EA015533B1 - N-сульфонилпирролы и их применение в качестве ингибиторов гистондезацетилазы - Google Patents

N-сульфонилпирролы и их применение в качестве ингибиторов гистондезацетилазы Download PDF

Info

Publication number
EA015533B1
EA015533B1 EA200701840A EA200701840A EA015533B1 EA 015533 B1 EA015533 B1 EA 015533B1 EA 200701840 A EA200701840 A EA 200701840A EA 200701840 A EA200701840 A EA 200701840A EA 015533 B1 EA015533 B1 EA 015533B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
group
sulfonyl
hydrogen
acrylamide
Prior art date
Application number
EA200701840A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200701840A1 (ru
Inventor
Томас Майер
Томас Бэр
Томас Беккерс
Астрид Циммерманн
Зигфрид Шнайдер
Фолькер Гекелер
Original Assignee
4Сц Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 4Сц Аг filed Critical 4Сц Аг
Publication of EA200701840A1 publication Critical patent/EA200701840A1/ru
Publication of EA015533B1 publication Critical patent/EA015533B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

В изобретении приведено описание соединений некоторой формулы (I), в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7, обладающие значениями, указанными в описании, являются новыми эффективными ингибиторами HDAC

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым производным сульфонилпиррола, которые применяются в фармацевтической промышленности для приготовления фармацевтических композиций.
Уровень техники
Регуляция транскрипции в клетках является сложным биологическим процессом. Одним основным принципом является посттрансляционная модификация гистонных белков, а именно гистонных белков Н2А/В, Н3 и Н4, образующих октамерный гистонный ядерный комплекс. Эти сложные Ν-концевые модификации лизиновых остатков путем ацетилирования или метилирования и сериновых остатков путем фосфорилирования образуют часть так называемого гистонного кода (8!гаЬ1 & Е1118, №!ите, 403, 41-45, 2000). В простой модели ацетилирование положительно заряженных лизиновых остатков снижает сродство к отрицательно заряженной ДНК, которая в результате становится доступной для вхождения факторов транскрипции.
Ацетилирование и дезацетилирование гистона катализируется гистонацетилтрансферазами (НАТ) и гистондезацетилазами (НБАС). НБАС ассоциированы с транскрипционными репрессорными комплексами, переключающими хроматин в транскрипционно неактивную, молчащую структуру (Магкх е! а1. ΝαΙιιΐΌ Сапсег Реу. 1, 194-202, 2001). Обратное справедливо для НАТ, которые ассоциированы с комплексами, активирующими транскрипцию. К настоящему времени описаны три разных класса НБАС, а именно класс I (НБАС 1-3, 8) с Мг=42-55 кДа, в основном расположенные в ядрах и чувствительные к ингибированию трихостатином А (Т8А); класс II (НБАС 4-7, 9, 10) с Мг=120-130 кДа и чувствительные к Т8А и класс III (гомологи 8ίτ2), которые резко отличаются от других вследствие зависимости от NА^+ и нечувствительности к Т8А (Рифег е! а1. Вюсйеш. 1. 370, 737-749, 2003; КйосйЫп е! а1. Сигг Ορίη Оеп Беу. 11, 162-166, 2001; Уетбт е! а1. Тгепбз Оеп. 19, 286-293, 2003). НБАС 11 с Мг=39 кДа недавно был клонирован и обнаружил гомологию с представителями класса I и II (Оао е! а1. 1. Вю1. СЬет. 277, 2574825755, 2002). НАТ и НБАС в клетках находятся в больших комплексах совместно с фактором транскрипции и платформенными белками (ИксЫе е! а1. Мо1. Се11. 9, 45-47, 2002). По данным дифференциального дисплейного анализа 340 генов и Т8А в качестве стандартного НОН (νοη Ьт! е! а1. Оепе Ехртеззюп 5, 245-253, 1996) неожиданно оказалось, что посредством ацетилирования гистона регулируются только примерно 2% генов. Новые исследования клеток множественной миеломы с помощью 8АНА показали, что эти транскрипционные изменения могут группироваться в разных функциональных классах генов, важных, например, для регуляции апоптоза или пролиферации (Мйыабез е! а1. Ргос. №!1. Асаб. 8ск 101, ρ. 540, 2004).
Существуют субстраты, не являющиеся гистонными белками. Для НБАС к ним относятся факторы транскрипции, такие как р53 и ТЕП Е/или шапероны, такие как Нзр90 (4о11пх1опе & Ысй!, Сапсег Се11. 4, 13-18, 2003). Поэтому правильным названием НБАС будет лизинспецифические протеиндезацетилазы. По этим данным ингибиторы НБАС воздействуют не только на структуру хроматина и транскрипцию генов, но и на функции и стабильность белка посредством регуляции ацетилирования белка в целом. Это влияние НБАС на ацетилирование белка также может быть важным для понимания немедленной репрессии генов при обработке посредством НОН (Аоп Ьт! е! а1. Оепе Ехртеззюп. 5, 245-253, 1996). В связи с этим особенно важными являются белки, участвующие в онкогенной трансформации, регуляции апоптоза и росте злокачественных клеток.
В различных публикациях подчеркнута важность ацетилирования гистона для развития рака (обзор приведен в публикации Кгатег е! а1. Тгепбз Епбоспп Ме!аЬо1 12, 294-300, 2001; Магкз е! а1. №Ш.1ге Сапсег Рег. 1, 194-202, 2001). Эти заболевания включают:
(ί) мутации белка, который связывается с дающим отклик элементом (СВР) НАТ сАМР (циклический аденозинмонофосфат), проявляющаяся при синдроме Рубинштейна-Тайби, предрасполагающим к раку (Мита1а е! а1. Нит Мо1 Оепе!. 10, 1071-1076, 2001);
(ίί) аберрантное инициирование активности НБАС 1 факторами транскрипции при остром промиелоцитарном лейкозе (АРЬ) посредством гена α слияния рецептора РМЬ-ретиноевой кислоты (Не е! а1. Ν!. депе!. 18, 126-135, 1998);
(ίίί) аберрантное инициирование активности НБАС сверхэкспрессированным белком ВСЬ6 при неходжкинской лимфоме (Бйогбат е! а1. Шсею. Ас1б. Кез. 26, 4645-4651, 1998) и в заключение (ίν) аберрантное инициирование активности НБАС белком слияния АМЬ-ЕТО при остром миелогенном лейкозе (АМЬ, подтип М2; ^апд е! а1. Ргос. №!1. Асаб. 8ск И8А, 95, 10860-10865, 1998). Для этого подтипа АМЬ инициирование активности НБАС 1 приводит к молчанию гена, дифференциальному блокированию и онкогенной трансформации;
(ν) удаление гена НБАС 1 у мышей показало, что НБАС 1 играет очень важную роль в пролиферации эмбриональных стволовых клеток путем подавления циклинзависимых ингибиторов киназы р2Г”'|Г1 и р27к1р1 (Ьаддет е! а1. ЕтЬо 1. 21, 2672-2681, 2002). Поскольку р2Г”'|Г1 индуцируется посредством НОН во многих линиях раковых клеток, НБАС 1 также может являться критически важным компонентом для пролиферации раковых клеток. Эксперименты по предварительному подавлению основанного на 8^КNА гена в клетках НеЬа свидетельствуют в пользу этой гипотезы (О1азег е! а1. 310, 529-536, 2003);
- 1 015533 (νί) в недавней публикации Ζ1ιι.ι е! а1. (Сапсег се11. 5, 455-463, 2004) сообщают, что ΗΌΛΟ 2 сверхэкспрессируется в карциноме толстой кишки после конститутивной активации сигнального пути \уЩ/в-са1ешп/ТС.Т вследствие потери функционального аденоматозного полипозного белка со11 (АРС).
На молекулярной уровне большое количество опубликованных данных для различных ингибиторов НОАС, таких как трихостатин А (ТБА) показало, что многие относящиеся к раку гены подвергнуты позитивной или ненативной регуляции. К ним относятся р21ай, циклин Е, трансформирующий фактор роста В (ТФРв), р53 или гены супрессора опухоли νοη Н1рре1-Ьтбаи (УНЬ), которые подвергнуты позитивной регуляции, тогда как Вс1-ХЬ, Ьс12, индуцибельный фактор гипоксии (ΗΙΕ)1α, сосудистый эндотелиальный фактор роста (УЕСЕ) и циклин А/ϋ при ингибировании НОАС подвергаются ненативной регуляции (обзор приведен в публикации Кгатег е! а1. Тгепбк Епбоспп Ме!аЬо1. 12, 294-300, 2001). Как это показано в качестве примера для депсипептида (Бапбог е! а1., ВгШкЬ 1. Сапсег. 83, 817-825, 2000), ингибиторы НОАС задерживают клеточный цикл на стадиях С1 и С2/М и уменьшают количество клеток Б-фазы. Соединения, ингибирующие НОАС, индуцируют р53 и не зависимый от каспазы 3/8 апоптоз и обладают широким спектром противоопухолевой активности. Также получены данные об антиангиогенной активности, что может быть связано с ненативной регуляцией УЕСЕ и ΗΙΕ1α. В итоге, можно заключить, что ингибирование НОАС влияет на опухолевые клетки на разных молекулярных уровнях и воздействию подвергаются многие клеточные белки.
Примечательно, установлено, что ингибиторы НОАС индуцируют дифференциацию клеток и эта фармакологическая активность может также способствовать их противораковой активности. Например, недавно показано, что сибероиланилидгидроксамовая кислота (БАНА) индуцирует дифференциацию линий клеток рака молочной железы, и примерами являются повторный синтез мембранного глобулярного белка молочного жира (МЕМС), глобулярного белка молочного жира и липида (Мипк!ег е! а1. Сапсег Век. 61, 8492, 2001).
Все большее внимание уделяют синергизму ингибиторов НОАС при использовании совместно с химиотерапевтическими, а также обладающими направленным действием противораковыми средствами. Например, наличие синергизма показано для БАНА при использовании совместно с ингибитором киназы/сбк флавопиридолом (А1етепага е! а1. Ьеикет1а, 16, 1331-1343, 2002), для ЬАЦ-824 при использовании совместно с ингибитором киназы Ьсг-аЬ1 Гливеком для клеток СМЬ (МттапараШ е! а1. Сапсег Век. 63, 5126-5135, 2003), для БАНА и трихостатина А (ТБА) при использовании совместно с этопозидом (УР16), цисплатином и доксорубицином (К1т е! а1. Сапсег Век. 63, 7291-7300, 2003) и БВН589 при использовании совместно с ингибитором 11кр90 17-аллиламинодеметоксигелданамицином (17-ААС; Сеогде е! а1. В1ооб опНпе. Ос!. 28, 2004). Также показано, что ингибирование НЭЛС приводит к реэкспрессированию эстрогенных или андрогенных рецепторов в клетках рака молочной и предстатальной железы и, возможно, к повторной сенсибилизации этих опухолей по отношению к антигормональной терапии (Уапд е! а1. Сапсег Век. 60, 6890-6894, 2000; Ыакауата е! а1. ЬаЬ 1п\'ек1 80, 1789-1796, 2000).
В литературе описаны ингибиторы НОАС разных химических классов и четырьмя наиболее важными классами являются:
(ί) аналоги гидроксамовой кислоты;
(ίί) аналоги бензамида;
(ΐϊϊ) циклические пептиды/пептолиды и (ίν) аналоги жирных кислот.
Подробная сводка известных ингибиторов НОАС приведена в публикации М111ег е! а1. (1. Меб. Сйет. 46, 5097-5116, 2003). Опубликовано лишь ограниченное количество данных по специфичности этих ингибиторов гистондезацетилазы. Обычно большинство основанных на гидроксаматах НЭ1к не являются специфическими по отношению к ферментам НОАС классов I и II. Например, ТБА ингибирует НОАС 1, 3, 4, 6 и 10 и характеризуется значениями 1С50, равными примерно 20 нМ, тогда как НОАС 8 ингибирует и характеризуется 1С50=0,49 мкМ (Та!ат1уа е! а1., ААСВ Аппиа1 Меебпд 2004, АЬк!гас! #2451). Однако имеются исключения, такие как экспериментальная НЭ1к тубацин, селективная по отношению к ферменту НОАС 6 класса II (Наддаг!у е! а1. Ргос. Ыа!1. Асаб. БсЕ ИБА, 100, 4389-4394, 2003). Кроме того, появляются данные по селективности бензамидного НОН по отношению к классу I. МС-275 ингибирует НОАС 1 и 3 класса I и характеризуется ^50=0,51 и 1,7 мкМ соответственно. В отличие от этого, НОАС 4, 6, 8 и 10 класса II ингибируются и характеризуются значениями ^50>100, >100, 82,5 и 94,7 мкМ соответственно (Та!ат1уа е! а1., ААСВ Аппиа1 Меебпд 2004, АЬк!гас! #2451). Пока неясно, приводит ли специфичность по отношению к ферментам НО АС класса I или II или к определенному одиночному изоферменту к улучшению терапевтической эффективности и показателя.
- 2 015533
В настоящее время проводятся клинические исследования лечения рака с помощью ингибиторов НОЛС. а именно с помощью 8АНА (Мегск 1пс.), вальпроевой кислоты ас1б. РК228/депсипептида (О1оисе8!ег РйагтасеибсаН^С1). М8275 (Вег1ех-8сйегшд ). ΝνΡ ЬВН-589 (№уайН). РХИ-101 (Торо!агде!/Сигадеп). МССИ0103 (Ме!йу1депе 1пс) и пивалоилметилбутирата/пиванекса (Тйап РйагтасеибсаН). В этих исследованиях получены первые данные о клинической эффективности. примечательными являются недавние данные о полном и частичном отклике на РК228/депсипептид для пациентов. страдающих периферической Т-клеточной лимфомой (Р1скагх е! а1. В1ооб. 98. 2865-2868. 2001) и диффузной большой В-клеточной лимфомой при лечении с помощью 8ЛНЛ (Ке11у е! а1. 1. Сйп. Опсо1. 23. 3923-3931. 2005).
В недавних публикациях также показана возможность применения ингибиторов НИАС для лечения нераковых заболеваний. Эти заболевания включают системную красную волчанку (МЫпа е! а1. 1. Сйп. 1пуе§!. 111. 539-552. 2003. КеШу е! а1. 1. 1ттипо1. 173. 4171-4178. 2004). ревматоидный артрит (Сйипд е! а1. Мо1. Тйегару. 8. 707-717. 2003; №§Ыба е! а1. ΛΠΐιπΙίδ & КБеита!о1оду. 50. 3365-3376. 2004). воспалительные заболевания (Ьеош е! а1. Ргос. Асаб. 8ск И8А 99. 2995-3000. 2002) и нейродегенеративные заболевания. такие как болезнь Гентингтона (8!ейап е! а1. №1иге. 413. 739-743. 2001. Носк1у е! а1. Ргос. №!1. Асаб. 8с1. И8А 100(4):2041-6. 2003).
Химиотерапия рака разработана на основании представлений о том. что предпочтительно уничтожаются раковые клетки с неконтролируемой пролиферацией и при большой доле клеток. участвующих в митозе. Стандартные химиотерапевтические противораковые средства в конце концов уничтожают раковые клетки после индуцирования программируемой гибели клеток (апоптоза) путем воздействия на основные клеточные процессы и молекулы. а именно на РНК/ДНК (алкилирующие и карбамилирующие средства. аналоги платины и ингибиторы топоизомеразы). метаболизм (лекарственные средства этого класса называют антиметаболитами). а также аппарат митотического веретена (стабилизация и дестабилизация ингибиторов тубулина). Ингибиторы гистондезацетилаз (НИН) образуют новый класс противораковых лекарственных средств. обладающих способностью индуцировать дифференциацию и апоптоз. Путем воздействия на гистондезацетилазы НИН вызывают ацетилирование гистона (белка) и хроматиновой структуры. что приводит к комплексному перепрограммированию транскрипции. примером чего является реактивация супрессорных генов опухолей и подавление онкогенов. Наряду с инициированием ацетилирования Ν-концевых лизиновых остатков в ядерных гистонных белках. возможно воздействие на негистонные системы. важные для биологических характеристик раковой клетки. такие как белок 90 теплового удара (Н§р90) или супрессорный опухолевый белок р53. Применение НИН в медицине может не ограничиваться лечением рака. поскольку на моделях продемонстрирована эффективность лечения воспалительных заболеваний. ревматоидного артрита и нейродегенеративных заболеваний.
Бензоил- или ацетилзамещенные пирролилпропенамиды описаны в общедоступной литературе в качестве ингибиторов НИАС. в которых ацильная группа находится в положении 2 или 3 пиррольной системы (Ма1 е!. а1.. 1. Меб. Сйет. 2004. νο1. 47. №. 5. 1098-1109 или Кадпо е! а1.. 1. Меб. Сйет. 2004. уо1. 47. №. 5. 1351-1359). Другие пирролилзамещенные производные гидроксамовой кислоты описаны в ϋδ 4960787 в качестве ингибиторов липоксигеназы или в ϋδ 6432999 в качестве ингибиторов циклооксигеназы.
Различные соединения. для которых утверждают. что они являются ингибиторами НИАС. описаны в АО 01/38322; 1оигпа1 Меб. Сйет. 2003. νο1. 46. Νο. 24. 5097-5116; 1оита1 Меб. Сйет. 2003. νο1. 46. №. 4. 512-524; 1оита1 Меб. Сйет. 2003. νο1. 46. Νο. 5. 820-830 и в Сиггеп! Оршюп Игид ИНсоуегу. 2002. νο1. 5. 487-499.
В данной области техники продолжают оставаться необходимыми хорошо переносимые и более эффективные ингибиторы НИАС.
Описание изобретения
Согласно изобретению было установлено. что производные Ν-сульфонилпиррола. которые более подробно описаны ниже. сильно отличаются от соединений предшествующего уровня техники и являются эффективными ингибиторами гистондезацетилаз и обладают неожиданными и особенно предпочтительными характеристиками.
Первым объектом настоящего изобретения (объектом А) являются соединения формулы (I)
в которой К1 обозначает водород. С1-С4-алкил. галоген или С1-С4-алкоксигруппу; К2 обозначает водород или С1-С4-алкил;
- 3 015533
КЗ обозначает водород или С1-С4-алкил;
К4 обозначает водород, С1-С4-алкил, галоген или С1-С4-алкоксигруппу;
К5 обозначает водород, С1-С4-алкил, галоген или С1-С4-алкоксигруппу;
К6 обозначает -Т1-Щ1, где
Т1 обозначает связь или С1-С4-алкилен;
замещен с помощью К61 и/или К62 и обозначает Аа1, НЙ1, На1, На2, НаЗ, На4 или Λ111 или является незамещенным и обозначает На2, НаЗ или На4, где
К61 обозначает С1-С4-алкил, фенил-С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, гидроксил, трифторметил, цианогруппу, галоген, полностью или преимущественно фторзамещенную С^С4-алкоксигруппу, гидрокси-С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкил, С1-С4-алкилсульфониламиногруппу, толилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, С1-С4-алкилкарбониламиногруппу, карбамоил, сульфамоил, моно- или ди-С1-С4-алкиламинокарбонил, моно- или ди-С1-С4-алкиламиносульфонил, -Т2-Ы(К611)К612, -υ-Τ3-Ν(Κ613)Κ614, -Т4-Не13 или -У-Т5-Не14, где
Т2 обозначает связь или С1-С4-алкилен;
К611 обозначает водород, С1-С4-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкилметил, гидрокси-С2-С4алкил, С1-С4-алкоксиалкил, С1-С4-алкилкарбонил или С1-С4-алкилсульфонил;
К612 обозначает водород или С1-С4-алкил или
К611 и К612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не11, где
НеП обозначает морфолиновую, тиоморфолиновую, 8-оксотиоморфолиновую, 8,8-диоксотио морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую, пиперазиновую или 4№(С1-С4-алкил)пиперазиновую группу;
υ обозначает -О- (кислород) или ^(Ο)ΝΉ-;
Т3 обозначает С2-С4-алкилен;
К613 обозначает водород, С1-С4-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкилметил, гидрокси-С2-С4алкил или С1-С4-алкокси-С2-С4-алкил, С1-С4-алкилкарбонил или С1-С4-алкилсульфонил;
К614 обозначает водород или С1-С4-алкил или
К613 и К614 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не12, где
Не12 обозначает морфолиновую, тиоморфолиновую, 8-оксотиоморфолиновую, 8,8-диоксотио морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую, пиперазиновую или 4№(С1-С4-алкил)пиперазиновую группу;
Т4 обозначает связь или С1-С4-алкилен;
Не13 обозначает Ш-(Щ-С4-алкил)пиперидинил или Ш-(С|-С4-алкил)пирролидинил;
V обозначает -О- (кислород) или ^(Ο)ΝΉ-;
Т5 обозначает связь или С1-С4-алкилен;
Не14 обозначает ШДЩ-Щ-алкил^иперидинил или Ш-(С1-С4-алкил)пирролидинил;
К62 обозначает С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу или галоген;
Аа1 обозначает бис-арильный радикал, состоящий из двух арильных групп, которые независимо выбраны из группы, включающей фенил и нафтил, и которые связаны друг с другом простой связью;
Н111 обозначает бис-гетероарильный радикал, состоящий из двух гетероарильных групп, которые независимо выбраны из группы, включающей моноциклические 5- или 6-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и которые связаны друг с другом простой связью;
Λ111 обозначает арилгетероарильный радикал, состоящий из арильной группы, выбранной из группы, включающей фенил и нафтил, и гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей моноциклические 5- или 6-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, где указанные арильные и гетероарильные группы связаны друг с другом простой связью и где Λ111 с помощью указанного гетероарильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
На1 обозначает гетероариларильный радикал, состоящий из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей моноциклические 5- или 6-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и арильной группы, выбранной из группы, включающей фенил и нафтил, где указанные гетероарильные и арильные группы связаны друг с другом простой связью и где На1 с помощью указанного арильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
На2 обозначает гетероариларильный радикал, состоящий из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей конденсированные бициклические 9- или 10-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1, 2 или 3 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и арильной группы, выбранной из группы, включающей фенил и нафтил, где указанные гетероарильные и арильные группы связаны друг с другом простой связью и где На2 с помощью указанного арильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
- 4 015533
На3 обозначает гетероариларильный радикал, состоящий из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей моноциклические 5-членные гетероарильные радикалы, содержащие 3 или 4 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и арильной группы, выбранной из группы, включающей фенил и нафтил, где указанные гетероарильные и арильные группы связаны друг с другом простой связью и где На3 с помощью указанного арильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
На4 обозначает гетероариларильный радикал, состоящий из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей частично насыщенные конденсированные бициклические 9- или 10-членные гетероарильные радикалы, содержащие не включающее гетероатом бензольное кольцо и 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и арильной группы, выбранной из группы, включающей фенил и нафтил, где указанные гетероарильные и арильные группы связаны друг с другом простой связью и где На4 с помощью указанного арильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
К7 обозначает гидроксил или Сус1, где
Сус1 обозначает кольцевую систему формулы (1а)
Ή
в которой А обозначает С (углерод);
В обозначает С (углерод);
К71 обозначает водород, галоген, С1-С4-алкил или С1-С4-алкоксигруппу;
К72 обозначает водород, галоген, С1-С4-алкил или С1-С4-алкоксигруппу;
М с включением А и В обозначает или кольцо Аг2, или кольцо Наг2, где Аг2 обозначает бензольное кольцо;
Наг2 обозначает моноциклическое 5- или 6-членное ненасыщенное гетероароматические кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и соли этих соединений.
Вторым объектом настоящего изобретения (объектом В), который является вариантом осуществления объекта А, являются соединения формулы (I), в которой
К1 обозначает водород, С£-С4-алкил, галоген или С£-С4-алкоксигруппу;
К2 обозначает водород или С1-С4-алкил;
КЗ обозначает водород или С1-С4-алкил;
К4 обозначает водород, С£-С4-алкил, галоген или С£-С4-алкоксигруппу;
К5 обозначает водород, С£-С4-алкил, галоген или С£-С4-алкоксигруппу;
К6 обозначает -Т1-О1, где
Т1 обозначает связь или С1-С4-алкилен;
О1 замещен с помощью К61 и/или К62 и обозначает Аа1, НЬ1, На1, На2, НаЗ или А111 или является незамещенным и обозначает На2 или НаЗ, где
К61 обозначает С1-С4-алкил, фенил-С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, гидроксил, трифторметил, цианогруппу, галоген, полностью или преимущественно фторзамещенную С£-С4-алкоксигруппу, гидрокси-С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкил, С1-С4-алкилсульфониламиногруппу, толилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, С1-С4-алкилкарбониламиногруппу, карбамоил, сульфамоил, моно- или ди-С1-С4-алкиламинокарбонил, моно- или ди-С£-С4-алкиламиносульфонил, -Т2-Ы(К611)К612 или -υ-Τ3-Ν(Κ613)Κ614, где Т2 обозначает связь или С1-С4-алкилен;
К611 обозначает водород, С1-С4-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкилметил, гидрокси-С2-С4алкил или С1-С4-алкокси-С2-С4-алкил;
К612 обозначает водород или С1-С4-алкил или
К611 и К612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не11, где
Не11 обозначает морфолиновую, тиоморфолиновую, 8-оксотиоморфолиновую, 8,8-диоксотиоморфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую, пиперазиновую или 4№(С1-С4-алкил)пиперазиновую группу;
υ обозначает -О- (кислород) или -0(Θ)ΝΉ-;
Т3 обозначает С2-С4-алкилен;
К613 обозначает водород, С1-С4-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкилметил, гидрокси-С2-С4алкил или С1-С4-алкокси-С2-С4-алкил;
К614 обозначает водород или С1-С4-алкил или
К613 и К614 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не12, где
- 5 015533
Нс12 обозначает морфолиновую, тиоморфолиновую, 8-оксотиоморфолиновую, 8,8-диоксотиоморфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую, пиперазиновую или 4№(С1-С.1-алкил)пиперазиновую группу;
К62 обозначает Ср-С4-алкил, Ср-С4-алкоксигруппу или галоген;
Аа1 обозначает бис-арильный радикал, состоящий из двух арильных групп, которые независимо выбраны из группы, включающей фенил и нафтил, и которые связаны друг с другом простой связью;
Нй1 обозначает бис-гетероарильный радикал, состоящий из двух гетероарильных групп, которые независимо выбраны из группы, включающей моноциклические 5- или 6-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и которые связаны друг с другом простой связью;
Ай1 обозначает арилгетероарильный радикал, состоящий из арильной группы, выбранной из группы, включающей фенил и нафтил, и гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей моноциклические 5- или 6-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, где указанные арильные и гетероарильные группы связаны друг с другом простой связью и где Ай 1 с помощью указанного гетероарильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
На1 обозначает гетероариларильный радикал, состоящий из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей моноциклические 5- или 6-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и арильной группы, выбранной из группы, включающей фенил и нафтил, где указанные гетероарильные и арильные группы связаны друг с другом простой связью и где На1 с помощью указанного арильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
На2 обозначает гетероариларильный радикал, состоящий из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей конденсированные бициклические 9- или 10-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1, 2 или 3 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и арильной группы, выбранной из группы, включающей фенил и нафтил, где указанные гетероарильные и арильные группы связаны друг с другом простой связью и где На2 с помощью указанного арильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
На3 обозначает гетероариларильный радикал, состоящий из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей моноциклические 5-членные гетероарильные радикалы, содержащие 3 или 4 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и арильной группы, выбранной из группы, включающей фенил и нафтил, где указанные гетероарильные и арильные группы связаны друг с другом простой связью и где На3 с помощью указанного арильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
К7 обозначает гидроксил или Сус1, где
Сус1 обозначает кольцевую систему формулы (1а)
в которой А обозначает С (углерод);
В обозначает С (углерод);
К71 обозначает водород, галоген, Ср-С4-алкил или Ср-С4-алкоксигруппу;
К72 обозначает водород, галоген, С1-С4-алкил или С1-С4-алкоксигруппу;
М с включением А и В обозначает или кольцо Аг2, или кольцо Наг2, где
Аг2 обозначает бензольное кольцо;
Наг2 обозначает моноциклическое 5- или 6-членное ненасыщенное гетероароматические кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и соли этих соединений.
Третьим объектом настоящего изобретения (объектом С), который также является вариантом осуществления объекта А, являются соединения формулы (I), в которой
КТ обозначает водород, Ср-С4-алкил, галоген или Ср-С4-алкоксигруппу;
К2 обозначает водород или С1-С4-алкил;
КЗ обозначает водород или С1-С4-алкил;
К4 обозначает водород, Ср-С4-алкил, галоген или Ср-С4-алкоксигруппу;
К5 обозначает водород, Ср-С4-алкил, галоген или Ср-С4-алкоксигруппу;
К6 обозначает -Т1-ф1, где
Т1 обозначает связь или С1-С4-алкилен;
замещен с помощью К61 и/или К62 и обозначает Аа1, Нй1, На1, На2, НаЗ или Ай1 или является незамещенным и обозначает На2 или НаЗ, где
- 6 015533
К61 обозначает С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, гидроксил, трифторметил, цианогруппу, галоген, полностью или преимущественно фторзамещенную С1-С4-алкоксигруппу или -Τ2-Ν(Κ611)Κ612, где
Т2 обозначает связь или С1-С4-алкилен;
К611 обозначает водород или С1-С4-алкил;
К612 обозначает водород или С1-С4-алкил или
К611 и К.612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не11, где
Не11 обозначает морфолиновую, тиоморфолиновую, 8-оксотиоморфолиновую, 8,8-диоксотиоморфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую, пиперазиновую или 4№(С1-С4-алкил)пиперазиновую группу;
К62 обозначает С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу или галоген;
Аа1 обозначает бис-арильный радикал, состоящий из двух арильных групп, которые независимо выбраны из группы, включающей фенил и нафтил, и которые связаны друг с другом простой связью;
НН1 обозначает бис-гетероарильный радикал, состоящий из двух гетероарильных групп, которые независимо выбраны из группы, включающей моноциклические 5- или 6-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и которые связаны друг с другом простой связью;
АН1 обозначает арилгетероарильный радикал, состоящий из арильной группы, выбранной из группы, включающей фенил и нафтил, и гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей моноциклические 5- или 6-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, где указанные арильные и гетероарильные группы связаны друг с другом простой связью и где АН 1 с помощью указанного гетероарильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
На1 обозначает гетероариларильный радикал, состоящий из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей моноциклические 5- или 6-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и арильной группы, выбранной из группы, включающей фенил и нафтил, где указанные гетероарильные и арильные группы связаны друг с другом простой связью,и где На1 с помощью указанного арильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
На2 обозначает гетероариларильный радикал, состоящий из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей конденсированные бициклические 9- или 10-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1, 2 или 3 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и арильной группы, выбранной из группы, включающей фенил и нафтил, где указанные гетероарильные и арильные группы связаны друг с другом простой связью и где На2 с помощью указанного арильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
На3 обозначает гетероариларильный радикал, состоящий из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей моноциклические 5-членные гетероарильные радикалы, содержащие 3 или 4 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и арильной группы, выбранной из группы, включающей фенил и нафтил, где указанные гетероарильные и арильные группы связаны друг с другом простой связью и где На3 с помощью указанного арильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
К.7 обозначает гидроксил или Сус1, где
Сус1 обозначает кольцевую систему формулы (1а)
в которой А обозначает С (углерод);
В обозначает С (углерод);
К71 обозначает водород, галоген, С1-С4-алкил или С1-С4-алкоксигруппу;
К72 обозначает водород, галоген, С1-С4-алкил или С1-С4-алкоксигруппу;
М с включением А и В обозначает или кольцо Аг2, или кольцо Наг2, где
Аг2 обозначает бензольное кольцо;
Наг2 обозначает моноциклическое 5- или 6-членное ненасыщенное гетероароматические кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и соли этих соединений.
С1-С4-Алкил означает линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий 1-4 атома углерода. Примерами, которые можно отметить, являются бутильный, изобутильный, втор-бутильный, трет-бутильный, пропильный, изопропильный и предпочтительно этильный и метильный радикалы.
- 7 015533
С2-С4-Алкил означает линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий 2-4 атома углерода. Примерами, которые можно отметить, являются бутильный, изобутильный, втор-бутильный, трет-бутильный, пропильный, изопропильный и предпочтительно этильный радикалы.
Сз-С7-Циклоалкил означает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, из которых предпочтительными являются циклопропил, циклобутил и циклопентил.
С3-С7-Циклоалкилметил означает метильный радикал, который замещен одним из указанных выше Сз-С7-циклоалкильных радикалов. Предпочтительными примерами, которые можно отметить, являются циклопропилметильный, циклобутилметильный и циклопентилэтильный радикалы.
С1-С4-Алкилен означает разветвленный или предпочтительно линейный алкиленовый радикал, содержащий 1-4 атома углерода. Примерами, которые можно отметить, являются метиленовый (-СН2-), этиленовый (диметиленовый) (-СН2-СН2-), триметиленовый (-СН2-СН2-СН2-) и тетраметиленовый (-СН2-СН2-СН2-СН2-) радикалы.
С2-С4-Алкилен означает разветвленный или предпочтительно линейный алкиленовый радикал, содержащий 2-4 атома углерода. Примерами, которые можно отметить, являются этиленовый (диметиленовый) (-СН2-СН2-), триметиленовый (-СН2-СН2-СН2-) и тетраметиленовый (-СН2-СН2-СН2-СН2-) радикалы.
С1-С4-Алкоксигруппа означает радикалы, которые в дополнение к атому кислорода содержат линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий 1-4 атома углерода. Примерами, которые можно отметить, являются, бутоксильный, изобутоксильный, втор-бутоксильный, трет-бутоксильный, пропоксильный, изопропоксильный и предпочтительно этоксильный и метоксильный радикалы.
Полностью или преимущественно фторзамещенная С1-С4-алкоксигруппа означает, например, 2,2,3,3,3-пентафторпропоксильный, перфторэтоксильный, 1,2,2-трифторэтоксильный и в особенности 1,1,2,2-тетрафторэтоксильный, 2,2,2-трифторэтоксильный, трифторметоксильный и дифторметоксильный радикалы, из которых предпочтительным является дифторметоксильный радикал.
Преимущественно в контексте настоящего изобретения означает, что более половины атомов водорода С1-С4-алкоксигрупп замещены на атомы фтора.
С1-С4-Алкокси-С1-С4-алкил означает один из указанных выше С1-С4-алкильных радикалов, который замещен одним из указанных выше С^С4-алкоксильных радикалов. Примерами, которые можно отметить, являются метоксиметильный, 2-метоксиэтильный, 3-метоксипропильный и 2-этоксиэтильный радикалы.
С1-С4-Алкокси-С2-С4-алкил означает один из указанных выше С2-С4-алкильных радикалов, который замещен одним из указанных выше С^С4-алкоксильных радикалов. Примерами, которые можно отметить, являются 2-метоксиэтильный, 3-метоксипропильный и 2-этоксиэтильный радикалы.
Гидрокси-С1-С4-алкил означает один из указанных выше С1-С4-алкильных радикалов, который замещен гидроксилом. Примерами, которые можно отметить, являются гидроксиметильный радикал,
2- гидроксиэтильный радикал и 3-гидркосипропильный радикал.
Гидрокси-С2-С4-алкил означает один из указанных выше С2-С4-алкильных радикалов, который замещен гидроксилом. Примерами, которые можно отметить, являются 2-гидроксиэтильный радикал и
3- гидркосипропильный радикал.
Фенил-С1-С4-алкил означает один из указанных выше С1-С4-алкильных радикалов, который замещен фенильным радикалом. Примерами, которые можно отметить, являются бензильный и фенетильный радикалы.
Моно- или ди-С1-С4-алкиламиновые радикалы в дополнение к атому азота содержат 1 или 2 из указанных выше С1-С4-алкильных радикалов. Предпочтительными являются ди-С1-С4-алкиламиновые радикалы, в особенности диметиламиновый, диэтиламиновый и диизопропиламиновый радикалы.
Моно- или ди-С1-С4-алкиламинокарбонильные радикалы в дополнение к карбонильной группе содержат один из указанных выше моно- или ди-С1-С4-алкиламиновых радикалов. Примерами, которые можно отметить, являются Ν-метил-, Ν,Ν-диметил-, Ν-этил-, Ν-пропил-, Ν,Ν-диэтил- и Ν-изопропиламинокарбонильные радикалы, из которых Ν,Ν-диметиламинокарбонильный радикал является предпочтительным.
Моно- или ди-С1-С4-алкиламиносульфонил означает сульфонильную группу, с которой связан один из указанных выше моно- или ди-С1-С4-алкиламиновых радикалов. Примерами, которые можно отметить, являются метиламиносульфонильный, диметиламиносульфонильный и этиламиносульфонильный радикалы, из которых Ν,Ν-диметиламиносульфонильный (диметилсульфамоильный) радикал [(0Η3)2Ν8(Θ)2-] является предпочтительным.
С1-С4-Алкилкарбониламиновый радикал означает, например, пропиониламиновый [С3Н7С(О)ПН-] и ацетиламиновый (ацетамидный) [СН3С(О)ЫН-] радикалы.
С1-С4-Алкилсульфониламиновый радикал означает, например, этансульфониламиновый (этилсульфониламиновый) (С2Н58(О)2ПН-) и метансульфониламиновый (метилсульфониламиновый) радикалы (СН3§(О)2ПН-).
- 8 015533
С-Сд-Алкилсульфонил означает сульфонильную группу, с которой связан один из указанных выше С|-С-|-алкильных радикалов. Примером является метансульфонильный (метилсульфонильный) радикал (СН38О2-).
С1-С4-Алкилкарбонил означает карбонильную группу, с которой связан один из указанных выше С1-С4-алкильных радикалов. Примером является ацетильный радикал (СН3СО-).
Толил по отдельности или в качестве части другой группы включает о-толил, м-толил и п-толил.
Галоген в настоящем изобретении означает бром или предпочтительно хлор или фтор.
Аа1 обозначает бис-арильный радикал, состоящий из двух арильных групп, которые независимо выбраны из группы, включающей фенил и нафтил, и которые связаны друг с другом простой связью.
Аа1 может включать, но не ограничивается только ими, бифенильный радикал, например 1,1'-бифенил-4-ил или 1,1'-бифенил-3-ильный радикал.
В качестве неограничивающих примеров К61 -замещенных производных Аа1 можно отметить следующие радикалы:
в которых заместитель К61 может быть присоединен в орто- или предпочтительно в метаили пара-положении по отношению к положению, в котором бензольное кольцо связано с фенильным радикалом, такие как, например, 2'-(К61)-1,1'-бифенил-3-ил, 2'-(К61)-1,1'-бифенил-4-ил, или предпочтительно 3'-(К61)-1,1'-бифенил-3-ил или 3'-(К61)-1,1'-бифенил-4-ил, или более предпочтительно 4'-(К61)1,1'-бифенил-3-ил или 4'-(К61)-1,1'-бифенил-4-ил.
В качестве типичных К61-замещенных Аа1 радикалов в еще большей степени можно отметить, например, 3'-(К61)-1,1'-бифенил-3-ил, 3'-(К61)-1,1'-бифенил-4-ил, 4'-(К61)-1,1'-бифенил-3-ил или 4'-(К61)1,1'-бифенил-4-ил, где К61 обозначает -Τ2-Ν(Κ611)Κ612, где
Т2 обозначает метилен, диметилен или триметилен и
К611 и К612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют морфолиновый или 4№метилпиперазиновый, или пиперидиновый, или пирролидиновый радикал; такой как, например, любой, выбранный из группы, включающей
3'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-4-ил, 3'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-3-ил,
4'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-4-ил, 4'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-3-ил,
3'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил, 4'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил, 3'-(морфолин-4-илметил)бифенил-4-ил, 4'-(морфолин-4-илметил)бифенил-4-ил, 4'-(3-морфолин-4-илпропил)бифенил-3-ил и 4'-(4-метилпиперазин-1-илметил)бифенил-3-ил.
Также в качестве типичных К61-замещенных Аа1 радикалов в еще большей степени можно отметить, например, 2'-(К61)-1,1'-бифенил-3-ил, 2'-(К61)-1,1'-бифенил-4-ил, 3'-(К61)-1,1'-бифенил-3-ил, 3'-(К61)-1,1'-бифенил-4-ил, 4'-(К61)-1,1'-бифенил-3-ил или 4'-(К61)-1,1'-бифенил-4-ил, где
К61 обозначает -Τ2-Ν(Κ611)Κ612, где
Т2 обозначает метилен, диметилен или триметилен и
К611 и К612, оба, обозначают метил; такой как, например, любой, выбранный из группы, включающей
2'-диметиламинометилбифенил-4-ил, 4'-диметиламинометилбифенил-4-ил, 2'-диметиламинометилбифенил-3-ил, 4'-диметиламинометилбифенил-3-ил, 3'-диметиламинометилбифенил4-ил и 3'-диметиламинометилбифенил-3-ил.
Также в качестве типичных К61-замещенных Аа1 радикалов в еще большей степени можно отметить, например, 2'-(К61)-1,1'-бифенил-3-ил, 2'-(К61)-1,1'-бифенил-4-ил, 3'-(К61)-1,1'-бифенил-3-ил, 3'-(К61)-1,1'-бифенил-4-ил, 4'-(К61)-1,1'-бифенил-3-ил или 4'-(К61)-1,1'-бифенил-4-ил, где
К61 обозначает -Τ2-Ν(Κ611)Κ612, где
Т2 обозначает метилен, диметилен или триметилен;
К611 обозначает водород, циклопропил, циклопентил, 2-метоксиэтил, ацетил или метилсульфонил;
К612 обозначает водород; например, или
К611 обозначает циклопропил или 2-метоксиэтил и
К612 обозначает водород, такой как, например, любой, выбранный из группы, включающей 4'-(2-метоксиэтиламино)метилбифенил-3-ил и 4'-циклопропиламинометилбифенил-3-ил, или
К611 обозначает водород, циклопентил, ацетил или метилсульфонил, и К612 обозначает водород, такой как, например, любой, выбранный из группы, включающей
4'-аминометилбифенил-3-ил, 4'-аминометилбифенил-4-ил, 4'-(ацетиламино)метилбифенил-4-ил, 4'-(метилсульфониламино)метилбифенил-4-ил, 3'-(ацетиламино)метилбифенил-3-ил, 3'-(метилсульфониламино)метилбифенил-3-ил и 4'-циклопентиламинометилбифенил-4-ил.
- 9 015533
Также в качестве типичных К61-замещенных Аа1 радикалов в еще большей степени можно отметить, например, 3'-(К61)-1,1'-бифенил-3-ил, 3'-(К61)-1,1'-бифенил-4-ил, 4'-(К61)-1,1'-бифенил-3-ил или 4'-(К61)-1,1'-бифенил-4-ил, где
К61 обозначает -Ο-Τ3-Ν(Κ613)Κ614, где
Т3 обозначает диметилен или триметилен и
К613 и К614 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют морфолиновый, пирролидиновый, или 4№метилпиперазиновый, или пиперидиновый радикал; такой как, например, любой, выбранный из группы, включающей
4'-(2-морфолин-4-илэтокси)бифенил-3-ил, 4'-(3-морфолин-4-илпропокси)бифенил-3-ил, 4'-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этокси]бифенил-3-ил, 4'-(2-пирролидин-1-илэтокси)бифенил-3 -ил, 3'-(3 -пирролидин-1-илпропокси)бифенил-4-ил, 4'-(3 -пирролидин-1 -илпропокси)бифенил-4-ил, 3'-(2-пирролидин-1-илэтокси)бифенил-4-ил, 4'-(3-морфолин-4-илпропокси)бифенил-4-ил, 3'-(3 -морфолин-4-илпропокси)бифенил-4-ил, 3'-(2-морфолин-4-илэтокси)бифенил-4-ил, 4'-(2-морфолин-4-илэтокси)бифенил-4-ил, 4'-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]бифенил-4-ил, 4'-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]бифенил-4-ил и 3'-[3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)пропокси] бифенил-4-ил.
Также в качестве типичных К61-замещенных Аа1 радикалов в еще большей степени можно отметить, например, 3'-(К61)-1,1'-бифенил-3-ил, 3'-(К61)-1,1'-бифенил-4-ил, 4'-(К61)-1,1'-бифенил-3-ил или 4'-(К61)-1,1'-бифенил-4-ил, где
К61 обозначает -О-Т5-Не14, где
Т5 обозначает связь, метилен, диметилен или триметилен и
Не14 обозначает 1-метилпиперидин-4-ил; такой как, например, 4'-(2-(1-метилпиперидин-4ил)этокси)бифенил-4-ил.
Также в качестве типичных К61-замещенных Аа1 радикалов в еще большей степени можно отметить, например, 2'-(К61)-1,1'-бифенил-3-ил, 2'-(К61)-1,1'-бифенил-4-ил, 3'-(К61)-1,1'-бифенил-3-ил,
3'-(К61)-1,1'-бифенил-4-ил, 4'-(К61)-1,1'-бифенил-3-ил или 4'-(К61)-1,1'-бифенил-4-ил, где
К.61 обозначает метилсульфониламиногруппу, Ν,Ν-диметиламиносульфонил, ацетамидогруппу, гидроксиметил, аминогруппу, диметиламиногруппу, морфолиновую группу, гидроксил, трифторметил или метоксигруппу; например, или
К61 обозначает метилсульфониламиногруппу, Ν,Ν-диметиламиносульфонил, ацетамидогруппу или гидроксиметил, такой как, например, любой, выбранный из группы, включающей
2'-метилсульфониламинобифенил-4-ил, 3'-метилсульфониламинобифенил-4-ил, 4'-метилсульфониламинобифенил-4-ил, 4'-метилсульфониламинобифенил-3-ил, 4'-диметилсульфамоилбифенил-4-ил, 3'-ацетамидобифенил-4-ил, 4'-ацетамидобифенил-4-ил и 3'-гидроксиметилбифенил-4-ил, или
К61 обозначает аминогруппу, диметиламиногруппу, морфолиновую группу, гидроксил, трифторметил или метоксигруппу, такой как, например, любой, выбранный из группы, включающей
3'-аминобифенил-4-ил, 4'-морфолин-4-илбифенил-4-ил, 4'-гидроксибифенил-4-ил, 3'-трифторметилбифенил-4-ил, 3'-диметиламинобифенил-4-ил и 4'-метоксибифенил-4-ил.
Также в качестве типичных К61-замещенных Аа1 радикалов в еще большей степени можно отметить, например, 2'-(К61)-1,1'-бифенил-3-ил, 2'-(К61)-1,1'-бифенил-4-ил, 3'-(К61)-1,1'-бифенил-3-ил, 3'-(К61)-1,1'-бифенил-4-ил, 4'-(К61)-1,1'-бифенил-3-ил или 4'-(К61)-1,1'-бифенил-4-ил, где К61 обозначает -0(0)-Ν(Η)-Τ3-Ν(Κ613)Κ614, где
Т3 обозначает диметилен или триметилен и
К613 и К614, оба, обозначают метил; такой как, например, любой, выбранный из группы, включающей
3'-[(2-диметиламиноэтиламино)карбонил]бифенил-4-ил, 4'-[(2-диметиламиноэтиламино)карбонил]бифенил-4-ил и 4'-[(2-диметиламиноэтиламино)карбонил]бифенил-3-ил.
Примером К61-замещенных радикалов Аа1 может являться 3'-(К61)-1,1'-бифенил-3-ил, где К61 обладает любым значением, выбранным из группы САа1, включающей
3-морфолин-4-илпропил, 2-морфолин-4-илэтил, морфолин-4-илметил, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил, (4-метилпиперазин-1 -ил)метил, 3-пирролидин-1-илпропил, 2-пирролидин-1-илэтил, пирролидин-1-илметил, 3-пиперидин-1-илпропил, 2-пиперидин-1-илэтил, пиперидин-1-илметил, 3-морфолин-4-илпропоксигруппу,
2-морфолин-4-илэтоксигруппу, 3-пирролидин-1-илпропоксигруппу,
2-пирролидин-1 -илэтоксигруппу, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропоксигруппу,
2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этоксигруппу, 3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропоксигруппу,
2-(1 -метилпиперидин-4-ил)этоксигруппу, 3-пиперидин-1 -илпропоксигруппу,
2- пиперидин-1-илэтоксигруппу, диметиламинометил, 2-диметиламиноэтил,
3- диметиламинопропил, метилсульфониламиногруппу, диметилсульфамоил,
- 10 015533 цетамидогруппу, аминогруппу, диметиламиногруппу, морфолиновую группу, пиперидиновую группу, пирролидиновую группу, 4-метилпиперазиновую группу, идроксигруппу, трифторметил, метоксигруппу, (2-диметиламиноэтиламино)карбонил, (2-метоксиэтиламино)метил, аминометил, ацетиламинометил, метилсульфониламинометил, иклопентиламинометил, циклопропиламинометил и гидроксиметил.
Другим примером Кб 1-замещенных радикалов Аа1 может являться 3'-(К61)-1,1'-бифенил-4-ил, где К61 обладает любым значением, выбранным из группы САа1, указанной выше.
Другим примером Кб 1-замещенных радикалов Аа1 может являться 4'-(К61)-1,1'-бифенил-3-ил, где К61 обладает любым значением, выбранным из группы САа1, указанной выше.
Другим примером Кб 1-замещенных радикалов Аа1 может являться 4'-(К61)-1,1'-бифенил-4-ил, где К61 обладает любым значением, выбранным из группы САа1, указанной выше.
В качестве типичного К61-замещенного радикала Аа1 предпочтительно можно особо отметить, например, любой, выбранный из группы, включающей
3'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-4-ил, 3'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-3-ил, 4'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-4-ил, 4'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-3-ил, 3'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил, 4'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил, 3'-(морфолин-4-илметил)бифенил-4-ил, 4'-(морфолин-4-илметил)бифенил-4-ил, 4'-(3 -морфолин-4-илпропил)бифенил-3 -ил, 4'-(4-метилпиперазин-1 -илметил)бифенил-3-ил, 4'-(2-морфолин-4-илэтокси)бифенил-3-ил, 4'-(3-морфолин-4-илпропокси)бифенил-3-ил, 4'-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этокси]бифенил-3-ил, 4'-(2-пирролидин-1-илэтокси)бифенил-3 -ил, 3'-(3 -пирролидин-1-илпропокси)бифенил-4-ил, 4'-(3 -пирролидин-1 -илпропокси)бифенил-4-ил, 3'-(2-пирролидин-1-илэтокси)бифенил-4-ил, 4'-(3-морфолин-4-илпропокси)бифенил-4-ил, 3'-(3 -морфолин-4-илпропокси)бифенил-4-ил, 3'-(2-морфолин-4-илэтокси)бифенил-4-ил, 4'-(2-морфолин-4-илэтокси)бифенил-4-ил, 4'-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]бифенил-4-ил, 4'-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]бифенил-4-ил, 3'-[3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)пропокси] бифенил-4-ил, 4'-(2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси)бифенил-4-ил, 2'-диметиламинометилбифенил-4-ил, 4'-диметиламинометилбифенил-4-ил, 2'-диметиламинометилбифенил-3-ил, 4'-диметиламинометилбифенил-3-ил, 3'-диметиламинометилбифенил-4-ил, 3'-диметиламинометилбифенил-3-ил, 3'-[(2-диметиламиноэтиламино)карбонил]бифенил-4-ил, 4'-[(2-диметиламиноэтиламино)карбонил]бифенил-4-ил, 4'-[(2-диметиламиноэтиламино)карбонил]бифенил-3-ил, 2'-метилсульфониламинобифенил-4-ил, 3'-метилсульфониламинобифенил-4-ил, 4'-метилсульфониламинобифенил-4-ил, 4'-метилсульфониламинобифенил-3-ил, 4'-диметилсульфамоилбифенил-4-ил, 3'-ацетамидобифенил-4-ил, 4'-ацетамидобифенил-4-ил, 3'-аминобифенил-4-ил, 4'-морфолин-4-илбифенил-4-ил, 4'-гидроксибифенил-4-ил, 3'-трифторметилбифенил-4-ил, 4'-метоксибифенил-4-ил, 4'-(2-метоксиэтиламино)метилбифенил-3-ил, 4'-аминометилбифенил-3-ил, 4'-аминометилбифенил-4-ил, 4'-(ацетиламино)метилбифенил-4-ил, 4'-(метилсульфониламино)метилбифенил-4-ил, 3'-(ацетиламино)метилбифенил-3-ил, 3'-(метилсульфониламино)метилбифенил-3 -ил, 4'-циклопентиламинометилбифенил-4-ил, 4'-циклопропиламинометилбифенил-3-ил и 3'-гидроксиметилбифенил-4-ил.
В качестве типичного К61-замещенного радикала Аа1 более предпочтительно в еще большей степени можно особо отметить, например, любой, выбранный из группы, включающей
4'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-3-ил, 4'-(3-морфолин-4-илпропокси)бифенил-3-ил, 4'-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]бифенил-3-ил и 4'-диметиламинометилбифенил-4-ил. НМ обозначает бис-гетероарильный радикал, состоящий из двух гетероарильных групп, которые независимо выбраны из группы, включающей моноциклические 5- или 6-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и которые связаны друг с другом простой связью.
НМ может включать, но не ограничивается только ими, битиофенильный, например тиофен-3илтиофенильный или тиофен-2-илтиофенильный, бипиридильный, пиразолилпиридинильный, например пиразол-1-илпиридинильный или пиразол-4-илпиридинильный, такой как 6-(пиразол-4-ил)пиридин-3-ил, имидазолилпиридинильный, например имидазол-1-илпиридинильный, пиразолилтиофенильный, например пиразол-4-илтиофенильный, такой как 5-(пиразол-4-ил)тиофен-2-ильный, или пиридинилтиофенильный радикал, например пиридин-2-илтиофенильный, пиридин-3-илтиофенильный или пиридин-4илтиофенильный, такой как 5-(пиридин-2-ил)тиофен-2-ильный или 5-(пиридин-4-ил)тиофен-2-ильный, или тиазолилтиофенильный, например тиазол-4-илтиофенильный, такой как 5-(тиазол-4-ил)тиофен-2ильный или тиазолилпиридинильный радикал, такой как 6-(тиазол-4-ил)пиридин-3-ильный радикал.
В предпочтительном варианте осуществления типичные радикалы НМ могут включать пиридинилтиофенил, например 5-(пиридин-4-ил)тиофен-2-ил.
В другом предпочтительном варианте осуществления типичные радикалы НМ могут включать пиразолилтиофенил, например 5-(пиразол-4-ил)тиофен-2-ил.
- 11 015533
В другом предпочтительном варианте осуществления типичные радикалы НЫ могут включать бипиридил, например 2,4'-бипиридил-5-ил.
В другом предпочтительном варианте осуществления типичные радикалы НЫ могут включать тиазолилтиофенил, например 5-(тиазол-4-ил)тиофен-2-ил.
В другом предпочтительном варианте осуществления типичные радикалы НЫ могут включать пиразолилпиридинил, например 6-(пиразол-4-ил)пиридин-3-ил.
В другом предпочтительном варианте осуществления типичные радикалы НЫ могут включать тиазолилпиридинил, например 6-(тиазол-4-ил)пиридин-3-ил.
В качестве неограничивающего примера К61-замещенных производных НЫ можно отметить [Ш-(С1-С4-алкил)пиразолил]тиофенил, такой как, например, [1Ы-(С1-С4-алкил)пиразол-4-ил]тиофенил, такой как 5-[Ш-(С1-С2-алкил)пиразол-4-ил]тиофен-2-ил, например 5-(Ш-метилпиразол-4-ил)тиофен-2-ил.
В качестве неограничивающего примера К61-замещенных производных НЫ также можно отметить [1М-(С1-С4-алкил)пиразолил]пиридинил, такой как, например, [1Ы-(С1-С4-алкил)пиразол-4-ил]пиридинил или 6-[Ш-(С1-С4-алкил)пиразолил]пиридин-3-ил, такой как 6-[Ш-(С1-С2-алкил)пиразол-4-ил]пиридин-3ил, например 6-(Ш-метилпиразол-4-ил)пиридин-3-ил.
В качестве неограничивающего примера К61-замещенных производных НЫ также можно отметить [(К61)-пиридинил]тиофенил, такой как, например, следующие радикалы:
в которых заместитель К61 может быть присоединен в орто- или предпочтительно в мета- или параположении по отношению к положению, в котором пиридинильное кольцо связано с тиофенильным радикалом, такой как, например, [2-(К61)-пиридин-4-ил]тиофенил или [6-(К61)-пиридин-3-ил]тиофенил, такой как 5-[2-(К61)-пиридин-4-ил]тиофен-2-ил или 5-[6-(К61)-пиридин-3-ил]тиофен-2-ил.
В качестве неограничивающего примера К61-замещенных производных НЫ также можно отметить [(К61)тиазолил]тиофенил, такой как, например, следующие радикалы:
такой как, например, [2-(К61)-тиазол-4-ил]тиофенил, такой как 5-[2-(К61)-тиазол-4-ил]тиофен-2-ил.
В качестве неограничивающего примера К61-замещенных производных НЫ также можно отметить [(К61)-пиридинил]пиридинил, такой как, например, следующие радикалы:
в которых заместитель К61 может быть присоединен в орто- или предпочтительно в мета- или пара-положении по отношению к положению, в котором концевое пиридинильное кольцо связано с другим пиридинильным радикалом, такой как, например, [2-(К61)-пиридин-4-ил]пиридинил или [6-(К61)-пиридин-3-ил]пиридинил или 6-[(К61)-пиридинил]пиридин-3-ил, такой как 6-[2-(К61)-пиридин-
4-ил]пиридин-3-ил [т.е. 2'-(К61)-2,4'-бипиридил-5-ил] или 6-[6-(К61)-пиридин-3-ил]пиридин-3-ил [т.е. 6'-(К61)-2,3'-бипиридил-5-ил].
В качестве типичных К61-замещенных НЫ радикалов в еще большей степени можно отметить, например, 5-[2-(К61)-пиридин-4-ил]тиофен-2-ил или 5-[6-(К61)-пиридин-3-ил]тиофен-2-ил, где
К61 обозначает -Τ2-Ν(Κ611)Κ612, где Т2 обозначает связь, и
К611 и К612, оба, обозначают водород или
К611 и К612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют морфолиновый, или 4№метилпиперазиновый, или пиперидиновый, или пирролидиновый радикал; такой как, например, 5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]тиофен-2-ил.
Также в качестве типичных К61-замещенных НЫ радикалов в еще большей степени можно отметить, например, 2'-(К61)-2,4'-бипиридил-5-ил или 6'-(К61)-2,3'-бипиридил-5-ил, где
К61 обозначает -Τ2-Ν(Κ611)Κ612, где Т2 обозначает связь, и
К611 и К612, оба, обозначают водород или
К611 и К612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют морфолиновый, 4№метилпиперазиновый, пиперидиновый или пирролидиновый радикал; такой как, например, 2'-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,4'-бипиридил-5-ил.
- 12 015533
В качестве типичного К61-замещенного радикала НН1 предпочтительно можно особо отметить, например, любой, выбранный из группы, включающей
5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]тиофен-2-ил,
5-(Ш-метилпиразол-4-ил)тиофен-2-ил, 2'-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,4'-бипиридил-5-ил,
5- (2-метилтиазол-4-ил)тиофен-2-ил и
6- (Ш-метилпиразол-4-ил)пиридин-3 -ил.
В качестве типичного К61-замещенного радикала НН 1 более предпочтительно в еще большей степени можно особо отметить, например, 5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]тиофен-2-ил.
АН1 обозначает арилгетероарильный радикал, состоящий из арильной группы, выбранной из группы, включающей фенил и нафтил, и гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей моноциклические 5- или 6-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, где указанные арильные и гетероарильные группы связаны друг с другом простой связью и где АН 1 с помощью указанного гетероарильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой.
АН1 может включать, но не ограничивается только ими, фенилтиофенильный, например 5-фенилтиофен-2-ильный или фенилпиридильный, например 6-фенилпиридин-3-ильный радикал.
В предпочтительном варианте осуществления типичные радикалы АН1 могут включать фенилтиофенил, например 5-(фенил)тиофен-2-ил.
В другом предпочтительном варианте осуществления типичные радикалы АН1 могут включать фенилпиридинил, например 6-(фенил)пиридин-3-ил.
В качестве неограничивающего примера К61-замещенных производных АН 1 можно отметить [(К61)-фенил]тиофенил, такой как, например, следующие радикалы:
в которых заместитель К61 может быть присоединен в орто- или предпочтительно в мета- или пара-положении по отношению к положению, в котором фенильное кольцо связано с тиофенильным радикалом, такой как, например, [3-(К61)-фенил]тиофенил или [4-(К61)-фенил]тиофенил, такой как 5-[3-(К61)-фенил]тиофен-2-ил или 5-[4-(К61)-фенил]тиофен-2-ил.
В качестве неограничивающего примера К61-замещенных производных АН1 также можно отметить [(К61)-фенил]пиридинил, такой как, например, следующие радикалы:
в которых заместитель К61 может быть присоединен в орто- или предпочтительно в мета- или параположении по отношению к положению, в котором фенильное кольцо связано с пиридинильным радикалом, такой как, например, [3-К61)-фенил]пиридинил или [4-(К61)-фенил]пиридинил, или 6-[(К61)фенил]пиридин-3-ил, такой как 6-[3-(К61)-фенил]пиридин-3-ил или 6-[4-(К61)-фенил]пиридин-3-ил.
В качестве типичных К61-замещенных АН1 радикалов в еще большей степени можно отметить, например, 5-[3-(К61)-фенил]тиофен-2-ил или 5-[4-(К61)-фенил]тиофен-2-ил, где
К.61 обозначает -Τ2-Ν(Κ611)Κ612, где Т2 обозначает метилен, диметилен или триметилен, и
К611 и К612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют морфолиновый, или 4№метилпиперазиновый, или пиперидиновый, или пирролидиновый радикал; такой как, например, любой, выбранный из группы, включающей
5-[4-(2-морфолин-4-илэтил)фенил]тиофен-2-ил, 5-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]тиофен-2-ил и 5-[3-(морфолин-4-илметил)фенил]тиофен-2-ил.
Также в качестве типичных К61-замещенных АН1 радикалов в еще большей степени можно отметить, например, 5-[3-(К61)-фенил]тиофен-2-ил или 5-[4-(К61)-фенил]тиофен-2-ил, где
К61 обозначает -Т2-МК611)К612. где Т2 обозначает метилен, диметилен или триметилен и
К611 и К612, оба, обозначают метил;
такой как, например, любой, выбранный из группы, включающей
5-(4-диметиламинометилфенил)тиофен-2-ил и
5-(3-диметиламинометилфенил)тиофен-2-ил.
- 13 015533
Также в качестве типичных К61-замещенных Ай1 радикалов в еще большей степени можно отметить, например, 5-[3-(К61)-фенил]тиофен-2-ил или 5-[4-(К61)-фенил]тиофен-2-ил, где
К61 обозначает -Τ2-Ν(Κ611)Κ612, где Т2 обозначает метилен, диметилен или триметилен, и
К611 обозначает водород, циклопропил, циклопентил, 2-метоксиэтил, ацетил или метилсульфонил; К612 обозначает водород;
такой как, например, любой, выбранный из группы, включающей 5-(3-аминометилфенил)тиофен-2-ил, 5-[3-(ацетиламино)метилфенил]тиофен-2-ил и 5-[3-(метилсульфониламино)метилфенил]тиофен-2-ил.
Также в качестве типичных К61-замещенных Ай1 радикалов в еще большей степени можно отметить, например, 5-[3-(К61)-фенил]тиофен-2-ил или 5-[4-(К61)-фенил]тиофен-2-ил, где К61 обозначает метилсульфониламиногруппу, Ν,Ν-диметиламиносульфонил, ацетамидогруппу, гидроксиметил, аминогруппу, диметиламиногруппу, морфолиновую группу, гидроксил, трифторметил или метоксигруппу; такой как, например, 5-(4-диметилсульфамоилфенил)тиофен-2-ил.
Также в качестве типичных К61-замещенных Ай1 радикалов в еще большей степени можно отметить, например, 5-[3-(К61)-фенил]тиофен-2-ил или 5-[4-(К61)-фенил]тиофен-2-ил, где
К61 обозначает-О-Т3-Ы(К613)К614, где Т3 обозначает диметилен или триметилен, и
К613 и К614 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют морфолиновый, пирролидиновый или 4№метилпиперазиновый, или пиперидиновый радикал;
такой как, например, любой, выбранный из группы, включающей 5-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]тиофен-2-ил, 5-[4-(3-морфолин-4-илпропокси)фенил]тиофен-2-ил, 5-{4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}тиофен-2-ил и
5- [4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]тиофен-2-ил.
Также в качестве типичных К61-замещенных Ай1 радикалов в еще большей степени можно отметить, например, 6-[3-(К61)-фенил]пиридин-3-ил или 6-[4-(К61)-фенил]пиридин-3-ил, где
К61 обозначает -Τ2-Ν(Κ611)Κ612, где Т2 обозначает метилен, диметилен или триметилен, и
К611 и К612, оба, обозначают метил;
такой как, например, любой, выбранный из группы, включающей
6- (4-диметиламинометилфенил)пиридин-3-ил и 6-(3-диметиламинометилфенил)пиридин-3-ил.
Также в качестве типичных К61-замещенных Ай1 радикалов в еще большей степени можно отметить, например, 6-[3-(К61)-фенил]пиридин-3-ил или 6-[4-(К61)-фенил]пиридин-3-ил, где
К61 обозначает -Ο-Τ3-Ν(Κ613)Κ614, где
Т3 обозначает диметилен или триметилен и
К613 и К614 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют морфолиновый, пиперидиновый, пирролидиновый, или 4№метилпиперазинморфолиновый, пиперидиновый, пирролидиновый, или 4№метилпиперазиновый радикал; такой как, например, 6-[4-(2-пирролидин-1илэтокси)фенил]пиридин-3-ил.
Примером К61-замещенных радикалов Ай1 может являться [4-(К61)-фенил]пиридинил, например 6-[4-(К61)-фенил]пиридин-3-ил, где К61 обладает любым значением, выбранным из группы СА|1· включающей
3-морфолин-4-илпропил, 2-морфолин-4-илэтил, морфолин-4-илметил,
3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил, (4-метилпиперазин-1 -ил)метил, 3-пирролидин-1-илпропил, 2-пирролидин-1-илэтил, пирролидин-1-илметил, 3-пиперидин-1-илпропил, 2-пиперидин-1-илэтил, пиперидин-1-илметил, 3-морфолин-4-илпропоксигруппу, 2-морфолин-4-илэтоксигруппу,
3-пирролидин-1 -илпропоксигруппу, 2-пирролидин-1 -илэтоксигруппу,
3-(4-метилпиперазин-1 -ил)пропоксигруппу, 2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этоксигруппу, 3-(1 -метилпиперидин-4-ил)пропоксигруппу, 2-(1-метилпиперидин-4-ил)этоксигруппу,
3- пиперидин-1 -илпропоксигруппу, 2-пиперидин-1 -илэтоксигруппу, диметиламинометил,
2-диметиламиноэтил, 3-диметиламинопропил, метилсульфониламиногруппу, диметилсульфамоил, ацетамидогруппу, аминогруппу, диметиламиногруппу, морфолиновую группу, пиперидиновую группу, пирролидиновую группу,
4- метилпиперазиновую группу, гидроксигруппу, трифторметил, метоксигруппу, (2-диметиламиноэтиламино)карбонил, (2-метоксиэтиламино)метил, аминометил, ацетиламинометил, метилсульфониламинометил, циклопентиламинометил, циклопропиламинометил и гидроксиметил.
Другим примером К61-замещенных радикалов Ай1 может являться [3-(К61)-фенил]пиридинил, например 6-[3-(К61)-фенил]пиридин-3-ил, где К61 обладает любым значением, выбранным из группы САй1, указанной выше.
- 14 015533
Другим примером К61-замещенных радикалов А111 может являться [4-(К61)-фенил]тиофенил, например 5-[4-(К61)-фенил]тиофен-2-ил, где К61 обладает любым значением, выбранным из группы Оды, указанной выше.
Другим примером К61-замещенных радикалов А111 может являться [3-(К61)-фенил]тиофенил, например 5-[3-(К61)-фенил]тиофен-2-ил, где К61 обладает любым значением, выбранным из группы Оды, указанной выше.
В качестве типичного К61-замещенного радикала А111 предпочтительно можно особо отметить, например, любой, выбранный из группы, включающей
5-[4-(2-морфолин-4-илэтил)фенил]тиофен-2-ил,
5-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]тиофен-2-ил, 5-[3-(морфолин-4-илметил)фенил]тиофен-2-ил, 5-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]тиофен-2-ил, 5-[4-(3-морфолин-4-илпропокси)фенил]тиофен-2-ил, 5-{4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}тиофен-2-ил, 5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]тиофен-2-ил, 5-(4-диметиламинометилфенил)тиофен-2-ил,
5- (3-диметиламинометилфенил)тиофен-2-ил,
6- (4-диметиламинометилфенил)пиридин-3-ил,
6-(3-диметиламинометилфенил)пиридин-3-ил,
6-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]пиридин-3 -ил,
5-(3 -аминометилфенил)тиофен-2-ил,
5-[3-(ацетиламино)метилфенил]тиофен-2-ил,
5-[3-(метилсульфониламино)метилфенил]тиофен-2-ил и 5-(4-диметилсульфамоилфенил)тиофен-2-ил.
В качестве типичного К61-замещенного радикала АН 1 более предпочтительно в еще большей степени можно особо отметить, например, 5-(4-диметиламинометилфенил)тиофен-2-ил.
Следует отметить, что каждый из радикалов Н111 и А111 через кольцевой атом углерода связан с фрагментом Т1.
На1 обозначает гетероариларильный радикал, состоящий из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей моноциклические 5- или 6-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и арильной группы, выбранной из группы, включающей фенил и нафтил, где указанные гетероарильные и арильные группы связаны друг с другом простой связью и где На1 с помощью указанного арильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой.
В предпочтительном варианте осуществления указанные радикалы На1 представляют собой гетероарилфенильные радикалы, предпочтительно 3-(гетероарил)фенил или 4-(гетероарил)фенильные радикалы.
На1 может включать, но не ограничивается только ими, фуранилфенильный, тиофенилфенильный, пиразолилфенильный, например пиразол-1-илфенильный или пиразол-4-илфенильный, имидазолилфенильный, например имидазол-1-илфенильный, изоксазолилфенильный или пиридинилфенильные радикалы, или тиазолилфенильный, например тиазол-4-илфенильный радикал.
В предпочтительном варианте осуществления типичные радикалы На1 могут включать пиразолилфенил, например 3-(пиразолил)фенил или 4-(пиразолил)фенил.
В другом предпочтительном варианте осуществления типичные радикалы На1 могут включать пиридинилфенил, например 4-(пиридинил)фенил или 3-(пиридинил)фенил.
В другом предпочтительном варианте осуществления типичные радикалы На1 могут включать изоксазолилфенил, например 4-(изоксазолил)фенил или 3-(изоксазолил)фенил.
В другом предпочтительном варианте осуществления типичные радикалы На1 могут включать тиазолилфенил, например 4-(тиазолил)фенил или 3-(тиазолил)фенил.
В другом предпочтительном варианте осуществления типичные радикалы На1 могут включать
3- (пиразол-1-ил)фенил, 4-(пиразол-1-ил)фенил,
4- (пиридин-4-ил)фенил, 3-(пиридин-4-ил)фенил,
4-(пиридин-3-ил)фенил, 3-(пиридин-3-ил)фенил,
4-(изоксазол-4-ил)фенил, 3-(изоксазол-4-ил)фенил,
3-(пиразол-4-ил)фенил или 4-(пиразол-4-ил)фенил.
В качестве неограничивающего примера К61-замещенных производных На1 можно отметить [Ш-(С1-С4-алкил)пиразолил] фенил, такой как, например, [Ш-(С1-С4-алкил)пиразол-4-ил] фенил, такой как 3-[Ш-(С1-С2-алкил)пиразол-4-ил]фенил или 4-[Ш-(С1-С2-алкил)пиразол-4-ил]фенил, например 3-(Ш-метилпиразол-4-ил)фенил или 4-(Ш-метилпиразол-4-ил)фенил.
В качестве неограничивающего примера К61- и/или К62-замещенных производных На1 можно отметить (метилизоксазолил)фенил или (диметилизоксазолил)фенил, такой как, например, 3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)фенил или 4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)фенил.
- 15 015533
В качестве неограничивающего примера К61-замещенных производных На1 также можно отметить [(К61)-пиридинил]фенил, такой как, например, следующие радикалы:
в которых заместитель К61 может быть присоединен в орто- или предпочтительно в мета- или пара-положении по отношению к положению, в котором пиридинильное кольцо связано с фенильным радикалом, такой как, например, 3-[2-(К61)-пиридин-4-ил]фенил, 4-[2-(К61)-пиридин-4-ил]фенил, 3-[6-(К61)-пиридин-3-ил]фенил или 4-[6-(К61)-пиридин-3-ил]фенил.
В качестве типичных К61-замещенных На1 радикалов в еще большей степени можно отметить, например, 3-[2-(К61)-пиридин-4-ил]фенил, 4-[2-(К61)-пиридин-4-ил]фенил, 3-[6-(К61)-пиридин-3-ил]фенил или 4-[6-(К61)-пиридин-3-ил]фенил, где
К61 обозначает-Т2-^К611)К612, где Т2 обозначает связь и
К611 и К612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют морфолиновый, или 4№метилпиперазиновый, или пиперидиновый, или пирролидиновый радикал; такой как, например, любой, выбранный из группы, включающей
4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]фенил и
3- [2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]фенил.
Также в качестве типичных К61-замещенных На1 радикалов в еще большей степени можно отметить, например, 3-[2-(К61)-пиридин-4-ил]фенил, 4-[2-(К61)-пиридин-4-ил]фенил, 3-[6-(К61)-пиридин-3ил]фенил или 4-[6-(К61)-пиридин-3-ил]фенил, где
К61 обозначает -Τ2-Ν(Κ611)Κ612, где Т2 обозначает связь и
К611 и К612, оба, обозначают водород;
такой как, например, любой, выбранный из группы, включающей 4-[6-аминопиридин-3-ил]фенил и
3-[6-аминопиридин-3-ил]фенил.
Также в качестве типичных К61-замещенных На1 радикалов в еще большей степени можно отметить, например, 3-[2-(К61)-пиридин-4-ил] фенил, 4-[2-(К61)-пиридин-4-ил]фенил, 3-[6-(К61)-пиридин-3ил]фенил или 4-[6-(К61)-пиридин-3-ил]фенил, где К61 обозначает метоксигруппу; такой как, например, любой, выбранный из группы, включающей 4-[6-метоксипиридин-3-ил]фенил и 3-[6-метоксипиридин-3ил]фенил.
В качестве типичного К61-замещенного радикала На1 предпочтительно можно особо отметить, например, любой, выбранный из группы, включающей
4- [2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]фенил,
3- [2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]фенил,
4- [6-аминопиридин-3 -ил] фенил,
3- [6-аминопиридин-3 -ил] фенил,
4- [6-метоксипиридин-3-ил]фенил,
3- [6-метоксипиридин-3 -ил] фенил,
3- (Ш-метилпиразол-4-ил)фенил,
4- (Ш-метилпиразол-4-ил)фенил и 4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)фенил.
В качестве типичного К61-замещенного радикала На1 более предпочтительно в еще большей степени можно особо отметить, например, любой, выбранный из группы, включающей
4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]фенил,
3- [2-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридин-4-ил]-фенил,
4- [6-аминопиридин-3-ил]фенил и
4-(Ш-метилпиразол-4-ил)фенил.
В качестве части радикалов НЬ1, А111 и На1 указанную гетероарильную группу, выбранную из группы, включающей моноциклические 5- или 6-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, можно выбрать, например, из группы, включающей 5-членные гетероарильные радикалы пирролил, фуранил, тиофенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил и пиразолил и 6-членные гетероарильные радикалы пиридинил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил.
На2 обозначает гетероариларильный радикал, состоящий из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей конденсированные бициклические 9- или 10-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1, 2 или 3 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и арильной группы, выбранной из группы, включающей фенил и нафтил, где указанные гетероарильные и арильные группы связаны друг с другом простой связью и где На2 с помощью указанного арильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой.
- 16 015533
В предпочтительном варианте осуществления указанные радикалы На2 представляют собой гетероарилфенильные радикалы, предпочтительно 3-(гетероарил)фенил или 4-(гетероарил)фенильные радикалы.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанные радикалы На2 представляют собой гетероарилфенильные радикалы, предпочтительно 3-(гетероарил)фенил или 4-(гетероарил)фенильные радикалы, где гетероарильный фрагмент содержит бензольное кольцо.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанные радикалы На2 представляют собой гетероарилфенильные радикалы, предпочтительно 3-(гетероарил)фенил или 4-(гетероарил)фенильные радикалы, где гетероарильный фрагмент содержит бензольное кольцо и где гетероарильный фрагмент с помощью указанного бензольного кольца связан с фенильным фрагментом.
На2 может включать, но не ограничивается только ими, индолилфенил, бензотиофенилфенил, бензофуранилфенил, бензоксазолилфенил, бензотиазолилфенил, индазолилфенил, бензимидазолилфенил, бензизоксазолилфенил, бензизотиазолилфенил, бензофуразанилфенил, бензотриазолилфенил, бензотиадиазолилфенил, хинолинилфенил, изохинолинилфенил, хиназолинилфенил, хиноксалинилфенил, циннолинилфенил, индолизинилфенил или нафтиридинилфенил.
В предпочтительном варианте осуществления типичные радикалы На2 могут включать 3-(индолил)фенил или 4-(индолил)фенил.
В другом предпочтительном варианте осуществления типичные радикалы На2 могут включать 3-(индол-5-ил)фенил или 4-(индол-5-ил)фенил.
На3 обозначает гетероариларильный радикал, состоящий из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей моноциклические 5-членные гетероарильные радикалы, содержащие 3 или 4 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и арильной группы, выбранной из группы, включающей фенил и нафтил, где указанные гетероарильные и арильные группы связаны друг с другом простой связью и где На3 с помощью указанного арильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой.
В предпочтительном варианте осуществления указанные радикалы На3 представляют собой гетероарилфенильные радикалы, предпочтительно 3-(гетероарил)фенил или 4-(гетероарил)фенильные радикалы.
На3 может включать, но не ограничивается только ими, тиадиазолилфенильные (например, [1,3,4]тиадиазол-2-илфенильный или [1,2,5]тиадиазол-3-илфенильный), оксадиазолилфенильные (например, [1,3,4]оксадиазол-2-илфенильный или [1,2,4]оксадиазол-5-илфенильный), триазолилфенильные (например, триазол-1-илфенильный или [1,2,3]триазол-4-илфенильный) или тетразолилфенильные (например, тетразол-1-илфенильный или тетразол-5-илфенильный) радикалы.
В предпочтительном варианте осуществления типичные радикалы На3 могут включать триазолилфенил, например 3-(триазолил)фенил или 4-(триазолил)фенил.
В другом предпочтительном варианте осуществления типичные радикалы На3 могут включать 3-[1,2,3]триазол-4-илфенил или 4-[1,2,3]триазол-4-илфенил.
В качестве неограничивающего примера К61-замещенных производных На3 можно отметить {Ш-(К61)-[1,2,3]триазолил}фенил, такой как, например, {Ш-(К61)-[1,2,3]триазол-4-ил}фенил, такой как 3-{Ш-(К61)-[1,2,3]триазол-4-ил}фенил или 4-{Ш-(К61)-[1,2,3]триазол-4-ил}фенил.
В качестве типичных К61-замещенных На3 радикалов в еще большей степени можно отметить, например, 3-[Ш-(К61)-1,2,3-триазол-4-ил]фенил или 4-{Ш-(К61)-[1,2,3]триазол-4-ил}фенил, где
К61 обозначает -Τ2-Ν(Κ611)Κ612, где Т2 обозначает диметилен или триметилен, и
К611 и К612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют пиперидиновый, пирролидиновый, морфолиновый или 4№метилпиперазинморфолиновый, пиперидиновый, пирролидиновый или 4№метилпиперазиновый радикал;
такой как, например, 4-{1-(2-морфолин-4-илэтил)-[1,2,3]триазол-4-ил}фенил или 4-{1-(2пиперидин-1-илэтил)-[1,2,3]триазол-4-ил}фенил.
На4 обозначает гетероариларильный радикал, состоящий из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей частично насыщенные конденсированные бициклические 9- или 10-членные гетероарильные радикалы, содержащие не включающее гетероатом бензольное кольцо и 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и арильной группы, выбранной из группы, включающей фенил и нафтил, где указанные гетероарильные и арильные группы связаны друг с другом простой связью и где На4 с помощью указанного арильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой.
В предпочтительном варианте осуществления указанные радикалы На4 представляют собой гетероарилфенильные радикалы, предпочтительно 3-(гетероарил)фенил или 4-(гетероарил)фенильные радикалы.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанные радикалы На4 представляют собой гетероарилфенильные радикалы, предпочтительно 3-(гетероарил)фенил или 4-(гетероарил)фенильные радикалы, где гетероарильный фрагмент с помощью своего бензольного кольца связан с фенильным фрагментом.
- 17 015533
На4 может включать, но не ограничивается только ими, индолинилфенил, изоиндолинилфенил, (1,2,3,4-тетрагидрохинолинил)фенил или (1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил)фенил, (2,3-дигидробензофуранил)фенил, (2,3-дигидробензотиофенил)фенил, (бензо [1,3] диоксолил)фенил, (2,3-дигидробензо [1,4]диоксинил)фенил, хроманилфенил, хроменилфенил или (2,3-дигидробензо[1,4]оксазинил)фенил.
В предпочтительном варианте осуществления типичные радикалы На4 могут включать (бензо[1,3]диоксолил)фенил, например 3-(бензо[1,3]диоксолил)фенил или 4-(бензо[1,3]диоксолил)фенил, такой как, например, (бензо[1,3]диоксол-5-ил)фенил, например 3-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)фенил или
4- (бензо [1,3] диоксол-5-ил)фенил.
В другом предпочтительном варианте осуществления типичные радикалы На4 могут включать (2,3-дигидробензофуранил)фенил, например 3-(2,3-дигидробензофуранил)фенил или 4-(2,3-дигидробензофуранил)фенил, такой как, например, (2,3-дигидробензофуран-5-ил)фенил или (2,3-дигидробензофуран-6-ил)фенил, например 3-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)фенил или 4-(2,3-дигидробензофуран-
5- ил)фенил.
В другом предпочтительном варианте осуществления типичные радикалы На4 могут включать 4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)фенил.
Наг2 обозначает моноциклическое 5- или 6-членное ненасыщенное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу.
Наг2 может включать, но не ограничивается только ими, тиофен, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, пиразол, триазол, тиадиазол, оксадиазол, пиридин, пиримидин, пиразин или пиридазин.
В предпочтительном варианте осуществления типичный радикал Наг2 может представлять собой пиридин.
Сус1 обозначает кольцевую систему формулы (1а), которая связана с атомом азота карбоксамидной группы с помощью фрагмента А. Сус1 может включать, но не ограничивается только ими,
2-аминофенил, замещенный посредством К71 и/или К72.
В предпочтительном варианте осуществления типичный радикал Сус1 может представлять собой 2-аминофенил.
Нафтил по отдельности или в качестве части другой группы включает нафталин-1-ил и нафталин-2-ил.
Следует понимать, что в настоящем изобретении, когда два структурных фрагмента соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, связаны с помощью компонента, который обозначен, как связь, то это означает, что указанные два фрагмента непосредственно присоединены друг к другу с помощью простой связи.
Если К61 обозначает -υ-Τ3-Ν(Κ613)Κ614, где и обозначает -С(О)ХН-, то К61 обозначает радикал -С(О)К1Н-Т3^(К613)К614.
Как известно специалисту в данной области техники, выражения морфолиновая группа, 4№(С1-С4-алкил)пиперазиновая группа, пирролидиновая группа и т.п. означают морфолин-4-ил, 4№(С1-С4-алкил)пиперазин-1-ил, пирролидин-1-ил и т.п. соответственно.
Обычно, если не указано иное, гетероциклические группы, указанные в настоящем изобретении, включают все их возможные изомерные формы.
Гетероциклические группы, указанные в настоящем изобретении, если не указано иное, предпочтительно включают все их возможные позиционные изомеры.
Так, например, термины пиридил или пиридинил по отдельности или в качестве части другой группы включают пиридин-2-ил, пиридин-3-ил и пиридин-4-ил.
Компоненты, которые необязательно замещены, как это указано в настоящем изобретении, если не указано иное, могут быть замещены в любом возможном положении.
Карбоциклические группы по отдельности или в качестве части других групп, указанных в настоящем изобретении, могут быть замещены указанными для них заместителями или исходными молекулярными группами, если не указано иное, по любому способному к замещению кольцевому атому углерода.
Гетероциклические группы по отдельности или в качестве части других групп, указанных в настоящем изобретении, могут быть замещены указанными для них заместителями или исходными молекулярными группами, если не указано иное, в любом возможном положении, таком как, например, любой, способный к замещению кольцевой атом углерода или кольцевой атом азота.
Кольца, содержащие кватернизируемые кольцевые атомы азота иминного типа (-Ν=), могут предпочтительно не быть кватернизированы по этим кольцевым атомам азота иминного типа указанными заместителями или исходными молекулярными группами.
Предполагается, что любой гетероатом гетероциклического кольца, содержащий свободные валентности, содержит атом (атомы) водорода, насыщающий эти валентности.
Если в любом компоненте любая переменная содержится более одного раза, то в каждом случае ее определение является независимым.
- 18 015533
Подходящими солями соединений формулы (I) являются - в зависимости от заместителей - все соли присоединения с кислотами и все соли с основаниями. Можно особенно отметить фармакологически переносимые соли с неорганическими или органическими кислотами и основаниями, обычно применяющимися в фармацевтике. Этими подходящими солями являются, с одной стороны, нерастворимые в воде и предпочтительно растворимые в воде соли присоединения с кислотами, такими как, например, хлористо-водородная, бромисто-водородная, фосфорная, азотная, серная, уксусная, лимонная, Ό-глюконовая, бензойная, 2-(4-гидроксибензоил)бензойная, масляная, сульфосалициловая, малеиновая, лауриновая, яблочная, такая как (-)-Ь-яблочная кислота или (+)-Ό-яблочная кислота, фумаровая, янтарная, щавелевая, виннокаменная, такая как (+)-Ь-виннокаменная кислота или (-)-Э-виннокаменная кислота или мезо-виннокаменная кислота, памоевая, стеариновая, толуолсульфоновая, метансульфоновая или
3-гидрокси-2-нафтойная кислоты, причем кислоты применяются для получения соли в эквимолярном отношении или в отличающемся от него отношении в зависимости от того, является ли кислота одноили многоосновной, и от того, какая соль необходима.
В контексте изложенного выше в качестве дополнительных кислот, которые можно использовать для получения возможных солей соединений формулы (I), можно отметить любую, выбранную из группы, включающей адипиновую кислоту, Ь-аскорбиновую кислоту, Ь-аспартамовую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, (+)-камфорную кислоту, (+)-камфор-10-сульфоновую кислоту, каприловую кислоту (октановую кислоту), додецилсульфоновую кислоту, этан-1,2дисульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, Ό-глюкогептоновую кислоту, Ό-глюкуроновую кислоту, глутаминовую кислоту, 2-оксоглутаровую кислоту, гиппуровую кислоту, молочную кислоту, такую как Ό-молочная кислота или Ь-молочная кислота, малоновую кислоту, миндальную кислоту, такую как (+)-миндальная кислота или (-)-миндальная кислота, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, никотиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, пироглутаминовую кислоту, такую как Ь-пироглутаминовая кислота, йодисто-водородную кислоту, цикламиновую кислоту, тиоциановую кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, глицерофосфорную кислоту, 1-гидрокси-2нафтойную кислоту, салициловую кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, гликолевую кислоту, олеиновую кислоту, глутаровую кислоту, коричную кислоту, капроновую кислоту, изомасляную кислоту, пропионовую кислоту, каприновую кислоту, ундециленовую кислоту и оротовую кислоту.
С другой стороны - в зависимости от заместителей - также подходящими являются соли с основаниями. В качестве примеров солей с основаниями также можно отметить соли лития, натрия, калия, кальция, алюминия, магния, титана, аммониевые, меглуминовые и гуанидиниевые соли, при получении соли основания используются в эквимолярном или отличающемся от него количестве.
Фармакологически неприемлемые соли, которые можно получить, например, в качестве продуктов способа при получении соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в промышленном масштабе, превращают в фармакологически приемлемые соли по методикам, известным специалисту в данной области техники.
Специалисту в данной области техники известно, что соединения формулы (I), предлагаемые в настоящем изобретении, и их соли могут, например, если они выделены в кристаллической форме, включать различные количества растворителей. Поэтому в объем настоящего изобретения также входят все сольваты и, в частности, все гидраты соединений формулы (I) и все сольваты и, в частности, все гидраты солей соединений формулы (I).
В одном варианте осуществления настоящего изобретения соли соединений формулы (I) включают соли соединений формулы (I) с хлористо-водородной кислотой.
Заместители К61 и К62 соединений формулы (I) можно присоединить в любом возможном положении радикала Аа1, НМ, На1, На2, На3, На4 или АМ, предпочтительно присоединение по концевому кольцу.
В другом варианте осуществления 01 является монозамещенным с помощью К61 и обозначает Аа1, НМ, На1 или АМ, предпочтительно присоединение К61 по концевому кольцу.
В еще одном другом варианте осуществления К6 обозначает Аа1, На1 или На2, каждый из которых является монозамещенным с помощью К61, предпочтительно присоединение К61 по концевому кольцу.
В еще одном другом варианте осуществления К6 обозначает Аа1, НМ, На1, На2 или АМ, каждый из которых является монозамещенным с помощью К61, предпочтительно присоединение К61 по концевому кольцу.
В еще одном другом варианте осуществления К6 обозначает Аа1, НМ, На1, На2, На3 или АМ, каждый из которых является монозамещенным с помощью К61, предпочтительно присоединение К61 по концевому кольцу.
В еще одном другом варианте осуществления К6 обозначает На2, На3 или На4, каждый из которых является монозамещенным.
В настоящем изобретении концевое кольцо в Аа1, НМ, На1, На2, На3, На4 или АМ означает такие фрагменты этих радикалов, которые непосредственно не присоединены к фрагменту Т1.
- 19 015533
Специалисту в данной области техники на основании его/ее профессиональной подготовки известно, что некоторые комбинации переменных, указанных в описании настоящего изобретения, могут привести к химически менее стабильным соединениям. Это может относиться, например, к некоторым соединениям, в которых - неблагоприятным для химической стабильности образом - два гетероатома (8, Ν или О) непосредственно связаны друг с другом или разделены только одним атомом углерода. Поэтому предпочтительны такие соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в которых комбинация указанных выше заместителей не приводит к химически менее стабильным соединениям.
Соединениями, соответствующими объекту А настоящего изобретения, которые в еще большей степени следует отметить, являются такие соединения формулы (I), в которой
К1 обозначает водород или С1-С4-алкил;
К2 обозначает водород или С1-С4-алкил;
К3 обозначает водород или С1-С4-алкил;
К4 обозначает водород или С1-С4-алкил;
К5 обозначает водород или С1-С4-алкил;
К6 обозначает -Т1-01. где
Т1 обозначает связь, или замещен с помощью К61 и/или К62 и обозначает Аа1, НМ, На1, На2, На3, На4 или АМ, или является незамещенным и обозначает На2, На3 или На4, где
К61 обозначает С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, гидроксил, трифторметил, галоген, гидрокси-С1С4-алкил, С1-С4-алкилсульфониламиногруппу, толилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, С1-С4-алкилкарбониламиногруппу, ди-С1-С4-алкиламиносульфонил, -Τ2-Ν(Κ611)Κ612, -υ-Τ3-Ν(Κ613)Κ614, -Т4-Не13 или -У-Т5-Не14, где
Τ2 обозначает связь или С1-С4-алкилен;
К611 обозначает водород, С1-С4-алкил, С3-С7-циклоалкил, С1-С4-алкокси-С2-С4-алкил, С1-С4-алкилкарбонил или С1-С4-алкилсульфонил;
К612 обозначает водород или С1-С4-алкил или
К611 и К612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не11, где
Не11 обозначает морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую, пиперазиновую или 4Ν-(Ο1-Ο4алкил)пиперазиновую группу;
υ обозначает -О- (кислород) или -С(О)ЯН-;
Т3 обозначает С2-С4-алкилен;
К613 обозначает водород, С1-С4-алкил, С3-С7-циклоалкил, С1-С4-алкокси-С2-С4-алкил, С1-С4-алкилкарбонил или С1-С4-алкилсульфонил;
К614 обозначает водород или С1-С4-алкил или
К613 и К614 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не12, где
Не12 обозначает морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую, пиперазиновую или 4Ν-(Ο1-Ο4алкил)пиперазиновую группу,
Т4 обозначает связь или С1-С4-алкилен;
Не13 обозначает Ш-(С;-С4-алкил)пиперидинил или Ш-(С1-С4-алкил)пирролидинил;
V обозначает -О- (кислород) или -С(О)ЯН-;
Т5 обозначает связь или С1-С4-алкилен;
Не14 обозначает Ш-(С;-С4-алкил)пиперидинил или Ш-(С1-С4-алкил)пирролидинил;
К62 обозначает С;-С4-алкил;
Аа1 обозначает бифенил;
НМ обозначает бис-гетероарильный радикал, состоящий из двух гетероарильных групп, которые независимо выбраны из группы, включающей моноциклические 5- или 6-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и которые связаны друг с другом простой связью;
АМ обозначает фенилгетероарильный радикал, состоящий из фенильной группы и гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей моноциклические 5- или 6-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, где указанные фенильные и гетероарильные группы связаны друг с другом простой связью и где АМ с помощью указанного гетероарильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
На1 обозначает гетероарилфенильный радикал, состоящий из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей моноциклические 5- или 6-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и фенильной группы, где указанные гетероарильные и фенильные группы связаны друг с другом простой связью и где На1 с помощью указанного фенильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
- 20 015533
На2 обозначает гетероарилфенильный радикал, состоящий из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей конденсированные бициклические 9- или 10-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1, 2 или 3 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и фенильной группы, где указанные гетероарильные и фенильные группы связаны друг с другом простой связью и где На2 с помощью указанного фенильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
На3 обозначает гетероарилфенильный радикал, состоящий из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей моноциклические 5-членные гетероарильные радикалы, содержащие 3 или 4 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и фенильной группы, где указанные гетероарильные и фенильные группы связаны друг с другом простой связью и где На3 с помощью указанного фенильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
На4 обозначает гетероарилфенильный радикал, состоящий из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей частично насыщенные конденсированные бициклические 9- или 10-членные гетероарильные радикалы, содержащие не включающее гетероатом бензольное кольцо и 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и фенильной группы, где указанные гетероарильные и фенильные группы связаны друг с другом простой связью и где На4 с помощью указанного фенильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
В7 обозначает гидроксил или 2-аминофенил, и соли этих соединений.
Соединениями, соответствующими объекту А настоящего изобретения, которые следует особо отметить, являются такие соединения формулы (I), в которой
В1 обозначает водород;
В2 обозначает водород;
В3 обозначает водород;
В4 обозначает водород;
В5 обозначает водород;
В6 обозначает -Т1-Ц1, где
Т1 обозначает связь, или замещен с помощью В61 и/или В62 по концевому кольцу и обозначает Аа1, НЫ, На1, На2, На3, На4 или АЫ, или является незамещенным и обозначает На2, На3 или На4;
В61 обозначает С1-С2-алкил, С1-С2-алкоксигруппу, гидроксил, трифторметил, галоген, гидрокси-С1С2-алкил, С1-С2-алкилсульфониламиногруппу, С1-С2-алкилкарбониламиногруппу, ди-С1-С2-алкиламиносульфонил, -Т2-Ы(В611)В612, -и-Т3-Ы(В613)В614, -Т4-Не!3 или -У-Т5-Не!4, где
Т2 обозначает связь или С1-С4-алкилен с линейной цепью;
В611 обозначает водород, С1-С2-алкил, С3-С5-циклоалкил, С1-С2-алкокси-С2-С3-алкил, С1-С2-алкилкарбонил или С1-С2-алкилсульфонил;
В612 обозначает водород или С1-С2-алкил или
В611 и В612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не!1, где
Не!1 обозначает морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую, пиперазиновую или 4Ы-(С1-С2алкил)пиперазиновую группу;
и обозначает -О- (кислород) или -С(О)ЯН-;
Т3 обозначает С2-С4-алкилен с линейной цепью;
В613 обозначает водород, С1-С2-алкил, С3-С5-циклоалкил, С1-С2-алкокси-С2-С3-алкил, С1-С2-алкилкарбонил или С1-С2-алкилсульфонил;
В614 обозначает водород или С1-С2-алкил или
В613 и В614 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не!2, где
Не!2 обозначает морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую, пиперазиновую или 4Ы-(С1-С2алкил)пиперазиновую группу;
Т4 обозначает связь или С1-С4-алкилен с линейной цепью;
Не!3 обозначает Ш-(С1-С2-алкил)пиперидинил или Ш-(С1-С2-алкил)пирролидинил;
У обозначает -О- (кислород) или -С(О)ЯН-;
Т5 обозначает связь или С1-С4-алкилен с линейной цепью;
Не!4 обозначает Ш-(С1-С2-алкил)пиперидинил или Ш-(С1-С2-алкил)пирролидинил;
В62 обозначает С1-С2-алкил;
Аа1 обозначает 1,1'-бифенил-3-ил или 1,1'-бифенил-4-ил;
НЫ обозначает бис-гетероарильный радикал, состоящий из двух гетероарильных групп, которые независимо выбраны из группы, включающей моноциклические 5- или 6-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и которые связаны друг с другом простой связью;
- 21 015533
АЬ1 обозначает фенилгетероарильный радикал, состоящий из фенильной группы и гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей моноциклические 5- или 6-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, где указанные фенильные и гетероарильные группы связаны друг с другом простой связью и где АЬ1 с помощью указанного гетероарильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
На1 обозначает 3-(гетероарил)фенильный или 4-(гетероарил)фенильный радикал, каждый из которых состоит из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей моноциклические
5- или 6-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и фенильной группы, где указанные гетероарильные и фенильные группы связаны друг с другом простой связью и где На1 с помощью указанного фенильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
На2 обозначает 3-(гетероарил)фенильный или 4-(гетероарил)фенильный радикал, каждый из которых состоит из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей конденсированные бициклические 9- или 10-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и фенильной группы, где указанные гетероарильные и фенильные группы связаны друг с другом простой связью и где На2 с помощью указанного фенильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
На3 обозначает 3-(гетероарил)фенильный или 4-(гетероарил)фенильный радикал, каждый из которых состоит из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей моноциклические 5-членные гетероарильные радикалы, содержащие 3 или 4 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и фенильной группы, где указанные гетероарильные и фенильные группы связаны друг с другом простой связью и где На3 с помощью указанного фенильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
На4 обозначает 3-(гетероарил)фенильный или 4-(гетероарил)фенильный радикал, каждый из которых состоит из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей частично насыщенные конденсированные бициклические 9- или 10-членные гетероарильные радикалы, содержащие не включающее гетероатом бензольное кольцо и 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и фенильной группы, где указанные гетероарильные и фенильные группы связаны друг с другом простой связью и где На4 с помощью указанного фенильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
К7 обозначает гидроксил или 2-аминофенил, и соли этих соединений.
Соединениями, соответствующими объекту А настоящего изобретения, которые в еще большей степени следует особо отметить, являются такие соединения формулы (I), в которой
К1 обозначает водород;
К2 обозначает водород;
К3 обозначает водород;
К4 обозначает водород;
К5 обозначает водород;
К6 обозначает -Т1-01, где
Т1 обозначает связь, или замещен с помощью К61 и/или К62 по концевому кольцу и обозначает Аа1, НЬ1, На1, На2, На3, На4 или АЬ1, или является незамещенным и обозначает На2, На3 или На4;
К61 обозначает метил, метоксигруппу, гидроксил, трифторметил, гидроксиметил, метилсульфониламиногруппу, метилкарбониламиногруппу, диметиламиносульфонил, -Т2-МК611)К612, -И-Т3^(К613)К614, -Т4-Не!3 или -У-Т5-Не!4, где Т2 обозначает связь, метилен, диметилен или триметилен;
К611 обозначает водород, метил, циклопропил, циклопентил, 2-метоксиэтил, ацетил или метилсульфонил;
К612 обозначает водород или метил или
К611 и К612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не!1, где
Не!1 обозначает морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую, пиперазиновую или 4-метилпиперазиновую группу;
и обозначает -О- (кислород) или ^(Ο)ΝΉ-;
Т3 обозначает диметилен или триметилен;
К613 обозначает водород, метил, циклопропил, циклопентил, 2-метоксиэтил, ацетил или метилсульфонил;
К614 обозначает водород или метил или
К613 и К614 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не!2, где
- 22 015533
Не12 обозначает морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую, пиперазиновую или
4-метилпиперазиновую группу;
Т4 обозначает связь, метилен, диметилен или триметилен;
Не13 обозначает 1-метилпиперидинил или 1-метилпирролидинил;
V обозначает -О- (кислород) или -С(О)ЯН-;
Т5 обозначает связь, метилен, диметилен или триметилен;
Не14 обозначает 1-метилпиперидинил или 1-метилпирролидинил;
К62 обозначает метил;
Аа1 обозначает 1,1'-бифенил-3-ил или 1,1'-бифенил-4-ил;
Н111 обозначает бис-гетероарильный радикал, состоящий из двух гетероарильных групп, которые независимо выбраны из группы, включающей пирролил, фуранил, тиофенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил, и которые связаны друг с другом простой связью, такой как, например,
Н111 обозначает пиридинилтиофенил, тиазолилтиофенил, пиразолилтиофенил, бипиридил, пиразолилпиридинил, или тиазолилпиридинил;
Λ111 обозначает фенилгетероарильный радикал, состоящий из фенильной группы и гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей пирролил, фуранил, тиофенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил, где указанные фенильные и гетероарильные группы связаны друг с другом простой связью и где Λ111 с помощью указанного гетероарильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой, такой как, например, фенилтиофенил или фенилпиридинил;
На1 обозначает 3-(гетероарил)фенильный или 4-(гетероарил)фенильный радикал, каждый из которых состоит из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей пирролил, фуранил, тиофенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил, и фенильной группы, где указанные гетероарильные и фенильные группы связаны друг с другом простой связью и где На1 с помощью указанного фенильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой, такой как, например,
На1 обозначает 3-(пиридинил)фенил, 3-(тиазолил)фенил, 3-(пиразолил)фенил, 3-(изоксазолил)фенил, 4-(пиридинил)фенил, 4-(тиазолил)фенил, 4-(пиразолил)фенил или 4-(изоксазолил)фенил;
На2 обозначает 3-(гетероарил)фенильный или 4-(гетероарил)фенильный радикал, каждый из которых состоит из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей индолил, бензотиофенил, бензофуранил, бензоксазолил, бензотиазолил, индазолил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензофуразанил, бензотриазолил, бензотиадиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил, индолизинил и нафтиридинил, и фенильной группы, где указанные гетероарильные и фенильные группы связаны друг с другом простой связью и где На2 с помощью указанного фенильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой, такой как, например,
На2 обозначает 3-(индолил)фенил или 4-(индолил)фенил;
На3 обозначает 3-(гетероарил)фенильный или 4-(гетероарил)фенильный радикал, каждый из которых состоит из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей тиадиазолил, оксадиазолил, триазолил и тетразолил, и фенильной группы, где указанные гетероарильные и фенильные группы связаны друг с другом простой связью и где На3 с помощью указанного фенильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой, такой как, например,
На3 обозначает 3-(триазолил)фенил или 4-(триазолил)фенил;
На4 обозначает 3-(гетероарил)фенильный или 4-(гетероарил)фенильный радикал, каждый из которых состоит из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей индолинил, изоиндолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидробензотиофенил, бензо[1,3]диоксолил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, хроманил, хроменил и 2,3-дигидробензо[1,4]оксазинил, и фенильной группы, где указанные гетероарильные и фенильные группы связаны друг с другом простой связью и где На3 с помощью указанного фенильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой, такой как, например,
На4 обозначает 3-(бензо[1,3]диоксолил)фенил, 4-(бензо[1,3]диоксолил)фенил, 3-(2,3-дигидробензофуранил)фенил или 4-(2,3-дигидробензофуранил)фенил;
К7 обозначает гидроксил или 2-аминофенил, и соли этих соединений.
Соединениями, соответствующими объекту А настоящего изобретения, которые следует отметить, являются такие соединения формулы (I), в которой
К1 обозначает водород;
К2 обозначает водород;
К3 обозначает водород;
К4 обозначает водород;
К5 обозначает водород;
К6 обозначает -Т1-Щ1, где Т1 обозначает связь; или
- 23 015533 замещен с помощью К61 по концевому кольцу и обозначает Аа1 или АЫ. где
Аа1 обозначает 1.1'-бифенил-3-ил. или 1.1'-бифенил-4-ил. такой как. например. 3'-(К61)-1.1'бифенил-3-ил. 4'-(К61)-1.1'-бифенил-3-ил. 3'-(К61)-1.1'-бифенил-4-ил или 4'-(К61)-1.1'-бифенил-4-ил;
А111 обозначает фенилтиофенил или фенилпиридинил. такой как. например. [3-(К61)-фенил]тиофенил. [4-(К61)-фенил]тиофенил. [3-(К61)-фенил]пиридинил или [4-(К61)-фенил]пиридинил. например. 5-[3-(К61)-фенил]тиофен-2-ил.
5- [4-(К61)-фенил]тиофен-2-ил. 2-[3-(К61)-фенил]пиридин-4-ил.
2- [4-(К61)-фенил]пиридин-4-ил. 6-[3-(К61)-фенил]пиридин-3-ил или
6- [4-(К61)-фенил]пиридин-3-ил. где
К61 обозначает метоксигруппу. гидроксил. трифторметил. гидроксиметил. метилсульфониламиногруппу. метилкарбониламиногруппу. диметиламиносульфонил. -Τ2-Ν(Κ611)Κ612. -ϋ-Τ3-Ν(Κ613)Κ614. -Т4-Не!3 или А-Т5-Не!4. где Т2 обозначает связь. метилен. диметилен или триметилен;
К611 обозначает водород. метил. циклопропил. циклопентил. 2-метоксиэтил. ацетил или метилсульфонил;
К612 обозначает водород или метил или
К611 и К612 совместно и с включением атома азота. с которым они связаны. образуют гетероциклическое кольцо Не!1. где
Не!1 обозначает морфолиновую. пиперидиновую. пирролидиновую или 4-метилпиперазиновую группу;
и обозначает -О- (кислород) или -С(О)ЯН-;
Т3 обозначает диметилен или триметилен;
К613 обозначает метил;
К614 обозначает метил или
К613 и К614 совместно и с включением атома азота. с которым они связаны. образуют гетероциклическое кольцо Не!2. где
Не!2 обозначает морфолиновую. пиперидиновую. пирролидиновую или 4-метилпиперазиновую группу;
Т4 обозначает связь. метилен. диметилен или триметилен;
Не!3 обозначает 1-метилпиперидинил или 1-метилпирролидинил;
V обозначает -О- (кислород) или -С(О)ЯН-;
Т5 обозначает связь. метилен. диметилен или триметилен;
Не!4 обозначает 1-метилпиперидинил или 1-метилпирролидинил или замещен с помощью К61 по концевому кольцу и обозначает Н111 или На1. где
Н111 обозначает пиридинилтиофенил или бипиридил. такой как. например. [2-(К61)-пиридин-4-ил]тиофенил или [6-(К61)-пиридин-3-ил]тиофенил.
например 5-[2-(К61)-пиридин-4-ил]тиофен-2-ил или 5-[6-(К61)-пиридин-3-ил]тиофен-2-ил. или [2-(К61)-пиридин-4-ил]пиридинил или [6-(К61)-пиридин-3-ил]пиридинил.
например. 2-[2-(К61)-пиридин-4-ил]пиридин-4-ил. 2-[6-(К61)-пиридин-3-ил]пиридин-4-ил.
6-[2-(К61)-пиридин-4-ил]пиридин-3-ил или 6-[6-(К61)-пиридин-3-ил]пиридин-3-ил;
На1 обозначает 3-(пиридинил)фенил или 4-(пиридинил)фенил. такой как. например.
3- [2-(К61)-пиридин-4-ил]фенил. 3-[6-(К61)-пиридин-3-ил]фенил. 4-[2-(К61)-пиридин-4-ил]фенил или 4-[6-(К61)-пиридин-3-ил]фенил. где
К61 обозначает метоксигруппу или -Т2-Ы(К611)К612. где
Т2 обозначает связь;
К611 обозначает водород или метил;
К612 обозначает водород или метил или
К611 и К612 совместно и с включением атома азота. с которым они связаны. образуют гетероциклическое кольцо Не!1. где
Не!1 обозначает морфолиновую. пиперидиновую. пирролидиновую или 4№метилпиперазиновую группу; или обозначает
3- (1 -метилпиразолил)фенил. 4-(1 -метилпиразолил)фенил. 3-(метилтиазолил)фенил.
4- (метилтиазолил)фенил. 3-(диметилизоксазолил)фенил. 4-(диметилизоксазолил)фенил. (1-метилпиразолил)тиофенил. (1-метилпиразолил)пиридинил. (метилтиазолил)тиофенил. (метилтиазолил)пиридинил. 3-(бензо [1.3] диоксолил)фенил. 4-(бензо [1.3 ] диоксолил)фенил.
3-(2.3-дигидробензофуранил)фенил. 4-(2.3-дигидробензофуранил)фенил.
3-(1-метилиндолил)фенил или 4-(1-метилиндолил)фенил.
такой как. например.
3- (1 -метилпиразол-4-ил)фенил. 4-(1-метилпиразол-4-ил)фенил. 3 -(2-метилтиазол-4-ил)фенил.
4- (2-метилтиазол-4-ил)фенил. 3-(3.5-диметилизоксазол-4-ил)фенил.
4-(3.5-диметилизоксазол-4-ил)фенил. (1-метилпиразол-4-ил)тиофенил.
например. 5-(1-метилпиразол-4-ил)тиофен-2-ил. (1-метилпиразол-4-ил)пиридинил.
- 24 015533 например, 6-(1-метилпиразол-4-ил)пиридин-3-ил или 2-(1-метилпиразол-4-ил)пиридин-4-ил, (2-метилтиазол-4-ил)тиофенил, например, 5-(2-метилтиазол-4-ил)тиофен-2-ил, (2-метилтиазол-4-ил)пиридинил, например, 6-(2-метилтиазол-4-ил)пиридин-3-ил или
2- (2-метилтиазол-4-ил)пиридин-4-ил, 3-(бензо [1,3] диоксол-5-ил)фенил,
4-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)фенил, 3-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)фенил,
4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)фенил, 3-(1-метилиндол-5-ил)фенил или
4-(1-метилиндол-5-ил)фенил или обозначает
3- [Ш-(К61)-пиразолил]фенил, 4-[Ш-(К61)-пиразолил]фенил, [Ш-(К61)-пиразолил)тиофенил, [Ш-(К61)-пиразолил)пиридинил, 3-[Ш-(К61)-триазолил]фенил или 4-[Ш-(К61)-триазолил]фенил, такой как, например,
3- [Ш-(К61) -пиразол-4 -ил] фенил,
4- [Ш-(К61) -пиразол-4 -ил] фенил, [Ш-(К61)-пиразол-4-ил)тиофенил, например, 5-[Ш-(К61)-пиразол-4-ил)тиофен-2-ил, [Ш-(К61)-пиразол-4-ил)пиридинил, например, 2-[Ш-(К61)-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил или 6-[Ш-(К61)-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил,
3-[Ш-(К61)-триазол-4-ил]фенил или 4-[Ш-(К61)-триазол-4-ил]фенил, где
К61 обозначает -Т2-^К611 )К612 или -Т4-Не13, где
Т2 обозначает диметилен или триметилен;
К611 обозначает водород, метил, циклопропил, циклопентил, 2-метоксиэтил, ацетил или метилсульфонил;
К612 обозначает водород или метил или
К611 и К612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не11, где
Не11 обозначает морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую или 4-метилпиперазиновую группу;
Т4 обозначает связь, метилен, диметилен или триметилен;
Не13 обозначает 1-метилпиперидинил или 1-метилпирролидинил;
К7 обозначает гидроксил;
и соли этих соединений.
Другими соединениями, соответствующими объекту А настоящего изобретения, которые следует отметить, являются такие соединения формулы (I), в которой
К1 обозначает водород;
К2 обозначает водород;
К3 обозначает водород;
К4 обозначает водород;
К5 обозначает водород;
К6 обозначает -Т1-01, где обозначает связь; или замещен с помощью К61 по концевому кольцу и обозначает Аа1 или АН1, где
Аа1 обозначает 1,1'-бифенил-3-ил или 1,1'-бифенил-4-ил, такой как, например, '-(К61)-1,1 '-бифенил-3-ил, 4'-(К61)-1,1'-бифенил-3-ил, 3'-(К61)-1,1'-бифенил-4-ил или 4'-(К61)-1,1'-бифенил-4-ил; АН1 обозначает фенилтиофенил или фенилпиридинил, такой как, например, [3-(К61)-фенил]тиофенил, [4-(К61)-фенил]тиофенил, [3-(К61)-фенил]пиридинил или [4-(К61)-фенил]пиридинил, например, 5-[3-(К61)-фенил]тиофен-2-ил,
5- [4-(К61)-фенил]тиофен-2-ил, 2-[3-(К61)-фенил]пиридин-4-ил, 2-[4-(К61)-фенил]пиридин-4-ил,
6- [3-(К61)-фенил]пиридин-3-ил или 6-[4-(К61)-фенил]пиридин-3-ил, где
К61 обозначает метоксигруппу, гидроксил, трифторметил, гидроксиметил, метилсульфониламиногруппу, метилкарбониламиногруппу, диметиламиносульфонил, -Т2-^К611)К612, -Ц-Т3-^К613)К614, -Т4-Не13 или -У-Т5-Не14, где
Т2 обозначает связь, метилен, диметилен или триметилен;
К611 обозначает водород, метил, циклопропил, циклопентил, 2-метоксиэтил, ацетил или метилсульфонил;
К612 обозначает водород или метил или
К611 и К612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не11, где
Не11 обозначает морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую или 4-метилпиперазиновую группу;
и обозначает -О- (кислород) или -С(О^Н-;
Т3 обозначает диметилен или триметилен;
К613 обозначает метил;
- 25 015533
К614 обозначает метил или
К613 и К614 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Нс12. где
Нс12 обозначает морфолиновую. пиперидиновую. пирролидиновую или 4-метилпиперазиновую группу;
Т4 обозначает связь. метилен. диметилен или триметилен;
Нс13 обозначает 1-метилпиперидинил или 1-метилпирролидинил;
V обозначает -О- (кислород) или -ί.’(ϋ)ΝΗ-;
Т5 обозначает связь. метилен. диметилен или триметилен;
Нс14 обозначает 1-метилпиперидинил или 1-метилпирролидинил. или
О1 замещен с помощью К61 по концевому кольцу и обозначает НМ или На1. где
НМ обозначает пиридинилтиофенил или бипиридил. такой как. например. [2-(К61)-пиридин-4-ил]тиофенил или [6-(К61)-пиридин-3-ил]тиофенил.
например. 5-[2-(К61)-пиридин-4-ил]тиофен-2-ил или 5-[6-(К61)-пиридин-3-ил]тиофен-2-ил.или [2-(К61)-пиридин-4-ил]пиридинил или [6-(К61)-пиридин-3-ил]пиридинил.
например. 2-[2-(К61)-пиридин-4-ил]пиридин-4-ил. 2-[6-(К61)-пиридин-3-ил]пиридин-4-ил. 6-[2-(К61)-пиридин-4-ил]пиридин-3-ил или 6-[6-(К61)-пиридин-3-ил]пиридин-3-ил;
На1 обозначает 3-(пиридинил)фенил или 4-(пиридинил)фенил. такой как. например.
3-[2-(К61)-пиридин-4-ил]фенил. 3-[6-(К61)-пиридин-3-ил]фенил. 4-[2-(К61)-пиридин-4-ил]фенил или 4-[6-(К61)-пиридин-3-ил]фенил. где
К61 обозначает метоксигруппу или -Τ2-Ν(Κ611)Κ612. где
Т2 обозначает связь;
К611 обозначает водород или метил;
К612 обозначает водород или метил или
К611 и К612 совместно и с включением атома азота. с которым они связаны. образуют гетероциклическое кольцо Нс11. где
НеН обозначает морфолиновую. пиперидиновую. пирролидиновую или 4№метилпиперазиновую группу; или обозначает
3- (1 -метилпиразолил)фенил. 4-(1 -метилпиразолил)фенил. 3-(метилтиазолил)фенил.
4- (метилтиазолил)фенил. 3-(диметилизоксазолил)фенил. 4-(диметилизоксазолил)фенил. (1-метилпиразолил)тиофенил. (1-метилпиразолил)пиридинил. (метилтиазолил)тиофенил. (метилтиазолил)пиридинил. 3-(бензо [1.3]диоксолил)фенил. 4-(бензо [1.3] диоксолил)фенил.
3-(2.3-дигидробензофуранил)фенил. 4-(2.3-дигидробензофуранил)фенил.
3-(1-метилиндолил)фенил или 4-(1-метилиндолил)фенил. такой как. например.
3- (1-метилпиразол-4-ил)фенил. 4-(1 -метилпиразол-4-ил)фенил. 3 -(2-метилтиазол-4-ил)фенил.
4- (2-метилтиазол-4-ил)фенил. 3-(3.5-диметилизоксазол-4-ил)фенил.
4-(3.5-диметилизоксазол-4-ил)фенил. (1-метилпиразол-4-ил)тиофенил.
например. 5-(1-метилпиразол-4-ил)тиофен-2-ил. (1-метилпиразол-4-ил)пиридинил.
например. 6-(1-метилпиразол-4-ил)пиридин-3-ил или 2-(1-метилпиразол-4-ил)пиридин-4-ил. (2-метилтиазол-4-ил)тиофенил.
например. 5-(2-метилтиазол-4-ил)тиофен-2-ил.
(2-метилтиазол-4-ил)пиридинил.
например. 6-(2-метилтиазол-4-ил)пиридин-3-ил или
2- (2-метилтиазол-4-ил)пиридин-4-ил. 3-(бензо [1.3] диоксол-5-ил)фенил.
4-(бензо [1.3] диоксол-5-ил)фенил. 3 -(2.3-дигидробензофуран-5-ил)фенил.
4-(2.3-дигидробензофуран-5-ил)фенил. 3-(1-метилиндол-5-ил)фенил или
4-(1-метилиндол-5-ил)фенил; или обозначает
3- [Ш-(К61)-пиразолил]фенил. 4-[Ш-(К61)-пиразолил]фенил. [Ш-(К61)-пиразолил)тиофенил. [1Ν-(Κ61 )пиразолил)пиридинил. 3-[Ш-(К61)-триазолил]фенил или
4- [Ш-(К61)-триазолил]фенил. такой как. например.
3- [Ш-(К61)-пиразол-4-ил]фенил. 4-[Ш-(К61)-пиразол-4-ил] фенил. [Ш-(К61)-пиразол-4-ил]тиофенил. например. 5-[Ш-(К61)-пиразол-4-ил]-тиофен-2-ил.
[Ш-(К61)-пиразол-4-ил]пиридинил. например. 2-[Ш-(К61)-пиразол-4-ил]-пиридин-4-ил или
6-[1Ν-(Κ61)-пиразол-4-ил] пиридин-3 -ил. 3-[1Ν-(Κ61)-триазол-4-ил] фенил или
4- [1Ν-(Κ61) -триазол-4 -ил] фенил. где
К61 обозначает -Τ2-Ν(Κ611)Κ612 или -Т4-Не13. где
Т2 обозначает диметилен или триметилен;
К611 обозначает водород. метил. циклопропил. циклопентил. 2-метоксиэтил. ацетил или метилсульфонил;
К612 обозначает водород или метил или
- 26 015533
К611 и К612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не11, где
Не11 обозначает морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую или 4-метилпиперазиновую группу;
Т4 обозначает связь, метилен, диметилен или триметилен;
Не13 обозначает 1-метилпиперидинил или 1-метилпирролидинил;
К7 обозначает 2-аминофенил;
и соли этих соединений.
Соединениями, соответствующими объекту А настоящего изобретения, которые в еще большей степени следует отметить, являются такие соединения формулы (I), в которой
К1 обозначает водород; К2 обозначает водород; К3 обозначает водород; К4 обозначает водород; К5 обозначает водород; К6 обозначает -Т1-ф1, где Т1 обозначает связь; или 01 замещен с помощью К61 по концевому кольцу и обозначает Аа1 или Ай1, где Аа1 обозначает 1,1'-бифенил-3-ил или 1,1'-бифенил-4-ил, такой как, например,
3'-(К61)-1,1'-бифенил-3-ил, 4'-(К61)-1,1'-бифенил-3-ил, 3'-(К61)-1,1'-бифенил-4-ил или 4'-(К61)-1,1'бифенил-4-ил;
Ай1 обозначает фенилтиофенил или фенилпиридинил, такой как, например, [3-(К61)-фенил]тиофенил, [4-(К61)-фенил]тиофенил, [3-(К61)-фенил]пиридинил или [4-(К61)-фенил]пиридинил, например, 5-[3-(К61)-фенил]тиофен-2-ил,
5- [4-(К61)-фенил]тиофен-2-ил, 2-[3-(К61)-фенил]пиридин-4-ил,
2- [4-(К61)-фенил]пиридин-4-ил, 6-[3-(К61)-фенил]пиридин-3-ил или
6- [4-(К61)-фенил]пиридин-3-ил, где
К61 обладает любым значением, выбранным из группы, включающей
3- морфолин-4-илпропил, 2-морфолин-4-илэтил, морфолин-4-илметил,
3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил, (4-метилпиперазин-1 -ил)метил, 3-пирролидин-1-илпропил, 2-пирролидин-1-илэтил, пирролидин-1-илметил, 3-пиперидин-1-илпропил, 2-пиперидин-1-илэтил, пиперидин-1-илметил, 3-морфолин-4-илпропоксигруппу,
2-морфолин-4-илэтоксигруппу, 3-пирролидин-1-илпропоксигруппу,
2-пирролидин-1 -илэтоксигруппу, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропоксигруппу,
2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этоксигруппу, 3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропоксигруппу,
2-(1-метилпиперидин-4-ил)этоксигруппу, 3-пиперидин-1 -илпропоксигруппу,
2- пиперидин-1-илэтоксигруппу, диметиламинометил, 2-диметиламиноэтил,
3- диметиламинопропил, метилсульфониламиногруппу, диметилсульфамоил, ацетамидогруппу, аминогруппу, диметиламиногруппу, морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую, 4-метилпиперазиновую группу, гидроксигруппу, трифторметил, метоксигруппу, (2-диметиламиноэтиламино)карбонил, (2-метоксиэтиламино)метил, аминометил, ацетиламинометил, метилсульфониламинометил, циклопентиламинометил, циклопропиламинометил и гидроксиметил; или замещен с помощью К61 по концевому кольцу и обозначает Нй1 или На1, где Нй1 обозначает пиридинилтиофенил или бипиридил, такой как, например, [2-(К61)-пиридин-4-ил]тиофенил или [6-(К61)-пиридин-3-ил]тиофенил, например,
5- [2-(К61)-пиридин-4-ил]тиофен-2-ил или 5-[6-(К61)-пиридин-3-ил]тиофен-2-ил, или
2-(К61)-пиридин-4-ил]пиридинил или [6-(К61)-пиридин-3-ил]пиридинил, например,
2- [2-(К61) -пиридин-4 -ил] пиридин-4 -ил, 2- [6-(К61) -пиридин-3 -ил] пиридин-4 -ил,
6- [2-(К61)-пиридин-4-ил]пиридин-3-ил или 6-[6-(К61)-пиридин-3-ил]пиридин-3-ил; На1 обозначает 3-(пиридинил)фенил или 4-(пиридинил)фенил, такой как, например,
3- [2-(К61)-пиридин-4-ил] фенил, 3-[6-(К61)-пиридин-3 -ил] фенил,
4- [2-(К61)-пиридин-4-ил]фенил или
4-[6-(К61)-пиридин-3-ил]фенил, где
К61 обладает любым значением, выбранным из группы, включающей метилсульфониламиногруппу, ацетамидогруппу, аминогруппу, диметиламиногруппу, морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую, 4-метилпиперазиновую группу, гидроксигруппу, трифторметил и метоксигруппу; или обозначает
3- (1 -метилпиразол-4-ил)фенил, 4-(1-метилпиразол-4-ил)фенил, 3 -(2-метилтиазол-4-ил)фенил,
4- (2-метилтиазол-4-ил)фенил, 3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)фенил,
4- (3,5-диметилизоксазол-4-ил)фенил, (1-метилпиразол-4-ил)тиофенил, например,
5- (1-метилпиразол-4-ил)тиофен-2-ил, (1-метилпиразол-4-ил)пиридинил, например,
- 27 015533
6-(1 -метилпиразол-4-ил)пиридин-3-ил или 2-(1 -метилпиразол-4-ил)пиридин-4-ил, (2 -метилтиазол-4 -ил)тиофенил, например, 5-(2 -метилтиазол-4 -ил)тиофен-2-ил, (2-метилтиазол-4-ил)пиридинил, например, 6-(2-метилтиазол-4-ил)пиридин-3-ил или
2- (2-метилтиазол-4-ил)пиридин-4-ил, 3-(бензо [1,3] диоксол-5-ил)фенил,
4-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)фенил, 3-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)фенил,
4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)фенил, 3-(1-метилиндол-5-ил)фенил или
4- (1-метилиндол-5-ил)фенил; или обозначает
3- [Ш-(К61)-пиразол-4-ил] фенил, 4-[Ш-(К61)-пиразол-4-ил] фенил, [Ш-(К61)-пиразол-4-ил]тиофенил, например, 5-[Ш-(К61)-пиразол-4-ил]тиофен-2-ил, [Ш-(К61)-пиразол-4-ил]пиридинил, например, 2-[Ш-(К61)-пиразол-4-ил]пиридин-4-ил или 6-[Ш-(К61)-пиразол-4-ил]пиридин-3-ил, 3-[Ш-(К61)-триазол-4-ил]фенил или
4- [1Ν-(Κ61) -триазол-4 -ил] фенил, где
К.61 обладает любым значением, выбранным из группы, включающей
3-морфолин-4-илпропил, 2-морфолин-4-илэтил, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил,
2- (4-метилпиперазин-1 -ил)этил, 3-пирролидин-1-илпропил, 2-пирролидин-1-илэтил,
3- пиперидин-1-илпропил, 2-пиперидин-1-илэтил, 2-диметиламиноэтил и 3-диметиламинопропил; К7 обозначает гидроксил;
и соли этих соединений.
Другими соединениями, соответствующими объекту А настоящего изобретения, которые в еще большей степени следует отметить, являются такие соединения формулы (I), в которой
К1 обозначает водород;
К2 обозначает водород;
К3 обозначает водород;
К4 обозначает водород;
К5 обозначает водород;
К6 обозначает -Т1-01, где Т1 обозначает связь или замещен с помощью К61 по концевому кольцу и обозначает Аа1 или АЬ1, где Аа1 обозначает 1,1'-бифенил-3-ил или 1,1'-бифенил-4-ил, такой как, например, 3'-(К61)-1,1'-бифенил-3-ил, 4'-(К61)-1,1'-бифенил-3-ил, 3'-(К61)-1,1'-бифенил-4-ил или 4'-(К61)-1,1'-бифенил-4-ил,
А111 обозначает фенилтиофенил или фенилпиридинил, такой как, например, [3-(К61)-фенил]тиофенил, [4-(К61)-фенил]тиофенил, [3-(К61)-фенил]пиридинил или [4-(К61)-фенил]пиридинил, например, 5-[3-(К61)-фенил]тиофен-2-ил,
5- [4-(К61)-фенил]тиофен-2-ил, 2-[3-(К61)-фенил]пиридин-4-ил, 2-[4-(К61)-фенил]пиридин-4-ил,
6- [3-(К61)-фенил]пиридин-3-ил или 6-[4-(К61)-фенил]пиридин-3-ил, где К61 обладает любым значением, выбранным из группы, включающей
3-морфолин-4-илпропил, 2-морфолин-4-илэтил, морфолин-4-илметил,
3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил, (4-метилпиперазин-1 -ил)метил, 3-пирролидин-1-илпропил, 2-пирролидин-1-илэтил, пирролидин-1-илметил, 3-пиперидин-1-илпропил, 2-пиперидин-1-илэтил, пиперидин-1-илметил,
3-морфолин-4-илпропоксигруппу, 2-морфолин-4-илэтоксигруппу,
3-пирролидин-1-илпропоксигруппу, 2-пирролидин-1-илэтоксигруппу,
3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропоксигруппу, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этоксигруппу,
3-(1 -метилпиперидин-4-ил)пропоксигруппу, 2-(1-метилпиперидин-4-ил)этоксигруппу,
3-пиперидин-1 -илпропоксигруппу, 2-пиперидин-1 -илэтоксигруппу, диметиламинометил,
2-диметиламиноэтил, 3-диметиламинопропил, метилсульфониламиногруппу, диметилсульфамоил, ацетамидогруппу, аминогруппу, диметиламиногруппу, морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую, 4-метилпиперазиновую группу, гидроксигруппу, трифторметил, метоксигруппу, (2-диметиламиноэтиламино)карбонил, (2-метоксиэтиламино)метил, аминометил, ацетиламинометил, метилсульфониламинометил, циклопентиламинометил, циклопропиламинометил и гидроксиметил; или замещен с помощью К61 по концевому кольцу и обозначает Н111 или На1, где
Н111 обозначает пиридинилтиофенил или бипиридил, такой как, например, [2-(К61)-пиридин-4-ил]тиофенил или [6-(К61)-пиридин-3-ил]тиофенил, например,
5- [2-(К61)-пиридин-4-ил]тиофен-2-ил или 5-[6-(К61)-пиридин-3-ил]тиофен-2-ил, или [2-(К61)-пиридин-4-ил]пиридинил или [6-(К61)-пиридин-3-ил]пиридинил, например,
2- [2-(К61)-пиридин-4-ил]пиридин-4-ил, 2-[6-(К61)-пиридин-3-ил]пиридин-4-ил,
6- [2-(К61)-пиридин-4-ил]пиридин-3-ил или 6-[6-(К61)-пиридин-3-ил]пиридин-3-ил; На1 обозначает 3-(пиридинил)фенил или 4-(пиридинил) фенил, такой как, например,
3- [2-(К61 )-пиридин-4-ил] фенил, 3- [6-(К61)-пиридин-3 -ил] фенил,
4- [2-(К61)-пиридин-4-ил]фенил или 4-[6-(К61)-пиридин-3-ил]фенил, где
- 28 015533
К61 обладает любым значением, выбранным из группы, включающей метилсульфониламиногруппу, ацетамидогруппу, аминогруппу, диметиламиногруппу, морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую, 4-метилпиперазиновую группу, гидроксигруппу, трифторметил и метоксигруппу; или обозначает
3- (1-метилпиразол-4-ил)фенил, 4-(1 -метилпиразол-4-ил)фенил, 3 -(2-метилтиазол-4-ил)фенил,
4- (2-метилтиазол-4-ил)фенил, 3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)фенил,
4- (3,5-диметилизоксазол-4-ил)фенил, (1-метилпиразол-4-ил)тиофенил, например,
5- (1-метилпиразол-4-ил)тиофен-2-ил, (1-метилпиразол-4-ил)пиридинил, например,
6- (1 -метилпиразол-4-ил)пиридин-3-ил или 2-(1 -метилпиразол-4-ил)пиридин-4-ил, (2 -метилтиазол-4 -ил)тиофенил, например, 5-(2 -метилтиазол-4 -ил)тиофен-2-ил, (2-метилтиазол-4-ил)пиридинил, например, 6-(2-метилтиазол-4-ил)пиридин-3-ил или
2- (2-метилтиазол-4-ил)пиридин-4-ил, 3-(бензо [1,3] диоксол-5-ил)фенил,
4-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)фенил, 3-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)фенил,
4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)фенил, 3-(1-метилиндол-5-ил)фенил или
4-(1-метилиндол-5-ил)фенил; или обозначает
3- [Ш-(К61)-пиразол-4-ил] фенил, 4-[Ш-(К61)-пиразол-4-ил] фенил, [Ш-(К61)-пиразол-4-ил]тиофенил, например, 5-[Ш-(К61)-пиразол-4-ил]тиофен-2-ил, [Ш-(К61)-пиразол-4-ил]пиридинил, например, 2-[Ш-(К61)-пиразол-4-ил]пиридин-4-ил или 6-[Ш-(К61)-пиразол-4-ил]пиридин-3-ил, 3-[Ш-(К61)-триазол-4-ил]фенил или
4- [1Ν-(Κ61) -триазол-4 -ил] фенил, где
К61 обладает любым значением, выбранным из группы, включающей
3-морфолин-4-илпропил, 2-морфолин-4-илэтил, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил,
2- (4-метилпиперазин-1 -ил)этил, 3-пирролидин-1-илпропил, 2-пирролидин-1-илэтил,
3- пиперидин-1-илпропил, 2-пиперидин-1-илэтил, 2-диметиламиноэтил и 3-диметиламинопропил; К7 обозначает 2-аминофенил;
и соли этих соединений.
Соединениями, соответствующими объекту А настоящего изобретения, которые следует особо отметить, являются такие соединения формулы (I), в которой
К1 обозначает водород; К2 обозначает водород; К3 обозначает водород; К4 обозначает водород; К5 обозначает водород; К6 обозначает-Т1-ф1, где Т1 обозначает связь, 01 обладает любым значением, выбранным из группы, включающей 3'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-4-ил, 3'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-3-ил, 4'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-4-ил, 4'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-3-ил, 3'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил, 4'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил, 3'-(морфолин-4-илметил)бифенил-4-ил, 4'-(морфолин-4-илметил)бифенил-4-ил, 4'-(3 -морфолин-4-илпропил)бифенил-3 -ил, 4'-(3-морфолин-4-илпропил)бифенил-4-ил, 3'-(3 -морфолин-4-илпропил)бифенил-3 -ил, 3'-(3-морфолин-4-илпропил)бифенил-4-ил, 4'-(4-метилпиперазин-1-илметил)бифенил-3 -ил, 4'-(4-метилпиперазин-1-илметил)бифенил-4-ил, 3'-(4-метилпиперазин-1-илметил)бифенил-3 -ил, 3'-(4-метилпиперазин-1-илметил)бифенил-4-ил, 4'-(2-морфолин-4-илэтокси)бифенил-3-ил, 4'-(2-морфолин-4-илэтокси)бифенил-4-ил, 3'-(2-морфолин-4-илэтокси)бифенил-3-ил, 3'-(2-морфолин-4-илэтокси)бифенил-4-ил, 4'-(3-морфолин-4-илпропокси)бифенил-3-ил, 4'-(3-морфолин-4-илпропокси)бифенил-4-ил, 3'-(3 -морфолин-4-илпропокси)бифенил-3 -ил, 3'-(3-морфолин-4-илпропокси)бифенил-4-ил, 4'-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этокси]бифенил-3-ил, 4'-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]бифенил-4-ил, 3'-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этокси]бифенил-3-ил, 3'-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этокси]бифенил-4-ил, 4'-(2-пирролидин-1-илэтокси)бифенил-3-ил, 4'-(2-пирролидин-1 -илэтокси)бифенил-4-ил, 3'-(2-пирролидин-1-илэтокси)бифенил-3-ил, 3'-(2-пирролидин-1 -илэтокси)бифенил-4-ил, 3'-(3 -пирролидин-1-илпропокси)бифенил-4-ил, 4'-(3 -пирролидин-1 -илпропокси)бифенил-4-ил, 3'-(3 -пирролидин-1-илпропокси)бифенил-3 -ил, 4'-(3 -пирролидин-1 -илпропокси)бифенил-3-ил, 4'-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]бифенил-4-ил, 3'-[3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)пропокси] бифенил-4-ил, 4'-[3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)пропокси] бифенил-3-ил, 3'-[3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)пропокси] бифенил-3-ил, 4'-(2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси)бифенил-4-ил,
- 29 015533
4'-(2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси)бифенил-3-ил, 3'-(2-( 1-метилпиперидин-4-ил)этокси)бифенил-4-ил, 3'-(2-( 1-метилпиперидин-4-ил)этокси)бифенил-3-ил, 2'-диметиламинометилбифенил-4-ил, 4'-диметиламинометилбифенил-4-ил, 2'-диметиламинометилбифенил-3-ил, 4'-диметиламинометилбифенил-3-ил, 3'-диметиламинометилбифенил-4-ил, 3'-диметиламинометилбифенил-3-ил, 3'-[(2-диметиламиноэтиламино)карбонил]бифенил-4-ил, 4'-[(2-диметиламиноэтиламино)карбонил]бифенил-4-ил, 4'-[(2-диметиламиноэтиламино)карбонил]бифенил-3-ил, 3'-[(2-диметиламиноэтиламино)карбонил]бифенил-3-ил, 2'-метилсульфониламинобифенил-4-ил, 3'-метилсульфониламинобифенил-4-ил, 4'-метилсульфониламинобифенил-4-ил, 2'-метилсульфониламинобифенил-3-ил, 3'-метилсульфониламинобифенил-3-ил, 4'-метилсульфониламинобифенил-3-ил, 4'-метилсульфониламинобифенил-3-ил, 4'-диметилсульфамоилбифенил-4-ил, 4'-диметилсульфамоилбифенил-3-ил, 3'-диметилсульфамоилбифенил-4-ил, 3'-диметилсульфамоилбифенил-3-ил, 3'-ацетамидобифенил-4-ил, 4'-ацетамидобифенил-4-ил, 3'-ацетамидобифенил-3-ил, 4'-ацетамидобифенил-3-ил, 3'-аминобифенил-4-ил, 3'-диметиламинобифенил-4-ил, 4'-морфолин-4-илбифенил-4-ил, 4'-гидроксибифенил-4-ил, 3'-трифторметилбифенил-4-ил, 4'-метоксибифенил-4-ил, 3'-аминобифенил-3-ил, 3'-диметиламинобифенил-3-ил, 4'-морфолин-4-илбифенил-3-ил, 4'-гидроксибифенил-3-ил, 3'-трифторметилбифенил-3-ил, 4'-метоксибифенил-3-ил, 4'-аминобифенил-4-ил, 4'-диметиламинобифенил-4-ил, 3'-морфолин-4-илбифенил-4-ил, 3'-гидроксибифенил-4-ил, 4'-трифторметилбифенил-4-ил, 3'-метоксибифенил-4-ил, 4'-аминобифенил-3-ил, 4'-диметиламинобифенил-3-ил, 3'-морфолин-4-илбифенил-3-ил, 3'-гидроксибифенил-3-ил, 4'-трифторметилбифенил-3-ил, 3'-метоксибифенил-3-ил, 4'-(2-метоксиэтиламино)метилбифенил-3-ил, 4'-(2-метоксиэтиламино)метилбифенил-4-ил, 3'-(2-метоксиэтиламино)метилбифенил-3-ил, 3'-(2-метоксиэтиламино)метилбифенил-4-ил, 4'-аминометилбифенил-3-ил, 4'-аминометилбифенил-4-ил, 3'-аминометилбифенил-3 -ил, 3'-аминометилбифенил-4-ил, 4'-(ацетиламино)метилбифенил-4-ил, 4'-(метилсульфониламино)метилбифенил-4-ил, 3'-(ацетиламино)метилбифенил-3-ил, 3'-(метилсульфониламино)метилбифенил-3 -ил, 4'-(ацетиламино)метилбифенил-3-ил, 4'-(метилсульфониламино)метилбифенил-3 -ил, 3'-(ацетиламино)метилбифенил-4-ил, 3'-(метилсульфониламино)метилбифенил-4-ил, 4'-циклопентиламинометилбифенил-4-ил, 4'-циклопентиламинометилбифенил-3-ил, 3 '-циклопентиламинометилбифенил-4-ил, 3'-циклопентиламинометилбифенил-3-ил, 4'-циклопропиламинометилбифенил-3-ил, 4'-циклопропиламинометилбифенил-4-ил, 3'-циклопропиламинометилбифенил-3-ил, 3'-циклопропиламинометилбифенил-4-ил, 3'-гидроксиметилбифенил-4-ил, 3'-гидроксиметилбифенил-3-ил, 4'-гидроксиметилбифенил-4-ил, 4'-гидроксиметилбифенил-3-ил,
5- [2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]тиофен-2-ил, 5-(1-метилпиразол-4-ил)тиофен-2-ил,
6- (1-метилпиразол-4-ил)пиридин-3-ил, 2'-(4-метпипиперазин-1-ил)-2,4'-бипиридил-5-ил,
5-(2-метилтиазол-4-ил)тиофен-2-ил, 5-[4-(2-морфолин-4-илэтил)фенил]тиофен-2-ил,
5-[3-(2-морфолин-4-илэтил)фенил]тиофен-2-ил, 5-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]тиофен-2-ил,
5-[3-(морфолин-4-илметил)фенил]тиофен-2-ил, 5-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]тиофен-2-ил,
5-[3-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]тиофен-2-ил,
5-[4-(3-морфолин-4-илпропокси)фенил]тиофен-2-ил,
5-[3-(3-морфолин-4-илпропокси)фенил]тиофен-2-ил,
5-{4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}тиофен-2-ил,
5-{3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}тиофен-2-ил,
5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]тиофен-2-ил,
5-[3-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]тиофен-2-ил, 5-(4-диметиламинометилфенил)тиофен-2-ил,
5- (3-диметиламинометилфенил)тиофен-2-ил, 6-(4-диметиламинометилфенил)пиридин-3-ил,
6- (3-диметиламинометилфенил)пиридин-3-ил, 6-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]пиридин-3-ил,
6-[3-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]пиридин-3-ил, 5-(3-аминометилфенил)тиофен-2-ил,
5-[3-(ацетиламино)метилфенил]тиофен-2-ил,
5-[3-(метилсульфониламино)метилфенил]тиофен-2-ил,
5-(4-диметилсульфамоилфенил)тиофен-2-ил, 5-(4-аминометилфенил)тиофен-2-ил,
5-[4-(ацетиламино)метилфенил]тиофен-2-ил,
5-[4-(метилсульфониламино)метилфенил]тиофен-2-ил,
5-(3-диметилсульфамоилфенил)тиофен-2-ил, 4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]фенил, 3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил] фенил, 4-(6-аминопиридин-3-ил)фенил, 3-(6-аминопиридин-3 -ил)фенил, 4-(6-метоксипиридин-3 -ил)фенил, 3-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил, 3-(1-метилпиразол-4-ил)фенил, 4-(1-метилпиразол-4-ил)фенил,
- 30 015533
4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)фенил, 3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)фенил,
4-(1 -метилиндол-5-ил)фенил, 3-(1 -метилиндол-5-ил)фенил,
4-{1-(2-морфолин-4-илэтил)-[1,2,3]триазол-4-ил}фенил,
4-{1-(2 -пиперидин-1-илэтил)-[1,2,3]триазол-4 -ил } фенил, 3-{1-(2-морфолин-4-илэтил)-[1,2,3]триазол-4-ил}фенил,
3- {1 -(2-пиперидин-1-илэтил)-[1,2,3]триазол-4-ил} фенил,
4- (2,3-дигидробензофуран-5-ил)фенил,
4-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)фенил, 3-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)фенил и 3-(бензо [1,3] диоксол-5-ил)фенил;
К7 обозначает гидроксил, и соли этих соединений.
Другими соединениями, соответствующими объекту А настоящего изобретения, которые следует особо отметить, являются такие соединения формулы (I), в которой
К1 обозначает водород; К2 обозначает водород; К3 обозначает водород; К4 обозначает водород; К5 обозначает водород; К6 обозначает -Т1-01, где Т1 обозначает связь, 01 обладает любым значением, выбранным из группы, включающей 3'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-4-ил, 3'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-3-ил, 4'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-4-ил, 4'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-3-ил, 3'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил, 4'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил, 3'-(морфолин-4-илметил)бифенил-4-ил, 4'-(морфолин-4-илметил)бифенил-4-ил, 4'-(3 -морфолин-4-илпропил)бифенил-3 -ил, 4'-(3-морфолин-4-илпропил)бифенил-4-ил, 3'-(3 -морфолин-4-илпропил)бифенил-3 -ил, 3'-(3-морфолин-4-илпропил)бифенил-4-ил, 4'-(4-метилпиперазин-1-илметил)бифенил-3 -ил, 4'-(4-метилпиперазин-1-илметил)бифенил-4-ил, 3'-(4-метилпиперазин-1-илметил)бифенил-3 -ил, 3'-(4-метилпиперазин-1-илметил)бифенил-4-ил, 4'-(2-морфолин-4-илэтокси)бифенил-3-ил, 4'-(2-морфолин-4-илэтокси)бифенил-4-ил, 3'-(2-морфолин-4-илэтокси)бифенил-3-ил, 3'-(2-морфолин-4-илэтокси)бифенил-4-ил, 4'-(3-морфолин-4-илпропокси)бифенил-3-ил, 4'-(3-морфолин-4-илпропокси)бифенил-4-ил, 3'-(3 -морфолин-4-илпропокси)бифенил-3 -ил, 3'-(3-морфолин-4-илпропокси)бифенил-4-ил, 4'-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этокси]бифенил-3-ил, 4'-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]бифенил-4-ил, 3'-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этокси]бифенил-3-ил, 3'-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этокси]бифенил-4-ил, 4'-(2-пирролидин-1-илэтокси)бифенил-3-ил, 4'-(2-пирролидин-1 -илэтокси)бифенил-4-ил, 3'-(2-пирролидин-1-илэтокси)бифенил-3-ил, 3'-(2-пирролидин-1 -илэтокси)бифенил-4-ил, 3'-(3 -пирролидин-1-илпропокси)бифенил-4-ил, 4'-(3 -пирролидин-1 -илпропокси)бифенил-4-ил, 3'-(3 -пирролидин-1-илпропокси)бифенил-3 -ил, 4'-(3 -пирролидин-1 -илпропокси)бифенил-3-ил, 4'-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]бифенил-4-ил, 3'-[3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)пропокси] бифенил-4-ил, 4'-[3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)пропокси] бифенил-3-ил, 3'-[3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)пропокси] бифенил-3-ил, 4'-(2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси)бифенил-4-ил, 4'-(2-( 1-метилпиперидин-4-ил)этокси)бифенил-3-ил, 3'-(2-( 1-метилпиперидин-4-ил)этокси)бифенил-4-ил, 3'-(2-( 1-метилпиперидин-4-ил)этокси)бифенил-3-ил, 2'-диметиламинометилбифенил-4-ил, 4'-диметиламинометилбифенил-4-ил, 2'-диметиламинометилбифенил-3-ил, 4'-диметиламинометилбифенил-3-ил, 3'-диметиламинометилбифенил-4-ил, 3'-диметиламинометилбифенил-3-ил, 3'-[(2-диметиламиноэтиламино)карбонил]бифенил-4-ил, 4'-[(2-диметиламиноэтиламино)карбонил]бифенил-4-ил, 4'-[(2-диметиламиноэтиламино)карбонил]бифенил-3-ил, 3'-[(2-диметиламиноэтиламино)карбонил] бифенил-3-ил, 2'-метилсульфониламинобифенил-4-ил, 3'-метилсульфониламинобифенил-4-ил, 4'-метилсульфониламинобифенил-4-ил, 2'-метилсульфониламинобифенил-3-ил, 3'-метилсульфониламинобифенил-3-ил, 4'-метилсульфониламинобифенил-3-ил, 4'-метилсульфониламинобифенил-3-ил, 4'-диметилсульфамоилбифенил-4-ил, 4'-диметилсульфамоилбифенил-3-ил, 3'-диметилсульфамоилбифенил-4-ил, 3'-диметилсульфамоилбифенил-3-ил, 3 '-ацетамидобифенил-4-ил, 4'-ацетамидобифенил-4-ил,
- 31 015533
3'-ацетамидобифенил-3-ил, 4'-ацетамидобифенил-3-ил, 3'-аминобифенил-4-ил, 3'-диметиламинобифенил-4-ил, 4'-морфолин-4-илбифенил-4-ил, 4'-гидроксибифенил-4-ил, 3'-трифторметилбифенил-4-ил, 4'-метоксибифенил-4-ил, 3'-аминобифенил-3-ил, 3'-диметиламинобифенил-3-ил, 4'-морфолин-4-илбифенил-3-ил, 4'-гидроксибифенил-3-ил, 3'-трифторметилбифенил-3-ил, 4'-метоксибифенил-3-ил, 4'-аминобифенил-4-ил, 4'-диметиламинобифенил-4-ил, 3'-морфолин-4-илбифенил-4-ил, 3'-гидроксибифенил-4-ил, 4'-трифторметилбифенил-4-ил, 3'-метоксибифенил-4-ил, 4'-аминобифенил-3-ил, 4'-диметиламинобифенил-3-ил, 3'-морфолин-4-илбифенил-3-ил, 3'-гидроксибифенил-3-ил, 4'-трифторметилбифенил-3-ил и 3'-метоксибифенил-3-ил, 4'-(2-метоксиэтиламино)метилбифенил-3-ил, 4'-(2-метоксиэтиламино)метилбифенил-4-ил, 3'-(2-метоксиэтиламино)метилбифенил-3-ил, 3'-(2-метоксиэтиламино)метилбифенил-4-ил, 4'-аминометилбифенил-3-ил, 4'-аминометилбифенил-4-ил, 3'-аминометилбифенил-3-ил, 3'-аминометилбифенил-4-ил, 4'-(ацетиламино)метилбифенил-4-ил, 4'-(метилсульфониламино)метилбифенил-4-ил, 3'-(ацетиламино)метилбифенил-3-ил, 3'-(метилсульфониламино)метилбифенил-3-ил, 4'-(ацетиламино)метилбифенил-3-ил, 4'-(метилсульфониламино)метилбифенил-3-ил, 3'-(ацетиламино)метилбифенил-4-ил, 3'-(метилсульфониламино)метилбифенил-4-ил, 4'-циклопентиламинометилбифенил-4-ил, 4'-циклопентиламинометилбифенил-3-ил, 3'-циклопентиламинометилбифенил-4-ил, 3'-циклопентиламинометилбифенил-3-ил, 4'-циклопропиламинометилбифенил-3-ил, 4'-циклопропиламинометилбифенил-4-ил, 3'-циклопропиламинометилбифенил-3-ил, 3'-циклопропиламинометилбифенил-4-ил, 3'-гидроксиметилбифенил-4-ил, 3'-гидроксиметилбифенил-3-ил, 4'-гидроксиметилбифенил-4-ил, 4'-гидроксиметилбифенил-3-ил,
5- [2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]тиофен-2-ил, 5-(1-метилпиразол-4-ил)тиофен-2-ил,
6- (1-метилпиразол-4-ил)пиридин-3-ил, 2'-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,4'-бипиридил-5-ил, 5-(2-метилтиазол-4-ил)тиофен-2-ил, 5-[4-(2-морфолин-4-илэтил)фенил]тиофен-2-ил,
5-[3-(2-морфолин-4-илэтил)фенил]тиофен-2-ил, 5-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]тиофен-2-ил,
5-[3-(морфолин-4-илметил)фенил]тиофен-2-ил, 5-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]тиофен-2-ил,
5-[3-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]тиофен-2-ил,
5-[4-(3-морфолин-4-илпропокси)фенил]тиофен-2-ил,
5-[3-(3-морфолин-4-илпропокси)фенил]тиофен-2-ил,
5-{4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}тиофен-2-ил,
5-{3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}тиофен-2-ил,
5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]тиофен-2-ил,
5-[3-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]тиофен-2-ил,
5- (4-диметиламинометилфенил)тиофен-2-ил, 5-(3-диметиламинометилфенил)тиофен-2-ил,
6- (4-диметиламинометилфенил)пиридин-3-ил, 6-(3 -диметиламинометилфенил)пиридин-3-ил,
6-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]пиридин-3-ил,
6-[3 -(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил] пиридин-3 -ил, 5-(3-аминометилфенил)тиофен-2-ил, 5-[3-(ацетиламино)метилфенил]тиофен-2-ил, 5-[3-(метилсульфониламино)метилфенил]тиофен-2-ил, 5-(4-диметилсульфамоилфенил)тиофен-2-ил, 5-(4-аминометилфенил)тиофен-2-ил, 5-[4-(ацетиламино)метилфенил]тиофен-2-ил, 5-[4-(метилсульфониламино)метилфенил]тиофен-2-ил, 5-(3-диметилсульфамоилфенил)тиофен-2-ил,
4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]фенил,
3- [2-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридин-4-ил] фенил,
4- (6-аминопиридин-3 -ил)фенил, 3 -(6-аминопиридин-3 -ил)фенил, 4-(6-метоксипиридин-3 -ил)фенил,
3-(6-метоксипиридин-3 -ил)фенил, 3-(1 -метилпиразол-4-ил)фенил, 4-(1 -метилпиразол-4-ил)фенил,
4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)фенил, 3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)фенил, 4-(1-метилиндол-5-ил)фенил, 3-(1-метилиндол-5-ил)фенил, 4-{1-(2-морфолин-4-илэтил)-[1,2,3]триазол-4-ил}фенил, 4-{1-(2 -пиперидин-1-илэтил)-[1,2,3]триазол-4 -ил } фенил, 3-{1-(2-морфолин-4-илэтил)-[1,2,3]триазол-4-ил}фенил,
3- {1-(2-пиперидин-1-илэтил)-[ 1,2,3]триазол-4-ил}фенил,
4- (2,3-дигидробензофуран-5-ил)фенил и 4-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)фенил, 3-(2,3 -дигидробензофуран-5 -ил)фенил и 3-(бензо [1,3 ] диоксол-5 -ил)фенил;
К7 обозначает 2-аминофенил, и соли этих соединений.
Соединениями, соответствующими объекту В настоящего изобретения, которые в еще большей степени следует отметить, являются такие соединения формулы (I), в которой
К1 обозначает водород или С1-С4-алкил, К2 обозначает водород или С1-С4-алкил,
- 32 015533
К3 обозначает водород или С1-С4-алкил,
К4 обозначает водород или С1-С4-алкил,
К5 обозначает водород или С1-С4-алкил,
К6 обозначает -Т1-01, где
Т1 обозначает связь или замещен с помощью К61 и/или К62 и обозначает Аа1, НЬ1, На1, На2, На3 или АЬ1, или является незамещенным и обозначает На2 или На3, где
К61 обозначает С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, галоген, гидрокси-С1-С4-алкил, С1-С4-алкилсульфониламиногруппу, толилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, С1-С4-алкилкарбониламиногруппу, ди-С1-С4-алкиламиносульфонил, -Т2-МК611)К612 или -И-Т3-^К613)К614, где
Т2 обозначает связь или С1-С4-алкилен;
К611 обозначает водород, С1-С4-алкил, С3-С7-циклоалкил или С1-С4-алкокси-С2-С4-алкил;
К612 обозначает водород или С1-С4-алкил или
К611 и К612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не!1, где
Не!1 обозначает морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую, пиперазиновую или 4Ν-(Ο1-Ο4алкил)пиперазиновую группу;
и обозначает -О- (кислород) или ^(Ο)ΝΉ-;
Т3 обозначает С2-С4-алкилен;
К613 обозначает водород, С1-С4-алкил, С3-С7-циклоалкил или С1-С4-алкокси-С2-С4-алкил;
К614 обозначает водород или С1-С4-алкил или
К613 и К614 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не!2, где
Не!2 обозначает морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую, пиперазиновую или 4Ν-(Ο1-Ο4алкил)пиперазиновую группу;
К62 обозначает С1-С4-алкил;
Аа1 обозначает бифенил;
НЬ1 обозначает бис-гетероарильный радикал, состоящий из двух гетероарильных групп, которые независимо выбраны из группы, включающей моноциклические 5- или 6-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и которые связаны друг с другом простой связью;
АЬ1 обозначает фенилгетероарильный радикал, состоящий из фенильной группы и гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей моноциклические 5- или 6-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, где указанные фенильные и гетероарильные группы связаны друг с другом простой связью и где АЬ1 с помощью указанного гетероарильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
На1 обозначает гетероарилфенильный радикал, состоящий из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей моноциклические 5- или 6-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и фенильной группы, где указанные гетероарильные и фенильные группы связаны друг с другом простой связью и где На1 с помощью указанного фенильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
На2 обозначает гетероарилфенильный радикал, состоящий из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей конденсированные бициклические 9- или 10-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1, 2 или 3 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и фенильной группы, где указанные гетероарильные и фенильные группы связаны друг с другом простой связью и где На2 с помощью указанного фенильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
На3 обозначает гетероарилфенильный радикал, состоящий из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей моноциклические 5-членные гетероарильные радикалы, содержащие 3 или 4 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и фенильной группы, где указанные гетероарильные и фенильные группы связаны друг с другом простой связью и где На3 с помощью указанного фенильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
К7 обозначает гидроксил или 2-аминофенил, и соли этих соединений.
Соединениями, соответствующими объекту В настоящего изобретения, которые следует особо отметить, являются такие соединения формулы (I), в которой
К1 обозначает водород;
К2 обозначает водород;
К3 обозначает водород;
К4 обозначает водород;
К5 обозначает водород;
К6 обозначает -Т1-01, где
- 33 015533
Т1 обозначает связь, замещен с помощью К61 и/или К62 по концевому кольцу и обозначает Аа1, НМ, На1, На2 или АМ, где
К61 обозначает С1-С2-алкил, С£-С2-алкоксигруппу, галоген, гидрокси-С1-С2-алкил, С1-С2-алкилсульфониламиногруппу, С1-С2-алкилкарбониламиногруппу, ди-С1-С2-алкиламиносульфонил,
-Τ2-Ν(Κ611)Κ612 или -υ-Τ3-Ν(Κ613)Κ614, где Т2 обозначает связь или С1-С4-алкилен с линейной цепью;
К611 обозначает водород, С1-С2-алкил, С3-С5-циклоалкил или С1-С2-алкокси-С2-С3-алкил;
К612 обозначает водород или С1-С2-алкил или
К611 и К612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Нс11. где
НеМ обозначает морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую, пиперазиновую или 4№(С£-С2алкил)пиперазиновую группу;
υ обозначает -О- (кислород) или -С(О)НН-,
Т3 обозначает С2-С4-алкилен с линейной цепью;
К613 обозначает водород, С1-С2-алкил, С3-С5-циклоалкил или С1-С2-алкокси-С2-С3-алкил,
К614 обозначает водород или С1-С2-алкил или К613 и К614 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не12, где
Не12 обозначает морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую, пиперазиновую или 4Ν-(Οι-Ο4алкил)пиперазиновую группу;
К62 обозначает С1-С2-алкил;
Аа1 обозначает 1,1'-бифенил-3-ил или 1,1'-бифенил-4-ил;
НМ обозначает бис-гетероарильный радикал, состоящий из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей моноциклические 5- или 6-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и тиофенильной группы, где указанные гетероарильные и тиофенильные группы связаны друг с другом простой связью и где НМ с помощью указанного тиофенильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
АМ обозначает фенилтиофенил;
На1 обозначает 3-(гетероарил)фенильный или 4-(гетероарил)фенильный радикал, каждый из которых состоит из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей моноциклические 5- или 6членные гетероарильные радикалы, содержащие 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и фенильной группы, где указанные гетероарильные и фенильные группы связаны друг с другом простой связью и где На1 с помощью указанного фенильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
На2 обозначает 3-(гетероарил)фенильный или 4-(гетероарил)фенильный радикал, каждый из которых состоит из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей конденсированные бициклические 9- или 10-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и фенильной группы, где указанные гетероарильные и фенильные группы связаны друг с другом простой связью и где На2 с помощью указанного фенильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
К7 обозначает гидроксил или 2-аминофенил, и соли этих соединений.
В другом варианте осуществления другими соединениями, соответствующими объекту В настоящего изобретения, которые следует особо отметить, являются такие соединения формулы (I), в которой
К1 обозначает водород;
К2 обозначает водород;
К3 обозначает водород;
К4 обозначает водород;
К5 обозначает водород;
К6 обозначает -Τ1-01, где
Т1 обозначает связь, замещен с помощью К61 и/или К62 по концевому кольцу и обозначает Аа1, НМ, На1, На2 или АМ, где
К61 обозначает С1-С2-алкил, С1-С2-алкоксигруппу, гидроксил, трифторметил, галоген, гидрокси-С1С2-алкил, С1-С2-алкилсульфониламиногруппу, С1-С2-алкилкарбониламиногруппу, ди-С1-С2-алкиламиносульфонил, -Τ2-Ν(Κ611)Κ612 или -υ-Τ3-Ν(Κ613)Κ614, где
Т2 обозначает связь или С1-С4-алкилен с линейной цепью;
К611 обозначает водород, С1-С2-алкил, С3-С5-циклоалкил или С1-С2-алкокси-С2-С3-алкил;
К612 обозначает водород или С1-С2-алкил или
К611 и К612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не11, где
НеМ обозначает морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую, пиперазиновую или 4№(С£-С2алкил)пиперазиновую группу;
- 34 015533 υ обозначает -О- (кислород) или -С(О)ЯН-;
Т3 обозначает С2-С4-алкилен с линейной цепью;
К613 обозначает водород, С1-С2-алкил, С3-С5-циклоалкил или С1-С2-алкокси-С2-С3-алкил;
К614 обозначает водород или С£-С2-алкил или
К613 и К614 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не12, где
Не12 обозначает морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую, пиперазиновую или 4Ν-(Οι-Ο4алкил)пиперазиновую группу;
К62 обозначает С£-С2-алкил;
Аа1 обозначает 1,1'-бифенил-3-ил или 1,1'-бифенил-4-ил;
Н111 обозначает бис-гетероарильный радикал, состоящий из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей моноциклические 5- или 6-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и тиофенильной группы, где указанные гетероарильные и тиофенильные группы связаны друг с другом простой связью и где Н111 с помощью указанного тиофенильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
Λ111 обозначает фенилтиофенил или фенилпиридинил;
На1 обозначает 3-(гетероарил)фенильный или 4-(гетероарил)фенильный радикал, каждый из которых состоит из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей моноциклические 5- или 6членные гетероарильные радикалы, содержащие 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и фенильной группы, где указанные гетероарильные и фенильные группы связаны друг с другом простой связью и где На1 с помощью указанного фенильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
На2 обозначает 3-(гетероарил)фенильный или 4-(гетероарил)фенильный радикал, каждый из которых состоит из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей конденсированные бициклические 9- или 10-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и фенильной группы, где указанные гетероарильные и фенильные группы связаны друг с другом простой связью и где На2 с помощью указанного фенильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
К7 обозначает гидроксил или 2-аминофенил, и соли этих соединений.
Соединениями, соответствующими объекту В настоящего изобретения, которые в еще большей степени следует особо отметить, являются такие соединения формулы (I), в которой
К1 обозначает водород;
К2 обозначает водород;
К3 обозначает водород;
К4 обозначает водород;
К5 обозначает водород;
К6 обозначает -Т1-Щ1, где
Т1 обозначает связь, замещен с помощью К61 по концевому кольцу и обозначает Аа1 или ΛΚ1, где
Аа1 обозначает 1,1'-бифенил-3-ил или 1,1'-бифенил-4-ил;
Λ111 обозначает фенилтиофенил,
К61 обозначает метоксигруппу, гидроксиметил, метилсульфониламиногруппу, метилкарбониламиногруппу, диметиламиносульфонил, -Т2-МК611)К612 или ^^3-^^613)^614, где
Т2 обозначает связь, метилен, диметилен или триметилен;
К611 обозначает водород, метил, циклопропил или 2-метоксиэтил;
К612 обозначает водород или метил или
К611 и К612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не11, где
Не11 обозначает морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую, пиперазиновую или 4№метилпиперазиновую группу, υ обозначает -О- (кислород) или -С(О)МН-,
Т3 обозначает диметилен или триметилен;
К613 обозначает водород, метил, циклопропил или 2-метоксиэтил;
К614 обозначает водород или метил или
К613 и К614 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не12, где
Не12 обозначает морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую, пиперазиновую или 4№метилпиперазиновую группу, или замещен с помощью К61 по концевому кольцу и обозначает Н111 или На1, где
Н111 обозначает пиридинилтиофенил;
На1 обозначает 3-(пиридинил)фенил или 4-(пиридинил)фенил;
- 35 015533
В61 обозначает метоксигруппу или -Т2-Ы(В611)В612, где Т2 обозначает связь, метилен, диметилен или триметилен;
В611 обозначает водород, метил, циклопропил или 2-метоксиэтил;
В612 обозначает водород или метил или
В611 и В612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не!1, где
Не!1 обозначает морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую, пиперазиновую или 4Ы-метилпиперазиновую группу, или обозначает
3- (Ш-метилпиразолил)фенил, 4-(Ш-метилпиразолил)фенил, 3-(Ш-метилиндолил)фенил или
4- (Ш-метилиндолил)фенил;
В7 обозначает гидроксил или 2-аминофенил, и соли этих соединений.
Другими соединениями, соответствующими объекту В настоящего изобретения, которые в еще большей степени следует особо отметить, являются такие соединения формулы (I), в которой
В1, В2, В3, В4 и В5, все, обозначают водород;
В6 обозначает -Т1-Ц1, где
Т1 обозначает связь, обозначает (Ш-метилпиразолил)тиофенил,
3- (диметилизоксазолил)фенил или
4- (диметилизоксазолил)фенил, и соли этих соединений.
В другом варианте осуществления дополнительными другими соединениями, соответствующими объекту В настоящего изобретения, которые в еще большей степени следует особо отметить, являются такие соединения формулы (I), в которой
В1 обозначает водород;
В2 обозначает водород;
В3 обозначает водород;
В4 обозначает водород;
В5 обозначает водород;
В6 обозначает -Т1-Ц1, где
Т1 обозначает связь, замещен с помощью В61 по концевому кольцу и обозначает Аа1 или АЫ, где
Аа1 обозначает 1,1'-бифенил-3-ил или 1,1'-бифенил-4-ил;
АЫ обозначает фенилтиофенил или фенилпиридинил;
В61 обозначает метоксигруппу, гидроксил, трифторметил, гидроксиметил, метилсульфониламиногруппу, метилкарбониламиногруппу, диметиламиносульфонил, -Т2-Ы(В611)В612 или
-и-Т3-Ы(В613)В614, где
Т2 обозначает связь, метилен, диметилен или триметилен,
В611 обозначает водород, метил, циклопропил, циклопентил или 2-метоксиэтил;
В612 обозначает водород или метил или
В611 и В612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не!1, где
Не!1 обозначает морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую, пиперазиновую или 4Ы-метилпиперазиновую группу;
и обозначает -О- (кислород) или -С(О)ЯН-;
Т3 обозначает диметилен или триметилен;
В613 обозначает водород, метил, циклопропил, циклопентил или 2-метоксиэтил;
В614 обозначает водород или метил или
В613 и В614 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не!2, где
Не!2 обозначает морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую, пиперазиновую или 4Ы-метилпиперазиновую группу, или замещен с помощью В61 по концевому кольцу и обозначает НЫ или На1, где
НЫ обозначает пиридинилтиофенил или бипиридил;
На1 обозначает 3-(пиридинил)фенил или 4-(пиридинил)фенил;
В61 обозначает метоксигруппу или -Т2-Ы(В611)В612, где
Т2 обозначает связь, метилен, диметилен или триметилен;
В611 обозначает водород, метил, циклопропил, циклопентил или 2-метоксиэтил;
В612 обозначает водород или метил или
В611 и В612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не!1, где
- 36 015533
Не11 обозначает морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую, пиперазиновую или 4Ы-метилпиперазиновую группу, или обозначает
3- (Ш-метилпиразолил)фенил, 4-(Ш-метилпиразолил)фенил, (Ш-метилпиразолил)тиофенил, (Ш-метилпиразолил)пиридинил, 3-(метилтиазолил)фенил, 4-(метилтиазолил)фенил, (метилтиазолил)тиофенил, (метилтиазолил)пиридинил, 3-(диметилизоксазолил)фенил,
4- (диметилизоксазолил)фенил, 3-(Ш-метилиндолил)фенил или 4-(Ш-метилиндолил)фенил;
К7 обозначает гидроксил или 2-аминофенил, и соли этих соединений.
Соединениями, соответствующими объекту В настоящего изобретения, которые следует отметить, являются такие соединения формулы (I), в которой
К1 обозначает водород;
К2 обозначает водород;
К3 обозначает водород;
К4 обозначает водород;
К5 обозначает водород;
К6 обозначает -Т1-ф1. где
Т1 обозначает связь, ф1 замещен с помощью К61 по концевому кольцу и обозначает Аа1 или АЬ1, где
Аа1 обозначает 1,1'-бифенил-3-ил или 1,1'-бифенил-4-ил;
А111 обозначает фенилтиофенил;
К61 обозначает гидроксиметил, метилсульфониламиногруппу, метилкарбониламиногруппу, диметиламиносульфонил, -Т2-Ы(К611)К612 или -и-Т3-Ы(К613)К614, где Т2 обозначает метилен, диметилен или триметилен;
К611 обозначает метил, циклопропил или 2-метоксиэтил;
К612 обозначает водород или метил или
К611 и К612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не11, где
Не11 обозначает морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую или 4Ы-метилпиперазиновую группу;
и обозначает -О- (кислород) или -С(О)ИН-;
Т3 обозначает диметилен или триметилен;
К613 обозначает метил;
К614 обозначает метил или
К613 и К614 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не12, где
Не12 обозначает морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую или 4Ы-метилпиперазиновую группу, или ф1 замещен с помощью К61 по концевому кольцу и обозначает Н111 или На1, где
Н111 обозначает пиридинилтиофенил;
На1 обозначает 3-(пиридинил)фенил или 4-(пиридинил)фенил;
К61 обозначает метоксигруппу или -Т2-Ы(К611)К612, где Т2 обозначает связь;
К611 обозначает водород или метил;
К612 обозначает водород или метил или
611 и К612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не11, где
Не11 обозначает морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую или 4Ы-метилпиперазиновую группу, или обозначает
3-(Ш-метилпиразолил)фенил, 4-(Ш-метилпиразолил)фенил,
3- (Ш-метилиндолил)фенил или 4-(Ш-метилиндолил)фенил;
К7 обозначает гидроксил или 2-аминофенил, и соли этих соединений.
Другими соединениями, соответствующими объекту В настоящего изобретения, которые следует отметить, являются такие соединения формулы (I), в которой
К1, К2, К3, К4 и К5, все, обозначают водород;
К6 обозначает -Т1-ф1, где
Т1 обозначает связь,
О обозначает (Ш-метилпиразол-4-ил)тиофенил, 3-(диметилизоксазолил)фенил или
4- (диметилизоксазолил)фенил, и соли этих соединений.
- 37 015533
В другом варианте осуществления дополнительными другими соединениями, соответствующими объекту В настоящего изобретения, которые следует отметить, являются такие соединения формулы (I), в которой
К1 обозначает водород;
К2 обозначает водород;
К3 обозначает водород;
К4 обозначает водород;
К5 обозначает водород;
К6 обозначает -Τ1-01, где
Т1 обозначает связь, обозначает
2'-(К61)-1,1 '-бифенил-3-ил, 2'-(К61)-1,1'-бифенил-4-ил, 3'-(К61)-1,1'-бифенил-3-ил, 3'-(К61)-1,1'-бифенил-4-ил, 4'-(К61)-1,1'-бифенил-3-ил или 4'-(К61)-1,1'-бифенил-4-ил, где
К61 обозначает метоксигруппу, гидроксил, трифторметил, гидроксиметил, метилсульфониламиногруппу, метилкарбониламиногруппу, диметиламиносульфонил, -Τ2-Ν(Κ611)К612 или
-υ-Τ3-Ν(Κ613)Κ614, где Т2 обозначает связь, метилен, диметилен или триметилен;
К611 обозначает водород, метил, циклопропил, циклопентил или 2-метоксиэтил;
К612 обозначает водород или метил или
К611 и К612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не11, где
Не(1 обозначает морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую или 4№метилпиперазиновую группу, или υ обозначает -О- (кислород);
Т3 обозначает диметилен или триметилен;
К613 и К614 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не12, где
Не(2 обозначает морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую или 4№метилпиперазиновую группу, или υ обозначает -С(О)ЯН-;
Т3 обозначает диметилен или триметилен;
К613 обозначает метил;
К614 обозначает метил; или обозначает
5- [3-(К61)-фенил]тиофен-2-ил, 5-[4-(К61)-фенил]тиофен-2-ил,
2-[3-(К61)-фенил]пиридин-4-ил, 2-[4-(К61)-фенил]пиридин-4-ил,
6- [3-(К61)- фенил] пиридин-3-ил или 6-[4-(К61)-фенил]пиридин-3-ил, где
К61 обозначает метоксигруппу, гидроксил, трифторметил, гидроксиметил, метилсульфониламиногруппу, метилкарбониламиногруппу, диметиламиносульфонил, -Τ2-Ν(Κ611)К612 или
-υ-Τ3-Ν(Κ613)Κ614, где Т2 обозначает связь, метилен, диметилен или триметилен, или
К611 обозначает метил, циклопропил, циклопентил или 2-метоксиэтил;
К612 обозначает водород; или
К611 обозначает водород;
К612 обозначает водород; или
К611 обозначает метил;
К612 обозначает метил; или
К611 и К612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не11, где
Не(1 обозначает морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую или 4№метилпиперазиновую группу, или υ обозначает -О- (кислород),
Т3 обозначает диметилен или триметилен;
К613 и К614 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не12, где
Не(2 обозначает морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую или 4№метилпиперазиновую группу, или обозначает 5-[2-(К61)-пиридин-4-ил]тиофен-2-ил или 5-[6-(К61)-пиридин-3-ил]тиофен-2-ил, где
К61 обозначает аминогруппу, метоксигруппу, диметиламиногруппу или -Т2-Ы(К611)К612, где Т2 обозначает связь;
К611 и К612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не11, где
- 38 015533
Не11 обозначает морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую или 4№метилпиперазиновую группу, или обозначает
2- [2-(К61)-пиридин-4-ил]пиридин-4-ил, 2-[6-(К61)-пиридин-3-ил]пиридин-4-ил,
3- [2-(К61)-пиридин-4-ил]пиридин-6-ил или 3-[6-(К61)-пиридин-3-ил]пиридин-6-ил, где
К61 обозначает аминогруппу, метоксигруппу, диметиламиногруппу или -Т2-^К611)К612, где Т2 обозначает связь;
К611 и К612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не11, где
Не11 обозначает морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую или 4№метилпиперазиновую группу, или обозначает
3- [2-(К61) -пиридин-4 -ил] фенил, 4- [2-(К61) -пиридин-4 -ил] фенил, 3-[6-(К61)-пиридин-3-ил]фенил или 4-[6-(К61)-пиридин-3-ил]фенил, где К61 обозначает аминогруппу, метоксигруппу, диметиламиногруппу или -Т2-^К611)К612, где Т2 обозначает связь;
К611 и К612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не11, где
Не11 обозначает морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую или 4№метилпиперазиновую группу, или обозначает
3-(Ш-метилпиразол-4-ил)фенил, 4-(Ш-метилпиразол-4-ил)фенил,
5-(Ш-метилпиразол-4-ил)тиофен-2-ил, 6-(Ш-метилпиразол-4-ил)пиридин-3-ил,
5-(2-метилтиазол-4-ил)тиофен-2-ил,
3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)фенил, 4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)фенил,
3-(Ш-метилиндол-5-ил)фенил или 4-(Ш-метилиндол-5-ил)фенил;
К7 обозначает гидроксил или 2-аминофенил, и соли этих соединений.
Соединениями, соответствующими объекту В настоящего изобретения, которые в еще большей степени следует отметить, являются такие соединения формулы (I), в которой
К1 обозначает водород;
К2 обозначает водород;
К3 обозначает водород;
К4 обозначает водород;
К5 обозначает водород;
К6 обозначает -Т1-01, где Т1 обозначает связь, обозначает
2'-(К61)-1,1'-бифенил-3-ил, 2'-(К61)-1,1'-бифенил-4-ил, 3'-(К61)-1,1'-бифенил-3-ил,
3'-(К61)-1,1'-бифенил-4-ил, 4'-(К61)-1,1'-бифенил-3-ил или 4'-(К61)-1,1'-бифенил-4-ил, где
К61 обозначает гидроксиметил, метилсульфониламиногруппу, метилкарбониламиногруппу, диметиламиносульфонил, -Т2-МК611)К612 или -и-Т3-^К613)К614, где
Т2 обозначает метилен, диметилен или триметилен;
К611 обозначает метил, циклопропил или 2-метоксиэтил;
К612 обозначает водород или метил или
К611 и К612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не11, где
Не11 обозначает морфолиновую, пирролидиновую или 4№метилпиперазиновую группу, или и обозначает -О- (кислород),
Т3 обозначает диметилен или триметилен;
К613 и К614 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не12, где
Не12 обозначает морфолиновую, пирролидиновую или 4№метилпиперазиновую группу, или и обозначает -^Ο)ΝΉ-,
Т3 обозначает диметилен или триметилен;
К613 обозначает метил;
К614 обозначает метил; или обозначает 5-[3-(К61)-фенил]тиофен-2-ил или 5-[4-(К61)-фенил]тиофен-2-ил, где
К61 обозначает -Т2-МК611)К612 или -И-Т3-^К613)К614, где Т2 обозначает метилен, диметилен или триметилен;
К611 обозначает метил;
К612 обозначает метил или
- 39 015533
К611 и К612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не11, где
Не11 обозначает морфолиновую, пирролидиновую или 4№метилпиперазиновую группу, и обозначает -О- (кислород),
Т3 обозначает диметилен или триметилен;
К613 и К614 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не12, где
Не12 обозначает морфолиновую, пирролидиновую или 4№метилпиперазиновую группу, или обозначает 5-[2-(К61)-пиридин-4-ил]тиофен-2-ил или 5-[6-(К61)-пиридин-3-ил]тиофен-2-ил, где К61 обозначает аминогруппу или -Τ2-Ν(Κ611)Κ612, где
Т2 обозначает связь,
К611 и К612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не11, где
Не11 обозначает морфолиновую, пирролидиновую или 4№метилпиперазиновую группу, или 01 обозначает
3-[2-(К61)-пиридин-4-ил]фенил, 4-[2-(К61)-пиридин-4-ил]фенил,
3-[6-(К61)-пиридин-3-ил] фенил или 4-[6-(К61)-пиридин-3-ил]фенил, где
К61 обозначает аминогруппу, метоксигруппу или -Τ2-Ν(Κ611)Κ612, где Т2 обозначает связь;
К611 и К612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не11, где
Не11 обозначает морфолиновую, пирролидиновую или 4№метилпиперазиновую группу, или 01 обозначает
3-(Ш-метилпиразол-4-ил)фенил, 4-(Ш-метилпиразол-4-ил)фенил, 3-(Ш-метилиндол-5-ил)фенил или 4-(Ш-метилиндол-5-ил)фенил;
К7 обозначает гидроксил или 2-аминофенил, и соли этих соединений.
Другими соединениями, соответствующими объекту В настоящего изобретения, которые в еще большей степени следует отметить, являются такие соединения формулы (I), в которой
К1, К2, К3, К4 и К5, все, обозначают водород;
К6 обозначает -Τ1-φ1, где
Т1 обозначает связь, обозначает 5-(Ш-метилпиразол-4-ил)тиофен-2-ил,
3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)фенил или 4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)фенил, и соли этих соединений.
Соединениями, соответствующими объекту В настоящего изобретения, которые следует особо отметить, являются такие соединения формулы (I), в которой
К1 обозначает водород;
К2 обозначает водород;
К3 обозначает водород; К4 обозначает водород; К5 обозначает водород;
К6 обозначает -Τ1-φ1, где
Т1 обозначает связь, обладает любым значением, выбранным из группы, включающей 3'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-4-ил, 3'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-3-ил, 4'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-4-ил, 4'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-3-ил, 3'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил, 4'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил, 4'-(3 -морфолин-4-илпропил)бифенил-3 -ил, 4'-(4-метилпиперазин-1 -илметил)бифенил-3-ил, 4'-(2-морфолин-4-илэтокси)бифенил-3-ил, 4'-(3-морфолин-4-илпропокси)бифенил-3-ил, 4'-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этокси]бифенил-3-ил, 4'-(2-пирролидин-1-илэтокси]бифенил-3-ил, 2'-диметиламинометилбифенил-4-ил, 4'-диметиламинометилбифенил-4-ил, 2'-диметиламинометилбифенил-3-ил, 4'-диметиламинометилбифенил-3-ил, 3'-[(2-диметиламиноэтиламино)карбонил]бифенил-4-ил, 4'-[(2-диметиламиноэтиламино)карбонил]бифенил-4-ил, 4'-[(2-диметиламиноэтиламино)карбонил]бифенил-3-ил, 2'-метилсульфониламинобифенил-4-ил, 3'-метилсульфониламинобифенил-4-ил, 4'-метилсульфониламинобифенил-4-ил, 4'-диметилсульфамоилбифенил-4-ил, 3'-ацетамидобифенил-4-ил, 4'-ацетамидобифенил-4-ил, 4'-(2-метоксиэтиламино)метилбифенил-3-ил, 4'-циклопропиламинометилбифенил-3-ил,
3'-гидроксиметилбифенил-4-ил,
- 40 015533
5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]тиофен-2-ил,
5-(Ш-метилпиразол-4-ил)тиофен-2-ил,
5-[4-(2-морфолин-4-илэтил)фенил]тиофен-2-ил,
5-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]тиофен-2-ил, 5-[3-(морфолин-4-илметил)фенил]тиофен-2-ил, 5-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]тиофен-2-ил,
5-[4-(3-морфолин-4-илпропокси)фенил]тиофен-2-ил,
5-{4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}тиофен-2-ил, 5-(4-диметиламинометилфенил)тиофен-2-ил,
4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]фенил,
3- [2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]фенил,
4- [6-аминопиридин-3 -ил] фенил, 3- [6-аминопиридин-3 -ил] фенил,
4-[6-метоксипиридин-3-ил]фенил, 3-[6-метоксипиридин-3-ил]фенил,
3- (Ш-метилпиразол-4-ил)фенил, 4-(Ш-метилпиразол-4-ил)фенил,
4- (3,5-диметилизоксазол-4-ил)фенил и
4- (Ш-метилиндол-5-ил)фенил;
К7 обозначает гидроксил или 2-аминофенил, и соли этих соединений.
В одном варианте осуществления соединениями, соответствующими объекту В настоящего изобретения, которые в еще большей степени следует особо отметить, являются такие соединения формулы (I), в которой
К1 обозначает водород;
К2 обозначает водород;
К3 обозначает водород;
К4 обозначает водород;
К5 обозначает водород;
К6 обозначает -Т1-Ц1, где
Т1 обозначает связь, обладает любым значением, выбранным из группы, включающей 4'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-3-ил,
4'-(3 -морфолин-4-илпропокси)бифенил-3 -ил,
4'-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этокси]бифенил-3-ил,
4'-диметиламинометилбифенил-4-ил,
5- [2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]тиофен-2-ил,
5-(4-диметиламинометилфенил)тиофен-2-ил,
4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]фенил,
3- [2-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридин-4-ил] фенил,
4- [6-аминопиридин-3-ил]фенил и
4- (Ш-метилпиразол-4-ил)фенил;
К7 обозначает гидроксил, и соли этих соединений.
В другом варианте осуществления соединениями, соответствующими объекту В настоящего изобретения, которые в еще большей степени следует особо отметить, являются такие соединения формулы (I), в которой
К1 обозначает водород;
К2 обозначает водород;
К3 обозначает водород;
К4 обозначает водород;
К5 обозначает водород;
К6 обозначает-Т1-Ц1, где
Т1 обозначает связь, обладает любым значением, выбранным из группы, включающей
4'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-3-ил, 4'-(3-морфолин-4-илпропокси)бифенил-3-ил, 4'-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]бифенил-3-ил, 4'-диметиламинометилбифенил-4-ил,
5- [2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]тиофен-2-ил,
5-(4-диметиламинометилфенил)тиофен-2-ил, 4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]фенил,
3- [2-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридин-4-ил] фенил, 4-[6-аминопиридин-3-ил] фенил и
4- (Ш-метилпиразол-4-ил)фенил;
К7 обозначает 2-аминофенил, и соли этих соединений.
- 41 015533
В первом варианте осуществления объекта С (варианте осуществления С1) настоящего изобретения соединениями. соответствующими объекту С настоящего изобретения. которые в еще большей степени следует отметить. являются такие соединения формулы (I). в которой
К1 обозначает водород или С1-С4-алкил;
К2 обозначает водород или С1-С4-алкил;
К3 обозначает водород или С1-С4-алкил;
К4 обозначает водород или С1-С4-алкил;
К5 обозначает водород или С1-С4-алкил;
К6 обозначает -Т1-01. где
Т1 обозначает связь. или замещен с помощью К61 и/или К62 и обозначает Аа1. НЫ. На1. На2. На3 или АЫ. или является незамещенным и обозначает На2 или На3; где
К61 обозначает С1-С4-алкил. С1-С4-алкоксигруппу. галоген или -Т2-Ы(К611)К612. где Т2 обозначает связь или С1 -С4-алкилен;
К611 обозначает водород или С2-С4-алкил;
К612 обозначает водород или С1-С4-алкил или
К611 и К612 совместно и с включением атома азота. с которым они связаны. образуют гетероциклическое кольцо Не!1. где
Не!1 обозначает морфолиновую. пиперидиновую. пирролидиновую. пиперазиновую или 4№метилпиперазиновую группу;
К62 обозначает С1-С4-алкил;
Аа1 обозначает бифенил;
Н111 обозначает бис-гетероарильный радикал. состоящий из двух гетероарильных групп. которые независимо выбраны из группы. включающей моноциклические 5- или 6-членные гетероарильные радикалы. содержащие 1 или 2 гетероатома. каждый из которых выбран из группы. включающей азот. кислород и серу. и которые связаны друг с другом простой связью;
А111 обозначает фенилгетероарильный радикал. состоящий из фенильной группы и гетероарильной группы. выбранной из группы. включающей моноциклические 5- или 6-членные гетероарильные радикалы. содержащие 1 или 2 гетероатома. каждый из которых выбран из группы. включающей азот. кислород и серу. где указанные фенильные и гетероарильные группы связаны друг с другом простой связью и где А111 с помощью указанного гетероарильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
На1 обозначает гетероарилфенильный радикал. состоящий из гетероарильной группы. выбранной из группы. включающей моноциклические 5- или 6-членные гетероарильные радикалы. содержащие 1 или 2 гетероатома. каждый из которых выбран из группы. включающей азот. кислород и серу. и фенильной группы. где указанные гетероарильные и фенильные группы связаны друг с другом простой связью и где На1 с помощью указанного фенильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
На2 обозначает гетероарилфенильный радикал. состоящий из гетероарильной группы. выбранной из группы. включающей конденсированные бициклические 9- или 10-членные гетероарильные радикалы. содержащие 1. 2 или 3 гетероатома. каждый из которых выбран из группы. включающей азот. кислород и серу. и фенильной группы. где указанные гетероарильные и фенильные группы связаны друг с другом простой связью и где На2 с помощью указанного фенильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
На3 обозначает гетероарилфенильный радикал. состоящий из гетероарильной группы. выбранной из группы. включающей моноциклические 5-членные гетероарильные радикалы. содержащие 3 или 4 гетероатома. каждый из которых выбран из группы. включающей азот. кислород и серу. и фенильной группы. где указанные гетероарильные и фенильные группы связаны друг с другом простой связью и где На3 с помощью указанного фенильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
К7 обозначает гидроксил или 2-аминофенил. и соли этих соединений.
Во втором варианте осуществления объекта С (варианте осуществления С2) соединениями. соответствующими объекту С настоящего изобретения. которые в еще большей степени следует отметить. являются такие соединения формулы (I). в которой
К1 обозначает водород или С1-С4-алкил;
К2 обозначает водород или С1-С4-алкил;
К3 обозначает водород или С1-С4-алкил;
К4 обозначает водород или С1-С4-алкил;
К5 обозначает водород или С1-С4-алкил;
К6 обозначает -Т1-01. где
Т1 обозначает связь. или замещен с помощью К61 и обозначает Аа1. На1. На2 или На3. или является незамещенным и обозначает На2 или На3. где
- 42 015533
К61 обозначает С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, галоген или -Т2-МК611)К612, где Т2 обозначает связь или С1 -С4-алкилен;
К611 обозначает водород или С1-С4-алкил;
К612 обозначает водород или С1-С4-алкил или
К611 и К612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не!1, где
Не!1 обозначает морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую, пиперазиновую или 4№метилпиперазиновую группу;
Аа1 обозначает бифенил;
На1 обозначает гетероарилфенильный радикал, состоящий из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей моноциклические 5- или 6-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и фенильной группы, где указанные гетероарильные и фенильные группы связаны друг с другом простой связью и где На1 с помощью указанного фенильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
На2 обозначает гетероарилфенильный радикал, состоящий из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей конденсированные бициклические 9- или 10-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1, 2 или 3 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и фенильной группы, где указанные гетероарильные и фенильные группы связаны друг с другом простой связью и где На2 с помощью указанного фенильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
На3 обозначает гетероарилфенильный радикал, состоящий из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей моноциклические 5-членные гетероарильные радикалы, содержащие 3 или 4 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и фенильной группы, где указанные гетероарильные и фенильные группы связаны друг с другом простой связью и где На3 с помощью указанного фенильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
К7 обозначает гидроксил или 2-аминофенил, и соли этих соединений.
Соединениями, соответствующими варианту осуществления С1 объекта С настоящего изобретения, которые следует особо отметить, являются такие соединения формулы (I), в которой
К1 обозначает водород;
К2 обозначает водород;
К3 обозначает водород;
К4 обозначает водород;
К5 обозначает водород,
К6 обозначает -Т1-01, где
Т1 обозначает связь, или замещен с помощью К61 по концевому кольцу и обозначает Аа1, НЬ1, На1 или АЬ1, или обозначает [Ш-(С1 -С4-алкил)индолил] фенил, [Ш-(С1 -С4-алкил)пиразолил] фенил, [Ш-(С1 -С4-алкил)имидазолил] фенил, [Ш-(С1 -С4-алкил)триазолил] фенил, [Ш-(С1 -С4-алкил)тетразолил] фенил, [Ш-(С1 -С4-алкил)бензимидазолил] фенил, [Ш-(С1-С4-алкил)бензотриазолил]фенил или [Ш-(С1-С4-алкил)индазол]фенил, или обозначает [Ш-(С1-С4-алкил)индолил]тиофенил, [Ш-(С1-С4-алкил)пиразолил]тиофенил, [Ш-(С1-С4-алкил)имидазолил]тиофенил, [Ш-(С1-С4-алкил)триазолил]тиофенил, [Ш-(С1 -С4-алкил)тетразолил]тиофенил, [Ш-(С1 -С4-алкил)бензимидазолил]тиофенил, [Ш-(С1-С4-алкил)бензотриазолил]тиофенил или [Ш-(С1-С4-алкил)индазол]тиофенил, или обозначает [моно- или ди-(С1-С4-алкил)изоксазолил] фенил или [моно- или ди-(С1-С4алкил)изоксазолил]тиофенил, где
К61 обозначает С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, галоген или -Т2-МК611)К612, где Т2 обозначает связь или С1-С4-алкилен;
К611 обозначает водород или С1-С4-алкил;
К612 обозначает водород или С1-С4-алкил или
К611 и К612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не!1, где
Не!1 обозначает морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую, пиперазиновую или 4№метилпиперазиновую группу;
Аа1 обозначает 1,1'-бифенил-4-ил или 1,1'-бифенил-3-ил;
НЬ1 обозначает пиридинилтиофенил;
На1 обозначает 3-(пиридинил)фенил или 4-(пиридинил)фенил;
АЬ1 обозначает фенилтиофенил;
К7 обозначает гидроксил или 2-аминофенил,
- 43 015533 и соли этих соединений.
Соединениями, соответствующими варианту осуществления С2 объекта С настоящего изобретения, которые следует особо отметить, являются такие соединения формулы (I), в которой
К1 обозначает водород;
К2 обозначает водород;
К3 обозначает водород;
К4 обозначает водород;
К5 обозначает водород;
К6 обозначает -Т1-ф1, где
Т1 обозначает связь, или замещен с помощью К61 по концевому кольцу и обозначает Аа1 или На1, или обозначает [Ш-(С1 -С4-алкил)индолил] фенил, |1Ν-(ί.’ι -С4-алкил)пиразолил] фенил, [Ш-(С1 -С4-алкил)имидазолил] фенил, [1Ν-(^ -С4-алкил)триазолил] фенил, [1Ν-(θ! -С4-алкил)тетразолил] фенил, [1Ν-(^ -С4-алкил)бензимидазолил] фенил, [Ш-(С1-С4-алкил)бензотриазолил]фенил или [Ш-(С1-С4-алкил)индазол]фенил, где
К61 обозначает С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, галоген или -Т2-Ы(К611)К612, где Т2 обозначает связь или С1 -С4-алкилен;
К611 обозначает водород или С1-С4-алкил;
К612 обозначает водород или С1-С4-алкил или
К611 и К612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Нс11. где
Не11 обозначает морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую, пиперазиновую или 4№метилпиперазиновую группу;
Аа1 обозначает 1,1'-бифенил-4-ил или 1,1'-бифенил-3-ил;
На1 обозначает 3-(пиридинил)фенил или 4-(пиридинил)фенил;
К7 обозначает гидроксил или 2-аминофенил, и соли этих соединений.
Соединениями, соответствующими варианту осуществления С1 объекта С настоящего изобретения, которые в еще большей степени следует особо отметить, являются такие соединения формулы (I), в которой
К1 обозначает водород;
К2 обозначает водород;
К3 обозначает водород;
К4 обозначает водород;
К5 обозначает водород;
К6 обозначает -Т1-ф1, где
Т1 обозначает связь, или замещен с помощью К61 по пиридиновому кольцу и обозначает 3-(пиридинил)фенил или
4-(пиридинил)фенил, или обозначает
2'-(К61)-1,1 '-бифенил-4-ил, 3 '-(К61)-1,1'-бифенил-4-ил, 4'-(К61)-1,1 '-бифенил-4-ил, 2'-(К61)-1,1'-бифенил-3-ил, 3'-(К61)-1,1'-бифенил-3-ил или 4'-(К61)-1,1'-бифенил-3-ил, или 01 замещен с помощью К61 по пиридиновому кольцу и обозначает пиридинилтио фенил, или 01 замещен с помощью К61 по фенильному кольцу и обозначает фенилтиофенил, или 01 обозначает
3-[Ш-метилиндолил] фенил, 4-[Ш-метилиндолил] фенил,
3- [Ш-метилпиразолил]фенил или
4- [Ш-метилпиразолил]фенил, или обозначает [Ш-метилпиразолил]тиофенил, или обозначает 3-[диметилизоксазолил] фенил или 4-[диметилизоксазолил]фенил, где
К61 обозначает С3-С2-алкоксигруппу, аминогруппу или -Τ2-Ν(Κ611)Κ612, где Т2 обозначает связь, метилен, диметилен или триметилен;
К611 обозначает С1-С2-алкил;
К612 обозначает С1-С2-алкил или
К611 и К612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не11, где
Не11 обозначает морфолиновую, пирролидиновую или 4№метилпиперазиновую группу;
К7 обозначает гидроксил или 2-аминофенил, и соли этих соединений.
- 44 015533
Соединениями, соответствующими варианту осуществления С2 объекта С настоящего изобретения, которые в еще большей степени следует особо отметить, являются такие соединения формулы (I), в которой
К1 обозначает водород;
К2 обозначает водород;
К3 обозначает водород;
К4 обозначает водород;
К5 обозначает водород;
К6 обозначает -Т1-01, где
Т1 обозначает связь, или замещен с помощью К61 по пиридиновому кольцу и обозначает 3-(пиридинил)фенил или
4-(пиридинил)фенил, или обозначает 3'-(К61)-1,1'-бифенил-4-ил или 4'-(К61)-1,1'-бифенил-4-ил, или обозначает
3-[Ш-метилиндолил] фенил, 4-[Ш-метилиндолил] фенил,
3-[Ш-метилпиразолил]фенил или 4-[Ш-метилпиразолил]фенил, где
К61 обозначает С1-С2-алкоксигруппу, аминогруппу или -Т2-^К611)К612, где Т2 обозначает связь или С1-С2-алкилен;
К611 обозначает С1-С2-алкил;
К612 обозначает С1-С2-алкил или
К611 и К612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не11, где
Не11 обозначает морфолиновую группу;
К7 обозначает гидроксил или 2-аминофенил, и соли этих соединений.
Соединениями, соответствующими варианту осуществления С1 объекта С настоящего изобретения, которые следует отметить, в одном варианте осуществления являются такие соединения формулы (I), в которой
К1 обозначает водород;
К2 обозначает водород;
К3 обозначает водород;
К4 обозначает водород;
К5 обозначает водород;
К6 обозначает -Т1-01, где
Т1 обозначает связь, или обозначает
3-(6-аминопиридин-3 -ил)фенил, 4-(6-аминопиридин-3 -ил)фенил,
3-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил или 4-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил, или 01 обозначает 3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]фенил или 4-[2-(4-метилпиперазин-1ил)пиридин-4-ил]фенил, или обозначает 3'-(К61)-1,1'-бифенил-4-ил или 4'-(К61)-1,1'-бифенил-4-ил, или обозначает 5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]тиофен-2-ил, или обозначает 5-[4-(К61)-фенил]тиофен-2-ил или 5-[3-(К61)-фенил]тиофен-2-ил, или обозначает 3-(Ш-метилиндол-5-ил)фенил, 4-(Ш-метилиндол-5-ил)фенил, 3-(Ш-метилпиразол-
4-ил)фенил или 4-(Ш-метилпиразол-4-ил)фенил, или обозначает 5-(Ш-метилпиразол-4-ил)тиофен-2-ил, или обозначает 3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)фенил или 4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)фенил, где
К61 обозначает -Т2-^К611)К612, где Т2 обозначает метилен, диметилен или триметилен или
К611 и К612, оба, обозначают метил или
К611 и К612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не11, где
Не11 обозначает морфолиновую или 4№метилпиперазиновую группу;
К7 обозначает гидроксил, и соли этих соединений.
Соединениями, соответствующими варианту осуществления С1 объекта С настоящего изобретения, которые следует отметить, в другом варианте осуществления являются такие соединения формулы (I), в которой
К1 обозначает водород;
К2 обозначает водород;
К3 обозначает водород;
К4 обозначает водород;
К5 обозначает водород;
- 45 015533
К6 обозначает -Т1-Ц1, где
Т1 обозначает связь, или обозначает
3-(6-аминопиридин-3-ил)фенил, 4-(6-аминопиридин-3-ил)фенил,
3-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил или 4-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил, или обозначает 3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]фенил или 4-[2-(4-метилпиперазин-1ил)пиридин-4-ил]фенил, или обозначает 3'-(К61)-1,1'-бифенил-4-ил или 4'-(К61)-1,1'-бифенил-4-ил, или обозначает 5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]тиофен-2-ил, или обозначает 5-[4-(К61)-фенил]тиофен-2-ил или 5-[3-(К61)-фенил]тиофен-2-ил, или обозначает 3-(Ш-метилиндол-5-ил)фенил, 4-(Ш-метилиндол-5-ил)фенил, 3-(Ш-метилпиразол-
4-ил)фенил или 4-(Ш-метилпиразол-4-ил)фенил, или обозначает 5-(Ш-метилпиразол-4-ил)тиофен-2-ил, или обозначает 3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)фенил или 4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)фенил, где К61 обозначает -Τ2-Ν(Κ611)Κ612, где
Т2 обозначает метилен, диметилен или триметилен, или
К611 и К612, оба, обозначают метил или
К611 и К612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Нс11. где
НеП обозначает морфолиновую или 4№метилпиперазиновую группу;
К7 обозначает 2-аминофенил, и соли этих соединений.
Соединениями, соответствующими варианту осуществления С2 объекта С настоящего изобретения, которые следует отметить, являются такие соединения формулы (I), в которой
К1 обозначает водород;
К2 обозначает водород;
К3 обозначает водород;
К4 обозначает водород;
К5 обозначает водород;
К6 обозначает -Т1-01, где
Т1 обозначает связь, или обозначает
3-(6-аминопиридин-3 -ил)фенил, 4-(6-аминопиридин-3 -ил)фенил, 3-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил или 4-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил, или 01 обозначает 3'-(К61)-1,1'-бифенил-4-ил или 4'-(К61)-1,1'-бифенил-4-ил, или 01 обозначает
3-(Ш-метилиндол-5-ил)фенил, 4-(Ш-метилиндол-5-ил)фенил,
3-(Ш-метилпиразол-4-ил)фенил или 4-(Ш-метилпиразол-4-ил)фенил, где
К61 обозначает -Τ2-Ν(Κ611)Κ612, где Т2 обозначает С1-С2-алкилен;
К611 и К612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не11, где Не11 обозначает морфолиновую группу;
К7 обозначает гидроксил или 2-аминофенил, и соли этих соединений.
Соединениями, соответствующими варианту осуществления С1 объекта С настоящего изобретения, которые в еще большей степени следует отметить, в одном варианте осуществления являются такие соединения формулы (I), в которой
К1 обозначает водород;
К2 обозначает водород;
К3 обозначает водород;
К4 обозначает водород;
К5 обозначает водород;
К6 обозначает -Т1-01, где
Т1 обозначает связь, обладает любым значением, выбранным из группы, включающей
3-(6-аминопиридин-3 -ил)фенил, 4-(6-аминопиридин-3 -ил)фенил,
3-(6-метоксипиридин-3 -ил)фенил, 4-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил,
3- [2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]фенил,
4- [2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]фенил,
3'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-4-ил, 3'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-3-ил,
4'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-4-ил, 4'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-3-ил, 3'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил, 4'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил,
4'-(3 -морфолин-4-илпропил)бифенил-3 -ил, 4'-(4-метилпиперазин-1 -илметил)бифенил-3-ил,
- 46 015533
2'-диметиламинометилбифенил-4-ил, 4'-диметиламинометилбифенил-4-ил, 2'-диметиламинометилбифенил-3-ил, 4'-диметиламинометилбифенил-3-ил,
5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]тиофен-2-ил,
5-[4-(2-морфолин-4-илэтил)фенил]тиофен-2-ил, 5-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]тиофен-2-ил,
5-[3-(морфолин-4-илметил)фенил]тиофен-2-ил, 4-(Ш-метилиндол-5-ил)фенил,
3- (Ш-метилпиразол-4-ил)фенил, 4-(Ш-метилпиразол-4-ил)фенил,
5-(4-диметиламинометилфенил)тиофен-2-ил, 5-(Ш-метилпиразол-4-ил)тиофен-2-ил и
4- (3,5-диметилизоксазол-4-ил)фенил;
В7 обозначает гидроксил, и соли этих соединений.
Соединениями, соответствующими варианту осуществления С1 объекта С настоящего изобретения, которые в еще большей степени следует отметить, в другом варианте осуществления являются такие соединения формулы (I), в которой
В1 обозначает водород;
В2 обозначает водород;
В3 обозначает водород;
В4 обозначает водород;
В5 обозначает водород;
В6 обозначает -Т1-Ц1, где
Т1 обозначает связь, обладает любым значением, выбранным из группы, включающей 3-(6-аминопиридин-3 -ил)фенил, 4-(6-аминопиридин-3 -ил)фенил, 3-(6-метоксипиридин-3 -ил)фенил, 4-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил,
3- [2-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридин-4-ил] фенил,
4- [2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]фенил,
3'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-4-ил, 3'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-3-ил, 4'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-4-ил, 4'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-3-ил, 3'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил, 4'-(морфолин-4-илметил)бифенил-3-ил, 4'-(3 -морфолин-4-илпропил)бифенил-3 -ил, 4'-(4-метилпиперазин-1 -илметил)бифенил-3-ил, 2'-диметиламинометилбифенил-4-ил, 4'-диметиламинометилбифенил-4-ил, 2'-диметиламинометилбифенил-3-ил, 4'-диметиламинометилбифенил-3-ил,
5- [2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]тиофен-2-ил,
5-[4-(2-морфолин-4-илэтил)фенил]тиофен-2-ил, 5-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]тиофен-2-ил,
5-[3-(морфолин-4-илметил)фенил]тиофен-2-ил, 4-(Ш-метилиндол-5-ил)фенил,
3- (Ш-метилпиразол-4-ил)фенил, 4-(Ш-метилпиразол-4-ил)фенил,
5-(4-диметиламинометилфенил)тиофен-2-ил, 5-(Ш-метилпиразол-4-ил)тиофен-2-ил и
4- (3,5-диметилизоксазол-4-ил)фенил;
В7 обозначает 2-аминофенил, и соли этих соединений.
Соединениями, соответствующими варианту осуществления С1 объекта С настоящего изобретения, которые следует особо отметить, в одном варианте осуществления являются такие соединения формулы (I), в которой
В1 обозначает водород;
В2 обозначает водород;
В3 обозначает водород;
В4 обозначает водород;
В5 обозначает водород;
В6 обозначает -Т1-Ц1, где
Т1 обозначает связь, обладает любым значением, выбранным из группы, включающей
4-(6-аминопиридин-3 -ил)фенил,
4- [2-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридин-4-ил] фенил,
3- [2-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридин-4-ил] фенил, 4'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-3-ил, 4'-диметиламинометилбифенил-4-ил,
5- [2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]тиофен-2-ил,
4- (Ш-метилпиразол-4-ил)фенил и 5-(4-диметиламинометилфенил)тиофен-2-ил;
В7 обозначает гидроксил, и соли этих соединений.
- 47 015533
Соединениями. соответствующими варианту осуществления С1 объекта С настоящего изобретения. которые следует особо отметить. в другом варианте осуществления являются такие соединения формулы (I). в которой
К1 обозначает водород;
К2 обозначает водород;
КЗ обозначает водород;
К4 обозначает водород;
К5 обозначает водород;
К6 обозначает -Т1-О1. где
Т1 обозначает связь.
обладает любым значением. выбранным из группы. включающей
4-(6-аминопиридин-3 -ил)фенил. 4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил] фенил.
3- [2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]фенил. 4'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-3-ил. 4'-диметиламинометилбифенил-4-ил. 5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]тиофен-2-ил.
4- (Ш-метилпиразол-4-ил)фенил и 5-(4-диметиламинометилфенил)тиофен-2-ил;
К7 обозначает 2-аминофенил.
и соли этих соединений.
Из числа соединений. предлагаемых в настоящем изобретении. особый интерес представляют такие соединения. предлагаемые в настоящем изобретении. которые включены - в объеме настоящего изобретения - в один или. если это возможно. в комбинацию большего количества следующих вариантов осуществления.
В одном варианте осуществления соединения. предлагаемые в настоящем изобретении. представляют собой такие соединения формулы (I). в которой К1. К2. К3. К4 и К5. все. обозначают водород.
В другом варианте осуществления соединения. предлагаемые в настоящем изобретении. представляют собой такие соединения формулы (I). в которой К7 обозначает гидроксил.
В другом варианте осуществления соединения. предлагаемые в настоящем изобретении. представляют собой такие соединения формулы (I). в которой К7 обозначает 2-аминофенил.
В другом варианте осуществления соединения. предлагаемые в настоящем изобретении. представляют собой такие соединения формулы (I). в которой К7 обозначает аминопиридил.
В другом варианте осуществления соединения. предлагаемые в настоящем изобретении. представляют собой такие соединения формулы (I). в которой К7 обозначает Сус1. где в подварианте осуществления соединений Сус1 обозначает 2-фенил.
В другом варианте осуществления соединения. предлагаемые в настоящем изобретении. представляют собой такие соединения формулы (I). в которой Т1 обозначает связь.
В другом варианте осуществления соединения. предлагаемые в настоящем изобретении. представляют собой такие соединения формулы (I). в которой К6 замещен с помощью К61 и обозначает Аа1. На1 или На2.
В другом варианте осуществления соединения. предлагаемые в настоящем изобретении. представляют собой такие соединения формулы (I). в которой К6 замещен с помощью К61 и обозначает АМ или НМ.
В другом варианте осуществления соединения. предлагаемые в настоящем изобретении. представляют собой такие соединения формулы (I). в которой К6 замещен с помощью К61 и обозначает На3.
В другом варианте осуществления соединения. предлагаемые в настоящем изобретении. представляют собой такие соединения формулы (I). в которой К6 обозначает 3-(пиридинил)фенил или 4-(пиридинил)фенил. каждый из которых замещен с помощью К61 по пиридинильному фрагменту.
В другом варианте осуществления соединения. предлагаемые в настоящем изобретении. представляют собой такие соединения формулы (I). в которой К6 обозначает 3-(пиридин-3-ил)фенил. 3-(пиридин4-ил)фенил. 4-(пиридин-3-ил)фенил или 4-(пиридин-4-ил)фенил. каждый из которых замещен с помощью К61 по пиридинильному фрагменту.
В другом варианте осуществления соединения. предлагаемые в настоящем изобретении. представляют собой такие соединения формулы (I). в которой К6 обозначает 3-(пиридин-3-ил)фенил или 4-(пиридин-3-ил)фенил. каждый из которых замещен с помощью К61 по пиридинильному фрагменту.
В другом варианте осуществления соединения. предлагаемые в настоящем изобретении. представляют собой такие соединения формулы (I). в которой К6 обозначает 3-[6-(К61)-пиридин-3-ил]фенил или 4-[6-(К61)-пиридин-3-ил]фенил.
В другом варианте осуществления соединения. предлагаемые в настоящем изобретении. представляют собой такие соединения формулы (I). в которой К6 обозначает 3-(пиридин-4-ил)фенил или 4-(пиридин-4-ил)фенил. каждый из которых замещен с помощью К61 по пиридинильному фрагменту.
В другом варианте осуществления соединения. предлагаемые в настоящем изобретении. представляют собой такие соединения формулы (I). в которой К6 обозначает 3-[2-(К61)-пиридин-4-ил]фенил или 4-[2-(К61)-пиридин-4-ил]фенил.
- 48 015533
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К6 обозначает 1,1'-бифенил-4-ил или 1,1'-бифенил-
3- ил, каждый из которых замещен с помощью К61 по концевому фенильному фрагменту.
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К6 обозначает 3'-(К61)-1,1'-бифенил-4-ил, 4'-(К61)1,1'-бифенил-4-ил, 3'-(К61)-1,1'-бифенил-3-ил или 4'-(К61)-1,1'-бифенил-3-ил.
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К6 обозначает 3'-(К61)-1,1'-бифенил-4-ил или 4'-(К61)-1,1'-бифенил-4-ил.
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К6 обозначает 3'-(К61)-1,1'-бифенил-3-ил или 4'-(К61)-1,1'-бифенил-3-ил.
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К6 обозначает 4'-(К61)-1,1'-бифенил-3-ил или 4'-(К61)-1,1'-бифенил-4-ил.
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К6 обозначает пиридинилтиофенил, который замещен с помощью К61 по пиридинильному фрагменту.
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К6 обозначает [2-(К61)-пиридин-4-ил]тиофенил, такой как, например, 5-[2-(К61)-пиридин-4-ил]тиофен-2-ил.
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К6 обозначает [6-(К61)-пиридин-3-ил]тиофенил, такой как, например, 5-[6-(К61)-пиридин-3-ил]тиофен-2-ил.
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К6 обозначает бипиридил, который замещен с помощью К61 по концевому пиридинильному фрагменту.
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К6 обозначает [2-(К61)-пиридин-4-ил]пиридинил, такой как, например, 2-[2-(К61)-пиридин-4-ил]пиридин-4-ил или 6-[2-(К61)-пиридин-4-ил]пиридин-3-ил.
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К6 обозначает [6-(К61)-пиридин-3-ил]пиридинил, такой как, например, 2-[6-(К61)-пиридин-3-ил]пиридин-4-ил или 6-[6-(К61)-пиридин-3-ил]пиридин-3-ил.
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К6 обозначает фенилтиофенил, который замещен с помощью К61 по фенильному фрагменту.
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К6 обозначает [3-(К61)-фенил]тиофенил, такой как, например, 5-[3-(К61)-фенил]тиофен-2-ил.
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К6 обозначает [4-(К61)-фенил]тиофенил, такой как, например, 5-[4-(К61)-фенил]тиофен-2-ил.
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К6 обозначает фенилпиридинил, который замещен с помощью К61 по фенильному фрагменту.
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К6 обозначает [3-(К61)-фенил]пиридинил, такой как, например, 2-[3-(К61)-фенил]пиридин-4-ил или 6-[3-(К61)-фенил]пиридин-3-ил.
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К6 обозначает [4-(К61)-фенил]пиридинил, такой как, например, 2-[4-(К61)-фенил]пиридин-4-ил или 6-[4-(К61)-фенил]пиридин-3-ил.
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К6 обозначает [Ш-(С1-С4-алкил)индолил] фенил или [Ш-(С1 -С4-алкил)пиразолил] фенил.
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К6 обозначает [Ш-(С3-С2-алкил)индол-5-ил]фенил или [Ш-(С1 -С2-алкил)пиразол-4-ил] фенил.
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К6 обозначает 3-(Ш-метилпиразол-4-ил)фенил или
4- (Ш-метилпиразол-4 -ил) фенил.
- 49 015533
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К6 обозначает [Ш-(С1-С2-алкил)пиразол-4ил]пиридинил, такой как, например, 2-(Ш-метилпиразол-4-ил)пиридин-4-ил или 6-(Ш-метилпиразол-4ил)пиридин-3-ил.
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К6 обозначает триазолилфенил, который замещен с помощью К61 по триазолильному фрагменту.
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К6 обозначает {1Ν-(Κ61)-[ 1,2,3]триазол-4ил}фенил, такой как, например, 3-{ Ш-(К61)-[1,2,3]триазол-4-ил}фенил или 4-{Ш-(К61)-[1,2,3]триазол4-ил}фенил.
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К61 обозначает -Τ2-Ν(Κ611)Κ612.
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой Т2 обозначает связь.
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой Т2 обозначает С1-С4-алкилен, такой как, например, С1-С2-алкилен.
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой Т2 обозначает метилен.
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой Т2 обозначает диметилен.
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой Т2 обозначает триметилен.
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К611 и К612, оба, обозначают водород.
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К611 и К612, оба, обозначают метил.
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К611 и К612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют морфолиновое кольцо.
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К611 и К612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют 4№метилпиперазиновое кольцо.
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К611 и К612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют пирролидиновое кольцо.
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К611 и К612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют пиперидиновое кольцо.
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К61 обозначает -Ο-Τ3-Ν(Κ613)Κ614.
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой Т3 обозначает диметилен.
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой Т3 обозначает триметилен.
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К613 и К614, оба, обозначают метил.
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К613 и К614 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют морфолиновое кольцо.
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К613 и К614 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют 4№метилпиперазиновое кольцо.
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К613 и К614 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют пирролидиновое кольцо.
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К613 и К614 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют пиперидиновое кольцо.
- 50 015533
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К61 обозначает -Т4-Не13, где Т4 обозначает связь, метилен, диметилен или триметилен и Не13 обозначает Ш-метилпиперидин-4-ил.
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К61 обозначает -О-Т5-Не14, где Т5 обозначает связь, метилен, диметилен или триметилен и Не14 обозначает Ш-метилпиперидин-4-ил.
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой
К61 обладает любым значением, выбранным из группы, включающей 3-морфолин-4-илпропил, 2-морфолин-4-илэтил, морфолин-4-илметил, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил, (4-метилпиперазин-1 -ил)метил, 3-пирролидин-1-илпропил, 2-пирролидин-1-илэтил, пирролидин-1-илметил, 3-пиперидин-1-илпропил, 2-пиперидин-1-илэтил, пиперидин-1-илметил, 3-морфолин-4-илпропоксигруппу, 2-морфолин-4-илэтоксигруппу, 3-пирролидин-1-илпропоксигруппу, 2-пирролидин-1-илэтоксигруппу, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропоксигруппу, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этоксигруппу, 3-(1 -метилпиперидин-4-ил)пропоксигруппу, 2-(1-метилпиперидин-4-ил)этоксигруппу, 3-пиперидин-1 -илпропоксигруппу, 2-пиперидин-1 -илэтоксигруппу, диметиламинометил,
2- диметиламиноэтил, 3-диметиламинопропил, метилсульфониламиногруппу, диметилсульфамоил, ацетамидогруппу, аминогруппу, диметиламиногруппу, морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую, 4-метилпиперазиновую группу, гидроксигруппу, трифторметил, метоксигруппу, (2-диметиламиноэтиламино)карбонил, (2-метоксиэтиламино)метил, аминометил, ацетиламинометил, метилсульфониламинометил, циклопентиламинометил, циклопропиламинометил и гидроксиметил; и
К7 обозначает гидроксил.
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой
К61 обладает любым значением, выбранным из группы, включающей -морфолин-4-илпропил, 2-морфолин-4-илэтил, морфолин-4-илметил,
3- (4-метилпиперазин-1 -ил)пропил, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил, (4-метилпиперазин-1 -ил)метил, 3-пирролидин-1-илпропил, 2-пирролидин-1-илэтил, пирролидин-1-илметил, 3-пиперидин-1-илпропил, 2-пиперидин-1-илэтил, пиперидин-1-илметил, 3-морфолин-4-илпропоксигруппу, 2-морфолин-4-илэтоксигруппу, 3-пирролидин-1 -илпропоксигруппу, 2-пирролидин-1 -илэтоксигруппу,
3-(4-метилпиперазин-1 -ил)пропоксигруппу, 2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этоксигруппу,
3-(1 -метилпиперидин-4-ил)пропоксигруппу, 2-(1-метилпиперидин-4-ил)этоксигруппу, 3-пиперидин-1 -илпропоксигруппу, 2-пиперидин-1 -илэтоксигруппу, диметиламинометил, 2-диметиламиноэтил, 3-диметиламинопропил, метилсульфониламиногруппу, диметилсульфамоил, ацетамидогруппу, аминогруппу, диметиламиногруппу, морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую, 4-метилпиперазиновую группу, гидроксигруппу, трифторметил, метоксигруппу, (2-диметиламиноэтиламино)карбонил, (2-метоксиэтиламино)метил, аминометил, ацетиламинометил, метилсульфониламинометил, циклопентиламинометил, циклопропиламинометил и гидроксиметил;
К7 обозначает 2-аминофенил.
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К6 обозначает 4-(6-аминопиридин-3-ил)фенил.
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К6 обозначает 4-[2-(4-метилпиперазин-1ил)пиридин-4-ил)]фенил.
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К6 обозначает 3-[2-(4-метилпиперазин-1ил)пиридин-4-ил)]фенил.
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К6 обозначает 4'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-3-ил.
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К6 обозначает 4'-диметиламинометилбифенил-4-ил.
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К6 обозначает 5-[2-(4-метилпиперазин-1ил)пиридин-4-ил)]тиофен-2-ил.
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К6 обозначает
5-(4-диметиламинометилфенил)тиофен-2-ил.
- 51 015533
В предпочтительном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К1, К2, К3, К4 и К5, все, обозначают водород, и К7 обозначает гидроксил.
В другом предпочтительном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К1, К2, К3, К4 и К5, все, обозначают водород, и К7 обозначает 2-аминофенил.
Следует понимать, что настоящее изобретение также включает любую или все возможные комбинации и поднаборы вариантов осуществления, определенных выше в настоящем изобретении.
Типичные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут представлять собой любое, выбранное из группы, включающей:
1) (Е)-Ы-гидрокси-3-{1-[4-(1-метил-1Н-индол-5-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид;
2) (Е)-Ы-гидрокси-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид;
3) (Е)-Ы-гидрокси-3-{ 1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3 -ил}акриламид;
4) (Е)-3-{ 1-[4-(6-аминопиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3 -ил}-И-гидроксиакриламид;
5) (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид;
6) (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(6-аминопиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид;
7) (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид;
8) (Е)-Ы-гидрокси-3-{1-[4'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-4-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид;
9) (Е)-Ы-гидрокси-3 -{ 1-[3'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-4-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид;
10) (Е)-3-{1-[3-(6-аминопиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-Ы-гидроксиакриламид;
11) (Е)-Ы-гидрокси-3-{1-[3-(6-метоксипиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид;
12) (Е)-Ы-гидрокси-3 -{1-[3-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]- 1Н-пиррол-3 ил} акриламид;
13) (Е)-Ы-гидрокси-3-{ 1-[3-(1 -метил-1Н-индол-5-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид;
14) (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[3-(6-метоксипиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид;
15) (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид;
16) (Е)-Ы-гидрокси-3-{1-[4'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-3-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид;
17) (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[3-(6-аминопиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид;
18) (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{ 1-[3'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-3-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид;
19) (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-3-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид;
20) (Е)-Ы-гидрокси-3-{ 1-[3'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-3-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид;
21) (Е)-Ы-гидрокси-3-[1-(2'-метансульфониламинобифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид;
22) (Е)-Ы-гидрокси-3-[1-(3'-метансульфониламинобифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид;
23) (Е)-Ы-гидрокси-3-[1-(4'-метансульфониламинобифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид;
24) 4'-[3-((Е)-2-гидроксикарбамоилвинил)пиррол-1-сульфонил]бифенил-4-карбоновой кислоты (2-диметиламиноэтил)амид;
25) 4'-[3-((Е)-2-гидроксикарбамоилвинил)пиррол-1-сульфонил]бифенил-3-карбоновой кислоты (2-диметиламиноэтил)амид;
26) (Е)-3-[1-(4'-диметиламинометилбифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-И-гидроксиакриламид;
27) (Е)-3-[1-(2'-диметиламинометилбифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-И-гидроксиакриламид;
28) (Е)-Ы-гидрокси-3-(1-{4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]бензолсульфонил}-1Нпиррол-3 -ил)акриламид;
29) (Е)-Ы-гидрокси-3-{1-[4'-(толуол-4-сульфониламино)бифенил-4-сульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриламид;
30) 3'-[3-((Е)-2-гидроксикарбамоилвинил)пиррол-1-сульфонил]бифенил-4-карбоновой кислоты (2-диметиламиноэтил)амид;
- 52 015533
31) (Е)-Ы-гидрокси-3-[1 -(3 '-морфолин-4-илметилбифенил-3-сульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]акриламид;
32) (Е)-Ы-гидрокси-3-(1-{4'-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]бифенил-3-сульфонил}-1Н-пиррол3-ил)акриламид;
33) (Е)-Ы-гидрокси-3-(1-{3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]бензолсульфонил}-1Нпиррол-3 -ил)акриламид;
34) (Е)-Ы-гидрокси-3-{ 1-[4'-(2-морфолин-4-илэтокси)бифенил-3-сульфонил]-1Н-пиррол-3 ил} акриламид;
35) (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3ил} акриламид;
36) (Е)-Ы-гидрокси-3-[1 -(4'-морфолин-4-илметилбифенил-3-сульфонил)-1Н-пиррол-3 ил]акриламид;
37) (Е)-3-[1-(4'-диметиламинометилбифенил-3-сульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-И-гидроксиакриламид;
8) (Е)-Ы-гидрокси-3 -{1-[4'-(3 -морфолин-4-илпропокси)бифенил-3-сульфонил]-1Н-пиррол-3ил} акриламид;
9) (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-[1-(4'-диметилсульфамоилбифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3 ил]акриламид;
40) (Е)-3-[1-(3'-ацетиламинобифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ы-(2-аминофенил)акриламид;
41) (Е)-3-[1-(2'-диметиламинометилбифенил-3-сульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-И-гидроксиакриламид;
42) (Е)-Ы-гидрокси-3-(1-{5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]тиофен-2-сульфонил}-1Нпиррол-3 -ил)акриламид;
43) (Е)-Ы-гидрокси-3-{ 1-[4'-(2-пирролидин-1 -илэтокси)бифенил-3-сульфонил]-1Н-пиррол-3 ил} акриламид;
44) 4'-{ 3 -[(Е)-2-(2-аминофенилкарбамоил)винил]пиррол-1 -сульфонил}бифенил-3-карбоновой кислоты (2-диметиламиноэтил)амид;
45) (Е)-Ы-гидрокси-3-{ 1-[4'-(3 -морфолин-4-илпропил)бифенил-3-сульфонил]-1Н-пиррол-3 ил} акриламид;
46) (Е)-3-{1-[5-(4-диметиламинометилфенил)тиофен-2-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-Ы-гидроксиакриламид;
47) (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-[1 -(4'-диметиламинометилбифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3 ил]акриламид;
48) (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-(1-{4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]бензолсульфонил}-1Нпиррол-3 -ил)акриламид;
49) (Е)-3-[1-(4'-ацетиламинобифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ы-(2-аминофенил)акриламид;
50) (Е)-Ы-гидрокси-3-{ 1-[5-(3 -морфолин-4-илметилфенил)тиофен-2-сульфонил]-1Н-пиррол-3 ил} акриламид;
51) (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3 -[1 -(3 '-гидроксиметилбифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3 ил]акриламид;
52) (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3ил} акриламид;
53) (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-[1-(4'-метансульфониламинобифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3ил]акриламид;
54) (Е)-Ы-гидрокси-3-{1-[5-(4-морфолин-4-илметилфенил)тиофен-2-сульфонил]-1Н-пиррол-3ил} акриламид;
55) (Е)-Ы-гидрокси-3-[1-(5-{4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}тиофен-2-сульфонил)-1Нпиррол-3 -ил] акриламид;
56) (Е)-Ы-гидрокси-3-(1-{5-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]тиофен-2-сульфонил}-1Н-пиррол-3ил)акриламид;
57) (Е)-Ы-гидрокси-3-(1-{5-[4-(3-морфолин-4-илпропокси)фенил]тиофен-2-сульфонил}-1Н-пиррол3-ил)акриламид;
58) (Е)-Ы-гидрокси-3-(1-{4'-[(2-метоксиэтиламино)метил]бифенил-3-сульфонил}-1Н-пиррол-3ил)акриламид;
59) (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-[1-(3'-метансульфониламинобифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3ил]акриламид;
60) (Е)-гидрокси-3-{ 1-[5-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)тиофен-2-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид;
61) (Е)-Ы-гидрокси-3-(1-{5-[4-(2-морфолин-4-илэтил)фенил]тиофен-2-сульфонил}-1Н-пиррол-3ил)акриламид;
62) (Е)-Ы-гидрокси-3-{1-[4'-(4-метилпиперазин-1 -илметил)бифенил-3 -сульфонил]-1Н-пиррол-3 ил} акриламид и
63) (Е)-3-[1-(4'-циклопропиламинометилбифенил-3-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ы-гидроксиакриламид;
- 53 015533 и их соли.
Кроме того, типичные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также могут представлять собой любое, выбранное из группы, включающей:
64) (Е)-Ы-гидрокси-3-[1 -(3 '-морфолин-4-илметилбифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]акриламид;
65) (Е)-3-[1-(4-бензо [1,3] диоксол-5-илбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-Ы-гидроксиакриламид;
66) (Е)-3-[1-(3'-аминобифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ы-гидроксиакриламид;
67) (Е)-Ы-гидрокси-3-[1-(4'-гидроксибифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид;
68) (Е)-Ы-гидрокси-3-(1-{4'-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси]бифенил-4-сульфонил}-1Н-пиррол3-ил)акриламид;
69) (Е)-3-[1-(3'-диметиламинобифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ы-гидроксиакриламид;
70) (Е)-3-{1-[4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-Ы-гидроксиакриламид;
71) (Е)-Ы-гидрокси-3-[1 -(4'-морфолин-4-илбифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил] акриламид;
72) (Е)-Ы-гидрокси-3-{ 1-[3'-(3 -пирролидин-1-илпропокси)бифенил-4-сульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриламид;
73) (Е)-Ы-гидрокси-3-(1-{3'-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]бифенил-4-сульфонил}-1Нпиррол-3 -ил)акриламид;
74) (Е)-Ы-гидрокси-3 -{1-[3 '-(3 -морфолин-4-илпропокси)бифенил-4-сульфонил]-1Н-пиррол-3ил} акриламид;
75) (Е)-Ы-гидрокси-3-[1 -(3'-морфолин-4-илметилбифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3 ил]акриламид;
76) (Е)-Ы-гидрокси-3 -(1-{4'-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этокси]бифенил-4-сульфонил}-1Н-пиррол3-ил)акриламид;
77) (Е)-Ы-гидрокси-3-{ 1-[4'-(2-морфолин-4-илэтокси)бифенил-4-сульфонил]-1Н-пиррол-3 ил} акриламид;
78) (Е)-Ы-гидрокси-3-{1-[4'-(3-морфолин-4-илпропокси)бифенил-4-сульфонил]-1Н-пиррол-3ил} акриламид;
79) (Е)-Ы-гидрокси-3-(1-{4'-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]бифенил-4-сульфонил}-1Нпиррол-3 -ил)акриламид;
80) (Е)-Ы-гидрокси-3-{ 1-[3'-(2-пирролидин-1 -илэтокси)бифенил-4-сульфонил]-1Н-пиррол-3 ил} акриламид;
81) (Е)-Ы-гидрокси-3-{ 1-[4'-(3 -пирролидин-1-илпропокси)бифенил-4-сульфонил]-1Н-пиррол-3ил} акриламид;
82) (Е)-Ы-гидрокси-3-[1 -(4'-метоксибифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил] акриламид;
83) (Е)-Ы-гидрокси-3-(1-{4-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]бензолсульфонил}1Н-пиррол-3 -ил)акриламид;
84) (Е)-3-[1-(4'-циклопентиламинометилбифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-Ы-гидроксиакриламид;
85) (Е)-Ы-гидрокси-3-[1 -(3 '-трифторметилбифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид;
86) (Е-3-{ 1-[5-(3 -диметиламинометилфенил)тиофен-2-сульфонил]-1Н-пиррол-3 -ил }-Ы-гидроксиакриламид;
87) (Е)-3-[1-(3'-диметиламинометилбифенил-3-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ы-гидроксиакриламид;
88) (Е)-Ы-гидрокси-3-{1-[4'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-3-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид;
89) (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[6-(4-диметиламинометилфенил)пиридин-3-сульфонил]-1Н-пиррол3-ил}акриламид;
90) (Е)-Ы-гидрокси-3-{1-[5-(2-метилтиазол-4-ил)тиофен-2-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид;
91) (Е)-3-[1-(4'-аминометилбифенил-3-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ы-гидроксиакриламид;
92) (Е)-Ы-гидрокси-3-(1-{6-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]пиридин-3-сульфонил}-1Н-пиррол3-ил)акриламид;
93) (Е)-3-[1-(4'-аминометилбифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ы-(2-аминофенил)акриламид;
94) (Е)-3-{1-[5-(3-аминометилфенил)тиофен-2-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-Ы-гидроксиакриламид;
95) (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[5-(4-диметиламинометилфенил)тиофен-2-сульфонил]-1Н-пиррол-3ил} акриламид;
96) (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-[1 -(3'-диметиламинометилбифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3 ил]акриламид;
97) (Е)-3-{1-[4'-(ацетиламинометил)бифенил-4-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-Ы-(2-аминофенил)акриламид;
98) (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4'-(метансульфониламинометил)бифенил-4-сульфонил]-1Н-пиррол3-ил} акриламид;
- 54 015533
99) (Е)-№гидрокси-3-(1-{5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]тиофен-2-сульфонил}-1Н-пиррол3-ил)акриламид;
100) (Е)-3-{1-[5-(4-диметилсульфамоилфенил)тиофен-2-сульфонил]-1Н-пиррол-3 -ил}-№гидроксиакриламид;
101) (Е)-№(2-аминофенил)-3-[1-(4'-метансульфониламинобифенил-3-сульфонил)-1Н-пиррол-3ил]акриламид;
102) (Е)-№(2-аминофенил)-3-[1-(4'-диметиламинометилбифенил-3-сульфонил)-1Н-пиррол-3ил]акриламид;
103) (Е)-№гидрокси-3-{1-[2'-(4-метилпиперазин-1-ил)-[2,4']бипиридинил-5-сульфонил]-1Н-пиррол3-ил}акриламид;
104) (Е)-№(2-аминофенил)-3-{1-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиофен-2-сульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриламид;
105) (Е)-3-{1-[6-(4-диметиламинометилфенил)пиридин-3 -сульфонил]-1Н-пиррол-3 -ил}-№гидроксиакриламид;
106) (Е)-№(2-аминофенил)-3-(1-{5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]тиофен-2-сульфонил}1Н-пиррол-3 -ил)акриламид;
107) (Е)-№(2-аминофенил)-3-[1-(4'-морфолин-4-илметилбифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3ил]акриламид;
108) (Е)-№(2-аминофенил)-3-{1-[4'-(2-пирролидин-1-илэтокси)бифенил-4-сульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриламид;
109) (Е)-№гидрокси-3-(1-{4-[1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]бензолсульфонил}1Н-пиррол-3 -ил)акриламид;
110) (Е)-3-[1 -(3 '-диметиламинометилбифенил-3-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-№гидроксиакриламид;
111) (Е)-№(2-аминофенил)-3-(1-{5-[4-(метинсульфониламинометил)фенил]тиофен-2-сульфонил}1Н-пиррол-3 -ил)акриламид;
112) (Е)-№(2-аминофенил)-3-{1-[3'-(метансульфониламинометил)бифенил-3-сульфонил]-1Нпиррол-3 -ил}акриламид;
113) (Е)-3-(1-{5-[4-(ацетиламинометил)фенил]тиофен-2-сульфонил}-1Н-пиррол-3-ил)-№(2-аминофенил)акриламид;
114) (Е)-№(2-аминофенил)-3-{1-[5-(3-диметиламинометилфенил)тиофен-2-сульфонил]-1Н-пиррол3-ил}акриламид;
115) (Е)-№(2-аминофенил)-3-[1 -(3'-диметиламинометилбифенил-3-сульфонил)-1Н-пиррол-3 ил]акриламид;
116) (Е)-3-[1 -(3 '-диметиламинометилбифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-№гидроксиакриламид;
117) (Е)-3-{1-[5-(3-диметиламинометилфенил)тиофен-2-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-№гидроксиакриламид;
118) (Е)-3-{1-[3'-(ацетиламинометил)бифенил-3-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-№(2-аминофенил)акриламид;
119) (Е)-№(2-аминофенил)-3-{1-[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-сульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриламид;
120) (Е)-№гидрокси-3-{ 1-[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-сульфонил]-1Н-пиррол-3 ил} акриламид;
121) (Е)-3-{1-[6-(3 -диметиламинометилфенил)пиридин-3 -сульфонил |-1 Н-пиррол-3-ил [-Νгидроксиакриламид и их соли.
В варианте осуществления указанного выше типичные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, предпочтительно могут представлять собой любое, выбранное из группы, включающей соединения 2, 4, 7, 16, 26, 28, 32, 33, 38, 42 и 46, указанные выше, и их соли.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить, например, как это показано на приведенных ниже схемах реакций и по указанным ниже стадиям реакций или предпочтительно как это для примера описано в приведенных ниже примерах, или аналогичным или сходным образом с использованием методик и стратегий синтеза, известных специалисту в данной области техники.
На схеме реакций 1 углеродную цепь соединений формулы (V), где К1, К2, К4 и К5 обладают указанными выше значениями, удлиняют, например, с помощью реакции конденсации (с производным малоновой кислоты) или с помощью реакции Виттига или Джулиа или предпочтительно в случае, когда К2 обозначает водород, с помощью реакции Хорнера-Вадсворта-Эммонса (с диалкиловым эфиром в-(алкоксикарбонил)фосфоновой кислоты) и получают соединения формулы (IV), где К1, К2, К3, К4 и К5 обладают указанными выше значениями и РС1 обозначает подходящую временную защитную группу карбоксигруппы, например трет-бутил или одну из известных в данной области техники защитных групп, указанных в публикации РгсИесбуе Огоирз ίη Огдашс 8уШНез1з Ьу Т. Огеепе апб Р. XVШз (боНп ΧνίΕν & 8опз, 1пс. 1999, 3гб Еб.) или в РгсИесбпд Огоирз (ТЫете Еоипбабопз Огдашс СЕет1з1гу 8епез N Огоир Ьу Р. Коаепзк! (ТЫете Меб1са1 РнЬНзНегз, 2000).
- 55 015533
Соединения формулы (V). где К1. К2. К4 и К5 обладают указанными выше значениями. являются известными или их можно получить по методикам. известным в данной области техники. или их можно получить. как это описано в приведенных ниже примерах для случая. когда К2 обозначает водород. из соединений формулы (VI).
Соединения формулы (VI) являются известными или их можно получить по известным методикам или как это описано в приведенных ниже примерах.
Схема реакций 1
Соединения формулы (IV). где К1. К2. К3. К4 и К5 обладают указанными выше значениями и РС1 обозначает указанную подходящую защитную группу. можно ввести в реакцию с соединениями формулы К6-8О2-Х. где К6 обладает указанными выше значениями и X обозначает подходящую отщепляющуюся группу. такую как. например. хлоридную. и получить соответствующие соединения формулы (III).
На следующей стадии реакции защитную группу РС1 соединений формулы (III) можно удалить по методикам. описанным в приведенных ниже примерах. или по методикам. известным в данной области техники. и получить соединения формулы (II).
Соединения формулы К6-8О2-Х являются известными или их можно получить по известным методикам.
Соединения формулы (II). где К1. К2. К3. К4. К5 и К6 обладают указанными выше значениями. можно ввести в реакцию сочетания с соединениями формул Н2№О-РС2. где РС2 обозначает подходящую защитную группу кислорода. такую как. например. подходящую силильную или тетрагидропиран-2-ильную защитную группу. или (На). где РС3 обозначает подходящую защитную группу азота. такую как. например. трет-бутоксикарбонильную защитную группу. по реакции с реагентами. образующими амидную связь. необязательно в присутствии реагентов реакции сочетания. известных специалисту в данной области техники. Типичными реагентами. образующими амидную связь. известными специалисту в данной области техники. которые можно отметить. являются. например. карбодиимиды (например. дициклогексилкарбодиимид или предпочтительно 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорид). производные азодикарбоновой кислоты (например. диэтилазодикарбоксилат). урониевые соли [например. О-(бензотриазол-1-ил)-Ы.^№.№-тетраметилуронийтетрафторборат или О-(бензотриазол-1ил)-Ы.^№.№-тетраметилуронийгексафторфосфат] и
Ν.Ν'-карбонилдимидазол.
- 56 015533
Альтернативно, соединения формулы (II) можно активировать до проведения реакции сочетания путем образования галогенангидрида кислоты или ангидрида кислоты, необязательно ίη вйи, без выделения галогенангидрида кислоты или ангидрида кислоты.
Соединения формул Н2Х-О-РС2 или (Па) являются известными или их можно получить по методикам, известным в данной области техники.
Удаление защитных групп РС2 или РС3 можно провести по методикам, известным специалисту в данной области техники или так, как это описано в приведенных ниже примерах, и получить соединения формулы (I), в которой К1, К2, К3, К4, К5, К6 и К7 обладают указанными выше значениями.
Соединения формулы (I), в которой К6 обозначает Аа1, На1, На2, На3, или На4, или НЫ, или АЫ, можно получить, как это показано на приведенных ниже схемах реакций и указано ниже, или как это для примера описано в приведенных ниже примерах, или аналогичным или сходным образом.
Соединения формулы (I), в которой К6 обозначает Аа1, На1, На2, На3 или На4 можно получить, как это показано на приведенной ниже схеме реакций 1 или 2 и указано ниже, или как это для примера описано в приведенных ниже примерах, или аналогичным или сходным образом.
Схема реакций 2
Как показано на схеме реакций 2, соединения формулы (VII), где Υ3 обозначает подходящую отщепляющуюся группу, такую как, например, йодидную или бромидную, и РС5 обозначает подходящую временную защитную группу карбоксигруппы, например трет-бутил, можно ввести в реакцию с бороновыми кислотами формулы К'-В(ОН)2, где К' обозначает концевой арильный или гетероарильный фрагмент указанных выше радикалов Аа1, На1, На2, На3 или На4, или их эфиров бороновых кислот (например, пинаколовых эфиров) и по известной в данной области техники реакции Судзуки получить соответствующие СС-связанные соединения, у которых защитные группы удаляют путем отщепления РС5 и получают соответствующие свободные кислоты формулы (VIII), которые можно ввести в реакцию сочетания с соединениями формул Н2№О-РС2 или (Па), как это описано выше, и после удаления РС2 или РС3 получить соответствующие соединения формулы (И).
Альтернативно, как показано на схеме реакций 3, соединения формулы (VII), где Υ3 обозначает подходящую отщепляющуюся группу, такую как, например, трифторметилсульфонилоксидную или предпочтительно йодидную или бромидную, и РС5 обозначает подходящую временную защитную группу карбоксигруппы, например трет-бутил, которую можно удалить путем отщепления РС5, и свободную карбоновую кислоту затем можно ввести в реакцию сочетания с соединениями формул Н;Х-О-РС2 или (Па), как это описано выше, и получить соответствующие соединения формулы (IX). Соединения формулы (IX) вводят в реакцию с бороновыми кислотами формулы К'-В(ОН)2, где К' обозначает концевой арильный или гетероарильный фрагмент указанных выше радикалов Аа1, На1, На2, На3 или На4 или их эфиров бороновых кислот (например, пинаколовых эфиров), и по известной в данной области техники реакции Судзуки получают соответствующие СС-связанные соединения, у которых защитные группы удаляют путем отщепления РС2 или РС3 и получают соответствующие соединения формулы (П).
Схема реакций 3
Как показано на схеме реакций 4 или 5, соединения формулы (I), в которой К6 обозначает АЫ или НЫ, можно получить по реакциям, аналогичным или сходным с описанными выше, из соответствующих производных гетероарилсульфонилпиррола формулы (VII'), где НАК обозначает гетероарильный фрагмент указанных выше радикалов АЫ или НЫ, непосредственно присоединенный к сульфонильной
- 57 015533 группе, и соответствующих бороновых кислот формулы К-В(ОН)2, где К обозначает концевой арильный или гетероарильный фрагмент указанных выше радикалов АН 1 или НН1 или их эфиров бороновой кислоты, или как это для примера описано в приведенных ниже примерах.
Схема реакций 4
ΟΡΘ5
1. сочетание по
Судзуки с Н-В(ОН)2
2. удаление РО5
Схема реакций 5:
ΟΡΘ5
НАР: гетероарильное кольцо, например, пиридин или тиофен
НАР: гетероарильное кольцо, например, пиридин или тиофен к
К”: арил или гетероарил
1. Сочетание по Судзуки с К-В(ОН)2
2. удаление К7
1. активация/ сочетание с Η2Ν-Ο-ΡΘ2 и.
2. удаление защитной группы
1. удаление РС 5
2. активация/сочетание о Η2Ν-Ο-ΡΘ2 илиИа
о
Р7(защищенный)
Реакцию Судзуки можно проводить по методике, которая сама по себе известна специалисту в данной области техники, или как это описано в приведенных ниже примерах, или аналогичным или сходным образом.
Соединения формулы Да), где К' обозначает [1,2,3]триазолил, можно получить, как это показано на схеме реакций 6, из соответствующих соединений формулы (IX), где Υ3 обозначает подходящую отщепляющуюся группу, такую как, например, йодидную или бромидную, которые вводят в реакцию с ТМСацетиленом (ТМС - триметилсилил) в условиях проведения реакции Соногашира и после удаления группы ТМС получают соответствующие соединения формулы (X). Соединения формулы (X) можно ввести в реакцию с азидами, например азидами формулы Κ61-Ν3 и по известной в данной области техники реакции Хусгена получить соответствующие тиазолы, у которых удаляют защитные группы и получают со-
Азиды формулы Κ61-Ν3 являются известными или их можно получить по известным методикам.
С использованием подходящих исходных веществ соединения формулы (VII), или (VII'), или (IX) можно получить по методикам синтеза, указанным на схеме реакций 1 и описанным выше, по методикам, известным в данной области техники, или аналогичным или сходным образом.
Указанные выше соединения формулы К'-В(ОН)2 или К-В(ОН)2 являются известными или их можно получить по методикам, известным в данной области техники.
Когда защитные группы РС2 или РС3 удаляют или очистку проводят в присутствии неорганической или органической кислоты (например, хлористо-водородной кислоты или муравьиной кислоты), то соединения формулы (I) можно получить - в зависимости от их химической природы и природы конкретной использующейся кислоты - в виде свободного основания или соли, содержащей указанную ки
- 58 015533 слоту в стехиометрическом или нестехиометрическом количестве. Количество содержащейся кислоты можно определить по методикам, известным в данной области техники, например путем титрования.
Если соединения формулы (I) являются хиральными соединениями (например, содержащими один или более хиральных центров), то настоящее изобретение относится ко всем возможным стереоизомерам, таким как, например, диастереоизомеры и энантиомеры в основном в чистом виде, а также к смесям в любом соотношении, включая рацематы, а также их соли.
Обычно энантиомерно чистые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по методикам, известным в данной области техники, например путем асимметрического синтеза с использованием хиральных синтонов или хиральных разделяющих колонок; путем получения соли рацемических соединений с оптически активными кислотами или основаниями с последующим разделением солей и выделением искомого соединения из соли; путем получения производных с хиральными вспомогательными реагентами с последующим разделением диастереоизомеров и удалением хиральной вспомогательной группы или путем (фракционированной) кристаллизации из подходящего растворителя.
Реакции, указанные выше, можно с успехом проводить по методикам, аналогичным известным специалисту в данной области техники или как это для примера описано в приведенных ниже примерах.
Кроме того, специалисту в данной области техники известно, что если в исходном или промежуточном соединении имеется несколько реакционноспособных центров, то для того, чтобы реакция протекала по необходимому реакционноспособному центру, может потребоваться временное блокирование одного или большего количества реакционноспособных центров с помощью защитных групп. Подробное описание использования большого количества испытанных защитных групп приведено, например, в публикациях Рго!ес!ше Сгоирк ш Огдашс Бу п!11ек1к Ьу Т. Сгеепе апб Р. Аи!к (1оЬп АПеу & Бопк, Шс. 1999, 3гб Еб.) и Рго!ес!шд Сгоирк (ТЫете Еоипбайопк Огдашс СЬет1к!гу Бепек N Сгоир Ьу Р. КоаепкИ (ТЫете Меб1са1 РиЬПкЬегк, 2000).
Выделение и очистку соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, проводят по методикам, которые сами по себе известны, например путем отгонки растворителя в вакууме и перекристаллизации остатка из подходящего растворителя или использования одной из обычных методик очистки, таких как, например, колоночная хроматография на подходящих носителях.
Соединения формулы (I) необязательно можно превратить в их соли или необязательно соли соединений формулы (I) можно превратить в свободные соединения формулы (I).
Соли получают растворением соединений в подходящем растворителе (например, кетоне, таком как метилэтилкетон или метилизобутилкетон, простом эфире, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, хлорированном углеводороде, таком как метиленхлорид или хлороформ, или низкомолекулярном алифатическом спирте, таком как метанол, этанол или изопропанол), который содержит необходимую кислоту или основание или к которому затем прибавляют необходимую кислоту или основание. Соли получают отфильтровыванием, переосаждением, осаждением с использованием вещества, не являющегося растворителем для соли присоединения, или путем выпаривания растворителя. Полученные соли путем подщелачивания или подкисления можно превратить в свободные соединения, которые, в свою очередь, можно превратить в соли. Таким образом, фармакологически или фармацевтически неприемлемые соли можно превратить в фармакологически приемлемые соли.
Превращения, указанные в настоящем изобретении, известны специалисту в данной области техники.
Специалисту в данной области техники на основании его/ее профессиональной подготовки и путей синтеза, которые приведены в описании настоящего изобретения, известно, как установить другие возможные пути синтеза соединений формулы (I). Все эти другие возможные пути синтеза также являются частью настоящего изобретения.
Настоящее изобретение также относится к промежуточным продуктам, включая их соли, к методикам и способам, применяющимся для синтеза соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.
Хотя настоящее изобретение описано подробно, объем настоящего изобретения не ограничивается только описанными характеристиками или вариантами осуществления. Как должно быть очевидно специалистам в данной области техники, без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения, определяемых объемом прилагаемой формулы изобретения, в него можно внести модификации, аналогичные варианты осуществления, изменения, гомологизации и адаптации на основании имеющихся в данной области техники знаний и/или предпочтительно на основании его раскрытия (например, явного, неявного или специфического).
Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения без наложения ограничений. Аналогичным образом, другие соединения формулы (I), включая их соли, получение которых явно не описано, можно получить по аналогичным методикам или по методикам, которые сами по себе известны специалисту в данной области техники, с использованием обычных технологий
Любые или все соединения формулы (I), которые указаны в качестве конечных продуктов в приведенных ниже примерах, а также их соли являются предпочтительными объектами настоящего изобретения.
- 59 015533
В этих примерах МС означает масс-спектр. М - молекулярный ион. ИТР -ионизация термораспылением. ИЭР - ионизация электрораспылением. ИЭ -ионизация электронами. ч - часы. мин - минуты. Другие аббревиатуры. применяющиеся в настоящем изобретении. обладают обычными значениями. известными специалисту в данной области техники.
Примеры
Конечные продукты.
1. (Е)-№Гидрокси-3-{1-[4-(1-метил-1Н-индол-5-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид.
Смесь 0.346 г (Е)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-индол-5-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-№(тетрагидропиран-2-илокси)акриламида с 20 мл метанола и 13.9 мл 0.5 М водного раствора НС1 перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Неочищенный продукт выделяют и в случае неполного удаления защитной группы полученную смесь повторно обрабатывают с помощью 1н. водного раствора НС1 до завершения реакции. Неочищенный продукт выделяют путем выпаривания и искомое соединение выделяют с помощью препаративной ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) в градиентном режиме с использованием формиата аммония. По этой методике получают 0.047 г искомого соединения.
Температура плавления: 177.1-178.8°С. спекание начинается при 154°С.
2. (Е)-№Гидрокси-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид.
Соединение получают аналогично получению в примере 1. После выпаривания части метанола из реакционной смеси суспензию продукта в оставшейся водной среде центрифугируют и полученное твердое вещество сушат в вакууме.
Температура плавления: 201.8-204.2°С.
Альтернативно:
Смесь 0.3 г (Е)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-№(тетрагидропиран-2-илокси)акриламида с 22.5 мл МеОН и 17.1 мл 0.5 М водного раствора НС1 перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Полученную мутную суспензию обрабатывают с помощью 1.5 г NаНСΟз (рН 7). выпаривают и выпаривают совместно с ЕГОН. Полученный остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле и полученный продукт дополнительно очищают путем многократной промывки смесью МеОН/СНС13. Получают 151 мг искомого соединения. обладающего температурой плавления. равной 188-198°С. Соединение содержит 0.0 НС1/моль.
Альтернативно получают соединение. содержащее 0.88 НС1/моль:
(Е)-№Гидрокси-3-{ 1-[4-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3 -ил}акриламид. соединение с хлористо-водородной кислотой.
Смесь 3.9 г (Е)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-№(тетрагидропиран-2-илокси)акриламида с 146.4 мл МеОН и 24.4 мл 0.5 М водного раствора НС1 перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Полученную суспензию фильтруют. Получают продукт. содержащий 0.88 НС1/моль. Твердый продукт спекается при 146°С.
3. (Е)-№Гидрокси-3-{ 1-[4-(6-метоксипиридин-3 -ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3 -ил}акриламид. соединение с хлористо-водородной кислотой.
Методика. которую используют для получения. аналогична методике. описанной для соединения 1. После выпаривания части метанола из реакционной смеси суспензию продукта в оставшейся водной среде центрифугируют. Полученное твердое вещество собирают. промывают диизопропиловым эфиром и сушат в вакууме.
Температура плавления: 157.9-163.2°С.
Спекание: 154.7°С.
4. (Е)-3-{1-[4-(6-Аминопиридин-3 -ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3 -ил}-№гидроксиакриламид. соединение с хлористо-водородной кислотой.
Методика. которая используется для получения. аналогична методике. описанной для соединения 1. После выпаривания части метанола из реакционной смеси суспензию продукта в оставшейся водной среде центрифугируют. Полученное твердое вещество собирают. дважды промывают диизопропиловым эфиром и сушат в вакууме.
Температура плавления: 212.8-218.2°С. Соединение содержит 1.00 НС1/моль.
Альтернативно:
Трет-бутиловый эфир [5-(4-{3-[(Е)-2-(тетрагидропиран-2-илоксикарбамоил)винил]пиррол-1сульфонил}фенил)пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты (0.933 г) растворяют в 4н. НС1 в диоксане (41 мл) и МеОН (19 мл) и перемешивают в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Раствор выпаривают и остаток суспендируют в диэтиловом эфире (15 мл). Твердое вещество отфильтровывают и сушат. Получают 0.70 г искомого соединения. обладающего температурой плавления. равной 212-224°С. Соединение содержит 0.98 НС1/моль.
5. (Е)-№(2-Аминофенил)-3-{1-[4-(6-метоксипиридин-3 -ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3 ил}акриламид. соединение с хлористо-водородной кислотой.
- 60 015533
Смесь трет-бутилового эфира [2-((Е)-3-{1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1Нпиррол-3-ил}алланоиламино)фенил]карбаминовой кислоты, 2,5 мл диоксана и 25 мл 4н. НС1 в диоксане перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Раствор выпаривают и неочищенный продукт промывают и сушат в вакууме.
Температура плавления: спекание при 82,6°С.
6. (Е)-Ы-(2-Аминофенил)-3-{1-[4-(6-аминопиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
Методика, которая используется для получения, аналогична методике, описанной для соединения 5. Температура плавления: 198,8-205,3°С.
Альтернативно:
Трет-бутиловый эфир [2-((Е)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3ил}алланоиламино)фенил]карбаминовой кислоты (4,00 г) растворяют в 4н. НС1 в диоксане (120 мл) и смесь перемешивают в течение 4 дней при температуре окружающей среды. Полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат. Получают 3,44 г искомого соединения, обладающего температурой плавления, равной 214-216°С. Соединение содержит 1,44 НС1/моль.
7. (Е)-Ы-(2-Аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
Методика, использованная для получения, аналогична методике, описанной для соединения 5. Во время удаления защитной группы обнаруживается исходное вещество. Затем прибавляют дополнительное количество 1н. водного раствора НС1. Растворитель частично выпаривают и полученную суспензию центрифугируют и собирают твердое вещество. Полученное твердое вещество промывают диизопропиловым эфиром и сушат в вакууме.
Температура плавления: 191,4-195,9°С.
Спекание при 146,9°С.
8. (Е)-Ы-Гидрокси-3-{1-[4'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-4-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
Соединение получают аналогично получению в примере 1. Во время реакции продукт самопроизвольно выделяется из реакционной смеси. Это твердое вещество собирают, промывают водой и диизопропиловым эфиром и сушат в вакууме.
Температура плавления: 169,4-174,8°С.
9. (Е)-Ы-Гидрокси-3-{1-[3'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-4-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой
Соединение получают аналогично получению в примере 1. Во время реакции продукт самопроизвольно выделяется из реакционной смеси. Это твердое вещество собирают, промывают водой и диизопропиловым эфиром и сушат в вакууме.
Температура плавления: 165,8-171,6°С.
По методикам, сходным с описанными в настоящем изобретении, но при надлежащем выборе исходных веществ, можно получить дополнительные соединения, такие как, например:
10. (Е)-3-{1-[3-(6-Аминопиридин-3 -ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3 -ил}-Ы-гидроксиакриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
Смесь 0,151 г (Е)-3-{1-[3-(6-аминопиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-Ы(тетрагидропиран-2-илокси)акриламида с 5,0 мл метанола и 9,0 мл 1 М водного раствора НС1 перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 дней. Суспензию центрифугируют и полученное твердое вещество промывают водой и диизопропиловым эфиром. Искомое соединение сушат в вакууме. По этой методике получают 0,091 г бесцветного твердого вещества.
Температура плавления: спекание начинается при 193°С.
11. (Е)-Ы-Гидрокси-3-{1-[3-(6-метоксипиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид, соединение с муравьиной кислотой.
Смесь 0,150 г (Е)-3-{1-[3-(6-метоксипиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-Ы(тетрагидропиран-2-илокси)акриламида с 5,0 мл метанола и 9,0 мл 1 М водного раствора НС1 перемешивают при температуре окружающей среды. Через 3 дня смесь повторно обрабатывают с помощью 1 М водного раствора НС1 до завершения реакции. Раствор лиофилизируют. Неочищенный продукт выделяют с помощью препаративной ВЭЖХ в градиентном режиме с использованием формиата аммония. По этой методике получают 0,009 г бесцветного порошкообразного вещества.
Температура плавления: 110-117°С. Соединение содержит муравьиную кислоту.
12. (Е)-Ы-Гидрокси-3-{1-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид.
Смесь 0,086 г (Е)-3-{1-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-Ы(тетрагидропиран-2-илокси)акриламида с 3,0 мл метанола и 7,0 мл 1 М водного раствора НС1 перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Суспензию частично выпаривают и оставшуюся смесь центрифугируют. Продукт промывают водой и диизопропиловым эфиром и сушат в вакууме. По этой методике получают 0,045 г светло-розового порошкообразного вещества.
Температура плавления: 155-160°С, спекание начинается при 85°С.
- 61 015533
13. (Е)-№Гидрокси-3 -{ 1-[3-(1 -метил-1Н-индол-5-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3 -ил} акриламид.
14. (Е)-№(2-Аминофенил)-3-{1-[3 -(6-метоксипиридин-3 -ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3 ил}акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
Смесь 0,071 г трет-бутилового эфира [2-((Е)-3-{1-[3-(6-метоксипиридин-3-ил)бензолсульфонил]1Н-пиррол-3-ил}алланоиламино)фенил]карбаминовой кислоты с 2,0 мл диоксана и 15,0 мл 4 М НС1 в диоксане перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 дней. Соединение выделяют с помощью препаративной ТСХ (тонкослойная хроматография). По этой методике получают 0,043 г коричневого масла.
Соединение содержит НС1.
т/ζ (МН+)=475,0.
15. (Е)-№(2-Аминофенил)-3-{1-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
Смесь 0,138 г трет-бутилового эфира [2-((Е)-3-{1-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]1Н-пиррол-3-ил}алланоиламино)фенил]карбаминовой кислоты с 4,0 мл диоксана и 30,0 мл 4М НС1 в диоксане перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Раствор лиофилизируют. Искомое соединение выделяют с помощью препаративной ТСХ. По этой методике получают 0,073 г светло-коричневого твердого вещества.
Температура плавления: 193-197°С, спекание начинается при 164°С.
16. (Е)-№Гидрокси-3-{1-[4'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-3-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
Смесь 0,148 г (Е)-3-{1-[4'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-3-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-№ (тетрагидропиран-2-илокси)акриламида с 5,0 мл метанола и 8,0 мл 1 М водного раствора НС1 перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Суспензию частично выпаривают и центрифугируют. Полученный порошок промывают водой и диизопропиловым эфиром и сушат в вакууме. По этой методике получают 0,073 г светло-коричневого твердого вещества.
Температура плавления: 170-177°С, спекание начинается при 154°С.
Соединение содержит 0,99 НС1/моль.
Альтернативно:
(Е)-3-{1-[4'-(2-Морфолин-4-илэтил)бифенил-3-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-№(тетрагидропиран-2илокси)акриламид (5,50 г) растворяют в МеОН (150 мл), обрабатывают с помощью 1н. НС1 (200 мл) и перемешивают 2 ч при температуре окружающей среды. Затем растворители выпаривают и остаток промывают диэтиловым эфиром. Получают 5,2 г искомого соединения, обладающего температурой плавления 178-182°С. Соединение содержит 1,2 НС1/моль.
17. (Е)-№(2-Аминофенил)-3-{1-[3-(6-аминопиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
Смесь трет-бутилового эфира 0,204 г [2-((Е)-3-{1-[3-(6-аминопиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1Нпиррол-3-ил}алланоиламино)фенил]карбаминовой кислоты с 4,0 мл диоксана и 4 М НС1 в диоксане перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Суспензию частично выпаривают и центрифугируют. Продукт промывают диизопропиловым эфиром и сушат в вакууме. По этой методике получают 0,206 г желтого порошкообразного вещества.
Температура плавления: спекание начинается при 111°С.
18. (Е)-№(2-Аминофенил)-3-{1-[3 '-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-3-сульфонил]-1Н-пиррол-3 ил}акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
Смесь 0,263 г трет-бутилового эфира [2-((Е)-3-{1-[3'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-3-сульфонил]1Н-пиррол-3-ил}алланоиламино)фенил]карбаминовой кислоты с 7,0 мл диоксана и 55 мл 4 М НС1 в диоксане перемешивают при температуре окружающей среды в течение 48 ч. Раствор лиофилизируют и соединение выделяют с помощью препаративной ТСХ. По этой методике получают 0,082 г желтого масла.
т/ζ (МН+)=557,2.
19. (Е)-№(2-Аминофенил)-3-{1-[4'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-3-сульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
Смесь 0,329 г трет-бутилового эфира [2-((Е)-3-{1-[4'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-3-сульфонил]1Н-пиррол-3-ил}алланоиламино)фенил]карбаминовой кислоты с 8,0 мл диоксана и 70,0 мл 4 М НС1 в диоксане перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Раствор лиофилизируют и соединение выделяют с помощью препаративной ТСХ. По этой методике получают 0,031 г искомого соединения.
Температура плавления: 82-90°С, спекание начинается при 61°С.
20. (Е)-№Гидрокси-3-{ 1-[3'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-3-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
Смесь 0,110 г (Е)-3-{1-[3'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-3-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-№ (тетрагидропиран-2-илокси)акриламида с 3,0 мл метанола и 6,0 мл 1 М водного раствора НС1 перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 дней. Суспензию центрифугируют и промывают водой. Кристаллы сушат в вакууме. По этой методике получают 0,076 г искомого соединения.
- 62 015533
Температура плавления: 151-165°С, спекание начинается при 80°С.
21. (Е)-Ы-Г идрокси-3-[1 -(2'-метансульфониламинобифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]акриламид.
Смесь 0,220 г (Е)-3-[1-(2'-метансульфониламинобифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ы(тетрагидропиран-2-илокси)акриламида с 6,0 мл метанола и 13,0 мл 1 М водного раствора НС1 перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Во время выпаривания продукт начинает кристаллизоваться. Кристаллы промывают водой и диизопропиловым эфиром. Неочищенный продукт очищают с помощью препаративной ТСХ. По этой методике получают 0,081 г красного масла.
т/ζ (МН+)=460,2
22. (Е)-Ы-гидрокси-3-[1-(3'-метансульфониламинобифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид.
Смесь 0,334 г (Е)-3-[1-(3'-метансульфониламинобифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ы(тетрагидропиран-2-илокси)акриламида с 11,0 мл метанола и 18,0 мл 1 М водного раствора НС1 перемешивают в течение 48 ч. Суспензию выпаривают и твердое вещество выделяют и промывают водой и диизопропиловым эфиром. Неочищенный продукт очищают с помощью препаративной ТСХ. По этой методике получают 0,116 г красного твердого вещества.
Температура плавления: 137-148°С.
23. (Е)-Ы-Гидрокси-3-[1-(4'-метансульфониламинобифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3ил]акриламид.
Смесь 0,223 г (Е)-3-[1-(4'-метансульфониламинобифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ы(тетрагидропиран-2-илокси)акриламида с 6,0 мл метанола и 12,0 мл 1 М водного раствора НС1 перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Суспензию выпаривают и твердое вещество промывают водой и диизопропиловым эфиром. Искомое соединение сушат в вакууме. По этой методике получают 0,155 г светло-розового твердого вещества.
Температура плавления: 160-167°С.
24. 4'-[3-((Е)-2-Гидроксикарбамоилвинил)пиррол-1-сульфонил]бифенил-4-карбоновой кислоты (2-диметиламиноэтил)амид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
Смесь 0,178 г (2-диметиламиноэтил)амида 4'-{3-[(Е)-2-(тетрагидропиран-2-илоксикарбамоил)винил]пиррол-1-сульфонил}бифенил-4-карбоновой кислоты с 5,0 мл метанола и 10,0 мл 1 М водного раствора НС1 перемешивают в течение 24 ч при температуре окружающей среды. Суспензию выпаривают, центрифугируют и твердое вещество промывают водой и диизопропиловым эфиром. Искомое соединение сушат в вакууме. По этой методике получают 0,124 г светло-коричневого твердого вещества.
Температура плавления: 119-126°С.
25. 4'-[3-((Е)-2-Гидроксикарбамоилвинил)пиррол-1-сульфонил]бифенил-3-карбоновой кислоты (2-диметиламиноэтил)амид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
Смесь 0,300 г (2-диметиламиноэтил)амида 4'-{3-[(Е)-2-(тетрагидропиран-2-илоксикарбамоил)винил]пиррол-1-сульфонил}бифенил-3-карбоновой кислоты с 8,0 мл метанола и 17,0 мл 1 М водного раствора НС1 перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 дней. В случае неполного удаления защитной группы суспензию повторно обрабатывают с помощью 1 М водного раствора НС1 до завершения реакции. Суспензию выпаривают и продукт промывают водой и диизопропиловым эфиром. Искомое соединение сушат в вакууме. По этой методике получают 0,161 г светло-коричневого твердого вещества.
Температура плавления: 145-155°С, спекание начинается при 68°С.
26. (Е)-3-[1 -(4'-Диметиламинометилбифенил-4-сульфонил)- 1Н-пиррол-3 -ил]/-гидроксиакриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
Смесь 0,191 г (Е)-3-[1-(4'-диметиламинометилбифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ы(тетрагидропиран-2-илокси)акриламида с 5,0 мл метанола и 12,0 мл 1 М водного раствора НС1 перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Суспензию выпаривают и твердое вещество промывают водой и диизопропиловым эфиром. Искомое соединение сушат в вакууме. По этой методике получают 0,158 г белого твердого вещества.
Температура плавления: 178-181°С.
Соединение содержит 0,78 НС1/моль.
Альтернативно: Аналогичным образом получают 5,11 г искомого соединения. Температура плавления: 202-203°С. Соединение содержит 1,01 НС1/моль.
(Е)-3-[1-(4'-Диметиламинометилбифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-Ы-гидроксиакриламид.
250 мг (Е)-3-[1-(4'-диметиламинометилбифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]/-гидроксиакриламид (соединение с НС1) обрабатывают этилацетатом и гидроксидом натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, выпаривают и сушат в вакууме. По этой методике получают 111 мг свободного основания.
(Е)-3-[1-(4'-диметиламинометилбифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]/-гидроксиакриламид, соединение с (Е)-бут-2-ендиоевой кислотой.
- 63 015533
500 мг (Е)-3-[1-(4'-Диметиламинометилбифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-№гидроксиакриламид (соединение с НС1) обрабатывают этилацетатом и раствором гидроксида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, выпаривают и сушат в вакууме. 250 мг полученного твердого вещества нагревают с 5 экв. малеиновой кислоты в смеси 40 мл изопропанола и 0,3 мл воды. Во время охлаждения смеси до температуры окружающей среды осаждается белое твердое вещество. Твердое вещество отфильтровывают и промывают изопропанолом. По этой методике получают 200 мг бесцветного твердого вещества.
27. (Е)-3-[1-(2'-Диметиламинометилбифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-№гидроксиакриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
Смесь 0,176 г (Е)-3-[1-(2'-диметиламинометилбифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-№(тетрагидропиран-2-илокси)акриламида с 5,0 мл метанола и 10,0 мл 1 М водного раствора НС1 перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Суспензию выпаривают и твердое вещество промывают водой и диизопропиловым эфиром. Искомое соединение сушат в вакууме. По этой методике получают 0,096 г бесцветного твердого вещества.
Температура плавления: 167-173°С, спекание начинается при 134°С.
28. (Е)-№Гидрокси-3 -(1-{4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]бензолсульфонил}-1Нпиррол-3-ил)акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
Смесь 0,235 г (Е)-3-(1-{4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]бензолсульфонил}-1Н-пиррол3-ил)-№(тетрагидропиран-2-илокси)акриламида с 5,0 мл метанола и 12,0 мл 1 М водного раствора НС1 перемешивают в течение 24 ч. Суспензию выпаривают и твердое вещество промывают водой и диизопропиловым эфиром. Искомое соединение сушат в вакууме. По этой методике получают 0,107 г светлокоричневых кристаллов.
Температура плавления: 208-213°С.
Альтернативно:
(Е)-3-(1-{4-[2-(4-Метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]бензолсульфонил}-1Н-пиррол-3-ил)-№ (тетрагидропиран-2-илокси)акриламид (5,3 г) растворяют в метаноле (150 мл), обрабатывают с помощью 1н. НС1 (50 мл) и перемешивают в течение 14 ч при температуре окружающей среды. Полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и этанолом и сушат. Получают 3,99 г искомого соединения, обладающего температурой плавления, равной 216-217°С. Соединение содержит 2,57 НС1/моль.
29. (Е)-№Гидрокси-3-{1-[4'-(толуол-4-сульфониламино)бифенил-4-сульфонил]-1Н-пиррол-3 ил}акриламид.
Смесь 0,278 г (Е)-№(тетрагидропиран-2-илокси)-3-{1-[4'-(толуол-4-сульфониламино)бифенил-4сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламида с 6,0 мл метанола и 13,0 мл 1 М водного раствора НС1 перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 дней. В случае неполного удаления защитной группы суспензию повторно обрабатывают с помощью 1 М водного раствора НС1 до завершения реакции. Смесь выпаривают и полученное твердое вещество промывают водой и диизопропиловым эфиром. Неочищенный продукт выделяют с помощью препаративной ТСХ. По этой методике получают 0,129 г красного твердого вещества.
Температура плавления: 119-126°С, спекание начинается при 97°С.
30. 3'-[3-((Е)-2-Гидроксикарбамоилвинил)пиррол-1-сульфонил]бифенил-4-карбоновой кислоты (2-диметиламиноэтил)амид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
Смесь 0,216 г (2-диметиламиноэтил)амида 3'-{3-[(Е)-2-(тетрагидропиран-2-илоксикарбамоил)винил]пиррол-1-сульфонил}бифенил-4-карбоновой кислоты с 5,0 мл метанола и 12,0 мл 1 М водного раствора НС1 перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Суспензию выпаривают и полученное твердое вещество промывают водой и диизопропиловым эфиром. Искомое соединение сушат в вакууме. По этой методике получают 0,142 г бесцветного твердого вещества.
Температура плавления: 150-157°С, спекание начинается при 141°С.
31. (Е)-№Гидрокси-3-[1-(3'-морфолин-4-илметилбифенил-3-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
Смесь 0,179 г (Е)-3-[1-(3'-морфолин-4-илметилбифенил-3-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-№ (тетрагидропиран-2-илокси)акриламида с 4,0 мл метанола и 9,0 мл 1 М водного раствора НС1 перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Растворитель выпаривают и твердое вещество кристаллизуют из этилацетата и сушат в вакууме. По этой методике получают 0,149 г светлокоричневого твердого вещества.
Температура плавления: 118-122°С, спекание начинается при 59°С.
- 64 015533
32. (Е)-Ы-Гидрокси-3-(1-{4'-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]бифенил-3-сульфонил}-1Н-пиррол3-ил)акриламид. соединение с хлористо-водородной кислотой.
Смесь 0.271 г (Е)-3-(1-{4'-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]бифенил-3-сульфонил}-1Н-пиррол-3ил)-Ы-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламида с 7.0 мл метанола и 15.0 мл 1 М водного раствора НС1 перемешивают в течение 24 ч. Суспензию выпаривают и твердое вещество промывают водой и диизопропиловым эфиром. Искомое соединение сушат в вакууме. По этой методике получают 0.184 г светлокоричневого твердого вещества.
Температура плавления: 188-191°С. спекание начинается при 102°С.
Соединение содержит 1.6 НС1/моль.
Альтернативно:
(Е)-3-(1-{4'-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этокси] бифенил-3 -сульфонил}-1Н-пиррол-3 -ил)-Ы(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид (5.6 г) растворяют в МеОН (150 мл). обрабатывают с помощью 1н. НС1 (300 мл) и перемешивают в течение 14 ч при температуре окружающей среды. Полученное твердое вещество отфильтровывают. промывают диэтиловым эфиром и сушат в вакууме. Получают 4.0 г соединения. обладающего температурой плавления 209-211°С. Соединение содержит 2.1 НС1/моль.
3. (Е)-Ы-Гидрокси-3 -(1-{3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]бензолсульфонил}-1Нпиррол-3-ил)акриламид. соединение с муравьиной кислотой или хлористо-водородной кислотой.
Смесь 0.195 г (Е)-3-(1-{3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]бензолсульфонил}-1Н-пиррол3-ил)-Ы-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламида с 7.0 мл метанола и 10.0 мл 1 М водного раствора НС1 перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Растворитель лиофилизируют. Искомое соединение выделяют с помощью препаративной ВЭЖХ в градиентном режиме с использованием формиата аммония. По этой методике получают 0.013 г белого твердого вещества. Соединение выделяют в виде формиата.
Температура плавления: 116-122°С. спекание начинается при 97°С.
Альтернативно:
(Е)-3-(1-{3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]бензолсульфонил}-1Н-пиррол-3-ил)-Ы(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид (5.9 г) растворяют в МеОН (150 мл). обрабатывают с помощью 1н. НС1 (300 мл) и перемешивают в течение 14 ч при температуре окружающей среды. Полученный коричневатый раствор выпаривают. твердое вещество суспендируют в диэтиловом эфире. отфильтровывают и сушат. Получают 5.17 г соединения. обладающего температурой плавления. равной 214-216°С. Соединение содержит 2.69 НС1/моль.
34. (Е)-Ы-Гидрокси-3-{1-[4'-(2-морфолин-4-илэтокси)бифенил-3-сульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриламид. соединение с хлористо-водородной кислотой.
Смесь 0.196 г (Е)-3-{1-[4'-(2-морфолин-4-илэтокси)бифенил-3-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-Ы(тетрагидропиран-2-илокси)акриламида с 4.0 мл метанола и 11.0 мл 1 М водного раствора НС1 перемешивают в течение 24 ч. Суспензию выпаривают и полученное твердое вещество промывают водой и этилацетатом. Искомое соединение сушат в вакууме. По этой методике получают 0.141 г светло-желтого твердого вещества.
Температура плавления: 107-111°С. спекание начинается при 82°С.
5. (Е)-Ы-(2-Аминофенил)-3-{1-[4-( 1 -бензил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3 ил}акриламид. соединение с хлористо-водородной кислотой.
Смесь 0.097 г трет-бутилового эфира [2-((Е)-3-{1-[4-(1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]1Н-пиррол-3-ил}алланоиламино)фенил]карбаминовой кислоты с небольшим количеством диоксана и 23.0 мл 4 М НС1 в диоксане перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Суспензию центрифугируют и твердое вещество промывают диизопропиловым эфиром. Искомое соединение сушат в вакууме. По этой методике получают 0.062 г бесцветного твердого вещества.
Температура плавления: 171°С. спекание начинается при 156°С.
36. (Е)-Ы-Гидрокси-3-[1-(4'-морфолин-4-илметилбифенил-3-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид. соединение с хлористо-водородной кислотой.
Смесь 0.186 г (Е)-3-[1-(4'-морфолин-4-илметилбифенил-3-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ы-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламида с 5.0 мл метанола и 11.0 мл 1 М водного раствора НС1 перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. В случае неполного удаления защитной группы растворитель повторно обрабатывают с помощью 1 М водного раствора НС1 до завершения реакции. Через 3 дня растворитель лиофилизируют и искомое соединение кристаллизуют из этилацетата. По этой методике получают 0.095 г красного твердого вещества.
Температура плавления: 72-76°С. спекание начинается при 59°С.
37. (Е)-3-[1 -(4'-Диметиламинометилбифенил-3-сульфонил)- 1Н-пиррол-3 -ил]-Ы-гидроксиакриламид. соединение с хлористо-водородной кислотой.
Смесь 0.107 г (Е)-3-[1-(4'-диметиламинометилбифенил-3-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ы(тетрагидропиран-2-илокси)акриламида с 5.0 мл метанола и 10.0 мл 1 М водного раствора НС1 перемешивают в течение 24 ч. Растворитель лиофилизируют. По этой методике получают 0.062 г светлокоричневого аморфного вещества.
- 65 015533 т/ζ (МН+)=426,2.
38. (Е)-№Гидрокси-3-{1-[4'-(3-морфолин-4-илпропокси)бифенил-3-сульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
Смесь 0,253 г (Е)-3-{1-[4'-(3-морфолин-4-илпропокси)бифенил-3-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-№ (тетрагидропиран-2-илокси)акриламида с 5,0 мл метанола и 14,0 мл 1 М водного раствора НС1 перемешивают в течение 24 ч. Суспензию выпаривают и полученное твердое вещество промывают водой и этилацетатом. Искомое соединение сушат в вакууме. По этой методике получают 0,188 г бесцветного твердого вещества.
Температура плавления: 167-172°С, спекание начинается при 157°С.
Соединение содержит 0,98 НС1/моль.
Альтернативно:
(Е)-3-{1-[4'-(3-Морфолин-4-илпропокси)бифенил-3-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил (-Ν(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид (4,7 г) растворяют в МеОН (50 мл), обрабатывают с помощью 1н. НС1 (50 мл) и перемешивают в течение 14 ч при температуре окружающей среды. Полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат. Получают 2,66 г искомого соединения, обладающего температурой плавления, равной 175-178°С. Соединение содержит 1,26 НС1/моль.
39. (Е)-№(2-Аминофенил)-3-[1-(4'-диметилсульфамоилбифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3 ил]акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
Смесь 0,115 г трет-бутилового эфира (2-{(Е)-3-[1-(4'-диметилсульфамоилбифенил-4-сульфонил)1Н-пиррол-3-ил]алланоиламино}фенил)карбаминовой кислоты с небольшим количеством диоксана и 15 мл 4 М НС1 в диоксане перемешивают в течение 24 ч. Суспензию центрифугируют и твердое вещество промывают диоксаном. Искомое соединение сушат в вакууме. По этой методике получают 0,071 г бесцветного твердого вещества.
Температура плавления: 206-212°С.
40. (Е)-3-[1-(3'-Ацетиламинобифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-№(2-аминофенил)акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
Смесь 0,250 г трет-бутилового эфира (2-{(Е)-3-[1-(3'-ацетиламинобифенил-4-сульфонил)-1Нпиррол-3-ил]алланоиламино}фенил)карбаминовой кислоты с 15 мл 4 М НС1 в диоксане перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Суспензию центрифугируют и промывают диоксаном и диизопропиловым эфиром. Неочищенный продукт выделяют с помощью препаративной ТСХ. Искомое соединение сушат в вакууме. По этой методике получают 0,095 г светло-желтого твердого вещества.
Температура плавления: 135-140°С.
41. (Е)-3-[1 -(2'-Диметиламинометилбифенил-3-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-№гидроксиакриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
Смесь 0,162 г (Е)-3-[1-(2'-диметиламинометилбифенил-3-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-№ (тетрагидропиран-2-илокси)акриламида с 5,0 мл метанола и 11,0 мл 1 М водного раствора НС1 перемешивают в течение 24 ч. Суспензию фильтруют и промывают водой и этилацетатом. Искомое соединение сушат в вакууме. По этой методике получают 0,078 г бесцветного твердого вещества.
Температура плавления: 230-232°С, спекание начинается при 218°С.
42. (Е)-№Гидрокси-3-(1-{5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]тиофен-2-сульфонил}-1Нпиррол-3-ил)акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
Смесь 0,072 г (Е)-3-(1-{5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]тиофен-2-сульфонил}-1Нпиррол-3-ил)-№(тетрагидропиран-2-илокси)акриламида с 2,0 мл метанола и 5,0 мл 1 М водного раствора НС1 перемешивают в течение 24 ч. Растворитель лиофилизируют и неочищенный продукт промывают этилацетатом. Искомое соединение сушат в вакууме. По этой методике получают 0,057 г светлокоричневого аморфного вещества.
т/ζ (МН+)=474,2.
Альтернативно:
8,5 г (Е)-3-(1-{5-[2-(4-Метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]тиофен-2-сульфонил}-1Н-пиррол-3-ил)№(тетрагидропиран-2-илокси)акриламида растворяют в 150 мл метанола. При добавлении 150 мл 1 М водного раствора НС1 осаждается твердое вещество. Суспензию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Твердое вещество отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат в вакууме. По этой методике получают 4,8 г искомого соединения.
Температура плавления: 226-230°С; соединение содержит НС1.
43. (Е)-№Гидрокси-3-{ 1-[4'-(2-пирролидин-1 -илэтокси)бифенил-3-сульфонил]-1Н-пиррол-3 ил}акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
Смесь 0,197 г (Е)-3-{1-[4'-(2-пирролидин-1-илэтокси)бифенил-3-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-№ (тетрагидропиран-2-илокси)акриламида с 5,0 мл метанола и 14,0 мл 1 М водного раствора НС1 перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Суспензию фильтруют и промывают водой и диизопропиловым эфиром. Искомое соединение сушат в вакууме. По этой методике получают 0,134 г светло-коричневого твердого вещества.
Температура плавления: 120-125°С, спекание начинается при 90°С.
- 66 015533
44. (2-Диметиламиноэтил)амид 4'-{3-[(Е)-2-(2-аминофенилкарбамоил)винил]пиррол-1-сульфонил}бифенил-3-карбоновой кислоты, соединение с муравьиной кислотой.
Смесь 0,180 г трет-бутилового эфира [2-((Е)-3-{1-[3'-(2-диметиламиноэтилкарбамоил)бифенил-4сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}алланоиламино)фенил]карбаминовой кислоты с 4,0 мл диоксана и 40,0 мл 4н. НС1 в диоксане перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Раствор лиофилизируют. Неочищенный продукт выделяют с помощью препаративной ВЭЖХ в градиентном режиме с использованием формиата аммония. По этой методике получают 0,023 г желтого твердого вещества.
Температура плавления: 142-150°С, спекание начинается при 128°С.
45. (Е)-Ы-Гидрокси-3-{ 1-[4'-(3 -морфолин-4-илпропил)бифенил-3-сульфонил]-1Н-пиррол-3 ил}акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
Смесь 0,154 г (Е)-3-{1-[4'-(3-морфолин-4-илпропил)бифенил-3-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-Ы(тетрагидропиран-2-илокси)акриламида с 4,0 мл метанола и 11,0 мл 1 М водного раствора НС1 перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Суспензию фильтруют и полученное твердое вещество промывают водой и этилацетатом. Искомое соединение сушат в вакууме. По этой методике получают 0,110 г бесцветного твердого вещества.
Температура плавления: 215-217°С.
46. (Е)-3-{1-[5-(4-Диметиламинометилфенил)тиофен-2-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-Х-гидроксиакриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
Смесь 0,068 г (Е)-3-{1-[5-(4-диметиламинометилфенил)тиофен-2-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-Ы(тетрагидропиран-2-илокси)акриламида с 2,0 мл метанола и 6,0 мл 1 М водного раствора НС1 перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Суспензию фильтруют и полученное твердое вещество промывают водой и этилацетатом. Искомое соединение сушат в вакууме. По этой методике получают 0,035 г светло-коричневого твердого вещества. Соединение содержит 0,72 НС1/моль.
Температура плавления: 177-183°С.
Альтернативно:
(Е)-3-{1-[5-(4-Диметиламинометилфенил)тиофен-2-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-Х(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид (5,4 г) растворяют в метаноле (100 мл) и обрабатывают с помощью 1н. НС1 (100 мл). Смесь перемешивают в течение 14 ч при температуре окружающей среды. Полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром и сушат. Получают 4,6 г искомого соединения, обладающего температурой плавления, равной 198-203°С. Соединение содержит 0,45 НС1/моль.
47. (Е)-Ы-(2-Аминофенил)-3-[1-(4'-диметиламинометилбифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3ил]акриламид, соединение с муравьиной кислотой.
Смесь 0,221 г трет-бутилового эфира (2-{(Е)-3-[1-(4'-диметиламинометилбифенил-4-сульфонил)1Н-пиррол-3-ил]алланоиламино}фенил)карбаминовой кислоты с 5,0 мл диоксана и 50,0 мл 4 М НС1 в диоксане перемешивают при температуре окружающей среды в течение 48 ч. Раствор лиофилизируют и неочищенный продукт выделяют с помощью препаративной ВЭЖХ в градиентном режиме с использованием формиата аммония. По этой методике получают 0,019 г желтого твердого вещества.
Температура плавления: 211-216°С, спекание начинается при 94°С.
48. (Е)-Ы-(2-Аминофенил)-3-(1-{4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]бензолсульфонил}-1Нпиррол-3-ил)акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
Смесь 0,249 г трет-бутилового эфира {2-[(Е)-3-(1-{4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4ил]бензолсульфонил}-1Н-пиррол-3-ил)алланоиламино]фенил}-карбаминовой кислоты с небольшим количеством диоксана и 15 мл 4 М НС1 в диоксане перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Суспензию центрифугируют и полученное твердое вещество промывают диизопропиловым эфиром. Искомое соединение сушат в вакууме. По этой методике получают 0,220 г бесцветного твердого вещества.
Температура плавления: спекание начинается при 199°С.
49. (Е)-3-[1-(4'-Ацетиламинобифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ы-(2-аминофенил)акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
Смесь 0,333 г трет-бутилового эфира (2-{(Е)-3-[1-(4'-ацетиламинобифенил-4-сульфонил)-1Нпиррол-3-ил]алланоиламино}фенил)карбаминовой кислоты с небольшим количеством диоксана и 15 мл 4 М НС1 в диоксане перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Суспензию центрифугируют и полученное твердое вещество промывают диизопропиловым эфиром. Искомое соединение сушат в вакууме. По этой методике получают 0,247 г бесцветного твердого вещества.
Температура плавления: спекание начинается при 181°С.
- 67 015533
50. (Е)-№Гидрокси-3-{1-[5-(3-морфолин-4-илметилфенил)тиофен-2-сульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
Смесь 0,217 г (Е)-3-{1-[5-(3-морфолин-4-илметилфенил)тиофен-2-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-№ (тетрагидропиран-2-илокси)акриламида с 5,0 мл метанола и 12,0 мл 1 М водного раствора НС1 перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Суспензию фильтруют и полученное твердое вещество промывают водой и этилацетатом. Искомое соединение сушат в вакууме. По этой методике получают 0,162 г светло-коричневого твердого вещества.
Температура плавления: 110-115°С.
51. (Е)-№(2-Аминофенил)-3-[1 -(3'-гидроксиметилбифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
Смесь 0,257 г трет-бутилового эфира (2-{(Е)-3-[1-(3'-гидроксиметилбифенил-4-сульфонил)-1Нпиррол-3-ил]алланоиламино}фенил)карбаминовой кислоты с небольшим количеством диоксана и 15 мл 4 М НС1 в диоксане перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч.
Раствор выпаривают и искомое соединение выделяют с помощью флэш-хроматографии. По этой методике получают 0,118 г желтого твердого вещества.
Температура плавления: спекание начинается при 103°С.
52. (Е)-№(2-Аминофенил)-3-{1-[4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриламид.
Смесь 0,020 г трет-бутилового эфира [2-((Е)-3-{1-[4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензолсульфонил]1Н-пиррол-3-ил}алланоиламино)фенил]карбаминовой кислоты с небольшим количеством диоксана и 3 мл 4 М НС1 в диоксане перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Суспензию центрифугируют. Искомое соединение сушат в вакууме. По этой методике получают 0,013 г краснокоричневого аморфного вещества.
т/ζ (МН+)=463,0.
53. (Е)-№(2-Аминофенил)-3-[1-(4'-метансульфониламинобифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3ил]акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
Смесь 0,030 г трет-бутилового эфира (2-{(Е)-3-[1-(4'-метансульфониламинобифенил-4-сульфонил)1Н-пиррол-3-ил]алланоиламино}фенил)карбаминовой кислоты с небольшим количеством диоксана и 3,0 мл 4 М НС1 в диоксане перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Раствор выпаривают и твердое вещество фильтруют. Искомое соединение сушат в вакууме. По этой методике получают 0,026 г желтого твердого вещества.
т/ζ (МН+)=537,0.
54. (Е)-№Гидрокси-3-{1-[5-(4-морфолин-4-илметилфенил)тиофен-2-сульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
Смесь 0,231 г (Е)-3-{1-[5-(4-морфолин-4-илметилфенил)тиофен-2-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-№ (тетрагидропиран-2-илокси)акриламида с 6,0 мл метанола и 17,0 мл 1 М водного раствора НС1 перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Суспензию фильтруют и полученное твердое вещество промывают водой и этилацетатом. Искомое соединение сушат в вакууме. По этой методике получают 0,196 г светло-коричневого твердого вещества.
Температура плавления: 172-178°С, спекание начинается при 166°С.
55. (Е)-№Гидрокси-3-[1-(5-{4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}тиофен-2-сульфонил)-1Нпиррол-3-ил] акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
Смесь 0,180 г (Е)-3-[1-(5-{4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}тиофен-2-сульфонил)-1Нпиррол-3-ил]-№(тетрагидропиран-2-илокси)акриламида с 4,0 мл метанола и 12,0 мл 1 М водного раствора НС1 перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Суспензию фильтруют и промывают водой и этилацетатом. Искомое соединение сушат в вакууме. По этой методике получают 0,103 г красного аморфного вещества.
т/ζ (МН+)=517,3.
56. (Е)-№Гидрокси-3-(1-{5-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]тиофен-2-сульфонил}-1Н-пиррол-3ил)акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
Смесь 0,173 г (Е)-3-(1-{5-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]тиофен-2-сульфонил}-1Н-пиррол-3ил)-№(тетрагидропиран-2-илокси)акриламида с 4,0 мл метанола и 10,0 мл 1 М водного раствора НС1 перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Суспензию фильтруют и промывают водой и этилацетатом. Искомое соединение сушат в вакууме. По этой методике получают 0,118 г белого твердого вещества.
Температура плавления: 118-126°С.
- 68 015533
57. (Е)-Ы-Гидрокси-3-(1-{5-[4-(3-морфолин-4-илпропокси)фенил]тиофен-2-сульфонил}-1Н-пиррол3-ил)акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
Смесь 0,201 г (Е)-3-(1-{5-[4-(3-морфолин-4-илпропокси)фенил]тиофен-2-сульфонил}-1Н-пиррол-3ил)-Ы-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламида с 6,0 мл метанола и 10,0 мл 1 М водного раствора НС1 перемешивают в течение 24 ч. Раствор лиофилизируют и полученное масло кристаллизуют из этилацетата. Искомое соединение сушат в вакууме. По этой методике получают 0,081 г светло-коричневого аморфного вещества.
т/ζ (МН+)=518,3.
58. (Е)-Л-Гидрокси-3 -(1-{4'-[(2-метоксиэтиламино)метил]бифенил-3-сульфонил}-1Н-пиррол-3 ил)акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
Смесь 0,360 г (Е)-3-(1-{4'-[(2-метоксиэтиламино)метил]бифенил-3-сульфонил}-1Н-пиррол-3-ил)-Ы(тетрагидропиран-2-илокси)акриламида с 5,0 мл метанола и 10,0 мл 1 М водного раствора НС1 перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Растворитель выпаривают и твердое вещество промывают диэтиловым эфиром.
Температура плавления: 63-64°С.
59. (Е)-Л-(2-Аминофенил)-3-[1-(3'-метансульфониламинобифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3ил]акриламид, соединение с муравьиной кислотой.
Смесь 0,317 г трет-бутилового эфира (2-{(Е)-3-[1-(3'-метансульфониламинобифенил-4-сульфонил)1Н-пиррол-3-ил]алланоиламино}фенил)карбаминовой кислоты с небольшим количеством диоксана и 15 мл 4 М НС1 в диоксане перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Искомое соединение выделяют с помощью препаративной ВЭЖХ в градиентном режиме с использованием формиата аммония. По этой методике получают 0,003 г желтого твердого вещества.
т/ζ (МН+)=536,9.
60. (Е)-Гидрокси-3-{ 1-[5-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)тиофен-2-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид.
Смесь 0,099 г (Е)-3-{1-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиофен-2-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-Ы(тетрагидропиран-2-илокси)акриламида с 3,0 мл метанола и 6,0 мл 1 М водного раствора НС1 перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Суспензию фильтруют и промывают водой и этилацетатом. Искомое соединение сушат в вакууме. По этой методике получают 0,037 г светло-розового твердого вещества.
Температура плавления: 163-166°С.
61. (Е)-Н-Гидрокси-3-(1-{5-[4-(2-морфолин-4-илэтил)фенил]тиофен-2-сульфонил}-1Н-пиррол-3ил)акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
Смесь 0,161 г (Е)-3-(1-{5-[4-(2-морфолин-4-илэтил)фенил]тиофен-2-сульфонил}-1Н-пиррол-3-ил)№(тетрагидропиран-2-илокси)акриламида с 5,0 мл метанола и 8,0 мл 1 М водного раствора НС1 перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Суспензию фильтруют и полученное твердое вещество промывают водой и диизопропиловым эфиром. Искомое соединение сушат в вакууме. По этой методике получают 0,126 г бесцветного твердого вещества.
Температура плавления: спекание начинается при 99°С.
62. (Е)-Ы-Гидрокси-3-{ 1-[4'-(4-метилпиперазин-1 -илметил)бифенил-3-сульфонил]-1Н-пиррол-3 ил}акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
Смесь 0,250 г (Е)-3-{1-[4'-(4-метилпиперазин-1-илметил)бифенил-3-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}№(тетрагидропиран-2-илокси)акриламида с 5,0 мл метанола и 10,0 мл 1 М водного раствора НС1 перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Растворитель выпаривают и твердое вещество промывают диэтиловым эфиром.
Температура плавления: >225°С с разложением.
63. (Е)-3-[1-(4'-Циклопропиламинометилбифенил-3-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ы-гидроксиакриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
Смесь 0,200 г (Е)-3-[1-(4'-циклопропиламинометилбифенил-3-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ы(тетрагидропиран-2-илокси)акриламида с 5,0 мл метанола и 10,0 мл водного раствора НС1 перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Растворитель выпаривают и полученное твердое вещество промывают диэтиловым эфиром. Соединение содержит 1,41 НС1/моль.
Температура плавления: 118-119°С.
64. (Е)-Л-Гидрокси-3-[1-(3'-морфолин-4-илметилбифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
К раствору (Е)-Л-Гидрокси-3-[1-(3'-морфолин-4-илметилбифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]№(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид (0,078 ммоль) в ДХМ (дихлорметан) (2 мл) прибавляют метанол (100 мкл) и 4 М НС1 в диоксане (200 мкл). После перемешивания в течение 60 мин растворитель выпаривают и остаток дважды растворяют в ацетонитриле и выпаривают при пониженном давлении и получают искомый продукт (0,062 ммоль).
МС ([М-Н+]: 498,3; соединение содержит НС1.
По методике, описанной в примере 64, получают следующие соединения 65-85.
- 69 015533
65. (Е)-3-[1-(4-Бензо[1,3]диоксол-5-илбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ы-гидроксиакриламид. МС ([М-Н+] - ИЭР - отрицательная: 411,0.
66. (Е)-3-[1-(3'-Аминобифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ы-гидроксиакриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
МС ([М-Н+] - ИЭР - отрицательная: 382,0; соединение содержит НС1.
67. (Е)-Ы-Гидрокси-3-[1-(4'-гидроксибифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акрил амид.
МС ([М-Н+] - ИЭР - отрицательная: 383,3.
68. (Е)-Ы-Гидрокси-3-(1-{4'-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси]бифенил-4-сульфонил}-1Н-пиррол-
3-ил)акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
ИЭР-МС [МН+]: 510,3; соединение содержит НС1.
69. (Е)-3-[1-(3'-Диметиламинобифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ы-гидроксиакриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
ИЭР-МС [МН+]: 412,1; соединение содержит НС1.
70. (Е)-3-{1-[4-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-Ыгидроксиакриламид.
ИЭР-МС [МН+]: 411,1.
71. (Е)-Ы-Гидрокси-3-[1-(4'-морфолин-4-илбифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
ИЭР-МС [МН+]: 455,2; соединение содержит НС1.
72. (Е)-Ы-Гидрокси-3-{ 1-[3'-(3 -пирролидин-1-илпропокси)бифенил-4-сульфонил]-1Н-пиррол-3 ил}акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
ИЭР-МС [МН+]: 496,3; соединение содержит НС1.
73. (Е)-М-Гидрокси-3-(1-{3'-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]бифенил-4-сульфонил}-Ы-пиррол3-ил)акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
иЭр-МС [МН+]: 525,3; соединение содержит НС1.
74. (Е)-Ы-Гидрокси-3-{1-[3'-(3-морфолин-4-илпропокси)бифенил-4-сульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
ИЭР-МС [МН+]: 512,3; соединение содержит НС1.
75. (Е)-Ы-Гидрокси-3-[1-(3'-морфолин-4-илметилбифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3 ил]акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
ИЭР-МС [МН+]: 468,2; соединение содержит НС1.
76. (Е)-Ы-Гидрокси-3-(1-{4'-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]бифенил-4-сульфонил}-1Н-пиррол-
3-ил)акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
ИЭР-МС [МН+]: 511,5; соединение содержит НС1.
77. (Е)-Ы-Гидрокси-3-{1-[4'-(2-морфолин-4-илэтокси)бифенил-4-сульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
ИЭР-МС [МН+]: 498,2; соединение содержит НС1.
78. (Е)-Ы-Гидрокси-3-{1-[4'-(3-морфолин-4-илпропокси)бифенил-4-сульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
ИЭР-МС [МН ]: 512,3; соединение содержит НС1.
79. (Е)-Ы-Гидрокси-3-(1-{4'-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]бифенил-4-сульфонил}-1Нпиррол-3-ил)акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
ИЭР-МС [МН+]: 525,2; соединение содержит НС1.
80. (Е)-Ы-Гидрокси-3-{ 1-[3'-(2-пирролидин-1 -илэтокси)бифенил-4-сульфонил]-1Н-пиррол-3 ил} акриламид.
ИЭР-МС [МН+]: 482,2.
81. (Е)-Ы-Гидрокси-3-{ 1-[4'-(3 -пирролидин-1-илпропокси)бифенил-4-сульфонил]-1Н-пиррол-3ил} акриламид.
ИЭР-МС [МН+]: 496,2.
82. (Е)-Ы-Гидрокси-3-[1-(4'-метоксибифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид.
ИЭР-МС (отрицательная ионизация) [М-Н+]: 397,0.
83. (Е)-Ы-Гидрокси-3-(1-{4-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]бензолсульфонил}1Н-пиррол-3-ил)акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
ИЭР-МС [МН+]: 473,3; соединение содержит НС1.
84. (Е)-3-[1-(4'-Циклопентиламинометилбифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ы-гидроксиакриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
ИЭР-МС [МН+]: 466,2; соединение содержит НС1.
85. (Е)-Ы-Гидрокси-3-[1-(3'-трифторметилбифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид. ИЭР-МС [МН+]: 437,0.
- 70 015533
86. (Е)-3-{1-[5-(3 -Диметиламинометилфенил)тиофен-2-сульфонил]- 1Н-пиррол-3 -ил}-№гидроксиакриламид. соединение с хлористо-водородной кислотой.
Смесь 0.133 г (Е)-3-{1-[5-(3-диметиламинометилфенил)тиофен-2-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-№ (тетрагидропиран-2-илокси)акриламида с 4 мл метанола и 20 мл 0.1 М водного раствора НС1 перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. В течение ночи осаждается твердое вещество. затем метанол и НС1 выпаривают. Остаток промывают этилацетатом и сушат в вакууме. По этой методике получают 0.056 мг искомого соединения.
Соединение содержит НС1.
87. (Е)-3-[1 -(3'-Диметиламинометилбифенил-3-сульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-№гидроксиакриламид. соединение с хлористо-водородной кислотой.
Смесь 0.188 г (Е)-3-[1-(3'-Диметиламинометилбифенил-3-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-№ (тетрагидропиран-2-илокси)акриламида с 5 мл метанола и 30 мл 0.1 М водного раствора НС1 перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Суспензию выпаривают. прибавляют воду и раствор лиофилизируют. Полученный остаток промывают этилацетатом и сушат в вакууме. По этой методике получают 0.128 мг желтого твердого искомого соединения.
Соединение содержит НС1.
Спекание: 88°С.
88. (Е)-№Гидрокси-3-{1-[4'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-3-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид. соединение с (Е)-бут-2-ендиоевой кислотой.
200 мг (Е)-№гидрокси-3-{1-[4'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-3-сульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриламида (соединение с НС1) обрабатывают смесью этилацетат/вода и органическую фазу сушат и выпаривают. Получают 180 мг желтого твердого вещества. Твердое вещество нагревают с 217 мг малеиновой кислоты в смеси 15 мл изопропанола и 0.1 мл воды. Во время охлаждения раствора осаждается белое твердое вещество. Твердое вещество отфильтровывают и промывают изопропанолом. По этой методике получают 150 мг бесцветного твердого вещества. Соединение содержит (Е)-бут-2-ендиоевую кислоту.
89. (Е)-№(2-Аминофенил)-3-{1-[6-(4-диметиламинометилфенил)пиридин-3-сульфонил]-1Н-пиррол3-ил}акриламид. соединение с хлористо-водородной кислотой.
Смесь 190 мг трет-бутилового эфира [2-((Е)-3-{1-[6-(4-диметиламинометилфенил)пиридин-3сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}алланоиламино)фенил]карбаминовой кислоты и 15 мл 4 М НС1 в диоксане перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. НС1 в диоксане выпаривают и неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле. По этой методике получают 120 мг искомого соединения.
Температура плавления: 224-229°С.
Соединение содержит НС1.
90. (Е)-№Гидрокси-3-{1-[5-(2-метилтиазол-4-ил)тиофен-2-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид. соединение с хлористо-водородной кислотой.
мг (Е)-3-{1-[5-(2-метилтиазол-4-ил)тиофен-2-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-№(тетрагидропиран-
2- илокси)акриламида растворяют в 2 мл метанола. При добавлении 7 мл 1 М водного раствора НС1 осаждается твердое вещество. Суспензию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Твердое вещество отфильтровывают. промывают этилацетатом и сушат в вакууме. По этой методике получают 61 мг бежевого твердого вещества.
Температура плавления: медленное разложение: 85-130°С.
Соединение содержит НС1.
91. (Е)-3-[1-(4'-Аминометилбифенил-3-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-№гидроксиакриламид. соединение с трифторуксусной кислотой.
206 мг трет-бутилового эфира (3'-{3-[(Е)-2-(тетрагидропиран-2-илоксикарбамоил)винил]пиррол-1сульфонил}бифенил-4-илметил)карбаминовой кислоты растворяют в смеси 0.1 мл ТФК (трифторуксусная кислота)/5 мл дихлорметана. Раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 6 ч. ТФК/дихлорметан выпаривают. твердое вещество смешивают с водой. отфильтровывают и сушат в вакууме. По этой методике получают 24 мг искомого соединения.
Температура плавления: медленное разложение: 81°С.
Соединение содержит 2.2.2-трифторуксусную кислоту.
92. (Е)-№Гидрокси-3-(1-{6-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]пиридин-3-сульфонил}-1Н-пиррол-
3- ил)акриламид. соединение с хлористо-водородной кислотой.
117 мг (Е)-3-(1-{6-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]пиридин-3-сульфонил}-1Н-пиррол-3-ил)-№ (тетрагидропиран-2-илокси)акриламида растворяют в 3 мл метанола. При добавлении 8 мл 1 М водного раствора НС1 осаждается твердое вещество. Суспензию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Твердое вещество отфильтровывают. растворяют в воде и лиофилизируют. По этой методике получают 23 мг красного твердого вещества.
Температура плавления: 192-195°С.
Соединение содержит НС1.
- 71 015533
93. (Е)-3-[1-(4'-Аминометилбифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]/-(2-аминофенил)акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
380 мг трет-бутилового эфира [2-((Е)-3-{1-[4'-(трет-бутоксикарбониламинометил)бифенил-4сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}алланоиламино)фенил]карбаминовой кислоты суспендируют в 15 мл 4 М НС1 в диоксане. Суспензию перемешивают в течение 24 ч при температуре окружающей среды. Осадившееся твердое вещество отфильтровывают, промывают диизопропиловым эфиром и сушат в вакууме. По этой методике получают 240 мг искомого соединения.
Температура плавления: 278-280°С.
Соединение содержит НС1.
94. (Е)-3-{1-[5-(3-Аминометилфенил)тиофен-2-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}/-гидроксиакриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
105 мг (Е)-3-{1-[5-(3-аминометилфенил)тиофен-2-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-Ы-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламида растворяют в 6 мл метанола. При добавлении 20 мл 0,1 М водного раствора НС1 осаждается твердое вещество. Суспензию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Растворители выпаривают, твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакууме. По этой методике получают 28 мг розового твердого вещества.
Температура плавления: 209-213°С.
Соединение содержит НС1.
95. (Е)-Ы-(2-Аминофенил)-3-{1-[5-(4-диметиламинометилфенил)тиофен-2-сульфонил]-1Н-пиррол3-ил}акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
120 мг трет-бутилового эфира [2-((Е)-3-{1-[5-(4-диметиламинометилфенил)тиофен-2-сульфонил]1Н-пиррол-3-ил}алланоиламино)фенил]карбаминовой кислоты суспендируют в 15 мл 4 М НС1 в диоксане. Суспензию перемешивают в течение 24 ч при температуре окружающей среды. НС1 в диоксане выпаривают и неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле. По этой методике получают 90 мг искомого соединения.
Температура плавления: 164-169°С.
Соединение содержит НС1.
96. (Е)-Ы-(2-Аминофенил)-3-[1-(3 '-диметиламинометилбифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3 ил]акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
290 мг трет-бутилового эфира (2-{(Е)-3-[1-(3'-диметиламинометилбифенил-4-сульфонил)-1Нпиррол-3-ил]алланоиламино}фенил)карбаминовой кислоты суспендируют в 15 мл 4 М НС1 в диоксане. Суспензию перемешивают в течение 24 ч при температуре окружающей среды. НС1 в диоксане выпаривают и неочищенный продукт промывают диизопропиловым эфиром и сушат в вакууме. По этой методике получают 230 мг искомого соединения.
Температура плавления: 163-166°С.
Соединение содержит НС1.
97. (Е)-3-{1-[4'-(Ацетиламинометил)бифенил-4-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-Ы-(2-аминофенил)акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
200 мг трет-бутилового эфира [2-((Е)-3-{1-[4'-(ацетиламинометил)бифенил-4-сульфонил]-1Нпиррол-3-ил}алланоиламино)фенил]карбаминовой кислоты суспендируют в 15 мл 4 М НС1 в диоксане в течение 24 ч при температуре окружающей среды. НС1 в диоксане выпаривают и неочищенный продукт промывают диизопропиловым эфиром и сушат в вакууме. По этой методике получают 167 мг белого твердого вещества.
Температура плавления: 169-175°С.
Соединение содержит НС1.
98. (Е)-Ы-(2-Аминофенил)-3-{1-[4'-(метансульфониламинометил)бифенил-4-сульфонил]-1Нпиррол-3-ил}акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
150 мг трет-бутилового эфира [2-((Е)-3-{1-[4'-(метансульфониламинометил)бифенил-4-сульфонил]1Н-пиррол-3-ил}алланоиламино)фенил]карбаминовой кислоты суспендируют в 15 мл 4 М НС1 в диоксане в течение 24 ч при температуре окружающей среды. НС1 в диоксане выпаривают и неочищенный продукт промывают диизопропиловым эфиром и сушат в вакууме. По этой методике получают 100 мг искомого соединения.
Температура плавления: 184-193°С.
Соединение содержит НС1.
99. (Е)-Ы-Гидрокси-3-(1-{5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]тиофен-2-сульфонил}-1Н-пиррол3-ил)акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
209 мг (Е)-3-(1-{5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]тиофен-2-сульфонил}-1Н-пиррол-3-ил)-Ы(тетрагидропиран-2-илокси)акриламида растворяют в 5 мл метанола. При добавлении 15 мл 1 М водного раствора НС1 осаждается твердое вещество. Суспензию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Растворители выпаривают, твердое вещество собирают, промывают водой и этилацетатом и сушат в вакууме. По этой методике получают 117 мг бежевого твердого вещества.
Температура плавления: 109-113°С.
- 72 015533
Соединение содержит НС1.
100. (Е)-3-{1-[5-(4-Диметилсульфамоилфенил)тиофен-2-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-Ы-гидроксиакриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
148 мг (Е)-3-{1-[5-(4-диметилсульфамоилфенил)тиофен-2-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-Ы(тетрагидропиран-2-илокси)акриламида растворяют в 4 мл метанола. При добавлении 11 мл 1 М водного раствора НС1 осаждается твердое вещество. Суспензию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Растворители выпаривают, твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и этилацетатом и сушат в вакууме. По этой методике получают 101 мг желтого твердого вещества.
Температура плавления: 167-172°С.
Спекание: 66°С.
Соединение содержит НС1.
101. (Е)-Ы-(2-Аминофенил)-3-[1-(4'-метансульфониламинобифенил-3-сульфонил)-1Н-пиррол-3 ил]акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
182 мг трет-бутилового эфира (2-{(Е)-3-[1-(4'-метансульфониламинобифенил-3-сульфонил)-1Нпиррол-3-ил]алланоиламино}фенил)карбаминовой кислоты суспендируют в 3 мл диоксана и 15 мл 4 М НС1 в диоксане. Суспензию перемешивают в течение 24 ч при температуре окружающей среды. Раствор лиофилизируют. По этой методике получают 175 мг искомого соединения.
Спекание: 62°С.
Соединение содержит НС1.
102. (Е)-Ы-(2-Аминофенил)-3-[1-(4'-диметиламинометилбифенил-3-сульфонил)-1Н-пиррол-3ил]акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
237 мг трет-бутилового эфира (2-{(Е)-3-[1-(4'-диметиламинометилбифенил-3-сульфонил)-1Нпиррол-3-ил]алланоиламино}фенил)карбаминовой кислоты суспендируют в 3 мл диоксана и 20 мл 4 М НС1 в диоксане. Суспензию перемешивают в течение 24 ч при температуре окружающей среды. Раствор лиофилизируют и очищают с помощью препаративной ТСХ. По этой методике получают 35 мг желтого твердого вещества.
Температура плавления: 204-207°С; спекание: 81°С.
Соединение содержит НС1.
103. (Е)-Ы-Гидрокси-3-{1-[2'-(4-метилпиперазин-1-ил)-[2,4']бипиридинил-5-сульфонил]-1Н-пиррол3-ил}акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
122 мг (Е)-3-{1-[2'-(4-метилпиперазин-1-ил)-[2,4']бипиридинил-5-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-Ы(тетрагидропиран-2-илокси)акриламида растворяют в 3 мл метанола. При добавлении 10 мл 1 М водного раствора НС1 осаждается твердое вещество. Суспензию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и этилацетатом и сушат в вакууме. По этой методике получают 46 мг коричневого твердого вещества.
Температура плавления: 212-216°С.
Соединение содержит НС1.
104. (Е)-Ы-(2-Аминофенил)-3-{1-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиофен-2-сульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
мг трет-бутилового эфира [2-((Е)-3-{1-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиофен-2-сульфонил]-1Нпиррол-3-ил}алланоиламино)фенил]карбаминовой кислоты суспендируют в 2 мл диоксана и 25 мл 4 М НС1 в диоксане. Суспензию перемешивают в течение 24 ч при температуре окружающей среды. Прибавляют метанол и раствор лиофилизируют и очищают с помощью препаративной ТСХ. По этой методике получают 23 мг желтого твердого вещества.
Соединение содержит НС1.
105. (Е)-3-{1-[6-(4-диметиламинометилфенил)пиридин-3 -сульфонил]-1Н-пиррол-3 -ил}-Ы-гидроксиакриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
мг (Е)-3-{1-[6-(4-диметиламинометилфенил)пиридин-3-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-Ы-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламида растворяют в 2 мл метанола. При добавлении 7 мл 0,1 М водного раствора НС1 осаждается твердое вещество. Суспензию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Метанол выпаривают. Твердое вещество отфильтровывают, растворяют в смеси метанол/дихлорметан, выпаривают и сушат в вакууме. По этой методике получают 17 мг серого твердого вещества.
Температура плавления: 197-200°С.
Соединение содержит НС1.
106. (Е)-Ы-(2-Аминофенил)-3-(1-{5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]тиофен-2-сульфонил}-1Н-пиррол-3-ил)акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
189 мг трет-бутилового эфира {2-[(Е)-3-(1-{5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]тиофен-2сульфонил}-1Н-пиррол-3-ил)алланоиламино]фенил}карбаминовой кислоты суспендируют в 4 мл диоксана и 40 мл 4 М НС1 в диоксане. Суспензию перемешивают в течение 24 ч при температуре окружающей среды. Растворители выпаривают, твердое вещество собирают, промывают этилацетатом и сушат в вакууме. По этой методике получают 149 мг бежевого твердого вещества.
- 73 015533
Спекание: 129°С.
Соединение содержит НС1.
107. (Е)-№(2-Аминофенил)-3-[1-(4'-морфолин-4-илметилбифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3ил]акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
мг трет-бутилового эфира (2-{(Е)-3-[1-(4'-морфолин-4-илметилбифенил-4-сульфонил)-1Нпиррол-3-ил]алланоиламино}фенил)карбаминовой кислоты суспендируют в 10 мл 4 М НС1 в диоксане. Суспензию перемешивают в течение 24 ч при температуре окружающей среды. Растворители выпаривают и неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле. По этой методике получают 52 мг бесцветного твердого вещества.
Температура плавления: 196-201°С.
Соединение содержит НС1.
108. (Е)-№(2-Аминофенил)-3-{1-[4'-(2-пирролидин-1-илэтокси)бифенил-4-сульфонил]-1Н-пиррол3-ил}акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
100 мг трет-бутилового эфира [2-((Е)-3-{1-[4'-(2-пирролидин-1-илэтокси)бифенил-4-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}алланоиламино)фенил]карбаминовой кислоты суспендируют в 10 мл 4 М НС1 в диоксане. Суспензию перемешивают в течение 24 ч при температуре окружающей среды. Растворители выпаривают, твердое вещество дважды промывают диизопропиловым эфиром и сушат в вакууме. По этой методике получают 61 мг бесцветного твердого вещества.
Температура плавления: 172-180°С.
Соединение содержит НС1.
109. (Е)-№Гидрокси-3-(1-{4-[1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]бензолсульфонил}1Н-пиррол-3-ил)акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
С использованием подходящего исходного вещества, которое получают аналогично получению или сходно с получением (Е)-№(тетрагидропиран-2-илокси)-3-(1-{4-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-1Н[1,2,3]триазол-4-ил]бензолсульфонил}-1Н-пиррол-3-ил)акриламида, искомое соединение получают по методике, описанной в примере 64.
ИЭР-МС ([М-Н+]): 471,2.
Соединение содержит НС1.
110. (Е)-3-[1-(3'-Диметиламинометилбифенил-3-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-№гидроксиакриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
188 мг (Е)-3-[1 -(3'-диметиламинометилбифенил-3-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-№(тетрагидропиран-2-илокси)акриламида растворяют в 5 мл метанола. При добавлении 30 мл 0,1 М водного раствора НС1 осаждается желтое твердое вещество. Суспензию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Растворители выпаривают и продукт лиофилизируют. Продукт промывают этилацетатом и сушат в вакууме. По этой методике получают 128 мг желтого твердого вещества.
Соединение содержит НС1.
Спекание: 88°С, МН+: 426,1.
111. (Е)-№(2-Аминофенил)-3-(1-{5-[4-(метинсульфониламинометил)фенил]тиофен-2-сульфонил}1Н-пиррол-3-ил)акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
231 мг трет-бутилового эфира {2-[(Е)-3-(1-{5-[4-(метансульфониламинометил)фенил]тиофен-2сульфонил}-1Н-пиррол-3-ил)алланоиламино]фенил}-карбаминовой кислоты суспендируют в 16 мл 4 М НС1 в диоксане. Суспензию перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворители выпаривают. Остаток растворяют в метанол, при добавлении этилацетата осаждается твердое вещество. Твердое вещество промывают этилацетатом и сушат в вакууме. По этой методике получают 72 мг светло-коричневого твердого вещества.
Соединение содержит НС1.
Спекание: 169°С.
МН+: 556,9.
112. (Е)-№(2-Аминофенил)-3-{1-[3'-(метансульфониламинометил)бифенил-3-сульфонил]-1Нпиррол-3-ил}акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
209 мг трет-бутилового эфира [2-((Е)-3-{1-[3'-(метансульфониламинометил)бифенил-3-сульфонил]1Н-пиррол-3-ил}алланоиламино)фенил]карбаминовой кислоты суспендируют в 17 мл 4 М НС1 в диоксане. Суспензию перемешивают в течение 24 ч при температуре окружающей среды. Растворители выпаривают и остаток кристаллизуют из этилацетата. Твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакууме. По этой методике получают 157 мг желтого твердого вещества.
Соединение содержит НС1.
МН+: 550,9.
113. (Е)-3-(1-{5-[4-(Ацетиламинометил)фенил]тиофен-2-сульфонил}-1Н-пиррол-3-ил)-№(2-аминофенил)акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
200 мг трет-бутилового эфира {2-[(Е)-3-(1-{5-[4-(ацетиламинометил)фенил]тиофен-2-сульфонил}1Н-пиррол-3-ил)алланоиламино]фенил}-карбаминовой кислоты суспендируют в 15 мл 4 М НС1 в диоксане. Суспензию перемешивают в течение 24 ч при температуре окружающей среды. Растворители вы
- 74 015533 паривают. Остаток промывают этилацетатом и сушат в вакууме. По этой методике получают 161 мг желтого твердого вещества.
Соединение содержит НС1.
Спекание: 156°С.
МН+: 520,9.
114. (Е)-№(2-Аминофенил)-3-{1-[5-(3-диметиламинометилфенил)тиофен-2-сульфонил]-1Н-пиррол3-ил} акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
213 мг трет-бутилового эфира [2-((Е)-3-{1-[5-(3-диметиламинометилфенил)тиофен-2-сульфонил]1Н-пиррол-3-ил}алланоиламино)фенил]карбаминовой кислоты суспендируют в 16 мл 4 М НС1 в диоксане. Суспензию перемешивают в течение 24 ч при температуре окружающей среды. Растворители выпаривают. Остаток промывают этилацетатом и сущат в вакууме. По этой методике получают 181 мг искомого соединения.
Соединение содержит НС1.
Спекание: 89°С.
МН+: 507,1.
115. (Е)-№(2-Аминофенил)-3-[1-(3 '-диметиламинометилбифенил-3-сульфонил)-1Н-пиррол-3 ил]акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
мг трет-бутилового эфира (2-{(Е)-3-[1-(3'-диметиламинометилбифенил-3-сульфонил)-1Нпиррол-3-ил]алланоиламино}фенил)карбаминовой кислоты суспендируют в 8 мл 4 М НС1 в диоксане. Суспензию перемешивают в течение 24 ч при температуре окружающей среды. Растворители выпаривают и остаток растворяют в ДМСО (диметилсульфоксид)/МеОН 1:1 и лиофилизируют. По этой методике получают 72 мг искомого соединения.
Соединение содержит НС1.
МН+: 501,0.
116. (Е)-3-[1-(3'-Диметиламинометилбифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-№гидроксиакриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
209 мг (Е)-3-[1-(3'-диметиламинометилбифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-№ (тетрагидропиран-2-илокси)акриламида растворяют в 5 мл метанола. При добавлении 32 мл 0,1 М НС1 осаждается белое твердое вещество. Суспензию перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Твердое вещество отфильтровывают, промывают этилацетатом и сушат в вакууме. По этой методике получают 144 мг белого твердого вещества.
Соединение содержит НС1.
МН+: 426,2.
117. (Е)-3-{1-[5-(3-Диметиламинометилфенил)тиофен-2-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-№гидроксиакриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
133 мг (Е)-3-{1-[5-(3-диметиламинометилфенил)тиофен-2-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-№ (тетрагидропиран-2-илокси)акриламида растворяют в 4 мл метанола. При добавлении 20 мл 0,1 М водного раствора НС1 осаждается твердое вещество. Суспензию перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Растворители выпаривают, твердое вещество промывают этилацетатом и сушат в вакууме. По этой методике получают 65 мг искомого соединения.
Соединение содержит НС1.
МН+: 432,0.
118. (Е)-3-{1-[3'-(Ацетиламинометил)бифенил-3-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-№(2-аминофенил)акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
260 мг трет-бутилового эфира [2-((Е)-3-{1-[3'-(ацетиламинометил)бифенил-3-сульфонил]-1Нпиррол-3-ил}алланоиламино)фенил]карбаминовой кислоты суспендируют в 20 мл 4 М НС1 в диоксане. Суспензию перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Растворители выпаривают. Остаток растворяют в смеси ацетонитрил/вода и лиофилизируют. По этой методике получают 193 мг желтого твердого вещества.
Соединение содержит НС1.
МН+: 515,0.
119. (Е)-№(2-Аминофенил)-3-{1-[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-сульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
мг трет-бутилового эфира [2-((Е)-3-{1-[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-сульфонил]-1Нпиррол-3-ил}алланоиламино)фенил]карбаминовой кислоты суспендируют в 4 мл 4 М НС1 в диоксане. Суспензию перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Растворители выпаривают. Остаток промывают этилацетатом и сушат в вакууме.
Соединение содержит НС1.
МН+: 449,3
120. (Е)-№Гидрокси-3-{1-[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-сульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
- 75 015533 мг (Е)-3-{1-[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-Ы-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламида растворяют в 6 мл метанола. При добавлении 10 мл 0,1 М водного раствора НС1 осаждается твердое вещество. Суспензию перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Растворители выпаривают, твердое вещество промывают этилацетатом и сушат в вакууме. По этой методике получают 60 мг желтого твердого вещества.
Соединение содержит НС1.
МН+: 374,0
121. (Е)-3-{1-[6-(3-Диметиламинометилфенил)пиридин-3 -сульфонил |-1 Н-пиррол-3-ил [-Ν- гидроксиакриламид, соединение с хлористо-водородной кислотой.
мг (Е)-3-{1-[6-(3-диметиламинометилфенил)пиридин-3-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-Ы-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламида растворяют в 2 мл метанола. При добавлении 13 мл 0,1н. НС1 осаждается твердое вещество. Суспензию перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Растворители выпаривают. Остаток растворяют в смеси ацетонитрил/вода и затем лиофилизируют.
МН+: 427,2.
Исходные вещества.
А1. (Е)-3-{1-[4-(1-Метил-1Н-индол-5-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-Ы-(тетрагидропиран-
2- илокси)акриламид.
Смесь 0,4 г (Е)-3-[1-(4-бромбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-И-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламида, 0,231 г №метилиндол-5-бороновой кислоты и 14 мл диметоксиэтана немного нагревают и к этой смеси прибавляют бис-(трифенилфосфин)палладий(П)хлорид и 1,5 мл 2 М водного раствора сульфата натрия. Эту смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере инертного газа в течение ночи. После охлаждения смесь фильтруют, выпаривают и остаток подвергают распределению между этилацетатом и 5% водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушат и выпаривают и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.
А2. трет-Бутиловый эфир [2-((Е)-3-{1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3ил}алланоиламино)фенил]карбаминовой кислоты.
К смеси 0,3 г трет-бутилового эфира (2-{(Е)-3-[1-(4-йодбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]алланоиламино}фенил)карбаминовой кислоты, 0,116 г 2-метокси-5-пиридинбороновой кислоты и 11 мл диметоксиэтана в атмосфере инертного газа прибавляют 0,9 мл 2н. водного раствора сульфата натрия и 70 мг бис-(трифенилфосфин)палладий(П)хлорида. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч и после фильтрования и выпаривания остаток обрабатывают этилацетатом и 5% водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушат и выпаривают и неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле. Получают 87% бесцветного твердого вещества.
А3. трет-Бутиловый эфир [5-(4-{3-[(Е)-2-(тетрагидропиран-2-илоксикарбамоил)винил]пиррол-1сульфонил}фенил)пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты.
Трет-бутиловый эфир (Е)-3-[1 -(4-бромбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-И-(тетрагидропиран-2илокси)акриламид (0,95 г) и [5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты (1,00 г) растворяют в атмосфере инертного газа в диметилэтиленгликоле (35 мл) и прибавляют Рб(РРЬ3)3С12 (0,22 г) и раствор карбоната натрия (2,21 г, растворенные в 21 воды) и нагревают в течение 0,5 ч при 90°С. После охлаждения смесь разбавляют водой, экстрагируют хлороформом и объединенные органические фазы сушат и выпаривают. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле СНС13/ТГФ (тетрагидрофуран) (4:1). Получают 0,97 г искомого соединения, обладающего температурой плавления, равной 140-146°С.
А4. (Е)-3-{1-[4-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-Н-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид.
(Е)-3-[1-(4-Бромбензолсульфонил)-Н-пиррол-3-ил]-Н-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид (966 мг) и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (662 мг) растворяют в ДМЭ (диметиловый эфир) (35 мл) и прибавляют (РЬ3Р)3Р6С12 (298 мг) и 2 М раствор №ьСО3 (3,2 мл). Смесь в течение 16 ч кипятят с обратным холодильником. Смесь фильтруют и выпаривают и неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.
А5. трет-Бутиловый эфир [2-((Е)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-
3- ил}алланоиламино)фенил]карбаминовой кислоты.
трет-Бутиловый эфир (2-{(Е)-3-[1-(4-бромбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]алланоиламино}фенил)карбаминовой кислоты (3,0 г) и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразол (1,71 г) растворяют в ДМЭ (93 мл), прибавляют (РЬ3Р)3Р6С12 (580 мг) и 2 М раствор №2СО3 (55 мл) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере инертного газа. Раствор фильтруют и выпаривают. Остаток обрабатывают водой и дихлорметаном. Органическую фазу отделяют, сушат и выпаривают. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле. Искомое соединение получают с выходом 902 мг.
- 76 015533
А6. (Е)-3-{1-[4'-(2-Морфолин-4-илэтил)бифенил-3-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-Ы-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид.
(Е)-3-[1-(3 -Бромбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-И-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид (7,60 г) и 4-{2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]этил}морфолин (8,00 г) растворяют в ДМЭ (300 мл). Прибавляют (РН3Р)3Р6С12 (2,40 г) и 2 М раствор №ьСО3, (25 мл) и смесь в течение 5 ч кипятят с обратным холодильником в атмосфере инертного газа. Реакционную смесь фильтруют и выпаривают. После прибавления раствора NаНСО3 и этилацетата органическую фазу сушат и выпаривают. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле. Получают 8,1 г искомого соединения.
А7. (Е)-3-(1-{4-[2-(4-Метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]бензолсульфонил}-1Н-пиррол-3-ил)-Ы(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид.
(Е)-3-[1-(4-Бромбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-И-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид (6,8 г) и 1-метил-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]пиперазин (5,0 г) растворяют в ДМЭ (300 мл). В атмосфере инертного газа прибавляют (РН3Р)3Р6С12 (2,1 г) и 2 М раствор №2СО3 (44 мл). Смесь нагревают при 100°С в течение 2,5 ч. После фильтрования и экстракции неочищенный продукт, содержащийся в органической фазе, очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием смеси хлороформ/ЕЮН (30:1-19:1). Получают 5,3 г искомого соединения в виде коричневатого масла.
Аналогичным образом (Е)-3-(1 -{ 3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]бензолсульфонил}-1Нпиррол-3-ил)-И-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид (9,2 г) получают из соответствующего бромсодержащего соединения (10,9 г).
А8. (Е)-3-{1-[4'-(3-Морфолин-4-илпропокси)бифенил-3-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-Ы(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид.
(Е)-3-[1-(3-Бромбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-И-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид (4,6 г) и 4-{3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенокси]пропил}морфолин (3,9 г) растворяют в ДМЭ (200 мл). В атмосфере инертного газа прибавляют (РН3Р)3Р6С12 (1,4 г) и 2 М раствор №13СО3 (31 мл). Смесь нагревают при 100°С в течение 2 ч. После фильтрования и экстракции неочищенный продукт, содержащийся в органической фазе, очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле. Получают 4,7 г искомого соединения в виде коричневатого масла.
А9. (Е)-3 -(1 -{4'-[2-(4-Метилпиперазин-1-ил)этокси]бифенил-3-сульфонил}-1Н-пиррол-3 -ил)-И(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид.
(Е)-3-[1-(3 -Бромбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Н-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид (7,9 г) и 1-метил-4-{2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил}пиперазин (9,0 г) растворяют в ДМЭ (300 мл). В атмосфере инертного газа прибавляют (РН3Р)3Р6С12 (2,4 г) и 2 М раствор №3СО3 (50 мл) и смесь нагревают при 100°С в течение 2 ч. Смесь фильтруют, выпаривают и остаток обрабатывают этилацетатом и 5% раствором NаНСО3. Органическую фазу сушат и выпаривают и неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле. Получают 5,7 г искомого соединения.
А10. (Е)-3-{1-[5-(4-Диметиламинометилфенил)тиофен-2-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-Ы-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид.
(Е)-3-[1-(5-Бромтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Н-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид (6,4 г) и диметил[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензил]амин (4,0 г) растворяют в ДМЭ (300 мл). В атмосфере инертного газа прибавляют (РН3Р)3Р6С12 (1,9 г) и 2 М раствор №13СО3 (42 мл) и смесь нагревают при 100°С в течение 2 ч. Смесь фильтруют, выпаривают и остаток обрабатывают этилацетатом и 5% раствором NаНСО3. Органическую фазу сушат и выпаривают и неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле. Получают 5,4 г искомого соединения.
Необходимые бороновые кислоты или эфиры бороновых кислот можно получить в соответствии с №О 2005/070900 или υδ 2002026052, или так, как в качестве примера описано ниже, или по методикам, аналогичным или сходным с описанными в настоящем изобретении. Дополнительная информация о получении бороновых кислот и их эфиров приведена в публикациях 1. Огдашс. СНет. 2000, 65, 6458, ί. Огдашс СНет. 1997, 62, 164 или 8уп1йе§к, 2003, 469-483.
Трет-бутиловый эфир [5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты.
5-Бром-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пиридин (1,00 г), ацетат калия (1,08 г), соответствующий диборановый эфир (1,02 г) и РбС12(бррГ) (90 мг) растворяют в ДМФ (диметилформамид) (22 мл) и в течение 1 ч нагревают при 80°С. После прибавления дополнительного количества катализатора (90 мг) и нагревания в течение еще 1 ч при 80°С смесь выпаривают и остаток очищают с помощью флэшхроматографии на силикагеле.
При выборе подходящих исходных веществ дополнительные необходимые исходные вещества, которые дают конечные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по методикам, аналогичным или сходным с описанными в настоящем изобретении.
- 77 015533
Общая методика сочетания по Судзуки.
В атмосфере азота в сосуд для микроволновой печи помещают (Е)-3-[1-(4-йодбензолсульфонил)1Н-пиррол-3-ил]-Ы-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид (0.30 ммоль). бороновую кислоту (0.36 ммоль). бис-(трифенилфосфин)палладий(П)хлорид (0.015 ммоль). С§2СО3 (0.42 ммоль). этанол (0.3 мл). воду (0.5 мл) и диметоксиэтан (1.2 мл). Реакционную смесь нагревают в микроволновой печи Рег8опа1 СНетМгу при 140°С в течение 900 с. После фильтрования через оксид алюминия (500 мг. нейтральный. активность П-Ш) с использованием смеси ДХМ/МеОН 4:1 в качестве элюента и выпаривания растворителя неочищенный продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ.
Сочетание по Соногашира.
(Е)-Ы-(Тетрагидропиран-2-илокси)-3-[1 -(4-триметилсиланилэтинилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 ил]акриламид.
В атмосфере азота в сосуд для микроволновой печи помещают (Е)-3-[1-(4-йодбензолсульфонил)1Н-пиррол-3-ил]-Ы-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид (5.00 ммоль). триметилсилилацетилен (6.00 ммоль). Си! (0.50 ммоль). бис-(трифенилфосфин)палладий(П)хлорид (0.25 ммоль). триэтиламин (10.0 ммоль) и ТГФ (8 мл). Реакционную смесь нагревают в микроволновой печи Рег8опа1 СНет18!гу при 100°С в течение 3600 с. К реакционной смеси прибавляют метанол и раствор фильтруют через оксид алюминия (10 г. нейтральный. активность П-Ш) с использованием МеОН в качестве элюента. После выпаривания растворителя неочищенный продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ и получают искомое соединение в виде желтого порошкообразного вещества (2.29 ммоль).
Удаление защитной группы.
(Е)-3-[1-(4-Этинилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-Ы-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид.
При перемешивании к раствору (Е)-Ы-(тетрагидропиран-2-илокси)-3-[1-(4-триметилсиланилэтинилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламида (0.139 ммоль) в метаноле (1.2 мл) прибавляют КР (0.26 ммоль). Через 15 мин растворитель выпаривают и остаток смешивают с ДХМ и фильтруют через оксид алюминия (1 г. нейтральный. активность П-Ш) с использованием ДХМ в качестве элюента. После выпаривания растворителя получают 0.0801 ммоль искомого соединения.
Получение триазола.
(Е)-Ы-(Тетрагидропиран-2-илокси)-3-(1-{4-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-1Н-[1.2.3]триазол-4ил] бензолсульфонил }-1Н-пиррол-3 -ил)акриламид.
При перемешивании к смеси 2-морфолиноэтилазида (0.30 ммоль) в воде (2 мл) при комнатной температуре прибавляют пентагидрат Си8О4 (0.02 ммоль). аскорбат натрия (0.04 ммоль) и (Е)-3-[1-(4-этинилбензолсульфонил)-Ы-пиррол-3-ил]-М-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид (0.30 ммоль) в !-ВиОН (1 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. После прибавления ДХМ органическую фазу отделяют. выпаривают при пониженном давлении и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ и получают 0.081 ммоль искомого соединения.
В1. (Е)-3-[1-(4-Бромбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ы-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид.
К смеси 3.16 г (Е)-3-[1-(4-бромбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты и 170 мл ДМФ прибавляют 1.06 г НОВ!-Н2О и 7.02 г Ε!3Ν. Эту смесь перемешивают в течение 70 мин при температуре окружающей среды. Прибавляют 3.99 г ЕИС-НС1 и реакционную смесь перемешивают в течение еще 45 мин. Прибавляют 0.812 г О-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)гидроксиламина и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Растворитель выпаривают и остаток подвергают распределению между этилацетатом и водой. Органическую фазу сушат. выпаривают и неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.
В2. трет-Бутиловый эфир (2-{(Е)-3-[1-(4-йодбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]алланоиламино } фенил)карбаминовой кислоты.
Смесь 2.5 г (Е)-3-[1-(4-йодбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты растворяют в 140 мл ДМФ. К этой смеси прибавляют 0.949 г НОВ!-Н2О и 6.27 г Ε!3Ν. Через 30 мин прибавляют 3.57 г ЕИС-НС1 и полученную смесь перемешивают в течение 30 мин. Затем прибавляют 1.29 г Ν-Ьос-о-фенилендиамина и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Растворитель выпаривают и остаток подвергают распределению между этилацетатом и водой. Органическую фазу сушат и выпаривают и неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.
В3. (Е)-3-[1-(5-Бромтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ы-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид.
Смесь 3.8 г (Е)-3-[1-(5-бромтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты с 200 мл ДМФ и 1.6 г НОВ!-Н2О и 15.0 мл триэтиламина перемешивают при температуре окружающей среды в течение 0.5 ч. Затем прибавляют 6.04 г ЕИС-НС1 и суспензию перемешивают в течение еще 0.5 ч. В заключение прибавляют 1.23 г О-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)гидроксиламина и суспензию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. ДМФ выпаривают и остаток экстрагируют этилацетатом и водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Искомый продукт выделяют с помощью флэш-хроматографии. По этой методике получают 4.6 г желтого вспененного вещества.
- 78 015533
В4. трет-Бутиловый эфир (2-{(Е)-3-[1-(5-бромтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]алланоиламино}фенил)карбаминовой кислоты.
Смесь 4,1 г (Е)-3-[1-(5-бромтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты с 200 мл ДМФ и 1,8 г НОВ1-Н2О и 16,0 мл триэтиламина перемешивают в течение 0,5 ч. Затем прибавляют 6,6 г ЕОС-НСБ и перемешивают в течение 0,5 ч. После этого прибавляют 2,4 г трет-бутилового эфира (2-аминофенил)карбаминовой кислоты и суспензию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. ДМФ выпаривают и остаток экстрагируют этилацетатом и водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Искомый продукт выделяют с помощью флэш-хроматографии. По этой методике получают 3,7 г бесцветного твердого вещества.
В5. трет-Бутиловый эфир (2{(Е)-3-[1-(3-бромбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]алланоиламино}фенил)карбаминовой кислоты.
Смесь 5,4 г (Е)-3-[1-(3-бромбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты с 300 мл ДМФ и 2,34 г НОВЕН2О и 21,0 мл триэтиламина перемешивают при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Затем прибавляют 8,8 г ЕОС-НС1 и ее повторно перемешивают при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. В заключение прибавляют 3,2 г трет-бутилового эфира (2-аминофенил)карбаминовой кислоты и суспензию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. ДМФ выпаривают и остаток экстрагируют этилацетатом и водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия. Искомый продукт выделяют с помощью флэш-хроматографии. По этой методике получают 6,3 г желтого вспененного вещества.
В6. (Е)-3-[1-(3-Бромбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-№(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид.
Смесь 6,1 г (Е)-3-[1-(3-бромбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты с 300 мл ДМФ и 2,6 г НОВТН2О и 24,0 мл триэтиламина перемешивают при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Затем прибавляют 9,8 г ЕОС-НС1 и суспензию перемешивают при температуре окружающей среды в течение еще 0,5 ч. После этого прибавляют 2,0 г О-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)гидроксиламина и суспензию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. ДМФ выпаривают и остаток экстрагируют этилацетатом и водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия. Искомое соединение выделяют с помощью флэш-хроматографии. По этой методике получают 6,3 г желтого вспененного вещества.
В7. трет-Бутиловый эфир (2-{(Е)-3-[1-(4-бромбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]алланоиламино}фенил)карбаминовой кислоты.
Смесь 3,1 г (Е)-3-[1-(4-бромбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты с 170 мл ДМФ и 1,3 г НОВТН2О и 12,0 мл триэтиламина перемешивают в течение 0,5 ч. Затем прибавляют 4,9 г ЕОС-НС1 и суспензию перемешивают при температуре окружающей среды в течение еще 0,5 ч. После этого прибавляют 1,8 г трет-бутилового эфира (2-аминофенил)карбаминовой кислоты и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. ДМФ выпаривают и остаток экстрагируют этилацетатом и водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия. Искомое соединение выделяют с помощью флэш-хроматографии.
В8. (Е)-3-[1-(4-Йодбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-№(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид.
Искомое соединение получают по методике, сходной или аналогичной описанной для соединения В1.
С1. (Е)-3-[1-(4-Бромбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловая кислота.
Искомое соединение получают аналогично соответствующему йодсодержащему аналогу С2.
С2. (Е)-3-[1-(4-Йодбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]акриловая кислота.
Смесь 6,69 г трет-бутилового эфира (Е)-3-[1-(4-йодбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты с 180 мл дихлорметана и 18,1 мл ТФК перемешивают при температуре окружающей среды в течение выходных дней. Реакционную смесь выпаривают и неочищенный продукт промывают толуолом и сушат в вакууме.
С3. (Е)-3-[1-(4-Бромбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил] акриловая кислота.
Смесь 7,0 г трет-бутилового эфира (Е)-3-[1-(4-бромбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты с 200 мл дихлорметана и 21,0 мл ТФК перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Дихлорметан и ТФК выпаривают и остаток трижды выпаривают совместно с толуолом. По этой методике получают 6,0 г искомого соединения.
С4. (Е)-3-[1-(3-Бромбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил] акриловая кислота.
Смесь 2,0 г трет-бутилового эфира (Е)-3-[1-(3-бромбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты с 60 мл дихлорметана и 6,0 мл ТФК перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Дихлорметан и ТФК выпаривают и остаток несколько раз выпаривают совместно с толуолом. По этой методике получают 0,77 г коричневого твердого вещества.
- 79 015533
С5. (Е)-3-[1-(5-Бромтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]акриловая кислота.
Смесь 4,5 г трет-бутилового эфира (Е)-3-[1-(5-бромтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3ил]акриловой кислоты с 85,0 мл дихлорметана и 13,0 мл ТФК перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Дихлорметан и ТФК выпаривают и остаток трижды выпаривают совместно с толуолом. По этой методике получают 3,8 г светло-розового твердого вещества.
И1. трет-Бутиловый эфир (Е)-3-[1-(4-йодбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты.
Смесь 0,85 г NаН (60% в масле) с 70 мл ТГФ охлаждают до -30°С и при этой температуре прибавляют 5 г трет-бутилового эфира (Е)-3-(1Н-пиррол-3-ил)акриловой кислоты. Смесь перемешивают в течение 30 мин и при -30°С прибавляют 9,4 г 4-йодбензолсульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при температуре окружающей среды и реакцию останавливают с помощью 25 мл воды. Органическую фазу отделяют и водную фазу трижды промывают с помощью 40 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.
И2. трет-Бутиловый эфир (Е)-3-[1-(5-бромтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты.
Смесь 0,53 г NаН (60%) с 40,0 мл ТГФ охлаждают до -30°С и прибавляют 3,1 г (Е)-3-(1Н-пиррол-3ил)акриловой кислоты трет-бутилового эфира. Во время прибавления выделяется газ. Раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Затем при -30°С прибавляют 5,0 г 5-бромтиофен-2-сульфонилхлорида. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Νβ4 гидролизуют водой и раствор экстрагируют этилацетатом. Искомое соединение выделяют с помощью флэш-хроматографии. По этой методике получают 4,5 г бесцветных кристаллов.
И3. трет-Бутиловый эфир (Е)-3-[1-(3-бромбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты.
Смесь 0,77 г NаН (60%) с 65,0 мл ТГФ охлаждают до -30°С. Затем прибавляют 3,2 г 3,1 г третбутилового эфира (Е)-3-(1Н-пиррол-3-ил)акриловой кислоты. Во время прибавления выделяется газ. Раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. В заключение при -30°С прибавляют 5,0 г 3-бромбензолсульфонилхлорида. Суспензию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Суспензию обрабатывают водой и раствор экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток (масло) кристаллизуют из метанола. Кристаллы сушат в вакууме. По этой методике получают 5,7 г бесцветных кристаллов.
И4. трет-Бутиловый эфир (Е)-3-[1-(4-бромбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты.
Смесь 0,85 г NаН с 70,0 мл ТГФ охлаждают до -30°С и прибавляют 5,0 г трет-бутилового эфира (Е)-3-(1Н-пиррол-3-ил)акриловой кислоты. Во время прибавления выделяется газ. Раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Затем при -30°С прибавляют 7,9 г
4-бромбензолсульфонилхлорида. Суспензию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Смесь обрабатывают водой и затем экстрагируют этилацетатом. Искомое соединение выделяют с помощью флэш-хроматографии. По этой методике получают 7,0 г бесцветного твердого вещества.
Е1. трет-Бутиловый эфир (Е)-3-(1Н-пиррол-3-ил)акриловой кислоты.
5,29 г 60% гидрида натрия суспендируют в 100 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота при -30°С. К суспензии прибавляют 27,81 г трет-бутилдифосфоноацетата и медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 мин. Затем смесь повторно охлаждают до -30°С и прибавляют 5,24 г 1Н-пиррол-3-карбальдегида (соединение Б1) и перемешивают при -30°С в течение 30 мин. Суспензию медленно нагревают до комнатной температуры и прибавляют 200 мл водного раствора аммиака. Затем ее экстрагируют этилацетатом. Объединенную органическую фазу сушат над №28О4, фильтруют и выпаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси н-гексан-этилацетат от 2:1 до 1:1 и получают 9,68 г искомого соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
МС (ИЭ): 193,1 (М'); 137,1 (М -С4Н8, 100%).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): 1,45 (8, 9Н); 5,96 (б, 6=15,7 Гц, 1Н); 6,40 (т, 1Н); 6,78 (т, 1Н); 7,19 (т, 1Н); 7,47 (б, 1=15,7 Гц, 1Н); 11,11 (Ь8, обменивающиеся, 1Н).
Б1. 1Н-Пиррол-3-карбальдегид.
4,70 г диметил-(1Н-пиррол-3-илметилен)аммоний хлорида (соединение С1) растворяют в 500 мл 5,0% водного раствора гидроксида натрия и перемешивают в течение 4 ч при температуре окружающей среды. Затем реакционную смесь тщательно экстрагируют с помощью СН2С12. Объединенную органическую фазу сушат над №128О4. Затем ее фильтруют и выпаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием смеси петролейный эфир/диэтиловый эфир 1:1 в качестве элюента и получают 3,01 г искомого соединения в виде бледножелтого твердого вещества.
МС (ИЭ): 95,1 (М100%).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): 6,42 (бб, 11=1,5 Гц, 12=6,5 Гц, 1Н); 6,90 (т, 1Н), 7,69 (бб, 11=1,5 Гц, 12=6,4 Гц, 1Н); 9,68 (8, 1Н); 11,59 (Ь8, обменивающиеся, 1Н).
- 80 015533
С1. Диметил-(1Н-пиррол-3-илметилен)аммоний хлорид.
10,60 г (хлорметилен)диметиламмоний хлорида и 6,25 г №(триизопропилсилил)пиррола суспендируют в 200 мл СН2С12 в атмосфере азота при 0-5°С. Суспензию нагревают до 60°С и перемешивают в течение 30 мин. Затем смесь охлаждают до температуры окружающей среды. Суспензию фильтруют и промывают диэтиловым эфиром и получают 5,67 г искомого соединения в виде серого твердого вещества.
МС (ИЭР): 123,3 (МН+, 100%).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): 3,55 (к, 3Н); 3,63 (к, 3Н); 6,82 (т, 11=1,4 Гц, 12=1,5 Гц, Э3=Э4=4,8 Гц, 1Н); 7,22 (бб, 11=4,7 Гц, 12=4,9 Гц, 1Н); 8,00 (бб, 11=1,6 Гц, 12=1,7 Гц, 1Н); 8,78 (к, 1Н); 12,94 (Ьк, обменивающиеся, 1Н).
По методикам, сходным с описанными для получения соединений в приведенных выше примерах, но при надлежащем выборе исходных веществ, которые явно описаны в настоящем изобретении или которые можно получить по методикам, известным специалисту в данной области техники, или по аналогичным или сходным с методиками для материалов, описанных в настоящем изобретении, можно получить другие использующиеся соединения.
Коммерческое применение.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают ценными фармакологическими характеристиками и свойствами, что делает их пригодными для коммерческих целей, например они пригодны для коммерческих целей благодаря характеристикам, связанным с ингибированием активности и функции гистондезацетилазы.
Гистондезацетилаза (НОАС) означает фермент, обладающий активностью по отношению к ε-ацетильной группе лизиновых остатков в белке-субстрате. Субстратами НОАС являются гистонные белки Н2А, Н2В, Н3 или Н4 и их изоформы, но существуют белки-субстраты, не являющиеся гистонами, такие как, но не ограничиваясь только ими, белок 90 теплового удара (Нкр90), тубулин или супрессорный опухолевый белок р53. В частности, гистондезацетилазы катализируют гидролиз ε-ацетильной группы лизиновых остатков в этих белках-субстратах с образованием свободной аминогруппы лизина.
Ингибирование гистондезацетилазы соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, означает ингибирование активности и функции одного или большего количества изоферментов НОАС, в частности изоферментов, выбранных из числа ранее известных гистондезацетилаз, а именно НОАС 1, 2, 3 и 8 (класс I) и НОАС 4, 5, 6, 7, 10 (класс II), НОАС 11, а также NЛ^+ зависимого класса III (гомологи Б1г2). В одном предпочтительном варианте осуществления это ингибирование составляет не менее примерно 50%, более предпочтительно не менее 75% и еще более предпочтительно более 90%. Предпочтительно, чтобы это ингибирование являлось специфическим по отношению к конкретному классу гистондезацетилаз (например, ферментам НОАС класса I), к группе изоферментов, наиболее важных для патофизиологии (например, ферментов НОАС 1, 2, 3), или к одному изоферменту (например, ферменту НОАС 1). Поэтому в контексте настоящего изобретения ингибитор гистондезацетилазы представляет собой соединение, способное взаимодействовать с гистондезацетилазой и ингибировать ее активность, предпочтительно ферментативную активность. В этом контексте головная группа представляет собой остатки в ингибиторе гистондезацетилазы, обеспечивающие взаимодействие с активным центром фермента, например с ионом Ζιγ'.
Ингибирование гистондезацетилаз изучают с помощью биохимических исследований разных типов с использованием разных источников ферментативной активности. Используют вещества, обладающие активностью НОАС, выделенные из экстрактов ядер или клеток или с помощью гетерологичного экспрессирования определенных изоферментов НОАС в Е.со11, в клетках насекомых или в клетках млекопитающих. Поскольку изоферменты НОАС активны в комплексах, содержащих несколько белков, и образуют моно- и гетеродимеры, предпочтительны экстракты ядер раковых клеток человека, например клеток линии НеЬа карциномы шейки матки. Эти экстракты ядер содержат ферменты класса I и класса II, но обогащены ферментами класса I. Для экспрессирования рекомбинантных изоферментов НОАС предпочтительны системы экспрессирования млекопитающих, такие как клетки НЕК293. Изофермент НОАС экспрессируется в виде белка слияния с аффинной меткой, такой как эпитоп ЕЬАС. При использовании аффинной хроматографии белок с меткой очищают как таковой или в комплексе с эндогенными белками (например, другими изоферментами НОАС и соактиваторами/платформенными белками). Биохимические исследования подробно описаны и хорошо известны специалистам в данной области техники. В качестве субстратов используют гистонные белки, пептиды, полученные из гистонных белков, или другие субстраты НОАС, а также ацетилированные миметики лизина. Одним предпочтительным промискуитетным субстратом НОАС является трипептид Ас-NΗ-ССК(Ас), связанный с флюорофором
7-аминометилкумарином (АМК).
Настоящее изобретение также относится к применению соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для ингибирования в клетках и тканях активности гистондезацетилазы, осуществляющей гиперацетилирование белков субстратов и в качестве функционального следствия, например индуцирование или подавление экспрессии гена, индуцирование деструкции белка, остановку клеточного цикла, индуцирование дифференциации и/или индуцирование апоптоза.
- 81 015533
Активность ингибитора гистондезацетилазы в клетке включает любое воздействие в клетке, связанное с гистондезацетилазами, в частности подавление и активацию транскрипции, индуцирование апоптоза, дифференциации и/или цитотоксичность.
Выражения индуцирование апоптоза и аналогичные выражения используются для указания соединения, которое вызывает программированную гибель клетки при ее взаимодействии с этим соединением. Апоптоз включает сложные биохимические явления во вступившей во взаимодействие клетке, такие как активацию цистеинспецифических протеиназ (каспаз) и фрагментацию хроматина. Индуцирование апоптоза в клетках, вступивших во взаимодействие с соединением, необязательно может быть связано с ингибированием пролиферации клетки или дифференциации клетки. Предпочтительно, если ингибирование пролиферации, индуцирование дифференциации и/или индуцирование апоптоза специфично для клеток с аберрантным ростом.
Индуцирование дифференциации определяется как процесс клеточного перепрограммирования, приводящий к обратимой или необратимой остановке клеточного цикла на стадии О0 и реэкспрессированию подгруппы генов, типичных для некоторого специализированного нормального типа клеток или тканей (например, реэкспрессирование белков молочного жира и жира в клетках карциномы молочной железы).
Цитотоксичность обычно означает остановку пролиферации и/или индуцирование апоптозной гибели клеток млекопитающих 1п уйго, в частности раковых клеток человека.
Количественные исследования пролиферации, апоптоза или дифференциации клеток хорошо известны специалистам в данной области техники. Например, количественное исследование метаболической активности, которая связана с пролиферацией клеток, проводят по методике, основанной на использовании красителя А1атаг В1ие (резазурина) (О'Впап е1 а1. Еиг. 1. ВюсНет. 267, 5421-5426, 2000) и количественное исследование индуцирования апоптоза проводят путем изучения фрагментации хроматина при гибели клеток с помощью иммуноферментного анализа (ЕЬ18А), предлагаемого фирмой КосНе. Примерами исследований клеток для изучения гиперацетилирования субстратов НИАС являются исследование ацетилирования гистона ядра с использованием специфических антител с помощью вестернблоттинга, исследования репортерного гена с использованием соответствующих чувствительных промоторов или элементов промоторов (например, промотора р21 или сайта зр1 в качестве чувствительного элемента) или, в заключение, с помощью анализа изображений также с использованием специфических антител ацетилирования гистонных белков ядра.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут применяться в коммерческих целях вследствие их ингибирующей НИАС, антипролиферативной и/или индуцирующей апоптоз активности, что может быть предпочтительным для лечения или профилактики реагирующих на них заболеваний, таких как, например, любое из заболеваний, указанных в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения, облегчения протекания или предупреждения клеточной неоплазии путем введения эффективного количества соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, млекопитающему, предпочтительно человеку, нуждающемуся в таком лечении.
Неоплазия определяется как пролиферация, и/или выживание, и/или блокирование дифференциации аберрантных клеток. Термин неоплазия включает доброкачественную неоплазию, представляющую собой гиперпролиферацию клеток, не способных образовать 1п у1уо агрессивную, метастазирующую опухоль, и отличающуюся от нее злокачественную неоплазию, проявляющуюся у клеток с множественными клеточными и биохимическими аномалиями, которые могут привести к системному заболеванию, например к образованию метастазов опухоли в отдаленных органах.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, предпочтительно можно применять для лечения злокачественной неоплазии, также называемой раком, характеризующейся опухолевыми клетками, в конечном счете метастазирующими в отдаленных органах или тканях. Примеры злокачественной неоплазии, которую лечат соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, включают солидные опухоли и гематологические раковые заболевания. Примерами солидных опухолей являются опухоли молочной железы, мочевого пузыря, кости, головного мозга, центральной и периферической нервной системы, толстой кишки, желез внутренней секреции (например, щитовидной железы и надпочечников), пищевода, эндометрия, половых клеток, головы и шеи, почек, печени, легких, гортани и гортаноглотки, мезотелиома, опухоли яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, прямой кишки, почек, тонкой кишки, мягких тканей, яичек, желудка, кожи, мочеточника, влагалища и вульвы. Злокачественная неоплазия включает наследственные раковые заболевания, примерами которых являются ретинобластома и опухоль Вильмса. Кроме того, злокачественная неоплазия включает первичные опухоли указанных органов и соответствующие вторичные опухоли отдаленных органов (метастазы опухолей). Примерами гематологических раковых заболеваний являются агрессивные и неактивные формы лейкоза и лимфомы, а именно неходжкинская болезнь, хронический и острый миелолейкоз (СМЬ/АМЬ), острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), болезнь Ходжкина, множественная миелома и Т-клеточная лимфома. Также включаются миелодиспластический синдром, плазмоцитарная неоплазия, паранеопластические синдромы, раковые заболевания неизвестного первичного расположения, а также злокачественные новообразования, связанные со СПИДом (синдром приобретенного иммунодефицита).
- 82 015533
Следует отметить, что раковое заболевание, а также злокачественная неоплазия не обязательно приводят к образованию метастазов в отдаленных органах. Некоторые опухоли вследствие своего агрессивного роста оказывают угнетающее воздействие на сам первичный орган. Это может привести к разрушению ткани и структуры органа, в конечном счете приводящему к тому, что орган перестает выполнять свои функции.
Пролиферация опухолевых клеток также может повлиять на характеристики нормальных клеток и функцию органа. Например, опухоли или метастазы опухолей вызывают образование новых кровеносных сосудов, называемое неоваскуляризацией. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут быть применимы в коммерческих целях для лечения патофизиологических проявлений, вызываемых пролиферацией доброкачественных или злокачественных клеток, таких как, но не ограничиваясь только ими, неоваскуляризация, вызванная нефизиологической пролиферацией эндотелиальных клеток сосудов.
Лекарственная устойчивость является важным фактором вследствие частой неэффективности стандартных средств лечения рака. Лекарственная устойчивость обусловлена различными клеточными и молекулярными механизмами, такими как сверхэкспрессирование выкачивающих лекарственное вещество насосов, мутации клеточного белка-мишени или белков слияния, образовавшихся вследствие транслокаций в хромосомах. Применимость в коммерческих целях соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, не ограничивается терапией первой линии для пациентов. Пациенты, обладающие устойчивостью к химиотерапевтическим противораковым средствам или противораковым средствам направленного действия, также могут быть восприимчивы к лечению этими соединениями, например в циклах лечения второй или третьей линии. Характерным примером являются пациенты, страдающие острым промиелоцитарным лейкозом с белком слияния РМЬ-КАКа, устойчивые к стандартному лечению ретиноидами. Этих пациентов можно ресенсибилизировать по отношению к ретиноидам путем лечения лекарственными средствами, ингибирующими НИАС, такими как соединения, предлагаемые в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения млекопитающего, предпочтительно человека, страдающего заболеванием, не являющимся клеточной неоплазией, чувствительным к лечению с помощью ингибитора гистондезацетилазы, включающему введение указанному млекопитающему фармакологически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества соединения, предлагаемого в настоящем изобретении. Эти незлокачественные заболевания включают:
(ί) артропатии и остеопатологические заболевания, такие как ревматоидный артрит, остеоартрит, подагра, полиартрит и псориатический артрит;
(ίί) аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка и отторжение трансплантата;
(ίίί) гиперпролиферативные заболевания, такие как псориаз или пролиферация гладкомышечных клеток, включая пролиферативные сосудистые нарушения, атеросклероз и рестеноз;
(ίν) острые и хронические воспалительные заболевания и кожные заболевания, такие как язвенный колит, болезнь Крона, аллергический ринит, аллергический дерматит, муковисцидоз, хронический обструктивный бронхит и астма;
(ν) эндометриоз, фибромы матки, гиперплазия эндометрия и доброкачественная гиперплазия предстательной железы;
(νί) дисфункция сердца;
(νίί) подавляющие иммунодепрессивные патологические состояния, такие как инфекции ВИЧ (вирус иммунодефицита человека);
(νίίί) невропатологические нарушения, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, или нарушения, связанные с полиглутамином;
(ίχ) патологические состояния, поддающиеся лечению путем усиления экспрессии эндогенного гена, а также усиления трансгенной экспрессии посредством генной терапии.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут применяться в коммерческих целях для лечения, предупреждения или облегчения протекания заболеваний доброкачественного и злокачественного характера, описанных в настоящем изобретении, таких как, например, (гипер)пролиферативные заболевания, реагирующие на индуцирование апоптоза, и/или нарушения, реагирующие на дифференциацию клеток, например доброкачественной или злокачественной неоплазии, предпочтительно рака, такого как, например, любое из раковых заболеваний, указанных выше.
В контексте их характеристик, функций и применения, указанных в настоящем изобретении, предполагается, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, отличаются ценными и желательными характеристиками, такими как, например, низкая токсичность, превосходная биологическая доступность в целом (такая как, например, хорошее всасывание в кишечнике), широкая область терапевтического применения, отсутствие побочных эффектов, и/или другими благоприятными характеристиками, связанными с тем, что они являются подходящими для терапевтического и фармацевтического применения (например, характеристиками растворения).
- 83 015533
Настоящее изобретение также относится к способу лечения млекопитающих, включая людей, которые страдают от одного из указанных выше патологических состояний, расстройств, нарушений или заболеваний. Способ заключается в том, что фармакологически активное и терапевтически эффективное и переносимое количество одного или большего количества соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, которые воздействуют путем ингибирования гистондезацетилаз и - в целом - путем модулирования ацетилирования белка, индуцируют различные клеточные эффекты, предпочтительно индуцируют или подавляют экспрессию гена, останавливают пролиферацию клеток, индуцируют дифференциацию клеток и/или индуцируют апоптоз, вводят субъекту, нуждающемуся в таком лечении.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболеваний и/или нарушений, реагирующих на ингибирование гистондезацетилаз или чувствительных к нему, предпочтительно указанных выше заболеваний, таких как, например, клеточная неоплазия или заболевания, не являющиеся клеточной неоплазией, указанные выше, у млекопитающих, включая людей, которые страдают от них, включающему введение указанным нуждающимся в нем млекопитающим фармакологически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества одного или большего количества соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения, применимому для модулирования ацетилирования белка, экспрессии гена, пролиферации клеток, дифференциации клеток и/или апоптоза ίη νίνο при указанных выше заболеваниях, предпочтительно раке, включающему введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, фармакологически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества одного или большего количества соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, которые воздействуют путем ингибирования гистондезацетилаз.
Настоящее изобретение также относится к способу регуляции активности эндогенного или гетерологичного промотора путем воздействия на клетку соединения, предлагаемого в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтических композиций, которые используют для лечения, и/или профилактики, и/или облегчения протекания заболеваний, нарушений, расстройств и/или патологических состояний, указанных в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтических композиций, которые используют для лечения и/или профилактики заболеваний и/или нарушений, реагирующих на ингибирование гистондезацетилаз или чувствительных к нему, предпочтительно указанных выше заболеваний, таких как, например, клеточная неоплазия или заболевания, не являющиеся клеточной неоплазией, указанные выше.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтических композиций, обладающих способностью ингибировать гистондезацетилазу.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для подавления или лечения клеточной неоплазии, такой как доброкачественная или злокачественная неоплазия, например рак.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтических композиций, которые можно применять для лечения, предупреждения или облегчения протекания заболеваний, реагирующих на остановку роста аберрантных клеток, таких как, например, (гипер)пролиферативные заболевания доброкачественного или злокачественного характера, таких как, например, любое из заболеваний, указанных в настоящем изобретении, предпочтительно рак, такой как, например, любое из раковых заболеваний, указанных выше в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтических композиций, которые можно применять для лечения, предупреждения или облегчения протекания нарушений, реагирующих на индуцирование апоптоза, таких как, например, любое из заболеваний, указанных в настоящем изобретении, предпочтительно рак, такой как, например, любое из раковых заболеваний, указанных выше в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтических композиций, которые можно применять для лечения, предупреждения или облегчения протекания нарушений, реагирующих на индуцирование дифференциации, таких как, например, любое из заболеваний, указанных в настоящем изобретении, предпочтительно рак, такой как, например, любое из раковых заболеваний, указанных выше в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтических композиций, которые можно применять для лечения, предупреждения или облегчения протекания доброкачественной или злокачественной неоплазии, предпочтительно рака, такого как, например, любое из раковых заболеваний, указанных выше в настоящем изобретении.
- 84 015533
Настоящее изобретение также относится к применению соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для лечения заболевания, не являющегося клеточной неоплазией и чувствительного к лечению с помощью ингибитора гистондезацетилазы, такого как указанные выше незлокачественные заболевания.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтических композиций для ингибирования активности гистондезацетилазы при лечении нарушений, реагирующих на указанное ингибирование или на его функцио нальные последствия.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения, предупреждения или облегчения протекания заболеваний, нарушений, расстройств и/или патологических состояний, указанных в настоящем изобретении, у млекопитающего, предпочтительно человека, включающему введение фармакологически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества одного или большего количества соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, указанному нуждающемуся в нем пациенту.
Настоящее изобретение также относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, предназначенным для применения с целью лечения и/или профилактики заболеваний, предпочтительно указанных заболеваний.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим одно или более соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим одно или более соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и/или инертные наполнители.
Настоящее изобретение также относится к комбинации, включающей одно или более соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый разбавитель, инертный наполнитель и/или носитель, например, для лечения, предупреждения или облегчения протекания (гипер)пролиферативных заболеваний доброкачественного или злокачественного характера и/или нарушений, реагирующих на индуцирование апоптоза, таких как, например, доброкачественная или злокачественная неоплазия, например, рак, такой как, например, любое из раковых заболеваний, указанных выше в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, предлагаемым стоящем изобретении, обладающим способностью ингибировать гистондезацетилазы.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, стоящем изобретении, обладающим способностью индуцировать апоптоз.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, стоящем изобретении, обладающим антипролиферативной активностью.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, стоящем изобретении, обладающим способностью индуцировать дифференциацию клеток.
Настоящее изобретение также относится к применению фармацевтической композиции, включающей одно или более соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, для приготовления фармацевтического продукта, такого как, например, продающаяся упаковка, предназначенного для применения с целью лечения и/или профилактики указанных заболеваний.
предлагаемым предлагаемым предлагаемым нанананаКроме того, настоящее изобретение относится к готовому изделию, которое включает упаковочный материал и фармацевтическое средство, находящееся в указанном упаковочном материале, в котором фармацевтическое средство терапевтически эффективно для ингибирования воздействия гистондезацетилаз, облегчения симптомов опосредуемого гистондезацетилазой нарушения и в котором упаковочный материал содержит этикетку или листок-вкладыш, в котором указано, что фармацевтическое средство применимо для предупреждения или лечения опосредуемых гистондезацетилазой нарушений, и в котором указанное фармацевтическое средство включает одно или более соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Упаковочный материал, этикетка и листок-вкладыш аналогичны или сходны с тем, что обычно рассматривают в качестве стандартного упаковочного материала, этикеток и листковвкладышей для лекарственных средств, применяющихся в аналогичных случаях.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, готовят по методикам, которые сами по себе известны и знакомы специалисту в данной области техники. В виде фармацевтических композиций соединения, предлагаемые в настоящем изобретении (= активные соединения), используют в чистом виде или предпочтительно в комбинации с подходящими фармацевтическими вспомогательными веществами и/или инертными наполнителями, например в виде таблеток, таблеток с покрытием, капсул, таблеток в форме капсул, суппозиториев, пластырей (например, в виде системы для чрескожного введения лекарственных средств), эмульсий, суспензий, гелей или растворов, содержание активного соединения предпочтительно составляет от 0,1 до 95% и путем соответствующего подбора вспомогательных веществ и/или инертных наполнителей можно приготовить фармацевтическую вводимую форму (например, форму пролонгированного действия или форму с энтеросолюбильным покрытием), точно
- 85 015533 соответствующую активному соединению и/или необходимому началу воздействия.
Специалисту в данной области техники на основании его/ее профессиональной подготовки известны вспомогательные вещества. растворители. инертные наполнители. разбавители. носители или вспомогательные средства. которые являются подходящими для фармацевтических средств. препаратов или композиций. Кроме того. можно использовать растворители. гелеобразователи. основы мазей и другие инертные наполнители для активного соединения. например антиоксиданты. диспергирующие вещества. эмульгаторы. консерванты. солюбилизаторы. красители. комплексообразующие агенты или вещества. усиливающие проницаемость.
Введение соединений. фармацевтических композиций или комбинаций. предлагаемых в настоящем изобретении. можно проводить посредством любого из общепринятых путей введения. применяющихся в данной области техники. Иллюстративные примеры подходящих путей введения включают внутривенное. пероральное. назальное. парентеральное. местное. чрескожное или ректальное введение. Предпочтительными являются пероральное и внутривенное введение.
Для лечения дерматозов соединения. предлагаемые в настоящем изобретении. предпочтительно вводить в виде таких фармацевтических композиций. которые пригодны для местного нанесения. Для приготовления фармацевтических композиций соединения. предлагаемые в настоящем изобретении (=активные соединения). предпочтительно смешивают с подходящими фармацевтическими вспомогательными веществами и затем обрабатывают и получают подходящие фармацевтические препараты. Подходящими фармацевтическими препаратами являются. например. порошки. эмульсии. суспензии. спреи. масла. мази. жировые мази. кремы. пасты. гели или растворы.
Фармацевтические композиции. предлагаемые в настоящем изобретении. готовят по методикам. которые сами по себе известны. Используют дозы соединений. предлагаемых в настоящем изобретении (=активных соединений). которые по порядку величины являются обычными для ингибиторов гистондезацетилаз. Таким образом. формы для местного нанесения (такие как мази) для лечения дерматозов содержат активные соединения при концентрации. равной. например. 0.1-99%. Обычная доза для системного лечения при пероральном введении может составлять от 0.03 до 60 мг/кг/сутки. при внутривенном введении может составлять от 0.03 до 60 мг/кг/ч. В другом варианте осуществления обычная доза для системного лечения при пероральном введении может составлять от 0.3 до 30 мг/кг/сутки. при внутривенном введении - от 0.3 до 30 мг/кг/ч.
Выбор оптимального режима дозирования и длительности лечения. в особенности оптимальной дозы и пути введения активных соединений. необходимых в каждом случае. может определить специалист в данной области техники на основании его/ее профессиональной подготовки.
В зависимости от конкретного заболевания. которое лечат или предупреждают. совместно с соединениями. предлагаемыми в настоящем изобретении. необязательно можно использовать дополнительные терапевтические средства. которые обычно используют для лечения или предупреждения этого заболевания. При использовании в настоящем изобретении дополнительные терапевтические средства. которые обычно используют для лечения или предупреждения конкретного заболевания. известны как подходящие для подвергающегося лечению заболевания.
Например. соединения. предлагаемые в настоящем изобретении. можно комбинировать с одним или большим количеством стандартных терапевтических средств или с лучевой терапией. которые применяются для лечения указанных выше заболеваний.
Так. в одном предпочтительном варианте осуществления соединения. предлагаемые в настоящем изобретении. можно комбинировать с одним или большим количеством известных в данной области техники противораковых средств. например с одним или большим количеством известных в данной области техники химиотерапевтических и/или противораковых средств направленного действия. описанных ниже. и/или с лучевой терапией.
Примеры известных противораковых средств. часто применяющихся при комбинированной терапии. включают. но не ограничиваются только ими:
(ί) алкилирующие/карбамилирующие средства. такие как циклофосфамид (эндоксан®). ифосфамид (голоксан®). тиотепа (тиотепа ледерли®). мелфалан (алкеран®) или хлорэтилнитрозомочевина (ΒСNυ);
(ίί) производные платины. такие как цисплатин (платинекс® ВМ8). оксалиплатин или карбаплатин (карбаплат® ВМ8);
(ш) противомитотические средства/ингибиторы тубулина. такие как алкалоиды барвинка (винкристин. винбластин. винорелбин). таксаны. такие как паклитаксел (таксол®). доцетаксел (таксотер®) и аналоги. а также новые средства и их конъюгаты. эпотилоны. такие как эпотилон В (патупилон®). азаэпотилон (иксабепилон®) или ΖΚ-ЕРО. полностью синтетический аналог эпотилона В;
(ίν) ингибиторы топоизомеразы. такие как антрациклины (например. доксорубицин/адрибластин®). эпиподофиллотоксины (например. этопозид/этопофос®) и камптотецин и аналоги камптотецина (например. иринотекан/камптосар® или топотекан/гикамтин®);
(ν) антагонисты пиримидина. такие как 5-фторурацил (5-РИ). капецитабин (кселода®). арабинозилцитозин/цитарабин (алексан®) или гемцитабин (гемзар®);
- 86 015533 (νί) антагонисты пурина, такие как 6-меркаптопурин (пури-нетол®), 6-тиогуанин или флударабин (флудара®) и в заключение (νίί) антагонисты фолиевой кислоты, такие как метотрексат (фармитрексат®) или преметрексед (алимта®).
Примеры классов противораковых средств направленного действия, применяющихся при экспериментальной или стандартной терапии рака, включают, но не ограничиваются только ими:
(ί) ингибиторы киназы, такие как, например, иматиниб (гливек®), ΖΌ-1839/гефитиниб (оресса®), Вау43-9006 (сорафениб), 8Ш1248/сунитиниб (сутент®) или О81-774/эрлотиниб (тарцева®);
(ίί) ингибиторы протеосом, такие как Р8-341/бортезомиб (велкаде®);
(ΐϊϊ) ингибиторы белка 90 теплового удара, такие как 17-аллиламиногелданамицин (17-ААС);
(ίν) средства, воздействующие на сосуды (УАТ), такие как комбрестатин А4 фосфат или АУЕ8062/АС7700, и антиангиогенные лекарственные средства, такие как антитела УЕСЕ, такие как бевацизунаб (ΛναδΙίη'), или ингибиторы ΚΌΚ тирозинкиназы, такие как РТК787^К222584 (валатаниб);
(ν) моноклональные антитела, такие как трастузумаб (герцептин®), или ритуксимаб (мабтера/ритуксан®), или алемтузумаб (кампат®), или тозитумаб (бексар®), или С225/ цетуксимаб (эрбитукс®), или авастин (см. выше), а также мутанты и конъюгаты моноклональных антител, например гемтузумаб озогамицин (милотарг®) или ибритумомаб тиуксетан (зевалин®), и фрагменты антител; а также мутанты и конъюгаты моноклональных антител и фрагменты антител;
(νί) терапевтические средства на основе олигонуклеотидов, такие как С-3139/облимерсен (генасенсе®);
(νίί) агонисты То11-подобного рецептора/ТЬК 9, такие как промуне®, агонисты ТЕК 7, такие как имихимод (альдара®) или изаторибин и их аналоги, или агонисты ТЬК 7/8, такие как резихимод, а также иммуностимулирующая РНК в качестве агонистов ТЬК 7/8;
(νίίί) ингибиторы протеазы;
(ίχ) гормональные средства, такие как антиэстрогены (например, тамоксифен или ралоксифен), антиандрогены (например, флутамид или казодекс), аналоги ЬНКН (рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона) (например, лейпролид, госерелин или триплорелин) и ингибиторы ароматазы.
Другие известные противораковые средства направленного действия, которые можно применять при комбинированной терапии, включают блеомицин, ретиноиды, такие как полностью трансретиноевая кислота (ТКА1Ь), ингибиторы метилтрансферазы ДНК, такие как производные 2-дезоксицитидина децитабин (докаген®) и 5-азацитидин, аланозин, цитокины, такие как интерлейкин-2, интерфероны, такие как интерферон-а2 или интерферон-γ, агонисты рецептора гибели, такие как ТКА1Б, агонистические антитела ΌΚ4/5, агонисты ЕакЬ и ТИЕ-К и, в заключение, ингибиторы гистондезацетилазы, отличающиеся от соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, такие как 8АНА, ΡΧΌ101, М8275, МССЭ0103, депсипептид/ЕК228, НУР-БВН.^Л NУΡ-^А^824, вальпроевая кислота (УРА) и бутираты.
В качестве типичных противораковых средств для применения в комбинации с соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, в методиках комбинированной терапии, указанных в настоящем изобретении, можно отметить любое из указанных ниже лекарственных средств, но не ограничиваться только ими, 5 ЕЙ, АКТИНОМИЦИН Ό, АБАРЕЛИКС, АБЦИКСИМАБ, АКЛАРУБИЦИН, АДАПАЛЕН, АЛЕМТУЗУМАБ, АЛТРЕТАМИН, АМИНОГЛЮТЕТИМИД, АМИПРИЛОЗА, АМРУБИЦИН, АНАСТРОЗОЛ, АНЦИТАБИН, АРТЕМИЗИНИН, АЗАТИОПРИН, БАЗИЛИКСИМАБ, БЕНДАМУСТИН, БЕВАЦИЗУМАБ, БЕКСАР, БИКАЛУТАМИД, БЛЕОМИЦИН, БОРТЕЗОМИБ, БРОКСУРИДИН, БУСУЛЬФАН, КАМПАТ, КАПЕЦИТАБИН, КАРБАПЛАТИН, КАРБОКВОН, КАРМУСТИН, ЦЕТРОРЕЛИКС, ХЛОРАМБУЦИЛ, ХЛОРМЕТИН, ЦИСПЛАТИН, КЛАДРИБИН, КЛОМИФЕН, ЦИКЛОФОСФАМИД, ДАКАРБАЗИН, ДАКЛИЗУМАБ, ДАКТИНОМИЦИН, ДАУНОРУБИЦИН, ДЕЦИТАБИН, ДЕСЛОРЕЛИН, ДЕКСРАЗОКСАН, ДОЦЕТАКСЕЛ, ДОКСИФЛУРИДИН, ДОКСОРУБИЦИН, ДРОЛОКСИФЕН, ДРОСТАНОЛОН, ЭДЕЛФОЗИН, ЭФЛОРНИТИН, ЭМИТЕФУР, ЭПИРУБИЦИН, ЭПИТИОСТАНОЛ, ЭПТАПЛАТИН, ЭРБИТУКС, ЭРЛОТИНИБ, ЭСТРАМУСТИН, ЭТОПОЗИД, ЭКСЕМЕСТАН, ФАДРОЗОЛ, ФИНАСТЕРИД, ФЛОКСУРИДИН, ФЛУЦИТОЗИН, ФЛУДАРАБИН, ФТОРУРАЦИЛ, ФЛУТАМИД, ФОРМЕСТАН, ФОСКАРНЕТ, ФОСФЕСТРОЛ, ФОТЕМУСТИН, ФУЛВЕСТРАНТ, ГЕФИТИНИБ, ГЕНАСЕНСЕ, ГЕМЦИТАБИН, ГЛИВЕК, ГОСЕРЕЛИН, ГУСПЕРИМУС, ГЕРЦЕПТИН, ИДАРУБИЦИН, ИДОКСУРИДИН, ИФОСФАМИД, ИМАТИНИБ, ИМПРОСУЛЬФАН, ИНФЛИКСИМАБ, ИРИНОТЕКАН, ИКСАБЕПИЛОН, ЛАНРЕОТИД, ЛЕТРОЗОЛ, ЛЕЙПРОРЕЛИН, ЛОБАПЛАТИН, ЛОМУСТИН, ЛУПРОЛИД, МЕЛФАЛАН, МЕРКАПТОПУРИН, МЕТОТРЕКСАТ, МЕТУРЕДЕПА, МИБАРЛАТИН, МИФЕПРИСТОН, МИЛТЕФОЗИН, МИРИМОСТИМ, МИТОГВАЗОН, МИТОЛАКТОЛ, МИТОМИЦИН, МИТОКСАНТРОН, МИЗОРИБИН, МОТЕКСАФИН, МИЛОТАРГ, НАРТОГРАСТИМ, НЕБАЗУМАБ, НЕДАПЛАТИН, НИЛУТАМИД, НИМУСТИН, ОКТРЕОТИД, ОРМЕЛОКСИФЕН, ОКСАПЛАТИН, ПАКЛИТАКСЕЛ, ПАЛИВИЗУМАБ, ПАТУПИЛОН, ПЕГАСПАРГАС, ПЕГФИЛГРАСТИМ, ПЕМЕТРЕКСЕД, ПЕНТЕТРЕОТИД, ПЕНТОСТАТИН, ПЕРФОСФАМИД, ПИПОСУЛЬФАН, ПИРАРУБИЦИН, ПЛИКАМИЦИН, ПРЕДНИМУСТИН, ПРОКАРБАЗИН, ПРОПАГЕРМАНИУМ, ФОСФИДИЙХЛОРИД, РАЛОКСИФЕН, РАЛТИТРЕКСЕД, РАНИМУСТИН, РАНПИРНАЗА, РАСБУ
- 87 015533
РИКАЗА, РАЗОКСАН, РИТУКСИМАБ, РИФАМПИЦИН, РИТРОСУЛЬФАН, РОМУРТИД, РУБОКСИСТАУРИН, САРГРАМОСТИМ, САТРАПЛАТИН, СИРОЛИМУС, СОБУЗОКСАН, СОРАФЕНИБ, СПИРОМУСТИН, СТРЕПТОЗОЦИН, СУНИТИНИБ, ТАМОКСИФЕН, ТАЗОНЕРМИН, ТЕГАФУР, ТЕМОПОРФИН, ТЕМОЗОЛОМИД, ТЕНИПОЗИД, ТЕСТОЛАКТОН, ТИОТЕПА, ТИМАЛФАЗИН, ТИАМИПРИН, ТОПОТЕКАН, ТОРЕМИФЕН, ТКАН.. ТРАСТУЗУМАБ, ТРЕОСУЛЬФАН, ТРИАЗИКВОН, ТРИМЕТРЕКСАТ, ТРИПТОРЕЛИН, ТРОФОСФАМИД, УРЕДЕПА, ВАЛРУБИЦИН, ВАТАЛАНИБ, ВЕРТЕПОРФИН, ВИНБЛАСТИН, ВИНКРИСТИН, ВИНДЕЗИН, ВИНОРЕЛБИН, ВОРОЗОЛ и ЗЕВАЛИН.
Противораковые средства, указанные выше в настоящем изобретении в качестве компонентов комбинаций соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включают их фармацевтически приемлемые производные, такие как, например, их фармацевтически приемлемые соли.
Специалисту в данной области техники на основании его/ее профессиональной подготовки известны тип, полная суточная доза (дозы) и форма (формы) введения вводимого (вводимых) совместно с дополнительным терапевтическим средством/средствами. Такая полная суточная доза (дозы) может меняться в широких пределах.
При применении настоящего изобретения и в зависимости от особенностей, характеристик или целей методик его применения, указанных выше, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, при комбинированной терапии можно вводить раздельно, последовательно, совместно, одновременно или хронологически поочередно (например, в виде комбинированных разовых дозированных форм, в виде отдельных разовых дозированных форм, в виде объединенных дискретных разовых дозированных форм, в виде фиксированных или нефиксированных комбинаций, в виде набора компонентов или в виде смеси) с одним или большим количеством стандартных лекарственных средств, предпочтительно известных в данной области техники противораковых средств (химиотерапевтических и/или обладающих направленным действием противораковых средств), таких как, например, любое из указанных выше.
В этом контексте настоящее изобретение также относится к комбинации, включающей первый активный ингредиент, который представляет собой по меньшей мере одно соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и второй активный ингредиент, который представляет собой по меньшей мере одно, известное в данной области техники стандартное терапевтические средство, например известное в данной области техники противораковое средство, такое как, например, одно или более из указанных выше в настоящем изобретении, предназначенной для раздельного, последовательного, совместного, одновременного или хронологически поочередного применения в терапии, такой как, например, терапия любого из заболеваний, указанных в настоящем изобретении.
Комбинация в контексте настоящего изобретения может использоваться в виде фиксированной комбинации, нефиксированной комбинации или набора компонентов.
Фиксированная комбинация определяется как комбинация, в которой указанный первый активный ингредиент и указанный второй активный ингредиент совместно содержатся в одной разовой дозе или в одном объекте. Одним примером фиксированной комбинации является фармацевтическая композиция, в которой указанный первый активный ингредиент и указанный второй активный ингредиент содержатся в смеси, предназначенной для одновременного введения, такой как препарат. Другим примером фиксированной комбинации является фармацевтическая комбинация, в которой указанный первый активный ингредиент и указанный второй активный ингредиент содержатся в одном объекте в несмешанном виде.
Набор компонентов определяется как комбинация, в которой указанный первый активный ингредиент и указанный второй активный ингредиент содержатся более чем в одном объекте. Одним примером набора компонентов является комбинация, в которой указанный первый активный ингредиент и указанный второй активный ингредиент содержатся по отдельности. Эти компоненты набора компонентов можно вводить раздельно, последовательно, совместно, одновременно или хронологически поочередно.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей первый активный ингредиент, который представляет собой по меньшей мере одно соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и второй активный ингредиент, который представляет собой по меньшей мере одно соединение, известное в данной области техники, такое как, например, одно или более из указанных выше в настоящем изобретении и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, предназначенной для раздельного, последовательного, совместного, одновременного или хронологически поочередного применения в терапии, такой как, например, терапия заболеваний, реагирующих на ингибирование гистондезацетилаз или чувствительных к нему, предпочтительно (гипер)пролиферативных заболеваний, реагирующих на индуцирование апоптоза, таких как, например, любое из заболеваний, указанных в настоящем изобретении, таких как доброкачественная или злокачественная неоплазия, предпочтительно рак, предпочтительно любое из раковых заболеваний, указанных выше.
- 88 015533
Настоящее изобретение также относится к комбинированному препарату, включающему:
a) по меньшей мере одно соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, приготовленное совместно с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем; и
b) по меньшей мере одно известное в данной области техники противораковое средство, такое как, например, одно или более из указанных выше в настоящем изобретении, приготовленное совместно с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
Настоящее изобретение также относится к набору компонентов, включающему препарат первого активного ингредиента, который представляет собой соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель; препарат второго активного ингредиента, который представляет собой известное в данной области техники противораковое средство, такое как одно из указанных выше, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель; предназначенному для совместного, одновременного, последовательного, раздельного или хронологически поочередного применения в терапии. Указанный набор необязательно включает инструкции для его применения в терапии, например для лечения заболеваний, реагирующих на ингибирование гистондезацетилаз или чувствительных к нему, таких как, например, клеточная неоплазия или заболевания, не являющиеся клеточной неоплазией, указанные выше, предпочтительно рака, такого как, например, любое из раковых заболеваний, указанных выше.
Настоящее изобретение также относится к комбинированному препарату, включающему по меньшей мере одно соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и по меньшей мере одно известное в данной области техники противораковое средство, предназначенному для совместного, одновременного, последовательного или раздельного введения.
В связи с этим настоящее изобретение также относится к комбинациям, композициям, средствам, препаратам или наборам, предлагаемым в настоящем изобретении, обладающим способностью ингибировать гистондезацетилазы.
Кроме того, в связи с этим настоящее изобретение также относится к комбинациям, композициям, средствам, препаратам или наборам, предлагаемым в настоящем изобретении, обладающим анти(гипер)пролиферативной и/или индуцирующей апоптоз активностью.
Кроме того, настоящее изобретение также относится к способу лечения посредством комбинированной терапии заболеваний, реагирующих на ингибирование гистондезацетилаз или чувствительных к нему, таких как, например, указанные выше, например, (гипер)пролиферативных заболеваний, реагирующих на индуцирование апоптоза, таких как рак, у пациента, включающему введение комбинации, композиции, средства, препарата или набора, описанного в настоящем изобретении, указанному нуждающемуся в нем пациенту.
Кроме того, настоящее изобретение также относится к способу лечения заболеваний, реагирующих на ингибирование гистондезацетилаз или чувствительных к нему, таких как, например, рак, у пациента, включающему введение посредством комбинированной терапии раздельно, последовательно, совместно, одновременно или хронологически поочередно фармацевтически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества фармацевтической композиции, которая включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, и фармацевтически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества одного или большего количества известных в данной области техники противораковых средств, таких как, например, одно или более из указанных в настоящем изобретении, указанному нуждающемуся в нем пациенту.
Кроме того, настоящее изобретение также относится к способу лечения, предупреждения или облегчения протекания (гипер)пролиферативных заболеваний, реагирующих на индуцирование апоптоза, таких как, например, доброкачественная или злокачественная неоплазия, например рак, предпочтительно любое из раковых заболеваний, указанных в настоящем изобретении, у пациента, включающему введение раздельно, последовательно, совместно, одновременно или хронологически поочередно указанному нуждающемуся в нем пациенту количества первого активного соединения, которое представляет собой соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и количества по меньшей мере одного второго активного соединения, указанное по меньшей мере одно второе активное соединение представляет собой стандартное терапевтическое средство, предпочтительно по меньшей мере одно известное в данной области техники противораковое средство, такое как, например, одно или более из химиотерапевтических и обладающих направленным действием противораковых средств, указанных в настоящем изобретении, в котором количества первого активного соединения и указанного второго активного соединения приводят к терапевтическому эффекту.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения, предупреждения или облегчения протекания (гипер)пролиферативных заболеваний, реагирующих на индуцирование апоптоза, таких как, например, доброкачественная или злокачественная неоплазия, например рак, предпочтительно любое из раковых заболеваний, указанных в настоящем изобретении, у пациента, включающему введение комбинации, предлагаемой в настоящем изобретении.
- 89 015533
Кроме того, настоящее изобретение также относится к применению композиции, комбинации, средства, препарата или набора, предлагаемого в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтического продукта, такого как, например, продающаяся упаковка или лекарственное средство, предназначенное для лечения, предупреждения или облегчения протекания заболеваний, реагирующих на ингибирование гистондезацетилаз или чувствительных к нему, предпочтительно заболеваний, указанных в настоящем изобретении, таких как, например, доброкачественная или злокачественная неоплазия, предпочтительно рак.
Настоящее изобретение также относится к продающейся упаковке, включающей одно или более соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, совместно с инструкциями для совместного, одновременного, последовательного или раздельного применения с одним или большим количеством химиотерапевтических и/или обладающих направленным действием противораковых средств, таких как, например, любое из указанных в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также относится к продающейся упаковке, в основном включающей одно или более соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в качестве единственного активного ингредиента совместно с инструкциями для совместного, одновременного, последовательного или раздельного применения с одним или большим количеством химиотерапевтических и/или обладающих направленным действием противораковых средств, таких как, например, любое из указанных в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также относится к продающейся упаковке, включающей одно или более химиотерапевтических и/или обладающих направленным действием противораковых средств, таких как, например, любое из указанных в настоящем изобретении, совместно с инструкциями для совместного, одновременного, последовательного или раздельного применения с одним или большим количеством соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.
Композиции, комбинации, препараты, средства, наборы или упаковки, указанные в контексте комбинированной терапии, предлагаемой в настоящем изобретении, также могут включать более одного из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и/или более одного из указанных известных в данной области техники противораковых средств.
Первый и второй активные ингредиенты в комбинации или наборе компонентов, предлагаемом в настоящем изобретении, могут находиться в виде отдельных препаратов (т. е. независимо один от другого), которые затем объединяются для одновременного, последовательного, раздельного или хронологически поочередного применения в комбинированной терапии; или упакованы и предоставлены совместно в виде отдельных компонентов комбинированной упаковки для совместного, одновременного, последовательного, раздельного или хронологически поочередного применения в комбинированной терапии.
Типы фармацевтических препаратов первого и второго активных ингредиентов комбинации или набора компонентов, предлагаемого в настоящем изобретении, могут быть одинаковыми, т.е. оба ингредиента приготовлены в виде отдельных таблеток или капсул, или могут быть разными, т.е. они приготовлены в виде разных вводимых форм, например один активный ингредиент приготовлен в виде таблетки или капсулы, а второй приготовлен, например, для внутривенного введения.
Количества первого и второго активных ингредиентов в комбинациях, композициях или наборах, предлагаемых в настоящем изобретении, могут совместно составлять количество, терапевтически эффективное для лечения, профилактики или облегчения протекания заболевания, реагирующего на ингибирование гистондезацетилаз или чувствительного к нему, например, одного или большего количества заболеваний, указанных в настоящем изобретении, например доброкачественной или злокачественной неоплазии, предпочтительно рака, такого как одно из раковых заболеваний, указанных в настоящем изобретении.
Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять при до- или послеоперационном лечении рака.
Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять в комбинации с лучевой терапией, в частности для сенсибилизации страдающих раком пациентов по отношению к стандартной лучевой терапии.
Комбинацию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно назвать композицией, включающей и соединение (соединения), предлагаемое (предлагаемые) в настоящем изобретении, и другое активное противораковое средство (средства) в фиксированной комбинации (фиксированной разовой дозированной форме) или упаковке лекарственного средства, включающей два или более активных ингредиентов, в виде отдельных разделенных дозированных форм (нефиксированной комбинации). В случае упаковки лекарственного средства, включающей два или более активных ингредиентов, предпочтительно, если активные ингредиенты упакованы в блистерные упаковки, которые являются подходящими для улучшения соблюдения пациентом режима лечения.
- 90 015533
Предпочтительно, если каждая блистерная упаковка содержит лекарственные препараты, принимаемые в течение одного дня лечения. Если лекарственные препараты необходимо принимать в разное время дня, то лекарственные препараты можно поместить в разные отделения блистерной упаковки в соответствии с разными временами дня, когда необходимо принимать лекарственные препараты (например, утром и вечером или утром, в середине дня и вечером). Отделения блистерной упаковки для лекарственных препаратов, которые необходимо принимать совместно в определенное время дня, расположены в соответствии с порядком времени приема. Разумеется, различное время дня можно указать на блистерной упаковке, так чтобы они были четко видны. Разумеется, можно указать период, в течение которого следует принимать лекарственные препараты, например указать время.
Соответствующие одному дню отделения могут представлять собой один ряд на блистерной упаковке и время дня затем определяется в хронологической последовательности в этом ряду.
Лекарственные препараты, которые необходимо принимать совместно в определенное время дня, расположены совместно в соответствующем определенному времени положении в блистерной упаковке, предпочтительно на небольшом расстоянии друг от друга, что позволяет легко извлечь их из блистерной упаковки и не забыть извлечь дозированную форму из блистерной упаковки.
Биологические исследования.
Выделение вещества, содержащего НОАС, из ядер клеток НеЬа.
Вещество, содержащее НОАС, выделяют из экстрактов ядер клеток НеЬа по методике, впервые описанной в публикации Όίβηηιη е1 а1. (Νιιοί. Аабк Кек. 11, р. 1475, 1983). Вкратце, методика заключается в следующем: ядра, выделенные из клеток НеЬа (С1Ь 8А, 8епеДе, Ве1дшт), повторно суспендируют в буфере С (20 мМ Нерек Щ-2-гидроксиэтилпиперазин-№2-этансульфоновая кислота) рН 7,9, 25% об./об. глицерина, 0,42 М №С1, 1,5 мМ МдС12, 0,2 мМ ЭДТК, 0,5 мМ Ре£аВ1ос и 0,5 мМ ДТТ (дитиотреитол)) и в течение 30 мин перемешивают на льду. После центрифугирования надосадочную жидкость подвергают диализу относительно буфера Ό (40 мМ Тпк НС1 |Тг1к = трис-(гидроксиметиламинометан)], рН 7,4, 100 мМ КС1, 0,2 мМ ЭДТК, 0,5 мМ ДТТ и 25% об./об. глицерина) в течение 5 ч при 4°С. После диализа и центрифугирования надосадочную жидкость хранят в виде аликвот при -80°С и используют для анализа с помощью вестерн-блоттинга, а также исследуют ферментативную активность по описанной ниже методике.
Выделение гНОАС 1.
НО АС 1 человека, слитый с эпитопом Дад, стабильно экспрессируют в клетках НЕК293. После культивирования массы в МДСИ с добавками и прибавлением 2% фетальной телячьей сыворотки клетки лизируют и Дад-НОАС 1 очищают на М2-алагозе с помощью аффинной хроматографии по описанной методике (81дта Ай. Νο. А-2220). Фракции, полученные при очистке, анализируют с помощью вестернблоттинга, а также исследуют ферментативную активность по описанной ниже методике.
Флуориметрическое исследование активности НОАС.
Активность фермента НОАС исследуют так, как это описано в публикации ^едепег е1 а1. (СНет. & Βίο1. 10, 61-68, 2003). Вкратце, методика заключается в следующем: 40 мкл разведения 1:100 (=0,4 мкл) экстракта ядер клеток НеЬа (смесь классов I и II НОАС), 29 мкл буфера для фермента (15 мМ Тпк НС1 рН 8,1, 0,25 мМ ЭДТК (этилендиаминтетрауксусная кислота), 250 мМ №С1, 10% об./об. глицерина) и 1 мкл исследуемого соединения прибавляют в лунки 96-луночного планшета для микротитрования и реакцию инициируют путем прибавления 30 мкл субстрата (Ас-МН-ООК(Ас)-АМК; конечная концентрация равна 25 мкМ и конечный объем равен 100 мкл). После инкубации в течение 90 мин при 30°С реакцию останавливают путем прибавления 25 мкл останавливающего раствора (50 мМ Тпк НС1 рН 8, 100 мМ №С1, 0,5 мг/мл трипсина и 2 мкМ Т8А). После инкубации при комнатной температуре в течение еще 40 мин с помощью работающего при разных длинах волн прибора \Уа11ас Ую!ог 1420 (длина волны возбуждения равна 355 нм, длина волны испускания равна 460 нм) исследуют флуоресценцию и определяют содержание АМК (7-амино-4-метилкумарина), образовавшегося в результате расщепления дезацетилированного пептида трипсином. Для расчета значений ГС50 флуоресценцию в лунках без исследуемого соединения (1% ДМСО, отрицательный контроль) принимают за соответствующую 100% активности фермента и флуоресценцию в лунках с прибавлением 2 мкМ Т8А (положительный контроль) принимают за соответствующую 0% активности фермента. Соответствующие значения КЬ, для ингибирующей активности соединений по отношению к НЭАС определяют по зависимостям концентрация - эффект с помощью нелинейного регрессионного анализа.
Исследование активности фермента НОАС 1 проводят с небольшими изменениями с использованием рекомбинантного белка Дад-НОАС 1, выделенного из лизатов клеток НЕК293. Примерно 14 нг/лунка Дад-НОАС 1 инкубируют с 6 мкМ субстрата Ас^Н-ОбЩА^-АМК в течение 3 ч при 30°С. Остановку реакции и все последующие стадии проводят так, как это описано для экстрактов ядер клеток НеЬа, использованных в качестве источника фермента НОАС.
Типичные характеристики ингибирования (представленные в виде значений ГС50) НОАС, выделенного из экстрактов ядер клеток НеЬа, соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, приведены в табл. 1, в которой номера соединений соответствуют номерам в примерах.
- 91 015533
Таблица 1
соединении находятся в диапазоне от
Типичные характеристики ингибирования (представленные в виде значений 1С50) гНЭАС 1 соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, приведены в табл. 1а, в которой номера соединений
Значения 1С50 для этих перечисленных соединении находятся в диапазоне от
Значения 1С50 для этих перечисленных соединении находятся в диапазоне от
Ингибирование НИАС
Соединение 1С50
1 - 7 Значения 1С50 для этих перечисленных
соответствуют номерам в примерах.
Таблица 1а
Соединение 1С50
1 - 12, 14, 16 - 68, 70 - 85, 89 - 108 Значения 1С50 для этих перечисленных соединений находятся в диапазоне от 1 нМ до 0,94 мкМ
Исследование ацетилирования гистона Н3 в клетках.
Для оценки эффективности ингибитора гистондезацетилазы в клетках ш νίΙΐΌ исследование проводят в черных 96-луночных планшетах с прозрачным дном и его оптимизируют для использования с системой Се11от1сз АттауЗсап II, предназначенной для количественного изучения ацетилирования гистона. В методике используют поликлональные кроличьи антитела, специфически связывающиеся с ацетилированным лизином 9+14 гистона человека Н3 на зафиксированных клетках, содержащих А1еха Ииот 488 меченый козий-антикроличий ЦО, использующийся контрастного окрашивания (модификация продукта, описанного в публикации Вгаипдег е1 а1. ААСК аппиа1 сопГегепсе 2003, АЬз1гас1 4556).
5х103 клеток/лунка карциномы шейки матки линии НеЬа (АТСС ССЬ-2) в 200 мкл модифицированной Дульбекко среды Игла (МДСИ), содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки, в день 1 высевают в планшеты Раскагб \зе\у и инкубируют в течение 24 ч при стандартных условиях культивации клеточных культур. В день 2 прибавляют 2 мкл исследуемого соединения (конечная концентрация 100х) и инкубацию продолжают в течение еще 24 ч. В день 3 культуральную среду отбрасывают и связанные клетки фиксируют в течение 15 мин при комнатной температуре путем прибавления 100 мкл фиксирующего буфера (3,7% об./об. формальдегида забуференном фосфатом физиологическом растворе (ЗФФ)). После отбрасывания фиксирующего буфера и однократной промывки с помощью ЗФФ проницаемость мембран клеток нарушают при комнатной температуре путем прибавления 100 мкл/лунка буфера для нарушения проницаемости мембран (30,8 мМ №С1, 0,54 мМ №2НРО4, 0,31 мМ КН2РО4, 5% об./об. Ттйоп Х-100) и выдерживания в течение 15 мин при комнатной температуре. После отбрасывания буфера для нарушения проницаемости мембран и двукратной промывки с помощью 100 мкл/лунка блокирующего раствора (ЗФФ с прибавлением 0,05% об./об. Тиееп 20 и 5% мас./об. сухого молока) при комнатной температуре прибавляют первые антитела (анти-К9+14 гистон Н3 антитела, Са1ЫосНет №. 382158) в блокирующем растворе (50 мкл/лунка). После инкубации в течение 1 ч при 37°С лунки дважды промывают при комнатной температуре с помощью 100 мкл/лунка блокирующего раствора и затем прибавляют вторые антитела (козьи-антикроличьи А1еха Ииот 488; МоВ1Тес №. А-11008) в блокирующем растворе (50 мкл/лунка). После дополнительной инкубации в течение 1 ч при 37°С лунки при комнатной температуре дважды промывают с помощью 100 мкл/лунка блокирующего раствора. В заключение прибавляют 100 мкл/лунка ЗФФ и с помощью системы СеПотюз АттауЗсап II проводят анализ изображений. При расчете значений ЕС50 флуоресценцию ядер клеток, обработанных с прибавлением и без прибавления эталонного ингибитора НЭАС (например, №УР-ЬВН-589), используют в качестве значений для положительного и отрицательного контроля. Для получения значений ЕС50 определяют выраженную в процентах долю клеток с положительной реакцией и ЕС50 рассчитывают по зависимостям концентрация - эффект с помощью нелинейного регрессионного анализа.
Типичные характеристики активности ацетилирования клеточного гистона Н3 (представленные в виде значений ЕС50) для соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, приведены в табл. 2, в которой номера соединений соответствуют номерам в примерах.
- 92 015533
Таблица 2
Соединение ЕС50 (мкМ)
1-7 Значения ЕС50 Для этих перечисленных соединений находятся в диапазоне от 0,28 до 5,3
8, 9, 10, 12, 16, 17, 18, 20- 31, 33, 34, 36 - 38, 42, 43, 45 - 47, 54, 56 - 59, 62 и 63 Значения ЕС50 для этих перечисленных соединений находятся в диапазоне от 0,027 до 4,4
64- 68, 70 - 72, 74-78,81, 90, 96-99, 102, 104, 106108, Значения ЕС50 для этих перечисленных соединений находятся в диапазоне от 0,0052 до 5,8
Исследование цитотоксичности.
Антипролиферативную активность ингибирующих гистондезацетилазу соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, оценивают с помощью клеток карциномы шейки матки линии НеЬа (АТСС ССЬ2) с использованием красителя А1атаг В1ие (резазурина) по методике исследования жизнеспособности клеток (О'Впеп е! а1. Еиг. 1. Вюсйет, 267, 5421-5426, 2000). При воздействии клеточной дегидрогеназы резазурин восстанавливается во флуоресцирующий резофурин и активность дегидрогеназы коррелирует с количеством жизнеспособных пролиферирующих клеток. Исследуемые соединения готовят в виде 10 мМ растворов в диметилсульфоксиде (ДМСО) и затем разводят в полулогарифмической последовательности. Клетки НеЬа высевают в плоскодонные 96-луночные планшеты по 3000 клеток/лунка с объемом 200 мкл/лунка. Через 24 ч после высевания в каждую лунку 96-луночного планшета прибавляют 1 мкл разведения соединения. Каждое разведение соединения исследуют по 4 раза. В лунки, содержащие необработанные контрольные клетки, прибавляют 200 мкл среды МДСИ, содержащей 0,5% об./об. ДМСО. Затем клетки инкубируют с соединениями в течение 48 ч при 37°С в увлажненной атмосфере, содержащей 5% диоксида углерода. Для исследования жизнеспособности клеток прибавляют 20 мкл раствора резазурина (Б1дта; 90 мг/л). После инкубации в течение 4 ч при 37°С исследуют флуоресценцию при длине волны возбуждения, равной 544 нм, и длине волны испускания, равной 590 нм. Для определения жизнеспособности клеток интенсивность испускания для необработанных клеток считают соответствующей 100% жизнеспособности и по интенсивности испускания для обработанных клеток оценивают жизнеспособность. Жизнеспособность выражают в процентах. Соответствующие значения Κ.\0 для цитотоксической активности соединений определяют по зависимостям концентрация - эффект с помощью нелинейного регрессионного анализа.
Типичные характеристики антипролиферативной/цитотоксической активности (представленные в виде значений Κ50) для соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, приведены в табл. 3, в которой номера соединений соответствуют номерам в примерах.
Таблица 3
Соединение 1С50 (МКМ)
1 - 7 Значения 1С50 для этих перечисленных соединений находятся в диапазоне от 0,078 до 2,3
8, 9, 10, 11, 12, 14, 16 - 34, 36 - 52, 54 - 59, 60,61, 62 и 63 Значения 1С50 для этих перечисленных соединений находятся в диапазоне от 0,006 до 20
64- 68, 70 - 85,89- 108 Значения 1С50 для этих перечисленных соединений находятся в диапазоне от 0,014 до 6,7
Индуцирование апоптоза.
Индуцирование апоптоза исследуют с использованием ЕЫБА (Ай. №. 1774425, ВосЬе
Вюсйеш1са1к, Маппйет, Сегтапу) для регистрации погибших клеток. Клетки А549 ЖСЕС высевают в плоскодонные 96-луночные планшеты по 3x10 Е3 клеток/лунка при полном объеме, равном 100 мкл/лунка. Через 24 ч после высевания в каждую лунку прибавляют 1 мкл разведения соединения в МДСИ. Каждое разведение соединения исследуют не менее 3 раз. В лунки, содержащие необработанные контрольные клетки, прибавляют 200 мкл МДСИ, содержащей 0,5 об.% ДМСО. Клетки инкубируют с исследуемым соединением в течение 48 ч при 37°С в увлажненной атмосфере, содержащей 5% диоксида углерода. Для получения положительного контроля для индуцирования апоптоза клетки обрабатывают с помощью 50 мкМ цисплатина (Сгу РйагтасеиИса1к, Кпс^айеп, Сегтапу). Затем среду удаляют и клетки лизируют в 200 мкл литического буфера. После центрифугирования в соответствии с инструкциями изготовителя 10 мкл лизата клеток обрабатывают так, как это описано в протоколе. Степень апоптоза определяют следующим образом. Поглощение при длине волны, равной 405 нм, для лизатов клеток, обработанных с помощью 50 мкМ цисплатина, принимают соответствующим 100 ЦИЕ (цисплатиновые едини- 93 015533 цы), а поглощение при длине волны, равной 405 нм, для необработанных клеток принимают соответствующим 0,0 ЦПЕ. Степень апоптоза выражают в ЦПЕ при сравнении со значениями для лизатов клеток, обработанных с помощью 50 мкМ цисплатина.
Типичные характеристики апоптической активности (выраженные в ЦПЕ) для соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, приведены в табл. 4, в которой номера соединений соответствуют номерам в примерах.
Таблица 4
Соединение ЦПЕ при 10 мкМ
1 - 10, 12, 16, 26 и 46 Значения ЦПЕ для этих перечисленных соединений находятся в диапазоне от 15,3 до 349,3
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (121)

1. Соединения формулы (I) в которой К1 обозначает водород, С1-С4-алкил;
К2 обозначает водород или С1-С4-алкил;
КЗ обозначает водород или С1-С4-алкил;
К4 обозначает водород, С1-С4-алкил;
К5 обозначает водород, С1-С4-алкил;
К6 обозначает -Т1-Ц1, где
Т1 обозначает связь или С1-С4-алкилен, или
01 замещен с помощью К61 и/или К62 и обозначает Аа1, НЬ1, На1, На2, На3, На4 или АЬ1, или
01 является незамещенным и обозначает На2, На3 или На4, где
К61 обозначает С1-С4-алкил, фенил-С3-С4-алкил, С3-С4-алкоксигруппу, гидроксил, трифторметил, полностью или преимущественно фторзамещенную С1-С4-алкоксигруппу, гидрокси-С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкил, С1-С4-алкилсульфониламиногруппу, толилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, С1-С4-алкилкарбониламиногруппу, моно- или ди-С1-С4-алкиламинокарбонил, моно- или ди-С1-С4-алкиламиносульфонил, -Т2-МК611)К612. -υ-Τ3-Ν(Κ613)Κ614 или -У-Т5-Не14, где
Т2 обозначает связь или С1-С4-алкилен;
К611 обозначает водород, С1-С4-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкилметил, гидрокси-С2-С4алкил, С1-С4-алкокси-С2-С4-алкил, С1-С4-алкилкарбонил или С1-С4-алкилсульфонил;
К612 обозначает водород или С1-С4-алкил или
К611 и К612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не11, где
Не11 обозначает морфолиновую, тиоморфолиновую, 8-оксотиоморфолиновую, 8,8-диоксотиоморфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую, пиперазиновую или 4№(С1-С4-алкил)пиперазиновую группу;
υ обозначает -О- (кислород) или -С(О^Н-;
Т3 обозначает С2-С4-алкилен;
К613 обозначает водород или С1-С4-алкил;
К614 обозначает водород или С1-С4-алкил или
К613 и К614 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не12, где
Не12 обозначает морфолиновую, тиоморфолиновую, 8-оксотиоморфолиновую, 8,8-диоксотиоморфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую, пиперазиновую или 4№(С1-С4-алкил)пиперазиновую группу;
V обозначает -О- (кислород);
Т5 обозначает связь или С3-С4-алкилен;
Не14 обозначает Ш-(С3-С4-алкил)пиперидинил или Ш-(С1-С4-алкил)пирролидинил;
К62 обозначает С1-С4-алкил или С1-С4-алкоксигруппу;
Аа1 обозначает бис-арильный радикал, состоящий из двух арильных групп, которые независимо выбраны из группы, включающей фенил и нафтил, и которые связаны друг с другом простой связью;
Н111 обозначает бис-гетероарильный радикал, состоящий из двух гетероарильных групп, которые независимо выбраны из группы, включающей моноциклические 5- или 6-членные гетероарильные ради
- 94 015533 калы, содержащие 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и которые связаны друг с другом простой связью;
Ай1 обозначает арилгетероарильный радикал, состоящий из арильной группы, выбранной из группы, включающей фенил и нафтил, и гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей моноциклические 5- или 6-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, где указанные арильные и гетероарильные группы связаны друг с другом простой связью и где Ай1 с помощью указанного гетероарильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
На1 обозначает гетероариларильный радикал, состоящий из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей моноциклические 5- или 6-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и арильной группы, выбранной из группы, включающей фенил и нафтил, где указанные гетероарильные и арильные группы связаны друг с другом простой связью и где На1 с помощью указанного арильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
На2 обозначает гетероариларильный радикал, состоящий из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей конденсированные бициклические 9- или 10-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1 или 2 гетероатома азота, и арильной группы, выбранной из группы, включающей фенил и нафтил, где указанные гетероарильные и арильные группы связаны друг с другом простой связью и где На2 с помощью указанного арильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
На3 обозначает гетероариларильный радикал, состоящий из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей моноциклические 5-членные гетероарильные радикалы, содержащие 3 или 4 гетероатома азота, и арильной группы, выбранной из группы, включающей фенил и нафтил, где указанные гетероарильные и арильные группы связаны друг с другом простой связью и где На3 с помощью указанного арильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
На4 обозначает гетероариларильный радикал, состоящий из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей частично насыщенные конденсированные бициклические 9- или 10-членные гетероарильные радикалы, содержащие не включающее гетероатом бензольное кольцо и 1 или 2 гетероатома кислорода, и арильной группы, выбранной из группы, включающей фенил и нафтил, где указанные гетероарильные и арильные группы связаны друг с другом простой связью и где На4 с помощью указанного арильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
К7 обозначает гидроксил или Сус1, где Сус1 обозначает кольцевую систему формулы (!а) в которой А обозначает С (углерод);
В обозначает С (углерод);
К71 обозначает водород или С1-С4-алкил;
К72 обозначает водород или С1-С4-алкил;
М с включением А и В обозначает кольцо Аг2, где Аг2 обозначает бензольное кольцо, и соли этих соединений.
2. Соединения формулы (I) по п.1, в которой
К1 обозначает водород;
К2 обозначает водород;
К3 обозначает водород;
К4 обозначает водород;
К5 обозначает водород;
К6 обозначает -Τ1-φ1, где
Т1 обозначает связь, или
01 замещен с помощью К61 и/или К62 по концевому кольцу и обозначает Аа1, Нй1, На1, На2, На3, На4 или Ай1, или
01 является незамещенным и обозначает На2, На3 или На4, где
К61 обозначает метил, метоксигруппу, гидроксил, трифторметил, гидроксиметил, метилсульфониламиногруппу, метилкарбониламиногруппу, диметиламиносульфонил, -Τ2-Ν(Κ611)Κ612,
-υ-Τ3-Ν(Κ613)Κ614 или ^^5-4^14, где Т2 обозначает связь, метилен, диметилен или триметилен;
К611 обозначает водород, метил, циклопропил, циклопентил, 2-метоксиэтил, ацетил или метилсульфонил;
К612 обозначает водород или метил или
К611 и К612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не11, где
Не11 обозначает морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую, пиперазиновую или
- 95 015533
4-метилпиперазиновую группу;
υ обозначает -О- (кислород) или -С(О)ЯН-;
Т3 обозначает диметилен или триметилен;
К613 обозначает водород или метил;
К614 обозначает водород или метил или
К613 и К614 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не12, где
Не12 обозначает морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую, пиперазиновую или 4-метилпиперазиновую группу;
V обозначает -О- (кислород);
Т5 обозначает связь, метилен, диметилен или триметилен;
Не14 обозначает 1-метилпиперидинил или 1-метилпирролидинил;
К62 обозначает метил;
Аа1 обозначает 1,1'-бифенил-3-ил или 1,1'-бифенил-4-ил;
Н111 обозначает бис-гетероарильный радикал, состоящий из двух гетероарильных групп, которые независимо выбраны из группы, включающей пирролил, фуранил, тиофенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил, и которые связаны друг с другом простой связью;
Λ111 обозначает фенилгетероарильный радикал, состоящий из фенильной группы и гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей пирролил, фуранил, тиофенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил, где указанные фенильные и гетероарильные группы связаны друг с другом простой связью и где Λ111 с помощью указанного гетероарильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
На1 обозначает 3-(гетероарил)фенильный или 4-(гетероарил)фенильный радикал, каждый из которых состоит из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей пирролил, фуранил, тиофенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил, и фенильной группы, где указанные гетероарильные и фенильные группы связаны друг с другом простой связью и где На1 с помощью указанного фенильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
На2 обозначает 3-(гетероарил)фенильный или 4-(гетероарил)фенильный радикал, каждый из которых состоит из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей индолил, индазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил, индолизинил и нафтиридинил, и фенильной группы, где указанные гетероарильные и фенильные группы связаны друг с другом простой связью и где На2 с помощью указанного фенильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
На3 обозначает 3-(гетероарил)фенильный или 4-(гетероарил)фенильный радикал, каждый из которых состоит из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей триазолил и тетразолил, и фенильной группы, где указанные гетероарильные и фенильные группы связаны друг с другом простой связью и где На3 с помощью указанного фенильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
На4 обозначает 3-(гетероарил)фенильный или 4-(гетероарил)фенильный радикал, каждый из которых состоит из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей 2,3-дигидробензофуранил, бензо[1,3]диоксолил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, хроманил и хроменил, и фенильной группы, где указанные гетероарильные и фенильные группы связаны друг с другом простой связью и где На3 с помощью указанного фенильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
К7 обозначает гидроксил или 2-аминофенил, и соли этих соединений.
3. Соединения формулы (I) по п.1, в которой
К1 обозначает водород;
К2 обозначает водород;
К3 обозначает водород;
К4 обозначает водород;
К5 обозначает водород;
К6 обозначает -Т1-Щ1, где
Т1 обозначает связь;
01 замещен с помощью К61 по концевому кольцу и обозначает Аа1 или ΛΚ1, где
Аа1 обозначает 1,1'-бифенил-3-ил или 1,1'-бифенил-4-ил;
Λ111 обозначает фенилтиофенил или фенилпиридинил;
К61 обладает любым значением, выбранным из группы, включающей
3-морфолин-4-илпропил, 2-морфолин-4-илэтил, морфолин-4-илметил,
3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил, (4-метилпиперазин-1 -ил)метил, 3-пирролидин-1-илпропил, 2-пирролидин-1-илэтил,
- 96 015533 пирролидин-1-илметил, 3-пиперидин-1-илпропил, 2-пиперидин-1-илэтил, пиперидин-1-илметил,
3-морфолин-4-илпропоксигруппу, 2-морфолин-4-илэтоксигруппу,
3-пирролидин-1-илпропоксигруппу, 2-пирролидин-1-илэтоксигруппу,
3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропоксигруппу, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этоксигруппу,
3-(1 -метилпиперидин-4-ил)пропоксигруппу, 2-(1-метилпиперидин-4-ил)этоксигруппу,
3-пиперидин-1-илпропоксигруппу, 2-пиперидин-1-илэтоксигруппу, диметиламинометил,
2- диметиламиноэтил, 3-диметиламинопропил, метилсульфониламиногруппу, диметилсульфамоил, ацетамидогруппу, аминогруппу, диметиламиногруппу, морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую, 4-метилпиперазиновую группу, гидроксигруппу, трифторметил, метоксигруппу, (2-диметиламиноэтиламино)карбонил, (2-метоксиэтиламино)метил, аминометил, ацетиламинометил, метилсульфониламинометил, циклопентиламинометил, циклопропиламинометил и гидроксиметил; или
01 замещен с помощью К61 по концевому кольцу и обозначает НМ или На1, где НМ обозначает пиридинилтиофенил или бипиридил;
На1 обозначает 3-(пиридинил)фенил или 4-(пиридинил)фенил;
К61 обладает любым значением, выбранным из группы, включающей метилсульфониламиногруппу, ацетамидогруппу, аминогруппу, диметиламиногруппу, морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую, 4-метилпиперазиновую группу, гидроксигруппу, трифторметил и метоксигруппу; или
01 обозначает
3- (1-метилпиразол-4-ил)фенил,
4- (1-метилпиразол-4-ил)фенил,
3- (2-метилтиазол-4-ил)фенил,
4- (2-метилтиазол-4-ил)фенил,
3- (3,5 -диметилизоксазол-4-ил)фенил,
4- (3,5-диметилизоксазол-4-ил)фенил, (1-метилпиразол-4-ил)тиофенил, (1-метилпиразол-4-ил)пиридинил, (2-метилтиазол-4-ил)тиофенил, (2-метилтиазол-4-ил)пиридинил,
3- (бензо [1,3] диоксол-5-ил)фенил,
4- (бензо [1,3] диоксол-5-ил)фенил,
3- (2,3 -дигидробензофуран-5 -ил)фенил,
4- (2,3-дигидробензофуран-5-ил)фенил,
3- (1-метилиндол-5-ил)фенил или
4- (1-метилиндол-5-ил)фенил; или 01 обозначает
3- [1Ν-(Κ61) -пиразол-4 -ил] фенил,
4- [1Ν-(Κ61) -пиразол-4 -ил] фенил, [Ш-(К61)-пиразол-4-ил]тиофенил, [Ш-(К61)-пиразол-4-ил]пиридинил,
3- [Ш-(К61)-триазол-4-ил]фенил или
4- [1Ν-(Κ61) -триазол-4 -ил] фенил, где
К61 обладает любым значением, выбранным из группы, включающей 3-морфолин-4-илпропил,
2-морфолин-4-илэтил, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил, 3-пирролидин1-илпропил, 2-пирролидин-1-илэтил, 3-пиперидин-1-илпропил, 2-пиперидин-1-илэтил, 2-диметиламиноэтил и 3-диметиламинопропил;
К7 обозначает гидроксил или 2-аминофенил;
и соли этих соединений.
4. Соединения формулы (I) по п.1, в которой
К1 обозначает водород или С1-С4-алкил; К2 обозначает водород или С1-С4-алкил; К3 обозначает водород или С1-С4-алкил; К4 обозначает водород или С1-С4-алкил; К5 обозначает водород или С1-С4-алкил; К6 обозначает -Τ1-01, где Т1 обозначает связь или С1-С4-алкилен, или 01 замещен с помощью К61 и/или К62 и обозначает Аа1, НМ, На1, На2, На3 или АМ, или 01 является незамещенным и обозначает На2 или На3, где
К61 обозначает С1-С4-алкил, фенил-С;-С4-алкил, С;-С4-алкоксигруппу, гидроксил, трифторметил, полностью или преимущественно фторзамещенную С1-С4-алкоксигруппу, гидрокси-С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкил, С1-С4-алкилсульфониламиногруппу, толилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, С1-С4-алкилкарбониламиногруппу, моно- или ди-С1-С4-алкиламинокарбонил,
- 97 015533 моно- или ди-С1-С4-алкиламиносульфонил, -Т2-Ы(К611)К612 или ^^3^^613^614, где
Т2 обозначает связь или С1-С4-алкилен;
К611 обозначает водород, С1-С4-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкилметил, гидрокси-С2-С4алкил или С1-С4-алкокси-С2-С4-алкил;
К612 обозначает водород или С1-С4-алкил или
К611 и К612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не11, где
Не11 обозначает морфолиновую, тиоморфолиновую, 8-оксотиоморфолиновую, 8,8-диоксотио морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую, пиперазиновую или 4№(С1-С4-алкил)пиперазиновую группу;
и обозначает -О- (кислород) или -С(О)МН-;
Т3 обозначает С2-С4-алкилен;
К613 обозначает водород или С3-С4-алкил;
К614 обозначает водород или С3-С4-алкил или
К613 и К614 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не12, где
Не12 обозначает морфолиновую, тиоморфолиновую, 8-оксотиоморфолиновую, 8,8-диоксотио морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую, пиперазиновую или 4№(С1-С4-алкил)пиперазиновую группу;
К62 обозначает С1-С4-алкил или С1-С4-алкоксигруппу;
Аа1 обозначает бис-арильный радикал, состоящий из двух арильных групп, которые независимо выбраны из группы, включающей фенил и нафтил, и которые связаны друг с другом простой связью;
НЫ обозначает бис-гетероарильный радикал, состоящий из двух гетероарильных групп, которые независимо выбраны из группы, включающей моноциклические 5- или 6-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и которые связаны друг с другом простой связью;
АЫ обозначает арилгетероарильный радикал, состоящий из арильной группы, выбранной из группы, включающей фенил и нафтил, и гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей моноциклические 5- или 6-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, где указанные арильные и гетероарильные группы связаны друг с другом простой связью и где АЫ с помощью указанного гетероарильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
На1 обозначает гетероариларильный радикал, состоящий из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей моноциклические 5- или 6-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и арильной группы, выбранной из группы, включающей фенил и нафтил, где указанные гетероарильные и арильные группы связаны друг с другом простой связью и где На1 с помощью указанного арильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
На2 обозначает гетероариларильный радикал, состоящий из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей конденсированные бициклические 9- или 10-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1 или 2 гетероатома азота, и арильной группы, выбранной из группы, включающей фенил и нафтил, где указанные гетероарильные и арильные группы связаны друг с другом простой связью и где На2 с помощью указанного арильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
На3 обозначает гетероариларильный радикал, состоящий из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей моноциклические 5-членные гетероарильные радикалы, содержащие 3 или 4 гетероатома азота, и арильной группы, выбранной из группы, включающей фенил и нафтил, где указанные гетероарильные и арильные группы связаны друг с другом простой связью и где На3 с помощью указанного арильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
К7 обозначает гидроксил или Сус1, где Сус1 обозначает кольцевую систему формулы (!а) в которой А обозначает С (углерод);
В обозначает С (углерод);
К71 обозначает водород или С1-С4-алкил;
К72 обозначает водород или С1-С4-алкил;
М с включением А и В обозначает кольцо Аг2, где Аг2 обозначает бензольное кольцо, и соли этих соединений.
5. Соединения формулы (I) по п.1, в которой
К1 обозначает водород;
- 98 015533
К2 обозначает водород;
К3 обозначает водород;
К4 обозначает водород;
К5 обозначает водород;
К6 обозначает -Т1-01, где
Т1 обозначает связь;
01 замещен с помощью К61 и/или К62 по концевому кольцу и обозначает Аа1, НН1, На1, На2 или АН1, где
К61 обозначает С1-С2-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, гидрокси-С1-С2-алкил, С1-С2-алкилсульфониламиногруппу, С1-С2-алкилкарбониламиногруппу, ди-С1-С2-алкиламиносульфонил, -Т2-Ы(К611)К612 или -И-Т3-аК613)К614, где Т2 обозначает связь или С1-С4-алкилен с линейной цепью;
К611 обозначает водород, С1-С2-алкил, С3-С5-циклоалкил или С1-С2-алкокси-С2-С3-алкил;
К612 обозначает водород или С1-С2-алкил или
К611 и К612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не11, где
Не11 обозначает морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую, пиперазиновую или 4Ν-(Ο1 -С2-алкил)пиперазиновую группу;
и обозначает -О- (кислород) или -С(О)ЯН-;
Т3 обозначает С2-С4-алкилен с линейной цепью;
К613 обозначает водород или С1-С2-алкил;
К614 обозначает водород или С1-С2-алкил или
К613 и К614 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не12, где
Не12 обозначает морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую, пиперазиновую или 4Ν-(Ο1-Ο4алкил)пиперазиновую группу;
К62 обозначает С£-С2-алкил;
Аа1 обозначает 1,1'-бифен-3-ил или 1,1'-бифен-4-ил;
НН1 обозначает бис-гетероарильный радикал, состоящий из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей моноциклические 5- или 6-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и тиофенильной группы, где указанные гетероарильные и тиофенильные группы связаны друг с другом простой связью и где НН1 с помощью указанного тиофенильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
АН1 обозначает фенилтиофенил;
На1 обозначает 3-(гетероарил)фенильный или 4-(гетероарил)фенильный радикал, каждый из которых состоит из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей моноциклические 5- или 6членные гетероарильные радикалы, содержащие 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и фенильной группы, где указанные гетероарильные и фенильные группы связаны друг с другом простой связью и где На1 с помощью указанного фенильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
На2 обозначает 3-(гетероарил)фенильный или 4-(гетероарил)фенильный радикал, каждый из которых состоит из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей конденсированные бициклические 9- или 10-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1 или 2 гетероатома азота, и фенильной группы, где указанные гетероарильные и фенильные группы связаны друг с другом простой связью и где На2 с помощью указанного фенильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
К7 обозначает гидроксил или 2-аминофенил, и соли этих соединений.
6. Соединения формулы (I) по п.1, в которой
К1 обозначает водород;
К2 обозначает водород;
К3 обозначает водород;
К4 обозначает водород;
К5 обозначает водород;
К6 обозначает -Т1-01, где
Т1 обозначает связь;
01 замещен с помощью К61 по концевому кольцу и обозначает Аа1 или АН1, где
Аа1 обозначает 1,1'-бифен-3-ил или 1,1'-бифен-4-ил;
АН1 обозначает фенилтиофенил;
К61 обозначает гидроксиметил, метилсульфониламиногруппу, метилкарбониламиногруппу, диметиламиносульфонил, -Т2-Ы(К611)К612 или -и-Т3-Ы(К613)К614, где
Т2 обозначает метилен, диметилен или триметилен;
К611 обозначает метил, циклопропил или 2-метоксиэтил;
- 99 015533
К612 обозначает водород или метил или
К611 и К612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не!1, где
Не!1 обозначает морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую или 4№метилпиперазиновую группу;
и обозначает -О- (кислород) или ^(Ο)ΝΉ-;
Т3 обозначает диметилен или триметилен;
К613 обозначает метил;
К614 обозначает метил или
К613 и К614 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не!2, где
Не!2 обозначает морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую или 4№метилпиперазиновую группу, или
01 замещен с помощью К61 по концевому кольцу и обозначает НЫ или На1, где
НЫ обозначает пиридинилтиофенил;
На1 обозначает 3-(пиридинил)фенил или 4-(пиридинил)фенил;
К61 обозначает метоксигруппу или -Т2-Ы(К611)К612, где
Т2 обозначает связь;
К611 обозначает водород или метил;
К612 обозначает водород или метил или
К611 и К612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не!1, где
Не!1 обозначает морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую или 4№метилпиперазиновую группу, или
01 обозначает 3-(Ш-метилпиразолил)фенил, 4-(Ш-метилпиразолил)фенил, 3-(1Νметилиндолил)фенил или 4-(Ш-метилиндолил)фенил;
К7 обозначает гидроксил или 2-аминофенил, и соли этих соединений.
7. Соединения формулы (I) по п.1, в которой
К1 обозначает водород;
К2 обозначает водород;
К3 обозначает водород;
К4 обозначает водород;
К5 обозначает водород;
К6 обозначает -Т1-01, где
Т1 обозначает связь;
01 обладает любым значением, выбранным из группы, включающей
3'-(2-морфолин-4-илэтил)бифен-4-ил,
3'-(2-морфолин-4-илэтил)бифен-3 -ил,
4'-(2-морфолин-4-илэтил)бифен-4-ил,
4'-(2-морфолин-4-илэтил)бифен-3-ил,
3'-(морфолин-4-илметил)бифен-3 -ил,
4'-(морфолин-4-илметил)бифен-3-ил,
4'-(3-морфолин-4-илпропил)бифен-3-ил,
4'-(4-метилпиперазин-1-илметил)бифен-3-ил,
4'-(2-морфолин-4-илэтокси)бифен-3-ил,
4'-(3 -морфолин-4-илпропокси)бифен-3 -ил,
4'-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]бифен-3-ил,
4'-(2-пирролидин-1-илэтокси)бифен-3 -ил,
2'-диметиламинометилбифен-4-ил,
4'-диметиламинометилбифен-4-ил,
2'-диметиламинометилбифен-3 -ил,
4'-диметиламинометилбифен-3 -ил,
3'-[(2-диметиламиноэтиламино)карбонил]бифен-4-ил,
4'-[(2-диметиламиноэтиламино)карбонил]бифен-4-ил,
4'-[(2-диметиламиноэтиламино)карбонил]бифен-3-ил,
2'-метилсульфониламинобифен-4-ил,
3'-метилсульфониламинобифен-4-ил,
4'-метилсульфониламинобифен-4-ил,
4'-диметилсульфамоилбифен-4-ил,
3'-ацетамидобифен-4-ил,
4'-ацетамидобифен-4-ил,
- 100 015533
4'-(2-метоксиэтиламино)метилбифен-3-ил.
4'-циклопропиламинометилбифен-3-ил.
3'-гидроксиметилбифен-4-ил.
5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]тиофен-2-ил.
5-(Ш-метилпиразол-4-ил)тиофен-2-ил.
5-[4-(2-морфолин-4-илэтил)фенил]тиофен-2-ил.
5-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]тиофен-2-ил.
5-[3-(морфолин-4-илметил)фенил]тиофен-2-ил.
5-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]тиофен-2-ил.
5-[4-(3-морфолин-4-илпропокси)фенил]тиофен-2-ил.
5-{4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}тиофен-2-ил.
5-(4-диметиламинометилфенил)тиофен-2-ил.
4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]фенил.
3- [2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]фенил.
4- [6-аминопиридин-3 -ил] фенил.
3- [6-аминопиридин-3 -ил] фенил.
4- [6-метоксипиридин-3 -ил] фенил.
3- [6-метоксипиридин-3 -ил] фенил.
3- (Ш-метилпиразол-4-ил)фенил.
4- (Ш-метилпиразол-4-ил)фенил.
4-(3.5-диметилизоксазол-4-ил)фенил и
4- (Ш-метилиндол-5-ил)фенил;
К7 обозначает гидроксил или 2-аминофенил.
и соли этих соединений.
8. Соединения формулы (I) по п.1. в которой
К1 обозначает водород;
К2 обозначает водород;
К3 обозначает водород;
К4 обозначает водород;
К5 обозначает водород;
К6 обозначает -Т1-01. где
Т1 обозначает связь;
01 обладает любым значением. выбранным из группы. включающей
4'-(2-морфолин-4-илэтил)бифен-3-ил.
4'-(3 -морфолин-4-илпропокси)бифен-3 -ил.
4'-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]бифен-3-ил.
4'-диметиламинометилбифен-4-ил.
5- [2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]тиофен-2-ил.
5-(4-диметиламинометилфенил)тиофен-2-ил.
4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]фенил.
3- [2-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридин-4-ил] фенил.
4- [6-аминопиридин-3-ил]фенил и
4-(Ш-метилпиразол-4-ил)фенил;
К7 обозначает гидроксил или 2-аминофенил.
и соли этих соединений.
9. Соединения формулы (I) по п.1. в которой
К1 обозначает водород или С1-С4-алкил;
К2 обозначает водород или С1-С4-алкил;
К3 обозначает водород или С1-С4-алкил;
К4 обозначает водород или С1-С4-алкил;
К5 обозначает водород или С1-С4-алкил;
К6 обозначает -Т1-01. где
Т1 обозначает связь или С1-С4-алкилен. или
01 замещен с помощью К61 и/или К62 и обозначает Аа1. НМ. На1. На2. На3 или АМ. или
01 является незамещенным и обозначает На2 или На3. где
К61 обозначает С1-С4-алкил. С1-С4-алкоксигруппу. гидроксил. трифторметил. полностью или преимущественно фторзамещенную С1-С4-алкоксигруппу или -Τ2-Ν(Κ611)Κ612. где
Т2 обозначает связь или С1-С4-алкилен;
К611 обозначает водород или С1-С4-алкил;
К612 обозначает водород или С1-С4-алкил или
К611 и К612 совместно и с включением атома азота. с которым они связаны. образуют гетероциклическое кольцо Не11. где
- 101 015533
НеП обозначает морфолиновую, тиоморфолиновую, 8-оксотиоморфолиновую, 8,8-диоксотио морфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую, пиперазиновую или 4№(С1-С4-алкил)пиперазиновую группу;
К62 обозначает С1-С4-алкил или С1-С4-алкоксигруппу;
Аа1 обозначает бис-арильный радикал, состоящий из двух арильных групп, которые независимо выбраны из группы, включающей фенил и нафтил, и которые связаны друг с другом простой связью;
НН1 обозначает бис-гетероарильный радикал, состоящий из двух гетероарильных групп, которые независимо выбраны из группы, включающей моноциклические 5- или 6-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и которые связаны друг с другом простой связью;
АН1 обозначает арилгетероарильный радикал, состоящий из арильной группы, выбранной из группы, включающей фенил и нафтил, и гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей моноциклические 5- или 6-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, где указанные арильные и гетероарильные группы связаны друг с другом простой связью и где АН 1 с помощью указанного гетероарильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
На1 обозначает гетероариларильный радикал, состоящий из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей моноциклические 5- или 6-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и арильной группы, выбранной из группы, включающей фенил и нафтил, где указанные гетероарильные и арильные группы связаны друг с другом простой связью и где На1 с помощью указанного арильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
На2 обозначает гетероариларильный радикал, состоящий из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей конденсированные бициклические 9- или 10-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1 или 2 гетероатома азота, и арильной группы, выбранной из группы, включающей фенил и нафтил, где указанные гетероарильные и арильные группы связаны друг с другом простой связью и где На2 с помощью указанного арильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
На3 обозначает гетероариларильный радикал, состоящий из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей моноциклические 5-членные гетероарильные радикалы, содержащие 3 или 4 гетероатома азота, и арильной группы, выбранной из группы, включающей фенил и нафтил, где указанные гетероарильные и арильные группы связаны друг с другом простой связью и где На3 с помощью указанного арильного фрагмента связан с исходной молекулярной группой;
К7 обозначает гидроксил или Сус1, где Сус1 обозначает кольцевую систему формулы (!а)
В обозначает С (углерод);
К71 обозначает водород или С1-С4-алкил;
К72 обозначает водород или С1-С4-алкил;
М с включением А и В обозначает кольцо Аг2, где Аг2 обозначает бензольное кольцо, и соли этих соединений.
10. Соединения формулы (I) по п.1, в которой
К1 обозначает водород;
К2 обозначает водород;
К3 обозначает водород;
К4 обозначает водород;
К5 обозначает водоро;
К6 обозначает -Т1-01, где
Т1 обозначает связь, или
01 обозначает
3- [2-аминопиридин-3 -ил] фенил,
4- [2-аминопиридин-3 -ил] фенил,
3- [2-метоксипиридин-3 -ил] фенил,
4- [2-метоксипиридин-3 -ил] фенил, или
01 обозначает
3'-(К61)-1,1'-бифен-4-ил или
4'-(К61)-1,1'-бифен-4-ил, или
01 обозначает
- 102 015533
3- [Ш-метилиндол-5 -ил] фенил.
4- [Ш-метилиндол-5 -ил] фенил.
3- [Ш-метилпиразол-4-ил]фенил или
4- [Ш-метилпиразол-4-ил] фенил. где
К61 обозначает -Т2-Ы(К611)К612. где
Т2 обозначает С1-С2-алкилен;
К611 и К612 совместно и с включением атома азота. с которым они связаны. образуют гетероциклическое кольцо Не!1. где
Не!1 обозначает морфолиновую группу;
К7 обозначает гидроксил или 2-аминофенил.
и соли этих соединений.
11. Соединения формулы (I) по п.1. выбранные из группы. включающей:
1) (Е)-Ы-гидрокси-3-{1-[4-(1-метил-1Н-индол-5-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид;
2) (Е)-Ы-гидрокси-3-{ 1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]- 1Н-пиррол-3 ил}акриламид;
3) (Е)-Ы-гидрокси-3-{ 1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид;
4) (Е)-3-{ 1-[4-(6-аминопиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3 -ил}-Ы-гидроксиакриламид;
5) (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриламид;
6) (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(6-аминопиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриламид;
7) (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриламид;
8) (Е)-Ы-гидрокси-3-{ 1-[4'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-4-сульфонил]-1Н-пиррол-3 ил}акриламид;
9) (Е)-Ы-гидрокси-3-{ 1-[3 '-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-4-сульфонил]-1Н-пиррол-3 ил}акриламид;
10) (Е)-3-{ 1-[3 -(6-аминопиридин-3 -ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3 -ил}-Ы-гидроксиакриламид;
11) (Е)-Ы-гидрокси-3-{1-[3-(6-метоксипиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид;
12) (Е)-Ы-гидрокси-3-{ 1-[3-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3 ил}акриламид;
13) (Е)-Ы-гидрокси-3-{ 1-[3-(1 -метил-1Н-индол-5-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3 -ил}акриламид;
14) (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[3 -(6-метоксипиридин-3 -ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3 ил}акриламид;
15) (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[3 -(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриламид;
16) (Е)-Ы-гидрокси-3-{ 1-[4'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-3 -сульфонил]-1Н-пиррол-3 ил}акриламид;
17) (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[3-(6-аминопиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриламид;
18) (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[3 '-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-3-сульфонил]-1Н-пиррол-3 ил}акриламид;
19) (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-3-сульфонил]-1Н-пиррол-3 ил}акриламид;
20) (Е)-Ы-гидрокси-3-{ 1-[3 '-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-3 -сульфонил]-1Н-пиррол-3 ил}акриламид;
21) (Е)-Ы-гидрокси-3-[1-(2'-метансульфониламинобифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3ил]акриламид;
22) (Е)-Ы-гидрокси-3-[1-(3 '-метансульфониламинобифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3 ил]акриламид;
23) (Е)-Ы-гидрокси-3-[1-(4'-метансульфониламинобифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3ил]акриламид;
24) (2-диметиламиноэтил)амид 4'-[3 -((Е)-2-гидроксикарбамоилвинил)пиррол-1 - сульфонил]бифенил-4-карбоновой кислоты;
25) (2-диметиламиноэтил)амид 4'-[3 -((Е)-2-гидроксикарбамоилвинил)пиррол-1 - сульфонил] бифенил-3-карбоновой кислоты;
26) (Е)-3-[1-(4'-диметиламинометилбифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-Ы-гидроксиакриламид;
27) (Е)-3-[1-(2'-диметиламинометилбифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-Ы-гидроксиакриламид;
28) (Е)-Ы-гидрокси-3-(1-{4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]бензолсульфонил}-1Нпиррол-3 -ил)акриламид;
29) (Е)-Ы-гидрокси-3-{1-[4'-(толуол-4-сульфониламино)бифенил-4-сульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриламид;
- 103 015533
30) (2-диметиламиноэтил)амид 3'-[3-((Е)-2-гидроксикарбамоилвинил)пиррол-1- сульфонил]бифенил-4-карбоновой кислоты;
31) (Е)-Ы-гидрокси-3-[1 -(3 '-морфолин-4-илметилбифенил-3-сульфонил)-1Н-пиррол-3 ил]акриламид;
32) (Е)-Ы-гидрокси-3-(1-{4'-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]бифенил-3-сульфонил}-1Н-пиррол3-ил)акриламид;
33) (Е)-Ы-гидрокси-3-(1-{3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]бензолсульфонил}-1Нпиррол-3 -ил)акриламид;
34) (Е)-Ы-гидрокси-3-{ 1-[4'-(2-морфолин-4-илэтокси)бифенил-3-сульфонил]-1Н-пиррол-3 ил} акриламид;
35) (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3ил} акриламид;
36) (Е)-Ы-гидрокси-3-[1 -(4'-морфолин-4-илметилбифенил-3-сульфонил)-1Н-пиррол-3 ил]акриламид;
37) (Е)-3-[1-(4'-диметиламинометилбифенил-3-сульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-И-гидроксиакриламид;
3 8) (Е)-Ы-гидрокси-3 -{1-[4'-(3 -морфолин-4-илпропокси)бифенил-3-сульфонил]-1Н-пиррол-3 ил} акриламид;
39) (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-[1-(4'-диметилсульфамоилбифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3ил]акриламид;
40) (Е)-3-[1-(3'-ацетиламинобифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ы-(2-аминофенил)акриламид;
41) (Е)-3-[1-(2'-диметиламинометилбифенил-3-сульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-И-гидроксиакриламид;
42) (Е)-Ы-гидрокси-3-(1-{5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]тиофен-2-сульфонил}-1Нпиррол-3 -ил)акриламид;
43) (Е)-Ы-гидрокси-3-{ 1-[4'-(2-пирролидин-1 -илэтокси)бифенил-3-сульфонил]-1Н-пиррол-3 ил} акриламид;
44) (2-диметиламиноэтил)амид 4'-{3-[(Е)-2-(2-аминофенилкарбамоил)винил]пиррол-1- сульфонил}бифенил-3-карбоновой кислоты;
45) (Е)-Ы-гидрокси-3-{ 1-[4'-(3 -морфолин-4-илпропил)бифенил-3-сульфонил]-1Н-пиррол-3 ил} акриламид;
46) (Е)-3-{1-[5-(4-диметиламинометилфенил)тиофен-2-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-Ыгидроксиакриламид;
47) (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-[1 -(4'-диметиламинометилбифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3 ил]акриламид;
48) (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-(1-{4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]бензолсульфонил}-1Нпиррол-3 -ил)акриламид;
49) (Е)-3-[1-(4'-ацетиламинобифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ы-(2-аминофенил)акриламид;
50) (Е)-Ы-гидрокси-3-{ 1-[5-(3 -морфолин-4-илметилфенил)тиофен-2-сульфонил]-1Н-пиррол-3 ил} акриламид;
51) (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-[1 -(3 '-гидроксиметилбифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3 ил]акриламид;
52) (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3ил} акриламид;
53) (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-[1-(4'-метансульфониламинобифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3ил]акриламид;
54) (Е)-Ы-гидрокси-3-{1-[5-(4-морфолин-4-илметилфенил)тиофен-2-сульфонил]-1Н-пиррол-3ил} акриламид;
55) (Е)-Ы-гидрокси-3-[1-(5-{4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}тиофен-2-сульфонил)-1Нпиррол-3 -ил] акриламид;
56) (Е)-Ы-гидрокси-3-(1-{5-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]тиофен-2-сульфонил}-1Н-пиррол-3ил)акриламид;
57) (Е)-Ы-гидрокси-3-(1-{5-[4-(3-морфолин-4-илпропокси)фенил]тиофен-2-сульфонил}-1Н-пиррол3-ил)акриламид;
58) (Е)-Ы-гидрокси-3-(1-{4'-[(2-метоксиэтиламино)метил]бифенил-3-сульфонил}-1Н-пиррол-3ил)акриламид;
59) (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-[1-(3'-метансульфониламинобифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3ил]акриламид;
60) (Е)-гидрокси-3-{ 1-[5-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)тиофен-2-сульфонил]-1Н-пиррол-3 ил} акриламид;
61) (Е)-Ы-гидрокси-3-(1-{5-[4-(2-морфолин-4-илэтил)фенил]тиофен-2-сульфонил}-1Н-пиррол-3ил)акриламид;
62) (Е)-Ы-гидрокси-3-{1-[4'-(4-метилпиперазин-1 -илметил)бифенил-3 -сульфонил]-1Н-пиррол-3 ил} акриламид;
- 104 015533
63) (Е)-3-[1-(4'-циклопропиламинометилбифенил-3-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил βΝгидроксиакриламид;
64) (Е)-№гидрокси-3-[1 -(3 '-морфолин-4-илметилбифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3 ил]акриламид;
65) (Е)-3-[1-(4-бензо [1,3] диоксол-5-илбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-№гидроксиакриламид;
66) (Е)-3-[1-(3'-аминобифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-№гидроксиакриламид;
67) (Е)-№гидрокси-3-[1-(4'-гидроксибифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид;
68) (Е)-№гидрокси-3-(1-{4'-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси]бифенил-4-сульфонил}-1Н-пиррол3-ил)акриламид;
69) (Е)-3-[1-(3'-диметиламинобифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-№гидроксиакриламид;
70) (Е)-3-{1-[4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил }-Νгидроксиакриламид;
71) (Е)-№гидрокси-3-[1-(4'-морфолин-4-илбифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид;
72) (Е)-№гидрокси-3-{ 1-[3'-(3 -пирролидин-1-илпропокси)бифенил-4-сульфонил]-1Н-пиррол-3ил} акриламид;
73) (Е)-№гидрокси-3-(1-{3'-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]бифенил-4-сульфонил}-1Нпиррол-3 -ил)акриламид;
74) (Е)-№гидрокси-3 -{1-[3 '-(3 -морфолин-4-илпропокси)бифенил-4-сульфонил]-1Н-пиррол-3 ил} акриламид;
75) (Е)-№гидрокси-3-[1 -(3'-морфолин-4-илметилбифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3 ил]акриламид;
76) (Е)-№гидрокси-3-(1-{4'-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]бифенил-4-сульфонил}-1Н-пиррол3-ил)акриламид;
77) (Е)-№гидрокси-3-{1-[4'-(2-морфолин-4-илэтокси)бифенил-4-сульфонил]-1Н-пиррол-3ил} акриламид;
78) (Е)-№гидрокси-3-{1-[4'-(3-морфолин-4-илпропокси)бифенил-4-сульфонил]-1Н-пиррол-3ил} акриламид;
79) (Е)-№гидрокси-3-(1-{4'-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]бифенил-4-сульфонил}-1Нпиррол-3 -ил)акриламид;
80) (Е)-№гидрокси-3-{ 1-[3'-(2-пирролидин-1 -илэтокси)бифенил-4-сульфонил]-1Н-пиррол-3 ил} акриламид;
81) (Е)-№гидрокси-3-{ 1-[4'-(3 -пирролидин-1-илпропокси)бифенил-4-сульфонил]-1Н-пиррол-3 ил} акриламид;
82) (Е)-№гидрокси-3-[1-(4'-метоксибифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид;
83) (Е)-№гидрокси-3-(1-{4-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]бензолсульфонил}1Н-пиррол-3 -ил)акриламид;
84) (Е)-3-[1-(4'-циклопентиламинометилбифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-№ гидроксиакриламид;
85) (Е)-№гидрокси-3-[1 -(3 '-трифторметилбифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид;
86) (Е)-3-{1-[5-(3-диметиламинометилфенил)тиофен-2-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-№ гидроксиакриламид;
87) (Е)-3-[1-(3'-диметиламинометилбифенил-3-сульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-№гидроксиакриламид;
88) (Е)-№гидрокси-3-{ 1-[4'-(2-морфолин-4-илэтил)бифенил-3 -сульфонил]-1Н-пиррол-3 ил} акриламид;
89) (Е)-№(2-аминофенил)-3-{1-[6-(4-диметиламинометилфенил)пиридин-3 -сульфонил]-1Н-пиррол3-ил}акриламид;
90) (Е)-№гидрокси-3-{1-[5-(2-метилтиазол-4-ил)тиофен-2-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид;
91) (Е)-3-[1-(4'-аминометилбифенил-3-сульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-№гидроксиакриламид;
92) (Е)-№гидрокси-3-(1-{6-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]пиридин-3-сульфонил}-1Н-пиррол3-ил)акриламид;
93) (Е)-3-[1-(4'-аминометилбифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-№(2-аминофенил)акриламид;
94) (Е)-3-{ 1-[5-(3-аминометилфенил)тиофен-2-сульфонил]-1Н-пиррол-3 -ил}-№гидроксиакриламид;
95) (Е)-№(2-аминофенил)-3-{1-[5-(4-диметиламинометилфенил)тиофен-2-сульфонил]-1Н-пиррол-3ил} акриламид;
96) (Е)-№(2-аминофенил)-3-[1 -(3'-диметиламинометилбифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3 ил]акриламид;
97) (Е)-3-{1-[4'-(ацетиламинометил)бифенил-4-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-№(2-аминофенил)акриламид;
98) (Е)-№(2-аминофенил)-3-{1-[4'-(метансульфониламинометил)бифенил-4-сульфонил]-1Н-пиррол-
3-ил} акриламид;
99) (Е)-№гидрокси-3-(1-{5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]тиофен-2-сульфонил}-1Н-пиррол3-ил)акриламид;
- 105 015533
100) (Е)-3-{1-[5-(4-диметилсульфамоилфенил)тиофен-2-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-№гидроксиакриламид;
101) (Е)-№(2-аминофенил)-3-[1-(4'-метансульфониламинобифенил-3-сульфонил)-1Н-пиррол-3ил]акриламид;
102) (Е)-№(2-аминофенил)-3-[1 -(4'-диметиламинометилбифенил-3-сульфонил)-1Н-пиррол-3 ил]акриламид;
103) (Е)-№гидрокси-3-{1-[2'-(4-метилпиперазин-1-ил)-[2,4']бипиридинил-5-сульфонил]-1Н-пиррол3-ил}акриламид;
104) (Е)-№(2-аминофенил)-3-{1-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиофен-2-сульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриламид;
105) (Е)-3-{1-[6-(4-диметиламинометилфенил)пиридин-3 -сульфонил] - 1Н-пиррол-3 -ил}-№гидроксиакриламид;
106) (Е)-№(2-аминофенил)-3-(1-{5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]тиофен-2-сульфонил}1Н-пиррол-3 -ил)акриламид;
107) (Е)-№(2-аминофенил)-3-[1-(4'-морфолин-4-илметилбифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3ил]акриламид;
108) (Е)-№(2-аминофенил)-3-{1-[4'-(2-пирролидин-1-илэтокси)бифенил-4-сульфонил]-1Н-пиррол-3ил} акриламид;
109) (Е)-№гидрокси-3-(1-{4-[1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]бензолсульфонил}1Н-пиррол-3 -ил)акриламид;
110) (Е)-3-[1 -(3 '-диметиламинометилбифенил-3-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил Ι-Ν-гидроксиакриламид;
111) (Е)-№(2-аминофенил)-3-(1-{5-[4-(метинсульфониламинометил)фенил]тиофен-2-сульфонил}1Н-пиррол-3 -ил)акриламид;
112) (Е)-№(2-аминофенил)-3-{1-[3'-(метансульфониламинометил)бифенил-3-сульфонил]-1Нпиррол-3 -ил}акриламид;
113) (Е)-3-(1-{5-[4-(ацетиламинометил)фенил]тиофен-2-сульфонил}-1Н-пиррол-3-ил)-№(2-аминофенил)акриламид;
114) (Е)-№(2-аминофенил)-3-{1-[5-(3-диметиламинометилфенил)тиофен-2-сульфонил]-1Н-пиррол3-ил}акриламид;
115) (Е)-№(2-аминофенил)-3-[1 -(3'-диметиламинометилбифенил-3-сульфонил)-1Н-пиррол-3 ил]акриламид;
116) (Е)-3-[1 -(3 '-диметиламинометилбифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]-№гидроксиакриламид;
117) (Е)-3-{1-[5-(3-диметиламинометилфенил)тиофен-2-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-№гидроксиакриламид;
118) (Е)-3-{1-[3'-(ацетиламинометил)бифенил-3-сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-№(2-аминофенил)акриламид;
119) (Е)-№(2-аминофенил)-3-{1-[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-сульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриламид;
120) (Е)-№гидрокси-3-{1-[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-сульфонил]-1Н-пиррол-3ил} акриламид;
121) (Е)-3-{1-[6-(3 -диметиламинометилфенил)пиридин-3 -сульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-№ гидроксиакриламид или их соли.
12. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-11, в которой В7 обозначает гидроксил, и их соли.
13. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-11, в которой В7 обозначает 2-аминофенил, и их соли.
14. Применение соединений по любому из пп.1-13 для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для лечения заболеваний.
15. Фармацевтическая композиция, включающая одно или более соединений по любому из пп.1-13 совместно с обычными фармацевтическими инертными наполнителями, разбавителями и/или носителями.
16. Применение соединений по любому из пп.1-13 для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для лечения, предупреждения или облегчения протекания доброкачественной и/или злокачественной неоплазии, например, такой как рак.
17. Применение соединений по любому из пп.1-13 для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для лечения заболеваний, реагирующих на ингибирование активности гистондезацетилаз или чувствительных к нему.
18. Способ лечения, предупреждения или облегчения протекания гиперпролиферативных заболеваний доброкачественного или злокачественного характера и/или нарушений, реагирующих на индуцирование апоптоза, таких как, например, доброкачественная или злокачественная неоплазия, например рак, у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного и переносимого
- 106 015533 количества соединения по любому из пп.1-13.
19. Способ лечения доброкачественной и/или злокачественной неоплазии, такой как, например, рак, у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного и переносимого количества соединения по любому из пп.1-13 необязательно одновременно, последовательно или раздельно с одним или более дополнительных терапевтических средств.
20. Способ лечения, предупреждения или облегчения протекания гиперпролиферативных заболеваний, реагирующих на индуцирование апоптоза, таких как, например, доброкачественная или злокачественная неоплазия, например рак, у пациента, включающий введение раздельно, последовательно, совместно, одновременно или хронологически поочередно указанному нуждающемуся в нем пациенту некоторого количества первого активного соединения, которое представляет собой соединение по любому из пп.1-13, и некоторого количества по меньшей мере одного второго активного соединения; указанное второе активное соединение представляет собой противораковое средство, выбранное из группы, включающей химиотерапевтические противораковые средства и обладающие направленным действием противораковые средства, в котором количества первого активного соединения и указанного второго активного соединения приводят к терапевтическому эффекту.
21. Применение по п.16, где указанный рак выбран из группы, включающей рак молочной железы, мочевого пузыря, кости, головного мозга, центральной и периферической нервной системы, толстой кишки, желез внутренней секреции, пищевода, эндометрия, половых клеток, головы и шеи, почек, печени, легких, гортани и гортаноглотки, мезотелиому, саркому, рак яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, прямой кишки, почек, тонкой кишки, мягких тканей, яичек, желудка, кожи, мочеточника, влагалища и вульвы;
наследственные раковые заболевания, ретинобластому и опухоль Вильмса;
лейкоз, лимфому, неходжкинскую болезнь, хронический и острый миелолейкоз, острый лимфобластный лейкоз, болезнь Ходжкина, множественную миелому и Т-клеточную лимфому;
миелодиспластический синдром, плазмоцитарную неоплазию, паранеопластические синдромы, раковые заболевания неизвестного первичного расположения и злокачественные новообразования, связанные со СПИДом.
22. Применение соединений по любому из пп.1-13 для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для лечения заболеваний, не являющихся злокачественной неоплазией, таких как, например, артропатии и остеопатологические состояния, аутоиммунные заболевания, включая отторжение трансплантата, острые и хронические воспалительные заболевания, гиперпролиферативные заболевания или невропатологические нарушения.
23. Способ по п.20, где указанные химиотерапевтические противораковые средства выбраны из группы, включающей:
(ί) алкилирующие/карбамилирующие средства, включая циклофосфамид, ифосфамид, тиотепу, мелфалан и хлорэтилнитрозомочевину;
(ίί) производные платины, включая цисплатин, оксалиплатин и карбаплатин;
(ίίί) противомитотические средства/ингибиторы тубулина, включая алкалоиды барвинка, такие как, например, винкристин, винбластин или винорелбин, таксаны, такие как, например, паклитаксел, доцетаксел и аналоги, а также их препараты и конъюгаты, и эпотилоны, такие как, например, эпотилон В, азаэпотилон или ΖΚ-ΕΡΟ;
(ίν) ингибиторы топоизомеразы, включая антрациклины, такие как, например, доксорубицин, эпиподофиллотоксины, такие как, например, этопозид, и камптотецин и аналоги камптотецина, такие как, например, иринотекан или топотекан;
(ν) антагонисты пиримидина, включая 5-фторурацил, капецитабин, арабинозилцитозин/цитарабин и гемцитабин;
(νί) антагонисты пурина, включая 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин и флударабин; и (νίί) антагонисты фолиевой кислоты, включая метотрексат и преметрексед.
24. Способ по п.20, где указанные противораковые средства направленного действия выбраны из группы, включающей:
(ί) ингибиторы киназы, включая иматиниб, ΖΌ-1839/гефитиниб, ВАУ43-9006/сорафениб, 8И11248/сунитиниб и Ο8I-774/эрлотиниб;
(ίί) ингибиторы протеосом, включая Р8-341/бортезомиб;
(ίίί) ингибиторы гистондезацетилазы, включая 8АНА, РХБ101, М8275, МССБ0103, депсипептид/РК228, МУР-ЬВН589, МУР-ЬАр824, вальпроевую кислоту (УРА) и бутираты;
(ίν) ингибиторы белка 90 теплового удара, включая 17-аллиламиногелданамицин (17-ААС);
(ν) средства, воздействующие на сосуды (УАТ), включая комбрестатин А4 фосфат и АУЕ8062/АС7700, и антиангиогенные лекарственные средства, включая антитела УЕСР, такие как, например, бевацизунаб, и ингибиторы КЭВ тирозинкиназы, такие как, например, РТК787^К222584 (валатаниб);
(νί) моноклональные антитела, включая трастузумаб, ритуксимаб, алемтузумаб, тозитумаб, цетуксимаб и бевацизунаб, а также мутанты и конъюгаты моноклональных антител, такие как, например, гем
- 107 015533 тузумаб озогамицин или ибритумомаб тиуксетан, и фрагменты антител;
(νίί) терапевтические средства на основе олигонуклеотидов, включая С-3139/облимерсен;
(νίίί) агонисты То11-подобного рецептора/ТЬК 9, включая промуне®, агонисты ТЬК 7, включая имихимод и изаторибин и их аналоги, или агонисты ТЬК 7/8, включая резихимод, а также иммуностимулирующая РНК в качестве агонистов ТЬК 7/8;
(ίχ) ингибиторы протеазы;
(х) гормональные терапевтические средства, включая антиэстрогены, такие как, например, тамоксифен или ралоксифен, антиандрогены, такие как, например, флутамид или казодекс, аналоги ЬНКН, такие как, например, лейпролид, госерелин или триплорелин, и ингибиторы ароматазы; блеомицин; ретиноиды, включая полностью трансретиноевую кислоту (АΤКА); ингибиторы метилтрансферазы ДНК, включая производные 2-дезоксицитидина децитабин и 5-азацитидин; аланозин; цитокины, включая интерлейкин-2; интерфероны, включая интерферон-а2 и интерферон-γ; и агонисты рецептора гибели, включая ΤКАI^, агонистические антитела ΌΗ4/5, агонисты Еа&Ь и ТИЕ-К.
25. Способ по любому из пп.18-20, где указанный рак выбран из группы, включающей рак молочной железы, мочевого пузыря, кости, головного мозга, центральной и периферической нервной системы, толстой кишки, желез внутренней секреции, пищевода, эндометрия, половых клеток, головы и шеи, почек, печени, легких, гортани и гортаноглотки, мезотелиому, саркому, рак яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, прямой кишки, почек, тонкой кишки, мягких тканей, яичек, желудка, кожи, мочеточника, влагалища и вульвы;
наследственные раковые заболевания, ретинобластому и опухоль Вильмса;
лейкоз, лимфому, неходжкинскую болезнь, хронический и острый миелолейкоз, острый лимфобластный лейкоз, болезнь Ходжкина, множественную миелому и Т-клеточную лимфому;
миелодиспластический синдром, плазмоцитарную неоплазию, паранеопластические синдромы, раковые заболевания неизвестного первичного расположения и злокачественные новообразования, связанные со СПИДом.
EA200701840A 2005-03-15 2006-03-14 N-сульфонилпирролы и их применение в качестве ингибиторов гистондезацетилазы EA015533B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05102019 2005-03-15
EP05108735 2005-09-21
PCT/EP2006/060712 WO2006097474A1 (en) 2005-03-15 2006-03-14 N-sulphonylpyrroles and their use as histone deacetylase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200701840A1 EA200701840A1 (ru) 2008-02-28
EA015533B1 true EA015533B1 (ru) 2011-08-30

Family

ID=36582061

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200701840A EA015533B1 (ru) 2005-03-15 2006-03-14 N-сульфонилпирролы и их применение в качестве ингибиторов гистондезацетилазы
EA201100689A EA201100689A1 (ru) 2005-03-15 2006-03-14 N-сульфонилпирролы и их применение в качестве ингибиторов гистондезацетилазы

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201100689A EA201100689A1 (ru) 2005-03-15 2006-03-14 N-сульфонилпирролы и их применение в качестве ингибиторов гистондезацетилазы

Country Status (26)

Country Link
US (2) US7666868B2 (ru)
EP (1) EP1861365B1 (ru)
JP (1) JP5119143B2 (ru)
KR (1) KR101194510B1 (ru)
CN (1) CN101137623B (ru)
AT (1) ATE435203T1 (ru)
AU (1) AU2006224553B2 (ru)
BR (1) BRPI0608886B8 (ru)
CA (1) CA2599538C (ru)
CY (1) CY1109414T1 (ru)
DE (1) DE602006007558D1 (ru)
DK (1) DK1861365T3 (ru)
EA (2) EA015533B1 (ru)
ES (1) ES2327269T3 (ru)
HK (1) HK1125359A1 (ru)
HR (1) HRP20090402T1 (ru)
IL (1) IL185275A (ru)
MX (1) MX2007010561A (ru)
NO (1) NO340622B1 (ru)
NZ (1) NZ560267A (ru)
PL (1) PL1861365T3 (ru)
PT (1) PT1861365E (ru)
RS (1) RS51151B (ru)
SI (1) SI1861365T1 (ru)
TW (1) TWI321562B (ru)
WO (1) WO2006097474A1 (ru)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8507277B2 (en) 2003-10-24 2013-08-13 Gencia Corporation Nonviral vectors for delivering polynucleotides
US8133733B2 (en) 2003-10-24 2012-03-13 Gencia Corporation Nonviral vectors for delivering polynucleotides to target tissues
US8062891B2 (en) 2003-10-24 2011-11-22 Gencia Corporation Nonviral vectors for delivering polynucleotides to plants
US20090123468A1 (en) 2003-10-24 2009-05-14 Gencia Corporation Transducible polypeptides for modifying metabolism
EP2418281B1 (en) 2003-10-24 2016-06-01 Gencia Corporation Methods and compositions for delivering polynucleotides
US20090208478A1 (en) * 2003-10-24 2009-08-20 Gencia Corporation Transducible polypeptides for modifying metabolism
JP4856623B2 (ja) * 2004-03-11 2012-01-18 フォーエスシー アクチエンゲゼルシャフト 新規のｎ−スルホニルピロール誘導体
US8741333B2 (en) 2004-06-07 2014-06-03 Nuvo Research Inc. Compositions and methods for treating dermatitis or psoriasis
US8741332B2 (en) 2004-06-07 2014-06-03 Nuvo Research Inc. Compositions and methods for dermally treating neuropathic pain
US8907153B2 (en) 2004-06-07 2014-12-09 Nuvo Research Inc. Adhesive peel-forming formulations for dermal delivery of drugs and methods of using the same
WO2006097474A1 (en) 2005-03-15 2006-09-21 Nycomed Gmbh N-sulphonylpyrroles and their use as histone deacetylase inhibitors
JP5054671B2 (ja) * 2005-04-07 2012-10-24 フォーエスシー アクチエンゲゼルシャフト ヒストンデアセチラーゼインヒビターとしてのスルホニルピロール
EA018698B1 (ru) 2005-09-21 2013-10-30 4Сц Аг Сульфонилпирролгидрохлориды как ингибиторы гистондезацетилазы
EP1928872B1 (en) * 2005-09-21 2012-03-14 4Sc Ag Novel sulphonylpyrroles as inhibitors of hdac
EP2125016A2 (en) * 2007-02-01 2009-12-02 Genetech, Inc. Combination therapy with angiogenesis inhibitors
KR100969366B1 (ko) 2007-11-15 2010-07-09 현대자동차주식회사 자동변속기의 변속 제어 방법
EP2100878A1 (en) * 2008-03-12 2009-09-16 4Sc Ag Novel method for the production of sulphonylpyrroles as HDAC inhibitors
EP2100882A1 (en) * 2008-03-12 2009-09-16 4Sc Ag (E) -N -(2-Amino-phenyl) -3-{1-[4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)- benzenesulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl} -acrylamide salts
WO2010028192A1 (en) 2008-09-03 2010-03-11 Repligen Corporation Compositions including 6-aminohexanoic acid derivatives as hdac inhibitors
US10059723B2 (en) 2011-02-28 2018-08-28 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
PT2680694T (pt) 2011-02-28 2019-03-14 Biomarin Pharm Inc Inibidores de histona deacetilase
US8957066B2 (en) 2011-02-28 2015-02-17 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
AU2014228344C1 (en) 2013-03-15 2019-02-07 Biomarin Pharmaceutical Inc. HDAC inhibitors
US10471023B2 (en) 2015-03-12 2019-11-12 British Columbia Cancer Agency Branch Bisphenol ether derivatives and methods for using the same
WO2017060524A1 (en) * 2015-10-09 2017-04-13 4Sc Ag (e)-n-(2-aminophenyl)-3-(1-((4-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)phenyl)sulfonyl)-1h-pyrrol-3-yl)acrylamide for the treatment of latent viral infections
US20170298033A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 The University Of British Columbia Bisphenol derivatives and their use as androgen receptor activity modulators
CN111432884A (zh) * 2017-09-08 2020-07-17 4Sc股份公司 Hdac抑制剂与免疫检查点调节剂组合用于癌症治疗
CN111727042A (zh) * 2017-12-06 2020-09-29 仁新医药私人有限公司 微管蛋白抑制剂
WO2019185598A1 (en) 2018-03-26 2019-10-03 4Sc Ag Combination comprising hdac inhibitor and cd137 agonist for cancer therapy
TW202012395A (zh) 2018-04-14 2020-04-01 德商４Ｓｃ製藥公司 用於治療癌症的包含組蛋白去乙醯酶（hdac）抑制劑和tlr7 激動劑和/或tlr8 激動劑的藥物組合產品
WO2019200238A1 (en) 2018-04-14 2019-10-17 Dynavax Technologies Corporation Combinations including a cpg-c type oligonucleotide and a histone deacetylase inhibitor for treating cancer
US20230201161A1 (en) * 2018-04-17 2023-06-29 4Sc Ag Combination comprising HDAC inhibitor, LAG-3 inhibitor and a PD-1 inhibitor or PD-L1 inhibitor for cancer treatment
US11485713B2 (en) 2018-05-25 2022-11-01 Essa Pharma, Inc. Androgen receptor modulators and methods for their use
KR102051221B1 (ko) * 2018-07-24 2019-12-03 한국과학기술원 Cfc 신드롬 환자의 발달 저해를 완화 할 수 있는 치료용 조성물
TW202114659A (zh) 2019-10-02 2021-04-16 德商４Ｓｃ製藥公司 用於癌症治療之含ｈｄａｃ抑制劑、ｃｔｌａ—４抑制劑及ｐｄ—１抑制劑或ｐｄ—ｌ１抑制劑之組合
CA3174422A1 (en) 2020-04-17 2021-10-21 Essa Pharma, Inc. Solid forms of an n-terminal domain androgen receptor inhibitor and uses thereof
WO2022060969A1 (en) * 2020-09-16 2022-03-24 Essa Pharma, Inc. Pharmaceutical compositions and combinations comprising inhibitors of the androgen receptor and uses thereof
CN112574090B (zh) * 2020-11-23 2022-04-29 浙大城市学院 一种含硫的多取代吡咯类化合物及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005087724A2 (en) * 2004-03-11 2005-09-22 Altana Pharma Ag Sulphonylpyrroles as hdac inhibitors

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4960787A (en) 1989-02-06 1990-10-02 Ciba-Geigy Corporation Certain pyrrolyl-substituted hydroxamic acid derivatives
US5534654A (en) 1991-12-10 1996-07-09 Shionogi & Co., Ltd. Aromatic-sulfonamide-type hydroxamic acid derivative
CA2223154A1 (en) 1995-06-02 1996-12-05 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
AU2044401A (en) 1999-11-23 2001-06-04 Merck & Co., Inc. Pyrazinone thrombin inhibitors
DK1233958T3 (da) 1999-11-23 2011-10-17 Methylgene Inc Hæmmere af histondeacetylase
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
CA2457468A1 (en) 2001-08-09 2003-02-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivatives and pharmaceutical agent comprising the same as active ingredient
KR20040048411A (ko) 2001-09-14 2004-06-09 메틸진, 인크. 히스톤 데아세틸라아제의 억제제
US7868204B2 (en) 2001-09-14 2011-01-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
JP2006512306A (ja) 2002-08-29 2006-04-13 テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション アリール及びヘテロアリールプロペンアミド、それらの誘導体並びにそれらの治療用途
GB0226855D0 (en) 2002-11-18 2002-12-24 Queen Mary & Westfield College Histone deacetylase inhibitors
WO2005020921A2 (en) 2003-08-29 2005-03-10 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
EP1709007A1 (en) 2004-01-22 2006-10-11 Altana Pharma AG N-4-(6-(heteo)aryl-pyrimidin-4-ylaminophenyl)-benzenesulfonamides as kinase inhibitors
US20050197336A1 (en) 2004-03-08 2005-09-08 Miikana Therapeutics Corporation Inhibitors of histone deacetylase
US7345043B2 (en) 2004-04-01 2008-03-18 Miikana Therapeutics Inhibitors of histone deacetylase
US7432808B2 (en) 2004-12-15 2008-10-07 Intel Corporation Wireless module enabled component carrier for parts inventory and tracking
WO2006097474A1 (en) 2005-03-15 2006-09-21 Nycomed Gmbh N-sulphonylpyrroles and their use as histone deacetylase inhibitors
JP5054671B2 (ja) 2005-04-07 2012-10-24 フォーエスシー アクチエンゲゼルシャフト ヒストンデアセチラーゼインヒビターとしてのスルホニルピロール
EP1928872B1 (en) 2005-09-21 2012-03-14 4Sc Ag Novel sulphonylpyrroles as inhibitors of hdac

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005087724A2 (en) * 2004-03-11 2005-09-22 Altana Pharma Ag Sulphonylpyrroles as hdac inhibitors

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
RAGNO R. ET AL.: ''2-(4-Aroyl-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-N-hydroxy-2-propenamides as a new class of synthetic histone deacetylase inhibitors. 3. Discovery of novel lead compounds through structure-based drug design and docking studies". JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 47, no. 6, 11 March, 2004 (2004-03-11), pages 1351-1359, XP002339636, cited in the application, the whole document *
REMISZEWSKI S.W.: "Recent advances in the discovery of small molecule histone deacetylase inhibitors". CURRENT OPINION IN DRUG DISCOVERY AND DEVELOPMENT, vol. 5, no. 4, July 2002 (2002-07), pages 487-499, XP008025513, cited in the application, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0608886B1 (pt) 2020-11-17
KR20070116626A (ko) 2007-12-10
CA2599538C (en) 2013-07-30
IL185275A0 (en) 2008-02-09
TWI321562B (en) 2010-03-11
EP1861365A1 (en) 2007-12-05
DK1861365T3 (da) 2009-08-24
NO20075051L (no) 2007-10-08
IL185275A (en) 2013-02-28
DE602006007558D1 (de) 2009-08-13
NZ560267A (en) 2010-03-26
AU2006224553A1 (en) 2006-09-21
ATE435203T1 (de) 2009-07-15
ES2327269T3 (es) 2009-10-27
EA201100689A1 (ru) 2011-10-31
KR101194510B1 (ko) 2012-10-25
US8815855B2 (en) 2014-08-26
TW200815342A (en) 2008-04-01
EA200701840A1 (ru) 2008-02-28
PL1861365T3 (pl) 2009-11-30
US20080176848A1 (en) 2008-07-24
AU2006224553B2 (en) 2012-02-09
SI1861365T1 (sl) 2009-12-31
MX2007010561A (es) 2008-02-22
WO2006097474A1 (en) 2006-09-21
NO340622B1 (no) 2017-05-15
CA2599538A1 (en) 2006-09-21
BRPI0608886A2 (pt) 2010-02-02
CN101137623A (zh) 2008-03-05
JP2008533093A (ja) 2008-08-21
CY1109414T1 (el) 2014-08-13
HK1125359A1 (en) 2009-08-07
EP1861365B1 (en) 2009-07-01
CN101137623B (zh) 2013-03-27
US20100074862A1 (en) 2010-03-25
RS51151B (sr) 2010-10-31
BRPI0608886B8 (pt) 2021-05-25
JP5119143B2 (ja) 2013-01-16
PT1861365E (pt) 2009-09-22
US7666868B2 (en) 2010-02-23
HRP20090402T1 (hr) 2009-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA015533B1 (ru) N-сульфонилпирролы и их применение в качестве ингибиторов гистондезацетилазы
EA018698B1 (ru) Сульфонилпирролгидрохлориды как ингибиторы гистондезацетилазы
KR101256846B1 (ko) Ｈｄａｃ의 억제제로서의 신규한 설포닐피롤
AU2005221834B2 (en) Sulphonylpyrroles as HDAC inhibitors
MXPA06009894A (en) Sulphonylpyrroles as hdac inhibitors
MX2008003626A (en) Sulphonylpyrrole hydrochloride salts as histone deacetylases inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM