JP5298128B2

JP5298128B2 - 癌の治療用のＩＧＦ−１Ｒ阻害剤としての２−［（２−｛フェニルアミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド誘導体

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Publication number: JP5298128B2
Application number: JP2010520269A
Authority: JP
Inventors: チャンバーライン，スタンレー，ダウェス; デアンダ，フェリックス，ジュニア; ガーディング，ロザン; 雅一長谷川; クンツ，ケヴィン; ショットウェル，ジョン，ブラッド; ウィルソン，ジョセフ; レイ，ファングシュ; 泰志宮崎; 直彦西垣; パトナイク，サマルジット; レッドマン，アニコ; スティーブンズ，カーク; ヤング，ビン
Original assignee: グラクソスミスクラインエルエルシー
Priority date: 2007-08-08
Filing date: 2008-08-06
Publication date: 2013-09-25
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Also published as: WO2009020990A1; JP2010535798A; BRPI0814777A2; CN101827848B; ES2424977T3; EP2188292B1; US20100204196A1; RU2472797C2; CN101827848A; EP2188292A1; CL2008002319A1; US7981903B2; RU2010103160A; AR068054A1

Description

本発明は、ピロロピリミジン誘導体、それを含有する組成物及び薬剤、並びにそのような化合物、組成物及び薬剤の調製及び使用の方法に関する。そのようなピロロピリミジン誘導体は、不適切なＩＧＦ−１Ｒ及びＩＲ活性に関連する疾患の治療において有用である。

受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、タンパク質中のチロシン残基のヒドロキシル基の可逆的リン酸化による、細胞分裂、成長、代謝、分化及び生存を含む種々の細胞機能を制御する細胞シグナル伝達経路に関与するとされている。細胞外シグナルは、細胞表面受容体の活性化によって変換され、タンパク質リン酸化のカスケードの複雑な動き及びタンパク質脱リン酸化事象を使用し増幅及び伝播して、制御されないシグナル伝達を回避する。これらのシグナル伝達経路は、多くの場合、複雑に絡み合ったキナーゼ経路によって高度に調節されており、ここで各キナーゼは、一つ又は複数の他のキナーゼ及びタンパク質ホスファターゼによってそれ自体が調節され得る。これらの精巧に調整されたシステムの生物学的重要性は、多様な細胞増殖性障害が、チロシン又はセリン／トレオニンキナーゼによって媒介される種々の細胞シグナル伝達経路の一つ又は複数における欠陥に関係するとされているほどである。

受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、それら自体を含む種々のタンパク質中のいくつかのチロシンアミノ酸残基のリン酸化を触媒し、これにより、細胞成長、増殖及び分化を支配する。インスリン様成長因子−１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）は、胎児及び出生後の細胞型の中でも普遍的な膜貫通チロシンキナーゼである。

ＩＧＦシグナル伝達軸は、複数のリガンド（ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２及びインスリン）、少なくとも六つの高親和性リガンド結合タンパク質及びプロテアーゼ、複数の受容体（ＩＧＦ−１Ｒ及びＧＦ−２Ｒ、ＩＲ及びＩＲＲ）及び多数の他の下流シグナル伝達タンパク質で構成されている（非特許文献１）。ＩＧＦ−１Ｒの構造及び機能は、非特許文献２及び非特許文献３によって概説されている。受容体はリガンドＩＧＦ−１及びＩＧＦ−２によって活性化され、ＩＧＦ−１Ｒ及びＩＲを介して、内分泌、傍分泌又は自己分泌様式でシグナル伝達する分裂促進タンパク質である。ＩＧＦ−１受容体の活性化は、細胞増殖及びアポトーシスからの細胞の保護を含む細胞応答を誘発する（同文献）。ＩＧＦ−１Ｒの過剰発現は培養細胞の悪性形質転換を招き、これに対し、下方調節は腫瘍細胞の転換表現型を反転させ、それらを潜在的にアポトーシスを起こしやすくすることができる（同文献）。

ＩＲ遺伝子にはスプライス変異が二つあり、グルコース取り込みを調節し、肝臓、筋肉及び脂肪組織で発現されるＩＲ−Ｂアイソフォーム、並びにＩＧＦ−２と高親和性で結合し、増殖及びアポトーシスからの保護を促進するエクソン１１変異型ヒトインスリン受容体アイソフォームＡ（ＩＲ−Ａ）である（非特許文献４）。ＩＲ−Ａは、胎生組織及び悪性腫瘍中並びにこの受容体で主に発現され、ＩＧＦ−２は癌細胞移動を刺激する上でインスリンよりも強力である（非特許文献４）。インスリン受容体関連受容体（ＩＲＲ）は、ＩＲのキナーゼドメインと７９％の相同性を有し、少数の限られた細胞型でのみ発現される（非特許文献５）。

ＩＧＦ−１Ｒは、ヘテロ四量体の膜貫通細胞表面受容体である（非特許文献３）。ＩＧＦ−１結合ドメインはＩＧＦ−１Ｒの細胞外アルファ鎖の一部であるのに対し、細胞内ベータ鎖はチロシンキナーゼドメインを含有する。三つのチロシン残基は、ＩＧＦ−１Ｒベータ触媒ドメインの活性化ループ内の自己リン酸化部位、特にＴｙｒ１１３１、Ｔｙｒ１１３５及びＴｙｒ１１３６を表す（非特許文献６）。三つすべてのリン酸化は、完全な受容体活性化のために必要であり、膜近傍のチロシン及びカルボキシ末端のセリンのリン酸化に先行する。インスリン受容体は、活性化ループ及び膜近傍領域上に三つの同様な自己リン酸化部位を有する。活性化及び自己リン酸化は、複数のドッキングタンパク質の動員及び細胞内シグナル伝達の発生をもたらす（非特許文献３）。一旦活性化すると、ＩＧＦ−１Ｒ及びＩＲは、ＩＲＳ−１、ＩＲＳ−２、Ｇｒｂ２、Ｇｒｂ１０、Ｇｒｂ１４、Ｓｈｃ、ＳＯＣ、１４．３．３、ＦＡＫを含むいくつかの細胞内タンパク質基質をリン酸化し、又はそれらと直接的に相互作用するか、あるいはＰＩ３Ｋ及びＭＡＰＫのような他のタンパク質と間接的に相互作用することができる（非特許文献３）（非特許文献７；非特許文献８）。焦点接着キナーゼ（ＦＡＫ）は、細胞生存、増殖、移動及び浸潤の調節因子としてのその役割により、特に興味深い。ＦＡＫは、そのＮ末端ドメインを介して結合し、ＴｙＲ^３９７で自己リン酸化することにより、ＩＧＦ−１Ｒ等の成長因子受容体によって活性化される。活性化又は過剰発現したＦＡＫは、多種多様な癌によく見られ、ヒト発癌において役割を果たし得る（非特許文献９）。

癌におけるその役割に加えて、インスリン様成長因子受容体は、成長及び発生においても重要で多様な役割を果たす（非特許文献３）。そのＩＧＦ−１Ｒは、いくつかの代謝性及び免疫性疾患に関与するとされている（非特許文献１０、非特許文献１１、非特許文献１２、非特許文献１３及び非特許文献１４）。

癌におけるＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒシグナル伝達系の役割は、この１５年間にわたって徹底的に研究されてきた。特に、ＩＧＦ−１Ｒのヒト癌との関与は、有糸分裂誘発、移動性及び転移を刺激し、アポトーシスに対して保護する上でのその役割から生じる（非特許文献１１）。その抗アポトーシス及び分裂促進的役割に加えて、ＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒシグナル伝達は転換表現型の確立及び存続に必要なようであるという理解の下で関心が高まっている。構成的活性化又は過剰発現は、多くの場合、インビトロの血清枯渇条件下であっても非接着性細胞成長をもたらし、ヌードマウスにおける腫瘍の形成と関連することが十分に確立されている（非特許文献１５）。おそらくより重要なことには、ＩＧＦ−１Ｒをコードする遺伝子が失活した細胞は、ＰＤＧＦＲ又はＥＧＦＲ、ＳＶ４０ウイルスのＴ抗原、ウシパピローマウイルスのＥ５タンパク質及び活性化ｒａｓの過剰発現等、正常細胞を通常は不死化することができる作用物質による形質転換に対して完全に耐性があることが堅固に確立されている（非特許文献１６、非特許文献１７、非特許文献１８、非特許文献１９、非特許文献２０）。故に、ＩＧＦ−１Ｒは、癌遺伝子によって引き起こされる細胞死から保護する主要な生存因子として同定されている（非特許文献２１）。ＩＧＦ−１Ｒは多数の多様な腫瘍で発現し、ＩＧＦは受容体とのその相互作用により腫瘍成長を増幅する。発癌におけるＩＧＦ−１Ｒの役割を裏付ける証拠は、培養液中及びインビボでの多数の細胞株の増殖を阻害する受容体に向けられたモノクローナル抗体を使用する研究において見ることができる（非特許文献２２、非特許文献２３、非特許文献２４）。ドミナントネガティブＩＧＦ−１Ｒは、腫瘍増殖を阻害することができる（非特許文献２５）。

ＩＧＦシグナル伝達軸は、乳癌（非特許文献２６、非特許文献１３及び非特許文献２２）、ユーイング肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫を含む骨及び骨髄の癌（非特許文献２４、非小細胞及び小細胞肺癌並びに中皮腫を含む肺癌（非特許文献２５及び非特許文献１３、前立腺癌（非特許文献２７、非特許文献２８及び非特許文献１３）、結腸直腸癌（非特許文献２９、非特許文献３０及び非特許文献１３）、腎癌（非特許文献３１）、膵癌（非特許文献３２）、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽細胞性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、骨髄異形成症候群を含む造血癌（非特許文献３３及び非特許文献３４）、神経芽細胞腫（非特許文献３５）、神経膠腫、髄膜腫、髄芽腫、星状細胞腫及び膠芽腫（非特許文献３６、非特許文献３７及び非特許文献３８）、甲状腺癌（非特許文献３９、非特許文献４０）及び肝細胞癌（非特許文献４１）、卵巣癌、精巣癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、鼻咽頭癌、口腔癌、口の癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）、黒色腫を含む皮膚癌並びに軟部組織の肉腫を含む種々の腫瘍型に関与している。

故に、ほぼ全種類のヒト癌において、ＩＧＦシグナル伝達の調節異常と発癌との間には強い関連がある（非特許文献４２）。ＩＧＦ−１Ｒの発現又は機能の阻害は、腫瘍成長及び転移をブロックし、また細胞毒性薬物及び放射線を含む他の抗新生物療法に対する感受性を増強することが示されている（非特許文献４２）。

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本発明者らは、ＩＧＦ−１Ｒの阻害剤である新規ピロロピリミジンの群を今回見出した。

本発明は、式（Ｉ）の化合物：

又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｒ^１はＨ及びアルキル_{Ｃ１〜Ｃ３}から選択され、
Ｒ^２は、Ｈ、アルキル_{Ｃ１〜Ｃ３}及びハロから選択され、
Ｒ^３は、Ｈ、ＯＨ、アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}、−アルキレン_{Ｃ１〜Ｃ６}−ＯＨ、−アルキレン_{Ｃ１〜Ｃ６}−フェニル（ハロで場合によって置換されている）及び−アルキレン_{Ｃ１〜Ｃ６}−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２から選択され、
Ｒ^４は、Ｈ、ハロ、アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}及び−Ｏ−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}から選択されるか、あるいは
Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合した原子と一緒になって、５又は６員のラクタムを形成し、
Ｒ^５及びＲ^６は、Ｈ、ハロ、アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}及び−Ｏ−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}からそれぞれ独立に選択されるか、あるいは
Ｒ^５及びＲ^６は、それらが結合したアリールと一緒になって、ナフタレンを形成し、
Ｒ^７は、アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}、−Ｏ−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}、ハロ、−Ｎ−Ｒ^１９Ｒ^１９及び−Ｏ−アルキレン_{Ｃ１〜Ｃ６}−ハロ_１〜３から選択され、
Ｒ^８は、Ｈ、ハロ及びアルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}から選択され、
Ｒ^９及びＲ^１０の一方は、−アルキレン_{Ｃ１〜Ｃ６}−ＳＯ_２−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}、
−ＮＲ^１９−アルキレン_{Ｃ０〜Ｃ６}−Ｃ（Ｏ）−アルキレン_{Ｃ０〜Ｃ６}−ＮＲ^２２Ｒ^２３、
−Ｏ−アルキレン_{Ｃ０〜Ｃ６}（−ＯＨで場合によって置換されている）−ＮＲ^２２Ｒ^２３、

から選択され、Ｒ^９及びＲ^１０の他方は、Ｈ、アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}、−Ｏ−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}及びハロから選択され、
ここで、Ｈｅｔ１及びＨｅｔ２は、それぞれ独立に、Ｎ原子並びに場合によってＮ及びＯから選択される一つ又は二つの追加のヘテロ原子を有する５又は６員の複素環であり、
各Ｒ^１４は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}、−Ｏ−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}、−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}、ＳＯ_２−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}、−（ＣＨ_２）_１〜４−ハロ及び−（ＣＨ_２）_１〜４−ＳＯ_２−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}から独立に選択されるか、
あるいは
Ｒ^９及びＲ^１０は、それらが結合した原子と一緒になって、一つ又は二つのＮ原子及び残りのＣ原子を含有する５、６又は７員の複素環を形成し、ここで、少なくとも一つのＮ原子はＲ^１５で置換されており、該複素環のＣ原子はＲ^１６及び（Ｒ^１９）_１〜２から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
ここで、Ｒ^１５は、Ｈ、−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ４}、−アルキレン_{Ｃ１〜Ｃ４}−ハロ、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン_{Ｃ０〜Ｃ６}−ＮＲ^２２Ｒ^２３、−Ｃ（Ｏ）−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}、−アルキレン_{Ｃ１〜Ｃ４}−ＮＲ^２２Ｒ^２３、−アルキレン_{Ｃ１〜Ｃ４}−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^２２Ｒ^２３、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン_{Ｃ１〜Ｃ４}−Ｏ−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}、−Ｃ（Ｏ）−ピロリジン及び−Ｃ（Ｏ）−ピロリジン−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}から選択され、
Ｒ^１６は、Ｈ及び＝Ｏから選択され、
各Ｒ^１９は、Ｈ及びアルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}から独立に選択され、
Ｒ^２２は、Ｈ、アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}、−Ｏ−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}、−アルキレン_{Ｃ１〜Ｃ６}−Ｏ−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}、−（ＣＨ_２）_２〜４−ハロ及び−（ＣＨ_２）_２〜４−ＳＯ_２−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}から選択され、
Ｒ^２３は、Ｈ、アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}、−（ＣＨ_２）_２〜４−ハロ及び−（ＣＨ_２）_２〜４−ＳＯ_２−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}から選択されるか、あるいは
Ｒ^２２及びＲ^２３が組み合わさって、それらが結合しているＮ原子並びに場合によってＮ及びＯから選択される追加のヘテロ原子を含有する４、５又は６員の複素環を形成し、該環は−ＯＨ又は−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}で場合によって置換されている］
を提供する。

別の実施形態によれば、式Ｉの化合物は、実施例のいずれか一つに記載されている通りに提供される。別の実施形態によれば、実施例のいずれか一つに記載されている式Ｉの、化合物の薬学的に許容される誘導体が提供される。

別の実施形態によれば、本発明は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその誘導体を、一つ又は複数の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。

別の実施形態によれば、本発明は、それを必要とする哺乳動物における、少なくとも一つのＩＧＦ−１Ｒファミリー受容体の不適切な活性によって媒介される状態の、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその誘導体による治療方法を提供する。

別の実施形態によれば、本発明は、それを必要とする哺乳動物において感受性新生物を治療するための方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体を投与するステップを含む方法を提供する。

別の実施形態によれば、本発明は、それを必要とする哺乳動物において、乳癌、肉腫、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、前立腺癌、結腸直腸癌、腎癌、膵癌、血液癌（多発性骨髄腫を含む）、神経芽細胞腫、神経膠腫、頭頸部癌、甲状腺癌、肝細胞癌、卵巣癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、精巣癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、上咽頭癌、口腔癌、口の癌、消化管間質腫瘍及び皮膚癌（黒色腫を含む）から選択される状態を治療するための方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体を投与するステップを含む方法を提供する。

別の実施形態によれば、本発明は、それを必要とする哺乳動物において、乳癌、肉腫、肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、膵癌、血液癌、多発性骨髄腫、頭頸部癌又は卵巣癌から選択される状態を治療するための方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体を投与するステップを含む方法を提供する。

別の実施形態によれば、本発明は、少なくとも一つのＩＧＦ−１Ｒファミリー受容体の不適切な活性によって媒介される状態の治療に使用するための、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその誘導体を提供する。

別の実施形態によれば、本発明は、それを必要とする哺乳動物における感受性新生物の治療に使用するための、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその誘導体を提供する。

別の実施形態によれば、本発明は、それを必要とする哺乳動物において、乳癌、肉腫、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、前立腺癌、結腸直腸癌、腎癌、膵癌、血液癌（多発性骨髄腫を含む）、神経芽細胞腫、神経膠腫、頭頸部癌、甲状腺癌、肝細胞癌、卵巣癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、精巣癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、上咽頭癌、口腔癌、口の癌、消化管間質腫瘍及び皮膚癌（黒色腫を含む）から選択される状態の治療に使用するための、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその誘導体を提供する。

別の実施形態によれば、本発明は、それを必要とする哺乳動物において、乳癌、肉腫、肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、膵癌、血液癌、多発性骨髄腫、頭頸部癌又は卵巣癌から選択される状態の治療に使用するための、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその誘導体を提供する。

別の実施形態によれば、本発明は、少なくとも一つのＩＧＦ−１Ｒファミリー受容体の不適切な活性によって媒介される状態の治療に使用するための薬剤の製造における、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその誘導体の使用を提供する。

別の実施形態によれば、本発明は、それを必要とする哺乳動物における感受性新生物の治療に使用するための薬剤の製造における、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその誘導体の使用を提供する。

別の実施形態によれば、本発明は、それを必要とする哺乳動物における、乳癌、肉腫、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、前立腺癌、結腸直腸癌、腎癌、膵癌、血液癌（多発性骨髄腫を含む）、神経芽細胞腫、神経膠腫、頭頸部癌、甲状腺癌、肝細胞癌、卵巣癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、精巣癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、上咽頭癌、口腔癌、口の癌、消化管間質腫瘍及び皮膚癌（黒色腫を含む）から選択される状態の治療に使用するための薬剤の製造における、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその誘導体の使用を提供する。

別の実施形態によれば、本発明は、それを必要とする哺乳動物における、乳癌、肉腫、肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、膵癌、血液癌、多発性骨髄腫、頭頸部癌又は卵巣癌から選択される状態の治療に使用するための薬剤の製造における、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその誘導体の使用を提供する。

別の実施形態によれば、本発明は、式Ｉの化合物を調製するための方法であって、式（ＩＩＩ）の化合物

を、式（ＩＩ）の化合物

と第三級アミンの存在下で反応させて、中間体（Ｖ）

［式中、Ｌ_１及びＬ_２は脱離基であり、Ｘは保護基であり、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は上記した通りである］を形成するステップと、
次いで、中間体（Ｖ）を式（ＩＶ）の化合物

［式中、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は上記した通りである］と、酸、触媒及び低い求核性を有する極性プロトン性溶媒の存在下で加熱しながら反応させるステップと、
次いで、前ステップの生成物をアミン含有ヘテロ原子求核試薬と溶媒中で反応させるステップと、
次いで、保護基Ｘを塩基により溶媒中で除去するステップと
を含む方法を提供する。

２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド一水和物の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。

本明細書において使用される場合、用語「アルキル」（及び「アルキレン」）は、異なる原子数が指定されていない限り１〜６個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を指す。「アルキル」の例は、本明細書において使用される場合、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルを含むがこれらに限定されない。「アルキレン」の例は、本明細書において使用される場合、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン及びイソブチレンを含むがこれらに限定されない。「アルキル」は置換アルキルも含む。アルキル（及びアルキレン）基は、ハロゲン又はヒドロキシルで一回又は複数回場合によって置換されていてよい。故に、用語「アルキル」は、例えば、他のハロゲン化アルキルの中でもトリフルオロメチル及びトリフルオロエチル、並びに指定されている場合、ヒドロキシメチル及び他の水酸化アルキルを含み得る。

本明細書において使用される場合、用語「アルケニル」（及び「アルキレン」）は、異なる原子数が指定されていない限り２〜６個の炭素原子と、少なくとも一つ、最大三つの炭素−炭素二重結合とを含有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を指す。「アルケニル」の例は、本明細書において使用される場合、エテニル及びプロペニルを含むがこれらに限定されない。「アルケニレン」の例は、本明細書において使用される場合、エテニレン、プロペニレン及びブテニレンを含むがこれらに限定されない。「アルケニル」（及び「アルケニレン」）は置換アルケニルも含み得る。アルケニル基は、指定されている場合、ハロゲン又はヒドロキシルで一回又は複数回場合によって置換されていてよい。

本明細書において使用される場合、用語「アルキニル」は、異なる原子数が指定されていない限り２〜６個の炭素原子と、少なくとも一つ、最大三つの炭素−炭素三重結合とを含有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を指す。「アルキニル」の例は、本明細書において使用される場合、エチニル及びプロピニルを含むがこれらに限定されない。「アルキニル」は置換アルキニルも含み得る。アルキニル基は、指定されている場合、ハロゲン又はヒドロキシルで一回又は複数回場合によって置換されていてよい。

本明細書において使用される場合、用語「シクロアルキル」は、異なる原子数が指定されていない限り３〜６個の炭素原子を有する飽和単環式炭素環を指す。「シクロアルキル」は、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを含む。「シクロアルキル」は置換シクロアルキルも含む。シクロアルキルは、任意の利用可能な炭素上において、アルコキシ、ハロ及びハロアルキル、例えばパーフルオロアルキルからなる群から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されていてよい。

用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。好ましい実施形態によれば、ハロはフルオロ又はクロロである。

本明細書において使用される場合、用語「アルコキシ」は基−Ｏ−アルキルを指し、ここでアルキルは上記で定義された通りである。「アルコキシ」の例は、本明細書において使用される場合、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ及びｔ−ブトキシを含むがこれらに限定されない。「アルコキシ」は置換アルコキシも含む。アルコキシ基は、ハロゲンで一回又は複数回場合によって置換されていてよい。

用語「アリール」は、異なる原子数が指定されていない限り６〜１０個の炭素原子を有し、少なくとも一つの芳香環を有する単環式炭素環基及び縮合二環式炭素環基を指す。特定のアリール基の例は、フェニル及びナフチルを含むがこれらに限定されない。本発明による一特定のアリール基は、フェニルである。

用語「ヘテロ環」、「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、一又は複数度の不飽和を場合によって含有し、一つ又は複数のヘテロ原子も含有する単環式又は多環式環系を指す。ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及び／又はＳを含み得る。好ましいヘテロ原子はＮ及びＯであり、特にＮである。ヘテロ環は３〜１０員であり、飽和しているか又は一又は複数度の不飽和を有するかのいずれかである。ヘテロ環は、別の複素環、ヘテロアリール環、アリール環又はシクロアルキル環の一つ又は複数と場合によって縮合していてよい。複素環基の例は、例えば、インドール、インドリン、イソキノリンを含む。

用語「薬学的に許容される誘導体」は、選択化合物の塩及び溶媒和物を指す。

用語「溶媒和物」は、本明細書において使用される場合、溶質（式（Ｉ）の化合物）及び溶媒によって形成された可変的な化学量論の錯体を指す。本発明の目的のためのそのような溶媒は、溶質の生物活性に干渉してはならない。適切な溶媒の例は、水、メタノール、エタノール及び酢酸を含むがこれらに限定されない。好ましくは、使用される溶媒は薬学的に許容される溶媒である。適切な薬学的に許容される溶媒の例は、水、エタノール及び酢酸を含むがこれらに限定されない。最も好ましくは、使用される溶媒は水である。

上述の通り、本発明の主要な実施形態は、式（Ｉ）の化合物：

又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｒ^１はＨ及びアルキル_{Ｃ１〜Ｃ３}から選択され、
Ｒ^２は、Ｈ、アルキル_{Ｃ１〜Ｃ３}及びハロから選択され、
Ｒ^３は、Ｈ、ＯＨ、アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}、−アルキレン_{Ｃ１〜Ｃ６}−ＯＨ、−アルキレン_{Ｃ１〜Ｃ６}−フェニル（ハロで場合によって置換されている）及び−アルキレン_{Ｃ１〜Ｃ６}−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２から選択され、
Ｒ^４は、Ｈ、ハロ、アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}及び−Ｏ−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}から選択されるか、あるいは
Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合した原子と一緒になって、５又は６員のラクタムを形成し、
Ｒ^５及びＲ^６は、Ｈ、ハロ、アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}及び−Ｏ−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}からそれぞれ独立に選択されるか、あるいは
Ｒ^５及びＲ^６は、それらが結合したアリールと一緒になって、ナプタレンを形成し、
Ｒ^７は、アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}、−Ｏ−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}、ハロ、−Ｎ−Ｒ^１９Ｒ^１９及び−Ｏ−アルキレン_{Ｃ１〜Ｃ６}−ハロ_１〜３から選択され、
Ｒ^８は、Ｈ、ハロ及びアルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}から選択され、
Ｒ^９及びＲ^１０の一方は、−アルキレン_{Ｃ１〜Ｃ６}−ＳＯ_２−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}、
−ＮＲ^１９−アルキレン_{Ｃ０〜Ｃ６}−Ｃ（Ｏ）−アルキレン_{Ｃ０〜Ｃ６}−ＮＲ^２２Ｒ^２３、
−Ｏ−アルキレン_{Ｃ０〜Ｃ６}（−ＯＨで場合によって置換されている）−ＮＲ^２２Ｒ^２３、

本発明の代替的な実施形態によれば、Ｒ^７は−Ｏ−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}であり、残りの置換基は主要な実施形態において上記した通りである。

別の実施形態によれば、Ｒ^７は−Ｏ−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}であり、Ｒ^１０はＨであり、残りの置換基は主要な実施形態において上記した通りである。

別の実施形態によれば、Ｒ^７は−Ｏ−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}であり、Ｒ^１０はＨであり、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６はＨ及びハロから独立に選択され、残りの置換基は主要な実施形態において上記した通りである。

別の実施形態によれば、Ｒ^７は−Ｏ−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}であり、Ｒ^１０はＨであり、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６はＨ及びハロから独立に選択され、Ｒ^３はＨであり、残りの置換基は主要な実施形態において上記した通りである。

別の実施形態によれば、Ｒ^７は−Ｏ−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}であり、Ｒ^９はＨであり、残りの置換基は主要な実施形態において上記した通りである。

別の実施形態によれば、Ｒ^７は−Ｏ−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}であり、Ｒ^９はＨであり、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６はＨ及びハロから独立に選択され、残りの置換基は主要な実施形態において上記した通りである。

別の実施形態によれば、Ｒ^７は−Ｏ−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}であり、Ｒ^９はＨであり、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６はＨ及びハロから独立に選択され、Ｒ^３はＨであり、残りの置換基は主要な実施形態において上記した通りである。

別の実施形態によれば、置換基は、それぞれ上記実施形態に記載されている通りであり、ここでＲ^７は−Ｏ−メチルである。

別の実施形態によれば、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６のそれぞれはＨであり、残りの置換基は主要な実施形態において上記した通りである。

別の実施形態によれば、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６の一つはハロであり、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６の残りの二つはＨであり、残りの置換基は主要な実施形態において上記した通りである。この実施形態の変形形態によれば、ハロはＦである。

別の実施形態によれば、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６の二つはハロであり、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６の残りの一つはＨであり、残りの置換基は主要な実施形態において上記した通りである。この実施形態の変形形態によれば、両方のハロはＦである。

別の実施形態によれば、Ｒ^５及びＲ^６は、隣接するフェニルと一緒になって、ナフタレンを形成し、残りの置換基は主要な実施形態において上記した通りである。

別の実施形態によれば、Ｒ^３はＨであり、残りの置換基は主要な実施形態において上記した通りである。

別の実施形態によれば、Ｒ^３はＯＨ、アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}、−アルキレン_{Ｃ１〜Ｃ６}−ＯＨ、−アルキレン_{Ｃ１〜Ｃ６}−フェニル（ハロで場合によって置換されている）及び−アルキレン_{Ｃ１〜Ｃ６}−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２から選択され、残りの置換基は主要な実施形態において上記した通りである。

別の実施形態によれば、Ｒ^９はＨであり、Ｒ^１０は−アルキレン_{Ｃ１〜Ｃ６}−ＳＯ_２−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}、−Ｎ−アルキル_{Ｃ０〜Ｃ６}−Ｃ（Ｏ）−アルキレン_{Ｃ０〜Ｃ６}−ＮＲ^２２Ｒ^２３、−Ｏ−アルキレン_{Ｃ０〜Ｃ６}（ＯＨで場合によって置換されている）−ＮＲ^２２Ｒ^２３、

及び

から選択され、残りの置換基は主要な実施形態において上記した通りである。

別の実施形態によれば、Ｒ^９はＨであり、Ｒ^１０は

から選択され、残りの置換基は主要な実施形態において上記した通りである。この実施形態の変形形態によれば、アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}はｎ−プロピル又はｉ−プロピルである。

別の実施形態によれば、Ｒ^１０はＨであり、Ｒ^９は−アルキレン_{Ｃ１〜Ｃ６}−ＳＯ_２−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}、−Ｎ−アルキル_{Ｃ０〜Ｃ６}−Ｃ（Ｏ）−アルキレン_{Ｃ０〜Ｃ６}−ＮＲ^２２Ｒ^２３、−Ｏ−アルキレン_{Ｃ０〜Ｃ６}（ＯＨで場合によって置換されている）−ＮＲ^２２Ｒ^２３、

及び

別の実施形態によれば、Ｒ^１０はＨであり、Ｒ^９は

別の実施形態によれば、化合物は、式（Ｉａ）

［式中、置換基は主要な実施形態において上記した通りである］
のものである。

別の実施形態によれば、化合物は、式（Ｉａ）のものであり、Ｒ^１４は−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}であり、残りの置換基は主要な実施形態において上記した通りである。

別の実施形態によれば、化合物は、式（Ｉａ）のものであり、Ｒ^７は−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}であり、Ｒ^４はフルオロであり、Ｒ^５はＨであり、Ｒ^６はフルオロであり、残りの置換基は主要な実施形態において上記した通りである。

別の実施形態によれば、化合物は、式（Ｉｂ）

別の実施形態によれば、化合物は、式（Ｉｂ）のものであり、Ｒ^１４は−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}であり、残りの置換基は主要な実施形態において上記した通りである。

別の実施形態によれば、化合物は、式（Ｉｂ）のものであり、Ｒ^７は−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}であり、Ｒ^４はフルオロであり、Ｒ^５はＨであり、Ｒ^６はＨであり、残りの置換基は主要な実施形態において上記した通りである。

本発明の別の実施形態によれば、Ｒ^９及びＲ^１０は、それらが結合した原子と一緒になって、一つ又は二つのＮ原子及び残りのＣ原子を含有する５、６又は７員の複素環を形成し、ここで、少なくとも一つのＮ原子はＲ^１５で置換されており、該複素環のＣ原子はＲ^１６及び（Ｒ^１９）_１〜２から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、残りの置換基は主要な実施形態において上記した通りである。

別の実施形態によれば、Ｒ^９及びＲ^１０は、それらが結合した原子と一緒になって、一つ又は二つのＮ原子及び残りのＣ原子を含有する５、６又は７員の複素環を形成し、ここで、少なくとも一つのＮ原子はＲ^１５で置換されており、該複素環のＣ原子はＲ^１６及び（Ｒ^１９）_１〜２から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、Ｒ^７は−Ｏ−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}であり、残りの置換基は主要な実施形態において上記した通りである。

別の実施形態によれば、Ｒ^９及びＲ^１０は、それらが結合した原子と一緒になって、一つ又は二つのＮ原子及び残りのＣ原子を含有する５、６又は７員の複素環を形成し、ここで、少なくとも一つのＮ原子はＲ^１５で置換されており、該複素環のＣ原子はＲ^１６及び（Ｒ^１９）_１〜２から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、Ｒ^７は−Ｏ−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}であり、Ｒ^１５は−Ｃ（Ｏ）−アルキレン_{Ｃ０〜Ｃ６}−ＮＲ^２２Ｒ^２３であり、残りの置換基は主要な実施形態において上記した通りである。

別の実施形態によれば、Ｒ^９及びＲ^１０は、それらが結合した原子と一緒になって、一つ又は二つのＮ原子及び残りのＣ原子を含有する５、６又は７員の複素環を形成し、ここで、少なくとも一つのＮ原子はＲ^１５で置換されており、該複素環のＣ原子はＲ^１６及び（Ｒ^１９）_１〜２から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、Ｒ^７は−Ｏ−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}であり、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６のそれぞれはＨ及びハロから独立に選択され、残りの置換基は主要な実施形態において上記した通りである。

本発明の代替的な実施形態によれば、Ｒ^９及びＲ^１０は、それらが結合した原子と一緒になって、

から選択される５又は６員の複素環を形成する。

別の実施形態によれば、Ｒ^９及びＲ^１０は、それらが結合した原子と一緒になって、

から選択される５又は６員の複素環を形成し、Ｒ^７は−Ｏ−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}であり、残りの置換基は主要な実施形態において上記した通りである。

から選択される５又は６員の複素環を形成し、Ｒ^７は−Ｏ−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}であり、Ｒ^１５は−Ｃ（Ｏ）−アルキレン_{Ｃ０〜Ｃ６}−ＮＲ^２２Ｒ^２３であり、残りの置換基は主要な実施形態において上記した通りである。

から選択される５又は６員の複素環を形成し、Ｒ^７は−Ｏ−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}であり、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６のそれぞれはＨ及びハロから独立に選択され、残りの置換基は主要な実施形態において上記した通りである。

別の実施形態によれば、化合物は、式（Ｉｃ）

別の実施形態によれば、化合物は、式（Ｉｃ）のものであり、Ｒ^７は−Ｏ−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}であり、残りの置換基は主要な実施形態において上記した通りである。

別の実施形態によれば、化合物は、式（Ｉｃ）のものであり、Ｒ^７は−Ｏ−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}であり、Ｒ^１５は−Ｃ（Ｏ）−アルキレン_{Ｃ０〜Ｃ６}−ＮＲ^２２Ｒ^２３であり、残りの置換基は主要な実施形態において上記した通りである。

別の実施形態によれば、化合物は、式（Ｉｃ）のものであり、Ｒ^７は−Ｏ−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}であり、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６のそれぞれはＨ及びハロから独立に選択され、残りの置換基は主要な実施形態において上記した通りである。

別の実施形態によれば、化合物は、式（Ｉｃ）のものであり、Ｒ^７は−Ｏ−メチルであり、Ｒ^４はフルオロであり、Ｒ^５及びＲ^６のそれぞれはＨであり、残りの置換基は主要な実施形態において上記した通りである。

別の実施形態によれば、化合物は、式（Ｉｃ）のものであり、Ｒ^７は−Ｏ−メチルであり、Ｒ^４はフルオロであり、Ｒ^５及びＲ^６のそれぞれはＨであり、Ｒ^３はメチルであり、Ｒ^１５は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_３）である。

別の実施形態によれば、化合物は、式（Ｉｃ）のものであり、Ｒ^７は−Ｏ−メチルであり、Ｒ^４はフルオロであり、Ｒ^５及びＲ^６のそれぞれはＨであり、Ｒ^３はメチルであり、Ｒ^１５は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_３）であり、Ｒ^１９はＨである。

別の実施形態によれば、化合物は、式（Ｉｄ）

別の実施形態によれば、化合物は、式（Ｉｄ）のものであり、Ｒ^７は−Ｏ−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}であり、残りの置換基は主要な実施形態において上記した通りである。

別の実施形態によれば、化合物は、式（Ｉｄ）のものであり、Ｒ^７は−Ｏ−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}であり、Ｒ^１５は−Ｃ（Ｏ）−アルキレン_{Ｃ０〜Ｃ６}−ＮＲ^２２Ｒ^２３であり、残りの置換基は主要な実施形態において上記した通りである。

別の実施形態によれば、化合物は、式（Ｉｄ）のものであり、Ｒ^７は−Ｏ−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}であり、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６のそれぞれはＨ及びハロから独立に選択され、残りの置換基は主要な実施形態において上記した通りである。

別の実施形態によれば、化合物は、式（Ｉｄ）のものであり、Ｒ^７は−Ｏ−メチルであり、Ｒ^４はフルオロであり、Ｒ^５及びＲ^６のそれぞれはＨであり、残りの置換基は主要な実施形態において上記した通りである。

別の実施形態によれば、化合物は、式（Ｉｅ）

別の実施形態によれば、化合物は、式（Ｉｅ）のものであり、Ｒ^７は−Ｏ−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}であり、残りの置換基は主要な実施形態において上記した通りである。

別の実施形態によれば、化合物は、式（Ｉｅ）のものであり、Ｒ^７は−Ｏ−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}であり、Ｒ^１５は−Ｃ（Ｏ）−アルキレン_{Ｃ０〜Ｃ６}−ＮＲ^２２Ｒ^２３であり、残りの置換基は主要な実施形態において上記した通りである。

別の実施形態によれば、化合物は、式（Ｉｅ）のものであり、Ｒ^７は−Ｏ−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}であり、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６のそれぞれはＨ及びハロから独立に選択され、残りの置換基は主要な実施形態において上記した通りである。

別の実施形態によれば、化合物は、式（Ｉｅ）のものであり、Ｒ^７は−Ｏ−メチルであり、Ｒ^４はフルオロであり、Ｒ^５及びＲ^６のそれぞれはＨであり、残りの置換基は主要な実施形態において上記した通りである。

別の実施形態によれば、化合物は、下記の式から選択される式のものである。

別の実施形態によれば、Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合した原子と一緒になって、５又は６員のラクタムを形成し、残りの置換基は主要な実施形態において上記した通りである。

別の実施形態によれば、Ｒ^５及びＲ^６は、それらが結合したアリールと一緒になって、ナプタレンを形成し、残りの置換基は主要な実施形態において上記した通りである。

別の実施形態によれば、化合物は溶媒和形態である。

別の実施形態によれば、化合物は水和形態である。

別の実施形態によれば、化合物は一水和物形態である。

本発明は、以上に定義された概要において定義される通りの、本明細書の全体にわたって種々の実施例において説明される通りの、及び添付の請求項において列挙される通りの置換基を含む、本明細書で定義される特定の基のすべての組合せ及びサブセットを含むことを理解すべきである。

本発明の一実施形態によれば、本発明は、
２−［（２−｛［２−メチル−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−３−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−３−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
２−［（２−｛［４−［１−（１−メチルエチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
２−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（４−プロピル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
２−［（２−｛［５−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
２−［（２−｛［２−メチル−４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
２−｛［２−（｛５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−メチルフェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミド；
２−｛［２−（｛２−メチル−５−［（１−ピロリジニルアセチル）アミノ］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミド；
２−［（２−｛［５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
２−｛［２−（｛５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミド；
２−｛［２−（｛５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミド；
２−｛［２−（｛２−クロロ−５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミド；
２−｛［２−（｛２−（メチルオキシ）−４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミド；
２−｛［２−（｛２−（メチルオキシ）−５−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミド；
Ｎ−メチル−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
Ｎ−メチル−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−３−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
Ｎ−メチル−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
Ｎ−メチル−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−３−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
Ｎ−メチル−２−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
２−｛［２−（｛５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−メチルフェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド；
２−｛［２−（｛５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−メチルフェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］ベンズアミド；
２−｛［２−（｛５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−メチルフェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
３−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ナフタレンカルボキサミド；
３−｛［２−（｛５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−メチルフェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ナフタレンカルボキサミド；
２−メチル−６−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
５−メチル−２−［（２−｛［２−メチル−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
５−メチル−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
２−｛［２−（｛５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−メチルフェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−５−メチルベンズアミド；
４−メチル−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
２−（メチルオキシ）−６−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−３−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
５−（メチルオキシ）−２−［（２−｛［２−メチル−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
５−（メチルオキシ）−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
２−［（２−｛［４−［（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−４−（メチルオキシ）ベンズアミド；
２−フルオロ−６−［（２−｛［２−メチル−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
２−フルオロ−６−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
２−フルオロ−６−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−４−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
２−フルオロ−６−［（２−｛［４−｛４−［（３Ｓ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−１−ピペリジニル｝−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
２−フルオロ−６−［（２−｛［４−｛４−［（３Ｒ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−１−ピペリジニル｝−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
２−［（２−｛［４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド；
２−フルオロ−６−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
２−フルオロ−６−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
２−フルオロ−６−［（２−｛［５−フルオロ−４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
２−フルオロ−６−［（２−｛［４−［（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
２−フルオロ−６−［（２−｛［３−メチル−４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
２−フルオロ−６−［（２−｛［３−フルオロ−４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
２−フルオロ−６−（｛２−［（５−メチル−２−（メチルオキシ）−４−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１−ピペラジニル｝フェニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド；
２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド；
５−フルオロ−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
５−フルオロ−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
５−フルオロ−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−３−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
５−フルオロ−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−５−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
５−フルオロ−２−［（２−｛［４−［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
５−フルオロ−２−｛［２−（｛２−（メチルオキシ）−４−［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミド；
５−フルオロ−２−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
５−フルオロ−２−［（２−｛［４−［（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
２−｛［２−（｛５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−メチルフェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−５−フルオロベンズアミド；
２−｛［２−（｛５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−５−フルオロベンズアミド；
２−［（２−｛［５−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］オキシ｝−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−５−フルオロベンズアミド；
５−フルオロ−Ｎ−メチル−２−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−フルオロ−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
５−ブロモ−２−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
２−｛［２−（｛２−エチル−４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−４−フルオロベンズアミド；
４−フルオロ−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
４−フルオロ−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−３−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
４−フルオロ−２−［（２−｛［４−［１−（１−メチルエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
４−フルオロ−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−４−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
４−フルオロ−２−［（２−｛［４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
４−フルオロ−２−［（２−｛［４−｛４−［（３Ｒ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−１−ピペリジニル｝−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
４−フルオロ−２−［（２−｛［４−｛４−［（３Ｓ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−１−ピペリジニル｝−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
２−［（２−｛［４−（３，３−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−４−フルオロベンズアミド；
４−フルオロ−２−｛［２−（｛２−（メチルオキシ）−４−［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミド；
４−フルオロ−２−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
４−フルオロ−２−｛［２−（｛２−（メチルオキシ）−４−［４−（２−メチルプロピル）−１−ピペラジニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミド；
２−［（２−｛［４−［４−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−４−フルオロベンズアミド；
４−フルオロ−２−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
４−フルオロ−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
４−フルオロ−２−［（２−｛［４−［（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
２−｛［２−（｛５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−メチルフェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−４−フルオロベンズアミド；
２−［（２−｛［５−｛［（２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］オキシ｝−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−４−フルオロベンズアミド；
４−フルオロ−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ベンズアミド；
４−フルオロ−２−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−（メチルオキシ）ベンズアミド；
２，４−ジフルオロ−６−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
２，４−ジフルオロ−６−［（２−｛［４−［（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
２，４−ジフルオロ−６−［（２−｛［５−メチル−４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
２，４−ジフルオロ−６−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−４−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
４−クロロ−２−フルオロ−６−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−６−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
４，５−ジフルオロ−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
４，５−ジフルオロ−２−［（２−｛［４−［１−（１−メチルエチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
４，５−ジフルオロ−２−［（２−｛［４−［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
４，５−ジフルオロ−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−４−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
４，５−ジフルオロ−２−［（２−｛［４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
２−［（２−｛［４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−４，５−ジフルオロベンズアミド；
４，５−ジフルオロ−２−｛［２−（｛２−（メチルオキシ）−４−［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミド；
４，５−ジフルオロ−２−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
２−［（２−｛［４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−４，５−ジフルオロベンズアミド；
４，５−ジフルオロ−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
４，５−ジフルオロ−２−［（２−｛［４−［（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
２−｛［２−（｛５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−メチルフェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−４，５−ジフルオロベンズアミド；
４，５−ジフルオロ−２−［（２−｛［５−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）プロピル］オキシ｝−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
５−クロロ−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
５−クロロ−２−｛［２−（｛５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−メチルフェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミド；
４−クロロ−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
４−クロロ−２−｛［２−（｛５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−メチルフェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミド；
２−フルオロ−６−（｛２−［（２−（メチルオキシ）−４−｛１’−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４，４’−ビピペリジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド；
２−フルオロ−６−（｛２−［（２−（メチルオキシ）−４−｛４−［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］−１−ピペリジニル｝フェニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド；
２−フルオロ−６−［（２−｛［４−｛４−［４−（２−フルオロエチル）−１−ピペラジニル］−１−ピペリジニル｝−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
２−フルオロ−６−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（４−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−１−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド；
２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−４，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；及び
２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
からなる化合物から選択される。

本発明の化合物の具体例は、下記の実施例において列挙されるもの及びその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を含む。

当業者には、本発明の化合物は薬学的に許容される塩又は溶媒和物の形態で利用できることが理解される。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される（すなわち、非毒性の）無機又は有機の酸又は塩基から形成される従来の塩並びに第四級アンモニウム塩を含む。代表的な塩は、下記：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硫酸塩、メチル硫酸塩、一カリウムマレイン酸塩、ムコ酸塩（mucate）、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、トリメチルアンモニウム及び吉草酸塩を含む。シュウ酸塩等、それ自体は薬学的に許容されない他の塩は、本発明の化合物を得る際の中間体として有用な塩の調製において有用であり、これらは本発明のさらなる態様を形成する。

式（Ｉ）の化合物等の化合物の薬学的に許容される塩及び溶媒和物を調製するための方法は、当該技術分野において慣例的である。例えば、Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery 5th Edition, Vol 1: Principles And Practiceを参照されたい。

当業者には明らかなように、後述する式（Ｉ）の化合物の調製方法において、いくつかの中間体は、該化合物の薬学的に許容される塩又は溶媒和物の形態であってよい。それらの用語は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法において用いられる任意の中間体に適用される場合、式（Ｉ）の化合物に関して上述したのと同じ意味を有する。中間体の薬学的に許容される塩及び溶媒和物を調製するための方法は当該技術分野において既知であり、式（Ｉ）の化合物等の化合物の薬学的に許容される塩及び溶媒和物を調製するための方法に類似している。

本発明の化合物は、結晶又は非結晶形態であってよく、結晶である場合、場合によって水和又は溶媒和していてもよい。本発明は、化学量論の水和物及び不定量の水を含有する化合物をその範囲内に含む。

いくつかの式（Ｉ）の化合物は、立体異性形態で存在し得る（例えば、それらは一つ又は複数の不斉炭素原子を含有し得、又はシス−トランス異性を呈し得る）。個々の立体異性体（鏡像異性体及びジアステレオマー）及びこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。本発明は、一つ又は複数のキラル中心が反転したその異性体との混合物としての、式（Ｉ）で表される化合物の個々の異性体も網羅する。式（Ｉ）の化合物は該式において示されるもの以外の互変異性形態で存在し得、これらも本発明の範囲内に含まれることが理解される。

式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物における使用を目的としているため、それぞれ実質的に純粋な形態で、例えば、少なくとも純度６０％、より適切には少なくとも純度７５％及び好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも純度９８％（％は重量に対する重量基準である）で提供されるのが好ましいことが容易に理解される。化合物の不純な調製物は、医薬組成物において使用される、より純粋な形態を調製するために使用され得る。

本発明の化合物は、一つ又は複数のＩＧＦＲファミリー受容体の阻害剤である。「ＩＧＦＲ阻害剤」は、後述するＩＧＦＲ阻害酵素アッセイ（ＴＲ−ＦＲＥＴ）において少なくとも一つのＩＧＦＲファミリー受容体に対し５．５より大きいｐＩＣ_５０、並びに／又は後述する細胞アッセイの少なくとも一つにおいて、ＩＧＦＲ細胞の自己リン酸化に対し及び／もしくはＩＧＦシグナル伝達に依存する細胞株（例えば、Ｃｏｌｏ２０５、ＮＣｌ−Ｈ９２９）の細胞増殖において、効力約１．０μＭ未満のＩＣ_５０を呈する化合物を意味する。より特定の実施形態において、「ＩＧＦＲ阻害剤」は、後述するＩＧＦＲ阻害酵素アッセイにおいて少なくとも一つのＩＧＦＲファミリー受容体に対し７．６より大きいｐＩＣ_５０を呈する化合物を指す。代替的な特定の実施形態において、「ＩＧＦＲ阻害剤」は、後述する細胞アッセイの少なくとも一つにおいて、ＩＧＦＲ細胞の自己リン酸化に対し及び／もしくはＩＧＦシグナル伝達に依存する細胞株（例えば、Ｃｏｌｏ２０５、ＮＣｌ−Ｈ９２９）の細胞増殖において、効力約２５０ｎＭ未満のＩＣ_５０を呈する化合物を指す。

本発明は、ＩＧＦＲファミリー受容体キナーゼに対して選択的な式（Ｉ）の化合物に限定されず、むしろ、本発明は、ＩＧＦＲファミリー受容体に加えて受容体に対する活性も有する式（Ｉ）の化合物を明示的に企図している。例えば、式（Ｉ）の化合物は、インスリン受容体（ＩＲ）ファミリーキナーゼに対して選択的である。本発明のいくつかの化合物は、Ｊｎｋ１、Ｊｎｋ２及びＪｎｋ３の一つ又は複数、インスリン関連受容体（ＩＲＲ）並びに未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）に対する活性も有する。

未分化リンパ腫キナーゼに関して、ＡＬＫは、種々の癌の病因に関係していると考えられている受容体チロシンキナーゼであり、非ホジキンリンパ腫の亜型である未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）との関係に因んで命名されている（Chiarle et al. (2008) Nature 8, 11-23）。

癌におけるＡＬＫの活性化の調節異常は、主として、触媒活性を含有するＣ末端細胞内ドメインの、受容体の二量化を推進するオリゴマー形成ドメインを有するいくつかのタンパク質の一つとの融合により起こると考えられている（Duyster et al (2001) Oncogene 20, 5623-5637）。ＡＬＫ融合タンパク質の二量化は、下流シグナル伝達カスケードの自己リン酸化及び活性化をもたらし、最終的に制御されない細胞増殖を招く。全長ＡＬＫ発現は、遺伝子増幅の有無にかかわらず、遺伝子融合が存在しない場合、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫及び乳癌において観察された（Chiarle et al. (2008)）。

ＡＬＫ融合は、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍のいくつかの事例及びびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の稀な事例において見られる。これらの事例では、ＡＬＫ遺伝子の融合は腫瘍発生において役割を果たし得る（Chiarle et al. (2008)）。ＮＰＭ−ＡＬＫは、インビトロモデルにおいて（Bai et al. (1998) Mol. Cell Biol. 18, 6951-6961）及び遺伝子導入マウス（Chiarle et al. (2003) Blood 101, 1919-1927）において形質転換癌遺伝子であることが見出されており、ここで、骨髄前駆細胞におけるＮＰＭ−ＡＬＫの発現は、Ｂ及びＴ細胞リンパ腫をもたらす。より最近では、ＡＬＫの融合は肺癌において観察された（Soda et al. (2007) Nature 448, 561-567；Rikova et al. (2007) Cell, 131, 1190-1203；Inamura et al. (2008) J. Thoracic Oncol. 3, 13-17；Koivenen et al, (2008) AACR Annual Meeting, San Diego, CA, Abstract No. 2373）。

これまでには、ＡＬＫの強力な選択的阻害剤であるＮＶＰ−ＴＡＥ６８（５−クロロ−２，４−ジアミノフェニルピリミジン）が、インビトロ及び腫瘍異種移植片モデルにおいてＡＬＣＬ細胞に対し活性であることを示している（Galkin et al (2007) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104, 270-275）。該化合物はＡＬＫ自己リン酸化を阻害し、細胞周期停止及びアポトーシスをもたらした。Ｍｅｔチロシンキナーゼ及びＡＬＫの二重阻害剤であるＰＦ２３４１０６６も、インビトロ及びインビボの実験系においてＡＬＣＬ細胞の成長を阻害することを示した（Christensen et al. (2007) Mol. Cancer Ther. 6, 3314-3322）。一連の縮合ピロロカルバゾールに由来する分子（Wan et al. (2006) Blood, 107, 1617-1623）、ピラゾロイソキノリン（Li and Morris (2007)）及び５−アリール−ピリジン−カルボキシイミド（Li et al (2006) J. Med. Chem. 49, 1006-1015）も、ＡＬＫ活性及びＡＬＣＬ細胞の増殖をインビトロで阻害することが報告されている。

本発明は、哺乳動物、例えばヒトにおける薬物療法に使用するための式（Ｉ）の化合物をさらに提供する。特に、本発明は、哺乳動物における少なくとも一つのＩＧＦＲファミリー受容体によって媒介される状態、及び好都合なことに、哺乳動物における一つ又は複数のＩＧＦＲファミリー受容体の不適切な活性によって媒介される状態の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。

本明細書で言及される不適切なＩＧＦＲファミリー受容体活性は、特定の哺乳類対象において予想される正常なＩＧＦＲファミリー受容体活性に由来する任意のＩＧＦＲ受容体活性である。不適切なＩＧＦＲファミリー受容体活性は、例えば、活性の異常増加、又はＩＧＦＲファミリー受容体活性のタイミング及び／もしくは制御における逸脱の形態をとり得る。そのような不適切な活性は、次いで、例えば、タンパク質キナーゼ又はリガンドの過剰発現又は突然変異に起因し、受容体の不適切な又は制御されない活性化を招き得る。さらに、不要なＩＧＦＲファミリー受容体活性が悪性腫瘍等の異常源にあり得ることも理解される。すなわち、不適切であるとみなされるためにＩＧＦＲファミリー活性のレベルが異常である必要はなく、むしろ該活性は異常源に由来する。

式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物は、一つ又は複数のＩＧＦＲファミリー受容体の阻害と、成長がＩＧＦＲファミリー活性に依存する選択された細胞株に対するその影響との結果として、抗癌及び抗腫瘍活性を有すると考えられている。

本発明は、感受性新生物の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。「感受性新生物」は、本明細書において使用される場合、ＩＧＦＲ阻害剤によって治療しやすい新生物を指す。一つ又は複数のＩＧＦＲファミリー受容体の不適切な活性に関連しており、したがってＩＧＦＲ阻害剤によって治療しやすい新生物は、当該技術分野において既知であり、原発性及び転移性の腫瘍並びに癌の両方を含む。例えば、本発明の範囲内である感受性新生物は、乳癌、肉腫、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、前立腺癌、結腸直腸癌、腎癌、膵癌、血液癌（多発性骨髄腫を含む）、神経芽細胞腫、神経膠腫、頭頸部癌、甲状腺癌、肝細胞癌、卵巣癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、精巣癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、上咽頭癌、口腔癌、口の癌、消化管間質腫瘍及び皮膚癌（黒色腫を含む）を含むがこれらに限定されない。より詳細には、感受性新生物は、乳癌、肉腫、肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、膵癌、血液癌、多発性骨髄腫、頭頸部癌及び卵巣癌から選択され得る。

本発明は、それを必要とする哺乳動物におけるいくつかの状態の治療方法を提供し、そのすべてが、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与するステップを含む。本発明の化合物による治療を必要とする哺乳動物は、好都合なことにヒトである。

本明細書において使用される場合、用語「治療」は、既に罹患している対象において、指定された状態を緩和すること、該状態の症状を解消し又は軽減すること、該状態の進行を減速させ又は解消すること並びに該状態の再発を予防し又は遅延させることを指す。

本明細書において使用される場合、用語「治療有効量」は、それが投与される対象において、例えば研究者又は臨床医が求めている細胞培養、組織、系、哺乳動物（ヒトを含む）の生物学的又は医学的応答を誘発するのに十分な、式（Ｉ）の化合物の量を意味する。該用語は、正常な生理的機能を増強するために有効な量もその範囲内に含む。例えば、少なくとも一つのＩＧＦＲファミリー受容体によって媒介される状態の治療用の式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、対象において該状態を治療するのに十分な量である。同様に、感受性新生物の治療用の式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、対象において感受性新生物を治療するのに十分な量である。本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、少なくとも一つのＩＧＦＲファミリー受容体を調節し、変調し、結合し又は阻害するのに十分な量である。

式（Ｉ）の化合物の正確な治療有効量は、治療されている対象の年齢及び体重、治療を必要としている正確な状態及びその重症度、製剤の性質並びに投与経路を含むがこれらに限定されないいくつかの要因によって決まり、最終的には担当医又は獣医の裁量によることになる。典型的に、式（Ｉ）の化合物は、治療のために一日当たりレシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇにつき０．１〜２００ｍｇの範囲で、さらに通常は一日当たり体重１ｋｇにつき１〜１００ｍｇの範囲で与えられる。許容される日用量は、約０．１〜約２０００ｍｇ／日であってよく、好ましくは、約０．１〜約１００ｍｇ／日であってよい。故に、少なくとも一つのＩＧＦＲファミリー受容体によって媒介される状態を治療されている７０ｋｇの成人ヒトの場合、一日当たりの実際の量は、通常５〜７００ｍｇとなり、この量は、一日当たり単回量で、又はさらに通常は一日当たり複数（２、３、４、５又は６等）の分割量で、あるいは、総日用量が同じになるように、週１回又は月１回等の代替的な投薬計画で与えられてよい。塩又は溶媒和物の治療有効量は、式（Ｉ）の化合物自体の治療有効量の割合として決定され得る。上記で言及した他の状態の治療にも同様の用量が適切であることが想定される。

本発明は、それを必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）における、少なくとも一つのＩＧＦＲファミリー受容体によって媒介される状態の治療用の薬剤の調製のための、式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。本発明は、哺乳動物における感受性新生物の治療用の薬剤の調製のための、式（Ｉ）の化合物の使用をさらに提供する。

療法において使用する場合、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を未加工の化学物質として投与することが可能であるが、典型的には、医薬組成物又は製剤の活性成分として提示される。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物をさらに提供する。医薬組成物は、一つ又は複数の薬学的に許容される担体、希釈剤及び／又は賦形剤をさらに含み得る。担体（複数可）、希釈剤（複数可）及び／又は賦形剤（複数可）は、製剤の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で許容されるものでなくてはならない。本発明の別の態様に従って、式（Ｉ）の化合物を一つ又は複数の薬学的に許容される担体、希釈剤及び／又は賦形剤と混和するステップを含む、医薬製剤の調製方法も提供される。

医薬製剤は、任意の適切な経路によって、例えば、経口（口腔内又は舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（口腔内、舌下又は経皮を含む）、膣内又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内又は皮内を含む）経路によって、投与に適用できる。そのような製剤は、薬学の技術分野において既知の任意の方法によって、例えば、活性成分を担体（複数可）又は賦形剤（複数可）と会合させることによって調製できる。

経口投与に適応される医薬製剤は、カプセル又は錠剤等の不連続単位；粉末又は顆粒；水性又は非水性液体中の溶液又は懸濁液；食用の泡状物又は起泡体；あるいは水中油型液体エマルジョン又は油中水型液体エマルジョンとして提示され得る。

例えば、錠剤又はカプセルの形態での経口投与の場合、活性薬物成分を、エタノール、グリセロール、水等の経口、非毒性の薬学的に許容される不活性担体と組み合わせてよい。粉末は、化合物を適切な微粒子サイズに粉砕し、食用炭水化物、例えばデンプン又はマンニトール等の同様に粉砕した医薬担体と混合することによって調製される。香味料、保存料、分散剤及び着色剤が存在してもよい。

カプセルは、上述した通りに粉末混合物を調製し、形成されたゼラチンシースに充填することによって作製される。充填操作の前に、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又は固体ポリエチレングリコール等の流動促進剤及び滑剤を粉末混合物に添加してよい。カプセルが摂取された際の薬剤のアベイラビリティを改善するために、寒天、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウム等の崩壊剤又は可溶化剤を添加してもよい。

さらに、望ましい又は必要な場合、適切な結合剤、滑剤、崩壊剤及び着色剤を混合物に組み込んでもよい。適切な結合剤は、デンプン、ゼラチン、グルコース又はベータ−ラクトース等の天然糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム等の天然及び合成ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等を含む。これらの剤形において使用される滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を含む。崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を含むがこれらに限定されない。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、顆粒化又はスラグ化し、滑剤及び崩壊剤を添加し、押圧して錠剤とすることによって配合される。粉末混合物は、適切に粉砕した化合物を、上述した通りの希釈剤又は塩基と、また場合によって、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン又はポリビニルピロリドン等の結合剤、パラフィン等の溶液遅延剤、第四級塩等の再吸収促進剤及び／又はベントナイト、カオリン又は第二リン酸カルシウム等の吸収剤と混合することによって調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプン糊、アカディア粘液、又はセルロースもしくはポリマー材料の溶液等の結合剤で湿らせ、篩に押し通すことによって顆粒化できる。顆粒化の代替として、粉末混合物を錠剤機に通してよく、結果として、形成不十分なスラグが砕かれて顆粒となる。錠剤形成鋳型への固着を防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又は鉱油の添加によって顆粒を潤滑化してよい。その後、潤滑化した混合物を錠剤に圧縮する。本発明の化合物を自由流動性の不活性担体と合わせ、顆粒化又はスラグ化ステップを経ることなく直接的に錠剤に圧縮してもよい。セラックのシーリングコート、糖又はポリマー材料のコーティング及びワックスの艶出しコーティングからなる透明又は不透明な保護コーティングが提供され得る。染料をこれらのコーティングに添加して、異なる単位用量を区別することができる。

溶液、シロップ及びエリキシル剤等の経口輸液は、所与の分量が所定量の化合物を含有するような用量単位形態で調製できる。シロップは、適切に香味付けされた水溶液に化合物を溶解することによって調製でき、一方、エリキシル剤は、非毒性アルコールビヒクルの使用によって調製される。懸濁液は、化合物を非毒性ビヒクル中に分散させることによって配合できる。エトキシ化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテル等の可溶化剤及び乳化剤、保存料、ペパーミント油等の香味添加物、又は天然甘味料もしくはサッカリンもしくは他の人工甘味料等を添加してもよい。

適切な場合には、経口投与用の用量単位製剤をマイクロカプセル化してよい。該製剤は、例えば、粒子材料をコーティングし、又はポリマー、ワックス等に包埋する等により、放出を延長し又は持続するように調製することもできる。

式（Ｉ）の化合物は、定量加圧エアロゾル、定量吸入器、乾燥粉末吸入器、噴霧器又は注入器によって等、吸入によって投与できる。

一実施形態によれば、化合物は乾燥粉末組成物の形態で提供される。そのような場合、該組成物は吸入投与に適しており、適切な吸入デバイス内部のストリップ又はリボンに取り付けられた複数の密閉された投薬容器（例えば、乾燥粉末組成物を含有する）に組み込むことができる。容器は、要求に応じて破断可能又は剥離開口可能であり、乾燥粉末組成物の用量は、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅが販売しているＤＩＳＫＵＳ（商標）デバイス等のデバイスを介する吸入によって投与できる。ＤＩＳＫＵＳ（商標）吸入デバイスは、例えば、英国特許出願公開第２２４２１３４号明細書に記載されている。

別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、吸入用のスプレー組成物に配合でき、例えば、水溶液もしくは懸濁液として、又は適切な液化推進剤の使用により定量吸入器（ＭＤＩ）等の加圧パックから送達されるエアロゾルとして配合され得る。吸入に適したエアロゾル組成物は、懸濁液又は溶液のいずれかであってよく、概して、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、及びフッ化炭素もしくは水素含有クロロフルオロカーボン又はそれらの混合物、特にハイドロフルオロアルカン、とりわけ１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン又はそれらの混合物等の適切な推進剤を含有し得る。エアロゾル組成物は、界面活性剤、例えば、オレイン酸、レシチン又は例えば国際公開第９４／２１２２９号パンフレット及び国際公開第９８／３４５９６号パンフレットに記載されている通りのオリゴ乳酸誘導体、並びに共溶媒、例えばエタノール等、当該技術分野において既知のさらなる製剤賦形剤を場合によって含有し得る。

式（Ｉ）の化合物は、小型単層ベシクル、大型単層ベシクル及び多層ベシクル等、リポソーム送達系の形態で投与してもよい。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリン等、多様なリン脂質から形成できる。

式（Ｉ）の化合物は、化合物分子とカップリングする個々の担体としてのモノクローナル抗体の使用によって送達してもよい。化合物は、標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングしてもよい。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシドポリリシンを含み得る。さらに、化合物は、薬物の制御放出を達成する上で有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーとカップリングし得る。

経皮投与に適応される医薬組成物は、レシピエントの表皮と長期間密接に接触し続けることが意図される不連続なパッチとして提示され得る。例えば、活性成分は、概してPharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に記載されている通りのイオントフォレーシスによってパッチから送達され得る。

局所投与に適応される医薬組成物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル又は油として配合され得る。

目又は他の外部組織、例えば口及び皮膚の治療には、製剤を局所軟膏又はクリームとして塗布するのが好ましい。軟膏中に配合する場合、活性成分は、パラフィン系又は水混和性いずれかの軟膏基剤とともに用いられ得る。代替として、活性成分を、水中油型クリーム基剤又は油中水型基剤とともにクリーム中に配合してよい。

目への局所投与に適応される医薬組成物は点眼薬を含み、ここで、活性成分は適切な担体、特に水性溶媒に溶解又は懸濁される。

口内の局所投与に適応される医薬組成物は、舐剤、香錠及び洗口液を含む。

直腸投与に適応される医薬組成物は、坐薬として又は浣腸剤として提示され得る。

経鼻投与に適応される医薬組成物は、担体が固体である場合、例えば２０〜５００ミクロンの範囲内の粒径を有する粗粉末を含み、嗅剤を摂取する様式で、すなわち、鼻に接近して保持した粉末の容器から、鼻腔を通る急速吸入によって投与される。担体が液体である場合、経鼻スプレーとして又は点鼻薬として投与するための適切な製剤は、活性成分の水溶液又は油溶液を含む。

吸入による投与に適応される医薬組成物は、各種の定量加圧エアロゾル、噴霧器又は注入器によって生成できる微粒子粉塵又はミストを含む。

膣内投与に適応される医薬組成物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡状物又はスプレー製剤として提示され得る。非経口投与に適応される医薬組成物は、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬及び製剤を対象とするレシピエントの血液とほぼ等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性の無菌注射液、並びに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性の無菌懸濁液を含む。製剤は、単位用量又は複数回用量容器、例えば、密閉されたアンプル及びバイアル内に提示でき、無菌液体担体、例えば注射用水を使用直前に添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存できる。即席の注射液及び懸濁液は、無菌粉末、顆粒及び錠剤から調製できる。

特に上述した成分に加えて、製剤は、問題の製剤の種類を考慮して当該技術分野において慣例的な他の作用物質を含み得、例えば、経口投与に適切なものは香味剤を含み得ることを理解すべきである。

上記の治療及び使用の方法において、本発明の化合物は、単独で、一つ又は複数の本発明の他の化合物と組み合わせて、又は他の治療方法もしくは治療剤と組み合わせて用いてよい。特に、ＩＧＦ−１Ｒの阻害によって改善される状態を治療する方法において及び感受性新生物を治療する方法において、本発明の化合物を、単独で、又は化学療法薬、ホルモン剤及び／もしくは抗体剤、外科的療法及び放射線療法の一つ又は複数と組み合わせて使用してよい。

用語「化学療法薬」は、本明細書において使用される場合、それが投与される対象に対して治療効果を有する任意の化学剤を指す。「化学療法」剤は、抗新生物剤、鎮痛剤及び制吐剤を含むがこれらに限定されない。本明細書において使用される場合、「抗新生物剤」は、細胞増殖抑制剤及び細胞毒性剤の両方を含む。制吐剤は、オンダンセトロン、グラニセトロン等の５ＨＴ_３アンタゴニスト、メタクロプロミド、デキサメタゾン及びニューロキニン−１アンタゴニストを含むがこれらに限定されない。

さらなる態様として、本発明は、上記した通りの治療及び使用の方法であって、本発明の化合物を少なくとも一つの化学療法剤と一緒に投与するステップを含む方法を提供する。一特定の実施形態において、化学療法剤は抗新生物剤である。別の実施形態において、本発明は、少なくとも一つの他の化学療法剤をさらに含む上記した通りの医薬組成物を提供し、より詳細には、化学療法剤は抗新生物剤である。

本発明の化合物及び少なくとも一つのさらなる抗新生物療法は、任意の治療上適切な組合せで、同時に又は連続的に組み合わせて用いてよい。一つ又は複数の他の抗新生物剤を伴う本発明の化合物の投与は、本発明に従う組合せで、（１）両方もしくはすべての化合物を含む単一の医薬組成物中、又は（２）化合物の一つをそれぞれが含む別個の医薬組成物中で同時に投与することによるものであってよい。組合せは、連続様式で別個に投与することができ、この場合、一方の抗新生物剤が一番目に投与され、他方（複数可）が二番目に投与される、又はその逆である。そのような連続投与は、時間的に近くてもよく、又は時間的に遠くてもよい。

本発明の化合物を化学療法剤と組み合わせて使用する場合、各化合物の用量は、化合物が単独で使用される場合の用量とは異なり得る。適切な用量は、当業者には容易に理解される。本発明の化合物（複数可）及び他の治療活性剤（複数可）の適切な用量並びに投与の相対的タイミングは、所望の併用治療効果を達成するように選択され、担当臨床医の専門知識及び裁量の範囲内である。

多くの化学療法剤の中でも、本発明の化合物と組み合わせて使用できるのは、抗増殖／抗新生物剤である。抗新生物剤は、細胞周期特異的様式で抗新生物効果を引き起こし得る、すなわち、相特異的であり、細胞周期の特定の相において作用するか、又はＤＮＡを結合し、非細胞周期特異的様式で作用する、すなわち、非細胞周期特異的であり、他の機序によって動作する。いずれの種類の抗新生物剤も、本発明の化合物と組み合わせて用いてよい。

典型的に、治療されている感受性新生物に対して活性を有する任意の化学療法剤は、特定の作用物質が本発明の化合物を用いる療法と臨床的に適合する限り、本発明の化合物と組み合わせて利用できる。本発明において有用である典型的な抗新生物剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、抗有糸分裂剤、トポイソメラーゼＩ及びＩＩ阻害剤、ホルモン及びホルモン類似体、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤；細胞成長又は成長因子機能の阻害剤、血管新生阻害剤及びセリン／トレオニン阻害剤を含むシグナル変換経路阻害剤；サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；アンチセンス療法並びに免疫治療剤を含むがこれらに限定されない。

アルキル化剤の例は、シクロホスファミド、テモゾラマイド（temozolamide）、メルファラン及びクロラムブシル等のナイトロジェンマスタード類；オキサザホスホリン類；ブスルファン等のスルホン酸アルキル類；カルムスチン等のニトロソ尿素類；ダカルバジン等のトリアゼン類；並びに、シスプラチン、オキサプリプラチン（oxapliplatin）及びカルボプラチン等の白金配位錯体を含むがこれらに限定されない。

代謝拮抗物質抗新生物剤の例は、プリン及びピリミジン類似体並びに抗葉酸化合物、より具体的には、ヒドロキシ尿素、シトシン、アラビノシド、ラルチトレキセド、テガフール、フルオロウラシル（例えば、５ＦＵ）、メトトレキサート、シタラビン、メカプトプリン（mecaptopurine）及びチオグアニンを含む。

抗腫瘍抗生剤の例は、ダクチノマイシン等のアクチノマイシン類、マイトマイシン−Ｃ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン等のアントラサイクリン類；ダウノマイシン、アドリアマイシン及びブレオマイシン類を含むがこれらに限定されない。

抗有糸分裂剤の例は、ジテルペノイド類、ビンカアルカロイド類、ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）阻害剤及びＣｅｎｐＥ阻害剤を含むがこれらに限定されない。ジテルペノイド類の例は、タキソール、タキソテール、パクリタキセル及びその類似体ドセタキセルを含むがこれらに限定されない。ビンカアルカロイド類の例は、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン及びビノレルビンを含むがこれらに限定されない。ＰＬＫ阻害剤については以下でさらに論じる。

トポイソメラーゼＩ阻害剤の例は、アムサクリン、イリノテカン、トポテカン及び種々の光学形態の７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトセシン等のカンプトセシン類を含む。トポイソメラーゼＩＩ阻害剤の例は、エトポシド及びテニポシド等のエピポドフィロトキシン類を含む。

新生物の治療において有用であると考えられているホルモン及びホルモン類似体の例は、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、ヨードキシフェン及びドロロキシフェン等の抗エストロゲン薬；
フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド及び酢酸シプロテロン等の抗アンドロゲン薬；
プレドニソン及びプレドニゾロン等の副腎皮質ステロイド類；アミノグルテチミド、並びにアナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール及びエキセメスタン等の他のアロマターゼ阻害剤；
酢酸メゲストロール等のプロゲストリン類；フィナステライド及びデュタステライド等の５α−レダクターゼ阻害剤；並びにゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）及びその類似体、例えばゴセレリン、リュープロリド（luprolide）、リュープロレリン及びブセレリン等の黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト及びアンタガゴニスト（antagagonists）を含むがこれらに限定されない。

マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤の例はマリマスタットである。

本発明において有用なシグナル変換経路阻害剤は、受容体チロシンキナーゼ、非受容体チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカー、セリン／トレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール−３−ＯＨキナーゼ、ミオ−イノシトールシグナル伝達及びＲａｓ癌遺伝子の阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル−ゲラニルトランスフェラーゼ及びＣＡＡＸプロテアーゼ、並びにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム及び免疫療法）を含むがこれらに限定されない。

いくつかのタンパク質チロシンキナーゼは、細胞成長の調節に関係している種々のタンパク質中の特定のチロシン残基のリン酸化を触媒する。そのようなタンパク質チロシンキナーゼは、受容体又は非受容体キナーゼとして大まかに分類できる。

ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤に加えて「成長因子受容体阻害剤」としても知られる受容体チロシンキナーゼの例は、上皮成長因子ファミリー受容体（ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２及びＥｒｂＢ４）；血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、免疫グロブリン様及び上皮成長因子相同ドメイン（ＴＩＥ−２）を有するチロシンキナーゼ、マクロファージコロニー刺激因子（ｃ−ｆｍｓ）、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−ｍｅｔ、線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）、肝細胞成長因子受容体（ＨＧＦＲ）、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣ）、エフリン（Ｅｐｈ）受容体、ＲＥＴ癌原遺伝子並びにＡｋｔキナーゼの阻害剤を含むがこれらに限定されない。

成長因子受容体のいくつかの阻害剤が開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド及びアプタマーを含む。これらの成長因子受容体阻害剤のいずれも、本明細書に記載されている組合せ及び方法／使用のいずれかで、本発明の化合物と組み合わせて用いてよい。トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））は、成長因子機能の抗ｅｒｂＢ２抗体阻害剤の例である。成長因子機能の抗ｅｒｂＢ１抗体阻害剤の一例は、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標）、Ｃ２２５）である。上皮成長因子受容体の小分子阻害剤の例は、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（商標））、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））、カネチニブ（canetinib）又はＣＩ１０３３を含むがこれらに限定されない。イミタニブ（Imitanib）はＰＤＧＦＲ阻害剤の一例である。ＶＥＧＦＲ阻害剤の例は、パゾパニブ、ＺＤ６４７４、ＡＺＤ２１７１、ＰＴＫ７８７、ＳＵ１１２４８及びスニチニブを含む。

成長因子受容体キナーゼではないチロシンキナーゼは、非受容体チロシンキナーゼと呼ばれる。非受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、時に「抗転移剤」と称され、本発明において有用である。抗転移剤の標的又は潜在的標的は、ｃ−Ｓｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ａｂｌキナーゼ（ｃ−Ａｂｌ及びＢｃｒ−Ａｂｌ）、ＦＡＫ（焦点接着キナーゼ）及びブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）を含むがこれらに限定されない。非受容体チロシンキナーゼ機能を阻害する非受容体キナーゼ及び作用物質は、Sinha, S. and Corey, S.J., (1999) J. Hematother. Stem Cell Res. 8: 465-80、並びにBolen, J.B. and Brugge, J.S., (1997) Annu. Rev. of Immunol. 15: 371-404に記載されている。

ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカーは、ＰＩ３−Ｋｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）及びＲａｓ−ＧＡＰを含むがこれらに限定されない多様な酵素又はアダプタータンパク質においてＳＨ２又はＳＨ３ドメイン結合を破壊する作用物質である。Ｓｒｃ阻害剤の例は、ダサチニブ及びＢＭＳ−３５４８２５を含むがこれらに限定されない（J.Med.Chem (2004) 47: 6658-6661）。

セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤の例は、５−｛６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝チオフェン−２−カルボキサミド等のポロ様キナーゼ阻害剤（Ｐｌｋファミリー、例えば、Ｐｌｋ１、Ｐｌｋ２及びＰｌｋ３）；Ｒａｓ／Ｒａｆキナーゼ阻害剤、分裂促進又は細胞外調節キナーゼ（ＭＥＫ）、及び細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）を含むＭＡＰキナーゼカスケードブロッカー；オーロラキナーゼ阻害剤（オーロラＡ及びオーロラＢの阻害剤を含む）；タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）ファミリーメンバーブロッカー；カッパ−Ｂ（ＩｋＢ）キナーゼファミリー（ＩＫＫ−アルファ、ＩＫＫ−ベータ）の阻害剤；ＰＫＢ／Ａｋｔキナーゼファミリー阻害剤；並びにＴＧＦ−ベータ受容体キナーゼの阻害剤を含むがこれらに限定されない。Ｐｌｋ阻害剤の例は、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによるＰＣＴ公報である国際公開第０４／０１４８９９号パンフレットに記載されている。

ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子（ｕＰＡ）とも称されるウロキナーゼの発現阻害剤を、上記した組成物及び方法において本発明の化合物と組み合わせて使用してよい。

ＩＧＦシグナル伝達軸に関係しているキナーゼの阻害剤は、本発明の化合物と組み合わせても有用となり得る。そのような阻害剤は、ＪＮＫ１／２／３、ＰＩ３Ｋ、ＡＫＴ及びＭＥＫの阻害剤、並びに１４．３．３シグナル伝達阻害剤を含むがこれらに限定されない。

サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の阻害剤を含む細胞周期シグナル伝達阻害剤は、上記した組成物及び方法において本発明の化合物と組み合わせても有用である。ＣＤＫ２、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６を含むサイクリン依存性キナーゼ並びにその阻害剤の例は、例えば、Rosania G. R., et al., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10: 215-230に記載されている。

受容体キナーゼ血管新生阻害剤は、本発明においても使用を見出すことができる。ＶＥＧＦＲ及びＴＩＥ−２に関連する血管新生の阻害剤については、シグナル変換阻害剤に関して上記で論じている（いずれも受容体チロシンキナーゼである）。他の阻害剤を本発明の化合物と組み合わせて使用してもよい。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体チロシンキナーゼ）を認識しないがリガンドと結合する抗ＶＥＧＦ抗体；血管新生を阻害するインテグリン（アルファ_ｖベータ_３）の小分子阻害剤；エンドスタチン及びアンギオスタチン（非ＲＴＫ）も、本発明の化合物と組み合わせて有用であると立証できる。ＶＥＧＦＲ抗体の一例は、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））である。

ＰＩ３−キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡ−ＰＫ及びＫｕのブロッカーを含むホスホチジルイノシトール−３−ＯＨキナーゼファミリーメンバーの阻害剤は、本発明と組み合わせても有用となり得る。

また、ホスホリパーゼＣブロッカー及びミオイノシトール類似体等のミオ−イノシトールシグナル伝達阻害剤も潜在的に本発明の化合物と組み合わせて使用される。

アンチセンス療法の例は、ＩＳＩＳ２５０３等の上記した標的に向けられたもの及びチミジンキナーゼ又はシトシンデアミナーゼを使用するもの等の遺伝子療法アプローチを含む。

免疫療法レジメンにおいて使用される作用物質は、本発明の化合物と組み合わせても有用となり得る。免疫療法レジメンは、サイトカイン（ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＧＭＣＦＳ及びＭＣＦＳ）によるトランスフェクション等、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させるエクスビボ及びインビボアプローチ、Ｔ細胞活性を増大させるアプローチ、トランスフェクトした免疫細胞を用いるアプローチ及び抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチを含む。

アポトーシス促進レジメンにおいて使用される作用物質（例えば、Ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチド）は、本発明の化合物と組み合わせても有用となり得る。タンパク質のＢｃｌ−２ファミリーのメンバーは、アポトーシスをブロックする。したがって、Ｂｃｌ−２の上方調節は化学療法耐性に関係するとされている。研究により、上皮成長因子（ＥＧＦ）がＢｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスメンバー（すなわち、ｍｃｌ−１）を刺激することが示された。したがって、腫瘍におけるＢｃｌ−２の発現を下方調節するために策定された戦略は、臨床的有益性を実証し、現在は第ＩＩ／ＩＩＩ相試験中である、すなわちＧｅｎｔａのＧ３１３９ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチドである。Ｂｃｌ−２にアンチセンスオリゴヌクレオチド戦略を使用するそのようなアポトーシス促進戦略は、Water, J.S., et al., J. Clin. Oncol. (2000) 18: 1812-1823、及びKitada, S., et al., Antisense Res. Dev. (1994) 4: 71-79において論じられている。

式（Ｉ）の化合物は、後述する方法を使用して調製できる。後述するスキームのすべてにおいて、必要な場合には、当業者に既知の一般的原理に従って保護基を用いてよいことが理解され、例えば、T. W. Green and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sonsを参照されたい。これらの基は、当業者に既知の方法を使用して、化合物合成の好都合な段階において除去できる。方法の選択並びに反応条件及びその実行順序は、式（Ｉ）の化合物の調製と一致するものとする。

本発明は、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容されるその誘導体を調製するための方法も提供する。具体的には、式（Ｉ）の化合物は、本明細書において化合物の頭部、核部及び尾部と称される、化合物の三つの主要な構成要素を反応させることによって調製される。

合成及びスキーム
式（Ｉ）の各化合物は、好都合にも、化合物の三つの構成物を別個に調製し、その後、それらの構成物を合わせて化合物（Ｉ）を形成することによって調製できる。便宜上、本明細書では三つの構成物を頭部（ＩＩ）、核部（ＩＩＩ）及び尾部（ＩＶ）と称する。便宜上、頭部、核部及び尾部という命名は、全体にわたって、個々に言及される場合には各構成物を指すために、また頭部／核部、尾部／核部、及び／又は頭部／核部／尾部の組合せの文脈で記載される場合には対応する部分を指すために使用される。

本発明の化合物の頭部構成要素は、式（ＩＩ）：

［式中、置換基Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は上記で定義された通りである］
によって表されるｏ−アミノカルボキサミドである。

本発明の化合物の核部構成要素は、式（ＩＩＩ）：

［式中、置換基Ｌ_１及びＬ_２のそれぞれは、脱離基、例えばハロゲン、好ましくは塩素、又はＯＴＦを表し、Ｘは、保護基、例えばスルホンアミド又はアルコラート化したアルキル、例えば、アリル、ベンジル又はＳＥＭを表す］
によって表されるピロロピリミジンである。

本発明の化合物の尾部構成要素は、式（ＩＶ）：

［式中、置換基Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、上記で定義された通りである］
によって表される置換アニリンである。

化合物の頭部（ＩＩ）、核部（ＩＩＩ）及び尾部（ＩＶ）は、例えば、スキーム１に示される合成経路で合わせることができる。

スキーム１

図示する通り、例えばＬ_１及びＬ_２がＣｌであり、Ｘがスルホンアミドである（ＣｉｖｅｎｔｉＣｈｅｍ、ＲｅｓｅａｒｃｈＴｒｉａｎｇｌｅＰａｒｋ、ＮＣ）場合、式（ＩＩＩ）の核部を、第三級アミン、例えばＤＩＰＥＡ、及び極性プロトン性溶媒、好ましくはヒンダードアルコール溶媒、例えばｉＰｒＯＨの存在下、例えば１０２℃で加熱しながら式（ＩＩ）の頭部と反応させる。その結果は式（Ｖ）の化合物である。

式（Ｖ）の化合物を、一連の三つの連続的な反応条件下で式（ＩＶ）の尾部と反応させる。第一に、酸、例えばＨＣｌ（２当量）を、触媒、例えばＫＩ又はＴＢＡＩ等のヨウ素塩、及び低い求核性を有する極性プロトン性溶媒、例えばＴＦＥとともに、例えば８５℃で加熱しながら使用する。第二に、アミン含有ヘテロ原子求核試薬、例えばＮＨ_４ＯＨ又はＲ^３ＮＨ_２を、溶媒中、例えばＴＨＦ又はＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ中で添加する。第三に、溶媒中、例えばＭｅＯＨ／ＴＨＦ中の塩基、例えばＮａＯＭｅを使用して、保護基Ｘを除去し、式（Ｉ）の化合物を得る。

保護基、例えばスルホンアミドの除去は、極性プロトン性溶媒及びエーテル溶媒の混合物、例えばＭｅＯＨ／ＴＨＦを加えた塩基を用いて遂行されるのが好ましい。代替として、置換基Ｒ^４及びＲ^６がいずれもハロゲン、例えばＦである場合、保護基の除去は、溶媒中、例えばＴＨＦ中の塩基、例えばＮａＯＨを用いて、マイクロ波により例えば１２０℃で加熱しながら遂行されるのが好ましい。

化合物（Ｉ）は、スキーム２に従って、官能化されたアニリン（ＩＶ）による脱離基Ｌ_２の置き換えにより、化合物（Ｖ）から変換される。

スキーム２

尾部付加のより詳細な説明は、スキーム２に示されている。官能化されたアニリンによるＬ_２基の置き換えは、内部活性化の手段としてカルボキサミド基を使用して行うことができる。官能化されたピロロピリミジンの、アニリン（ＩＶ）、酸、例えばＨＣｌ、任意選択のヨウ化物源触媒、例えばＫＩ、及び溶媒、例えばＴＦＥによる、例えば８０℃で加熱しながら、典型的には１又は２日にわたる処理により、単離可能な四環系の種（ＶＩ）が得られる。四環系の種（ＶＩ）の、溶媒中、例えばＴＨＦ又はＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ中で添加されるアミン含有ヘテロ原子求核試薬、例えばＮＨ_４ＯＨ又はＲ^３ＮＨ_２との反応により、開環し再度芳香族化された生成物（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）が得られる。求核試薬のアルキル基は、化合物（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）中に留まっている。

スキーム３

スキーム３を参照すると、頭部（ＩＩ）は、酸又は塩基のいずれかを使用する４−Ｌ_１基の置き換えによって、４−Ｌ_１位の核部（ＩＩＩ）上に導入することができる。塩基、例えばｉＰｒ_２ＥｔＮ、及び極性プロトン性溶媒、例えばｉＰｒＯＨによる、例えば８５℃で加熱しながら（２〜５日間）の塩基性条件下での置き換えは、殆どのクラスの化合物（Ｒ^４位がハロゲン化されている化合物ＩＩを除く）に好ましい。酸を使用する置き換えは、Ｒ^４位にハロゲンを有する頭部の基（ＩＩ）に好ましい。これらの事例において、４−Ｌ_１置き換えは、極性プロトン性溶媒中、例えばトリフルオロエタノール中で、例えば８０℃で加熱しながら、酸、例えばトリフルオロ酢酸を使用して効率的に行うことができる。

本明細書で定義された通りの置換基Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０を有する多様なアニリン尾部（ＩＶ）は、スキーム４〜９に従って調製できる。

スキーム４

スキーム４に示されている通り、４−ピペリジニルアニリン尾部は、２−メチル−４−クロロ−ニトロベンゼン及び２−メトキシ−４−クロロ−ニトロベンゼン（いずれもＡｌｄｒｉｃｈ製）等の市販の出発材料から調製できる。パラジウム源及び３−又は４−ピリジニルボロン酸のいずれかを加えた塩基を使用する鈴木クロスカップリング（Palladium Reagents and Catalysts, Jiro Tsuji, 2004, John Wiley and Sons, Ltd.）により、対応する４−ピリジルニトロベンゼンが高収率で得られる。このピリジンを、溶媒中、例えばピナコロン中で多様な第一級ハロゲン化アルキルのいずれか、例えばヨウ化アルキル又は臭化アリルによりアルキル化する。得られたピリジニウムの、例えば還元剤及び溶媒、例えばＮａＢＨ_４／ＴＨＦによる還元により、対応する３−又は４−テトラヒドロピリジン類似体（それぞれＸＩＩ及びＸＩＩＩ）が得られる。ハロゲン化アリルを使用する場合（化合物ＸＩのシーケンス１〜５を参照）、場合によってカチオン捕捉剤、例えばジメチルバルビツル酸の存在下で、脱保護剤、例えばＰｄ（ＰＰｈ_３）_４等のパラジウム源によるアリルの除去によってアルキル置換基を組み込み、Ｎ−脱アルキル化テトラヒドロピリジンを得ることができる。Ｎ−脱アルキル化テトラヒドロピリジンは、その後、極性溶媒及び塩基中でヨウ化又は臭化アルキルによってアルキル化できる。化合物ＸＩＩ及びＸＩＩＩを、還元剤及び水素源で、例えばＦｅ（ＩＩＩ）及びヒドラジンで選択的に還元（以後、「選択的ニトロ還元」と称する）して、それぞれ４−ピペリジニルアニリン尾部ＩＶａ及びＩＶｄを得ることができる。代替として、化合物ＸＩＩ及びＸＩＩＩを、例えばＰｄ／Ｃ、Ｈ_２、ＥｔＯＨを加えた溶媒中、６０ｐｓｉ等の圧力下においてパラジウム源及び水素源で完全に還元（以後、「完全還元」と称する）して、それぞれ４−ピペリジニルアニリン尾部ＩＶｂ及びＩＶｅを得ることができる。アルキル置換基がアリル基である化合物ＸＩＩの場合、分岐鎖アルキルを含む置換アルキル基によってアリルを置き換えてよい（上記化合物ＸＩのシーケンス１〜５に関する論考を参照）。次いで、得られた化合物を選択的ニトロ還元に供して、ピペリジル窒素上に分岐したアルキル基を有する化合物ＩＶｃを得る。

スキーム５

スキーム５に示されている通り、４−ピペラジン２−メトキシニトロベンゼン尾部は、官能化されたピペラジン、例えばＰＧ＝Ｍｅ、ｉＰｒ、Ｂｏｃ等の、例えば、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、キサントホス、ジオキサン及びＣｓＣＯ_３を用いる芳香族ハロゲン化物とのブッフバルト／ハートウィグカップリング（Yin, Jingjun & Buchwald, Stephen. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6043-6048を参照）によって生成できる。尾部を選択的にニトロ還元して、直接的に官能化されたアニリンＩＶｆを得ることができ、ここで、保護基（ＰＧ）は尾部の置換基として残っている。

代替として、保護基（ＰＧ）を、酸及び溶媒、例えばＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２によってピペラジンから除去して、化合物ＸＩＩＩを形成することができる。化合物ＸＩＩＩをアルキル化し、次いで完全にニトロ還元して、アニリン尾部ＩＶｇを形成することができる。代替として、化合物ＸＩＩＩを、アシル化剤、例えばＡｃ_２Ｏ、塩基、例えばＥｔ_３Ｎ、及び溶媒、例えばＣＨ_２ＣＬ_２でアシル化し、次いで完全にニトロ還元して、アニリン尾部ＩＶｈを形成することができる。

スキーム５ａ

スキーム５ａに示されている通り、４−ホモピペラジン２−メトキシニトロベンゼン尾部は、芳香族ハロゲン化物（ＩＶｂａ）を、官能化されたホモピペラジン、例えばＰＧ＝Ｂｏｃと、塩基性条件、例えばＫ_２ＣＯ_３／ＤＭＳＯ下でカップリングして中間体を形成し、これを酸、例えばＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で脱保護し、求電子試薬、例えばＭｅＩ、ｉＰｒＩ、ＣｌＳＯ_２Ｍｅと、塩基性条件、例えばＫ_２ＣＯ_３又はＤＩＰＥＡ下で反応させ、その後水素化して、化合物ＩＶｂｂを形成することによって生成できる。

２−メトキシ−４−アルコキシアニリンは、芳香族（ＩＶｂａ）の、アルコール、例えばＨＯ−Ｒ’’［式中、Ｒ’’は図示する通りである］との、塩基性条件、例えばＫ_２ＣＯ_３／ＤＭＳＯ下での反応、それに続く水素化、例えばＨ_２及びＰｄ／Ｃにより、化合物ＩＶｂｃ及びＩＶｂｄを得ることによって調製できる。

同様に、（ＩＶｂａ）の（１−プロピル−４−ピペリジニル）メタノールとの反応、続いて、酸、例えばＴＦＡによるその後の脱保護、アルキル化、例えばヨウ化プロピル、及びニトロ還元により、アニリン（ＩＶｆａ）を得た。

スキーム６

スキーム６に示されている通り、４−ピペリジニル２−メトキシニトロベンゼンは、４−フルオロニトロベンゼン（ＸＩＶ）（市販の、例えばＡｌｄｒｉｃｈ製のＲ^８＝Ｆ、Ｒ^１０＝Ｈ；あるいは文献化合物、例えば、Bolton, et al., Nucleophilic displacement in polyhaloaromatic compounds, Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2: Physical Organic Chemistry (1972-1999)(1978),(2), 141-4に示されている通りのＲ^８＝Ｒ^１０＝Ｈ；又は、Van Zandt, et al., Design and synthesis of highly potent and selective (2-arylcarbamoyl-phenoxy)-acetic acid inhibitors of aldose reductase for treatment of chronic diabetic complications, Bioorganic & Medicinal Chemistry (2004), 12(21), 5661-5675に示されている通りのＲ^８＝Ｈ、Ｒ^１０＝Ｍｅ）の直接置き換えによって調製できる。４−ピペリジニル２−メトキシニトロベンゼンをＳＮＡＲ置き換え（アミン求核試薬、塩基、例えばＫ_２ＣＯ_３、及び極性溶媒、例えばＤＭＳＯとの反応）に供してアミノ化された中間体ＸＶを得、その後の選択的ニトロ還元により、アニリン尾部ＩＶｊを得ることができる。代替として、４−ピペルジノールによる置き換え及びデス−マーチンペルヨージナンによる酸化（Tohma, Hirofumi & Kita, Yasuyuki. Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 111-124を参照）により、対応する官能化されたピペリジノンが得られ、これを、プロトン源、例えばＡｃＯＨ、緩衝液、例えばＥｔ_３Ｎ、溶媒、例えばＣｌＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ、酸に安定な水素化物源、例えばＮａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ、及び第一級又は第二級アミンによる還元的アミノ化に供して、アミンがピペリジン環の置換基を提供するニトロ還元後に、二環式４−ピペリジニル２−メトキシアニリンＩＶｋが得られる。アミンがＢｏｃ保護ピペラジンである場合、化合物ＩＶｋのピペラジンを、Ｂｏｃ脱保護、アルキル化及び選択的ニトロ還元のステップによって上記した通りにアルキル化して、アニリン尾部ＩＶｎを得ることができる。

代替として、４−フルオロニトロベンゼン（ＸＩＶ）は、Ｂｏｃ保護を使用するＳＮＡＲ置き換え、続いてＢｏｃ脱保護、続いてアルキル化剤、例えばエチレンメチルスルホン、塩基、例えばＥｔ_３Ｎ、溶媒、例えばＣＨ_２Ｃｌ_２によるアルキル化、続いて選択的ニトロ還元によって（ＩＶｍ）の化合物を調製するために使用できる。

スキーム７

スキーム７に示されている通り、市販の３−アミノニトロベンゼン（例えば、Ｒ^７＝Ｍｅ、ＡｌｐｈａＡｅｓａｒ製、ＷａｒｄＨｉｌｌ、ＭＡ、Ｒ^７＝Ｆ、３ＢＭｅｄｉｃａｌＳｙｓｔｅｍｓ製、Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ、ＩＬ、Ｒ^７＝Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｒ^７＝ＯＣＦ_３、ＭａｔｒｉｘＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製、Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＳＣ）を、塩基、例えばＥｔ_３Ｎ、触媒、例えばＤＭＡＰ、及び溶媒、例えばＣＨ_２ＣＬ_２の存在下、アシル化剤、例えば塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシルによってアシル化することができる。その後のニトロの完全還元により、対応する官能化された３−アミノアシルアニリンＩＶｐが得られる。塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシルではなく塩化α−ブロモ−アセチルを使用する場合、塩基、例えばＫ_２ＣＯ_３、触媒ＫＩ、及び溶媒、例えばＭｅＣＮを用いる適切な求核試薬（上記の例ではピロリジン）による中間体α−ブロモ−アシルアミンの捕捉、並びにその後の完全還元により、さらに官能化された３−アミノアシルアミンＩＶｑが得られる。代替として、金属、例えばＳｎＣＬ_２、及び酸、例えばＡｃＯＨによる捕捉後に、該化合物を電子移動還元に供してもよい。

代替として、２−メトキシ−５−アシルアニリンＩＶｒは、市販の２−メトキシ−５−ニトロアニリン、Ａｌｄｒｉｃｈから直接的に作製できる。最初にアニリンのＮＨ_２を、保護剤、例えばＢｏｃ_２Ｏ、溶媒、例えばＴＨＦ、及び塩基、例えばＥｔ_３Ｎによって保護し、次いで完全に還元し、次いで塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシルでアシル化（ＩＶｐのアシル化を参照）し、次いで、酸、例えばＴＦＡ、及び溶媒、例えばＣＨ_２ＣＬ_２で脱保護する。

スキーム８

スキーム８に示されている通り、５−ピペリジニル２−メトキシアニリンＩＶｓは、５−ブロモ−２−メトキシニトロベンゼン（３ＢＭｅｄｉｃａｌＳｙｓｔｅｍｓ、Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ、ＩＬ）との鈴木クロスカップリング反応（スキーム４を参照）、次いで、溶媒、例えばピナコロンを用いる、ハロゲン化アルキル、例えばＩ−プロパンによるアルキル化、次いで、溶媒、例えばＭｅＯＨを用いる、還元剤、例えばＮａ（ＣＮ）ＢＨ３、及び酸、例えばＨＣｌによる還元、次いで、選択的ニトロ還元又は電子移動還元（スキーム７、ＩＶｑの電子移動還元を参照）によって生成した。５−ピペラジニル２−メトキシアニリンＩＶｔは、５−ブロモ−２−メトキシニトロベンゼンとのブッフバルト／ハートウィグカップリング（スキーム５を参照）、次いで選択的ニトロ還元によって生成した。

代替として、５−アルコキシ２−メトキシアニリン（ＩＶｕ）は、アルキル化剤、例えば（Ｓ）−（＋）−グリシジル−３−ニトロベンゼンスルホネート、及びルイス酸、例えばＬｉＣｌによる３−ニトロ，４−メトキシフェノール（ＣｉｖｅｎｔｉＣｈｅｍ、ＲｅｓｅａｒｃｈＴｒｉａｎｇｌｅＰａｒｋ、ＮＣ）の直接アルキル化、続いて、アミンアルキル化剤及び溶媒、例えばイソプロパノールによる、例えば１４０℃にマイクロ波で加熱しながらのアルキル化によって調製できる。この生成物を選択的ニトロ還元に供し、アニリン尾部ＩＶｕが得られる。代替として、３−ニトロ，４−メトキシフェノールを、アルキル化剤、例えば塩化ジメチルアミノプロピルＨＣｌ、ヨウ化物源、例えばＴＢＡＩ、塩基、例えばＫ_２ＣＯ_３、及び溶媒、例えばＭｅＣＮによってアルキル化し、それに続く選択的ニトロ還元により、アニリン尾部ＩＶｗを得ることができる。

スキーム９

スキーム９に示されている通り、二環式インダン尾部は、出発材料として５−メトキシインドール（Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して調製できる。最初に、水素化物源、例えばＮａ（ＣＮ）ＢＨ_３、及び酸、例えばＡｃＯＨを使用して５−メトキシインドールを還元し、次いで、場合によって塩基を加えた溶媒中、例えばＡｃＯＨ中で、アシル化剤、例えばＡｃ_２Ｏによって保護する。保護により、ニトロ化剤、例えばＨＮＯ_３、及び酸、例えばＡｃ_２Ｏによるその後の選択的ニトロ化に備え、続いて溶媒中、例えばＭｅＯＨ中での酸、例えばＨＣｌによる脱保護により、中間体ＸＶＩが得られる。

カップリング試薬、例えばＨＡＴＵ、ＤＭＡＰ、及び塩基、例えばＰＳ−ＤＩＰＥＡ、及び溶媒、例えばＴＨＦを用いる、アシル化剤、例えば塩化α−ブロモアセチル、塩化アクリロイル又はアミノ酸によるその後のアシル化に中間体ＸＶＩを供する。アシル化剤を適切なアミン塩基、例えばＭｅ_２ＮＨと（溶媒、例えばＴＨＦを用いて）反応させ、次いで生成物を還元（ＩＶａの還元、スキーム４を参照）して、アニリノインドリン尾部ＩＶｘを得ることができる。

スキーム９ａ

スキーム９ａに示されている通り、さらなるインドリン尾部は、代替スキームによって調製できる。クロロアニリン（ＩＶｂｆ）は、アシル化剤、例えば塩化α−ブロモアセチルによる６−ニトロインドリンのアシル化、アミン塩基によるその後の置き換え、及びニトロ還元（水素化）によって容易に調製される。その後の求電子性ハロゲン源、例えばＮＣＳとの反応により、（ＩＶｂｆ）が得られる。

同様に、アニリン（ＩＶｂｈ）は、アミド（ＩＶｂｇ）のニトロ化及び脱保護（国際公開第２００１／０２３３７４号パンフレットを参照）、アシル化、例えば塩化α−ブロモアセチル、アミン塩基によるその後の置き換え、及びニトロ還元により、（ＩＶｂｈ）を得ることによって生成される。（ＩＶｂｊ）は、（ＩＶｂｇ）からの（ＩＶｂｈ）の調製に類似する様式で、（ＩＶｂｉ）から調製される。

スキーム９ｂ

スキーム９ｂに示されている通り、テトラヒドロキノリン尾部は、下記の通りに調製できる。

Chem. Pharm. Bull. (2001) p.822に従って調製した中間体（ＩＶｂｋ）を、アルキル化剤及び塩基、例えばＭｅＩ及びＫ_２ＣＯ_３でアルキル化し、次いで例えばボランでアミド還元し、アシル化剤、例えば塩化α−クロロアセチル、アミン塩基、例えばジメチルアミンで処理し、ニトロ還元して、（ＩＶｂｌ）を得ることができる。

中間体（ＩＶｂｍ）である容易に入手可能な４−アニシジンを、塩化３，３−ジメチルアクリロイル及び塩基、例えばＫ_２ＣＯ_３でアシル化し、ルイス酸、例えばＡｌＣｌ_３、及び溶媒、例えば塩化メチレンとともに加熱し、続いて、酸中、例えばＴＦＡ中で、酸化試薬、例えばＮａＮＯ_２によりニトロ化してよい。その後のアミド還元、例えばボラン、それに続くアシル化剤、例えば塩化α−ブロモアセチルによる処理、アミン塩基、例えばジメチルアミンによる置き換え、及びニトロ還元により、（ＩＶｂｏ）が得られる。

スキーム９ｂに示されているアミド中間体のニトロ還元により、中間体（ＩＶｂｎ）が得られる。

スキーム９ｃ

スキーム９ｃに示されている通り、テトラヒドロイソキノリン尾部は下記の通りに調製できる。

中間体（ＩＶｂｐ）を、クロロギ酸エチルによってアシル化し、酸、例えばポリリン酸とともに加熱して、中間体（ＩＶｂｔ）を得ることができる。その後、（ＩＶｂｔ）を、例えばＭｅＩ、ＮａＨでアルキル化し、酸中、例えばＨＮＯ_３でニトロ化し、例えばボランでアミド還元し、それに続くニトロ還元、例えばＨ_２、Ｐｄ／Ｃにより、（ＩＶｂｑ）を得ることができる。代替として、（ＩＶｂｑ）は、アルキル化及びニトロ還元の前のニトロ化及びアミド還元により、（ＩＶｂｔ）から（ＩＶｂｕ）を介して得ることができる。

（ＩＶｂｓ）は、還元的アミノ化、例えばケトン及びＮａＣＮＢＨ_３、並びにニトロ還元、例えばＨ_２、Ｐｄ／Ｃにより、（ＩＶｂｕ）から調製できる。

（ＩＶｂｒ）は、アシル化、例えば塩化アクリロイル、アミン塩基、例えばジメチルアミンによる処理及び加熱、それに続くニトロ還元、例えばＨ_２、Ｐｄ／Ｃ、及びアミド還元、例えばＬｉＡｌＨ_４により、（ＩＶｂｕ）から調製できる。

スキーム１０

スキーム１０に示されている通り、いくつかの４−ピペラジニルアニリンは、標準的な化学物質及び容易に入手可能な出発材料を使用して調製できる。例えば、尾部ＩＶａａ及びＩＶａｂは、２，５−ジフルオロ−４−ブロモニトロベンゼン及び２，５−ジメトキシ−４−クロロ−ニトロベンゼン（それぞれＡｌｐｈａＡｅｓａｒ、ＷａｒｄＨｉｌｌ、ＭＡ及びＡＢＣＲＧｍｂｈ＆Ｃｏ．、独国）から調製でき、ナトリウムメトキシドによる処理（化合物ＩＶａａのみ）及びイソプロピルピペラジンとのブッフバルト／ハートウィグカップリング（スキーム８を参照）、それに続く選択的ニトロ還元（ＩＶａの還元、スキーム４を参照）によって、尾部ＩＶａａ及びＩＶａｂを得ることができる。尾部ＩＶａｃは、２−ニトロ−５−クロロ−ベンズアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、ＩＶａａ及びＩＶａｂと同様にイソプロピルピペラジンとのブッフバルト／ハートウィグカップリング、続いて、ホスホニウム塩、例えばＭｅＰＰｈ_３Ｂｒ、及び塩基、例えばｎＢｕＬｉによるウィッティヒオレフィン化（ＲｅａｃｔｉｏｎｓａｎｄＳｙｎｔｈｅｓｅｓｉｎｔｈｅＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙ．、Ｔｉｅｔｚｅ，Ｌｕｔｚ−Ｆｒｉｅｄｊａｎ及びＥｉｃｈｅｒ，Ｔｈｅｏｐｈｉｌ、１９８９、ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＳｃｉｅｎｃｅＢｏｏｋｓ、ＭｉｌｌＶａｌｌｅｙ、ＣＡ．を参照）、それに続く水素化（ＩＶｂの水素化、スキーム４を参照）を使用して調製できる。

スルホン含有尾部ＩＶａｄ及びＩＶａｅは、それぞれ３−メトキシ−４−ニトロ−ベンジルアルコール及び３−ニトロ−４−メトキシベンジルアルコール（いずれもＡｌｄｒｉｃｈ製）から、塩素化（例えばＰＰｈ_３／ＮＣＳによる）、続いて、誘導された塩化ベンジルのメチルスルホンによる（例えばＭｅＳＯ_２Ｎａ／ＥｔＯＨによる）置き換え、及びニトロ還元（ＩＶｂの還元、スキーム４を参照）により、容易に調製される。

アニリン尾部（ＩＶａｆ）は、２−メチル−５−ヒドロキシ−フルオロ−ベンゼンから、ニトロ化剤、例えばＨＮＯ_３、触媒、例えばＴＢＡＩ、及び溶媒、例えばＣｌＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌによるニトロ化、続いて、アルキル化剤、例えばＭｅＩ、塩基、例えばＫ_２ＣＯ_３、溶媒、例えばＤＭＦによる、例えば８０℃で加熱しながらのフェノールアルキル化により調製した。Ｂｏｃ保護ピペリジンを使用するＳＮＡＲ置き換え（スキーム６を参照）、続いてＢｏｃ脱保護（スキーム６を参照）、続いて、アルキル化剤、例えばＣＨ_２ＣＨＳＯ_２Ｍｅ、及び溶媒、例えばＥｔ_３Ｎによるアルキル化、続いて選択的ニトロ還元に中間体を供し、ＩＶａｆを得る。

スキーム１０ｂ

さらなるアニリンは、スキーム１０ｂで説明されている通りに調製できる。アニリン（ＩＶｃａ）を、還元的アミノ化条件（例えば、ホルムアルデヒド、ナトリウムメトキシド、水素化ホウ素ナトリウム）、続いてアシル化剤及び塩基（例えば、塩化α−ブロモ−アセチル及びジイソプロピルエチルアミン）によるアシル化、続いてアミン又は他の求核試薬（例えば、ジメチルアミン）への曝露に供し、（ＩＶｃｂ）を得ることができる。ニトロ化剤及び酸（例えば、亜硝酸ナトリウム／ＴＦＡ）による（ＩＶｃａ）のニトロ化、それに続く還元剤（例えば、Ｐｄ／Ｃ及び水素ガス）によるニトロ還元により、アニリン（ＩＶｃｃ）が得られる。同様に、（ＩＶｃａ）を保護（例えばアシル基で）し、その後、（ＩＶｃｂ）について上記した通りのニトロ化条件に曝露して、（ＩＶｃｄ）を得ることができる。その後の脱保護（例えば、酸／アルコール溶媒による脱アシル化）、アシル化剤及び塩基（例えば、塩化α−ブロモ−アセチル及びジイソプロピルエチルアミン）による再アシル化、アミン又は他の求核試薬（例えばジメチルアミン）による処理並びにニトロ還元（例えば、Ｐｄ／Ｃ及び水素ガス）により、（ＩＶｃｅ）が得られる。直交保護されたジアミン（例えば（ＩＶｃｆ））を、還元的アミノ化条件（例えば、ホルムアルデヒド、ナトリウムメトキシド、水素化ホウ素ナトリウム）、続いてアシル化剤及び塩基（例えば、塩化α−ブロモ−アセチル及びジイソプロピルエチルアミン）によるアシル化、続いてアミン又は他の求核試薬（例えばジメチルアミン）への曝露に供して、（ＩＶｃｇ）を得ることができる。酸（すなわち、ＨＣｌ又はＴＦＡ）によるＢＯＣ保護基の除去により、（ＩＶｃｈ）が得られる。

（ＩＶｃｉ）（Arp, Forrest O.; Fu, Gregory C. Kinetic Resolutions of Indolines by a Nonenzymatic Acylation Catalyst. Journal of the American Chemical Society (2006), 128(44), 14264-14265を参照）のニトロ化条件（例えば、硝酸ナトリウム及びＴＦＡ）への曝露、それに続く酸（例えばＨＣｌ）によるアシル基の脱保護により、（ＩＶｃｊ）が得られる。上記したものと同様の反応シーケンス（例えば、塩化α−ブロモアセチルによるアシル化、アミン又は他の求核試薬による置き換え、及びニトロ還元）による（ＩＶｃｊ）及び（ＩＶｃｌ）の進歩（Achvlediani, R.; Natsvlishvili, M.; Baberkina, E.; Khachidze, M.; Abesadze, I.; Suvorov, N. Synthesis of 1H-pyrrolo[3,2-g]- and 1H-pyrrolo[2,3-g]quinoline. Izvestiya Akademii Nauk Gruzii、Seriya Khimicheskaya (1996), 22(1-4), 43-47を参照）により、アニリン（ＩＶｃｋ）及び（ＩＶｃｎ）が得られる。

スキーム１１

スキーム１１に示されている通り、Ｏ−アミノカルボキサミド頭部ＩＩは、対応する市販のｏ−アミノ安息香酸の、失活したカルボニル、例えばホスゲンによる処理、その後、インシチュで生成されたイサト酸無水物の、アンモニア源、例えば水酸化アンモニウムによる開環によって調製できる。

スキーム１２

スキーム１２に示されている通り、頭部は、市販のジハロゲン化アニリン（例えば、３−コロ（choro）−５−フルオロ−アニリン、ＡｐｏｌｌｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製、ＵＫ、３−４−ジフルオロアニリン、ＡＢＣＲＧｍｂｈ＆Ｃｏ．製、独国）から調製できる。注記、このスキームは、置換基Ｒ４がＨではない頭部に適用可能である。図示する通り、最初にアミン基を、溶媒中、例えばＴＨＦ中で、例えば８０℃で加熱しながら、カルバメート保護基、例えばＢｏｃ_２Ｏによって保護し、次いで、エーテル溶媒中、例えばＴＨＦ中で、−８０℃の低温において、強いアルキルリチウム塩基、例えばｔＢｕＬｉによって脱保護し、その後、求電子試薬、例えばＭｅＣＯ_２Ｃｌで捕捉して、メチルエステル（ＸＶＩＩ）を得る。メチルエステルＸＶＩＩを、酸及び溶媒、例えばＴＦＡ／ＣＨ_２ＣＬ_２によってＢｏｃ脱保護し、水を加えた溶媒中、例えばＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ中で、水酸化物源、例えばＬｉＯＨによって加水分解する。アミドの酸（ＩＩａ）への変換は、標準的なカップリング手順を使用して、例えばＮＨ_３、ＥＤＣｌ及びジオキサンを用いて行われる。

下記の特定の実施例は、説明として含まれるものであり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。

本明細書において使用される場合、これらの方法、スキーム及び実施例において使用される符号及び用法は、現代の科学文献、例えば、ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ又はＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙにおいて使用されている符号及び用法と一致する。標準的な一文字又は三文字の略号は、概してアミノ酸残基を指定するために使用され、特に断りのない限り、これらはＬ配置であると想定されている。特に断りのない限り、すべての出発材料は、商業的供給者から入手し、さらに精製することなく使用した。具体的には、実施例、スキーム、生物学的記述において及び本明細書の全体にわたって、下記の略号が使用され得る。

特に断りのない限り、試薬及び溶媒は、商業的供給者から入手し、さらに精製することなく使用した。特に指示がない限り、すべての反応は室温で行ったものであり、すべての温度は℃（摂氏度）で表現されている。

本明細書の全体にわたって、種々の中間体及び例示化合物に関して多段階合成が記載されている。概して、最初のステップを除く各多段階合成のすべては、前のステップの生成化合物を参照する。特に断りのない限り、そのような参照は、一般的な化合物への参照として理解され、前のステップを行った際に生成された実際の生成物試料を必ずしも参照するものではない。

薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル６０Ｆ_２５４プレコートプレート上で実施した。検出は、ＵＶ光（２５４ｎｍ）への曝露によって達成された。フラッシュ及びフラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル６０を使用して実施した。逆相分取及び分析用ＨＰＬＣは、Ｃ１８カラム及び修飾因子としてアセトニトリル：０．０５％のＴＦＡを加えた水勾配使用して実施した。

化合物の純度及び特徴付けは、^１Ｈ−ＮＭＲ、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）、高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）、燃焼（元素）分析、ＨＰＬＣ及び融点によって決定した。一般式Ｉの化合物は、典型的に、＞９０％の純度を有することが分かった。

^１ＨＮＭＲスペクトルは、ＶａｒｉａｎＩＮＯＶＡ−３００、ＶａｒｉａｎＩＮＯＶＡ−４００及びＢｒｕｋｅｒＡＶ４００機器で記録した。化学シフトは１００万分の１（ｐｐｍ、単位δ）で表現されている。カップリング定数は単位ヘルツ（Ｈｚ）である。分裂パターンは、見掛けの多重度を表し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）又はｂｒ（ブロード）と指定される。

低分解能質量スペクトルは、ＭｉｃｒｏｍａｓｓＬｔｄ．、Ａｌｔｒｉｃｈａｍ、ＵＫ製のＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ、ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＭＤ、ＭｉｃｒｏｍａｓｓＱｕａｔｔｒｏＭｉｃｒｏ及びＭｉｃｒｏｍａｓｓＧＣＴ機器で、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）又はＥＳＩイオン化（ＥＳＩ）のいずれかを使用して得た。

高分解能質量スペクトルデータ（ＨＲＭＳ）は、ＭｉｃｒｏｍａｓｓＬＣＴ及びＭｉｃｒｏｍａｓｓＧＣＴ機器で記録した。

燃焼分析は、ＡｔｌａｎｔｉｃＭｉｃｒｏｌａｂ，Ｉｎｃ．（Ｎｏｒｃｒｏｓｓ、Ｇｅｏｒｇｉａ）によって実施された。

融点は、開口毛細管内で記録したものであり、補正されていない。

Ｘ線回折パターンは、下記のパラメーターを使用し、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌＸ’ＰｅｒｔＰｒｏ回折計のシリコンのゼロバックグラウンドプレート上に試料を振りかけることによって決定した。

放射源：ＣｕＫα
走査型：連続
動作条件：
Ｘ線管電圧：４０ｋＶ
Ｘ線管電流：４０ｍＡ
走査条件：
走査範囲：２〜４０度２シータ
刻み幅：０．０１７度２シータ／ステップ
ステップ当たりの時間：１０秒
試料スピナー：１回転／秒
入射ビーム光学系：
０．０４ラジアンソーラースリット、
６ｍｍプログラム可能な発散スリット、
１０ｍｍビームマスク、
０．５度散乱防止スリット。
回折ビーム光学系：
６ｍｍプログラム可能な散乱防止スリットアセンブリ
（Ｘ’ｃｅｌｅｒａｔｏｒモジュール）、
０．０４ラジアンソーラースリット。

検出器：ＰｈｉｌｉｐｓＸ’ＣｅｌｅｒａｔｏｒＲＴＭＳ（ＲｅａｌＴｉｍｅＭｕｌｔｉＳｔｒｉｐ）
データ収集ソフト：Ｘ’Ｐｅｒｔデータ収集装置ｖ２．２ｂ、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌＢ．Ｖ、オランダ
データ分析ソフト：Ｘ’Ｐｅｒｔデータビューワｖ１．０ｃ、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌＢ．Ｖ、オランダ

一般プロトコールＩ：ｏ−アミノカルボキサミドの合成

ＴＨＦ中の２−アミノ安息香酸の溶液に、ホスゲンをトルエン中２０％溶液（１．１当量）としてゆっくり添加した。得られた懸濁液を固体が完全に溶解するまで室温で撹拌し、次いで０℃に冷却した。フラスコに添加漏斗を取り付け、水酸化アンモニウムを２７％水溶液（１０当量）として慎重に添加した。１時間後、有機相を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で二回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び残留溶媒の除去により、所望のアミドをその後の化学転換で使用するのに十分な純度の白色固体として得た。

中間体Ａ１：３−アミノ−２−ナフタレンカルボキサミド

一般プロトコールＩを使用し、３−アミノ−２−ナフタレンカルボン酸（６．０ｇ、３２．１ｍｍｏｌ、３ＢＭｅｄｉｃａｌＳｙｓｔｅｍｓ）から出発して、３−アミノ−２−ナフタレンカルボキサミドを白色固体（４．４５ｇ、７４％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.24 (s, 2 H), 6.92 (s, 1 H), 7.11 (ddd, J=8.00, 6.82, 1.10 Hz, 1 H), 7.32 (ddd, J=8.28, 6.82, 1.19 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.48 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=8.23 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H).

中間体Ａ２：２−アミノ−６−メチルベンズアミド

一般プロトコールＩを使用し、２−アミノ−６−メチル安息香酸（８．０ｇ、５３ｍｍｏｌ、ＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓ）から出発して、２−アミノ−６−メチルベンズアミドを黄色固体（１．０５ｇ、１３％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.19 (s, 3 H), 4.88 (s, 2 H), 6.37 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 6.49 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 6.89 (t, J=7.70 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H).

中間体Ａ３：２−アミノ−６−（メチルオキシ）ベンズアミド

一般プロトコールＩを使用し、２−アミノ−６−（メチルオキシ）安息香酸（７．０ｇ、４２．４ｍｍｏｌ、ＰｅａｋｄａｌｅＳｃｒｅｅｎｉｎｇＬｉｂｒａｒｙ）から出発して、２−アミノ−６−（メチルオキシ）ベンズアミドを白色固体（３．２０ｇ、４６％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.72 (s, 3 H), 6.14 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 6.27 (dd, J=8.24, 0.92 Hz, 1 H), 6.32 (s, 2 H), 6.97 (t, J=8.15 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H).

中間体Ａ４：２−アミノ−５−（メチルオキシ）ベンズアミド

６−メトキシ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（３．０ｇ、１６ｍｍｏｌ、ＴｒａｎｓＷｏｒｌｄＣｈｅｍｉｃａｌｓ）を２７％の水酸化アンモニウム水溶液で直接処理した。１時間後、有機相を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で二回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び残留溶媒の除去により、２−アミノ−５−（メチルオキシ）ベンズアミドを白色固体（１．４２ｇ、５３％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.63 (s, 3 H), 6.07 (s, 2 H), 6.60 (d, J=8.97 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J=8.79, 2.93 Hz, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 7.06 (d, J=2.93 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H).

中間体Ａ５：２−アミノ−４−（メチルオキシ）ベンズアミド

上記の一般プロトコールＩを使用し、２−アミノ−４−メトキシ安息香酸（４．５５ｇ、４７．９ｍｍｏｌ、Ｃａｒｂｏｃｏｒｅ）から出発して、２−アミノ−４−（メチルオキシ）ベンズアミドを黄色固体（４．５５ｇ、５７％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.66 (s, 3 H), 6.03 (dd, J=8.80, 2.57 Hz, 1 H), 6.16 (d, J=2.57 Hz, 1 H), 6.71 (s, 2 H), 6.79 (s, 1 H), 7.45 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1H).

中間体Ａ６：２−アミノ−４，５−ビス（メチルオキシ）ベンズアミド

一般プロトコールＩを使用し、２−アミノ−４，５−ビス（メチルオキシ）安息香酸（７．０ｇ、３６ｍｍｏｌ、ＡｌｆａＡｅｓａｒ）から出発して、２−アミノ−４，５−ビス（メチルオキシ）ベンズアミドを白色固体（３．７５ｇ、５４％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.62 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 6.24 (s, 1 H), 6.40 (s, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H).

中間体Ａ７：２−アミノ−４−フルオロベンズアミド

一般プロトコールＩを使用し、２−アミノ−４−フルオロ安息香酸（７．０ｇ、４５．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）から出発して、２−アミノ−４−フルオロベンズアミドを白色固体（５．８６ｇ、８４％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.25 (td, J=8.60, 2.56 Hz, 1 H), 6.41 (dd, J=11.89, 2.56 Hz, 1 H), 6.88 (s, 2 H), 7.06 (s, 1 H), 7.57 (dd, J=8.78, 6.77 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H).

中間体Ａ８：２−アミノ−４，５−ジフルオロベンズアミド

一般プロトコールＩを使用し、２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸（７．０ｇ、４０．５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）から出発して、２−アミノ−４，５−ジフルオロベンズアミドを白色固体（４．７０ｇ、６７％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.62 (dd, J=13.36, 7.32 Hz, 1 H), 6.75 (s, 2 H), 7.18 (s, 1 H), 7.62 (dd, J=12.44, 9.15 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H).

中間体Ａ９：２−アミノ−４−クロロベンズアミド

一般プロトコールＩを使用し、２−アミノ−４−クロロ安息香酸（７．０ｇ、４０．７ｍｍｏｌ、ＡｌｆａＡｅｓａｒ）から出発して、２−アミノ−４−クロロベンズアミドを白色固体（５．１０ｇ、７３％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.46 (dd, J=8.42, 2.20 Hz, 1 H), 6.72 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 6.81 (s, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 7.52 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H).

中間体Ａ１０：２−アミノ−５−ブロモベンズアミド

一般プロトコールＩを使用し、２−アミノ−５−ブロモ安息香酸（１１．０ｇ、５０．９ｍｍｏｌ、ＡｌｆａＡｅｓａｒ）から出発して、２−アミノ−５−ブロモベンズアミドを白色固体（８．１ｇ、７４％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.62 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 6.68 (s, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 7.21 (dd, J=8.79, 2.38 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H).

代替プロトコールＩ：安息香酸からのｏ−アミノカルボキサミドの合成

中間体Ａ１１：２−アミノ−４，６−ジフルオロベンズアミド

テトラヒドロフラン（１．０Ｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５０ｍＬ）中の２−アミノ−４，６−ジフルオロ安息香酸（４．０ｇ、２３．１２ｍｍｏｌ、ＢｕｔｔＰａｒｋＬｔｄ．）の溶液に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１３．４４ｇ、７０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＨＯＢＴ（９．５ｇ、７０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及びジオキサン中０．５Ｍの溶液としてのアンモニア（４６０ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。得られたスラリーを２４時間撹拌し、次いでセライトに通す濾過によって固体を除去した。濾液を減圧下で残留物とし、水と酢酸エチルとに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で残留物とし、ＳｉＯ_２（酢酸エチル／ヘキサン）上でのクロマトグラフィーにより精製して、分析的に純粋な２−アミノ−４，６−ジフルオロベンズアミドを白色結晶性固体（３．１１ｇ、７８％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.21 - 6.27 (m, 1 H), 6.27 - 6.32 (m, 1 H), 6.52 (s, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H).

中間体Ａ１２：６−アミノ−２，３−ジフルオロベンズアミド

ステップＡ／中間体Ａ１３：１，１−ジメチルエチル（３，４−ジフルオロフェニル）カルバメート

テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の３，４−ジフルオロアニリン（１０ｇ、７７．５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（２０．３ｇ、９３ｍｍｏｌ、１．２当量、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。得られた溶液を７０℃で２日間撹拌し、この時点で追加のＢｏｃ_２Ｏ（２０．３ｇ、９３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、得られた反応物を７０℃でさらに２日間維持した。４日間加熱後、テトラヒドロフランを減圧下で除去し、生成物をヘキサンから再結晶させて、１，１−ジメチルエチル（３，４−ジフルオロフェニル）カルバメートをきれいに白色固体（１６．１ｇ、７０ｍｍｏｌ、９１％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.48 (s, 9 H), 6.42 (s, 1 H), 6.87 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.02 (q, J=8.97 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H).

ステップＢ／中間体Ａ１４：メチル６−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２，３−ジフルオロベンゾエート

−７８℃のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（３，４−ジフルオロフェニル）カルバメート（８．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔＢｕＬｉをペンタン中１．７Ｍの溶液（４６ｍＬ、７８．６０ｍｍｏｌ、２．２５当量、Ａｌｄｒｉｃｈ）としてゆっくり添加した。得られた鮮黄色溶液を−７８℃で３時間維持し、この時点でクロロギ酸メチル（３．２４ｍＬ、４２ｍｍｏｌ、１．２０当量）を滴下添加した。４５分後、塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を添加し、反応物を室温に加温した。有機層をブラインで洗浄し、減圧下で残留物とし、ＳｉＯ_２（１０〜３０％の酢酸エチル／ヘキサン）上でのクロマトグラフィーによって精製して、メチル６−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２，３−ジフルオロベンゾエートを淡黄色油（５．８ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、５８％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.48 (s, 9 H), 3.94 (s, 3 H), 7.21 - 7.28 (m, 1 H), 8.08 (ddd, J=9.25, 4.12, 2.20 Hz, 1 H), 9.44 (s, 1 H).

ステップＣ／中間体Ａ１５：６−アミノ−２，３−ジフルオロ安息香酸

塩化メチレン（１５０ｍＬ）中のメチル６−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２，３−ジフルオロベンゾエート（５．５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。得られた溶液を終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮して油性残留物とした。この油をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（２．３ｇ、１００ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。得られた混合物を終夜急速に撹拌した。翌朝、反応物を酢酸エチルに注ぎ入れ、１．０ＮのＨＣｌをｐＨが７に調整されるまで添加した。有機層をブラインで二回洗浄し、減圧下で残留物として、次の転換においてそのまま使用するのに十分な純度の６−アミノ−２，３−ジフルオロ安息香酸（３．７８ｇ、２２ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.51 (ddd, J=9.35, 4.22, 2.20 Hz, 1 H), 7.21 - 7.31 (m, 1 H), 8.71 (s, 1 H).

ステップＤ／中間体Ａ１２：６−アミノ−２，３−ジフルオロベンズアミド
テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の２−アミノ−５，６−ジフルオロ安息香酸（３．７８ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（８．５ｇ、４４．０ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＢＴ（５．９ｇ、４４ｍｍｏｌ、２．０当量）及びジオキサン中０．５Ｍの溶液としてのアンモニア（２１８ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。得られたスラリーを２４時間撹拌し、次いでセライトに通す濾過によって固体を除去した。濾液を減圧下で残留物とし、水と酢酸エチルとに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で残留物とし、ＳｉＯ_２（酢酸エチル／ヘキサン）上でのクロマトグラフィーにより精製して、分析的に純粋な２−アミノ−５，６−ジフルオロベンズアミドを白色結晶性固体（２．７３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、７２％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 5.78 (s, 2 H), 6.45 (ddd, J=9.16, 4.03, 1.83 Hz, 1 H), 7.10 - 7.18 (m, 1 H), 7.69 (d, J=11.00 Hz, 2 H).

中間体Ａ１６：２−アミノ−４−クロロ−６−フルオロベンズアミド

ステップＡ／中間体Ａ１７：１，１−ジメチルエチル（３−クロロ−５−フルオロフェニル）カルバメート

テトラヒドロフラン中の３−クロロ−５−フルオロアニリン（１０ｇ、６９ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ）の溶液に、ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を還流で６日間維持し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をＳｉＯ_２（０〜３０％の酢酸エチル／ヘキサン）上でのクロマトグラフィーにより精製したが、過剰なＢｏｃ_２Ｏを除去できなかった。１，１−ジメチルエチル（３−クロロ−５−フルオロフェニル）カルバメートを含有するカラム画分を濃縮し、塩化メチレンに再溶解し、ＭＰ−Ｔｒｉｓａｍｉｎｅ樹脂（３５ｇ、ＡｒｇｏｎａｕｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）とともに終夜撹拌した。濾過及び濃縮により、１，１−ジメチルエチル（３−クロロ−５−フルオロフェニル）カルバメートを次の転換で使用するのに十分な純度の透明油（９．８ｇ、５８％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.52 (s, 9 H), 6.51 (s, 1 H), 6.75 (dt, J=8.43, 2.02 Hz, 1 H), 7.09 - 7.17 (m, 2 H).

ステップＢ／中間体Ａ１８：メチル４−クロロ−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−６−フルオロベンゾエート

−７８℃のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）中の１，１−ジメチルエチル（３−クロロ−５−フルオロフェニル）カルバメート（７．３４ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔＢｕＬｉをペンタン中１．７Ｍの溶液（４６ｍＬ、７８ｍｍｏｌ、２．６当量）としてゆっくり添加した。得られた鮮黄色溶液を−７８℃で３時間維持し、この時点でクロロギ酸メチル（３．０２ｍＬ、３９ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ）を滴下添加した。４５分後、塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を添加し、反応物を室温に加温した。有機層をブラインで洗浄し、減圧下で残留物とし、ＳｉＯ_２（１０〜３０％の酢酸エチル／ヘキサン）上でのクロマトグラフィーによって精製して、メチル４−クロロ−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−６−フルオロベンゾエートを淡黄色油（６．４、７０％収率）として、１，１−ジメチルエチル［５−クロロ−２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−３−フルオロフェニル］カルバメートとのほぼ５：１の混合物で得て、後者はその後のステップにおいて除去した。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.52 (s, 9 H), 3.95 (s, 3 H), 6.76 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 4 Hz, 1H) 8.31 - 8.34 (m, 1 H).

ステップＣ／中間体Ａ１９：２−アミノ−４−クロロ−６−フルオロ安息香酸

塩化メチレン（１５０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）中のメチル４−クロロ−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−６−フルオロベンゾエートの溶液を６時間撹拌した。すべての溶媒を回転蒸発器上において減圧下で除去し、得られた残留物をＴＨＦ（１５０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（２．５ｇ）を添加した。二相混合物を３日間急速に撹拌し、この時点でＴＬＣにより出発材料は残っていない。有機層を２．０Ｎの水酸化ナトリウムで洗浄し、次いで有機層を廃棄した。１．０Ｎの塩酸を注意深く添加して水層をｐＨ＝２に調整し、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル洗浄液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、揮発物を減圧下で除去して、２−アミノ−４−クロロ−６−フルオロ安息香酸を次の転換で使用するのに十分な純度の白色固体（３．３ｇ、６９％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.38 (dd, J=11.17, 1.47 Hz, 1 H), 6.60 (s, 1 H).

ステップＤ／中間体Ａ１６：２−アミノ−４−クロロ−６−フルオロベンズアミド
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の２−アミノ−４−クロロ−６−フルオロ安息香酸（３．２２ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（６．５ｇ、３４．１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＨＯＢＴ（４．６ｇ、３４ｍｍｏｌ）及びジオキサン中０．５Ｍの溶液としてのアンモニア（１７０ｍＬ、８５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。得られたスラリーを２４時間撹拌し、次いでセライトに通す濾過によって固体を除去した。濾液を減圧下で残留物とし、水と酢酸エチルとに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で残留物とし、ＳｉＯ_２（酢酸エチル／ヘキサン）上でのクロマトグラフィーにより精製して、分析的に純粋な２−アミノ−４−クロロ−６−フルオロベンズアミドを白色結晶性固体（２．９８ｇ、９２％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.40 (s, 2 H), 6.44 (dd, J=10.81, 2.02 Hz, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H).

アニリン中間体の合成

中間体Ｂ１：２−メチル−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）アニリン

ステップＡ／中間体Ｂ２：３−（３−メチル−４−ニトロフェニル）ピリジン（一般的な鈴木カップリング手順）

窒素をジオキサンに１５分間（１００ｍＬ）吹き込んで発泡させた後、４−クロロ−２−（メチルオキシ）−１−ニトロベンゼン（５．０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。この溶液に、３−ピリジニルボロン酸（４．３ｇ、３４．９ｍｍｏｌ、ＦｒｏｎｔｉｅｒＳｃｉｅｎｃｅ）、ジクロロ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及び脱気したＮａ_２ＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ、３Ｎ、８７．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８２℃で４時間加熱した。反応物が室温に冷却されたら追加の水（１００ｍＬ）を反応物に添加し、酢酸エチルを使用して粗生成物を抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＣＯ_３）、濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（１０〜６０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３−（３−メチル−４−ニトロフェニル）ピリジン（５．３ｇ、８５％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.58 (s, 3 H), 7.52 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.9 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.16 (ddd, J = 8.0, 2.5, 1.6 Hz, 1 H), 8.62 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.95 - 8.97 (m, 1 H).

ステップＢ／中間体Ｂ３：３−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−１−プロピルピリジニウムヨージド（一般的なピリジンアルキル化手順）

ピナコロン（２００ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）に、３−（３−メチル−４−ニトロフェニル）ピリジン（５．３ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）及びヨウ化プロピル（１７．０ｇ、１００．０ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ）を添加した。反応物を１０２℃で１２時間撹拌した。固体を収集し、ＭｅＯＨ（２×２０ｍＬ）で洗浄して、３−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−１−プロピルピリジニウムヨージド（８．７ｇ、９０％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.97 - 2.06 (m, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 4.62 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.98 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.29 (dd, J = 8.1, 6.1 Hz, 1 H), 9.00 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 9.12 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 9.57 (s, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 257.

ステップＣ／中間体Ｂ４：５−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（一般的なピリジニウム還元手順）

ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に３−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−１−プロピルピリジニウムヨージド（９．４ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を−１０℃で１０分間撹拌し、続いて固体ＮａＢＨ_４（２．８ｇ、６８．１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を５分間かけてゆっくり少量ずつ添加した。反応物を−１０℃で１時間撹拌し続けた。混合物を濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５０ｍＬ）を添加した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮し、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。ＳｉＯ_２（０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）上でのクロマトグラフィーによる精製によって、５−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（５．０ｇ、８５％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.48 - 1.57 (m, 2 H), 2.29 (td, J = 5.7, 3.2 Hz, 2 H), 2.39 - 2.43 (m, 2 H), 2.51 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.26 (d, J = 1.8 Hz, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 6.43 (ddd, J = 3.8, 2.2, 2.0 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 261.

ステップＤ／中間体Ｂ１：２−メチル−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）アニリン（一般的なヒラジン（Hyrazine）媒介還元手順）
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の５−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（５．０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）に、塩化鉄（ＩＩＩ）（０．９３ｇ、５．８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及び活性炭素（１．０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物を６４℃で２０分間撹拌した後、ヒドラジン水和物（１１．５ｍＬ、２３０．８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を５分間かけて滴下添加した。反応物を６４℃でさらに５時間撹拌し続けた。濾過によって固体を除去し、濾液を濃縮し、ＳｉＯ_２（０〜１０％のＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ_３／ＤＣＭ）上でのクロマトグラフィーにより精製して、２−メチル−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）アニリン（３．６ｇ、８２％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.57 - 1.67 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 2.33 (tt, J = 5.9, 2.9 Hz, 2 H), 2.44 - 2.50 (m, 2 H), 2.59 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.29 (q, J = 2.0 Hz, 2 H), 3.58 (s, 2 H), 5.96 (dq, J = 3.9, 2.0 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.02 - 7.06 (m, 2 H).

中間体Ｂ５：２−エチル−４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］アニリン

ステップＡ／中間体Ｂ６：５−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−ニトロベンズアルデヒド

ジオキサン（３００ｍＬ）中の５−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒド（１０．０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）に、１−（１−メチルエチル）ピペラジン（１３．８ｇ、１０８．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、キサントホス（３．１ｇ、５．４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（３５．２ｇ、１０８．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。混合物をＮ_２で１５分間発泡させた後、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応物を１００℃で５時間撹拌した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を使用して反応混合物を希釈し、続いて水（１００ｍＬ）を添加した。分配後、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）による抽出、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮及びシリカゲルクロマトグラフィーにより、５−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−ニトロベンズアルデヒド（１．５ｇ、１０％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.08 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 2.62 - 2.69 (m, 4 H), 2.70 - 2.79 (m, 1 H), 3.46 - 3.51 (m, 4 H), 6.93 (dd, J=9.2, 2.9 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 8.09 - 8.12 (m, 1 H), 10.53 (s, 1 H).

ステップＢ／中間体Ｂ７：１−（３−エテニル−４−ニトロフェニル）−４−（１−メチルエチル）ピペラジン

−７８℃の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（３．５ｇ、９．８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＴＨＦ溶液（２５ｍＬ）に、ヘキサン中１．７Ｍの溶液（４．２ｍＬ、２．５Ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈ）としてのｎ−ブチルリチウムを添加した。反応物を終夜撹拌し、次いで酒石酸カリウムナトリウム（３０ｍＬの飽和水溶液）の添加によってクエンチした。酢酸エチル（２×１０ｍＬ）による抽出、乾燥（Ｎａ_２ＣＯ_３）及び濃縮の後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により粗生成物を精製した。生成物をヘキサンに溶解し、濾過して残留トリフェニルホスフィンオキシドを除去した。濾液の濃縮により、１−（３−エテニル−４−ニトロフェニル）−４−（１−メチルエチル）ピペラジン（１．４ｇ、８０％収率）を得た。ESIMS (M+H)⁺ = 276.3.

ステップＣ／中間体Ｂ５：２−エチル−４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］アニリン（一般的な水素化プロトコール）
脱気したエタノール中の１−（３−エテニル−４−ニトロフェニル）−４−（１−メチルエチル）ピペラジン（１．４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（０．５ｇ）の溶液を、水素雰囲気（６０ｐｓｉ）下で終夜維持した。翌朝、反応物をセライトに通して濾過し、濃縮し、ＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより精製して、２−エチル−４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］アニリン（０．８ｇ、３．２ｍｍｏｌ、６４％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) d ppm 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.51 - 1.60 (m, 2 H), 1.81 (dd, J=7.7, 2.9 Hz, 4 H), 1.98 - 2.06 (m, 2 H), 2.30 - 2.37 (m, 2 H), 2.40 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 3.06 (d, J=11.7 Hz, 2 H), 3.67 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 6.63 - 6.70 (m, 3 H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.96 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 1.07 (td, J=7.5, 0.7 Hz, 3 H), 2.37 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 2.51 (s, 4 H), 2.59 - 2.67 (m, 1 H), 2.86 (s, 4 H), 4.29 (s, 2 H), 6.48 (s, 1 H), 6.51 (d, J=19.0 Hz, 2 H).

中間体Ｂ８：２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）アニリン

ステップＡ／中間体Ｂ９：３−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］ピリジン

中間体Ｂ２について上記した一般的な鈴木カップリング手順を使用し、３−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］ピリジン（２０ｇ、１０６．４ｍｍｏｌｍｍｏｌ）は、４−クロロ−２−（メチルオキシ）−１−ニトロベンゼン（１４．４ｇ、１１７．０ｍｍｏｌ）及び３−ピリジニルボロン酸（２０ｇ）から９１％の収率で調製した。ESIMS (M+H)⁺ = 261.

ステップＢ／中間体Ｂ１０：３−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−１−プロピルピリジニウムヨージド

中間体Ｂ３について記載した一般的なピリジンアルキル化手順を使用し、３−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−１−プロピルピリジニウムヨージド（３１ｇ、７７．５ｍｍｏｌ、８９％収率）は、３−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］ピリジン（２０ｇ、８７ｍｍｏｌ）及びヨウ化プロピル（５９ｍＬ、３４８ｍｍｏｌ）から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.97 - 2.07 (m, 2 H), 4.05 (s, 3 H), 4.62 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.61 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.30 (dd, J = 8.1, 6.1 Hz, 1 H), 9.03 (ddd, J = 8.6, 1.5, 1.2 Hz, 1 H), 9.13 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 9.55 (s, 1 H).

ステップＣ／中間体Ｂ１１：５−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン

中間体Ｂ４について記載した一般的なピリジニウム還元手順を使用し、５−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１９．０ｇ、６８．８ｍｍｏｌ、８９％収率）は、３−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−１−プロピルピリジニウムヨージド（３１ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）から調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.93 - 0.97 (m, 3 H), 1.57 - 1.66 (m, 2 H), 2.38 - 2.43 (m, 2 H), 2.47 - 2.52 (m, 2 H), 2.62 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.31 (q, J = 2.6 Hz, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 6.25 (ddd, J = 3.8, 2.2, 2.0 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 277.

ステップＤ／中間体Ｂ８：２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）アニリン
中間体Ｂ１について上記した一般的なヒドラジン還元手順を使用し、２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）アニリン（１０ｇ、４０．７ｍｍｏｌ、６２％収率）は、５−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１８ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）から調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.92 - 0.96 (m, 3 H), 1.57 - 1.67 (m, 2 H), 2.31 - 2.37 (m, 2 H), 2.45 - 2.50 (m, 2 H), 2.60 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.30 (q, J = 2.6 Hz, 2 H), 3.77 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 5.96 - 5.99 (m, 1 H), 6.64 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.75 - 6.81 (m, 2 H).

中間体Ｂ１２：２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−３−ピペリジニル）アニリン（一般的な水素化プロトコール）

圧力容器に、酢酸エチル（１００ｍＬ）中の５−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（中間体Ｂ１１、４．１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を投入した。溶液を窒素で１５分間発泡させた後、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を添加した。反応物を６０ｐｓｉのＨ_２下において室温で１２時間撹拌した。Ｈ_２圧力を解放後、混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−３−ピペリジニル）アニリン（３．５ｇ、９６％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.27 - 1.45 (m, 3 H), 1.45 - 1.58 (m, 1 H), 1.61 - 1.69 (m, 1 H), 1.69 - 1.77 (m, 1 H), 1.77 - 1.89 (m, 2 H), 2.16 - 2.26 (m, 2 H), 2.50 - 2.58 (m, 1 H), 2.75 - 2.88 (m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 4.47 (s, 2 H), 6.52 (d, J = 0.9 Hz, 2 H), 6.65 (s, 1 H).

中間体Ｂ１３：２−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）アニリン

ステップＡ／中間体Ｂ１４：１−メチル−５−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン

一般的なピリジンアルキル化並びに中間体Ｂ３及びＢ４について記載したピリジニウム還元手順を使用し、ヨウ化メチルをアルキル化剤として用いて、３−（３−メチル−４−ニトロフェニル）ピリジン（７．２ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）を２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）アニリン（５．０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、６５％収率、２ステップ）に変換した。ESIMS (M+H)⁺ = 249.

ステップＢ／中間体Ｂ１３：２−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）アニリン
中間体Ｂ１について記載した一般的なヒドラジン還元手順を使用し、２−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）アニリン（１．９６ｇ、９ｍｍｏｌ、９０％収率）は、１−メチル−５−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（２．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）から調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.35 (td, J = 5.9, 3.2 Hz, 2 H), 2.44 (s, 3 H), 2.55 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.24 (d, J = 2.4 Hz, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 5.97 (dt, J = 3.8, 1.9 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.75 - 6.79 (m, 1 H), 6.80 (d, J = 1.5 Hz, 1 H).

中間体Ｂ１５：２−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−３−ピペリジニル）アニリン

中間体Ｂ５について記載した一般的な水素化プロトコールを使用し、２−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−３−ピペリジニル）アニリン（２．６ｇ、９６％収率）は、１−メチル−５−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（３．０８ｇ）から調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.32 - 1.43 (m, 1 H), 1.69 - 1.81 (m, 2 H), 1.86 - 1.94 (m, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.72 (tt, J = 11.7, 3.5 Hz, 1 H), 2.86 - 2.96 (m, 2 H), 3.69 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 6.65 (s, 3 H).

中間体Ｂ１６：４−［１−（１−メチルエチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル］−２−（メチルオキシ）アニリン

ステップＡ／中間体Ｂ１７：３−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−１−（２−プロペン−１−イル）ピリジニウムブロミド

アセトン（３００ｍＬ）に３−（３−メチル−４−ニトロフェニル）ピリジン（中間体Ｂ９、２０．２５ｇ、８８．０ｍｍｏｌ））及び臭化アリル（４２．６ｇ、３５２．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、反応物を６０℃で１２時間撹拌した。濾過により液体を除去し、ＭｅＯＨ（２×２０ｍＬ）で洗浄して、３−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−１−（２−プロペン−１−イル）ピリジニウムブロミドを黄色固体（３０．８ｇ、９９％収率）として得た。

ステップＢ／中間体１８：５−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−１−（２−プロペン−１−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン

ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の３−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−１−（２−プロペン−１−イル）ピリジニウムブロミド（２８．２ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（２１．１ｇ、３２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６５℃に加熱し、７２時間撹拌した。冷却した溶液を濃縮してＭｅＯＨを除去し、残留物に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）を添加した。酢酸エチル（２×１００ｍＬ）による抽出、濃縮及び乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）の後、シリカクロマトグラフィーによる精製によって、５−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−１−（２−プロペン−１−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１１．０ｇ、５０％）を得た。ESIMS (M+H)⁺ = 275.

ステップＣ／中間体Ｂ１９：５−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン

窒素をジクロロメタン（１００ｍＬ）に１０分間吹き込んで発泡させ、続いてＮ−ジメチルバルビツル酸（１５．４ｇ、９８．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。５−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−１−（２−プロペン−１−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの添加後、反応物を３５℃に加熱し、３時間撹拌した。冷却した溶液に飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）による抽出、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）及び濃縮の後、ＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより、５−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（５．３ｇ、７０％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.31 (d, J=4.0 Hz, 2 H), 3.02 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 3.29 (s, 1 H), 3.71 (d, J=1.8 Hz, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 6.32 (t, J=4.0 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.85 (d, J=8.4 Hz, 1 H).

ステップＤ／中間体Ｂ２０：１−（１−メチルエチル）−５−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン

アセトニトリル（４０ｍＬ）及び炭酸カリウム（４．０ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）が入った圧力容器に、５−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１．７ｇ、７．３ｍｍｏｌ）及び２−ヨードプロパン（１．８５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８５℃で終夜撹拌した。減圧下での溶媒の除去後、残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）で洗浄した。分配及び水層の抽出（酢酸エチル２×１５ｍＬ）後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより精製して、１−（１−メチルエチル）−５−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１．６ｇ、８０％収率）を得た。ESIMS (M+H)⁺ = 277.1.

ステップＥ／中間体Ｂ１６：４−［１−（１−メチルエチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル］−２−（メチルオキシ）アニリン
中間体Ｂ１について記載した一般的なヒドラジン還元に類似する様式で、１−［１−（１−メチルエチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル］−２−（メチルオキシ）アニリン（０．９０ｇ、６７％収率）は、１−（１−メチルエチル）−５−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１．５ｇ）から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.01 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 2.15 (s, 2 H), 2.49 (s, 2 H), 2.74 - 2.84 (m, 1 H), 3.23 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 4.67 (s, 2 H), 5.90 (s, 1 H), 6.52 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.67 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=1.6 Hz, 1 H).

中間体Ｂ２１：２−（メチルオキシ）−５−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）アニリン

ステップＡ／中間体Ｂ２２：３−［４−（メチルオキシ）−３−ニトロフェニル］ピリジン

窒素をジオキサン（１００ｍＬ）に吹き込んで発泡させ、続いて４−ブロモ−１−（メチルオキシ）−２−ニトロベンゼン（５．０ｇ、２１．５５ｍｍｏｌ、Ｔｒａｎｓｗｏｒｌｄ）を添加した。この溶液に、３−ピリジニルボロン酸（３．１６ｇ、２５．９０ｍｍｏｌ、ＢｏｒｏｎＭｏｌｅｃｕｌａｒ）、ジクロロ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．７６ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）及び脱気したＮａ_２ＣＯ_３水溶液（６５ｍＬ、１Ｍ、６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で終夜加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物をヘキサン／酢酸エチルから再結晶させて、３−［４−（メチルオキシ）−３−ニトロフェニル］ピリジン（１．５ｇ、７６％）を得た。ESIMS (M+H)+ = 231.

ステップＢ／中間体Ｂ２３：３−［４−（メチルオキシ）−３−ニトロフェニル］−１−プロピルピリジニウムヨージド

ピナコロン（５０ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）に、３−［４−（メチルオキシ）−３−ニトロフェニル］ピリジン（３．５ｇ、１５．２２ｍｍｏｌ）及びヨウ化プロピル（１０．４６ｇ、６１．５２ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ）を添加した。反応物を９５℃で終夜撹拌した。溶媒をデカントし、残った固体を終夜減圧下で乾燥させて、３−［４−（メチルオキシ）−３−ニトロフェニル］−１−プロピルピリジニウムヨージドを得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。

ステップＣ／中間体Ｂ２４：５−［４−（メチルオキシ）−３−ニトロフェニル］−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン

メタノール（１００ｍＬ）中の３−［４−（メチルオキシ）−３−ニトロフェニル］−１−プロピルピリジニウムヨージド（６．１０ｇ、１５．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ_３ＣＮ（９．５８ｇ、１５２．０６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、溶媒を減圧下で除去し、水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、減圧下で残留物とし、ＳｉＯ_２上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−［４−（メチルオキシ）−３−ニトロフェニル］−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１．８９ｇ、２ステップにわたり４５％）を得た。ESIMS (M+H)+ = 277.

ステップＤ／中間体Ｂ２２：２−（メチルオキシ）−５−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）アニリン
無水エタノール（５０ｍＬ）中の５−［４−（メチルオキシ）−３−ニトロフェニル］−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．２５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）に、Ｓｎ_２ＣＬ_２×２Ｈ_２Ｏ（１．２２ｇ、５．４１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及び触媒ＨＣｌ（１ｍＬ、ジオキサン中１Ｍの溶液）を添加した。終夜撹拌後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、室温で１時間撹拌し、セライトパッドに通す真空濾過によって固体を除去し、メタノールですすいだ。溶媒を減圧下で除去し、水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜５％のメタノール／ジクロロメタン＋０．１％のＮＨ_４ＯＨ）により精製して、２−（メチルオキシ）−５−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）アニリン（０．１４５ｇ、６５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.94 (t, J=7.52 Hz, 3 H) 1.56 - 1.66 (m, 2 H) 2.28 - 2.36 (m, 2 H) 2.43 - 2.48 (m, 2 H) 2.58 (t, J=5.87 Hz, 2 H) 3.23 - 3.29 (m, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 5.94 - 6.01 (m, 1 H) 6.68 - 6.76 (m, 3 H). ESIMS (M+H)+ = 247.

中間体Ｂ２５：４−［１−（１−メチルエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−２−（メチルオキシ）アニリン

ステップＡ／中間体Ｂ２６：４−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］ピリジン

窒素をジオキサン（８００ｍＬ）に１時間吹き込んで発泡させ、続いて、４−クロロ−２−（メチルオキシ）−１−ニトロベンゼン（６１ｇ、０．３３ｍｏｌ）、３−ピリジニルボロン酸（ＢｏｒｏｎＭｏｌｅｃｕｌａｒ、４０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ジクロロ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０ｇ、１４ｍｍｏｌ）及び脱気した３ＮのＮａ_２ＣＯ_３水溶液（３２５ｍＬ、９７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を機械的撹拌器で撹拌し、９０℃で３時間加熱した。反応物を冷却し、大部分のジオキサンを真空除去した。これを水で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｍｇ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して、４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピリジン（５０ｇ、６６％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 4.05 (s, 3 H), 7.53 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 8.02 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.72 (d, J=6.2 Hz, 2 H). ESIMS (M+H)⁺ = 231.

ステップＢ／中間体Ｂ２７：４−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−１−（２−プロペン−１−イル）ピリジニウムブロミド

中間体Ｂ３について記載したピリジンアルキル化プロトコールに類似する様式で、４−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−１−（２−プロペン−１−イル）ピリジニウムブロミド（３０ｇ）は、４−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］ピリジン（２０．０ｇ）及び臭化アリル（４２．１ｇ）から調製した。ESIMS (M-Br) = 271.

ステップＣ／中間体Ｂ２８：５−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−１−（２−プロペン−１−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン

中間体Ｂ４について記載したピリジニウム還元に類似する様式で、５−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−１−（２−プロペン−１−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンは、ＮａＣＮ（ＢＨ_３）（２１．０ｇ）による４−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−１−（２−プロペン−１−イル）ピリジニウムブロミド（３０ｇ）の還元から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.54 (s, 2 H), 2.70 (d, J=2.2 Hz, 2 H), 3.15 (d, J=5.5 Hz, 2 H), 3.17 (d, J=1.8 Hz, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 5.18 (d, J=10.3 Hz, 1 H), 5.26 (d, J=17.2 Hz, 1 H), 5.81 - 5.91 (m, J=16.9, 10.3, 6.4, 6.4 Hz, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.28 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=8.4 Hz, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 275.

ステップＤ／中間体Ｂ２９：４−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン

中間体Ｂ２９の脱保護に類似する様式で、４−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１．８ｇ、３５％収率）は、５−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−１−（２−プロペン−１−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（６．０ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.36 (d, J=1.8 Hz, 2 H), 2.90 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 3.30 (s, 1 H), 3.39 (d, J=2.9 Hz, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 6.47 (s, 1 H), 7.13 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.84 (d, J=8.8 Hz, 1 H); ESI(M+H)⁺ = 235.

ステップＥ／中間体Ｂ３０：１−（１−メチルエチル）−４−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン

中間体Ｂ２０について記載したものに類似するアルキル化を使用し、１−（１−メチルエチル）−４−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（２．０ｇ、９４％収率）は、４−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１．８ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）及びヨウ化イソプロピル（１．９６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）から調製した。ESIMS (M+H)⁺ = 277.3.

ステップＦ／中間体Ｂ２５：４−［１−（１−メチルエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−２−（メチルオキシ）アニリン
中間体Ｂ１のヒドラジン媒介還元に類似する様式で、４−［１−（１−メチルエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−２−（メチルオキシ）アニリン（１．６０ｇ、９０％収率）は、１−（１−メチルエチル）−４−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（２．０ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）から調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.12 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 2.54 (s, 2 H), 2.73 (t, J=5.5 Hz, 2 H), 2.79 (dt, J=12.9, 6.6 Hz, 1 H), 3.24 (d, J=3.3 Hz, 2 H), 3.77 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 5.94 (s, 1 H), 6.65 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.80 - 6.86 (m, 2 H).

中間体Ｂ３１：４−［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］−２−（メチルオキシ）アニリン

中間体Ｂ５の水素化に類似する様式で、４−［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］−２−（メチルオキシ）アニリン（約０．４５０ｇ）は、４−［１−（１−メチルエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−２−（メチルオキシ）アニリン（０．５００ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）から調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.09 (d, J=6.2 Hz, 6 H), 1.73 - 1.78 (m, J=7.1, 2.7 Hz, 1 H), 1.80 - 1.86 (m, 3 H), 2.22 (t, J=11.0 Hz, 2 H), 2.38 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 2.74 (s, 1 H), 3.00 (d, J=11.0 Hz, 2 H), 3.67 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 6.65 (s, 2 H), 6.70 (s, 1 H).

中間体Ｂ３２：２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−４−ピペリジニル）アニリン

ステップＡ／中間体Ｂ３３：４−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−１−プロピルピリジニウムヨージド

ヨウ化ｎ−プロピル（２００ｍＬ、２．０５ｍｏｌ）を、ピナコロン（５００ｍＬ）中の４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピリジン（２５．０ｇ、１０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物に還流コンデンサーを取り付け、撹拌し、１００℃で１２時間加熱した。薄褐色の懸濁液が観察された。アリコート（約２．０ｍＬ）を反応混合物から取り出し、濃縮し、１ＨＮＭＲにより分析すると、アルキル化生成物の形成及び出発材料の不在が明らかになった。反応物を冷却し、固体を濾過除去し、冷（０℃）アセトンで一回すすいで、４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１−プロピルピリジニウムヨージドを薄褐色の残留物（２９．０ｇ、６７％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.99 (dt, J=7.3, 7.3 Hz, 2 H), 4.08 (s, 3 H), 4.59 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 7.78 (dd, J=1.5, 8.4 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.65 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 9.22 (d, J=6.6 Hz, 2 H).

ステップＢ／中間体Ｂ３４：４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン

４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１−プロピルピリジニウムヨージド（１０ｇ、２５ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解した。混合物を−１０℃に冷却すると、出発材料が溶液から沈殿し始めた。水素化ホウ素ナトリウム（４．６１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を約５００ｍｇずつに分けて添加した。添加中に泡立ちが観察され、そのとき反応物への固体の溶解が観察された。反応物を−１０℃で２時間撹拌すると、ＴＬＣによる分析によって反応の完了が明らかになった。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、反応物を室温に加温した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥させ（Ｍｇ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空濃縮して、４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（６．７ｇ、９７％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.88 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.50 (dt, J=7.3, 7.3 Hz, 2 H), 2.37 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 2.53 (m, 2 H), 2.63 ( m, 2 H), 3.11 (br s, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 6.43 (t, J=3.5 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=8.6 Hz, 1 H). ESIMS (M+H)⁺ = 277.

ステップＣ：２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−４−ピペリジニル）アニリン
パラジウム炭素（１０重量％、２．５ｇ）を窒素フラッシュしたＦｉｓｃｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒ容器に添加した。ステップＢからの４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの少なくとも一部を、実質的に同じ方法によって調製された追加の４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンと合わせた。次いで、酢酸エチル（１５０ｍＬ）中の４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（９．２０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の溶液、続いてメタノール（５０ｍＬ）を容器に添加した。反応物をパージし、次いで６０ｐｓｉの水素圧力下に２日間維持した。圧力を解放し、反応物を窒素でパージした。反応物をセライトに通して濾過し、濃縮して、２−メトキシ−４−（１−プロピルピペリジン−４−イル）アニリンを白色固体（７．０ｇ、８５％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.86 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.44 (dt, J=7.4, 7.4 Hz, 2 H), 1.52 - 1.63 (m, 2 H), 1.63 - 1.70 (m, 2 H), 1.90 (td, J=11.6, 2.4 Hz, 2 H), 2.20 - 2.25 (m, 2 H), 2.30 (tt, J=11.9, 4.0 Hz, 1 H), 2.89 - 2.94 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 4.45 (s, 2 H), 6.53 (s, 2 H), 6.65 (s, 1 H). ESIMS (M+H)⁺ = 249.

中間体Ｂ３５：（３Ｓ）−１−［４−アミノ−３−（メチルオキシ）フェニル］−３−ピペリジノール

ステップＡ／中間体Ｂ３６：（３Ｓ）−１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−３−ピペリジノール

ジメチルスルホキシド（７５ｍＬ）中の、（３Ｓ）−３−ピペリジノール塩酸塩（３．００ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、ＡｓｔａｔｅｃｈＩｎｃ．）、４−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１−ニトロベンゼン（３．３８ｇ、１９．７６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９．００ｇ、６５．２２ｍｍｏｌ）の溶液を終夜撹拌した。翌朝、反応物をジエチルエーテル及び飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈した。エーテル層を水で洗浄し、その後、合わせた水層をジエチルエーテルで二回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で残留物とし、ＳｉＯ_２（５％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２ＣＬ_２）上でのクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｓ）−１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−３−ピペリジノールを淡黄色固体（３．９０ｇ、１５．４７ｍｍｏｌ、７８％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.59 - 1.71 (m, 2 H), 1.79 (s, 1 H), 1.86 - 1.96 (m, J=12.96, 6.41, 6.27, 3.48 Hz, 1 H), 1.96 - 2.04 (m, 1 H), 3.13 - 3.24 (m, 2 H), 3.47 (ddd, J=12.59, 6.36, 3.20 Hz, 1 H), 3.66 (dd, J=12.82, 3.48 Hz, 1 H), 3.86 - 3.92 (m, J=7.44, 3.94, 3.74, 3.74 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 6.34 (d, J=2.56 Hz, 1 H), 6.43 (dd, J=9.34, 2.38 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=9.34 Hz, 1 H).

ステップＢ／中間体Ｂ３５：（３Ｓ）−１−［４−アミノ−３−（メチルオキシ）フェニル］−３−ピペリジノール
（３Ｓ）−１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−３−ピペリジノール（３．９０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、ＦｅＣｌ_３（０．６３０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、活性炭素（４．０ｇ）及びヒドラジン水和物（３．９ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（１００ｍＬ）中で３時間加熱した。出発材料が消費されたと薄層クロマトグラフィー（１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２ＣＬ_２）により判断された時点で、混合物をセライト上で濾過し、濃縮して、（３Ｓ）−１−［４−アミノ−３−（メチルオキシ）フェニル］−３−ピペリジノールを濃紫色の固体（２．５６ｇ、１１．５３ｍｍｏｌ、７４％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.62 - 1.72 (m, 2 H), 1.75 (d, J=3.30 Hz, 1 H), 1.93 (td, J=8.07, 4.40 Hz, 1 H), 2.44 (s, 2 H), 2.88 (s, 1 H), 2.93 (d, J=9.53 Hz, 1 H), 2.99 (dd, J=10.81, 6.05 Hz, 2 H), 3.12 (d, J=10.63 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.95 (s, 1 H), 6.44 (d, J=8.07 Hz, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 6.64 (d, J=8.07 Hz, 1 H).

中間体Ｂ３７：１−［４−アミノ−３−（メチルオキシ）フェニル］−４−ピペリジノール

ＤＭＳＯ中の、４−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１−ニトロベンゼン（３．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシピペリジン（１．７７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液を２４時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで三回抽出した。合わせた有機溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、エタノール及び酢酸中、１０％Ｐｄ／Ｃとともに３０ｐｓｉの水素下で１６時間撹拌した。反応物をセライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を濃縮し、塩化メチレンに溶解した。有機溶液を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、１−［４−アミノ−３−（メチルオキシ）フェニル］−４−ピペリジノール（２．４４ｇ、２ステップにわたり６３％収率）を得た。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 6.49-6.45 (m, 2H), 6.27 (dd, J = 8.4及び2.4 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 4.0 Hz,1 H), 4.18 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.54-3.48 (m, 1H), 3.25-3.22 (m, 2H), 2.63-2.56 (M, 2H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.51-1.42 (m, 2H).

中間体Ｂ３８：４−（３，３−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−（メチルオキシ）アニリン

ステップＡ／中間体Ｂ３９：１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−４−ピペリジノール

１００ｍＬのＤＭＳＯ中の、４−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１−ニトロベンゼン（７．５２ｇ、４４ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシピペリジン（４．４５ｇ、４４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウムの混合物を、７２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで二回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−４−ピペリジノール（１０．９ｇ、９９％収率）を得た。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 7.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.73 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.80-3.69 (m, 3H), 3.18-3.12 (m, 2H), 1.79-1.76 (m, 2H), 1.42-1.34 (m, 2H).

ステップＢ／中間体Ｂ４０ − １−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−４−ピペリジノン

４００ｍＬのＤＣＭ中の（１０ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（１６．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）、水（０．７２ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）及び１，１，１−トリ（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（デス−マーチンペルヨージノン（periodinone）、２０．４ｇ、４８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。１．５時間後、反応物は依然として出発材料を含有しており、進行していなかった。反応物を等量の飽和ＮａＨＣＯ_３及び飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３でクエンチした。１時間撹拌後、層を分離した。水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、シリカゲル上に濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を濃縮して、１．８ｇの所望生成物を得た。出発材料を含有する画分を濃縮し、上記条件に再度供した。ワークアップ及び精製後、さらに６．１ｇの生成物を収集して、７．９ｇ（７９％）の１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−４−ピペリジノンを得た。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.82-3.78 (m, 4H), 2.49-2.46 (m, 4H).

ステップＣ／中間体Ｂ４１：３，３−ジフルオロ−１’−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−１，４’−ビピペリジン

１，２−ジクロロエタン中の、１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−４−ピペリジノン（６００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、市販の３，３−ジフルオロピペリジン塩酸塩（７５３ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３３ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６１５ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。出発材料が存在しないことをＬＣ／ＭＳが示したら、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３の添加によってクエンチした。反応物をジクロロメタンで希釈し、層を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、シリカゲル上に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗製物質を精製して、３，３−ジフルオロ−１’−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−１，４’−ビピペリジン（５８４ｍｇ、６８％）を得た。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 7.84 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 9.6及び2.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.90 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.72-2.60 (m, 3H), 2.47 (DMSOヒ゜ークに隠れているm, 2H), 1.87-1.74 (m, 4H), 1.61-1.58 (m,. 2H), 1.48-1.38 (m, 2H).

ステップＤ／中間体Ｂ３８：４−（３，３−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−（メチルオキシ）アニリン
３，３−ジフルオロ−１’−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−１，４’−ビピペリジン（５８０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、メタノール中の塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．１９０ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その後、水素化ホウ素ナトリウム（０．０９１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の慎重な添加、メタノールの添加、及び濃縮により、紫色残留物を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフィーによる残留物の精製により、４−（３，３−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−（メチルオキシ）アニリン（４８９ｍｇ、９４％収率）を得た。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 6.48-6.44 (m, 2H), 6.25 (dd, J = 8.4及び2.4 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.40 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.48-2.34 (DMSOヒ゜ークに隠れているm, 5H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.72 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.62-1.47 (m, 4H).

中間体Ｂ４２：４−｛４−［（３Ｒ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−１−ピペリジニル｝−２−（メチルオキシ）アニリン

ステップＡ／中間体Ｂ４３：４−［（３Ｒ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］ピペリジン

１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−４−ピペリジノン（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及び市販の（Ｒ）−（−）−３−フルオロピロリジン塩酸塩を、３，３−ジフルオロ−１’−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−１，４’−ビピペリジン（中間体Ｂ４１）のための手順に類似する還元的アミノ化に供して、４−［（３Ｒ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］ピペリジン（１．３ｇ、１００％収率）を得た。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 7.84 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 9.6及び2.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.24-5.07 (m, 1H), 3.91-3.87 (m, 5H), 3.05-2.99 (m, 2H), 2.88-2.77 (m, 2H), 2.70-2.58 (m, 1H), 2.38-2.27 (m, 2H), 2.13-2.00 (m,1H), 1.88-1.75 (m, 3H), 1.46-1.36 (m, 2H).

ステップＢ／中間体Ｂ４２：４−｛４−［（３Ｒ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−１−ピペリジニル｝−２−（メチルオキシ）アニリン
４−［（３Ｒ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］ピペリジン（１．３３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、上記の４−（３，３−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−（メチルオキシ）アニリン（中間体Ｂ３８）に類似する様式で還元した。濾液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、４−｛４−［（３Ｒ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−１−ピペリジニル｝−２−（メチルオキシ）アニリン（１．０１ｇ、８６％収率）を得た。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 6.48-6.45 (m, 2H), 6.26 (dd, J = 8.4及び2.4 Hz, 1H), 5.24-5.07 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.33-3.30 (m, 2H), 2.88-2.76 (m, 2H), 2.69-2.56 (m,1H), 2.54-2.46 (DMSOヒ゜ークに隠れているm, 2H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.14-1.99 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 3H), 1.51-1.41 (m, 2H).

中間体Ｂ４４：４−｛４−［（３Ｓ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−１−ピペリジニル｝−２−（メチルオキシ）アニリン

ステップＡ／中間体Ｂ４５：４−［（３Ｓ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］ピペリジン

１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−４−ピペリジノン（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−（＋）−３−フルオロピロリジン塩酸塩を、３，３−ジフルオロ−１’−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−１，４’−ビピペリジン（中間体Ｂ４１）のための手順に類似する還元的アミノ化に供して、４−［（３Ｓ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］ピペリジンを定量的収率で得た。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 7.84 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 9.4及び2.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.24-5.07 (m, 1H), 3.91-3.87 (m, 5H), 3.05-2.99 (m, 2H), 2.88-2.77 (m, 2H), 2.70-2.58 (m, 1H), 2.38-2.26 (m, 2H), 2.14-1.98 (m,1H), 1.88-1.75 (m, 3H), 1.46-1.36 (m, 2H).

ステップＢ／中間体Ｂ４４：４−｛４−［（３Ｓ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−１−ピペリジニル｝−２−（メチルオキシ）アニリン
４−［（３Ｓ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］ピペリジン（４ｍｍｏｌ）を、４−（３，３−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−（メチルオキシ）アニリン（中間体Ｂ３８）に類似する様式で還元した。濾液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、４−｛４−［（３Ｓ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−１−ピペリジニル｝−２−（メチルオキシ）アニリン（１．０２ｇ、８６％収率）を得た。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 6.48-6.45 (m, 2H), 6.26 (dd, J = 8.4及び2.4 Hz, 1H), 5.24-5.07 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.33-3.30 (m, 2H), 2.88-2.76 (m, 2H), 2.69-2.56 (m,1H), 2.54-2.46 (DMSOヒ゜ークに隠れているm, 2H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.14-1.99 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 3H), 1.51-1.41 (m, 2H).

中間体Ｂ４６：４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）アニリン

ステップＡ／中間体Ｂ４７：１−（１−メチルエチル）−４−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］ピペラジン

ジオキサン（７５ｍＬ）中の４−クロロ−２−（メチルオキシ）−１−ニトロベンゼン（３．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）に、１−（１−メチルエチル）ピペラジン（４．１ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１０．４ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ_２で１５分間発泡させた後、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で５時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で残留物とし、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−（１−メチルエチル）−４−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］ピペラジン（４．０ｇ、９０％収率）を得た。ESIMS (M+H)⁺ = 280.

ステップＢ／中間体Ｂ４６：４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）アニリン
圧力容器に、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の１−（１−メチルエチル）−４−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］ピペラジン（４．０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の溶液を投入した。溶液をＮ_２で１５分間パージした後、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を添加した。反応物を６０ｐｓｉのＨ_２下において室温で５時間撹拌した。Ｈ_２圧力を解放後、濾過によって固体樹脂を除去し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％のＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ_３／ＤＣＭ）により精製して、４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）アニリン（３．６ｇ、９９％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 2.66 - 2.75 (m, 5 H), 3.05 - 3.10 (m, 4 H), 3.47 (s, 3 H), 3.83 (s, 2 H), 6.42 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1 H), 6.52 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1 H).

中間体Ｂ４８：２−（メチルオキシ）−４−（４−プロピル−１−ピペラジニル）アニリン

ステップＡ／中間体Ｂ４９：１，１−ジメチルエチル４−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジンカルボキシレート

４−クロロ−２−（メチルオキシ）−１−ニトロベンゼン（１０ｇ、５３．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、１，１−ジメチルエチル１−ピペラジンカルボキシレート（２０ｇ、１０７．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３５．０ｇ、１０７．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及びキサントホス（４．６２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を、脱気したジオキサン（１００ｍＬ）に添加し、水冷式の還流コンデンサー下で１２時間、１００℃に加熱した。ジオキサンを減圧下で除去し、固体を塩化メチレン（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で残留物とし、塩化メチレン／ヘキサン混合物（１５：８５）で粉砕して、分析的に純粋な１−ジメチルエチル４−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジンカルボキシレートを黄色固体（１３．２ｇ、３９．２ｍｍｏｌ、７３％収率）として沈殿させた。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.49 (s, 9 H), 3.33 - 3.42 (m, 4 H), 3.62-3.64 (m, 4 H), 3.96 (s, 3 H), 6.39 (s, 1 H), 6.44 (dd, J=9.16, 2.56 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=9.16 Hz, 1 H).

ステップＢ／中間体Ｂ５０：１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］ピペラジン

１−ジメチルエチル４−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジンカルボキシレート（２．２５ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（５０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液は直ちに暗色に変わり、これを終夜撹拌した。溶液を濃縮し、塩化メチレンと２．０Ｎの水酸化ナトリウムとに分配した。有機層を収集し、水層を塩化ナトリウムの添加によって飽和させ、その後、追加の塩化メチレンで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で残留物として、分析的に純粋な１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］ピペラジンを黄色固体（１．７ｇ、７．２ｍｍｏｌ、定量的収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.28 - 2.37 (m, 1 H), 2.76 (q, J=4.64 Hz, 4 H), 3.29 - 3.34 (m, 4 H), 3.86 (s, 3 H), 6.46 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 6.54 (dd, J=9.43, 2.47 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=9.34 Hz, 1 H).

ステップＣ／中間体Ｂ５１：１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−４−プロピルピペラジン

アセトニトリル（５０ｍＬ）中の、１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］ピペラジン（１．７８ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）、１−ヨードプロパン（１．９２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．１５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、圧力容器内８０℃で２４時間加熱した。反応物を冷却し、アセトニトリルを減圧下で除去した。固体を塩化メチレン／水に溶解した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をＳｉＯ_２（１０％のＭｅＯＨ／０．２％のＮＨ_３を加えたＣＨ_２ＣＬ_２）上でのクロマトグラフィーにより精製して、１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−４−プロピルピペラジンを淡黄色固体（１．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ、７２％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.94 (t, J=7.32 Hz, 3 H), 1.51 - 1.61 (m, 2 H), 2.34 - 2.42 (m, 2 H), 2.59 (s, 4 H), 3.38 - 3.45 (m, 4 H), 3.95 (s, 3 H), 6.31 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 6.42 (dd, J=9.34, 2.38 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=9.52 Hz, 1 H).

ステップＤ／中間体４８：２−（メチルオキシ）−４−（４−プロピル−１−ピペラジニル）アニリン
１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−４−プロピルピペラジン（中間体Ｂ５０、１．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、ＦｅＣｌ_３（０．３００ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、活性炭素（２．０ｇ）及びヒドラジン水和物（２．１ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（５０ｍＬ）中で３時間加熱した。混合物をセライト上で濾過し、濃縮して、２−（メチルオキシ）−４−（４−プロピル−１−ピペラジニル）アニリンを白色固体（１．０３ｇ、４．２ｍｍｏｌ、７８％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.93 (t, J=7.51 Hz, 3 H), 1.51 - 1.61 (m, 2 H), 2.37 (d, J=8.06 Hz, 2 H), 2.57 - 2.66 (m, 4 H), 3.09-3.10 (m, 4 H), 3.53 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 6.42 (dd, J=8.24, 2.38 Hz, 1 H), 6.52 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 6.64 (d, J=8.42 Hz, 1 H).

中間体Ｂ５２：２−（メチルオキシ）−４−［４−（２−メチルプロピル）−１−ピペラジニル］アニリン

ステップＡ／中間体Ｂ５３：１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−４−（２−メチルプロピル）ピペラジン

アセトニトリル（８０ｍＬ）中の、１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］ピペラジン（２．０９ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）、２−メチル−ヨードプロパン（２．１ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．７ｇ、３４ｍｍｏｌ）の溶液を、圧力容器内８０℃で２４時間加熱した。反応物を冷却し、アセトニトリルを減圧下で除去した。固体を塩化メチレン／水に溶解した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をＳｉＯ_２（１０％のＭｅＯＨ／０．２％のＮＨ３を加えたＣＨ_２ＣＬ_２）上でのクロマトグラフィーにより精製して、１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−４−（２−メチルプロピル）ピペラジンを淡黄色固体（１．７０ｇ、５．８ｍｍｏｌ、６９％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.91 (d, J=6.59 Hz, 6 H), 1.80 (ddd, J=13.69, 7.05, 6.91 Hz, 1 H), 2.13 (d, J=6.04 Hz, 2 H), 2.52 (s, 4 H), 3.38 (s, 4 H), 3.93 (s, 3 H), 6.29 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 6.40 (dd, J=9.43, 2.47 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=9.52 Hz, 1 H).

ステップＢ／中間体Ｂ５２：２−（メチルオキシ）−４−［４−（２−メチルプロピル）−１−ピペラジニル］アニリン
１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−４−（２−メチルプロピル）ピペラジン（１．７ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）、ＦｅＣｌ_３（０．２８０ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、活性炭素（２．０ｇ）及びヒドラジン水和物（２．２３ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（５０ｍＬ）中で３時間加熱した。混合物をセライト上で濾過し、濃縮して、２−（メチルオキシ）−４−［４−（２−メチルプロピル）−１−ピペラジニル］アニリンを白色固体（１．２４ｇ、４．８０ｍｍｏｌ、８３％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.94 (d, J=6.22 Hz, 6 H), 1.85 (s, 1 H), 2.20 (s, 2 H), 2.61 (s, 4 H), 3.10 (s, 4 H), 3.54 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 6.43 (m, 1 H), 6.52 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 6.64 (d, J=8.42 Hz, 1 H).

中間体Ｂ５４：４−［４−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）アニリン

ステップＡ／中間体Ｂ５５：１−（シクロプロピルメチル）−４−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］ピペラジン

アセトニトリル（１００ｍＬ）中の、１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］ピペラジン（２．００ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）、（クロロメチル）シクロプロパン（１．１５ｇ、１２．７ｍｍｏｌｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２．００ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．７ｇ、３４ｍｍｏｌ）の溶液を、圧力容器内８０℃で３日間加熱した。反応物を冷却し、アセトニトリルを減圧下で除去した。固体を塩化メチレン／水に溶解した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をＳｉＯ_２（１０％のＭｅＯＨ／０．２％のＮＨ_３を加えたＣＨ_２ＣＬ_２）上でのクロマトグラフィーにより精製して、１−（シクロプロピルメチル）−４−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］ピペラジンを淡黄色固体（１．３０ｇ、４．５ｍｍｏｌ、５３％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.12 - 0.22 (m, 2 H), 0.54 - 0.63 (m, 2 H), 0.90 (s, 1 H), 2.33 (d, J=6.23 Hz, 2 H), 2.69 (s, 4 H), 3.39 - 3.48 (m, 4 H), 3.95 (s, 3 H), 6.32 (d, J=2.56 Hz, 1 H), 6.42 (dd, J=9.16, 2.56 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=9.53 Hz, 1 H).

ステップＢ／中間体Ｂ５４：４−［４−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）アニリン
１−（シクロプロピルメチル）−４−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］ピペラジン（１．０５ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、ＦｅＣｌ_３（０．１６５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、活性炭素（１．０ｇ）及びヒドラジン水和物（１．３ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（５０ｍＬ）中で３時間加熱した。出発材料が消費されたと薄層クロマトグラフィー（１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２ＣＬ_２）により判断された時点で、混合物をセライト上で濾過し、濃縮して、４−［４−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）アニリンを黄色固体（０．８００ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、９０％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.15 (q, J=4.89 Hz, 2 H), 0.52 - 0.60 (m, 2 H), 0.94 (d, J=6.23 Hz, 1 H), 2.35 (d, J=6.59 Hz, 2 H), 2.74 (s, 4 H), 3.07 - 3.15 (m, 4 H), 3.53 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 6.43 (dd, J=8.43, 2.20 Hz, 1 H), 6.53 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 6.65 (d, J=8.06 Hz, 1 H).

中間体Ｂ５６：４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）アニリン

ステップＡ／中間体Ｂ５７：１−アセチル−４−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］ピペラジン

ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］ピペラジン（０．５ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２７ｇ、１２．６３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液に、無水酢酸（０．６４ｇ、６．３５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。室温で３時間撹拌後、反応物を水（２５ｍＬ）で洗浄し、有機層をシリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜１０％のメタノール／ジクロロメタン）により精製して、１−アセチル−４−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］ピペラジン（０．４ｇ、６８％）を得た。ESIMS (M+H)+ = 280.

ステップＢ／中間体Ｂ５６：４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）アニリン
エタノール：酢酸エチル（５：１）中の１−アセチル−４−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］ピペラジン（０．４ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／炭素（約０．１００ｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）を添加し、混合物を５０ｐｓｉのＨ_２下で終夜急速に撹拌した。セライトパッドに通す真空濾過によって触媒を除去し、メタノールですすぎ、回転蒸発により濃縮して、４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）アニリン（０．３ｇ、８４％）を得た。ESIMS (M+H)+ = 250.

中間体Ｂ５８：４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２，５−ビス（メチルオキシ）アニリン

ステップＡ／中間体Ｂ５９：１−［２，５−ビス（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−４−（１−メチルエチル）ピペラジン

１−クロロ−２，５−ビス（メチルオキシ）−４−ニトロベンゼン（３．２５ｇ、１５ｍｍｏｌ、ＴＣＩＡｍｅｒｉｃａ）、イソプロピルピペリジン（３．８４ｇ、３０ｍｍｏｌ、ＯａｋｗｏｏｄＰｒｏｄｕｃｔｓ）、炭酸セシウム（９．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（１．３７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びキサントホス（１．３ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を、脱気したジオキサン（８０ｍＬ）に添加し、水冷式の還流コンデンサー下で１２時間、１００℃に加熱した。ジオキサンを減圧下で除去し、固体を塩化メチレン（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で残留物とし、ＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより精製して、１−［２，５−ビス（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−４−（１−メチルエチル）ピペラジンを黄色固体（３．５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、７６％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.09 (d, J=6.60 Hz, 6 H), 2.69 - 2.73 (m, 4 H), 2.75 (d, J=6.60 Hz, 1 H), 3.23 - 3.32 (m, 4 H), 3.88 (s, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 6.48 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H).

ステップＢ／中間体Ｂ５８：４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２，５−ビス（メチルオキシ）アニリン
１−［２，５−ビス（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−４−（１−メチルエチル）ピペラジン（３．５０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、ＦｅＣｌ_３（０．５５０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、活性炭素（４．０ｇ）及びヒドラジン水和物（３．６ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（５０ｍＬ）中で３時間加熱した。混合物をセライト上で濾過し、濃縮して、４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２，５−ビス（メチルオキシ）アニリンを灰色固体（２．００ｇ、７．１７ｍｍｏｌ、６３％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.10 (d, J=6.60 Hz, 6 H), 2.72 (s, 5 H), 3.03 (s, 4 H), 3.59 (s, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 6.34 (s, 1 H), 6.57 (s, 1 H).

中間体Ｂ６０：５−フルオロ−４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）アニリン

ステップＡ／中間体Ｂ６１：５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロフェニルメチルエーテル

１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（１５．０ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）を、メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液（１６４ｍＬ、０．５Ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈ）に添加した。反応物を６０℃に１時間加熱した。室温に冷却後、溶液を濃縮し、残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、続いて酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロフェニルメチルエーテルを橙色の固体（１５．２ｇ、９５％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.93 (s, 3 H), 7.76 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=8.4 Hz, 1 H).

ステップＢ／中間体Ｂ６２：１−［２−フルオロ−５−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−４−（１−メチルエチル）ピペラジン

ジオキサン（１５０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロフェニルメチルエーテル（４．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）に、１−（１−メチルエチル）ピペラジン（４．１ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１０．４ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ_２で１５分間発泡させた後、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．７ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で１８時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を使用して反応混合物を希釈し、続いて水（８０ｍＬ）を添加した。分配、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）による抽出、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過及び濃縮の後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１−［２−フルオロ−５−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−４−（１−メチルエチル）ピペラジンを黄色固体（３．３ｇ、７０％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.98 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 2.54 - 2.61 (m, 4 H), 2.68 (dt, J=13.2, 6.6 Hz, 1 H), 3.24 - 3.31 (m, 4 H), 3.91 (s, 3 H), 6.64 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=13.6 Hz, 1 H).

ステップＣ／中間体Ｂ６０：５−フルオロ−４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）アニリン
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の１−［２−フルオロ−５−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−４−（１−メチルエチル）ピペラジン（２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）に、塩化鉄（ＩＩＩ）（０．３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び活性炭素（２．０ｇ）を添加した。反応混合物を６４℃で２０分間撹拌した後、ヒドラジン水和物（４．０ｍＬ、８０．７ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下添加した。反応物を６４℃でさらに４時間撹拌し続けた。濾過、残留物の濃縮、及びＳｉＯ_２（０〜１０％のＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ_３／ＤＣＭ）上でのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、５−フルオロ−４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）アニリンを暗褐色固体（１．７ｇ、９５％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.96 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 2.45 - 2.54 (m, 4 H), 2.62 (dt, J=13.0, 6.6 Hz, 1 H), 2.79 - 2.86 (m, 4 H), 3.69 (s, 3 H), 4.55 (s, 2 H), 6.38 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 6.49 (d, J=8.2 Hz, 1 H).

中間体Ｂ６３：２−（メチルオキシ）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）アニリン

ステップＡ／中間体Ｂ６４：１−メチル−４−［４−（メチルオキシ）−３−ニトロフェニル］ピペラジン

１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）のＮ_２脱気溶液に、４−ブロモ−１−（メチルオキシ）−２−ニトロベンゼン（０．５ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．３７ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．３９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．４ｇ、４．３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及び１−メチルピペラジン（０．４３ｇ、４．３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。９０℃で終夜加熱後、反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層をシリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜５％のメタノール／ジクロロメタン）により精製して、１−メチル−４−［４−（メチルオキシ）−３−ニトロフェニル］ピペラジン（０．４ｇ、７４％）を黄褐色固体として得た。ESIMS (M+H)+ = 252.

ステップＢ／中間体Ｂ６３：２−（メチルオキシ）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）アニリン
無水エタノール（１００ｍＬ）中の１−メチル−４−［４−（メチルオキシ）−３−ニトロフェニル］ピペラジン（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃにより５０ｐｓｉで終夜水素化した。セライトパッドに通す真空濾過によって触媒を除去し、メタノールですすぎ、濾液を減圧下で濃縮し、ＳｉＯ_２（ジクロロメタン〜１０％のメタノール／０．１％のＮＨ_４ＯＨを加えたジクロロメタン）上でのクロマトグラフィーにより粗製アニリンを精製して、２−（メチルオキシ）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）アニリン（０．１９ｇ、８５％）を黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.35 (s, 3 H) 2.55 - 2.64 (m, 4 H) 3.06 - 3.13 (m, 4 H) 3.78 (s, 3 H) 6.29 (dd, J=8.61, 2.75 Hz, 1 H) 6.38 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=8.61 Hz, 1 H). ESIMS (M+H)+ = 222.

中間体Ｂ６５：５−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）アニリン

ステップＡ／中間体Ｂ６６：１−（１−メチルエチル）−４−［４−（メチルオキシ）−３−ニトロフェニル］ピペラジン

１，４−ジオキサン（５０ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＮ_２脱気溶液に、４−ブロモ−１−（メチルオキシ）−２−ニトロベンゼン（１．０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、キサントホス（０．７４ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．７９ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．８ｇ、８．６３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及び１−イソプロピルピペラジン（１．１０ｇ、８．６ｍｍｏｌ、ＯａｋｗｏｏｄＣｈｅｍｉｃａｌｓ）を添加した。９０℃で終夜加熱後、反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層をシリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜５％のメタノール／ジクロロメタン）により精製して、１−（１−メチルエチル）−４−［４−（メチルオキシ）−３−ニトロフェニル］ピペラジン（０．６６ｇ、５５％）を得た。ESIMS (M+H)+ = 280.

ステップＢ／中間体Ｂ６５：５−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）アニリン
無水エタノール（１００ｍＬ）中の１−（１−メチルエチル）−４−［４−（メチルオキシ）−３−ニトロフェニル］ピペラジン（０．６ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）により５０ｐｓｉで終夜水素化した。セライトパッドに通す真空濾過によって触媒を除去し、メタノールですすぎ、濾液を減圧下で濃縮し、ＳｉＯ_２（ジクロロメタン〜１０％のメタノール／０．１％のＮＨ_４ＯＨを加えたジクロロメタン）上でのクロマトグラフィーにより粗製アニリンを精製して、５−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）アニリンを白色固体（０．４２ｇ、８０％）として得た。ESIMS (M+H)+ = 250.

中間体Ｂ６７：４−［（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル］−２−（メチルオキシ）アニリン

ステップＡ／中間体Ｂ６８：（３Ｓ）−３−メチル−４−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］モルホリン

４−クロロ−２−（メチルオキシ）−１−ニトロベンゼン（６．７１ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−３−メチルモルホリン（ＳｙｎｔｈｅｔｅｃｈＩｎｃ．、２．０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（１．８３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びキサントホス（１．７３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、脱気したジオキサン（２００ｍＬ）に添加し、水冷式の還流コンデンサー下で１２時間、１００℃に加熱した。ジオキサンを減圧下で除去し、固体を塩化メチレン（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で残留物とし、ＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより精製して、４−［（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル］−２−（メチルオキシ）アニリンを黄色固体（２．４６ｇ、８．４５ｍｍｏｌ、４３％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.22 (dd, J=6.41, 4.58 Hz, 3 H), 3.22 - 3.29 (m, J=12.11, 8.03, 4.03, 4.03 Hz, 1 H), 3.31 - 3.37 (m, 1 H), 3.59 - 3.69 (m, 1 H), 3.78 (d, J=2.93 Hz, 2 H), 3.92 (d, J=4.21 Hz, 4 H), 4.02 (s, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 6.32 - 6.39 (m, 1 H), 7.98 (dd, J=9.34, 4.21 Hz, 1 H).

ステップＢ／中間体Ｂ６７：４−［（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル］−２−（メチルオキシ）アニリン
（３Ｓ）−３−メチル−４−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］モルホリン（２．４６ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）、ＦｅＣｌ_３（０．４００ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、活性炭素（２．０ｇ）及びヒドラジン水和物（２．５ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（１５０ｍＬ）中で３時間加熱した。出発材料が消費されたと薄層クロマトグラフィー（１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２ＣＬ_２）により判断された時点で、混合物をセライト上で濾過し、濃縮して、４−［（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル］−２−（メチルオキシ）アニリンを濃紫色固体（１．７６ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、８１％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.90 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 2.95 (dd, J=6.97, 3.30 Hz, 1 H), 2.98 - 3.06 (m, 1 H), 3.28 (td, J=6.42, 3.30 Hz, 1 H), 3.50 (dd, J=11.00, 6.60 Hz, 1 H), 3.64 (d, J=13.20 Hz, 2 H), 3.76 - 3.82 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.84 - 3.90 (m, 2 H), 6.50 (dd, J=8.43, 2.20 Hz, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 6.66 (d, J=8.43 Hz, 1 H).

中間体Ｂ６９：Ｎ^１−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチルグリシンアミド

ステップＡ／中間体Ｂ７０：Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチル−Ｎ^１−（４−メチル−３−ニトロフェニル）グリシンアミド

ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の２−メチル−４−アミノニトロベンゼン（５．００ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１２ｍＬ、９７ｍｍｏｌ、３当量）、ジメチルアミノピリジン（約５００ｍｇ）及びジメチルアミノアセチルクロリド塩酸塩（６．５０ｇ、４１．１ｍｍｏｌ、１．２５当量）を添加した。得られた透明な溶液を２４時間撹拌し、この時点で追加のジメチルアミノアセチルクロリド塩酸塩（１．５０ｇ、９．５ｍｍｏｌ、０．３０当量）を添加した。さらに２４時間後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で残留物とし、ＳｉＯ_２（０〜１０％のメタノール／ＣＨ_２ＣＬ_２）上でのクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチル−Ｎ^１−（４−メチル−３−ニトロフェニル）グリシンアミド（７．０ｇ、２９．５ｍｍｏｌ、９１％収率）を褐色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.40 (s, 6 H), 2.55 (s, 3 H), 3.11 (s, 2 H), 7.28 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J=8.32, 2.29 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 9.33 (s, 1 H),

ステップＢ／中間体Ｂ６９：Ｎ^１−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチルグリシンアミド
Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチル−Ｎ^１−（４−メチル−３−ニトロフェニル）グリシンアミド（７．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を酢酸エチルに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を添加した。反応物をＦｉｓｃｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒ水素化装置上に置き、５０ｐｓｉのＨ_２ガスで終夜処理した。Ｎ_２によるパージに続いて、反応溶液をセライトプラグに通過させて、分析的に純粋なＮ^１−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチルグリシンアミド（６．０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ、９８％収率）を淡黄色油として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.96 (s, 3 H), 2.24 (s, 6 H), 2.97 (s, 2 H), 4.79 (s, 2 H), 6.63 (dd, J=8.05, 2.01 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 9.24 (s, 1 H).

中間体Ｂ７１：Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−２−（１−ピロリジニル）アセトアミド

ステップＡ／中間体Ｂ７２：２−クロロ−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロフェニル）アセトアミド

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の、４−メチル−３−ニトロアニリン（１．０ｇ、６．５８ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）、トリエチルアミン（２．００ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及び塩化クロロアセチル（０．９６ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で終夜撹拌した。反応物を１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、回転蒸発により濃縮し、高真空下に置いて、２−クロロ−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロフェニル）アセトアミド（１．３５ｇ、９０％）を得た。ESIMS (M+H)+ = 229.

ステップＢ／中間体Ｂ７３：Ｎ−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−２−（１−ピロリジニル）アセトアミド

無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の、２−クロロ−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロフェニル）アセトアミド（１．０ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．６３ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．９３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及び触媒ＫＩ（約１００ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を、６０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に再溶解し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜１０％のメタノール／ジクロロメタン）により精製して、Ｎ−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−２−（１−ピロリジニル）アセトアミド（０．８６ｇ、７５％）を得た。ESIMS (M+H)+ = 264.

ステップＣ／中間体７１：Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−２−（１−ピロリジニル）アセトアミド
無水エタノール（５０ｍＬ）中のＮ−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−２−（１−ピロリジニル）アセトアミド（０．８６ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（約０．２００ｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）により５０ｐｓｉで終夜水素化した。セライトパッドに通す真空濾過によって触媒を除去し、メタノールですすぎ、濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−２−（１−ピロリジニル）アセトアミド（０．７２ｇ、９５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.70 (dt, J=6.55, 3.23 Hz, 4 H) 1.95 (s, 3 H) 2.53 (t, J=5.86 Hz, 4 H) 3.13 (s, 2 H) 4.78 (s, 2 H) 6.62 (dd, J=7.87, 2.01 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 9.23 (s, 1 H). ESIMS (M+H)+ = 234.

中間体Ｂ７４：Ｎ^１−［３−アミノ−４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチルグリシンアミド

ステップＡ／中間体Ｂ７５：１，１−ジメチルエチル［２−（メチルオキシ）−５−ニトロフェニル］カルバメート

無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の２−（メチルオキシ）−５−ニトロアニリン（１０ｇ、６０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液に、トリエチルアミン（１２．０５ｇ、１２０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１５．６ｇ、７０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を触媒ＤＭＡＰ（約０．１００ｇ）とともに添加した。終夜撹拌後、反応物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（３００ｍＬ）に再溶解し、１０％のクエン酸（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、回転蒸発により溶媒を除去し、粗製の１，１−ジメチルエチル［２−（メチルオキシ）−５−ニトロフェニル］カルバメートを高真空下に置いて、さらに精製することなく使用した。ESIMS (M+H)+ = 269.

ステップＢ／中間体Ｂ７６：１，１−ジメチルエチル［５−アミノ−２−（メチルオキシ）フェニル］カルバメート

無水エタノール（１５０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル［２−（メチルオキシ）−５−ニトロフェニル］カルバメート（６ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（約１．００ｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）により５０ｐｓｉで終夜水素化した。セライトパッドに通す真空濾過によって触媒を除去し、メタノールですすぎ、濾液を減圧下で濃縮して、１，１−ジメチルエチル［５−アミノ−２−（メチルオキシ）フェニル］カルバメート（４．８ｇ、９０％）を黄褐色固体として得た。ESIMS (M+H)+ = 239.

ステップＣ／中間体Ｂ７７：１，１−ジメチルエチル［５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−（メチルオキシ）フェニル］カルバメート

１：１のＴＨＦ／ＤＣＥ（１００ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル［５−アミノ−２−（メチルオキシ）フェニル］カルバメート（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．２８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、２−ジメチルアミノアセチルクロリド塩酸塩（０．６６ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、ＡｌｆａＡｅｓａｒ）及び触媒ＤＭＡＰを添加した。６５℃で終夜加熱後、粗反応混合物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜５％のメタノール／ジクロロメタン）により精製して、１，１−ジメチルエチル［５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−（メチルオキシ）フェニル］カルバメート（０．４４ｇ、６５％）を褐色固体として得た。ESIMS (M+H)+ = 324.

ステップＤ／中間体７４：Ｎ^１−［３−アミノ−４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチルグリシンアミド
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の、１，１−ジメチルエチル［５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−（メチルオキシ）フェニル］カルバメート（０．４４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１．５５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を室温で終夜撹拌した。粗反応物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発させ、高真空下で乾燥させて、Ｎ^１−［３−アミノ−４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチルグリシンアミド（０．２９ｇ、９５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.22 (s, 6 H) 2.99 (s, 2 H) 3.80 (s, 3H) 5.29 (s, 2 H) 6.68 - 6.74 (m, 1 H) 7.03 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 9.49 (s, 1 H). ESIMS (M+H)+ = 224.

中間体７８：Ｎ^１−［３−アミノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチルグリシンアミド

ステップＡ／中間体７９：Ｎ^１−［３−アミノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチルグリシンアミド

ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の２−トリフルオロメトキシ−４−アミノニトロベンゼン（５．００ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１２．２ｍＬ、９０ｍｍｏｌ、４．０当量）、ジメチルアミノピリジン（約５００ｍｇ）及びジメチルアミノアセチルクロリド塩酸塩（５．３ｇ、３３．８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。得られた透明な溶液を２４時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で残留物とし、ＳｉＯ_２（０〜１０％のメトナール／ＣＨ_２ＣＬ_２）上でのクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ^１−［３−アミノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチルグリシンアミド（４．５４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、６６％収率）を褐色油として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.26 (s, 6 H), 3.11 (s, 2 H), 7.67 (dd, J=8.97, 1.28 Hz, 1 H), 8.08 (dd, J=9.06, 2.65 Hz, 1 H), 8.60 (d, J=2.74 Hz, 1 H), 10.40 (s, 1 H).

ステップＢ／中間体Ｂ７８：Ｎ^１−［３−アミノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチルグリシンアミド
Ｎ^１−［３−アミノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチルグリシンアミド（４．５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を酢酸エチルに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．２ｇ）を添加した。反応物をＦｉｓｃｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒ水素化装置上に置き、５０ｐｓｉのＨ_２ガスで終夜処理した。Ｎ_２によるパージに続いて、反応溶液をセライトプラグに通過させて、分析的に純粋なＮ^１−［３−アミノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチルグリシンアミド（３．９０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、９６％収率）を淡黄色油として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.22 (s, 6 H), 2.99 (s, 2 H), 5.32 (s, 2 H), 6.70 (dd, J=8.88, 2.47 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J=8.70, 1.37 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=2.56 Hz, 1 H), 9.51 (s, 1 H).

中間体Ｂ８０：Ｎ^１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチルグリシンアミド

ステップＡ／中間体Ｂ８１：Ｎ^１−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチルグリシンアミド

１：１のＴＨＦ／ＤＣＥ（２００ｍＬ）中の４−フルオロ−３−ニトロアニリン（２．４８ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（７．５４ｇ、９５．４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、２−ジメチルアミノアセチルクロリド塩酸塩（０．６６ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）及び触媒ＤＭＡＰ（約０．１００ｇ）を添加した。６５℃で１．５時間加熱後、粗反応混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）で洗浄し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜５％のメタノール／ジクロロメタン）により精製して、Ｎ^１−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチルグリシンアミド（３．０ｇ、７８％）を褐色固体として得た。ESIMS (M+H)+ = 242.

ステップＢ／中間体８０：Ｎ^１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチルグリシンアミド
無水エタノール（１００ｍＬ）中の、Ｎ^１−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチルグリシンアミド（３．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（約０．５００ｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）の溶液を５０ｐｓｉのＨ_２（ｇ）下で終夜撹拌した。セライトパッドに通す真空濾過によって触媒を除去し、メタノールですすぎ、濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ^１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチルグリシンアミド（２．２３ｇ、８５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.22 (s, 6 H) 2.97 (s, 2 H) 5.09 (s, 2 H) 6.64 (ddd, J=8.74, 3.98, 2.66 Hz, 1 H) 6.83 (dd, J=11.26, 8.70 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=8.42, 2.56 Hz, 1 H) 9.40 (s, 1 H).

中間体Ｂ８２：Ｎ^１−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチルグリシンアミド

ステップＡ／中間体Ｂ８３：Ｎ^１−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチルグリシンアミド

１：１のＴＨＦ／ＤＣＥ（２００ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロアニリン（１．０ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３．５３ｇ、３４．９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、２−ジメチルアミノアセチルクロリド塩酸塩（１．８２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、ＡｌｆａＡｅｓａｒ）及び触媒ＤＭＡＰ（Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。６５℃で終夜加熱後、粗反応混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）で洗浄し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜５％のメタノール／ジクロロメタン）により精製して、Ｎ^１−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチルグリシンアミド（１．０ｇ、６７％）を褐色固体として得た。ESIMS(M+H)⁺ = 258.

ステップＢ／中間体Ｂ８２：Ｎ^１−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチルグリシンアミド
無水エタノール（１００ｍＬ）中の、Ｎ^１−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチルグリシンアミド（１．０ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、ＳｎＣＬ_２×２Ｈ_２Ｏ（５．２６ｇ、２３．３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及び１ＭのＨＣｌ（２ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を、室温で終夜撹拌した。反応物をメタノール（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）でクエンチした。室温で２時間撹拌後、エマルジョンをセライトパッドに通してろ過し、濾液を蒸発させた。次いで、残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に再懸濁し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、有機層を回転蒸発により濃縮し、高真空下に置いて、Ｎ^１−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチルグリシンアミド（０．９ｇ、５５％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.22 (s, 6 H) 2.99 (s, 2 H) 5.29 (s, 2 H) 6.68 - 6.74 (m, 1 H) 7.03 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 9.49 (s, 1 H). ESIMS (M+H)+ = 228.

中間体Ｂ８４：２−（メチルオキシ）−４−［（メチルスルホニル）メチル］アニリン

ステップＡ／中間体Ｂ８５：４−（クロロメチル）−２−（メチルオキシ）−１−ニトロベンゼン

１５０ｍＬのジクロロメタン中の３−メトキシ−４−ニトロベンジルアルコール（３．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（５．６ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃に冷却し、Ｎ−クロロコハク酸イミド（２．８ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に加温し、次いで５０℃に２時間緩やかに加熱した。反応物を炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、水層をジクロロメタンで、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に濃縮し、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−メトキシ−４−ニトロベンジルクロリド（２．７６ｇ、８４％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.91 (s, 3H).

ステップＢ／中間体Ｂ８４：２−（メチルオキシ）−４−［（メチルスルホニル）メチル］アニリン
２０ｍＬの無水エタノール中の３−メトキシ−４−ニトロベンジルクロリド（２．７６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム塩（１．０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水に注ぎ入れ、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に濃縮し、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望生成物を含有する画分を濃縮乾固し、次いで無水エタノールに再溶解し、１０％パラジウム炭素（５００ｍｇ）を添加し、反応物をＦｉｓｃｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒ水素化装置上に置き、５０ｐｓｉのＨ_２ガスで終夜処理して、２−（メチルオキシ）−４−［（メチルスルホニル）メチル］アニリン（２．４６ｇ、８３％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 6.80 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.1, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).

中間体Ｂ８６：２−（メチルオキシ）−５−［（メチルスルホニル）メチル］アニリン

ステップＡ／中間体Ｂ８７：４−（クロロメチル）−１−（メチルオキシ）−２−ニトロベンゼン

１５０ｍＬのジクロロメタン中の４−メトキシ−３−ニトロベンジルアルコール（４．９ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（４．２ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃に冷却し、Ｎ−クロロコハク酸イミド（８．３ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に加温し、次いで５０℃に２時間緩やかに加熱した。反応物を炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、水層をジクロロメタンで、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に濃縮し、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−メトキシ−３−ニトロベンジルクロリド（３．０９ｇ、６３％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.91 (s, 3H).

ステップＢ／中間体Ｂ８６：２−（メチルオキシ）−５−［（メチルスルホニル）メチル］アニリン
７５ｍＬの無水エタノール中の４−メトキシ−３−ニトロベンジルクロリド（３．０９ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム塩（３．１ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水に注ぎ入れ、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に濃縮し、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望生成物を含有する画分を濃縮乾固し、次いで無水エタノールに再溶解し、１０％パラジウム炭素（５００ｍｇ）を添加し、反応物をＦｉｓｃｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒ水素化装置上に置き、５０ｐｓｉのＨ_２ガスで終夜処理して、２−（メチルオキシ）−５−［（メチルスルホニル）メチル］アニリン（１．７ｇ、５２％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.2, 2.2, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).

中間体Ｂ８８：（２Ｓ）−１−｛［３−アミノ−４−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝−３−（１−ピロリジニル）−２−プロパノール

ステップＡ／中間体Ｂ８９：（２Ｓ）−２−（｛［４−（メチルオキシ）−３−ニトロフェニル］オキシ｝メチル）オキシラン

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に、４−メトキシ−３−ニトロ−フェノール（４−ヒドロキシ−２−ニトロ−アニソール）（２．２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（＋）−グリシジル−３−ニトロベンゼンスルホネート（１０．０ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（９．８ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃に終夜加熱し、冷却した溶液にＬｉＣｌ水溶液（５００ｍＬ、５％）を添加した。１０分間撹拌後、濾過により、（２Ｓ）−２−（｛［４−（メチルオキシ）−３−ニトロフェニル］オキシ｝メチル）オキシランを黄色固体（２．６ｇ、９０％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.76 (dd, J=4.8, 2.6 Hz, 1 H), 2.90 - 2.94 (m, 1 H), 3.36 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 3.88 - 3.92 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 4.28 (dd, J=11.0, 2.6 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=9.2, 3.3 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=3.3 Hz, 1 H).

ステップＢ／中間体Ｂ８８：（２Ｓ）−１−｛［３−アミノ−４−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝−３−（１−ピロリジニル）−２−プロパノール
密閉管に、（２Ｓ）−２−（｛［４−（メチルオキシ）−３−ニトロフェニル］オキシ｝メチル）オキシラン（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、ピロリジン（３．２ｇ、４４ｍｍｏｌ）及びイソプロパノール（２０ｍＬ）を投入した。混合物をマイクロ波下で１４０℃に１０分間加熱した。イソプロパノールの除去により粗生成物を得て、１０％パラジウム炭素（０．５ｇ）を加えたエタノール（１００ｍＬ）にこれを投入した。反応（ｒｅａｔｉｏｎ）混合物を６０ｐｓｉのＨ_２下で終夜撹拌し続けた。濾過によって触媒を除去し、濃縮して、（２Ｓ）−１−｛［３−アミノ−４−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝−３−（１−ピロリジニル）−２−プロパノール（１．１ｇ、９５％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.67 (ddd, J=6.4, 3.5, 3.3 Hz, 4 H), 2.47 - 2.50 (m, 1 H), 2.55 (d, J=1.8 Hz, 4 H), 2.64 (dd, J=12.3, 5.7 Hz, 1 H), 3.63 - 3.71 (m, 4 H), 3.75 - 3.82 (m, 1 H), 3.83 - 3.89 (m, 1 H), 4.70 (s, 2 H), 4.88 (s, 1 H), 6.03 (dd, J=8.4, 2.9 Hz, 1 H), 6.24 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 6.63 (d, J=8.8 Hz, 1 H).

中間体Ｂ９０：（２Ｓ）−１−｛［３−アミノ−４−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝−３−（ジメチルアミノ）−２−プロパノール

（２Ｓ）−１−｛［３−アミノ−４−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝−３−（１−ピロリジニル）−２−プロパノール（中間体Ｂ８８）の調製と類似の手順で、（２Ｓ）−１−｛［３−アミノ−４−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝−３−（ジメチルアミノ）−２−プロパノール（約０．６６０ｇ）は、（２Ｓ）−２−（｛［４−（メチルオキシ）−３−ニトロフェニル］オキシ｝メチル）オキシラン（１．７ｇ）及びジメチルアミンから調製した。ESIMS (M+H)⁺ = 241.2.

中間体Ｂ９１：５−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］オキシ｝−２−（メチルオキシ）アニリン

２−ブタノン（２００ｍＬ）中に、４−（メチルオキシ）−３−ニトロフェノール（６．０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、３−ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩（１２．６ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６．６ｇ、１２０．２ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＩ（０．５ｇ）を添加した。反応物を８０℃で４８時間撹拌し続けた。濃縮後、残留物を酢酸エチルと水とに分配し、水層を酢酸エチルで三回洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、精製されたジメチル（３−｛［４−（メチルオキシ）−３−ニトロフェニル］オキシ｝プロピル）アミンを得て、１０％パラジウム炭素（０．５ｇ）の添加により、生成物をエタノール（１００ｍＬ）に溶解した。反応物を６０ｐｓｉのＨ_２下で週末にわたって撹拌し続けた。Ｈ_２圧力を解放後、濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、５−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］オキシ｝−２−（メチルオキシ）アニリン（５．３ｇ、９０％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.71 - 1.81 (m, 2 H), 2.11 (s, 6 H), 2.29 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 3.81 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.63 - 4.73 (m, 2 H), 6.02 (dd, J=8.4, 2.9 Hz, 1 H), 6.22 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 6.62 (d, J=8.8 Hz, 1 H).

中間体Ｂ９２：３−フルオロ−４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）アニリン

ステップＡ／中間体Ｂ９３：１，２−ジフルオロ−３−（メチルオキシ）−４−ニトロベンゼン

無水ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）中の２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェノール（１５．０１ｇ、８５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１６．６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（６．６３ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。得られた懸濁液を終夜撹拌した。翌朝、反応物を水に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで二回抽出した。有機層を５％のＬｉＣｌで二回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して、１，２−ジフルオロ−３−（メチルオキシ）−４−ニトロベンゼンを黄色油（１４．７ｇ、９１％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 4.13 (s, 3 H), 7.00 (td, J=9.07, 7.15 Hz, 1 H), 7.67 (ddd, J=9.35, 5.32, 2.20 Hz, 1 H).

ステップＢ／中間体Ｂ９４：１−［２−フルオロ−３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−４−（１−メチルエチル）ピペラジン

圧力フラスコに、１，２−ジフルオロ−３−（メチルオキシ）−４−ニトロベンゼン（３．５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）、イソプロピルピペラジン（５．４１ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．１ｇ、３７．０４ｍｍｏｌ）を満たした。得られたスラリーを７０℃に加温し、終夜撹拌した。翌朝、橙色の溶液を水に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で残留物とし、ＳｉＯ_２（０〜１０％のＭｅＯＨ／０．２％のＮＨ３を加えたＣＨ_２ＣＬ_２）上でのクロマトグラフィーにより精製して、１−［２−フルオロ−３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−４−（１−メチルエチル）ピペラジンを黄色固体（５．７ｇ、定量的収率）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.10 (d, J=6.60 Hz, 6 H), 2.71 (s, 4 H), 2.76 (s, 1 H), 3.29 (s, 4 H), 4.03 (s, 3 H), 6.64 (dd, J=9.53, 8.07 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J=9.35, 2.02 Hz, 1 H).

ステップＣ／中間体Ｂ９２：３−フルオロ−４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）アニリン
メタノール（２００ｍＬ）中の１−［２−フルオロ−３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−４−（１−メチルエチル）ピペラジン（５．７０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン（４．２ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）、塩化鉄（ＩＩＩ）（０．７８ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）及び活性炭（６ｇ）を添加した。得られたスラリーを６０℃に加温し、終夜維持した。翌朝、スラリーを濾過し、濃縮して残留物とした。残留物を酢酸エチルと飽和ＮａＣｌ（水溶液）とに分配した。有機層を飽和ブラインで二回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で残留物とし、次のステップにおいてそのまま使用するのに十分な純度の−フルオロ−４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）アニリン（３．６ｇ、７０％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.97 (d, J=6.60 Hz, 6 H), 2.49 - 2.55 (m, 4 H), 2.57 - 2.67 (m, J=6.60, 6.60, 6.60, 6.60 Hz, 1 H), 2.74 - 2.82 (m, 4 H), 3.69 (s, 3 H), 4.73 (s, 2 H), 6.36 (dd, J=8.80, 1.83 Hz, 1 H), 6.51 (t, J=8.80 Hz, 1 H).

中間体Ｂ９５：１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン

ステップＡ／中間体Ｂ９６：５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール

窒素入口、機械的撹拌器及びサーモウェルが装備された４つ口の２２Ｌ丸底フラスコに、市販の５−メトキシインドール（７５０ｇ、５．１ｍｏｌ）及び酢酸（３．７５Ｌ）を満たした。得られた溶液を氷浴によって１０℃に冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６４０ｇ、１０．２ｍｏｌ、２当量）を少量ずつ添加して、反応温度を２５℃未満に維持した。添加が完了したら、反応物を室温で３時間撹拌し、次いで水をゆっくり添加した（２．２Ｌ）。混合物を５０％のＮａＯＨ（約５．３Ｌ、起泡を回避するためにゆっくり添加、温度は３０℃未満に維持した）でｐＨ＞１２に塩基性化した。得られた混合物をジクロロメタン（２×１２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させて、５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（７６０ｇ、純度＞９０％）を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。¹H NMR (CDCl_3, 300 MHz) δ 6.76 (s, 1H), 6.60 (s, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.01 (t, 2H).

ステップＢ／中間体Ｂ９７：１−アセチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール

還流コンデンサー、機械的撹拌器及びサーモウェルが装備された４つ口の２２Ｌ丸底フラスコに、直ぐ上のステップＡに従って生成された５−メトキシインドリン（１５２０ｇ、約１０．２ｍｏｌ）及びジクロロメタン（１５Ｌ）を満たした。この溶液に４−ジメチルアミノピリジン（５０ｇ、０．４４６ｍｏｌ）を添加し、続いて無水酢酸（１０５１ｍＬ、１１．２２ｍｏｌ、１．１当量、溶媒の緩やかな還流を維持する）をゆっくり添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。完了後、反応混合物をジクロロメタン（１０Ｌ）で希釈し、次いで水（１５Ｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させて粗固体とし、これをヘプタン（４Ｌ）から粉砕して、１−アセチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１８００ｇ、２ステップにわたり９２％収率）を得た。¹H-NMR (CDCl_3, 300 MHz) δ 8.13 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.74-6.71 (m, 2 H), 4.05 (t, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.17 (t, 2 H), 2.21 (s, 3 H).

ステップＣ／中間体Ｂ９８：１−アセチル−５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール

機械的撹拌器及びサーモウェルが装備された４つ口の２２Ｌ丸底フラスコに、直ぐ上のステップＢに従って作製された１−アセチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（３００ｇ、１．５６ｍｏｌ）及び無水酢酸（１２Ｌ）を満たした。得られた混合物を０℃に冷却し、次いで硝酸（７０％、１００ｍＬ、１．５６ｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温で終夜撹拌し、次いで０℃に冷却した。形成された固体を真空濾過によって収集し、水（２００ｍＬ）及びＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で洗浄し、次いでオーブンで乾燥させて、１−アセチル−５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを黄色固体（２３９ｇ、６５％収率）として得た。¹H-NMR (CDCl_3, 300 MHz) δ 8.43 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.22 (t, 2H), 2.14 (s, 3H).

ステップＤ／中間体Ｂ９９：５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール

還流コンデンサー、機械的撹拌器及びサーモウェルが装備された丸底フラスコに、直ぐ上のステップＣに従って生成された１−アセチル−５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（９５４ｇ、４．０４ｍｏｌ）及び６Ｎの塩酸水溶液（９．５Ｌ）を満たした。得られた懸濁液を４時間加熱還流させた（２時間後、透明な溶液になった）。反応混合物を室温に冷却し、次いで水酸化ナトリウム（５０％ｗ／ｗ）を添加して、ｐＨを１０に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸カリウム溶液（１０Ｌ）及びブライン（１０Ｌ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させて、５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（７３７ｇ、９４％）を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。¹H-NMR (DMSO_, 300 MHz) δ 7.11 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.59 (brs, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.43 (t, 2H), 2.97 (t, 2H).

ステップＥ／中間体Ｂ１００：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエタンアミン

窒素入口、機械的撹拌器及びサーモウェルが装備された４つ口の２２Ｌ丸底フラスコに、塩化クロロアセチル（６０５ｍＬ、８５７．５ｇ、７．５９ｍｏｌ、２当量）、粉末炭酸カリウム（１１５３．７ｇ、８．３６ｍｏｌ、２．２当量）及びジクロロメタン（１０Ｌ）を満たした。得られた懸濁液を氷浴によって冷却し、直ぐ上のステップＤに従って生成された５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールの溶液（７３７ｇ、４Ｌのジクロロメタン中３．７９５ｍｏｌｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を２時間撹拌し、続いて真空濾過した。収集された固体（生成物及び無機塩の混合物）を水（１０Ｌ）に懸濁し、再度濾過した。固体を水（３×１Ｌ）及びジクロロメタン（２×１Ｌ）で洗浄し、オーブンで乾燥させて、１−（クロロアセチル）−５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを黄色固体（７５０ｇ）として得た。両方の濾過からの濾液を合わせ、層を分離した。有機層を飽和炭酸カリウム溶液（２×１０Ｌ）及びブライン（５Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させて粗固体とし、これをＭＴＢＥ（１Ｌ）から粉砕して、１−（クロロアセチル）−５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（２６０ｇ）の第二収穫物を得た。合わせた生成物は１０１０ｇ（９８％収率）であった。還流コンデンサー、機械的撹拌器及びサーモウェルが装備された４つ口の２２Ｌ丸底フラスコに、直ぐ上に記載されている通りの１−（クロロアセチル）−５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（５００ｇ、１．８５２ｍｏｌ）、炭酸カリウム（７６７ｇ、５．５５６ｍｏｌ、３当量）、テトラヒドロフラン（７．５Ｌ）及び水（３．７５Ｌ）を満たした。次いで、ジメチルアミン塩酸塩（４５３ｇ、５．５５６ｍｏｌ、３当量）を一度に添加した。得られた混合物を４時間加熱還流させ、次いで室温に冷却した。同じサイズの二つの反応物を合わせた。有機溶媒（ＴＨＦ）を真空除去し、得られた懸濁液を真空濾過によって濾過した。収集された固体をメタノールから粉砕して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエタンアミンを黄色固体（７４０ｇ）として得た。メタノール粉砕からの母液を真空蒸発させて粗固体を得、これを酢酸エチル（１０Ｌ）と水（Ｉ０Ｌ）とに分配した。セライトに通す濾過によって不溶性の固体を除去した。層を分離し、有機層をブライン（５Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させて固体を得、これをヘプタン（２Ｌ）から粉砕して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエタンアミン（２２０ｇ）の第二収穫物を得た。合わせた生成物の量は９６０ｇ（９３％収率）であった。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.59 (s, 6 H), 3.24 (t, J=8.24 Hz, 2 H), 3.52 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 4.19 (t, J=8.52 Hz, 2 H), 6.89 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H).

ステップＦ／中間体Ｂ９５：１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン
１８Ｌの圧力反応器内において、メタノール（６Ｌ）及び酢酸エチル（６Ｌ）中の、直ぐ上のステップＥに従って生成されたＮ，Ｎ−ジメチル−２−［５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエタンアミン（４９９ｇ、１．７９ｍｏｌ）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｇ、５０％の水を含有）の存在下、２５ｐｓｉの水素下で、それ以上水素が消費されなくなるまで撹拌した。反応混合物をセライトケーキ上で濾過し、濾過されたケーキをテトラヒドロフラン（２０Ｌ）で洗浄した。溶媒を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させて粗固体を得、これをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２Ｌ）から粉砕して、１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（３８０ｇ、８５％収率）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.23 (s, 6 H), 2.95 (t, J=8.43 Hz, 2 H), 3.11 (s, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 4.05 (t, J=8.25 Hz, 2 H), 4.61 (s, 2 H), 6.68 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H).

中間体Ｂ９５：１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（第一の代替合成）

ステップＡ／中間体Ｂ１２６（第一の代替合成）：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエタンアミン

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍＬ）中の５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩化水素（９４．５ｇ、５０９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２（７５０ｍＬ）中の塩化α−ブロモアセチル（１２０ｇ、７６４ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（７８ｇ、５６０ｍｍｏｌ）の混合物に滴下添加した。添加後、懸濁液を０℃で１．５時間撹拌した。反応物を水で洗浄し、濾過した。残留物（Ｋ_２ＣＯ_３と推定される）をＤＣＭ（２×１００ｍｌ）ですすいだ。有機層を分離し、合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色固体（１３５ｇ、９８％）を得た。

褐色固体（１３５ｇ、４９９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５００ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、次いで、Ｋ_２ＣＯ_３（１３９ｇ、９９９ｍｍｏｌ）及び６５０ｍｌのＴＨＦ中２Ｍのジメチルアミンで処理した。反応物を０℃で１時間撹拌し、濾過した。得られた固体をＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエタンアミンを灰色固体（１１１ｇ、９５％）として得た。ESIMS (M+H)+ = 235.

ステップＢ／中間体Ｂ１００：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエタンアミン（第一の代替合成）

ＴＦＡ（２５０ｍＬ）中のＮａＮＯ_３（４３．９ｇ、５１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃のＴＦＡ（５０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−２−［５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエタンアミン（１１．６ｇ、４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を氷水（１０００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＴＦＡ及び若干の水を減圧によって除去し（体積は４００ｍＬに減少した）、２ＮのＮａＯＨの添加によって反応混合物をｐＨ＝１１に調整し（混合物は濁ってきた）、水層をＣＨＣｌ_３（２×３００ｍＬ）で抽出し、水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエタンアミン（１３０ｇ、９９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.24 (s, 6 H), 3.15 - 3.24 (m, 4 H), 3.86 (s, 3 H), 4.18 (t, J=8.5 Hz, 2 H), 7.31 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H).

より多量のＮ，Ｎ−ジメチル−２−［５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエタンアミンを生成するために、このプロトコールを繰り返してよく、合成シーケンスにおいて混合バッチとして進めてよい。

ステップＣ／中間体Ｂ９５：１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（第一の代替合成）
メタノール（５００ｍＬ）中の、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエタンアミン（２６．６ｇ、９５ｍｍｏｌ）、塩化鉄（ＩＩＩ）（３．０９ｇ、１９．０５ｍｍｏｌ）、活性炭素（２５ｇ、９５ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（３７．４ｍＬ、７６２ｍｍｏｌ）の懸濁液を６５℃に加温し、終夜維持した。温かいうちに反応物をセライトに通して濾過し、すべてのメタノールを減圧下で除去した。固体を酢酸エチル（約１Ｌ）と飽和塩化ナトリウム（約１Ｌ）とに分配し、水層を酢酸エチル（約５００ｍＬ）で二回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で残留物とし、誘導された固体をヘキサン／ジエーテルエーテルで粉砕し、濾過して、１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（１６．４６ｇ、６９．３％収率）をオフホワイトの固体として得た。NMR: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.23 (s, 6 H), 2.95 (t, J=8.25 Hz, 2 H), 3.11 (s, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 4.07 (s, 2 H), 4.61 (s, 2 H), 6.68 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H).

中間体Ｂ９５（第二の代替合成）：１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン

ステップＡ／中間体Ｂ９６（第二の代替合成）：５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール

室温で、酢酸（１５０ｍＬ）中の５−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール（１２ｇ、８１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０．２５ｇ、１６３ｍｍｏｌ、２．０当量）を小分けにして添加し、混合物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（８．９１ｇ、４５％収率）を得た。¹H NMR (CDCl_3, 300 MHz) δ 6.76 (s, 1H), 6.60 (s, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.01 (t, 2H).

ステップＢ／中間体Ｂ９７（第二の代替合成）：１−アセチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール

酢酸（１２０ｍＬ）中の５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（８．９ｇ、５９．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、無水酢酸（６．１ｇ、５９．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下添加した。混合物を６０℃で１５分間加熱した。反応物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れることによりクエンチした。冷却後、灰色の沈殿物が形成され、この沈殿物をブフナー漏斗により濾過し、水ですすいで、１−アセチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１０．５ｇ、９１％収率）を得た。¹H-NMR (CDCl_3, 300 MHz) δ 8.13 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.74-6.71 (m, 2 H), 4.05 (t, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.17 (t, 2 H), 2.21 (s, 3 H).

ステップＣ／中間体Ｂ９８（第二の代替合成）：１−アセチル−５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール

無水酢酸（１５０ｍＬ）中の５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１０．４ｇ、５４．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃で発煙硝酸（３．４３ｇ、５４．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下添加し、次いで混合物を室温で１時間撹拌した。１時間撹拌後、形成された黄色の沈殿物をブフナー漏斗で濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させて、１−アセチル−５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを黄色固体（８．０ｇ、６２％収率）として得た。¹H-NMR (CDCl_3, 300 MHz) δ 8.43 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.22 (t, 2H), 2.14 (s, 3H).

ステップＤ／中間体Ｂ９９（第二の代替合成）：５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール

メタノール（４０ｍＬ）中の濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）の溶液に１−アセチル−５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（７．８ｇ、３３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を４時間還流させた。冷却後、溶媒を真空除去し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、褐色の沈殿物が形成された。この沈殿物をブフナー漏斗で濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを褐色固体（６．１ｇ、９４％収率）として得た。¹H-NMR (DMSO_, 300 MHz) δ 7.11 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.59 (brs, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.43 (t, 2H), 2.97 (t, 2H).

ステップＥ／中間体Ｂ１００（第二の代替合成）：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエタンアミン

ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１．００ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ポリマー担持ジイソプロピルエチルアミン（ＡｒｇｏｎａｕｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＩｎｃ．、４．０ｇ、約１５ｍｍｏｌ塩基）及び塩化ブロモアセチル（０．６５０ｍＬ、７．８２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３時間撹拌し、セライトのプラグに通して濾過した。ジクロロメタンを減圧下で除去し、残留物をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、テトラヒドロフラン中２．０Ｍの溶液としてのジメチルアミン（６０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、得られた溶液を終夜撹拌した。翌朝、揮発物を減圧下で除去し、ＳｉＯ_２（０〜１０％のＭｅＯＨ／０．２％のＮＨ_３を加えたＣＨ_２ＣＬ_２）上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエタンアミンを黄色固体（１．２０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ、８４％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.59 (s, 6 H), 3.24 (t, J=8.24 Hz, 2 H), 3.52 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 4.19 (t, J=8.52 Hz, 2 H), 6.89 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H).

ステップＦ／中間体Ｂ９５（第二の代替合成）：１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン
メタノール（３０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−２−［５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエタンアミン（１．０ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、活性炭素（１．０ｇ）、塩化鉄（ＩＩＩ）（０．１２０ｍｇ、０．２当量）及びヒドラジン水和物（０．８００ｍＬ、２５ｍｍｏｌ、７．０当量）を添加した。得られたスラリーを６０℃に加温し、終夜維持した。翌朝、反応物を濾過し、減圧下で残留物とし、酢酸エチルとブラインとに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物を除去し、誘導された１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミンを、その後の転換で使用するのに十分な純度の白色固体（０．５５０ｇ、２．２０ｍｍｏｌ、６２％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.23 (s, 6 H), 2.95 (t, J=8.43 Hz, 2 H), 3.11 (s, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 4.05 (t, J=8.25 Hz, 2 H), 4.61 (s, 2 H), 6.68 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H).

中間体Ｂ１０１：５−メチル−２−（メチルオキシ）−４−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１−ピペラジニル｝アニリン

ステップＡ／中間体Ｂ１０２：１−ブロモ−２−メチル−５−（メチルオキシ）−４−ニトロベンゼン

２００ｍＬのアセトニトリル中の２−メチル−５−（メチルオキシ）−４−ニトロアニリン（１８．３ｇ、１００．４５ｍｍｏｌ）に、亜硝酸ｔ−ブチル（２３．８ｇ、２３１ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌溶液に臭化銅（ＩＩ）（５３．８５ｇ、２４１ｍｍｏｌ）を３０分間かけて添加した。混合物を３時間撹拌した。アセトニトリルを回転蒸発器で除去した（rotovaped down）。粗生成物をエーテルと１ＮのＨＣｌ（水溶液）とに分配した。エーテル層を１ＮのＨＣｌ（水溶液）で数回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、回転蒸発器で除去した。粗生成物を懸濁液として１：１０のエーテル／ヘキサンに溶かし、濾過した。固体を１：１０のエーテル／ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、１−ブロモ−２−メチル−５−（メチルオキシ）−４−ニトロベンゼン（１９ｇ、７７．２２ｍｍｏｌ、７７％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.75 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H).

ステップＢ／中間体Ｂ１０３：１，１−ジメチルエチル４−［２−メチル−５−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジンカルボキシレート

１８０ｍＬのジオキサン中の１−ブロモ−２−メチル−５−（メチルオキシ）−４−ニトロベンゼン（９ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_２（２．１４ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、キサントホス（２．１２ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５０ｇ、１５３．６ｍｍｏｌ）及び１，１−ジメチルエチル１−ピペラジンカルボキシレート（１３．６ｇ、７３．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーを６０℃に２４時間加温した。ジオキサンを減圧下で除去し、粗混合物をエーテルに溶かし、濾過して炭酸セシウムを除去した。エーテルを水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、回転蒸発器で除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、１，１−ジメチルエチル４−［２−メチル−５−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジンカルボキシレート（４．８３ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ、３８％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.81 (s, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.52 - 3.63 (m, 4 H), 2.88 - 2.99 (m, 4 H), 2.25 (s, 3 H), 1.47 (s, 9 H).

ステップＣ／中間体Ｂ１０４：１−［２−メチル−５−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］ピペラジン

８０ｍＬのジクロロメタン中の１，１−ジメチルエチル４−［２−メチル−５−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジンカルボキシレート（４．８ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（約５．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を回転蒸発器で除去した。粗生成物を５０ｍＬのメタノールに溶かし、０．５Ｎのナトリウムメトキシドで中和した。１２ｇのシリカゲルを添加し、溶媒を回転蒸発器で除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、１−［２−メチル−５−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］ピペラジン（３．４３ｇ、１３．５３ｍｍｏｌ、９８％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.75 (s, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.08 - 3.18 (m, 8 H), 2.15 - 2.21 (m, 3 H).

ステップＤ／中間体Ｂ１０５：１−［２−メチル−５−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピペラジン

１０ｍＬのジオキサン中の１−［２−メチル−５−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］ピペラジン（０．３００ｇ、１．２ｍｍｏｌ）に、エテニルメチルスルホン（０．３２ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃に１時間加熱した。溶媒を回転蒸発器で除去し、フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、続いてヘキサン中３０％のエーテルにより固体を洗浄して、１−［２−メチル−５−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピペラジン（０．２５７ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、６０％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ. ppm 7.80 (s, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.18 - 3.30 (m, 2 H), 2.99 - 3.10 (m, 9 H), 2.71 - 2.82 (m, 4 H), 2.23 (s, 3 H).

ステップＥ／中間体Ｂ１０１：５−メチル−２−（メチルオキシ）−４−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１−ピペラジニル｝アニリン
１−［２−メチル−５−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピペラジン（０．２５７ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を４０ｍＬ高さのバイアルに投入し、１０ｍＬの１：１酢酸エチル／メタノールに溶解した。５ｗｔ％の白金（硫化物）／Ｃ（０．１６５ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて迅速にスクリューキャップセプタムを加えた。バイアルを排気し、窒素を六回充填して、いかなる酸素も除去した。次いで、バイアルを水素（バルーン）で加圧し、溶液を終夜撹拌した。翌朝、容器を排気し、窒素を六回充填して、いかなる水素も除去した。溶液をセライトに通して濾過し、蒸発させて、５−メチル−２−（メチルオキシ）−４−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１−ピペラジニル｝アニリン（０．１９４ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、８２％）を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム- δ ppm 6.54 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.30 - 3.37 (m, 2 H), 3.07 (s, 3 H), 2.91 - 2.98 (m, 6 H), 2.82 - 2.90 (m, 4 H), 2.15 (s, 3 H).

中間体Ｂ１０６：３−メチル−４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）アニリン

ステップＡ／中間体Ｂ１０７：２−クロロ−４−フルオロ−３−メチル−１−ニトロベンゼン

硫酸（１８Ｍ、１０ｍＬ）中の１−クロロ−３−フルオロ−２−メチルベンゼン（１ｍＬ、８．２４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、硫酸溶液（１８Ｍ、１０ｍＬ）としてのＫ_２ＮＯ_３（０．８７ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で残留物とし、ＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより精製して、次の転換で使用するのに十分な純度の２−クロロ−４−フルオロ−３−メチル−１−ニトロベンゼン（１．４ｇ粗製物）を得た。

ステップＢ／中間体Ｂ１０８：１−（３−クロロ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−４−（１−メチルエチル）ピペラジン

９０ｍＬの無水ＤＭＳＯ中の２−クロロ−４−フルオロ−３−メチル−１−ニトロベンゼン（１２．５ｇ、６４．８ｍｍｏｌ、１．２当量）及びイソプロピルピペラジン（１０．８ｇ、５３．９８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、粉末Ｋ_２ＣＯ_３（３７ｇ、２６９ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を４０〜５０℃で終夜撹拌した後、これを２００ｍＬの氷水に注ぎ入れた。沈殿物を収集し、ＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより精製して、１−（３−クロロ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−４−（１−メチルエチル）ピペラジンを黄色固体（１２．７ｇ、７９％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.95-1.05 (d, J=6.53Hz, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.60-2.72 (m, 5H), 2.89-2.95 (m, 4H), 6.87 (d, J=8Hz, 1H), 7.62 (d, J=8Hz, 1H).

ステップＣ／中間体Ｂ１０９：１−（１−メチルエチル）−４−［２−メチル−３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］ピペラジン

１２０ｍＬのＤＭＦ中の１−（３−クロロ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−４−（１−メチルエチル）ピペラジン（１２．６ｇ、４２．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ナトリウムメトキシド（１．１２ｇ、２１ｍｍｏｌ、０．５当量）を０℃で添加した。室温で１時間撹拌後、追加のナトリウムメトキシド（４．６１ｇ、８５ｍｍｏｌ、２当量、×２）を０℃で添加した。混合物を３５℃に終夜加温した。翌朝、混合物を水で希釈し、乾燥させ、減圧下で残留物とした。酢酸エチルからの再結晶により、その後の化学転換で使用するのに十分な純度の１−（１−メチルエチル）−４−［２−メチル−３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］ピペラジン（１０．８ｇ、収率８７．１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.12 (d, J=6.53Hz, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.68-2.74 (m, 4H), 2.98-3.09 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 6.78 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.74 (d, J=9.2Hz, 1H).

ステップＤ／中間体Ｂ１０６：３−メチル−４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）アニリン
２００ｍＬのＭｅＯＨ中の１−（１−メチルエチル）−４−［２−メチル−３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］ピペラジン（５．５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）及びラネーＮｉ（２ｇ）の混合物を、Ｈ_２雰囲気下で終夜撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で残留物として、３−メチル−４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）アニリンを白色固体（４．５０ｇ、９１％収率）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.73-2.67 (m, 5H), 2.89 (m, 4H), 3.63 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H).

中間体Ｂ１１０：５−メチル−４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）アニリン

ステップＡ／中間体Ｂ１１１：５−フルオロ−４−メチル−２−ニトロフェノール

３−フルオロ−４−メチルフェノール（３．６６ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（３２ｍＬ）に溶解し、臭化テトラブチルアンモニウム（０．９３５ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を添加した。硝酸７０％（３．７ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）を水（３３ｍＬ）で希釈して、７％の硝酸溶液を作製した。この溶液を反応混合物に添加し、次いでこれを室温で４時間撹拌し、この時点でＴＬＣにより反応が完了したと判断された。反応物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルに吸収させ、ＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより精製して、５−フルオロ−４−メチル−２−ニトロフェノールを黄色固体（２．８３ｇ、５７％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.10 (s, 1 H), 7.89 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=11.0 Hz, 1 H), 2.13 (s, 3 H).

ステップＢ／中間体Ｂ１１２：１−フルオロ−２−メチル−５−（メチルオキシ）−４−ニトロベンゼン

５−フルオロ−４−メチル−２−ニトロフェノール（２．８３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（３．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１．２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を水に注ぎ入れ、固体が破壊されるまで撹拌した。固体を濾過し、風乾して、さらに精製することなく、１−フルオロ−２−メチル−５−（メチルオキシ）−４−ニトロベンゼン（２．７６ｇ、９０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.92 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=11.7 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 2.19 (d, J=1.5 Hz, 3 H).

ステップＣ／中間体Ｂ１１３：１−（１−メチルエチル）−４−［２−メチル−５−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］ピペラジン

ジメチルスルホキシド中の１−フルオロ−２−メチル−５−（メチルオキシ）−４−ニトロベンゼン（１．３ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．９ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）及びイソプロピルピペラジン（２．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を７０℃で１２時間加温し、水に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で残留物とし、ＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより精製して、１−（１−メチルエチル）−４−［２−メチル−５−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］ピペラジン（１．７８ｇ、８６％収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.11 (d, J=6.60 Hz, 6 H), 2.24 (s, 3 H), 2.72 (s, 4 H), 2.79 (s, 1 H), 3.06 (s, 4 H), 3.93 (s, 3 H), 6.57 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H).

ステップＤ／中間体Ｂ１１０：５−メチル−４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）アニリン
メタノール（７５ｍＬ）中の１−（１−メチルエチル）−４−［２−メチル−５−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］ピペラジン（１．７８ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン（１．３３ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）、塩化鉄（ＩＩＩ）（０．２００ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及び活性炭（２ｇ）を添加した。得られたスラリーを６０℃に加温し、終夜維持した。翌朝、スラリーを濾過し、濃縮して残留物とした。残留物を酢酸エチルと飽和ＮａＣｌ（水溶液）とに分配した。有機層を飽和ブラインで二回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で残留物として、次のステップにおいてそのまま使用するのに十分な純度の５−メチル−４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）アニリン（１．５０ｇ、９４％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.98 (d, J=6.60 Hz, 6 H), 2.04 (s, 3 H), 2.52 (s, 4 H), 2.64 (dt, J=12.92, 6.55 Hz, 1 H), 2.68 - 2.72 (m, 4 H), 3.69 (s, 3 H), 4.28 (s, 2 H), 6.41 (s, 1 H), 6.55 (s, 1 H).

中間体Ｂ１１４：２−（メチルオキシ）−４−｛１’−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４，４’−ビピペリジン−１−イル｝アニリン

ステップＡ／中間体Ｂ１１５：１，１−ジメチルエチル４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート

テトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）及びクロロホルム（１６０ｍＬ）中の４，４’−ビピペリジン（５．４８ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）中のＢＯＣ−ＯＮ（４．０１ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を８時間かけて滴下添加した。次いで、反応物を濃縮し、ＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより精製した。残留物を１ＭのＫＨＳＯ_４（２５０ｍＬ）に溶かし、ジエチルエーテルで洗浄した（三回）。炭酸カリウム（３８．０ｇ、２７５ｍｍｏｌ）を水層に添加し、その後、これをクロロホルムで抽出し（三回）、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、１，１−ジメチルエチル４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート（１．９８ｇ、７．４０ｍｍｏｌ、４５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.06 - 1.18 (m, 6 H), 1.42 (s, 9 H), 1.58 - 1.69 (m, 6 H), 2.50 - 2.61 (m, 4 H), 3.06 (d, J=12.1 Hz, 2 H), 4.08 (br s, 1 H).

ステップＢ／中間体Ｂ１１６：１，１−ジメチルエチル１’−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート

１，１−ジメチルエチル１’−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート（２．３２ｇ、５．５０ｍｍｏｌ、７５％）は、１−（３−クロロ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−４−（１−メチルエチル）ピペラジン（中間体Ｂ１０８）のものと類似の様式で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.92 - 1.03 (m, 2 H), 1.10 - 1.21 (m, 3 H), 1.27 - 1.39 (m, 10 H), 1.60 (d, J=12.3 Hz, 2 H), 1.70 (d, J=11.2 Hz, 2 H), 2.58 (bs, 2 H), 2.88 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.32, (s, 1H), 3.85 (s, 3 H), 3.91 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 4.03 (d, J=13.4 Hz, 2 H), 6.43 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 6.53 (dd, J=9.4, 2.3 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=9.5 Hz, 1 H).

ステップＣ／中間体Ｂ１１７：１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−４，４’−ビピペリジン

１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−４，４’−ビピペリジン（１．６３ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、１００％）は、１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］ピペラジン（中間体Ｂ５０）のものと類似の様式で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.03 - 1.07 (m, 2 H), 1.09 - 1.19 (m, 3 H), 1.31 (m, 1 H), 1.59 (d, J=12.1 Hz, 2 H), 1.73 (d, J=12.1 Hz, 2 H), 2.42 (t, J=11.9 Hz, 2 H), 2.82 - 2.91 (m, 2 H), 2.95 (d, J=12.1 Hz, 2 H), 3.36 (bs, 1H), 3.88 (s, 3 H), 4.06 (d, J=13.2 Hz, 2 H), 6.46 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 6.55 (dd, J=9.5, 2.6 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=9.5 Hz, 1 H).

ステップＤ／中間体Ｂ１１８：１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−１’−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４，４’−ビピペリジン

１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−１’−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４，４’−ビピペリジン（０．６０２ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、８３％）は、１−［２−メチル−５−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピペラジン（中間体１０５）のものと類似の様式で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.95 - 1.04 (m, 1 H), 1.08 - 1.19 (m, 4 H), 1.25 - 1.35 (m, 1 H), 1.60 (d, J=11.2 Hz, 2 H), 1.71 (d, J=10.8 Hz, 2 H), 1.82 (t, J=11.5 Hz, 2 H), 2.60 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 2.79 - 2.89 (m, 4 H), 2.96 (s, 3 H), 3.21 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 4.02 (d, J=13.2 Hz, 2 H), 6.43 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 6.52 (dd, J=9.5, 2.4 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=9.3 Hz, 1 H).

ステップＥ／中間体Ｂ１１４：２−（メチルオキシ）−４−｛１’−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４，４’−ビピペリジン−１−イル｝アニリン
２−（メチルオキシ）−４−｛１’−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４，４’−ビピペリジン−１−イル｝アニリン（０．４５７ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、７８％）は、４−［（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル］−２−（メチルオキシ）アニリン（中間体Ｂ３８）のものと類似の様式で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.00 - 1.04 (m, 1 H), 1.06 - 1.13 (m, 2 H), 1.15 - 1.25 (m, 3 H), 1.65 (m, 4 H), 1.83 (t, J=11.1 Hz, 2 H), 2.33 - 2.42 (m, 2 H), 2.61 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 2.84 - 2.90 (m, 2 H), 2.97 (s, 3 H), 3.21 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.36 (d, J=11.4 Hz, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 4.14 (bs, 2 H), 6.23 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 6.41 - 6.46 (m, 2 H).

中間体Ｂ１１９：２−（メチルオキシ）−４−｛４−［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］−１−ピペリジニル｝アニリン

ステップＡ／中間体Ｂ１２０：１−｛１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−４−ピペリジニル｝ピペラジン

トルエン（６００ｍＬ）中の１−［４−アミノ−３−（メチルオキシ）フェニル］−４−ピペリジノン（中間体Ｂ４０、１７．３５ｇ、６９．３ｍｍｏｌ、複数のバッチから）の溶液に、トリエチルアミン（２５ｍＬ、１７９．４ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（２５．３６ｇ、１３６．２ｍｍｏｌ）及び酢酸（６．０ｍＬ、１０５．９ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。溶液を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１２．２ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２４．４ｇ、１１５．１ｍｍｏｌ）を完全に添加するために、これを二回繰り返した。反応物を３時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウムの飽和溶液（６００ｍＬ）でクエンチし、２日間撹拌した。溶液を分離し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体、１，１−ジメチルエチル４−｛１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−４−ピペリジニル｝−１−ピペラジンカルボキシレートをジクロロメタン（６００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（１１０ｍＬ）を添加し、反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物を０℃に冷却し、６Ｎの水酸化ナトリウム（３２０ｍＬ）を滴下してクエンチした。溶液を分離し、ジクロロメタン（×３）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、１−｛１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−４−ピペリジニル｝ピペラジン（１８．０３ｇ、５６．１０ｍｍｏｌ、８１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.41 (qd, J=12.0, 3.7 Hz, 2 H) 1.77 - 1.84 (m, 2 H) 2.38 - 2.47 (m, 5 H) 2.67 - 2.73 (m, 4 H) 2.88 - 2.98 (m, 2 H) 3.32 (br. s., 1 H) 3.88 (s, 3 H) 4.03 (d, J=12.8 Hz, 2 H) 6.48 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 6.56 (dd, J=9.5, 2.6 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=9.2 Hz, 1 H).

ステップＢ／中間体Ｂ１２１：１−｛１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−４−ピペリジニル｝−４−（メチルスルホニル）ピペラジン

１−｛１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−４−ピペリジニル｝ピペラジン（５．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（１．４ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２００ｍＬ）の懸濁液に、トリエチルアミン（８．１ｍＬ、５８．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で撹拌し、ＴＬＣによってモニターした。出発材料の完全消費後、透明な黄色溶液をシリカゲル上に濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、１−｛１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−４−ピペリジニル｝−４−（メチルスルホニル）ピペラジンを黄色固体（３．５４ｇ、７６％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.10 - 3.03 (m, 4H), 2.99 - 2.90 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.61 - 2.52 (m, 5H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.50 - 1.37 (m, 2H).

ステップＣ／中間体Ｂ１１９：２−（メチルオキシ）−４−｛４−［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］−１−ピペリジニル｝アニリン
ＮａＢＨ_４（１．１８ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を、１−｛１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−４−ピペリジニル｝−４−（メチルスルホニル）ピペラジン（３．５４ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、ＮｉＣＬ_２・６Ｈ_２Ｏ（１．０６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）の０℃の懸濁液に、分けて注意深く添加した（発熱）。氷浴を除去し、反応混合物を室温に加温した。反応混合物をシリカゲル上に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより、２−（メチルオキシ）−４−｛４−［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］−１−ピペリジニル｝アニリン（２．９３ｇ、９０％）を無色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.49 - 6.46 (m, 2H), 6.27 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.18 (bs, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.44 - 3.38 (m, 2H), 3.11 - 3.04 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 2.61 - 2.54 (m, 6H DMSOヒ゜ークで複雑化), 2.35 - 2.26 (m, 1H), 1.80- 1.77 (m, 2H), 1.56 - 1.46 (m, 2H).

中間体Ｂ１２２：４−｛４−［４−（２−フルオロエチル）−１−ピペラジニル］−１−ピペリジニル｝−２−（メチルオキシ）アニリン

ステップＡ／中間体Ｂ１２３：１−（２−フルオロエチル）−４−｛１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−４−ピペリジニル｝

テトラヒドロフラン中の１−｛１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−４−ピペリジニル｝ピペラジン（中間体Ｂ１２０、１８．０３ｇ、５６．１０ｍｍｏｌ、及び別個のバッチから２．２３ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヨード−２−フルオロエタン（７．３８ｍＬ、９０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８５℃で終夜撹拌した。溶液を密閉管に移した。１−ヨード−２−フルオロエタン（７．３８ｍＬ、９０．７９ｍｍｏｌ）を添加したら、反応物を８５℃でさらに５時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物を水に溶かし、ジクロロメタン（×３）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、１−（２−フルオロエチル）−４−｛１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−４−ピペリジニル｝ピペラジン（１５．９４ｇ、４３．５０ｍｍｏｌ、６９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.38 (qd, J=11.9, 3.7 Hz, 2 H) 1.79 (d, J=10.8 Hz, 2 H) 2.32 - 2.42 (m, J=7.0, 3.7 Hz, 9 H) 2.52 (dt, J_HF =28.6 Hz, J=4.9 Hz, 2 H) 2.86 - 2.95 (m, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 3.99 (d, J=13.4 Hz, 2 H) 4.46 (dt, J_HF =47.8 Hz, J=4.9 Hz, 2 H) 6.45 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 6.54 (dd, J=9.5, 2.6 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=9.3 Hz, 1 H).

ステップＢ／中間体Ｂ１２２：４−｛４−［４−（２−フルオロエチル）−１−ピペラジニル］−１−ピペリジニル｝−２−（メチルオキシ）アニリン
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）及びメタノール（３００ｍＬ）中の１−（２−フルオロエチル）−４−｛１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−４−ピペリジニル｝ピペラジン（１５．９４ｇ、４３．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（５．１８ｇ、２１．８０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。溶液を３０分間撹拌し、続いて水素化ホウ素ナトリウム（３．２９ｇ、８７．００ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応物を室温に加温する前に、追加の塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（５．１８ｇ、２１．８０ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（３．２９ｇ、８７．００ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。溶媒を真空除去し、残留物をジクロロメタンに溶かし、セライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、４−｛４−［４−（２−フルオロエチル）−１−ピペラジニル］−１−ピペリジニル｝−２−（メチルオキシ）アニリン（１３．４６ｇ、４０．１０ｍｍｏｌ、９２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.46 (qd, J=11.9, 3.6 Hz, 2 H) 1.76 (d, J=12.1 Hz, 2 H) 2.12 - 2.20 (m, 1 H) 2.35 - 2.45 (m, 10 H) 2.53 (dt, J_HF =28.6 Hz, J=4.9 Hz, 2 H) 3.37 (d, J=12.1 Hz, 2 H) 3.68 (s, 3 H) 4.14 (br. s., 2 H) 4.47 (dt, J_HF =47.9 Hz, J=4.94 Hz, 2 H) 6.24 (dd, J=8.2, 2.4 Hz, 1 H) 6.43 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 6.45 (d, J=8.4 Hz, 1 H).

中間体Ｂ１２４：２−（メチルオキシ）−４−（４−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−１−ピペリジニル）アニリン

ステップＡ／中間体Ｂ１２５：１−｛１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−４−ピペリジニル｝−４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピペラジン

１−｛１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−４−ピペリジニル｝ピペラジン（中間体Ｂ１２０、１０．０ｇ、２３．２７ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）の懸濁液にＭｅＯＨ（約１００ｍＬ）を添加して、溶解性を増強した。メチルビニルスルホン（６．１ｍＬ、６９．８ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（７．４ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で終夜加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶かし、濾過して塩を除去した。濾液を真空濃縮して、１−｛１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−４−ピペリジニル｝−４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピペラジン（９．９ｇ、＞９５％）を得、これをさらに精製することなく進めた。MS (ES+, m/z) 427 (M+1).

ステップＢ／中間体１２４：２−（メチルオキシ）−４−（４−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−１−ピペリジニル）アニリン
ＮａＢＨ_４（２．６４ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）を、１−｛１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−４−ピペリジニル｝−４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピペラジン（９．９ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）、ＮｉＣＬ_２・６Ｈ_２Ｏ（１．６６ｇ、７ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）及びＴＨＦ（６０ｍＬ）の０℃の懸濁液に、分けて注意深く添加した（発熱）。氷浴を除去し、反応混合物を室温で終夜（約１６時間）撹拌した。反応混合物をシリカゲル上に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより、２−（メチルオキシ）−４−（４−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−１−ピペリジニル）アニリン（６．２４ｇ、６８％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.49 - 6.44 (m, 2H), 6.26 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 4.18 (bs, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 3.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.65 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 10H DMSOで複雑化), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 1.82- 1.75 (m, 2H), 1.54 - 1.43 (m, 2H).

中間体Ｂ１２７：１−アセチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン

ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の１−アセチル−５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール中間体Ｂ９８（０．５６ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ炭素（５００ｍｇ）の混合物を、１気圧のＨ_２ガス下で終夜撹拌し、次いでセライトのパッドに通してろ過した。濾液を濃縮乾固した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、３０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−アセチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミンを白色固体（３２７ｍｇ、６７％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.09 s, 3H), 2.98 (t, J=8.33 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.99 (t, J=8.33 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 7.52 (s, 1H); ESIMS (M+H)⁺ = 207.

中間体Ｂ１２８：１−［（ジエチルアミノ）アセチル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン

ステップＡ／中間体Ｂ１２９：Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエタンアミン

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の、５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（中間体Ｂ９９、４３３ｍｇ、２．２３ｍｏｌ）、塩化ブロモアセチル（３８６ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（９２４ｍｇ、６．６９ｍｍｏｌ）の混合物を４０分間撹拌し、次いでＥｔ_２ＮＨ（３２６ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１日間撹拌し、追加のＥｔ_２ＮＨ（０．３ｍＬ）を添加し、撹拌をさらに２４時間継続し、次いで反応物を６０℃で２時間加熱した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエタンアミン（６８７ｍｇ、１００％）を得た。ESIMS(M+H)⁺ = 307.97.

ステップＢ／中間体Ｂ１２８：１−［（ジエチルアミノ）アセチル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジエチル−２−［５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエタンアミン（０．６８ｇ、２．２ｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ炭素（０．０６ｇ）の混合物を、１気圧のＨ_２下で２０時間撹拌し、次いでセライトのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、０〜１０％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ_３を含有）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−［（ジエチルアミノ）アセチル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミンを褐色固体（２８１ｍｇ、４６％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.98 (t, J=7.14 Hz, 6H), 2.57 (q, J=7.02 Hz, 4H), 2.97 (t, J=8.24 Hz, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.12 (t, J=8.24 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.54 (s, 1H); ESIMS (M+H)⁺ = 278.19.

中間体Ｂ１３０：５−（メチルオキシ）−１−（１−ピロリジニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン

ステップＡ／中間体Ｂ１３１：５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−１−（１−ピロリジニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール

５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩化水素（中間体Ｂ９９、７４３ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．８ｍＬ、１６．１１ｍｍｏｌ）の０℃のスラリーに、塩化ブロモアセチル（０．３ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。室温で４０分間撹拌後、ピロリジン（１ｍＬ、１２．８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜撹拌した。得られた混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とに分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−１−（１−ピロリジニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを褐色固体（７５４ｍｇ、７７％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.71 (br s, 4H), 2.58 (br s, 4H), 3.23 (t, J=8.42 Hz, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.20 (t, J=8.42 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 8.38 (s, 1H); ESIMS (M+H)⁺ = 305.97.

ステップＢ／中間体Ｂ１３０：５−（メチルオキシ）−１−（１−ピロリジニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−１−（１−ピロリジニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（７５０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮｉＣｌ_２．６Ｈ_２Ｏ（供給源：ＲｉｅｄｅｌＤｅＨａｌｅｎ）（１７５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮａＢＨ_４（２８０ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。終夜撹拌後、反応混合物をセライト上に濃縮し、０〜１０％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ_３を含有）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５−（メチルオキシ）−１−（１−ピロリジニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミンを褐色固体（３６４ｍｇ、５４％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.70 (br s, 4H), 2.56 (br s, 4H), 2.97 (t, J=8.24 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.06 (t, J=8.33 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.54 (s, 1H) CH₂シク゛ナルのフ゜ロトン2個が見当たらない、試料中の水と重なっている可能性あり; ESIMS (M+H)⁺ = 276.11.

中間体Ｂ１３２：５−（メチルオキシ）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン

ステップＡ／中間体Ｂ１３３：５−（メチルオキシ）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール

ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩化水素（中間体Ｂ９９、１２．０ｇ、５２ｍｍｏｌ）の０℃のスラリーを、ＤＩＰＥＡ（２７ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６．３ｇ、５２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで終夜撹拌しながら室温に加温した。得られた混合物を濃縮し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（６００ｍＬ）と１ＮのＨＣｌ溶液（３００ｍＬ）とに分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して約５０ｍＬの体積とした。Ｅｔ_２Ｏを添加し、得られたスラリーを濾過して、５−（メチルオキシ）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを黄色固体（１５．７ｇ、８７％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.35 (s, 3H), 2.95 (t, J=8.42 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.93 (t, J=8.33 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.24 Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.06 Hz, 2H); ESIMS (M+H)⁺ = 349.11.

ステップＢ／中間体Ｂ１３２：５−（メチルオキシ）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の５−（メチルオキシ）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１６．１ｇ、４６ｍｍｏｌ）及びＮｉＣｌ_２．６Ｈ_２Ｏ（３．２９ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の黄色スラリーを、小分けにしたＮａＢＨ_４（５．２ｇ、１３９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を１時間撹拌し、セライト上に濃縮し、０〜１０％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ_３を含有）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−（メチルオキシ）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミンを白色固体（１１．９４ｇ、８１％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.33 (s, 3H), 2.63 (t, J=8.15 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.77 (t, J=8.06 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.34 (d, J=7.87 Hz, 2H), 7.62 (d, J=7.87 Hz, 2H); ESIMS (M+H)⁺ = 320.12.

中間体Ｂ１３４：５−（メチルオキシ）−１−［（メチルオキシ）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン

ステップＡ／中間体Ｂ１３５：５−（メチルオキシ）−１−［（メチルオキシ）アセチル］−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール

ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（中間体Ｂ９９、３．２ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）のスラリーを、ジイソプロピルエチルアミン（４．８３ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）で、続いて（メチルオキシ）アセチルクロリド（１．９０３ｍＬ、２０．８１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた黄色スラリーを室温で３日間撹拌し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、５−（メチルオキシ）−１−［（メチルオキシ）アセチル］−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを橙色の固体（３．９６ｇ）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.24 (t, J=8.42 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.07 (t, J=8.42 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 8.47 (s, 1H); ESIMS (M+H)⁺ = 266.87.

ステップＢ／中間体Ｂ１３４：５−（メチルオキシ）−１−［（メチルオキシ）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン
ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の５−（メチルオキシ）−１−［（メチルオキシ）アセチル］−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（３．９６ｇ、１４．８７ｍｍｏｌ）及びＮｉＣｌ_２６Ｈ_２Ｏ（１．０６１ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）のスラリーを、小分けにしたＮａＢＨ_４（１．６９ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）で処理した。５分後、反応混合物をセライト上に濃縮し、ＴＨＦを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ＣＨ_２Ｃｌ_２及びＥｔ_２Ｏを使用して粗生成物を粉砕して、５−（メチルオキシ）−１−［（メチルオキシ）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミンを白色固体（８８４ｍｇ、２５％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.98 (t, J=8.24Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.93 (t, J=8.,33 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.67 s, 2H), 6.71 (s, 1H), 7.54 (s, 1H); ESIMS (M+H)⁺ = 237.4.

中間体Ｂ１３６：１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン

水素化アルミニウムリチウムのジエチルエーテル中１．０Ｍの溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ、１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、１０当量）を、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（０．２８０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。固体が溶解しなかったため、無水テトラヒドロフランを添加し（１０ｍＬ）、溶液を５０℃で１２時間維持した。溶液を冷却し、氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで希釈し、有機層を乾燥させ、減圧下で残留物とし、ＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより精製して、１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（０．０６５ｇ、２５％収率）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 6.66 (s, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.28 (t, J=8.07 Hz, 2 H), 3.16 (t, J=6.97 Hz, 2 H), 2.86 (t, J=8.25 Hz, 2 H), 2.64 (s, 2 H), 2.39 (s, 6 H).

中間体Ｂ１３７：１−［３−（ジメチルアミノ）プロパノイル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン

ステップＡ／中間体Ｂ１３８：Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−オキソ−１−プロパンアミン

ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１．５０ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）及びポリマー担持ジイソプロピルエチルアミン（４．１ｇ、１６ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却し、塩化２−プロペノイル（０．７５０ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。溶液を室温にゆっくり加温し、すべての固体が溶解するのが観察された。混合物をセライトに通して濾過し、セライトをジクロロメタンで二回洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して粗残留物を得、これをテトラヒドロフラン中１．０Ｍのジメチルアミン溶液（４０ｍＬ）にそのまま溶解した。溶液を６０℃で１２時間維持し、冷却し、減圧下で残留物とし、ＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−オキソ−１−プロパンアミン（１．５２ｇ、６７％収率）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.68 (s, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 4.15 (t, J=8.43 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.26 (t, J=8.43 Hz, 2 H), 2.81 (t, J=7.33 Hz, 2 H), 2.66 (t, J=7.15 Hz, 2 H), 2.27 - 2.41 (m, 6 H).
U24644/64/1

ステップＢ／中間体Ｂ１３７：１−［３−（ジメチルアミノ）プロパノイル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−３−［５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−オキソ−１−プロパンアミン（１．５２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）に、塩化鉄（ＩＩＩ）（０．２２０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及び活性炭素（２．０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物を６４℃で２０分間撹拌した後、ヒドラジン水和物（１．２ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を５分間かけて滴下添加した。反応物を６４℃でさらに１２時間撹拌し続けた。濾過によって固体を除去し、濾液を濃縮し、ＳｉＯ_２（０〜１０％のＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ_３／ＤＣＭ）上でのクロマトグラフィーにより精製して、１−［３−（ジメチルアミノ）プロパノイル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（０．２７０ｇ、１９％収率）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.72 (s, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 3.95 - 4.15 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.76 (s, 2 H), 3.10 (t, J=8.43 Hz, 2 H), 2.83 - 2.96 (m, 2 H), 2.70 (t, J=7.15 Hz, 2 H), 2.41 (s, 6 H).

中間体Ｂ１３９：１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−３，３−ジメチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン

ステップＡ／中間体Ｂ１４０：１−アセチル−３，３−ジメチル−５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール

トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）中の１−アセチル−３，３−ジメチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（２．４４ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ、ＰＣＴ国際出願（２００１）、国際公開第２００１／０２３３７４号パンフレット、２００１年４月５日を参照）の溶液を０℃で撹拌し、硝酸カリウム（１．１８１ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を０℃で３時間維持し、水に注ぎ入れた。濾過によって固体を収集して、１−アセチル−３，３−ジメチル−５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（２．５４５ｇ、８７％収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.41 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 2.15 (s, 2 H), 1.36 (s, 6 H).

注記：アセチルに対応するプロトン共鳴は極めて広く、及び／又は多様なロットについては明らかでなかった。

ステップＢ／中間体Ｂ１４１：３，３−ジメチル−５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール

メタノール（７５ｍＬ）中の１−アセチル−３，３−ジメチル−５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（２．５５ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）の溶液をジオキサン中４．０ＮのＨＣｌ（１９．３０ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で１６時間維持した。溶液を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで固体を粉砕し、スラリーを濾過して、３，３−ジメチル−５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（２．３４０ｇ、９４％収率）を橙色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.68 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.41 (s, 2 H), 1.33 (s, 6 H).

ステップＣ／中間体Ｂ１４２：｛２−［３，３−ジメチル−５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル｝ジメチルアミン

テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の、３，３−ジメチル−５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（２．３８ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（９．３３ｍＬ、５３．５ｍｍｏｌ）及び塩化ブロモアセチル（１．１５９ｍＬ、１３．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で２時間維持した。ジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、４２．８ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、反応物を室温に加温し、５時間維持した。反応物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ入れ、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、｛２−［３，３−ジメチル−５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル｝ジメチルアミン（２．１４ｇ、６５．０％収率）を橙色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.44 (s, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 3.97 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.21 (s, 2 H), 2.26 (s, 6 H), 1.34 (s, 6 H).

ステップＤ／中間体Ｂ１３９：１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−３，３−ジメチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン
｛２−［３，３−ジメチル−５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル｝ジメチルアミン（２．２０ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（２．８１ｍＬ、５７．３ｍｍｏｌ）、塩化鉄（ＩＩＩ）（０．２３２ｇ、１．４３２ｍｍｏｌ）及び活性炭素（２ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液を６５℃で１６時間加温した。温かいうちに溶液をセライトに通して濾過し、減圧下で残留物とし、クロロホルムと飽和重炭酸ナトリウムとに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム（水溶液）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で残留物とし、カラムクロマトグラフィーにより精製して、１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−３，３−ジメチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（１．４１ｇ、７１％収率）を薄黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.49 (s, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 4.62 (s, 2 H), 3.82 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.12 (s, 2 H), 2.23 (s, 6 H), 1.22 (s, 6 H).

中間体Ｂ１４３：５−（メチルオキシ）−１−（１−メチル−Ｌ−プロリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン

ステップＡ／中間体Ｂ１４４：５−（メチルオキシ）−１−（１−メチル−Ｌ−プロリル）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２５ｍＬ）中の、５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（２．７ｇ、１１．７１ｍｍｏｌ）、１−メチル−Ｌ−プロリン（Ａｃｒｏｓ、１．７３９ｇ、１３．４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５．７９ｇ、１５．２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６．１３ｍＬ、３５．１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で終夜撹拌した。翌朝、溶液は完全に凝固していた。固体を酢酸エチル／ＴＨＦで希釈し、すべての固体が溶解するまで飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、セライト上に濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、５−（メチルオキシ）−１−（１−メチル−Ｌ−プロリル）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（３．４ｇ、９５％収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.51 (s, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 4.20 - 4.31 (m, 1 H), 4.10 - 4.20 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.56 - 3.70 (m, 1 H), 3.25 (t, J=8.43 Hz, 2 H), 3.15 - 3.21 (m, 1 H), 2.52 - 2.64 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.21 - 2.35 (m, 1 H), 1.75 - 1.93 (m, 3 H).

ステップＢ／中間体Ｂ１４３：５−（メチルオキシ）−１−（１−メチル−Ｌ−プロリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン
メタノール（１００ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の５−（メチルオキシ）−１−（１−メチル−Ｌ−プロリル）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（２．５０ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液を６５℃に加温し、すべての固体が溶解するまで維持した。溶液を冷却し、窒素で４０分間パージし、１０％パラジウム炭素（１．１ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を４０ｐｓｉのＨ_２ガス下で急速に撹拌しながら２４時間維持した。溶液を窒素で注意深くパージし、セライトのパッドに通して濾過し、すべての溶媒を減圧下で除去して、５−（メチルオキシ）−１−（１−メチル−Ｌ−プロリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（２．２３ｇ、９９％収率）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.57 (s, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 4.76 (s, 2 H), 4.06 - 4.17 (m, 1 H), 3.93 - 4.06 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.46 (s, 1 H), 3.06 - 3.18 (m, 1 H), 2.98 (t, J=8.25 Hz, 2 H), 2.41 - 2.47 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 2.12 - 2.29 (m, 1 H), 1.66 - 1.92 (m, 3 H).

中間体Ｂ１４５：５−（メチルオキシ）−１−（１−メチル−Ｄ−プロリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン

ステップＡ／中間体Ｂ１４６：１−メチル−Ｄ−プロリン

Ｈ_２Ｏ（９００ｍＬ）中のＤ−プロリン（３０ｇ、２６０．７ｍｍｏｌ、１当量）及び３７％ホルムアルデヒド水溶液（８０．５ｍＬ、７８２ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｇ）をＮ_２下で添加した。混合物をＨ_２（３０ｐｓｉ）下５０℃で終夜撹拌した。混合物を沸騰するまで加熱し、濾過して触媒を除去した。溶液を減圧下で濃縮し、次いで水（１５０ｍＬ）を混合物に添加し、濃縮し、未反応のホルムアルデヒドを除去するためにこの手順を三回繰り返した。粗生成物をＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１：１、ｖ／ｖ）に再懸濁し、凍結乾燥した。固体生成物をＥｔＯＨ／アセトンから再結晶させ、濾過し、アセトンで十分に洗浄し、減圧下で乾燥させて、１−メチル−Ｄ−プロリン（１２．３ｇ、４０％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.95-1.99 (s, 1H), 2.1-2.2(s, 2H), 2.4-2.5 (m , 1H), 3.05-3.15(m,1H),3.3-3.35(s,1H),3.65-3.75(m,1H),3.75-3.85(m,1H).

ステップＢ／中間体Ｂ１４７：５−（メチルオキシ）−１−（１−メチル−Ｄ−プロリル）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の、５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（４．３５ｇ、１８．８６ｍｍｏｌ）、１−メチル−Ｄ−プロリン（２．４３６ｇ、１８．８６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９．３２ｇ、２４．５２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９．８８ｍＬ、５６．６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で終夜撹拌した。溶液を酢酸エチル／飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ入れ、有機層を飽和塩化ナトリウム（水溶液）で三回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で残留物とし、カラムクロマトグラフィーにより精製して、５−（メチルオキシ）−１−（１−メチル−Ｄ−プロリル）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（３．６２ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ、６２．９％収率）を淡褐色油として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.52 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 4.21 - 4.34 (m, 1 H), 4.05 - 4.21 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.78 - 3.88 (m, 1 H), 3.22 - 3.31 (m, 2 H), 3.16 (d, J=3.01 Hz, 1 H), 2.64 - 2.81 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H), 2.30 - 2.44 (m, 1 H), 1.67 - 2.09 (m, 3 H).

ステップＣ／中間体Ｂ１４５：５−（メチルオキシ）−１−（１−メチル−Ｄ−プロリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン
テトラヒドロフラン（５０．０ｍＬ）／メタノール（５０ｍＬ）中の５−（メチルオキシ）−１−（１−メチル−Ｄ−プロリル）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（３．６２ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）の懸濁液を６０℃に加温し、すべての固体が溶解するまで維持した。溶液を冷却し、Ｎ_２ガスで２０分間発泡させることにより脱気し、１０％パラジウム炭素（１．１ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）が入った圧力フラスコに添加し、６０ｐｓｉのＨ_２ガス下で２４時間維持した。溶液を窒素でパージし、セライトに通して濾過し、セライトをメタノールで洗浄し、すべての揮発物を減圧下で除去して、５−（メチルオキシ）−１−（１−メチル−Ｄ−プロリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（２．３５ｇ、定量的収率）を淡黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.57 (s, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 4.06 - 4.17 (m, 1 H), 3.93 - 4.06 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.64 (s, 1 H), 3.32 (s, 1 H), 3.21 (d, J=10.83 Hz, 1 H), 3.00 (t, J=8.03 Hz, 2 H), 2.49 (t, 3 H), 2.30 (d, J=8.23 Hz, 1 H), 1.65 - 1.96 (m, 3 H).

中間体Ｂ１４８：１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン

ステップＡ／中間体Ｂ１４９：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソエタンアミン

ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１０ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１６．８４ｇ、１２２ｍｍｏｌ）の懸濁液を塩化ブロモアセチル（６．３３ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）で処理し、２５分間撹拌した。水を添加し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で残留物とした。残留物をＴＨＦに再溶解し、ＴＨＦ中２．０Ｍのジメチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１５２ｍＬ、３０５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を終夜撹拌し、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で残留物とし、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソエタンアミン（１３．６ｇ、５４．６ｍｍｏｌ、９０％収率）を淡黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.80 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J=8.23, 2.21 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=8.23 Hz, 1 H), 4.26 (t, J=8.53 Hz, 2 H), 3.18 - 3.31 (m, 4 H), 2.28 (s, 6 H).

ステップＢ／中間体Ｂ１４８：１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソエタンアミン（１３．６ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（２１．４２ｍＬ、４３６ｍｍｏｌ）、塩化鉄（ＩＩＩ）（１．７６８ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ）、活性炭素（１５ｇ）及びメタノール（１００ｍＬ）の懸濁液を６５℃で１２時間維持し、冷却し、セライトに通して濾過した（追加のメタノールですすいだ）。濾液を濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液及び重炭酸ナトリウムで二回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（９．６ｇ、８０％収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.44 (d, J=1.40 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 6.20 (dd, J=7.93, 2.11 Hz, 1 H), 4.94 (s, 2 H), 4.06 (t, J=8.43 Hz, 2 H), 3.14 (s, 2 H), 2.91 (t, J=8.33 Hz, 2 H), 2.25 (s, 6 H).

中間体Ｂ１５０：５−クロロ−１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン

アセトニトリル（１５０ｍＬ）中の１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（３．０ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ）の溶液をＮ−クロロコハク酸イミド（２．０１０ｇ、１５．０５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１５分間撹拌した。溶液をクロロホルム／飽和重炭酸ナトリウム（水溶液）に注ぎ入れ、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で残留物とし、カラムクロマトグラフィーにより精製して、５−クロロ−１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（０．５１０ｇ、１５％収率）を淡黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.66 (s, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 5.21 (s, 2 H), 4.08 (t, J=8.33 Hz, 2 H), 3.16 (s, 2 H), 2.95 (t, J=8.33 Hz, 2 H), 2.25 (s, 6 H).

中間体Ｂ１５１：１−｛［エチル（メチル）アミノ］アセチル｝−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン

ステップＡ／中間体Ｂ１５２：３−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２Ｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３（２Ｌ）中の４−アミノフェノール（２５０ｇ、２．２９ｍｏｌ、１当量）の溶液を２５℃で５分間撹拌し、次いで塩化３−クロロプロパノイル（３１４ｇ、２．５２ｍｏｌ、１．１当量）を滴下添加し、反応物を２５℃でさらに３時間撹拌した。固体を濾過し、高真空下で乾燥させて、３−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）プロパンアミドを得、次のステップにそのまま使用した（２５０ｇ、粗製物）。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ, 2.96-2.99 (m, 2 H), 4.06-4.10 (m, 2 H), 6.88-6.92 (m 2 H), 7.57-7.60 (m, 2 H), 9.38-9.39 (br, 1 H), 10.1 (br, 1 H).

ステップＢ／中間体Ｂ１５３：６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン

３−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド（１２２ｇ、０．６１ｍｏｌ）及びＡｌＣｌ_３（３２７ｇ、２．４５ｍｏｌ）の混合物を、１８０℃で激しく撹拌しながらゆっくり加熱し（濃厚な融解物が形成された）、５時間後、液体を氷上に注いだ。濾過によって固体を収集し、水で洗浄し、ＭｅＯＨから再結晶させて、６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（８０ｇ、４０％収率）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ, 2.32-2.36 (m, 2 H), 2.74 (t, 2 H, J=7.2 Hz), 6.50 (m, 1 H), 6.54 (d, 1 H, J=2.8 Hz), 6.62(d, 1 H, J=8.4 Hz), 9.00 (br, 1 H), 9.78 (br, 1 H).

ステップＣ／中間体Ｂ１５４：６−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン

ＣＨ_３ＣＮ（２Ｌ）中の６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（９０．８ｇ、０．５６ｍｏｌ、１当量）に、炭酸カリウム（２３０．６７ｇ、１．６７ｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いでＭｅＩ（７５ｇ、０．５３ｍｏｌ、０．９５当量）を添加し、混合物を６０℃で１２時間維持した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で残留物とした。粗製の６−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンを次のステップにそのまま使用した（１２８ｇ、粗製物）。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ, 2.34-2.38 (m, 2 H), 2.79 (t, 2 H, J=7.2 Hz), 3.65 (s, 3 H), 6.67 (m, 1 H), 6.72-6.75 (m, 2 H), 9.86 (br, 1 H).

＞３００ｇの分量の６−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンを調製するために、この手順を複数回反復した。

ステップＤ／中間体Ｂ１５５：６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン

ＴＦＡ（１５００ｍＬ）中の６−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（２０９ｇ、１．１８ｍｏｌ）の溶液にＮａＮＯ_２（９６ｇ、１．４１ｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加し、次いで温度を２５℃に上昇させ、混合物を４時間撹拌した。混合物を氷に注ぎ入れ、黄色の沈殿物を濾過によって収集し、高真空下５０℃で乾燥させた。粗生成物を酢酸エチルから再結晶させて、６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（７５．６ｇ、２９％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.39-2.43 (m, 2 H), 2.92(t, 2 H, J=7.2 Hz), 3.82 (s, 3 H), 7.22 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 10.11(br, 1 H).

ステップＥ／中間体Ｂ１５６：６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン

ＴＨＦ（１Ｌ）中の６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（７５ｇ、０．３４ｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＢＨ_３．ＤＭＳ（１０Ｍ、１５０ｍＬ、１．５ｍｏｌ、４．４当量）を２５℃で滴下添加した。添加後、混合物を６０℃で６時間撹拌した。反応物を冷却し、過剰なＭｅＯＨでクエンチし、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより精製して、６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（５１．５ｇ、７３％収率）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.73-1.80 (m, 2 H), 2.71 (t, 2 H, J=6.4 Hz), 3.13-3.16 (m, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 5.83(br, 1 H), 6.88(s, 1 H), 6.95(s, 1 H).

ステップＦ／中間体Ｂ１５７：Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−２−［６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル］−２−オキソエタンアミン

６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（３．００ｇ、１４．４１ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（１２．５５ｍＬ、７２．０ｍｍｏｌ）及び塩化ブロモアセチル（１．５００ｍＬ、１８．０１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌し、この時点でキノリンが依然として残っているのが観察された。追加の塩化ブロモアセチル（１．５００ｍＬ、１８．０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに５時間撹拌し、Ｎ−エチルメチルアミン（１２．３８ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間維持した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で残留物とし、シリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製して、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−２−［６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル］−２−オキソエタンアミン（２．０２ｇ、４５．６％収率）を暗赤色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.35 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.75 (s, 2 H), 3.30 (s, 2 H), 2.81 (t, J=6.12 Hz, 2 H), 2.36 - 2.47 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 1.80 - 1.97 (m, 2 H), 0.86 - 1.02 (m, 3 H).

ステップＧ／中間体Ｂ１５１：１−｛［エチル（メチル）アミノ］アセチル｝−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン
メタノール（５５ｍＬ）中のＮ−エチル−Ｎ−メチル−２−［６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル］−２−オキソエタンアミン（２．０２ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（１．０５ｇ）の溶液を、４０ｐｓｉのＨ_２ガス下、圧力フラスコ中で２４時間維持した。溶液を窒素でパージし、セライトに通して濾過し、減圧下で残留物とし、カラムクロマトグラフィーにより精製して、１−｛［エチル（メチル）アミノ］アセチル｝−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン（１．１６ｇ、６４％収率）を暗橙色油として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.82 (s, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.61 (t, J=5.82 Hz, 2 H), 3.25 (s, 2 H), 2.57 (t, J=6.22 Hz, 2 H), 2.43 (q, J=7.02 Hz, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 1.70 - 1.89 (m, 2 H), 0.84 - 1.03 (m, 3 H).

中間体Ｂ１５８：１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−６−（エチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン

ステップＡ／中間体Ｂ１５９：６−（エチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン

ＤＭＦ（１．８Ｌ）中の６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（９０．２ｇ、０．５５ｍｏｌ、１当量）に炭酸カリウム（２２８ｇ、１．６５ｍｏｌ、３当量）を添加した。スラリーを２５℃で４５分間撹拌し、次いでヨードエタン（１１４ｇ、０．７３ｍｏｌ、１．３３当量）を添加し、撹拌を１２時間継続した。混合物を濾過し、濾液を水に注ぎ入れ、白色沈殿物を濾過によって収集し、水（５００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、６−（エチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（７２．３ｇ、６９％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ, 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.35 (m, 2 H), 2.78 (m, 2H), 3.90(m, 2H), 6.70-6.73 (m, 3H), 9.83 (br, 1H).

ステップＢ／中間体Ｂ１６０：６−（エチルオキシ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン

ＴＦＡ（８００ｍＬ）中の６−エトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（７２．３ｇ、０．３８ｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＮＯ_２（３３．７ｇ、０．４９６ｍｏｌ、１．３当量）を０℃で添加した。溶液を室温に加温し、撹拌を４時間継続した。混合物を氷に注ぎ入れ、黄色の沈殿物を濾過によって単離し、高真空下５０℃で乾燥させた。粗生成物を酢酸エチルから再結晶させて、６−（エチルオキシ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（６９．２ｇ、７７％収率）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.31 (t, J=6.8 Hz, 3H), 2.45-2.49 (m, 2 H), 2.95 (t, 2 H, J=6.4 Hz), 4.13-4.15 (m, 2 H), 7.25 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 10.16 (bs, 1 H).

ステップＣ／中間体Ｂ１６１：６−（エチルオキシ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン

ＴＨＦ（１Ｌ）中の６−エトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（６９ｇ、０．２９ｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＢＨ_３．ＤＭＳ（１０Ｍ、１２０ｍＬ、１．２ｍｏｌ、４当量）を２５℃で滴下添加した。混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応物を冷却し過剰なＭｅＯＨで注意深くクエンチし、次いで混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をＥｔ_２Ｏ及びＥｔＯＡｃの混合物に懸濁し、濾過して、６−（エチルオキシ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２６．７ｇ、４２％収率）を橙色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.24 (t, J=6.8 Hz, 3 H), 1.73-1.77 (m, 2 H), 2.68 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.95-4.01 (m, 2 H), 5.81 (s, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.89 (s, 1 H).

ステップＤ／中間体Ｂ１６２：｛２−［６−（エチルオキシ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル］−２−オキソエチル｝ジメチルアミン

ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の６−（エチルオキシ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（５．０ｇ、２２．５０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６．２２ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を塩化ブロモアセチル（２．３３６ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）で処理し、２５分間撹拌した。水を添加し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で残留物とし、ＴＨＦに再溶解し、ＴＨＦ中２．０Ｍのジメチルアミン（６７．５ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を終夜撹拌し、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で残留物とし、カラムクロマトグラフィーにより精製して、｛２−［６−（エチルオキシ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル］−２−オキソエチル｝ジメチルアミン（５．８ｇ、８４％収率）を淡黄色油として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.34 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 4.17 (q, J=6.96 Hz, 2 H), 3.74 (t, J=5.62 Hz, 2 H), 3.21 (s, 2 H), 2.80 (t, J=6.32 Hz, 2 H), 2.21 (s, 6 H), 1.76 - 2.01 (m, 2 H), 1.33 (t, J=6.92 Hz, 3 H).

ステップＥ／中間体Ｂ１５８：１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−６−（エチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン
脱気したメタノール（５０．０ｍＬ）中の｛２−［６−（エチルオキシ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル］−２−オキソエチル｝ジメチルアミン（５．８ｇ、１８．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、脱気したメタノール（５ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（３．０ｇ、１６．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、５０ｐｓｉの水素ガス下で急速に撹拌しながら１６時間維持した。懸濁液を窒素でパージし、セライトに通して濾過し、すべての揮発物を除去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−６−（エチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン（２．８５ｇ、６３％）を粘性黄色液体として得、これを１０時間静置して凝固させた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.80 (s, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 3.95 (q, J=6.89 Hz, 2 H), 3.61 (t, J=6.02 Hz, 2 H), 3.15 (s, 2 H), 2.55 (t, J=6.52 Hz, 2 H), 2.20 (s, 6 H), 1.73 - 1.86 (m, 2 H), 1.32 (t, J=7.02 Hz, 3 H).

中間体Ｂ１６３：２−メチル−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン

ステップＡ／中間体Ｂ１６４：エチル｛２−［３−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝カルバメート

ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の｛２−［３−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝アミン（２０ｇ、１３２．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２０ｇ、１９８ｍｍｏｌ）の溶液に、クロリド炭酸エチル（１７．７ｇ、１６３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。１時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルで洗浄した。濾過に続いて、濾液を濃縮して、エチル｛２−［３−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝カルバメート（３２ｇ、粗製物、１００％）を得た。¹H NMR(CDCl3) δ: 7.15-7.25 (1H), 6.7-6.8 (3H), 4.72 (1H), 3.75 (3H), 3.4 (2H), 2.75 (2H), 2.0 (3H), 1.15-1.3(2H).

ステップＢ／中間体Ｂ１６５：６−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノン

｛２−［３−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝カルバメート（３０ｇ粗製物）及びポリリン酸（１１６ｇ）の混合物を、１２０〜１４０℃で１時間維持した。室温に冷却後、水を添加した。６Ｎの水酸化ナトリウムで溶液をｐＨ＝９に調整し、有機生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、６−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノン（１０ｇ、４０％）を得た。¹H NMR(CDCl₃) δ 8.0 (1H), 6.85 (1H), 6.7 (1H), 6.35 (1H), ,3.85 (3H), 3.55 (2H), 2.95 (2H).

ステップＣ／中間体Ｂ１６６：２−メチル−６−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノン

ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の６−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノン（５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（１．３５ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌し、次いでＭｅＩ（４．８２ｇ、３３．８７ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を３時間維持し、次いで溶液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（６．３ｇ、１００％）を得た。

ステップＤ／中間体Ｂ１６７：２−メチル−６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノン

Ｈ_２ＳＯ_４（２．１７ｍＬ）中の２−メチル−６−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノン（５ｇ、２６．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＮＯ_３（１．９５ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を−２０℃で滴下添加した。混合物を−２０℃で２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、２−メチル−６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノン（４．７ｇ、７５．８％）を得た。

ステップＥ／中間体Ｂ１６８：２−メチル−６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン

ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の２−メチル−６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノン（４．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中２．０ＭのＢＨ_３（４９．８ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２０時間加熱還流させた。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を注意深く添加して混合物をクエンチし、得られた溶液を減圧下で濃縮し、残留物を８０℃で２ＮのＨＣｌとともに３時間加熱した。反応物を冷却し、ＮＨ_４ＯＨ水溶液を慎重に添加して塩基性ｐＨに調整し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して、６−メトキシ−２−メチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３ｇ粗製物、６７％）を得た。

ステップＦ／中間体Ｂ１６３：２−メチル−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の２−メチル−６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン及びＰｄ（ＯＨ）_２（１ｇ）の溶液を、Ｈ_２下、室温で５時間撹拌した。溶液を濾過し、すべての溶媒を減圧下で除去して、２−メチル−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン（２ｇ、７７．２％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 6.51 (s, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.64 (s, 2 H), 3.43 (s, 2 H), 2.81 (t, J=5.77 Hz, 2 H), 2.64 (t, J=5.90 Hz, 2 H), 2.42 (s, 3 H).

中間体Ｂ１６９：２−［（ジメチルアミノ）アセチル］−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン

ステップＡ／中間体Ｂ１７０：６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノン

−２０℃のＨ_２ＳＯ_４（４５ｍＬ）中の６−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノン（３．４ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＮＯ_３（１．５８ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を−２０℃で３時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ入れ、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノン（３．０ｇ、７１％）を得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 8.55 (1H), 6.88 (1H), 6.2 (1H), 4.0 (3H), 3.6 (2H), 3.05 (2H).

ステップＢ／中間体Ｂ１７１：６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン

ＴＨＦ（８００ｍＬ）中の６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノン（７ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ中２ＭのＢＨ_３（７８．８ｍＬ、１５７．６ｍｍｏｌ）で処理し、２０時間加熱還流させた。メタノール（１００ｍＬ）を添加し、溶液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を２ＮのＨＣｌとともに３時間加熱し、冷却し、水酸化アンモニウム水溶液を注意深く添加して塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で残留物として、６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（５．５ｇ粗製物、純度８４．５％）を得た。

ステップＣ／中間体Ｂ１７２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−２−オキソエタンアミン

６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．２５ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、塩化ブロモアセチル（０．７５ｍＬ、９．０１ｍｍｏｌ）及びポリマー担持ジイソプロピルエチルアミン（４．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）の懸濁液を４時間撹拌し、濾過し、減圧下で残留物とした。残留物をテトラヒドロフラン中２．０Ｍのメチルアミン（１５ｍＬ）に再溶解し、終夜撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−２−オキソエタンアミンをＤＭＳＯ中の明らかな回転異性体形態の混合物（０．９０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）として得た。

ステップＤ／中間体Ｂ１６９：２−［（ジメチルアミノ）アセチル］−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−２−オキソエタンアミン（０．９ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（０．６７ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）、塩化鉄（ＩＩＩ）（０．１２５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、活性炭素（１ｇ）及びメタノール（１００ｍＬ）の懸濁液を６５℃で１２時間維持し、冷却し、セライトに通して濾過した（追加のメタノールですすいだ）。濾液を濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液及び重炭酸ナトリウムで二回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−［（ジメチルアミノ）アセチル］−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン（０．２１４ｇ、２６％）を白色固体として得た。¹H NMR/80℃ (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.56 (s, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.64 (s, 2 H), 3.11 (s, 2 H), 2.66 (s, 2 H), 2.20 (s, 6 H).

中間体Ｂ１７３：６−（メチルオキシ）−２−（１−プロピル−４−ピペリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン

ステップＡ／中間体Ｂ１７４：６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−２−（１−プロピル−４−ピペリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン

１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の、１−プロピル−４−ピペリジノン（０１．２５ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）、６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．５５ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．３ｍＬ）の混合物を３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）の添加によって反応物をクエンチした。反応物をジクロロメタンで希釈し、層を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、シリカゲル上に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗製物質を精製して、６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−２−（１−プロピル−４−ピペリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．４３ｇ、８９％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.60 (s, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.73 (s, 2 H), 3.07 (d, J=9.17 Hz, 2 H), 2.91 (t, J=5.87 Hz, 2 H), 2.83 (t, J=5.68 Hz, 2 H), 2.47-2.60 (m, 1 H), 2.29-2.42 (m, 2 H), 2.04 (d, J=10.63 Hz, 2 H), 1.68-1.94 (m, 4 H), 1.49-1.66 (m, 2 H), 0.91 (t, J=7.33 Hz, 3 H).

ステップＢ／中間体Ｂ１７３：６−（メチルオキシ）−２−（１−プロピル−４−ピペリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン
６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−２−（１−プロピル−４−ピペリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．４３ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（１．０ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）、塩化鉄（ＩＩＩ）（０．１８０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、活性炭素（２ｇ）及びメタノール（５０ｍＬ）の懸濁液を６５℃で１２時間維持し、冷却し、セライトに通して濾過した（追加のメタノールですすいだ）。濾液を濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液及び重炭酸ナトリウムで二回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、６−（メチルオキシ）−２−（１−プロピル−４−ピペリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン（０．５５０ｇ、４２％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 6.49 (s, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.64 (s, 4 H), 2.99 - 3.15 (m, 2 H), 2.70 - 2.85 (m, 4 H), 2.49 (s, 1 H), 2.33 (s, 2 H), 2.01 (s, 2 H), 1.89 (s, 2 H), 1.77 (s, 2 H), 1.56 (s, 2 H), 0.91 (t, J=7.33 Hz, 3 H).

中間体Ｂ１７５：２−［｛２−［６−アミノ−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル｝（エチル）アミノ］エタノール

ステップＡ／中間体Ｂ１７６：１−（ブロモアセチル）−５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）中の５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（３３．６ｇ、１７３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）中の塩化ブロモアセチル（５４．５ｇ、３４６ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（５３．０ｇ、３８１ｍｍｏｌ）の混合物に滴下添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで室温に４時間加温した。水（１５０ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を除去して、１−（ブロモアセチル）−５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（５４．２ｇ、９９％）を得た。¹HNMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 2.47(s, 2H), 3.25 (m, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 4.21 (m, 2 H), 7.34 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H).

ステップＢ／中間体Ｂ１７７：２−［｛２−［６−アミノ−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル｝（エチル）アミノ］エタノール

１−（ブロモアセチル）−５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（４．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのジコロメタンに溶解し、次いで１０ｍＬのジクロロメタン中のＫ_２ＣＯ_３（４．４ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）及び２−（エチルアミノ）エタノール（２．３ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。濾過後、有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去して、２−［｛２−［６−アミノ−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル｝（エチル）アミノ］エタノールを黄色固体（３．７７ｇ、９２％）として得た。¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 0.94 (t, J=7.14 Hz,3 H), 2.45 (s, 2 H), 2.60 (m, 4 H), 3.18 (t, J=8.42 Hz,2 H), 3.40 (t, J=6.13 Hz,2 H), 3.84 (s, 3 H), 4.19 (t, J=8.51 Hz, 2 H), 7.29 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H).

ステップＣ／中間体Ｂ１７５：２−［｛２−［６−アミノ−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル｝（エチル）アミノ］エタノール
２−［｛２−［６−アミノ−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル｝（エチル）アミノ］エタノール（３．７７ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＥＡ、２５ｍＬのＭｅＯＨ及び１５ｍＬのＴＨＦに溶解し、次いで０．８ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、反応物をＨ_２圧力（６５ｐｓｉ）下室温で終夜撹拌した。濾過によって触媒を除去し、溶媒を減圧下で蒸発させて、２−［｛２−［６−アミノ−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル｝（エチル）アミノ］エタノールを黄色固体（３．４３ｇ、９９％）として得た。¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 0.95 (t, J=6.96 Hz,3 H), 2.61(m, 2H), 2.94 (t, J=8.15 Hz, 2 H), 3.35 (m, 4 H), 3.68(s, 3H), 4.05 (t, J=7.97 Hz,2 H), 4.61 (s, 2H), 6.66 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H).

中間体Ｂ１７８：１−｛［エチル（メチル）アミノ］アセチル｝−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン

１−（ブロモアセチル）−５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（４．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、次いで１０ｍＬのジクロロメタン中のＫ_２ＣＯ_３（４．４ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルエタンアミン（１．５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。濾過後、有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、誘導された残留物（３．４ｇ、１１．５９ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＥＡ、２５ｍＬのＭｅＯＨ及び１５ｍＬのＴＨＦに溶解し、次いで０．８ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、反応物をＨ_２圧力（６５ｐｓｉ）下室温で終夜撹拌した。濾過によって触媒を除去し、溶媒を減圧下で蒸発させて、１−｛［エチル（メチル）アミノ］アセチル｝−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミンを黄色固体３．０ｇ（９７％）として得た。¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 0.97 (t, J=7.14 Hz,3 H), 2.20 (s, 3H), 2.46(m, 2H), 2.94 (t, 2 H), 3.16(s, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.06 (t, J=8.42Hz,2 H), 4.60 (s, 2H), 6.67 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H).

中間体Ｂ１７９：５−（メチルオキシ）−１−｛［メチル（プロピル）アミノ］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン

１−（ブロモアセチル）−５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（４．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、次いで１０ｍＬのジクロロメタン中のＫ_２ＣＯ_３（４．４ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）及びＮ−メチル−１−プロパンアミン（１．９ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。濾過後、有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を、１０ｍＬのＥＡ、２５ｍＬのＭｅＯＨ及び１５ｍＬのＴＨＦに溶解し、次いで０．８ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、反応物をＨ_２圧力（６５ｐｓｉ）下室温で終夜撹拌した。濾過によって触媒を除去し、溶媒を減圧下で除去し、５−（メチルオキシ）−１−｛［メチル（プロピル）アミノ］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミンを黄色固体３．０ｇ（９６％）として得た。¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 0.81 (t, J=7.14 Hz,3 H), 1.40 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.35(m, 2H), 2.94 (t, J=8.24 Hz, 2 H), 3.17(s, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.07 (t, J=8.33Hz,2 H), 4.60 (s, 2H), 6.67 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H).

中間体Ｂ１８０：１−（｛メチル［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝アセチル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン

１−（ブロモアセチル）−５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（４．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、次いで１０ｍＬのジクロロメタン中のＫ_２ＣＯ_３（４．４ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）及びＮ−メチル−２−（メチルオキシ）エタンアミン（１．４ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を１００ｍＬの水で希釈し、有機溶媒を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を、１０ｍＬのＥＡ、２５ｍＬのＭｅＯＨ及び１５ｍＬのＴＨＦに溶解し、次いで０．８ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、反応物をＨ_２圧力のバルーン下において室温で終夜撹拌した。濾過によって触媒を除去し、溶媒を減圧下で蒸発させて、１−（｛メチル［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝アセチル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミンを白色固体（３．１ｇ、８９％）として得た。¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 2.28(s, 3H), 2.62 (t, J=5.77 Hz,2 H), 2.94 (t, J=8.24Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.25(s, 2H), 3.41 (t, J=5.77 Hz, 2 H), 3.68(s, 3H), 4.04 (t, J=8.33Hz,2 H), 4.61 (s, 2H), 6.67 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H).

中間体Ｂ１８１：１−｛２−［６−アミノ−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−ピロリジノール

１−（ブロモアセチル）−５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（４．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、次いで１０ｍＬのジクロロメタン中のＫ_２ＣＯ_３（４．４ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）及び３−ピロリジノール（１．３３ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を１００ｍＬの水で希釈し、有機溶媒を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を、１０ｍＬのＥＡ、２５ｍＬのＭｅＯＨ及び１５ｍＬのＴＨＦに溶解し、次いで０．８ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、反応物をＨ_２圧力のバルーン下において室温で終夜撹拌した。濾過によって触媒を除去し、溶媒を減圧下で蒸発させて、１−｛２−［６−アミノ−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−ピロリジノールを白色固体（３．０ｇ、９２％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 1.60 (m, 1 H), 1.97 (m, 1 H),, 2.47(s, 1H), 2.59 (m, 1 H), 2.72 (m, 1 H), 2.85 (m, 1 H), 2.96 (m, 4 H), 3.50(s, 2H), 3.68(s, 3H), 4.00 (t, J=8.33Hz,2 H), 4.86 (s, 2H), 6.68 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H).

中間体Ｂ１８２：１−｛２−［６−アミノ−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−ピペリジノール

１−（ブロモアセチル）−５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（４．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、次いで１０ｍＬのジクロロメタン中のＫ_２ＣＯ_３（４．４ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）及び３−ピペリジノール（１．５４ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を１００ｍＬの水で希釈し、有機溶媒を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を、１０ｍＬのＥＡ、２５ｍＬのＭｅＯＨ及び１５ｍＬのＴＨＦに溶解し、次いで０．８ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、反応物をＨ_２圧力のバルーン下において室温で終夜撹拌した。濾過によって触媒を除去し、溶媒を減圧下で除去し、１−｛２−［６−アミノ−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−ピペリジノールを白色固体（３．０ｇ、９２％）として得た。¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 1.09 (m, 1 H), 1.44 (m, 1 H), 1.62 (m, 1 H), 1.74 (m, 1 H), 2.14(br, 1H), 2.47(s, 1H), 2.74(br, 2H), 2.95 (m, 4 H), 3.50(s, 2H), 3.68(s, 3H), 4.04 (t, J=6.13Hz,2 H), 4.71 (s, 2H), 6.68 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H).

中間体Ｂ１８３：６−（メチルオキシ）−１−（１−ピロリジニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン

ステップＡ：中間体Ｂ１８４：６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１−（１−ピロリジニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン

ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中の６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（４．５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中の塩化ブロモアセチル（６．８ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（６．６ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）の混合物に滴下添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで室温に４時間加温した。水（５０ｍＬ）を添加し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を５０ｍＬのジコロメタンに溶解した。１０ｍＬのジコロメタン中の炭酸カリウム（６．２ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）及びピロリジン（４．０ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。濾過後、有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去して、６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１−（１−ピロリジニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを黄色固体（６．８ｇ、９７％）として得た。¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.66 (br. s., 4 H), 1.85 (d, J=6.04 Hz, 2 H), 2.49 (br. s., 4 H), 2.79 (t, J=6.00 Hz, 2 H), 3.35 (br. s., 2 H), 3.71 (br. s., 2 H), 3.86 (s, 3 H), 7.16 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H)

ステップＢ：中間体Ｂ１８３：６−（メチルオキシ）−１−（１−ピロリジニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン
６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１−（１−ピロリジニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（６．９ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＥＡ、２５ｍＬのＭｅＯＨ及び１５ｍＬのＴＨＦに溶解し、次いで１．０ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、反応物をＨ_２圧力のバルーン下において室温で終夜撹拌した。濾過によって触媒を除去し、溶媒を減圧下で蒸発させて、６−（メチルオキシ）−１−（１−ピロリジニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミンを白色固体６．０ｇ（９５％）として得た。¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 1.09 (m, 1 H), 1.44 (m, 1 H), 1.62 (m, 1 H), 1.74 (m, 1 H), 2.14(br, 1H), 2.47(s, 1H), 2.74(br, 2H), 2.95 (m, 4 H), 3.50(s, 2H), 3.68(s, 3H), 4.04 (t, J=6.13Hz,2 H), 4.71 (s, 2H), 6.68 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H).

中間体Ｂ１８５：５−（メチルオキシ）−１−（４−モルホリニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン

ステップＡ／中間体Ｂ１８６：５−（メチルオキシ）−１−（４−モルホリニルアセチル）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール

ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（０．５ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）及びポリマー結合ジイソプロピルエチルアミン（２．１０ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ブロモアセチル（０．４９ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を滴下添加によって加えた。室温で２時間撹拌後、真空濾過によって固体を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、高真空下に数時間維持し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に再溶解し、この粗混合物に、炭酸カリウム（１．０６ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）、触媒ＫＩ及びモルホリン（０．６７ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を添加した。終夜撹拌後、反応物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）で洗浄し、綿プラグに通して濾過し、回転蒸発により濃縮して、５−（メチルオキシ）−１−（４−モルホリニルアセチル）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（０．５６ｇ、２ステップにわたり６７％）を得た。ESIMS (M+H)⁺ = 322.

ステップＢ／中間体Ｂ１８５：５−（メチルオキシ）−１−（４−モルホリニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン
無水エタノール（１００ｍＬ）及びＤＭＡ（２０ｍＬ）中の５−（メチルオキシ）−１−（４−モルホリニルアセチル）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（０．５６ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２．３６ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ）及び１ＭのＨＣｌ（１．０ｍＬ）を添加した。終夜撹拌後、反応物を過剰な飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、１時間撹拌し、セライトに通して濾過し、これをメタノールですすいだ。有機溶媒の除去後、水層をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をシリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．１％のＮＨ_４ＯＨ）により精製して、５−（メチルオキシ）−１−（４−モルホリニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミンを得た。ESIMS (M+H)+ = 292.

中間体Ｂ１８７：１−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］アセチル｝−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン

ステップＡ／中間体Ｂ１８８：１−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］アセチル｝−５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール

ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（０．５ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）及びポリマー結合ジイソプロピルエチルアミン（２．１０ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ブロモアセチル（０．４９ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を滴下添加によって加えた。室温で２時間撹拌後、真空濾過によって固体を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、高真空下に数時間維持し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に再溶解し、この粗混合物に、炭酸カリウム（１．０６ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）、触媒ＫＩ及びイソプロピルピペラジン（０．９９ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を添加した。終夜撹拌後、反応物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）で洗浄し、綿プラグに通して濾過し、回転蒸発により濃縮して、１−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］アセチル｝−５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（０．６０ｇ、６４％収率）を得た。ESIMS(M+H)⁺ = 363.

ステップＢ／中間体Ｂ１８７：１−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］アセチル｝−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン
無水エタノール（１００ｍＬ）及びＤＭＡ（２０ｍＬ）中の１−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］アセチル｝−５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（０．６０ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２．２４ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）及び１ＭのＨＣｌ（１．０ｍＬ）を添加した。終夜撹拌後、反応物を過剰な飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、１時間撹拌し、セライトに通して濾過し、これをメタノールですすいだ。有機溶媒の除去後、水層をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、シリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．１％のＮＨ_４ＯＨ）により精製して、１−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］アセチル｝−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミンを得た。ESIMS(M+H)⁺ = 333.

中間体Ｂ１８９：５−（メチルオキシ）−１−［３−（４−モルホリニル）プロパノイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン

ステップＡ／中間体Ｂ１９０：５−（メチルオキシ）−１−［３−（４−モルホリニル）プロパノイル］−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール

ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）及びポリマー結合ジイソプロピルエチルアミン（４．２０ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アクリロイル（０．５１ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を滴下添加によって加えた。室温で終夜撹拌後、真空濾過によって固体を除去し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、真空下に数時間保存した。粗混合物（０．４ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の一部を無水エタノール（２５ｍＬ）に再溶解し、これにモルホリン（０．４１ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で３時間加熱後、反応物を減圧下で濃縮し、固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させて、５−（メチルオキシ）−１−［３−（４−モルホリニル）プロパノイル］−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（０．４４ｇ、５４％）を得た。ESIMS (M+H)⁺ = 336.

ステップＢ／中間体Ｂ１８９：５−（メチルオキシ）−１−［３−（４−モルホリニル）プロパノイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン
無水エタノール（１５０ｍＬ）及びＤＭＡ（２０ｍＬ）中の５−（メチルオキシ）−１−［３−（４−モルホリニル）プロパノイル］−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（０．４４ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１．７７ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）及び１ＭのＨＣｌ（３．０ｍＬ）を添加した。終夜撹拌後、反応物を過剰な飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、１時間撹拌し、セライトに通して濾過し、これをメタノールですすいだ。有機溶媒の除去後、水層をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、シリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．１％のＮＨ_４ＯＨ）により精製して、５−（メチルオキシ）−１−［３−（４−モルホリニル）プロパノイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミンを得た。ESIMS (M+H)+ = 306.

中間体Ｂ１９１：１−｛３−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］プロパノイル｝−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン

ステップＡ／中間体Ｂ１９２：１−｛３−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］プロパノイル｝−５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール

ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）及びポリマー結合ジイソプロピルエチルアミン（４．２０ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アクリロイル（０．５１ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を滴下添加によって加えた。室温で終夜撹拌後、真空濾過によって固体を除去し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、真空下に数時間維持した。この粗混合物（０．５２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の一部を無水エタノール（２５ｍＬ）に再溶解し、これにイソプロピルピペラジン（０．８１ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で３時間加熱後、反応物を減圧下で濃縮し、固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させて、１−｛３−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］プロパノイル｝−５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（０．６２ｇ、７９％）を得た。ESIMS(M+H)⁺ = 377.

ステップＢ／中間体Ｂ１９１：１−｛３−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］プロパノイル｝−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン
無水エタノール（１５０ｍＬ）及びＤＭＡ（１０ｍＬ）中の１−｛３−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］プロパノイル｝−５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（０．６２ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２．２３ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）及び１ＭのＨＣｌ（３．０ｍＬ）を添加した。終夜撹拌後、反応物を過剰な飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、１時間撹拌し、セライトパッドに通して濾過し、これをメタノールですすいだ。有機溶媒の除去後、水層をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、シリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．１％のＮＨ_４ＯＨ）により精製して、１−｛３−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］プロパノイル｝−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミンを得た。ESIMS(M+H)⁺ = 347.

中間体Ｂ１９３：１−［（２Ｓ）−２−（ジプロピルアミノ）プロパノイル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン

ステップＡ／中間体Ｂ１９４：Ｎ−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル｝−Ｎ−プロピル−１−プロパンアミン

ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（０．８ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ塩酸塩（２．３７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．６７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジプロピル−Ｌ−アラニン（２．１４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５日間撹拌後、反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）及び１ＭのＮａＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、シリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル｝−Ｎ−プロピル−１−プロパンアミン（０．６ｇ、４２％）を得た。ESIMS (M+H)⁺ = 350.

ステップＢ／中間体Ｂ１９３：１−［（２Ｓ）−２−（ジプロピルアミノ）プロパノイル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン

無水エタノール（５０ｍＬ）中のＮ−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル｝−Ｎ−プロピル−１−プロパンアミン（０．６ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、触媒１０％Ｐｄ／Ｃとともに４５ｐｓｉのＨ_２（ｇ）下で１６時間維持した。セライトパッドに通す真空濾過によって触媒を除去し、メタノールですすいだ。濾液を収集し、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、１−［（２Ｓ）−２−（ジプロピルアミノ）プロパノイル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミンを得た。ESIMS (M+H)⁺ = 320.

中間体Ｂ１９５：１−［６−アミノ−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−メチル−１−オキソ−２−プロパノール

ステップＡ／中間体Ｂ１９６：２−メチル−１−［５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−オキソ−２−プロパノール

ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（１ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（９．８９ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（０．６７７ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．２７２ｍＬ、１３．０１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で終夜撹拌後、溶媒を除去し、残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に再溶解し、１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、シリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（１０％〜４０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−メチル−１−［５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−オキソ−２−プロパノール（０．８４ｇ、６９％）を得た。ESIMS (M+H)+ = 281.

ステップＢ／中間体Ｂ１９５：１−［６−アミノ−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−メチル−１−オキソ−２−プロパノール
酢酸エチル（１００ｍＬ）及びエタノール（５０ｍＬ）中の２−メチル−１−［５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−オキソ−２−プロパノール（８４０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液をＮ_２で脱気し、これに１０％Ｐｄ／Ｃ（３１．９ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＦｉｓｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒ装置上、５０ｐｓｉのＨ_２（ｇ）、室温で終夜維持した。真空濾過により触媒を除去し、酢酸エチル（２００ｍＬ）ですすぎ、濾液を減圧下で濃縮して、１−［６−アミノ−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−メチル−１−オキソ−２−プロパノール（０．７ｇ、９３％）を得た。ESIMS (M+H)+ = 251.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (s, 6 H) 2.91 (t, J=8.03 Hz, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 4.31 (t, J=8.03 Hz, 2 H) 4.57 (s, 2 H) 5.36 (s, 1 H) 6.70 (s, 1 H) 7.57 (s, 1 H).

中間体Ｂ１９７：１−［（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）プロパノイル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン

ステップＡ／中間体Ｂ１９８：Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｄ−アラニン

Ｈ_２Ｏ（９００ｍＬ）中のＤ−アラニン（３０ｇ、３３６ｍｍｏｌ）及び３７％ホルムアルデヒド水溶液（９０．５ｍＬ、９３０ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｇ）をＮ_２下で添加し、混合物をＨ_２（３０ｐｓｉ）下５０℃で終夜撹拌した。混合物を沸騰するまで加熱し、濾過して触媒を除去した。溶液を減圧下で濃縮し、次いで水（１５０ｍＬ）を混合物に添加し、濃縮し、いかなる未反応のホルムアルデヒドも除去するためにこの手順を三回繰り返した。粗生成物をＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１：１、ｖ／ｖ）に再懸濁し、凍結乾燥した。固体生成物をＥｔＯＨ／アセトンから再結晶させ、濾過し、アセトンで十分に洗浄し、減圧下で乾燥させて、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｄ−アラニン（３０．４ｇ、７７．０７％）を白色で極めて吸湿性の高い固体として得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.41-1.49 (m, 3H), 2.8-2.85 (s, 6H), 3.6-3.65 (m, 1H), 4.9-4.95 (s,1H)

ステップＢ／中間体Ｂ１９９：１−［（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−オキソ−２−プロパンアミン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩化水素（２ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｄ−アラニン（１．５２４ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１３．５４ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５．１４ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で終夜撹拌後、溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に懸濁し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、回転蒸発器上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、１−［（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−オキソ−２−プロパンアミン（２．２ｇ、８６％）を得た。ESIMS (M+H)⁺ = 294.

ステップＣ／中間体Ｂ１９７：１−［（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）プロパノイル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン
酢酸エチル（２５０ｍＬ）中の（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−オキソ−２−プロパンアミン（２．２ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（０．７９８ｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０ｐｓｉのＨ_２（ｇ）下Ｆｉｓｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒ上で終夜維持した。粗製物質をセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、回転蒸発器上で濃縮し、終夜高真空下に置いて、１−［（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）プロパノイル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（１．４ｇ、７１％）を得た。ESIMS (M+H)+ = 264.

中間体Ｂ２００：１−［（２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）プロパノイル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン

ステップＡ／中間体Ｂ２０１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−アラニン

Ｈ_２Ｏ（９００ｍＬ）中のＬ−アラニン（３０ｇ、３６０ｍｍｏｌ）及び３７％ホルムアルデヒド水溶液（９０ｍＬ、９３０ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｇ）をＮ_２下で添加し、混合物をＨ_２（３０ｐｓｉ）下５０℃で終夜撹拌した。混合物を沸騰するまで加熱し、濾過して触媒を除去した。溶液を減圧下で除去し、次いで水（１５０ｍＬ）を混合物に添加し、濃縮し、いかなる未反応のホルムアルデヒドも除去するためにこの手順を三回繰り返した。粗生成物をＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１：１、ｖ／ｖ）に再懸濁し、凍結乾燥した。固体生成物をＥｔＯＨ／アセトンから再結晶させ、濾過し、アセトンで十分に洗浄し、減圧下で乾燥させて、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−アラニン（３０．４ｇ、７７．０７％）を白色で極めて吸湿性の高い固体として得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.41-1.49 (d, J=7.2Hz,3H), 2.8-2.85 (s, 6H), 3.6-3.65 (q, J=7.2Hz ,1H), 4.7-4.95 (br,1H).

ステップＢ／中間体Ｂ２０２：（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−オキソ−２−プロパンアミン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩化水素（２ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−アラニン（１．５２４ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１３．５４ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５．１４ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で終夜撹拌後、溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に懸濁し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、回転蒸発器上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−オキソ−２−プロパンアミン（２．２ｇ、８６％）を得た。ESIMS (M+H)+ = 294.

ステップＣ／中間体Ｂ２００：１−［（２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）プロパノイル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン
酢酸エチル（２５０ｍＬ）中の（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−１−オキソ−２−プロパンアミン（２．２ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．７９８ｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＦｉｓｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒ装置上、５０ｐｓｉのＨ_２（ｇ）下、終夜維持した。反応物をセライトパッドに通して濾過し、これを酢酸エチルで洗浄し、回転蒸発により濃縮し、真空下で１２時間高度に維持して、１−［（２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）プロパノイル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（１．５ｇ、７６％）を得た。ESIMS (M+H)⁺ = 264.

中間体Ｂ２０３：２−［６−アミノ−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド

ステップＡ／中間体Ｂ２０４：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］アセトアミド

ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（０．７ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．１１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．９８ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を添加した。６５℃で４日間加熱後、反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、シリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］アセトアミド（０．１６ｇ、１６％）を得た。ESIMS (M+H)+ = 280.

ステップＢ／中間体Ｂ２０３：２−［６−アミノ−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
無水エタノール（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−２−［５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］アセトアミド（０．１６ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、触媒１０％Ｐｄ／Ｃにより４５ｐｓｉで終夜水素化した。セライトパッドに通す真空濾過によって触媒を除去し、これをメタノールですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、２−［６−アミノ−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを得た。次いで、これをそれ以上精製することなく進めた。

中間体Ｂ２０５：１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−６−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−アミン

ステップＡ／中間体Ｂ２０６：１−アセチル−６−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール

酢酸（１５０ｍＬ）中の６−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール（５．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（５．１２ｇ、８１．６ｍｍｏｌ）をいくつかに小分けして添加した。室温で終夜撹拌後、溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３（６００ｍＬ）で洗浄し、綿プラグに通して濾過し、減圧下で濃縮して、粗製インドリンを得た。ESIMS (M+H)+ = 150.次いで、残留物を氷酢酸（１５０ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（３．４５ｇ、３３．８６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌後、溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に再懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ_３（６００ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、綿プラグに通して濾過し、減圧下で濃縮して、１−アセチル−６−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを得、これをそれ以上精製することなく使用した。ESIMS (M+H)⁺ = 192.

ステップＢ／中間体Ｂ２０７：６−（メチルオキシ）−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール

０℃の無水酢酸（１５０ｍＬ）中の１−アセチル−６−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、７０％硝酸（１．０３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を滴下添加によって加えた。反応物を０℃で２時間撹拌後、内容物を室温に加温し、沈殿物を濾過し、水で洗浄した。濾液を５．０ＭのＮａＯＨで中和し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、シリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。その後、誘導された残留物をメタノール（２００ｍＬ）に溶解し、続いて４ＭのＨＣｌ（２９ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で３時間加熱後、回転蒸発により溶媒を除去し、残留物をＴＨＦ（３００ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３（３００ｍＬ）で洗浄し、水層をＴＨＦ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を綿プラグに通して濾過し、減圧下で濃縮し、高真空下に数時間置いて、６−（メチルオキシ）−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１．１ｇ、２ステップにわたり５４％）を得た。ESIMS (M+H)+ = 195. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.90 (t, J=8.42 Hz, 2 H) 3.58 (t, J=8.52 Hz, 2 H) 3.75 - 3.79 (m, 3 H) 6.10 (s, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 7.65 (s, 1 H).

ステップＣ／中間体Ｂ２０８：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［６−（メチルオキシ）−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエタンアミン

ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の６−（メチルオキシ）−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１．１ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．３４ｇ、１７．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ブロモアセチル（０．９８ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を滴下添加によって加えた。室温で２時間撹拌後、触媒ＫＩを、続いてテトラヒドロフラン中２．０Ｍのジメチルアミン溶液（１７ｍＬ）を添加した。終夜撹拌後、反応物を酢酸エチルで希釈し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［６−（メチルオキシ）−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエタンアミン（０．５５ｇ、２ステップにわたり３５％）を得た。ESIMS (M+H)⁺ = 280.

ステップＤ／中間体Ｂ２０５：１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−６−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−アミン

無水エタノール（５０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−２−［６−（メチルオキシ）−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエタンアミン（０．１６ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、触媒１０％Ｐｄ／Ｃとともに４５ｐｓｉのＨ_２（ｇ）下で１２時間維持した。セライトパッドに通す真空濾過によって触媒を除去し、メタノールですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−６−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−アミンを得た。次いで、これをそれ以上精製することなく進めた。ESIMS (M+H)+ = 250.

中間体Ｂ２１０：２−（メチルオキシ）−４−｛［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］オキシ｝アニリン

ステップＡ／中間体Ｂ２１１：１−メチル−４−（２−｛［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］オキシ｝エチル）ピペラジン

２０ｍＬの無水ＤＭＦ中の４−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１−ニトロベンゼン（１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エタノール（１．０９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を添加した。水素化ナトリウム（６０％）（４６７ｍｇ、１１．６８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、この時点で反応物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、１．７ｇの粗製の１−メチル−４−（２−｛［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］オキシ｝エチル）ピペラジンを黄色固体として得た。ESIMS (M+H)⁺ = 296.

ステップＢ／中間体Ｂ２１０：２−（メチルオキシ）−４−｛［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］オキシ｝アニリン
１−メチル−４−（２−｛［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］オキシ｝エチル）ピペラジン（１．７ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）をメタノール（７５ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃカートリッジを使用してＨ−Ｃｕｂｅ内を循環させた。システム内を１時間循環させた後、溶媒を減圧下で除去して、２−（メチルオキシ）−４−｛［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］オキシ｝アニリンを紫色の粘着性固体（１．３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.14 (s, 3 H) 2.18 - 2.48 (m, 8 H) 2.61 (t, J=5.96 Hz, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 3.93 (t, J=5.91 Hz, 2 H) 4.23 (br. s., 2 H) 6.28 (dd, J=8.43, 2.57 Hz, 1 H) 6.45 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 6.49 - 6.57 (m, 1 H).

中間体Ｂ２１２：２−（メチルオキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］アニリン

ステップＡ／中間体Ｂ２１３：１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−４−（メチルスルホニル）ピペラジン

１０ｍＬのＤＭＳＯ中の４−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１−ニトロベンゼン（１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（メチルスルホニル）ピペラジン（１．１５ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．４２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間加熱し、この時点でそれを１００ｍＬの水に注ぎ入れた。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、数時間風乾させた。固体を終夜高真空下で乾燥させて、１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−４−（メチルスルホニル）ピペラジン（１．０９ｇ、３．４６ｍｍｏｌ、６０％）を黄色固体として得た。ESIMS (M+H)⁺ = 316.

ステップＢ／中間体Ｂ２１２：２−（メチルオキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］アニリン
１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−４−（メチルスルホニル）ピペラジン（１．０９ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの丸底フラスコ中の５ｍＬのＴＨＦ及び１０ｍＬのＭｅＯＨに懸濁した。ＮｉＣｌ_２−６Ｈ_２Ｏ（０．２４７ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮａＢＨ_４（０．３９２ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物をＳｉＯ_２上に吸着させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（メチルオキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］アニリン（０．９２５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、９３％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.91 (s, 3 H) 2.99 - 3.07 (m, 4 H) 3.19 - 3.27 (m, 4 H) 3.75 (s, 3 H) 4.28 (s, 2 H) 6.33 (dd, J=8.39, 2.43 Hz, 1 H) 6.49 - 6.58 (m, 2 H). ESIMS (M+H)⁺ = 285.

中間体Ｂ２１４：２−（メチルオキシ）−４−｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］オキシ｝アニリン

ステップＡ／中間体Ｂ２１５１−メチル−４−（３−｛［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］オキシ｝プロピル）ピペラジン

２０ｍＬの無水ＤＭＦ中の４−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１−ニトロベンゼン（１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−プロパノール（１．２ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を添加した。水素化ナトリウム（６０％）（４６７ｍｇ、１１．６８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応物を室温で９０分間撹拌し、この時点でそれを飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５ｍＬ）溶液でクエンチし、大部分のＤＭＦを減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルで希釈し、最小限の水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、１−メチル−４−（３−｛［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］オキシ｝プロピル）ピペラジンを黄色固体（計１．８ｇを単離、生成物中に若干の残留ＤＭＦ）として得た。(ESIMS (M+H)⁺ =311)

ステップＢ／中間体Ｂ２１４：２−（メチルオキシ）−４−｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］オキシ｝アニリン
１−メチル−４−（３−｛［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］オキシ｝プロピル）ピペラジン（１．８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）をメタノール（７５ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃカートリッジを使用してＨ−Ｃｕｂｅ内を循環させた。システム内を６０分間循環させた後、溶媒を減圧下で除去した。ＮＭＲは出発材料が依然として存在することを示したため、残留物をエタノールに溶解し、５％の白金炭素（２００ｍｇ）を添加し、Ｈ_２バルーンに１６時間供した。このとき、反応混合物をセライトに通して濾過し、これをメタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させて、２−（メチルオキシ）−４−｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］オキシ｝アニリン（１．１ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.83 (d, J=5.68 Hz, 2 H) 2.41 - 2.51 (m, 3H DMSOヒ゜ークと重なっている) 2.51 - 2.99 (m, 10 H) 3.68 (s, 3 H) 3.83 (t, J=6.23 Hz, 2 H) 6.24 (dd, J=8.42, 2.56 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=2.47 Hz, 1 H) 6.49 (d, J=8.42 Hz, 1 H). ESIMS (M+H)⁺ =311.

中間体Ｂ２１６：２−（メチルオキシ）−４−｛［（１−プロピル−４−ピペリジニル）メチル］オキシ｝アニリン

ステップＡ／中間体Ｂ２１７：４−（｛［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］オキシ｝メチル）−１−プロピルピペリジン

２０ｍＬの無水ＤＭＦ中の４−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１−ニトロベンゼン（１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１−ジメチルエチル４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（１．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を添加した。水素化ナトリウム（６０％）（４４８ｍｇ、１１．６８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応物を室温で６０分間撹拌し、この時点で反応物を酢酸エチルで希釈し、最小限の重炭酸ナトリウムの飽和溶液、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（４．５ｍＬ、５８．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、１−ヨードプロパン（０．６３ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．４ｇ、１７．５２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、ＳｉＯ_２クロマトグラフィーにより残留物を精製して、４−（｛［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］オキシ｝メチル）−１−プロピルピペリジン（０．９ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を得た。(ESIMS (M+H)⁺ =309)

ステップＢ／中間体Ｂ２１６：２−（メチルオキシ）−４−｛［（１−プロピル−４−ピペリジニル）メチル］オキシ｝アニリン
２０ｍＬのエタノール中の４−（｛［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］オキシ｝メチル）−１−プロピルピペリジン（０．９１３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、５％の白金炭素（１００ｍｇ）を添加し、Ｈ_２バルーンに４０時間供した。このとき、反応混合物をセライトに通して濾過し、これをメタノールですすいだ。溶媒を減圧下で蒸発させて、２−（メチルオキシ）−４−｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］オキシ｝アニリン（０．７６９ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.87 (t, J=7.38 Hz, 3 H) 1.30-1.49 (m, 2 H) 1.48-1.63 (m, 2 H) 1.73-1.93 (m, 3 H) 2.55-2.77 (m, 2 H) 3.06-3.51 (m, 4 H) 3.65-3.76 (m, 5 H) 4.02-4.54 (m, 2 H) 6.28 (dd, J=8.43, 2.57 Hz, 1 H) 6.44 (d, J=2.47 Hz, 1 H) 6.48 - 6.57 (m, 1 H). ESIMS (M+H)⁺ =279.

中間体Ｂ２１８：２−（メチルオキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル］アニリン

ステップＡ／中間体Ｂ２１９：１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（ＴＦＡ塩）

ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１−ニトロベンゼン（２．３２ｇ、１３．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１−ジメチルエチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．６ｇ、４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１６時間加熱し、この時点で反応物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１２．２ｍＬ、１５８．７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４０分間撹拌させた。その後、反応物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンをＴＦＡ塩（７．６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）として得た。ESIMS (M+H)⁺ =253.

ステップＢ／中間体Ｂ２２０：１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−４−（メチルスルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン

１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（ＴＦＡ塩として）（１．０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．８７ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）に溶解した。塩化メタンスルホニル（０．２４ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、室温で３０分間撹拌した。このとき反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸塩溶液、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−４−（メチルスルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（０．７３７ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を黄色／褐色固体として得た。ESIMS (M+H)⁺ =330.

ステップＣ／中間体Ｂ２１８：２−（メチルオキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル］アニリン
１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］−４−（メチルスルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（０．７３７ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの丸底フラスコ中の５ｍＬのＴＨＦ及び１０ｍＬのＭｅＯＨに懸濁した。ＮｉＣｌ_２−６Ｈ_２Ｏ（１５９ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮａＢＨ_４（２５４ｍｇ、６．７２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物をＳｉＯ_２上に吸着させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（メチルオキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル］アニリン（３４０ｍｇ、５１％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.82 - 1.94 (m, 2 H) 2.80 (s, 3 H) 3.17 (t, J=5.82 Hz, 2 H) 3.36 - 3.43 (m, 2 H) 3.49 (dd, J=10.68, 3.99 Hz, 4 H) 3.75 (br. s., 3 H) 4.01 - 4.15 (m, 2 H) 6.10 - 6.20 (m, 1 H) 6.26 - 6.35 (m, 1 H) 6.48 - 6.59 (m, 1 H). ESIMS (M+H)⁺ = 301

中間体Ｂ２２１：４−［４−（１−メチルエチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−２−（メチルオキシ）アニリン

ステップＡ／中間体Ｂ２２２１−（１−メチルエチル）−４−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン

１−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（５８０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（９５２ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）及び１−ヨードプロパン（０．３４４ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で６０時間撹拌した。このとき反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、ＳｉＯ_２クロマトグラフィーにより精製して、１−（１−メチルエチル）−４−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（０．５６５ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を得た。ESIMS (M+H)⁺ =295.

ステップＢ／中間体Ｂ２２１：４−［４−（１−メチルエチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−２−（メチルオキシ）アニリン
１−（１−メチルエチル）−４−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（０．５６５ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦ及び１０ｍＬのＭｅＯＨに懸濁した。ＮｉＣｌ_２−６Ｈ_２Ｏ（１３８ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮａＢＨ_４（２１８ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物をＳｉＯ_２上に吸着させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−［４−（１−メチルエチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−２−（メチルオキシ）アニリン（３６４ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.89-1.06 (m, 6 H) 1.71-1.88 (m, 2 H) 2.69 (br. s., 2 H) 2.81-2.97 (m, 1 H) 3.23-3.47 (m, 6 H) 3.66-3.77 (m, 3 H) 3.82-4.27 (m, 2 H) 6.08 (br. s., 1 H) 6.25 (br. s., 1 H) 6.49 (br. s., 1 H). ESIMS (M+H)⁺ = 264.

中間体Ｂ２２３：４−（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−（メチルオキシ）アニリン

ステップＡ／中間体Ｂ２２４：１−メチル−４−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン

１５ｍＬのＤＭＳＯ中の４−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１−ニトロベンゼン（１．０ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（０．８ｍＬ、６．４２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、この時点で反応物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で希釈し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、１−メチル−４−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（１．７７ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を、残留ＤＭＳＯを含有する黄色固体として得た。ESIMS (M+H)⁺=266

ステップＢ／中間体Ｂ２２３：４−（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−（メチルオキシ）アニリン
１５ｍＬのエタノール（溶解性を補助するために１ｍＬのＤＭＦを添加したもの）中の１−メチル−４−［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（１．７７ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）の溶液に５％の白金炭素（２００ｍｇ）を添加し、Ｈ_２バルーンに１６時間供した。このとき反応混合物をセライトに通して濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させて、４−（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−（メチルオキシ）アニリン（１．４６ｇ、６．２ｍｍｏｌ、残留ＤＭＦを含有する）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.85 (ddd, J=11.55, 6.05, 5.87 Hz, 2 H) 2.24 (s, 3 H) 2.39-2.47 (m, 2 H) 2.54-2.60 (m, 2 H) 3.28-3.36 (m, 2 H) 3.36-3.42 (m, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 3.93 (s, 2 H) 6.07 (dd, J=8.43, 2.66 Hz, 1 H) 6.23 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 6.49 (d, J=8.43 Hz, 1 H)

中間体Ｂ２２５：２−［３−（ジメチルアミノ）プロパノイル］−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン

ステップＡ／中間体Ｂ２２６：２−アクリロイル−６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン

ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．６ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化アクリロイル（１．９ｍＬ、２３ｍｍｏｌ、ＴＣＩ）、トリエチルアミン（３．２ｍＬ、２３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及び触媒４−ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理した。混合物を１６時間撹拌し、過剰な水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−アクリロイル−６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．７ｇ、８４％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆):アミト゛回転異性体のために複雑化している、δ ppm 2.86 - 2.95 (2本のトリプレットが2.88及び2.93, 2 H), 3.72 - 3.82 (2本のトリプレットが3.74及び3.80, 2 H), 3.89 (m, 3 H), 4.63-4.80 (2本のシングレットが4.65及び4.77, 2 H), 5.73 (ほぼd, J=10.3 Hz, 1 H), 6.16 (dd, J=16.7, 2.4 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J=16.9, 10.3 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.78 - 7.84 (2本のシングレットが7.79及び7.83, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 263.

ステップＢ／中間体Ｂ２２７：Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−３−オキソ−１−プロパンアミン

メタノール（１０ｍＬ）中の２−アクリロイル−６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．８ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液をジメチルアミン（１０ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、２０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理し、密閉管中６５℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液とに分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ＳｉＯ_２（ジクロロメタン〜２０％のメタノール／ジクロロメタン）上でのクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−３−オキソ−１−プロパンアミン（０．６５ｇ、７１％）を得た。ESIMS (M+H)⁺ = 308.

ステップＣ／中間体Ｂ２２５：２−［３−（ジメチルアミノ）プロパノイル］−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン
エタノール（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−３−［６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−３−オキソ−１−プロパンアミン（０．６５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を１０％のパラジウム炭素（７０ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理し、Ｆｉｓｃｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒ装置内、６０ｐｓｉの水素圧力下で１６時間撹拌した。圧力を解放し、反応容器を排気し、窒素で二回再充填（ｂａｃｋ−ｆｉｌｌ）した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮して、２−［３−（ジメチルアミノ）プロパノイル］−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン（０．５８ｇ、２．１ｍｍｏｌ、９９％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): アミド回転異性体のために複雑化している、d ppm 2.14 (s, 6 H), 2.46 - 2.52 (m, シグナルがDMSOに隠れている, 4 H), 2.55 - 2.73 (m, 2本のトリプレットが2.58及び2.69, 2 H), 3.58 - 3.63 (m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 4.37 - 4.48 (2本のシングレットが4.38及び4.45, 2 H), 4.54 - 4.61 (2本のブロードなシングレットが4.55及び4.58, 2 H), 6.38 - 6.42 (2本のシングレットが6.39及び6.41, 1 H), 6.56 - 6.59 (2本のシングレットが6.56及び6.57, 1H); ESIMS (M+H)⁺ = 278.

中間体Ｂ２２８：６−（メチルオキシ）−２−［３−（４−モルホリニル）プロパノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン

ステップＡ／中間体Ｂ２２９：６−（メチルオキシ）−２−［３−（４−モルホリニル）プロパノイル］−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン

メタノール（５ｍＬ）中の２−アクリロイル−６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（４２５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液をモルホリン（１．００ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理し、密閉管中６５℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液とに分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ＳｉＯ_２（ジクロロメタン〜２５％のメタノール／ジクロロメタン）上でのクロマトグラフィーにより精製して、６−（メチルオキシ）−２−［３−（４−モルホリニル）プロパノイル］−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを得た。この材料を収率測定せずにそのまま次のステップに持ち込んだ。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): アミド回転異性体で複雑化している、δ ppm 2.32 - 2.41 (m, 4 H), 2.52 - 2.62 (m, 4 H), 2.79 - 2.97 (2本のほぼトリプレットが2.83及び2.94, 2H), 3.48 - 3.58 (m, 4 H), 3.63 - 3.72 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 4.55 - 4.69 (2本のシングレットが4.57及び4.67, 2 H), 7.18 - 7.21 (m, 1 H), 7.80 (s, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 350.

ステップＢ／中間体Ｂ２２８：６−（メチルオキシ）−２−［３−（４−モルホリニル）プロパノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン
６−（メチルオキシ）−２−［３−（４−モルホリニル）プロパノイル］−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（前反応から１．６２ｍｍｏｌと想定される）をジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）に溶解し、エタノール（１０ｍＬ）で希釈した。溶液を、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２．２ｇ、９．６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、塩酸（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、水中１Ｍ）で処理し、１６時間撹拌した。過剰な飽和重炭酸ナトリウム水溶液を注意深く添加し、観察された白色懸濁液を１時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、ＳｉＯ_２（ジクロロメタン〜２０％のメタノール／ジクロロメタン）上でのクロマトグラフィーにより精製して、６−（メチルオキシ）−２−［３−（４−モルホリニル）プロパノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン（３５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、２ステップにわたり６８％）を得、これはＤＭＦでわずかに汚染されていた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): アミド回転異性体で複雑化している、d ppm 2.31 - 2.41 (m, 4 H), 2.52 - 2.71 (m, 6 H), 3.50 - 3.57 (m, 4 H), 3.57 - 3.62 (m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 4.37 - 4.47 (2本のシングレットが4.38及び4.45, 2 H), 4.54 - 4.61 (2本のブロードなシングレットが4.56及び4.59, 2 H), 6.38 - 6.41 (2本のシングレットが6.39及び6.40, 1 H), 6.55 - 6.58 (2本のシングレットが6.56及び6.57, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 320.

中間体Ｂ２３０：２−｛３−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］プロパノイル｝−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン

ステップＡ／中間体Ｂ２３１：２−｛３−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］プロパノイル｝−６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン

メタノール（５ｍＬ）中の２−アクリロイル−６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（４２５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液を１−イソプロピルピペルジン（１．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ、ＯａｋｗｏｏｄＰｒｏｄｕｃｔｓ）で処理し、密閉管中６５℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液とに分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ＳｉＯ_２（ジクロロメタン〜２５％のメタノール／ジクロロメタン）上でのクロマトグラフィーにより精製して、２−｛３−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］プロパノイル｝−６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２８５ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ、４５％）を得た。ESIMS (M+H)⁺ = 391.

ステップＢ／中間体Ｂ２３０：２−｛３−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］プロパノイル｝−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン
エタノール（１０ｍＬ）中の２−｛３−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］プロパノイル｝−６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２８５ｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）の溶液を１０％のパラジウム炭素（３０ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理し、Ｆｉｓｃｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒ装置内、６０ｐｓｉの水素圧力下で１６時間撹拌した。圧力を解放し、反応容器を排気し、窒素で二回再充填した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮して、２−｛３−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］プロパノイル｝−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン（０．２６ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、９９％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): アミド回転異性体のために複雑化している、δ ppm 0.92 - 0.98 (m, 6 H), 2.30 - 2.71 (m, 一部のシグナルがDMSOに隠れている, 15 H), 3.56 - 3.63 (m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 4.37 - 4.47 (2本のシングレットが4.38及び4.45, 2 H), 4.53 - 4.59 (2本のブロードなシングレットが4.55及び4.58, 2 H), 6.38 - 6.42 (2本のシングレットが6.39及び6.41, 1 H), 6.55 - 6.58 (2本のシングレットが6.56及び6.57, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 361.

中間体Ｂ２３２：２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン

テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−［３−（ジメチルアミノ）プロパノイル］−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン（３３５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化アルミニウムリチウム（１０ｍＬ、ジエチルエーテル中１Ｍ、１０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理した。混合物を１６時間還流させ、冷却し、水（０．４ｍＬ）、１５％の水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ）、次いで再度水（１．２ｍＬ）の連続添加によって注意深くクエンチした。混合物を１時間激しく撹拌し、次いでセライトのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して、２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン（２８４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、９０％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.55-1.65 (m, J=7.2, 7.2, 7.2, 7.2 Hz, 2 H), 2.11 (s, 6 H), 2.19 - 2.24 (m, 2 H), 2.36 - 2.41 (m, 2 H), 2.54 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 2.63 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 3.34 - 3.41 (m, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 4.44 (s, 2 H), 6.28 (s, 1 H), 6.48 (s, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 264.

中間体Ｂ２３３：１−［３−（ジメチルアミノ）プロパノイル］−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン

ステップＡ／中間体Ｂ２３４：１−アクリロイル−６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン

ジクロロメタン中の６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．１９ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を、塩化アクリロイル（０．３ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ、ＰｆａｌｔｚａｎｄＢａｕｅｒ）の滴下添加によって処理した。触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを添加し、反応物を終夜撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−アクリロイル−６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得、これを収率測定せずにそのまま次のステップに持ち込んだ。ESIMS (M+H)⁺ = 263.

ステップＢ／中間体Ｂ２３５：Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル］−３−オキソ−１−プロパンアミン

１−アクリロイル−６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（前反応からの粗製物、０．９１ｍｍｏｌと想定される）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、過剰なジメチルアミン（５．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理し、反応物を密閉管中６５℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。水層を分離し、次いでジクロロメタンで逆抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル］−３−オキソ−１−プロパンアミンを得、これを収率測定せずにそのまま次のステップに持ち込んだ。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.83 - 1.94 (m, 2 H), 2.18 (bs, 6 H), 2.56 - 2.71 (m, 4 H), 2.80 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.71 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 7.20 (s, 1 H), 8.27 (アミド回転異性体のために非常にブロードなシングレット, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 308.

ステップＣ／中間体Ｂ２３３：１−［３−（ジメチルアミノ）プロパノイル］−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル］−３−オキソ−１−プロパンアミン（前反応からの粗製物、０．９１ｍｍｏｌと想定される）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１０％のパラジウム炭素（５０ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理し、Ｆｉｓｃｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒ装置内、６０ｐｓｉの水素圧力下で１６時間撹拌した。圧力を解放し、反応容器を排気し、窒素で二回再充填した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮して、１−［３−（ジメチルアミノ）プロパノイル］−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン（０．２４ｇ、３ステップにわたり９３％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.74 - 1.85 (m, 2 H), 2.09 (bs, 6 H), 2.51 - 2.60 (m, 一部のシグナルがDMSOに隠れている, 6 H), 3.58 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 4.60 (bs, 2 H), 6.60 (s, アミド回転異性体のためにブロード化, 2 H); ESIMS (M+H)⁺ = 278.

中間体Ｂ２３６：１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン

ステップＡ／中間体Ｂ２３７：１−（ブロモアセチル）−６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン

ジクロロメタン中の６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．１９ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を、塩化ブロモアセチル（０．３３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ）の滴下添加によって処理した。触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを添加し、反応物を終夜撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−（ブロモアセチル）−６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得、これを収率測定せずにそのまま次のステップに持ち込んだ。ＲＦ＝０．３（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。

ステップＢ／中間体Ｂ２３８：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル］−２−オキソエタンアミン

１−（ブロモアセチル）−６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（前反応からの粗製物、０．９１ｍｍｏｌと想定される）を過剰なジメチルアミン（４．５ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理し、反応物を１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル］−２−オキソエタンアミンを得、これを収率測定せずにそのまま次のステップに持ち込んだ。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.85 - 1.95 (m, 2 H), 2.22 (s, 6 H), 2.82 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.22 (bs, 2 H), 3.72 - 3.79 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 7.19 (s, 1 H), 8.37 (bs, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 294.

ステップＣ／中間体Ｂ２３６：１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル］−２−オキソエタンアミン（前反応からの粗製物、０．９１ｍｍｏｌと想定される）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、１０％のパラジウム炭素（４０ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理し、Ｆｉｓｃｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒ装置内、６０ｐｓｉの水素圧力下で１６時間撹拌した。圧力を解放し、反応容器を排気し、窒素で二回再充填した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮し、ＳｉＯ_２（０〜２０％のメタノール／ジクロロメタン）上でのクロマトグラフィーにより精製して、１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン（０．１８ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、３ステップにわたり７５％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.88 - 1.97 (m, J=6.5, 6.5, 6.5, 6.5 Hz, 2 H), 2.35 (s, 6 H), 2.65 (m, 2 H), 3.24 (s, 2 H), 3.74 - 3.80 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 6.55 (s, 1 H), 6.76 (アミド回転異性体のために非常にブロードなシングレット, 1H), アニリンNH₂は、恐らくは高速交換のために見えない。

中間体Ｂ２３９：６−（メチルオキシ）−１−（１−ピペリジニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン

ステップＡ／中間体Ｂ２４０：６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１−（１−ピペリジニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン

１−（ブロモアセチル）−６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．６６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（０．２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及び炭酸カリウム（０．８３ｇ、６．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理した。反応物を１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液とに分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ＳｉＯ_２（０〜２０％のメタノール／アンモニア水を混ぜたジクロロメタン）上でのクロマトグラフィーにより精製して、６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１−（１−ピペリジニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．５０ｇ、７５％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.34 - 1.60 (m, 6 H), 1.86 - 1.95 (m, 2 H), 2.29 - 2.40 (m, 4 H), 2.77 - 2.86 (m, 2 H), 3.21 (bs, 2 H), 3.70 - 3.78 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 7.19 (s, 1 H), 8.38 (bs, 1 H).

ステップＢ／中間体Ｂ２３９：６−（メチルオキシ）−１−（１−ピペリジニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン
６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１−（１−ピペリジニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）の混合物に溶解し、１０％のパラジウム炭素（７５ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理し、Ｆｉｓｃｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒ装置内、６０ｐｓｉの水素圧力下で１６時間撹拌した。圧力を解放し、反応容器を排気し、窒素で二回再充填した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮して、６−（メチルオキシ）−１−（１−ピペリジニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン（０．４３ｇ、９３％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.30 - 1.62 (m, 6 H), 1.78 - 1.88 (m, 2 H), 2.29 - 2.41 (m, 4 H), 2.53 - 2.63 (m, 2 H), 3.18 (s, 2 H), 3.58 - 3.66 (m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 4.53 (s, 2 H), 6.56 (s, 1 H). 6.86 (アミド回転異性体のために非常にブロードなシングレット, 1H).

中間体Ｂ２４１：２−（２−フルオロエチル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン

ステップＡ／中間体Ｂ２４２：２−（２−フルオロエチル）−６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン

６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２２２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かし、１−ヨード−２−フルオロエタン（０．４０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理した。混合物を６５℃で１６時間加熱し、冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（２−フルオロエチル）−６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを得、これを収率測定せずにそのまま次のステップに持ち込んだ。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.89 - 3.04 (m, 6 H), 3.77 (s, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 4.62 - 4.80 (dt, J_HF=47.6, J=4.6 Hz, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 255.

ステップＢ／中間体Ｂ２４１：２−（２−フルオロエチル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン
２−（２−フルオロエチル）−６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（前反応から１．０７ｍｍｏｌと想定される）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、１０％のパラジウム炭素（５０ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理し、次いでメタノール（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を、Ｆｉｓｃｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒ装置内、６０ｐｓｉの水素圧力下で１６時間撹拌した。圧力を解放し、反応容器を排気し、窒素で二回再充填した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮して、２−（２−フルオロエチル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン（２３９ｍｇ、１００％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.80 - 2.93 (m, 6 H), 3.51 (bs, 2 H), 3.61 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 4.58 - 4.75 (dt, J_HF=47.6, J=4.9 Hz, 2 H), 6.37 (s, 1 H), 6.50 (s, 1 H).

中間体Ｂ２４３：２−（１−メチルエチル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン

ステップＡ／中間体Ｂ２４４：２−（１−メチルエチル）−６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン

６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２２２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かし、２−ヨードプロパン（０．８ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６００ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理した。混合物を６５℃で１６時間加熱し、冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ_２（０〜２０％のメタノール／アンモニア水を混ぜたジクロロメタン）上でのクロマトグラフィーにより精製して、２−（１−メチルエチル）−６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．２４ｇ、８８％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.16 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 2.76 - 2.84 (m, 2 H), 2.90 - 3.00 (m, 3 H), 3.70 (s, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 6.80 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 251.

ステップＢ／中間体Ｂ２４３：２−（１−メチルエチル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン
２−（１−メチルエチル）−６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．２４ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、１０％のパラジウム炭素（５０ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理し、次いでメタノール（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を、Ｆｉｓｃｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒ装置内、６０ｐｓｉの水素圧力下で１６時間撹拌した。圧力を解放し、反応容器を排気し、窒素で二回再充填した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮して、２−（１−メチルエチル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン（２０６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１００％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.13 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 2.71 - 2.81 (m, 4 H), 2.87 (tt, J=6.5, 6.5 Hz, 1 H), 3.59 (s, 2H), 3.63 (bs, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 6.40 (s, 1 H), 6.50 (s, 1 H).

中間体Ｂ２４５：６−（メチルオキシ）−２−（１−メチルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン

ステップＡ／中間体Ｂ２４６：６−（メチルオキシ）−２−（１−メチルプロピル）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン

６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２２２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、２−ヨードブタン（０．４０ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理した。混合物を６５℃で１６時間加熱し、冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ_２（０〜２０％のメタノール／アンモニア水を混ぜたジクロロメタン）上でのクロマトグラフィーにより精製して、６−（メチルオキシ）−２−（１−メチルプロピル）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．２３ｇ、０．８９ｍｍｏｌ、８２％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.96 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.06 - 1.18 (m, 3 H), 1.37 - 1.48 (m, 1 H), 1.63 (m, シグナルはH₂Oと重複, 1 H), 2.64 - 3.08 (m, 5 H), 3.63 - 3.85 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 6.81 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 265.

ステップＢ／中間体Ｂ２４５：６−（メチルオキシ）−２−（１−メチルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン
６−（メチルオキシ）−２−（１−メチルプロピル）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．２３ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、１０％のパラジウム炭素（５０ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理し、次いでメタノール（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を、Ｆｉｓｃｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒ装置内、６０ｐｓｉの水素圧力下で１６時間撹拌した。圧力を解放し、反応容器を排気し、窒素で二回再充填した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮して、６−（メチルオキシ）−２−（１−メチルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン（１９６ｍｇ、９６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.90 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.02 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.28 - 1.40 (m, 1 H), 1.59 - 1.69 (m, 1 H), 2.56 - 2.75 (m, 5 H), 3.48 - 3.67 (m, 4 H), 3.77 (s, 3 H), 6.35 (s, 1 H), 6.47 (s, 1 H).

中間体Ｂ２４７：１−アセチル−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン

ステップＡ／中間体Ｂ２４８：１−アセチル−６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン

トリフルオロ酢酸（４ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）中の１−アセチル−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（５００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を、亜硝酸ナトリウム（１６９ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、約四回に分けてゆっくり添加した、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理した。暗褐色の反応物を２時間撹拌し、次いで氷上に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ_２（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）上でのクロマトグラフィーにより精製して、１−アセチル−６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（３５７ｍｇ、５９％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): アミド回転異性体のために複雑化している、δ ppm 1.83 - 1.94 (m, 2 H), 2.14 - 2.25 (m, 3 H), 2.76 - 2.85 (m, 2 H), 3.64 - 3.73 (m, 2 H), 3.86 - 3.92 (m, 3 H), 7.14 - 7.25 (m, 1 H), 8.38 (非常にブロードなシングレット, 1H).

ステップＢ／中間体Ｂ２４７：１−アセチル−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン
酢酸エチル（２０ｍＬ）中の１−アセチル−６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（３５０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液をＦｉｓｃｈｅｒＰｏｒｔｅｒ装置に入れ、１０％のパラジウム炭素（１００ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理した。フラスコの側面を酢酸エチルですすいだ後、メタノール（３０ｍＬ）を添加し、混合物を６０ｐｓｉの水素圧力下で１６時間撹拌した。圧力を解放し、反応容器を排気し、窒素で二回再充填した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮して、１−アセチル−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン（２７０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、８８％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.74-1.86 (m, 2 H), 2.06-2.13 (m, 3 H), 2.53-2.61 (m, 2 H), 3.56-3.61 (m, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 4.55 (bs, 2 H), 6.46-6.91 (m, アミド回転異性体のためにシグナルがブロード化, 2 H).

中間体Ｂ２４９：７−アミノ−６−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン

ステップＡ／中間体Ｂ２５０：６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン

トリフルオロ酢酸（４ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）中の６−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（４００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、ＰｒｅｃｕｒｓｏｒＣｈｅｍｉｃａｌｓ）の溶液を、亜硝酸ナトリウム（１５６ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、約四回に分けてゆっくり添加した、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理した。暗褐色の反応物を１時間撹拌し、その後アリコートを取り出し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層のＴＬＣ分析により、出発材料が残っていることが明らかになった。さらなる亜硝酸ナトリウム（５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに２時間撹拌し、この時点で反応物中に若干の沈殿物が観察された。反応物を氷上に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出した。未だ溶解されていない固体を中に有する有機層を濃縮して、６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（３７２ｍｇ、７０％）を白色粉末として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.45 - 2.49 (m, 2 H), 2.98 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 7.29 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 10.18 (bs, 1 H).

ステップＢ／中間体Ｂ２４９：７−アミノ−６−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン

６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（４８５ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）及びメタノール（５０ｍＬ）に溶かした。ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を添加し、混合物を加熱して溶解を確実にした。１０％のパラジウム炭素（５８１ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、反応物を６０ｐｓｉの水素圧力下で１６時間撹拌した。圧力を解放し、反応容器を排気し、窒素で二回再充填した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮して、７−アミノ−６−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（３８７ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、９２％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.32 - 2.37 (m, 2 H), 2.66 - 2.72 (m, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 4.63 (s, 2 H), 6.20 (s, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 9.70 (s, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 193.

中間体Ｂ２５１：１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−４，４−ジメチル−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン

ステップＡ／中間体Ｂ２５２：３−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−ブテンアミド

アセトン（１２５ｍＬ）中のｐ−アニシジン（１０ｇ、８１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及び炭酸カリウム（１３．５ｇ、９７．５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を０℃に冷却し、塩化ジメチルアクリロイル（１０．２ｍＬ、８９．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温に終夜加温した。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ_２（０〜１００％の酢酸エチル／ジクロロメタン）上でのクロマトグラフィーにより精製して、３−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−ブテンアミド（１２．４ｇ、６７％）を薄紫色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.84 (s, 3 H), 2.13 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 5.82 (s, 1 H), 6.85 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.52 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 9.67 (s, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 206.

ステップＢ／中間体Ｂ２５３：４，４−ジメチル−６−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン

ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の３−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−ブテンアミド（５．８ｇ、２８ｍｍｏｌ）の溶液を三塩化アルミニウム（１３ｇ、９７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理した。混合物を７時間還流させ、冷却し、次いで氷上に注いだ。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、４，４−ジメチル−６−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（４．５ｇ、７７％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.20 (s, 6 H), 2.29 (s, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 6.72 - 6.81 (m, 2 H), 6.83 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 9.97 (s, 1 H).

ステップＣ／中間体Ｂ２５４：４，４−ジメチル−６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン

トリフルオロ酢酸（１１０ｍＬ）中の４，４−ジメチル−６−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（４．４５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で亜硝酸ナトリウム（１．９ｇ、２８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）によって処理した。暗褐色の混合物を室温に終夜加温した。^１ＨＮＭＲによるアリコートの反応混合物の分析により、出発材料が依然として残っていることが明らかになった。さらに１．１５ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）の亜硝酸ナトリウムを３００／５００／３５０ｍｇの三分割として室温で添加し、反応物をそれぞれ３／３／２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、水層を（エマルジョンにより）濾過し、ジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ジクロロメタン／ジエチルエーテル／ヘキサンで粉砕した。混合物を濾過して純粋生成物（３．６ｇ）を得、ＳｉＯ_２（０〜１００％の酢酸エチル／ジクロロメタン）上でのカラムクロマトグラフィーにより濾液を精製して、さらに３５０ｍｇの４，４−ジメチル−６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（計３．９７ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、７３％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.28 (s, 6 H), 2.39 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 7.21 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 10.25 (s, 1 H).

ステップＤ／中間体Ｂ２５５：４，４−ジメチル−６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン

テトラヒドロフラン（４５ｍＬ）中の４，４−ジメチル−６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液をボラン−ジメチルスルフィド錯体（２０．５ｍＬ、４１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ、ＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓ）で処理した。混合物を１６時間加熱還流させ、冷却し、過剰なメタノールの滴下により注意深くクエンチし、濃縮し、ＳｉＯ_２（０〜１００％の酢酸エチル／ジクロロメタン）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４，４−ジメチル−６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１．３３ｇ、５．６３ｍｍｏｌ、５６％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.26 (s, 6 H), 1.58 - 1.65 (m, 2 H), 3.13 - 3.21 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 5.95 (bs, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 7.06 (s, 1 H).

ステップＥ／中間体Ｂ２５６：１−（ブロモアセチル）−４，４−ジメチル−６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン

４，４−ジメチル−６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１．３２ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液を炭酸カリウム（１．５４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理し、０℃に冷却した。塩化ブロモアセチル（０．９３ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ）を添加し（白色沈殿物が観察された）、反応物を１５分間撹拌した。次いで反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−（ブロモアセチル）−４，４−ジメチル−６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（５．５９ｍｍｏｌ、１００％と想定される）を得た。この物質を^１ＨＮＭＲにより分析し（アミド回転異性体が観察された）、さらに精製することなくブロミド置き換え反応にそのまま持ち込んだ。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.33 (s, 6 H), 1.75 - 1.86 (m, 2 H), 3.72 - 3.82 (m, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 4.31 - 4.69 (２本のシングレットが4.37及び4.63, 2 H), 7.27 (s, 1 H), 8.28 (非常にブロードなシングレット, 1H).

ステップＦ／中間体Ｂ２５７：｛２−［４，４−ジメチル−６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル］−２−オキソエチル｝ジメチルアミン

テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中の１−（ブロモアセチル）−４，４−ジメチル−６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（１．３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理した。混合物を密閉管中５５℃で１時間加熱し、冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、｛２−［４，４−ジメチル−６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル］−２−オキソエチル｝ジメチルアミンを得、これをそのまま次のステップに持ち込んだ。ESIMS (M+H)⁺ = 322.

ステップＧ／中間体Ｂ２５１：１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−４，４−ジメチル−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン
｛２−［４，４−ジメチル−６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル］−２−オキソエチル｝ジメチルアミン（２．８ｍｍｏｌと想定される）を、酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物に溶解し、ＦｉｓｃｈｅｒＰｏｒｔｅｒ装置に移した。１０％のパラジウム炭素（５００ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、続いてメタノール（５ｍＬ）を添加し、混合物を６０ｐｓｉの水素圧力下で２時間撹拌した。圧力を解放し、反応容器を排気し、窒素で二回再充填した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮して、１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−４，４−ジメチル−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン（７２４ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、３ステップにわたり８９％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.20 (s, 6 H), 1.62 - 1.68 (m, 2 H), 2.20 (s, 6 H), 3.17 (s, 2 H), 3.62 - 3.69 (m, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 4.58 (bs, 2 H), 6.56 - 6.94 (アミド回転異性体による非常にブロードなシングレットの頂部6.71にs, 2 H); ESIMS (M+H)⁺ = 292.

中間体Ｂ２５８：４，４−ジメチル−６−（メチルオキシ）−１−（１−ピロリジニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン

ステップＡ／中間体Ｂ２５９：４，４−ジメチル−６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１−（１−ピロリジニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン

テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中の１−（ブロモアセチル）−４，４−ジメチル−６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（１．３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）及びピロリジン（１．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理した。混合物を密閉管中５５℃で１時間加熱し、冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、４，４−ジメチル−６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１−（１−ピロリジニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得、これをそのまま次のステップに持ち込んだ。ESIMS (M+H)⁺ = 348.

ステップＢ／中間体Ｂ２５８：４，４−ジメチル−６−（メチルオキシ）−１−（１−ピロリジニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン
４，４−ジメチル−６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１−（１−ピロリジニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２．８ｍｍｏｌと想定される）を、酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物に溶解し、ＦｉｓｃｈｅｒＰｏｒｔｅｒ装置に移した。１０％のパラジウム炭素（５００ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、続いてメタノール（５ｍＬ）を添加し、混合物を６０ｐｓｉの水素圧力下で２時間撹拌した。圧力を解放し、反応容器を排気し、窒素で二回再充填した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮して、４，４−ジメチル−６−（メチルオキシ）−１−（１−ピロリジニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン（７９０ｍｇ、３ステップにわたり８９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.19 (s, 6 H), 1.61 - 1.71 (m, 6 H), 2.50 - 2.54 (m, シグナルがDMSOに隠れている, 4 H), 3.32 - 3.35 (m, シグナルがＨ_２Ｏに隠れている, 2 H), 3.62 - 3.69 (m, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 4.58 (bs, 2 H), 6.62 - 7.00 (アミド回転異性体による非常にブロードなシングレットの頂部6.71にs, 2 H).

中間体Ｂ２６０：７−アミノ−４，４−ジメチル−６−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン

４，４−ジメチル−６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（２５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、ＦｉｓｃｈｅｒＰｏｒｔｅｒ装置に移した。１０％のパラジウム炭素（２５０ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、続いてメタノール（２０ｍＬ）を添加し、混合物を６０ｐｓｉの水素圧力下で１６時間撹拌した。圧力を解放し、反応容器を排気し、窒素で二回再充填した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮して、７−アミノ−４，４−ジメチル−６−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（２１３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、９２％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.16 (s, 6 H), 2.22 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 4.66 (s, 2 H), 6.20 (s, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 9.76 (s, 1 H).

中間体Ｂ２６１：６−（メチルオキシ）−１−（１−メチル−Ｌ−プロリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２５ｍＬ）中の、６−（メチルオキシ）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（３．０ｇ、１４．４１ｍｍｏｌ）、１−メチル−Ｌ−プロリン（２．１４０ｇ、１６．５７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７．１２ｇ、１８．７３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６．２９ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２．５日間撹拌した。反応物を酢酸エチルに注ぎ入れ、５％の塩化リチウム（水溶液）及び飽和塩化ナトリウム（水溶液）で逐次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、カラムクロマトグラフィー（１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、６−（メチルオキシ）−１−（１−メチル−Ｌ−プロリル）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２．０９ｇ、６．５４ｍｍｏｌ、４５．４％収率）を得た。残留物をエタノール（３００ｍＬ）に懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）、続いて塩化スズ（ＩＩ）二水和物（６．７８ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）及び１．０ＭのＨＣｌ（２．５０５ｍＬ、２．５０５ｍｍｏｌ）を添加した。終夜撹拌後、反応物を過剰な飽和ＮａＨＣＯ_３（３００ｍＬ）でクエンチし、室温で３０分間撹拌した。セライトパッドに通して固体を除去し、ＭｅＯＨですすぎ、蒸発させた。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を綿プラグに通して濾過し、回転蒸発により濃縮して、６−（メチルオキシ）−１−（１−メチル−Ｌ−プロリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン（１．１ｇ、２ステップにわたり２６％）を得た。ESIMS (M+H)+ = 290.

中間体Ｂ２６２：Ｎ^１−［５−アミノ−２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ^１，Ｎ^２，Ｎ^２−トリメチルグリシンアミド

ステップＡ／中間体Ｂ２６３：Ｎ，２−ジメチル−４−（メチルオキシ）アニリン

メタノール（１００ｍｌ）中の、［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］アミン（５ｍｌ、３９．２ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（５．８８ｇ、１９６ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（１０．５８ｇ、１９６ｍｍｏｌ）の懸濁液を５０℃で５時間維持し、冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（７．４１ｇ、１９６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた懸濁液を５０℃に再加熱し、１６時間維持した。反応物を冷却し、酢酸エチル／飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ入れ、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で残留物とし、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ，２−ジメチル−４−（メチルオキシ）アニリン（５．４０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、９１％収率）を淡橙色油として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.55 - 6.68 (m, 2 H), 6.34 - 6.40 (m, 1 H), 4.47 - 4.66 (m, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 2.66 (d, J=5.0 Hz, 3 H), 2.04 (s, 3 H).

ステップＢ／中間体Ｂ２６４：Ｎ^１，Ｎ^２，Ｎ^２−トリメチル−Ｎ^１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］グリシンアミド

テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中のＮ，２−ジメチル−４−（メチルオキシ）アニリン（５．１０ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９．３２ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を塩化ブロモアセチル（３．５０ｍｌ、４２．２ｍｍｏｌ）で処理し、４５分間撹拌し、テトラヒドロフラン中のジメチルアミン（６７．５ｍｌ、１３５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を３時間撹拌し、追加のテトラヒドロフラン中のジメチルアミン（６７．５ｍｌ、１３５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を５０℃に加温し、終夜維持した。溶液を冷却し、酢酸エチル／飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ入れ、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で残留物とし、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチル−Ｎ１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］グリシンアミド（５．１０ｇ、２１．５８ｍｍｏｌ、６４．０％収率）を黄色油として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆); プロトン２個を多分DMSOが遮っている; δ ppm 7.13 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 6.77 - 6.84 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.00 (s, 3 H), 2.13 (s, 3 H), 2.08 (s, 6 H).

ステップＣ／中間体Ｂ２６５：Ｎ^１，Ｎ^２，Ｎ^２−トリメチル−Ｎ^１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）−５−ニトロフェニル］グリシンアミド

ＴＦＡ（２０ｍＬ）中のＮ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチル−Ｎ１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］グリシンアミド（４．９ｇ、２０．７４ｍｍｏｌ）の０℃溶液を亜硝酸ナトリウム（２．００３ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた濃厚な混合物を室温で撹拌した。５時間後、水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３００ｍＬ）に注ぎ入れた。層を分離した。水層を数ｇのＫ_２ＣＯ_３で処理してｐＨ＝８にし、次いでＥｔＯＡｃ（２×１２５ｍＬ）及びＣＨＣｌ_３（２×１２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、セライト上に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ^１，Ｎ^２，Ｎ^２−トリメチル−Ｎ^１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）−５−ニトロフェニル］グリシンアミドを橙色の固体（１．８７ｇ、３２％収率）として得た。ESIMS (M+H)+ = 282.52.

ステップＤ／中間体Ｂ２６２：Ｎ^１−［５−アミノ−２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ^１，Ｎ^２，Ｎ^２−トリメチルグリシンアミド
１０％のパラジウム炭素（０．２５ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下に置いた。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、続いてＭｅＯＨ（９０ｍＬ）中のＮ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチル−Ｎ１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）−５−ニトロフェニル］グリシンアミド（１．８６ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。スラリーをＮ_２でパージし、次いでゴムのバルーンによってＮ_２雰囲気下に置き、室温で２日間維持した。得られた混合物をセライトに通して濾過した。濾液を濃縮した。油性残留物をＥｔ_２Ｏに溶かし、再度濃縮して、Ｎ^１−［５−アミノ−２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ^１，Ｎ^２，Ｎ^２−トリメチルグリシンアミドを白色泡状固体（１．４１ｇ、８５％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.00 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 2.58 (d, J=15.57 Hz, 1H), 2.77 (d J=15.57 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.72 (s, 1H); ESIMS (M+H)+ = 252.10.

中間体Ｂ２６６：Ｎ^１−［３−アミノ−４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ^１，Ｎ^２，Ｎ^２−トリメチルグリシンアミド

ステップＡ／中間体Ｂ２６７：１，１−ジメチルエチル［５−（メチルアミノ）−２−（メチルオキシ）フェニル］カルバメート

メタノール（５０ｍｌ）中の、１，１−ジメチルエチル［５−アミノ−２−（メチルオキシ）フェニル］カルバメート（１．９４ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１．２２２ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（２．１９９ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を５０℃で１６時間維持し、冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．９２４ｇ、２４．４２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、溶液を５０℃に再加熱し、さらに２４時間維持した。溶液を冷却し、酢酸エチル、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で残留物とし、カラムクロマトグラフィーにより精製して、１，１−ジメチルエチル［５−（メチルアミノ）−２−（メチルオキシ）フェニル］カルバメート（２．１５ｇ、８．５２ｍｍｏｌ、定量的収率）を淡黄色油として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.58 (s, 1 H), 7.10 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.14 (dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1 H), 5.07 - 5.31 (m, 1 H), 3.61 - 3.74 (m, 3 H), 2.60 (d, J=4.4 Hz, 3 H), 1.44 (s, 9 H).

ステップＢ／中間体Ｂ２６８：１，１−ジメチルエチル［５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）（メチル）アミノ］−２−（メチルオキシ）フェニル］カルバメート

テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル［５−（メチルアミノ）−２−（メチルオキシ）フェニル］カルバメート（２．１５ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．３５５ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液を塩化ブロモアセチル（０．７７９ｍｌ、９．３７ｍｍｏｌ）で処理し、４５分間撹拌し、ＴＨＦ中のジメチルアミン（１７．０４ｍｌ、３４．１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で８時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム／酢酸エチルに注ぎ入れ、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で残留物とし、カラムクロマトグラフィーにより精製して、１，１−ジメチルエチル［５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）（メチル）アミノ］−２−（メチルオキシ）フェニル］カルバメート（２．２５ｇ、６．６７ｍｍｏｌ、７８％収率）を黄色油として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.05 (br. s., 1 H), 7.60 (br. s., 1 H), 6.88 - 7.10 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.08 (s, 3 H), 2.80 (br. s., 2 H), 2.11 (s, 6 H), 1.36 - 1.54 (m, 9 H)

ステップＣ／中間体Ｂ２６６：Ｎ^１−［３−アミノ−４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ^１，Ｎ^２，Ｎ^２−トリメチルグリシンアミド
１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル［５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）（メチル）アミノ］−２−（メチルオキシ）フェニル］カルバメート（２．０１ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（７．４５ｍｌ、２９．８ｍｍｏｌ）で処理し、３時間撹拌した。追加のジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（７．４５ｍｌ、２９．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間撹拌した。溶液を酢酸エチルに注ぎ入れ、水で希釈し、固体炭酸カリウムを注意深く添加して中和した。水層をクロロホルムで洗浄し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で残留物として、Ｎ１−［３−アミノ−４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチルグリシンアミド（１．１９ｇ、５．０１ｍｍｏｌ、８４％収率）を黄褐色油として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.78 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.48 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 6.41 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 4.91 (br. s., 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.05 (s, 3 H), 2.82 (s, 2 H), 2.12 (s, 6 H).

中間体Ｂ２６９
１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン

ステップＡ／中間体Ｂ２７０：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（６−メチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）−２−オキソエタンアミン

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の６−メチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ） −（Achvlediani, R.; Natsvlishvili, M.; Baberkina, E.; Khachidze, M.; Abesadze, I.; Suvorov, N. Synthesis of 1H-pyrrolo[3,2-g]- and 1H-pyrrolo[2,3-g]quinoline. Izvestiya Akademii Nauk Gruzii, Seriya Khimicheskaya (1996), 22(1-4), 43-47を参照）−の鮮橙色の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（４．３１ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、塩化ブロモアセチル（１．０４０ｍＬ、１２．４９ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。反応混合物を２０分間撹拌した。次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を添加した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。粗製の１−（ブロモアセチル）−６−メチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（３．２６ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。ＴＨＦ中２ＭのＭｅ_２ＮＨ溶液（５０ｍＬ）を添加した。得られたスラリーを濾過し、固体をＴＨＦですすいだ。濾液をセライト上に濾過し、１〜１０％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ_３を含有）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体（２．０９ｇ、７２％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.81-1.97 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.47 (s, 3H), 2.80 (t, J=6.89 Hz, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.68-6.85 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 8.54 (br s, 1H); ESIMS (M+H)+ = 278.40.

ステップＢ／中間体Ｂ２６９：１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン
１０％のＰｄ炭素（０．５ｇ、１７．３７ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下に置いた。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、続いてＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−２−（６−メチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）−２−オキソエタンアミン（２．０７ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物をバルーンによってＮ_２雰囲気下に置き、１日間維持した。得られた混合物を、ＭｅＯＨを使用しセライトのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＥｔ_２Ｏに溶かし、再度濃縮して、１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミンを灰色固体（１．５５ｇ、８４％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.71-1.87 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.20 (s, 6H), 2.45-2.58 (m, 2H), 3.18 (s, 2H), 3.61 (t, J=6.13 Hz, 2H), 4.66 (br s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.78 (br s, 1H); ESIMS (M+H)+ = 248.17.

中間体Ｂ２７１
（２Ｒ）−１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−２−メチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン

ステップＡ／中間体Ｂ２７２：（２Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール

０℃のＴＦＡ（２ｍＬ）中の（２Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１００ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ） −（Arp, Forrest O.; Fu, Gregory C.; Kinetic Resolutions of Indolines by a Nonenzymatic Acylation Catalyst. Journal of the American Chemical Society (2006), 128(44), 14264-14265を参照）−の溶液を、亜硝酸ナトリウム（３３．６ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた赤色溶液を０℃で１時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、得られたスラリーを濾過し、固体を水で洗浄して、（２Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを黄色固体（８５ｍｇ、７０％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₈) δ ppm 1.22 (d, J=6.41 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.76 (d, J=17.21 Hz, 1H), 3.45 (dd, J=17.12, 8.88 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.59-4.74 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 8.40 (s, 1H); ESIMS (M+H)+ = 251.00.

この手順を５ｇの（２Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールに対して繰り返して、５．８ｇの（２Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを得た。

ステップＢ／中間体Ｂ２７３：（２Ｒ）−２−メチル−５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩化水素

ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及びジオキサン中４ＮのＨＣｌ溶液（５７．７ｍＬ、２３１ｍｍｏｌ）中の、（２Ｒ）−１−アセチル−２−メチル−５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（５．７８ｇ、２３．１０ｍｍｏｌ）のスラリーを７０℃で８時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、濃縮して、（２Ｒ）−２−メチル−５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩化水素を褐色の粘着性固体（５．４７ｇ、９７％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.38 (d, J=6.59 Hz, 3H), 2.82 (dd, J=16.85, 7.69 Hz, 1H), 3.32 (dd, J=16.85, 8.06 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.09-4.26 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.60 (s, 1H); ESIMS (M+H)+ = 209.00.

ステップＣ／中間体Ｂ２７４：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（２Ｒ）−２−メチル−５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエタンアミン

ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−メチル−５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩化水素（４．５５ｇ、１８．６０ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１０．２８ｇ、７４．４ｍｍｏｌ）の０℃スラリーを、塩化ブロモアセチル（３．１０ｍＬ、３７．２ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、反応混合物を室温に加温した。ＴＨＦ中２ＭのＭｅ_２ＮＨ溶液（５５．８ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。得られた濃厚なスラリーを濾過し、固体をＥｔＯＡｃですすいだ。濾液をセライト上に濃縮し、１〜１０％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ_３を含有）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（２Ｒ）−２−メチル−５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエタンアミンを橙色の固体（２．９２ｇ、５４％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.23 (d, J=6.04 Hz, 3H), 2.28 ( s, 6H), 2.75 (d, J=17.03 Hz, 1H), 3.14 (d, J=14.83 Hz, 1H), 3.44 (d, J=14.65 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.77-4.92 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 8.43 (s, 1H); ESIMS (M+H)+ = 294.01.

ステップＤ／中間体Ｂ２７１：（２Ｒ）−１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−２−メチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン
１０％のパラジウム炭素（０．２５ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下に置いた。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、続いてＭｅＯＨ（１９０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−２−［（２Ｒ）−２−メチル−５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエタンアミン（２．９２ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。スラリーをＮ_２でパージし、次いでゴムのバルーンによってＮ_２雰囲気下に置き、室温で２日間維持した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。油性残留物をＥｔ_２Ｏに溶かし、再度濃縮して、（２Ｒ）−１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−２−メチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミンをベージュ色の固体（２．４３ｇ、９３％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₈) δ ppm 1.17 (d, J=5.86 Hz, 3H), 2.26 (s, 6H), 2.44 (d, J=14.83 Hz, 1H), 3.02 (d, J=14.28 Hz, 1H), 3.10-3.27 (m, 1H), 3.36 (d, J=14.28 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.52-4.77 (m, 3H), 6.72 (s, 1H), 7.48 (s, 1H); ESIMS (M+H)+ = 264.23.

中間体Ｂ２７５
（２Ｓ）−１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−２−メチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン

ステップＡ／中間体Ｂ２７６：（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール

ＴＦＡ（３０ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（５．１９ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の０℃の橙色の溶液を、少量ずつのＮａＮＯ_２（１．７４５ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、さらなるＮａＮＯ_２（８００ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、得られた混合物を水（４５０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られたスラリーを濾過し、固体を水で洗浄した。固体をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解した。層を分離し、有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを緑色固体（５．７３ｇ、９１％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.23 (d, J=6.23 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.76 (d, J=17.21 Hz, 1H), 3.45 (dd, J=17.03, 8.97 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.58-4.78 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 8.41 (s, 1H); ESIMS (M+H)+ = 251.02.

ステップＢ／中間体Ｂ２７７：（２Ｓ）−２−メチル−５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩化水素

ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及びジオキサン中４ＮのＨＣｌ溶液（５６．９ｍＬ、２２８ｍｍｏｌ）中の、（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（５．７ｇ、２２．７８ｍｍｏｌ）のスラリーを７０℃で１０時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、濃縮して、（２Ｓ）−２−メチル−５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩化水素をベージュ色の固体（５．５５ｇ、１００％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.39 (d, J=6.41 Hz, 3H), 2.84 (dd, J=16.94, 7.60 Hz, 1H), 3.34 (dd, J=16.85, 8.06 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.12-4.27 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.66 (s, 1H); ESIMS (M+H)+ = 209.00.

ステップＣ／中間体Ｂ２７８：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（２Ｓ）−２−メチル−５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエタンアミン

０℃のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−メチル−５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩化水素（４．４３ｇ、１８．１１ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１０．０１ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）のスラリーを、塩化ブロモアセチル（３．０２ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、得られた混合物を室温に加温した。ＴＨＦ中２ＭのＭｅ_２ＮＨ溶液（５４．３ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、得られた濃厚なスラリーを濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をセライト上に濃縮し、１〜１０％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ_３を含有）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ＣＨ_２Ｃｌ_２及びヘキサン、ＣＨ_２Ｃｌ_２及びＥｔ_２Ｏ、次いでＥｔ_２Ｏを使用して泡状油性生成物を追跡して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（２Ｓ）−２−メチル−５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエタンアミンを橙色の固体（２．５０ｇ、４７％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.23 (d, J=6.04 Hz, 3H), 2.28 (s, 6H), 2.75 (d, J=17.21 Hz, 1H), 3.14 (d, J=14.65 Hz, 1H), 3.44 (d, J=14.65 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.75-4.92 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 8.43 (s, 1H); ESIMS (M+H)+ = 293.88.

ステップＤ／中間体Ｂ２７５：（２Ｓ）−１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−２−メチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン
１０％のパラジウム炭素（０．２５ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下に置いた。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、続いてＭｅＯＨ（１９０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−２−［（２Ｓ）−２−メチル−５−（メチルオキシ）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエタンアミン（２．５０ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。スラリーをＮ_２でパージし、次いでゴムのバルーンによってＮ_２雰囲気下に置き、室温で２日間維持した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。油性残留物をＥｔ_２Ｏに溶かし、再度濃縮して、（２Ｓ）−１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−２−メチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミンをベージュ色の固体（２．１０ｇ、９４％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₈) δ ppm 1.17 (d, J=5.68 Hz, 3H), 2.26 (s, 6H), 2.44 (d, J=15.02 Hz, 1H), 3.03 (d, J=14.28 Hz, 1H), 3.10-3.25 (m, 1H), 3.36 (d, J=14.28 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.54-4.76 (m, 3H), 6.72 (s, 1H), 7.48 (s, 1H); ESIMS (M+H)+ = 264.20.

中間体Ｂ２７９
Ｎ１−［５−アミノ−２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド

ステップＡ／中間体Ｂ２８０：Ｎ−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］アセトアミド

２−メチル−４−（メチルオキシ）アニリン（５ｍｌ、３９ｍｍｏｌ）を酢酸（４０ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（３．７ｍｌ、３９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を６０℃に加熱した。３０分後、大部分の溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液を溶液がｐＨ８になるまで添加した。次いで有機物を水及び飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、Ｎ−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］アセトアミド（６．３７ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を桃色の綿毛状固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.95 - 2.06 (m, 3 H) 2.14 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 6.70 (dd, J=8.71, 2.84 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 9.16 (s, 1 H)

ステップＢ／中間体Ｂ２８１：Ｎ−［２−メチル−４−（メチルオキシ）−５−ニトロフェニル］アセトアミド

Ｎ−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］アセトアミド（１．９５ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で０℃に冷却した。硝酸カリウム（１．２１０ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物をｔｌｃによってモニターし、氷に注ぎ入れてＥｔＯＡｃで希釈することによってクエンチした。溶液が中性ｐＨになるまで、飽和重炭酸ナトリウムの溶液を添加した。有機物を水及び飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、黄色固体を得た。固体を酢酸エチルに溶解しようとしたことにより懸濁液が得られ、これを数時間放置した。ヘキサンを添加し、固体を濾過して、Ｎ−［２−メチル−４−（メチルオキシ）−５−ニトロフェニル］アセトアミド（１．１３ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を黄色の綿毛状固体として得た。濾液をＳｉＯ_２クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［２−メチル−４−（メチルオキシ）−５−ニトロフェニル］アセトアミド（１．０２ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.00 - 2.11 (m, 3 H) 2.29 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 7.24 (s, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 9.42 (s, 1 H)

ステップＣ／中間体Ｂ２８２：２−メチル−４−（メチルオキシ）−５−ニトロアニリンＨＣｌ塩

メタノール（２０ｍｌ）及びジオキサン中４ＭのＨＣｌ（８．９２ｍｌ、３５．７ｍｍｏｌ）中の、Ｎ−［２−メチル−４−（メチルオキシ）−５−ニトロフェニル］アセトアミド（１ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）のスラリーを６０℃で１８時間加熱した。反応混合物を氷浴中で冷却し、固体を濾過し、冷メタノールで洗浄して、２−メチル−４−（メチルオキシ）−５−ニトロアニリンＨＣｌ塩（０．５１６ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.38 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 7.31 (s, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 9.39 (br. s., 2 H)

ステップＤ／中間体Ｂ２８３：Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチル−Ｎ^１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）−５−ニトロフェニル］グリシンアミド

２−メチル−４−（メチルオキシ）−５−ニトロアニリンＨＣｌ塩（５００ｍｇ、２．２８７ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（１．１９８ｍｌ、６．８６ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ（２０ｍｌ）中で撹拌した。塩化ブロモアセチル（０．２１１ｍｌ、２．５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４０分間撹拌させた。ＬＣＭＳ分析が臭化アシルへの完全変換を示したため、ＴＨＦ中２Ｍのジメチルアミン溶液（４．６ｍｌ、９．１５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌させた。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ブライン溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで再抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチル−Ｎ^１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）−５−ニトロフェニル］グリシンアミド（０．６４２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を得た。ESIMS (M+H)⁺ =268.

ステップＥ／中間体Ｂ２７９：Ｎ１−［５−アミノ−２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド
Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチル−Ｎ^１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）−５−ニトロフェニル］グリシンアミド（０．６４２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に懸濁し、Ｐｄ／Ｃ（６５ｍｇ）を添加した。反応容器をＦｉｓｈｅｒＰｏｒｔｅｒ装置上で６０ｐｓｉのＨ_２に供した。終夜撹拌後、反応が完了していなかったため、さらなるＰｄ（新たなボトルから）を添加し、容器をさらに１８時間、ＦｉｓｈｅｒＰｏｒｔｅｒ上で６０ｐｓｉのＨ_２に再度供した。セライトのパッドに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄することにより、反応物からＰｄ／Ｃを除去した。溶媒を減圧下で除去し、ＳｉＯ_２クロマトグラフィーにより残留物を精製して、Ｎ１−［５−アミノ−２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド（４３５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を橙色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.05 (s, 3 H) 2.30 (s, 6 H) 3.00 (s, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 4.54 (s, 2 H) 6.62 (s, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 8.97 (s, 1 H).

中間体Ｂ２８０
１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−Ｎ^５，Ｎ^５−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５，６−ジアミン

ステップＡ／中間体Ｂ２８１：１−アセチル−５−フルオロ−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール

酢酸（３００ｍｌ）中の５−フルオロ−１Ｈ−インドール（５．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．７９ｇ、４４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で終夜撹拌後、反応物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（３００ｍｌ）に再溶解し、飽和重炭酸ナトリウムでｐＨを８に調整した。有機層を分離し、綿プラグに通して濾過し、蒸発させ、次の合成ステップの前に１時間、高真空下に置いた。次いで粗製物質を氷酢酸（１００ｍｌ）に溶解し、続いて無水酢酸（３．５ｍｌ、３７ｍｍｏｌ）を添加した。６０Ｃで１時間加熱後、反応物を氷に注ぎ入れ、１時間撹拌し、真空濾過によって固体を除去し、水ですすぎ、室内真空下で終夜乾燥させた。次に、ＯＣの硫酸（１０ｍｌ）中の１−アセチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（５００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸（０．１９６ｍｌ、３．０７ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下添加することによって加えた。ＯＣで３０分間撹拌後、氷水に注ぎ入れることによって反応物をクエンチした。真空濾過によって固体を除去し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）に再溶解し、シリカゲルに吸着させ、ＬＣ（２５％〜７５％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。低位のＲｆスポットを単離し、ＩＲプロファイリングによって構造が所望の位置異性体であると決定した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.18 (s, 3 H) 3.25 (t, J=8.63 Hz, 2 H) 4.18 (t, J=8.53 Hz, 2 H) 7.50 (d, J=11.24 Hz, 1 H) 8.64 (d, J=7.22 Hz, 1 H).

ステップＢ／中間体Ｂ２８２：５−フルオロ−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール

テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）及びメタノール（１００ｍｌ）中の１−アセチル−５−フルオロ−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１．２２ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）及び４．０ＭのＨＣｌ／ジオキサン（６．８０ｍｌ、２７．２ｍｍｏｌ）の溶液を、５０Ｃで終夜加熱した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３（２００ｍｌ）でクエンチし、溶媒を除去し、水層をジクロロメタン（２５０ｍｌ）で抽出し、有機層をシリカゲルに吸着させ、ＬＣ（２０〜７５％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、インドリン（０．９ｇ、９１％）を得た。ESIMS (M+H)+ = 183.

ステップＣ／中間体Ｂ２８３：１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−アミン

テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中の５−フルオロ−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（０．９ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．０４９ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ）の溶液に塩化ブロモアセチル（０．４１４ｍｌ、４．９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。この溶液にＴＨＦ中２．０Ｍのジメチルアミン（７．４１ｍｌ、１４．８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、水を添加し（２００ｍｌ）、水層をジクロロメタン（２×２５０ｍｌ）で抽出し、有機層をシリカゲルに吸着させ、ＬＣ（ＤＣＭ〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（１ｇ、６９％）を得た。ESIMS (M+H)+ = 293.

ステップＤ／中間体Ｂ２８０：１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−Ｎ^５，Ｎ^５−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５，６−ジアミン
エタノール（１００ｍｌ）中の１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−アミン（１．００ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（３．６４ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）のＮ_２脱気溶液にＨ_２を添加し、反応物を、ＦｉｓｈｅｒＰｏｒｔｅｒ上、５０ｐｓｉで終夜室温で撹拌した。反応物をセライトに通して濾過し、メタノール（１００ｍｌ）ですすぎ、回転蒸発により濃縮し、次の反応の前に高真空化して、表題化合物（０．９ｇ、１００％）を得た。ESIMS (M+H)+ = 263.

一般プロトコールＩＩ：２，４−ジクロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの４−クロロ置き換え

２−プロパノール中の、２−アミノカルボキサミド（１〜３当量）、２，４−ジクロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１当量）（ＣｉｖｅｎｔｉＣｈｅｍ、Ｃａｒｙ、ＮＣから市販されている）及びジイソプロピルエチルアミン（５当量）の混合物を、濃厚な白色沈殿物が形成されるまで（１〜７日間）加熱還流させた。室温に冷却した後、沈殿物を収集し、いずれもジエチルエーテルで洗浄して、分析的に純粋な４−アニリノピロロピリジミンを白色固体として得た。

中間体Ｃ１：２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド

一般プロトコールＩＩを使用し、２，４−ジクロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（６．９１ｇ）及び２−アミノベンズアミド（１１．８ｇ）から出発して、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミドを白色固体（６．２ｇ、７０％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.36 (s, 3 H), 6.67 (d, J=4.03 Hz, 1 H), 7.17 (td, J=7.59, 1.10 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=8.05 Hz, 2 H), 7.57 (td, J=7.87, 1.46 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=4.03 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.83 (dd, J=8.05, 1.46 Hz, 1 H), 7.98 (dt, J=8.69, 1.97 Hz, 2 H), 8.30 (s, 1 H), 8.44 (dd, J=8.33, 1.01 Hz, 1 H), 12.32 (s, 1 H).

中間体Ｃ２：３−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−ナフタレンカルボキサミド

一般プロトコールＩＩを使用し（但しジメチルエーテルの代わりにメタノールを使用して）、２，４−ジクロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．５ｇ、１３．２ｍｏｌ）及び３−アミノ−２−ナフタレンカルボキサミド（３．００ｇ、８．８ｍｍｏｌ）から出発して、３−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−ナフタレンカルボキサミドを白色固体（２．５６ｇ、５９％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.35 (s, 3 H), 6.69 (d, J=4.03 Hz, 1 H), 7.42 - 7.51 (m, 3 H), 7.58 (t, J=7.51 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=4.03 Hz, 1 H), 7.78 - 7.85 (m, 2 H), 7.90 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=8.42 Hz, 2 H), 8.40 (s, 2 H), 8.69 (s, 1 H), 11.90 (s, 1 H).

中間体Ｃ３：２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−メチルベンズアミド

一般プロトコールＩＩを使用し、２，４−ジクロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．７９ｇ、８．２ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−６−メチルベンズアミド（０．８３０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）から出発して、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−メチルベンズアミドを黄色固体（０．９６０ｇ、３８％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.32 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 6.49 (s, 1 H), 7.18 - 7.24 (m, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 7.44 - 7.47 (m, 4 H), 7.56 (d, J=4.03 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8.43 Hz, 2 H).

中間体Ｃ４：２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−５−メチルベンズアミド

一般プロトコールＩＩを使用し、２，４−ジクロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３．００ｇ、８．８ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−メチルベンズアミド（３．３０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）から出発して、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−５−メチルベンズアミドを白色固体（３．３０ｇ、８２％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.30 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 6.64 (d, J=4.03 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J=8.60, 1.65 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=8.05 Hz, 2 H), 7.64 (d, J=1.65 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.71 (d, J=4.03 Hz, 1 H), 7.97 (dt, J=8.69, 1.97 Hz, 2 H), 8.19 (s, 1 H), 8.22 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 12.02 (s, 1 H).

中間体Ｃ５：２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−メチルベンズアミド

一般プロトコールＩＩを使用し、２，４−ジクロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−４−メチルベンズアミド（２．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）から出発して、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−メチルベンズアミドを白色固体（２．８１ｇ、７０％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.34 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 6.65 (d, J=3.84 Hz, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.47 (d, J=8.05 Hz, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.75 (d, J=2.93 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=8.42 Hz, 2 H), 8.25 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 12.52 (s, 1 H).

中間体Ｃ６：２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−（メチルオキシ）ベンズアミド

２，４−ジクロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３．００ｇ、８．８ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−６−（メチルオキシ）ベンズアミド（３．１０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）とともに一般プロトコールＩＩを使用し、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−（メチルオキシ）ベンズアミドを白色固体（１．１５ｇ、２８％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.34 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 6.55 (s, 1 H), 6.94 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.37 - 7.49 (m, 4 H), 7.63 (d, J=4.03 Hz, 3 H), 7.94 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 10.98 (s, 1 H).

中間体Ｃ７：２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−５−（メチルオキシ）ベンズアミド

一般プロトコールＩＩを使用し、２，４−ジクロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．６４ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−（メチルオキシ）ベンズアミド（１．０ｇ、６．００ｍｍｏｌ）から出発して、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−５−（メチルオキシ）ベンズアミドを白色固体（１．８３ｇ、８１％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.36 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 6.61 (s, 1 H), 7.15 (dd, J=8.97, 2.93 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=2.93 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=8.05 Hz, 2 H), 7.67 (d, J=4.03 Hz, 2 H), 7.96 (ddd, J=8.60, 2.01, 1.83 Hz, 2 H), 8.08 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 11.48 (s, 1 H).

中間体Ｃ８：２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−（メチルオキシ）ベンズアミド

一般プロトコールＩＩを使用し、２，４−ジクロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４．０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−４−（メチルオキシ）ベンズアミド（４．５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）から出発して、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−（メチルオキシ）ベンズアミドを黄色固体（０．１．５８ｇ、２９％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.33 (s, 3 H), 4.28 (s, 3 H), 6.62 (t, J=3.48 Hz, 1 H), 6.68 (ddd, J=6.00, 2.88, 2.66 Hz, 1 H), 7.41 - 7.46 (m, 2 H), 7.64 (s, 1 H), 7.74 (t, J=3.48 Hz, 1 H), 7.81 - 7.87 (m, 1 H), 7.92 - 7.98 (m, 2 H), 8.22 (s, 1 H), 8.32 (t, J=2.66 Hz, 1 H), 13.13 (s, 1 H).

中間体Ｃ９：２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４，５−ビス（メチルオキシ）ベンズアミド

一般プロトコールＩＩを使用し、２，４−ジクロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−４，５−ビス（メチルオキシ）ベンズアミド（３．７ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）から出発して、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４，５−ビス（メチルオキシ）ベンズアミドを白色固体（２．７５ｇ、６２％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.34 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 6.60 (d, J=3.85 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.44 (d, J=8.61 Hz, 2 H), 7.62 (s, 1 H), 7.71 (d, J=4.03 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8.42 Hz, 2 H), 8.21 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 12.70 (s, 1 H).

中間体Ｃ１０：２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド

２−アミノ−６−フルオロベンズアミド（１０ｇ、６４．９ｍｍｏｌ、Ｐｉｅｄｍｏｎｔ又はＲｙａｎＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）及び２，４−ジクロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１７．７ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、トリフルオロエタノール（４００ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）に溶かした。得られた黄色スラリーを８０℃で加熱した。３０分間加熱後、透明な褐色溶液が得られ、これを８０℃で１８時間、次いで還流温度でさらに６時間加熱した。得られたスラリーを０℃に冷却し、濾過した。濾液を２００ｍＬの体積まで濃縮し、８０Ｃで２０時間加熱し、０℃に冷却し、次いで濾過した。固体の二つの収穫物を合わせ、イソプロパノール（１５０ｍＬ）に溶かし、還流温度で４時間加熱し、次いで濾過して、１３ｇ（５５％）の２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミドを淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.36 (s, 3 H), 6.71 (d, J=3.66 Hz, 1 H), 7.12 - 7.17 (m, 1 H), 7.45 - 7.48 (m, 2 H), 7.49 - 7.52 (m, 1 H), 7.61 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=4.03 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.95 - 7.98 (m, 2 H), 10.47 (s, 1 H).

中間体Ｃ１１：２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−５−フルオロベンズアミド

一般プロトコールＩＩを使用し、２，４−ジクロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−フルオロベンズアミド（４．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）から出発して、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−５−フルオロベンズアミドを白色固体（３．０５ｇ、７６％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.36 (s, 3 H), 6.68 (d, J=4.03 Hz, 1 H), 7.42 - 7.50 (m, 3 H), 7.65 (dd, J=9.51, 3.11 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=3.84 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.97 (dt, J=8.65, 1.90 Hz, 2 H), 8.26 (s, 1 H), 8.30 (dd, J=9.15, 5.12 Hz, 1 H), 11.81 (s, 1 H).

中間体Ｃ１２：２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−フルオロベンズアミド

一般プロトコールＩＩを使用し、２，４−ジクロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−４−フルオロベンズアミド（３．５０ｇ、２３ｍｍｏｌ）から出発して、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−フルオロベンズアミドを白色固体（１．７５ｇ、４３％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.36 (s, 3 H), 6.67 (d, J=4.03 Hz, 1 H), 6.98 - 7.04 (m, 1 H), 7.47 (d, J=8.23 Hz, 2 H), 7.80 (d, J=4.03 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.93 - 8.01 (m, 3 H), 8.40 (s, 1 H), 8.47 (dd, J=11.89, 2.74 Hz, 1 H), 12.95 (s, 1 H).

中間体Ｃ１３：２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４，５−ジフルオロベンズアミド

一般プロトコールＩＩを使用し、２，４−ジクロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−４，５−ジフルオロベンズアミド（４．１５ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）から出発して、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４，５−ジフルオロベンズアミドを白色固体（１．８０ｇ、４３％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.34 (s, 3 H), 6.67 (d, J=4.03 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=8.61 Hz, 2 H), 7.76 (d, J=4.03 Hz, 1 H), 7.92 - 8.01 (m, 4 H), 8.35 (s, 1 H), 8.55 (dd, J=13.55, 7.69 Hz, 1 H), 12.50 (s, 1 H).

中間体Ｃ１４：５−クロロ−２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド

一般プロトコールＩＩを使用し、２，４−ジクロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．５ｇ、７．３ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−クロロベンズアミド（３．７３ｇ、２２ｍｍｏｌ）から出発して、５−クロロ−２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミドを黄色固体（２．０ｇ、５７％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.36 (s, 3 H), 6.70 (d, J=4.03 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=8.23 Hz, 2 H), 7.64 (dd, J=8.87, 2.47 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=3.84 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=2.38 Hz, 2 H), 7.98 (d, J=8.60 Hz, 2 H), 8.38 (s, 1 H), 8.41 (d, J=8.97 Hz, 1 H), 12.14 (s, 1 H).

中間体Ｃ１５：４−クロロ−２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド

一般プロトコールＩＩを使用し、２，４−ジクロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−４−クロロベンズアミド（３．０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）から出発して、４−クロロ−２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミドを黄色固体（０．６５０ｇ、１６％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.36 (s, 3 H), 6.68 (d, J=4.03 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J=8.51, 2.10 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=8.23 Hz, 2 H), 7.79 (d, J=4.03 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.98 (d, J=8.42 Hz, 2 H), 8.41 (s, 1 H), 8.66 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 12.65 (s, 1 H).

中間体Ｃ１６：５−ブロモ−２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド

一般プロトコールＩＩを使用し、２，４−ジクロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４．０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−ブロモベンズアミド（７．６ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）から出発して、５−ブロモ−２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミドを黄色固体（２．１ｇ、３５％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.36 (s, 3 H), 6.70 (d, J=3.66 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=8.42 Hz, 2 H), 7.74 - 7.78 (m, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 7.97 (d, J=8.42 Hz, 2 H), 8.00 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 12.16 (s, 1 H).

中間体Ｃ１７：２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４，６−

トリフルオロエタノール（１００ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５．９ｇ、１７．２１ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−４，６−ジフルオロベンズアミド（２．９６ｇ、１７．２１ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（４ｍＬ、５１．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を水冷式の還流コンデンサー下７５℃で加熱した。終夜撹拌後、ＬＣＭＳ分析は出発材料が依然として残っていることを示したため、追加アリコートのトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加し、加熱をさらに２４時間継続した。反応物を冷却し、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４，６−ジフルオロベンズアミドを濾過により黄色固体として収集した（１．９１ｇ、２３％収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.36 (s, 3 H), 6.75 (d, J=4.03 Hz, 1 H), 7.17 (ddd, J=11.09, 8.89, 2.38 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=7.70 Hz, 2 H), 7.74 (d, J=4.03 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=11.00 Hz, 1 H), 7.94 - 7.99 (m, 3 H), 7.99 (s, 1 H), 11.08 (s, 1 H).

中間体Ｃ１８：６−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジフルオロベンズアミド

圧力フラスコに、６−アミノ−２，３−ジフルオロベンズアミド（０．７００ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．４ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、トリフルオロエタノール（３０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１．６ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を添加する。得られた透明な溶液を終夜撹拌した。翌朝、すべての沈殿物を収集して、分析的に純粋な６−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジフルオロベンズアミドを白色固体（１．０７ｇ、５５％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.36 (s, 3 H), 6.74 (s, 1 H), 7.41 - 7.48 (m, 3 H), 7.49 - 7.60 (m, 1 H), 7.64 (d, J=3.67 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.96 (d, J=8.43 Hz, 3 H), 10.13 (s, 1 H).

中間体Ｃ１９：４−クロロ−２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド

圧力フラスコに、２−アミノ−４−クロロ−６−フルオロベナズミド（１．０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．６４ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）、トリフルオロエタノール（４０ｍＬ）及びトリフルオル酢酸（１．９ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた透明な溶液を終夜撹拌した。翌朝、すべての沈殿物を収集して、分析的に純粋な４−クロロ−２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．７８５ｇ、３３％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.34 (s, 3 H), 6.76 (d, J=4.03 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J=9.89, 1.83 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.70 (d, J=3.85 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.95 (d, J=8.42 Hz, 3 H), 10.73 (s, 1 H).

一般プロトコールＩＩＩ：２，４−ビスアニリノピロロピリミジンの合成

ステップＡ：トリフルオロエタノール（７〜３００ｍＬ）中の２−クロロ−４−アニリノ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ｉ、中間体Ｃ１〜Ｃ１９、３００ｍｇ〜６ｇ）の懸濁液に、アニリン（１．２５〜１．７５当量、中間体Ｂ１〜Ｂ１２４）、ジオキサン中４．０Ｍの溶液としての塩酸（４当量）及び触媒ヨウ化カリウム（＜１０ｍｇ）を添加した。得られたスラリーを圧力バイアル中約８５℃ですべての固体が完全に溶解するまで１２〜３６時間）撹拌した。得られた溶液を室温に冷却し、ジクロロメタン及び飽和重炭酸ナトリウムで希釈して、水層をｐＨ＞１０に調整した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、対応する３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５−（フェニルアミノ）ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン（ｉｉ）を得た。

ステップＢ：四環系のｉｉをテトラヒドロフラン（１２〜２０ｍＬ）に懸濁し、２７％の水酸化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）又は別の第一級アミン（すなわち、４−フルオロベンジルアミン、２〜１５当量）のいずれかを添加した。得られた溶液を圧力容器中約８０℃にすべての固体が溶解されるまで（１〜１０時間）加温した。室温に冷却後、容器を慎重に開け、有機層を固体硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、十分に純粋な中間体ｉｉｉを得た。

ステップＣ：これらの固体（ｉｉｉ）をテトラヒドロフラン及びメタノールの１：１混合物に溶解し、固体ナトリウムメトキシドを添加した。得られた懸濁液を室温（又は圧力容器中８０℃）ですべての出発材料が消費されたと薄層クロマトグラフィーにより判断されるまで撹拌した。室温に冷却したら、飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加した。その後、有機層を２．０Ｎの水酸化ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、セライト上に揮散させ、ＳｉＯ_２（８０ｇのＳｉＯ_２、０％〜１０％のＭｅＯＨ／０．２％のＮＨ_３を加えたＣＨ_２ＣＬ_２）上でのクロマトグラフィーにより精製して、最終的なビスアニリノピロロピリミジン（６〜３９％収率、３ステップ、実施例１〜１１５）を黄色又は白色固体として得た。

（実施例１）
２−［（２−｛［２−メチル−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−［（２−｛［２−メチル−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（０．２５ｇ、５１ｍｍｏｌ）、２７％の水酸化アンモニウム水溶液及び２−メチル−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）アニリン（０．２６ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．０５６ｇ）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.46 - 1.63 (m, 2 H), 2.19 - 2.31 (m, 5 H), 2.39 - 2.46 (m, 2 H), 2.50 - 2.59 (m, 2 H), 3.21 - 3.40 (m, 2 H), 6.11 (s, 1 H), 6.22 (dd, J = 3.2, 1.7 Hz, 1 H), 6.87 - 6.99 (m, 2 H), 7.15 - 7.24 (m, 2 H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.92 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 11.21 (s, 1 H), 12.01 (s, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 482.

（実施例２）
２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（３．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）アニリン（１．８４ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（２．５３ｇ）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.51 - 1.60 (m, 2 H), 2.26 (s, 2 H), 2.38 - 2.44 (m, 2 H), 2.49 - 2.55 (m, 2 H), 3.23 - 3.29 (m, J = 2.0, 1.3, 1.1 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 6.11 - 6.16 (m, 1 H), 6.28 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1 H), 7.00 - 7.05 (m, 3 H), 7.47 - 7.52 (m, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.82 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 0.7 Hz, 1 H), 8.30 - 8.34 (m, 1 H), 8.92 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1 H), 11.42 (s, 1 H), 12.00 (s, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 498.

（実施例３）
２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−３−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−３−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（０．３５０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び［２−２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−３−ピペリジニル）アニリン（０．２１ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．０５４ｇ）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.80 - 0.87 (m, 3 H), 1.39 - 1.50 (m, 3 H), 1.52 - 1.62 (m, 1 H), 1.66 - 1.74 (m, 1 H), 1.79 - 1.84 (m, 1 H), 1.88 - 1.98 (m, 2 H), 2.20 - 2.29 (m, 2 H), 2.64 - 2.74 (m, 1 H), 2.82 - 2.91 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 6.27 (dd, J = 2.7, 1.8 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 6.97 - 7.05 (m, 2 H), 7.45 - 7.52 (m, 2 H), 7.71 - 7.76 (m, 1 H), 7.79 - 7.86 (m, 1 H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.26 - 8.33 (m, 1 H), 8.92 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 11.35 - 11.42 (m, 1 H), 11.97 - 12.05 (m, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 500.

（実施例４）
２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（０．５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び２−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）アニリン（０．２７ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．０７５ｇ）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.27 (s, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 2.44 - 2.47 (m, 2 H), 3.20 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 6.09 - 6.16 (m, 1 H), 6.29 (dd, J = 3.2, 1.9 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1 H), 6.99 - 7.07 (m, 3 H), 7.46 - 7.53 (m, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.82 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.92 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 11.41 (s, 1 H), 11.99 (s, 1 H); ESIMS (M-H)⁺ = 468.

（実施例５）
２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−３−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−３−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（０．５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び２−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−３−ピペリジニル）アニリン（０．２７ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．１１４ｇ）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.36 - 1.47 (m, 1 H), 1.58 (d, J=13.7 Hz, 1 H), 1.70 (d, J = 14.8 Hz, 1 H), 1.81 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 1.89 (s, 1 H), 1.92 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 2.20 (s, 3 H), 2.65 - 2.76 (m, 1 H), 2.76 - 2.87 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 6.24 - 6.32 (m, 1 H), 6.79 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 6.95 - 6.99 (m, 1 H), 7.01 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.43 - 7.51 (m, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.76 - 7.85 (m, 1 H), 8.18 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.23 - 8.33 (m, 1 H), 8.92 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 11.36 (s, 1 H), 11.98 (s, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 472.

（実施例６）
２−［（２−｛［４−［１−（１−メチルエチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−［（２−｛［４−［１−（１−メチルエチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（０．０８３ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）は、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（０．２５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び４−［１−（１−メチルエチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル］−２−（メチルオキシ）アニリンから調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.04 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 2.17 - 2.27 (m, 2 H), 2.50 - 2.57 (m, 2 H), 2.78 - 2.89 (m, 1 H), 3.31 - 3.38 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 6.09 (s, 1 H), 6.24 - 6.30 (m, 1 H), 6.89 - 6.95 (m, 1 H), 6.96 - 7.04 (m, 3 H), 7.48 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.81 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 8.24 - 8.32 (m, 2 H), 8.90 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 11.39 (s, 1 H), 11.98 (s, 1 H); ESIMS (M+)⁺ = 498.

（実施例７）
２−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（０．５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液、及び４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）アニリン（０．３１ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．１２３ｇ）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 2.57 (s, 4 H), 2.66 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 3.09 (s, 4 H), 3.80 (s, 3 H), 6.23 (s, 1 H), 6.45 - 6.49 (m, 1 H), 6.62 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.91 - 6.94 (m, 1 H), 6.99 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.38 - 7.45 (m, 2 H), 7.69 - 7.73 (m, 1 H), 7.80 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.94 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 11.27 (s, 1 H), 11.94 - 11.97 (m, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 501.

（実施例８）
２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（４−プロピル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（４−プロピル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（０．１０６ｇ、３１％収率）は、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（０．３００ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び２−（メチルオキシ）−４−（４−プロピル−１−ピペラジニル）アニリン（０．２５０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.85 (t, J=7.42 Hz, 3 H), 1.40 - 1.50 (m, 2 H), 2.20 - 2.30 (m, 2 H), 2.49 (s, 4 H), 3.08 (s, 4 H), 3.79 (s, 3 H), 6.22 (dd, J=3.39, 1.74 Hz, 1 H), 6.46 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 6.61 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J=3.39, 2.29 Hz, 1 H), 6.94 - 7.02 (m, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.42 (t, J=7.69 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.79 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.92 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 11.25 (s, 1 H), 11.94 (s, 1 H). ESIMS (M+H)+ = 501.

（実施例９）
２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（０．２３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び２−（メチルオキシ）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）アニリン（０．１５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．１１２ｇ）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.19 (s, 3 H) 2.39 - 2.48 (m, 4 H) 2.96 - 3.05 (m, 4 H) 3.78 (s, 3 H) 6.26-6.28 (m, 1 H) 6.45 (dd, J=8.79, 2.75 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 6.95 - 7.03 (m, 2 H) 7.42 - 7.50 (m, 2 H) 7.72 (s, 1 H) 7.80 (m, 1 H) 8.12 (m, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 8.90 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 11.38 (s, 1 H) 12.01 (s, 1 H). ESIMS (M+H)+ = 473.

（実施例１０）
２−［（２−｛［５−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−［（２−｛［５−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（０．３０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び５−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）アニリン（０．２０ｇ、０．８ｍｍｏｌ）から調製し、黄緑色固体（０．０９９ｇ、３ステップにわたり４３％）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.96 - 1.04 (m, 6 H) 2.55 (s, 4 H) 2.64 (s, 1 H) 3.00 (s, 4 H) 3.78 (s, 3 H) 6.27 (m, 1 H) 6.44 (m, , 1 H) 6.84 (d, J=8.97 Hz, 1 H) 6.97 - 7.02 (m, 2 H) 7.45 (s, 1 H) 7.46 - 7.51 (m, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.81 (m, 1 H) 8.14 (d, J=2.56 Hz, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 8.91 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 11.38 (s, 1 H) 12.02 (s, 1 H). ESIMS (M+H)+ = 501.

（実施例１１）
２−［（２−｛［２−メチル−４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−［（２−｛［２−メチル−４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（０．３００ｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び２−メチル−４−（４−モルホリニル）アニリン（０．１４４ｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．１１０ｇ、３７％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.17 (s, 3 H), 3.02 - 3.12 (m, 4 H), 3.70 - 3.79 (m, 4 H), 6.19 (d, J=1.28 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 6.83 - 6.89 (m, 1 H), 6.93 (t, J=7.23 Hz, 1 H), 7.22 - 7.33 (m, 2 H), 7.68 (s, 1 H), 7.78 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.92 (d, J=8.60 Hz, 1 H), 11.14 (s, 1 H), 11.98 (s, 1 H). ESI-MS (M + H) 444. 保持時間１．７７分。

（実施例１２）
２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（０．３７８ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び２−（メチルオキシ）−４−（４−モルホリニル）アニリン（０．２２０ｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．１３０ｇ、３３％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.06 - 3.11 (m, 4 H), 3.72 - 3.77 (m, 4 H), 3.82 (s, 3 H), 6.24 (dd, J=3.48, 1.83 Hz, 1 H), 6.49 (dd, J=8.78, 2.56 Hz, 1 H), 6.65 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J=3.38, 2.29 Hz, 1 H), 6.96 - 7.03 (m, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.41 - 7.47 (m, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.81 (dd, J=7.96, 1.37 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.94 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 11.28 (s, 1 H), 11.97 (s, 1 H). ESI-MS (M + H) 460. 保持時間１．７５分。

（実施例１３）
２−｛［２−（｛５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−メチルフェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−｛［２−（｛５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−メチルフェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（０．３００ｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及びＮ^１−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチルグリシンアミド（０．１７６ｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．１２１ｇ、３９％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.16 (s, 3 H), 2.22 (s, 6 H), 3.00 (s, 2 H), 6.22 (dd, J=3.38, 1.92 Hz, 1 H), 6.88 - 6.95 (m, 2 H), 7.11 (d, J=8.23 Hz, 1 H), 7.24 (t, J=7.50 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J=8.14, 1.92 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.73 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J=8.05, 1.28 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.89 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 9.57 (s, 1 H), 11.21 (s, 1 H), 12.04 (s, 1 H). ESI-MS (M + H) 459. 保持時間１．１９分。

（実施例１４）
２−｛［２−（｛２−メチル−５−［（１−ピロリジニルアセチル）アミノ］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−｛［２−（｛２−メチル−５−［（１−ピロリジニルアセチル）アミノ］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（０．３００ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及びＮ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−２−（１−ピロリジニル）アセトアミド（０．２０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．１１２ｇ）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.66-1.67 (m, 4H) 2.15 (s, 3 H) 2.52 (m, 4H) 3.16 (s, 2 H) 6.20-6.22 (m, 1 H) 6.88-6.92 (m, 2 H) 7.10 (d, J=8.24 Hz, 1H) 7.20-7.25 (m, 1H) 7.35-7.37 (m, 1 H) 7.67 - 7.70 (m, 2 H) 7.75-7.77 (m, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 8.88 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 9.54 (s, 1 H) 11.19 (s, 1 H) 12.02 (s, 1 H). ESIMS (M+H)+ = 485.

（実施例１５）
２−［（２−｛［５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−［（２−｛［５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（０．３０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及びＮ^１−［３−アミノ−４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチルグリシンアミド（０．２３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．１１５ｇ）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.24 (s, 6H) 2.99 (s, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 6.26-6.27 (m, 1 H) 6.92-6.94 (m, 1 H) 6.95 - 7.01 (m, 2 H) 7.31-7.34 (m, 1 H) 7.37 - 7.43 (m, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.80 (dd, J=7.87, 1.10 Hz, 1 H) 8.16-8.17 (m, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.90 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 9.39 (s, 1 H) 11.31 (s, 1 H) 12.03 (s, 1 H). ESIMS (M+H)+ = 475.

（実施例１６）
２−｛［２−（｛５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−｛［２−（｛５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（０．３００ｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及びＮ^１−｛３−アミノ−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチルグリシンアミド（０．１８０ｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．１３５ｇ、３８％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.22 (s, 6 H), 3.02 (s, 2 H), 6.25 (dd, J=3.48, 1.83 Hz, 1 H), 6.91 - 6.98 (m, 2 H), 7.24 - 7.33 (m, 2 H), 7.50 (dd, J=8.88, 2.47 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.78 (dd, J=7.87, 1.28 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=2.56 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.87 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 9.79 (s, 1 H), 11.30 (s, 1 H), 12.08 (s, 1 H). ESI-MS (M + H) 529. 保持時間１．７６分。

（実施例１７）
２−｛［２−（｛５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−｛［２−（｛５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（０．３００ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及びＮ^１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチルグリシンアミド（０．２２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．０５６ｇ）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.24 (s, 6 H) 3.02 (s, 2 H) 5.74 (s, 1H) 6.25-6.26 (m, 1H) 6.91 - 6.98 (m, 3 H) 7.11 - 7.19 (m, 1 H) 7.31 (s, 2 H) 7.35 - 7.43 (m, 1 H) 7.70 - 7.81 (m, 2 H) 7.96 (dd, J=7.41, 2.47 Hz, 1 H) 9.69 (s, 1 H) 11.31 (s, 1 H) 12.08 (s, 1 H). ESIMS (M+H)+ = 463.

（実施例１８）
２−｛［２−（｛２−クロロ−５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−｛［２−（｛２−クロロ−５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（０．３０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及びＮ^１−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチルグリシンアミド（０．２３ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．１１４ｇ）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.22 (s, 6 H) 3.03 (s, 2 H) 6.24-6.26 (m, 1 H) 6.91-6.97 (m, 2 H) 7.28 (m, 1 H) 7.37 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.47-7.50 (m, 1 H) 7.70 (s, 1H) 7.77-7.79 (m, 1 H) 8.07 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.25 (s, 1H) 8.85 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 9.77 (s, 1 H) 11.32 (s, 1 H) 12.07 (s, 1 H). ESIMS (M+H)+ = 479.

（実施例１９）
２−｛［２−（｛２−（メチルオキシ）−４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−｛［２−（｛２−（メチルオキシ）−４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（０．２５０ｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び２−（メチルオキシ）−４−［（メチルスルホニル）メチル］アニリン（０．１４６ｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）から調製し、白色固体（０．０７５ｇ、２４％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.87 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 4.39 (s, 2 H), 6.27 (s, 1 H), 6.94 - 7.06 (m, 4 H), 7.42 - 7.53 (m, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.80 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.34 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 8.89 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 11.40 (s, 1 H), 11.98 (s, 1 H). ESI-MS (M + H) 467. 保持時間１．７４分。

（実施例２０）
２−｛［２−（｛２−（メチルオキシ）−５−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−｛［２−（｛２−（メチルオキシ）−５−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（０．２５０ｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び２−（メチルオキシ）−５−［（メチルスルホニル）メチル］アニリン（０．１４６ｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．０５１ｇ、１６％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.86 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 4.32 (s, 2 H), 6.29 (s, 1 H), 6.97 - 7.07 (m, 4 H), 7.48 (t, J=7.78 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.82 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 8.22 - 8.33 (m, 2 H), 8.87 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 11.31 (s, 1 H), 11.99 (s, 1 H). ESI-MS (M + H) 467. 保持時間１．７８分。

（実施例２１）
Ｎ−メチル−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、Ｎ−メチル−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（０．５０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、メチルアミン（０．９３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）、及び２−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）アニリン（０．２７ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．０９９ｇ）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.27 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 2.44 - 2.47 (m, 2 H), 2.81 (d, J = 4.4 Hz, 3 H), 3.20 (d, J = 1.8 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 6.10 - 6.15 (m, 1 H), 6.31 - 6.35 (m, 1 H), 6.91 - 6.95 (m, 1 H), 6.99 - 7.08 (m, 3 H), 7.47 - 7.55 (m, 2 H), 7.72 - 7.78 (m, 1 H), 8.31 - 8.36 (m, 1 H), 8.70 - 8.77 (m, 1 H), 8.81 - 8.86 (m, 1 H), 11.39 - 11.44 (m, 1 H), 11.62 - 11.67 (m, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 484.

（実施例２２）
Ｎ−メチル−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−３−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、Ｎ−メチル−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−３−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（０．５０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、メチルアミン（０．９６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）及び２−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−３−ピペリジニル）アニリン（０．２７ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．１５２ｇ）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.62 - 1.74 (m, 2 H), 1.76 - 1.84 (m, 3 H), 1.86 - 1.91 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 2.72 - 2.84 (m, 6 H), 3.85 (s, 3 H), 6.30 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1 H), 6.75 - 6.81 (m, 1 H), 6.89 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 6.96 - 6.99 (m, 1 H), 7.04 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.41 - 7.51 (m, 2 H), 7.69 - 7.76 (m, 1 H), 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.73 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.83 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 11.36 (s, 1 H), 11.63 (s, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 486.

（実施例２３）
Ｎ−メチル−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、Ｎ−メチル−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（０．３００ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、メチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液２ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及び２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）アニリン（０．２３４ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．０６５ｇ、１９％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.89 (t, J=7.32 Hz, 3 H), 1.50 - 1.61 (m, 2 H), 2.27 (s, 2 H), 2.45 (s, 2 H), 2.54 (s, 2 H), 2.81 (d, J=4.39 Hz, 3 H), 3.29 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 6.14 (s, 1 H), 6.33 (dd, J=3.20, 1.74 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 7.01 (s, 2 H), 7.05 (t, J=7.50 Hz, 1 H), 7.50 (t, J=7.78 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.74 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 8.74 (d, J=4.21 Hz, 1 H), 8.84 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 11.42 (s, 1 H), 11.65 (s, 1 H). ESI-MS (M + H) 512. 保持時間１．５２分。

（実施例２４）
Ｎ−メチル−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−３−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、Ｎ−メチル−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−３−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（０．３５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、メチルアミン（３０ｍｍｏｌ）及び２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−３−ピペリジニル）アニリン（０．２１ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．０７７ｇ）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.87 (t, J=7.33 Hz, 3 H), 1.56 (s, 3 H), 1.69 (s, 1 H), 1.78 - 1.89 (m, 2 H), 2.69 (s, 1 H), 2.81 (d, J=4.77 Hz, 4 H), 3.16 (s, 2 H), 3.31 (s, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 6.31 (d, J=1.47 Hz, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 6.81 (d, J=8.07 Hz, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 6.95 - 7.01 (m, 1 H), 7.04 (t, J=7.33 Hz, 1 H), 7.44 - 7.53 (m, 3 H), 8.24 (d, J=8.07 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=4.40 Hz, 1 H), 8.83 (d, J=8.07 Hz, 1 H), 11.36 (s, 1 H), 11.65 (s, 1 H), その外にＴｓＯＨ不純物が約７０ｍｏｌ％存在する。ESIMS (M+H)⁺ = 514.

（実施例２５）
Ｎ−メチル−２−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、Ｎ−メチル−２−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（０．２５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、メチルアミン（３０ｍｍｏｌ）及び４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）アニリン（０．１５０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．１４０ｇ）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 2.58 (s, 4 H), 2.61 - 2.70 (m, 1 H), 2.81 (d, J = 4.0 Hz, 3 H), 3.09 (s, 4 H), 3.80 (s, 3 H), 6.27 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.46 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.62 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.89 - 6.96 (m, 1 H), 7.01 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.35 - 7.45 (m, 2 H), 7.72 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.68 - 8.75 (m, 1 H), 8.87 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 11.26 (s, 1 H), 11.63 (s, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 515.

（実施例２６）
２−｛［２−（｛５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−メチルフェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド

ステップＡ／中間体Ｄ１：Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチル−Ｎ^１−［４−メチル−３−（｛３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−オキソ−３，７−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−５−イル｝アミノ）フェニル］グリシンアミド

加圧容器に、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（１．０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ^１−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチルグリシンアミド（０．５９０ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（＜１０ｍｇ）及びジオキサン中４．０Ｍの溶液としての塩酸（約４ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液をすべての固体が完全に溶解するまで（２４時間）撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ入れ、ジクロロメタンで希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、揮発物を減圧下で除去し、固体をジエチルエーテルで粉砕して、その後の転換で使用するのに十分な純度のＮ^２，Ｎ^２−ジメチル−Ｎ^１−［４−メチル−３−（｛３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−オキソ−３，７−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−５−イル｝アミノ）フェニル］グリシンアミド（１．１１ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、８２％収率）を得た。ESIMS (M+H) = 596.

ステップＢ：２−｛［２−（｛５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−メチルフェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
一般プロトコールＩＩＩ（ステップＢ及びＣ）に従って、２−｛［２−（｛５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−メチルフェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミドは、Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチル−Ｎ^１−［４−メチル−３−（｛３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−オキソ−３，７−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−５−イル｝アミノ）フェニル］グリシンアミド（０．２００ｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）及びエタノールアミン（０．１００ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）から出発し、黄色固体（０．０７１ｇ、４２％収率）として調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.14 (s, 3 H), 2.21 (s, 6 H), 2.98 (s, 2 H), 3.30 - 3.38 (m, 2 H), 3.51 (q, J=5.80 Hz, 2 H), 4.73 (t, J=5.77 Hz, 1 H), 6.22 (dd, J=3.48, 1.83 Hz, 1 H), 6.87 - 6.92 (m, 1 H), 6.92 - 6.96 (m, 1 H), 7.09 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 7.18 - 7.26 (m, 1 H), 7.36 (dd, J=8.15, 1.92 Hz, 1 H), 7.69 - 7.72 (m, 2 H), 8.12 (s, 1 H), 8.67 (t, J=5.31 Hz, 1 H), 8.82 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 9.54 (s, 1 H), 11.19 (s, 1 H), 11.62 (s, 1 H). ESI-MS (M + H) 503. 保持時間１．２１分。

（実施例２７）
２−｛［２−（｛５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−メチルフェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］ベンズアミド

実施例２６に類似する様式で、２−｛［２−（｛５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−メチルフェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］ベンズアミドは、Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチル−Ｎ^１−［４−メチル−３−（｛３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−オキソ−３，７−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−５−イル｝アミノ）フェニル］グリシンアミド（０．１５０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンジルアミン（０．５ｍＬ）から調製し、黄色固体（０．０５５ｇ、３９％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.16 (s, 3 H), 2.23 (s, 6 H), 3.01 (s, 2 H), 4.49 (d, J=6.04 Hz, 2 H), 6.21 (dd, J=3.29, 1.83 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J=3.20, 2.29 Hz, 1 H), 6.97 (t, J=7.50 Hz, 1 H), 7.08 - 7.17 (m, 3 H), 7.22 - 7.31 (m, 1 H), 7.33 - 7.42 (m, 3 H), 7.73 (d, J=1.65 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=8.05, 0.91 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.84 (d, J=8.23 Hz, 1 H), 9.29 (t, J=6.04 Hz, 1 H), 9.58 (s, 1 H), 11.21 (s, 1 H), 11.56 (s, 1 H). ESI-MS (M + H) 567. 保持時間１．５７分。

（実施例２８）
２−｛［２−（｛５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−メチルフェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド

実施例２６に類似する様式で、２−｛［２−（｛５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−メチルフェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドは、Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチル−Ｎ^１−［４−メチル−３−（｛３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−オキソ−３，７−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−５−イル｝アミノ）フェニル］グリシンアミド（０．４００ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及び５０％のヒドロキシルアミン水溶液（２０ｍＬ）から調製し、黄色固体（０．０２６ｇ、８％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.14 (s, 3 H), 2.21 (s, 6 H), 2.99 (s, 2 H), 6.23 (dd, J=3.48, 1.83 Hz, 1 H), 6.85 - 6.94 (m, 2 H), 7.09 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 7.22 (t, J=7.60 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J=8.33, 2.66 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J=8.24, 1.46 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.80 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 9.27 (s, 1 H), 9.55 (s, 1 H), 11.20 (s, 1 H), 11.27 (s, 1 H). ESI-MS (M + H) 475. 保持時間１１０分。

（実施例２９）
３−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ナフタレンカルボキサミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、３−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ナフタレンカルボキサミドは、３−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−ナフタレンカルボキサミド（０．３００ｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液、及び２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）アニリン（０．１８８ｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．０７５ｇ、２２％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.91 (t, J=7.14 Hz, 3 H), 1.55 (s, 2 H), 2.30 (s, 2 H), 2.44 (s, 2 H), 2.55 (s, 2 H), 3.28 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 6.19 (s, 1 H), 6.28 - 6.35 (m, 1 H), 6.92 (d, J=10.25 Hz, 1 H), 6.98 - 7.04 (m, 1 H), 7.05 - 7.10 (m, 1 H), 7.36 - 7.46 (m, 1 H), 7.48 - 7.56 (m, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.74 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=8.23 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 8.16 - 8.23 (m, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 9.22 (s, 1 H), 11.37 (s, 1 H), 11.67 (s, 1 H). ESI-MS (M + H) 548. 保持時間１．７７分。

（実施例３０）
３−｛［２−（｛５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−メチルフェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ナフタレンカルボキサミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、３−｛［２−（｛５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−メチルフェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ナフタレンカルボキサミドは、３−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−ナフタレンカルボキサミド（０．３００ｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液、及びＮ^１−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチルグリシンアミド（０．１５１ｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．０５７ｇ、１８％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.11 (s, 6 H), 2.21 (s, 3 H), 2.89 (s, 2 H), 6.26 (s, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 7.19 (d, J=8.23 Hz, 1 H), 7.36 (t, J=6.95 Hz, 1 H), 7.43 - 7.55 (m, 3 H), 7.79 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 9.25 (s, 1 H), 9.55 (s, 1 H), 11.23 (s, 1 H), 11.79 (s, 1 H). ESI-MS (M + H) 509. 保持時間１．６３分。

（実施例３１）
２−メチル−６−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−メチル−６−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（０．０２８ｇ、８％収率）は、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−メチルベンズアミド（０．３００ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液、及び４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）アニリン（０．２１３ｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.00 (d, J=6.60 Hz, 6 H), 2.35 (s, 3 H), 2.57 (s, 4 H), 2.66 (s, 1 H), 3.05 (s, 4 H), 3.80 (s, 3 H), 6.15 (dd, J=3.48, 2.02 Hz, 1 H), 6.38 (dd, J=8.80, 2.57 Hz, 1 H), 6.59 (d, J=2.57 Hz, 1 H), 6.81 - 6.89 (m, 1 H), 7.01 (d, J=7.70 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.27 (t, J=7.88 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.70 - 7.77 (m, J=12.46 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=7.70 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 11.18 (s, 1 H). ESIMS (M+H) = 516.

（実施例３２）
５−メチル−２−［（２−｛［２−メチル−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、５−メチル−２−［（２−｛［２−メチル−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−５−メチルベンズアミド（０．３００ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び２−メチル−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）アニリン（０．２３０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．０８０ｇ、２５％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.89 (t, J=7.41 Hz, 3 H), 1.50 - 1.61 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 2.30 (s, 2 H), 2.43 (s, 2 H), 2.53 (s, 2 H), 3.27 (s, 2 H), 6.12 (s, 1 H), 6.21 (dd, J=3.48, 2.01 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J=3.48, 2.38 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=8.97, 1.65 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=8.23 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=8.60 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=1.28 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.76 (d, J=8.60 Hz, 1 H), 11.20 (s, 1 H), 11.83 (s, 1 H). ESI-MS (M + H) 496. 保持時間１．３８分。

（実施例３３）
５−メチル−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、５−メチル−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−５−メチルベンズアミド（０．２５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）アニリン（０．１６ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．０９８ｇ）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.89 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.49 - 1.59 (m, 2 H), 2.25 (d, J = 4.4 Hz, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.39 - 2.44 (m, 2 H), 2.50 - 2.54 (m, 2 H), 3.26 (d, J = 1.5 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 6.10 - 6.17 (m, 1 H), 6.26 (dd, J = 3.6, 1.9 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1 H), 6.97 - 7.02 (m, 2 H), 7.31 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.75 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 11.38 (s, 1 H), 11.77 (s, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 512.

（実施例３４）
２−｛［２−（｛５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−メチルフェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−５−メチルベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−｛［２−（｛５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−メチルフェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−５−メチルベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−５−メチルベンズアミド（０．３００ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及びＮ^１−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチルグリシンアミド（０．１７０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．０１９ｇ、６％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.14 (s, 3 H), 2.21 (s, 6 H), 2.23 (s, 3 H), 2.99 (s, 2 H), 6.19 (s, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 7.03 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=7.14 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.74 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 9.55 (s, 1 H), 11.16 (s, 1 H), 11.86 (s, 1 H). ESI-MS (M + H) 473. 保持時間１．３２分。

（実施例３５）
４−メチル−２−［（２−｛［２−メチル−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］

一般プロトコールＩＩＩに従って、４−メチル−２−［（２−｛［２−メチル−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（０．０６７ｇ、２１％収率）は、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−メチルベンズアミド（０．３００ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び２−メチル−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）アニリン（０．２２７ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.89 (t, J=7.41 Hz, 3 H), 1.50 - 1.59 (m, 2 H), 2.14 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 2.27 (s, 2 H), 2.41 (s, 2 H), 2.53 (s, 2 H), 3.24 (s, 2 H), 6.10 (s, 1 H), 6.24 (dd, J=3.48, 1.83 Hz, 1 H), 6.73 (dd, J=8.23, 1.46 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J=3.48, 2.38 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J=8.32, 2.10 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=8.23 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.68 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 11.19 (s, 1 H), 12.19 (s, 1 H). ESIMS (M+H)+ = 512.

（実施例３６）
２−（メチルオキシ）−６−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−３−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−（メチルオキシ）−６−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−３−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−（メチルオキシ）ベンズアミド（０．２５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び［２−２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−３−ピペリジニル）アニリン（０．１５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．０７９ｇ）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.86 (t, J=7.52 Hz, 3 H), 1.44 - 1.56 (m, 4 H), 1.64 (d, J=12.83 Hz, 2 H), 1.78 (dd, J=19.25, 7.52 Hz, 3 H), 1.84 (s, 1 H), 2.76 (s, 1 H), 3.04 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 6.23 (dd, J=3.30, 1.83 Hz, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 6.97 (dd, J=3.30, 2.20 Hz, 1 H), 7.34 - 7.43 (m, 2 H), 7.89 (s, 2 H), 8.20 - 8.30 (m, 2 H), 11.10 (s, 1 H), 11.33 (s, 1 H), その外にＴｓＯＨ不純物が約４０ｍｏｌ％存在する。ESIMS (M+H)⁺ = 530.

（実施例３７）
５−（メチルオキシ）−２−［（２−｛［２−メチル−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、５−（メチルオキシ）−２−［（２−｛［２−メチル−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−５−（メチルオキシ）ベンズアミド（０．３００ｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び２−メチル−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）アニリン（０．１４２ｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．１１４ｇ、２７％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.88 (t, J=6.68 Hz, 3 H), 1.21 (s, 2 H), 1.54 (dd, J=14.82, 3.66 Hz, 2 H), 1.82 (s, 2 H), 2.18 - 2.29 (m, 5 H), 2.43 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 6.10 (s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 6.88 (d, J=3.29 Hz, 2 H), 7.19 (d, J=6.40 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.56 (d, J=7.68 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.74 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 11.17 (s, 1 H), 11.55 (s, 1 H). ESI-MS (M + H) 512. 保持時間１．２６分。

（実施例３８）
５−（メチルオキシ）−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、５−（メチルオキシ）−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−５−（メチルオキシ）ベンズアミド（０．２５０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）アニリン（０．１６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．０６３ｇ）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.49 - 1.59 (m, 2 H), 2.25 (dt, J = 2.9, 1.5 Hz, 2 H), 2.38 - 2.44 (m, 2 H), 2.49 - 2.53 (m, 2 H), 3.25 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 6.09 - 6.16 (m, 1 H), 6.25 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J = 3.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J = 9.2, 3.0 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.69 - 7.74 (m, 1 H), 8.23 - 8.28 (m, 1 H), 8.33 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.70 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 11.35 (s, 1 H), 11.43 (s, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 528.

（実施例３９）
２−［（２−｛［４−［（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−４−（メチルオキシ）ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−［（２−｛［４−［（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−４−（メチルオキシ）ベンズアミド（０．１０３ｇ、３２％収率）は、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−（メチルオキシ）ベンズアミド（０．３００ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び４−［（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル］−２−（メチルオキシ）アニリン（０．１８４ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.92 (d, J=6.23 Hz, 3 H), 2.94 - 3.05 (m, 2 H), 3.52 - 3.61 (m, 2 H), 3.64 - 3.73 (m, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.83 (d, J=10.80 Hz, 1 H), 6.18 - 6.26 (m, 1 H), 6.44 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 6.52 - 6.56 (m, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.77 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 11.28 (s, 1 H), 12.40 (s, 1 H). ESIMS (M+H)+ = 504.

（実施例４０）
２−フルオロ−６−［（２−｛［２−メチル−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−フルオロ−６−［（２−｛［２−メチル−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．３００ｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び２−メチル−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）アニリン（０．１８８ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．０６５ｇ、２０％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.89 (t, J=7.32 Hz, 3 H), 1.49 - 1.60 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.27 (s, 2 H), 2.43 (s, 2 H), 2.53 (s, 2 H), 3.25 (s, 2 H), 6.11 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 6.81 - 6.91 (m, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 7.19 (d, J=8.60 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.24 - 7.33 (m, 1 H), 7.58 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.48 (d, J=8.23 Hz, 1 H), 10.52 (s, 1 H), 11.27 (s, 1 H). ESI-MS (M + H) 500. 保持時間１．３２分。

（実施例４１）
２−フルオロ−６−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−フルオロ−６−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．２７０ｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）アニリン（０．１７５ｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．０６７ｇ、２２％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.89 (t, J=7.41 Hz, 3 H), 1.50 - 1.61 (m, 2 H), 2.27 (s, 2 H), 2.44 (s, 2 H), 2.55 (s, 2 H), 3.27 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 6.13 (s, 1 H), 6.26 (dd, J=3.20, 1.74 Hz, 1 H), 6.92 (m, 2 H), 6.96 - 7.02 (m, 2 H), 7.43 - 7.50 (m, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.31 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 8.40 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 10.42 (s, 1 H), 11.43 (s, 1 H). ESI-MS (M + H) 516. 保持時間１．５０分。

（実施例４２）
２−フルオロ−６−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−４−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−フルオロ−６−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−４−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．３０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−４−ピペリジニル）アニリン（０．１８ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．１１７ｇ）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.85 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.45 (dq, J=14.9, 7.4 Hz, 2 H), 1.64 - 1.75 (m, 4 H), 1.88 - 1.98 (m, 2 H), 2.19 - 2.27 (m, 2 H), 2.42 (dt, J=7.4, 3.8 Hz, 1 H), 2.95 (d, J=11.0 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 6.23 (dd, J=3.5, 2.0 Hz, 1 H), 6.76 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 6.90 - 7.00 (m, 2 H), 7.39 - 7.48 (m, 2 H), 8.01 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.17 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.42 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 10.42 (s, 1 H), 11.39 (s, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 518.

（実施例４３）
２−フルオロ−６−［（２−｛［４−｛４−［（３Ｓ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−１−ピペリジニル｝−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−フルオロ−６−［（２−｛［４−｛４−［（３Ｓ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−１−ピペリジニル｝−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．３０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び４−｛４−［（３Ｓ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−１−ピペリジニル｝−２−（メチルオキシ）アニリン（０．２３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）から調製し、２−フルオロ−６−［（２−｛［４−｛４−［（３Ｓ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−１−ピペリジニル｝−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（０．１ｇ、３ステップにわたり２７％）を黄緑色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.49 (s, 2 H) 1.86 (s, 3 H) 2.11 (s, 2 H) 2.33 (s, 1 H) 2.58 - 2.69 (m, 3 H) 2.77 - 2.83 (m, 2 H) 3.54 (d, J=12.09 Hz, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 5.08-5.22 (dt, J=5.62, 56.21 Hz, 1H) 6.15 - 6.18 (m, 1 H) 6.44 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 6.59 (s, 1 H) 6.84 - 6.92 (m, 2 H) 7.33 - 7.40 (m, 3 H) 7.86 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 8.45 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 10.41 (s, 1 H) 11.26 (s, 1 H). ESIMS (M+H)+ = 563.

（実施例４４）
２−フルオロ−６−［（２−｛［４−｛４−［（３Ｒ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−１−ピペリジニル｝−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

実施例４３に完全に類似する様式で、２−フルオロ−６−［（２−｛［４−｛４−［（３Ｒ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−１−ピペリジニル｝−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド、２７％の水酸化アンモニウム水溶液及び４−｛４−［（３Ｒ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−１−ピペリジニル｝−２−（メチルオキシ）アニリンから調製して、２−フルオロ−６−［（２−｛［４−｛４−［（３Ｒ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−１−ピペリジニル｝−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（０．１ｇ、３ステップにわたり２７％）を黄緑色固体として得た。ESIMS (M+H)+ = 563. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.43 - 1.53 (m, 2 H) 1.82 - 1.91 (m, 3 H) 2.06 - 2.15 (m, 2 H) 2.30 - 2.38 (m, 1 H) 2.58 - 2.69 (m, 3 H) 2.77 - 2.83 (m, 2 H) 3.54 (d, J=12.45 Hz, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 5.08-5.22 (dt, J=6.22, 56 Hz, 1H) 6.15 - 6.18 (m, 1 H) 6.44 (dd, J=8.70, 2.11 Hz, 1 H) 6.57 - 6.60 (m, 1 H) 6.84 - 6.92 (m, 2 H) 7.32 - 7.40 (m, 2 H) 7.86 (d, J=8.97 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1H) 8.05 (s, 1 H) 8.45 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 10.41 (s, 1 H) 11.26 (s, 1 H).

（実施例４５）
２−［（２−｛［４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−［（２−｛［４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド（０．１８７ｇ、５１％収率）は、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．３００ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−（メチルオキシ）アニリン（０．２５０ｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.32 - 1.42 (m, 2 H), 1.45 - 1.51 (m, 4 H), 1.55 (d, J=15.40 Hz, 2 H), 1.79 (d, J=11.00 Hz, 2 H), 2.25 - 2.36 (m, 1 H), 2.46 (s, 4 H), 2.54 - 2.66 (m, 2 H), 3.66 (d, J=12.83 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 6.20 (dd, J=3.67, 1.83 Hz, 1 H), 6.46 (dd, J=8.80, 2.57 Hz, 1 H), 6.61 (d, J=2.57 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=1.47 Hz, 1 H), 6.91 - 6.95 (m, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.40 (td, J=8.62, 6.97 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=8.43 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.47 (d, J=8.43 Hz, 1 H), 10.44 (s, 1 H), 11.29 (s, 1 H). ESIMS (M+H)+ = 559.

（実施例４６）
２−フルオロ−６−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−フルオロ−６−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．３０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）アニリン（０．１８ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．０８３ｇ）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.00 (d, J=5.5 Hz, 6 H), 2.58 (s, 4 H), 2.66 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 3.08 (s, 4 H), 3.80 (s, 3 H), 6.20 (dd, J=3.7, 1.8 Hz, 1 H), 6.45 (dd, J=8.8, 1.5 Hz, 1 H), 6.61 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 6.88 - 6.94 (m, 2 H), 7.37 - 7.43 (m, 2 H), 7.88 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.48 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 10.44 (s, 1 H), 11.30 (s, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 519.

実施例４６（代替調製）
２−フルオロ−６−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

ステップＡ／中間体Ｄ６６：８−フルオロ−５−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン

３００ｍＬの密閉管内、トリフルオロエタノール（２００ｍＬ）中の、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（５．５０ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ）、［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミン（４．５ｇ、１８ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びヨウ化カリウム（＜２０ｍｇ）の溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの溶液としての塩酸（１２ｍＬ、４８ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。容器を密閉し、得られた懸濁液を８０℃で１２時間急速に撹拌した。ＴＬＣ／ＬＣＭＳ分析は出発材料が依然として残っていることを示したため、追加の塩酸（ジオキサン中４．０Ｍの溶液として５ｍＬ）及びヨウ化カリウム（＜２０ｍｇ）を添加し、加熱を継続した。三つのこのような反応物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム／塩化メチレンにそのまま注ぎ入れた。有機層を収集し、減圧下で濃縮し、次いでジエチルエーテルに再懸濁した。１０分間の音波処理、続いて濾過を行って、粗製の８−フルオロ−５−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オンを、次の転換で使用するのに十分な純度の橙色の固体（２３．５ｇ、約９９％収率、純度８５〜９０％）として得た。ESIMS (M+H)+ = 655.

ステップＢ／中間体Ｄ６７：２−フルオロ−６−（｛２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド

テトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）中の８−フルオロ−５−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン（７．６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、２７％の水酸化アンモニウム（５００ｍＬ）を添加した。得られた二相混合物を２４時間急速に撹拌し、この時点でＴＬＣ／ＬＣＭＳにより出発材料がないことが明らかになった。三つのこのような反応物を合わせ、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で残留物として、２−フルオロ−６−（｛２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（１９．３ｇ、２８．７ｍｍｏｌ、８０％収率）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.36 (s, 1 H), 8.04 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.87 - 7.99 (m, 4 H), 7.79 (br. s., 2 H), 7.26 - 7.47 (m, 4 H), 6.87 - 7.06 (m, 1 H), 6.63 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 6.47 - 6.58 (m, 2 H), 3.70 - 3.85 (m, 3 H), 3.05 - 3.19 (m, 4 H), 2.66 (クインタプレット, J=6.5 Hz, 1 H), 2.54 - 2.63 (m, 4 H), 2.32 (s, 3 H), 1.00 (d, J=6.6 Hz, 6 H). ESIMS (M+H)+ = 673.

段階Ｃ／実施例４６（代替調製）：２−フルオロ−６−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド
メタノール（２５０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１２５ｍｌ）中の２−フルオロ−６−（｛２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（１５．７ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３２．３ｇ、１２５ｍｌの水中２３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で６時間撹拌した。その後、有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、セライト上に揮散させ、ＳｉＯ_２（４００ｇのＳｉＯ_２、０％〜１０％のＭｅＯＨ／０．１％のＮＨ_３を加えたＣＨ_２ＣＬ_２）上でのクロマトグラフィーにより精製して、２−フルオロ−６−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（１１．２ｇ、９２％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.01 (d, J=6.59 Hz, 6 H), 2.59 (d, J=3.85 Hz, 4 H), 2.67 (m, J=6.41 Hz, 1 H), 3.10 (br. s., 4 H), 3.81 (s, 3 H), 6.22 ( s., 1 H), 6.47 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 6.63 (d, J=1.28 Hz, 1 H), 6.89 - 6.98 (m, 2 H), 7.36 - 7.46 (m, 2 H), 7.90 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 8.02 ( s., 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.50 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 10.47 (s, 1 H), 11.31 ( s., 1 H). MS(ESI): m/z 519 (M+1)+.

（実施例４７）
２−フルオロ−６−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−フルオロ−６−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（０．０６５ｇ）は、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．３００ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２，５−ビス（メチルオキシ）アニリン（０．２０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.00 (d, J=5.9 Hz, 6 H), 2.57 (s, 4 H), 2.62 - 2.69 (m, 1 H), 2.95 (s, 4 H), 3.71 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 6.22 (dd, J=3.3, 1.8 Hz, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.91 (dd, J=10.8, 8.2 Hz, 1 H), 6.95 - 7.00 (m, 1 H), 7.34 - 7.41 (m, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.45 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 10.45 (s, 1 H), 11.34 (s, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 549.

（実施例４８）
２−フルオロ−６−［（２−｛［５−フルオロ−４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−フルオロ−６−［（２−｛［５−フルオロ−４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．２００ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び５−フルオロ−４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）アニリン（０．１４４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．０７１ｇ、２４％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.00 (d, J=6.60 Hz, 6 H), 2.58 (s, 4 H), 2.68 (d, J=6.97 Hz, 1 H), 2.98 (s, 4 H), 3.85 (s, 3 H), 6.26 (dd, J=3.30, 1.83 Hz, 1 H), 6.67 (d, J=8.43 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J=11.36, 8.43 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J=3.67, 2.20 Hz, 1 H), 7.39 - 7.49 (m, 2 H), 8.00 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.37 (d, J=8.43 Hz, 1 H), 10.39 (s, 1 H), 11.43 (s, 1 H). ESIMS (M+H)+ = 537.

（実施例４９）
２−フルオロ−６−［（２−｛［４−［（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−フルオロ−６−［（２−｛［４−［（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．２００ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び４−［（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル］−２−（メチルオキシ）アニリン（０．１２０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．０４３ｇ、２０％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.94 (d, J=6.23 Hz, 3 H), 2.94 - 3.02 (m, 1 H), 3.02 - 3.12 (m, 1 H), 3.54 - 3.65 (m, 2 H), 3.72 (s, 1 H), 3.74 (d, J=6.23 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.86 (d, J=11.36 Hz, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 6.47 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 6.87 - 6.98 (m, 2 H), 7.36 - 7.45 (m, 2 H), 7.93 (d, J=8.43 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.46 (d, J=8.43 Hz, 1 H), 10.44 (s, 1 H), 11.30 (s, 1 H). ESIMS (M+H)+ = 492.

（実施例５０）
２−フルオロ−６−［（２−｛［３−メチル−４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−フルオロ−６−［（２−｛［３−メチル−４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（０．１０１ｇ、２９％収率）は、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．３００ｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び３−メチル−４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）アニリン（０．２５８ｇ、０．９８１ｍｍｏｌ）から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.97 (d, J=6.23 Hz, 6 H), 2.15 (s, 3 H), 2.55 (s, 4 H), 2.60 - 2.69 (m, 1 H), 2.77 (s, 4 H), 3.63 (s, 3 H), 6.19 (dd, J=3.20, 1.74 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 6.85 - 6.95 (m, 2 H), 7.33 - 7.40 (m, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.42 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 10.41 (s, 1 H), 11.30 (s, 1 H). ESIMS (M + H) = 533.

（実施例５１）
２−フルオロ−６−［（２−｛［３−フルオロ−４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−フルオロ−６−［（２−｛［３−フルオロ−４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（０．１５１ｇ、３７％収率）は、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．３５０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び３−フルオロ−４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）アニリン（０．３０４ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.00 (d, J=6.60 Hz, 6 H), 2.58 (s, 4 H), 2.62 - 2.74 (m, 1 H), 2.95 (s, 4 H), 3.81 (s, 3 H), 6.23 (dd, J=3.48, 2.02 Hz, 1 H), 6.70 (t, J=9.16 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J=11.00, 8.80 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J=3.67, 2.20 Hz, 1 H), 7.36 - 7.43 (m, 1 H), 7.72 - 7.80 (m, 2 H), 8.00 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.43 (d, J=8.43 Hz, 1 H), 10.45 (s, 1 H), 11.34 (s, 1 H). ESIMS (M + H) = 537.

（実施例５２）
２−フルオロ−６−（｛２−［（５−メチル−２−（メチルオキシ）−４−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１−ピペラジニル｝フェニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−フルオロ−６−（｛２−［（５−メチル−２−（メチルオキシ）−４−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１−ピペラジニル｝フェニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（０．１０７ｇ、４０％収率）は、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．２００ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び５−メチル−２−（メチルオキシ）−４−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１−ピペラジニル｝アニリン（０．１６０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.16 (s, 3 H), 2.59 (s, 4 H), 2.72 - 2.80 (m, 2 H), 2.84 (d, J=8.07 Hz, 4 H), 3.06 (s, 3 H), 3.31 - 3.35 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 6.22 (dd, J=3.30, 1.83 Hz, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.92 (dd, J=11.55, 8.25 Hz, 1 H), 6.95 - 6.99 (m, 1 H), 7.38 - 7.45 (m, 2 H), 7.96 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.43 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 10.44 (s, 1 H), 11.31 (s, 1 H). ESIMS (M + H) = 597.

（実施例５３）
２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．３５０ｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（０．２４０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（１１０ｍｇ、２８％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.24 (s, 6 H), 3.11 (t, J=8.25 Hz, 2 H), 3.31 (s, 3 H), 3.76 (s, 2 H), 4.17 (t, J=8.25 Hz, 2 H), 6.21 (dd, J=3.48, 1.65 Hz, 1 H), 6.80 - 6.90 (m, 1 H), 6.90 - 7.01 (m, 2 H), 7.25 - 7.37 (m, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.50 (d, J=8.43 Hz, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 10.53 (s, 1 H), 11.28 (s, 1 H). ESIMS (M + H) = 519.

実施例５３（代替調製）
２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド

ステップＡ／中間体Ｄ７５：２−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド

２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（１１ｇ、２４ｍｍｏｌ）、１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ溶液（２５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロエタノール（２５０ｍＬ）の混合物を、８０℃で１６時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、２７％のＮＨ_４ＯＨ水溶液（２５０ｍＬ）及びＴＨＦ（２５０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。得られたスラリーを濾過し、Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ）、Ｅｔ_２Ｏ（３００ｍＬ）、最後にＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を使用して固体を粉砕した。固体をＴＨＦに溶解し、セライト上に濃縮し、０〜１０％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ_３を含有）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。クロマトグラフィー後に得られた固体を、ＭｅＯＨ及びＣＨ_２Ｃｌ_２の混合物を使用して粉砕して、２−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミドをベージュ色の固体（６．８ｇ、５１％）として得た。

ステップＢ／実施例５３（代替調製）：２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド
２−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（６．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＭｅの溶液（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、２００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４００ｍＬ）の混合物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物をシリカゲルのパッドに通して濾過し、これをＮＨ_３の溶液（ＭｅＯＨ中２Ｎ）ですすいだ。濾液を濃縮した。残留物をＴＨＦに溶解し、０〜１０％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ_３を含有）／ＴＨＦを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。粗生成物をＴＨＦ及びＭｅＯＨの混合物（２００ｍＬ）に溶解し、２ＮのＮａＯＨ溶液（２００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、Ｅｔ_２Ｏを使用して粉砕して、２．１８ｇの２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミドをベージュ色の固体として得た。カラムからの不純な画分を合わせ、濃縮した。残留物をＴＨＦに溶解した。ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）、続いてＮａＯＭｅ（２．６ｇ）を添加した。２時間後、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び２ＮのＮａＯＨ溶液（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、約２０ｍＬの体積まで濃縮した。得られたスラリーを濾過し、固体をＥｔ_２Ｏで洗浄して、０．９５ｇの２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミドを薄褐色固体（合わせた収量３．１３ｇ、６１％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.24 (s, 6 H), 3.11 (t, J=8.25 Hz, 2 H), 3.31 (s, 3 H), 3.76 (s, 2 H), 4.17 (t, J=8.25 Hz, 2 H), 6.21 (dd, J=3.48, 1.65 Hz, 1 H), 6.80 - 6.90 (m, 1 H), 6.90 - 7.01 (m, 2 H), 7.25 - 7.37 (m, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.50 (d, J=8.43 Hz, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 10.53 (s, 1 H), 11.28 (s, 1 H). ESIMS (M + H) = 519.

（実施例５４）
５−フルオロ−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、５−フルオロ−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−５−フルオロベンズアミド（４．０ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）アニリン（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（１．５ｇ）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.89 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.61 (s, 2 H) 2.25 (s, 2 H) 2.44-2.50 (m, 6H) 3.89 (s, 3 H) 6.19(s, 1H) 6.94-6.96 (m, 1H) 6.26 (dd, J=3.39, 1.74 Hz, 1 H) 6.99-7.01 (m, 2 H) 7.07 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 7.34-7.38 (m, 1 H) 7.43 (d, J=8.24 Hz, 1H) 7.56 (s, 1 H) 7.67 (dd, J=9.89, 2.93 Hz, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 8.31 (s, 2 H) 8.89 (dd, J=9.34, 5.49 Hz, 1 H) 11.40 (s, 1 H) 11.73 (s, 1 H). ESIMS (M+H)+ = 516.

（実施例５５）
５−フルオロ−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、５−フルオロ−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−５−フルオロベンズアミド（０．２５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び２−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）アニリン（０．１４ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．１５９ｇ）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.27 (s, 2 H), 2.30 (s, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.54 (t, J=5.50 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 6.15 (t, J=4.03 Hz, 1 H), 6.28 (dd, J=3.30, 1.83 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J=8.43, 1.83 Hz, 1 H), 6.98 - 7.04 (m, 1 H), 7.09 (d, J=7.70 Hz, 1 H), 7.33 - 7.42 (m, 1 H), 7.46 (d, J=8.07 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.69 (dd, J=9.90, 2.93 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 8.32 (d, J=8.43 Hz, 1 H), 8.91 (dd, J=9.35, 5.32 Hz, 1 H), 11.42 (s, 1 H), 11.74 (s, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 488.

（実施例５６）
５−フルオロ−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−３−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、５−フルオロ−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−３−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−５−フルオロベンズアミド（０．２６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び２−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−３−ピペリジニル）アニリン（０．１４ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．１３９ｇ）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.34 - 1.45 (m, 1 H), 1.51 - 1.63 (m, 1 H), 1.65 - 1.73 (m, 1 H), 1.76 - 1.81 (m, 1 H), 1.83 - 1.93 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.66 - 2.73 (m, 1 H), 2.74 - 2.83 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 6.24 (dd, J = 3.4, 1.9 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J = 3.4, 2.3 Hz, 1 H), 7.28 - 7.37 (m, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.66 (dd, J = 9.9, 3.1 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.90 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, 1 H), 11.34 (s, 1 H), 11.71 (s, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 490.

（実施例５７）
５−フルオロ−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−５−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、５−フルオロ−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−５−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−５−フルオロベンズアミド（０．３０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び２−（メチルオキシ）−５−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）アニリン（０．１９ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）から調製し、５−フルオロ−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−５−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（０．０２６ｇ、３ステップにわたり７．７％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.85 (t, J=7.33 Hz, 3H) 1.43 - 1.54 (m, 2 H) 2.22 (bs, 2 H) 2.37 (bs, 2 H) 2.47 - 2.50 (m, 2 H) 3.20 (bs, 2 H) 3.85 (s, 3H) 6.04 (s, 1 H) 6.27-6.28 (m,1 H) 6.95 (s, 2 H) 6.99 - 7.05 (m, 1 H) 7.25 - 7.33 (m, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.69 (dd, J=9.90, 3.30 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 8.31-8.33 (m, 2 H) 8.89-8.93 (m, 1 H) 11.39 (s, 1 H) 11.84 (s, 1 H). ESIMS (M+H)+ = 516.

（実施例５８）
５−フルオロ−２−［（２−｛［４−［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、５−フルオロ−２−［（２−｛［４−［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（０．１０２ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）は、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−５−フルオロベンズアミド（０．２５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び４−［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］−２−（メチルオキシ）アニリン（０．１５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.98 (d, J=6.2 Hz, 6 H), 1.59 - 1.70 (m, 2 H), 1.71 - 1.79 (m, 2 H), 2.14 - 2.24 (m, 2 H), 2.36 - 2.45 (m, 1 H), 2.64 - 2.74 (m, 1 H), 2.83 - 2.92 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 6.25 (dd, J=3.7, 1.8 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J=3.7, 2.2 Hz, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.68 (dd, J=9.9, 2.9 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 8.16 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.93 (dd, J=9.2, 5.5 Hz, 1 H), 11.37 (s, 1 H), 11.73 (s, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 518.

（実施例５９）
５−フルオロ−２−｛［２−（｛２−（メチルオキシ）−４−［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、５−フルオロ−２−｛［２−（｛２−（メチルオキシ）−４−［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−５−フルオロベンズアミド（０．２５０ｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び２−（メチルオキシ）−４−［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］アニリン（０．１９０ｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．１４４ｇ、４７％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.44 - 1.55 (m, 2 H), 1.85 (d, J=12.09 Hz, 2 H), 2.19 (s, 2 H), 2.24 (d, J=17.03 Hz, 2 H), 2.61 (t, J=12.82 Hz, 2 H), 3.51 - 3.59 (m, 4 H), 3.66 (d, J=11.72 Hz, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 6.19 - 6.25 (m, 1 H), 6.48 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H), 6.61 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 6.91 (d, J=3.30 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=17.03 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.65 (dd, J=9.89, 2.93 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.85 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.93 (dd, J=9.16, 5.49 Hz, 1 H), 11.24 (s, 1 H), 11.71 (s, 1 H).

（実施例６０）
５−フルオロ−２−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、５−フルオロ−２−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−５−フルオロベンズアミド（０．２５０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）アニリン（０．１５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．１３１ｇ）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.00 (d, J = 6.2 Hz, 6 H), 2.58 (s, 4 H), 2.65 (s, 1 H), 3.09 (s, 4 H), 3.80 (s, 3 H), 6.22 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.48 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.62 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 6.90 - 6.94 (m, 1 H), 7.25 - 7.32 (m, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.67 (dd, J = 10.3, 2.6 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.32 (s, 1 H), 8.95 (dd, J = 9.5, 5.9 Hz, 1 H), 11.27 (s, 1 H), 11.74 (s, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 519.

（実施例６１）
５−フルオロ−２−［（２−｛［４−［（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、５−フルオロ−２−［（２−｛［４−［（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−５−フルオロベンズアミド（０．５００ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び４−［（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル］−２−（メチルオキシ）アニリン（０．３５０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．２１１ｇ、３９％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.95 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 3.01 (ddd, J=12.19, 9.07, 3.30 Hz, 1 H), 3.06 - 3.11 (m, 1 H), 3.55 - 3.65 (m, 2 H), 3.70 - 3.78 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.87 (ddd, J=11.09, 3.21, 2.93 Hz, 1 H), 6.23 (dd, J=3.48, 2.02 Hz, 1 H), 6.50 (dd, J=8.80, 2.20 Hz, 1 H), 6.62 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 6.86 - 6.96 (m, 1 H), 7.21 - 7.32 (m, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.67 (dd, J=9.90, 2.93 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.91 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.94 (dd, J=9.35, 5.32 Hz, 1 H), 11.27 (s, 1 H), 11.72 (s, 1 H). ESIMS (M+H)+ = 492.

（実施例６２）
２−｛［２−（｛５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−メチルフェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−５−フルオロベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−｛［２−（｛５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−メチルフェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−５−フルオロベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−５−フルオロベンズアミド（０．３０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及びＮ^１−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチルグリシンアミド（０．２０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．０４５ｇ）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.14 (s, 3H) 2.21 (s 6 H) 2.99 (s, 2 H) 6.19 (dd, J=3.48, 2.01 Hz, 1 H) 6.90 (dd, J=3.39, 2.29 Hz, 1 H) 7.02 - 7.12 (m, 2 H) 7.34 (dd, J=8.33, 2.11 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J=9.98, 3.02 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 8.89 (dd, J=9.34, 5.49 Hz, 1 H) 9.57 (s, 1 H) 11.20 (s, 1 H) 11.83 (s, 1 H). ESIMS (M+H)+ = 477.

（実施例６３）
２−｛［２−（｛５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−５−フルオロベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−｛［２−（｛５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−５−フルオロベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−５−フルオロベンズアミド（０．３００ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及びＮ^１−｛３−アミノ−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチルグリシンアミド（０．１７２ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．１３７ｇ、３９％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.23 (s, 6 H), 3.02 (s, 2 H), 6.25 (dd, J=3.20, 1.74 Hz, 1 H), 6.92 - 7.00 (m, 1 H), 7.10 - 7.18 (m, 1 H), 7.31 (d, J=8.60 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J=8.87, 2.47 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=9.97, 3.02 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 8.07 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.90 (dd, J=9.33, 5.49 Hz, 1 H), 9.83 (s, 1 H), 11.33 (s, 1 H), 11.89 (s, 1 H). ESI-MS (M + H) 547. 保持時間１．７８分。

（実施例６４）
２−［（２−｛［５−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］オキシ｝−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−５−フルオロベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−［（２−｛［５−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］オキシ｝−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−５−フルオロベンズアミド（０．１４９ｇ）は、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−５−フルオロベンズアミド（０．３０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び５−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］オキシ｝−２−（メチルオキシ）アニリン（０．１７ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.83 (qd, J=6.8, 6.6 Hz, 2 H), 2.14 (s, 6 H), 2.36 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.91 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 6.29 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 6.45 (dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 6.96 - 7.07 (m, 1 H), 7.32 - 7.39 (m, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.69 (dd, J=9.9, 3.3 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 8.09 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.89 (dd, J=9.3, 5.3 Hz, 1 H), 11.46 (s, 1 H), 11.74 (s, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 494.

（実施例６５）
ステップＡ／中間体Ｄ２：９−フルオロ−５−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン

加圧容器に、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−５−フルオロベンズアミド（３．０ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）、４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）アニリン（２．１１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（＜１０ｍｇ）及びジオキサン中４．０Ｍの溶液としての塩酸（約１０ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液をすべての固体が完全に溶解するまで（２４時間）撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ入れ、ジクロロメタンで希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、揮発物を減圧下で除去し、固体をジエチルエーテルで粉砕して、その後の転換で使用するのに十分な純度の９−フルオロ−５−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン（３．２７ｇ、７６％収率）を得た。ESIMS (M+H) = 656.

ステップＢ：５−フルオロ−Ｎ−メチル−２−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩ（ステップＢ及びＣ）に従って、５−フルオロ−Ｎ−メチル−２−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、９−フルオロ−５−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン（０．０４８ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びメチルアミンから調製し、淡黄色固体（０．０２２ｇ、４３％）として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.03 - 1.10 (m, 6 H) 2.66 - 2.74 (m, 4 H) 2.78-2.79 (m, 1H) 2.95 - 3.00 (m, 3 H) 3.11 - 3.17 (m, 4 H) 3.85 (s, 3 H) 6.16 (s, 1 H) 6.45 - 6.57 (m, 3 H) 6.74 (m, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.10 - 7.18 (m, 2 H) 8.17 - 8.22 (m, 1 H) 8.74 (s, 1 H) 8.85 (m, 1 H) 1.64 (m, 1H). ESIMS (M+H)+ = 533.

（実施例６６）
５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩ（ステップＢ及びＣ）に従って、５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、エタノールアミン（０．１１５ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）及び９−フルオロ−５−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン（０．２５０ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）から淡黄色固体（０．０８８ｇ、４１％収率）として調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.97 (d, J=6.04 Hz, 6 H), 2.55 (s, 4 H), 2.64 (ddd, J=6.18, 3.30, 3.16 Hz, 1 H), 3.06 (s, 4 H), 3.28 - 3.34 (m, 2 H), 3.49 (q, J=5.86 Hz, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 4.72 (t, J=5.13 Hz, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 6.44 (d, J=8.97 Hz, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 7.25 (td, J=8.56, 3.57 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.61 (dd, J=9.80, 3.57 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 8.72 (t, J=5.49 Hz, 1 H), 8.80 (dd, J=9.52, 5.49 Hz, 1 H), 11.22 (s, 1 H), 11.23 (s, 1 H). ESIMS (M+H)+ = 563.

（実施例６７）
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−フルオロ−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

ステップＡ／中間体Ｄ３：Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−フルオロ−２−（｛２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド

無水ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）中の９−フルオロ−５−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン（０．２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．２７ｇ、９．１９ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）及びグリシンアミド塩酸塩（０．３４ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。９０℃で４時間加熱後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配し、有機層を除去し、水層をさらに５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をシリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜１０％のメタノール／ジクロロメタン）により精製して、Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−フルオロ−２−（｛２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（０．１ｇ、４５％）を得た。ESIMS (M+H)+ = 727.

ステップＢ：Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−フルオロ−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド
一般プロトコールＩＩＩ（ステップＢ及びＣ）に従って、Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−フルオロ−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−フルオロ−２−（｛２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（０．１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から調製し、淡黄色固体（０．０２１ｇ、２７％）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.83 - 0.91 (m, 3 H) 1.49-1.51 (m, 2 H) 2.23 (bs, 2 H) 2.39 (m, 2 H) 2.48 (bs, 2 H) 3.23 (bs, 2 H) 3.81-3.82 (m, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 6.10 (bs, 1 H) 6.26 - 6.31 (m, 1 H) 6.84-6.91 (m, 2 H) 6.99 (s, 2 H) 7.05 (s, 1H) 7.43 (s, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.89-7.91 (m, 1 H) 8.15 (d, J=8.63 Hz, 1 H) 8.76 (d, J=11.77 Hz, 1 H) 8.95 (s, 1 H) 11.40 (s, 1 H) 11.89 (s, 1 H). ESIMS (M+H)+ = 573.

（実施例６８）
５−ブロモ−２−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩ／ステップＡ及びＢに従い、５−ブロモ−２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（１．５ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）、２７％の水酸化アンモニウム水溶液及び４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）アニリン（０．５５０ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を合わせて、５−ブロモ−２−（｛２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミドを淡黄色固体（１．７８ｇ）として得た。アリコートの５−ブロモ−２−（｛２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（０．３４０ｇ）を、一般プロトコールＩＩＩ／ステップＣに従って脱トシル化して、５−ブロモ−２−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（０．２０４ｇ、５８％収率、３ステップ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.98 (d, J=6.41 Hz, 6 H), 2.56 (s, 4 H), 2.63 (d, J=6.23 Hz, 1 H), 3.07 (s, 4 H), 3.26 (s, 3 H), 6.19 (dd, J=3.30, 1.83 Hz, 1 H), 6.45 (d, J=8.97 Hz, 1 H), 6.59 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.51 (dd, J=9.06, 2.29 Hz, 1 H), 7.75 - 7.84 (m, 2 H), 7.96 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.88 (d, J=8.97 Hz, 1 H), 11.26 (s, 1 H), 11.85 (s, 1 H). ESIMS (M+H)+ = 580.

（実施例６９）
２−｛［２−（｛２−エチル−４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−４−フルオロベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−｛［２−（｛２−エチル−４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−４−フルオロベンズアミド（０．０９３ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）は、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−５−フルオロベンズアミド（０．３０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び２−エチル−４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］アニリン（０．１８ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.98 (d, J=6.0 Hz, 6 H), 1.05 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.50 - 2.59 (m, 6 H), 2.64 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 3.07 (s, 4 H), 6.18 (s, 1 H), 6.72 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=19.0 Hz, 2 H), 6.87 (s, 1 H), 7.13 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.84 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.75 (d, J=11.9 Hz, 1 H), 11.15 (s, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 517.

（実施例７０）
４−フルオロ−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、４−フルオロ−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−フルオロベンズアミド（０．３００ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）アニリン（０．２００ｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．０６９ｇ、２１％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.88 (t, J=7.42 Hz, 3 H), 1.54 (s, 2 H), 2.26 (s, 2 H), 2.41 (s, 2 H), 2.52 (s, 2 H), 3.25 (s, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 6.13 (s, 1 H), 6.27 (dd, J=3.39, 1.92 Hz, 1 H), 6.83 (td, J=8.42, 2.56 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=9.89 Hz, 1 H), 6.98 - 7.04 (m, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.90 (dd, J=8.79, 6.78 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.83 (dd, J=12.64, 2.56 Hz, 1 H), 11.42 (s, 1 H), 12.41 (s, 1 H). ESI-MS (M + H) 516. 保持時間１．６５分。

（実施例７１）
４−フルオロ−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−３−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、４−フルオロ−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−３−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−フルオロベンズアミド（０．３００ｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−３−ピペリジニル）アニリン（０．２００ｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．１００ｇ、３０％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.84 (t, J=7.32 Hz, 3 H), 1.36 - 1.47 (m, 2 H), 1.52 - 1.62 (m, 1 H), 1.69 - 1.97 (m, 4 H), 2.19 - 2.31 (m, 2 H), 2.64 - 2.74 (m, 2 H), 2.81 - 2.92 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 6.26 (dd, J=3.29, 2.01 Hz, 1 H), 6.76 - 6.86 (m, 2 H), 6.91 (s, 1 H), 6.96 - 7.02 (m, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.90 (dd, J=8.78, 6.40 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=8.23 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.83 (dd, J=12.62, 2.38 Hz, 1 H), 11.38 (s, 1 H), 12.40 (s, 1 H). ESI-MS (M + H) 518. 保持時間１．６０分。

（実施例７２）
４−フルオロ−２−［（２−｛［４−［１−（１−メチルエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、４−フルオロ−２−［（２−｛［４−［１−（１−メチルエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（０．０７８ｇ）は、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−５−フルオロベンズアミド（０．２５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び４−［１−（１−メチルエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−２−（メチルオキシ）アニリン（０．１５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.00 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 2.40 - 2.46 (m, 2 H), 2.63 (t, J=5.3 Hz, 2 H), 2.72 (dt, J=13.0, 6.4 Hz, 1 H), 3.09 - 3.15 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 6.10 (s, 1 H), 6.26 (s, 1 H), 6.93 - 7.04 (m, 3 H), 7.31 - 7.40 (m, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.67 (dd, J=9.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 8.27 - 8.33 (m, 2 H), 8.91 (dd, J=9.0, 5.5 Hz, 1 H), 11.40 (s, 1 H), 11.73 (s, 1 H); ESIMS (M+)⁺ = 516.

（実施例７３）
４−フルオロ−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−４−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、４−フルオロ−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−４−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（０．１３５ｇ）は、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−５−フルオロベンズアミド（０．１８ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−４−ピペリジニル）アニリン（０．３０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.86 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.40 - 1.50 (m, J=14.8, 7.7, 7.5, 7.5 Hz, 2 H), 1.65 - 1.77 (m, 4 H), 1.89 - 1.98 (m, 2 H), 2.20 - 2.27 (m, 2 H), 2.40 - 2.46 (m, 1 H), 2.95 (d, J=11.4 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 6.26 (dd, J=3.5, 2.0 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1 H), 6.83 (td, J=8.4, 2.6 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 6.98 - 7.02 (m, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.90 (dd, J=9.0, 6.4 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.84 (dd, J=12.6, 2.7 Hz, 1 H), 11.39 (s, 1 H), 12.40 (s, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 518.

（実施例７４）
４−フルオロ−２−［（２−｛［４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、４−フルオロ−２−［（２−｛［４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−フルオロベンズアミド（０．３００ｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び（３Ｓ）−１−［４−アミノ−３−（メチルオキシ）フェニル］−３−ピペリジノール（０．２００ｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．１５６ｇ、４９％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.17 - 1.27 (m, 1 H), 1.49 - 1.59 (m, 1 H), 1.70 - 1.74 (m, 1 H), 1.83 - 1.91 (m, 1 H), 2.41 - 2.45 (m, 1 H), 2.58 (td, J=11.45, 2.93 Hz, 1 H), 3.41 (td, J=7.97, 4.03 Hz, 1 H), 3.50 - 3.56 (m, 1 H), 3.59 (td, J=8.93, 5.04 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 4.76 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 6.22 (dd, J=3.48, 1.47 Hz, 1 H), 6.44 (dd, J=8.88, 2.47 Hz, 1 H), 6.58 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 6.76 - 6.84 (m, 1 H), 6.93 (dd, J=3.39, 2.11 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.71 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.88 (dd, J=8.79, 6.59 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.84 (d, J=2.56 Hz, 1 H), 11.26 (s, 1 H), 12.34 (s, 1 H). ESIMS (M+H)+ = 492.

（実施例７５）
４−フルオロ−２−［（２−｛［４−｛４−［（３Ｓ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−１−ピペリジニル｝−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、４−フルオロ−２−［（２−｛［４−｛４−［（３Ｓ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−１−ピペリジニル｝−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（０．１８８ｇ）は、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−５−フルオロベンズアミド（０．３０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び４−｛４−［（３Ｓ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−１−ピペリジニル｝−２−（メチルオキシ）アニリン（０．２１ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.44 - 1.55 (m, 2 H), 1.73 - 1.93 (m, 3 H), 2.07 - 2.16 (m, 2 H), 2.36 (q, J=6.8 Hz, 1 H), 2.59 - 2.71 (m, 3 H), 2.81 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 3.51 - 3.60 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 5.07 - 5.26 (m, 1 H), 6.22 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.47 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H), 6.61 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 6.79 (td, J=8.4, 2.6 Hz, 1 H), 6.92 - 6.95 (m, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.88 (dd, J=8.6, 6.8 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.84 (dd, J=12.6, 2.2 Hz, 1 H), 11.27 (s, 1 H), 12.35 (s, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 563.

（実施例７６）
４−フルオロ−２−［（２−｛［４−｛４−［（３Ｒ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−１−ピペリジニル｝−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

実施例７５に完全に類似する様式で、４−フルオロ−２−［（２−｛［４−｛４−［（３Ｒ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−１−ピペリジニル｝−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（０．１４２ｇ）は、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−５−フルオロベンズアミド（０．３００ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２７％の水酸化アンモニウム水溶液及び４−｛４−［（３Ｒ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−１−ピペリジニル｝−２−（メチルオキシ）アニリン（０．４０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から調製した。ESIMS (M+H)⁺ = 563.

（実施例７７）
２−［（２−｛［４−（３，３−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−４−フルオロベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−［（２−｛［４−（３，３−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−４−フルオロベンズアミド（０．０６０ｇ）は、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−５−フルオロベンズアミド（０．２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び４−｛４−［（３Ｓ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−１−ピペリジニル｝−２−（メチルオキシ）アニリン（０．２３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.55 - 1.65 (m, 4 H), 1.76 - 1.88 (m, 4 H), 2.50 - 2.51 (m, 2 H), 2.52 - 2.54 (m, 1 H), 2.57 - 2.67 (m, 2 H), 2.75 (t, J=11.5 Hz, 2 H), 3.68 (d, J=11.7 Hz, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 6.24 (dd, J=3.5, 2.0 Hz, 1 H), 6.48 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1 H), 6.62 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 6.80 (td, J=8.3, 2.7 Hz, 1 H), 6.94 - 6.96 (m, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.89 (dd, J=9.0, 6.4 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.85 (dd, J=12.8, 2.6 Hz, 1 H), 11.28 (s, 1 H), 12.36 (s, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 595.

（実施例７８）
４−フルオロ−２−｛［２−（｛２−（メチルオキシ）−４−［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、上記４−フルオロ−２−｛［２−（｛２−（メチルオキシ）−４−［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−フルオロベンズアミド（０．２５０ｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び２−（メチルオキシ）−４−［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］アニリン（０．１９０ｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．１０７ｇ、３５％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.44 - 1.55 (m, 2 H), 1.85 (d, J=12.09 Hz, 2 H), 2.22 (t, J=10.62 Hz, 1 H), 2.46 (s, 4 H), 2.61 (t, J=11.99 Hz, 2 H), 3.50 - 3.58 (m, 4 H), 3.65 (d, J=12.45 Hz, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 6.22 (d, J=3.48 Hz, 1 H), 6.46 (dd, J=8.79, 2.38 Hz, 1 H), 6.61 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 6.79 (td, J=8.33, 2.56 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=3.48 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.72 (d, J=8.42 Hz, 2 H), 7.84 - 7.90 (m, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 11.27 (s, 1H), 12.34 (s, 1H). ESIMS (M+H)+ = 561.

（実施例７９）
４−フルオロ−２−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、４−フルオロ−２−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−フルオロベンズアミド（０．２５０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）アニリン（０．１５ｇ、０．６０から調製し、黄色固体（０．０９６ｇ）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.00 (d, J = 6.2 Hz, 6 H), 2.58 (s, 4 H), 2.66 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.09 (s, 4 H), 3.79 (s, 3 H), 6.23 (s, 1 H), 6.47 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.62 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.77 - 6.84 (m, 1 H), 6.93 - 6.98 (m, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.70 - 7.76 (m, 2 H), 7.86 - 7.92 (m, 1 H), 8.28 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.84 (dd, J = 13.0, 2.0 Hz, 1 H), 11.28 (s, 1 H), 12.36 (s, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 519.

（実施例８０）
４−フルオロ−２−｛［２−（｛２−（メチルオキシ）−４−［４−（２−メチルプロピル）−１−ピペラジニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、４−フルオロ−２−｛［２−（｛２−（メチルオキシ）−４−［４−（２−メチルプロピル）−１−ピペラジニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−フルオロベンズアミド（０．３００ｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び２−（メチルオキシ）−４−［４−（２−メチルプロピル）−１−ピペラジニル］アニリン（０．２６０ｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．０５４ｇ、１６％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.85 (d, J=6.41 Hz, 6 H), 1.78 (dt, J=13.69, 6.80 Hz, 1 H), 2.06 (d, J=7.69 Hz, 2 H), 2.45 (s, 4 H), 3.08 (s, 4 H), 3.77 (s, 3 H), 6.21 (dd, J=3.39, 1.92 Hz, 1 H), 6.45 (dd, J=8.52, 2.47 Hz, 1 H), 6.61 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 6.75 - 6.84 (m, 1 H), 6.93 (dd, J=3.48, 2.38 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.72 (d, J=8.61 Hz, 2 H), 7.87 (dd, J=8.79, 6.59 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.83 (dd, J=12.73, 2.47 Hz, 1 H), 11.27 (s, 1 H), 12.35 (s, 1 H). ESIMS (M+H)+ =533.

（実施例８１）
２−［（２−｛［４−［４−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−４−フルオロベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−［（２−｛［４−［４−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−４−フルオロベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−フルオロベンズアミド（０．３００ｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び４−［４−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）アニリン（０．２０３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．１３１ｇ、３８％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.08 (d, J=4.21 Hz, 2 H), 0.46 (d, J=8.61 Hz, 2 H), 0.80 - 0.87 (m, 1 H), 2.20 (d, J=7.33 Hz, 2 H), 2.51 - 2.61 (m, 4 H), 3.05 - 3.15 (m, 4 H), 3.77 (s, 3 H), 6.15 - 6.26 (m, 1 H), 6.46 (d, J=9.16 Hz, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 6.79 (t, J=8.06 Hz, 1 H), 6.92 - 6.95 (m, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.69 - 7.76 (m, 2 H), 7.82 - 7.94 (m, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.83 (dd, J=12.09, 3.11 Hz, 1 H), 11.27 (s, 1 H), 12.35 (s, 1 H). ESIMS (M+H)+ = 531.

（実施例８２）
４−フルオロ−２−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、４−フルオロ−２−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（０．０９８ｇ）は、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−５−フルオロベンズアミド（０．３０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２，５−ビス（メチルオキシ）アニリン（０．２０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.00 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 2.57 (s, 4 H), 2.62 - 2.70 (m, 1 H), 2.97 (s, 4 H), 3.71 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 6.25 (dd, J=3.5, 2.0 Hz, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 6.81 (td, J=8.3, 2.7 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J=3.7, 2.2 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.69 - 7.77 (m, 2 H), 7.90 (dd, J=8.8, 6.6 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.84 (dd, J=12.6, 2.7 Hz, 1 H), 11.34 (s, 1 H), 12.39 (s, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 549.

（実施例８３）
４−フルオロ−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、４−フルオロ−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−フルオロベンズアミド（０．３００ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び２−（メチルオキシ）−４−（４−モルホリニル）アニリン（０．２０８ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．２２９ｇ、１１１％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.05 - 3.10 (m, 4 H), 3.72 - 3.77 (m, 4 H), 3.80 (s, 3 H), 6.24 (dd, J=3.67, 1.83 Hz, 1 H), 6.49 (dd, J=8.80, 2.57 Hz, 1 H), 6.65 (d, J=2.57 Hz, 1 H), 6.80 (td, J=8.43, 2.57 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J=3.30, 2.20 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.76 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J=8.80, 6.60 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.84 (dd, J=12.65, 2.75 Hz, 1 H), 11.29 (s, 1 H), 12.36 (s, 1 H). ESIMS (M+H)+ = 478.

（実施例８４）
４−フルオロ−２−［（２−｛［４−［（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、４−フルオロ−２−［（２−｛［４−［（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−フルオロベンズアミド（０．５００ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び４−［（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル］−２−（メチルオキシ）アニリン（０．３５０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．２２８ｇ、４３％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.96 (d, J=6.23 Hz, 3 H), 2.98 - 3.10 (m, 2 H), 3.55 - 3.64 (m, 2 H), 3.69 - 3.77 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.86 (dt, J=10.91, 2.98 Hz, 1 H), 6.25 (dd, J=3.30, 1.83 Hz, 1 H), 6.48 (dd, J=8.80, 2.57 Hz, 1 H), 6.61 (d, J=2.57 Hz, 1 H), 6.81 (td, J=8.34, 2.75 Hz, 1 H), 6.92 - 7.01 (m, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.80 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J=8.80, 6.60 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.85 (dd, J=12.65, 2.75 Hz, 1 H), 11.30 (s, 1 H), 12.37 (s, 1 H). ESIMS (M+H)+ = 492.

（実施例８５）
２−｛［２−（｛５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−メチルフェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−４−フルオロベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−｛［２−（｛５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−メチルフェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−４−フルオロベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−フルオロベンズアミド（０．３００ｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及びＮ^１−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチルグリシンアミド（０．１７０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．０２６ｇ、８％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.16 (s, 3 H), 2.22 (s, 6 H), 2.98 (s, 2 H), 6.23 (d, J=1.65 Hz, 1 H), 6.73 (t, J=7.50 Hz, 1 H), 6.91 - 6.97 (m, 1 H), 7.10 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.68 - 7.74 (m, 1 H), 7.74 - 7.78 (m, 1 H), 7.86 (dd, J=8.69, 6.50 Hz, 1 H), 8.24 - 8.28 (m, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.79 (d, J=10.79 Hz, 1 H), 9.52 (s, 1 H), 11.26 (s, 1 H), 12.42 (s, 1 H). ESI-MS (M + H) 477. 保持時間１．４５分。

（実施例８６）
２−［（２−｛［５−｛［（２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］オキシ｝−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−４−フルオロベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−［（２−｛［５−｛［（２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］オキシ｝−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−４−フルオロベンズアミド（０．０９９ｇ）は、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−５−フルオロベンズアミド（０．３０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び（２Ｓ）−１−｛［３−アミノ−４−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝−３−（ジメチルアミノ）−２−プロパノール（０．３８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.17 (s, 6 H), 2.26 (dd, J=12.1, 6.6 Hz, 1 H), 2.33 - 2.40 (m, 1 H), 3.75 - 3.81 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.84 - 3.91 (m, 2 H), 4.75 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 6.30 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 6.48 (dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1 H), 6.84 (td, J=8.4, 2.6 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.04 - 7.06 (m, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.77 (t, J=6.8 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J=8.6, 6.4 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 8.29 - 8.33 (m, 1 H), 8.86 (dd, J=12.5, 2.6 Hz, 1 H), 11.59 (s, 1 H), 12.45 (s, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 510.

（実施例８７）
４−フルオロ−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、４−フルオロ−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ベンズアミドは、１０−フルオロ−５−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン（０．２００ｇ、実施例７０に類似する様式で入手可能）、［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］アミン（２．５ｍＬ、一般プロトコールＩＩＩ／ステップＢを未希釈で実施した）及び２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）アニリン（０．０７５ｇ）から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.88 (q, J=7.58 Hz, 6 H), 1.15 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 1.48 - 1.59 (m, 4 H), 2.23 - 2.31 (m, 2 H), 2.40 (d, J=3.67 Hz, 1 H), 2.43 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 2.52 (d, J=2.57 Hz, 1 H), 2.54 (s, 1 H), 3.26 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.94 - 4.04 (m, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.29 (dd, J=3.30, 1.83 Hz, 1 H), 6.87 (td, J=8.43, 2.57 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J=8.62, 1.65 Hz, 1 H), 7.00 - 7.04 (m, 2 H), 7.65 (s, 1 H), 7.87 (dd, J=8.80, 6.60 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=8.43 Hz, 1 H), 8.46 (d, J=8.43 Hz, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 11.43 (s, 1 H), 11.94 (s, 1 H). ESIMS (M+H)+ = 572.

（実施例８８）
４−フルオロ−２−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−（メチルオキシ）ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、４−フルオロ−２−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−（メチルオキシ）ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４，６−ジフルオロベンズアミド（０．３００ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）アニリン（０．２０４ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．０５１ｇ、１５％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.01 (d, J=6.60 Hz, 6 H), 2.59 (s, 4 H), 2.69 (s, 1 H), 3.09 (s, 4 H), 3.79 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 6.20 (dd, J=3.48, 2.02 Hz, 1 H), 6.45 (dd, J=8.80, 2.57 Hz, 1 H), 6.58 - 6.64 (m, 2 H), 6.94 (d, J=3.67 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.76 (d, J=8.43 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=2.93 Hz, 2 H), 8.43 (dd, J=12.10, 2.57 Hz, 1 H), 11.27 (s, 1 H), 12.01 (s, 1 H). ESIMS (M+H)+ = 549.

（実施例８９）
２，４−ジフルオロ−６−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

ステップＡ：２，４−ジフルオロ−６−（｛２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩ（ステップＡ及びＢ）に従って、２，４−ジフルオロ−６−（｛２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４，６−ジフルオロベンズアミド（０．７５０ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、２７％の水酸化アンモニウム水溶液及び４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）アニリン（１．１７ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）から調製し、トシル加水分解前のシリカゲル上での精製に続いて単離した（０．６５０ｇ、７８％収率、２ステップ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.98 (d, J=6.41 Hz, 6 H), 2.31 (s, 3 H), 2.56 (s, 4 H), 2.60 - 2.68 (m, 1 H), 3.11 (s, 4 H), 3.75 (s, 3 H), 6.43 (dd, J=3.75, 2.29 Hz, 1 H), 6.51 (d, J=7.51 Hz, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 6.89 - 6.96 (m, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.33 (dd, J=3.30, 2.01 Hz, 2 H), 7.55 (s, 1 H), 7.90 (d, J=7.14 Hz, 2 H), 7.96 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.24 (d, J=12.82 Hz, 1 H), 11.09 (s, 1 H).

ステップＢ

代替脱トシル化プロトコールＩ
２，４−ジフルオロ−６−（｛２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（１７５ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）及び２．０ＮのＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）の混合物に懸濁し、マイクロ波加熱（１２０℃）下で１０分間急速に撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で残留物とし、ＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより精製して、２，４−ジフルオロ−６−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドを淡黄色固体（８５ｍｇ、６３％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.00 (d, J=6.60 Hz, 6 H), 2.52 - 2.61 (m, 4 H), 2.66 (d, J=6.23 Hz, 1 H), 3.08 (d, J=5.50 Hz, 4 H), 3.78 (s, 3 H), 6.18 (dd, J=3.67, 1.83 Hz, 1 H), 6.45 (dd, J=8.80, 2.57 Hz, 1 H), 6.61 (d, J=2.57 Hz, 1 H), 6.89 (ddd, J=11.36, 8.80, 2.57 Hz, 1 H), 6.93 - 6.98 (m, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.68 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=1.47 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.56 (d, J=11.73 Hz, 1 H), 11.08 (s, 1 H), 11.32 (s, 1 H). ESIMS (M+H)+ = 537.

実施例８９（代替調製）
２，４−ジフルオロ−６−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

ステップＡ／中間体Ｄ７０：２，４−ジフルオロ−６−（｛２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド

トリフルオロエタノール（１５０ｍｌ）中の、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４，６−ジフルオロベンズアミド（２．７１ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）アニリン（２．１２ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（触媒）及び硫酸（２．７２ｍｌ、５１ｍｍｏｌ）の懸濁液を９０Ｃで４時間加熱した。反応物を１：１のＴＨＦ：酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（３００ｍｌ）で洗浄した。有機層を除去し、回転蒸発により濃縮した。次いで固体をＴＨＦ（３００ｍｌ）に、続いて水酸化アンモニウム（３００ｍｌ）に添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次に、粗反応物をシリカゲルに吸着させ、ＬＣ（ＤＣＭ〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、２，４−ジフルオロ−６−（｛２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（１．５ｇ、２ステップにわたり３８％）を得た。ESIMS (M+H)+ = 691.

ステップＢ／実施例８９（代替調製）：２，４−ジフルオロ−６−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド
１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）及び２−プロパノール（２ｍｌ）中の２，４−ジフルオロ−６−（｛２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（１．５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に１．０Ｍの水酸化カリウム（２１ｍｌ、２１．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０Ｃで終夜加熱した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、シリカゲル上に吸着させ、ＬＣ（ＤＣＭ〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、２，４−ジフルオロ−６−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（１．０ｇ、８６％）を得た。ESIMS (M+H)+ = 537. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.00 (d, J=6.60 Hz, 6 H) 2.54-2.60 (m, 4 H) 2.64 - 2.72 (m, 1 H) 3.05-3.11(m, 4 H) 3.78 (s, 3 H) 6.18 (dd, J=3.48, 2.02 Hz, 1 H) 6.45 (dd, J=8.62, 2.38 Hz, 1 H) 6.61 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 6.86-6.92 (m, 1 H) 6.96 (dd, J=3.67, 2.20 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.68 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.01 (br. s., 1 H) 8.16 (s, 1 H) 8.53-8.59 (m, 1 H) 11.08 (s, 1 H) 11.32 (s, 1 H).

（実施例９０）
２，４−ジフルオロ−６−［（２−｛［４−［（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

ステップＡ：２，４−ジフルオロ−６−（｛２−｛［４−［（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩ（ステップＡ及びＢ）に従って、２，４−ジフルオロ−６−（｛２−｛［４−［（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４，６−ジフルオロベンズアミド（０．３００ｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び４−［（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル］−２−（メチルオキシ）アニリン（０．１８２ｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）から調製し、トシル加水分解前のシリカゲル上での精製に続いて単離した（２０８ｍｇ、５０％収率、２ステップ）。ESIMS(M + H)= 663.

ステップＢ／実施例９０：２，４−ジフルオロ−６−［（２−｛［４−［（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド
２，４−ジフルオロ−６−（｛２−｛［４−［（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（２００ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）及び２．０ＮのＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）の混合物に懸濁し、マイクロ波加熱（１２０℃）下で１０分間急速に撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で残留物とし、ＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより精製して、２，４−ジフルオロ−６−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドを淡黄色固体（７４ｍｇ、４８％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.95 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 2.97 - 3.09 (m, 2 H), 3.55 - 3.62 (m, 2 H), 3.69 - 3.76 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.82 - 3.89 (m, 1 H), 6.19 (dd, J=3.30, 1.83 Hz, 1 H), 6.46 (dd, J=8.80, 2.57 Hz, 1 H), 6.60 (d, J=2.57 Hz, 1 H), 6.89 (ddd, J=11.46, 9.07, 2.57 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J=3.67, 2.20 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.75 (d, J=8.43 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.56 (d, J=12.83 Hz, 1 H), 11.07 (s, 1 H), 11.33 (s, 1 H). ESIMS (M+H)+ = 510.

（実施例９１）
２，４−ジフルオロ−６−［（２−｛［５−メチル−４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

実施例９０について記載したものに類似する様式で、２，４−ジフルオロ−６−［（２−｛［５−メチル−４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（０．１８２ｇ、５３％収率）は、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４，６−ジフルオロベンズアミド（０．３００ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、２７％の水酸化アンモニウム水溶液及び５−メチル−４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）アニリン（０．２９０ｇ、１．１００ｍｍｏｌ）から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.00 (d, J=6.60 Hz, 6 H), 2.15 (s, 3 H), 2.58 (s, 4 H), 2.64 - 2.70 (m, 1 H), 2.83 (s, 4 H), 3.78 (s, 3 H), 6.21 (dd, J=3.67, 1.83 Hz, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 6.90 (ddd, J=11.36, 8.80, 2.20 Hz, 1 H), 6.96 - 7.03 (m, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.51 (d, J=11.73 Hz, 1 H), 11.08 (s, 1 H), 11.34 (s, 1 H). ESIMS (M + H) = 552.

（実施例９２）
２，４−ジフルオロ−６−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−４−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

実施例９０について記載したものに類似する様式で、２，４−ジフルオロ−６−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−４−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（０．０８７ｇ、２２％収率）は、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４，６−ジフルオロベンズアミド（０．３５０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、２７％の水酸化アンモニウム水溶液及び２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−４−ピペリジニル）アニリン（０．２７３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.86 (t, J=7.33 Hz, 3 H), 1.40 - 1.51 (m, 2 H), 1.60 - 1.71 (m, 2 H), 1.71 - 1.79 (m, 2 H), 1.88 - 2.00 (m, 2 H), 2.20 - 2.28 (m, 2 H), 2.93 (s, 1 H), 2.96 (d, J=9.53 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 6.22 (dd, J=3.30, 1.83 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J=8.25, 1.65 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 6.93 (ddd, J=11.46, 8.89, 2.38 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J=3.67, 2.20 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.99 (d, J=8.07 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 11.08 (s, 1 H), 11.41 (s, 1 H). ESIMS (M + H) = 536.

実施例９２（代替調製）
２，４−ジフルオロ−６−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−４−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

ステップＡ／中間体Ｄ６９：２，４−ジフルオロ−６−（｛２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−４−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド

２−［（２−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリジミン−４−イル）アミノ］−４，６−ジフルオロベンズアミド（３．５０ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）、２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−４−ピペリジニル）アニリン（２．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロエタノール（１５０ｍＬ）の三つの別個の混合物を三つの別個の密閉管に入れ、９０℃で４８時間加熱した。反応物を冷却し、合わせ、ジクロロメタンで希釈し、泡立ちが観察されなくなるまで飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。有機層中に沈殿物が観察され、これを分離し、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）で希釈し、過剰な２７％のアンモニア水（３００ｍＬ）で処理した。懸濁液を２時間撹拌し、その後、固体を溶解して二相混合物を形成した。反応物を終夜撹拌し、この時点でＬＣＭＳによる分析により、７７：１６比率の２，４−ジフルオロ−６−（｛２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−４−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド及び出発２−［（２−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−４，６−ジフルオロベンズアミドが明らかになった。有機層を分離し、シリカ上に吸着させ、次いでＤＣＭ中１０〜１００％のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ／ＤＣＭの２０：２０：２：５８混合物の勾配を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製に供した。関連画分の濃縮後、得られた固体をジエチルエーテル及び少量の酢酸エチルの混合物に（音波処理により）懸濁した。固体の濾過並びにさらなる量のジエチルエーテル及び少量の酢酸エチルによる洗浄によって、２，４−ジフルオロ−６−（｛２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−４−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（９．５ｇ、６３％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.86 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.37 - 1.50 (m, 2 H), 1.63 - 1.82 (m, 4 H), 1.90 - 2.01 (m, 2 H), 2.18 - 2.27 (m, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 2.91 - 3.00 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 6.51 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 6.96-7.03 (m, 1 H), 7.35 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.40 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.92 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 8.00 (br. s., 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.16 - 8.26 (m, 2 H), 11.06 (s, 1 H), １Ｈがデータになかったが、下記の脱トシル化化合物と比較した結果、ＤＭＳＯ溶媒ピークに隠れていたことはほぼ確実; ESIMS (M+H)⁺ = 690.

ステップＢ／実施例９２（代替調製）：２，４−ジフルオロ−６−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−４−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド
２，４−ジフルオロ−６−（｛２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−４−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（９．５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）及びジオキサン（４００ｍＬ）に溶解した。水（１００ｍＬ）中のＫＯＨ（３５ｇ）の溶液を反応混合物に添加した。混合物を終夜加熱還流させ、冷却した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカ上に吸着させた。ＤＣＭ中１０〜１００％のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ／ＤＣＭの２０：２０：２：５８混合物の勾配を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、所望の生成物を得、これは約１５％のｐ−トルエンスルホン酸で汚染されていた。残留物をＴＨＦ（約４００ｍＬ）に溶解し、還流させて、大部分の固体を溶解した。混合物を冷却し、次いで２ＮのＮａＯＨ水溶液で洗浄した。分離した透明な有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体をＤＣＭ中２０％のＭｅＯＨで再結晶させて、２，４−ジフルオロ−６−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−４−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（５．８ｇ、７９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.85 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.40 - 1.50 (m, 2 H), 1.60 - 1.78 (m, 4 H), 1.89 - 1.98 (m, 2 H), 2.20 - 2.27 (m, 2 H), 2.37 - 2.46 (m, 1 H), 2.91 - 2.98 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 6.22 (dd, J=3.4, 1.9 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J=8.3, 1.6 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 6.93 (ddd, J=11.4, 9.0, 2.6 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J=3.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.98 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.03 (br. s., 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.53 (d, J=11.4 Hz, 1 H), 11.08 (s, 1 H), 11.42 (s, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 536.

（実施例９３）
４−クロロ−２−フルオロ−６−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

実施例９０について記載したものに類似する様式で、４−クロロ−２−フルオロ−６−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（０．１３９、２８％収率）は、４−クロロ−２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．４５０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、２７％の水酸化アンモニウム水溶液、４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）アニリン（０．４５５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.97 (d, J=6.59 Hz, 6 H), 2.54 (s, 4 H), 2.59 - 2.68 (m, 1 H), 3.04 (s, 4 H), 3.76 (s, 3 H), 6.17 (dd, J=3.30, 1.65 Hz, 1 H), 6.45 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 6.59 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 6.92 - 6.95 (m, 1 H), 7.07 (dd, J=10.62, 2.01 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.70 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 10.72 (s, 1 H), 11.29 (s, 1 H). ESIMS (M+H) = 553.

（実施例９４）
２，３−ジフルオロ−６−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

実施例９０について記載したものに類似する様式で、２，３−ジフルオロ−６−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（０．０７２ｇ、１３％収率）は、６−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジフルオロベンズアミド（０．５００ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、２７％の水酸化アンモニウム水溶液及び４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）アニリン（０．４５７ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.97 (d, J=6.59 Hz, 6 H), 2.54 (s, 4 H), 2.63 (ddd, J=12.64, 6.59, 6.41 Hz, 1 H), 3.04 (s, 4 H), 3.76 (s, 3 H), 6.17 (dd, J=3.30, 1.65 Hz, 1 H), 6.45 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 6.59 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 6.92 - 6.95 (m, 1 H), 7.07 (dd, J=10.62, 2.01 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.70 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 10.72 (s, 1 H), 11.29 (s, 1 H). ESIMS (M + H) = 537.

（実施例９５）
４，５−ジフルオロ−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、４，５−ジフルオロ−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４，５−ジフルオロベンズアミド（０．３００ｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）アニリン（０．２５０ｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．０４０ｇ、１２％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.89 (t, J=7.14 Hz, 3 H), 1.54 (s, 2 H), 1.74 (s, 2 H), 2.25 (s, 2 H), 2.42 (s, 2 H), 3.26 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 6.14 (s, 1 H), 6.23 - 6.32 (m, 1 H), 6.93 (d, J=7.69 Hz, 1 H), 7.02 (s, 2 H), 7.76 (s, 1 H), 7.91 (dd, J=1.65, 0.92 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J=11.72, 8.79 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 9.08 (dd, J=14.65, 7.69 Hz, 1 H), 11.43 (s, 1 H), 12.25 (s, 1 H). ESI-MS (M + H) 533. 保持時間１．７５分。

（実施例９６）
４，５−ジフルオロ−２−［（２−｛［４−［１−（１−メチルエチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、４，５−ジフルオロ−２−［（２−｛［４−［１−（１−メチルエチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（０．１１９ｇ）は、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４，５−ジフルオロベンズアミド（０．３５０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び４−［１−（１−メチルエチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル］−２−（メチルオキシ）アニリン（０．２１ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.04 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 2.18 - 2.25 (m, 2 H), 2.54 (t, J=5.5 Hz, 2 H), 2.84 (dt, J=13.0, 6.4 Hz, 1 H), 3.33 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 6.07 - 6.11 (m, 1 H), 6.25 (dd, J=3.5, 1.8 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H), 6.99 - 7.01 (m, 2 H), 7.74 (s, 1 H), 7.87 - 7.98 (m, 2 H), 8.09 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 9.06 (dd, J=14.2, 8.0 Hz, 1 H), 11.41 (s, 1 H), 12.23 (s, 1 H); ESIMS (M+)⁺ = 534.

（実施例９７）
４，５−ジフルオロ−２−［（２−｛［４−［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、４，５−ジフルオロ−２−［（２−｛［４−［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（０．０７６ｇ）は、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４，５−ジフルオロベンズアミド（０．２２５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び４−［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］−２−（メチルオキシ）アニリン（０．１５０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.98 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 1.65 (td, J=12.0, 3.1 Hz, 2 H), 1.75 (s, 1 H), 1.78 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 2.14 - 2.24 (m, 2 H), 2.34 - 2.45 (m, J=12.7, 5.2, 2.9 Hz, 1 H), 2.64 - 2.74 (m, J=6.1, 6.1, 1.6 Hz, 1 H), 2.83 - 2.91 (m, J=9.0, 2.0 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 6.25 (dd, J=3.7, 1.8 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J=3.7, 2.2 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.93 - 7.99 (m, 2 H), 8.32 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 9.07 (dd, J=14.3, 8.1 Hz, 1 H), 11.38 (s, 1 H), 12.23 (s, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 536.

（実施例９８）
４，５−ジフルオロ−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−４−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、４，５−ジフルオロ−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−４−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（０．１２３ｇ）は、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４，５−ジフルオロベンズアミド（０．３０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−４−ピペリジニル）アニリン（０．１８０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.85 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.40 - 1.50 (m, 2 H), 1.64 - 1.76 (m, 4 H), 1.94 (t, J=10.6 Hz, 2 H), 2.20 - 2.28 (m, 2 H), 2.39 - 2.46 (m, 1 H), 2.95 (d, J=11.0 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 6.25 (dd, J=3.3, 1.8 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 6.96 - 7.01 (m, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.89 - 7.99 (m, 3 H), 8.32 (s, 1 H), 9.08 (dd, J=14.3, 8.1 Hz, 1 H), 11.39 (s, 1 H), 12.24 (s, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 536.

（実施例９９）
４，５−ジフルオロ−２−［（２−｛［４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、４，５−ジフルオロ−２−［（２−｛［４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４，５−ジフルオロベンズアミド（０．３００ｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び１−［４−アミノ−３−（メチルオキシ）フェニル］−４−ピペリジノール（０．２２０ｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．０７２ｇ、２２％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.43 - 1.54 (m, 2 H), 1.83 (d, J=6.78 Hz, 2 H), 2.77 (t, J=11.81 Hz, 2 H), 3.41 - 3.51 (m, 2 H), 3.53 - 3.63 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 4.64 (d, J=4.03 Hz, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 6.46 (d, J=10.80 Hz, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.65 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.93 (dd, J=11.81, 9.06 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 9.07 (dd, J=14.28, 7.87 Hz, 1 H), 11.26 (s, 1 H), 12.19 (s, 1 H). ESIMS (M+H)+ = 510.

（実施例１００）
２−［（２−｛［４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−４，５−ジフルオロベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−［（２−｛［４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−４，５−ジフルオロベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４，５−ジフルオロベンズアミド（０．２５０ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−（メチルオキシ）アニリン（０．２００ｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．１２４ｇ、４１％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.32 - 1.42 (m, 2 H), 1.47 (d, J=4.40 Hz, 4 H), 1.55 (d, J=11.73 Hz, 2 H), 1.78 (d, J=10.26 Hz, 2 H), 2.25 - 2.36 (m, 1 H), 2.46 (s, 4 H), 2.60 (t, J=11.36 Hz, 2 H), 3.68 (d, J=12.46 Hz, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 6.21 (dd, J=3.67, 1.83 Hz, 1 H), 6.47 (dd, J=8.98, 2.38 Hz, 1 H), 6.61 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 6.90 - 6.97 (m, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.66 (d, J=8.43 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.95 (dd, J=12.10, 9.16 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 9.08 (dd, J=14.11, 7.88 Hz, 1 H), 11.28 (s, 1 H), 12.21 (s, 1 H).

（実施例１０１）
４，５−ジフルオロ−２−｛［２−（｛２−（メチルオキシ）−４−［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、４，５−ジフルオロ−２−｛［２−（｛２−（メチルオキシ）−４−［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４，５−ジフルオロベンズアミド（０．２５０ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び２−（メチルオキシ）−４−［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］アニリン（０．１８３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．０４６ｇ、１５％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.44 - 1.56 (m, 2 H), 1.86 (d, J=12.09 Hz, 2 H), 2.19 - 2.30 (m, 1 H), 2.45 (s, 4 H), 2.58 - 2.66 (m, 2 H), 3.52 - 3.60 (m, 4 H), 3.66 (d, J=12.09 Hz, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 6.21 (d, J=1.65 Hz, 1 H), 6.48 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 6.61 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 6.92 - 6.95 (m, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.66 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.95 (d, J=9.16 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 9.07 (dd, J=14.38, 8.33 Hz, 1 H), 11.26 (s, 1 H), 12.19 (s, 1H). ESIMS (M+H)+ = 579.

（実施例１０２）
４，５−ジフルオロ−２−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、４，５−ジフルオロ−２−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４，５−ジフルオロベンズアミド（０．２５０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）アニリン（０．１４ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．０６９ｇ）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 2.56 (d, J = 4.6 Hz, 4 H), 2.60 - 2.69 (m, 1 H), 3.08 (s, 4 H), 3.76 (s, 3 H), 6.20 (dd, J = 3.2, 1.7 Hz, 1 H), 6.45 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1 H), 6.60 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.90 - 6.97 (m, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.61 - 7.67 (m, 1 H), 7.82 - 7.88 (m, 1 H), 7.93 (dd, J = 12.0, 8.9 Hz, 1 H), 8.26 - 8.33 (m, 1 H), 9.05 (dd, J = 14.5, 8.1 Hz, 1 H), 11.26 (s, 1 H), 12.19 (s, 1 H); ESIMS(M+H)⁺ = 537.

（実施例１０３）
２−［（２−｛［４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−４，５−ジフルオロベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−［（２−｛［４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−４，５−ジフルオロベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４，５−ジフルオロベンズアミド（０．２０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルオキシ）アニリン（０．１８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）から調製し、淡緑色固体（０．０７６３ｇ、３ステップにわたり２３％）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.04 (s, 3 H) 3.03 - 3.14 (m, 4 H) 3.58 (q, J=4.64 Hz, 4 H) 3.80 (s, 3 H) 6.22 (dd, J=3.48, 2.02 Hz, 1 H) 6.51 (dd, J=8.43, 2.57 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 6.92 - 6.97 (m, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 7.73 (d, J=8.43 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 7.95 (dd, J=12.10, 8.80 Hz, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 9.07 (dd, J=14.30, 8.07 Hz, 1 H) 11.29 (s, 1 H) 12.21 (s, 1 H). ESIMS (M+H)+ = 537.

（実施例１０４）
４，５−ジフルオロ−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、４，５−ジフルオロ−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４，５−ジフルオロベンズアミド（０．３００ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び２−（メチルオキシ）−４−（４−モルホリニル）アニリン（０．１９２ｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．０１７ｇ、６％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.03 - 3.10 (m, 4 H), 3.70 - 3.76 (m, 4 H), 3.77 (s, 3 H), 6.20 (d, J=3.30 Hz, 1 H), 6.47 (d, J=6.41 Hz, 1 H), 6.63 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J=3.39, 2.11 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.68 (d, J=8.97 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.93 (dd, J=11.99, 9.06 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 9.05 (dd, J=14.01, 7.97 Hz, 1 H), 11.27 (s, 1 H), 12.19 (s, 1 H). ESIMS (M+H)+ = 496.

（実施例１０５）
４，５−ジフルオロ−２−［（２−｛［４−［（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、４，５−ジフルオロ−２−［（２−｛［４−［（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４，５−ジフルオロベンズアミド（０．５００ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び４−［（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル］−２−（メチルオキシ）アニリン（０．３４１ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．１２０ｇ、２０％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.96 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 2.99 - 3.10 (m, 2 H), 3.58 (ddd, J=6.87, 3.85, 3.57 Hz, 1 H), 3.61 (d, J=3.30 Hz, 1 H), 3.69 - 3.77 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.87 (ddd, J=11.55, 3.67, 3.48 Hz, 1 H), 6.22 (dd, J=3.67, 1.83 Hz, 1 H), 6.48 (dd, J=8.80, 2.57 Hz, 1 H), 6.61 (d, J=2.57 Hz, 1 H), 6.91 - 6.98 (m, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.73 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.95 (dd, J=11.91, 8.98 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 9.08 (dd, J=14.30, 8.07 Hz, 1 H), 11.28 (s, 1 H), 12.20 (s, 1 H). ESIMS (M+H)+ = 510.

（実施例１０６）
２−｛［２−（｛５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−メチルフェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−４，５−ジフルオロベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−｛［２−（｛５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−メチルフェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−４，５−ジフルオロベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４，５−ジフルオロベンズアミド（０．３００ｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及びＮ^１−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチルグリシンアミド（０．２００ｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．０５４ｇ、１７％収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.17 (s, 3 H), 2.22 (s, 6 H), 2.99 (s, 2 H), 6.20 - 6.24 (m, 1 H), 6.94 - 6.97 (m, 1 H), 7.13 (d, J=8.00 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J=8.42, 1.83 Hz, 1 H), 7.76 - 7.81 (m, 1 H), 7.86 - 7.90 (m, 1 H), 7.93 (dd, J=11.72, 9.15 Hz, 1 H), 8.29 - 8.32 (m, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 9.03 (dd, J=14.46, 8.24 Hz, 1 H), 9.55 (s, 1 H), 11.27 (s, 1 H), 12.29 (s, 1 H). ESI-MS (M + H) 495. 保持時間１．５７分。

（実施例１０７）
４，５−ジフルオロ−２−［（２−｛［５−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）プロピル］オキシ｝−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、４，５−ジフルオロ−２−［（２−｛［５−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）プロピル］オキシ｝−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（０．１０８ｇ）は、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４，５−ジフルオロベンズアミド（０．３０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び（２Ｓ）−１−｛［３−アミノ−４−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝−３−（１−ピロリジニル）−２−プロパノール（０．２１ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.61 - 1.67 (m, 4 H), 2.39 - 2.45 (m, 1 H), 2.50 (d, J=2.2 Hz, 2 H), 2.59 (dd, J=12.1, 5.5 Hz, 1 H), 3.15 (d, J=5.5 Hz, 2 H), 3.75 - 3.82 (m, 4 H), 3.84 - 3.93 (m, 2 H), 4.76 - 4.85 (m, 1 H), 6.28 (dd, J=3.5, 1.6 Hz, 1 H), 6.49 (dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J=3.7, 2.2 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.93 - 8.01 (m, 2 H), 8.33 (s, 1 H), 9.08 (dd, J=14.3, 8.1 Hz, 1 H), 11.56 (s, 1 H), 12.27 (s, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 554.

（実施例１０８）
５−クロロ−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、５−クロロ−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、５−クロロ−２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（０．３０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）アニリン（０．２３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．０２９ｇ）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.89 (t, J=7.32 Hz, 3 H) 1.50 - 1.61 (m, 2 H) 2.27 (s, 2 H) 2.54-2.55 (m, 6H) 3.89 (s, 3 H) 6.15 (s, 1 H) 6.28 (s, 1 H) 6.93 - 7.03 (m, 4 H) 7.51 (d, J=11.16 Hz, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 7.82 - 7.92 (m, J=2.20 Hz, 3 H) 8.26 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 8.95 (d, J=9.15 Hz, 1 H) 11.44 (s, 1 H) 11.91 (s, 1 H). ESIMS (M+H)+ = 532.

（実施例１０９）
５−クロロ−２−｛［２−（｛５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−メチルフェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、５−クロロ−２−｛［２−（｛５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−メチルフェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミドは、５−クロロ−２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（０．３０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及びＮ^１−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチルグリシンアミド（０．２０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．０４８ｇ）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.14 (s, 3 H) 2.21 (s, 6 H) 2.99 (s, 2 H) 6.20 (dd, J=3.48, 1.83 Hz, 1 H) 6.92 (dd, J=3.39, 2.29 Hz, 1 H) 7.09 - 7.20 (m, 2 H) 7.35 (dd, J=8.33, 2.11 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.79 - 7.90 (m, 2 H) 8.18 (s, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.90 (d, J=8.97 Hz, 1 H) 9.58 (s, 1 H) 11.23 (s, 1 H) 11.97 (s, 1 H). ESIMS (M+H)+ = 292.

（実施例１１０）
４−クロロ−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、４−クロロ−２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、４−クロロ−２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（０．３０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び２−（メチルオキシ）−４−（１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）アニリン（０．２３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．０３３ｇ）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.87 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.51-1.56 (m, 2 H) 2.24-2.29 (s, 2 H) 2.39-2.59 (m, 6H) 3.88 (s, 3 H) 6.13 (s, 1 H) 6.27-6.28 (m, 1 H) 6.93 - 6.97 (m, 1 H) 7.00 - 7.09 (m, 3H) 7.56 (s, 1 H) 7.80-7.85 (m, 2 H) 8.18 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.99 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 11.42 (s, 1 H) 12.23 (s, 1 H). ESIMS (M+H)+ = 532.

（実施例１１１）
４−クロロ−２−｛［２−（｛５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−メチルフェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、４−クロロ−２−｛［２−（｛５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−メチルフェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミドは、４−クロロ−２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（０．３０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及びＮ^１−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチルグリシンアミド（０．２０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．０３８ｇ）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.17 (s, 3 H) 2.22 (s, 6 H) 3.00 (s, 2 H) 6.23-6.24 (m, 1H) 6.94-6.96 (m, 2 H) 7.11 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 7.35-7.38 (m, 1 H) 7.72 - 7.74 (m, 1 H) 7.78 (s, 1H) 7.79-7.81 (m, 1H) 8.26 (s, 1 H) 8.32 (s, 1H) 8.93 (d, J=2.20 Hz, 1H) 9.54 (s, 1H) 11.26 (s, 1H) 12.28 (s, 1H). ESIMS (M+H)+ = 493.

（実施例１１２）
２−フルオロ−６−（｛２−［（２−（メチルオキシ）−４−｛１’−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４，４’−ビピペリジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−フルオロ−６−（｛２−［（２−（メチルオキシ）−４−｛１’−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４，４’−ビピペリジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（０．１８０ｇ、４２％収率）は、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．３０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び２−（メチルオキシ）−４−｛１’−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４，４’−ビピペリジン−１−イル｝アニリン（０．４０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製した。ESIMS(M+H)⁺ = 665. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.05 - 1.36 (m, 6 H), 1.66 - 1.75 (m, 2 H), 1.75 - 1.81 (m, 2 H), 1.85 - 1.94 (m, 2 H), 2.52 - 2.59 (m, 2 H), 2.66 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 2.90 - 2.96 (m, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 3.27 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.63 - 3.70 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 6.21 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 6.47 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1 H), 6.62 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 6.89 - 6.97 (m, 2 H), 7.38 - 7.46 (m, 2 H), 7.89 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.50 (dd, J=8.4, 4.4 Hz, 1 H), 10.45 (s, 1 H), 11.30 (s, 1 H).

（実施例１１３）
２−フルオロ−６−（｛２−［（２−（メチルオキシ）−４−｛４−［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］−１−ピペリジニル｝フェニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−フルオロ−６−（｛２−［（２−（メチルオキシ）−４−｛４−［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］−１−ピペリジニル｝フェニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（０．３４６ｇ、４０％収率）は、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．２５０ｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び２−（メチルオキシ）−４−｛４−［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］−１−ピペリジニル｝アニリン（０．３００ｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）から調製した。(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.48-1.56 (m, 2 H), 1.79 - 1.82 (m, 2 H), 2.34 - 2.39 (m, 1 H), 2.57 - 2.62 (m, 6 H), 2.82 (s, 3 H), 3.05 - 3.08 (m, 4 H), 3.62 -2.65 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.17 (s, 1 H), 6.43 (dd, J = 2.2, 8.7 Hz, 1 H), 6.59 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.85 - 6.91 (m, 2 H), 7.34 - 7.40 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.44 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 10.41 (s, 1 H), 11.26 (s, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 638.

実施例１１３（代替調製）
２−フルオロ−６−（｛２−［（２−（メチルオキシ）−４−｛４−［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］−１−ピペリジニル｝フェニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド

ステップＡ／中間体Ｄ７３：８−フルオロ−５−［（２−（メチルオキシ）−４−｛４−［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］−１−ピペリジニル｝フェニル）アミノ］−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン

トリフルロロエタノール（２００ｍＬ）並びにジオキサン（１４．１６ｍｌ、５６．６ｍｍｏｌ）及びＫＩ（３００ｍｇ、１．８０７ｍｍｏｌ）中ＨＣｌ中の２−（メチルオキシ）−４−｛４−［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］−１−ピペリジニル｝アニリン塩酸塩（３ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）及び２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（３ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、３００ｍＬの圧力容器中９０℃、ブラストシールドの後ろで１５時間撹拌した。室温に冷却後、溶液をＮａＨＣＯ_３水溶液（４００ｍＬ）で中和し、黒色懸濁液をＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍＬ）に添加し、層を分離した。ブライン（２００ｍＬ）の添加により有機層及び水層の分離を促した。有機層を減圧下で濃縮し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）及びＥｔ_２Ｏ（１５０ｍＬ）に懸濁した。固体を濾過して、８−フルオロ−５−［（２−（メチルオキシ）−４−｛４−［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］−１−ピペリジニル｝フェニル）アミノ］−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オンを褐色粉末（４．５ｇ、５．８１ｍｍｏｌ、８９％収率）として得た。この物質をさらに精製することなく使用した。ESIMS (M+H)+ = 775.32 (100%).

ステップＢ／中間体Ｄ７４：２−フルオロ−６−（｛２−［（２−（メチルオキシ）−４−｛４−［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］−１−ピペリジニル｝フェニル）アミノ］−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド

８−フルオロ−５−［（２−（メチルオキシ）−４−｛４−［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］−１−ピペリジニル｝フェニル）アミノ］−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン（４．５ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）及び３０％のＮＨ_４ＯＨ水溶液（７５ｍＬ、５．８１ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）の溶液を、２００ｍＬの丸底フラスコ中室温で終夜撹拌した。溶液を酢酸エチル（２５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、セライト上に濃縮し、ＳｉＯ_２（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１〜１０％のＭｅＯＨ及び０．１％のＮＨ_４ＯＨ）上で精製して、２−フルオロ−６−（｛２−［（２−（メチルオキシ）−４−｛４−［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］−１−ピペリジニル｝フェニル）アミノ］−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（２．７８ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、６０％収率）をいくつかの他の生成物との混合物として得た。所望の生成物は、主な構成要素であった。生成物重量は２．７８グラムであった。ESIMS (M+H)+ = 792.42 (100%).この物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。

ステップＣ／実施例１１３（代替調製）：２−フルオロ−６−（｛２−［（２−（メチルオキシ）−４−｛４−［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］−１−ピペリジニル｝フェニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド
２００ｍＬの密閉フラスコ中の２−フルオロ−６−（｛２−［（２−（メチルオキシ）−４−｛４−［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］−１−ピペリジニル｝フェニル）アミノ］−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（２．７８ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）の懸濁液を８５℃浴中で１１時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、セライト上に濃縮し、ＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１〜１０％のＭｅＯＨ及び０．１％のＮＨ_４ＯＨ）により精製して、２−フルオロ−６−（｛２−［（２−（メチルオキシ）−４−｛４−［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］−１−ピペリジニル｝フェニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（１．０ｇ、１．５６８ｍｍｏｌ、４４．７％収率）を得た。この物質を１００ｍＬの丸底フラスコ中で別のバッチからの約６００ｍｇの精製した物質と合わせた。ＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加し、スラリーを２分間音波処理した。エーテル（３０ｍＬ）を添加し、スラリーを２分間音波処理した。スラリーを濾過し、固体を収集した。固体を０．５トールの高真空ポンプ上に２時間置いて、２−フルオロ−６−（｛２−［（２−（メチルオキシ）−４−｛４−［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］−１−ピペリジニル｝フェニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（１．４ｇ、２．１９５ｍｍｏｌ）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.48-1.56 (m, 2 H), 1.79 - 1.82 (m, 2 H), 2.34 - 2.39 (m, 1 H), 2.57 - 2.62 (m, 6 H), 2.82 (s, 3 H), 3.05 - 3.08 (m, 4 H), 3.62 -2.65 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.17 (s, 1 H), 6.43 (dd, J = 2.2, 8.7 Hz, 1 H), 6.59 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.85 - 6.91 (m, 2 H), 7.34 - 7.40 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.44 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 10.41 (s, 1 H), 11.26 (s, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 638.

（実施例１１４）
２−フルオロ−６−［（２−｛［４−｛４−［４−（２−フルオロエチル）−１−ピペラジニル］−１−ピペリジニル｝−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−フルオロ−６−［（２−｛［４−｛４−［４−（２−フルオロエチル）−１−ピペラジニル］−１−ピペリジニル｝−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（０．２４５ｇ、４６％収率）は、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．４００ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び４−｛４−［４−（２−フルオロエチル）−１−ピペラジニル］−１−ピペリジニル｝−２−（メチルオキシ）アニリン（０．４９６ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）から調製した。(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.45-1.55 (m, 2 H), 1.82 - 1.85 (m, 2 H), 2.25 - 2.30 (m, 1 H), 2.43 - 2.64 (複雑なm, 12 H), 3.64 - 3.67 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 4.50 (dt, J_HF = 47.7 Hz, J = 5.0, 2H), 6.19 - 6.20 (m, 1 H), 6.46 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1 H), 6.61 (シャープなm, 1 H), 6.88 - 6.94 (m, 2 H), 7.37 - 7.43 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 10.43 (s, 1 H), 11.29 (s, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 606.

（実施例１１５）
２−フルオロ−６−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（４−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−１−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−フルオロ−６−［（２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（４−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−１−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（０．１６５ｇ、２８％収率）は、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．４００ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び２−（メチルオキシ）−４−（４−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−１−ピペリジニル）アニリン（０．５１８ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）から調製した。(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.45-1.55 (m, 2 H), 1.82 - 1.85 (m, 2 H), 2.24 - 2.30 (m, 1 H), 2.40 - 2.68 (複雑なm, 12H DMSOピークで複雑化), 3.01 (s, 3 H), 3.26 (t, J = 6.8, 2 H), 3.63 - 3.66 (m, 2H), 3.79 (s, 3 H), 6.19 - 6.20 (m, 1 H), 6.46 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1 H), 6.61 (シャープなm, 1 H), 6.87 - 6.94 (m, 2 H), 7.37 - 7.43 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 10.44 (s, 1 H), 11.29 (s, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 666.

（実施例１１６）
２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

ステップＡ／中間体Ｄ４：２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリジミン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロ安息香酸

ｉＰｒＯＨ（１２００ｍＬ）及び３０ｍＬのＤＩＥＡ中の２，４−ジクロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５０ｇ、１４６ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−６−フルオロ安息香酸（２７．２ｇ、１７５ｍｍｏｌ）（例えばＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓ製、Ｂｅｌｇｉｕｍ）のスラリーを加熱還流させた。１時間後、溶液は透明な褐色に変わり、この時点で約４５０ｍＬの溶媒を蒸留によって除去した。残った混合物をＤＩＥＡ（９０ｍＬ）で処理し、１６時間加熱還流させた。次いでさらなる溶媒（４時間にわたり４００ｍＬ）を留去することにより反応混合物をさらに濃縮し、その後終夜加熱還流を継続した。得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して濃厚な油を得、これをＥｔＯＡｃ（１．３Ｌ）で希釈し、次いで１ＮのＨＣｌ溶液（２×５００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５００ｍＬ）で連続的に洗浄した。分離した有機層の、飽和ＮａＣｌ溶液（５００ｍＬ）によるさらなる希釈によって、濃厚沈殿物の形成を招いた。全混合物を濾過し、固体をＥｔ_２Ｏで洗浄した。固体を真空オーブン中６０℃で終夜乾燥させて、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリジミン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロ安息香酸を黄色固体（６１．６３ｇ、９２％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.37 (s, 3 H), 6.67 (d, J=3.85 Hz, 1 H), 6.71 - 6.81 (m, 1 H), 7.31 (td, J=8.33, 6.04 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.74 (d, J=4.03 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=8.42 Hz, 2 H), 8.36 (d, J=8.24 Hz, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 461.06.

ステップＢ／中間体Ｄ５：５−クロロ−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩化水素

２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリジミン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロ安息香酸（３３．０５ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０００ｍＬ）のスラリーを、数滴のＤＭＦ及び未希釈の塩化オキサリル（１２．５５ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた微粒子スラリーを室温で３時間撹拌し、次いで約５℃で１７時間維持した。冷スラリーを濾過し、固体を冷ＴＨＦで洗浄し、次いで真空オーブン中室温で４時間乾燥させて、５−クロロ−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩化水素塩を淡黄色固体（約３４．６ｇ、定量的収率約１００％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.41 (s, 3 H), 7.10 - 7.20 (m, 2 H), 7.45 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.56 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=3.85 Hz, 1H), 7.77 (td, J=8.20, 5.59 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=8.42 Hz, 2 H); ESIMS (M+H)⁺ = 442.99 (100%).

ステップＣ／中間体Ｄ６：２−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中の５−クロロ−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩化水素（９．０ｇ、１８．７８ｍｍｏｌ）及び１−［（ジメチルアミン）アセチル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イノール−６−アミン（５．８５ｇ、２３．４７ｍｍｏｌ）（これは、上記した中間体Ｂ９５に関して記載されている通りに調製できる）の懸濁液を８０℃で１０時間維持した。溶液を室温に冷却し、ＴＨＦ中２．０Ｍのメチルアミン（９４ｍＬ、１８８ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を室温で１６時間激しく撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム及び酢酸エチルを添加し、すべての固体を迅速に溶解した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、セライト上に揮散させ、ＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより精製して、２−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（１０．８５ｇ、１５．８０ｍｍｏｌ、８４％）を黄色泡状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.23 (s, 6 H), 2.32 (s, 3 H), 2.73 (d, J=4.77 Hz, 3 H), 3.16 - 3.22 (m, 4 H), 3.72 (s, 3 H), 4.23 (s, 2 H), 6.54 (d, J=4.03 Hz, 1 H), 6.89 - 6.97 (m, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 7.20 - 7.32 (m, 4 H), 7.90 - 8.01 (m, 3 H), 8.20 (d, J=16.86 Hz, 2 H), 8.43 (dd, J=4.58, 2.02 Hz, 1 H), 10.16 (s, 1 H). ESIMS (M+H) = 687.

ステップＤ／実施例１１６：２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
上記ステップＣに記載されている通りに複数のバッチで調製した２−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（２６ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（９００ｍＬ）中の薄褐色溶液を、１ＮのＫＯＨ水溶液（３７９ｍＬ、３７９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を９０℃浴中で３時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、２ＮのＮａＯＨ水溶液（２×２００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（３００ｍＬ）で連続的に洗浄し、次いで濃縮して濃厚なスラリーとした。得られたスラリーを濾過し、固体をＥｔ_２Ｏで洗浄した。濾液を濃縮してスラリーとし、濾過し、前の残留物と合わせて、２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを薄褐色固体（１６．９ｇ、８４％収率）として得た。残ったろ液を濃縮し、１〜１０％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ_３）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、さらに１ｇ（５％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.28 (s, 6 H), 2.82 (d, J=4.40 Hz, 3 H), 3.08 - 3.15 (m, 2 H), 3.22 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 4.16 (t, J=8.25 Hz, 2 H), 6.27 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 6.80 - 6.89 (m, 1 H), 6.92 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 7.26 - 7.35 (m, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.36 (d, J=8.43 Hz, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 10.10 (s, 1 H), 11.06 (s, 1 H). ESIMS (M+H) = 533.

ステップＤ（代替）／実施例１１６^ａ（一水和物調製）２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド一水和物
その調製方法が上記ステップＣに記載されている２−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（１９．１ｋｇ、２７．８ｍｏｌ）の薄褐色溶液を、ジオキサン（１９１Ｌ、１０体積）に懸濁し、１５％のＫＯＨ水溶液（７６．４Ｌ、４体積）で処理した。混合物を加熱還流させた（約８５℃）。懸濁液が均質になった時点で、反応混合物を２時間還流に維持した。２時間後のインプロセスモニタリングは完了を示した。加熱を中止し、懸濁液を濃縮して、約８０Ｌの溶媒を除去した。水（１４１Ｌ）を添加し、懸濁液を周囲温度で１時間撹拌し、遠心分離機に通して濾過した。濾液が透明になるまで固体を水で洗浄して、２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド一水和物を薄褐色固体（１４．１ｋｇ、９５％収率）として得た。

ＮＭＲ分析により、２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを確認した。粉末Ｘ線回折により、表１のピークを含む図１に示されるパターン１を特徴とする一水和物の存在を確認した。

（実施例１１７）
２−［（２−｛［１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−［（２−｛［１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．１２７ｇ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（０．０６５ｇ）から調製し、黄色固体（０．０４４ｇ）として単離した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.33 (s, 1 H), 10.53 (s, 1 H), 8.48 (d, J=8.43 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.36 - 7.47 (m, 2 H), 6.97 - 7.02 (m, 1 H), 6.86 - 6.94 (m, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.23 (dd, J=3.30, 1.83 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.24 (t, J=8.25 Hz, 2 H), 2.95 - 3.06 (m, 2 H), 2.81 (t, J=7.88 Hz, 2 H), 2.36 - 2.45 (m, 2 H), 2.13 (s, 6 H). ESIMS (M+H)⁺ = 505.

（実施例１１８）
２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｂ−アラニル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｂ−アラニル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．３００ｇ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロパノイル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（０．２００ｇ）から調製し、黄色固体（０．０８６ｇ）として単離した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.25 (s, 1 H), 10.50 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.47 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.22 - 7.32 (m, 1 H), 6.90 (s, 2 H), 6.78 - 6.87 (m, 1 H), 6.18 (d, J=1.47 Hz, 1 H), 4.10 (t, J=8.42 Hz, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.09 (t, J=8.33 Hz, 2 H), 2.46 - 2.58 (m, 4 H), 2.12 (s, 6 H). ESIMS (M+H)⁺ = 533.

（実施例１１９）
４−クロロ−２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド

２，２，２−トリフルオロエタノール（２０ｍＬ）中の、４−クロロ−２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．４５０ｇ）、１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（０．２６０ｇ）、ヨウ化カリウム（０．００５ｇ）、及びジオキサン中４．０Ｍ溶液としての塩酸（３ｍＬ）の懸濁液を、圧力フラスコ中８０℃で１２時間維持した。反応物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム（水溶液）／塩化メチレンに注ぎ入れ、有機層を減圧下で残留物とし、誘導された固体をジエチルエーテルで粉砕して、１０−クロロ−５−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３，１２−ジヒドロ−７Ｈ−６ｌ^５−ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７−オン（０．３５０ｇ）を橙色の固体として得た。残った濾液は、以下の４−クロロ−２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの合成のために保存した。粉砕した固体を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）と２７％の水酸化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）とに分配し、２４時間激しく撹拌した。溶液をブライン／酢酸エチルで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で残留物とした。固体を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）に溶解し、マイクロ波バイアルに２．０Ｎの水酸化ナトリウム（８ｍＬ）とともに添加した。混合物を急速に撹拌しながらマイクロ波照射下１２０℃で８分間維持し、冷却し、酢酸エチル／テトラヒドロフラン／飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ入れ、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で残留物とし、ＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド（０．０５２ｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.33 (s, 1 H), 10.93 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.02 (dd, J=10.81, 2.02 Hz, 1 H), 6.97 - 6.99 (m, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 6.21 (dd, J=3.30, 1.83 Hz, 1 H), 4.13 (t, J=8.62 Hz, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.12 (s, 2 H), 3.09 (t, J=8.60 Hz, 2 H), 2.21 (s, 6 H). ESIMS (M+H)⁺ = 553.

（実施例１２０）
４−クロロ−２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

上記４−クロロ−２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミドの合成から生成された濾液の濃縮により得られた残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ中２．０Ｍのメチルアミン（５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を１２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して残留物とした。固体を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）に溶解し、マイクロ波バイアルに２．０Ｎの水酸化ナトリウム（８ｍＬ）とともに添加した。混合物を急速に撹拌しながらマイクロ波照射下１２０℃で８分間維持し、冷却し、酢酸エチル／テトラヒドロフラン／飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ入れ、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で残留物とし、ＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．０７８ｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.31 (s, 1 H), 10.53 (s, 1 H), 8.62 (d, J=2.57 Hz, 1 H), 8.49 - 8.56 (m, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 7.05 (dd, J=10.26, 1.83 Hz, 1 H), 6.96 - 7.00 (m, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 6.21 - 6.28 (m, 1 H), 4.13 (t, J=8.43 Hz, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.13 (s, 2 H), 3.09 (t, J=8.62 Hz, 2 H), 2.80 (d, J=4.77 Hz, 3 H), 2.21 (s, 6 H). ESIMS (M+H)⁺ = 567.

（実施例１２１）
２−フルオロ−６−［（２−｛［２−メチル−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−フルオロ−６−［（２−｛［２−メチル−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．３００ｇ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び２−メチル−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン（０．１６５ｇ）から調製し、黄色固体（０．０９４ｇ）として単離した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.34 (s, 1 H), 10.38 (s, 1 H), 8.36 (d, J=8.43 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.38 - 7.47 (m, 1 H), 6.98 (dd, J=3.67, 2.20 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J=10.63, 8.43 Hz, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 6.25 (dd, J=3.67, 1.83 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.35 (s, 2 H), 2.76 (t, J=5.87 Hz, 2 H), 2.56 (t, J=5.68 Hz, 2 H), 2.32 (s, 3 H). ESIMS (M+H)⁺ = 462.

（実施例１２２）
２−フルオロ−６−［（２−｛［６−（メチルオキシ）−２−（１−プロピル−４−ピペリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−フルオロ−６−［（２−｛［６−（メチルオキシ）−２−（１−プロピル−４−ピペリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．３５０ｇ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び６−（メチルオキシ）−２−（１−プロピル−４−ピペリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン（０．３４６ｇ）から調製し、黄色固体（０．２１２ｇ）として単離した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.32 (s, 1 H), 10.37 (s, 1 H), 8.36 (d, J=8.43 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.33 - 7.51 (m, 2 H), 6.96 - 7.01 (m, 1 H), 6.86 - 6.96 (m, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.25 (dd, J=3.48, 2.02 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.54 (s, 2 H), 2.90 (d, J=11.00 Hz, 2 H), 2.71 (s, 4 H), 2.27 - 2.37 (m, 1 H), 2.20 (t, J=6.97 Hz, 2 H), 1.85 (t, J=12.83 Hz, 2 H), 1.77 (d, J=10.63 Hz, 2 H), 1.33 - 1.57 (m, 4 H), 0.84 (t, J=7.33 Hz, 3 H). ESIMS (M+H)⁺ = 573.

（実施例１２３）
２−［（２−｛［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−［（２−｛［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．３００ｇ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び２−［（ジメチルアミノ）アセチル］−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン（０．２１４ｇ）から調製し、黄色固体（０．１２５ｇ）として単離した。¹H 80℃ NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.20 (s, 1 H), 10.41 (s, 1 H), 8.39 (d, J=8.43 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.80 (s, 2 H), 7.48 (q, J=7.82 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 6.86 - 6.96 (m, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.28 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.73 (s, 2 H), 3.32 - 3.44 (m, 1 H), 2.81 (s, 2 H), 2.22 (s, 6 H), 1.09 (t, J=6.23 Hz, 1 H). 回転異性体成分のために多くのピークがブロード／特徴なし。ESIMS (M+H)⁺ = 533.

（実施例１２４）
３−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ナフタレンカルボキサミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、３−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ナフタレンカルボキサミドは、３−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−ナフタレンカルボキサミド（０．３００ｇ）、２７％の水酸化アンモニウム水溶液及び１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（０．１７５ｇ）から調製し、黄色固体（０．０７３ｇ）として単離した。５−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−６ｌ^５−ベンゾ［ｇ］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７−オンの粉砕後に生成された濾液を保存し、以下で使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.77 (s, 1 H), 11.21 (s, 1 H), 9.28 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.76 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.47 - 7.55 (m, 1 H), 7.41 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 7.34 (t, J=7.33 Hz, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 6.89 - 6.95 (m, 1 H), 6.25 (dd, J=3.11, 1.83 Hz, 1 H), 4.16 (t, J=8.33 Hz, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.17 (t, J=8.24 Hz, 2 H), 2.98 (s, 2 H), 1.99 (s, 6 H). ESIMS (M+H)⁺ = 551.

（実施例１２５）
３−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−２−ナフタレンカルボキサミド

５−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−６ｌ^５−ベンゾ［ｇ］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７−オン（上記で生成したもの）を含有する濾液を減圧下で残留物とし、テトラヒドロフランに再溶解し、テトラヒドロフラン中２．０Ｍのメチルアミン（５ｍＬ）を添加した。溶液を１２時間撹拌し、すべての固体を減圧下で蒸発させて、その後の転換でそのまま使用するのに十分な純度の粗製３−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリジミン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−２−ナフタレンカルボキサミドを生成した。ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、１０ｍＬ）中の３−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリジミン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−メチル−２−ナフタレンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（１１３ｍｇ、２．０８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を８０℃に４５分間加温し、室温に冷却し、飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を固体硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、セライト上に揮散させ、ＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより精製して、３−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−２−ナフタレンカルボキサミドを黄色固体（０．０５５ｇ）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.42 (s, 1 H), 11.20 (s, 1 H), 9.22 (s, 1 H), 8.89 - 9.00 (m, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.78 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.46 - 7.54 (m, 1 H), 7.40 - 7.46 (m, 1 H), 7.34 (t, J=7.42 Hz, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 6.90 - 6.95 (m, 1 H), 6.28 (dd, J=3.02, 1.74 Hz, 1 H), 4.16 (t, J=8.33 Hz, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.16 (t, J=8.42 Hz, 2 H), 2.97 (s, 2 H), 2.85 (d, J=4.58 Hz, 3 H), 2.00 (s, 6 H). ESIMS (M+H)⁺ = 565.

（実施例１２６）
２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−６−フルオロベンズアミド

２，２，２−トリフルオロエタノール（２００ｍｌ）中の、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（６．２５ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ）、１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（３．９０ｇ、１５．６３ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２．２５６ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ溶液、１３．５９ｍｌ、５４．４ｍｍｏｌ）の二つの別個の懸濁液を、密閉した圧力フラスコ中９０℃で１６時間加温した。反応物を冷却し、合わせ、ジクロロメタン／飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ入れ、有機層を減圧下で残留物とし、ジエチルエーテルで粉砕して、５−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン（１５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ、８４％）を得た。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の、５−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン（５００ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン中２．０Ｍのエチルアミン（２．６７ｍｌ、５．３４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。粗反応混合物をセライト上に揮散させ、ＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより精製して、２−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−エチル−６−フルオロベンズアミド（２７５ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ、５１．５％）を淡褐色固体として得た。１，４ジオキサン／２．０ＮのＮａＯＨ中の２−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−エチル−６−フルオロベンズアミド（０．２７５ｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波中１２０℃で１１分間加熱した。得られた溶液を酢酸エチル／飽和塩化ナトリウムに注ぎ入れ、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、セライト上に揮散させ、クロマトグラフィーにより精製して、２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−６−フルオロベンズアミド（１５０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、７０％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.21 (s, 1 H), 9.91 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.55 (t, J=5.77 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.20 - 7.34 (m, 1 H), 6.87 - 6.95 (m, 2 H), 6.84 (d, J=9.34 Hz, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 4.13 (t, J=8.42 Hz, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.18 - 3.26 (m, 2 H), 3.13 (s, 2 H), 3.07 (t, J=8.24 Hz, 2 H), 2.21 (s, 6 H), 0.97 - 1.13 (m, 3 H). ESIMS (M+H)⁺ = 547.

（実施例１２７）
２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−３，３−ジメチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

ＴＨＦ（８ｍｌ）中の５−クロロ−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩化水素（５００ｍｇ、１．０４３ｍｍｏｌ）及び１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−３，３−ジメチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（３３３ｍｇ、１．２００ｍｍｏｌ）の溶液を、密閉した圧力バイアル中７５℃に１６時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンに懸濁し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を減圧下で残留物とし、ジエチルエーテルで粉砕して、５−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−３，３−ジメチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン（０．４７２ｇ、０．６９０ｍｍｏｌ、６６．２％）を淡帯緑黄色固体として得た。ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の、５−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−３，３−ジメチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン（０．４７２ｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中２．０Ｍのメチルアミン（２．７６ｍｌ、５．５２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ入れ、酢酸エチルで希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で残留物とし、１，４−ジオキサン（８ｍｌ）に再溶解し、マイクロ波に使用できるバイアルに２．０ＮのＮａＯＨ（水溶液）（８ｍｌ）とともに添加した。内容物を急速に撹拌しながらマイクロ波照射下１２０℃に１２分間加熱し、室温に冷却し、ＴＨＦ／酢酸エチル／飽和／重炭酸ナトリウム（水溶液）に注ぎ入れた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、セライト上に揮散させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−３，３−ジメチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．２０２ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ、５２．２％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.26 (s, 1 H), 10.14 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.54 (d, J=4.61 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=8.43 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.25 - 7.35 (m, 1 H), 6.93 - 7.00 (m, 2 H), 6.85 - 6.93 (m, 1 H), 6.21 - 6.32 (m, 1 H), 3.93 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.17 (s, 2 H), 2.79 (d, J=4.41 Hz, 3 H), 2.24 (s, 6 H), 1.32 (s, 6 H). ESIMS (M+H)⁺ = 561.

（実施例１２８）
２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−［（２−｛［５−（メチルオキシ）−１−（１−メチル−Ｌ−プロリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

２，２，２−トリフルオロエタノール（５０ｍｌ）中の５−クロロ−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩化水素（５５０ｍｇ、１．１４７ｍｍｏｌ）及び５−（メチルオキシ）−１−（１−メチル−Ｌ−プロリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（３６３ｍｇ、１．３２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を９０℃で２時間維持した。溶液を冷却し、ジクロロメタン／飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ入れ、有機層を減圧下で残留物とした。ジエチルエーテルによる粉砕により、８−フルオロ−５−｛［５−（メチルオキシ）−１−（１−メチル−Ｌ−プロリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン（０．３９０ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ、４９．９％）を、２５％の対応する開環したトリフルオロエチルエステルで汚染された淡黄色固体として得た。この混合物（０．３９０ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）をそのままテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、ＴＨＦ中２．０ＭのＭｅＮＨ_２（２．８６ｍｌ、５．７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で６時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（水溶液）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で残留物とした。残留物を１，４−ジオキサン（８ｍｌ）／２．０ＮのＮａＯＨ（水溶液）（８ｍｌ）に溶解し、マイクロ波加熱下１２０℃で１２分間維持した。バイアルを冷却し、その内容物をＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ／飽和塩化ナトリウム（水溶液）で希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、セライト上に揮散させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−［（２−｛［５−（メチルオキシ）−１−（１−メチル−Ｌ−プロリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（０．０９６ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、３０．０％）を灰色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.27 (s, 1 H), 10.14 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.35 (d, J=8.63 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.26 - 7.38 (m, 1 H), 6.92 - 6.99 (m, 2 H), 6.83 - 6.92 (m, 1 H), 6.28 (dd, J=3.31, 1.91 Hz, 1 H), 4.07 - 4.30 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.18 - 3.27 (m, 1 H), 3.07 - 3.16 (m, 2 H), 2.93 - 3.04 (m, 1 H), 2.80 (d, J=4.61 Hz, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 2.11 - 2.21 (m, 1 H), 1.77 (m, 4 H). ESIMS (M+H)⁺ = 559.

（実施例１２９）
２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−［（２−｛［５−（メチルオキシ）−１−（１−メチル−Ｄ−プロリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

２，２，２−トリフルオロエタノール（５０ｍｌ）中の５−クロロ−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩化水素（５５０ｍｇ、１．１４７ｍｍｏｌ）及び５−（メチルオキシ）−１−（１−メチル−Ｄ−プロリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（３６３ｍｇ、１．３２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を８０℃で２時間維持した。溶液を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム／ジクロロメタンに注ぎ入れ、有機層を減圧下で残留物とした。残留物をジエチルエーテルで粉砕して、８−フルオロ−５−｛［５−（メチルオキシ）−１−（１−メチル−Ｄ−プロリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン（４２５ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ、５４．３％）を淡黄色固体として得た。テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の８−フルオロ−５−｛［５−（メチルオキシ）−１−（１−メチル−Ｄ−プロリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン（４２５ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中２．０ＭのＭｅＮＨ_２（３．１２ｍｌ、６．２３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で６時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（水溶液）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で残留物とした。残留物を１，４−ジオキサン（８ｍｌ）／２．０ＮのＮａＯＨ（水溶液）（８ｍｌ）に溶解し、マイクロ波加熱下１２０℃で１２分間維持した。バイアルを冷却し、その内容物をＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ／飽和塩化ナトリウム（水溶液）で希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、セライト上に揮散させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−［（２−｛［５−（メチルオキシ）−１−（１−メチル−Ｄ−プロリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（０．２０５ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ、５８．９％）を灰色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.27 (s, 1 H), 10.15 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.35 (d, J=8.43 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.22 - 7.38 (m, 1 H), 6.92 - 6.97 (m, 2 H), 6.88 (t, J=9.30 Hz, 1 H), 6.28 (dd, J=3.51, 1.91 Hz, 1 H), 4.08 - 4.26 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.17 - 3.23 (m, 1 H), 3.12 (t, J=7.62 Hz, 2 H), 2.93 - 3.04 (m, 1 H), 2.80 (d, J=4.21 Hz, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 2.11 - 2.22 (m, 1 H), 1.70 - 1.85 (m, 4 H). ESIMS (M+H)⁺ = 559.

（実施例１３０）
２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

５−クロロ−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩化水素（０．６００ｇ、１．２５２ｍｍｏｌ）及び１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（０．２７４ｇ、１．２５２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、圧力管内のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中７０℃で１６時間維持した。反応物を冷却し、開け、減圧下で濃縮し、塩化メチレン／２，２，２−トリフルオロエタノール（約１５ｍＬ）に再溶解した。飽和重炭酸ナトリウムを添加し、すべての固体を溶解した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で残留物とし、ジエチルエーテルで粉砕して、５−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン（０．６９６ｇ、１．１１２ｍｍｏｌ、８９％）を黄色固体として得た。テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の５−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン（０．６９６ｇ、１．１１２ｍｍｏｌ）の懸濁液を２．０Ｍのメチルアミン／ＴＨＦ（３．３４ｍｌ、６．６７ｍｍｏｌ）で処理し、２４時間かけてすべての固体を溶解した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム／ＥｔＯＡｃに注ぎ入れ、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で残留物とした。残留物を１，４−ジオキサン（８ｍｌ）／２．０ＮのＮａＯＨ（水溶液）（８ｍｌ）に溶解し、マイクロ波加熱下１２０℃で１２分間維持した。溶液を冷却し、酢酸エチル／ＴＨＦ／飽和塩化ナトリウム（水溶液）に注ぎ入れ、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、セライト上に揮散させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．２３０ｇ、０．４５８ｍｍｏｌ、４１．１％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.33 (s, 1 H), 10.20 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 8.54 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.83 (d, J=7.22 Hz, 1 H), 7.34 - 7.48 (m, 1 H), 7.10 (d, J=8.23 Hz, 1 H), 6.85 - 7.01 (m, 3 H), 6.29 (dd, J=3.41, 1.81 Hz, 1 H), 4.15 (t, J=8.23 Hz, 2 H), 3.21 (s, 2 H), 2.99 - 3.12 (m, 2 H), 2.79 (d, J=4.61 Hz, 3 H), 2.27 (s, 6 H). ESIMS (M+H)⁺ = 503.

（実施例１３１）
２−［（２−｛［５−クロロ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の５−クロロ−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩化水素（０．５５０ｇ、１．１４７ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（０．２９１ｇ、１．１４７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、圧力容器中８０℃で１６時間維持した。容器を冷却し、ＴＨＦを減圧下で除去し、固体を塩化メチレン／トリフルオロエタノール／飽和重炭酸ナトリウムに分配した。有機層を減圧下で残留物とし、ジエチルエーテルで粉砕して、５−｛［５−クロロ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン（０．５５０ｇ、０．８３３ｍｍｏｌ、７２．６％）を適度に純粋な（約７０〜８０％）緑色固体として得た。テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の５−｛［５−クロロ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン（０．５５０ｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）及び２．０Ｍのメチルアミン／ＴＨＦ（２．５００ｍｌ、５．００ｍｍｏｌ）の溶液を室温で５時間撹拌した。反応物をセライト上に直接揮散させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体トシレートを黄色泡状物として得た。この中間体を１，４−ジオキサン（８ｍｌ）に溶解し、マイクロ波バイアルに２．０ＮのＮａＯＨ（水溶液）（８ｍｌ）とともに添加した。１２分間にわたる１２０℃でのマイクロ波加熱に続いて、冷却、酢酸エチル／飽和重炭酸ナトリウム／ＴＨＦによる希釈を行い、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、セライト上に揮散させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、２−［（２−｛［５−クロロ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．０６８ｇ）を淡黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.31 (s, 1 H), 10.19 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.32 (d, J=8.63 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.20 - 7.30 (m, 1 H), 6.92 - 6.97 (m, J=3.01 Hz, 1 H), 6.83 - 6.92 (m, 1 H), 6.26 (dd, J=3.41, 1.81 Hz, 1 H), 4.21 (t, J=8.43 Hz, 2 H), 3.20 (s, 2 H), 3.09 - 3.17 (m, 2 H), 2.80 (d, J=4.61 Hz, 3 H), 2.24 (s, 6 H). ESIMS (M+H)⁺ = 537.

（実施例１３２）
２−［（２−｛［１−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

２，２，２−トリフルオロエタノール（１０ｍｌ）中の５−クロロ−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩化水素（５００ｍｇ、１．０４３ｍｍｏｌ）及び１−｛［エチル（メチル）アミノ］アセチル｝−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン（２８９ｍｇ、１．０４３ｍｍｏｌ）の溶液を、圧力フラスコ中９０℃に加温し、３時間維持した。バイアルを冷却し、その内容物を飽和重炭酸ナトリウム／塩化メチレンに注ぎ入れた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で残留物とした。残留物をジエチルエーテルで粉砕して、黄色固体（約３１０ｍｇ）を得た。固体をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に懸濁し、ＴＨＦ中２．０Ｍのメチルアミン（５．２２ｍｌ、１０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１６時間撹拌し、減圧下で濃縮して固体として、２−（｛２−｛［１−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（３１０ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ、４１．６％）を黄色固体として得た。１，４−ジオキサン（８．００ｍｌ）中の２−（｛２−｛［１−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（３１０ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波バイアルに２．０ＮのＮａＯＨ（水溶液）（８ｍｌ）とともに添加した。バイアルを密閉し、内容物を１２０℃で１２分間加温した。反応物を冷却し、開け、酢酸エチル／ＴＨＦ／飽和塩化ナトリウムに注ぎ入れた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、セライト上に揮散させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、２−［（２−｛［１−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．０８５ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、３５．０％）を淡菫色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.34 (s, 1 H), 10.06 (s, 1 H), 8.49 (d, J=4.21 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.20 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.27 - 7.39 (m, 1 H), 6.86 - 6.99 (m, 2 H), 6.78 (s, 1 H), 6.26 (s, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.66 (t, J=5.31 Hz, 2 H), 3.27 (s, 2 H), 2.74 (d, J=4.39 Hz, 3 H), 2.62 (s, 2 H), 2.28 (s, 2 H), 2.06 (s, 3 H), 1.71 - 1.89 (m, 2 H), 0.74 (s, 3 H). ESIMS (M+H)⁺ = 561.

（実施例１３３）
２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（エチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の５−クロロ−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン（５５０ｍｇ、１．１４７ｍｍｏｌ）及び１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−６−（エチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン（３１８ｍｇ、１．１４７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、圧力容器中７５℃で１６時間撹拌した。すべての揮発物を除去し、固体をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウムとに分配した。有機層を減圧下で残留物とし、誘導された固体をジエチルエーテルで粉砕して、５−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（エチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン（５４８ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ、６９．８％）を黄色固体として得た。テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の５−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（エチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン（０．５４８ｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ中のメチルアミン（２．０Ｍ）（３．２１ｍｌ、６．４１ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間撹拌した。セライトを添加し、すべての揮発物を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、２−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（エチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリジミン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（３１０ｍｇ）を得た。トシレートを１，４−ジオキサン（８ｍｌ）／２．０ＮのＮａＯＨ（水溶液）（８ｍｌ）に溶解し、マイクロ波バイアルに添加し、マイクロ波加熱下１２０℃で１２分間加温した。反応物を冷却し、酢酸エチル／飽和塩化ナトリウム（水溶液）で希釈し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、セライト上に揮散させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（エチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．１１０ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、２４．４８％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.37 (s, 1 H), 10.10 (s, 1 H), 8.47 - 8.57 (m, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.24 (d, J=6.82 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.30 - 7.42 (m, 1 H), 6.99 (d, J=3.01 Hz, 1 H), 6.89 - 6.98 (m, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 6.29 (dd, J=3.41, 1.81 Hz, 1 H), 4.03 - 4.17 (m, 2 H), 3.70 (t, J=6.72 Hz, 2 H), 3.20 (s, 2 H), 2.79 (d, J=4.41 Hz, 3 H), 2.61 - 2.70 (m, 2 H), 2.09 (t, J=9.43 Hz, 6 H), 1.77 - 1.92 (m, 2 H), 1.37 (t, J=6.82 Hz, 3 H). ESIMS (M+H)⁺ = 561.

（実施例１３４）
２−［（２−｛［１−アセチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド

ステップＡ／中間体Ｄ７：２−（｛２−｛［１−アセチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド

２，２，２−トリフルオロエタノール（１０ｍＬ）中の、１−アセチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（２１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（８３６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＫＩ（５．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のスラリーを、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ溶液（１．８ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を密閉容器中８０℃で終夜加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物の半分をＴＨＦ（１００ｍＬ）及び２７％のＮＨ_４ＯＨ水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。室温で終夜撹拌後、反応混合物を濃縮乾固した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中で音波処理し、次いで濾過した。８〜１０％のＴＨＦ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより濾液を精製して、２−（｛２−｛［１−アセチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミドを黄色固体（１９２ｍｇ、２ステップにわたり３４％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.16 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.19 (t, J=8.33 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.15 (t, J=8.33 Hz, 2H), 6.50 (d, J=3.85 Hz, 1H), 6.92 (t, J=9.25 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.15-7.40 (m, 4H), 7.90-7.99 (m, 3H), 8.02 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.61 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 10.49 (s, 1H); ESIMS (M+H)⁺ = 630.13.

ステップＢ／実施例１３４２−［（２−｛［１−アセチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド
メタノール（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（｛２−｛［１−アセチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（１０４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、ナトリウムメトキシドの溶液（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、３．３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で２日間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、セライト上に濃縮し、０〜５％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ_３を含有）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−［（２−｛［１−アセチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミドを黄色固体（６３ｍｇ、８１％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.13 (s, 3H), 3.09-3.19 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.06-4.15 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 6.88 (J=9.71 Hz, 9.34 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 7.27-7.37 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.50 (d, J=8.42 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 11.29 (s, 1H); ESIMS (M+H)⁺ = 475.99.

（実施例１３５）
２−［（２−｛［１−アセチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

ステップＡ／中間体Ｄ８：２−（｛２−｛［１−アセチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

２−（｛２−｛［１−アセチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミドの調製からの反応混合物の残りの半分を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びメチルアミンの溶液（２Ｍ、９ｍＬ）、１８ｍｍｏｌ）で希釈した。反応混合物を終夜撹拌し、次いで濃縮乾固した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中で音波処理し、濾過した。１０％のＴＨＦ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより濾液を精製して、２−（｛２−｛［１−アセチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを黄色固体（２３６ｍｇ、２ステップにわたり４１％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.16 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.75 (d, J=4.4 Hz, 3H), 3.19 (d, J=8.24 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.15 (d, J=8.33 Hz, 2H), 6.55 (d, J=3.85 Hz, 1H), 6.94 (t, J=9.25 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.17-7.41 (m, 4H), 7.93 (d, J=8.24 Hz, 2H), 7.98 (J=8.42 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.36-8.52 (m, 1H), 10.16 (s, 1H); ESIMS (M+H)⁺ = 644.20.

ステップＢ／実施例１３５２−［（２−｛［１−アセチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（｛２−｛［１−アセチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（１３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ナトリウムメトキシドの溶液（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、４ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、セライト上に濃縮し、０〜５％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ_３を含有）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−［（２−｛［１−アセチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドをベージュ色の固体（７３ｍｇ、７５％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.13 (s, 3H) 2.80 (d, J=4.4 Hz, 3H), 3.12 (t, J=8.42 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.10 (t, J=8.42 Hz, 2H), 6.27 (d, J=1.28 Hz, 1H), 6.86-6.98 (m, 3H), 7.28-7.37 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.34 (d, J=8.61 Hz, 1H), 8.55 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 11.27 (s, 1H); ESIMS (M+H)⁺ = 489.98.

（実施例１３６）
２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド

２，２，２−トリフルオロエタノール（１０ｍＬ）中の、１−［（ジエチルアミノ）アセチル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（３３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４ＮのＨＣｌ溶液（０．７ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉容器中８０℃で８時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物の半分をＴＨＦ（８０ｍＬ）及び２７％のＮＨ_４ＯＨ水溶液（８０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を３時間撹拌し、濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）に溶かし、セライト上に濃縮し、２０％のジオキサン中０．５ＭのＮＨ_３／ＴＨＦを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物をＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシドの溶液（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、４ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２日間撹拌し、セライト上に濃縮し、４％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ_３を含有）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、次いでＥｔ_２Ｏ（１５ｍＬ）を使用して粉砕して、２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミドを黄色固体（４１ｍｇ、３ステップにわたり２０％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.99 (t, J=6.68 Hz, 6H), 2.58 (br s, 4H), 3.12 (t, J=8.15 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.24 (t, J=8.15 Hz, 2H), 6.22 (s, 1H), 6.86 (t, J=9.43 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 7.31 (q, J=7.94 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.53 (d, J=8.24 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 11.29 (s, 1H) ＣＨ_２シグナルのプロトン２個が見当たらない、試料中の水と重なっている可能性あり; ESIMS (M+H)⁺ = 547.38.

（実施例１３７）
２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミドの調製からの反応混合物の残りの半分を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びメチルアミンの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１０ｍＬ）で希釈した。４時間後、反応混合物を濃縮し、得られた残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中で音波処理し、濾過した。０〜５％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ_３を含有）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより濾液を精製した。生成物をＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシドの溶液（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、４ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２日間撹拌し、次いでセライト上に濃縮し、４％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ_３を含有）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを黄色固体（６０ｍｇ、３ステップにわたり３０％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.98 (t, J=7.15 Hz, 6 H) 2.58 (q, J=6.72 Hz, 4 H) 2.80 (d, J=4.77 Hz, 3 H), 3.12 (t, J=8.43 Hz, 2 H),3.77 (s, 3 H), 4.24 (t, J=8.43 Hz, 2 H), 6.27 (dd, J=3.30, 1.83 Hz, 1 H), 6.76 - 7.03 (m, 3 H), 7.26 - 7.39 (m, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 8.36 (d, J=8.43 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 10.16 (s, 1 H), 11.26 (s, 1 H), ＣＨ_２シグナルのプロトン２個が見当たらない、試料中の水と重なっている可能性あり; ESIMS (M+H)⁺ = 561.27.

（実施例１３８）
２−フルオロ−６−［（２−｛［５−（メチルオキシ）−１−（１−ピロリジニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

２，２，２−トリフルオロエタノール中の５−（メチルオキシ）−１−（１−ピロリジニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（２５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及び２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（５０１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の白色スラリーを、８０℃で１７時間加熱した。得られた混合物の半分をＴＨＦ（１００ｍＬ）及び２７％のＮＨ_４ＯＨ水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、１日間撹拌した。有機揮発物を蒸発させ、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残留物をＴＨＦに溶解し、セライト上に濃縮し、０〜１０％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ_３を含有）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。粗生成物をＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＮａＯＭｅ溶液（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、６ｍＬ、３ｍｍｏｌ）に溶かし、室温で１日間維持した。得られた混合物をセライト上に濃縮し、０〜１０％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ_３を含有）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−フルオロ−６−［（２−｛［５−（メチルオキシ）−１−（１−ピロリジニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドを黄色固体（８５ｍｇ）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.64 (br s, 4H), 2.51 (br s, 4H), 3.01-3.14 (m, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.05-4.18 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 6.81 (t, J=9.34 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 7.20-7.32 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.46 (d, J=8.24 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 11.24 (s, 1H); ESIMS (M+H)⁺ = 545.25.

（実施例１３９）
２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−［（２−｛［５−（メチルオキシ）−１−（１−ピロリジニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

２−フルオロ−６−［（２−｛［５−（メチルオキシ）−１−（１−ピロリジニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドの調製からの反応混合物の残りの半分を、ＴＨＦ及びＭｅＮＨ_２の溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）で希釈した。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。水（２０ｍＬ）、続いてＭｅＮＨ_２の溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５日間撹拌し、有機揮発物を蒸発させ、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、セライト上に濃縮し、０〜１０％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ_３を含有）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。粗生成物をＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＮａＯＭｅ溶液（ＭｅＯＨ中２Ｍ、１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）に溶かし、室温で１日間維持した。追加のＮａＯＭｅ溶液（ＭｅＯＨ中２Ｍ、６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３日間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機層をセライト上に濃縮し、１〜１０％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ_３を含有）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−［（２−｛［５−（メチルオキシ）−１−（１−ピロリジニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドを褐色固体（４８ｍｇ）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.71 (br s, 4H), 2.78 (br s, 4H), 2.80 (br s, 3H), 3.06-3.19 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.08-4.23 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 6.84-7.02 (m, 3H), 7.24-7.38 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.36 (d, J=8.97 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 11.27 (s, 1H); ESIMS (M+H)⁺ = 559.26.

（実施例１４０）
２−フルオロ−６−［（２−｛［１−グリシル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

ステップＡ／中間体Ｄ９：２−フルオロ−６−（｛２−（｛５−（メチルオキシ）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝アミノ）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリジミン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド

２，２，２−トリフルオロエタノール（２５０ｍＬ）中の、５−（メチルオキシ）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（４．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（８．６ｇ、１８．７９ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４ＮのＨＣｌの溶液（１６ｍＬ、６２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉容器中８０℃で終夜加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で希釈し、得られたスラリーを濾過し、固体をＴＨＦ（１Ｌ）に溶かした。得られたスラリーを濾過し、濾液を濃縮した。得られた橙色の固体をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶解し、２７％のＮＨ_４ＯＨ水溶液（２５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を終夜撹拌した。有機揮発物を蒸発させ、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、セライト上に濃縮し、０〜２％のＴＨＦ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−フルオロ−６−（｛２−（｛５−（メチルオキシ）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝アミノ）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリジミン−４−イル｝アミノ）ベンズアミドを黄色固体（２．８ｇ、２ステップにわたり３０％）として得た。ESIMS (M+H)⁺ = 742.17.

ステップＢ／実施例Ｄ１０：２−フルオロ−６−［（２−｛［５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のナフタレン（１４ｇ、１０９ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、ナトリウムキューブ（２．６ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を添加した。キューブを破砕し、次いで４時間撹拌した。計６０ｍＬの得られた深緑色溶液を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−フルオロ−６−（｛２−（｛５−（メチルオキシ）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝アミノ）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリジミン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（３．７ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に滴下添加した。次いで水（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温に加温し、濾過した。濾液をセライト上に濃縮し、１〜１０％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ_３を含有）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−フルオロ−６−［（２−｛［５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドを黄色固体（７１０ｍｇ、３３％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.88 (t, J=8.33 Hz, 2H), 3.39 (t, J=8.15 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 5.07 (br s, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.89-7.02 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.50 (q, J=7.69 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.42 Hz, 1H), 10.46 (s, 1H), 11.39 (s, 1H); ESIMS (M+H)⁺ = 434.17.

（実施例１４１）
２−フルオロ−６−［（２−｛［１−グリシル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−フルオロ−６−［（２−｛［５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の−４０℃溶液を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の塩化ブロモアセチル（２５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。５分後、２７％のＮＨ_４ＯＨ水溶液を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。得られたスラリーを濾過し、固体をＥｔ_２Ｏで洗浄して、２−フルオロ−６−［（２−｛［１−グリシル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドを灰色固体（６７ｍｇ、８６％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.07-3.19 (m, 2H), 3.44, (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.97-4.10 (m, 2H), 6.23, (s, 1H), 6.82-7.04 (m, 3H), 7.27-7.41 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.51 (d, J=7.61 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 11.33 (s, 1H) ＣＨ_２シグナルのプロトン２個が見当たらない、試料中の水と重なっている可能性あり; ESIMS (M+H)⁺ = 491.26.

（実施例１４２）
２−フルオロ−６−［（２−｛［１−（Ｎ−メチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−フルオロ−６−［（２−｛［５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の−４０℃溶液をＴＨＦ（１ｍＬ）中の塩化ブロモアセチル（９５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物の三分の一をメチルアミンの溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）で処理した。終夜撹拌後、得られた混合物をセライト上に濃縮し、１〜１０％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ_３を含有）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−フルオロ−６−［（２−｛［１−（Ｎ−メチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドを黄色固体（５４ｍｇ、５６％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.43 (s, 3H), 3.12-3.22 (m, 2H), 3.68 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.03-4.15 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 6.87 (t, J=9.34 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.23-7.38 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.49-8.60 (m, 2H), 10.56 (s, 1H), 11.29 (s, 1H), ＣＨ_２シグナルのプロトン２個が見当たらない、試料中の水と重なっている可能性あり; ESIMS (M+H)⁺ = 505.07.

（実施例１４３）
２−［（２−｛［１−（１−アゼチジニルアセチル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド

２−フルオロ−６−［（２−｛［１−（Ｎ−メチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドの調製からの反応混合物の三分の一を、アゼチジン（０．２ｍＬ）で処理し、室温で１７時間維持した。得られた混合物をセライト上に濃縮し、１〜１０％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ_３を含有）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−［（２−｛［１−（１−アゼチジニルアセチル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミドを黄色固体（７２ｍｇ）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.15-2.27 (m, 2H), 3.11-3.23 (m, 2H), 3.72 (t, J=7.42 Hz, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 4.07 (t, J=8.24 Hz, 2H), 6.22 (s, 1H), 6.80-6.93 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.31 (q, J=7.69 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 11.27 (s, 1H); ESIMS (M+H)⁺ = 531.38.

（実施例１４４）
２−フルオロ−６−［（２−｛［１−［Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルオキシ）グリシル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

２−フルオロ−６−［（２−｛［１−（Ｎ−メチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドの調製からの反応混合物の三分の一を、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（１４５ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）及びＫＩ（９０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、得られた混合物をセライト上に濃縮し、１〜１０％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ_３を含有）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−フルオロ−６−［（２−｛［１−［Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルオキシ）グリシル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドを黄色固体（４３ｍｇ、４２％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.59 (s, 3H), 3.08-3.20 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.22 (t, J=8.26 Hz, 2H), 6.23 (s, 1H), 6.81-6.92 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.28-7.40 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.51 (d, J=8.42 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 11.31 (s, 1H); ESIMS (M+H)⁺ = 535.18.

（実施例１４５）
２−フルオロ−６−［（２−｛［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルアセチル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−フルオロ−６−［（２−｛［５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の−４０℃溶液を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の塩化ブロモアセチル（３１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液、続いてイミダゾール（１０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）で処理した。３日後、得られた混合物をセライト上に濃縮し、１〜１０％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ_３を含有）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。粗生成物をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）、並びに水（５０ｍＬ）及び飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（５０ｍＬ）の混合物で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２で粉砕して、２−フルオロ−６−［（２−｛［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルアセチル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドを白色固体（７２ｍｇ、８３％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.18 (t, J=8.15 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.18 (t, J=8.06 Hz, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.78-6.94 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.29 (q, J=7.69 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.46 (d, J=8.42 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), ＣＨ_２シグナルのプロトン２個が見当たらない、試料中の水と重なっている可能性あり; ESIMS (M+H)⁺ = 542.11.

（実施例１４６）
６−［（４−｛［２−（アミノカルボニル）−３−フルオロフェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド

ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２−フルオロ−６−［（２−｛［５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（６７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を１５分間撹拌し、次いでメチルアミンの溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）で処理し、密閉容器中８０℃で２時間加熱した。さらなるメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、５ｍＬ）を添加し、反応混合物を２２時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、セライト上に濃縮し、１〜１０％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ_３を含有）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６−［（４−｛［２−（アミノカルボニル）−３−フルオロフェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドを黄色固体（４３ｍｇ、５５％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.83 (s, 6H), 2.94 (t, J=8.06 Hz, 2H), 3.73-3.86 (m, 5H), 6.18-6.28 (m, 1H), 6.84-6.95 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.31-7.42 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.41 (d, J=8.24 Hz, 1H), 10.47 (s, 1H), 11.21 (s, 1H); ESIMS (M+H)⁺ = 505.15.

（実施例１４７）
２−フルオロ−６−［（２−｛［５−（メチルオキシ）−１−（１−メチル−Ｌ−プロリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

２，２，２−トリフルオロエタノール（１５ｍＬ）中の５−クロロ−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩化水素（３８０ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）及び５−（メチルオキシ）−１−（１−メチル−Ｌ−プロリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（２３６ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で３０分間加熱し、次いで室温に冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１００ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、３０％のＮＨ_４ＯＨ水溶液（２００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を密閉容器中８０℃で加熱した。１７時間後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残留物をＴＨＦ（２５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（４５６ｍｇ、８．４４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で２０時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、セライト上に濃縮し、１〜１０％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ_３を含有）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−フルオロ−６−［（２−｛［５−（メチルオキシ）−１−（１−メチル−Ｌ−プロリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドを淡黄色固体（１４４ｍｇ、３２％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.66-1.85 (m, 3H), 2.06-2.34 (m, 5H), 2.89-3.04 (m, 1H), 3.04-3.26 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.07-4.32 (m, 2H), 6.15-6.28 (m, 1H), 6.79-6.92 (m, 1H), 6.96 (br s, 2H), 7.25-7.37 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.52 (d, J=8.24 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 11.30 (s, 1H); ESIMS (M+H)⁺ = 545.22.

（実施例１４８）
２−フルオロ−６−［（２−｛［５−（メチルオキシ）−１−（１−メチル−Ｌ−プロリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

ステップＡ／中間体Ｄ１１：２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４，６−ジフルオロ安息香酸

ｉＰｒＯＨ（２５０ｍｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５．５ｍｌ、１４６ｍｍｏｌ）中の２，４−ジクロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１０ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−４，６−ジフルオロ安息香酸（供給源：ＢｕｔｔｐａｒｋＬｔｄ．）（５．０６ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）のスラリーを９５℃で終夜加熱し、次いで１８０ｍＬの溶媒を４時間かけて留去し、その後さらに２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ溶液（４００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＥｔ_２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。得られたスラリーを濾過し、固体を真空オーブン中８０℃で終夜乾燥させて、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４，６−ジフルオロ安息香酸を淡黄色固体（５．３ｇ、３８％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.37 (s, 3H), 6.60-6.78 (m, 2H), 7.48 (d, J=8.06 Hz, 2H), 7.77 (d, J=3.85 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.42 Hz, 2H), 8.23-8.36 (m, 1H); ESIMS (M+H)⁺ = 478.94.

ステップＢ／中間体Ｄ１２：５−クロロ−８，１０−ジフルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩化水素

ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４，６−ジフルオロ安息香酸（５．３ｇ、１１．０７ｍｍｏｌ）の不透明な溶液を、数滴のＤＭＦ、続いて塩化オキサリル（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１Ｍ、２２．１４ｍＬ、４４．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで氷浴に２時間投入した。得られたスラリーを濾過し、固体をＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄して、５−クロロ−８，１０−ジフルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩化水素を白色固体（５．２３ｇ、９５％）として得た。¹H NMR (400 MHz, THF-d₈) δ ppm 2.41 (s, 3H), 6.97-7.12 (m, 2H), 7.12-7.24 (m, 1H), 7.44 (d, J=8.24 Hz, 2H), 7.68 (d, J=3.66 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.42 Hz, 2H); ESIMS (M+H)⁺ = 460.94.

ステップＣ／中間体Ｄ１３：８，１０−ジフルオロ−５−｛［５−（メチルオキシ）−１−（１−メチル−Ｌ−プロリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン

２，２，２−トリフルオロエタノール（１５ｍＬ）中の５−クロロ−８，１０−ジフルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン（５００ｍｇ、１．０８５ｍｍｏｌ）及び５−（メチルオキシ）−１−（１−メチル−Ｌ−プロリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（２９９ｍｇ、１．０８５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で４５分間加熱した。得られたスラリーを室温に冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、２７％のＮＨ_４ＯＨ水溶液（２２０ｍＬ）を添加し、密閉容器中で終夜撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、セライト上に濃縮し、１〜１０％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ_３を含有）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２，４−ジフルオロ−６−（｛２−｛［５−（メチルオキシ）−１−（１−メチル−Ｌ−プロリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミドを薄褐色固体（２７６ｍｇ、３６％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.72 (br s, 3H), 2.01-2.29 (m, 5H), 2.32 (s, 3H), 2.85-3.01 (m, 1H), 3.08-3.24 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.03-4.30 (m, 2H), 6.41 (d, J=4.03 Hz, 1H), 6.76-6.93 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.26-7.40 (m, 3H), 7.87-8.06 (m, 3H), 8.15 (s, 1H), 8.18-8.34 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 11.29 (s, 1H); ESIMS (M+H)⁺ = 717.36.

ステップＤ／実施例１４８２，４−ジフルオロ−６−［（２−｛［５−（メチルオキシ）−１−（１−メチル−Ｌ−プロリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド
ジオキサン（１０ｍＬ）及び５ＮのＫＯＨ水溶液（０．７７０ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）中の２，４−ジフルオロ−６−（｛２−｛［５−（メチルオキシ）−１−（１−メチル−Ｌ−プロリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（２７６ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）のスラリーを８０℃で加熱した。５時間後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、セライト上に濃縮し、１〜１０％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ_３を含有）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２，４−ジフルオロ−６−［（２−｛［５−（メチルオキシ）−１−（１−メチル−Ｌ−プロリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（１５６ｍｇ、７２％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.75 (s, 3H), 1.97-2.38 (m, 5H), 2.87-3.04 (m, 1H), 3.05-3.25 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.02-4.30 (m, 2H), 6.14-6.27 (m, 1H), 6.83 (t, J=11.08 Hz, 1H), 6.92-7.04 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.50-8.63 (m, 2H), 11.22 (s, 1H), 11.35 (s, 1H); ESIMS (M+H)⁺ = 563.30.

（実施例１４９）
２−フルオロ−６−｛［２−（｛５−（メチルオキシ）−１−［（メチルオキシ）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミド

ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５−クロロ−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩化水素（４００ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）及び５−（メチルオキシ）−１−［（メチルオキシ）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（１９７ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）の濃厚な白色スラリーを８０℃で１７時間加熱し、冷却し、次いでＴＨＦ（２０ｍＬ）及び３０％のＮＨ_４ＯＨ水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を１７時間維持し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、セライト上に濃縮し、１〜１０％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ_３を含有）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。Ｅｔ_２Ｏを使用して粗生成物を粉砕し、ジオキサン（１５ｍＬ）及び１ＮのＫＯＨ溶液（３．６４ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）に溶解し、次いで８０℃で３時間加熱した。得られた混合物をある程度冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び２ＮのＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を２ＮのＮａＯＨ溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、セライト上に濃縮し、１〜１０％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ_３を含有）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−フルオロ−６−｛［２−（｛５−（メチルオキシ）−１−［（メチルオキシ）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミドを黄色固体（６３ｍｇ）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.11 (t, J=8.15 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.01 (t, J=8.33 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 6.16-6.27 (m, 1H), 6.76-6.89 (m, 1H), 6.90-6.99 (m, 2H), 7.22-7.38 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.49 (d, J=8.42 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 11.29 (s, 1H) Ｍｅ−Ｏシグナルのプロトン３個が見当たらない、試料中の水と重なっている可能性あり; ESIMS (M+H)⁺ = 506.16.

（実施例１５０）
２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−｛［２−（｛５−（メチルオキシ）−１−［（メチルオキシ）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミド

ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５−クロロ−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩化水素（４００ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）及び５−（メチルオキシ）−１−［（メチルオキシ）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（１９７ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）の濃厚な白色スラリーを８０℃で加熱した。１７時間後、メチルアミン溶液（ＴＨＦ中２Ｎ、４．１７ｍＬ、８．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２２時間維持し、次いで濾過し、固体をＴＨＦで洗浄した。濾液をセライト上に濃縮し、１〜１０％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ_３を含有）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。粗生成物をジオキサン（１５ｍＬ）及び１ＮのＫＯＨ溶液（４．３８ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）に溶解し、次いで８０℃で加熱した。３時間後、反応混合物をある程度冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び２ＮのＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を２ＮのＮａＯＨ溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、セライト上に濃縮し、１〜１０％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ_３を含有）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−｛［２−（｛５−（メチルオキシ）−１−［（メチルオキシ）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミドを黄色固体（１１６ｍｇ）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.80 (d, J=4.39 Hz, 3H), 3.13 (t, J=8.24 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.04 (t, J=8.24 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 6.25-6.34 (m, 1H), 6.84-7.04 (m, 3H), 7.27-7.40 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.35 (d, J=8.24 Hz, 1H), 8.50-8.61 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 11.30 (s, 1H), Ｍｅ−Ｏシグナルのプロトン３個が見当たらない、試料中の水と重なっている可能性あり; ESIMS (M+H)⁺ = 520.16.

（実施例１５１）
２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−４，６−ジフルオロベンズアミド

ステップＡ／中間体Ｄ１４：５−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−８，１０−ジフルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン

２，２，２−トリフルオロエタノール（４０ｍＬ）中の２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４，６−ジフルオロベンズアミド（１．９６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（１．３３ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）、ジオキサン中４．０Ｍの溶液としての塩酸（４．１ｍＬ）及び触媒ヨウ化カリウム（＜１０ｍｇ）を添加した。得られたスラリーを圧力バイアル中９０℃で４０時間撹拌し、この時点ですべての固体が完全に溶解していた。得られた溶液を室温に冷却し、ジクロロメタン及び飽和重炭酸ナトリウムで希釈して、水層をｐＨ＞１０に調整した。有機層を水及び飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して黄色固体を得、これをジエチルエーテルからの粉砕により精製して、５−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−８，１０−ジフルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン（２．６３ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。(ESIMS (M+H)⁺ =675)

ステップＢ／実施例１５１：２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−４，６−ジフルオロベンズアミド
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−８，１０−ジフルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン（３００ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中２Ｍの溶液としてのエチルアミン（１．１１ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌させ、この時点でこれを酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及び飽和ブライン溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、２−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−エチル−４，６−ジフルオロベンズアミドを含有する黄色固体を得た。この物質を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、２０ｍｌのマイクロ波容器に移した。２ＭのＮａＯＨ溶液（５ｍｌ）を添加し、反応物をマイクロ波中１２０℃で８分間加熱した。得られた褐色溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及び飽和ブライン溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して黄色固体を得、これをＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより精製して、２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−４，６−ジフルオロベンズアミド（６０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）をオフホワイトの固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.14 (t, J=7.14 Hz, 3 H) 2.18 - 2.31 (m, 6 H) 3.06 - 3.19 (m, 4 H) 3.34 (dq, J=6.87, 6.65 Hz, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 4.09 - 4.24 (m, 2 H) 6.25 (br. s., 1 H) 6.75 - 6.89 (m, 1 H) 6.93 - 7.03 (m, 2 H) 7.62 - 7.75 (m, 1 H) 8.39 - 8.49 (m, 1 H) 8.55 (br. s., 2 H) 10.55 (s, 1 H) 11.26 (dd, J=2.56, 1.10 Hz, 1 H) (ESIMS (M+H)⁺ =565)

（実施例１５２）
２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−４，６−ジフルオロ−Ｎ−プロピルベンズアミド

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−８，１０−ジフルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン（３００ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）の溶液に、プロピルアミン（０．１８３ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で５時間撹拌させ、この時点でこれを酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及び飽和ブライン溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、２−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４，６−ジフルオロ−Ｎ−プロピルベンズアミドを含有する黄色固体を得た。この粗製物質を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、２０ｍｌのマイクロ波容器に移した。２ＭのＮａＯＨ溶液（５ｍｌ）を添加し、反応物をマイクロ波中１２０℃で８分間加熱した。得られた褐色溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及び飽和ブライン溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して黄色固体を得、これをＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより精製して、２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−４，６−ジフルオロ−Ｎ−プロピルベンズアミド（５４ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）をオフホワイトの固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.85 (t, J=7.37 Hz, 3 H) 1.41 - 1.56 (m, 2 H) 2.19 (s, 6 H) 3.02 - 3.15 (m, 4 H) 3.19 - 3.25 (m, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 4.11 (t, J=8.29 Hz, 2 H) 6.17 (d, J=1.28 Hz, 1 H) 6.76 - 6.87 (m, 1 H) 6.88 - 6.97 (m, 2 H) 7.74 (s, 1 H) 8.34 - 8.43 (m, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 8.61 (br. s., 1 H) 10.40 (s, 1 H) 11.28 (br. s., 1 H). (ESIMS (M+H)⁺ =579)

（実施例１５３）
２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−４，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−８，１０−ジフルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン（３００ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）の溶液に、（１−メチルエチル）アミン（０．７５７ｍＬ、８．８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌させ、この時点でこれを酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及び飽和ブライン溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、２−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミドを含有する黄色固体を得た。この粗製物質を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、２０ｍｌのマイクロ波容器に移した。２ＭのＮａＯＨ溶液（５ｍｌ）を添加し、反応物をマイクロ波中１２０℃で８分間加熱した。得られた褐色溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及び飽和ブライン溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して黄色固体を得、これをＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより精製して、２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−４，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（２６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）をベージュ色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.15 (d, J=6.60 Hz, 6 H), 2.23 (s, 6 H), 3.07 - 3.19 (m, 4 H), 3.76 (s, 3 H), 4.07 - 4.22 (m, 3 H), 6.18 - 6.26 (m, 1 H), 6.80 - 6.91 (m, 1 H), 6.93 - 7.02 (m, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 8.36 - 8.45 (m, 1 H), 8.46 - 8.56 (m, 2 H), 10.26 (s, 1 H), 11.28 - 11.37 (s, 1 H). (ESIMS (M+H)⁺ =579)

（実施例１５４）
２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−４，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンズアミド

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−８，１０−ジフルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン（３００ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル−１−プロパンアミン（０．２２ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で６時間撹拌させ、この時点でこれを酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及び飽和ブライン溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、２−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンズアミドを含有する黄色固体を得た。この粗製物質を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、２０ｍｌのマイクロ波容器に移した。２ＭのＮａＯＨ溶液（５ｍｌ）を添加し、反応物をマイクロ波中１２０℃で８分間加熱した。得られた褐色溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及び飽和ブライン溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して黄色固体を得、これをＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより精製して、２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−４，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をベージュ色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.90 (d, J=6.69 Hz, 6 H) 1.84 (dt, J=13.40, 6.72 Hz, 1 H), 2.24 (s, 6 H), 3.07 - 3.20 (m, 6 H), 3.76 (s, 3 H), 4.16 (t, J=8.34 Hz, 2 H), 6.21 (dd, J=3.21, 1.65 Hz, 1 H), 6.79 - 6.93 (m, 1 H), 6.93 - 7.01 (m, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 8.39 - 8.47 (m, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.63 - 8.74 (m, 1 H), 10.32 (s, 1 H), 11.32 (br. s., 1 H). (ESIMS (M+H)⁺ =593)

（実施例１５５）
２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−４，６−ジフルオロ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］ベンズアミド

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−８，１０−ジフルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン（３００ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）の溶液に、［（４−フルオロフェニル）メチル］アミン（１．０１ｍＬ、８．８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌させ、この時点でこれを酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及び飽和ブライン溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、ＳｉＯ_２により精製した。これにより、２−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４，６−ジフルオロ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］ベンズアミドを含有する黄色固体をもたらした。この粗製物質を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、２０ｍｌのマイクロ波容器に移した。２ＭのＮａＯＨ溶液（５ｍｌ）を添加し、反応物をマイクロ波中１２０℃で８分間加熱した。得られた褐色溶液を酢酸エチルで希釈し、１０％の塩化アンモニウム溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及び飽和ブライン溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して黄色固体を得、これをＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより精製して、２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−４，６−ジフルオロ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］ベンズアミド（６７ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）をオフホワイトの固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.23 (s, 6 H), 3.06 - 3.18 (m, 4 H), 3.76 (s, 3 H), 4.16 (t, J=8.29 Hz, 2 H), 4.51 (d, J=5.86 Hz, 2 H), 6.17 (d, J=1.19 Hz, 1 H), 6.81 - 7.01 (m, 3 H), 7.13 (t, J=8.84 Hz, 2 H), 7.38 (dd, J=8.29, 5.72 Hz, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 8.43 (d, J=11.90 Hz, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 9.14 - 9.25 (m, 1 H), 10.38 (s, 1 H), 11.32 (br. s., 1 H). (ESIMS (M+H)⁺ =645)

（実施例１５６）
２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−プロピルベンズアミド

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）の溶液に、プロピルアミン（０．１２５ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌させ、この時点でこれを酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及び飽和ブライン溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。ＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製しようと試み、２−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリジミン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−プロピルベンズアミドを含有する固体を得た。この粗製物質を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、２０ｍｌのマイクロ波容器に移した。２ＭのＮａＯＨ溶液（５ｍｌ）を添加し、反応物をマイクロ波中１２０℃で８分間加熱した。得られた褐色溶液を酢酸エチルで希釈し、２ＭのＮａＯＨ溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及び飽和ブライン溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して褐色固体を得、これをＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより精製して、２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−プロピルベンズアミド（６８ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）をベージュ色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.86 (t, J=7.38 Hz, 3 H), 1.44 - 1.57 (m, 2 H), 2.26 (s, 6 H), 3.06 - 3.28 (m, 6 H), 3.18 (s, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 4.18 (t, J=8.34 Hz, 2 H), 6.25 (dd, J=3.25, 1.79 Hz, 1 H), 6.84 - 7.00 (m, 3 H), 7.25 - 7.38 (m, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 8.32 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 8.55 - 8.67 (m, 2 H), 9.86 (s, 1 H), 11.26 (s, 1 H). (ESIMS (M+H)⁺ =561)

（実施例１５７）
２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンズアミド

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−メチルプロピル）アミン（０．１５３ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌させ、この時点でこれを酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及び飽和ブライン溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、褐色固体２−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンズアミドを得た。この粗製物質を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、２０ｍｌのマイクロ波容器に移した。２ＭのＮａＯＨ溶液（５ｍｌ）を添加し、反応物をマイクロ波中１２０℃で８分間加熱した。得られた褐色溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及び飽和ブライン溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して褐色固体を得、これをＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより精製して、２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンズアミド（１０６ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.87 (d, J=6.68 Hz, 6 H), 1.73 - 1.89 (m, 1 H), 2.26 (s, 6 H), 3.05 - 3.23 (m, 6 H), 3.77 (s, 3 H), 4.18 (t, J=8.33 Hz, 2 H), 6.24 (br. s., 1 H), 6.83 - 7.00 (m, 3 H), 7.24 - 7.38 (m, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 8.32 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 8.57 - 8.68 (m, 2 H), 9.77 (s, 1 H), 11.26 (br. s., 1 H). (ESIMS (M+H)⁺ =575)

（実施例１５８）
２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド

ステップＡ／中間体Ｄ１５：２−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン（２６５ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）の溶液に、（１−メチルエチル）アミン（０．６９４ｍＬ、８．０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４０℃で１６時間撹拌させ、この時点でこれを酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及び飽和ブライン溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。ＳｉＯ_２クロマトグラフィーにより残留物を精製して、２−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（２１０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。(ESIMS (M+H)⁺ =715)

ステップＢ／実施例１５８：２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
２−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（２１０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、２０ｍｌのマイクロ波容器に移した。水（３ｍＬ）及び６ＭのＮａＯＨ溶液（３ｍｌ）を添加し、反応物をマイクロ波中１２０℃で１０分間加熱した。得られた褐色溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及び飽和ブライン溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して褐色固体を得、これをＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより精製して、２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（１２０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.11 (d, J=6.50 Hz, 6 H), 2.25 (s, 6 H), 3.05 - 3.22 (m, 4 H), 3.77 (s, 3 H), 4.03 - 4.13 (m, 1 H), 4.18 (t, J=8.29 Hz, 2 H), 6.26 (br. s., 1 H), 6.84 - 7.01 (m, 3 H), 7.25 - 7.38 (m, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 8.25 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 8.45 (d, J=7.60 Hz, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 11.25 (br. s., 1 H). (ESIMS (M+H)⁺ =561)

（実施例１５９）
６−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジフルオロベンズアミド

ステップＡ／中間体Ｄ１６：５−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−８，９−ジフルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン

２，２，２−トリフルオロエタノール（１０ｍｌ）中の６−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジフルオロベンズアミド（３５０ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（２２８ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）、ジオキサン中４．０Ｍの溶液としての塩酸（１．４７ｍｌ、５．８６ｍｍｏｌ）及び触媒ヨウ化カリウム（＜１０ｍｇ）を添加した。得られたスラリーを圧力バイアル中９０℃で２４時間撹拌し、この時点ですべての固体が完全に溶解していた。得られた溶液を室温に冷却し、ジクロロメタン及び飽和重炭酸ナトリウムで希釈して、水層をｐＨ＞１０に調整した。有機層を水及び飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた緑色固体をジエチルエーテルによる粉砕によって精製して、５−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−８，９−ジフルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン（５３３ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。(ESIMS (M+H)⁺ =674)

ステップＢ／中間体Ｄ１７：６−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジフルオロベンズアミド

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−８，９−ジフルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン（３００ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化アンモニウム（２７％水溶液）（１００ｍＬ、大過剰）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌させ、この時点でこれを酢酸エチルで希釈し、水及び飽和ブライン溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。ＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製して、６−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジフルオロベンズアミド（１３３ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）をオフホワイトの固体として得た。(ESIMS (M+H)⁺ =691)

ステップＣ／実施例１５９：６−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジフルオロベンズアミド
６−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジフルオロベンズアミド（１３３ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、２０ｍｌのマイクロ波容器に移した。水（３ｍＬ）及び６ＭのＮａＯＨ溶液（３ｍｌ）を添加し、反応物をマイクロ波中１２０℃で１０分間加熱した。得られた褐色溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及び飽和ブライン溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して褐色固体を得、これをＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより精製して、６−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジフルオロベンズアミド（７９ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.19 - 2.31 (m, 6 H), 3.04 - 3.25 (m, 4 H), 3.70 - 3.87 (m, 3 H), 4.18 (m, 2 H), 6.24 (d, J=0.64 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=2.29 Hz, 2 H), 7.23 - 7.44 (m, 1 H), 7.54 (br. s., 1 H), 8.06 - 8.23 (m, 2 H), 8.24 - 8.38 (m, 1 H), 8.64 (br. s., 1 H), 9.93 (br. s., 1 H), 11.27 (br. s., 1 H). (ESIMS (M+H)⁺ =537)

（実施例１６０）
６−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

ステップＡ／中間体Ｄ１８：６−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−８，９−ジフルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン（３００ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍの溶液）（２．２３ｍＬ、４．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌させ、この時点でこれを酢酸エチルで希釈し、水及び飽和ブライン溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。ＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製して、６−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（１４３ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）をオフホワイトの固体として得た。(ESIMS (M+H)⁺ =705)

ステップＢ／実施例１６０：６−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
６−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（１４３ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、２０ｍｌのマイクロ波容器に移した。水（３ｍＬ）及び６ＭのＮａＯＨ溶液（３ｍｌ）を添加し、反応物をマイクロ波中１２０℃で１０分間加熱した。得られた褐色溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及び飽和ブライン溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して褐色固体を得、これをＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより精製して、６−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（９０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.19 - 2.31 (m, 6 H), 2.77 (br. s., 3 H), 3.04 - 3.23 (m, 4 H), 3.74 - 3.84 (m, 3 H), 4.17 (d, J=6.59 Hz, 2 H), 6.23 - 6.37 (m, 1 H), 6.86 - 7.02 (m, 2 H), 7.29 - 7.45 (m, 1 H), 7.50 (d, J=3.85 Hz, 1 H), 8.02 - 8.15 (m, 1 H), 8.65 (d, J=3.11 Hz, 2 H), 9.64 (d, J=3.94 Hz, 1 H), 11.23 (d, J=1.46 Hz, 1 H). (ESIMS (M+H)⁺ =551)

（実施例１６１）
６−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジフルオロ−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド

ステップＡ／中間体Ｄ１９：６−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジフルオロ−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−８，９−ジフルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン（３００ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）の溶液に、（１−メチルエチル）アミン（０．７６５ｍＬ、８．９１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４０分間撹拌させ、この時点でこれを酢酸エチルで希釈し、水及び飽和ブライン溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。ＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製して、６−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジフルオロ−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（１０１ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を黄色固体（ＬＣＭＳにより純度８５％のみ）として得た。(ESIMS (M+H)⁺ =733)

ステップＢ／実施例１６１：６−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジフルオロ−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
６−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジフルオロ−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（１０１ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、２０ｍｌのマイクロ波容器に移した。水（３ｍＬ）及び６ＭのＮａＯＨ溶液（３ｍｌ）を添加し、反応物をマイクロ波中１２０℃で１０分間加熱した。得られた褐色溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及び飽和ブライン溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して褐色固体を得、これをＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより精製して、６−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジフルオロ−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（４５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.06 (d, J=6.50 Hz, 6 H), 2.26 (s, 6 H), 3.10 (t, J=8.24 Hz, 2 H), 3.17 (s, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.94 - 4.08 (m, 1 H), 4.17 (t, J=8.29 Hz, 2 H), 6.30 (br. s., 1 H), 6.86 - 6.99 (m, 2 H), 7.31 - 7.43 (m, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.92 - 8.02 (m, 1 H), 8.51 (d, J=7.60 Hz, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 11.20 (br. s., 1 H). (ESIMS (M+H)⁺ =579)

（実施例１６２）
６−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジフルオロベンズアミド

ステップＡ／中間体Ｄ２０：５−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−８，９−ジフルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン

２，２，２−トリフルオロエタノール（４０ｍｌ）中の６−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジフルオロベンズアミド（６００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン（３６６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、ジオキサン中４．０Ｍの溶液としての塩酸（２．５１ｍｌ、１０．１ｍｍｏｌ）及び触媒ヨウ化カリウム（＜１０ｍｇ）を添加した。得られたスラリーを圧力バイアル中９０℃で２４時間撹拌し、この時点ですべての固体が完全に溶解していた。得られた溶液を室温に冷却し、ジクロロメタン及び飽和重炭酸ナトリウムで希釈して、水層をｐＨ＞１０に調整した。有機層を水及び飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた緑色固体をジエチルエーテルによる粉砕により精製して、５−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−８，９−ジフルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン（８３０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。(ESIMS (M+H)⁺ =688)

ステップＢ／中間体Ｄ２１：６−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジフルオロ−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−８，９−ジフルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン（２７０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化アンモニウム（２７％水溶液）（１００ｍＬ、大過剰）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌させ、この時点でこれを酢酸エチルで希釈し、水及び飽和ブライン溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。ＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製して、６−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジフルオロ−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（１１０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。(ESIMS (M+H)⁺ =705)

ステップＣ／実施例１６２：６−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジフルオロベンズアミド
６−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジフルオロ−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（１１０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）に溶解し、２０ｍｌのマイクロ波容器に移した。水（２ｍＬ）及び６ＭのＮａＯＨ溶液（２ｍｌ）を添加し、反応物をマイクロ波中１２０℃で１０分間加熱した。得られた褐色溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及び飽和ブライン溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して褐色固体を得、これをＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより精製して、６−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジフルオロベンズアミド（５３ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を黄褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.82 - 1.94 (m, 2 H), 2.12 (br. s., 6 H), 2.68 (br. s., 2 H), 3.24 (s, 2 H), 3.70 (t, J=5.95 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 6.29 (d, J=1.10 Hz, 1 H), 6.83 (br. s., 1 H), 6.98 (br. s., 1 H), 7.38 - 7.51 (m, 2 H), 8.12 (br. s., 3 H), 8.42 (br. s., 1 H), 9.83 (br. s., 1 H), 11.37 (d, J=1.01 Hz, 1 H). (ESIMS (M+H)⁺ =551)

（実施例１６３）
６−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

ステップＡ／中間体Ｄ２２：６−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−８，９−ジフルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン（２７０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍの溶液）（１．９６ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌させ、この時点でこれを酢酸エチルで希釈し、水及び飽和ブライン溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。ＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製して、６−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（１３９ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。(ESIMS (M+H)⁺ =719)

ステップＢ／実施例１６３：６−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
６−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（１３９ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）に溶解し、２０ｍｌのマイクロ波容器に移した。水（２ｍＬ）及び６ＭのＮａＯＨ溶液（２ｍｌ）を添加し、反応物をマイクロ波中１２０℃で１０分間加熱した。得られた褐色溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及び飽和ブライン溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して褐色固体を得、これをＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより精製して、６−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（５１ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を黄褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.81 - 1.92 (m, 2 H), 2.11 (br. s., 6 H), 2.67 (br. s., 2 H), 2.74 (d, J=4.49 Hz, 3 H), 3.24 (s, 2 H), 3.69 (t, J=6.09 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 5.76 (s, 1 H), 6.34 (d, J=1.10 Hz, 1 H), 6.82 (br. s., 1 H), 6.96 (br. s., 1 H), 7.38-7.51 (m, 2 H), 7.90 - 8.01 (m, 1 H), 8.38 - 8.48 (m, 1 H), 8.63 (d, J=4.67 Hz, 1 H), 9.58 (s, 1 H), 11.33 (br.s, 1 H). (ESIMS (M+H)⁺ =565)

（実施例１６４）
６−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジフルオロ−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−８，９−ジフルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン（３００ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）の溶液に、（１−メチルエチル）アミン（１．４ｍＬ、１７．４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌させ、この時点でこれを酢酸エチルで希釈し、水及び飽和ブライン溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。ＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製しようと試み、約５０％の６−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジフルオロ−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミドｍｍｏｌ）を黄色固体として含有する黄色固体を得た。この粗製物質を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）に溶解し、２０ｍｌのマイクロ波容器に移した。水（２ｍＬ）及び６ＭのＮａＯＨ溶液（２ｍｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波中１２０℃で１０分間加熱した。得られた褐色溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及び飽和ブライン溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して褐色固体を得、これをＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより精製して、６−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジフルオロ−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（４２ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）をオフホワイトの固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.00 (d, J=6.59 Hz, 6 H) 1.81 - 1.92 (m, 2 H) 2.12 (br. s., 6 H) 2.60 - 2.73 (m, 2 H) 3.24 (s, 2 H) 3.69 (t, J=6.04 Hz, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 3.90 - 4.03 (m, 1 H) 6.34 (d, J=0.92 Hz, 1 H) 6.81 (br. s., 1 H) 6.91 - 6.99 (m, 1 H) 7.38 - 7.51 (m, 2 H) 7.74 - 7.87 (m, 1 H) 8.41 (d, J=7.69 Hz, 2 H) 9.29 (s, 1 H) 11.30 (br. s., 1 H) (ESIMS(M+H)⁺=593)

（実施例１６５）
２−［（２−｛［１−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

５−クロロ−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン（０．６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及び１−｛［エチル（メチル）アミノ］アセチル｝−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（０．８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＴＨＦに懸濁し、混合物を８２℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、６０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を除去して、５−｛［１−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オンを得た。５−｛［１−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オンをメチルアミンの溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、３０ｍＬ）と混合し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を５０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、対応する２−（｛２−｛［１−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを得た。２−（｛２−｛［１−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを１５ｍｌのジオキサンに懸濁し、次いでＫＯＨを添加した（これを５ｍｌの水に溶解した）。反応混合物を９２℃で２時間撹拌し、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を除去し、残留物を５０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２に再溶解し、水（２×１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機相を飽和ＮＨ_４ＯＨで洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を除去して粗生成物を得、ＳｉＯ_２（０％〜１０％のＭｅＯＨ／０．２％のＮＨ_３を加えたＣＨ_２Ｃｌ_２）上でのクロマトグラフィーにより精製して、２−［（２−｛［１−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを黄色固体（０．２６ｇ）として得た。¹H NMR (400 MHz), DMSO-d₆) δ ppm 0.98 (t, J = 6.59, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.44 (t, J = 7.33 Hz, 2H), 2.78 (d, J = 3.11 Hz, 3H), 3.08 (t, J = 7.51 Hz, 2H), 3.20 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.16 (t, J = 7.79 Hz, 2H), 6.26 (s, 1H), 6.85-6.92 (m, 3H), 7.29 (q, J = 7.05 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.15 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 11.27 (s, 1H); ESIMS (M+H)⁺ = 547.

（実施例１６６）
２−［（２−｛［１−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド

実施例１６５について記載したものに類似する様式で、２−［（２−｛［１−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミドは、５−クロロ−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩化水素（０．４０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、２７％の水酸化アンモニウム水溶液及び１−｛［エチル（メチル）アミノ］アセチル｝−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（０．３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．１２ｇ）として単離した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.98 (m, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 2.43 (t, J=7.15 Hz, 2H),3.07 (t, J=8.24 Hz, 2 H), 3.20 (s, 2H), 3.75 (s, 3 H), 4.18 (t, J=8.24 Hz, 2 H), 6.20 (s,1 H), 6.84 (t, J=6.88 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H),7.30 (q, J=6.96 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.99 (s,1H), 8.08 (s,1H),8.50 (d, J=8.42 Hz, 1H), 8.59 (s, 1 H), 10.52 (s, 1 H), 11.27 (s, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 533.

（実施例１６７）
２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−［（２−｛［５−（メチルオキシ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルグリシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

実施例１６５について記載したものに類似する様式で、２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−［（２−｛［５−（メチルオキシ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルグリシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、５−クロロ−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩化水素（０．４０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）及び５−（メチルオキシ）−１−｛［メチル（プロピル）アミノ］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（０．３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．２７ｇ）として単離した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.81 (t, J=7.33 Hz, 3 H), 1.41 (q, J=7.23 Hz, 2H), 2.21 (s, 3 H), 2.36 (t, J=7.33 Hz, 2H), 2.78 (d, J=4.39 Hz, 3 H), 3.08 (t, J=8.24 Hz, 2 H), 3.21 (s, 2H), 3.75 (s, 3 H), 4.18 (t, J=8.33 Hz, 2 H), 6.25 (s1 H), 6.84-6.92 (m, 3H), 7.29 (q, J=6.96 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 8.34 (d, J=8.38 Hz, 1H), 8.52 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 10.14 (s, 1 H), 11.25 (s, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 561.

（実施例１６８）
２−フルオロ−６−［（２−｛［５−（メチルオキシ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルグリシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

実施例１６５について記載したものに類似する様式で、５−クロロ−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩化水素（０．４０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び５−（メチルオキシ）−１−｛［メチル（プロピル）アミノ］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（０．３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び黄色固体（０．１３ｇ）として単離した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.81 (t, J=7.33 Hz, 3 H), 1.41 (q, J=7.14 Hz, 2H),2.20 (s, 3 H), 2.34 (t, J=7.05 Hz, 2H),3.09 (t, J=8.06 Hz, 2 H), 3.21 (s, 2H), 3.74 (s, 3 H), 4.18 (t, J=8.24 Hz, 2 H), 6.20 (s,1 H), 6.86 (t, J=9.61 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H),7.30 (m, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 8.00 (s,1H), 8.09 (s,1H),8.51 (d, J=8.42 Hz, 1H), 8.59 (s, 1 H), 10.53 (s, 1 H), 11.28 (s, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 547.

（実施例１６９）
２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−［（２−｛［１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルオキシ）エチル］グリシル｝−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

実施例１６５について記載したものに類似する様式で、２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−［（２−｛［１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルオキシ）エチル］グリシル｝−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、５−クロロ−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩化水素（０．４０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）及び１−（｛メチル［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝アセチル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（０．３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．１９ｇ）として単離した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.28 (s,3 H), 2.62(t, J=5.40 Hz, 2H), 2.79 (d, J=4.12 Hz, 3 H), 3.08 (t, J=7.87 Hz, 2H), 3.20 (s, 3 H), 3.29 (s,2 H), 3.41 (t, J=5.49 Hz, 2H), 3.75 (s, 3 H), 4.15 (t, J=8.06 Hz, 2 H), 6.25 (s1 H), 6.84-6.92(m, 3H), 7.31 (q, J=7.23 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 8.36 (d, J=8.33 Hz, 1H), 8.52 (s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 10.15 (s, 1 H), 11.26 (s, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 577.

（実施例１７０）
２−フルオロ−６−［（２−｛［１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルオキシ）エチル］グリシル｝−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

実施例１６５について記載したものに類似する様式で、２−フルオロ−６−［（２−｛［１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルオキシ）エチル］グリシル｝−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、５−クロロ−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩化水素（０．４０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び１−（｛メチル［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝アセチル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（０．３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．２８ｇ）として単離した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.28 (br. s., 3 H), 2.62 (br. s., 2 H), 3.09 (t, J=7.51 Hz, 2 H), 3.20 (br. s., 3 H), 3.29 (br. s., 2 H), 3.41 (br. s., 2 H), 3.75 (s, 3 H), 4.16 (t, J=7.83 Hz, 2 H), 6.21 (br. s., 1 H), 6.84 (t, J=9.25 Hz, 1 H), 6.93 (br. s., 2 H), 7.29 (d, J=7.14 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 8.00 (br. s., 1 H), 8.09 (br. s., 1 H), 8.50 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 10.54 (br. s., 1 H), 11.28 (br. s., 1 H). ESIMS (M+H)⁺ = 563.

（実施例１７１）
４−クロロ−２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド

実施例９０について記載したものに類似する様式で、４−クロロ−２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド（０．１５、９４％）は、４−クロロ−２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．３０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液、及び１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン（０．２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）から調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.85 (br. s., 3 H), 1.88 (d, J=6.23 Hz, 1 H), 2.08 (br. s., 4 H), 2.69 (br. s., 2 H), 3.19 (s, 2 H), 3.70 (t, J=6.04 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 6.27 (d, J=1.46 Hz, 1 H), 6.84 (br. s., 1 H), 7.04 (s, 1 H), 7.12 (dd, J=10.48, 1.69 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 8.09 (br. s., 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 10.83 (s, 1 H), 11.45 (s, 1 H). ESIMS (M+H)⁺ = 568.

（実施例１７２）
４−クロロ−２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

実施例９０について記載したものに類似する様式で、４−クロロ−２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．１４、８４％）は、４−クロロ−２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．３０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）、及び１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン（０．２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）から調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.84 - 1.89 (m, 2 H), 2.08 (br. s., 6 H), 2.50 (s, 2 H), 2.68 (s, 2 H), 2.79 (d, J=4.30 Hz, 3 H), 3.19 (s, 2 H), 3.69 (t, J=5.86 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 6.31 (s, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 7.14 (dd, J=10.30, 1.42 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H). ESIMS (M+H)⁺ = 582.

（実施例１７３）
４−クロロ−２−フルオロ−６−［（２−｛［６−（メチルオキシ）−１−（１−ピロリジニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

実施例９０について記載したものに類似する様式で、４−クロロ−２−フルオロ−６−［（２−｛［６−（メチルオキシ）−１−（１−ピロリジニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（０．１２、７６％）は、４−クロロ−２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．４０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液、及び６−（メチルオキシ）−１−（１−ピロリジニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン（０．２５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）から調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.63 (br. s., 4 H), 1.89 (br. s., 2 H), 2.71 (br. s., 6 H), 3.70 (br. s., 4 H), 3.84 (s, 3 H), 6.27 (s, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 7.13 (d, J=10.35 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 10.82 (s, 1 H), 11.50 (s, 1 H), ESIMS (M+H)⁺ = 594

（実施例１７４）
４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−［（２−｛［６−（メチルオキシ）−１−（１−ピロリジニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

実施例９０について記載したものに類似する様式で、４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−［（２−｛［６−（メチルオキシ）−１−（１−ピロリジニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（０．２２、７９％）は、４−クロロ−２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．４０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）及び６−（メチルオキシ）−１−（１−ピロリジニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン（０．２５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）から調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.48 (br. s., 4 H), 1.84 (d, J=5.86 Hz, 4 H), 2.37 (br. s., 4 H), 2.65 (br. s., 2 H), 2.77 (d, J=4.03 Hz, 3 H), 3.66 (t, J=5.72 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 6.28 (s, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 7.11 (d, J=10.16 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 8.38 (d, J=19.96 Hz, 2 H), 8.59 (s, 1 H), 10.43 (s, 1 H), 11.42 (s, 1 H). ESIMS (M+H)⁺ = 608.

（実施例１７５）
４−クロロ−２−フルオロ−６−［（２−｛［５−（メチルオキシ）−１−（１−ピロリジニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

実施例９０について記載したものに類似する様式で、４−クロロ−２−フルオロ−６−［（２−｛［５−（メチルオキシ）−１−（１−ピロリジニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（０．１５、５８％）は、４−クロロ−２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．４０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液、及び５−（メチルオキシ）−１−（１−ピロリジニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（０．２５ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）から調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.74 (br. s., 4 H), 2.71 (br. s., 4 H), 3.14 (t, J=8.10 Hz, 2 H), 3.59 (br. s., 2 H), 3.77 (s, 3 H), 4.12 (t, J=8.06 Hz, 2 H), 6.23 (s, 1 H), 6.96 - 7.08 (m, 3 H), 7.74 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 10.96 (s, 1 H), 11.36 (s, 1 H), ESIMS (M+H)⁺ = 580.

（実施例１７６）
４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−［（２−｛［５−（メチルオキシ）−１−（１−ピロリジニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

実施例９０について記載したものに類似する様式で、４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−［（２−｛［５−（メチルオキシ）−１−（１−ピロリジニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（０．１９、７０％）は、４−クロロ−２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．４０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）、５−（メチルオキシ）−１−（１−ピロリジニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（０．２５ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）から調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.60 - 1.73 (m, 4 H), 2.44 - 2.52 (m, 6 H), 2.79 (d, J=4.39 Hz, 3 H), 3.08 (t, J=8.24 Hz, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 4.11 (t, J=8.33 Hz, 2 H), 6.24 (d, J=1.47 Hz, 1 H), 6.90 - 6.98 (m, 2 H), 7.04 (dd, J=10.48, 1.51 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 8.51 (d, J=5.95 Hz, 2 H), 8.59 (s, 1 H), 10.51 (s, 1 H), 11.30 (s, 1 H), ESIMS (M+H)⁺ = 594.

（実施例１７７）
２−［（２−｛［１−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）グリシル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド

実施例１６５について記載したものに類似する様式で、２−［（２−｛［１−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）グリシル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミドは、５−クロロ−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩化水素（０．４０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び２−［｛２−［６−アミノ−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル｝（エチル）アミノ］エタノール（０．３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．０５ｇ）として単離した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.04 (t, J=9.71 Hz, 3H), 2.72 (m,2H), 3.11 (q, J=8.70 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.64-3.69 (m, 4H), 3.80 (s,2H), 3,96 (m 2H), 6.17(s., 1 H), 6.41 (s,1H),6.75 (m,2H), 6.77(m, 2H), 7.40 (br.s, 2H), 8.92 (d, J=8.33 Hz, 1H), 9.61 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 11.64 (s, 1H).

（実施例１７８）
２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−４，６−ジフルオロベンズアミド

実施例９０について記載したものに類似する様式で、２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−４，６−ジフルオロベンズアミド（０．０１７ｇ、３２％）は、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４，６−ジフルオロベンズアミド（０．３５０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン（０．２９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）から調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.96 (d, 2 H), 2.20 (br. s., 6 H), 2.77 (br. s., 2 H), 3.29 - 3.37 (m, 2 H), 3.77 (br. s., 2 H), 3.89 (s, 3 H), 6.31 (s, 1 H), 6.92 (br. s., 2 H), 7.10 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.59 (br. s., 1 H), 11.21 (s, 1 H), 11.50 (s, 1 H), ESIMS (M + H) = 551.

（実施例１７９）
２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−４，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

実施例９０について記載したものに類似する様式で、２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−４，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．７５ｇ、７８％）は、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４，６−ジフルオロベンズアミド（３．０ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）及び１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）から調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.85 (br. s., 2 H), 1.98 - 2.18 (m, 6 H), 2.67 (br. s., 2 H), 2.79 (d, J=4.30 Hz, 3 H), 3.18 (s, 2 H), 3.67 (t, J=5.68 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 6.26 (s, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 6.92 (dd, J=19.96, 1.83 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.35 (br. s., 1 H), 8.56 (s, 1 H), 10.70 (s, 1 H), 11.40 (s, 1 H). ESIMS (M + H) = 565.

（実施例１８０）
２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−４，６−ジフルオロベンズアミド

実施例９０について記載したものに類似する様式で、２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−４，６−ジフルオロベンズアミド（０．０２０ｇ）は、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４，６−ジフルオロベンズアミド（０．３７、０．７３ｍｍｏｌ）、エチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）及び１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン（０．２９、１．１ｍｍｏｌ）から調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.15 (t, 3 H), 1.93 (br. s., 2 H), 2.16 - 2.30 (m, 6 H), 2.74 (br. s., 2 H), 3.34 (br. s., 2 H), 3.41 - 3.51 (m, 2 H), 3.70 - 3.79 (m, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 6.32 (br. s., 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.93 - 7.04 (m, 1 H), 7.07 (br. s., 1 H), 7.76 (s, 1 H), 8.36 (s, 2 H), 8.68 (s, 1 H), 10.55 (s, 1 H), 11.46 (s, 1 H), ESIMS (M + H) = 579.

（実施例１８１）
２−フルオロ−６−［（２−｛［１−［（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）アセチル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

実施例１６５について記載したものに類似する様式で、２−フルオロ−６−［（２−｛［１−［（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）アセチル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、５−クロロ−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩化水素（０．４０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び１−｛２−［６−アミノ−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−ピロリジノール（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．２３ｇ）として単離した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.55 (dd, 1 H), 1.97 (dd, J=12.96, 7.00 Hz, 1 H), 2.43 (dd, J=9.52, 3.39 Hz, 1 H), 2.53 - 2.61 (m, 1 H), 2.69 (q, J=7.60 Hz, 1 H), 2.83 (dd, J=9.48, 6.18 Hz, 1 H), 3.12 (t, J=8.24 Hz, 2 H), 3.35 (s, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 4.17 (t, J=8.33 Hz, 3 H), 4.72 (d, J=4.49 Hz, 1 H), 6.23 (br. s., 1 H), 6.86 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 6.96 (s, 2 H), 7.24 - 7.37 (m, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.52 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 10.54 (s, 1 H), 11.30 (s, 1 H), ESIMS (M + H) = 561.

（実施例１８２）
２−フルオロ−６−［（２−｛［１−［（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）アセチル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド

実施例１６５について記載したものに類似する様式で、２−フルオロ−６−［（２−｛［１−［（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）アセチル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミドは、５−クロロ−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩化水素（０．４０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）及び１−｛２−［６−アミノ−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−ピロリジノール（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．２３ｇ）として単離した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.49 - 1.63 (m, 1 H), 1.91 - 2.04 (m, 1 H), 2.38 - 2.46 (m, 1 H), 2.55 (d, J=5.86 Hz, 1 H), 2.65 - 2.76 (m, 1 H), 2.80 (d, J=4.39 Hz, 4 H), 3.12 (br. s., 2 H), 3.33 (s, 2 H), 3.37 (不明, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 4.16 (t, J=8.38 Hz, 3 H), 4.72 (d, J=4.49 Hz, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 6.82 - 6.98 (m, 3 H), 7.33 (d, J=6.96 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 8.35 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 8.49 - 8.60 (m, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 10.15 (s, 1 H), 11.28 (s, 1 H), ESIMS (M + H) = 575.

（実施例１８３）
２−フルオロ−６−［（２−｛［１−［（３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）アセチル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

実施例１６５について記載したものに類似する様式で、２−フルオロ−６−［（２−｛［１−［（３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）アセチル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、５−クロロ−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩化水素（０．４０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び１−｛２−［６−アミノ−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−ピペリジノール（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．１２ｇ）として単離した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.08 (br. s., 1 H), 1.44 (br. s., 1 H), 1.61 (d, J=13.09 Hz, 1 H), 1.77 (br. s., 1 H), 1.90 (t, J=9.70 Hz, 1 H), 1.97 - 2.07 (m, 1 H), 2.68 (br. s., 1 H), 2.88 (br. s., 1 H), 3.12 (t, J=8.24 Hz, 2 H), 3.17 - 3.28 (m, 2 H), 3.47 (dd, J=9.02, 4.53 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 4.14 - 4.27 (m, 2 H), 4.61 (d, J=4.76 Hz, 1 H), 6.23 (d, J=1.37 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 6.96 (s, 2 H), 7.29 - 7.41 (m, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.52 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 10.54 (s, 1 H), 11.30 (s, 1 H), ESIMS (M + H) = 575.

（実施例１８４）
２−フルオロ−６−［（２−｛［１−［（３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）アセチル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド

実施例１６５について記載したものに類似する様式で、２−フルオロ−６−［（２−｛［１−［（３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）アセチル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミドは、５−クロロ−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩化水素（０．４０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、メチルアミン及び１−｛２−［６−アミノ−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−ピペリジノール（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）から調製し、黄色固体（０．１５ｇ）として単離した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.04 (br. s., 1 H), 1.41 (br. s., 1 H), 1.56 (br. s., 1 H), 1.74 (br. s., 1 H), 1.83 - 1.91 (m, 1 H), 1.99 (br. s., 1 H), 2.66 (br. s., 1 H), 2.77 (d, J=4.39 Hz, 3 H), 2.83 - 2.90 (m, 1 H), 3.09 (t, J=8.19 Hz, 2 H), 3.20 (d, J=9.71 Hz, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 4.17 (br. s., 2 H), 4.60 (d, J=4.85 Hz, 2 H), 6.25 (s, 1 H), 6.83 - 6.95 (m, 3 H), 7.25 - 7.35 (m, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 8.32 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 8.47 - 8.54 (m, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 10.13 (s, 1 H), 11.25 (s, 1 H), ESIMS (M + H) = 589.

（実施例１８５）
２−フルオロ−６−［（２−｛［５−（メチルオキシ）−１−（４−モルホリニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに類似する様式で、２−フルオロ−６−［（２−｛［５−（メチルオキシ）−１−（４−モルホリニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２７％の水酸化アンモニウム水溶液及び５−（メチルオキシ）−１−（４−モルホリニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（０．２９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（０．０９９ｇ、３ステップにわたり３０％）を白色固体として得た。ESIMS (M+H)⁺ = 561. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.39 - 2.49 (m, 4 H) 3.09 (t, J=8.15 Hz, 2 H) 3.21 (s, 2 H) 3.50 - 3.58 (m, 4 H) 3.73 (s, 3 H) 4.15 (t, J=8.33 Hz, 2 H) 6.18 (dd, J=3.39, 1.74 Hz, 1 H) 6.79 - 6.87 (m, 1 H) 6.89 - 6.99 (m, 2 H) 7.23 - 7.33 (m, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.47 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 10.51 (s, 1 H) 11.24 (s, 1 H).

（実施例１８６）
２−フルオロ−６−［（２−｛［１−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］アセチル｝−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに類似する様式で、２−フルオロ−６−［（２−｛［１−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］アセチル｝−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び１−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］アセチル｝−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（０．３２ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（０．０５２ｇ、３ステップにわたり１３％）を黄褐色固体として得た。ESIMS(M+H)⁺ = 602. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.92 (s, 6 H) 2.37 - 2.47 (m, 8 H) 2.51-2.59 (m, 1 H) 3.08 (t, J=8.15 Hz, 2 H) 3.17 (bs, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 4.15 (t, J=8.15 Hz, 2 H) 6.18-6.19 (m, 1 H) 6.79 - 6.85 (m, 1 H) 6.89 - 6.94 (m, 2 H) 7.24 - 7.31 (m, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.47 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 10.51 (s, 1 H) 11.24 (s, 1 H).

（実施例１８７）
２−フルオロ−６−｛［２−（｛５−（メチルオキシ）−１−［３−（４−モルホリニル）プロパノイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに類似する様式で、２−フルオロ−６−｛［２−（｛５−（メチルオキシ）−１−［３−（４−モルホリニル）プロパノイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．３６ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び５−（メチルオキシ）−１−［３−（４−モルホリニル）プロパノイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（０．３６ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（０．１６８ｇ、３ステップにわたり３７％）を黄色固体として得た。ESIMS(M+H)⁺ = 575. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d₆) δ ppm 2.32 - 2.39 (m, 4 H) 2.52 - 2.59 (m, 4 H) 3.05 - 3.13 (m, 2 H) 3.50 - 3.55 (m, 4 H) 3.73 (s, 3 H) 4.07-4.11 (m, 2 H) 6.18 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 6.79 - 6.88 (m, 1 H) 6.90 (s, 2 H) 7.23 - 7.33 (m, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.47 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 10.50 (s, 1 H) 11.25 (s, 1 H).

（実施例１８８）
２−フルオロ−６−［（２−｛［１−｛３−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］プロパノイル｝−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに類似する様式で、２−フルオロ−６−［（２−｛［１−｛３−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］プロパノイル｝−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．４１ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム及び１−｛３−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］プロパノイル｝−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（０．４６ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（０．１６８ｇ、３ステップにわたり３７％）を黄色固体として得た。ESIMS(M+H)⁺ = 616. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.91 (d, J=6.23 Hz, 6 H) 2.28-2.43 (m, 8 H) 2.50 - 2.59 (m, 5 H) 3.08 (t, J=8.15 Hz, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 4.09 (t, J=8.24 Hz, 2 H) 6.16-6.20 (s, 1 H) 6.79 - 6.87 (m, 1 H) 6.88-6.92 (m, 2 H) 7.24 - 7.31 (m, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 8.47 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 10.50 (s, 1 H) 11.24 (s, 1 H).

（実施例１８９）
２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−４，６−ジフルオロベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに類似する様式で、２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−４，６−ジフルオロベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４，６−ジフルオロベンズアミド（０．３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（０．１７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（０．０８３ｇ、３ステップにわたり２５％）をオフホワイトの固体として得た。ESIMS(M+H)⁺ = 537. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.21 (s, 6 H) 3.11 (t, J=8.43 Hz, 2 H) 3.13 (s, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 4.14 (t, J=8.43 Hz, 2 H) 6.19-6.21 (m, 1 H) 6.80-6.85 (m, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 6.97 - 7.01 (m, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 8.53-8.59 (m, 1 H) 11.20 (s, 1 H) 11.33 (bs, 1 H).

（実施例１９０）
２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−４，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに類似する様式で、２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−４，６−ジフルオロベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４，６−ジフルオロベンズアミド（０．３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン中の２．０Ｍメチルアミン及び１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（０．１９ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（０．０４３ｇ、３ステップにわたり１２％）をオフホワイトの固体として得た。ESIMS(M+H)⁺ = 551. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.19 (s, 6 H) 2.79 (d, J=4.58 Hz, 3 H) 3.08 (t, J=8.24 Hz, 2 H) 3.10 (s, 2H) 3.72 (s, 3 H) 4.11 (t, J=8.24 Hz, 2 H) 6.20-6.22 (m, 1 H) 6.78 - 6.87 (m, 1 H) 6.90 - 6.96 (m, 2 H) 7.74 (s, 1 H) 8.46 (s, 2 H) 8.51-8.55 (m, 1 H) 10.75 (s, 1 H) 11.28 (bs, 1 H).

実施例１９０（代替調製）
２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−４，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

ステップＡ／中間体Ｄ６８：２−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

２，２，２−トリフルオロエタノール（１００ｍＬ）中の２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４，６−ジフルオロベンズアミド（４ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（３．１３ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ）、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ溶液（１６．７ｍｌ、６７ｍｍｏｌ）及び触媒量のＫＩを添加した。得られたスラリーを圧力容器中８０℃で４８時間撹拌し、２４時間後、さらに２ｍｌのジオキサン中４ＭのＨＣｌを添加した。

反応混合物をジクロロメタン及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（水溶液）で希釈して、水層をｐＨ＞１０に調整した。有機層を水及び飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、ジエチルエーテルからの粉砕により残留物を精製して、黄色固体（５．２５ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）を得た。固体の一部（３．１ｇ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に懸濁し、ＴＨＦ中２Ｍのメチルアミン（１８．５５ｍｌ、３７．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌させた。追加のＴＨＦ中２Ｍのメチルアミン（２ｍｌ）を添加し、反応物をさらに１時間撹拌させ、この時点で反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和ブライン溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、すべての揮発物を減圧下で除去して黄色固体を得、これをＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより精製して、２−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（１．６ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）(ESIMS (M+H)⁺ =705)を黄色固体として得た。この方法を必要に応じて繰り返した。

ステップＢ：実施例１９０（代替調製）：２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−４，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
マイクロ波容器内、１，４ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．９５０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、６ＮのＮａＯＨ（１０ｍｌ）及び水（３ｍＬ）を添加した。得られた混合物をマイクロ波中１２０℃で９分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＴＨＦで希釈し、有機層を水及び飽和ブライン溶液で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、すべての溶媒を減圧下で除去し、ＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより精製して、２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−４，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．５３２ｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）をベージュ色の固体として得た。(ESIMS (M+H)⁺ =551). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.23 (s, 6 H) 2.83 (d, J=4.40 Hz, 3 H) 3.06 - 3.12 (m, 2 H) 3.33 (s, 2 H) 3.76 (s, 2 H) 4.05 - 4.23 (m, 2 H) 6.25 (dd, J=3.39, 1.74 Hz, 1 H) 6.80 - 6.94 (m, 1 H) 6.93 - 7.04 (m, 2 H) 7.80 (s, 1 H) 8.41 - 8.54 (m, 2 H) 8.54 - 8.64 (m, 1 H) 10.79 (s, 1 H) 11.33 (br. s., 1 H)

この反応を複数回繰り返して、総量１．８ｇの２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−４，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを得た。

（実施例１９１）
２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピル−Ｌ−アラニル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに類似する様式で、２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピル−Ｌ−アラニル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．１３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン中の２．０Ｍメチルアミン及び１−［（２Ｓ）−２−（ジプロピルアミノ）プロパノイル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（０．０４１ｇ、３ステップにわたり２５％）を黄褐色固体として得た。ESIMS (M+H)⁺ = 603. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.74 (t, J=6.78 Hz, 6 H) 0.96-1.04 (m, 3 H) 1.29 - 1.41 (m, 4 H) 2.25 - 2.35 (m, 2 H) 2.36-2.46 (m, 2 H) 2.73-2.80 (m, 3 H) 3.02-3.11 (m, 2 H) 3.69-3.82 (m, 4 H) 4.05 - 4.12 (m, 1 H) 4.54 - 4.65 (m, 1 H) 6.23 (s, 1 H) 6.81-6.88 (m, 1 H) 6.90 (s, 2H) 7.21 - 7.32 (m, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 8.31 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 10.12 (s, 1 H) 11.21 (s, 1 H).

（実施例１９２）
２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピル−Ｌ−アラニル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに類似する様式で、２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピル−Ｌ−アラニル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．１９ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び１−［（２Ｓ）−２−（ジプロピルアミノ）プロパノイル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミンから調製して、表題化合物（０．０２８ｇ、３ステップにわたり１２％）を淡黄色固体として得た。ESIMS(M+H)⁺ = 589. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.74 (t, J=7.33 Hz, 6 H) 1.00 (d, J=6.41 Hz, 3 H) 1.26 - 1.43 (m, 4 H) 2.26 - 2.33 (m, 2 H) 2.37-2.42 (m, 2 H) 2.42 (s, 1 H) 3.07 (t, J=8.42 Hz, 2 H) 3.74 - 3.81 (m, 1 H) 4.03 - 4.13 (m, 1 H) 4.55 - 4.65 (m, 1 H) 6.18-6.19 (m, 1 H) 6.78 - 6.87 (m, 1 H) 6.89 - 6.95 (m, 2 H) 7.22 - 7.30 (m, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 8.47 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 10.51 (s, 1 H) 11.23 (s, 1 H)

（実施例１９３）
２−フルオロ−６−［（２−｛［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド

ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の５−クロロ−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩化水素（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及び１−［６−アミノ−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−メチル−１−オキソ−２−プロパノール（１５７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、６５℃で４時間加熱した。反応物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（３００ｍｌ）で洗浄した。有機層を除去し、回転蒸発により濃縮し、固体を酢酸エチル／ヘキサンから粉砕し、次のステップの前に室内真空下で乾燥させた。ESIMS (M+H)⁺ = 657.次いで固体をＴＨＦ（２００ｍｌ）、続いてメチルアミンの溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、１１．４２ｍｌ、２２．８４ｍｍｏｌ）に添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次に、粗反応物をシリカゲル上に吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（３０分間かけてＤＣＭ〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。ESIMS (M+H)⁺ = 688.単離した純粋なアミドを１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）に再溶解し、水酸化カリウム（８．７２ｍｌ、８．７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をマイクロ波中１２０℃で２０分間加熱した。得られた溶液をシリカゲル上に吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（０．１３０ｇ、３ステップにわたり３９％）を得た。ESIMS (M+H)⁺ = 534. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.38 (s, 6 H) 2.80 (d, J=4.41 Hz, 3 H) 3.06 (t, J=8.03 Hz, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 4.43 (t, J=8.23 Hz, 2 H) 5.42 (s, 1 H) 6.26-6.27 (m, 1 H) 6.85 - 6.93 (m, 1 H) 6.93 - 6.95 (m, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 7.28 - 7.38 (m, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 8.37 (d, J=8.43 Hz, 1 H) 8.51 - 8.58 (m, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 10.17 (s, 1 H) 11.26 (s, 1 H).

（実施例１９４）
２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−アラニル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の５−クロロ−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩化水素（５００ｍｇ、１．０４３ｍｍｏｌ）及び１−［（２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）プロパノイル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（３０２ｍｇ、１．１４７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、６５℃で４時間加熱した。反応物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（３００ｍｌ）で洗浄した。有機層を除去し、回転蒸発により濃縮し、固体を酢酸エチル／ヘキサンから粉砕し、次のステップの前に室内真空下で乾燥させた。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６７０．次いで固体をＴＨＦ（５０ｍｌ）ｍｍｏｌ）、続いてメチルアミン２．０Ｍ／ＴＨＦ（１６．８０ｍｌ、３３．６ｍｍｏｌ）に添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次に、粗反応物をシリカゲル上に吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（３０分間かけてＤＣＭ〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝７０１．単離した純粋なアミドを１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）に再溶解し、水酸化カリウム（２．４９７ｍｌ、１２．４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をマイクロ波中１２０℃で２０分間加熱した。得られた溶液をシリカゲル上に吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（０．２ｇ、３ステップにわたり３５％）を得た。ESIMS (M+H)⁺ = 547. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.04 (d, J=6.42 Hz, 3 H) 2.20 (s, 6 H) 2.80 (d, J=4.41 Hz, 3 H) 3.06 - 3.18 (m, 2 H) 3.55 - 3.66 (m, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 4.11 - 4.21 (m, 1 H) 4.38 - 4.48 (m, 1 H) 6.25-6.31 (m, 1 H) 6.83 - 6.94 (m, 1 H) 6.94 - 7.02 (m, 2 H) 7.26 - 7.37 (m, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 8.36 (d, J=8.43 Hz, 1 H) 8.54 (s, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 10.16 (s, 1 H) 11.26 (s, 1 H).

（実施例１９５）
２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｄ−アラニル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の５−クロロ−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩化水素（５００ｍｇ、１．０４３ｍｍｏｌ）及び１−［（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）プロパノイル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（３０２ｍｇ、１．１４７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、６５℃で４時間加熱した。反応物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（３００ｍｌ）で洗浄した。有機層を除去し、回転蒸発により濃縮し、固体を酢酸エチル／ヘキサンから粉砕し、次のステップの前に室内真空下で乾燥させた。ESIMS (M+H)⁺ = 670.次いで固体をＴＨＦ（５０ｍｌ）ｍｍｏｌ）、続いてメチルアミン２．０Ｍ／ＴＨＦ（２６．１ｍｌ、５２．３ｍｍｏｌ）に添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次に、粗反応物をシリカゲル上に吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（３０分間かけてＤＣＭ〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。ESIMS (M+H)⁺ = 701.単離した純粋なアミドを１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）に再溶解し、水酸化カリウム（２．４９７ｍｌ、１２．４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をマイクロ波中１２０℃で２０分間加熱した。得られた溶液をシリカゲル上に吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（０．１ｇ、３ステップにわたり１７％）を得た。ESIMS (M+H)⁺ = 547. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.04 (d, J=6.62 Hz, 3 H) 2.20 (s, 6 H) 2.80 (d, J=4.41 Hz, 3 H) 3.08 - 3.16 (m, 2 H) 3.56 - 3.64 (m, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 4.12 - 4.23 (m, 1 H) 4.36 - 4.45 (m, 1 H) 6.26-6.28 (m, 1 H) 6.85 - 6.94 (m, 1 H) 6.94 - 7.00 (m, 2 H) 7.27 - 7.37 (m, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 8.36 (d, J=8.43 Hz, 1 H) 8.52 - 8.60 (m, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 10.16 (s, 1 H) 11.26 (s, 1 H)

（実施例１９６）
２−［（２−｛［１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−５−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに類似する様式で、２−［（２−｛［１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−５−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．２５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び２−［６−アミノ−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．１６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（０．０１６ｇ、３ステップにわたり６％）を灰色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）及び^１ＨＮＭＲは、インドリンのインドールへの酸化を示す。ESIMS (M+H)⁺ = 517. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.78 (s, 3 H) 2.98 (s, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 4.93 (s, 2 H) 6.19-6.20 (m, 1 H) 6.29-6.30 (m, 1 H) 6.82 - 6.91 (m, 1 H) 6.94 - 7.01 (m, 1 H) 7.04 - 7.11 (m, 2 H) 7.25 - 7.35 (m, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.04 (s, 1H) 8.09 (s, 1 H) 8.45 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 10.48 (s, 1 H) 11.23 (s, 1 H).

（実施例１９７）
２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに類似する様式で、２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．１８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−６−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−アミン（０．１２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（０．０５０ｇ、３ステップにわたり２５％）を淡黄色固体として得た。ESIMS (M+H)⁺ = 519. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.24 (s, 6 H) 3.02 (t, J=8.24 Hz, 2 H) 3.16 (s, 2 H) 3.79 (s, 3 H) 4.13 (t, J=8.15 Hz, 2 H) 6.22 (s, 1 H) 6.87 - 6.98 (m, 2 H) 7.38-7.45 (m, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.34 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 10.35 (s, 1 H) 11.34 (s, 1 H)

（実施例１９８）
２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに類似する様式で、２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．１４ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−６−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−アミン（０．０９ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（０．０５０ｇ、３ステップにわたり３１％）を緑色鱗片として得た。ESIMS (M+H)⁺ = 533; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.24 (s, 6 H) 2.74 (d, J=4.58 Hz, 3 H) 3.02 (t, J=8.33 Hz, 2 H) 3.16 (s, 2 H) 3.79 (s, 3 H) 4.13 (t, J=8.24 Hz, 2 H) 6.26-6.27 (m, , 1 H) 6.90 - 6.96 (m, 2 H) 7.38 - 7.45 (m, 2 H) 7.84 (s, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 8.20 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 8.48-8.51 (m, 1 H) 10.01 (s, 1 H) 11.32 (s, 1 H)

（実施例１９９）
７−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン

ステップＡ／中間体Ｄ２３：２−ブロモ−６−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）安息香酸

２−プロパノール（１５０ｍｌ）中の、２，４−ジクロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−ブロモ安息香酸（２．５３ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（７．５５ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９０℃で５日間加熱した。溶媒を除去し、残留物をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に再溶解し、１ＭのＨＣｌ（１００ｍｌ）で洗浄し、有機層を分離し、シリカゲル上に吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。次いで粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させて、２−ブロモ−６−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）安息香酸（１．５ｇ、４９％）を得た。ESIMS (M+H)⁺ = 521.

ステップＢ／中間体Ｄ２４：８−ブロモ−５−クロロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩化水素

ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の２−ブロモ−６−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）安息香酸（１．５ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の溶液に塩化オキサリル（４．３１ｍｌ、８．６２ｍｍｏｌ、２．０ＭのＤＣＭ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を回転蒸発器上で濃縮し、ＴＨＦに再溶解し、再度蒸発させ、次のステップの前に高真空化して、８−ブロモ−５−クロロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩化水素（１．３ｇ、９０％）を得た。ESIMS (M+H)⁺ = 503.

ステップＣ／中間体Ｄ２５：８−ブロモ−５−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン

ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の８−ブロモ−５−クロロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩化水素（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミン４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）アニリン（５９．４ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で終夜撹拌した。反応物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を綿プラグに通して濾過し、回転蒸発により濃縮して、８−ブロモ−５−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン（０．１２０ｇ、８４％）を得た。ESIMS (M+H)⁺ = 716.

ステップＤ／中間体Ｄ２６：メチル２−ブロモ−６−（｛２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンゾエート

メタノール（２５ｍｌ）中の８−ブロモ−５−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６９．４ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で撹拌した。反応物を濾過して塩基を除去し、有機層を綿プラグに通して濾過し、回転蒸発により濃縮し、シリカゲル上に吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、メチル２−ブロモ−６−（｛２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンゾエート（０．１ｇ、８０％）を得た。ESIMS (M+H)⁺ = 748.

ステップＥ／中間体Ｄ２７：メチル２−シアノ−６−（｛２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンゾエート

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍｌ）中のメチル２−ブロモ−６−（｛２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンゾエート（５００ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）のＮ_２脱気溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５４ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（９４ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波中１２０℃で１０分間加熱した。次いで溶媒を除去し、残留物をＤＣＭ（５０ｍｌ）に再溶解し、水（５０ｍｌ）で洗浄し、シリカゲル上に吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、メチル２−シアノ−６−（｛２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンゾエート（０．４ｇ、８６％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.01 (d, J=6.62 Hz, 6 H) 2.33 (s, 3 H) 2.57 - 2.64 (m, 4 H) 2.65 - 2.72 (m, 1 H) 3.09 - 3.18 (m, 4 H) 3.63 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 6.53-55 (m, , 1 H) 6.64-6.66 (m, 1 H) 6.81 (d, J=4.01 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.38 (d, J=4.01 Hz, 1 H) 7.52 - 7.57 (m, 1 H) 7.58 - 7.65 (m, 1 H) 7.71 - 7.74 (m, 1 H) 7.91 (d, J=8.23 Hz, 2 H) 7.95 (s, 1 H) 7.99 - 8.04 (m, 1 H) 9.95 (s, 1 H).

ステップＦ／中間体Ｄ２８：７−（｛２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン

メタノール（５０．０ｍｌ）及びＴＨＦ（５０ｍｌ）中のメチル２−シアノ−６−（｛２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンゾエート（２００ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（１３７ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）を添加した。これに水素化ホウ素ナトリウム（１０９ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。水（２５ｍｌ）を添加し、有機溶媒を減圧下で除去した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、綿プラグに通して濾過し、シリカゲル上に吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、ラクタム（１６５ｍｇ、８６％）を得た。ESIMS (M+H)⁺ = 667.

ステップＧ／実施例１９９：７−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の７−（｛２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１４０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）の溶液に１．０Ｍの水酸化カリウム（６．３０ｍＬ、６．３０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応物をマイクロ波反応器中１２０℃で２０分間加熱した。反応物をブライン（５ｍｌ）で洗浄し、有機層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、シリカゲル上に吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、７−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（０．０７０ｇ、７５％）を得た。ESIMS (M+H)⁺ = 513. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.02 (d, J=6.42 Hz, 6 H) 2.61 (d, J=9.23 Hz, 4 H) 3.08 - 3.16 (m, 4 H) 3.81 (s, 3 H) 4.39 (s, 2 H) 6.27 (dd, J=3.41, 1.81 Hz, 1 H) 6.51 (dd, J=8.73, 2.51 Hz, 1 H) 6.64 (d, J=2.61 Hz, 1 H) 6.97 (dd, J=3.41, 2.21 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=7.62 Hz, 1 H) 7.43 - 7.50 (m, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.83 (d, J=8.83 Hz, 1 H) 8.69 (d, J=8.23 Hz, 2 H) 8.79 (s, 1 H) 10.45 (s, 1 H) 11.33 (s, 1 H).

（実施例２００）
７−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン

実施例１９９のものと同様の手順を利用して、７−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンは、８−ブロモ−５−クロロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩化水素（０．５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及び１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（０．２７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）から得られ、表題化合物（０．０８０ｇ、５ステップにわたり１７％）を得た。ESIMS (M+H)⁺ = 513. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.23 (s, 6 H) 3.11 - 3.21 (m, 4 H) 3.77 (s, 3 H) 4.19 (t, J=8.43 Hz, 2 H) 4.37 (s, 2 H) 6.27 (s, 1 H) 6.98 (s, 2 H) 7.06 (d, J=7.42 Hz, 1 H) 7.37 (t, J=7.62 Hz, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.65 (d, J=8.23 Hz, 1 H) 8.78 (s, 1 H) 10.47 (s, 1 H) 11.31 (s, 1 H).

（実施例２０１）
７−［（２−｛［６−（メチルオキシ）−１−（１−ピロリジニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン

実施例１９９のものと同様の手順を利用して、７−［（２−｛［６−（メチルオキシ）−１−（１−ピロリジニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンは、８−ブロモ−５−クロロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩化水素（０．４５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及び６−（メチルオキシ）−１−（１−ピロリジニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン（０．２８ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）から得られ、表題化合物（０．０５０ｇ、５ステップにわたり１１％）を得た。ESIMS (M+H)⁺ = 553. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.49 - 1.60 (m, 4 H) 1.84 - 1.95 (m, 2 H) 2.50-2.79 (m, 8 H) 3.74 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 4.40 (s, 2 H) 6.31 (s, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 7.09-7.12 (m, 1 H) 7.42-7.49 (m, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 8.46 (s, 1 H) 8.67 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 8.80 (s, 1 H) 10.52 (s, 1 H) 11.44 (bs, 1 H).

（実施例２０２）
２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−［（２−｛［６−（メチルオキシ）−１−（１−メチル−Ｌ−プロリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の５−クロロ−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩化水素（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及び６−（メチルオキシ）−１−（１−メチル−Ｌ−プロリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン２１７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、６５℃で４時間加熱した。反応物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（３００ｍｌ）で洗浄した。有機層を除去し、回転蒸発により濃縮し、固体を酢酸エチル／ヘキサンから粉砕し、次のステップの前に室内真空下で乾燥させた。次いで固体をＴＨＦ（５０ｍｌ）、続いてメチルアミンの溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、７．４０ｍｌ、３．７ｍｍｏｌ）に添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次に、粗反応物をシリカゲル上に吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（３０分間かけてＤＣＭ〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝７２７．単離した純粋なアミドを１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）に再溶解し、水酸化カリウム（２．４９７ｍｌ、１２．４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をマイクロ波中１２０℃で２０分間加熱した。得られた溶液をシリカゲル上に吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−［（２−｛［６−（メチルオキシ）−１−（１−メチル−Ｌ−プロリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（０．１ｇ、３ステップにわたり２８％）を得た。ESIMS (M+H)⁺ = 573; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.72 - 1.98 (m, 6 H) 2.06 (s, 3 H) 2.11 - 2.20 (m, 1 H) 2.58 - 2.73 (m, 2 H) 2.78 (d, J=4.41 Hz, 3 H) 2.85 - 2.97 (m, 1 H) 3.41 - 3.52 (m, 2 H) 3.88 (s, 3 H).

（実施例２０３）
２−フルオロ−６−（｛２−［（２−（メチルオキシ）−４−｛［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド

一般的手順ＩＩＩに従って、２−フルオロ−６−（｛２−［（２−（メチルオキシ）−４−｛［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（０．１８２ｇ、０．３４０ｍｍｏｌ、５１％）は、２−［（２−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド（０．４００ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム及び２−（メチルオキシ）−４−｛［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］オキシ｝アニリン（０．３４６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）から調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.16 (s, 3 H) 2.24 - 2.48 (m, 8 H) 2.68 (t, J=5.87 Hz, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 4.07 (t, J=5.87 Hz, 2 H) 6.22 (dd, J=3.39, 1.83 Hz, 1 H) 6.50 (dd, J=8.75, 2.61 Hz, 1 H) 6.64 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 6.86 - 7.01 (m, 2 H) 7.35 - 7.50 (m, 2 H) 7.92 - 8.07 (m, 2 H) 8.10 (s, 1 H) 8.47 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 10.45 (s, 1 H) 11.33 (s, 1 H) (ESIMS (M+H)⁺ = 536)

（実施例２０４）
２−フルオロ−６−｛［２−（｛２−（メチルオキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミド

一般的手順ＩＩＩに従って、２−フルオロ−６−｛［２−（｛２−（メチルオキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミド（０．１５６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、４３％）は、２−［（２−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド（０．３００ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム及び２−（メチルオキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］アニリン（０．２４２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）から調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.94 (s, 3 H) 3.19 - 3.30 (m, 8 H) 3.83 (s, 3 H) 6.19 - 6.25 (m, 1 H) 6.49 - 6.56 (m, 1 H) 6.69 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 6.87 - 7.00 (m, 2 H) 7.38 - 7.48 (m, 2 H) 7.94 - 8.04 (m, 2 H) 8.07 - 8.13 (m, 1 H) 8.48 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 10.46 (s, 1 H) 11.30 - 11.36 (m, 1 H) (ESIMS (M+H)⁺ = 555)

（実施例２０５）
２−フルオロ−６−（｛２−［（２−（メチルオキシ）−４−｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド

一般的手順ＩＩＩに従って、２−フルオロ−６−（｛２−［（２−（メチルオキシ）−４−｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（０．２０６ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、５６％）は、２−［（２−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド（０．４００ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び２−（メチルオキシ）−４−｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］オキシ｝アニリン（０．３６４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）から調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.77 - 1.92 (m, 2 H) 2.15 (s, 3 H) 2.21 - 2.46 (m, 10 H) 3.79 (s, 3 H) 3.94 - 4.01 (m, 2 H) 6.20 (dd, J=3.44, 1.88 Hz, 1 H) 6.47 (dd, J=8.75, 2.61 Hz, 1 H) 6.60 (d, J=2.66 Hz, 1 H) 6.84 - 6.98 (m, 2 H) 7.33 - 7.46 (m, 2 H) 7.87 - 8.14 (m, 3 H) 8.45 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 10.44 (s, 1 H) 11.30 (s, 1 H) (ESIMS (M+H)⁺ = 549)

（実施例２０６）
２−フルオロ−６−（｛２−［（２−（メチルオキシ）−４−｛［（１−プロピル−４−ピペリジニル）メチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド

一般的手順ＩＩＩに従って、２−フルオロ−６−（｛２−［（２−（メチルオキシ）−４−｛［（１−プロピル−４−ピペリジニル）メチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（０．２００ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、６３％）は、２−［（２−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド（０．３００ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム及び２−（メチルオキシ）−４−｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］オキシ｝アニリン（０．２３６ｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）から調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.85 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.24 - 1.38 (m, 2 H) 1.38 - 1.50 (m, 2 H) 1.66 - 1.81 (m, 3 H) 1.81 - 1.94 (m, 2 H) 2.18 - 2.26 (m, 2 H) 2.83 - 2.93 (m, 2 H) 3.78 - 3.85 (m, 5 H) 6.22 (dd, J=3.44, 1.88 Hz, 1 H) 6.49 (dd, J=8.75, 2.61 Hz, 1 H) 6.62 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 6.86 - 7.00 (m, 2 H) 7.37 - 7.48 (m, 2 H) 7.95 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.02 (br. s., 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.47 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 10.45 (s, 1 H) 11.32 (s, 1 H). (ESIMS (M+H)⁺ =549)

（実施例２０７）
２−フルオロ−６−｛［２−（｛２−（メチルオキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミド

一般的手順ＩＩＩに従って、２−フルオロ−６−｛［２−（｛２−（メチルオキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミド（１５８ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、６７％）は、２−［（２−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド（２３３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び２−（メチルオキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル］アニリン（２１６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.87 - 1.97 (m, 2 H) 2.83 (s, 3 H) 3.20 (dd, J=6.14, 5.41 Hz, 2 H) 3.45 (t, J=5.04 Hz, 2 H) 3.57 - 3.69 (m, 4 H) 3.80 (s, 3 H) 6.19 (dd, J=3.48, 1.83 Hz, 1 H) 6.27 - 6.35 (m, 1 H) 6.40 (d, J=2.47 Hz, 1 H) 6.92 (t, J=2.84 Hz, 2 H) 7.33 (s, 1 H) 7.35 - 7.45 (m, 1 H) 7.73 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 8.01 (br. s., 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.53 (d, J=8.43 Hz, 1 H) 10.47 (s, 1 H) 11.26 (s, 1 H) (ESIMS (M+H)⁺ = 569)

（実施例２０８）
２−フルオロ−６−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般的手順ＩＩＩに従って、２−フルオロ−６−［（２−｛［４−［４−（１−メチルエチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（７０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、６５％）は、２−［（２−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド（２５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び４−［４−（１−メチルエチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−２−（メチルオキシ）アニリン（１８５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）から調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.95 (d, J=5.49 Hz, 6 H) 1.82 (br. s., 2 H) 2.50 (br. s., 2 H )(ＤＭＳＯピークに隠れている) 2.71 (br. s., 2 H) 2.81 - 2.96 (m, 1 H) 3.49 (d, J=5.13 Hz, 4 H) 3.77 (s, 3 H) 6.18 (d, J=1.65 Hz, 1 H) 6.25 (d, J=8.52 Hz, 1 H) 6.34 (br. s., 1 H) 6.82 - 6.96 (m, 2 H) 7.29 - 7.42 (m, 2 H) 7.62 (d, J=7.97 Hz, 1 H) 7.96 - 8.15 (m, 2 H) 8.55 (d, J=8.52 Hz, 1 H) 10.48 (s, 1 H) 11.23 (br. s., 1 H). (ESIMS (M+H)⁺ = 533)

（実施例２０９）
２−フルオロ−６−［（２−｛［４−（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般的手順ＩＩＩに従って、２−フルオロ−６−［（２−｛［４−（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（１１６ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、５７％）は、２−［（２−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び４−（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−（メチルオキシ）アニリン（２６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）から調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.85 - 1.98 (m, 2 H) 2.31 (br. s., 3 H) 2.50 (br. s., 2 H) 2.67 (d, J=1.56 Hz, 2 H) 3.45 (t, J=6.13 Hz, 2 H) 3.49 - 3.59 (m, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 6.19 (dd, J=3.16, 1.69 Hz, 1 H) 6.25 (dd, J=8.79, 2.29 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=2.11 Hz, 1 H) 6.81 - 6.96 (m, 2 H) 7.27 - 7.47 (m, 2 H) 7.65 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.96 - 8.17 (m, 2 H) 8.54 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 10.47 (s, 1 H) 11.23 (br. s., 1 H) (ESIMS (M+H)⁺ = 505)

（実施例２１０）
２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド（０．０３６ｇ）は、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン（０．０９０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.71-1.82 (m, 2 H), 2.01 (bs, 6 H), 2.52-2.62 (m, 2 H), 3.15 (s, 2 H), 3.57-3.64 (m, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 6.14 (s, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 6.78-6.86 (m, 1 H), 6.89 (m, 1 H), 7.25-7.33 (m, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.90 (bs, 1 H), 7.97 (bs, 1 H), 8.23-8.35 (m, 2 H), 10.36 (bs, 1 H), 11.29 (bs, 1 H).

（実施例２１１）
２−フルオロ−６−［（２−｛［６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−フルオロ−６−［（２−｛［６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（０．０１５ｇ）は、２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミドの前述の調製中にトシル基の加水分解中に副生成物として単離した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.76-1.85 (m, 2 H), 2.66 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.14 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 4.91 (bs, 1 H), 6.22-6.24 (m, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 6.90 - 6.99 (m, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.42-7.50 (m, 1 H), 8.02 (bs, 1 H), 8.10 (bs, 1 H), 8.52 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 10.50 (s, 1 H), 11.31 (bs, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 448.

（実施例２１２）
２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．０４１ｇ）は、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、メチルアミン及び１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン（０．０９０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.82-1.93 (m, 2 H), 2.11 (bs, 6 H), 2.63-2.72 (m, 2 H), 2.78 (d, J=4.4 Hz, 3 H), 3.24 (s, 2 H), 3.70 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 6.31 (s, 1 H), 6.83 (bs, 1 H), 6.92 - 7.01 (m, 2 H), 7.35-7.44 (m, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 8.21-8.28 (m, 1 H), 8.43 (m, 1 H), 8.51-8.58 (m, 1 H), 10.10 (bs, 1 H), 11.37 (bs, 1 H); ESIMS (M)⁺ = 546.

実施例２１２（代替調製）
２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

ステップＡ／中間体Ｄ７１：５−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン

トリフルロエタノール（２５０ｍｌ）中の、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（５．０ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）、１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン（３．４４ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（０．０９０ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（１０．８７ｍｌ、４３．５ｍｍｏｌ）を添加した。ネジ式テフロンキャップが装備された圧力容器内で反応物を終夜加熱した。反応物をＴＨＦ（３００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（３００ｍｌ）で洗浄した。有機層を除去し、回転蒸発器上で濃縮し、固体を酢酸エチル／ヘキサンから粉砕し、次のステップの前に室内真空下で乾燥させて、５−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン（５．０ｇ、６８％）を得た。ESIMS (M+H)+ = 670.

ステップＢ／中間体Ｄ７２：２−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の５−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン（５．０ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中２．０Ｍのメチルアミン（７４．７ｍｌ、１４９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応物を室温で終夜撹拌した。粗反応物をシリカゲルに吸着させ、ＬＣ（ＤＣＭ〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、２−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（３．２ｇ、６１％）を得た。ESIMS (M+H)+ = 701.

ステップＣ／実施例２１２（代替調製）：２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）中の２−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（３．２ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）の溶液に１．０Ｍの水酸化カリウム（９１ｍｌ、９１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応物を８０Ｃで６時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、シリカゲルに吸着させ、ＬＣ（ＤＣＭ〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（１．８ｇ、７２％）を得た。ESIMS (M+H)+ = 547. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.79 - 1.88 (m, 2 H) 2.07 (br. s., 6 H) 2.59 - 2.68 (m, 2 H) 2.74 (d, J=4.58 Hz, 3 H) 3.20 (s, 2 H) 3.66 (t, J=6.13 Hz, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 6.25-6.28 (m, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 6.88 - 6.98 (m, 2 H) 7.32 - 7.39 (m, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 8.20 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 8.46 - 8.59 (m, 1H) 10.06 (s, 1 H) 11.32 (br. s., 1 H).

（実施例２１３）
２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−β−アラニル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−β−アラニル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．０５３ｇ）は、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、メチルアミン及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロパノイル］−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン（０．１２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.80 - 1.90 (m, 2 H), 2.02 (s, 6 H), 2.51 - 2.55 (m, 2 H), 2.67 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 2.74-2.83 (m, 5 H), 3.68 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 6.32 (s, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.93-7.04 (m, 2 H), 7.39 - 7.49 (m, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 8.25 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1 H), 8.53-8.60 (m, 1 H), 10.10 (bs, 1 H), 11.79 (bs, 1H); ESIMS (M+H)⁺ = 561.

（実施例２１４）
２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−β−アラニル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−β−アラニル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．０４３ｇ）は、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロパノイル］−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン（０．１２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.80-1.90 (m, 2 H), 1.97 - 2.08 (bs, 6 H), 2.53-2.59 (m, シク゛ナルがDMSOに隠れている, 2H), 2.63-2.71 (m, 2 H), 2.73-2.83 (m, 2 H), 3.68 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 6.27 (s, 1 H), 6.83-6.88 (m, 1 H), 6.90-6.98 (m, 1 H), 7.00-7.05 (m, 1 H), 7.39-7.48 (m, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 8.00-8.11 (m, 2 H), 8.31 (s, 1 H), 8.45 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 10.47 (s, 1 H), 11.82 (bs, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 547.

（実施例２１５）
２−［（２−｛［１−アセチル−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１−アセチル−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン（０．１０ｇｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を２，２，２−トリフルオロエタノール（１０ｍＬ）に溶かし、塩酸（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を添加した。混合物を密閉管中９０℃で２４時間加熱した。反応物を冷却し、過剰な飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で希釈し、過剰なメチルアミン（５．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）で処理した。反応物を１６時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２０％のメタノール／アンモニア水を混ぜたジクロロメタン）により精製した。「純粋な」画分を単離し、濃縮し、１，４−ジオキサン（７．０ｍＬ）に溶解し、８５％の水酸化カリウム（７５０ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、水（１．０ｍＬ）で処理し、８０℃で２４時間撹拌した。反応物を冷却し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。逆相ＨＰＬＣ（５〜９０％のアセトニトリル／水、０．０５％のトリフルオロ酢酸）によるさらなる精製により、２−［（２−｛［１−アセチル−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．０３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３ステップにわたり１４％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.81 - 1.92 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 2.64-2.72 (m, 2 H), 2.78 (d, J=4.2 Hz, 3 H), 3.68 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 6.32 (bs, 1 H), 6.84 (m, 1 H), 6.94 - 7.03 (m, 2 H), 7.40 - 7.47 (m, 1 H), 7.50 (s, 1H), 8.17-8.26 (m, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.52-8.59 (m, 1 H), 10.07 (s, 1 H), 11.42 (bs, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 504.

（実施例２１６）
２−［（２−｛［１−アセチル−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド

２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１−アセチル−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン（０．１０ｇｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を２，２，２−トリフルオロエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、塩酸（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を添加した。混合物を密閉管中９０℃で２４時間加熱した。反応物を冷却し、過剰な飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）で希釈し、過剰な２７％のアンモニア水（２０ｍＬ）で処理した。反応物を密閉管中８０℃で１時間撹拌し、冷却し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２０％のメタノール／ジクロロメタン）により精製した。「純粋な」画分を単離し、濃縮し、１，４−ジオキサン（７．０ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（４．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、水中５Ｍ）で処理し、８０℃で２４時間撹拌した。反応物を冷却し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。逆相ＨＰＬＣ（５〜９０％のアセトニトリル／水、０．０５％のトリフルオロ酢酸）によるさらなる精製により、２−［（２−｛［１−アセチル−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド（０．０３ｇ、純度９１％、０．０５４ｍｍｏｌ、３ステップにわたり１３％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.81 - 1.91 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.68 (m, 2 H), 3.68 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 6.27 (s, 1 H), 6.85 (m, 1 H), 6.91 - 6.98 (m, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 7.40 - 7.47 (m, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 8.02 (bs, 1 H), 8.08 (bs, 1 H), 8.36-8.41 (m, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 10.43 (s, 1 H), 11.44 (bs, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 490.

（実施例２１７）
２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−［（２−｛［６−（メチルオキシ）−１−（１−ピペリジニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−［（２−｛［６−（メチルオキシ）−１−（１−ピペリジニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（０．０８５ｇ）は、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、メチルアミン及び６−（メチルオキシ）−１−（１−ピペリジニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン（０．２０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.17 - 1.28 (m, 6 H), 1.84 - 1.93 (m, 2 H), 2.22 - 2.34 (m, 4 H), 2.64 - 2.69 (m, 2 H), 2.78 (d, J=4.4 Hz, 3 H), 3.21 (s, 2 H), 3.67 - 3.74 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 6.29 - 6.32 (m, 1 H), 6.80 - 6.86 (m, 1 H), 6.91 - 7.00 (m, 2 H), 7.36 - 7.43 (m, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 8.23 - 8.29 (m, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 10.10 (s, 1 H), 11.39 (bs, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 587.

（実施例２１８）
２−フルオロ−６−［（２−｛［６−（メチルオキシ）−１−（１−ピペリジニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−フルオロ−６−［（２−｛［６−（メチルオキシ）−１−（１−ピペリジニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（０．０９５ｇ）は、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２７％アンモニア水及び６−（メチルオキシ）−１−（１−ピペリジニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン（０．２０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.14 - 1.33 (m, 6 H), 1.83 - 1.94 (m, 2 H), 2.22 - 2.34 (m, 4 H), 2.62 - 2.72 (m, 2 H), 3.20 (s, 2 H), 3.65 - 3.74 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 6.26 (dd, J=3.5, 1.6 Hz, 1 H), 6.84 (m, 1 H), 6.93 (dd, J=10.3, 8.4 Hz, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 7.34 - 7.42 (m, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.39 - 8.47 (m, 2 H), 10.47 (s, 1 H), 11.41 (bs, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 573

（実施例２１９）
２，４−ジフルオロ−６−［（２−｛［６−（メチルオキシ）−１−（１−ピロリジニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４，６−ジフルオロベンズアミド（０．２０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び６−（メチルオキシ）−１−（１−ピロリジニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン（０．２０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の混合物を２，２，２−トリフルオロエタノール（１０ｍＬ）に溶かした。塩酸（１．５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を添加し、混合物を密閉管中９０℃で２４時間加熱した。反応物を冷却し、過剰な飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で希釈し、過剰な２７％のアンモニア水（５．０ｍＬ）で処理した。反応物を１６時間撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物質をテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、水（２．０ｍＬ）で希釈し、８５％の水酸化カリウム（７５０ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で１２時間撹拌した。反応物を冷却し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２，４−ジフルオロ−６−［（２−｛［６−（メチルオキシ）−１−（１−ピロリジニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（０．０４４ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、３ステップにわたり１７％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.41-1.57 (m, 4 H), 1.87 (m, 2 H), 2.30-2.45 (m, 4 H), 2.64-2.75 (m, 2 H), 3.24-3.33 (m, 2 H), 3.66-3.73 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 6.24 (m, 1 H), 6.82-6.96 (m, 2 H), 7.01-7.04 (m, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 8.02-8.07 (m, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.34-8.40 (m, 1 H), 8.50-8.56 (m, 1 H), 11.19 (s, 1 H), 11.46 (bs, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 577

（実施例２２０）
２，４−ジフルオロ−６−［（２−｛［６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

２，４−ジフルオロ−６−［（２−｛［６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（０．０２３ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、３ステップにわたり１１％）を、上述の２，４−ジフルオロ−６−［（２−｛［６−（メチルオキシ）−１−（１−ピロリジニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドの調製中に副生成物として単離した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.75 - 1.84 (m, 2 H), 2.65 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.09-3.15 (m, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 4.97 (m, 1 H), 6.21 (dd, J=3.5, 1.8 Hz, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 6.89 - 6.95 (m, 1 H), 6.99 (dd, J=3.5, 2.4 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 8.04 (bs, 1 H), 8.19 (bs, 1 H), 8.58-8.63 (m, 1 H), 11.12 (s, 1 H), 11.36 (bs, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 466

（実施例２２１）
２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチル−６−［（２−｛［６−（メチルオキシ）−１−（１−ピロリジニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４，６−ジフルオロベンズアミド（０．２０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び６−（メチルオキシ）−１−（１−ピロリジニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン（０．２０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の混合物を２，２，２−トリフルオロエタノール（１０ｍＬ）に溶解した。塩酸（１．５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を添加し、混合物を密閉管中９０℃で２４時間加熱した。反応物を冷却し、過剰な飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で希釈し、過剰なメチルアミン（３．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）で処理した。反応物を１６時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物質をテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、水（２．０ｍＬ）で希釈し、８５％の水酸化カリウム（７５０ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で１２時間撹拌した。反応物を冷却し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチル−６−［（２−｛［６−（メチルオキシ）−１−（１−ピロリジニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（０．０２８ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、３ステップにわたり１１％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.41-1.58 (m, 4 H), 1.81-1.92 (m, 2 H), 2.31-2.46 (m, 4 H), 2.64-2.74 (m, 2 H), 2.82 (d, J=4.4 Hz, 3 H), 3.32 (シグナルがＨ_２Ｏに隠れている, 2H), 3.69 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 6.28 (dd, J=3.3, 1.8 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.91 -
6.98 (m, 1 H), 7.01 - 7.03 (m, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 8.35-8.44 (m, 2 H), 8.55-8.61 (s, 1 H), 10.76 (s, 1 H), 11.44 (bs, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 591.

（実施例２２２）
２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−［（２−｛［６−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−［（２−｛［６−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（０．０２６ｇ）は、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、メチルアミン及び７−アミノ−６−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（０．０６３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.43 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 2.79 (d, J=4.6 Hz, 3 H), 2.84 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 6.27 (dd, J=3.5, 1.9 Hz, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 6.91 - 6.99 (m, J=3.4, 2.2 Hz, 2 H), 7.34 - 7.41 (m, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 8.32 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.52-8.57 (m, 1 H), 9.79 (s, 1 H), 10.14 (s, 1 H), 11.26 (s, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 476.

（実施例２２３）
２−［（２−｛［４，４−ジメチル−６−（メチルオキシ）−１−（１−ピロリジニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド

５−クロロ−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩化水素（０．２７ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び４，４−ジメチル−６−（メチルオキシ）−１−（１−ピロリジニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン（０．１９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を２，２，２−トリフルオロエタノール（２５ｍＬ）に溶かし、９０℃で３時間加熱した。反応物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）で希釈し、過剰な２７％のアンモニア水（１０ｍＬ）で処理した。反応物を１６時間撹拌し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物質をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）に溶解し、メタノール（５．０ｍＬ）で希釈し、ナトリウムメトキシド（３２４ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で３時間撹拌した。反応物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜ジクロロメタン：メタノール：メタノール中２Ｍのアンモニアの８：１：１混合物）により精製して、２−［（２−｛［４，４−ジメチル−６−（メチルオキシ）−１−（１−ピロリジニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド（０．１０３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、３ステップにわたり３６％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.27 (s, 6 H), 1.43 - 1.55 (m, 4 H), 1.65 - 1.76 (m, 2 H), 2.35 - 2.47 (m, 4 H), 3.36 (bs, 2 H), 3.76 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 6.25 - 6.28 (m, 1 H), 6.90 - 6.97 (m, 2 H), 7.01 (s, 1 H), 7.35 - 7.43 (m, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.40-8.47 (m, 2 H), 10.49 (s, 1 H), 11.43 (s, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 587.

（実施例２２４）
２−［（２−｛［４，４−ジメチル−６−（メチルオキシ）−１−（１−ピロリジニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

５−クロロ−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩化水素（０．１３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び４，４−ジメチル−６−（メチルオキシ）−１−（１−ピロリジニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン（０．０９５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を２，２，２−トリフルオロエタノール（２５ｍＬ）に溶かし、９０℃で３時間加熱した。反応物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で希釈し、過剰なメチルアミン（５．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ））で処理した。反応物を１６時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物質をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）に溶解し、メタノール（５．０ｍＬ）で希釈し、ナトリウムメトキシド（２５０ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で３時間撹拌した。反応物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜ジクロロメタン：メタノール：メタノール中２Ｍのアンモニアの８：１：１混合物）により精製して、２−［（２−｛［４，４−ジメチル−６−（メチルオキシ）−１−（１−ピロリジニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．０３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、３ステップにわたり１６％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.27 (s, 6 H), 1.44 - 1.55 (m, 4 H), 1.68 - 1.75 (m, 2 H), 2.36 - 2.45 (m, 4 H), 2.78 (d, J=4.4 Hz, 3 H), 3.39 (s, 2 H, ピークがＨ_２Ｏに隠れている), 3.72 - 3.79 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 6.30 - 6.33 (m, 1 H), 6.93 - 7.01 (m, 3 H), 7.36 - 7.43 (m, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 8.25 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.44 (bs, 1 H), 8.52 - 8.61 (m, 1 H), 10.11 (s, 1 H), 11.41 (bs, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 601.

（実施例２２５）
２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−４，４−ジメチル−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド

５−クロロ−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩化水素（０．２７ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−４，４−ジメチル−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン（０．１８ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を２，２，２−トリフルオロエタノール（２０ｍＬ）に溶かし、９０℃で３時間加熱した。反応物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で希釈し、過剰な２７％のアンモニア水（１０ｍＬ）で処理した。反応物を密閉バイアル中５０℃で１６時間撹拌した。反応物を冷却し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物質をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、メタノール（１０ｍＬ）で希釈し、ナトリウムメトキシド（２５０ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で３時間撹拌した。反応物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜ジクロロメタン：メタノール：メタノール中２Ｍのアンモニアの８：１：１混合物）により精製して、２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−４，４−ジメチル−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド（０．０４３ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、３ステップにわたり１２％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.27 (s, 6 H), 1.68 - 1.76 (m, 2 H), 2.12 (bs, 6 H), 3.28 (s, 2 H), 3.75 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 6.25 - 6.28 (m, 1 H), 6.91 - 7.02 (m, 3 H), 7.38 - 7.45 (m, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.35 - 8.43 (m, 2 H), 10.47 (s, 1 H), 11.42 (bs, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 561.

（実施例２２６）
２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−４，４−ジメチル−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

５−クロロ−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩化水素（０．２７ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−４，４−ジメチル−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン（０．１８ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を２，２，２−トリフルオロエタノール（２０ｍＬ）に溶かし、９０℃で３時間加熱した。反応物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で希釈し、過剰なメチルアミン（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）で処理した。反応物を密閉バイアル中５０℃で１６時間撹拌した。反応物を冷却し、水と酢酸エチルとに分配した。層の分離を支援するためにブラインを添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物質をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、メタノール（１０ｍＬ）で希釈し、ナトリウムメトキシド（２５０ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で３時間撹拌した。反応物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜ジクロロメタン：メタノール：メタノール中２Ｍのアンモニアの８：１：１混合物）により精製して、２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−４，４−ジメチル−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．１２８ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ、３ステップにわたり３６％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.27 (s, 6 H), 1.67 - 1.77 (m, 2 H), 2.11 (bs, 6 H), 2.78 (d, J=4.4 Hz, 3 H), 3.27 (s, 2 H), 3.75 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 6.29 - 6.34 (m, 1 H), 6.92-7.02 (s, 3 H), 7.37 - 7.45 (m, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 8.18 - 8.27 (m, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.52 - 8.58 (m, 1 H), 10.10 (s, 1 H), 11.39 (bs, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 575.

（実施例２２７）
２−［（２−｛［４，４−ジメチル−６−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド

５−クロロ−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩化水素（０．２０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び７−アミノ−４，４−ジメチル−６−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（０．１０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物をテトラヒドロフラン（７．０ｍＬ）に溶かし、３時間還流させた。反応物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で希釈し、過剰な２７％のアンモニア水（５．０ｍＬ）で処理した。反応物を１６時間撹拌し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物質をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）に溶解し、メタノール（５．０ｍＬ）で希釈し、ナトリウムメトキシド（２５０ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で３時間撹拌した。反応物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜ジクロロメタン：メタノール：メタノール中２Ｍのアンモニアの８：１：１混合物）により精製して、２−［（２−｛［４，４−ジメチル−６−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド（０．０２０ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、３ステップにわたり９％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.25 (s, 6 H), 2.33 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 6.21 - 6.25 (m, 1 H), 6.88 - 6.95 (m, 2 H), 6.96 - 7.00 (m, 1 H), 7.32 - 7.40 (m, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 8.03 (bs, 1 H), 8.11 (bs, 1 H), 8.49 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 9.87 (s, 1 H), 10.52 (s, 1 H), 11.29 (bs, 1 H) ; ESIMS (M+H)⁺ = 490.

（実施例２２８）
２−［（２−｛［４，４−ジメチル−６−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

５−クロロ−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩化水素（０．２０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び７−アミノ−４，４−ジメチル−６−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（０．１０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物をテトラヒドロフラン（７．０ｍＬ）に溶かし、３時間還流させた。反応物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で希釈し、過剰なメチルアミン（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）で処理した。反応物を１６時間撹拌し、次いで密閉管中５０℃でさらに６時間加熱した。反応物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物質をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）に溶解し、メタノール（５．０ｍＬ）で希釈し、ナトリウムメトキシド（７００ｍｇ、２８．５ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で３時間撹拌した。反応物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜ジクロロメタン：メタノール：メタノール中２Ｍのアンモニアの８：１：１混合物）により精製して、２−［（２−｛［４，４−ジメチル−６−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．１００ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、３ステップにわたり４３％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.25 (s, 6 H), 2.32 (s, 2 H), 2.79 (d, J=4.6 Hz, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 6.28 (dd, J=3.2, 1.7 Hz, 1 H), 6.89 - 6.98 (m, 3 H), 7.34 - 7.40 (m, 1 H), 7.54 - 7.57 (m, 2 H), 8.31 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.52-8.58 (m, 1 H), 9.86 (s, 1 H), 10.13 (s, 1 H), 11.26 (bs, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 504.

（実施例２２９）
２−フルオロ−６−［（２−｛［２−｛３−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］プロパノイル｝−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−フルオロ−６−［（２−｛［２−｛３−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］プロパノイル｝−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（０．０９９ｇ）は、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．３０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２７％の水酸化アンモニウム水溶液及び２−｛３−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］プロパノイル｝−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン（０．２６ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）から調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): アミド回転異性体のために複雑化している、δ ppm 0.90 - 1.00 (m, 6 H), 2.31 - 2.85 (m, 一部のシグナルがＤＭＳＯに隠れている, 15 H), 3.64 - 3.73 (m, 2 H), 3.80 - 3.89 (m, 3 H), 4.49 - 4.57 (m, 2 H), 6.26 - 6.31 (m, 1 H), 6.80 - 6.86 (m, 1 H), 6.93 - 7.04 (m, 2 H), 7.47 - 7.57 (m, 2 H), 8.01 - 8.21 (m, 3 H), 8.34 - 8.44 (m, 1 H), 10.39 - 10.47 (m, 1 H), 11.35 - 11.47 (m, 1H); ESIMS (M+H)⁺ = 630.

（実施例２３０）
２−［（２−｛［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−β−アラニル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−［（２−｛［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−β−アラニル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド（０．１３４ｇ）は、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．３０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び２−［３−（ジメチルアミノ）プロパノイル］−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン（０．２６ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）から調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): アミド回転異性体のために複雑化している、δ ppm 2.15 (s, 6 H), 2.54 (m, シグナルがＤＭＳＯに隠れている, 4 H), 2.67 - 2.85 (m, 2 H), 3.64 - 3.72 (m, 2 H), 3.81 - 3.89 (m, 3 H), 4.48 - 4.56 (m, 2 H), 6.25 - 6.31 (m, 1 H), 6.80 - 6.85 (m, 1 H), 6.92 - 6.99 (m, 1 H), 7.00 - 7.04 (m, 1 H), 7.45 - 7.55 (m, 2 H), 8.01 - 8.20 (m, 3 H), 8.36 - 8.43 (m, 1 H), 10.40 - 10.47 (m, 1 H), 11.42 - 11.48 (m, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 547.

（実施例２３１）
２−フルオロ−６−｛［２−（｛６−（メチルオキシ）−２−［３−（４−モルホリニル）プロパノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−フルオロ−６−｛［２−（｛６−（メチルオキシ）−２−［３−（４−モルホリニル）プロパノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル｝アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミド（０．１２０ｇ）は、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．３０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び６−（メチルオキシ）−２−［３−（４−モルホリニル）プロパノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）から調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): アミド回転異性体のために複雑化している、δ ppm 2.34 - 2.44 (m, 4 H), 2.54 - 2.60 (m, 4 H), 2.66 - 2.84 (m, 2 H), 3.49 - 3.59 (m, 4 H), 3.63 - 3.72 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 4.48 - 4.56 (m, 2 H), 6.24 - 6.33 (m, 1 H), 6.80 - 6.86 (m, 1 H), 6.93 - 7.00 (m, 1 H), 7.00 - 7.05 (m, 1 H), 7.47 - 7.57 (m, 2 H), 7.99 - 8.06 (m, 1 H), 8.08 - 8.22 (m, 2 H), 8.36 - 8.44 (m, 1 H), 10.40 - 10.45 (m, 1 H), 11.35 - 11.47 (m, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 589.

（実施例２３２）
２−［（２−｛［２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−［（２−｛［２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド（０．１３０ｇ）は、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．３０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン（０．２８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）から調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.62 - 1.72 (m, 2 H), 2.20 (s, 6 H), 2.30 - 2.38 (m, 2 H), 2.42 - 2.48 (m, 2 H), 2.59 - 2.67 (m, 2 H), 2.71 - 2.81 (m, 2 H), 3.43 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 6.25 - 6.29 (m, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 6.92 - 7.03 (m, 2 H), 7.42 - 7.49 (m, 2 H), 7.95 (s, 1 H), 8.03 (bs, 1 H), 8.11 (bs, 1 H), 8.36 - 8.43 (m, 1 H), 10.41 (s, 1 H), 11.36 (bs, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 533.

（実施例２３３）
２−フルオロ−６−［（２−｛［２−（２−フルオロエチル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−フルオロ−６−［（２−｛［２−（２−フルオロエチル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（０．０６０ｇ）は、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び２−（２−フルオロエチル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン（０．１０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.71 - 2.85 (m, 6 H), 3.53 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 4.54-4.71 (dt, J_HF=47.5, J=4.8 Hz, 2 H), 6.25 - 6.28 (m, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 6.91 - 7.02 (m, 2 H), 7.42 - 7.50 (m, 2 H), 7.93 (s, 1 H), 8.01 (bs, 1 H), 8.10 (bs, 1 H), 8.39 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 10.41 (s, 1 H), 11.37 (bs, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 494.

（実施例２３４）
２−フルオロ−６−［（２−｛［２−（２−フルオロエチル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−フルオロ−６−［（２−｛［２−（２−フルオロエチル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド（０．０２３ｇ）は、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、メチルアミン及び２−（２−フルオロエチル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン（０．１０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.72 - 2.84 (m, 9 H), 3.53 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 4.55 - 4.71 (dt, J_HF=48.0, J=4.6 Hz, 2 H), 6.29 - 6.32 (m, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 6.91 - 7.02 (m, 2 H), 7.40 - 7.49 (m, 2 H), 7.95 (s, 1 H), 8.25 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.52 - 8.59 (m, 1 H), 10.07 (s, 1 H), 11.35 (bs, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 508.

（実施例２３５）
２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−［（２−｛［２−（１−メチルエチル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−［（２−｛［２−（１−メチルエチル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（０．０６０ｇ）は、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、メチルアミン及び２−（１−メチルエチル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン（０．１０５ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）から調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.06 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 2.65 - 2.86 (m, 8 H), 3.51 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 6.29 - 6.32 (m, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.93 - 7.01 (m, 2 H), 7.41 - 7.48 (m, 2 H), 7.97 (s, 1 H), 8.26 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.52 - 8.58 (m, 1 H), 10.07 (s, 1 H), 11.33 (bs, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 504.

（実施例２３６）
２−フルオロ−６−［（２−｛［２−（１−メチルエチル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−フルオロ−６−［（２−｛［２−（１−メチルエチル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（０．０５９ｇ）は、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２７％アンモニア水及び２−（１−メチルエチル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン（０．１０５ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）から調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.06 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 2.65 - 2.77 (m, 4 H), 2.79 - 2.88 (m, 1 H), 3.52 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 6.27 (m, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.92 - 7.02 (m, 2 H), 7.40 - 7.48 (m, 2 H), 7.95 (s, 1 H), 8.02 (bs, 1 H), 8.10 (bs, 1 H), 8.38 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 10.40 (s, 1 H), 11.35 (bs, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 490.

（実施例２３７）
２−フルオロ−６−［（２−｛［６−（メチルオキシ）−２−（１−メチルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−フルオロ−６−［（２−｛［６−（メチルオキシ）−２−（１−メチルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（０．０６５ｇ）は、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２７％アンモニア水及び６−（メチルオキシ）−２−（１−メチルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン（０．０９８ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）から調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.90 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.00 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.29 - 1.41 (m, 1 H), 1.52 - 1.63 (m, 1 H), 2.57 - 2.67 (m, 2 H), 2.67 - 2.77 (m, 3 H), 3.44 - 3.60 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 6.25 - 6.28 (m, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.91 - 6.98 (m, 1 H), 6.99 - 7.03 (s, 1 H), 7.40 - 7.48 (s, 2 H), 7.94 (s, 1 H), 8.01 (bs, 1 H), 8.10 (bs, 1 H), 8.38 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 10.40 (s, 1 H), 11.34 (bs, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 504.

（実施例２３８）
２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−［（２−｛［６−（メチルオキシ）−２−（１−メチルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−［（２−｛［６−（メチルオキシ）−２−（１−メチルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（０．０８４ｇ）は、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、メチルアミン及び６−（メチルオキシ）−２−（１−メチルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン（０．０９８ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）から調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.90 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.00 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.29 - 1.40 (m, 1 H), 1.52 - 1.63 (m, 1 H), 2.56 - 2.82 (m, 8 H), 3.44 - 3.59 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 6.27 - 6.36 (m, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 6.92 - 7.03 (m, 2 H), 7.40 - 7.49 (m, 2 H), 7.96 (s, 1 H), 8.26 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.51 - 8.62 (m, 1 H), 10.07 (s, 1 H), 11.32 (bs, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 518.

（実施例２３９）
２，４−ジフルオロ−６−［（２−｛［２−（２−フルオロエチル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

一般プロトコールＩＩＩに従って、２，４−ジフルオロ−６−［（２−｛［２−（２−フルオロエチル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（０．０３１ｇ）は、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４，６−ジフルオロベンズアミド（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２７％水酸化アンモニウム水溶液及び２−（２−フルオロエチル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン（０．０８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.71 - 2.83 (m, 6 H), 3.55 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 4.53 - 4.70 (dt, J_HF=47.4, J=4.7 Hz, 2 H), 6.22 - 6.27 (m, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.95 (t, J=10.3 Hz, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 8.05 (bs, 1 H), 8.19 (bs, 1 H), 8.49 (d, J=11.4 Hz, 1 H), 11.06 (s, 1 H), 11.42 (bs, 1 H); ESIMS (M+H)⁺ = 512.

（実施例２４０）
２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド

ステップＡ／中間体Ｄ２９：２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）安息香酸

ｉＰｒＯＨ（３００ｍＬ）中の、２，４−ジクロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２５ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）、２−アミノ安息香酸（１０．０２ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６３．８ｍＬ、３６５ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃浴中で１７時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、濃縮して約半分の体積とした。ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）、続いて１ＮのＨＣｌ水溶液（４００ｍＬ）を添加した。得られたスラリーを濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、Ｅｔ_２Ｏを使用して粉砕して、２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）安息香酸を黄色固体（２８．４４ｇ、８８％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.36 (s, 3H), 7.11-7.23 (m, 1H), 7.47 (d. J=8.61 Hz, 2H), 7.56-7.67 (m, 1H), 7.76 (d, J=3.85 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=7.69 Hz, 1.46 Hz, 1H), 7.97-8.02 (m, 2H), 8.29-8.36 (m, 1H), 11.36 (s, 1H); ESIMS (M+H)⁺ = 443.06.

ステップＢ／中間体Ｄ３０：５−クロロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩化水素

ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の２−（｛２−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）安息香酸（２８ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）の混合物を、２滴のＤＭＦ及び塩化オキサリル（８．３０ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。得られたスラリーを濾過して、５−クロロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩化水素を黄色固体（２７．６７ｇ、９５％）として得た。¹H NMR (遊離塩基) (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.37 (s, 3H), 7.07 (d, 4.21 Hz, 1H), 7.34 (d, J=4.21 Hz, 1H), 7.47 (d, 8.06 Hz, 2H), 7.53-7.63 (m, 1H), 7.78-7.90 (m, 1H), 8.00 (d, J=8.42 Hz, 2H), 8.18 (dd, J=7.78 Hz, 1.74 Hz, 1H), 9.28 (d, J=8.42 Hz, 1H); ESIMS (M+H)⁺ = 424.97.

ステップＣ／中間体Ｄ３１：２−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５−クロロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩化水素（５００ｍｇ、１．０８４ｍｍｏｌ）及び１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（２７０ｍｇ、１．０８４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で７．５時間加熱した。さらなる１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（２７０ｍｇ、１．０８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。得られた混合物を希釈して計７０ｍＬとし、そのうちの４０ｍＬを２７％のＮＨ_４ＯＨ水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、室温で３日間維持し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ溶液（４×１２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をセライト上に濃縮し、１〜１０％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ_３を含有）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、続いてＣＨ_２Ｃｌ_２及びＥｔ_２Ｏの混合物を使用して粉砕して、２−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミドを白色固体（１０１ｍｇ）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.24 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 3.14-3.28 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 4.24 (t, J=8.33 Hz, 2H), 6.47 (d, J=3.85 Hz, 1H), 6.91-7.03 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.24 (t, J=7.60 Hz, 1H), 7.29-7.42 (m, 3H), 7.70-7.87 (m, 2H), 7.98 (d, J=8.24 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.31 (br s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.70 (d, J=8.42 Hz, 1H), 12.22 (s, 1H); ESIMS (M+H)+ = 655.37.

ステップＤ／実施例２４０：２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド
ジオキサン（１３ｍＬ）及び１ＭのＫＯＨ水溶液（０．７６４ｍＬ、０．７６４ｍｍｏｌ）中の２−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で６時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をセライト上に濃縮し、１〜１０％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ_３を含有）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体（５６ｍｇ、７４％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.40 (s, 6H), 3.07-3.20 (m, 2H), 3.50 (br s, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.13 (d, J=8.24 Hz, 2H), 6.19-6.31 (m, 1H), 6.87-7.05 (m, 3H), 7.31 (t, J=7.87 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.78 (d, J=7.51 Hz, 1H), 8.26 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.94 (d, J=8.61 Hz, 1H), 11.23 (s, 1H), 12.04 (s, 1H); ESIMS (M+H)+ = 501.25.

（実施例２４１）
２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド

２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドの調製からの残った反応混合物をメチルアミンの溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）で希釈した。得られた混合物を室温で２日間維持し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をセライト上に濃縮し、１〜１０％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ_３を含有）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、続いてＣＨ_２Ｃｌ_２及びＥｔ_２Ｏの混合物を使用して粉砕した。粗生成物をジオキサン（１３ｍＬ）に溶解し、１ＭのＫＯＨ水溶液（１．１２１ｍＬ、１．１２１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を９０℃で６時間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をセライト上に濃縮し、１〜１０％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ_３を含有）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミドをベージュ色の固体（７０ｍｇ）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.26 (s, 6H), 2.83 (d, J=4.40 Hz, 3H), 3.04-3.28 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 4.18 (t, J=8.33 Hz, 2H), 6.23-6.38 (m, 1H), 6.87-7.07 (m, 3H), 7.34 (t, J=7.60 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.72 (d, 7.33 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.67-8.81 (m, 1H), 8.90 (d, J=8.24 Hz, 1H), 11.26 (s, 1H), 11.73 (s, 1H); ESIMS (M+H)+ = 515.33.

（実施例２４２）
２−［（２−｛［５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）（メチル）アミノ］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

ステップＡ／中間体Ｄ３２：Ｎ^１−［３−（｛８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−オキソ−３，７−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−５−イル｝アミノ）−４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ^１，Ｎ^２，Ｎ^２−トリメチルグリシンアミド

テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）中の５−クロロ−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン（２．００ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）及びＮ１−［３−アミノ−４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチルグリシンアミド（１．０４０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、密閉した圧力管中６５℃で１６時間維持した。反応物を冷却し、減圧下で残留物とし、すべての固体が溶解するまで、２，２，２−トリフルオロエタノールを添加して、ジクロロメタン／飽和重炭酸ナトリウムに分配した。有機層を分離し、減圧下で残留物とし、ジエチルエーテルで粉砕して、分析的に純粋なＮ１−［３−（｛８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−オキソ−３，７−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−５−イル｝アミノ）−４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチルグリシンアミド（２．５５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、９５％収率）を淡黄色固体として得た。ESIMS (M+H)⁺ = 644.

ステップＢ／実施例２４２：２−［（２−｛［５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）（メチル）アミノ］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）中のＮ１−［３−（｛８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７−オキソ−３，７−ジヒドロピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−５−イル｝アミノ）−４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチルグリシンアミド（０．８００ｇ、１．２４３ｍｍｏｌ）の溶液を２．０Ｍのメチルアミン（３．１１ｍｌ、６．２１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜維持した。反応物を減圧下で残留物とし、１，４−ジオキサン（８ｍｌ）に溶解し、マイクロ波バイアルに２．０ＮのＮａＯＨ（水溶液）（８ｍｌ）とともに添加した。混合物をマイクロ波加熱下１２０℃で１２分間維持し、冷却し、飽和重炭酸ナトリウム及び酢酸エチルに注ぎ入れた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、セライト上に揮散させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、２−［（２−｛［５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）（メチル）アミノ］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．１４０ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、２１．６４％収率）を淡黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.47 (br. s., 1 H), 10.05 (s, 1 H), 8.54 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.44 (br. s., 1 H), 8.14 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.36 - 7.50 (m, 1 H), 6.93 - 7.06 (m, 3 H), 6.84 (br. s., 1 H), 6.35 (br. s., 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.11 (s, 3 H), 2.86 (s, 2 H), 2.77 (d, J=4.4 Hz, 3 H), 2.11 (s, 6 H). ESIMS (M+H)⁺ = 521.

（実施例２４３）
２−［（２−｛［５−（ジメチルアミノ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド

これまでに概説した手順に類似する様式で、２−［（２−｛［５−（ジメチルアミノ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミドは、５−クロロ−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩酸塩、１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−Ｎ５，Ｎ５−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５，６−ジアミン及び水酸化アンモニウムから調製して、表題化合物（０．２０ｇ、３ステップにわたり４５％）を得た。ESIMS (M+H)+ = 532. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.21 - 2.28 (m, 6 H) 2.54 - 2.62 (m, 6 H) 3.03 - 3.12 (m, 2 H) 3.18 (s, 2 H) 4.17 (t, J=8.33 Hz, 2 H) 6.24-6.27 (m, 1 H) 6.85-6.90 (m, 1 H) 6.96-6.99 (m, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.31 - 7.40 (m, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 8.03 (br. s., 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.51 (d, J=8.23 Hz, 1 H) 8.77 (s, 1 H) 10.54 (s, 1 H) 11.32 (s, 1 H).

（実施例２４４）
２−［（２−｛［５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド

ステップＡ／中間体Ｄ３７：２−（｛２−｛［５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド

５−クロロ−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩化水素（４００ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ１−［３−アミノ−４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド塩化水素（２１７ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）の、２，２，２−トリフルオロエタノール（４０ｍＬ）中のスラリーを室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳが不完全な反応を示したため、さらなるＮ１−［３−アミノ−４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド塩化水素（１１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＴＨＦ（１００ｍＬ）及び２７％のＮＨ_４ＯＨ水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、室温で撹拌した。２０時間後、ＣＨＣｌ_３（２００ｍＬ）を添加した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、セライト上に濃縮し、１〜１０％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ_３を含有）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−（｛２−｛［５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミドを白色固体（３６４ｍｇ、６７％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.25 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 3.03 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.60 (d, J=4.03 Hz, 1H), 6.97-7.07 (m, 2H), 7.30-7.46 (m, 4H), 7.51 (dd, J=8.79, 2.56 Hz, 1H), 7.87-8.03 (m, 6H), 8.35 (br s, 1H), 9.50 (s, 1H), 10.38 (s, 1H); ESIMS (M+H)+ = 647.

ステップＢ／実施例２４４：２−［（２−｛［５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド
ジオキサン（２０ｍＬ）中の２−（｛２−｛［５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（３６２ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）及び１ＭのＫＯＨ水溶液（５．６０ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で７時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５０ｍＬ）を添加した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、セライト上に濃縮し、１〜１０％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ_３を含有）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−［（２−｛［５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミドを黄色固体（１３１ｍｇ、４８％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.28 (s, 6H), 3.03 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 6.26 (dd, J=3.30, 1.83 Hz, 1H), 6.87-6.98 (m, 2H), 7.01 (dd, J=3.39, 2.29 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.79, 2.56 Hz, 1H), 7.36-7.46 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.56 Hz, 1H), 8.47 (d, J=8.42 Hz, 1H), 9.41 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 11.37 (s, 1H); ESIMS (M+H)+ = 493.

（実施例２４５）
２−［（２−｛［５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

ステップＡ／中間体Ｄ３８：２−（｛２−｛［５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

５−クロロ−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩化水素（４００ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ１−［３−アミノ−４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド塩化水素（２１７ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）の、２，２，２−トリフルオロエタノール中のスラリーを室温で撹拌した。３日後、ＬＣＭＳが不完全な反応を示したため、さらなるＮ１−［３−アミノ−４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド塩化水素（１１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＭｅＮＨ_２溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、２０ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いでセライト上に濃縮し、１〜１０％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ３を含有）／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−（｛２−｛［５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを黄色固体（４８７ｍｇ、８８％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.25 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.68 (d, J=4.58 Hz, 3H), 3.04 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 6.67 (d, J=4.03 Hz, 1H), 6.96-7.09 (m, 2H), 7.34 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.37-7.45 (m, 2H), 7.53 (dd, J=8.79, 2.56 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.24 Hz, 1H), 7.88-8.00 (m, 3H), 8.39 (br s, 1H), 8.44-8.54 (m, 1H), 9.50 (s, 1H), 10.09 (s, 1H); ESIMS (M+H)+ = 661.

ステップＢ／実施例２４５：２−［（２−｛［５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
ジオキサン（２０ｍＬ）中の２−（｛２−｛［５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（４８５ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）及び１ＭのＫＯＨ水溶液（７．３４ｍＬ、７．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で７時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５０ｍＬ）を添加した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、セライト上に濃縮し、１〜１０％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ_３を含有）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−［（２−｛［５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを白色固体（２２０ｍｇ、５９％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.28 (s, 6H), 2.80 (d, J=4.58 Hz, 3H), 3.03 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 6.31 (dd, J=3.48, 1.83 Hz, 1H), 6.89-7.03 (m, 3H), 7.33 (dd, J=8.79, 2.56 Hz, 1H), 7.36-7.45 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.38 Hz, 1H), 8.31 (d, J=8.24 Hz, 1H), 8.51-8.61 (m, 1H), 9.40 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 11.35 (s, 1H); ESIMS (M+H)+ = 507.

（実施例２４６）
２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド

ステップＡ／中間体Ｄ３９：２−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド

２，２，２−トリフルオロエタノール（５０ｍＬ）中の５−クロロ−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩化水素（４００ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）及び１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン（２０６ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）のスラリーを室温で４日間撹拌した。得られた緑色溶液をＴＨＦ（５０ｍＬ）及び２７％のＮＨ_４ＯＨ水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。透明な橙色の反応混合物を室温で５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、混合物を飽和ＮａＣｌ溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、セライト上に濃縮し、１〜１０％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ_３を含有）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミドを白色固体（４１６ｍｇ、７４％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.85-2.01 (m, 2H), 2.13 (br s, 6H), 2.16 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.76 (t, J=6.41 Hz, 2H), 3.18 (br s, 2H), 3.77 (t, J=5.77 Hz, 2H), 6.49 (d, J=4.03 Hz, 1H), 6.68 (br s, 1H), 6.88-7.01 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.15-7.38 (m, 3H), 7.70 (br s, 1H), 7.80 (d, J=7.51 Hz, 2H), 7.92 (br s, 1H), 8.02 (br s, 1H), 8.10 (d, J=8.06 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 10.49 (s, 1H); ESIMS (M+H)+ = 671.23.

ステップＢ／実施例２４６：２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド
ジオキサン（２０ｍＬ）中の２−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（４１４ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）及び１ＮのＫＯＨ水溶液（６．１７ｍＬ、６．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１７時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５０ｍＬ）を添加した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、セライト上に濃縮し、１〜１０％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ_３を含有）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミドを白色固体（２３７ｍｇ、７４％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.82-1.96 (m, 2H), 2.12 (s, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.70 (t, J=6.50 Hz, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.72 (t, J=6.04 Hz, 2H), 6.19 (dd, J=3.39, 1.92 Hz, 1H), 6.82-6.91 (m, 1H), 6.93 (dd, J=3.39, 2.29 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.19-7.30 (m, 1H), 7.78 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.61 Hz, 1H), 10.54 (s, 1H), 11.24 (s, 1H); ESIMS (M+H)+ = 517.26.

（実施例２４７）
２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

ステップＡ／中間体Ｄ４０：２−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５−クロロ−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩化水素（３００ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）及び１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン（１５５ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）のスラリーを、７０℃で２時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、ＴＨＦ中２ＭのＭｅＮＨ_２溶液（１０ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で３日間撹拌し、次いでセライト上に濃縮し、１〜２０％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ_３を含有）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（８７ｍｇ、２０％）を得た。ESIMS (M+H)+ = 685.18.

ステップＢ／実施例２４７：２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
ジオキサン（５０ｍＬ）中の２−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（８７ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）及び１ＭのＫＯＨ水溶液（１．２７０ｍＬ、１．２７０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１０時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で希釈した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、セライト上に濃縮し、１〜１０％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ_３を含有）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ１２ｇ）により精製した。生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２及びＥｔ_２Ｏの混合物に溶かし、再度濃縮して、２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを淡黄色固体（４１ｍｇ、６１％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.79-1.96 (m, 2H), 2.12 (s, 6H), 2.16 (s, 3H), 2.69 (t, J=6.41 Hz, 2H), 2.81 (d, J=4.58 Hz, 3H), 3.18 (br s, 2H), 3.71 (t, J=5.86 Hz, 2H), 6.23 (d, J=1.47 Hz, 1H), 6.82-6.96 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.16-7.34 (m, 1H), 7.79 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.34 (d, J=8.42 Hz, 1H), 8.44-8.61 Hz, 1H), 10.16 (s, 1H), 11.22 (br s, 1H); ESIMS (M+H)+ = 531.17.

（実施例２４８）
２−［（２−｛［（２Ｒ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−２−メチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド

ステップＡ／中間体Ｄ４１：２−（｛２−｛［（２Ｒ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−２−メチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド

２，２，２−トリフルオロエタノール（１０ｍＬ）中の５−クロロ−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩化水素（６００ｍｇ、１．２５２ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ）−１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−２−メチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（３３０ｍｇ、１．２５２ｍｍｏｌ）のスラリーを、室温で１８時間撹拌した。得られた鮮緑色スラリーを二つの同等のバッチに分けた。バッチの一方を２７％のＮＨ_４ＯＨ水溶液（１０ｍＬ）で処理した。得られた橙色のスラリーを室温で２日間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、セライト上に濃縮し、１〜１０％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ_３を含有）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−（｛２−｛［（２Ｒ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−２−メチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミドを黄色固体（２４９ｍｇ、５８％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.18-1.32 (m, 3H), 2.27 (br s, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.63 (d, J=16.12 Hz, 1H), 3.14 (d, J=14.65 Hz, 1H), 3.27-3.51 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.75-4.87 (m, 1H), 6.53 (d, J=4.03 Hz, 1H), 6.94 (t, J=9.34 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.14-7.42 (m, 4H), 7.72-8.04 (m, 4H), 8.07 (d, J=8.24 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 10.46 (s, 1H). ESIMS (M+H)+ = 687.26.

ステップＢ／実施例２４８：２−［（２−｛［（２Ｒ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−２−メチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド
ジオキサン（１０ｍＬ）及び２ＭのＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）中の２−（｛２−｛［（２Ｒ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−２−メチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（２４６ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で５時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をセライト上に濃縮し、１〜１０％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ_３を含有）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−［（２−｛［（２Ｒ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−２−メチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミドを黄色固体（１４３ｍｇ、７５％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.26 (d, J=5.49 Hz, 3H), 2.27 (s, 6H), 2.60 (d, J=15.57 Hz, 1H), 3.08 (d, J=14.28 Hz, 1H), 3.26-3.48 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.71-4.86 (m, 1H), 6.24 (dd, J=3.11, 1.65 Hz, 1H), 6.89 (t, J=9.25 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 7.23-7.43 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.49 (d, J=8.24 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 11.33 (s, 1H); ESIMS (M+H)+ = 533.36; 旋光度+14.4 (1mg/mL MeOH, rt).

（実施例２４９）
２−［（２−｛［（２Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−２−メチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド

ステップＡ／中間体Ｄ４２：２−（｛２−｛［（２Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−２−メチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド

２，２，２−トリフルオロエタノール（１０ｍＬ）中の５−クロロ−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩化水素（６００ｍｇ、１．２５２ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）−１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−２−メチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（３３０ｍｇ、１．２５２ｍｍｏｌ）のスラリーを、室温で１８時間撹拌した。得られた鮮緑色スラリーを二つの同等のバッチに分けた。バッチの一方を２７％のＮＨ_４ＯＨ水溶液（１０ｍＬ）で処理した。橙色のスラリーを室温で２日間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、セライト上に濃縮し、１〜１０％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ_３を含有）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−（｛２−｛［（２Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−２−メチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミドを黄色固体（２２０ｍｇ、５１％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.18-1.32 (m, 3H), 2.27 (br s, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.65 (d, J=15.57 Hz, 1H), 3.14 (d, J=14.47 Hz, 1H), 3.27-3.51 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.75-4.87 (m, 1H), 6.53 (d, J=4.03 Hz, 1H), 6.94 (t, J=9.06 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.14-7.42 (m, 4H), 7.72-8.04 (m, 4H), 8.08 (d, J=8.42 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 10.47 (s, 1H); ESIMS (M+H)+ = 687.23

ステップＢ／実施例２４９：２−［（２−｛［（２Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−２−メチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド
ジオキサン（５ｍＬ）及び２ＭのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）中の２−（｛２−｛［（２Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−２−メチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（２１６ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で５時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をセライト上に濃縮し、１〜１０％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ_３を含有）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−［（２−｛［（２Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−２−メチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミドを黄色固体（１０６ｍｇ、６３％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.26 (d, J=5.49 Hz, 3H), 2.27 (s, 6H), 2.60 (d, J=15.57 Hz, 1H), 3.09 (d, J=14.28 Hz, 1H), 3.25-3.50 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.71-4.86 (m, 1H), 6.24 (dd, J=3.11, 1.65 Hz, 1H), 6.89 (t, J=9.25 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 7.25-7.43 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.49 (d, J=8.24 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 11.33 (s, 1H); ESIMS (M+H)+ = 533.36; 旋光度-13.1 (1mg/mL MeOH, rt).

（実施例２５０）
２−［（２−｛［（２Ｒ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−２−メチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

ステップＡ／中間体Ｄ４３：２−（｛２−｛［（２Ｒ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−２−メチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

２，２，２−トリフルオロエタノール（１０ｍＬ）中の５−クロロ−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩化水素（６００ｍｇ、１．２５２ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ）−１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−２−メチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（３３０ｍｇ、１．２５２ｍｍｏｌ）のスラリーを、室温で１８時間撹拌した。得られた鮮緑色スラリーを二つの同等のバッチに分けた。バッチの一方をＴＨＦ中２ＭのＭｅＮＨ_２溶液（１０ｍＬ）で処理した。橙色のスラリーを室温で２日間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、セライト上に濃縮し、１〜１０％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ_３を含有）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−（｛２−｛［（２Ｒ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−２−メチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを薄褐色固体（２８１ｍｇ、６４％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.26 (s, 3H), 2.27 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.57-2.82 (m, 4H), 3.14 (d, J=14.47 Hz, 1H), 3.27-3.52 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.73-4.88 (m, 1H), 6.59 (d, J=4.03 Hz, 1H), 6.88-7.03 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.14-7.47 (m, 4H), 7.71-8.03 (m, 3H), 8.13 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.45 (d, J=3.48 Hz, 1H), 10.13 (s, 1H); ESIMS (M+H)+ = 701.31

ステップＢ／実施例２５０：２−［（２−｛［（２Ｒ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−２−メチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
ジオキサン（１０ｍＬ）及び２ＭのＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）中の２−（｛２−｛［（２Ｒ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−２−メチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（２７８ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で６時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をセライト上に濃縮し、１〜１０％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ_３を含有）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−［（２−｛［（２Ｒ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−２−メチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを桃色固体（１７２ｍｇ、７９％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.25 (d, J=5.68 Hz, 3H), 2.27 (s, 6H), 2.59 (d, J=15.57 Hz, 1H), 2.80 (d, J=4.58 Hz, 3H), 3.07 (d, J=14.28 Hz, 1H), 3.24-3.46 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.71-4.85 (m, 1H), 6.29 (dd, J=3.02, 1.74 Hz, 1H), 6.85-7.07 (m, 3H), 7.26-7.43 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 8.32 (d, J=8.24 Hz, 1H), 8.55 (dd, J=4.40, 1.65 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 11.30 (s, 1H). ESIMS (M+H)+ = 547.43; 旋光度+11.0 (1mg/mL MeOH, rt).

（実施例２５１）
２−［（２−｛［（２Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−２−メチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

ステップＡ／中間体Ｄ４４：２−（｛２−｛［（２Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−２−メチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

２，２，２−トリフルオロエタノール（１０ｍＬ）中の５−クロロ−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩化水素（６００ｍｇ、１．２５２ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）−１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−２−メチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（３３０ｍｇ、１．２５２ｍｍｏｌ）のスラリーを、室温で１８時間撹拌した。得られた鮮緑色スラリーを二つの同等のバッチに分けた。バッチの一方をＴＨＦ中２ＭのＭｅＮＨ_２溶液（１０ｍＬ）で処理した。橙色のスラリーを室温で２日間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、セライト上に濃縮し、１〜１０％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ_３を含有）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−（｛２−｛［（２Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−２−メチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを薄褐色固体（２５８ｍｇ、５９％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.27 (s, 3H), 2.27 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.57-2.87 (m, 4H), 3.15 (d, J=14.28 Hz, 1H), 3.28-3.54 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.73-4.87 (m, 1H), 6.59 (d, J=3.85 Hz, 1H), 6.89-7.03 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.15-7.41 (m, 4H), 7.71-8.02 (m, 3H), 8.13 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.45 (d, J=4.39 Hz, 1H), 10.12 (s, 1H); ESIMS (M+H)+ = 701.28.

ステップＢ／実施例２５１：２−［（２−｛［（２Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−２−メチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
ジオキサン（１０ｍＬ）及び２ＭのＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）中の２−（｛２−｛［（２Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−２−メチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（２５４ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で６時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をセライト上に濃縮し、１〜１０％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ_３を含有）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−［（２−｛［（２Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−２−メチル−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを桃色固体（１４４ｍｇ、７３％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.25 (d, J=5.49 Hz, 3H), 2.27 (s, 6H), 2.59 (d, J=15.57 Hz, 1H), 2.80 (d, J=4.40 Hz, 3H), 3.08 (d, J=14.28 Hz, 1H), 3.21-3.46 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.71-4.85 (m, 1H), 6.27-6.34 (m, 1H), 6.83-7.08 (m, 3H), 7.26-7.44 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 8.33 (d, J=8.06 Hz, 1H), 8.49-8.60 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 11.31 (s, 1H). ESIMS (M+H)+ = 547.40; 旋光度-11.4 (1mg/mL MeOH, rt).

（実施例２５２）
２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド

ステップＡ／中間体Ｄ４５：２，４−ジクロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン

アセトニトリル（１５０ｍｌ）／酢酸（３０ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）及びセレクトフルオル（１６．４９ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌しながら８０℃に３時間加温した。反応物を冷水（８００ｍＬ）に注ぎ入れ、４５分間結晶化させておき、濾過し、固体を分析した（ＮＭＲ：Ｎ２８６９−１００−１、収穫物１）。０℃に４時間さらに冷却した後、結晶の第二収穫物を収集した。固体を合わせて、純度ほぼ８０％の２，４−ジクロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．５６ｇ、７．５７ｍｍｏｌ、２０．３４％収率）を褐色固体として得た。

ステップＢ／中間体Ｄ４６：２，４−ジクロロ−５−フルオロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン

ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．６５ｇ、８．０１ｍｍｏｌ、上記（ａｂｏｖｅｆｌ）からの粗製物質）の溶液を、ＤＩＰＥＡ（２．８０ｍｌ、１６．０２ｍｍｏｌ）及び塩化ｐ−トルエンスルホニル（ｐ−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｃｈｏｒｉｄｅ）（１．７５６ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）で処理し、２４時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム／ＤＣＭに注ぎ入れ、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、セライト上に揮散させ、カラムクロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製した。クロマトグラフフィー残留物（複数の不純物を依然として含有する）を、ＬｕｎａＣ１８５ｕｍ、２１×１５０ｍｍカラム上、２０ｍＬ／分、２７５ｎｍのＵＶで６５％アイソクラティックＭｅＣＮ移動相によりさらに精製した。２，４−ジクロロ−５−フルオロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの最終純度は、同じ方法（１．１２８ｇ）を使用して、２５４ｎｍで９９．５％と推定された。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.23 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.47 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 2.34 (s, 3 H).

ステップＣ／中間体Ｄ４７：２−（｛２−クロロ−５−フルオロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロ安息香酸

ｉＰｒＯＨ（３０ｍＬ）中の、２，４−ジクロロ−５−フルオロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．２５０ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．０３ｍＬ、１７．３５ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−６−フルオロ安息香酸（０．６４６ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）のスラリーを、９０℃で３時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び１ＮのＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＥｔ_２Ｏで希釈し、得られたスラリーを濾過した。固体をＥｔ_２Ｏで洗浄し、真空で乾燥させて、２−（｛２−クロロ−５−フルオロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロ安息香酸（０．６９ｇ、４１％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.38 (s, 3H), 6.71-6.87 (m, 1H), 7.21-7.36 (m, 1H), 7.48 (d, J=8.06 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.42 Hz, 2H), 8.26 (d, J=8.61 Hz, 1H).

ステップＤ／中間体Ｄ４８：５−クロロ−１，８−ジフルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩化水素

ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−（｛２−クロロ−５−フルオロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロ安息香酸（０．６８ｇ、１．４２０ｍｍｏｌ）のスラリーを、一滴のＤＭＦ、続いて塩化オキサリルの溶液（ＣＨ_２Ｃｌ_２中２Ｍ、２．８４ｍＬ、５．４８ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、Ｅｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）を添加した。得られたスラリーを濾過し、固体をＥｔ_２Ｏで洗浄し、次いで真空で乾燥させて、５−クロロ−１，８−ジフルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩化水素を淡黄色固体（５８０ｍｇ、８２％）として得た。¹H NMR (400 MHz, THF-d₈) δ ppm 2.41 (s, 3H), 7.14 (dd, J=10.07, 8.61 Hz, 1H), 7.45 (d, 8.06 Hz, 3H), 7.56 (d, J=2.56 Hz, 1H), 7.69-7.83 (m, 1H), 8.09 (d, J=8.42 Hz, 2H), 10.84 (br s, 1H); ESIMS (M+H)⁺ = 460.98.

ステップＥ／実施例２５２：２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド
ＴＨＦ（１１０ｍＬ）中の５−クロロ−１，８−ジフルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩化水素（５７８ｍｇ、１．１６２ｍｍｏｌ）及び１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（２９０ｍｇ、１．１６２ｍｍｏｌ）の黄色スラリーを、室温で１８時間撹拌した。得られた混合物のうち８０ｍＬを、２７％のＮＨ_４ＯＨ水溶液（１００ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）を添加した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２及びＥｔ_２Ｏで粉砕した。粗製中間体をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かし、１ＮのＫＯＨ水溶液（３ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８０℃で１時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５０ｍＬ）を添加した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、セライト上に濃縮し、１〜１０％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ_３を含有）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミドを淡黄色固体（８０ｍｇ）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.25 (s, 6H), 3.06-3.25 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 4.18 (t, J=8.33 Hz, 2H), 6.75-6.94 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.18-7.34 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.60 (d, J=8.42 Hz, 1H), 10.26 (s, 1H), 11.02 (s, 1H); ESIMS (M+H)⁺ = 537.27.

（実施例２５３）
２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

ステップＡ／中間体Ｄ４９：２−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−５−フルオロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミドの合成で余った残り３０ｍＬの溶液を、ＭｅＮＨ_２の溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、３．１６ｍＬ、６．３２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。ＣＨ_２Ｃｌ_２及びＥｔ_２Ｏを使用し残留物を粉砕して、２−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−５−フルオロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドをベージュ色の固体（１１２ｍｇ、５０％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.25 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.77 (d, J=4.4 Hz, 3H), 3.12-3.28 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 4.22 (d, J=8.42 Hz, 2H), 6.91 (t, J=9.43 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.14-7.26 (m, 1H), 7.27-7.43 (m, 3H), 7.92 (d, J=6.78 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.27 (d, J=7.51 Hz, 1H), 8.57 (d, J=3.11 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.08 (s, 1H); ESIMS (M+H)⁺ = 705.30.

ステップＢ／実施例２５３：２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
ジオキサン（１０ｍＬ）及び１ＮのＫＯＨ水溶液（２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）中の２−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−５−フルオロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（１０２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で６時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、セライト上に濃縮し、１〜１０％のＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ_３を含有）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを褐色固体（４４ｍｇ、５５％）として得た。¹H NMR (400 MHz, THF-d₈) δ ppm 2.31 (s, 6H), 2.93 (d, J=4.58 Hz, 3H), 3.06 (t, J=8.24 Hz, 2H), 3.14 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.18 (t, J=8.33 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.67-6.85 (m, 2H), 7.22-7.49 (m, 2H), 7.77 (br s, 1H), 8.75 (d, J=8.61 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 10.76 (s, 1H); ESIMS (M+H)⁺ = 551.24.

（実施例２５４）
２−［（２−｛［５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）（メチル）アミノ］−４−メチル−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

２，２，２−トリフルオロエタノール（１０ｍＬ）中の５−クロロ−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オンＨＣｌ塩（０．５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ１−［５−アミノ−２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチルグリシンアミド（０．２７５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で９０分間撹拌させた。次いで、溶媒を減圧下で除去して、褐色の残留物を得た。この物質の半分をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ中２Ｍのメチルアミン溶液（２．５ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水及び飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、ＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。この物質をジオキサン（６ｍＬ）に溶解し、マイクロ波に使用できる容器中で２ＮのＮａＯＨ（４ｍＬ）を添加した。反応物をマイクロ波中１２０℃で１５分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水及び飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、ＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製して、２−［（２−｛［５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）（メチル）アミノ］−４−メチル−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（１１９ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）をベージュ色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.10 (s, 6 H) 2.12 (s, 3 H) 2.61 (d, J=15.75 Hz, 1 H) 2.77 (d, J=4.58 Hz, 3 H) 2.83 (d, J=15.75 Hz, 1 H) 3.03 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 6.34 (dd, J=3.11, 1.83 Hz, 1 H) 6.93 - 7.05 (m, 3 H) 7.44 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 8.16 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.54 (d, J=3.85 Hz, 1 H) 10.06 (s, 1 H) 11.44 (br. s., 1 H). ESIMS (M+H)⁺ =535.

（実施例２５５）
２−［（２−｛［５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）（メチル）アミノ］−４−メチル−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド

２，２，２−トリフルオロエタノール（１０ｍＬ）中の５−クロロ−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オンＨＣｌ塩（０．５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ１−［５−アミノ−２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチルグリシンアミド（０．２７５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で９０分間撹拌させた。次いで、溶媒を減圧下で除去して、褐色の残留物を得た。次いで、この物質の半分をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム水溶液（２７％）（３０ｍＬ、過剰）を添加した。３０℃で２４時間及び室温で１８時間撹拌後、反応物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水及び飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、ＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。この物質をジオキサン（６ｍＬ）に溶解し、マイクロ波に使用できる容器中で２ＮのＮａＯＨ（４ｍＬ）を添加した。次いで、反応物をマイクロ波中１２０℃で１５分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水及び飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、ＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製して、２−［（２−｛［５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）（メチル）アミノ］−４−メチル−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド（９５ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を薄緑色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.10 (s, 6 H) 2.13 (s, 3 H) 2.62 (d, J=15.57 Hz, 1 H) 2.83 (d, J=15.57 Hz, 1 H) 3.04 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 6.29 (dd, J=3.20, 1.74 Hz, 1 H) 6.91 - 7.00 (m, 2 H) 7.00 - 7.07 (m, 1 H) 7.45 (d, J=6.78 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.96 - 8.11 (m, 2 H) 8.23 - 8.34 (m, 2 H) 10.38 (s, 1 H) 11.47 (br. s., 1 H). ESIMS (M+H)⁺ =521.

（実施例２５６）
２−［（２−｛［５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−４−メチル−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

２，２，２−トリフルオロエタノール（１０ｍＬ）中の５−クロロ−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オンＨＣｌ塩（３７５ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ１−［５−アミノ−２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド（２０４ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で４５分間撹拌させた。溶媒を減圧下で除去して、緑色の残留物を得た。この物質の半分をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ中２Ｍのメチルアミン溶液（３．８８ｍｌ、７．７７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間撹拌後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水及び飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残留物をマイクロ波に使用できる容器中でジオキサン（６ｍＬ）に溶解し、２ＮのＮａＯＨ（３ｍＬ）を添加した。次いで、反応物をマイクロ波中１２０℃で２５分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水及び飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、ＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製して、２−［（２−｛［５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−４−メチル−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（１２４ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.16 (s, 3 H) 2.31 (s, 6 H) 2.79 (d, J=4.58 Hz, 3 H) 3.01 (s, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 6.29 (dd, J=3.11, 1.83 Hz, 1 H) 6.83 - 7.02 (m, 3 H) 7.38 - 7.53 (m, 2 H) 8.16 (s, 1 H) 8.31 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 9.17 (s, 1 H) 10.16 (s, 1 H) 11.34 (s, 1 H). ESIMS (M+H)⁺ =521.

（実施例２５７）
２−［（２−｛［５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−４−メチル−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド

２，２，２−トリフルオロエタノール（１０ｍＬ）中の５−クロロ−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オンＨＣｌ塩（３７５ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ１−［５−アミノ−２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド（２０４ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で４５分間撹拌させた。溶媒を減圧下で除去して、緑色の残留物を得た。この物質の半分をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム水溶液（２７％）（３０ｍＬ、過剰）を添加した。室温で約３６時間撹拌後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水及び飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残留物をマイクロ波に使用できる容器中でジオキサン（６ｍＬ）に溶解し、２ＮのＮａＯＨ（４ｍＬ）を添加した。次いで、反応物をマイクロ波中１２０℃で１５分間加熱し、その後ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水及び飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、ＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製して、２−［（２−｛［５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−４−メチル−２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド（５２ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）をベージュ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.17 (s, 3 H) 2.32 (s, 6 H) 3.03 (s, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 6.25 (dd, J=3.30, 1.65 Hz, 1 H) 6.86 - 6.97 (m, 2 H) 6.97 - 7.03 (m, 1 H) 7.40 - 7.49 (m, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 8.04 (br. s., 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 8.47 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 9.19 (s, 1 H) 10.53 (s, 1 H) 11.37 (br. s., 1 H). ESIMS (M+H)⁺ =507.

（実施例２５８）
２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

ステップＡ／中間体Ｄ５０：２，４−ジクロロ−５−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン

２，４−ジクロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．５ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（７１８ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４５分間撹拌後、反応混合物を水（４００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、２，４−ジクロロ−５−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（６６０ｍｇ、２．１０３ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。
ESIMS (M+H)⁺=315

ステップＢ／中間体Ｄ５１：２，４−ジクロロ−５−ヨード−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン

２，４−ジクロロ−５−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（６６０ｍｇ、２．１０３ｍｍｏｌ）及び塩化トシル（４４１ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）中で合わせた。ジイソプロピルエチルアミン（０．７３４ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌させた。次いで、反応物をジクロロメタンで希釈し、有機層を重炭酸ナトリウムの飽和溶液、水及びブラインの飽和溶液で洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、ＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製して、２，４−ジクロロ−５−ヨード−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９０１ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ESIMS (M+H)⁺=469.

ステップＣ／中間体Ｄ５２：２，４−ジクロロ−５−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン

２，４−ジクロロ−５−ヨード−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（４０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中で合わせ、ＴＨＦ中２Ｍの塩化メチル亜鉛溶液（１．２８ｍｌ、２．５６ｍｍｏｌ）をＮ_２下で添加した。反応混合物を６０℃で１８時間撹拌させ、この時点で反応物を酢酸エチルで希釈し、有機層を重炭酸ナトリウムの飽和溶液、水及び飽和ブライン溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、ＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製して、２，４−ジクロロ−５−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４８７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を黄褐色固体として得た。この反応を繰り返して、その後の反応に十分な物質を必要に応じて合成した。ESIMS(M+H)⁺=357.

ステップＤ／中間体Ｄ５３：５−クロロ−８−フルオロ−１−メチル−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オンＨＣｌ塩

イソプロパノール（５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５３５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−６−フルオロ安息香酸（２３３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液にジイソプロピルエチルアミン（９７１ｍｇ、７．５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８５℃で約４８時間加熱した。このとき反応物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ溶液、重炭酸ナトリウムの飽和溶液及びＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、約６０％の２−（｛２−クロロ−６−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロ安息香酸（７２６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を含有する固体を得た。この物質をＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（数滴）に溶解し、ジクロロメタン中２Ｍの塩化オキサリル溶液（０．９０ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。ＬＣＭＳ分析は、少量の出発材料が残っていることを示したため、さらに０．１等量の塩化オキサリルを添加した。反応混合物を氷浴中で冷却し、ブフナー漏斗により濾過し、固体をＴＨＦで洗浄した。固体を減圧下で乾燥させて、５−クロロ−８−フルオロ−２−メチル−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オンＨＣｌ塩（２８０ｍｇ、０．０．５７ｍｍｏｌ）を得た。ESIMS (M+H)⁺ = 457

ステップＥ／中間体Ｄ５４：２−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−５−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

２，２，２−トリフルオロエタノール（５ｍＬ）中の５−クロロ−８−フルオロ−２−メチル−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オンＨＣｌ塩（２６０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）が入ったフラスコに、１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（１４５ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーを８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して緑色の残留物を得、これをＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。ＴＨＦ中２Ｍのメチルアミン溶液（２．６４ｍＬ、５．２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌させた。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液、水及び飽和ブライン溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して固体を得、これをＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより精製して、２−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−５−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（２２５ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を得た。ESIMS (M+H)⁺ = 701.

ステップＦ／実施例２５８：２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
２−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−５−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（２２５ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）に溶解し、マイクロ波に使用できる容器中で６ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を添加した。次いで、反応物をマイクロ波中１２０℃で２３分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水及び飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、ＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製して、２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（１２４ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）をオフホワイトの固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.25 (s, 6 H) 2.41 (s, 3 H) 2.81 (d, J=4.39 Hz, 3 H) 3.12 (t, J=8.24 Hz, 2 H) 3.17 (s, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 4.18 (t, J=8.33 Hz, 2 H) 6.68 (s, 1 H) 6.86 (t, J=9.25 Hz, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.25 (d, J=7.14 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 8.45 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 8.66 (d, J=4.39 Hz, 1 H) 9.44 (s, 1 H) 10.92 (s, 1 H). ESIMS (M+H)⁺ = 547.

（実施例２５９）
２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド

ステップＡ／中間体Ｄ５５：２−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−５−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド

２，２，２−トリフルオロエタノール（５ｍＬ）中の５−クロロ−８−フルオロ−２−メチル−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オンＨＣｌ塩（２００ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）が入ったフラスコに、１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（１１１ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーを８０℃で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して緑色の残留物を得、これをＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。過剰の水酸化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌させた。反応が朝に完了していなかったため、より大きなフラスコに移し、２０ｍｌの水酸化アンモニウムを添加し、さらに２４時間撹拌させた。このとき反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液、水及び飽和ブライン溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して固体を得、これをＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより精製して、２−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−５−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（１９４ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を黄色泡状物として得た。ESIMS (M+H)⁺ = 687.

ステップＢ／実施例２５９：２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド
２−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−５−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（１９４ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）に溶解し、マイクロ波に使用できる容器中で６ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を添加した。次いで、反応物をマイクロ波中１２０℃で１７分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水及び飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、ＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製して、２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド（１０４ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.25 (s, 6 H) 2.41 (s, 3 H) 3.08 - 3.17 (m, 4 H) 3.76 (s, 3 H) 4.18 (t, J=8.42 Hz, 2 H) 6.68 (s, 1 H) 6.85 (t, J=9.25 Hz, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.19 - 7.30 (m, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 8.10 (d, J=15.93 Hz, 2 H) 8.48 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 9.81 (s, 1 H) 10.92 (s, 1 H). ESIMS (M+H)⁺ = 533.

（実施例２６０）
２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

ステップＡ／中間体Ｄ５６：２−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−５−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

２，２，２−トリフルオロエタノール（５ｍＬ）中の５−クロロ−８−フルオロ−２−メチル−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オンＨＣｌ塩（４１４ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）が入ったフラスコに、１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン（２４３ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーを８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、緑色の残留物を得た。この物質の半分をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ中２ＭのＭｅＮＨ_２溶液（２．０１ｍｌ、４．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌させ、次いで酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液、水及び飽和ブライン溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して固体を得、これをＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより精製して、２−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−５−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（２４９ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ESIMS (M+H)⁺ = 715.

ステップＢ／実施例２６０：２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
２−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−５−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（２４９ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、マイクロ波に使用できる容器中で２ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加した。次いで、反応物をマイクロ波中１２０℃で１７分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水及び飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、ＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製して、２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（１３２ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.83 - 1.93 (m, 2 H) 2.11 (br. s., 6 H) 2.42 (s, 3 H) 2.68 (br. s., 2 H) 2.81 (d, J=4.49 Hz, 3 H) 3.21 (s, 2 H) 3.66 - 3.74 (m, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 6.70 - 6.78 (m, 1 H) 6.79 - 6.88 (m, 1 H) 6.88 - 6.98 (m, 1 H) 7.31 - 7.41 (m, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 8.34 - 8.42 (m, 2 H) 8.63 - 8.72 (m, 1 H) 9.49 - 9.59 (m, 1 H) 11.00 - 11.12 (m, 1 H). ESIMS (M+H)⁺ = 561

（実施例２６１）
２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド

ステップＡ／中間体Ｄ５７：２−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−５−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド

２，２，２−トリフルオロエタノール（５ｍＬ）中の５−クロロ−８−フルオロ−２−メチル−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オンＨＣｌ塩（４１４ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）が入ったフラスコに、１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリンアミン（２４３ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーを８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、緑色の残留物を得た。この物質の半分をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、過剰の水酸化アンモニウム水溶液（２７％）（約１００ｍｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌させ、次いで４０℃で３時間加熱した。このとき次いで反応物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液、水及び飽和ブライン溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して固体を得、これをＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより精製して、２−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−５−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（１４６ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を得た。ESIMS (M+H)⁺ = 701.

ステップＢ／実施例２６１：２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド
２−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−５−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（１４６ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、マイクロ波に使用できる容器中で２ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加した。次いで、反応物をマイクロ波中１２０℃で１０分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水及び飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、ＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製して、２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−６−（メチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル］アミノ｝−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド（８９ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を桃色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.81 - 1.92 (m, 2 H) 2.10 (br. s., 6 H) 2.42 (s, 3 H) 2.67 (br. s., 2 H) 3.20 (s, 2 H) 3.66 - 3.74 (m, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 6.74 (s, 1 H) 6.79 - 6.86 (m, 1 H) 6.86 - 6.96 (m, 1 H) 7.31 - 7.40 (m, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 8.12 (d, J=14.92 Hz, 2 H) 8.40 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 9.88 (s, 1 H) 10.99 - 11.11 (m, 1 H). ESIMS (M+H)⁺ = 547.

（実施例２６２）
２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド

ステップＡ／中間体Ｄ５８：２，４−ジクロロ−６−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２．２ｇ、２１．９ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、Ｎ_２下−７８℃でｎＢｕＬｉ（２．５ｍｏｌ／Ｌ、６．４ｍＬ、１６．０７ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下添加し、次いで混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。続いてＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、１当量）を混合物に添加し、次いで混合物を−７８℃でさらに３０分間撹拌した。ＭｅＩ（２．２８ｇ、１６ｍｍｏｌ、１．１当量）を−７８℃で３０分間混合物に添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、これを逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、２．５ｇの２，４−ジクロロ−６−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを白色固体として得た。ESIMS (M+H)⁺ =358.

ステップＢ／中間体Ｄ５９：２−（｛２−クロロ−６−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロ安息香酸

イソプロパノール（１５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−６−フルオロ安息香酸（２１８ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の懸濁液にジイソプロピルエチルアミン（９０７ｍｇ、７．０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８５℃で約７２時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ溶液、重炭酸ナトリウムの飽和溶液及びＮａＣｌの飽和溶液で洗浄した。ブラインを添加すると、固体が破壊され始めた。エーテルを添加してすべてを溶液から追い出し、水も添加してＮａＣｌがすべて溶液中にあることを確実にした。固体を濾過し、減圧下で乾燥させて、２−（｛２−クロロ−６−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロ安息香酸（４３９ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得た。ESIMS (M+H)⁺ =475.

ステップＣ／中間体Ｄ６０：５−クロロ−８−フルオロ−２−メチル−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オンＨＣｌ塩

ＴＨＦ（１５ｍＬ）及びＤＭＦ（数滴）中の２−（｛２−クロロ−６−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロ安息香酸（４３９ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン中２Ｍの塩化オキサリル溶液（０．５６ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。約１５分後、ＬＣＭＳ分析が反応の完了を示すため、反応混合物を氷浴中で冷却し、ブフナー漏斗により濾過し、固体をＴＨＦで洗浄し、減圧下で乾燥させて、５−クロロ−８−フルオロ−２−メチル−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オンＨＣｌ塩（４２３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ESIMS (M+H)⁺ =457.

ステップＤ／中間体Ｄ６１：２−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−６−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド

２，２，２−トリフルオロエタノール（１０ｍＬ）中の５−クロロ−８−フルオロ−２−メチル−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オンＨＣｌ塩（４２３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）が入ったフラスコに、１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン（２５４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーを８０℃で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、黄色固体を得た。この物質の三分の一（約２００ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁し、過剰な水酸化アンモニウム水溶液（２７％）（約１２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で５時間撹拌させ、この時点で反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和ブライン溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して黄色固体を得、これをＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより精製して、２−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−６−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（１１７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ESIMS (M+H)⁺ = 688.

ステップＥ／実施例２６２：２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド
２−（｛２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−６−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−６−フルオロベンズアミド（１１７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、マイクロ波に使用できる容器中で２ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加した。次いで、反応物をマイクロ波中１２０℃で３５分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水及び飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、ＳｉＯ_２上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製して、２−［（２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−５−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド（３５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌをオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.25 (s, 6 H) 2.28 (s, 3 H) 3.12 (t, J=8.24 Hz, 2 H) 3.17 (s, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 4.18 (t, J=8.33 Hz, 2 H) 5.90 (s, 1 H) 6.76 - 6.91 (m, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.30 (d, J=6.96 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.95 - 8.14 (m, 2 H) 8.53 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 10.42 (s, 1 H) 11.17 (s, 1 H). ESIMS (M+H)⁺ = 533.

（実施例２６３）
２−［（２−｛［５−（ジメチルアミノ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

これまでに概説した手順に類似する様式で、２−［（２−｛［５−（ジメチルアミノ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、５−クロロ−８−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピロロ［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］キナゾリン−７（３Ｈ）−オン塩酸塩、１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−Ｎ５，Ｎ５−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５，６−ジアミン及びメチルアミンから調製して、表題化合物（０．２０ｇ、３ステップにわたり４４％）を得た。ESIMS (M+H)+ = 546. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.25 (s, 6 H) 2.58 (s, 6 H) 2.81 (d, J=3.61 Hz, 3 H) 3.02 - 3.14 (m, 2 H) 3.18 (s, 2 H) 4.16 (t, J=8.23 Hz, 2 H) 6.27 (br. s., 1 H) 6.87 - 6.99 (m, 2 H) 7.06 (s, 1 H) 7.32 - 7.45 (m, 1 H) 7.66 (s,1H) 8.38 (d, J=8.23 Hz, 1 H) 8.56 (br. s., 1 H) 8.77 (s, 1 H) 10.17 (s, 1 H) 11.30 (br. s., 1 H).

アッセイ
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイは、例示された化合物について下記の通りに行った。

基質ペプチドの供給源
ビオチン化基質ペプチド（配列−ビオチン−アミノヘキシル−ＡＥＥＥＥＹ＊ＭＭＭＭＡＫＫＫＫ−ＮＨ_２）は、ＱＣＢ，Ｉｎｃ．（Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、ＭＡ）から購入する。純度はＨＰＬＣにより決定する。ペプチドの算出された分子量は２２１６ダルトンである。ヒトＩＧＦ１Ｒ（ｈＩＧＦ１Ｒ）又はヒトＩＲ（ｈＩＲ）によるチロシンリン酸化は、記載したペプチド配列に示されている通りに（Ｙ＊）起こる。固体ペプチド試料を、ＤＭＳＯ中約１ｍＭまで溶解し、等分し、使用するまで−２０℃で保存する。真のペプチド濃度はアミノ酸分析により決定する。

酵素の供給源
ｈＩＧＦ１Ｒ：ヒトＩＧＦ１Ｒのアミノ酸残基９５７〜１３６７を含有するＧＳＴ−ｒＴＥＶ−ＩＧＦ−１Ｒ（９５７〜１３６７）（全米バイオテクノロジー情報センター（ＮＣＢＩ）アクセッション番号ＮＰ＿０００８６６による注釈の通り）を、ＧｌｕｔａｔｈｉｏｎｅＳｅｐｈａｒｏｓｅ４ＦＦカラムクロマトグラフィー、続いてＳｅｐｈａｄｅｘ−２００サイズ排除カラムクロマトグラフィーを使用し、Ｓｆ９細胞中のバキュロウイルス発現系から精製する。約９５％の酵素純度が達成される。２５ｍＭのトリス−ＨＣｌ、２５０ｍＭのＮａＣｌ、５％グリセロール、１ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ７．５中の試料を、使用するまで−８０℃で保存する。

ｈＩＲ：ヒトＩＲのアミノ酸残基９７９〜１３８２を含有するＧＳＴ−ｒＴＥＶ−ＩＲ（９７９〜１３８２）（ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿０００１９９による注釈の通り）が発現され、ｈＩＧＦ１Ｒと同じ方法により精製する。約９２％の酵素純度が達成される。２５ｍＭのトリス−ＨＣｌ、２５０ｍＭのＮａＣｌ、５％グリセロール、１ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ７．５中の試料を、使用するまで−８０℃で保存する。

自己リン酸化によるｈＩＧＦ１Ｒ及びｈＩＲの活性化
ｈＩＧＦ１Ｒ：ＧＳＴ−ｒＴＥＶ−ＩＧＦ−１Ｒ（９５７〜１３６７）の活性化は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ中２ｍＭのＡＴＰ、２０ｍＭのＭｇＣＬ_２、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを用いる、ｈＩＧＦ１Ｒ（最終２．７μＭ）の室温における４分間のインキュベーションにより達成される。ＥＤＴＡ（〜最終１００ｍＭ）の添加により、自己リン酸化を停止させる。等分した試料を液体窒素中で急速冷凍し、使用するまで−８０℃で保存する。

ｈＩＲ：ＧＳＴ−ｒＴＥＶ−ＩＧＦ−１Ｒ（９５７〜１３６７）の活性化は、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ中２ｍＭのＡＴＰ、１０ｍＭのＭｇＣＬ_２、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを用いる、ｈＩＲ（最終２．７μＭ）の室温における５分間のインキュベーションにより達成される。ＥＤＴＡ（〜最終１００ｍＭ）の添加により、自己リン酸化を停止させる。等分した試料を液体窒素中で急速冷凍し、使用するまで−８０℃で保存する。

精製されたｈＩＧＦ１Ｒ又はｈＩＲのキナーゼアッセイ
アッセイは、３８４ウェル（Ｇｒｅｉｎｅｒ、カタログ番号７８４０７６）マイクロタイタープレート中で実施する。ペプチドリン酸化（１０μｌ体積）のための反応緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．５；１０ｍＭのＭｇＣＬ_２；３ｍＭのＤＴＴ；１ｍＭのＣＨＡＰＳ；０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ）は、最終濃度で、５００ｎＭのビオチン化ペプチド基質；１０μＭのＡＴＰ；及び精製、活性化されたｈＩＧＦ１Ｒ又はｈＩＲ（０．５ｎＭ）を含有するものであった。ＤＭＳＯに滴定した化合物を、５０μＭから０．２ｎＭまで１１の濃度で評価する。ＤＭＳＯの最終アッセイ濃度は１０％を超えない。これらのＤＭＳＯ量におけるｈＩＧＦ１Ｒ又はＩＲについて、ＤＭＳＯのない対照と比較して活性への影響は観察されない。反応物を室温で１時間インキュベートし、ＥＤＴＡ５μｌの添加（〜３３ｍＭ）により停止させる。反応緩衝液（ＤＴＴなし）中で添加される、５μｌの検出試薬（例えば、最終７ｎＭのストレプトアビジン−ＡＰＣ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ＃ＣＲ^１３０〜１５０）、１ｎＭのユーロピウム標識抗ホスホチロシンモノクローナル抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ＃ＡＤ００６７）のさらなる添加がシグナル発生のために必要である。３０分後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＶｉｅｗｌｕｘマイクロプレートイメージャー又はＷａｌｌａｃＶｉｃｔｏｒ蛍光光度計でシグナルを読み取る。

化合物の濃度応答を表すデータを、データ換算式１００×（１−［（Ｕ１−Ｃ２）／（Ｃ１−Ｃ２）］）を用いて算出した％阻害として、化合物濃度に対してプロットした［式中、
Ｕは未知値であり、
Ｃ１はＤＭＳＯのみについて得られた平均対照値であり、
Ｃ２はｔ＝０においてＥＤＴＡで停止した反応について得られた平均対照値である］。

データを、
ｙ＝（（Ｖｍａｘ×ｘ）／（Ｋ＋ｘ））［式中、
Ｖｍａｘは上方漸近線であり、
ＫはＩＣ_５０である］
によって表される曲線に当てはめた。

各化合物についての結果を、下記の通りに算出されたｐＩＣ_５０として記録した。
ｐＩＣ_５０＝−Ｌｏｇ１０（Ｋ）

実施例の化合物のｐＩＣ５０値を（可能な場合）、ＩＧＦ−１Ｒ及びＩＲの相対的阻害により分類した。結果を以下の表にまとめる。

ＡＬＫ酵素アッセイ
該方法により、ＡＴＰからビオチン化合成ペプチドのチロシン残基へのガンマ−ホスフェートの移動を触媒する単離酵素の能力を計測する。チロシンリン酸化の程度は、抗ホスホチロシン抗体を使用して計測し、ＣｉｓＢｉｏから購入した均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイ（６２ＴＫ０ＰＥＪ）によって定量化した。

反応は、黒色３８４ウェルポリスチレン低容量プレート中、５μｌの最終体積で実施した。アッセイは、下記の溶液、酵素混合物及び基質をそれぞれ２．５μｌずつ添加することにより実施した。酵素混合物は、プレート中最終濃度で、５０ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）；１０ｎＭの補充酵素緩衝液；０．０３％のＮａＮ３；０．０１％のＢＳＡ、０．１ｍＭのオルトバナジン酸塩、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＣＨＡＰＳ、１ｍＭのジチオスレイトール及び０．２５ｎＭのＡＬＫを含有するものであった。基質混合物は、プレート中最終濃度で、５０ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）；１０ｎＭの補充酵素緩衝液；０．０３％のＮａＮ３；０．０１％のＢＳＡ、０．１ｍＭのオルトバナジン酸塩、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＣＨＡＰＳ、１ｍＭのジチオスレイトール、１５．０μＭのＡＴＰ及び０．２５ｕＭのＴＫ基質ビオチンを含有するものであった。

化合物の効力を定量化するために、酵素混合物を化合物プレートに添加し、プレートを２０℃で３０分間インキュベートした。次いで、基質混合物を添加することにより反応を開始させた。反応を２０℃で１２０分間続行した。次いで、５μｌのＨＴＲＦの検出混合物を各ウェルに添加して、反応を終わらせた。最終濃度の検出試薬は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０）；０．１％のＢＳＡ；０．８ＭのＫＦ；２０ｍＭのＥＤＴＡ；１ｍＭのＣＨＡＰＳ；ＴＫ抗体ユーロピウムクリプテート；及び４１ｎＭのストレプトアビジン−ＸＬ６６５であった。アッセイプレートを密封しないままにしておき、積み重ね、２０°で６０分間インキュベートした。活性の定量化は、ＥｎｖｉｓｉｏｎＣｏｕｎｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）でカウントすることにより達成された。

分析する化合物を１．０ｍＭまでＭｅ_２ＳＯに溶解し、１２の希釈度によりＭｅ_２ＳＯで１〜３倍に連続希釈した。各濃度のものを０．０５μｌずつ、アッセイプレートの対応するウェルに移した。これにより、０．０００１７から１０μＭまでの最終化合物濃度範囲を作成する。

用量反応を表すデータを、データ換算式１００×（１−（Ｕ１−Ｃ２）／（Ｃ１−Ｃ２））を用いて算出した％阻害として、化合物濃度に対してプロットした［式中、Ｕは未知値であり、Ｃ１は１％のＤＭＳＯについて得られた平均対照値であり、Ｃ２は０．１ＭのＥＤＴＡについて得られた平均対照値である］。データを、

［式中、Ａは最小値ｙであり、Ｂは最大ｙ濃度［Ｍ］であり、Ｄは傾斜因子であり、ｘは化合物のｌｏｇ_１０である］によって表される曲線に当てはめた。各化合物についての結果を、下記の通りに算出されたｐＩＣ５０として記録した。
ｐＩＣ５０＝−Ｌｏｇ１０（Ｋ）

細胞増殖データ

Ａ．ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤による細胞増殖の阻害
細胞増殖は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（細胞ＡＴＰレベルを総細胞数の代理として計測する）又はＩｎＣｅｌｌａｎａｌｙｚｅｒ（核の数を細胞数の指標としてカウントする）のいずれかによって計測した。

ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイの場合、１０％のウシ胎仔血清を含有する適切な培地中、５％のＣＯ_２インキュベーター内３７℃で培養した異なる腫瘍起源の対数成長期の細胞株を、９６ウェルプレートに低密度（２０００細胞／ウェル未満）で投入した。平板培養の２４時間後、３０ｕＭから１．５ｎＭまでの異なる濃度の試験化合物で細胞を処理した。いくつかのウェルを対照として未処理のままにしておいた。処理の７２時間後、ウェル当たり５０〜１００ｕｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ＃Ｇ７５７３）を使用して細胞数を決定した。プレートを３７℃で３０分間インキュベートし、化学発光シグナルをＶｉｃｔｏｒＶ又はＥｎｖｉｓｏｎ２１００リーダーで読み取った。細胞成長のパーセント阻害を、１００％増殖（対照）に対するパーセント増殖として表現した。細胞成長の５０％を阻害した試験化合物の濃度（ＩＣ_５０）は、ＸＬｆｉｔを使用するデータの４パラメーター当てはめによって決定した（無細胞対照の値をバックグラウンド用のすべての試料から控除した）。

ＩｎＣｅｌｌＡｎａｌｙｓｅｒアッセイの場合、異なる腫瘍起源の種々の細胞株を、１０％のウシ胎仔血清を含有する適切な培地中、５％のＣＯ_２インキュベーター内３７℃で７０〜８０％の密集度まで成長させた。１日目、細胞を３８４ウェルプレート中に密度２で播種し、３７℃で終夜インキュベートした。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を単独で及びＤＭＳＯ中に９点半対数減少用量範囲（9-point half-log decreasing dose range）の化合物を含有するストック化合物プレートを予め調製した。化合物プレートを−８０℃で保存し、各プレートを一度解凍しただけで使用した。０日目、音響送達系（ＥＣＨＯ）を介して主要なアッセイプレートに化合物又はＤＭＳＯを収容した。培養プレート中の用量範囲の化合物の最高最終濃度は１０ｕＭであった。これらのプレートを３７℃で３日間培養した。化合物を収容しなかった細胞株プレートの平行セットを処理し、０日目に読み取ってＴ＝０（時間ゼロ）を得た。３日目、化合物処理したプレートを染色し、固定し、ＩｎＣｅｌＬ_１０００分析器を使用して、増殖、アポトーシス及び分裂指数を計測した。核染色法を使用して、ウェル中の細胞を同定した。核の数をカウントすることにより、ＤＭＳＯ対照を１００％に設定し、これに対するパーセンテージとして化合物処理群の増殖指数を算出した。ＩＣ５０値は、ＥｘｃｅｌＦｉｔのモデル２０５を使用して算出した。

選択実施例の化合物のＩＣ５０（ｎＭ）値を、細胞増殖の相対的阻害により分類した。結果を以下の表にまとめる。

Ｂ．ＩＧＦ−１Ｒ及びＩＲの細胞の自己リン酸化
ヒトＩＧＦ−１Ｒ又はＩＲを過剰発現しているＮＩＨ−３Ｔ３細胞を、１０％のウシ胎仔血清を含有する培養培地中の９６ウェルプレート（１０，０００細胞／ウェル）に投入し、５％のＣＯ_２インキュベーター内３７℃でインキュベートした。平板培養の２４時間後、３０ｕＭから１．５ｎＭまでの異なる濃度の試験化合物で細胞を処理した。化合物添加の２時間後、細胞をヒトＩＧＦ−１（３０ｎｇ／ｍｌ）又はインスリン（３ｕｇ／ｍｌ）のいずれかで１５分間刺激した。検出のために抗ＩＧＦ−１Ｒ（ＭＡＢ３９１、Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）又は抗ＩＲβ（ｓｃ−７１１、ＳａｎｔａＣｒｕｚＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ＳａｎｔａＣｒｕｚ、ＣＡ）捕捉抗体及びユーロピウム標識抗ｐＴｙｒ抗体（Ｅｕ−Ｎ１ＰＴ６６、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を用いる解離促進ランタニド蛍光イムノアッセイ（ＤＥＬＦＩＡ）を使用して、細胞溶解物をリン酸化受容体について分析する。化合物で処理した細胞の蛍光シグナルは、１００％刺激（ＩＧＦ−１又はインスリンで刺激されたシグナル）に対するパーセントとして表現した。リガンドによって引き起こされる受容体リン酸化を５０％阻害した試験化合物の濃度（ＩＣ_５０）は、ＸＬｆｉｔを使用するデータの４パラメーター当てはめによって決定した（無細胞対照の値をバックグラウンド用のすべての試料から控除した）。

実施例の化合物のＩＣ５０値を（可能な場合）、ＩＧＦ−１Ｒ及びＩＲの相対的阻害により分類した。結果を以下の表にまとめる。

Claims

式（Ｉ）の化合物：

［式中、
Ｒ^１はＨ及びアルキル_{Ｃ１〜Ｃ３}から選択され、
Ｒ^２は、Ｈ、アルキル_{Ｃ１〜Ｃ３}及びハロから選択され、
Ｒ^３は、Ｈ、ＯＨ、アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}、−アルキレン_{Ｃ１〜Ｃ６}−ＯＨ、−アルキレン_{Ｃ１〜Ｃ６}−フェニル（場合によりハロで置換されている）及び−アルキレン_{Ｃ１〜Ｃ６}−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２から選択され、
Ｒ^４は、Ｈ、ハロ、アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}及び−Ｏ−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}から選択されるか、あるいは
Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合した原子と一緒になって、５又は６員のラクタムを形成し、
Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ独立してＨ、ハロ、アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}及び−Ｏ−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}から選択されるか、あるいは
Ｒ^５及びＲ^６は、それらが結合したアリールと一緒になって、ナフタレンを形成し、
Ｒ^７は、アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}、−Ｏ−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}、ハロ、−Ｎ−Ｒ^１９Ｒ^１９及び−Ｏ−アルキレン_{Ｃ１〜Ｃ６}−ハロ_１〜３から選択され、
Ｒ^８は、Ｈ、ハロ及びアルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}から選択され、
Ｒ^９及びＲ^１０の一方は、−アルキレン_{Ｃ１〜Ｃ６}−ＳＯ_２−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}、
−ＮＲ^１９−アルキレン_{Ｃ０〜Ｃ６}−Ｃ（Ｏ）−アルキレン_{Ｃ０〜Ｃ６}−ＮＲ^２２Ｒ^２３、
−Ｏ−アルキレン_{Ｃ０〜Ｃ６}（場合により−ＯＨで置換されている）−ＮＲ^２２Ｒ^２３、

から選択され、Ｒ^９及びＲ^１０の他方は、Ｈ、アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}、−Ｏ−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}及びハロから選択され、
ここで、Ｈｅｔ１及びＨｅｔ２は、それぞれ独立して、Ｎ原子並びに場合によりＮ及びＯから選択される一つ又は二つの追加のヘテロ原子を有する５又は６員の複素環であり、
各Ｒ^１４は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}、−Ｏ−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}、−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}、ＳＯ_２−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}、−（ＣＨ_２）_１〜４−ハロ及び−（ＣＨ_２）_１〜４−ＳＯ_２−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}から独立に選択されるか、
あるいは
Ｒ^９及びＲ^１０は、それらが結合した原子と一緒になって、一つ又は二つのＮ原子及び残りのＣ原子を含有する５、６又は７員の複素環を形成し、ここで、少なくとも一つのＮ原子はＲ^１５で置換されており、該複素環のＣ原子は場合によりＲ^１６及び（Ｒ^１９）^１〜２から選択される一つ又は複数の基で置換されており、
ここで、Ｒ^１５は、Ｈ、−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ４}、−アルキレン_{Ｃ１〜Ｃ４}−ハロ、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン_{Ｃ０〜Ｃ６}−ＮＲ^２２Ｒ^２３、−Ｃ（Ｏ）−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}、−アルキレン_{Ｃ１〜Ｃ４}−ＮＲ^２２Ｒ^２３、−アルキレン_{Ｃ１〜Ｃ４}−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^２２Ｒ^２３、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン_{Ｃ１〜Ｃ４}−Ｏ−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}、−Ｃ（Ｏ）−ピロリジン及び−Ｃ（Ｏ）−ピロリジン−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}から選択され、
Ｒ^１６は、Ｈ及び＝Ｏから選択され、
各Ｒ^１９は、Ｈ及びアルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}から独立に選択され、
Ｒ^２２は、Ｈ、アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}、−Ｏ−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}、−アルキレン_{Ｃ１〜Ｃ６}−Ｏ−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}、−（ＣＨ_２）_２〜４−ハロ及び−（ＣＨ_２）_２〜４−ＳＯ_２−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}から選択され、
Ｒ^２３は、Ｈ、アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}、−（ＣＨ_２）_２〜４−ハロ及び−（ＣＨ_２）_２〜４−ＳＯ_２−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}から選択されるか、あるいは
Ｒ^２２及びＲ^２３が組み合わさって、それらが結合しているＮ原子並びに場合によりＮ及びＯから選択される追加のヘテロ原子を含有する４、５又は６員の複素環を形成し、該環は場合により−ＯＨ又は−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}で置換されている］
又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６が、それぞれ独立してＨ及びハロから選択される、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^３がＨである、請求項１又は２に記載の化合物。
Ｒ^３がメチルである、請求項１又は２に記載の化合物。
Ｒ^７が−Ｏ−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^７が−Ｏ−メチルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^８がＨである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^１０はＨであり、Ｒ^９は、−アルキレン_{Ｃ１〜Ｃ６}−ＳＯ_２−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}、−Ｎ−アルキレン_{Ｃ０〜Ｃ６}−Ｃ（Ｏ）−アルキレン_{Ｃ０〜Ｃ６}−ＮＲ^２２Ｒ^２３、−Ｏ−アルキレン_{Ｃ０〜Ｃ６}（場合により−ＯＨで置換されている）−ＮＲ^２２Ｒ^２３、

から選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^１０はＨであり、Ｒ^９は

から選択される、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^９及びＲ^１０が、それらが結合した原子と一緒になって、

から選択される５又は６員の複素環を形成する、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
式（Ｉａ）：

を有する、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^１４は−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}である、請求項１〜９及び１１のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^４はフルオロであり、Ｒ^５はＨであり、Ｒ^６はフルオロである、請求項１〜９、１１及び１２のいずれかに記載の化合物。
式

で表される化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
式（Ｉｂ）：

を有する、請求項１〜７及び１０のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^１４は−アルキル_{Ｃ１〜Ｃ６}である、請求項１５に記載の化合物。
Ｒ^４はフルオロであり、Ｒ^５はＨであり、Ｒ^６はＨである、請求項１〜９、１１、１２及び１５のいずれかに記載の化合物。
式

で表される化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
式（Ｉｃ）：

を有する、請求項１〜７及び１０のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^１５は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_３）である、請求項１〜７、１０及び１９のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^４はフルオロであり、Ｒ^５はＨであり、Ｒ^６はＨである、請求項１０、１９及び２０のいずれかに記載の化合物。
式

で表される化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
一水和物形態にある式

で表される化合物。
式（Ｉｄ）：

を有する、請求項１〜７及び１０のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^１５は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_３）である、請求項２４に記載の化合物。
Ｒ^４はフルオロであり、Ｒ^５はＨであり、Ｒ^６はＨである、請求項２４及び２５に記載の化合物。
式

で表される化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
式（Ｉｅ）：

を有する、請求項１〜７及び１０のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^１５は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_３）である、請求項２８に記載の化合物。
Ｒ^４はフルオロであり、Ｒ^５はＨであり、Ｒ^６はフルオロである、請求項２８又は２９に記載の化合物。
式

で表される化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
請求項１〜３１のいずれかに記載の化合物、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物。
化学療法剤をさらに含む、請求項３２に記載の医薬組成物。
哺乳動物におけるＩＧＦ−１Ｒによって媒介される状態の治療に使用するための、請求項１〜３１のいずれかに記載の化合物。
感受性新生物の治療に使用するための、請求項１〜３１のいずれかに記載の化合物。
前記感受性新生物が、乳癌、肉腫、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、前立腺癌、結腸直腸癌、腎癌、膵癌、血液癌（多発性骨髄腫を含む）、神経芽細胞腫、神経膠腫、頭頸部癌、甲状腺癌、肝細胞癌、卵巣癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、精巣癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、上咽頭癌、口腔癌、口の癌、消化管間質腫瘍及び皮膚癌（黒色腫を含む）から選択される、請求項３５に記載の化合物。
哺乳動物におけるＩＧＦ−１Ｒによって媒介される状態の治療用の薬剤を調製するための、請求項１〜３１のいずれかに記載の化合物の使用。
哺乳動物における感受性新生物の治療用の薬剤を調製するための、請求項１〜３１のいずれかに記載の化合物の使用。
前記感受性新生物が、乳癌、肉腫、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、前立腺癌、結腸直腸癌、腎癌、膵癌、血液癌（多発性骨髄腫を含む）、神経芽細胞腫、神経膠腫、頭頸部癌、甲状腺癌、肝細胞癌、卵巣癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、精巣癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、上咽頭癌、口腔癌、口の癌、消化管間質腫瘍及び皮膚癌（黒色腫を含む）から選択される、請求項３８に記載の使用。
乳癌、肉腫、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、前立腺癌、結腸直腸癌、腎癌、膵癌、血液癌（多発性骨髄腫を含む）、神経芽細胞腫、神経膠腫、頭頸部癌、甲状腺癌、肝細胞癌、卵巣癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、精巣癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、上咽頭癌、口腔癌、口の癌、消化管間質腫瘍及び皮膚癌（黒色腫を含む）から選択される感受性新生物の治療に使用するための医薬組成物であって、請求項１〜３１のいずれかに記載の化合物を含む前記組成物。