ブロモ-3-メチルベンズアルデヒドの合成
(6-アミノ-2-ブロモ-3-メチルフェニル)メタノール(0.5g、2.3mmol)のDCM(10mL)の溶液に、MnO2(1g、11.6mmol)を室温で加えて反応混合物とした。反応混合物を室温で4時間攪拌した。反応完了後、反応混合物をセライト（登録商標）床に通し、DCMで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、純粋な表題化合物(350mg、71.8%)を得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 8.54 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 1.60-1.54 (m, 6H), 1.37-1.28 (m, 6H), 1.21-1.17 (m, 6H), 0.88 (t, J= 7.6 Hz, 9H)。
工程-4: N-(3-ブロモ-2-ホルミル-4-メチルフェニル)プロピオンアミドの合成
6-アミノ-2-ブロモ-3-メチルベンズアルデヒド(0.35g、1.63mmol)のDCM(10mL)の溶液に、ピリジン(0.26g、3.3mmol)および塩化プロピオニル(0.15g、1.9mmol)を0℃で加えて反応混合物とした。反応混合物を1時間で室温に緩やかに加温した。反応完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物(400mg、90.9%)を得た。LC-MS: 272.2 [M+2H]+
工程-5: 5-ブロモ-3,6-ジメチルキノリン-2(1H)-オンの合成
N-(3-ブロモ-2-ホルミル-4-メチルフェニル)プロピオンアミド(0.4g、1.48mmol)のDMF(10mL)の溶液に、Cs2CO3(2.4g、7.4mmol)を室温で加えた。反応混合液を50℃で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を氷水中に注いで沈殿物を得て、これを濾過し、水で洗浄して、表題化合物(250mg、67.0%)を得た。LC-MS: 254.1 [M+2H]+
中間体-N3: 5-ブロモ-1,3-ジメチルキノリン-2(1H)-オン
Figure 2023539931000048
 工程-1: 5-ブロモ-1,3-ジメチルキノリン-2(1H)-オンの合成
5-ブロモ-3-メチルキノリン-2(1H)-オン(2g、8.4mmol)のDMF(10mL)の溶液に、Cs2CO3(5.46g、16.8mmol)、MeI(1.92g、8.4mmol)を室温で加えて反応混合物とした。反応混合液を、室温で2時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を氷水中に注いで沈殿物を得て、これを濾過し、水で洗浄して、表題化合物(1.1g、52.3%)を得た。LC-MS: 253.8 [M+2H]+
中間体-N4: 5-ブロモ-1-エチル-3-メチルキノリン-2(1H)-オン
Figure 2023539931000049
 工程-1: 5-ブロモ-1-エチル-3-メチルキノリン-2(1H)-オンの合成 (N4)
5-ブロモ-3-メチルキノリン-2(1H)-オン(0.25g、1.05mmol)のDMF(3mL)の溶液に、NaH(0.051g、1.26mmol)を0℃で10分間加えた。10分後、ブロモエタン(0.21g、1.36mmol)を0℃で加えて反応混合物とし、室温で2時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物(180mg、64.7%)を得た。LC-MS: 268.3[M+2H]+
中間体-N5: 5-ブロモ-3-エチルキノリン-2(1H)-オン(N5)
Figure 2023539931000050
 工程-1: N-(3-ブロモ-2-ホルミルフェニル)ブチルアミドの合成
2-アミノ-6-ブロモベンズアルデヒド(0.5g、2.5mmol)のDCM(5mL)の溶液に、ピリジン(0.49g、6.25mmol)および塩化ブチリル(0.4g、3.75mmol)を0℃で加えて反応混合物とした。反応混合物を12時間、室温に緩やかに加温した。反応完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、定量的収率の表題化合物を得た。LC-MS: 269.9 [M+]+。
工程-2: 5-ブロモ-3-エチルキノリン-2(1H)-オンの合成
N-(3-ブロモ-2-ホルミルフェニル)ブチルアミド(0.55g、2.03mmol)のDMF(6mL)の溶液に、Cs2CO3(1.52g、4.68mmol)を室温で加えて反応混合物とした。反応混合液を60℃で2時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を氷水中に注いで沈殿物を得て、これを濾過し、水で洗浄して、表題化合物(350mg. 68.4%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.56 (brs, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.28-7.11 (m, 2H), 2.75-2.69 (q, 2H, J = 9 Hz), 1.43-1.29 (m, 3H)。
中間体-N6およびN7: 5-ブロモキノリン-2(1H)-オンおよび5-ブロモ-1-メチルキノリン-2(1H)-オン
Figure 2023539931000051
 工程-1: 5-ブロモキノリン 1-オキシドの合成
5-ブロモキノリン(2g、9.6mmol)のクロロホルム(25mL)の溶液に、mCPBA(4.4g、19.2mmol)を0℃で5分間加えて反応混合物とした。反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物をK2CO3溶液でクエンチして、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物(2g、93%)を得た。LC-MS: 224.1 [M+]+
工程-2: 5-ブロモキノリン-2(1H)-オンの合成
5-ブロモキノリン 1-オキシド(2g、8.92mmol)のDMF(20mL)の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物(4g、17.8mmol)を0℃で5分間加えて反応混合物とした。反応混合物を室温で5時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物(1.1g、55.2%)を得た。LC-MS: 226.1 [M+2H]+
工程-3: 5-ブロモ-1-メチルキノリン-2(1H)-オンの合成
5-ブロモキノリン-2(1H)-オン(1g、4.76mmol)のDMF(15mL)の溶液に、NaH(0.137mg、5.71mmol)を0℃で10分間加えた。10分後、0℃でMeI(0.81g、5.71mmol)を加えて反応混合物とし、室温で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物(800mg、70.8%)を得た。LC-MS: 240.1 [M+2H]+
中間体-N8: 5-ブロモ-1,3-ジメチル-1,7-ナフチリジン-2(1H)-オン
Figure 2023539931000052
 工程-1: 3,5-ジブロモ-4-(ジメトキシメチル)ピリジンの合成
3,5-ジブロモイソニコチンアルデヒド(10g、37.7mmol)、トリメトキシメタン(5.67g、75.4mmol)のMeOH(30mL)の溶液に、触媒量のH2SO4(0.1mL、1.88mmol)を室温で加えて反応混合物とした。反応混合液を70℃で2時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物(11g、94.8%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 2H), 5.72 (s, 1H), 3.49 (s, 6H)。
工程-2: N-(5-ブロモ-4-(ジメトキシメチル)ピリジン-3-イル)プロピオンアミドの合成
3,5-ジブロモ-4-(ジメトキシメチル)ピリジン(1g、3.22mmol)およびプロピオンアミド(0.23g、3.22mmol)の1,4-ジオキサン(4mL)の脱気溶液を、Pd2(dba)3(295 mg、0.32mmol)、Xantphos(186mg、0.322mmol)および炭酸セシウム(3.15g、9.6mmol)に加えた。混合物を100℃で12時間攪拌した。反応混合液を冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、残留物を得た。残留物を、酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したカラムクロマトグラフィー(60～120メッシュ)により精製し、純粋な表題化合物(700mg、71.7%)を得た。LC-MS: 305.2 [M+2H]+
工程-3: N-(5-ブロモ-4-ホルミルピリジン-3-イル)プロピオンアミドの合成
N-(5-ブロモ-4-(ジメトキシメチル)ピリジン-3-イル)プロピオンアミド(3g、9.9mmol)のMeOH/水(20mL/20mL)(1:1)の溶液に、48% フルオロホウ酸(0.2mL、0.23mmol)を0℃で5分間加えた。反応混合物を50℃で5時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和NaHCO3、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、残留物を得た。残留物を、15％ 酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したCombiflash（登録商標）カラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な表題化合物(650mg、25.6%)を得た。LC-MS: 256.8 [M+]+
工程-4: 5-ブロモ-3-メチル-1,7-ナフチリジン-2(1H)-オンの合成
N-(5-ブロモ-4-ホルミルピリジン-3-イル)プロピオンアミド(0.65g、2.15mmol)のDMF(10mL)の溶液に、Cs2CO3(1.4g、4.3mmol)を室温で加えて反応混合物とした。反応混合液を60℃で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を氷水中に注いで沈殿物を得た。これを濾過し、水で洗浄して、表題化合物(370mg、72.6%)を得た。LC-MS: 238.8 [M+]+
工程-5: 5-ブロモ-1,3-ジメチル-1,7-ナフチリジン-2(1H)-オンの合成
5-ブロモ-3-メチル-1,7-ナフチリジン-2(1H)-オン(300mg、1.1mmol)のDMF(10mL)の溶液に、Cs2CO3(725mg、2.2mmol)、MeI(0.14mL、2.2mmol)を室温で加えて反応混合物とした。反応混合液を40℃で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を氷水中に注いで沈殿物を得て、これを濾過し、水で洗浄して、表題化合物(250mg、89.9%)を得た。LC-MS: 254.7 [M+2H]+
中間体-N9: 5-クロロ-3-メチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン
Figure 2023539931000053
 工程-1: tert-ブチル (2-クロロピリジン-4-イル)カルバミン酸塩の合成
2-クロロピリジン-4-アミン(1H)-オン(3g、23.4mmol)のDCM(50mL)の溶液に、Et3N(4.7g、46.8mmol)、DMAP(0.57g、4.6mmol)、続いて(Boc)2O(10.2g、46.8mmol)を0℃で加えて反応混合物とした。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物(3.6g、67.9%)を得た。LC-MS: 173.2 [M-But]+
工程-2: tert-ブチル(2-クロロ-3-ホルミルピリジン-4-イル)カルバミン酸塩の合成
tert-ブチル (2-クロロピリジン-4-イル)カルバミン酸塩 (1H)-オン(1g、4.37mmol)の無水THF(20mL)の溶液に、t-BuLi(11.8mL、11.8mmol)を-78℃で加えた。反応混合物を同温度で30分間攪拌した。DMF(1.06mL、13.5mmol)を、-78℃で加えて反応混合物とし、反応混合物を同温度で2時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物(400mg、40%)を得た。LC-MS: 257.2 [M+H]+
工程-3: 4-アミノ-2-クロロニコチンアルデヒドの合成
tert-ブチル (2-クロロ-3-ホルミルピリジン-4-イル)カルバミン酸塩(400mg、1.56mmol)のDCM/TFA(10mL、(1:1))の溶液を室温で加えて反応混合物とした。反応混合物を同温度で6時間攪拌した。反応混合物の反応完了後、反応混合物を完全に蒸発させて残留物を得て、これをジエチルエーテルで洗浄し、純粋な表題化合物を定量的収率で得た。LC-MS: 156.8 [M+]+
工程-4: N-(2-クロロ-3-ホルミルピリジン-4-イル)-N-プロピオニルプロピオンアミドの合成
4-アミノ-2-クロロニコチンアルデヒド(300mg、1.92mmol)のジオキサン(10mL)の溶液に、Et3N(387mg、3.8mmol)、続いて塩化プロピオニル(212mg、2.3mmol)を0℃で加えて反応混合物とした。反応混合物を2時間で室温に緩やかに加温した。反応完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、残留物を得た。残留物を、20％ 酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したCombiflash（登録商標）カラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な表題化合物(280mg、55.1%)を得た。LC-MS: 270.8 [M+2H]+
工程-5: 5-クロロ-3-メチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンの合成
N-(2-クロロ-3-ホルミルピリジン-4-イル)-N-プロピオニルプロピオンアミド(280mg、1.04mmol)のDMF(10mL)の溶液に、Cs2CO3(679mg、2.0mmol)を室温で加えて反応混合物とした。反応混合液を90℃で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を氷水中に注いで沈殿物を得た。これを濾過し、水で洗浄して、表題化合物(140mg、69.6%)を得た。LC-MS: 195.2 [M+H]+
中間体-N10: 5-ブロモ-7-メトキシ-3-メチルキノリン-2(1H)-オン
中間体-N10a: 7-ブロモ-5-メトキシ-3-メチルキノリン-2(1H)-オン
中間体-N11: 5-ブロモ-7-メトキシ-1,3-ジメチルキノリン-2(1H)-オン
中間体-N12: 7-ブロモ-5-メトキシ-1,3-ジメチルキノリン-2(1H)-オン
Figure 2023539931000054
 工程-1: 3-ブロモ-5-メトキシアニリンの合成
1-ブロモ-3-メトキシ-5-ニトロベンゼン(38g、232 mmol)のTHF(380mL)の溶液に、飽和NH4Cl溶液(70g、1310mmol)を加え、続いて亜鉛粉末(85.7g、1310mmol)を室温で加えて反応混合物とした。反応混合物を同温度で30分間攪拌した。反応完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Celite（登録商標）床を通して酢酸エチルで洗浄した。有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、定量的収率で表題化合物を得た(33.92g)。LC-MS: 204.1[M+2H]+
工程-2: N-(3-ブロモ-5-メトキシフェニル)プロピオンアミドの合成
3-ブロモ-5-メトキシアニリン(33g、163mmol)のDCMの溶液に、ピリジン(32.3g、408.3mmol)、続いて塩化プロピオニル(19.64g、212.3mmol)を0℃で加えて反応混合物とした。反応混合物を3時間で室温に緩やかに加温した。反応完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、定量的収率の表題化合物を得た。LC-MS: 260.1 [M+2H]+
工程-3: 5-ブロモ-2-クロロ-7-メトキシ-3-メチルキノリン(IN6514-016)および7-ブロモ-2-クロロ-5-メトキシ-3-メチルキノリン(位置異性体の混合 70:30)
DMF(970mL)をRBフラスコに取り、0℃に冷却して、POCl3 (137.2g、894.9mmol)を滴加して反応混合物とした。当該混合物で白色固形物を1時間形成させた後、N-(3-ブロモ-5-メトキシフェニル)プロピオンアミド(42g、258.1mmol)を0℃で加えた。反応混合物全体を、100℃で4時間加熱した。反応完了後、反応混合物を氷水中に注いで沈殿物を得て、これを濾過し、水で洗浄して、位置異性体の表題混合物(25g、58.1%)を得た。LC-MS: 288.1 [M+2H]+。
工程-4: 5-ブロモ-7-メトキシ-3-メチルキノリン-2(1H)-オンおよび7-ブロモ-5-メトキシ-3-メチルキノリン-2(1H)-オンの合成
5-ブロモ-2-クロロ-7-メトキシ-3-メチルキノリン & 7-ブロモ-2-クロロ-5-メトキシ-3-メチルキノリン(25g、286.5mmol)の酢酸(220mL)の溶液に、水(75mL)を室温で加えて反応混合物とした。反応混合物を100℃で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を氷水に注ぎ、沈殿物を得て、これを濾過して水で洗浄し、位置異性体の表題混合物を得た(22g、94.4%)。LC-MS: 267.9 [M+]+
工程-5: 5-ブロモ-7-メトキシ-1,3-ジメチルキノリン-2(1H)-オンおよび7-ブロモ-5-メトキシ-1,3-ジメチルキノリン-2(1H)-オンの合成
5-ブロモ-7-メトキシ-3-メチルキノリン-2(1H)-オンおよび7-ブロモ-5-メトキシ-3-メチルキノリン-2(1H)-オン(22g、268.1mmol)のDMF(220mL)の溶液に、Cs2CO3(80.2g、325.8mmol)、MeI(17.47g、141.9mmol)を室温で加えて反応混合物とした。反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応完了後、反応混合物を氷水中に注いで沈殿物を得た。この位置異性体の混合物を20～30% 酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したシリカゲル(100～200メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより分離した。これにより、5-ブロモ-7-メトキシ-1,3-ジメチルキノリン-2(1H)-オン(N11)(13g) 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H), 7.09 (d, J = 2.1Hz, 1H), 6.74 (d, J = 1.8Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。LC-MS: 284.1 [M+2H]+ および7-ブロモ-5-メトキシ-1,3-ジメチルキノリン-2(1H)-オン(N12)(6g) 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)を得た。LC-MS: 284.2 [M+2H]+
中間体-N13: 5-ブロモ-7-ヒドロキシ-1,3-ジメチルキノリン-2(1H)-オン
Figure 2023539931000055
 工程-1: 5-ブロモ-7-ヒドロキシ-1,3-ジメチルキノリン-2(1H)-オン(IN5498-022)の合成
5-ブロモ-7-メトキシ-1,3-ジメチルキノリン-2(1H)-オン(250mg、0.88mmol)の50% HBr水溶液(10mL)の溶液を、室温で反応混合物とした。反応混合液を100℃で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を氷水中に注いで沈殿物を得て、これを濾過し、水で洗浄して、表題化合物(190mg、80.1%)を得た。LC-MS: 270.1 [M+2H]+
中間体-N14: 5-ブロモ-1,3-ジメチル-7-((1-メチルピペリジン-3-イル)メトキシ)キノリン-2(1H)-オンの合成
Figure 2023539931000056
 工程-1: 5-ブロモ-1,3-ジメチル-7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-2(1H)-オンの合成
5-ブロモ-7-ヒドロキシ-1,3-ジメチルキノリン-2(1H)-オン(100mg、0.37mmol)のDMF(5mL)の溶液に、Cs2CO3(361mg、1.1mmol)、3-(クロロメチル)-1-メチルピペリジン塩酸塩(82mg、0.44mmol)を室温で加えて反応混合物とした。反応混合液を80℃で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を氷水中に注いで沈殿物を得て、これを濾過し、水で洗浄して、表題化合物(75mg、53.2%)を得た。LC-MS: 381.2 [M+2H]+
中間体-N15: 5-ブロモ-1,3-ジメチル-7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-2(1H)-オン
Figure 2023539931000057
 工程-1: 5-ブロモ-1,3-ジメチル-7-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-2(1H)-オンの合成
5-ブロモ-7-ヒドロキシ-1,3-ジメチルキノリン-2(1H)-オン(150mg、0.55mmol)のDMF(5mL)の溶液に、Cs2CO3(536mg、1.6mmol)、4-(2-クロロエチル)モルホリン(155mg、0.83mmol)を室温で加えて反応混合物とした。反応混合液を80℃で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を氷水中に注いで沈殿物を得て、これを濾過し、水で洗浄して、表題化合物(120mg、57.4%)を得た。LC-MS: 383.2 [M+2H]+
以下の中間体(N16～N23)を、適切なカップリング方法、反応物のバリエーション、試薬量、溶媒を用いて、N15の合成において記載されるプロトコルに従って調製した。
Figure 2023539931000058
中間体-N25: 1,3-ジメチル-7-モルホリノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル トリフルオロメタンスルホン酸塩
Figure 2023539931000059
 工程-1: 5-メトキシ-1,3-ジメチル-7-モルホリノキノリン-2(1H)-オンの合成
7-ブロモ-5-メトキシ-1,3-ジメチルキノリン-2(1H)-オン(600mg、2.13mmol)およびモルホリン(190mg、2.13mmol)のジオキサン(10mL)の脱気溶液を、Pd2(dba)3(100 mg、0.11mmol)、rac BINAP(270mg、0.43mmol)、および炭酸セシウム(1.73g、5.3mmol)に加えた。混合物を100℃で12時間攪拌した。反応混合液を冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、残留物を得た。残留物を、80％ 酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したCombiflash（登録商標）カラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な表題化合物(550mg、89.5%)を得た。LC-MS: 290.0 [M+2H]+
工程-2: 5-ヒドロキシ-1,3-ジメチル-7-モルホリノキノリン-2(1H)-オンの合成
5-メトキシ-1,3-ジメチル-7-モルホリノキノリン-2(1H)-オン(450mg、0.56mmol)のDMF(20mL)の溶液に、エタンチオール酸ナトリウム(1.3g、15.6 mmol)を室温で加えて反応混合物とした。反応混合物を100℃で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た(350mg、81.9%)。LC-MS: 275.3 [M+H]+
工程-3: 1,3-ジメチル-7-モルホリノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル トリフルオロメタンスルホン酸塩の合成
5-ヒドロキシ-1,3-ジメチル-7-モルホリノキノリン-2(1H)-オン(300mg、1.09mmol)のDCM(20mL)の溶液に、ピリジン(260mg、3.27mmol)、続いてトリフルオロメタンスルフィン酸無水物(620mg、2.18mmol)を0℃で加えて反応混合物とした。反応混合物を3時間で室温に緩やかに加温した。反応完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物(350mg、79.1%)を得た。LC-MS: 407.3 [M+H]+
以下の中間体(N25～N29)を、適切なカップリング方法、反応物のバリエーション、試薬量、溶媒を用いて、N24の合成において記載されるプロトコルに従って調製した。
Figure 2023539931000060
中間体-N31: 1,3-ジメチル-2-オキソ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル トリフルオロメタンスルホン酸塩
Figure 2023539931000061
 工程-1:7-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5-メトキシ-1,3-ジメチルキノリン-2(1H)-オンの合成
7-ブロモ-5-メトキシ-1,3-ジメチルキノリン-2(1H)-オン(250 mg、0.89mmol)および2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(220mg、1.07mmol)のジオキサン(12mL)および水(3mL)の脱気溶液。次いで混合物に、Pd(Amphos)Cl2(30mg、0.04mmol)および炭酸カリウム(370mg、2.67mmol)を加えた。混合物を100℃で12時間攪拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を30% 酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離液として使用したCombiflash(登録商標）クロマトグラフィーを使用してフラッシュカラムに通し、得た(150mg、59.2%)。LC-MS: 286.2 [M+H]+
工程-2: 5-メトキシ-1,3-ジメチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)キノリン-2(1H)-オンの合成
7-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5-メトキシ-1,3-ジメチルキノリン-2(1H)-オン(220mg、0.77mmol)のエタノール(10mL)の脱気溶液に、Pd/C(80mg、0.77 mmol)を室温で加えて反応混合物とした。反応混合物を水素ブラダーで水素化し、室温で8時間攪拌した。反応完了後、反応混合物をCelite（登録商標）床に通し、エタノールで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、定量的収率の表題化合物を得た。LC-MS：288.3 [M+H]+
工程-3: 5-ヒドロキシ-1,3-ジメチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)キノリン-2(1H)-オンの合成
5-メトキシ-1,3-ジメチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン(200mg、0.7mmol)のDMF(5mL)の溶液に、エタンチオール酸ナトリウム(590mg、7.0 mmol)を室温で加えて反応混合物とした。反応混合物を110℃で2時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を氷水、飽和NH4Clでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得て、これをジエチルエーテルで洗浄して、純粋な表題化合物を得た(150mg、78.4%)。LC-MS: 274.4 [M+H]+。
工程-4: 1,3-ジメチル-2-オキソ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル トリフルオロメタンスルホン酸塩の合成
5-ヒドロキシ-1,3-ジメチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン(150mg、0.55mmol)のDCM(8mL)の溶液に、ピリジン(220mg、2.75mmol)、続いてトリフルオロ メタンスルフィン酸無水物(310mg、1.1mmol)を0℃で加えて反応混合物とした。反応混合物を3時間で室温に緩やかに加温した。反応完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物(160mg、71.7%)を得た。LC-MS: 406.3 [M+H]+
以下の中間体(N31～N32)を、適切なカップリング方法、反応物のバリエーション、試薬量、溶媒を用いて、N30の合成において記載されるプロトコルに従って調製した。
Figure 2023539931000062
中間体-N34:5-ブロモ-1-メチル-3-ニトロキノリン-2(1H)-オン
Figure 2023539931000063
 工程-1: 5-ブロモ-3-ニトロキノリン-2(1H)-オンの合成
密閉管中、2-アミノ-6-ブロモベンズアルデヒド(300mg、1.5mmol)、2-ニトロ酢酸エチル(239 mg、1.8mmol)のトルエン(3mL)の溶液に、ピペラジン(25mg、0.3mmol)を室温で加えて反応混合物とした。反応混合物を30分間、電子レンジで150℃に加熱した。反応完了後、反応混合物を完全に蒸発させ、粗化合物を得て、これをペンタンで洗浄して、純粋な表題化合物(270mg、67.5%)を得た。LC-MS: 271.2 [M+2H]+
工程-2: 5-ブロモ-1-メチル-3-ニトロキノリン-2(1H)-オンの合成
5-ブロモ-3-ニトロキノリン-2(1H)-オン(300mg、1.1mmol)のDMF(4mL)の溶液に、0℃でNaH(66mg、1.67mmol)を10分間加えた。10分後、MeI(189mg、1.33mmol)を0℃で加えて反応混合物とし、室温で2時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を氷水中に注いで沈殿物を得て、これを濾過し、水で洗浄して、表題化合物(235mg、74.8%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 7.36-7.59 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 3.81 (s, 3H)。
中間体-N35: 5-ヨード-7-メトキシ-1,3-ジメチルキノリン-2(1H)-オン
Figure 2023539931000064
 工程-1: 5-ヨード-7-メトキシ-1,3-ジメチルキノリン-2(1H)-オンの合成
5-ブロモ-7-メトキシ-1,3-ジメチルキノリン-2(1H)-オン(1g、3.54mmol)のジオキサン(20mL)の溶液に、CuI(70mg、0.35mmol)、NaI(1.06g、7.09mmol)、トランス-N,N′-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(500mg、3.54mmol)を室温で加えた。反応混合液を120℃に24時間加熱した。反応完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物(1g、86.2%)を得た。LC-MS: 330.1 [M+H]+
中間体-N36: 5,7-ジクロロ-1,3-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン
Figure 2023539931000065
 工程-1: tert-ブチル (tert-ブトキシカルボニル)(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)カルバミン酸塩の合成
2,6-ジクロロピリジン-4-アミン(300g、1840mmol)のDCM(5000mL)の溶液に、(Boc)2O(803.37g、3680mmol)、続いてDMAP(68g、552.14mmol)を0℃で10分間加えた。反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得て、これを10% DCMのヘキサン溶液を使用して再結晶化させて沈殿物を得て、濾過し、冷たいヘキサンで洗浄した(530g、79.28%)。LC-MS: 363.1[M+H]+
工程-2: tert-ブチル 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2,6-ジクロロニコチン酸塩の合成
tert-ブチル (tert-ブトキシカルボニル)(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)カルバミン酸塩(200g、550.6mmol)のTHF(2000mL)の溶液に、LDA(635mL、1927.1mmol)を-78℃で加えて反応混合物とし、同温度で45分間攪拌した。反応完了後、反応混合物をNH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得て、これをn-ペンタンを使用して再結晶化させて沈殿物を得て、これを濾過し、冷たいペンタンで洗浄した(155g、77.5%)。LC-MS: 363.2[M+H]+
工程-3: 4-アミノ-2,6-ジクロロニコチン酸の合成
tert-ブチル tert-ブチル 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2,6-ジクロロニコチン酸塩(145g、399.18mmol)のDCM(400mL)の溶液に、TFA(100mL)を加え、室温で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を完全に蒸発させ、粗化合物を得て、これをジエチルエーテルで洗浄して、純粋な表題化合物(80g、96.8%)を得た。LC-MS: 206.8 [M+]+
工程-4: (4-アミノ-2,6-ジクロロピリジン-3-イル)メタノールの合成
tert-ブチル 4-アミノ-2,6-ジクロロニコチン酸(60g、289.8mmol)のTHF(1200mL)の溶液に、LiAlH4(2.0M)(363mL、1014.4mmol)を0℃で加えて反応混合物とし、室温で4時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を硫酸ナトリウム溶液で0℃でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得て、これを20％ ジエチルエーテルのペンタン溶液を使用して再結晶化させて沈殿物を得て、これを濾過し、ペンタンで洗浄して純粋な表題化合物を得た(51g、91.6%)。LC-MS: 193.0[M+]+
工程-5: 4-アミノ-2,6-ジクロロニコチンアルデヒドの合成
tert-ブチル (4-アミノ-2,6-ジクロロピリジン-3-イル)メタノール(40g、207.2mmol)のTHF(400mL)の溶液に、MnO2(144.12g、1657.7mmol)を0℃で加えて反応混合物とし、室温で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物をCelite（登録商標）床に通し、THFで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、純粋な表題化合物(37g、93.48%)を得た。LC-MS: 191.0 [M+]+
工程-6: 5,7-ジクロロ-3-メチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンの合成
4-アミノ-2,6-ジクロロニコチンアルデヒド(38g、198.8mmol)のTHF(400mL)の溶液に、Et3N(20.1g、198.9mmol)、DMAP(24.5g、198.9mmol)、続いて塩化プロピオニル(27.6g、298.4mmol)を0℃で加えて反応混合物とした。反応混合物を90℃に12時間加熱した。反応完了後、反応混合物を氷水でクエンチして沈殿物を得て、これを濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて純粋な表題化合物(30g、65.8%)を得た。LC-MS: 229.2 [M+]+
工程-7: 5,7-ジクロロ-1,3-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンの合成
5,7-ジクロロ-3-メチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(30g、130.9mmol)のDMF(450mL)の溶液に、Cs2CO3(85.3g、261.94mmol)、MeI(37.2g、261.94mmol)を室温で加えて反応混合物とした。反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を氷水中に注いで沈殿物を得て、これを濾過し、水で洗浄して、表題化合物(28mg、87.95%)を得た。LC-MS: 243.1 [M+]+
南側中間体の合成：
一般スキーム:-1
Figure 2023539931000066
中間体-S1およびS2:7-ブロモ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボニトリルおよびtert-ブチル 6-ブロモ-7-シアノ-4-メチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボン酸塩
Figure 2023539931000067
 工程-1: 2-ブロモ-4-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)-5-ニトロベンゾニトリルの合成
2-ブロモ-4-フルオロ-5-ニトロベンゾニトリル(44g、180mmol)のDMF(200mL)の溶液に、DIPEA(62mL、36mmol)、続いて2-(メチルアミノ)エタン-1-オール(16.2g、261.0mmol)を0℃で加えて反応混合物とした。反応混合液を80℃で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗化合物を得て、これを、メタノールを使用して再結晶化させて固形物を得て、濾過し、メタノールで洗浄した(35g、65.2%)。LC-MS: 302.1 [M+2H]+
工程-2: 2-ブロモ-4-((2-クロロエチル)(メチル)アミノ)-5-ニトロベンゾニトリルの合成
2-ブロモ-4-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)-5-ニトロベンゾニトリル(31.5g、105mmol)のDCM(320mL)の溶液に、ピリジン(8.3g、105mmol)およびSOCl2(39.7g、210.0mmol)を0℃で加えて反応混合物とした。反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を氷水に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、定量的収率の純粋な表題化合物を得た（35g）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.60-3.56 (m, 2H), 3.0 (s, 3H)。
工程-3: 7-ブロモ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボニトリルの合成
2-ブロモ-4-((2-クロロエチル)(メチル)アミノ)-5-ニトロベンゾニトリル(10g、30mmol)のエタノール(90mL)、水(15mL)の溶液に、Fe粉末(16.9g、300mmol)、続いて触媒量の 濃HCl(0.2mL)を室温で反応混合物に加えた。反応混合液を90℃で2時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Celite（登録商標）床に通し、酢酸エチルで洗浄した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、純粋な表題化合物(3.1g、41.1%)を得た。LC-MS: 252.2 [M+2H]+
工程-4: tert-ブチル 6-ブロモ-7-シアノ-4-メチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボン酸塩の合成
7-ブロモ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボニトリル(3g、11.8mmol)のDCM(30mL)の溶液に、DIPEA(4.2mL、23.6mmol)、DMAP(144mg、1.14mmol)、続いて(Boc)2O(5.1g、23.6mmol)を0℃で加えて反応混合物とした。反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を氷水中に注いで、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を溶媒溶離液の(20～30%)酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したCombiflash(登録商標）カラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な表題化合物(2.5g、60.2%)を得た。LC-MS: 298.0 [M+But]+
以下の中間体は、反応物、試薬量、溶媒および反応条件に適切なバリエーションを加えて、WO2017205536、152-153ページのEx.95、またはWO2016086200、389-391ページのEx.262に記載される手順と同様の手順により調製された。中間体の特徴解析データを、以下の表に要約する。
Figure 2023539931000068
Figure 2023539931000069
Figure 2023539931000070
Figure 2023539931000071
一般的スキーム-2:
Figure 2023539931000072
中間体-S40: N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-スルホンアミド
Figure 2023539931000073
 工程-1: 4-フルオロ-N-(4-メトキシベンジル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド
4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(5g、21mmol)のDMF(50mL)の溶液に、(4-メトキシフェニル)メタンアミン(3.45g、5.04mmol)を0℃で加えて反応混合物とした。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、純粋な表題化合物(3.5g、49.2%)を得た。LC-MS: 339.05 [M-H]+
工程-2: 4-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミドの合成
4-フルオロ-N-(4-メトキシベンジル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド(2g、5.88mmol)のDMF(20mL)の溶液に、DIPEA(1.51g、11.7mmol)および2-(メチルアミノ)エタン-1-オール(485mg、6.47mmol)を0℃で加えて反応混合物とした。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、純粋な表題化合物(2.2g、94.8%)を得た。LC-MS: 396.2 [M+H]+
工程-3: 4-((2-クロロエチル)(メチル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミドの合成
4-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド(2.2g、5.5mmol)のDCM(20mL)の溶液に、Et3N(1.68g、16.6mmol)、続いてMsCl(761mg、6.68mmol)を0℃で加えて反応混合物とした。反応混合物を室温で5時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を氷水に注ぎ、DCMで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、純粋な表題化合物(2.3g、88.4%)を得た。LC-MS: 474.4 [M+H]+
工程-4: N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-スルホンアミドの合成
2-((4-(N-(4-メトキシベンジル)スルファモイル)-2-ニトロフェニル)(メチル)アミノ)エチル メタンスルホン酸塩(2.3g、4.81mmol)のエタノール(17mL)、水(3mL)の溶液に、鉄粉(2.7g、48.1mmol)、続いて触媒量の濃 HCl(0.5mL)を室温で加えて反応混合物とした。反応混合液を90℃で5時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Celite（登録商標）床に通し、酢酸エチルで洗浄した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、純粋な表題化合物(500mg、30.1%)を得た。LC-MS: 348.15 [M+H]+
中間体S41を、カップリング方法、反応物、試薬量、および溶媒に適切なバリエーションを加えて、S40の合成において記載されるプロトコルに従って調製した。
Figure 2023539931000074
Figure 2023539931000075
中間体-S56: N,1-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボキサミド
Figure 2023539931000076
 工程-1: 1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボン酸の合成
エチル 1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボン酸塩(300mg、1.26mmol)のTHF(2mL)、メタノール(2mL)、水(1mL)の溶液に鉄LiOH.H2O(302mg、7.21mmol)を室温で加えて反応混合物とした。反応混合液を70℃で3時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を0℃に冷却し、クエン酸溶液と酢酸エチルを使用してpH5に調整した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、純粋な表題化合物(111mg、45.8%)を得た。LC-MS: 193.0 [M+H]+
工程-2: N,1-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボキサミドの合成
1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボン酸(110mg、0.57mmol)のDMF(5mL)の溶液に、DIPEA(369.8mg、2.86mmol)、EDC.HCl(163.9, 0.86mmol)、HOBT(94.5 mg、0.68mmol)、続いてメチルアミン塩酸塩(191.5mg、2.86mmol)を0℃で加えて反応混合物とした。反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗化合物を得て、これを(60～70%)酢酸エチルのヘキサン溶液へのCombiflash(登録商標）カラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な表題化合物を得た(57mg、49.1%)を得た。LC-MS: 206.0 [M+H]+。
中間体カップリング法-IC
中間体-S57:1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン
Figure 2023539931000077
 工程-1: 2-((2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イル)(メチル)アミノ)エタン-1-オールの合成
2,4-ジクロロ-5-ニトロピリジン(25g、129.54mmol)のTHF(200mL)の溶液にDIPEA(33.4g、259.08mmol)および2-(メチルアミノ)エタン-1-オール(10.7g、142.5mmol)を0℃で加えて反応混合物とした。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、純粋な表題化合物を得た。(29.5、98.3%)。LC-MS: 232.1 [M+H]+
工程-2: 2-((2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イル)(メチル)アミノ)エチル メタンスルホン酸塩の合成
2-((2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イル)(メチル)アミノ)エタン-1-オール(29g、125.1mmol)のDCM(300mL)の溶液に、Et3N(25.3g、250.38mmol)およびMsCl(15.8g、137.7mmol)を0℃で加えて反応混合物とした。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を氷水に注ぎ、DCMで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して表題化合物(37g、95.4%)を得た。LC-MS: 310[M+H]+ 。
工程-3: 7-クロロ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジンの合成
2-((2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イル)(メチル)アミノ)エチル メタンスルホン酸塩(37g、119.4mmol)のエタノール(360mL)、水(40mL)の溶液に、鉄粉(65.9g、1194.6mmol)および触媒量の 濃HCl(3mL)を室温で加えて反応混合物とした。反応混合液を90℃で2時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Celite（登録商標）床に通し、酢酸エチルで洗浄した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を50～60% 酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離液とした(100～200メッシュ）シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、定量的収率の表題化合物(22g)を得た。LC-MS: 184.4 [M+H]+
工程-4: 1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジンの合成
7-クロロ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン(2.5g、13.6mmol)および1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(5.6g、27.22mmol)の1,2-ジメトキシエタン(40mL)および水(10mL)の脱気溶液。次いで混合物に、Pd(Amphos)Cl2(480mg、0.68mmol)および炭酸カリウム(5.63、40.8mmol)を加えた。混合物を100℃で12時間攪拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題の粗化合物(2.3g)を得た。LC-MS: 230.2 [M+H]+。上述と同じ手順を使用して、以下の中間体を調製した。
中間体カップリング法-ID
中間体-S58:1-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン
Figure 2023539931000078
 工程-1: tert-ブチル 7-クロロ-1-メチル-2,3-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-4(1H)-カルボン酸塩の合成
tert-ブチル 7-クロロ-1-メチル-2,3-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-4(1H)-カルボン酸塩(1g、5.45mmol)のDCM(20mL)の溶液に、Et3N(1.1g、10.8mmol)、DMAP(330mg、27.3mmol)続いて(Boc)2O(1.43g、6.5mmol)を0℃で加えて反応混合物とした。反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を氷水に注ぎ、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を溶媒溶離液の(10～20%)酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したCombiflash(登録商標）カラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な表題化合物(1.2g、77.6%)を得た。LC-MS: 284.1 [M+H]+
工程-2: tert-ブチル 1-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-2,3-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-4(1H)-カルボン酸塩の合成
tert-ブチル 7-クロロ-1-メチル-2,3-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-4(1H)-カルボン酸塩(500mg、1.76mmol)、ピペリジン(450mg、5.28mmol)のジオキサン(10mL)の脱気溶液に、Pd2(dba)3(160mg、0.18mmol)、BINAP(220mg、0.35mmol)およびナトリウム tert ブトキシド(510mg、5.28mmol)を加えた。混合物を100℃で14時間攪拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、10%メタノールのDCM溶液で希釈し、Celite(登録商標）床を通過させた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、溶離液として4%メタノールのDCM溶液を使用したCombiflash(登録商標）カラムクロマトグラフィーにより精製して、収率(400mg、68.3%)を得た。LC-MS: 333.2 [M+H]+
工程-3: 1-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジンの合成
tert-ブチル 1-メチル-7-(ピペリジン-1-イル)-2,3-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-4(1H)-カルボン酸塩(400mg、1.2mmol)のジオキサン溶液に。HCl、次いで反応混合物を室温で8時間攪拌した。反応完了後、反応混合物から溶媒を完全に蒸発させて、残留物を得た。残留物を酢酸エチルで抽出し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、純粋な表題化合物(200mg、71.7%)を得た。LC-MS: 233.2 [M+H]+
以下の中間体(S59～S73）を、カップリング方法、反応物、試薬量、および溶媒に適切なバリエーションを加えて、中間体S58の合成において記載されるプロトコルに従って調製した。
Figure 2023539931000079
Figure 2023539931000080
以下の中間体は、反応物、試薬量、溶媒および反応条件に適切なバリエーションを加えて、WO2017205536、69-71ページに記載される手順と同様の手順により調製された。中間体の特徴解析データを、以下の表に要約する。
Figure 2023539931000081
Figure 2023539931000082
中間体-S85: N-(7-(ジフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)-N-メチルアセトアミド
Figure 2023539931000083
 工程-1: tert-ブチル 6-アセトアミド-7-(ジフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボン酸塩の合成
tert-ブチル 6-ブロモ-7-(ジフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボン酸塩(350mg、0.97mmol)、アセトアミド(70mg、1.15mmol)のジオキサン(12mL)の脱気溶液に、Pd2(dba)3(90mg、0.1mmol)、BINAP(119mg、0.18mmol)およびCs2CO3(950mg、2.91mmol)を加えた。混合物を100℃で12時間攪拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、10%メタノールのDCM溶液で希釈し、Celite(登録商標）床を通過させた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を50% 酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離液として使用したCombiflash(登録商標）カラムクロマトグラフィーにより精製して、定量的収率の純粋な化合物(350mg)を得た。LC-MS: 285.0 [M-ButH]+
工程-2: tert-ブチル 7-(ジフルオロメチル)-6-(N-メチルアセトアミド)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボン酸塩の合成
tert-ブチル 6-アセトアミド-7-(ジフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボン酸塩(200mg、0.59mmol)のDMF(5mL)の溶液に、NaH(60mg、2.65mmol)を0℃で加えて反応混合物とし、反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応完了後、反応混合物から溶媒を完全に蒸発させて、純粋な表題化合物(160mg、76.5%)を得た。LCMS: 355.0 [M+H]+
工程-3: N-(7-(ジフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)-N-メチルアセトアミドの合成
tert-ブチル tert-ブチル 7-(ジフルオロメチル)-6-(N-メチルアセトアミド)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボン酸塩(160mg、0.45mmol)のDCM(3mL)の溶液に、TFA(510mg、4.50mmol)を加えて反応混合物とし、次いで反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物から溶媒を完全に蒸発させ、粗化合物を得て、これをジエチルエーテルで洗浄して、純粋な表題化合物(100mg、87.4%)を得た。LC-MS: 255.2 [M+H]+。
中間体-S86:7-メトキシ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
Figure 2023539931000084
 工程-1: 7-メトキシ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンの合成
6-ブロモ-7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(WO2016155573、32ページ、20行目に記載される手順に従い調製された)(0.78g、3.76mmol)および1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.7g、2.89mmol)のジオキサン(16mL)および水(4mL)の脱気溶液。次いで反応混合物にPd(Amphos)Cl2(100mg、0.14mmol)および炭酸カリウム(1.2g、8.67mmol)を加えた。混合物を100℃で12時間攪拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を30～40% 酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離液として使用したCombiflash(登録商標）カラムクロマトグラフィーにより精製して、収率(5g、72％)を得た。LC-MS: 244.3 [M+H]+
中間体-S87:1-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
Figure 2023539931000085
 工程-1: tert-ブチル 6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボン酸塩の合成
tert-ブチル 6-ブロモ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボン酸塩(WO2016/086200、331ページ、実施例175に記載される手順に従い調製された)(200mg、0.64mmol)、1-(ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(244mg、1.92mmol)のジオキサン(6mL)の脱気溶液に、Pd2(dba)3(58mg、0.064mmol)、Dave-Phos(24mg、0.064mmol)およびナトリウム tert ブトキシド(184.5mg、1.82mmol)を加えた。混合物を100℃で12時間攪拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を60～70% 酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離液として使用したCombiflash(登録商標）カラムクロマトグラフィーにより精製して、収率(160mg、69.5％)を得た。LC-MS: 260.1 [M-Boc]+
工程-2: 1-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オンの合成
tert-ブチル 6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボン酸塩(160mg、0.61mmol)のDCM(4mL)の溶液に、TFA(4mL)を加え、次いで反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応完了後、反応混合物から溶媒を完全に蒸発させ、粗化合物を得て、5%MeOHのDCM溶液で抽出した。有機層を、NH4OH水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、定量的収率の純粋な化合物(150mg)を得た。LC-MS: 260.15 [M+H]+
中間体-S88:5-(7-シアノ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)-N-メチルピコリンアミド
Figure 2023539931000086
 工程-1：6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-カルボニトリル
1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-カルボニトリル(350mg、2.21mmol)のDCM(5mL)の溶液に、NBS(390mg、2.21mmol)を0℃で加えて反応混合物とした。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応完了後、反応混合物をDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を7% 酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離液として使用したCombiflash(登録商標）カラムクロマトグラフィーにより精製して、収率(800g、51.7％)を得た。LC-MS:237.1 [M+]+
工程-2: N-メチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)ピコリンアミドの合成
6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-カルボニトリル(300mg、1.18mmol)およびN-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピコリンアミド(438mg、1.42mmol)のジオキサン(12mL)および水(3mL)の脱気溶液。次いで混合物に、Pd(Amphos)Cl2(42mg、0.06mmol)および炭酸カリウム(485.5mg、3.54mmol)を加えた。混合物を100℃で12時間攪拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を70～80% 酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離液として使用したCombiflash(登録商標）カラムクロマトグラフィーにより精製して、収率(150mg、43.6％)を得た。LC-MS:308.3 [M+H]+
中間体-S89: 7-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
Figure 2023539931000087
 工程-1: 7-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンの合成
7-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(200mg、0.94mmol)および1-(4-メトキシベンジル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(300mg、1.04mmol)のDME(5mL)および水(0.5mL)の脱気溶液。次いで混合物に、Pd(Amphos)Cl2(70mg、0.09mmol)および炭酸カリウム(330mg、2.36mmol)を加えた。混合物を90℃で6時間攪拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、5% MeOHのDCM溶液で希釈し、Celite(登録商標）床を通過させた。溶媒を完全に蒸発させて、粗化合物を得た。粗化合物を20% 酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離液として使用したCombiflash(登録商標）カラムクロマトグラフィーにより精製して、収率(150mg、55.14％)を得た。LC-MS: 290.3 [M+H]+
中間体-S90: 7-メトキシ-4-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
Figure 2023539931000088
 工程-1: 6-ブロモ-7-メトキシ-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(IN6624-094)
7-メトキシ-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(米国特許第5688810号、1997年11月18日に記載されるように合成された)(500mg、2.82mmol)のDCM(5mL)の溶液に、N-ブロモスクシンイミン(550mg、3.1mmol)を0℃で加えて反応混合物とした。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応完了後、反応混合物をDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物をCombiflash(登録商標）カラムクロマトグラフィーにより精製し、(10%)酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して、純粋な表題化合物(500mg、69.2％)を得た。LC-MS: 256.0 [M+]+
工程-2: 7-メトキシ-4-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンの合成
6-ブロモ-7-メトキシ-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(500mg、1.95mmol)および1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(810mg、3.9mmol)のDME(9mL)および水(1mL)の脱気溶液。次いで混合物に、Pd(Amphos)Cl2(70mg、0.1mmol)および炭酸カリウム(810mg、5.85mmol)を加えた。混合物を90℃で6時間攪拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を40% 酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離液として使用したCombiflash(登録商標）カラムクロマトグラフィーにより精製して、収率(500mg、99.5％)を得た。LC-MS:258.4 [M+H]+
中間体-S91: 7-メトキシ-4,4-ジメチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
Figure 2023539931000089
 工程-1: 3-メトキシ-N-(4-メトキシベンジル)アニリンの合成
3-メトキシアニリン(1g、8.12mmol)のエタノール(10mL)溶液に、4-メトキシベンズアルデヒド(1.1g、8.12mmol)を室温で加えて反応物とし、同温度で2時間攪拌した。NaBH4(0.55g、16.24mmol)を0℃で反応混合物に加えた。一つにまとめた反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物から溶媒を蒸発させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を5% 酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離液として使用したCombiflash(登録商標）カラムクロマトグラフィーにより精製して、収率(1.5g、75.93％)を得た。LC-MS: 244.1 [M+H]+
工程-2: 3-メトキシ-N-(4-メトキシベンジル)-N-(3-メチルブタ-2-エン-1-イル)アニリンの合成
3-メトキシ-N-(4-メトキシベンジル)アニリン(1.5g、6.17mmol)のアセトニトリル(15mL)の溶液に、K2CO3(2.56g、18.51mmol)、続いて1-クロロ-3-メチルブタ-2-エン(0.77g、7.4mmol)を室温で加えて反応混合物とした。反応混合液を75℃で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を3.5% 酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離液として使用したCombiflash(登録商標）カラムクロマトグラフィーにより精製して、収率(1.4g、72.8％)を得た。LC-MS: 312.4 [M+H]+
工程-3: 7-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンの合成
3-メトキシ-N-(4-メトキシベンジル)-N-(3-メチルブタ-2-エン-1-イル)アニリン(1.4g、4.5mmol)のメタンスルホン酸(1.5mL)の懸濁液を、95℃に2時間加熱した。反応完了後、反応混合物を氷水に注ぎ、pH7に調整した。酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を2% 酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離液として使用したCombiflash(登録商標）カラムクロマトグラフィーにより精製して、収率(0.5g、35.6％)を得た。LC-MS: 312.2 [M+H]+
工程-4: 6-ブロモ-7-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンの合成
7-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(0.46g、1.48mmol)のDCM(10mL)の溶液に、N-ブロモスクシンイミン(0.26g、1.48mmol)を0℃で加えて反応混合物とした。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応完了後、反応混合物をDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物をCombiflash(登録商標）カラムクロマトグラフィーにより精製し、(2～2.5%)酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して、純粋な表題化合物(450mg、77.9％)を得た。LC-MS: 392.2 [M+2H]+
工程-5: 7-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-4,4-ジメチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4- テトラヒドロキノリンの合成
6-ブロモ-7-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(450g、1.15mmol)および1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(450mg、2.3mmol)のDME(9mL)および水(1mL)の脱気溶液。次いで混合物に、Pd(Amphos)Cl2(80mg、0.11mmol)および炭酸カリウム(480mg、3.45mmol)を加えた。混合物を90℃で4時間攪拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を15% 酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離液として使用したCombiflash(登録商標）カラムクロマトグラフィーにより精製して、収率(450mg、99.9％)を得た。LC-MS:392.4 [M+H]+
工程-6: 7-メトキシ-4,4-ジメチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンの合成
7-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-4,4-ジメチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(0.45g、1.15mmol)のTFA(10mL)の溶液を100℃で12時間加熱した。反応完了後、反応混合物を完全に蒸発させ、水酸化アンモニウム水溶液でクエンチした。酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物をCombiflash(登録商標）カラムクロマトグラフィーにより精製し、(25%)酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して、純粋な表題化合物(300mg、96.4％)を得た。LC-MS: 272.2 [M+2H]+
中間体-S92: 8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
Figure 2023539931000090
 工程-1: 8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの合成
8-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(400mg、1.8mmol)および1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(470mg、2.2mmol)のジオキサン(4mL)および水(1mL)の脱気溶液。次いで混合物に、Pd(Amphos)Cl2(66mg、0.094mmol)および炭酸カリウム(651mg、4.7mmol)を加えた。混合物を100℃で12時間攪拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を40～50% 酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離液として使用したCombiflash(登録商標）カラムクロマトグラフィーにより精製して、収率(450mg、91.3％)を得た。LC-MS: 214.0 [M+H]+
中間体-S93: 1-メチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン
Figure 2023539931000091
 工程-1: tert-ブチル 1-メチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸塩の合成
tert-ブチル 3-ブロモ-1-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸塩(特許出願公開WO2016/086200、141ページ、15行目に記載される手順に従い調製された)(360mg、1.13mmol)および1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(260mg、1.25mmol)のジオキサン(10mL)および水(5mL)の脱気溶液。次いで混合物に、Pd(Amphos)Cl2(40mg、0.056mmol)および炭酸カリウム(305mg、2.26mmol)を加えた。混合物を100℃で12時間攪拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を20% 酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離液として使用したCombiflash(登録商標）カラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な化合物を得た（定量的収率）。LC-MS: 318.3 [M+H]+
工程-2: 1-メチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンの合成
tert-ブチル 1-メチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸塩(400mg、1.26mmol)のジオキサン(10mL)の溶液に、ジオキサン。HCl(10mL)、次いで反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応完了後、反応混合物から溶媒を完全に蒸発させ、粗化合物を得て、これをジエチルエーテルで洗浄して化合物を得て、何も精製せずに次の工程に使用した(360mg、90.9%)LC-MS: 218.0 [M+H]+
中間体-S94: 6-(ジフルオロメチル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)インドリン
Figure 2023539931000092
 中間体-S94は、反応物、試薬量、溶媒および反応条件に適切なバリエーションを加えて、WO2016/086200、350ページ、15行目に記載される手順に従い調製された（収率：80.7%)。LC-MS: 150.3 [M+H]+
中間体-S95: 1-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
工程-1:
Figure 2023539931000093
 tert-ブチル 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸塩の合成
6-ブロモ-7-(ジフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(571mg、3.3mmol)のTHF(15mL)の溶液に、DMAP(1.1g、10.19mmol)、続いて(Boc)2O(1.6mL、6.7mmol)を0℃で加えて反応混合物とした。反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を溶媒溶離液の(20～25%)酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したCombiflash(登録商標）カラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な表題化合物(617mg、70%)を得た。1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 8.69 (brs, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.73-3.71 (m, 2H), 2.76-2.74 (m, 2H), 1.94-1.92 (m, 2H), 1.52 (s, 9H)。
工程-2: tert-ブチル 6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-3,4-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸塩の合成
tert-ブチル 6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸塩(200mg、0.74mmol)、1-(ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(287mg、2.23mmol)のジオキサン(5mL)の脱気溶液に、Pd2(dba)3(68mg、0.074mmol)、Dave-phos(30mg、0.074mmol)およびナトリウム tert ブトキシド(215mg、2.23mmol)を加えた。混合物を100℃で12時間攪拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、10%メタノールのDCM溶液で希釈し、Celite(登録商標）床を通過させた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物をCombiflash(登録商標）カラムクロマトグラフィーにより精製し、80～100% 酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して、純粋な表題化合物(160mg、60.1％)を得た。LC-MS: 361.4 [M+H]+
工程-3: 1-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オンの合成
tert-ブチル 6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-3,4-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸塩(160mg、0.44mmol)のDCM(3mL)の溶液に、TFA(2mL)を0℃で加えて反応混合物とし、次いで反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応完了後、反応混合物から溶媒を完全に蒸発させて、残留物を得た。残留物を水酸化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して純粋な表題化合物(100mg、87.7%)を得た。LC-MS: 261.3[M+H]+
中間体-S96: 4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-スルホンアミド
Figure 2023539931000094
 中間体-S96は、反応物、試薬量、溶媒および反応条件に適切なバリエーションを加えて、中間体S1の調製において記載される手順に従い調製された（収率：67.1%) LC-MS: 228.0 [M+H]+
中間体-S97: 6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジン
Figure 2023539931000095
 中間体-S97は、反応物、試薬量、溶媒および反応条件に適切なバリエーションを加えて、WO2016/086200、365ページ、10行目に記載される手順に従い調製された（収率：70.5%)。LC-MS: 215.0 [M+H]+
中間体-S98: 7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]
Figure 2023539931000096
 工程-1: 2-((2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イル)オキシ)エタン-1-オールの合成
2,4-ジクロロ-5-ニトロピリジン(3g、15.54mmol)のDMF(15mL)の溶液に、DIPEA(4.0g、31mmol)およびエタン-1,2-ジオール(1.4g、18.6mmol)を0℃で加えて反応混合物とした。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た。LC-MS: 232.1[M+H]+
工程-2: 2-((2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イル)オキシ)エチル メタンスルホン酸塩の合成
2-((2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イル)オキシ)エタン-1-オール(300mg、1.37mmol)のDCM(5mL)の溶液に、Et3N(419mg、4.11mmol)およびMsCl(118mg、1.65mmol)を0℃で加えて反応混合物とした。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を氷水に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を飽和NaHCO3、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物(381mg、94%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.65-3.4.63 (m, 2H), 4.49-4.67 (m, 2H), 3.13(s, 3H)。
工程-3: 7-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジンの合成
2-((2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イル)オキシ)エチル メタンスルホン酸塩(300mg、1.01mmol)のエタノール(5mL)、水(2mL)の溶液に、鉄粉(559mg、10.16mmol)およびNH4Cl(555mg、10.16mmol)を室温で加えて反応混合物とした。反応混合液を80℃で3時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Celite（登録商標）床に通し、酢酸エチルで洗浄した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を、30%酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離液とする分取TLCにより精製して、表題化合物(120mg、70.1%)を得た。LC-MS: 171.0 [M+H]+
工程-4: 7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジンの合成
7-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン(100mg、0.58mmol)および1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(367mg、1.76mmol)のジオキサン(3mL)およびエタノール(1mL)、水(3mL)の脱気溶液。次いで混合物に、Pd(Amphos)Cl2(20mg、0.029mmol)および炭酸カリウム(202mg、1.47mmol)を加えた。混合物を90℃で6時間攪拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、5% MeOHのDCM溶液を溶離液とする分取TLCにより精製して、表題化合物(85mg、68%)を得た。LC-MS: 217.2 [M+H]+
中間体-S99: 6-フルオロ-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
工程-1:
Figure 2023539931000097
 (4-ブロモ-5-フルオロ-2-ニトロフェニル)グリシン酸メチルの合成
1-ブロモ-2,4-ジフルオロ-5-ニトロベンゼン(2g、8.4mmol)のTHF(10mL)の溶液に、DIPEA(3.26mL、25.2mmol)およびグリシン酸メチル(1.12g、12.6mmol)を0℃で加えて反応混合物とした。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、純粋な表題化合物を得た(2.5g、96.9%)。LC-MS: 309.0 [M+2H]+
工程-2: 7-ブロモ-6-フルオロ-1-メチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オンの合成
(4-ブロモ-5-フルオロ-2-ニトロフェニル)グリシン酸メチル(0.5g、1.63mmol)のエタノール(8mL)、水(2mL)の溶液に、鉄粉(0.9g、16.2mmol)、続いて触媒量の濃 HCl(0.02mL)を室温で加えて反応混合物とした。反応混合液を80℃で13時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をCombiflash(登録商標）カラムクロマトグラフィーにより精製し、50% 酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して、純粋な表題化合物(101mg、25.3％)を得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (brs, 1H), 6.87 (d, J = 6.9Hz, 1H), 6.61 (d, J = 10.2Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.77 (s, 3H)。
工程-3: 6-フルオロ-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オンの合成
7-ブロモ-6-フルオロ-1-メチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン(100mg、0.41mmol)および1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(170mg、0.82mmol)のジオキサン(2mL)およびエタノール(1mL)、水(2mL)の脱気溶液。次いで混合物に、Pd(Amphos)Cl2(30mg、0.04mmol)および炭酸カリウム(170mg、1.12mmol)を加えた。混合物を100℃で12時間攪拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、Combiflash(登録商標）カラムクロマトグラフィーにより精製し、5% MeOHのDCM溶液で溶離させ、純粋な表題化合物(20mg、19.81%)を得た。LC-MS: 247.2 [M+H]+
中間体-S100: 7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
Figure 2023539931000098
 工程-1: 7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの合成
7-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(1g、4.7mmol)および1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.17g、5.66mmol)のジオキサン(10mL)、水(2mL)の脱気溶液。次いで混合物に、Pd(Amphos)Cl2(166mg、0.23mmol)および炭酸カリウム(1.62g、11.79mmol)を加えた。混合物を100℃で12時間攪拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、Combiflash(登録商標）カラムクロマトグラフィーにより精製し、3～5% MeOHのDCM溶液で溶離させ、純粋な表題化合物(900mg、90%)を得た。LC-MS: 214.3 [M+H]+
中間体-S101: 1,2-ジメチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン
Figure 2023539931000099
 中間体-S101は、反応物、試薬量、溶媒および反応条件に適切なバリエーションを加えて、中間体S1の調製において記載される手順に従い調製された。LC-MS: 244.2 [M+H]+
中間体-S102: 7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]チアジン
Figure 2023539931000100
 工程-1: 2-((2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イル)チオ)酢酸の合成
2,4-ジクロロ-5-ニトロピリジン(1.5g、7.77mmol)のTHF(30mL)の溶液に、DIPEA(2g、15.54mmol)および2-メルカプト酢酸(0.79g、8.55mmol)を室温で加えて反応混合物とした。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を完全に濃縮して、純粋な表題化合物(1.9, 98.3%)を得た。LC-MS: 249.1 [M+H]+
工程-2: 7-クロロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]チアジン-3(4H)-オンの合成
2-((2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イル)チオ)酢酸(1.9g、7.64mmol)の酢酸(30mL)の溶液に、鉄粉(4.26g、76.4mmol)を室温で加えて反応混合物とした。反応混合液を90℃で4時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、NaHCO3でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して純粋な表題化合物(1.2g、78.2%)を得た。LC-MS: 201.0 [M+H]+
工程-3: 7-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]チアジンの合成
7-クロロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]チアジン-3(4H)-オン(1g、4.98mmol)のTHF(15mL)の溶液に、LiAlH4(230mg、5.98mmol)を0℃で加えて反応混合物とした。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を飽和硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して表題化合物(0.7g、75.5%)を得た。LC-MS: 187.0 [M+]+
工程-4: 7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]チアジンの合成
7-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]チアジン(0.5g、2.68mmol)および1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.12g、5.36mmol)のDME(20mL)、水(5mL)の脱気溶液。次いでこの混合物にPd(Amphos)Cl2(190mg、0.27mmol)および炭酸カリウム(1.11g、8.04mmol)を加えた。混合物を90℃で12時間攪拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、Combiflash(登録商標）カラムクロマトグラフィーにより精製し、5～7% MeOHのDCM溶液で溶離させ、純粋な表題化合物(300mg、48.19%)を得た。LC-MS: 233.1 [M+H]+
中間体-S103: 8-メチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン
Figure 2023539931000101
 中間体-S103は、反応物、試薬量、溶媒および反応条件に適切なバリエーションを加えて、中間体S1の調製において記載される手順に従い調製された（収率：19.1％）。LC-MS: 233.1 [M+H]+
中間体-S104: 1-メチル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-7-カルボニトリル
Figure 2023539931000102
 中間体S104は、反応物、試薬量、溶媒および反応条件に適切なバリエーションを加えて、WO2017205536、152-153ページのEx.95、またはWO2016086200、389-391ページのEx.262に記載される手順と同様の手順により調製された（収率：73.3％）。LC-MS: 268.3 [M+H]+。
中間体-S105: 1,2-ジメチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボニトリル
Figure 2023539931000103
 中間体S105は、反応物、試薬量、溶媒および反応条件に適切なバリエーションを加えて、WO2017205536、152-153ページのEx.95、またはWO2016086200、389-391ページのEx.262に記載される手順と同様の手順により調製された。LC-MS: 268.3 [M+H]+。
中間体-S106: メチル 7-シアノ-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボン酸塩
Figure 2023539931000104
 工程-1: メチル 7-シアノ-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボン酸塩
7-ブロモ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボニトリル(2.5g、9.96mmol)のMeOH(250mL)の脱気溶液に、Et3N(1.5g、14.9mmol)およびPd(dppf)Cl2(406mg、0.49mmol)を室温で加えて反応混合物とした。混合物を一酸化炭素ブラダー下で12時間、80℃で攪拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を50～60% 酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離液として使用したCombiflash(登録商標）カラムクロマトグラフィーにより精製して、収率(800mg、36.3％)を得た。LC-MS: 232.3 [M+H]+
中間体-S107: N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-スルホンアミド
Figure 2023539931000105
 工程-1: N-(4-メトキシベンジル)-4-(メチルアミノ)-3-ニトロベンゼンスルホンアミドの合成
密閉管において、4-フルオロ-N-(4-メトキシベンジル)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド(3g、8.8mmol)のTHF(10mL)の溶液に、メチルアミンのEtOH溶液を0℃でゆっくりと滴加して反応混合物とし、同温度で2時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を蒸発させ、粗化合物を得て、これをジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物(3.g、99%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, J = 5.2Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.08-7.04 (m, 3H), 6.76-6.72 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.98 (s, 3H)。
工程-2: 2-クロロ-N-(4-(N-(4-メトキシベンジル)スルファモイル)-2-ニトロフェニル)-N-メチルアセトアミドの合成
N-(4-メトキシベンジル)-4-(メチルアミノ)-3-ニトロベンゼンスルホンアミド(3g、8.54mmol)のDCM(40mL)の溶液に、DIPEA(2.75g 21.36mmol)および2-クロロアセチルクロリド(1.12g、10.25mmol)を0℃で1時間加えて反応混合物とした。反応完了後、反応混合物を氷水に注ぎ、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、純粋な化合物を得た(3g、82.4%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 4.8Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 2H), 7.09 (d, J = 9.6Hz, 1H), 6.90-6.88 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.00 (s, 3H)。
工程-3: N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-スルホンアミドの合成
2-クロロ-N-(4-(N-(4-メトキシベンジル)スルファモイル)-2-ニトロフェニル)-N-メチルアセトアミド(1g、2.3mmol)のエタノール(20mL)、水(4mL)の溶液に、鉄粉(1.1g、18.7mmol)を加え、反応混合物を90℃で2時間加熱した。反応完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、純粋な表題化合物(0.5g、60.2%)を得た。LC-MS: 362.1 [M+H]+。
例：
カップリング方法-A：
例-1：4-(7-メトキシ-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボニトリル
Figure 2023539931000106
 1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボニトリル(100mg、0.393mmol)および5-ブロモ-7-メトキシ-1,3-ジメチルキノリン-2(1H)-オン(109mg、0.393mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)の溶液に、Pd2(dba)3(36mg、0.039mmol)、Xantphos(23mg、0.039mmol)およびナトリウム tert-ブトキシド(85mg、0.26mmol)を加えた。混合物を100℃で一晩攪拌した。混合物を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLCにより精製して、純粋な化合物(30mg、17%)を得た。LC-MS: 455.4 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.07 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 6.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.89 (d, J = 14.4 Hz, 6H), 3.78 (d, J = 9.6 Hz, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.05 (d, J = 1.2 Hz, 3H)。
カップリング方法-B：
例-2:1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボニトリル
Figure 2023539931000107
 1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボニトリル(50mg、0.196mmol)および5-ブロモ-3-メチルキノリン-2(1H)-オン(62mg、0.26mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)の脱気溶液に、Pd2(dba)3(5.9mg、0.006mmol)、Xantphos(4.5mg、0.007mmol)および炭酸セシウム(85mg、0.26mmol)を加えた。混合物を110℃で12時間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、残留物を得た。残留物を、10～60％ 酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したカラムクロマトグラフィー(60～120メッシュ)により精製し、純粋な化合物(20mg、25%)を得た。LC-MS: 411.4[M+H]+; 1H-NMR (400 MHz、クロロホルム-D) δ 11.21 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (q, J = 10.1, 9.2, 9.2 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.53-3.45 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.26 (d, J = 1.2 Hz, 3H)。
カップリング方法-C：
例-3：Tert-ブチル 2-((5-(7-シアノ-4-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-7-イル)オキシ)酢酸塩
Figure 2023539931000108
 1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボニトリル(150mg、0.59mmol)およびtert-ブチル 2-((5-ブロモ-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-7-イル)オキシ)酢酸塩(248mg、0.649mmol)のトルエン(10mL)の溶液に、Pd2(dba)3(54mg、0.059mmol)、Rac-BINAP(48mg、0.059mmol)、およびナトリウム tert-ブトキシド(575mg、1.77mmol)を加えた。混合物を100℃で一晩攪拌した。混合物を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLCにより精製して、純粋な化合物(40mg、12%)を得た。LC-MS: 411.4[M+H]+; 555.4; 1H-NMR (600 MHz、クロロホルム-D) δ 7.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.66-6.62 (m, 2H), 6.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 3.55 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.48 (d, J = 2.4 Hz, 9H)。
例(4～56)を、適切なカップリング方法、反応物のバリエーション、試薬量、溶媒、および反応条件を用いて、例-1、または例-2、または例-3の合成において記載されるプロトコルに従って調製した。
Figure 2023539931000109
Figure 2023539931000110
Figure 2023539931000111
Figure 2023539931000112
Figure 2023539931000113
Figure 2023539931000114
Figure 2023539931000115
Figure 2023539931000116
Figure 2023539931000117
Figure 2023539931000118
Figure 2023539931000119
Figure 2023539931000120
例-57：1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボアルデヒド
Figure 2023539931000121
 例57の化合物は、反応物、試薬量、溶媒および反応条件に適切なバリエーションを加えて、5-ブロモ-3-メチルキノリン-2(1H)-オンおよび中間体の1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボアルデヒドを使用して、カップリング方法-Aに記載される手順と同様の手順に従って調製された。LC-MS: 414.5 [M+H]+。
例-58：5-(7-(ヒドロキシメチル)-4-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル)-3-メチルキノリン-2(1H)-オン
例-57の化合物(100mg、0.24mmol)のメタノール(4mL)の氷冷溶液を、水素化ホウ素ナトリウム(14mg、0.36mmol)に加えた。反応混合物を室温にゆっくりと加温し、12時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、粗化合物を得た。この粗化合物を、カラム：GEMINI NX C18、(21.2mm x 150mm);溶離液A : 0.01%アンモニア、B: (1:1)アセトニトリル：メタノール、勾配プログラム-0分で25％ B、2分で35％ B、8分で55％ Bを使用し、16mL/分の流量で溶出、を使用した分取HPLCにより精製した。これにより、1H-NMRd化合物(10mg、9.9%)を得た。LC-MS:416.5 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 7.80 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.60 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。
例-59: 1-(7-シアノ-1-(7-メトキシ-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-カルボキサミド
工程-1:
Figure 2023539931000122
 メチル 1-(7-シアノ-1-(7-メトキシ-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-イル)ピペリジン-4-カルボン酸塩の合成
この化合物は、反応物の5-ブロモ-7-メトキシ-1,3-ジメチルキノリン-2(1H)-オンおよびメチル 1-(7-シアノ-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-イル)ピペリジン-4-カルボン酸塩を使用し、反応物、試薬量、溶媒および反応条件に適切なバリエーションを加えて、カップリング方法-Aに記載される手順と同様の手順を使用して調製された。LC-MS: 516.2 [M+H]+。
工程-2: 1-(7-シアノ-1-(7-メトキシ-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-イル)ピペリジン-4-カルボン酸の合成
メチル 1-(7-シアノ-1-(7-メトキシ-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-イル)ピペリジン-4-カルボン酸塩(70mg、0.13mmol)のTHF(2mL)の溶液に、水酸化リチウム(10mg、0.4mmol)の水溶液(2mL)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合液を1N HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機部分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物(50mg)を得た。次の工程において生成物をそのまま使用した。LC-MS: 502.15 [M+H]+。
工程-3: 1-(7-シアノ-1-(7-メトキシ-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-カルボキサミドの合成
1-(7-シアノ-1-(7-メトキシ-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(50mg、0.1mmol)のDMF(5mL)の冷却溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.03mL, 0.13mmol)、HATU(46mg、0.12mmol)および2-アミノエタン-1-オール(10mg、0.15mmol)を加えた。混合物を2時間攪拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機部分を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、1～5% メタノールのDCM溶液を溶離液として使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、純粋な化合物 (47mg、86.7%)を得た。LC-MS：544.9 [M+H]+; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-D6) δ 7.81 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 1.7, 1.7 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.66 (dd, J = 5.5, 1.2 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.73 - 3.70 (m, 2H), 3.67 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.47 - 3.43 (m, 2H), 3.39 - 3.37 (m, 2H), 3.32 - 3.30 (m, 2H), 3.11 (dd, J = 5.9, 1.2 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.67 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.21 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.73 - 1.67 (m, 4H), 6.25 - 6.21 (s, 1H)。
例-60：4-(7-(2-ヒドロキシエトキシ)-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボニトリル
Figure 2023539931000123
 工程-1: 4-(1,3-ジメチル-2-オキソ-7-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボニトリルの合成
この化合物は、中間体の5-ブロモ-1,3-ジメチル-7-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)キノリン-2(1H)-オンおよび1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボニトリルを使用し、反応物、試薬量、溶媒および反応条件に適切なバリエーションを加えて、カップリング方法-Aに記載される手順と同様の手順を使用して調製された。LC-MS: 569.4 [M+H]+。
工程-2: 4-(7-(2-ヒドロキシエトキシ)-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボニトリルの合成
4-(1,3-ジメチル-2-オキソ-7-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボニトリル(100mg、0.17mmol)の4M HClの1,4-ジオキサン(5mL)の懸濁液を12時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物をエーテルで洗浄して、粗化合物を得た。この粗化合物を、カラム：KINETEX (150mm x 21.2mm); 溶離液 A: 水、B: アセトニトリル、20mL/分の流量で溶出され、勾配プログラム-0分で30% B、10分で60% B、を使用した分取HPLCにより精製した。これにより表題化合物(20mg、43.2%)を得た。LC-MS:485.4 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 7.88 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.20 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.76 (s, 4H), 3.58 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。
例-61: 4-(7-(2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)エトキシ)-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボニトリル
Figure 2023539931000124
 工程-1: tert-ブチル 4-(2-((5-(7-シアノ-4-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸塩の合成
この化合物は、中間体のtert-ブチル 4-(2-((5-ブロモ-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸塩および1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボニトリルを使用し、反応物、試薬量、溶媒および反応条件に適切なバリエーションを加えて、カップリング方法-Bに記載される手順と同様の手順を使用して調製された。LC-MS: 653.0 [M+H]+。
工程-2: 4-(1,3-ジメチル-2-オキソ-7-(2-(4-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-4l4-ピペラジン-1-イル)エトキシ)-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボニトリルの合成
tert-ブチル 4-(2-((5-(7-シアノ-4-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸塩(500mg、0.77mmol)のTFA(3mL)およびDCM(5mL)の懸濁液を4時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物をエーテルで洗浄して、粗化合物(500mg)を得た。何も精製することなく、次の工程でそのまま使用した。LC-MS: 553.1 [M+H]+。
工程-3: 4-(7-(2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)エトキシ)-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボニトリルの合成
4-(1,3-ジメチル-2-オキソ-7-(2-(4-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-4l4-ピペラジン-1-イル)エトキシ)-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボニトリル(80mg、0.123mmol)のDCM(10mL)の溶液を、トリメチルアミン(62mg、0.615mmol)に加えた。塩化アセチル(14.5mg、0.184mmol)を0℃で滴加し、2時間攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水およびブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、粗化合物を得た。この粗化合物を、カラム：KINETEX C18、(21.2mm x150mm) ; 溶離液 -A : 0.1%アンモニア、B: アセトニトリルで溶出、15mL/分の流量、勾配プログラム-0分で25% B、2分で35% B、8分で60% B、を使用した分取HPLCにより精製した。これにより、表題化合物(20mg、27.3%)を得た; LC-MS:594.71 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 7.86 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.19 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.66-3.64 (m, 2H), 3.58 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.52-3.47 (m, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.89 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.60-2.54 (m, 4H), 2.18 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.09 (s, 3H)。
例-62および例-63:4-(7-メトキシ-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボニトリルおよび1-アセチル-4-(7-メトキシ-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボニトリル
Figure 2023539931000125
 工程-1:4-(7-メトキシ-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボニトリル
4-(7-メトキシ-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボニトリル(例-8)(200mg、0.5mmol)のTFA溶液を100℃に2時間加熱した。TFAを蒸発させ、残留物をエーテルで洗浄して、粗化合物を得た。粗化合物を分取HPLCにより精製し、純粋な表題化合物(30mg、19%)を得た。LC-MS:441.1 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 7.86 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 6.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.92 (d, J = 4.2 Hz, 6H), 3.77 (s, 6H), 3.62-3.55 (m, 3H), 2.19 (s, J = 1.2 Hz, 3H)。
工程-2: 1-アセチル-4-(7-メトキシ-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボニトリルの合成
4-(7-メトキシ-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボニトリル(100mg、0.22mmol)のDMF(2mL)の溶液を、ピリジン(0.09mL, 1.13mmol)に加えた。塩化アセチルを0℃でこの混合物に添加し、徐々に室温に加温した。これを12時間攪拌し、水中に加えて固形物を得た。固形物を濾過し、乾燥させて、粗表題化合物を得た。分取HPLCにより精製を行い、表題化合物(40mg、36.5%)を得た。LC-MS：483.1[M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 7.84 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 6.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.05-3.99 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.19 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 4.29-4.22 (m, 1H)。
例-64: 1-アセチル-7-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-4-(7-メトキシ-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボニトリル
Figure 2023539931000126
 例-64を、反応物、試薬量、溶媒、および反応条件に適切なバリエーションを加えて、例-63の合成において記載される手順に従って調製した。LC-MS: 529.2 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 7.34 (s, 1H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.65 (dd, J = 8.5, 4.6 Hz, 3H), 3.06 (s, 2H), 3.00 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.18 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.13 (s, 3H)。
例-65：6-シアノ-4-(7-メトキシ-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-N-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボキサミド
Figure 2023539931000127
 4-(7-メトキシ-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボニトリル(例62)(300mg、0.68mmol)のクロロホルム(15mL)の溶液を、トリメチルアミン(0.48mL, 3.4mmol)およびN-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド(170mg、2.3mmol)に加えた。この得られた混合物を50℃に12時間加熱し、次いで溶媒を蒸発させて、粗化合物を得た。粗化合物を分取HPLCにより精製し、純粋な表題化合物(18mg、5.3%)を得た。LC-MS：498.1[M+H]+; 1H-NMR (600 MHz, クロロホルム-D) δ 7.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.82 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.92 (dd, J = 15.5, 2.9 Hz, 7H), 3.76 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 3.63 (q, J = 4.4, 4.0, 4.0 Hz, 2H), 2.93 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 2.16 (s, 3H)。
例-66：エチル 2-(6-シアノ-4-(7-メトキシ-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル)酢酸塩
Figure 2023539931000128
 4-(7-メトキシ-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボニトリル(500mg、1.1mmol)およびエチル 2-ブロモ酢酸塩(379mg、2.2mmol)のDMF(10mL)の溶液を、炭酸セシウム(1460mg、0.5mmol)に加えた。混合物を24時間、80℃に加熱し、次いで室温に冷却して水を加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機部分を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、残留物を得た。残留物を50% 酢酸エチルのヘキサン溶液を使用した分取TLCにより精製して、表題化合物(140mg、19.5%)を得た。LC-MS：526.7[M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 7.84 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.27 (q, J = 7.1, 7.1, 7.1 Hz, 3H), 4.17 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 6H), 3.77 (s, 3H), 3.62-3.57 (m, 3H), 2.19 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 1.8 Hz, 3H)。
例-67、68および69
Figure 2023539931000129
 工程-1: メチル 7-シアノ-1-(7-メトキシ-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボン酸塩（例-67)の合成
この化合物は、反応物の5-ブロモ-7-メトキシ-1,3-ジメチルキノリン-2(1H)-オンおよびメチル 7-シアノ-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボン酸塩を使用し、反応物、試薬量、溶媒および反応条件に適切なバリエーションを加えて、カップリング方法-Cに記載される手順と同様の手順を使用して調製された。LC-MS: 433.4 [M+H]+。1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 7.51 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 16.1, 2.0 Hz, 2H), 5.97 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.74 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.61 (dd, J = 9.4, 5.6 Hz, 1H), 3.53-3.49 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)。
工程-2: 7-シアノ-1-(7-メトキシ-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボン酸（例-68)の合成
メチル 7-シアノ-1-(7-メトキシ-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボン酸塩(150mg、0.34mmol)の攪拌溶液をメタノール(5mL)およびTHF(5mL)に入れ、水酸化リチウム(72mg、1.73mmol)の水溶液(5mL)に室温で加えた。反応混合物を60℃に一時間加熱し、次いで室温に冷却して、その後0℃に冷却した。クエン酸水溶液を用いて酸性化し、分離した固形物を濾過し、水で洗浄して乾燥させ、純粋な表題化合物(70mg、48.2%)を得た。LC-MS: 433.4 [M+H]+ ; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 7.52 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 17.3, 2.3 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.59 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)。
工程-3: 7-シアノ-1-(7-メトキシ-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-N,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボキサミド（例-69)の合成
7-シアノ-1-(7-メトキシ-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボン酸(70mg、0.16mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(64mg、0.5mmol)のDMF(5mL)の溶液を0℃に冷却した。この混合物にEDC.HCl(38mg、0.25mmol)、HOBT(33mg、0.25mmol)および1M メチルアミンのTHF(2.5mL)の溶液を順次加えた。室温で6時間攪拌した後、反応混合物に水を加え、形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄して、粗化合物を得た。この粗化合物を、1～5% メタノールのDCM溶液を溶離液として使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、純粋な表題化合物(35mg、48.5%)を得た。LC-MS: 432.2 [M+H]+ ; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 7.53-7.50 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 16.8, 2.3 Hz, 2H), 5.97 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.77-3.73 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.59 (t, J = 3.6, 3.6 Hz, 2H), 3.52-3.49 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)。
例-70：4-(7-メトキシ-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-1-メチル-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボニトリル
Figure 2023539931000130
 4-(7-メトキシ-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-1-メチル-7-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボニトリル(250mg、0.53mmol)の酢酸エチル(5ml)およびエタノール(5mL)の溶液に、10% Pd-C(25mg、10%W/W)を加え、ブラダーを使用して水素の陽圧下で攪拌した。12時間後、Pd-Cを濾過し、濾過液を蒸発させて粗い塊を得て、この粗化合物を5～10%メタノールのDCM溶液で溶出することによってフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、純粋な表題化合物(30mg、12%)を得た。LC-MS：471.8 [M+H]+ ; 1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 7.56-7.54 (m, 1H), 6.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.75-3.74 (m, 1H), 3.53 (t, J = 6.0, 6.0 Hz, 2H), 3.47-3.41 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.98 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.13-2.08 (m, 2H), 1.83 (d, J = 9.7 Hz, 3H)。
例-71：2-((5-(7-シアノ-4-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-7-イル)オキシ)酢酸
Figure 2023539931000131
 Tert-ブチル 2-((5-(7-シアノ-4-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-7-イル)オキシ)酢酸塩(250mg、0.45mmol)のDCM(4mL)の溶液を、TFA(4mL)に加え、室温で2時間攪拌した。次いで、反応物を濃縮して乾燥させ、エーテルで洗浄して粗化合物を得た。粗化合物を分取HPLCにより精製して、純粋な表題化合物(10mg、4.4%)を得た。LC-MS: 499.3 [M+H]+
例-72: 2-((1,3-ジメチル-5-(4-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-7-イル)オキシ)酢酸
例-73：2-((1,3-ジメチル-5-(4-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-7-イル)オキシ)-N-メトキシアセトアミド
Figure 2023539931000132
工程-1: tert-ブチル 2-((1,3-ジメチル-5-(4-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-7-イル)オキシ)酢酸塩の合成
この化合物は、中間体のtert-ブチル 2-((5-ブロモ-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-7-イル)オキシ)酢酸塩および1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリンを使用し、反応物、試薬量、溶媒および反応条件に適切なバリエーションを加えて、カップリング方法-Cに記載される手順と同様の手順を使用して調製された。LC-MS: 530.5 [M+H]+。
工程-2: 2-((1,3-ジメチル-5-(4-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-7-イル)オキシ)酢酸（例-72)の合成
この化合物を、反応物、試薬量、溶媒、および反応条件に適切なバリエーションを加えて、例-69の合成において記載されるプロトコルと類似したプロトコルを使用して調製した。LC-MS: 474.4 [M+H]+。1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 7.91 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 2H), 3.34-3.32 (m, 2H), 6.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.57-6.54 (m, 1H), 3.73-3.70 (m, 2H), 5.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.02 (d, J = 1.2 Hz, 3H)。
工程-3: 2-((1,3-ジメチル-5-(4-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-7-イル)オキシ)-N-メトキシアセトアミドの合成
この化合物を、反応物、試薬量、溶媒、および反応条件に適切なバリエーションを加えて、例-69の合成において記載されるプロトコルと類似したプロトコルを使用して調製した(30mg、28.1%)。LC-MS: 503.4 [M+H]+。1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 9.0 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.66 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.77-6.76 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 6.60 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.7-3.3 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.18 (d, J = 1.2 Hz, 3H)。
例-74: 5-(4-(エチルスルホニル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチルキノリン-2(1H)-オン
Figure 2023539931000133
 工程-1: 5-(4-(4-メトキシベンジル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチルキノリン-2(1H)-オンの合成
この化合物は、中間体の5-ブロモ-1,3-ジメチルキノリン-2(1H)-オンおよび1-(4-メトキシベンジル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリンを使用し、反応物、試薬量、溶媒および反応条件に適切なバリエーションを加えて、カップリング方法-Aに記載される手順と同様の手順を使用して調製された。LC-MS: 505.2 [M+H]+。
工程-2: 1,3-ジメチル-5-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル)キノリン-2(1H)-オンの合成
この化合物を、反応物、試薬量、溶媒、および反応条件に適切なバリエーションを加えて、例-63の合成において記載されるプロトコルと類似したプロトコルを使用して調製した。LC-MS: 385.2 [M+H]+。
工程-3: 5-(4-(エチルスルホニル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチルキノリン-2(1H)-オンの合成
1,3-ジメチル-5-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル)キノリン-2(1H)-オン(100mg、0.25mmol)およびピリジン(0.05mL, 0.32mmol)のクロロホルム(4mL)の冷却溶液を、エタンスルホニルクロリド(0.05mL, 0.52mmol)に0℃で加えた。添加後、混合物を4時間加熱還流した。次いで室温に冷却し、DCMで希釈して、水、4N-HClで洗浄して、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固して粗物質を得た。粗化合物を分取HPLCにより精製し、純粋な表題化合物(18mg、14.5%)を得た。LC-MS: 478.1 [M+H]+。1H-NMR (600 MHz、クロロホルム-D) δ 7.65 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.55-7.54 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.33 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.091 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.09 (brs, 1H), 3.98 (brs, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.70 (brs, 2H), 3.25-3.24 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.49-1.47 (m, 3H)。
例-75：4-(1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-N-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボキサミド
Figure 2023539931000134
 この化合物は、例-74の工程-2からの中間体1,3-ジメチル-5-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル)キノリン-2(1H)-オンを使用し、反応物、試薬量、溶媒および反応条件に適切なバリエーションを加えて、例-64の調製において記載されるプロトコルと同様のプロトコルを使用して調製された(18mg、17.1%)。LC-MS: 443.2 [M+H]+。1H-NMR (600 MHz, クロロホルム-D) δ 7.62 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 4.3, 4.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.33 (t, J = 4.3, 4.3 Hz, 2H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.93 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.19-6.17 (m, 1H), 5.44 (d, J = 5.4Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.62 (t, J = 4.7, 4.7 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 4.4, 4.4 Hz, 3H), 2.18 (d, J = 4.2 Hz, 3H)。
例-76：1,3-ジメチル-5-(8-メチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7,8-ジヒドロプテリジン-5(6H)-イル)-7-モルホリノキノリン-2(1H)-オン
Figure 2023539931000135
 この化合物は、中間体の1,3-ジメチル-7-モルホリノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル トリフルオロメタンスルホン酸塩および8-メチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジンを使用し、反応物、試薬量、溶媒および反応条件に適切なバリエーションを加えて、カップリング方法-Cに記載される手順と同様の手順を使用して調製された(40mg、19.12%)。LC-MS: 487.1 [M+H]+。1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.18 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.05-4.02 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.89-3.83 (m, 5H), 3.4 (s, 3H), 3.71 (s, 1H), 3.61-3.58 (s, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.35-3.29 (m, 4H), 2.09 (s, 3H)。
例-77：4-(3-アミノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボニトリル
Figure 2023539931000136
 工程-1: 1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(1-メチル-3-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボニトリルの合成
この化合物は、中間体の5-ブロモ-1-メチル-3-ニトロキノリン-2(1H)-オンおよび1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボニトリルを使用し、反応物、試薬量、溶媒および反応条件に適切なバリエーションを加えて、カップリング方法-Bに記載される手順と同様の手順を使用して調製された。LC-MS: 455.95 [M+H]+。
工程-2: 4-(3-アミノ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボニトリルの合成
1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(1-メチル-3-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボニトリル(200mg、0.43mmol)のエタノール(6mL)の溶液を、水(2mL)に溶解した塩化アンモニウム(70mg、1.3mmol)に加えた。次いで、鉄(245mg、4.3mmol)を加え、100℃に加熱した。5時間加熱した後、反応混合物を室温に冷却し、DCMで抽出して、有機部分を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮乾固し、残留物を得た。残留物を30～50% 酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離液として使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、純粋な表題化合物(10mg、5.3%)を得た。LC-MS: 425.95 [M+H]+。1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.06 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.46-7.32 (m, 3H), 7.17 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 5.81 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.16 (s, 1H), 3.07 (s, 3H)
例-78：1,3-ジメチル-5-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル)キノリン-2(1H)-オン
Figure 2023539931000137
 この化合物は、5-ブロモ-1,3-ジメチルキノリン-2(1H)-オンおよび1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリンを使用し、反応物、試薬量、溶媒および反応条件に適切なバリエーションを加えて、カップリング方法-Aに記載される手順と同様の手順を使用して調製された(80mg、37.2%)。LC-MS: 390 [M+H]+。
例-79：5-(7-アセチル-4-メチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル)-7-メトキシ-1,3-ジメチルキノリン-2(1H)-オン
Figure 2023539931000138
 5-ブロモ-1,3-ジメチルキノリン-2(1H)-オン(200mg、0.7mmol)および1-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-イル)エタン-1-オン(140mg、0.71mmol)およびナトリウム tert-ブトキシド(170mg、1.77mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)の脱気混合物を、Xantphos(80mg、0.014mmol)およびPd2(dba)3(70mg、0.07mmol)に加えて、100℃に加熱した。12時間後、反応混合物を冷却し、10%メタノールのDCM溶液で希釈し、セライト床を通して濾過し、濃縮乾固して粗化合物を得た。粗化合物を70% 酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、分取HPLCによりさらに精製して、純粋な表題化合物(200mg、71.96%)を得た。LC-MS: 392.15 [M+H]+。1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 7.61 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 6.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.62-6.60 (m, 1H), 3.88 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.60 (brs, 1H), 3.49 (brs, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.15 (d, J = 1.6 Hz, 3H)。
例80および81は、反応物、試薬量、溶媒、および反応条件に適切なバリエーションを加えて、例-1、2または3に例示される適切なカップリング方法を用いて、例-79の合成において記載される手順に従い調製された。
Figure 2023539931000139
例-82：2-((5-(7-シアノ-4-メチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-7-イル)オキシ)酢酸
Figure 2023539931000140
 工程-1:tert-ブチル 2-((5-(7-シアノ-4-メチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-7-イル)オキシ)酢酸塩の合成
この化合物は、中間体のtert-ブチル 2-((5-ブロモ-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-7-イル)オキシ)酢酸塩および1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボニトリルを使用し、反応物、試薬量、溶媒および反応条件に適切なバリエーションを加えて、カップリング方法-Aに記載される手順と同様の手順を使用して調製された。LC-MS: 475.4 [M+H]+。
工程-2: 2-((5-(7-シアノ-4-メチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-7-イル)オキシ)酢酸の合成
この化合物を、反応物、試薬量、溶媒、および反応条件に適切なバリエーションを加えて、例-69の合成において記載されるプロトコルと類似したプロトコルを使用して調製した(30mg、67.8%)。LC-MS: 419.4 [M+H]+; 1H-NMR (600 MHz, クロロホルム-D) δ 13.05 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.86 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.78-3.70 (m, 2H), 3.64(s, 3H), 3.51-3.45 (m, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)。
例-83：N-ヒドロキシ-2-(4-(7-メトキシ-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-イル)アセトアミド
Figure 2023539931000141
 工程-1:tert-ブチル 2-((5-(7-シアノ-4-メチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-7-イル)オキシ)酢酸塩の合成
この化合物は、中間体の5-ブロモ-7-メトキシ-1,3-ジメチルキノリン-2(1H)-オンおよびメチル 2-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-イル)酢酸塩を使用し、反応物、試薬量、溶媒および反応条件に適切なバリエーションを加えて、カップリング方法-Aに記載される手順と同様の手順を使用して調製された。LC-MS: 422.2 [M+H]+。
工程-2: N-ヒドロキシ-2-(4-(7-メトキシ-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-イル)アセトアミドの合成
E83a(200mg、0.47mmol)をナトリウムメトキシド(130mg、2.3mmol)および50% ヒドロキシルアミン水溶液(4.7mmol)に加え、室温で2時間攪拌した。次いで反応混合物を1N HClで酸性化し、10%メタノールのクロロホルム溶液で希釈した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗化合物を得た。これを分取HPLCにより精製して、純粋な表題化合物(170mg、85.6%)を得た。LC-MS: 421.2 [M+H]+。1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 7.56 (s, 1H), 6.70-6.68 (m, 2H), 6.59-6.58 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.75 (brs, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.65 (brs, 1H), 3.58-3.52 (m, 1H), 3.35 (brs, 1H), 3.26 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)。
例-84: 7-メトキシ-1,3-ジメチル-5-(4-メチル-7-(2H-テトラゾール-5-イル)-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル)キノリン-2(1H)-オン
Figure 2023539931000142
 工程-1: 4-(7-メトキシ-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボニトリルの合成
この化合物は、5-ブロモ-7-メトキシ-1,3-ジメチルキノリン-2(1H)-オンおよび1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボニトリルを使用し、反応物、試薬量、溶媒および反応条件に適切なバリエーションを加えて、カップリング方法-Aに記載される手順と同様の手順を使用して調製された。LC-MS: 422.2 [M+H]+。
工程-2: 7-メトキシ-1,3-ジメチル-5-(4-メチル-7-(2H-テトラゾール-5-イル)-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル)キノリン-2(1H)-オンの合成
E84a(100mg、0.26mmol)のトルエン(4mL)の溶液を、トリメチルシリルアジド(46mg、0.4mmol)および酸化ジブチルスズに加え、120℃に24時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出し、有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、残留物を得た。残留物を20～50%の酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離液として使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、細孔性の表題化合物(70mg、62.8%)を得た。LC-MS: 417.75 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 7.75 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.27-7.26 (m, 1H), 6.78 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.63-3.58 (m, 3H), 3.39 (s, 4H), 3.08 (s, 3H), 1.89 (d, J = 1.2 Hz, 3H)。
例-85:4-(1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-スルホンアミド
Figure 2023539931000143
 工程-1: 4-(1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-スルホンアミドの合成
この化合物は、中間体の5-ブロモ-1,3-ジメチルキノリン-2(1H)-オンおよびN-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-スルホンアミドを使用し、反応物、試薬量、溶媒および反応条件に適切なバリエーションを加えて、カップリング方法-Aに記載される手順と同様の手順を使用して調製された。LC-MS: 519.6 [M+H]+。
工程-2: 4-(1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-スルホンアミドの合成
4-(1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-スルホンアミド(120mg、0.23mmol)化合物のトリフルオロ酢酸(3mL)の溶液を100℃に加熱した。2時間加熱した後、溶媒は完全に蒸発し、残留物および残留物を得た。残留物を分取HPLCにより精製し、純粋な表題化合物を得た。LC-MS: 398.2 [M+H]+;1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 7.66 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 2H), 7.10-7.07 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.78 (s, 4H), 3.72 (s, 1H), 3.63-3.59 (m, 1H), 3.47 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.21 (d, J = 1.2 Hz, 3H)。
以下の例（86～90）は、反応物、試薬量、溶媒、および反応条件に適切なバリエーションを加えて、適切なカップリング方法を用いて、例-85の合成において記載されるプロトコルに従い調製された。
Figure 2023539931000144
例-91：7-(4,5-ジヒドロイソキサゾール-5-イル)-4-(7-メトキシ-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-スルホンアミド
Figure 2023539931000145
 工程-1: 4-(7-メトキシ-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-7-ビニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-スルホンアミドの合成
この化合物は、中間体の5-ブロモ-7-メトキシ-1,3-ジメチルキノリン-2(1H)-オンおよびN-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-7-ビニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-スルホンアミド を使用し、反応物、試薬量、溶媒および反応条件に適切なバリエーションを加えて、カップリング方法-Aに記載される手順と同様の手順を使用して調製された。LC-MS: 575.6 [M+H]+。
工程-2: 7-(4,5-ジヒドロイソキサゾール-5-イル)-4-(7-メトキシ-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-スルホンアミドの合成
4-(7-メトキシ-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-7-ビニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-スルホンアミド(20mg、0.03mmol)、ニトロメタン(10mg、0.12mmol)およびクロロトリメチルシランのトルエン中の混合物を室温で攪拌した。48時間後、溶媒を濃縮して残留物を得た。残留物を分取TLCにより精製して、純粋な表題化合物(10mg、53.9%)を得た。
工程-3: 7-(4,5-ジヒドロイソキサゾール-5-イル)-4-(7-メトキシ-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-スルホンアミドの合成
この化合物を、反応物、試薬量、溶媒、および反応条件に適切なバリエーションを加えて、例-69の合成において記載されるプロトコルと類似したプロトコルを使用して調製した(10mg、12.56%)。LC-MS: 498.3 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 7.52 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.71(s, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.65-4.60 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.74 (s, 4H), 3.57-3.44 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)。
例-92：(R)-4-(7-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-スルホンアミド
Figure 2023539931000146
 工程-1: (R)-4-(7-(3-(ベンジルオキシ)ピロリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-スルホンアミドの合成
この化合物は、(R)-7-(3-(ベンジルオキシ)ピロリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル トリフルオロメタンスルホン酸塩およびN-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-スルホンアミドを使用し、反応物、試薬量、溶媒および反応条件に適切なバリエーションを加えて、カップリング方法-Aに記載される手順と同様の手順を使用して調製された。LC-MS: 575.6 [M+H]+。
工程-2: (R)-4-(7-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-スルホンアミドの合成
この化合物を、反応物、試薬量、溶媒、および反応条件に適切なバリエーションを加えて、例-63の合成において記載されるプロトコルと類似したプロトコルを使用して調製した(30mg、38.77%)。LC-MS: 484.2 [M+H]+。1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 7.46 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 6.83 (s, 2H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.79 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 4H), 3.55-3.40 (m, 5H), 3.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.99 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.93-1.91 (m, 1H)。
例-93：4-(7-メトキシ-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-N,N,1-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-スルホンアミド
Figure 2023539931000147
 工程-1: 4-(7-メトキシ-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-N,N,1-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-スルホンアミドの合成
N,N,1-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-スルホンアミド(100mg、0.39mmol)および5-ブロモ-7-メトキシ-1,3-ジメチルキノリン-2(1H)-オン(140mg、0.47mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)の溶液を、Pd2(dba)3(35mg、0.039mmol)、Xantphos(22mg、0.039mmol)およびナトリウム tert-ブトキシド(120mg、1.17mmol)に加えた。混合物を100℃で一晩攪拌した。混合物を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLCにより精製して、純粋な化合物(7mg、4.3%)を得た。LC-MS: 457.3 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz,クロロホルム-D) δ 7.54 (s, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 6.65 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 6.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.48-3.45 (m, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.62 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.46 (s, 6H), 2.13 (s, 3H)。
例（94～102）は、反応物、試薬量、溶媒、および反応条件に適切なバリエーションを加えて、適切なカップリング方法を用いて、例-93の合成において記載されるプロトコルに従い調製された。
Figure 2023539931000148
Figure 2023539931000149
Figure 2023539931000150
例-103：N-((4-(1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-イル)スルホニル)アセトアミド
Figure 2023539931000151
 4-(1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-スルホンアミド(80mg、0.2mmol)のDCM(5mL)の溶液を0℃に冷却し、トリメチルアミン(60mg、0.6mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(5mg、0.04mmol)を加え、続いて塩化アセチル(50mg、0.6mmol)を滴加した。反応混合物を室温に徐々に加温し、4時間攪拌した。次いで水でクエンチし、DCMに抽出して、有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を分取HPLCにより精製し、純粋な表題化合物(30mg、34.05%)を得た。LC-MS：441.2 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 7.90 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 6.64-6.61 (m, 1H), 6.53 (d, J = 2 Hz, 1H), 3.79-3.77 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.19 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.94 (s, 3H)。
例104～113を、反応物、試薬量、溶媒、および反応条件に適切なバリエーションを加えて、例-103の合成において記載されるプロトコルに従って調製した。
Figure 2023539931000152
Figure 2023539931000153
例-114：1-(7-メトキシ-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-スルホンアミド
Figure 2023539931000154
 この化合物は、5-ブロモ-7-メトキシ-1,3-ジメチルキノリン-2(1H)-オンおよび4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-スルホンアミドを使用し、反応物、試薬量、溶媒および反応条件に適切なバリエーションを加えて、カップリング方法-Aに記載される手順と同様の手順を使用して調製された。LC-MS: 428.5 [M+H]+.; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 7.655 (s, 1H), 6.78-6.73 (m, 2H), 6.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.756 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.9 (d, J = 1.2 Hz, 3H)。
例-115：1-メチル-4-(3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボニトリル
Figure 2023539931000155
 この化合物は、中間体の5-ブロモ-7-メトキシ-1,3-ジメチルキノリン-2(1H)-オンおよび1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボニトリルを使用し、反応物、試薬量、溶媒および反応条件に適切なバリエーションを加えて、カップリング方法-Bに記載される手順と同様の手順を使用して調製された(80mg、28%)。LC-MS: 331 [M+H]+。1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11.93 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 (t, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 12.4, 4.7 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.94 (s, J = 2.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.05 (s, 2H)。
例-116：7-メトキシ-1,3-ジメチル-5-(1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-4(1H)-イル)キノリン-2(1H)-オン
Figure 2023539931000156
 5-ブロモ-7-メトキシ-1,3-ジメチルキノリン-2(1H)-オン(100mg、0.43mmol)および1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン(197mg、0.52mmol)の1,4-ジオキサン(4mL)の溶液を、Pd2(dba)3(39mg、0.043mmol)、Xantphos(24mg、0.043mmol)およびナトリウム tert-ブトキシド(123mg、1.29mmol)に加えた。混合物を100℃で一晩攪拌した。混合物を室温に冷却し、水を加え、10％メタノールのDCM溶液で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、残留物を得た。残留物を分取HPLC精製クロマトグラフィーにより精製し、純粋な化合物(100mg、65.5%)を得た。LC-MS: 430 [M+H]+; 1H-NMR (600 MHz, クロロホルム-D) δ 7.80 (d, J = 21.4 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.68-6.64 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.74 (s, 5H), 3.57 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.45 (s, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)。
例117～144は、反応物、試薬量、溶媒、および反応条件に適切なバリエーションを加えて、適切なカップリング方法を用いて、例116の合成において記載されるプロトコルに従い調製された。
Figure 2023539931000157
Figure 2023539931000158
Figure 2023539931000159
Figure 2023539931000160
Figure 2023539931000161
Figure 2023539931000162
Figure 2023539931000163
例-145：7-ヒドロキシ-1,3-ジメチル-5-(1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-4(1H)-イル)キノリン-2(1H)-オン
Figure 2023539931000164
 7-メトキシ-1,3-ジメチル-5-(1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-4(1H)-イル)キノリン-2(1H)-オン(500mg、1.16mmol)のDMF(25mL)の溶液をエタンチオール酸ナトリウム(980mg、11.6mmol)に加えた。混合物を110℃で12時間攪拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチしてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗残留物を得た。残留物を10% メタノールのDCM溶液を溶離液として使用して、分取TLCにより精製した(10mg)。LC-MS: 549.4 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 8.05 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.69-3.45 (m, 8H), 3.03 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)。
例-146: 7-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-1,3-ジメチル-5-(1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-4(1H)-イル)キノリン-2(1H)-オン
Figure 2023539931000165
 工程-1: 1,3-ジメチル-5-(1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-4(1H)-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-7-イル トリフルオロメタンスルホン酸塩の合成
7-ヒドロキシ-1,3-ジメチル-5-(1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-4(1H)-イル)キノリン-2(1H)-オン(450mg、1.08mmol)のDCM(10mL)の溶液を0℃に冷却し、ピリジン(210mg、2.7mmol)を加え、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物(460mg、1.62mmol)を滴加した。3時間後、反応混合物に水を加え、有機部分を飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固して残留物を得た。残留物を70～80% 酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離液として使用したシリカゲル(60～120メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、表題化合物(400mg、67.52%)を得た。LC-MS: 549.4 [M+H]+。
工程-2: 7-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-1,3-ジメチル-5-(1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-4(1H)-イル)キノリン-2(1H)-オンの合成
この化合物は、1,3-ジメチル-5-(1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-4(1H)-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-7-イル トリフルオロメタンスルホン酸塩および(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタを使用し、反応物、試薬量、溶媒および反応条件に適切なバリエーションを加えて、カップリング方法-Cに記載される手順と同様の手順を使用して調製された(40mg、29.77%)。LC-MS: 498.6 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 7.83 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.9-3 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.5-4.42 (m, 1H),3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 1H), 3.80-3.70 (m, 4H), 3.62-3.52 (s, 2H), 3.39-3.48 (m, 2H), 3.25-3.21 (m, 2H), 3.1 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.04-1.97 (brs, 2H)。
以下の例（147～150）は、反応物、試薬量、溶媒、および反応条件に適切なバリエーションを加えて、適切なカップリング方法を用いて、例-147の合成において記載されるプロトコルに従い調製された。
Figure 2023539931000166
例-151：7-イソプロピル-1,3-ジメチル-5-(1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-4(1H)-イル)キノリン-2(1H)-オン
Figure 2023539931000167
 工程-1: 1,3-ジメチル-5-(1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-4(1H)-イル)-7-(プロパ-1-エン-2-イル)キノリン-2(1H)-オンの合成
1,3-ジメチル-5-(1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-4(1H)-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-7-イル トリフルオロメタンスルホン酸塩(150mg、0.27mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(230mg、1.35mmol)のDMF(8mL)の脱気溶液を炭酸カリウム(110mg、0.81mmol)およびPd(DPPF)Cl2(20mg、0.03mmol)に加え、100℃に12時間加熱した。反応混合物をセライト床に通し、10%メタノールのDCM溶液で洗浄して濾過駅を濃縮し、粗表題化合物(100mg)を得た。LC-MS: 441.5 [M+H]+。
工程-2: 7-イソプロピル-1,3-ジメチル-5-(1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-4(1H)-イル)キノリン-2(1H)-オンの合成
1,3-ジメチル-5-(1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-4(1H)-イル)-7-(プロパ-1-エン-2-イル)キノリン-2(1H)-オン(100mg、0.23mmol)のエタノール(10mL)の溶液に10% Pd-C(120mg)を加え、ブラダーを使用して水素陽圧下で攪拌し、1時間攪拌した。次いで反応混合物を、セライトを通して濾過し、10%メタノールのDCM溶液で洗浄した。濾過液を濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を分取HPLCにより精製し、純粋な表題化合物(7mg、6.8%)を得た。LC-MS：443.7 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 7.81 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.073 (s, 1H), 6.95 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (brs, 2H), 3.57 (brs, 1H), 3.46 (brs, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.99-2.96 (m, 1H), 2.18 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.245 (s, 3H)。
例(152～154）は、反応物、試薬量、溶媒、および反応条件に適切なバリエーションを加えて、適切なカップリング方法を用いて、例-151の合成において記載されるプロトコルに従い調製された。
Figure 2023539931000168
例-155: 7-(3-ヒドロキシプロパ-1-イン-1-イル)-1,3-ジメチル-5-(1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-4(1H)-イル)キノリン-2(1H)-オン
Figure 2023539931000169
 1,3-ジメチル-5-(1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-4(1H)-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-7-イル トリフルオロメタンスルホン酸塩(40mg、0.07mmol)およびプロパ-2-イン-1-オール(10mg、110mmol)のDMFの脱気溶液にCuI(10mg、0.04mmol)、トリメチルアミン(20mg、0.21mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(10mg、10mmol)を加えた。混合物を100℃に12時間加熱してから室温に冷却し、酢酸エチルで抽出して、氷冷水およびブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を分取HPLCにより精製し、純粋な表題化合物(20mg、62.8%)を得た。LC-MS：455.3 [M+H]+; 1H-NMR (600 MHz, クロロホルム-D) δ 7.93 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.2 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.72 (s, 5H), 3.56 (s, 1H), 3.46 (s, 1H),3.13 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。
例-156：7-イソプロポキシ-1,3-ジメチル-5-(1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-4(1H)-イル)キノリン-2(1H)-オン
Figure 2023539931000170
 7-ヒドロキシ-1,3-ジメチル-5-(1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-4(1H)-イル)キノリン-2(1H)-オン(300mg、0.72mmol)、2-ブロモプロパン(130mg、1.08mmol)のDMF(3mL)の溶液に、Cs2CO3(700mg、2.16mmol)を加えた。反応混合液を80℃で12時間攪拌した。次いで反応混合物を、10%メタノールのDCM溶液で抽出し、有機部分をブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して残留物を得た。残留物を分取HPLCにより精製して、表題化合物(5mg、1.51%)を得た。LC-MS: 459.5 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 7.81-7.79 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 6.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.62-4.59 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.59 (brs, 1H), 3.48 (brs, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.16 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.36-1.34 (m, 6H)。
例(157および159）は、反応物、試薬量、溶媒、および反応条件に適切なバリエーションを加えて、適切なカップリング方法を用いて、例-156の合成において記載されるプロトコルに従い調製された。
Figure 2023539931000171
例-160: 4-(1,3-ジメチル-7-モルホリノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン 6-オキシド
Figure 2023539931000172
 1,3-ジメチル-5-(1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-4(1H)-イル)-7-モルホリノキノリン-2(1H)-オン(200mg、0.41mmol)のエタノール(5mL)およびクロロホルム(5mL) の溶液を0℃に冷却し、反応混合物を50℃で24時間攪拌した。その後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出して、有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を分取HPLCにより精製し、表題化合物(20mg、9.7%)を得た。LC-MS: [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.82 (d, J = 0.8Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.43-4.40 (m, 2H), 4.31-4.20 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.80-3.78 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.63-3.60 (m, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.88-2.86 (m, 2H), 2.12 (s, 3H)。
例-161: 1,3-ジメチル-5-(7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-4(1H)-イル)-7-モルホリノキノリン-2(1H)-オン
例-162： 5-(1-アセチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-4(1H)-イル)-1,3-ジメチル-7-モルホリノキノリン-2(1H)-オン
Figure 2023539931000173
 工程-1: 1,3-ジメチル-5-(7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-4(1H)-イル)-7-モルホリノキノリン-2(1H)-オンの合成
5-(1-(4-メトキシベンジル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-4(1H)-イル)-1,3-ジメチル-7-モルホリノキノリン-2(1H)-オン(600mg、1.01mmol)のTFA溶液を100℃に2時間加熱した。TFAを蒸発させ、残留物をエーテルで洗浄して、粗化合物を得た。粗化合物を分取HPLCにより精製し、純粋な表題化合物(30mg、19%)を得た。LC-MS:472 [M+H]+; 1H-NMR (600 MHz, クロロホルム-D) δ 8.57 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.70-6.68 (m, 1H), 6.58 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.95 (brs, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87-3.86 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.72-3.70 (m, 4H), 3.57 (t, J = 8.4, 4.8 Hz, 2H), 3.26 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H)。
工程-2: 5-(1-アセチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-4(1H)-イル)-1,3-ジメチル-7-モルホリノキノリン-2(1H)-オンの合成
この化合物を、反応物、試薬量、溶媒、および反応条件に適切なバリエーションを加えて、例-61の工程-3に記載されるプロトコルと類似したプロトコルを使用して調製した(20mg、35.4%)。LC-MS: 514 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 7.81 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.26 (brs, 2H), 4.0 (brs, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.87-3.85 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.69 (brs, 2H), 3.26 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)。
例-163：5-(1-(ジフルオロメチル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-4(1H)-イル)-1,3-ジメチル-7-モルホリノキノリン-2(1H)-オン
Figure 2023539931000174
 1,3-ジメチル-5-(7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-4(1H)-イル)-7-モルホリノキノリン-2(1H)-オン(20mg、0.04mmol)のDCM(1mL)の溶液に、CsF(10mg、0.04mmol)、続いてジエチル(ブロモジフルオロメチル)ホスホン酸塩(10mg、0.04mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機部分をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗化合物を得た。粗化合物を分取HPLCにより精製し、純粋な表題化合物(5mg、24%)を得た。LC-MS: 522.2 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 8.82 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.71-6.66 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.98 (s, 1H), 3.92-3.90 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.61-3.59 (m, 2H), 3.32-3.10 (m, 4H), 2.19 (s, 3H)。
例-164: 2-(4-(1,3-ジメチル-7-モルホリノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-1(2H)-イル)酢酸
例-165：2-(4-(1,3-ジメチル-7-モルホリノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-1(2H)-イル)-N-メチルアセトアミド
Figure 2023539931000175
 工程-1：tert-ブチル 2-(4-(1,3-ジメチル-7-モルホリノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-1(2H)-イル)酢酸塩の合成
1,3-ジメチル-5-(7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-4(1H)-イル)-7-モルホリノキノリン-2(1H)-オン(500mg、1.06mmol)のDMF(15mL)の溶液に、Cs2CO3(1040mg、3.18mmol)、続いてtert-ブチル クロロ酢酸塩(210mg、1.38mmol)を加え、混合物を50℃に12時間加熱した。次いで反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機部分をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗化合物を得た。粗化合物を10%メタノールのDCM溶液を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、純粋な表題化合物(400mg、64.4%)を得た。LC-MS：586.3 [M+H]+。
工程-2: 2-(4-(1,3-ジメチル-7-モルホリノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-1(2H)-イル)酢酸の合成
tert-ブチル 2-(4-(1,3-ジメチル-7-モルホリノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-1(2H)-イル)酢酸塩(200mg、0.34mmol)のTFA(10mL)の溶液を室温で1時間攪拌した。溶媒を完全に蒸発させ、残留物を得た。残留物を分取HPLCにより精製し、純粋な表題化合物(100mg、55.54%)を得た。LC-MS: 530.6 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.02 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.72-3.3.69 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.55-3.46 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.28-3.27 (m, 3H), 2.03 (s, 3H)。
工程-3: 2-(4-(1,3-ジメチル-7-モルホリノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-1(2H)-イル)-N-メチルアセトアミドの合成
この化合物を、反応物、試薬量、溶媒、および反応条件に適切なバリエーションを加えて、例-69（工程-3）に記載されるプロトコルと類似したプロトコルを使用して調製した(20mg、19.4%)。LC-MS: 543.3 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 7.77-7.72 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.03 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.86-3.80 (m, 6H), 3.73 (s, 3H), 3.66 (brs, 1H), 3.53 (brs, 1H),3.23 (d, J = 3.2 Hz, 4H), 2.90 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H)。
例-166：5-(6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-3,4-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-1(2H)-イル)-7-メトキシ-1,3-ジメチルキノリン-2(1H)-オン
Figure 2023539931000176
 5-ヨード-7-メトキシ-1,3-ジメチルキノリン-2(1H)-オン(380mg、1.15mmol)および1-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(100mg、0.38mmol)の1,4-ジオキサンの脱気溶液にNaOBut(110mg、1.15mmol)、続いてPd2(dba)3(36mg、0.038mmol)、Xantphos(23mg、0.038mmol)を加えた。得られた混合物を100℃で12時間攪拌し、室温に冷却して、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機部分をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗化合物を得た。粗化合物を分取HPLCにより精製し、純粋な表題化合物(60mg、49.4%)を得た。LC-MS: 462 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-D) δ 7.66-7.65 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.66 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.73 (s, 5H), 3.54 (t, J = 2.7, 2.7 Hz, 4H), 3.40 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.29 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 5H)。
以下の例（167～171）は、反応物、試薬量、溶媒、および反応条件に適切なバリエーションを加えて、適切なカップリング方法を用いて、例-166の合成において記載されるプロトコルに従い調製された。
Figure 2023539931000177
例-172：1,3-ジメチル-5-(7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-オキシド-2,3-ジヒドロ-4H-ピリド[4,3-b][1,4]チアジン-4-イル)-7-モルホリノキノリン-2(1H)-オン
Figure 2023539931000178
 1,3-ジメチル-5-(7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロ-4H-ピリド[4,3-b][1,4]チアジン-4-イル)-7-モルホリノキノリン-2(1H)-オン(150mg、0.31mmol)のDCM(15mL)の溶液を0℃に冷却し、mCPBA(160mg、0.93mmol)を加えた。反応混合物を室温で24時間攪拌し、NaHCO3で塩基性化させ、10%メタノールのDCM溶液で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、1,3-ジメチル-5-(7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-オキシド-2,3-ジヒドロ-4H-ピリド[4,3-b][1,4]チアジン-4-イル)-7-モルホリノキノリン-2(1H)-オン、および1,3-ジメチル-5-(7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,1-ジオキシド-2,3-ジヒドロ-4H-ピリド[4,3-b][1,4]チアジン-4-イル)-7-モルホリノキノリン-2(1H)-オンの混合物を得た。さらにこの混合物を分取HPLCにより精製し、純粋な表題化合物(20mg、33.03%)を得た。LC-MS：504.6 [M+H]+; 1H-NMR (600 MHz, クロロホルム-D) δ 7.85 (s, 1H), 7.75 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.72-6.68 (m, 1H), 4.42-4.36 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.87-3.86 (m, 4H), 3.76(s, 3H), 3.70-3.67 (m, 1H), 3.38-3.31 (m, 1H), 3.28 (d, J = 4.2 Hz, 4H), 3.13-3.09 (m, 1H), 2.18 (s, 3H)。
例-173：4-(1,3-ジメチル-7-モルホリノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]チアジン 6-オキシド 1,1-ジオキシド
Figure 2023539931000179
 1,3-ジメチル-5-(7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロ-4H-ピリド[4,3-b][1,4]チアジン-4-イル)-7-モルホリノキノリン-2(1H)-オン(100mg、0.31mmol)のDCM(10mL)の溶液を0℃に冷却し、mCPBA(70mg、0.4mmol)を加えた。反応混合物を室温で42時間攪拌し、NaHCO3で塩基性化し、10%メタノールのDCM溶液で抽出して硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を分取HPLCにより精製し、純粋な表題化合物(20mg、18.6%)を得た。LC-MS: 536.6 [M+H]+; 1H-NMR (600 MHz, クロロホルム-D) δ 8.60 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.57-7.55 (m, 3H), 4.75-4.71 (m, 2H), 4.35-4.32 (m, 1H), 4.21-4.18 (m, 1H), 4.0-3.95 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.91 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.68-3.59 (m, 2H), 3.17-3.14 (m, 2H), 2.26 (s, 3H)。
例-174：6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-7-(ジフルオロメチル)-1',3'-ジメチル-7'-モルホリノ-3,4-ジヒドロ-2H-[1,5'-ビキノリン]-2'(1'H)-オン
Figure 2023539931000180
 1,3-ジメチル-7-モルホリノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル トリフルオロメタンスルホン酸塩(70mg、0.16mmol)および1-(4-(7-(ジフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(50mg、0.16mmol)の1,4-ジオキサン(3mL)の脱気溶液に、Pd2(dba)3(20mg、0.002mmol)、Xantphos(10mg、0.02mmol)および炭酸セシウム(160mg、0.49mmol)を加えた。混合物を100℃で12時間攪拌した。次いで混合物をセライトを通して濾過し、濃縮して残留物を得た。残留物を分取HPLCにより精製し、純粋な化合物(16mg、17.6%)を得た。LC-MS: 566.3[M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 7.91 (s, 1H), 7.38 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.39 (s, 3H), 3.83-3.77 (m, 6H), 3.67 (s, 3H), 3.56 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 3.03 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.18-2.14 (m, 2H), 2.10 (d, J = 1.2 Hz, 3H)。
以下の例（175～191）は、反応物、試薬量、溶媒、および反応条件に適切なバリエーションを加えて、適切なカップリング方法を用いて、例-174の合成において記載されるプロトコルに従い調製された。
Figure 2023539931000181
Figure 2023539931000182
Figure 2023539931000183
Figure 2023539931000184
例-192：5-(7-(ジフルオロメチル)-7'-メトキシ-1',3'-ジメチル-2'-オキソ-1',2',3,4-テトラヒドロ-2H-[1,5'-ビキノリン]-6-イル)-N-メチルピコリンアミド
Figure 2023539931000185
 工程-1: 6-ブロモ-7-(ジフルオロメチル)-7'-メトキシ-1',3'-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-[1,5'-ビキノリン]-2'(1'H)-オンの合成
この化合物は、反応物、試薬量、溶媒および反応条件に適切なバリエーションを加えて、中間体の5-ブロモ-7-メトキシ-1,3-ジメチルキノリン-2(1H)-オンおよび6-ブロモ-7-(ジフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンを使用して、カップリング方法-Aに記載されるプロトコルと同様のプロトコルを使用して調製された。LC-MS: 465.0 [M+2H]+。
工程-2: 5-(7-(ジフルオロメチル)-7'-メトキシ-1',3'-ジメチル-2'-オキソ-1',2',3,4-テトラヒドロ-2H-[1,5'-ビキノリン]-6-イル)-N-メチルピコリンアミドの合成
6-ブロモ-7-(ジフルオロメチル)-7'-メトキシ-1',3'-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-[1,5'-ビキノリン]-2'(1'H)-オン(60mg、0.12mmol)およびN-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサゾリジン-2-イル)ピコリンアミド(37mg、0.14mmol)の1,4-ジオキサン(3mL)および水(1mL)の脱気溶液に、Pd(Amphos)Cl2(10mg、0.02mmol)および炭酸カリウム炭酸塩(35mg、0.25mmol)を加えた。混合物を100℃で4時間攪拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を分取HPLCにより精製し、純粋な表題化合物(20mg、29.8%)を得た。LC-MS: 519 [M+2H]+。1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 3.90 (s, 3H), 3.82-3.80 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.93 (t, J = 6.4Hz , 2H), 2.26 (s, 3H), 2.16-2.14 (m, 3H), 6.64-6.63 (m, 1H), 8.53-8.52 (m, 1H), 8.26-8.24 (m, 1H), 7.08-7.07 (m, 1H), 8.03-8.02 (m, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.95-7.94 (m, 1H)。
例-193: 7-(ジフルオロメチル)-7'-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1',3'-ジメチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,3',4,4'-テトラヒドロ-2H-[1,5'-ビキノリン]-2'(1'H)-オン
Figure 2023539931000186
 この化合物は、反応物、試薬量、溶媒、および反応条件に適切なバリエーションを加えて、例-70に記載されるプロトコルと同様のプロトコルを使用して調製された(20mg、29.49%)。LC-MS: 522.3 [M+2H]+。1H-NMR (600 MHz, クロロホルム-D) δ 7.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.58-6.44 (m, 2H), 6.15 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.62 (s, 1H), 3.93 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 3.61-3.49 (m, 5H), 3.40 (s, 3H), 3.33-3.27 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, 2H), 2.72 (q, J = 5.4, 4.8, 4.8 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.37-2.34 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 5H), 1.18-1.14 (m, 4H)。
例-194：7-ヒドロキシ-1',3'-ジメチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,5'-ビキノリン]-2'(1'H)-オン
Figure 2023539931000187
 工程-1: 7-メトキシ-1',3'-ジメチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,5'-ビキノリン]-2'(1'H)-オンの合成
この化合物は、反応物、試薬量、溶媒および反応条件に適切なバリエーションを加えて、中間体の1,3-ジメチル-2-オキソ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル トリフルオロメタンスルホン酸塩および7-メトキシ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンを使用して、カップリング方法-Bに記載されるプロトコルと同様のプロトコルを使用して調製された。LC-MS: 499.4 [M+1H]+。
工程-2: 7-ヒドロキシ-1',3'-ジメチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,5'-ビキノリン]-2'(1'H)-オンの合成
この化合物は、反応物、試薬量、溶媒、および反応条件に適切なバリエーションを加えて、例-145に記載されるプロトコルと同様のプロトコルを使用して調製された(30mg、28.5%)。LC-MS: 485.4 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 7.67 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.10-4.07 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.61-3.51 (m, 4H), 2.96-2.84 (m, 3H), 2.18-2.17 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.87-1.80 (m, 4H)。
例-195：5-(6-(ジフルオロメチル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)インドリン-1-イル)-7-メトキシ-1,3-ジメチルキノリン-2(1H)-オン
Figure 2023539931000188
 この化合物は、反応物、試薬量、溶媒、および反応条件に適切なバリエーションを加えて、カップリング方法-Aに記載されるプロトコルと類似したプロトコルを使用して調製された(20mg、10%)。LC-MS: 451.3 [M+1H]+; 1H-NMR (600 MHz, クロロホルム-D) δ 7.72 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.89-3.87 (m, 4H), 6.50 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 2.20 (s, 3H)。
例-196：N-(7'-メトキシ-1',3'-ジメチル-2'-オキソ-1',2',3,4-テトラヒドロ-2H-[1,5'-ビキノリン]-7-イル)アセトアミド
Figure 2023539931000189
 工程-1: 7'-メトキシ-1',3'-ジメチル-7-ニトロ-3,4-ジヒドロ-2H-[1,5'-ビキノリン]-2'(1'H)-オンの合成
5-ブロモ-7-メトキシ-1,3-ジメチルキノリン-2(1H)-オン(100mg、0.35mmol)および7-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(80mg、0.43mmol)のトルエン(5mL)の脱気溶液に、Pd(OAc)2(20mg、0.07mmol)、rac-BINAP(40mg、0.07mmol)およびCs2CO3(350mg、1.06mmol)を加えた。混合物を100℃で一晩攪拌した。混合物を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、残留物を得た。残留物を10％メタノールのDCM溶液を溶離液として使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な化合物(80mg、60.2%)を得た。LC-MS: 380.25 [M+H]+。
工程-2: 7-アミノ-7'-メトキシ-1',3'-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-[1,5'-ビキノリン]-2'(1'H)-オンの合成
この化合物は、反応物、試薬量、溶媒、および反応条件に適切なバリエーションを加えて、例-77に記載されるプロトコルと同様のプロトコルを使用して調製された。LC-MS: 349.9 [M+1H]+;
工程-3: N-(7'-メトキシ-1',3'-ジメチル-2'-オキソ-1',2',3,4-テトラヒドロ-2H-[1,5'-ビキノリン]-7-イル)アセトアミドの合成
この化合物は、反応物、試薬量、溶媒、および反応条件に適切なバリエーションを加えて、例-63に記載されるプロトコルと類似したプロトコルを使用して調製された。LC-MS: 392.15 [M+1H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 9.40 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.02 (s, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90-6.86 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.51 (s, 1H), 3.40 (d, J = 4 Hz, 1H), 2.83-2.79 (m, 2H), 2.05-2.0 (s, 4H), 1.81 (s, 3H)。
例-197：N-(7'-メトキシ-1',3'-ジメチル-2'-オキソ-1',2',3,4-テトラヒドロ-2H-[1,5'-ビキノリン]-7-イル)メタンスルホンアミド
Figure 2023539931000190
 工程-1: N-(7'-メトキシ-1',3'-ジメチル-2'-オキソ-1',2',3,4-テトラヒドロ-2H-[1,5'-ビキノリン]-7-イル)-N-(メチルスルホニル)メタンスルホンアミドの合成
7-アミノ-7'-メトキシ-1',3'-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-[1,5'-ビキノリン]-2'(1'H)-オン(150mg、0.43mmol)のDCM(5mL)およびトリメチルアミン(130mg、1.29mmol)の氷冷溶液に、メタンスルホニルクロリド(50mg、0.43mmol)を滴加した。室温で3時間攪拌した後、反応混合物をDCMで抽出し、有機部分を飽和NaHCO3溶液、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮し、粗化合物(150mg)を得た。LC-MS: 506.15 [M+1H]+。
工程-2: N-(7'-メトキシ-1',3'-ジメチル-2'-オキソ-1',2',3,4-テトラヒドロ-2H-[1,5'-ビキノリン]-7-イル)メタンスルホンアミドの合成
水酸化ナトリウム(20mg、0.59mmol)の水溶液(3mL)を、N-(7'-メトキシ-1',3'-ジメチル-2'-オキソ-1',2',3,4-テトラヒドロ-2H-[1,5'-ビキノリン]-7-イル)-N-(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド(150mg、0.3mmol)のTHFの攪拌溶液に室温で13時間加えた。混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルで希釈し、有機部分を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、30% 酢酸エチルのヘキサン溶液で洗浄して、純粋な表題化合物(28mg、21.8%)を得た。LC-MS: 42815 [M+1H]+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 9.1 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.97-6.92 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 6.509 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.60 (s, 1H), 3.41 (s, 1H), 2.83 (s, 2H), 2.74 (s, 4H), 2.1 (s, 2H), 2.04 (s, 3H)。
例-198：7'-メトキシ-1',3'-ジメチル-7-(1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,5'-ビキノリン]-2'(1'H)-オン
Figure 2023539931000191
 工程-1: 7'-メトキシ-7-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1',3'-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-[1,5'-ビキノリン]-2'(1'H)-オンの合成
この化合物は、中間体の5-ブロモ-7-メトキシ-1,3-ジメチルキノリン-2(1H)-オンおよび7-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンを使用し、反応物、試薬量、溶媒および反応条件に適切なバリエーションを加えて、カップリング方法-Aに記載される手順と同様の手順を使用して調製された。LC-MS: 491.1 [M+1H
工程-2: 7'-メトキシ-1',3'-ジメチル-7-(1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,5'-ビキノリン]-2'(1'H)-オンの合成
この化合物は、反応物、試薬量、溶媒、および反応条件に適切なバリエーションを加えて、例-62の工程-1に記載されるプロトコルと類似したプロトコルを使用して調製された(30mg、29.96%)。LC-MS: 401.1 [M+1H]+; 1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 7.65-7.64 (m, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.10-7.06 (m, 1H), 6.83 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 6.76-6.74 (m, 2H), 6.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.99-2.94 (m, 2H), 2.18 (d, J = 1.3 Hz, 5H)。
例-199：N-((7'-メトキシ-1',3'-ジメチル-2'-オキソ-1',2',3,4-テトラヒドロ-2H-[1,5'-ビキノリン]-7-イル)スルホニル)アセトアミド
Figure 2023539931000192
 工程-1: 7-(ベンジルチオ)-7'-メトキシ-1',3'-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-[1,5'-ビキノリン]-2'(1'H)-オンの合成
この化合物は、中間体の5-ブロモ-7-メトキシ-1,3-ジメチルキノリン-2(1H)-オンおよび7-(ベンジルチオ)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンを使用し、反応物、試薬量、溶媒および反応条件に適切なバリエーションを加えて、カップリング方法-Aに記載される手順と同様の手順を使用して調製された。
工程-2: 7'-メトキシ-1',3'-ジメチル-2'-オキソ-1',2',3,4-テトラヒドロ-2H-[1,5'-ビキノリン]-7-スルホニルクロリドの合成
7-(ベンジルチオ)-7'-メトキシ-1',3'-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-[1,5'-ビキノリン]-2'(1'H)-オン(150mg、0.33mmol)のアセトニトリル(3.0mL)の氷冷溶液に、酢酸(3.0mL)および水(1.0mL)を加え、次いでN-クロロスクシンイミド(0.18 g, 1.32mmol)を5分かけて少しずつ加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、反応完了後、反応混合物を水で希釈してEtOAcで抽出し、有機層をNaHCO3水溶液（50mL）およびブライン（50mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。LC-MS: 433 [M+H]+。
工程-3: 7'-メトキシ-1',3'-ジメチル-2'-オキソ-1',2',3,4-テトラヒドロ-2H-[1,5'-ビキノリン]-7-スルホンアミドの合成
7'-メトキシ-1',3'-ジメチル-2'-オキソ-1',2',3,4-テトラヒドロ-2H-[1,5'-ビキノリン]-7-スルホニルクロリド(150mg、0.32mmol)のTHF(2mL)の氷冷溶液に、アンモニアのTHF溶液(20mL、0.5MのTHF溶液)を加えた。反応完了後、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc/石油エーテルを溶離液として使用するcombiフラッシュにより精製して、オフホワイト色の固形物(80mg、56%)として表題化合物を得た。LC-MS: 414.2 [M+H]+。
工程-4: N-((7'-メトキシ-1',3'-ジメチル-2'-オキソ-1',2',3,4-テトラヒドロ-2H-[1,5'-ビキノリン]-7-イル)スルホニル)アセトアミドの合成
7'-メトキシ-1',3'-ジメチル-2'-オキソ-1',2',3,4-テトラヒドロ-2H-[1,5'-ビキノリン]-7-スルホンアミド(80mg、0.19mmol)のDCM(2.5mL)の氷冷溶液に、トリエチルアミン(0.058 g, 0.58mmol)、DMAP(0.002 g, 0.019mmol)および無水酢酸(0.039g、0.38mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌し、反応完了後、反応混合物を濃縮し、残留物をEtOAcで希釈し、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄して硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、白色固形物(40mg、55.5%)として表題化合物を得た。LC-MS: 356.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11.72 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.06-7.08 (m, 1H), 6.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.48-3.52 (m, 1H), 2.96-2.94 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.10-2.03 (m, 2H), 2.04 (s, 3H)。
例-200：7-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-5-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン
Figure 2023539931000193
 工程-1: 7-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-5-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンの合成
5,7-ジクロロ-1,3-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(800mg、3.29mmol)および7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(950mg、3.62mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)の脱気溶液に、炭酸カリウム(1360mg、9.87mmol)、rac-BINAP(410mg、0.66mmol)、Pd2(dba)3(150mg、0.17mmol)を加えた。反応混合物を100℃に16時間加熱した。これを冷却し、セライト床を通して濾過し、濃縮して残留物を得た。残留物を40% 酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したシリカゲル(100～200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、約80：20の比率の7-クロロ-5-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンおよび5-クロロ-7-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンの混合物を得た。LC-MS: 470.2 [M+H]+。
工程-2: 7-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-5-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンの合成
約80：20の7-クロロ-5-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンおよび5-クロロ-7-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンの混合物(200mg、0.43mmol)、ならびにN-アセチル ピペラジン(80mg、0.64mmol)の脱気溶液に、炭酸カリウム(180mg 1.28mmol)、BINAP(50mg、0.09mmol)、Pd2(dba)3(20mg、0.02mmol)を加えた。この得られた混合物を16時間、スクリューキャップで密封した管中で加熱した。反応混合物をセライト床に通し、濃縮して残留物を得た。LC-MS: 562.4 [M+H]+。
工程-3: 7-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-5-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンの合成
20mL/分の流量で、カラムのGEMINI-NX(150mm x 21.2mm; 5.0マイクロを使用し、0.01%アンモニア水溶液とアセトニトリルの移動相を使用した分取HPLCで残留物を精製した。これにより、純粋な、7-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-5-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(10mg、4.14%)を得た。LC-MS: 562.4 [M+H]+; 1H-NMR (600 MHz, クロロホルム-D) δ 7.55 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.76 (s, 4H), 3.675 (m, 5H), 3.581-3.566 (t, J = 5.4, 3.6 Hz, 4H), 2.987-2.967 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.144-2.116 (d, J = 16.8 Hz, 8H)。
例-201：1-(5-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-7-イル)-N-メチルピロリジン-3-カルボキサミド
Figure 2023539931000194
 工程-1: 1-(5-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-7-イル)-N-メチルピロリジン-3-カルボキサミドの合成
カップリング方法-D：約80：20の7-クロロ-5-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンおよび5-クロロ-7-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンの混合物(200mg、0.43mmol)、ならびにN-メチルピロリジン-3-カルボキサミド(270mg、2.13mmol)のDMF(4mL)の溶液に、炭酸カリウム( 350mg、2.56mmol)を加えて、一晩100℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、氷を加え、固形物を分離した。固形物を濾過し、水で洗浄して乾燥させた。LC-MS: 562.2 [M+H]+。
工程-2: 1-(5-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-7-イル)-N-メチルピロリジン-3-カルボキサミドの合成
工程-1で得られた粗固形物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。さらに、20mL/分の流量で、カラムのYMC(150mm×21.2mm)；5.0μを使用し、0.02％アンモニア水溶液およびアセトニトリルの移動相を使用した分取HPLCで精製した。これにより、純粋な1-(5-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-7-イル)-N-メチルピロリジン-3-カルボキサミド(90mg、37.2%)を得た。LC-MS: 562.3 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 7.55 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.41-7.40 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.75-6.75 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.73 (td, J = 13.8, 12.8, 7.9 Hz, 5H), 3.64 (s, 3H), 3.50-3.45 (m, 2H), 3.00-2.96 (m, 3H), 2.33-2.24 (m, 4H), 2.13 (dd, J = 6.5, 5.0 Hz, 3H), 2.09 (d, J = 1.1 Hz, 3H)。
例-202：7-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-1,3-ジメチル-5-(1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-4(1H)-イル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン
Figure 2023539931000195
 工程-1: 7-クロロ-1,3-ジメチル-5-(1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-4(1H)-イル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンおよび5-クロロ-1,3-ジメチル-7-(1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-4(1H)-イル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンの合成
この化合物は、中間体の5,7-ジクロロ-1,3-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンおよび1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジンを使用し、反応物、試薬量、溶媒および反応条件に適切なバリエーションを加えて、例-200の工程-1に記載されるプロトコルと同様のプロトコルを使用して調製された。LC-MS: 436.5 [M+H]+。
工程-2: 7-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-1,3-ジメチル-5-(1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-4(1H)-イル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンおよび5-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-1,3-ジメチル-7-(1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-4(1H)-イル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンの合成
カップリング方法-E: 約80：20の7-クロロ-1,3-ジメチル-5-(1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-4(1H)-イル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンおよび5-クロロ-1,3-ジメチル-7-(1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-4(1H)-イル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンの混合物(50mg、0.11mmol)、ならびに(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(60mg、0.44mmol)のDMSO(2mL)の溶液に、炭酸カリウム(90mg、0.66mmol)およびヨウ化銅(10mg、0.06mmol)を加え、48時間、125℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、反応混合物を、10%メタノールのクロロホルム溶液と水で希釈した。有機部分を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、10%メタノールのクロロホルム溶液の移動相を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題混合物を得た。LC-MS: 499.5 [M+H]+。
工程-3: 7-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-1,3-ジメチル-5-(1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-4(1H)-イル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンおよび5-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-1,3-ジメチル-7-(1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-4(1H)-イル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンの混合物の精製
工程-1で得た粗化合物を、10%メタノールのクロロホルム溶液を溶離液として使用したCombiflash(登録商標）クロマトグラフィーで精製した。これをさらに、0.02% TFAの水溶液および(1:1)アセトニトリル メタノールの移動相を使用した分取HPLCで精製した。(1:1)アセトニトリル メタノールは、0分で20％、2分で30％、9分で40％の勾配で、カラムはKINETEX EVO C18 (150mm x 21.2mm);5.0μ、流量は20mL/分であった。これにより、純粋な7-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-1,3-ジメチル-5-(1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-4(1H)-イル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(15mg、30.09%)を得た。LC-MS: 499.1 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 7.82 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.75 ( s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.80-3.78 (m, 2H), 3.63-3.61 (m, 5H), 3.53-3.51 (m, 1H), 3.40-3.37 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.95 (s, 2H)。
以下の例（203～232）は、反応物、試薬量、溶媒、および反応条件に適切なバリエーションを加えて、適切なカップリング方法を用いて、例-201、例-202、および例-203の合成において記載されるプロトコルに従い調製された。
Figure 2023539931000196
Figure 2023539931000197
Figure 2023539931000198
Figure 2023539931000199
Figure 2023539931000200
Figure 2023539931000201
Figure 2023539931000202
Figure 2023539931000203
例-233：5-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-7-メトキシ-1,3-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン
Figure 2023539931000204
 工程-1: 5-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-7-メトキシ-1,3-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンの合成
E00aおよびE200bの混合物(150mg、0.32mmol)のメタノール(10mL)の溶液に、ナトリウムメトキシド(20mg 46.5mmol)を室温で加えた。次いで混合物を、48時間、70℃に加熱した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して残留物を得た。LC-MS: 501.15 [M+H]+;
工程-2: 5-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-7-メトキシ-1,3-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンおよび7-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-5-メトキシ-1,3-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンの分離
工程-1の残留物を、0.02%水酸化アンモニウムの水溶液とアセトニトリルの移動相、カラム：KINETEX EVO C18 (21.2mm x 150mm) 、流量20mL/分を使用した分取HPLCにより精製した。これにより、5-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-7-メトキシ-1,3-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(30mg、20.1%)を得た。LC-MS: 466.3 [M+H]+。1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 7.57 (t, J = 1.0, 1.0 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.48-6.43 (m, 1H), 6.33 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.98-3.96 (m, 3H), 3.93-3.92 (m, 3H), 3.81 (t, J = 5.4, 5.4 Hz, 2H), 3.68-3.67 (m, 3H), 2.99 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.18 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.13 (t, J = 1.2, 1.2 Hz, 3H)。
例-234: 5-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-7-モルホリノ-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン
Figure 2023539931000205
 工程-1:5-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-7-モルホリノ-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンおよび7-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-5-モルホリノ-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンの合成
約80：20の7-クロロ-5-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンおよび5-クロロ-7-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンの混合物(200mg 0.43mmol)のDMF(8mL)の溶液に、モルホリン(110mg、1.28mmol)を加え、110℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加えた。分離された固形物を濾過し、乾燥させた。LC-MS: 520.8 [M+H]+;
工程-2: 5-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-7-モルホリノ-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンおよび7-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-5-モルホリノ-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンの精製
工程-1で得られた粗固形物を、アセトニトリル水溶液中の0.01％ TFAの移動相、カラムのZZORBAX ECLIPSE C18 (150mm x 20mm); 5.0μ、20mL/分の流量を使用した分取HPLCにより精製した。これにより、純粋な5-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-7-モルホリノ-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(30mg、13.4%)を得た。LC-MS: 520.8 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz,クロロホルム-D) δ 7.55 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.82 (dd, J = 5.8, 3.8 Hz, 4H), 3.77 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.56 (dd, J = 5.6, 4.1 Hz, 4H), 2.98 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.15 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 1.2 Hz, 4H)。
例-235：5-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン
Figure 2023539931000206
 工程-1: 7-クロロ-5-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンの合成
約80：20の7-クロロ-5-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンおよび5-クロロ-7-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンの混合物(300mg 1.03mmol)の1,4-ジオキサン(8mL)の溶液に、炭酸カリウム(430mg、3.09mmol)、Rac-BINAP(130mg、0.21mmol)、Pd2(dba)3(90mg、0.1mmol)を加えた。反応混合物を100℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却後、10%メタノールのDCM溶液で抽出し、有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、7-クロロ-5-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンおよび5-クロロ-7-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンの位置異性体(80:20)の粗混合物を得た。LC-MS: 497.2[M+H]+;:
工程-2: 5-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-7-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンの合成
7-クロロ-5-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(80mg、0.16mmol)および2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(50mg、0.24mmol) の1,2-ジメトキシエタン(2mL)および水(0.5mL)の脱気溶液。次いでPd(Amphos)Cl2(10mg、0.02mmol)および炭酸カリウム炭酸塩(70mg、0.48mmol)を混合物に加えた。混合物を100℃で4時間攪拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、90%酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離液として使用したCombiflash(登録商標）クロマトグラフィーを使用して、フラッシュカラムに通し、5-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-7-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンおよび7-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンの良い異性体混合物（約80：20）(150mg)を得た。LC-MS: 545.0 [M+H]+;
工程-3：5-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン
E235bの混合物(150mg、0.28mmol)の溶液に、10% Pd-C(0.3g、300% W/W)の1：1の酢酸エチルとエタノール(10mL)の溶液を加えた。反応混合物をブラダーにおいて水素の陽圧下、24時間攪拌した。Pd-Cを濾過し、濾過液を濃縮して粗化合物を得た。これを、10%メタノールのDCM溶液で溶出することによって分取TLCにより精製し、5-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンおよび7-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンの位置異性体の混合物(24mg)を得た。
工程-4: 5-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンの精製
工程-3で得た位置異性体を、カラム：ZORBAX (21.2mm X 150mm)、および溶離液のA=0.1% TFA水溶液、B= CANで、0分で40％B、2分で50％、および10分で60％の勾配プログラムを使用した分取HPLCにより分離した。これにより、(20mg、13.075)を得た。LC-MS: 547.3 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 7.81 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.75-6.71 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.59 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 2.18 (d, J = 1.2 Hz, 5H)。
以下の例（236～240）は、反応物、試薬量、溶媒、および反応条件に適切なバリエーションを加えて、適切なカップリング方法を用いて、例-235の合成において記載されるプロトコルに従い調製された。
Figure 2023539931000207
例-241: 5-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-7-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン
例-242：5-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン
Figure 2023539931000208
 工程-1: 7-クロロ-5-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンの合成
7-クロロ-5-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンおよび5-クロロ-7-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンの(80:20)位置異性体混合物(1000mg、3.7mmol)を酢酸エチル(4mL、約4 WT/VOL)に溶解させ、へらでかき回した後、化合物7-クロロ-5-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンが固形の沈殿物として分離し始めた。これを48時間放置し、沈殿物を濾過して、冷たい酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、単一の異性体(750mg、42.02%)を得た。LC-MS：470.4 [M+H]+;
工程-2: 5-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-7-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンの合成
7-クロロ-5-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(750mg 0.1.03mmol)および2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(402mg、1.2mmol)のジオキサン(16mL)および水(4mL)の脱気溶液。次いで混合物にPd(Amphos)Cl2(560mg、0.08mmol)および炭酸カリウム炭酸塩(660mg、4.7mmol)を加えた。混合物を100℃で4時間攪拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を酢酸エチルで再結晶化させ、ジエチルエーテルで洗浄し、純粋な表題化合物(600mg、72.6%)を得た。LC-MS: 518.3 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 7.55 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.58-6.25 (m, 1H), 4.39 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.97-3.95 (m, 2H), 3.94 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 3.85-3.82 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.99 (brs, 2H), 2.64 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 2.18-2.17 (m, 2H), 2.15 (d, J = 1.6 Hz, 3H)
工程-3: 5-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンの合成
5-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-7-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(2300mg、4.4mmol)の溶液を、10% Pd-C(1.655g、1.55mmol)の酢酸エチル(100mL)およびTHF(30mL)の溶液に加えた。混合物をブラダーにおいて水素の陽圧下、12時間攪拌した。Pd-Cを濾過し、濾過液を濃縮して粗化合物を得た。これを、40～60% 酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離液として使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これを酢酸エチル中でさらに再結晶化させて、5-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(1200mg、51.9%)を得た。LC-MS: 520.5 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 7.54 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.65 (s, 1H),6.58-6.43 (m, 1H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.76-3.82 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.58-3.50 (m, 3H), 2.93-3.02 (m, 3H), 2.20-2.12 (m, 5H), 1.99-1.84 (m, 4H)。
例-243：5-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-7-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン
Figure 2023539931000209
 (R)-5-(7-(ジフルオロメチル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-7-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(19mg、0.039mmol)のエタノール(10mL)の溶液を、10％パラジウム炭素(19mg)を使用して70PSIで4日間、Parrリアクター中で水素化した。次いで混合物をセライトを通して濾過し、濾過液を濃縮して残留物を得た。残留物を分取HPLCにより精製し、純粋な表題化合物(20mg、95.68%)を得た。LC-MS: 523.2 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz,クロロホルム-D) δ 3.60 (s, 4H), 3.37-3.36 (m, 3H), 1.16 (s, 3H), 2.91-2.90 (m, 2H), 2.59 (s, 2H), 1.73-1.73 (m, 1H), 2.26-2.25 (m, 1H), 2.13 (dd, J = 6.4, 2.2 Hz, 4H), 3.73-3.72 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.40-7.40 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 7.06-7.05 (m, 1H), 5.83-5.82 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.58 (s, 1H)。
例-244: 5-(7-ヒドロキシ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン
Figure 2023539931000210
 この化合物は、反応物、試薬量、溶媒、および反応条件に適切なバリエーションを加えて、例-194に記載されるプロトコルと同様のプロトコルを使用して調製された(10mg、20.5%)。LC-MS: 486.3 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 7.68 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.59 (s, 1H),7.08 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.75 (brs, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.56-3.52 (m, 2H), 3.02-2.89 (m, 3H), 2.15 (s, 2H), 2.12 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.94-1.88 (m, 4H)。
例-245：5-(7-ヒドロキシ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-7-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン
Figure 2023539931000211
 この化合物は、反応物、試薬量、溶媒、および反応条件に適切なバリエーションを加えて、例-161に記載されるプロトコルと同様のプロトコルを使用して調製された(20mg、13.7%)。LC-MS: 487.1 [M+H]+; 1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-D) δ 7.70-7.69 (m, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.07 (s, 2H), 5.92 (s, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.61-3.55 (m, 2H), 3.5 (s, 3H), 2.86-2.82 (m, 3H), 2.13-2.10 (m, 4H), 2.0 (s, 3H)。
例-246：1-(5-(7-メトキシ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-7-イル)ピロリジン-3-スルホンアミド
Figure 2023539931000212
 工程-1: 1-(5-(7-メトキシ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-7-イル)-N-(4-メトキシベンジル)ピロリジン-3-スルホンアミドの合成
この化合物は、中間体の7-クロロ-5-(7-メトキシ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オンおよびN-(4-メトキシベンジル)ピロリジン-3-スルホンアミドを使用し、反応物、試薬量、溶媒および反応条件に適切なバリエーションを加えて、例-202に記載されるプロトコルと同様のプロトコルを使用して調製された。LC-MS: 564.1 [M+H]+;
工程-2: 1-(5-(7-メトキシ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-1,3-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-7-イル)ピロリジン-3-スルホンアミドの合成
この化合物は、反応物、試薬量、溶媒、および反応条件に適切なバリエーションを加えて、例-62に記載されるプロトコルと同様のプロトコルを使用して調製された(10mg、35.48%)。LC-MS: 487.1 [M+H]+; 1H-NMR (600 MHz, クロロホルム-D) δ 7.76(s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.2 (s, 1H), 6.0 (s, 1H), 5.8 (s, 1H), 4.75-4.71 (m, 2H), 4.0-3.9 (m, 2H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.79-3.72 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.48 (d, J = 6 Hz, 3H), 2.58-2.49 (m, 2H), 2.17-2.09 (m, 2H), 2.05 (s, 3H)。
例-247および例-248: 4-(1,3-ジメチル-7-((1-メチルピペリジン-3-イル)メトキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボニトリル
Figure 2023539931000213
 ラセミ化合物4-(1,3-ジメチル-7-((1-メチルピペリジン-3-イル)メトキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-1-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルボニトリルのエナンチオマーをキラル分取HPLCにより分離させ、二つの分離されたエナンチオマーを得た(異性体-1、例-247および異性体-2、例-248)
異性体-1（例-247)の特徴解析データ：LC-MS:552.4 [M+H]+; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-D6) δ 8.08 (s, 1H), 7.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.94 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 1.9, 1.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.02 (m, 3H), 3.88 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.79 (m, 2H), 3.68 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.53-3.48 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.83 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.64-2.61 (m, 1H), 2.40-2.37 (m, 1H), 2.16 (s, 4H), 2.05 (s, 4H), 1.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.52-1.48 (m, 1H)。
異性体-2（例-248)の特徴解析データ: LC-MS: 552.4 [M+H]+; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-D6) δ 8.08 (s, 1H), 7.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.02 (t, J = 11.7, 5.2, 5.2 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.82-3.75 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.54-3.48 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.84 (s, 1H), 2.61 (t, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.05 (s, 4H), 1.91 (s, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.76-1.62 (m, 3H), 1.50 (m, 1H)。
以下の異性体化合物(249～252)は、表に示されるように分離方法に適切な変更を加えて、例-247および例-248に記載される手順と同様の手順により分離された。
Figure 2023539931000214
例-P1: CBP TR-FRETアッセイ：
CREBBP酵素を阻害する化合物の効力を、米国、BPS Bioscience社より取得された組換えCREBBPブロモドメインを使用したTR-FRET置換アッセイにおいて試験した。アッセイ緩衝液は、50mM HEPES(pH7.5)、50mM NaCl、0.008% Brij 35、0.01% BSA、1mM TCEPとした。50nMのCREBBPと500nMのビオチン化リガンドを室温で30分間インキュベートした。被験化合物にインキュベーション済み酵素リガンド混合物を添加することにより反応が開始された。60分のインキュベーション後、1nM LANCE Europium-抗6xHis抗体(Perkin Elmer社、米国）、および40nMのSure Light Allophycocyanin-Streptavidin (Perkin Elmer社、米国）を含有する停止ミックスを添加することによって反応が停止された。665nmおよび615nmでのサンプルの蛍光放射を、340nmの励起で測定し、それらの比率を化合物濃度に対してプロットして、用量反応曲線を作成した。被験化合物の阻害率は、酵素活性対照の比率を使用して計算される。結果を以下に示す。
Figure 2023539931000215
本発明の選択化合物を、上述のアッセイ方法でスクリーニングし、Graph pad prismソフトウェアV7を使用してシグモイド曲線適合式に用量応答性データを適合させることにより、IC50値を決定した。以下の表のグループA、BおよびCに結果を要約する。本実験において、グループ「A」とは、0.05μＭ未満のIC50値を指し、グループ「B」とは、0.051～0.1μＭ（両端値を含む）のIC50値を指し、グループ「C」とは、0.01μＭよりも高いIC50値を指す。
Figure 2023539931000216
例-P2: P300 TR-FRETアッセイ：
P300酵素を阻害する化合物の効力を、米国、BPS Bioscience社より取得された組換えP300ブロモドメインを使用したTR-FRET置換アッセイにおいて試験した。アッセイ緩衝液は、50mM HEPES(pH7.5)、50mM NaCl、0.008% Brij 35、0.01% BSA、1mM TCEPとした。50nMのP300と500nMのビオチン化リガンドを室温で30分間インキュベートした。被験化合物にインキュベーション済み酵素リガンド混合物を添加することにより反応が開始された。60分のインキュベーション後、1nM LANCE Europium-抗6xHis抗体(Perkin Elmer社、米国）、および40nMのSure Light Allophycocyanin-Streptavidin (Perkin Elmer社、米国）を含有する停止ミックスを添加することによって反応が停止された。665nmおよび615nmでのサンプルの蛍光放射を、340nmの励起で測定し、それらの比率を化合物濃度に対してプロットして、用量反応曲線を作成した。
本発明の選択化合物を、上述のアッセイ方法でスクリーニングし、Graph pad prismソフトウェアV7を使用してシグモイド曲線適合式に用量応答性データを適合させることにより、IC50値を決定した。以下の表のグループA、BおよびCに結果を要約する。本実験において、グループ「A」とは、25nM未満のIC50値を指し、グループ「B」とは、25.01nM～50nM（両端値を含む）のIC50値を指し、グループ「C」とは、50nMよりも高いIC50値を指す。
Figure 2023539931000217
例-P3: BRD4 FL TR-FRETアッセイ
BRD4 FL酵素を阻害する化合物の効力を、本研究室で取得された組換えBRD4 FLブロモドメインを使用したTR-FRET置換アッセイにおいて試験した。アッセイ緩衝液は、50mM HEPES(pH7.5)、50mM NaCl、500μＭ CHAPSとした。10nMのBRD4 FLと300nMのビオチン化アセチルヒストンH4(Lys 5、8、12、16)(Millipore社、米国)を室温で30分間インキュベートした。被験化合物にインキュベーション済み酵素リガンド混合物を添加することにより反応が開始された。30分間のインキュベーション後、1nMのユーロピウムストレプトアビジンクリプテート(Cisbio社、米国）と、5nMのMab ANTI 6HIS-XL665(Cisbio社、米国）を含有する停止混合物を、2.4M フッ化カリウムを含有するアッセイ緩衝液中で希釈したものを添加することにより停止した。665nmおよび615nmでのサンプルの蛍光放射を、340nmの励起で測定し、それらの比率を化合物濃度に対してプロットして、用量反応曲線を作成した。被験化合物の阻害率は、酵素活性対照の比率を使用して計算される。結果を以下に示す。
Figure 2023539931000218
本発明の選択化合物を、上述のアッセイ方法でスクリーニングし、Graph pad prismソフトウェアV7を使用してシグモイド曲線適合式に用量応答性データを適合させることにより、IC50値を決定した。以下の表のグループA、BおよびCに結果を要約する。本実験において、グループ「A」とは、2μＭ未満のIC50値を指し、グループ「B」とは、2.01～5μＭ（両端値を含む）のIC50値を指し、グループ「C」とは、5μＭよりも高いIC50値を指す。
Figure 2023539931000219
参照による組み込み
本明細書に言及されるすべての公表文献および特許は、個々の公表文献または特許がそれぞれ具体的に、および個々に参照により組み込まれると示唆されるように、参照によりその全体で本明細書に組み込まれる。矛盾がある場合、本明細書の任意の定義を含む本出願が優先される。
均等
本発明の特定の実施形態が検討されているが、上記の記述は例示であり、限定ではない。本発明の多くのバリエーションが、本明細書および以下の特許請求の範囲を考慮することで当業者には明白であろう。本発明の全範囲はその均等の全範囲とともに特許請求の範囲を参照することにより、およびそのようなバリエーションとともに明細書を参照することにより決定されるものとする。

Claims (48)

  1. 式(I)の化合物:
    Figure 2023539931000220
     またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、N-オキシド、もしくはエステルであって、
    Figure 2023539931000221
     は、一重結合または二重結合を表し、
    -X1-X2-は、-CRX1-CRX2-、-N-CRX2-または-CRX1-N-を表し、
    RX1およびRX2は独立して、水素、-ORa、アルキル、アルキニル-OH、-N(アルキル）2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを表し、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、アルキル、アシル、ハロゲン、-CN、オキソ、-NH2、-OH、-NHCO-アルキル、-SO2NH2および-CONH-アルキルから選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換され、
    Raは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、（ヘテロシクロアルキル）アルキル-、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル-を表し、前記アルキルはそれぞれ、-OH、-COOH、-COO-アルキル、アルコキシ、-NH(アルキル）2、-CONH-O-アルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換され、前記ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、アルキル、オキソおよびアシルから独立して選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換され、
    Q1は、5～7員のヘテロシクロアルキル環を表し、
    Q2は、5～6員の縮合ヘテロアリール環または縮合ベンゾ環を表し、
    R1は、水素、アルキル、またはハロアルキルを表し、
    R2は、水素、アルキル、または-NH2を表し、
    R3はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、-CHO、アシル、-CONH-アルキル、-COO-アルキル、-COOH、-OH、-SO2NH2、-SO2NH-アルキル、-SO2N(アルキル)2、-SO2NH-アリール、-SO-アルキル、-SO2-アルキル、-SO2NHCO-アルキル、-SO2NHCO-ハロアルキル、-S(O)(NH)-アルキル、-NHSO2-アルキル、-NHCO-アルキル、-N(アルキル)CO-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、カルボシクリルまたはシクロアルキルを表し、前記アルキルはそれぞれ、1～3個のR3Aで任意選択的に置換され、前記ヘテロアリールは、1～3個のR3Bで任意選択的に置換され、およびヘテロシクロアルキルは、1～3個のR3Cで任意選択的に置換され、
    R3Aはそれぞれ独立して、アルコキシ、-OH、-CONHOH、または-NHCO-アルキルであり、
    R3Bはそれぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、-OH、-COOH、オキソ、-COO-アルキル、-CONH-アルキル、または-CONH-OHであり、
    R3Cはそれぞれ独立して、アルキル、-CN、-OH、-NH2、-N(アルキル）2、アシル、オキソ、-CONH-アルキル、-NHCO-アルキル、または-CONH-アルキル-OHであり、
    R4はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アシル、-CONH-アルキル、オキソ、-SO2-アルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルを表し、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは1～3個のR4Aで任意選択的に置換され、
    R4Aはそれぞれ独立して、アルコキシ、-COOCH2CH3、-COOHまたは-CONH-アルキルであり、
    mは、1、2、3または4であり、および
    nは、1、2、3または4である、化合物。
  2. -X1-X2-は、-CRX1-CRX2-を表す、請求項1に記載の化合物。
  3. -X1-X2-は、-CRX1-N-を表す、請求項1に記載の化合物。
  4. R1は、アルキルまたはハロアルキルを表し、R2は、アルキルまたはアミノを表す、請求項1に記載の化合物。
  5. R1は、水素、-CH3、-CH2CH3または-CHF2を表す、請求項1に記載の化合物。
  6. R2は、水素、-CH3、-CH2CH3または-NH2を表す、請求項1に記載の化合物。
  7. RX1は、水素、-ORa、-CH3、-C≡CCH2OH、-N(CH3)2、アゼチジニル、フラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、シクロヘキサニル、イミダゾリル、またはイソオキサゾリルを表し、各環状基は、-CH3、-COCH3、-F、-CN、オキソ、-NH2、-OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、および-CONHCH3から独立して選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換される、請求項1～6のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Raは、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-COOC(CH3)3、-CH2-ピペリジニル(CH3)、-CH2-CH2-モルホリン、-CH2-CH2-OCH3、-CH2-CH2-N(CH3)2、アゼチジニル、-CH2-オキサゾール、-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-ピペリジニル(COCH3)、-CH2-COOH、-CH2-CONH(OCH3)、-CHF2、または-CH2-CHF2を表す、請求項7に記載の化合物。
  9. RX2は、水素またはアルキルを表す、請求項1～8のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Q1は、5～6員のヘテロシクロアルキル環を表す、請求項1～9のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Q1は、6員のヘテロシクロアルキル環を表す、請求項1～9のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Q1は、
    Figure 2023539931000222
     を表し、式中、
    Figure 2023539931000223
     は、X1およびX2を含有する環への結合点を表し、
    Figure 2023539931000224
     は、Q2との縮合点を表す、請求項1～11のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Q2は、5～6員の縮合ヘテロアリール環を表す、請求項1～12のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Q2は、縮合ベンゾ環を表す、請求項1～12のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Q2は、
    Figure 2023539931000225
     を表し、
    Figure 2023539931000226
    は、Q1との縮合点を表す、請求項1～14のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Figure 2023539931000227
     は、
    Figure 2023539931000228
     を表す、請求項1～15のいずれか一項に記載の化合物。
  17. R3はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、-CHO、アシル、-CONH-アルキル、-COO-アルキル、-COOH、オキソ、-OH、-SO2NH2、-SO2NH-アルキル、-SO2N(アルキル)2、-SO2NH-アリール、-SO-アルキル、-SO2-アルキル、-SO2NHCO-アルキル、-SO2NHCO-ハロアルキル、-S(O)(NH)-アルキル、-NHSO2-アルキル、-NHCO-アルキル、-N(アルキル)CO-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、カルボシクリルまたはシクロアルキルを表し、前記アルキルはそれぞれ、1～3個のR3Aで任意選択的に置換され、前記ヘテロアリールは、1～3個のR3Bで任意選択的に置換され、およびヘテロシクロアルキルは、1～3個のR3Cで任意選択的に置換される、請求項1に記載の化合物。
  18. R4はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アシル、-CONH-アルキル、オキソ、-SO2-アルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルを表し、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは1～3個のR4Aで任意選択的に置換される、請求項1に記載の化合物。
  19. Figure 2023539931000229
     は、一重結合または二重結合を表し、
    -X1-X2-は、-CRX1-CRX2-、-N-CRX2-または-CRX1-N-を表し、
    RX1は、水素、-ORa、-CH3、-C≡CCH2OH、-N(CH3)2、アゼチジニル、フラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、シクロヘキサニル、イミダゾリル、またはイソオキサゾリルを表し、各環状基は、-CH3、-COCH3、-F、-CN、オキソ、-NH2、-OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、および-CONHCH3から独立して選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換され、
    RX2は、水素または-CH3を表し、
    Raは、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-COOC(CH3)3、-CH2-ピペリジニル(CH3)、-CH2-CH2-モルホリン、-CH2-CH2-OCH3、-CH2-CH2-N(CH3)2、アゼチジニル、-CH2-オキサゾール、-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-ピペリジニル(COCH3)、-CH2-COOH、-CH2-CONH(OCH3)、-CHF2、または-CH2-CHF2を表し、
    Figure 2023539931000230
     は、
    Figure 2023539931000231
     を表し、
    R3はそれぞれ独立して、水素、-CH3、-CH2OH、-CH2CONHOH、-F、-CN、-OCH3、-CHF2、-CF3、-CHO、アシル、-CONHCH3、-COOCH3、-COOH、オキソ、-OH、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(フェニル)、-SOCH3、-SO2CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2NHCOCH3、-SO2NHCOCF3、-S(O)(NH)CH3、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-NHSO2CH(CH3)3、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、ピラゾリル、ピリジル、テトラゾリル、チエニル、2H-ピリジル、ジヒドロピリジル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはアゼチジニルを表し、前記ピラゾリル、ピリジル、テトラゾリル、およびチエニルは、メチル、エチル、メトキシ、-OH、-COOH、オキソ、-COO-アルキル、-CONH-アルキル、または-CONH-OHから独立して選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換され、前記2H-ピリジル、ジヒドロピリジル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびアゼチジニルは、-CN、-OH、-NH2、-N(CH3)2、-COCH3、オキソ、-CONHCH3、-NHCOCH3および-CONHCH2CH2OHから独立して選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換され、
    R4はそれぞれ独立して、水素、-CH3、-CH2CH3、-CH2COOH、-CH2（p-(OCH3 ）フェニル）、-CHF2、-COCH3、-CH2COOCH2CH3、-CH2CONHCH3、-CONHCH3、オキソ、-SO2CH2CH3、モルホリニル、ピラニル、またはシクロプロピルを表す、請求項1に記載の化合物。
  20. 式(IA)の化合物により表され:
    Figure 2023539931000232
     またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、N-オキシド、もしくはエステルにより表され、式中、X3は、N、O、SまたはCを表し、pは、0、1、または2である、請求項1に記載の化合物。
  21. X3は、N、SまたはCを表す、請求項20に記載の化合物。
  22. Q2は、
    Figure 2023539931000233
     を表す、請求項20に記載の化合物。
  23. 前記式
    Figure 2023539931000234
     は、
    Figure 2023539931000235
     を表す、請求項20～22のいずれか一項に記載の化合物。
  24. R1およびR2は独立して、水素または-CH3を表し、
    -X1-X2-は、-CRX1-CRX2-、-N-CRX2-または-CRX1-N-を表し、
    RX1は、水素、-ORa、-CH3、-C≡CCH2OH、-N(CH3)2、アゼチジニル、フラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、シクロヘキサニル、イミダゾリル、またはイソオキサゾリルを表し、各環状基は、-CH3、-COCH3、-F、-CN、オキソ、-NH2、-OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、および-CONHCH3から独立して選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換され、
    RX2は、水素またはアルキルを表し、
    Raは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、（ヘテロシクロアルキル）アルキル-、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル-を表し、前記アルキルはそれぞれ、ヘテロシクロアルキル、-COOH、アルコキシ、-NH(アルキル）2、-CONH-O-アルキルから独立して選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換され、前記ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、アルキルおよびアシルから独立して選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換され、
    前記式
    Figure 2023539931000236
     は、
    Figure 2023539931000237
     を表し、
    R3はそれぞれ独立して、-CH3、-CH2OH、-CH2CONHOH、-F、-CN、-OCH3、-CHF2、-CF3、-CHO、アシル、-CONHCH3、-COOCH3、-COOH、オキソ、-OH、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(フェニル)、-SOCH3、-SO2CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2NHCOCH3、-SO2NHCOCF3、-S(O)(NH)CH3、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-NHSO2CH(CH3)3、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、ピラゾリル、ピリジル、テトラゾリル、チエニル、2H-ピリジル、ジヒドロピリジル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはアゼチジニルを表し、前記ピラゾリル、ピリジル、テトラゾリル、およびチエニルは、アルキル、アルコキシ、-OH、-COOH、オキソ、-COO-アルキル、-CONH-アルキル、および-CONH-OHから独立して選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換され、前記2H-ピリジル、ジヒドロピリジル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびアゼチジニルは、-CH3、-CN、-OH、-NH2、-N(CH3)2、-COCH3、オキソ、-CONHCH3、-NHCOCH3および-CONHCH2CH2OHから独立して選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換され、
    R4はそれぞれ独立して、水素、-CH3、-CH2CH3、-CH2COOH、-CH2（p-(OCH3 ）フェニル）、-CHF2、-COCH3、-CH2COOCH2CH3、-CH2CONHCH3、-CONHCH3、オキソ、-SO2CH2CH3、モルホリニル、ピラニル、またはシクロプロピルを表し、および
    nは、1、2または3である、請求項20～23のいずれか一項に記載の化合物。
  25. 式(IB)の化合物により表され:
    Figure 2023539931000238
     またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、N-オキシド、もしくはエステルにより表される、請求項1に記載の化合物。
  26. X2は、CHまたはNを表し、
    RX1は、水素、-ORa、-CH3、-C≡CCH2OH、-N(CH3)2、アゼチジニル、フラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、シクロヘキサニル、イミダゾリル、またはイソオキサゾリルを表し、各環状基は、-CH3、-COCH3、-F、-CN、オキソ、-NH2、-OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、および-CONHCH3から独立して選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換され、
    Raは、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-COOC(CH3)3、-CH2-ピペリジニル(CH3)、-CH2-CH2-モルホリン、-CH2-CH2-OCH3、-CH2-CH2-N(CH3)2、アゼチジニル、-CH2-オキサゾール、-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-ピペリジニル(COCH3)、-CH2-COOH、-CH2-CONH(OCH3)、-CHF2、または-CH2-CHF2を表し、
    Q2は、
    Figure 2023539931000239
     を表し、
    R3はそれぞれ独立して、水素、-CH3、-CH2OH、-CH2CONHOH、-F、-CN、-OCH3、-CHF2、-CF3、-CHO、アシル、-CONHCH3、-COOCH3、-COOH、オキソ、-OH、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(フェニル)、-SOCH3、-SO2CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2NHCOCH3、-SO2NHCOCF3、-S(O)(NH)CH3、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-NHSO2CH(CH3)3、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、ピラゾリル、ピリジル、テトラゾリル、またはチエニルを表し、前記ピラゾリル、ピリジル、テトラゾリル、およびチエニルは、アルキル、アルコキシ、-OH、-COOH、オキソ、-COO-アルキル、-CONH-アルキル、および-CONH-OHから独立して選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換され、
    R4はそれぞれ独立して、水素、-CH3、-CH2CH3、-CH2COOH、-CH2(p-(OCH3)フェニル)、-CHF2、-COCH3、-CH2COOCH2CH3、-CH2CONHCH3、-CONHCH3、オキソ、-SO2CH2CH3、モルホリニル、ピラニル、またはシクロプロピルを表し、モルホリニル、ピラニル、およびシクロプロピルは、-OCH3、-COOCH2CH3、-COOH、および-CONHCH3から独立して選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換され、
    X3は、N、O、SまたはCを表し、
    ｐは、0、1または2であり、および
    nは、1、2または3である、請求項25に記載の化合物。
  27. 式(IC)の化合物により表され:
    Figure 2023539931000240
     またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、N-オキシド、もしくはエステルにより表される、請求項1に記載の化合物。
  28. X2は、CHまたはNを表し、
    RX1は、水素、-ORa、-CH3、-C≡CCH2OH、-N(CH3)2、アゼチジニル、フラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、シクロヘキサニル、イミダゾリル、またはイソオキサゾリルを表し、各環状基は、-CH3、-COCH3、-F、-CN、オキソ、-NH2、-OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、および-CONHCH3から独立して選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換され、
    Raは、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-COOC(CH3)3、-CH2-ピペリジニル(CH3)、-CH2-CH2-モルホリン、-CH2-CH2-OCH3、-CH2-CH2-N(CH3)2、アゼチジニル、-CH2-オキサゾール、-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-ピペリジニル(COCH3)、-CH2-COOH、-CH2-CONH(OCH3)、-CHF2、または-CH2-CHF2を表し、
    R3はそれぞれ独立して、-CH3、-CH2OH、-CH2CONHOH、-F、-CN、-OCH3、-CHF2、-CF3、-CHO、アシル、-CONHCH3、-COOCH3、-COOH、オキソ、-OH、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(フェニル)、-SOCH3、-SO2CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2NHCOCH3、-SO2NHCOCF3、-S(O)(NH)CH3、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-NHSO2CH(CH3)3、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、ピラゾリル、ピリジル、テトラゾリル、またはチエニルを表し、前記ピラゾリル、ピリジル、テトラゾリル、またはチエニルは、アルキル、アルコキシ、-OH、-COOH、オキソ、-COO-アルキル、-CONH-アルキル、および-CONH-OHから独立して選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換され、
    R4はそれぞれ独立して、水素、-CH3、-CH2CH3、-CH2COOH、-CH2(p-(OCH3)フェニル)、-CHF2、-COCH3、-CH2COOCH2CH3、-CH2CONHCH3、-CONHCH3、オキソ、-SO2CH2CH3、モルホリニル、ピラニル、またはシクロプロピルを表し、モルホリニル、ピラニル、およびシクロプロピルは、-OCH3、-COOCH2CH3、-COOH、および-CONHCH3から独立して選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換され、
    mは、1、2または3であり、および
    nは、1、2または3である、請求項27に記載の化合物。
  29. 式(ID)の化合物により表され:
    Figure 2023539931000241
     またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、N-オキシド、もしくはエステルにより表される、請求項1に記載の化合物。
  30. X2は、CHまたはNを表し、
    RX1は、水素、-ORa、-CH3、-CH(CH3)2、-C≡CCH2OH、ピペリジニル、モルホリニル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、シクロヘキサニル、イミダゾリル、またはイソオキサゾリルを表し、式中、各環状基は、-CH3、-COCH3、-NH2、-OH、-SO2NH2および-CONHCH3から独立して選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換され、
    Raは、水素、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-COOC(CH3)3、-CH2-ピペリジニル(CH3)、-CH2-CH2-モルホリン、-CH2-CH2-OCH3、-CH2-CH2-N(CH3)2、アゼチジニル、-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-ピペリジニル(COCH3)または-CH2-COOHを表し、
    R3はそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、アシル、オキソ、-OH、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルを表し、前記アルキルはそれぞれ、1～3個のR3Aで任意選択的に置換され、前記ヘテロアリールは、1～3個のR3Bで任意選択的に置換され、前記ヘテロシクロアルキルは、1～3個のR3Cで任意選択的に置換され、
    R3Aはそれぞれ独立して、アルコキシ、-OH、-CONHOH、または-NHCO-アルキルであり、
    R3Bはそれぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、-OH、-COOH、オキソ、-COO-アルキル、-CONH-アルキル、または-CONH-OHであり、
    R3Cはそれぞれ独立して、アルキル、-CN、-OH、-NH2、-N(アルキル）2、アシル、オキソ、-CONH-アルキル、-NHCO-アルキル、または-CONH-アルキル-OHであり、
    R4はそれぞれ独立して、水素、-CH3、-CH2CH3、-CH2COOH、-CH2（p-(OCH3 ）フェニル）、-CHF2、-COCH3、-CH2CONHCH3、-CONHCH3を表し、
    mは、1、2または3であり、および
    nは、1、2または3である、請求項29に記載の化合物。
  31. 式(IE)の化合物により表され:
    Figure 2023539931000242
     またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、N-オキシド、もしくはエステルにより表される、請求項1に記載の化合物。
  32. X2は、CHまたはNを表し、
    RX1は、水素、-ORa、-CH3、-CH(CH3)2、-C≡CCH2OH、ピペリジニル、モルホリニル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、シクロヘキサニル、イミダゾリル、またはイソオキサゾリルを表し、式中、各環状基は、-CH3、-CN、-NH2、および-OHから独立して選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換され、
    Raは、水素、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-COOC(CH3)3、-CH2-ピペリジニル(CH3)、-CH2-CH2-モルホリン、-CH2-CH2-OCH3、-CH2-CH2-N(CH3)2、アゼチジニル、-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-ピペリジニル(COCH3)または-CH2-COOHを表し、
    R3はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アシル、オキソ、-OH、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルを表し、前記アルキルはそれぞれ、1～3個のR3Aで任意選択的に置換され、前記ヘテロアリールは、1～3個のR3Bで任意選択的に置換され、前記ヘテロシクロアルキルは、1～3個のR3Cで任意選択的に置換され、
    R3Aはそれぞれ独立して、アルコキシ、-OH、-CONHOH、または-NHCO-アルキルであり、
    R3Bはそれぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、-OH、-COOH、オキソ、-COO-アルキル、-CONH-アルキル、または-CONH-OHであり、
    R3Cはそれぞれ独立して、アルキル、-CN、-OH、-NH2、-N(アルキル）2、アシル、オキソ、-CONH-アルキル、-NHCO-アルキル、または-CONH-アルキル-OHであり、
    R4はそれぞれ独立して、水素、-CH3、-CH2CH3、-CH2COOH、-CH2（p-(OCH3 ）フェニル）、-CHF2、-COCH3、-CH2CONHCH3または-CONHCH3を表し、
    mは、1、2または3であり、および
    nは、1または2である、請求項31に記載の化合物。
  33. 式(IF)の化合物により表され:
    Figure 2023539931000243
     またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、N-オキシド、もしくはエステルにより表される、請求項1に記載の化合物。
  34. X2は、CHまたはNを表し、
    Raは、水素、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-COOC(CH3)3、-CH2-ピペリジニル(CH3)、-CH2-CH2-モルホリン、-CH2-CH2-OCH3、-CH2-CH2-N(CH3)2、アゼチジニル、-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-ピペリジニル(COCH3)または-CH2-COOHを表し、
    R3はそれぞれ独立して、アルコキシ、ハロアルキル、-OH、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルを表し、前記ヘテロアリールは、1～3個のR3Bで任意選択的に置換され、前記ヘテロシクロアルキルは、1～3個のR3Cで任意選択的に置換され、
    R3Bはそれぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、-OH、-COOH、オキソ、-COO-アルキル、-CONH-アルキル、または-CONH-OHであり、
    R3Cはそれぞれ独立して、-CH3、アシル、-CONH-アルキル、または-NHCO-アルキルであり、
    R4はそれぞれ独立して、水素、-CH3、-CH2CH3、または-CH2COOHを表し、
    mは、1、2または3であり、および
    nは、1または2である、請求項33に記載の化合物。
  35. 式(IG)の化合物により表され:
    Figure 2023539931000244
     またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、N-オキシド、もしくはエステルにより表される、請求項1に記載の化合物。
  36. Raは、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-COOC(CH3)3、-CH2-ピペリジニル(CH3)、-CH2-CH2-モルホリン、-CH2-CH2-OCH3、-CH2-CH2-N(CH3)2、アゼチジニル、-CH2-オキサゾール、-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-ピペリジニル(COCH3)、-CH2-COOH、-CH2-CONH(OCH3)、-CHF2、または-CH2-CHF2を表し、
    R3はそれぞれ独立して、-CH3、-CH2OH、-CH2CONHOH、-F、-CN、-OCH3、-CHF2、-CF3、-CHO、アシル、-CONHCH3、-COOCH3、-COOH、オキソ、-OH、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(フェニル)、-SOCH3、-SO2CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2NHCOCH3、-SO2NHCOCF3、-S(O)(NH)CH3、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-NHSO2CH(CH3)3、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、ピラゾリル、ピリジル、テトラゾリル、またはチエニルを表し、前記ピラゾリル、ピリジル、テトラゾリル、およびチエニルは、アルキル、アルコキシ、-OH、-COOH、オキソ、-COO-アルキル、-CONH-アルキル、および-CONH-OHから独立して選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換され、
    R4はそれぞれ独立して、水素、-CH3、-CH2CH3、-CH2COOH、-CH2(p-(OCH3)フェニル)、-CHF2、-COCH3、-CH2COOCH2CH3、-CH2CONHCH3、-CONHCH3、オキソ、-SO2CH2CH3、モルホリニル、ピラニル、またはシクロプロピルを表し、前記モルホリニル、ピラニル、およびシクロプロピルは、-OCH3、-COOCH2CH3、-COOH、および-CONHCH3から独立して選択される1～3個の置換基で任意選択的に置換され、
    mは、1、2または3であり、および
    nは、1または2である、請求項35に記載の化合物。
  37. Figure 2023539931000245
    Figure 2023539931000246
    Figure 2023539931000247
    Figure 2023539931000248
    Figure 2023539931000249
    Figure 2023539931000250
    Figure 2023539931000251
    Figure 2023539931000252
    Figure 2023539931000253
    Figure 2023539931000254
    Figure 2023539931000255
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    Figure 2023539931000257
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    Figure 2023539931000262
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    Figure 2023539931000281
    Figure 2023539931000282
    またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、N-オキシド、もしくはエステルから選択される、請求項1～36のいずれか一項に記載の化合物。
  38. 請求項1～37のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体、および薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
  39. CBPおよび/またはEP300介在性の障害の治療に使用するための請求項1～37のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  40. 医薬品として使用するための、請求項1～37のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、N-オキシドもしくはエステル。
  41. 請求項1～37のいずれか一項に記載の、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、N-オキシドもしくはエステルの治療有効量を、その必要のある対象に投与することを含む、前記対象においてCBPおよび/またはEP300介在性の疾患または障害を治療する方法。
  42. CBPおよび／またはEP300介在性の疾患または障害が、特発性肺線維症、線維性間質性肺疾患、間質性肺炎、非特異的間質性肺炎の線維性亜型(fibrotic variant)、嚢胞性線維症、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、および肺動脈高血圧症から選択される線維性肺疾患である、請求項41に記載の方法。
  43. 前記CBPおよび／またはEP300介在性の疾患または障害が、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺がん、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性、および前骨髄球性）、急性T細胞白血病、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、脳腫瘍、乳がん、気管支がん、男性および女性の生殖器系のがん、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛がん、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺がん、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、増殖異常性変化(dysproliferative changes)(異形成症および化生)、胚性がん、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮性がん、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、GISTを含む消化管腫瘍、生殖細胞精巣がん、グリオーマ、グリア芽腫、神経膠肉腫、頭頚部扁平上皮細胞がん、重鎖病、血管芽細胞腫、肝がん、肝細胞がん、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫(lymphagioendotheliosarcoma)、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、および子宮の悪性ならびに増殖性の障害、T細胞またはB細胞を起源とするリンパ性悪性疾患、髄様がん、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、NUTミッドラインがん腫(NMC)、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、乳頭腺がん、乳頭がん、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、皮脂腺がん、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺がん、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮細胞がん、滑膜腫、汗腺がん、甲状腺がん、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がん、ならびにウィルムス腫瘍から選択されるがんである、請求項41に記載の方法。
  44. 前記CBPおよび/またはEP300介在性の疾患または障害が、アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植の拒絶反応、変形性関節炎、膵炎、心膜炎、結節性多発動脈炎、肺炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、毒素性ショック、甲状腺炎、I型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、血管炎、およびウェゲナー肉芽腫症から選択される、炎症性疾患、炎症性状態および自己免疫性疾患である、請求項41に記載の方法。
  45. CBPおよび／またはEP300介在性の疾患または障害の治療における使用のための、請求項1～37のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、N-オキシドもしくはエステル。
  46. CBPおよび/またはEP300介在性の疾患または障害が、
    a) 特発性肺線維症、線維性間質性肺疾患、間質性肺炎、非特異的間質性肺炎の線維性亜型(fibrotic variant)、嚢胞性線維症、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、および肺動脈高血圧症から選択される線維性肺疾患；または
    b) 聴神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺がん、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性、および前骨髄球性）、急性T細胞白血病、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、脳腫瘍、乳がん、気管支がん、男性および女性の生殖器系のがん、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛がん、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺がん、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、増殖異常性変化(dysproliferative changes)(異形成症および化生)、胚性がん、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮性がん、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、GISTを含む消化管腫瘍、生殖細胞精巣がん、グリオーマ、グリア芽腫、神経膠肉腫、頭頚部扁平上皮細胞がん、重鎖病、血管芽細胞腫、肝がん、肝細胞がん、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫(lymphagioendotheliosarcoma)、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、および子宮の悪性ならびに増殖性の障害、T細胞またはB細胞を起源とするリンパ性悪性疾患、髄様がん、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、NUTミッドラインがん腫(NMC)、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、乳頭腺がん、乳頭がん、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、皮脂腺がん、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺がん、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮細胞がん、滑膜腫、汗腺がん、甲状腺がん、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がん、ならびにウィルムス腫瘍から選択されるがん；
    c) アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植の拒絶反応、変形性関節炎、膵炎、心膜炎、結節性多発動脈炎、肺炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、毒素性ショック、甲状腺炎、I型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、血管炎、およびウェゲナー肉芽腫症から選択される、炎症性疾患、炎症性状態および自己免疫性疾患である、請求項45に記載の使用のための化合物。
  47. CBPおよび／またはEP300介在性の疾患または障害の治療のための医薬品の製造における、請求項1～37のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、N-オキシドもしくはエステルの使用。
  48. 前記CBPおよび/またはEP300介在性の疾患または障害が、
    a) 特発性肺線維症、線維性間質性肺疾患、間質性肺炎、非特異的間質性肺炎の線維性亜型(fibrotic variant)、嚢胞性線維症、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、および肺動脈高血圧症から選択される線維性肺疾患；または
    b) 聴神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺がん、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性、および前骨髄球性）、急性T細胞白血病、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、脳腫瘍、乳がん、気管支がん、男性および女性の生殖器系のがん、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛がん、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺がん、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、増殖異常性変化(dysproliferative changes)(異形成症および化生)、胚性がん、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮性がん、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、GISTを含む消化管腫瘍、生殖細胞精巣がん、グリオーマ、グリア芽腫、神経膠肉腫、頭頚部扁平上皮細胞がん、重鎖病、血管芽細胞腫、肝がん、肝細胞がん、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫(lymphagioendotheliosarcoma)、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、および子宮の悪性ならびに増殖性の障害、T細胞またはB細胞を起源とするリンパ性悪性疾患、髄様がん、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、NUTミッドラインがん腫(NMC)、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、乳頭腺がん、乳頭がん、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、皮脂腺がん、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺がん、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮細胞がん、滑膜腫、汗腺がん、甲状腺がん、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がん、ならびにウィルムス腫瘍から選択されるがん；
    c) アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植の拒絶反応、変形性関節炎、膵炎、心膜炎、結節性多発動脈炎、肺炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、毒素性ショック、甲状腺炎、I型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、血管炎、およびウェゲナー肉芽腫症から選択される、炎症性疾患、炎症性状態および自己免疫性疾患である、請求項47に記載の使用。
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