BRPI0608886B1 - derivados de n-sulfonilpirróis e seus usos - Google Patents

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Siegfried Schneider
Volker Gekeler
Thomas Maier
Thomas Bãr
Thomas Beckers
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Takeda Gmbh
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Abstract

N-SULFONILPIRRÓIS E SEU USO COMO INIBIDORES DE HISTONA DEACETILASE. A presente invenção refere-se a compostos de uma certa fórmula I, em que Rl, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 têm os significados indicados na descrição, que são inibidores de HDAG eficazes.

Description

Campo de Aplicação da Invenção
A presente invenção refere-se aos novos derivados de sulfonil- pirrol, que são usados na indústria farmacêutica para a produção de compo- sições farmacêuticas.
Antecedentes da Técnica Conhecida
Regulagem transcricional nas células é um processo biológico complexo. Um princípio básico é regulagem por modificação pós-trans- lacional de proteínas de histona, isto é proteínas de histona H2NB, H3 e H4 formando o complexo do núcleo de histona octamérica. Essas modificações complexas do terminal N- em resíduos de lisina pela acetilação ou metilação, e em resíduos de serina por fosforilação constituem parte do chamado "có- digo de histona" (Strahl &Ellis, Nature 403, 41-45, 2000). Em um modelo simples, a acetilação de resíduos de lisina carregadas positivamente diminui a afinidade com o DNA carregado negativamente, que agora se torna aces- sível para a entrada dos fatores de transcrição.
Acetilação e desacetilação de histona é catalisada pelas acetil- transferases de histona (HATs) e desacetilases de histona (HDACs). As HDACs são associadas com complexos repressores transcricionais, desvi- ando cromatina para a estrutura transcricionalmente inativa, silenciosa (Marks et al. Nature Câncer Rev 1, 194-202, 2001). O oposto é verdadeiro para HATs que são associadas com complexos ativadores transcricionais. Três classes diferentes de HDACs foram descritas até agora, a saber: classe I (HDAC 1-3, 8) com Mr = 42-55 kDa principalmente localizada no núcleo e sensível à inibição por Trichostatin A (TSA), classe II (HDAC 4-7, 9, 10) com Mr = 120-130kDa e sensibilidade de TSA e classe III (homólogos de Sir2) que são bem distintos por sua dependência de NAD+ e insensibilidade de TSA (Ruijter et al. Biochem.J. 370, 737-749, 2003; Khochbin et al. Curr Opin Gen Dev 11, 162-166, 2001; Verdin et al.Trends Gen 19, 286-293, 2003). HDAC 11 com Mr = 39kDa foram clonados recentemente e a homologia exibida para os membros das famílias de classe I e II (Gao et al. J Biol Chem 277,25748-25755, 2002). HATs e HDACs existem em complexos grandes junto com o fator de transcrição e proteínas de plataforma nas célu¬las (Fischle et al. Mol Cell 9, 45-47, 2002). Surpreendentemente, somente cerca de 2% de todos os genes são regulados pela acetilação de histona, 5 como estimado com base na análise de exibição diferencial de 340 genes e TSA como a HDI de referência (von Lint et al. Gene Expression 5, 245-253, 1996). Novos estudos com SAHA em células de mieloma múltiplo demons¬traram que as mudanças transcripcionais podem ser agrupadas em clases de gene funcionais distintas importantes para regulagem de apoptose ou 10 proliferação (Mitsiades et al. Proc Natl Acad Sei 101, pp540, 2004). Existem diferentes substratos para proteínas de histona. Para as HDACs esses in¬cluem transcrição de fatores como p53 e TFII E/ou acompanhantes como Hsp90 (Johnstone &Licht, Câncer Cell 4, 13-18, 2003). Dessa maneira, o nome correto para HDACs deveria ser desacetilases de proteína específica de lisina. Em consequência dessas descobertas, os inibidores do efeito de HDACs não só a estrutura de cromatina e transcrição de genes, mas tam¬bém função e estabilidade da proteína pela regulagem da acetilação de pro¬teína em geral. Essa função de HDACs na acetilação de proteínas deverá também ser importante para a compreensão da repressão imediata de ge- - 20 nes pelo tratamento com HDIs (von Lint et al. Gene Expression 5, 245-253, 1996). A esse respeito, proteínas envolvidas em transformação oncogênica, regulagem de apoptose e crescimento de célula maligna são de particular importância.
Publicações diferentes destacam a importância da acetilação de histona para o desenvolvimento de câncer (revisado por Kramer et al. Trends Endocrin Metabol 12, 294-300, 2001; Marks et al. Nature Cancer Rev 1, 194-202, 2001). Essas doenças incluem: (i) mutações da proteína de ligação do elemento (CBP) de resposta de HAT cAMP associada com a síndrome de Rubinstein-Taybi, uma pedisposição para câncer (Murata et al. Hum Mol Genet 10, 1071- 1076, 2001), (ii) recrutamento aberrante da atividade de HDAC1 pelos fatores de transcrição na leucemia promielocitica aguda (APL) pelo receptor de ácido retinóico PML α gene de fusão (He et al. Nat genet 18, 126- 135, 1998) (iii) recrutamento aberrante da atividade de HDAC pela proteína BCL6 5 superexpressa no linfoma de não-Hodgkins (Dhordain et al. Nuceic Acid Res 26, 4645-4651, 1998) e finalmente (iv) recrutamento aberrante da atividade de HDAC pela proteína de fu¬são AML-ETO em leucemia mielógena aguda (subtipo AML M2; Wang et al. Proc Natl Acad Sei USA 95, 10860-10865, 1998). Nesse 10 subtipo AML, o recrutamento da atividade de HDAC1 casualmente leva a silenciar o gene, um bloco de diferenciação e transformação oncogênica. (v) O knock-out do gene de HDAC1 em camundongos mostrou que a HDAC1 tem uma função profunda na proliferação da célula tronco 15 embrional, reprimindo os inibidores de cinase dependende de ciclina p21waf1 e p27kip1 (Lagger et al. Embo J. 21, 2672-2681, 2002). Uma vez que p21waf1 é induzida por HDIs em muitas linhas de células de câncer, a HDAC1 será um componente crucial na proliferação de células de câncer também. Experimentos de knock down de gene * 20 com base em siRNA inicial, em células HeLa, apoiam essa hipótese (Glaser et al. 310, 529-536, 2003). (vi) HDAC2 é superexpressa em carcinoma do cólon mediante a ativa¬ção constitutiva do caminho de sinalização wnt /β-cateninNTCF a- través da perda de proteína coli polipose adenomatose funcional 25 (APC) conforme relatado por Zhu et al. recentemente (Cancer cell 5, 455-463, 2004).
A nível molecular, uma pletora de dados publicados com vários inibidores de HDAC como Trichostatin A (TSA) mostrou que muitos genes de câncer relevantes são supra ou infra regulados. Esses incluem p21waf1, 30 Ciclina E, a transformação do fator β de crescimento (TGFβ), p53 ou os ge¬nes supressores de tumor de von Hippel-Lindau (VHL), que são suprarregu- lados, muito embora Bcl-XL, bcl2, o fator indutor de hipoxia (HIF)1a, o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e a ciclina ND sejam infrarregu- lados pela inibição de HDAC (revisado por Kramer et al. Trends Endocrin Metabol 12, 294-300, 2001). Inibidores de HDAC retêm as células em G1 e G2/M, dentro do ciclo da célula, e depletam as células da fase S, como mos- trado para Depsipeptídeo como um exemplo (Sandor et al., British J Câncer 83, 817-825, 2000). Os compostos inibidores de HDAC induzem p53 e a- poptoses independentes3/8caspase, e têm larga atividade antitumoral. A atividade antiangioênica foi também descrita, que pode ser relacionada à infrarregulagem de VEGF e HIF1a. Em suma, a inibição de HDAC afeta as células tumorais em diferentes níveis moleculares e as proteínas celulares múltiplas são direcionadas.
Curiosamente, descobriu-se que os inibidores de HDAC induzem à diferenciação celular e essa atividade farmacológica pode contribuir para sua atividade anticâncer também. Por exemplo, foi mostrado recentemente que o ácido hidroxâmico sub-roilanileto (SAHA) induz a diferenciação das linhas de células de câncer de mama, conforme exemplificado pela ressín- tese da proteína do glóbulo da membrana gordurosa do leite (MFMG), prote¬ína e lipídeo do glóbulo gorduroso do leite (Munster et al. Câncer Res. 61, 8492, 2001). -Há uma razão cada vez maior para o sinergismo dos inibidores de HDAC com a quimioterapia, como também fármacos para cânceres de alvo específico. Por exemplo, foi mostrado um sinergismo para SAHA com o inibidor de cinase/cdk flavopiridol (Alemenara et al. Leukemia 16, 1331- 1343, 2002), para LAQ-824 com o inibidor de bcr-abl cinase Glivec, em célu- las CML (Nimmanapalli et al. Câncer Res. 63, 5126-5135, 2003), para SAHA e Trichostatin A (TSA) com etoposídeo (VP16), cisplatina e doxorrubicina (Kim et al. Cancer Res. 63, 7291-7300, 2003), e LBH589 com o inibidor de hsp90 17-alil-amino-demetóxi-geldanamicina (17-AAG; George et al. Blood online, Oct.28, 2004). Foi também mostrado que a inibição de HDAC causa a re-expressão de receptores de estrógeno ou andrógeno em células de câncer de mama e de próstata com o potencial para ressensibilizar esses tumores para terapia anti-hormonal (Yang et al. Cancer Res. 60, 6890-6894, 2000; Nakayama et al. Lab Invest 80, 1789-1796, 2000).
Os inibidores de HDAC de várias classes químicas foram descri- tos na literatura com as quatro classes mais importantes, a saber (i) análo- gos de ácido hidroxâmico, (ii) análogos de benzamida, (iii) peptídeos/ pepto- lídeos cíclicos e (iv) análogos de ácidos gordurosos. Um suma de grande alcance de inbidores de HDAC conhecidos foi publicado recentemente por Miller et al. (J Med Chem 46, 5097-5116, 2003). Existem somente dados limitados publicados a respeito da especificidade desses inibidores de desa- cetilase de histona. Em geral, a maioria dos hidroxamatos baseados em HDI não são específicos a respeito das enzimas de HDAC das classes I e II. Por exemplo, TSA inibe HDACs 1, 3, 4, 6 e 10 com valores de IC50 em torno de 20nM, embora HDAC8 tenha sido inibido com IC50 = 0,49 pM (Tatamiya et al, AACR Annual Meeting 2004, Abstract n° 2451). Mas existem exceções como o Tubacin de HDI experimental, seletivo para a enzima de HDAC 6 da classe II (Haggarty et al. Proc natl Acad Sei USA 100, 4389-4394, 2003). Além disso, os dados sobre a seletividade da classe I de HDIs de benzami- da estão emergindo. O HDAC1 da classe I MS-275 inibido e 3 com IC50 = 0,51 pM e 1,7 pM, respectivamente. Em contraste as HDACs 4, 6, 8 e 10 da classe II que foram inibidas com valores de IC50 de >100 pM, >100 pM, 82,5 pM e 94,7 pM, respectivamente (Tatamiya et al, AACR Annual Meeting 2004, Abstract n° 2451). Até agora não está claro se a especificidade em relação às enzimas HDAC de classe I ou II, ou uma isoenzima única defini- da, deve ser superior quanto à eficácia e o índice terapêutico.
Estudos clínicos sobre câncer com inibidores de HDAC estão em andamento, a saber com SAHA (Merck Inc.), ácido Valpróico, FK228/Dep- sipeptídeo (Gloucester Pharmaceuticals/NCI), MS275 (Berlex-Schering), NVP LBH-589 (Novartis), PXD-101 (Topotarget/Curagen), MGCD0103 (Me- tilgene Inc) e Pivaloiloximetilbutirato/Pivanex (Titan Pharmaceuticals). Esses estudos mostraram primeiro a evidência da eficácia clínica, destacada re- centemente por respostas parciais e completas com FK228/Depsipeptídeo em pacientes com linfoma de célula T periférico (Plekarz et al. Blood, 98, 2865-2868, 2001) e linfoma de célula B grande difuso por SAHA (Kelly et al. J. Clin. Oncol. 23, 3923-3931, 2005).
Publicações recentes também mostraram o uso médico possível dos inibidores de HDAC em doenças diferentes de câncer. Essas doenças incluem lupus eritematoso sistêmcio (Mishra et a. J Clin Invest 111, 539-552, 2003, Reilly et al. J. Immunol. 173, 4171-4178, 2004), artrite reumatóide (Chung et al. Mol Therapy 8, 707-717, 2003; Nishida et al. Arthritis &Rheu- matology 50, 3365-3376, 2004), doenças inflamatórias (Leoni et al. Proc Natl Acad Sci USA 99, 2995-3000, 2002) e doenças neurodegenerativas como doença de Huntington (Steffan et al. Nature 413, 739-743, 2001, Hockly et al. Proc Natl Acad Sci USA 100(4):2041-6, 2003).
A quimioterapia para o câncer foi estabelecida com base no conceito de que as células de câncer com proliferação descontrolada, e uma alta proporção de células em mitoses, devem ser preferencialmente mata- das. Os fármacos quimioterápicos padrão para câncer finalmente matam as células cancerosas mediante indução de morte da célula programada ("apoptose") direcionando os processos celulares básicos e as moléculas, a saber RNNDNA (agentes de alquilação e carbamilação, análogos de platina e inibidores de topoisomerase), metabolismo (fármacos dessa classe são chamados antimetabólitos) como também o aparelho de fuso mitótico (esta- bilizando e destabilizando inibidores de tubulina). Inibidores de desacetilases de histona (HDIs) constitutem uma nova classe de fármacos anticâncer com diferenciação e atividade de indução de apoptose. Direcionando as desabe- tilases de histona, as HDIs afetam a acetilação da histona (proteína) e estru- tura de cromatina, induzindo uma reprogramação transcripcional complexa, exemplificada pela reativação de genes supressores de tumor e repressão de oncogenes. Além de afetar a acetilação dos resíduos de lisina do termi- nal N- nas proteínas de histona de núcleo, existem alvos de não histona im- portantes para a biologia da célula de câncer como a proteína de choque térmico 90 (Hsp90) ou a proteína supressora de tumor p53. O uso médico de HDIs não deverá ficar restrito à terapia do câncer, uma vez que a eficácia em modelos para doenças inflamatórias, artrite reumatóide e neurodegene- ração foi mostrada.
Pirrolilas propenamidas substituídas por benzoíla ou acetila es- tão descritas na literatura pública como inibidoras de HDAC, muito embora a conectividade do grupo acila esteja na posição 2 ou 3 da estrutura de pirrol. (Mai et.al., Journal Med.Chem. 2004, Vol. 47, N° 5, 1098-1109; ou Ragno et al., Journal Med.Chem. 2004, Vol. 47, N° 5, 1351-1359). Derivados de ácido hidroxâmico substituído por pirrolila adicionais estão descritos em US4960787 como inibidores de lipoxigenase, ou em US6432999 como inibi- dores de cicloxigenase. Vários compostos, que são ditos como sendo inibi- dores de HDAC, estão reportados em WO 01/38322; Journal Med. Chem. 2003, Vol. 46, N° 24, 5097-5116; Journal Med. Chem. 2003, Vol. 46, N° 4, 512-524; Journal Med. Chem. 2003, Vol. 46, N° 5, 820-830; e em Current Opinion Drug Discovery 2002, Vol. 5, 487-499.
Permanece uma necessidade na técnica para novos, bem tole- rados e mais eficazes inibidores de HDACs.
Descrição da Invenção
Agora descobriu-se que derivados de sulfonilpirrol N-, que são descritos com mais detalhes abaixo, diferem profundamente dos compostos da técnica anterior e são inibidores eficazes de desacetilases de histona e têm propriedades surpreendentes e particularmente vantajosas.
A invenção portanto refere-se a um primeiro aspecto (aspecto A) dos compostos da fómula I
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em que R1 é hidrogênio, 1-4C-alquila, halogênio, ou 1-4C-alcóxi, R2 é hidrogênio ou 1-4C-alquila, R3 é hidrogênio ou 1-4C-alquila, R4 é hidrogênio, 1-4C-alquila, halogênio, ou 1-4C-alcóxi, R5 é hidrogênio, 1-4C-alquila, halogênio, ou 1-4C-alcóxi, R6 é -T1-Q1, em que T1 é uma ligação ou 1-4C-alquileno, ou Q1 é substituído por R61 e/ou R62, e é Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3, Ha4 ou Ah1, ou Q1 é não substituído, e é Ha2, Ha3 ou Ha4, em que R61 é 1-4C-alquila, fenil-1 -4C-alquila, 1-4C-alcóxi, hidroxila, tri- fluorometila, ciano, halogênio, 1-4C-alcóxi completa ou predominantemente substituído por flúor, hidróxi-1 -4C-alquila, 1-4C-alcóxí-1-4C-alquila, 1-4C- alquilsulfonilamino, tolilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, 1-4C- alquilcarbonilamino, carbamoíla, sulfamoíla, mono- ou di-1-4C- alquilaminocarbonoil, mono- ou di-1-4C-alquilaminossulfonila, -T2- N(R611)R612, -U-T3-N(R613)R614, -T4-Het3, ou -V-T5-Het4, em que T2 é uma ligação ou 1-4C-alquileno, .R611 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila, 3-7C-cicloal- quilmetila, hidróxi-2-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-2-4C-alquila, 1-4C- alquilcarbonila, ou 1-4C-alquilsulfonila, R612 é hidrogênio ou 1-4C-alquila, ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um Het1 de anel heterocíclico, em que Het1 é morfolino, tiomorfolino, S-oxo-tiomorfolino, S,S-dioxo-tio- morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino, ou 4N-(1-4C-alquil)-piperazino, U é -O- (oxigênio) ou -C(O)NH-, T3 é 2-4C-alquileno, R613 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila, 3-7C-cicloal- quilmetila, hidróxi-2-4C-alquila ou 1-4C-alcóxi-2-4C-alquila, 1-4C- alquilcarbonoil, ou 1-4C-alquilsulfonila R614 é hidrogênio ou 1-4C-alquila, ou R613 e R614 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het2, em que Het2 é morfolino, tiomorfolino, S-oxo-tiomorfolino, S,S-dioxo- 5 tiomorfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino, ou 4N-(1-4C-alquil)-pipera- zino, T4 é uma ligação ou 1-4C-alquileno, Het3 é 1 N-(1 -4C-alquil)-piperidinila ou 1 N-(1 -4C-alquil)-pirroli- dinila, V é-O-(oxigênio) ou-C(O)NH-, T5 é uma ligação ou 1-4C-alquileno, Het4 é 1 N-(1 -4C-alquil)-piperidinila ou 1 N-(1 -4C-alquil)-pirroli- dinila, R62 é 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi ou halogênio, Aa1 é um radical bisarila feito de dois grupos arila, que são sele¬ cionados independentemente de um grupo que consiste em fenila e naftila, e que são ligados juntos através de uma ligação única, Hh1 é um radical biseteroarila feito de dois grupos heteroarila, que são selecionados independentemente de um grupo que consiste em - 20 radicais heteroarila monocíclilcos de 5- ou 6- elementos compreendendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que con¬siste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, por meio da qual estão ligados jun¬tos através de uma ligação única, Ah1 é um radical arileteroarila feito de um grupo arila seleciona- 25 do de um grupo que consiste em fenila e naftila, e um grupo heteroarila se¬lecionado de um grupo que consiste em radicais heterorila monocíclicos de 5- ou 6- elementos compreendendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxo¬fre, pelo que os ditos grupos arila e heteroarila estão ligados juntos através 30 de uma ligação única, e por meio da qual Ah1 está ligado através da dita porção de heteroarila ao grupo molecular original, Ha1 é um radical heteroarilarila feito de um grupo heteroarila se- lecionado a partir de um grupo que consiste em radicais heteroarila monocí- clicos de 5- ou 6- elementos compreendendo um ou dois heteroátomos, ca- da um dos quais é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigê- nio e enxofre, e um grupo arila selecionado a partir de um grupo que consis- te em fenila e naftila, pelo que os ditos grupos arila e heteroarila são ligados juntos através de uma ligação única, e pela qual Ha1 está ligado através da dita porção de arila ao grupo molecular original, Ha2 é um radical heteroarilarila feito de um grupo heteroarila se- lecionado de um grupo que consiste em radicais heteroarila bicícilicos de 9- ou 10- elementos compreendendo um, dois ou três heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um grupo arila selecionado de um grupo que consiste em fenila e naftila, pelo que os ditos grupos heteroarila e arila estão ligados juntos atra- vés de uma ligação única, e pelo que Ha2 está ligado através da dita porção de arila ao grupo molecular original, Ha3 é um radical heteroarilarila feito de um grupo heteroarila se- lecionado de um grupo que consiste em radicais heteroarila monocíclicos de 5- elementos compreendendo três ou quatro heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxo- fre, e um grupo arila selecionado de um grupo que consiste em fenila e nafti- la, pelo que os ditos grupos heteroarila e arila estão ligados juntos através de uma ligação única, e pela qual Ha3 está ligado através da dita porção de arila ao grupo molecular original, Ha4 é um radical heteroarilarila feito de um grupo heteroarila se- lecionado de um grupo que consiste em radicais heteroarila bicíclicos fundi- dos de 9- ou 10- elementos parcialmente saturados compreendendo um a- nel de benzeno livre de heteroátomo- e um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um grupo arila selecionado de um grupo que consiste em fenila e naftila, pelo que os ditos grupos heteroarila e arila estão ligados juntos atra- vés de uma ligação única, e pela qual Ha4 está ligado através da dita porção de arila ao grupo molecular original, R7 é hidroxila, ou Cyd, em que Cyd é um sistema de anéis da fórmula la
Figure img0002
em que A é C (carbono), B é C (carbono), R71 é hidrogênio, halogênio, 1-4C-alquila, ou 1-4C-alcóxi, R72 é hidrogênio, halogênio, 1-4C-alquila, ou 1-4C-alcóxi, M com inclusão de A e B é um anel Ar2 ou um anel Har2, em que Ar2 é um anel de benzeno, Har2 é um anel heteroaromático não saturado monocíclico de 5- ou 6- elementos compreendendo um a três heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxo- fre, e os sais desses compostos.
A invenção refere-se a um segundo aspecto (aspecto B), em que é uma modalidade do aspecto A, para compostos da fórmula I, em que R1 é hidrogênio, 1-4C-alquila, halogênio, ou 1-4C-alcóxi, R2 é hidrogênio ou 1-4C-alquila, R3 é hidrogênio ou 1-4C-alquila, R4 é hidrogênio, 1-4C-alquila, halogênio, ou 1-4C-alcóxi, R5 é hidrogênio, 1-4C-alquila, halogênio, ou 1-4C-alcóxi, R6 é -T1-Q1, em que T1 é uma ligação ou 1-4C-alquileno, ou Q1 é substituído por R61 e/ou R62, e é Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3 ou Ah1, ou Q1 é não substituído, e é Ha2 ou Ha3, em que R61 é 1-4C-alquila, fenil-1 -4C-alquila, 1-4C-alcóxi, hidroxila, tri- fluorometila, ciano, halogênio, 1-4C-alcóxi completa ou predominantemente substituído por flúor, hidróxi-1 -4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, 1-4C- alquilsulfonilamino, tolilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, 1-4C-alquil- carbonilamino, carbamoíla, sulfamoíla, mono- ou di-1-4C- alquilaminocarba- noíla, mono- ou di-1-4C- alquilaminossulfonila, -T2-N(R611)R612, ou -U-T3- N(R613)R614, em que T2 é uma ligação ou 1-4C-alquileno, R611 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila, 3-7C~ciclo- alquilmetila, hidróxi-2-4C-alquila ou 1-4C-alcóxi-2-4C-alquila, R612 é hidrogênio ou 1-4C-alquila, ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um Het1 de anel heterocíclico, em que Het1 é morfolino, tiomorfolino, S-oxo-tiomorfolino, S,S-dioxo-tio- morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino, ou 4N-(1-4C-alquil)-piperazino, U é -O- (oxigênio) ou -C(O)NH-, T3 é 2-4C-alquileno, R613 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila, 3-7C-ciclo- alquilmetila, hidróxi-2-4C-alquila ou 1-4C-alcóxi-2-4C-alquila, R614 é hidrogênio ou 1-4C-alquila, ou R613 e R614 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het2, em que Het2 é morfolino, tiomorfolino, S-oxo-tiomorfolino, S,S-dioxo-tio- morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino, ou 4N-(1-4C-alquil)-piperazino, R62 é 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi ou halogênio, Aa1 é um radical bisarila feito de dois grupos arila, que são sele- cionados independentemente de um grupo que consiste em fenila e naftila, e aos quais eles são ligados juntos através de uma ligação única, Hh1 é um radical biseteroarila feito de dois grupos heteroarila, que são selecionados independentemente de um grupo que consiste em radicais heteroarila monocíclicos de 5- ou 6- elementos compreendendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que con- siste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e aos quais eles são ligados através de uma ligação única, Ah1 é um radical arileteroarila feito de um grupo arila seleciona- do de um grupo que consiste em fenila e naftila, e um grupo heteroarila se- lecionado de um grupo que consiste em radicais heteroarila monocíclicos de 5- ou 6- elementos, compreendendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxo- fre, pelo que os ditos grupos arila e heteroarila são ligados juntos através de uma ligação única, e pelo que Ah1 é ligado através da dita porção de hete- roarila ao grupo molecular original, Ha1 é um radical heterorilarila feito de um grupo arila seleciona- do de um grupo que consiste em radiciais heteroarila monocíclicos de 5- ou 6- elementos, compreendendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um grupo arila selecionado de um grupo que consiste em fenila e naftila, pelo que os ditos grupos heteroarila e arila são ligados juntos através de uma ligação única, e pelo que Ha1 é ligado através da dita porção de arila ao grupo molecular original, Ha2 é um radical heteroarilarila feito de um grupo heteroarila se- lecionado de um grupo consistindo em radicais heteroarila biciclícos fundi- dos de 9- ou 10- elementos compreendendo um, dois ou três heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxi- gênio e enxofre, e um grupo arila selecionado de um grupo que consiste em fenila e naftila, pelo qual os ditos grupos heteroarila e arila são ligados atra- vés de uma ligação única, e pelo qual Ha2 está ligado através da dita porção de atila ao grupo molecular original, Ha3 é um radical heteroarilarila feito de um grupo heteroarila se- lecionado de um grupo que consiste em radicais heteroarila monocíclicos fundidos de 5- elementos, compreendendo três ou quatro heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxi¬gênio e enxofre, e um grupo arila selecionado de um grupo que consiste em fenila e naftila, pelo que os ditos grupos heteroarila e arila são ligados atra- vés de uma ligação única, e pela qual Ha3 é ligado através da dita porção de arila ao grupo molecular original, R7 é hidroxila, ou Cyd, no qual Cyd é um sistema de anel da fórmula la
Figure img0003
em que A é C (carbono), B é C (carbono), R71 é hidrogênio, halogênio, 1-4C-alquila, ou 1-4C-alcóxi, R72 é hidrogênio, halogênio, 1-4C-alquila, ou 1-4C-alcóxi, M com a inclusão de A e B é um Ar2 de anel Ar2 ou um Har2 de 15 anel, em que Ar2 é um anel de benzeno, Har2 é um anel heteroaromático monocíclico não saturado de 5- ou 6- elementos compreendendo um a três heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxo- 20 fre, e os sais desses compostos.
A invenção refere-se a um terceiro aspecto (aspecto C), que é também uma modalidade do aspecto A para compostos da fórmula I, em que R1 é hidrogênio, 1-4C-alquila, halogênio, ou 1-4C-alcóxi, R2 é hidrogênio ou 1-4C-alquila, R3 é hidrogênio ou 1-4C-alquila, R4 é hidrogênio, 1-4C-alquila, halogênio, ou 1-4C-alcóxi, R5 é hidrogênio, 1-4C-alquila, halogênio, ou 1-4C-alcóxi, R6 é -T1-Q1, em que T1 é uma ligação ou 1-4C-alquileno, ou Q1 é substituído por R61 e/ou R62, e é Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3 ou Ah1, ou Q1 é não substituído e é Ha2 ou Ha3, em que R61 é 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, hidroxila, trifluorometila, ciano, halogênio, completa ou predominantemente 1-4C-alcóxi substituído por flú- or, ou -T2-N(R611)R612, em que T2 é uma ligação ou 1-4C-alquileno, R611 é hidrogênio ou 1-4C-alquila, R612 é hidrogênio ou 1-4C-alquila, ou R611 e R612 junto e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que Het1 é morfolino, tiomorfolino, S-oxo-tiomorfolino, S,S-dioxo-tio- morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino, ou 4N-(1-4C-alquil)-piperazino, R62 é 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi ou halogênio, Aa1 é um radical biarila feito de dois grupos arila, em que estão independentemente selecionados de um grupo que consiste em fenila e naf- tila, e ao qual são ligados juntos através de uma ligação única, Hh1 é um radical bieteroarila feito de dois grupos heteroarila, que são selecionados independentemente de um grupo que consiste em radicais heteroarila monocíclicos de 5- ou 6- elementos, compreendendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que con- siste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e que são ligados juntos através de uma ligação única, Ah1 é um radical aril-heteroarila feito de um grupo arila selecio- nado de um um grupo que consiste em fenila e naftila, e um grupo heteroari- la selecionado de um grupo que consiste em radicais heteroarila monocícli- cos de 5- ou 6- elementos, compreendendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, pelo qual os ditos grupos arila e heteroarila são ligados através de uma ligação única, e pelo que Ah1 é ligado através da dita porção de hete- roarila ao grupo molecular original, Ha1 é um radical heteroarila feito de um grupo heteroarila sele- cionado de um um grupo que consiste em radicais heteroarila monocíclicos de 5- ou 6- elementos compreendendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, pelo qual os ditos grupos arila e heteroarila são ligados juntos atra- vés de uma ligação única, e por meio da qual Ha1 é ligado através da dita porção de arila ao grupo molecular original, Ha2 é um radical heteroarila feito de um grupo heteroarila sele- cionado de um grupo que consiste em radicais heteroarila bicíclicos fundidos de 9- ou 10- elementos compreendendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um grupo arila selecionado de um grupo que consiste em fenila e naftila, pelo qual os ditos grupos heteroarila e arila são ligados através de uma ligação única, e pelo qual Ha2 está ligado através da dita porção de arila ao grupo molecular original, Ha3 é um radical heteroarila feito de um grupo heteroarila sele- cionado de um grupo que consiste em radicais heteroarila monocíclicos que consiste em 5 elementos compreendendo três ou quatro heteroátomos, ca- da um dos quais é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigê- nio e enxofre, e um grupo arila selecionado de um grupo que consiste em fenila e naftila, pelo que os ditos grupos heteroarila e arila são ligados atra- vés de uma ligação única, e pelo que Ha3 é ligado através da dita porção de arila ao grupo molecular original, R7 é hidroxila, ou Cyd, em que Cyd é um sistema de anel da fórmula la
Figure img0004
em que A é C (carbono), B é C (carbono), 71 é hidrogênio, halogênio, 1-4C-alquila, ou 1-4C-alcóxi, R72 é hidrogênio, halogênio, 1-4C-alquila, ou 1-4C-alcóxi, M com a inclusão de A e B ou é um Ar2 de anel ou um anel Har2, em que Ar2 é um anel de benzeno, Har2 é um anel heteroaromático monocíclico não saturado de 5- ou 6- elementos compreendendo um a três heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxo- fre, e os sais desses compostos. 1-4C-Alquila representa um radical alquila de cadeia ramificada ou, particulamente, reta tendo 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos que po- dem ser mencionados são os radicais butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, propila, isopropila e preferivelmente etila e metila. 2-4C-Alquila representa um radical alquila ramificado ou de ca- deia reta tendo 2 a 4 átomos de carbono. Exemplos que podem ser mencio- nados são butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, propila, isopropila e preferi- velmente os radicais etila. 3-7C-Cicloalquila representa ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e cicloeptila, dos quais ciclopropila, ciclobutila e ciclopentila são preferidos. 3-7C-Cicloalquilmetila representa um radical metila, o qual é substituído por um dos radicais 3-7C-cicloalquila mencionados acima. E- xemplos preferidos que podem ser mencionados são os radicais ciclopropil- metila, de ciclobutilmetila e de ciclopentilmetila. 1-4C-Alquileno é um radical alquileno de cadeia ramificada ou, particularmente, reta tendo 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos que podem ser mencionados são: metileno (-CH2-), etileno (dimetileno) (-CH2-CH2-), tri- metileno (-CH2-CH2-CH2-) e 0 radical tetrametileno (-CH2-CH2-CH2-CH2-)- 2-4C-Alquileno é um radical alquileno de cadeia ramificada ou, particularmente, reta tendo 2 a 4 átomos de carbono. Exemplos que podem ser mencionados são: etileno (dimetileno) (-CH2-CH2-), trimetileno (-CH2-CH2-CH2-) e 0 radical tetrametileno (-CH2-CH2-CH2-CH2-). 1-4C-Alcóxi representa radicais que, em adição ao átomo de o- xigênio, contêm um radical alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 4 átomos de carbono atoms. Exemplos que podem ser mencionados são: bu- tóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, propóxi, isopropóxi e preferivelmente os radicais etóxi e metóxi. 1-4C-alcóxi substituído completa ou predominantemente por flú- or é, por exemplo, o 2,2,3,3,3-pentafluoropropóxi, o perfluoroetóxi, o 1,2,2-trifluoroetóxi e, em particular, 1,1,2,2-tetrafluoroetóxi, 2,2,2-trifluoroetó- xi, trifluorometóxi e o radical difluorometóxi, dos quais o radical difluorometó- xi é o preferido. "Predominantemente" nessa conexão significa que mais da metade dos átomos de hidrogênio dos grupos 1-4C-alcóxi são substituídos por átomos de flúor. 1-4C-Alcóxi-1-4C-alquila representa um dos radicais 1-4C-alquila mencionados acima, o qual é substituído por um dos radicais 1-4C-alcóxi mencionados acima. Exemplos que podem ser mencionados são os radicais metoximetila, 2-metoxietila, 3-metoxipropila e 2-etoxietila. 1-4C-Alcóxi-2-4C-alquila representa um dos radicais 2-4C-alquila mencionados acima, 0 qual é substituído por um dos radicais 1-4C-alcóxi mencionados acima. Exemplos que podem ser mencionados são 2- metoxietila, 3-metoxipropila e 0 radical 2-etoxietila. Hidróxi-1-4C-alquila representa um dos radicais 1-4C-alquila mencionados acima, o qual é substituído por hidroxila. Exemplos que podem ser mencionados são 0 radical hidroximetila, o radical 2-hidroxietila ou o ra- dical 3-hidroxipropila. Hidróxi-2-4C-alquila representa um dos radicais 2-4C-alquila mencionados acima o qual é substituído por hidroxila. Exemplos que podem ser mencionados são o radical 2-hidroxietila ou o radical 3-hidroxipropila. Fenil-1-4C-alquila representa um dos radicais 1-4C-alquila men- 5 cionados acima, o qual é substituído por um radical fenila. Exemplos que podem ser mencionados são radicais benzila e fenetila.
Radicais mono- ou di-1-4C-alquilamino contêm, em adição ao átomo de nitrogênio, um ou dois dos radicais 1-4C-alquila mencionados a- cima. Preferidos são os radicais di-1-4C-alquilamino, especialmente dimeti- 10 lamino, o radical dietilamino e o diisopropilamino.
Radicais mono- ou di-1-4C-alquilaminocarbonoil contêm em adi¬ção ao grupo carbonil um dos radicais mono- ou di-1-4C-alquilamino men¬cionados acima. Exemplos que podem ser mencionados são o radical N- metil- N,N-dimetil-, N-etil-, N-propil-, N,N-dietil- e N-isopropilaminocarbonoil, 15 dos quais o radical N,N-dimetilaminocarbonoil é preferido.
Mono-ou di-1-4C-alquilaminossulfonila representa um grupo sul¬fonila ao qual um dos radicais mono- ou di-1-4C-alquilamino mencionados acima está ligado. Exemplos que podem ser mencionados são o radical me- tilaminossulfonila, dimetilaminossulfonila e etilaminossulfonila, dos quais o - 20 radical N,N-dimetilaminossulfonila (dimetilsulfamoíla) [(CH3)2NS(O)2-] é pre¬ferido.
Um radical 1-4C-Alquilcarbonilamino é, por exemplo, o propioni- lamino (C2H5C(O)NH-) e o radical acetilamino (acetamido) (CH3C(O)NH-).
Um radical 1-4C-Alquilsulfonilamino é, por exemplo, o etanossul- 25 fonilamino (etilsulfonilamino) (C2H5S(O)2NH-) e o radical metanossulfonila- mino (metilsulfonilamino) (CH3S(O)2NH-). 1-4C-Alquilsulfonila é um grupo sulfonila ao qual um dos radicais 1-4C-alquila, mencionados acima, é ligado. Um exemplo é o radical meta- nossulfonila (metilssulfonila) (CH3SC>2-). 1-4C-Alquilcarbonila é um grupo carbonil ao qual um dos radicais 1-4C-alquila, mencionados acima, é ligado. Um exemplo é o radical acetila (CH3CO-).
Tolila sozinho ou como parte um outro grupo inclui o-tolila, m- tolila e p-tolila.
Halogênio, dentro do significado da invenção, é bromo ou, em particular, cloro ou flúor.
Aa1 é um radical bisarila feito de dois grupos arila, que são sele- cionados independentemente de um grupo que consiste em fenila e naftila, os quais são ligados juntos através de uma ligação única. Aa1 pode incluir, sem estar restrito para esse fim, o radical bifenila, por exemplo, o radical 1,1 ’-bifenil-4-ila ou 1,1 '-bifenil-3-ila.
Como exemplos não limitantes de derivados de Aa1 substituídos por R61 podem ser mencionados os seguintes radicais:
Figure img0005
em que o R61 substituído pode estar ligado na posição orto, ou, em particu- lar, meta ou para, em relação à posição de ligação na qual o anel de benze- no está ligado ao radical fenila, tal como, por exemplo, 2’-(R61 )-1,1 '-bifenil-3- ila, 2'-(R61 )-1,1'-bifenil-4-ila, ou, em particular, 3'-(R61 )-1,1'-bifenil-3-ila ou 3'-(R61 )-1,1 '-bifenil-4-ila, ou, ainda em particular, 4’-(R61 )-1,1'-bifenil-3-ila ou 4'-(R61 )-1,1 '-bifenil-4-ila.
Como exemplares, radicais Aa1 substituídos por R61 que podem ser mais detalhadamente mencionados são, por exemplo: 3’-(R61 )-1,1 bifenil-3-ila, 3'-(R61 )-1,1 -bifenil-4-ila, 4’-(R61 )-1,1’-bifenil-3-ila ou 4'-(R61)- 1,1 '-bifenil-4-ila, em que R61 é -T2-N(R611 )R612, em que T2 é metileno, dimetileno ou trimetileno, e R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um radical morfolino ou 4N-metil-piperazino, ou piperidino ou pirrolidino; tal como, por exemplo, qualquer um selecionado de 3'-(2-morfolin-4-íl-etil)-bifenil-4-ila, 3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3- ila, 4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-ila, 4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-ila, 3'- (morfolin-4-il-metil)-bifenil-3-ila, 4'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-3-ila, 3’-(morfo- lin-4-il-metil)-bifenil-4-ila, 4’-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-4-ila, 4'-(3-morfolin-4-il- propiI)-bifenil-3-ila e 4'-(4-metil-piperazin-1 -iImetiI)-bifenil-3-ila.
Ainda como radicais Aa1 substituídos por R61 exemplares po- dem ser mais detalhadamente mencionados, por exemplo: 2'-(R61 )-1,1 '- bifenil-3-ila, 2'-(R61 )-1,1 -bifenil-4-ila, 3'-(R61 )-1,1 ’-bifenil-3-ila, 3'-(R61)-1,1'- bifenil-4-ila, 4'-(R61)-1,1 ’-bifenil-3-ila ou 4'-(R61 )-1,1 '-bifenil-4-ila, em que R61 é -T2-N(R611 )R612, em que T2 é metileno, dimetileno ou trimetileno, e R611 e R612 são ambos metila; tal como, por exemplo, qualquer um selecionado de 2'-dimetilaminometil-bifenil-4-ila, 4'-dimetilaminometil-bifenil-4-ila, 2'-dimetilaminometil-bifenil-3-ila, 4'-dimetilaminometil-bifenil-3-ila, 3'-dimetil- aminometil-bifenil-4-ila e 3'-dimetilaminometil-bifenil-3-ila.
Ainda como radicais Aa1 substituídos por R61 exemplares po- dem ser mais detalhadamente mencionados, por exemplo, 2'-(R61 )-1,1 bifenil-3-ila, 2’-(R61 )-1,1’-bifenil-4-ila, 3'-(R61 )-1,1’-bifenil-3-ila, 3'-(R61)-1,1'- bifenil-4-ila, 4'-(R61 )-1,1 '-bifenil-3-ila ou 4'-(R61 )-1,1 '-bifenil-4-ila, em que R61 é -T2-N(R611 )R612, em que T2 é metileno, dimetileno ou trimetileno, e R611 é hidrogênio, ciclopropila, ciclopentila, 2-metoxietila, acetila ou metilsulfonila, R612 é hidrogênio; por exemplo, ou R611 é ciclopropila ou 2-metoxietila, e R612 é hidrogênio, tal como, por exemplo, qualquer um selecionado de 4'-(2-metóxi-etilamino)metil-bifenil-3-ila e 4'-ciclopropilaminome- til-bifenil-3-ila, ou R611 é hidrogênio, ciclopentila, acetila ou metilsulfonila, e R612 é hidrogênio, tal como, por exemplo, qualquer um selecionado de 4'-aminometil-bifenil-3-ila, 4’-aminometil-bifenil-4-ila, 4'-(acetilami- no)-metil-bifenil-4-ila, 4'-(metilsulfonilamino)-metil-bifenil-4-ila, 3'-(acetilami- no)-metil-bifenil-3-ila, 3'-(metilsulfonilamino)-metil-bifenil-3-ila e 4'-ciclopentil- aminometil-bifenil-4-ila.
Ainda como radicais Aa1 substituídos por R61 exemplares po- dem ser mais detalhadamente mencionados, por exemplo, 3'-(R61 )-1,1 bifenil-3-ila, 3’-(R61 )-1,1 '-bifenil-4-ila, 4’-(R61)-1,1’-bifenil-3-ila ou 4'-(R61)- 1,1 '-bifenil-4-ila, em que R61 é -O-T3-N(R613)R614, em que T3 é dimetileno ou trimetileno, e R613 e R614 juntos com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um radical morfolino, pirrolidino ou 4N-metil- piperazino, ou um piperidino; tal como, por exemplo, qualquer um selecionado de 4'-(2-morfolin-4-il-etóxi)-bifenil-3-ila, 4'-(3-morfolin-4-il-propóxi)- bifenil-3-ila, 4'-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etóxi]-bifenil-3-ila, 4’-(2-pirrolidin-1 -il- etóxi]-bifen i l-3-i la, 3'-( 3-pi rro I id in-1 -i l-pro póxi]-bifen i l-4-i la, 4’-( 3-pi rro I id i n-1 -il- propóxi]-bifenil-4-ila, 3'-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi]-bifenil-4-ila, 4'-(3-morfolin-4-il- propóxi)-bifenil-4-ila, 3'-(3-morfolin-4-il-propóxi)-bifenil-4-ila, 3'-(2-morfolin-4- il-etóxi)-bifenil-4-ila, 4’-(2-morfolin-4-il-etóxi)-bifenil-4-ila, 4'-[2-(4-metil-pipera- zin-1 -il)-etóxi]-bifenil-4-ila, 4'-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propóxi]-bifenil-4-ila e 3'-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propóxi]-bifenil-4-ila.
Ainda como radicais Aa1 substituídos por R61 exemplares po- dem ser mais detalhadamente mencionados, por exemplo, 3'-(R61)-1,r- bifenil-3-ila, 3'-(R61 )-1,1 '-bifenil-4-ila, 4'-(R61 )-1,1'-bifenil-3-ila ou 4’-(R61)- 1,1 '-bifenil-4-ila, em que R61 é -O-T5-Het4, em que T5 é uma ligação, metileno, dimetileno ou trimetileno, e Het4 é 1 -metil-piperidin-4-ila; tal como, por exemplo, 4’-(2-(1 -metil-piperidin-4-il)-etóxi)-bifenil- 4-ila.
Ainda como radicais Aa1 substituídos por R61 podem ser mais detalhadamente mencionados, por exemplo, 2'-(R61 )-1,1 '-bifenil-3-ila, 2'- (R61)-1, 1'-bifenil-4-ila, 3'-(R61)-1,1’-bifenil-3-ila, 3'-(R61 )-1,1 '-bifenil-4-ila, 4'- (R61 )-1,1 '-bifenil-3-ila ou 4'-(R61 )-1,1 '-bifenil-4-ila, em que R61 é metilsulfonilamino, N,N-dimetilaminossulfonila, acetamido, hidroximetila, amino, dimetilamino, morfolino, hidroxila, trifluorometila ou me- tóxi; por exemplo, ou R61 é metilsulfonilamino, N,N-dimetilaminossulfonila, acetamido ou hidroximetila, tal como, por exemplo, qualquer um selecionado de 2'-metilsulfonilamino-bifenil-4-ila, 3'-metilsulfonilamino-bifenil-4- ila, 4’-metilsulfonilamino-bifenil- 4-ila, 4'-metilsulfonilamino-bifenil-3-ila, 4'- dimetilsulfamoil-bifenil-4-ila, 3'-acetamido-bifenil-4-ila, 4'-acetamido-bifenil-4- ila e 3'-hidroximetil-bifenil-4-ila, ou R61 é amino, dimetilamino, morfolino, hidroxila, trifluorometila ou metóxi, tal como, por exemplo, qualquer um selecionado de 3'-amino-bifenil-4-ila, 4'-morfolin-4-il-bifenil-4-ila, 4'-hidróxi-bifenil- 4-ila, 3'-trifluorometil-bifenil-4-ila, 3'-dimetilamino-bifenil-4-ila e 4’-metóxi- bifenil-4-ila.
Ainda como radicais Aa1 substituídos por R61 podem ser mais detalhamente mencionados, por exemplo, 2'-(R61 )-1,1 '-bifenil-3-ila, 2'-(R61)- 1, 1’-bifenil-4-ila, 3'-(R61 )-1,1 '-bifenil-3-ila, 3’-(R61 )-1,1 '-bifenil-4-ila, 4’-(R61)- 1,1 '-bifenil-3-ila ou 4'-(R61 )-1,1 '-bifenil-4-ila, em que R61 é -C(O)-N(H)-T3-N(R613)R614, em que T3 é dimetileno ou trimetileno, e R613 e R614 são ambos metila; tal como, por exemplo, qualquer um selecionado de 3'-[(2-dimetilamino-etilamino)-carbonil]-bifenil-4-ila, 4'-[(2-dime- tilamino-etilamino)-carbonil]-bifenil-4-ila e 4'-[(2-dimetilamino-etilamino)- carbonil]-bifenil-3-ila.
Um exemplo de radicais Aa1 substituídos por R61 podem ser 3'- (R61 )-1,1 '-bifenil-3-ila, em que R61 é qualquer um selecionado do grupo GAai que consiste em 3-morfolin-4-il-propila, 2-morfolin-4-il-etila, morfolin-4- il-metila, 3-(4-metil-piperazin-1-il)-propila, 2-(4-metil-piperazin-1-il)-etila, (4- metil-piperazin-1-il)-metila, 3-pirrolidin-1-il-propila, 2-pirrolidin-1 -il-etila, pirro- lidin-1-il-metila, 3-piperidin-1-il-propila, 2-piperidin-1-il-etila, piperidin-1 -il- metila, 3-morfolin-4-il-propóxi, 2-morfolin-4-il-etóxi, 3-pirrolidin-1 -il-propóxi, 2- pirrolidin-1 -il-etóxi, 3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propóxi, 2-(4-metil-piperazin-1 -il)- etóxi, 3-(1-metil-piperidin-4-il)-propóxi, 2-(1 -metil-piperidin-4-il)-etóxi, 3-pipe- ridin-1-il-propóxi, 2-piperidin-1-il-etóxi, dimetilaminometila, 2-dimetilamino- etila, 3-dimetilamino-propila, metilsulfonilamino, dimetilsulfamoíla, acetami- do, amino, dimetilamino, morfolino, piperidino, pirrolidino, 4-metil-piperazino, hidróxi, trifluorometila, metóxi, (2-dimetilamino-etilamino)-carbonil, (2-metóxi- etilamino)metila, aminometila, acetilamino-metila, metilsulfonilamino-metila, ciclopentilaminometila, ciclopropilaminometila e hidroximetila.
Um outro exemplo de radicais Aa1 substituído por R61 pode ser 3'-(R61 )-1,1'-bifenil-4-ila, em que R61 é qualquer um selecionado do grupo GAai dado acima.
Um outro exemplo de radicais Aa1 substituído por R61 pode ser 4'-(R61 )-1,1 '-bifenil-3-ila, em que R61 é qualquer um selecionado do grupo GAai dado acima.
Um outro exemplo de radicais Aa1 substituídos por R61 pode ser 4'-(R61 )-1,1 '-bifenil-4-ila, em que R61 é qualquer um selecionado do grupo GAai dado acima.
Especificamente, como uma ilustração do radical Aa1 substituído por R61 que pode ser explicitamente mencionado, por exemplo, qualquer um selecionado de 3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-ila, 3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3- ila, 4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-ila, 4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-ila, 3'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-3-ila, 4'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-3- ila, 3'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-4-ila, 4'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-4- ila, 4'-(3-morfolin-4-il-propil)-bifenil-3-ila, 4'-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-bifenil-3-ila, 4'-(2-morfolin-4-il-etóxi)-bifenil-3-ila, 4'-(3-morfolin-4-il-propóxi)- bifenil-3-ila, 4'-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etóxi]-bifenil-3-ila, 4'-(2-pirrolidin-1 -il- etóxi]-bifenil-3-ila, 3'-(3-pirrolidin-1 -il-propóxi]-bifenil-4-ila, 4'-(3-pirrolidin-1 -il- propóxi]-bifenil-4-ila, 3'-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi]-bifenil-4-ila, 4'-(3-morfolin-4-il- propóxi)-bifenil-4-ila, 3'-(3-morfolin-4-il-propóxi)-bifenil-4-ila, 3'-(2-morfolin-4- il-etóxi)-bifenil-4-ila, 4'-(2-morfolin-4-il-etóxi)-bifenil-4-ila, 4'-[2-(4-metil- piperazin-1 -iI)-etóxi]-bifenil-4-ila, 4'-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propóxi]-bifenil- 4-ila, 3'-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propóxi]-bifenil-4-ila, 4'-(2-(1-metil-piperidin-4-il)-etóxi)-bifenil-4-ila, 2'-dimetilaminometil-bifenil-4-il, 4'-dimetilaminometil-bifenil-4-ila, 2'-dimetilaminometil-bifenil-3-il, 4'-dimetilaminometil-bifenil-3-ila, 3'-dimetilaminometil-bifenil-4-il, 3'-dimetilaminometil-bifenil-3-ila, 3'-[(2-dimetilamino-etilamino)-carbonil]-bifenil-4-ila, 4'-[(2-dimetilamino-etilamino)-carbonil]-bifenil-4-ila, 4'-[(2-dimetilamino-etilamino)-carbonil]-bifenil-3-ila, 2'-metilsulfonilamino-bifenil-4-ila, 3'-metilsulfonilamino-bifenil-4- ila, 4'-metilsulfonilamino-bifenil- 4-ila, 4'-metilsulfonilamino-bifenil-3-ila, 4'-dimetilsulfamoil-bifenil-4-ila, 3'-acetamido-bifenil-4-ila, 4'-acetamido-bifenil-4-ila, 3'-amino-bifenil-4-il, 4'-morfolin-4-il-bifenil-4-il, 4'-hidróxi-bifenil-4- il, 3'-trifluorometil-bifenil-4-ila e 4'-metóxi-bifenil-4-ila, 4'-(2-metóxi-etilamino)metil-bifenil-3-ila, 4'-aminometil-bifenil-3-ila, 4'-aminometil-bifenil-4-ila, 4'- (acetilamino)-metil-bifenil-4-ila, 4'-(metilsulfonilamino)-metil-bifenil-4-ila, 3'- (acetilamino)-metil-bifenil-3-ila, 3'-(metilsulfonilamino)-metil-bifenil-3-ila, 4'-ciclopentilaminometil-bifenil-4-ila, 4'-ciclopropilaminometil- bifenil-3-ila, e 3'-hidroximetil-bifenil-4-ila. Mais especificamente, como uma ilustração do radical Aa1 subs- tituído por R61 pode ser mais explicitamente mencionado, por exemplo, qualquer um selecionado de: 4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-ila, 4'-(3-morfolin-4-il-propóxi)-bifenil-3-ila, 4'-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etóxi]-bifenil-3-ila, e 4'-dimetilaminometil-bifenil-4-ila. Hh1 é um radical biseteroarila feito de dois grupos heteroarila, os quais são selecionados independentemente de um grupo que consiste em radicais heteroarila monociclicos de 5- ou 6- elementos, compreendendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que con- siste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, em que estão ligados juntos através de uma ligação única. Hh1 pode incluir, sem estar restrito para esse fim, a bitiofenila, por exemplo, tiofen-3-il-tiofenila ou tiofen-2-il-tiofenila, bipiridila, pirazolil- piridinila, por exemplo, pirazol-1 -il-piridinila ou pirazol-4-il-piridinila como 6- (pirazol-4-il)-piridin-3-ila, imidazolil-piridinila, por exemplo, imidazol-1 -il-piridi- nila, pirazolil-tiofenila por exemplo pirazol-4-il-tiofenila como 5-(pirazol-4-il)- tiofen-2-ila, ou radical de piridinil-tiofenila por exemplo piridin-2-il-tiofenila, piridin-3-il-tiofenila ou piridin-4-il-tiofenila como 5-(piridin-2-il)-tiofen-2-ila ou 5-(piridin-4-il)-tiofen-2-ila, ou a tiazolil-tiofenila por exemplo tiazol-4-il-tiofenila como 5-(tiazol-4-il)-tiofen-2-il, ou um radical tiazolil-piridinila como 6-(tiazol-4- il)-piridin-3-ila.
Em um detalhe especial, radicais Hh1 exemplares podem incluir piridinil-tiofenila, por exemplo 5-(piridin-4-il)-tiofen-2-ila.
Em um outro detalhe especial, radicais Hh1 exemplares podem incluir pirazolil-tiofenila, por exemplo 5-(pirazol-4-il)-tiofen-2-ila.
Em um outro detalhe especial, radicais Hh1 exemplares podem incluir bipiridila, por exemplo 2,4'-bipiridil-5-ila.
Em um outro detalhe especial, radicais Hh1 exemplares podem incluir tiazolil-tiofenila, por exemplo 5-(tiazol-4-il)-tiofen-2-ila.
Em um outro detalhe especial, radicais Hh1 exemplares podem incluir pirazolil-piridinila, por exemplo 6-(pirazol-4-il)-piridin-3-ila.
Em um outro detalhe especial, radicais Hh1 exemplares podem incluir tiazolil-piridinila, por exemplo 6-(tiazol-4-il)-piridin-3-ila.
Como um exemplo não limitativo de derivados de Hh1 substituí- do por R61, podem ser mencionados [1 N-(1 -4C-alquil)-pirazolil]-tiofenila, tais como por exemplo [1 N-(1 -4C-alquil)-pirazol-4-il]-tiofenila, como 5-[1N-(1-2C- alquil)-pirazol-4-il]-tiofen-2-ila, por exemplo 5-(1N-metil-pirazol-4-il)-tiofen-2- ila.
Ainda como exemplo não limitante de derivados de Hh1 substitu- ído por R61 podem ser mencionados [1 N-(1 -4C-alquil)-pirazolil]-piridinila, tais como por exemplo [1N-(1-4C-alquil)-pirazol-4-il]-piridinila ou 6-[1N-(1-4C- alquil)-pirazolil]-piridin-3-ila, como 6-[1 N-( 1 -2C-alquil)-pirazol-4-il]-piridin-3-ila, por exemplo 6-(1N-metil-pirazol-4-il)-piridin-3-ila.
Ainda como exemplo não limitativo de derivados de Hh1 substi- tuído por R61 podem ser mencionados [(R61 )-piridinil]-tiofenila, tais como por exemplo os radicais a seguir:
Figure img0006
em que o substituinte R61 pode ser ligado na posição orto, ou, em particu- lar, meta ou para em relação à posição de ligação em que o anel de piridini- la está ligado ao radical tiofenila, tal como por exemplo [2-(R61)-piridin-4-il]- tiofenila ou [6-(R61)-piridin-3-il]-tiofenila, como 5-[2-(R61)-piridin-4-il]-tiofen- 2-ila ou 5-[6-(R61 )-piridin-3-il]-tiofen-2-ila.
Ainda como exemplo não limitativo de derivados de Hh1 por substituído por R61 podem ser mencionados [(R61 )-tiazolil]-tiofenila, tal co- mo por exemplo os seguintes radicais:
Figure img0007
tais como por exemplo [2-(R61 )-tiazol-4-il]-tiofenila, como 5-[2-(R61)-tiazol-4- il]-tiofen-2-ila.
Ainda como exemplo não limitativo de derivados de Hh1 substi- tuído por R61 pode ser mencionado [(R61 )-piridinil]-piridinila, tal como por exemplo os seguintes radicais:
Figure img0008
em que o substituinte R61 pode ser ligado na posição orto, ou, em particu- lar, meta ou para com relação à posição de ligação em que o anel terminal de piridina está ligado ao outro radical piridinila, tal como por exemplo [2- (R61 )-piridin-4-il]-piridinila ou [6-(R61 )-piridin-3-il]-piridinila ou 6-[(R61)- piridinil]-piridin-3-ila, como 6-[2-(R61 )-piridin-4-il]-piridin-3-ila [isto é, 2'-(R61)- 2,4'-bipiridil-5-il] ou 6-[6-(R61 )-piridin-3-il]-piridin-3-il [isto é, 6'-(R61 )-2,3'- bipiridil-5-il],
Como radicais Hh1 substituídos por R61 exemplares podem ser mais detalhadamente mencionados, por exemplo, 5-[2-(R61 )-piridin-4-il]- tiofen-2-ila ou 5-[6-(R61 )-piridin-3-il]-tiofen-2-ila, em que R61 é-T2-N(R611)R612, em que T2 é uma ligação, e R611 e R612 são ambos hidrogênio, ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um radical morfolino ou 4N-metil-piperazino, ou piperidino ou pirrolidino; tal como, por exemplo, 5-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]- tiofen-2-ila. Ainda como radicais Hh1 substituídos por R61 exemplares po- dem ser mais detalhadamente mencionados, por exemplo, 2'-(Rθ1)-2,4'- bipiridil-5-ila ou 6’-(R61 )-2,3'-bipiridil-5-ila, em que R61 é-T2-N(R611)R612, em que T2 é uma ligação, e R611 e R612 são, ambos, hidrogênio, ou R611 e R612 juntos com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um radical morfolino, 4N-metil-piperazino, pi- peridino ou pirrolidino; tal como, por exemplo, 2’-(4-metil-piperazin-1 -il)-2,4’-bipiridil-5- ila.
Especificamente, como um radical Hh1 substituído por R61 e- xemplar pode ser explicitamente mencionado, por exemplo, qualquer um selecionado de: 5-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-tiofen-2-ila, 5-(1 N-metil- pirazol-4-il)-tiofen-2-ila, 2'-(4-metil-piperazin-1 -il)-2,4'-bipiridil-5-ila, 5-(2-metil- tiazol-4-il)-tiofen-2-ila, e 6-(1 N-metil-pirazol-4-il)-piridin-3-ila.
Mais especificamente, como um radical Hh1 substituído por R61 exemplar pode ser mais explicitamente mencionado, por exemplo, 5-[2-(4- metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-tiofen-2-ila. Ah1 é um radical arilaeteroarila feito de um grupo arila selecio- nado de um grupo que consiste em fenila e naftila, e um grupo heteroarila selecionado de um grupo que consiste em radicais heteroaila monocíclicos de 5- ou 6- elementos, compreendendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, pelo que os ditos grupos arila e heteroarila estão ligados juntos a- través de uma ligação única, e pelo que Ah1 está ligado através da dita por- ção de heteroarila ao grupo molecular original. Ah1 pode incluir, sem estar restrito para esse fim, a fenil-tiofenila por exemplo 5-fenil-tiofen-2-ila, ou a fenil-piridila por exemplo 6-fenil-piridin- 3-ila, radical.
Em um detalhe especial, radicais Ah1 exemplares podem incluir fenil-tiofenila, por exemplo 5-(fenil)-tiofen-2-ila.
Ainda em um detalhe especial, radicais Ah1 exemplares podem incluir fenil-piridinila, por exemplo 6-(fenil)-piridin-3-ila.
Como um exemplo não limitante de derivados de Ah1 substituí¬dos por R61 pode ser mencionado [(R61 )-fenil]-tiofenila, tal como por exem¬plo os seguintes radicais:
Figure img0009
em que o substituinte R61 pode estar ligado na posição orto, ou, em particu- lar, meta ou para com relação à posição de ligação em que o anel de fenila está ligado ao radical tiofenila, tal como por exemplo [3-(R61)-fenil]-tiofenila ou [4-(R61)-fenil]-tiofenila, como 5-[3-(R61 )-fenil]-tiofen-2-ila ou 5-[4-(R61)- fenil]-tiofen-2-ila.
Ainda como exemplo não limitativos de derivados de Ah1 substi- tuídos R61 pode pode ser mencionado [(R61 )-fenil]-piridinila, tal como por exemplo os radicais a seguir:
Figure img0010
em que o substituinte R61 pode estar ligado na posição orto, ou, em particu- lar, meta ou para com relação à posição de ligação em o anel de fenila está ligado ao radical piridinila, tal como por exemplo [3-(R61)-fenil]-piridinila ou [4-(R61 )-fenil]-piridinila ou 6-[(R61)-fenil]-piridin-3-ila, como 6-[3-(R61)-fenil]- piridin-3-ila ou 6-[4-(R61 )-fenil]-piridin-3-ila.
Como radicais Ah1 R61-substituídos exemplares podem ser mais detalhadamente mencionados, por exemplo, 5-[3-(R61 )-fenil]-tiofen-2- ila ou 5-[4-(R61 )-fenil]-tiofen-2-ila, em que R61 é -T2-N(R611 )R612, em que T2 é metileno, dimetileno ou trimetileno, e R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um radical morfolino ou 4N-metil-piperazino, ou um piperidino ou pirrolidino; tal como, por exemplo, qualquer um selecionado de 5-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[4-(morfolin-4-il- metil)-fenil]-tiofen-2-ila e 5-[3-(morfolin-4-il-metil)-fenil]-tiofen-2-ila.
Ainda como radicais Ah1 substituídos por R61 exemplares po- dem ser mais detalhadamente mencionados, por exemplo, 5-[3-(R61)-fenil]- tiofen-2-ila ou 5-[4-(R61)-fenil]-tiofen-2-ila, em que R61 é -T2-N(R611 )R612, em que T2 é metileno, dimetileno ou trimetileno, e R611 e R612 são ambos metila; tal como, por exemplo, qualquer um selecionado de 5-(4-dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-ila e 5-(3-dimetilaminometil- fenil)-tiofen-2-ila.
Ainda como radicais Ah1 substituídos por R61 exemplares po- dem ser mais detalhadamente mencionados, por exemplo, 5-[3-(R61 )-fenil]- tiofen-2-ila ou 5-[4-(R61 )-fenil]-tiofen-2-ila, em que R61 é -T2-N(R611 )R612, em que T2 é metileno, dimetileno ou trimetileno, e R611 é hidrogênio, ciclopropila, ciclopentila, 2-metoxietila, acetila ou metilsulfonila, R612 é hidrogênio; tal como, por exemplo, qualquer um selecionado de 5-(3-aminometil-fenil)-tiofen-2-ila, 5-[3-(acetilamino)-metil-fenil]- tiofen-2-ila e 5-[3-(metilsulfonilamino)-metil-fenil]-tiofen-2-ila.
Ainda como radicais Ah1 substituídos por R61 exemplares po- dem ser mais detalhadamente mencionados, por exemplo, 5-[3-(R61 )-fenil]~ tiofen-2-ila ou 5-[4-(R61)-fenil]-tiofen-2-ila, em que R61 é metilsulfonilamino, N,N-dimetilaminossulfonila, acetamido, hidroximetila, amino, dimetilamino, morfolino, hidroxila, trifluorometila ou me- tóxi; tal como por exemplo 5-(4-dimetilsulfamoil-fenil)-tiofen-2-ila.
Ainda como radicais Ah1 substituídos por R61 exemplares po- dem ser mais detalhadamente mencionados, por exemplo, 5-[3-(R61)-fenil]- tiofen-2-ila ou 5-[4-(R61 )-fenil]-tiofen-2-ila, em que R61 é -O-T3-N(R613)R614, em que T3 é dimetileno ou trimetileno, e R613 e R614 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um radical morfolino, pirrolidino ou 4N-metil- piperazino, ou um piperidino; tal como, por exemplo, qualquer um selecionado a partir 5-[4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[4-(3-morfolin-4-il- propóxi)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-{4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etóxi]-fenil}-tiofen-2- ila e 5-[4-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-fenil]-tiofen-2-ila.
Ainda como radicais Ah1 substituídos por R61 exemplares po¬dem ser mais detalhadamente mencionados, por exemplo, 6-[3-(R61 )-fenil]- piridin-3-ila ou 6-[4-(R61)-fenil]-piridin-3-ila, em que R61 é -T2-N(R611 )R612, em que T2 é metileno, dimetileno ou trimetileno, e R611 e R612 são ambos metila; tal como, por exemplo, qualquer um selecionado a partir 6-(4-dimetilaminometil-fenil)-piridin-3-ila e 6-(3-dimetilaminometil- 20 fenil)-piridin-3-ila.
Ainda como radicais Ah1 substituídos por R61 exemplares po¬dem ser mais detalhadamente mencionados, por exemplo, 6-[3-(R61)-fenil]- piridin-3-ila ou 6-[4-(R61 )-fenil]-piridin-3-ila, em que R61 é -O-T3-N(R613)R614, em que T3 é dimetileno ou trimetileno, e R613 e R614 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um radical morfolino, piperidino, pirrolidino ou 4N-metil-piperazino; tal como por exemplo 6-[4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-piridin-3- ila.
Um exemplo de radicais Ah1 substituídos por R61 pode ser [4- (R61 )-fenil]-piridinila, por exemplo 6-[4-(R61 )-fenil]-piridin-3-ila, em que R61 é qualquer um selecionado a partir do grupo GAMque consiste em 3- morfolin-4-il-propila, 2-morfolin-4-il-etila, morfolin-4-il-metila, 3-(4-metil-pipe- razin-1 -il)-propila, 2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etila, (4-metil-piperazin-1 -il)-meti- la, 3-pirrolidin-1-il-propila, 2-pirrolidin-1-il-etila, pirrolidin-1 -il-metila, 3-piperi- din-1 -il-propila, 2-piperidin-1-il-etila, piperidin-1-il-metila, 3-morfolin-4-il-pro- póxi, 2-morfolin-4-il-etóxi, 3-pirrolidin-1 -il-propóxi, 2-pirrolidin-1 -il-etóxi, 3-(4- metil-piperazin-1 -il)-propóxi, 2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etóxi, 3-(1 -metil-piperi- din-4-il)-propóxi, 2-(1-metil-piperidin-4-il)-etóxi, 3-piperidin-1-il-propóxi, 2- piperidin-1-il-etóxi, dimetilaminometila, 2-dimetilamino-etila, 3-dimetilamino- propila, metilsulfonilamino, dimetilsulfamoíla, acetamido, amino, dimetilami- no, morfolino, piperidino, pirrolidino, 4-metil-piperazino, hidróxi, trifluorometi- la, metóxi, (2-dimetilamino-etilamino)-carbonil, (2-metóxi-etilamino)metila, aminometila, acetilamino-metila, metilsulfonilamino-metila, ciclopentilamino- metila, ciclopropilaminometila e hidroximetila.
Um outro exemplo de radicais Ah1 substituídos por R61 pode ser [3-(R61 )-fenil]-piridinila, por exemplo 6-[3-(R61)-fenil]-piridin-3-ila, em que R61 é qualquer um selecionado a partir do grupo GAM dado acima.
Um exemplo adicional de radicais Ah1 substituídos por R61 po- de ser [4-(R61 )-fenil]-tiofenila, por exemplo 5-[4-(R61 )-fenil]-tiofen-2-ila, em que R61 é qualquer um dos selecionados a partir do grupo GAM dado acima.
Um outro exemplo de radicais Ah1 substituídos por R61 pode ser [3-(R61)-fenil]-tiofenila, por exemplo 5-[3-(R61 )-fenil]-tiofen-2-ila, em que R61 é qualquer um dos selecionados a partir do grupo GAhi dado acima.
Especificamente, como um radical Ah1 substituído por R61 e- xemplar que pode ser explicitamente mencionado, por exemplo, é qualquer um dos selecionados a partir de 5-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[4-(morfolin-4-il-metil)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[3-(morfolin-4-il- metil)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[4-(3-morfolin-4-il-propóxi)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-{4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etóxi]-fenil}-tiofen-2-ila, 5-[4-(2- pirrolidin-1 -il-etóxi)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-(4-dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-ila, 5-(3-dimetilaminometil- fenil)-tiofen-2-ila, 6-(4-dimetilaminometil-fenil)-piridin-3-ila, 6-(3-dimetilaminometil- fenil)-piridin-3-ila, e 6-[4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-piridin-3-ila, 5-(3-aminometil-fenil)-tiofen-2-ila, 5-[3-(acetilamino)-metil-fenil]- tiofen-2-ila, 5-[3-(metilsulfonilamino)-metil-fenil]-tiofen-2-ila, e 5-(4-dimetilsulfamoil-fenil)-tiofen-2-ila.
Mais especificamente, como um radical Ah1 substituído por R61 exemplar pode ser explicitamente mencionado, por exemplo, 5-(4-dimetil- aminometil-fenil)-tiofen-2-ila.
Deve ficar estabelecido que cada üm dos radicais Hh1 e Ah1 es- tá ligado através de um anel de átomo de carbono à porção T1.
Ha1 é um radical heteroarilarila feito de um grupo heteroarila se- lecionado a partir de um grupo que consiste em radicais heteroarila monocí- clicos de 5- ou 6- elementos, compreendendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogê- nio, oxigênio e enxofre, e um grupo arila selecionado a partir de um grupo que consiste em fenila e naftila, pelo que os ditos grupos heteroarila e arila estão ligados juntos através de uma ligação única, e pelo que Ha1 é ligado através da dita porção de arila ao grupo molecular original.
Uma modalidade em particular dos ditos radicais Ha1 referem-se aos radicais heteroaril-fenila, particularmente os radicais 3-(heteroaril)-fenila ou 4-(heteroaril)-fenila.
Ha1 pode incluir, sem estar restrito a isso, os radicais furanil- fenila, tiofenil-fenila, pirazolil-fenila por exemplo pirazol-1 -il-fenila ou pirazol- 4-il-fenila, imidazolil-fenila por exemplo imidazol-1 -il-fenila, isoxazolil-fenila, ou piridinil-fenila, ou o tiazolil-fenila por exemplo o radical tiazol-4-il-fenila.
Em um detalhe especial, radicais Ha1 exemplares podem incluir pirazolil-fenila, por exemplo 3-(pirazolil)-fenila ou 4-(pirazolil)-fenila.
Ainda em um detalhe especial, radicais Ha1 exemplares podem incluir piridinil-fenila, por exemplo 4-(piridinil)-fenila ou 3-(piridinil)-fenila.
Ainda em um detalhe especial, radicais Ha1 exemplares podem incluir isoxazolil-fenila, por exemplo 4-(isoxazolil)-fenila ou 3-(isoxazolil)- fenila.
Ainda em um detalhe especial, radicais Ha1 exemplares podem incluir tiazolil-fenila, por exemplo 4-(tiazolil)-fenila ou 3-(tiazolil)-fenila.
Em um detalhe especial adicional, radicais Ha1 exemplares po- dem incluir 3-(pirazol-1 -il)-fenila, 4-(pirazol-1 -il)-fenila, 4-(piridin-4-il)-fenila, 3- (piridin-4-il)-fenila, 4-(piridin-3-il)-fenila, 3-(piridin-3-il)-fenila, 4-(isoxazol-4-il)- fenila, 3-(isoxazol-4-il)-fenila, 3-(pirazol-4-il)-fenila ou 4-(pirazol-4-il)-fenila.
Como exemplo não limitante de derivados de Ha1 substituídos por R61 pode ser meneionado [1 N-(1 -4C-alquil)-pirazolil]-fenil, tal como por exemplo [1N-(1-4C-alquil)-pirazol-4-il]-fenila, como 3-[1N-(1-2C-alquil)- pirazol-4-il]-fenila ou 4-[1 N-(1 -2C-alquil)-pirazol-4-il]-fenila, por exemplo 3- (1 N-metil-pirazol-4-il)-fenila ou 4-( 1 N-metil-pirazol-4-il)-fenila.
Como exemplo não limitante de derivados de Ha1 substituídos por R61- e/ou R62 pode ser mencionado (metil-isoxazolil)-fenila ou (dimetil- isoxazolil)-fenila, tais como por exemplo 3-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-fenil ou 4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-fenila.
Como exemplo não limitante de derivados de Ha1 substituídos por R61 pode ser mencionado [(R61 )-piridinil]-fenila, tal como por exemplo os seguintes radicais:
Figure img0011
em que o substituinte R61 pode ser ligado na posição orto, ou, em particu- lar, meta ou para com relação à posição de ligação na qual o anel de piridi- nila está ligado ao radical fenila, tal como por exemplo 3-[2-(R61 )-piridin-4- il]-fenila, 4-[2-(R61)-piridin-4-il]-fenila, 3-[6-(R61)-piridin-3-il]-fenila ou 4-[6- (R61 )-pirid in-3-il]-fenila.
Como radicais Ha1 substituídos por R61 exemplares podem ser mais detalhadamente mencionados, por exemplo, 3-[2-(R61 )-piridin-4-íl]- fenila, 4-[2-(R61 )-piridin-4-il]-fenila, 3-[6-(R61 )-piridin-3-il]-fenila ou 4-[6- (R61 )-piridin-3-il]-fenila, em que R61 é-T2-N(R611)R612, em que T2 é uma ligação, e R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um radical morfolino ou 4N-metil-piperazino, ou um piperidino ou pirrolidino; tal como, por exemplo, qualquer um selecionado a partir de 4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-fenila e 3-[2-(4-metil-pipe- razin-1 -il)-piridin-4-il]-fenila.
Ainda como radicais Ha1 substituídos por R61 podem ser men- cionados mais detalhadamente, por exemplo, 3-[2-(R61)-piridin-4-il]-fenila, 4- [2-(R61)-piridin-4-il]-fenila, 3-[6-(R61 )-piridin-3-il]-fenila ou 4-[6-(R61)-piridin- 3-il]-fenila, em que R61 é -T2-N(R611 )R612, em que T2 é uma ligação, e R611 e R612 são, ambos, hidrogênio; tal como, por exemplo, qualquer um selecionado a partir de 4-[6-amino-piridin-3-il]-fenila e 3-[6-amino-piridin-3-il]-fenila.
Ainda como radicais Ha1 substituídos por R61 podem ser men- cionados mais detalhadamente, por exemplo, 3-[2-(R61)-piridin-4-il]-fenila, 4- [2-(R61)-piridin-4-il]-fenila, 3-[6-(R61 )-piridin-3-il]-fenila ou 4-[6-(R61 )-piridin- 3-il]-fenila, em que R61 é metóxi; tal como, por exemplo, qualquer um selecionado a partir de 4-[6-metóxi-piridin-3-il]-fenila e 3-[6-metóxi-piridin-3-il]-fenila.
Especificamente, como um radical Ha1 substituído por R61 exemplar pode ser explicitamente mencionado, por exemplo, qualquer um selecionado a partir de: 4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-fenila, 3-[2-(4-metil- piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-fenila, 4-[6-amino-piridin-3-il]-fenila, 3-[6-amino-piridin-3-il]-fenila, 4-[6-metóxi-piridin-3-il]-fenila, 3-[6-metóxi-piridin-3-il]-fenila, 3-(1 N-metil-pirazol-4-il)-fenila, 4-(1 N-metil-pirazol-4-il)-fenila, e 4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-fenila. Mais especificamente como um radical Ha1 substituído por R61 exemplar pode ser explicitamente mencionado, por exemplo, qualquer um selecionado a partir de: 4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-fenila, 3-[2-(4-metil- piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-fenila, 4-[6-amino-piridin-3-il]-fenila, e 4-(1N-metil-pirazol-4-il)-fenila.
Como parte dos radicais Hh1, Ah1 e Ha1, os grupos heteroarila mencionados selecionados a partir de um grupo que consiste em radicais heteroarila moníclicos de 5- ou 6- elementos compreendendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado a partir do grupo que con- siste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, podem ser escolhidos, por exemplo, a partir do grupo que consiste em radicais heteroarila de 5- elementos, pirro- lila, furanila, tiofenil, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, imidazolila e pirazolila, e, os radicais heteroarila de 6- elementos, piridinila, pirimidinila, pirazinila e piridazinila. Ha2 é um radical heteroarilarila feito de um grupo heteroarila se- lecionado a partir de um grupo que consiste em radicais heteroarila bicícli- cos fundidos de 9- ou 10- elementos compreendendo um, dois ou três hete- roátomos, cada um dos quais é selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um grupo arila selecionado a partir de um grupo que consiste em fenila e naftila, pelo qual os ditos grupos heteroa- rila e arila são ligados através de uma ligação única, e pelo que Ha2 está ligado através da dita porção de arila ao grupo molecular original.
Uma modalidade particular dos ditos radicais Ha2 refere-se aos radicais heteroaril-fenila, particularmente os radicais 3-(heteroaril)-fenila ou 4-(heteroaril)-fenila.
Outra modalidade particular dos ditos radicais Ha2 refere-se aos radicais heteroaril-fenila, particularmente os radicais 3-(heteroaril)-fenila ou 4-(heteroaril)-fenila, em que a porção de heteroarila contém urn anel de ben- zeno.
Outra modalidade particular dos ditos radicais Ha2 refere-se aos radicais heteroaril-fenila, particularmente os radicais 3-(heteroaril)-fenila ou 4-(heteroaril)-fenila, em que a porção de heteroarila contém urn anel de ben- zeno, e por meio da qual a porção de heteroarila é acoplada através do dito anel de benzeno à porção de fenila. Ha2 pode incluir, sem estar restrito a isso, o indolil-fenila, benzo- tiofenil-fenila, benzofuranil-fenila, benzoxazolil-fenila, benzotiazolil-fenila, indazolil-fenila, benzoimidazolil-fenila, benzoisoxazolil-fenila, benzoisotiazolil- fenila, benzofurazanil-fenila, benzotriazolil-fenila, benzotiadiazolil-fenila, qui- nolinil-fenila, isoquinolinil-fenila, quinazolinil-fenila, quinoxalinil-fenila, cinoli- nil-fenila, indolizinil-fenila ou naftiridinil-fenila.
Em um detalhe especial, radicais Ha2 exemplares podem incluir 3-(indolil)-fenila ou 4-(indolil)-fenila.
Em um detalhe especial adicional, radicais Ha2 exemplares po- dem incluir 3-(indol-5-il)-fenila ou 4-(indol-5-il)-fenila. Ha3 é um radical heteroarilarila feito do grupo heteroarila sele- cionado a partir de um grupo que consiste em radicais heteroarila monocícli- cos de 5- elementos, compreendendo três ou quatro heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um grupo arila selecionado a partir de um grupo que consiste em fenila e naftila, pelo que os ditos grupos heteroarila e arila são ligados juntos através de uma ligação única, e por meio do qual Ha3 é ligado através da dita porção de arila ao grupo molecular original.
Uma modalidade particular dos ditos radicais Ha3 refere-se aos radicais heteroaril-fenila, particularmente os radicais 3-(heteroaril)-fenila ou 4-(heteroaril)-fenila.
Ha3 pode incluir, sem estar sendo restrito a isso, os radicais tia- diazolil-fenila (por exemplo [1,3,4]tiadiazol-2-il-fenila ou [1,2,5]tiadiazol-3-il- fenil), oxadiazolil-fenila (por exemplo [1,3,4]oxadiazol-2-il-fenila ou [1,2,4] oxadiazol-5-il-fenil), triazolil-fenila (por exemplo triazol-1-il-fenila ou de [1,2,3] triazol-4-il) ou tetrazolil-fenila (por exemplo tetrazol-1-il-fenila ou tetrazol-5-il- fenil).
Em um detalhe especial, os radicais Ha3 exemplares podem in- cluir triazolil-fenila, por exemplo 3-(triazolil)-fenila ou 4-(triazolil)-fenila.
Um um detalhe especial adicional, os radicais Ha3 exemplares podem incluir 3-[1,2,3]triazol-4-il-fenila ou 4-[1,2,3]triazol-4-il-fenila.
Como exemplo não limitante de derivados de Ha3 substituídos por R61 pode ser mencionado {1 N-(R61 )-[1,2,3]triazolil}-fenila, tal como por exemplo {1 N-(R61 )-[1,2,3]triazol-4-il}-fenila, como 3-{1N-(R61)-[1,2,3]triazol- 4-il}-fenila ou 4-{1 N-(R61 )-[1,2,3]triazol-4-il}-fenila.
Como radicais Ha3 substituídos por R61 exemplares podem ser mencionados mais detalhadamente, por exemplo, 3-[1N-(R61)-1,2,3-triazol- 4-il]-fenila ou 4-{1N-(R61)-[1,2,3]triazol-4-il}-fenila, em que R61 é -T2-N(R611)R612, em que T2 é dimetileno ou trimetileno, e R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um radical piperidino, pirrolidino, morfolino ou 4N-metil-piperazino; tais como por exemplo 4-{1-(2-morfolin-4-il-etil)-[1,2,3]triazol-4-il}- fenila ou 4-{1 -(2-piperidin-1 -il-etil)-[1,2,3]triazol-4-il}-fenila. Ha4 é um radical heteroarilarila feito de um grupo heteroarila se- lecionado a partir de um grupo que consiste em radicais heteroarila bicícli- cos fundidos parcialmente saturados de 9- ou 10- elementos, compreenden- do um anel de benzeno livre de heteroátomo e um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxi- gênio e enxofre, e um grupo arila selecionado de um grupo que consiste em fenila e naftila, pelo qual os ditos grupos heteroarila e arila são ligados jun- tos através de uma ligação única, e pelo que Ha4 está ligado através da dita porção de arila ao grupo molecular original.
Uma modalidade em particular dos ditos radicais Ha4 refere-se aos radicais heteroaril-fenila, particularmente 3-(heteroaril)-fenila ou 4- (heteroaril)-fenila.
Outra modalidade particular dos ditos radicais Ha4 refere-se aos radicais heteroaril-fenila, particularmente radicais 3-(heteroaril)-fenila ou 4- (heteroaril)-fenila, por meio dos quais a porção de heteroarila está ligada através de seu anel de benzeno à porção de fenila.
Ha4 pode incluir, sem estar restrito a isso, indolinil-fenila, isoin- dolinil-fenila, (1,2,3,4-tetraidroquinolinil)-fenila ou (1,2,3,4-tetraidroisoquino- inil)-fenila, (2,3-diidrobenzofuranil)-fenila, (2,3-diidrobenzotiofenil)-fenila, (benzo[1,3]dioxolil)-fenila, (2,3-diidrobenzo[1,4]dioxinil)-fenila, cromanil- fenila, cromenil-fenila ou (2,3-diidrobenzo[1,4]oxazinil)-fenila.
Em um detalhe especial, radicais Ha4 exemplares podem incluir (benzo[1,3]dioxolil)-fenila, por exemplo 3-(benzo[1,3]dioxolil)-fenila ou 4- (benzo[1,3]dioxolil)-fenila, tais como, por exemplo, (benzo[1,3]dioxol-5-il)- fenila, por exemplo 3-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-fénila ou 4-(benzo[1,3]dioxol-5- il)-fenila.
Ainda em um detalhe especial, radicais Ha4 exemplares podem incluir (2,3-diidrobenzofuranil)-fenila, por exemplo 3-(2,3-diidrobenzofuranil)- fenila ou 4-(2,3-diidrobenzofuranil)-fenila, tal como, por exemplo, (2,3- diidrobenzofuran-5-il)-fenila ou (2,3-diidrobenzofuran-6-il)-fenila, por exemplo 3-(2,3-diidrobenzofuran-5-il)-fenila ou 4-(2,3-diidrobenzofuran-5-il)-fenila.
Em um detalhe especial adicional, os radicais Ha4 exemplares podem incluir 4-(2,3-diidrobenzofuran-5-il)-fenila.
Har2 representa um anel heteroaromático não saturado monocí- clico de 5- ou 6- elementos compreendendo um a três heteroátomos, cada um dos quais é selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre. Har2 pode incluir, sem estar restrito a isso, tiofeno, oxa- zol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, pirazol, triazol, tiadiazol, oxadiazol, piridina, pirimidina, pirazina ou piridazina.
Em um detalhe especial, um radical Har2 exemplar pode ser pi- ridina. Cyd representa um sistema de anel da fórmula la, que está li- gado ao átomo de nitrogênio do grupo carboxamida através da porção A. Cyd pode incluir, sem estar restrito a isso, 2-aminofenila substituída por R71 e/ou R72.
Em um detalhe especial, um radical Cyd exemplar pode ser 2- aminofenila.
Naftila, sozinha ou como parte de outro grupo, inclui naftalen-1- ila e naftalen-2-ila.
No significado da presente invenção, deve-se entender que, quando duas porções estruturais dos compostos, de acordo com esta inven- ção, são ligados através de um constituente em que têm o significado "liga- dos", então as ditas duas porções estão diretamente ligadas uma a outra através de uma ligação única.
Quando R61 tem o significado de -U-T3-N(R613)R614, em que U representa -C(O)NH-, então R61 é o radical -C(O)NH-T3-N(R613)R614.
Como é do conhecimento da pessoa versada, as expressões morfolino, 4N-(1-4C-alquil)-piperazino, pirrolidino e similares representam morfolin-4-ila, 4N-(1-4C-alquil)-piperazin-1-ila, pirrolidin-1 -ila e similares, res- pectivamente.
Em geral, a menos que mencionado de outra maneira, os grupos heterocíclicos mencionados aqui, referem-se a todas as formas isoméricas possíveis dos mesmos.
Os grupos heterocíclicos mencionados aqui referem-se, a menos que seja de outra maneira mencionado, em particular a todos dos isômeros posicionais possíveis dos mesmos.
Assim, por exemplo, o termo piridila ou piridinila, sozinho ou co- mo parte de outro grupo, inclui piridin-2-ila, piridin-3-ila e piridin-4-ila.
Constituintes que são opcionalmente substituídos, como estabe- lecido aqui podem ser substituídos, a menos que de outra maneira mencio- nado, em qualquer posição possível.
Os grupos carbocíclicos, sozinhos ou como parte de outros gru- pos mencionados aqui a seguir podem ser substituídos por seus substituin- tes fornecidos ou grupos moleculares originais, a menos que de outra ma- neira mencionado, em qualquer átomo de carbono de anel substituível.
Os grupos heterocíclicos, sozinhos ou como parte de outros gru- pos mencionados aqui, podem ser substituídos por seus substituintes forne- cidos ou grupos moleculares originais, a menos que de outra maneira men- cionado, em qualquer posição possível, tal como por exemplo em qualquer átomo de carbono ou de nitrogênio de anel substituível.
Aneis contendo átomos de nitrogênio (-N=) de anel do tipo imino quaternizável podem ser preferivelmente não quaternizávies nesses átomos de nitrogênio de anel do tipo quaternizado, pelos substituintes mencionados ou grupos moleculares originais.
Qualquer heteroátomo de um anel heterocíclico com valências não satisfatórias mencionado aqui, é de supor que tenham o(s) átomo(s) de hidrogênio para satisfazer as valências.
Quando qualquer variável ocorre mais de uma vez em qualquer constituente, cada definição é independente.
Sais apropriados para compostos da fórmula I - dependendo da substituição - são todos os sais de adição de ácido ou todos os sais com bases. Podem ser mencionar em particular ácidos e bases inorgânicos e orgânicos, farmacologicamente toleráveis, que costumam ser usados em farmácia. Os apropriados são, por outro lado, insolúveis na água e, particu- larmente, os sais de adição de ácido solúvel na água com ácidos tais como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucônico, ácido benzói- co, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)benzóico, ácido butírico, ácido sulfossalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico tal como ácido (-)-L-málico ou áci- do (+)-D-málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartári- co tal como ácido (+)-L-tartárico ou ácido (-)-D-tartárico ou ácido meso- tartárico, ácido embônico, ácido esteárico, ácido toluenossulfônico, ácido metanossulfônico ou ácido 3-hidróxi-2-naftóico, os ácidos sendo emprega- dos em preparação de sais - dependendo de se um ácido mono- ou polibá- sico é afetado, e dependendo de que sal é desejado - em uma relação quantitativa equimolar ou uma que difere a partir disso.
No contexto do anterior, como ácidos adicionais que podem ser usados na preparação de possíveis sais de compostos da fórmula I, pode ser mencionado qualquer um selecionado a partir de ácido adípico, ácido L- ascórbico, ácido L-aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido 4-acetamido- benzóico, ácido (+)-canfórico, ácido (+)-canfor-10-sulfônico, ácido caprílico (ácido octanóico), ácido dodecilsulfônico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidróxi-etanossulfônico, ácido fórmico, ácido galac- tárico, ácido gentíssico, ácido D-glucoeptônico, ácido D-glucurônico, ácido glutâmico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido hipúrico, ácido láctico tal como ácido D-láctico ou ácido L-láctico, ácido malônico, ácido mandélico tal como ácido (+)-mandélico ou ácido (-)-mandélico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido palmítico, ácido piroglutâmico tal como ácido L-piroglutâmico, ácido hidroiodídrico, ácido ciclâmico, ácido tiociânico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido glicerofosfórico, ácido 1 -hidróxi-2- naftóico, ácido salicílico, ácido 4-aminossalicílico, ácido glicólico, ácido olei- co, ácido glutárico, ácido cinâmico, ácido caprônico, ácido isobutírico, ácido propiònico, ácido cáprico, ácido undecilênico e ácido orótico.
Por outro lado, sais com bases são - dependendo da substitui- ção - também apropriados. Como exemplos de sais com bases são men- cionados o lítio, sódio, potássio, cálcio, alumínio, magnésio, titânio, amónio, sais de meglumina ou guanidinio, aqui, também, as bases sendo emprega- das em preparação de sais em uma relação quantitativa equimolar, ou uma diferindo a partir disso.
Sais farmacologicamente intoleráveis, que podem ser obtidos, por exemplo, como produtos de processo durante a preparação dos com- postos, de acordo com a invenção em uma escala industrial, são converti- dos em sais farmacologicamente toleráveis por processos conhecidos da pessoa versada na técnica.
De acordo com os conhecimentos dos versados na técnica, os compostos da fórmula I da invenção como também seus sais podem conter, por exemplo, quando isolados em forma cristalina, quantidades variáveis de solventes. Incluídos no escopo da invenção, portanto, estão todos os solva- tos e em particular todos os hidratos dos compostos da fórmula I, como também todos os solvatos e em particular todos os hidratos de sais dos compostos da fórmula I.
Em uma modalidade desta invenção, os sais dos compostos da fórmula I incluem sais de compostos da fórmula I com ácido clorídrico.
Os substituintes R61 e R62 de compostos da fórmula I podem ser ligados em qualquer posição possível do radical Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3, Ha4 ou Ah1, pelo que é dada uma ênfase ao acoplamento no anel terminal; em outra modalidade, Q1 é monossubstituído por R61, e é Aa1, Hh1, Ha1 ou Ah1, pelo que ênfase é dada ao acoplamento de R61 no anel terminal; em ainda outra modalidade, R6 é Aa1, Ha1 ou Ha2, cada um dos quais é monossubstituído por R61, pelo que ênfase é dada ao acopla- mento de R61 no anel terminal; em ainda outra modalidade, R6 é Aa1, Hh1, Ha1, Ha2 ou Ah1, cada um dos quais é monossubstituído por R61, pelo que ênfase é dada à ligação de R61 no anel terminal; em ainda outra modalidade, R6 é Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3 ou Ah1, cada um dos quais é monossubstituído por R61, pelo que é dado ênfa- se ao acoplamento de R61 no anel terminal; em ainda outra modalidade, R6 é Ha2, Ha3 ou Ha4, cada um dos quais é não substituído.
Dentro do significado desta invenção, o anel terminal de Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3, Ha4 ou Ah1 refere-se àquela porção do anel desses radicais que não está diretamente ligada à porção de T1.
A pessoa versada na técnica sabe, por conta de seu conheci- mento como versado na técnica, de que certas combinações das caracterís- ticas variáveis mencionadas na descrição desta invenção podem levar a compostos quimicamente menos estáveis. Isto pode se aplicar, por exem- plo, a certos compostos, em que - de uma maneira desvantajosa para a es- tabilidade química - dois heteroátomos (S, N ou O) se encontrariam direta- mente ou só seriam separados por um átomo de carbono. Esses compos- tos, de acordo com esta invenção, em que a combinação dos substituintes variáveis acima mencionados não levam aos compostos quimicamente me- nos estáveis, são portanto preferidos.
Compostos de acordo com o aspecto A da presente invenção de mérito particular a serem mencionados são àqueles compostos da fórmula I em que R1 é hidrogênio ou 1-4C-alquila, R2 é hidrogênio ou 1-4C-alquila, R3 é hidrogênio ou 1-4C-alquila, R4 é hidrogênio ou 1-4C-alquila, R5 é hidrogênio ou 1-4C-alquila, R6 é -T1-Q1, em que T1 é uma ligação, ou Q1 é substituído por R61 e/ou R62, e é Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3, Ha4 ou Ah1, ou Q1 é não substituído, e é Ha2, Ha3 ou Ha4, em que R61 é 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, hidroxila, trifluorometila, halogê- nio, hidróxi-1-4C-alquila, 1-4C-alquilsulfonilamino, tolilsulfonilamino, fenilsul- fonilamino, 1-4C-alquilcarbonilamino, di-1-4C-alquilaminossulfonila, -T2- N(R611)R612, -U-T3-N(R613)R614, -T4-Het3, ou -V-T5-Het4, em que T2 é uma ligação ou 1-4C-alquileno, R611 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila, 1-4C-alcóxi-2- 4C-alquila, 1-4C-alquilcarbonoil, ou 1-4C-alquilsulfonila, R612 é hidrogênio ou 1-4C-alquila, ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que Het1 é morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino ou 4N-(1-4C- alquil)-piperazino, U é -O- (oxigênio) ou -C(O)NH-, T3 é 2-4C-alquileno, R613 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila, 1-4C-alcóxi-2- 4C-alquila, 1-4C-alquilcarbonoil, ou 1 -4C-alquilsulfonila, R614 é hidrogênio ou 1-4C-alquila, ou R613 e R614 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um Het2 de anel heterocíclico, em que Het2 é morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino ou 4N-(1-4C- alquil)-piperazino, T4 é uma ligação ou 1-4C-alquileno, Het3 é 1 N-(1 -4C-alquil)-piperidinila ou 1 N-(1-4C-alquil)-pirroli- dinila, V é -O- (oxigênio) ou -C(O)NH-, T5 é uma ligação, ou 1-4C-alquileno, Het4 é 1 N-(1-4C-alquil)-piperidinila ou 1 N-( 1 -4C-alquil)-pirroli- dinila, R62 é 1-4C-alquila, Aa1 é bifenila, Hh1 é um radical biseteroarila feito de dois grupos heteroarila, que são selecionados independentemente de um grupo que consiste em radicais heteroarila monociclos 5- ou 6- elementos, compreendendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e que são ligados juntos através de uma ligação única, Ah1 é um radical fenil-heteroarila feito de um grupo fenila e um grupo heteroarila selecionado de um grupo que consiste em radicais hetero- arila monocíclicos 5- ou 6- elementos, compreendendo um ou dois heteroá- tomos, cada dos quais é selecionado a partir do grupo que consiste em ni- trogênio, oxigênio e enxofre, pelo que os ditos grupos fenila e heteroarila são ligados através de uma ligação única, e pelo que Ah1 é ligado através da dita porção de heteroarila ao grupo molecular original, Ha1 é um radical heteroaril-fenila feito de grupo heteroarila sele- cionado de um grupo que consiste em radicais heteroarila monocíclicos de 5- ou 6- elementos, compreendendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um grupo fenila, pelo que os ditos grupos heteroarila e fenila são ligados juntos através de uma ligação única, e pelo que Ha1 está ligado a- través da dita porção de fenila ao grupo molecular original, Ha2 é um radical heteroaril-fenila feito de um grupo heteroarila selecionado a partir de um grupo que consiste em radicais heteroarila bicí- clicos fundidos de 9- ou 10- elementos compreendendo um, dois ou três he- teroátomos, cada um dos quais é selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um grupo fenila, pelo que os ditos gru- pos heteroarila e fenila estão ligados juntos através de uma ligação única e pelo que Ha2 está ligado através da dita porção de fenila ao grupo molecu- lar original, Ha3 é um radical heteroaril-fenila feito de um grupo heteroarila selecionado a partir de um grupo que consiste em radicais heteroarila mo- nocíclicos de 5- elementos compreendendo três ou quatro heteroátomos, cada um dos quais é selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogê- nio, oxigênio e enxofre, e um grupo fenila, pelo que os ditos grupos heteroa- rila e fenila estão ligados juntos através de uma ligação única, e pelo que Ha3 está ligado através da dita porção de fenila ao grupo molecular original, Ha4 é um radical heteroaril-fenila feito de um grupo heteroarila selecionado a partir de um grupo que consiste em radicais heteroarila bicí- clicos fundidos parcialmente saturados de 9- ou 10- elementos compreen- dendo um anel de benzeno de heteroátomos livre de um ou dois heteroáto- mos, cada um dos quais é selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um grupo fenila, pelo que os ditos grupos heteroarila e fenila estão ligados através de uma ligação única, e pelo que Ha4 está ligado através da dita porção de fenila ao grupo molecular original, R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila, e os sais desses compostos.
Compostos de acordo com o aspecto A da presente invenção de mérito particular a serem mencionados são àqueles compostos da fórmula I em que R1 é hidrogênio, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é -T1-Q1, em que T1 é uma ligação, ou Q1 é substituído por R61 e/ou R62 no anel terminal, e é Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3, Ha4 ou Ah1, ou Q1 é não substituído, e é Ha2, Ha3 ou Ha4, em que R61 é 1 -2C-alquila, 1-2C-alcóxi, hidroxila, trifluorometila, halogê- nio, hidróxi-1 -2C-alquila, 1-2C-alquilsulfonilamino, 1-2C-alquilcarbonilamino, di-1-2C-alquilaminossulfonila, -T2-N(R611)R612, -U-T3-N(R613)R614, -T4- Het3, ou -V-T5-Het4, em que T2 é uma ligação ou 1-4C-alquileno de cadeia reta, R611 é hidrogênio, 1-2C-alquila, 3-5C-cicloalquila, 1-2C-alcóxi-2- 3C-alquila, 1-2C-alquilcarbonila, ou 1 -2C-alquilsulfonila, R612 é hidrogênio ou 1-2C-alquila, ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que Het1 é morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino ou 4N-(1-2C- alquil)-piperazino, U é -O- (oxigênio) ou -C(O)NH-, T3 é 2-4C-alquileno de cadeia reta, R613 é hidrogênio, 1-2C-alquila, 3-5C-cicloalquila, 1-2C-alcóxi-2- 3C-alquila, 1-2C-alquilcarbonila, ou 1 -2C-alquilsulfonila, R614 é hidrogênio ou 1-2C-alquila, ou R613 e R614 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het2, em que Het2 é morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino ou 4N-(1-2C- alquil)-piperazino, T4 é uma ligação ou 1-4C-alquileno de cadeia reta, Het3 é 1 N-(1-2C-alquil)-piperidinila ou 1 N-(1 -2C-alquil)-pirrolidi- nila, V é -O- (oxigênio) ou -C(O)NH-, T5 é uma ligação ou 1-4C-alquileno de cadeia reta, Het4 é 1 N-(1 -2C-alquil)-piperidinila ou 1 N-(1 -2C-alquil)-pirrolidi- nila, R62 é 1-2C-alquila, Aa1 é 1,1'-bifenil-3-ila ou 1,1 ‘-bifenil-4-ila, Hh1 é urn radical biseteroarila feito de dois grupos heteroarila, que são selecionados independentemente de um grupo consistindo em radi- cais heteroarila monocíclicos de 5- ou 6- elementos, compreendendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e que são ligados juntos através de uma ligação única, Ah1 é um radical fenil-heteroarila feito de um grupo fenila e um grupo heteroarila selecionados de um grupo que consiste em radicais hete- roarila monocíclicos de 5- ou 6-elementos, compreendendo um ou dois hete- roátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que consiste em ni- trogênio, oxigênio e enxofre, pelo que os ditos grupos fenila e heteroarila grupos são ligados através de uma ligação única, e pelo que Ah1 é ligado através da dita porção de heteroarila ao grupo molecular original, Ha1 é um radical 3-(heteroaril)-fenila ou 4-(heteroaril)-fenila cada um feito de um grupo heteroarila selecionado de um grupo que consiste em radicais heteroarila monocíclicos de 5- ou 6- elementos compreendendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que con- siste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um grupo fenila, pelo que os ditos grupos heteroarila e fenila são ligados juntos através de uma ligação única, e pelo que Ha1 é ligado através da dita porção de fenila ao grupo molecular original, Ha2 é um radical 3-(heteroaril)-fenila ou 4-(heteroaril)-fenila cada um feito de um grupo heteroarila selecionado de um grupo que consiste em radicais heteroarila bicíclicos de 9- ou 10- elementos, compreendendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que con- siste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um grupo fenila, pelo que os ditos grupos heteroarila e fenila são ligados juntos através de uma ligação única, e pelo que Ha2 é ligado através da dita porção de fenila ao grupo molecular original, Ha3 é um radical 3-(heteroaril)-fenila ou 4-(heteroaril)-fenila cada um feito de um grupo heteroarila selecionado de um grupo que consiste em radicais heteroarila monocíclicos de 5- ou 6- elementos, compreendendo três ou quatro heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um grupo fenila, pelo que os ditos grupos heteroarila e fenila são ligados juntos através de uma liga- ção única, e por meio da qual Ha3 é ligado através da dita porção de fenila ao grupo molecular original, Ha4 é um radical 3-(heteroaril)-fenila ou 4-(heteroaril)-fenila cada um feito de um grupo heteroarila selecionado de um grupo que consiste em radicais heteroarila bicíclicos fundidos parcialmente saturados de 9- ou 10- elementos, compreendendo um anel de benzeno livre de heteroátomo e um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que con- siste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um grupo fenila, pelo que os ditos grupos heteroarila e fenila são ligados juntos através de uma ligação única, por meio da qual Ha4 é ligado através da dita porção de fenila ao grupo mo- lecular original, R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila, e os sais desses compostos.
Compostos de acordo com o aspecto A da presente invenção mais dignos de serem mencionados são àqueles compostos da fórmula I em que R1 é hidrogênio, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogénio, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é -T1-Q1, em que T1 é uma ligação, ou Q1 é substituído por R61 e/ou R62 no anel terminal, e é Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3, Ha4 ou Ah1, ou Q1 é não substituído, e é Ha2, Ha3 ou Ha4, em que R61 é metila, metóxi, hidroxila, trifluorometila, hidroximetila, me- tilsulfonilamino, metilcarbonilamino, dimetilàminossulfonila, -T2-N(R611) R612, -U-T3-N(R613)R614, -T4-Het3, ou -V-T5-Het4, em que T2 é uma ligação, metileno, dimetileno ou trimetileno, R611 é hidrogênio, metila, ciclopropila, ciclopentila, 2-metoxietila, acetila ou metilsulfonila, R612 é hidrogênio ou metila, ou R611 e R612 juntos com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que Het1 é morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino ou 4-metil- piperazino, U é -O- (oxigênio) ou -C(O)NH-, T3 é dimetileno ou trimetileno, R613 é hidrogênio, metila, ciclopropila, ciclopentila, 2-metoxietila, acetila ou metilsulfonila, R614 é hidrogênio ou metila, ou R613 e R614 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het2, em que Het2 é morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino ou 4-metil- piperazino, T4 é uma ligação, metileno, dimetileno ou trimetileno, Het3 é 1 -metil-piperidinila ou 1 -metil-pirrolidinila, V é -O- (oxigênio) ou -C(O)NH-, T5 é uma ligação, metileno, dimetileno ou trimetileno, Het4 é 1-metil-piperidinila ou 1-metil-pirrolidinila, R62 é metila, Aa1 é 1,1 '-bifenil-3-ila, ou 1,1 '-bifenil-4-ila, Hh1 é um radical biseteroarila feito de dois grupos heteroarila, que são selecionados independentemente de um grupo que consiste em pirrolila, furanila, tiofenila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, imidazo- lila, pirazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila e piridazinila, e que são ligados juntos através de uma ligação única, tal como, por exemplo, Hh1 é piridinil-tiofenila, tiazolil-tiofenila, pirazolil-tiofenila, bipiridi- la, pirazolil-piridinila, ou tiazolil-piridinila, Ah1 é um radical fenil-heteroarila feito de um grupo fenila e um grupo heteroarila selecionados de um grupo que consiste em pirrolila, furani- la, tiofenila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila e piridazinila, pelo que os ditos grupos fenila e heteroarila são ligados juntos através de uma ligação única, por meio da qual Ah1 é ligado através da dita porção de heteroarila ao molecular original, tal como, por exemplo, Ah1 é fenil-tiofenila, ou fenil-piridinila, Ha1 é um radical 3-(heteroaril)-fenila ou 4-(heteroaril)-fenila cada um feito de um grupo heteroarila selecionado de um grupo que consiste em pirrolila, furanila, tiofenila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, imidazo- lila, pirazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila e piridazinila, e um grupo fenila, pelo que os ditos grupos heteroarila e fenila são ligados juntos através de uma ligação única, e pelo que Ha1 é ligado através da dita porção de fenila ao grupo molecular original, tal como, por exemplo, Ha1 é 3-(piridinil)-fenila, 3-(tiazolil)-fenila, 3-(pirazolil)-fenila, 3- (isoxazolil)-fenila, 4-(piridinil)-fenila, 4-(tiazolil)-fenila, 4-(pirazolil)-fenila, ou 4- (isoxazolil)-fenila, Ha2 é um radical 3-(heteroaril)-fenila ou 4-(heteroaril)-fenila cada um feito de um grupo heteroarila selecionado de um grupo que consiste em indolila, benzotiofenila, benzofuranila, benzoxazolila, benzotiazolila, indazoli- la, benzoimidazolila, benzoisoxazolila, benzoisotiazolila, benzofurazanila, benzotriazolila, benzotiadiazolila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, qui- noxalinila, cinolinila, indolizinila e naftiridinila, e um grupo fenila, pelo que os ditos grupos heteroarila e fenila são ligados juntos através de uma ligação única, e através do qual Ha2 é ligado através da dita porção de fenila ao grupo molecular original, tal como, por exemplo, Ha2 é 3-(indolil)-fenila, ou 4-(indolil)-fenila, Ha3 é um radical 3-(heteroaril)-fenila ou 4-(heteroaril)-fenila cada um feito de um grupo heteroarila selecionado de um grupo que consiste em tiadiazolila, oxadiazolila, triazolila e tetrazolila, e um grupo fenila, pelo que os ditos grupos heteroarila e fenila são ligados juntos através de uma ligação única, e pelo que Ha3 é ligado através da dit porção de fenila ao grupo mo- lecular original, tal como, por exemplo, Ha3 é 3-(triazolil)-fenila, ou 4-(triazolil)-fenila, Ha4 é um radical 3-(heteroaril)-fenila ou 4-(heteroaril)-fenila cada um feito de um grupo heteroarila selecionado a partir de um grupo que con- siste em indolinila, isoindolinila, 1,2,3,4-tetraidroquinolinila, 1,2,3,4-tetraidro- isoquinolinila, 2,3-diidrobenzofuranila, 2,3-diidrobenzotiofenila, benzo[1,3]di- oxolila, 2,3-diidrobenzo[1,4]dioxinila, cromanila, cromenila e 2,3-diidrobenzo [1,4]oxazinila, e um grupo fenila, por meio do qual os ditos grupos heteroari- la e fenila são ligados juntos através de uma ligação única, e pelo que Ha3 é ligado através da dita porção de fenila ao grupo molecular original, tal como, por exemplo, Ha4 é 3-(benzo[1,3]dioxolil)-fenila, 4-(benzo[1,3]dioxolil)-fenila, 3- (2,3-diidrobenzofuranil)-fenila, ou 4-(2,3-diidrobenzofuranil)-fenila, R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila, e os sais desses compostos.
Compostos de acordo com o aspecto A da presente invenção a serem enfatizados são àqueles compostos da fórmula I em que R1 é hidrogênio, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é -T1-Q1, em que T1 é uma ligação; ou Q1 é substituído por R61 no anel terminal, e é Aa1 ou Ah1, em que Aa1 é 1,1 '-bifenil-3-ila, ou 1,1 ‘-bifenil-4-ila, tal como, por exemplo, 3'-(R61 )-1,1 '-bifenil-3-ila, 4'-(R61 )-1,1’-bifenil-3-ila, 3’-(R61 )-1,1 '- bifenil-4-ila ou 4'-(R61 )-1,1 '-bifenil-4-ila, Ah1 é fenil-tiofenila, ou fenil-piridinila, tal como, por exemplo, [3-(R61 )-fenil]-tiofenila, [4-(R61 )-fenil]-tiofenila, [3-(R61 )-fenil]- piridinila ou [4-(R61 )-fenil]-piridinila, por exemplo 5-[3-(R61)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[4-(R61)-fenil]-tiofen- 2-ila, 2-[3-(R61)-fenil]-piridin-4-ila, 2-[4-(R61)-fenil]-piridin-4-ila, 6-[3-(R61)- fenil]-piridin-3-ila ou 6-[4-(R61 )-fenil]-piridin-3-ila, em que R61 é metóxi, hidroxila, trifluorometila, hidroximetila, metilsulfoni- lamino, metilcarbonilamino, dimetilaminossulfonila, -T2-N(R611)R612, -U- T3-N(R613)R614, -T4-Het3, ou -V-T5-Het4, em que T2 é uma ligação, metileno, dimetileno ou trimetileno, R611 é hidrogênio, metila, ciclopropila, ciclopentila, 2-metoxietila, acetila ou metilsulfonila, R612 é hidrogênio ou metila, ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que Het1 é morfolino, piperidino, pirrolidino ou 4-metil-piperazino, U é -0- (oxigênio) ou -C(O)NH-, T3 é dimetileno ou trimetileno, R613 é metila, R614 é metila, ou R613 e R614 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het2, em que Het2 é morfolino, piperidino, pirrolidino ou 4-metil-piperazino, T4 é uma ligação, metileno, dimetileno ou trimetileno, Het3 é 1-metil-piperidinila ou 1-metil-pirrolidinila, V é -0- (oxigênio) ou -C(O)NH-, T5 é uma ligação, metileno, dimetileno ou trimetileno, Het4 é 1-metil-piperidinila ou 1-metil-pirrolidinila; ou Q1 é substituído por R61 no anel terminal, e é Hh1 ou Ha1, em que Hh1 é piridinil-tiofenila, ou bipiridila, tal como, por exemplo, [2-(R61 )-piridin-4-il]-tiofenila ou [6-(R61 )-piridin-3-il]-tiofenila, por exemplo 5-[2-(R61)-piridin-4-il]-tiofen-2-ila ou 5-[6-(R61)- piridin-3-il]-tiofen-2-ila, ou [2-(R61 )-piridin-4-il]-piridinila ou [6-(R61 )-piridin-3-il]-piridinila, por exemplo 2-[2-(R61 )-piridin-4-il]-piridin-4-ila, 2-[6-(R61)-piridin- 3-il]-piridin-4-ila, 6-[2-(R61)-piridin-4-il]-piridin-3-ila ou 6-[6-(R61)-piridin-3-il]- piridin-3-ila, Ha1 é 3-(piridinil)-fenila, ou 4-(piridinil)-fenila, tal como, por exemplo, 3-[2-(R61 )-piridin-4-il]-fenila, 3-[6-(R61 )-piridin-3-il]-fenila, 4-[2- (R61 )-piridin-4-il]-fenila ou 4-[6-(R61 )-piridin-3-il]-fenila, em que R61 é metóxi, ou -T2-N(R611)R612, em que T2 é uma ligação, R611 é hidrogênio ou metila, R612 é hidrogênio ou metila, ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que Het1 é morfolino, piperidino, pirrolidino ou 4N-metil-piperazino; ou Q1 é 3-(1-metil-pirazolil)-fenila, 4-(1-metil-pirazolil)-fenila, 3-(metil-tiazolil)-fenila, 4-(metil-tiazolil)-fenila, 3-(dimetil-isoxazolil)-fenila, 4-(dimetil-isoxazolil)-fenila, (1 -metil-pirazolil)-tiofenila, (1 -meti l-pi razo lil)-pirid in ila, (metil-tiazolil)-tiofenila, (metil-tiazolil)-piridinila, 3-(benzo[1,3]dioxolil)-fenila, 4-(benzo[1,3]dioxolil)-fenila, 3-(2,3- diidrobenzofuranil)-fenila, 4-(2,3-diidrobenzofuranil)-fenila, 3-(1 -metil-indolil)-fenila, ou 4-(1-metil-indolil)-fenila, tal como, por exemplo, 3-( 1 -metil-pirazol-4-il)-fenila, 4-( 1 -metil-pirazol-4-il)-fenila, 3-(2-metil-tiazol-4-il)-fenila, 4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenila, 3-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-fenila, 4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)- fenila, (1 -metil-pirazol-4-il)-tiofenil por exemplo 5-( 1 -metil-pirazol-4-il)- tiofen-2-ila, (1 -metil-pirazol-4-il)-piridinila por exemplo 6-(1 -metil-pirazol-4-il)- piridin-3-ila ou 2-(1 -metil-pirazol-4-il)-piridin-4-ila, (2-metil-tiazol-4-il)-tiofenil por exemplo 5-(2-metil-tiazol-4-il)- tiofen-2-ila, (2-metil-tiazol-4-il)-piridinil por exemplo 6-(2-metil-tiazol-4-il)- piridin-3-ila ou 2-(2-metil-tiazol-4-il)-piridin-4-ila, 3-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-fenila, 4-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-fenila, 3- (2,3-diidrobenzofuran-5-il)-fenila, 4-(2,3-diidrobenzofuran-5-il)-fenila, 3-(1-metil-indol-5-il)-fenila ou 4-(1-metil-indol-5-il)-fenila; ou Q1 é 3-[1N-(R61)-pirazolil]-fenila, 4-[1N-(R61)-pirazolil]-fenila, [1 N-(R61 )-pirazolil)-tiofenila, [1 N-(R61 )-pirazolil)-pirid inila, 3-[1 N-(R61 )-triazolil]-fenila, ou 4-[1 N-(R61 )-triazolil]-fenila, tal como, por exemplo, 3-[1 N-(R61 )-pirazol-4-il]-fenila, 4-[1 N-(R61 )-pirazol-4-il]-fenila, [1 N-(R61 )-pirazol-4-il)-tiofenila por exemplo 5-[1N-(R61)-pirazol- 4-il)-tiofen-2-ila, [1 N-(R61 )-pirazol-4-il)-piridinila por exemplo 2-[1N-(R61)-pirazol- 4-il)-piridin-4-ila ou 6-[1 N-(R61 )-pirazol-4-il)-piridin-3-ila, 3-[1 N-(R61 )-triazol-4-il]-fenila ou 4-[1 N-(R61 )-triazol-4-il]-fenila, em que R61 é -T2-N(R611)R612, ou -T4-Het3, em que T2 é dimetileno ou trimetileno, R611 é hidrogênio, metila, ciclopropila, ciclopentila, 2-metoxietila, acetila ou metilsulfonila, R612 é hidrogênio ou metila, ou R611 e R612 juntos com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um Het1 de anel heterocíclico, em que Het1 é morfolino, piperidino, pirrolidino ou 4-metil-piperazino, T4 é uma ligação, metileno, dimetileno ou trimetileno, Het3 é 1 -metil-piperidinila ou 1-metil-pirrolidinila; R7 é hidroxila; e os sais desses compostos.
Outros compostos de acordo com o aspecto A da presente in¬venção a serem enfatizados são aqueles compostos da fórmula I em que R1 é hidrogênio, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é -T1-Q1, em que T1 é uma ligação; ou Q1 é substituído por R61 no anel do terminal, e é Aa1 ou Ah1, em que Aa1 é 1,1'-bifenil-3-ila, ou 1,1'-bifenil-4-ila, tal como, por exemplo, 3'-(R61 )-1,1 '-bifenil-3-ila, 4'-(R61 )-1,1 '-bifenil-3-ila, 3'-(R61 )-1 ,T- bifenil-4-ila ou 4'-(R61)-1,1'-bifenil-4-ila, Ah1 é fenil-tiofenila, ou fenil-piridinila, tal como, por exemplo, [3-(R61 )-fenil]-tiofenila, [4-(R61 )-fenil]-tiofenila, [3-(R61 )-fenil]- piridinila ou [4-(R61 )-fenil]-piridinila, por exemplo 5-[3-(R61 )-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[4-(R61 )-fenil]-tiofen- 2-ila, 2-[3-(R61)-fenil]-piridin-4-ila, 2-[4-(R61 )-fenil]-piridin-4-ila, 6-[3-(R61)- fenil]-piridin-3-ila ou 6-[4-(R61 )-fenil]-piridin-3-ila, em que R61 é metóxi, hidroxila, trifluorometila, hidroximetila, metilsulfoni- lamino, metilcarbonilamino, dimetilaminossulfonila, -T2-N(R611 )R612, -U- T3-N(R613)R614, -T4-Het3, ou -V-T5-Het4, em que T2 é uma ligação, metileno, dimetileno ou trimetileno, R611 é hidrogênio, metila, ciclopropila, ciclopentila, 2-metoxietila, acetila ou metilsulfonila, R612 é hidrogênio ou metila, ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um Het1 de anel heterocíclico, em que Het1 é morfolino, piperidino, pirrolidino ou 4-metil-piperazino, U é -O- (oxigênio) ou -C(O)NH-, T3 é dimetileno ou trimetileno, R613 é metila, R614 é metila, ou R613 e R614 juntos com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het2, em que Het2 é morfolino, piperidino, pirrolidino ou 4-metil-piperazino, T4 é uma ligação, metileno, dimetileno ou trimetileno, Het3 é 1-metil-piperidinila ou 1-metil-pirrolidinila, V é -O- (oxigênio) ou -C(O)NH-, T5 é uma ligação, metileno, dimetileno ou trimetileno, Het4 é 1-metil-piperidinila ou 1-metil-pirrolidinila; ou Q1 é substituído por R61 no anel terminal, e é Hh1 ou Ha1, em que Hh1 é piridinil-tiofenila, ou bipiridila, tal como, por exemplo, [2-(R61 )-piridin-4-il]-tiofenila ou [6-(R61 )-piridin-3-il]-tiofenila, por exemplo 5-[2-(R61 )-piridin-4-il]-tiofen-2-ila ou 5-[6-(R61)- piridin-3-il]-tiofen-2-ila, ou [2-(R61 )-piridin-4-il]-piridinila ou [6-(R61 )-piridin-3-il]-piridinila, por exemplo 2-[2-(R61 )-piridin-4-il]-piridin-4-ila, 2-[6-(R61 )-piridin- 3-il]-piridin-4-ila, 6-[2-(R61)-piridin-4-il]-piridin-3-ila ou 6-[6-(R61 )-piridin-3-il]- piridin-3-ila, Ha1 é 3-(piridinil)-fenila, ou 4-(piridinil)-fenila, tal como, por exemplo, 3-[2-(R61 )-piridin-4-il]-fenila, 3-[6-(R61 )-piridin-3-il]-fenila, 4-[2- (R61 )-piridin-4-il]-fenila ou 4-[6-(R61)-piridin-3-il]-fenila, em que R61 é metóxi, ou -T2-N(R611)R612, em que T2 é uma ligação, R611 é hidrogênio ou metila, R612 é hidrogênio ou metila, ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que Het1 é morfolino, piperidino, pirrolidino ou 4N-metil-piperazino; ou Q1 é 3-(1 -metil-pirazolil)-fenila, 4-(1 -metil-pirazolil)-fenila, 3-(metil-tiazolil)-fenila, 4-(metil-tiazolil)-fenila, 3-(dimetil-isoxazolil)-fenila, 4-(dimetil-isoxazolil)-fenila, (l-metil-pirazolil)-tiofenila, (1 -metil-pirazolil)-piridinila, (metil-tiazolil)-tiofenila, (metil-tiazolil)-piridinila, 3-(benzo[1,3]dioxolil)-fenila, 4-(benzo[1,3]dioxolil)-fenila, 3-(2,3- diidrobenzofuranil)-fenila, 4-(2,3-diidrobenzofuranil)-fenila, 3-(1 -metil-indolil)-fenila, ou 4-(1 -metil-indolil)-fenila, tal como, por exemplo, 3-(1-metil-pirazol-4-il)-fenila, 4-(1-metil-pirazol-4-il)-fenila, 3-(2-metil-tiazol-4-il)-fenila, 4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenila, 3-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-fenila, 4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)- fenila, (1 -metil-pirazol-4-il)-tiofenila por exemplo 5-(1-metil-pirazol-4-il)- tiofen-2-ila, (1 -metil-pirazol-4-il)-piridinila por exemplo 6-(1-metil-pirazol-4-il)- piridin-3-ila ou 2-(1 -metil-pirazol-4-il)-piridin-4-ila, (2-metil-tiazol-4-il)-tiofenila por exemplo 5-(2-metil-tiazol-4-il)- tiofen-2-ila, (2-metil-tiazol-4-il)-piridinila por exemplo 6-(2-metil-tiazol-4-il)- piridin-3-ila ou 2-(2-metil-tiazol-4-il)-piridin-4-ila, 3-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-fenila, 4-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-fenila, 3- (2,3-diidrobenzofuran-5-il)-fenila, 4-(2,3-diidrobenzofuran-5-il)-fenila, 3-(1 -metil-indol-5-il)-fenila ou 4-(1 -metil-indol-5-il)-fenila; ou Q1 é 3-[1N-(R61)-pirazolil]-fenila, 4-[1 N-(R61 )-pirazolil]-fenila, [1 N-(R61 )-pirazolil)-tiofenila, [1 N-(R61 )-pirazolil)-piridinila, 3-[1 N-(R61 )-triazolil]-fenila, ou 4-[1 N-(R61 )-triazolil]-fenila, tal como, por exemplo, 3-[1 N-(R61 )-pirazol-4-il]-fenila, 4-[1 N-(R61 )-pirazol-4-il]-fenila, [1 N-(R61 )-pirazol-4-il)-tiofenila por exemplo 5-[1N-(R61)-pirazol- 4-il)-tiofen-2-ila, [1 N-(R61 )-pirazol-4-il)-piridinila por exemplo 2-[1N-(R61)-pirazol- 4-il)-piridin-4-ila ou 6-[1 N-(R61 )-pirazol-4-il)-piridin-3-ila, 3-[1 N-(R61 )-triazol-4-il]-fenila ou 4-[1 N-(R61 )-triazol-4-il]-fenila, em que R61 é -T2-N(R611)R612, ou -T4-Het3, em que T2 é dimetileno ou trimetileno, R611 é hidrogênio, metila, ciclopropila, ciclopentila, 2-metoxietila, acetila ou metilsulfonila, R612 é hidrogênio ou metila, ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que Het1 é morfolino, piperidino, pirrolidino ou 4-metil-piperazino, T4 é uma ligação, metileno, dimetileno ou trimetileno, Het3 é 1 -metil-piperidinila ou 1 -metil-pirrolidinila; R7 é 2-aminofenila; e os sais desses compostos.
Compostos de acordo com o aspecto A da presente invenção a serem mais enfatizados são aqueles compostos da fórmula I em que R1 é hidrogênio, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é -T1-Q1, em que T1 é uma ligação; ou Q1 é substituído por R61 no anel terminal, e é Aa1 ou Ah1, em que Aa1 é 1,1 '-bifenil-3-ila, ou 1,1 '-bifenil-4-ila, tal como, por exemplo, 3'-(R61 )-1,1 '-bifenil-3-ila, 4’-(R61 )-1,1 '-bifenil-3-ila, 3'-(R61 )-1, 1 bifenil-4-ila ou 4’-(R61 )-1,1’-bifenil-4-ila, Ah1 é fenil-tiofenila, ou fenil-piridinila, tal como, por exemplo, [3-(R61 )-fenil]-tiofenila, [4-(R61 )-fenil]-tiofenila, [3-(R61 )-fenil]- piridinila ou [4-(R61)-fenil]-piridinila, por exemplo 5-[3-(R61 )-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[4-(R61 )-fenil]-tiofen-2-ila, 2-[3-(R61 )-fenil]-piridin-4-ila, 2-[4-(R61 )-fenil]- piridin-4-ila, 6-[3-(R61 )-fenil]-piridin-3-ila ou 6-[4-(R61 )-fenil]-piridin-3-ila, em que R61 é qualquer um selecionado de 3-morfolin-4-il-propila, 2-mor- folin-4-il-etila, morfolin-4-il-metila, 3-(4-metil-piperazin-1-il)-propila, 2-(4-metil- piperazin-1 -il)-etila, (4-metil-piperazin-1-il)-metila, 3-pirrolidin-1 -il-propila, 2- pirrolidin-1 -il-etila, pirrolidin-1-il-metila, 3-piperidin-1-il-propila, 2-piperidin-1 -il- etila, piperidin-1-il-metila, 3-morfolin-4-il-propóxi, 2-morfolin-4-il-etóxi, 3- pirrolidin-1 -il-propóxi, 2-pirrolidin-1 -il-etóxi, 3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propóxi, 2-(4-metil-piperazin-1-il)-etóxi, 3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propóxi, 2-(1-metil- piperidin-4-il)-etóxi, 3-piperidin-1 -il-propóxi, 2-piperidin-1-il-etóxi, dimetilami- nometila, 2-dimetilamino-etila, 3-dimetilamino-propila, metilsulfonilamino, dimetilsulfamoíla, acetamido, amino, dimetilamino, morfolino, piperidino, pir¬rolidino, 4-metil-piperazino, hidróxi, trifluorometila, metóxi, (2-dimetilamino- etilamino)-carbonila, (2-metóxi-etilamino)metila, aminometila, acetilamino- metila, metilsulfonilamino-metila, ciclopentilaminometila, ciclopropilaminome- tila e hidroximetila; ou Q1 é substituído por R61 no anel terminal, e é Hh1 ou Ha1, em que Hh1 é piridinil-tiofenila, ou bipiridila, tal como, por exemplo, [2-(R61 )-piridin-4-il]-tiofenila ou [6-(R61 )-piridin-3-il]-tiofenila, por exemplo 5-[2-(R61 )-piridin-4-il]-tiofen-2-ila ou 5-[6-(R61)- piridin-3-il]-tiofen-2-ila, ou [2-(R61 )-piridin-4-il]-piridinila ou [6-(R61 )-piridin-3-il]-piridinila, por exemplo 2-[2-(R61 )-piridin-4-il]-piridin-4-ila, 2-[6-(R61 )-piridin- 3-il]-piridin-4-ila, 6-[2-(R61 )-piridin-4-il]-piridin-3-ila ou 6-[6-(R61)-piridin-3-il]- piridin-3-ila, Ha1 é 3-(piridinil)-fenila, ou 4-(piridinil)-fenila, tal como, por exemplo, 3-[2-(R61 )-piridin-4-il]-fenila, 3-[6-(R61 )-piridin-3-il]-fenila, 4-[2- (R61 )-piridin-4-il]-fenila ou 4-[6-(R61 )-piridin-3-il]-fenila, em que R61 é qualquer um selecionado de metilsulfonilamino, acetami¬do, amino, dimetilamino, morfolino, piperidino, pirrolidino, 4-metil-piperazino, hidróxi, trifluorometila e metóxi; ou Q1 é 3-(1-metil-pirazol-4-il)-fenila, 4-(1-metil-pirazol-4-il)-fenila, 3-(2-metil-tiazol-4-il)-fenila, 4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenila, 3-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-fenila, 4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)- fenila, (1 -metil-pirazol-4-il)-tiofenila por exemplo 5-(1-metil-pirazol-4-il)- tiofen-2-ila, (1 -metil-pirazol-4-il)-piridinila por exemplo 6-(1 -metil-pirazol-4-il)- piridin-3-ila ou 2-(1 -metil-pirazol-4-il)-piridin-4-ila, (2-metil-tiazol-4-il)-tiofenila por exemplo 5-(2-metil-tiazol-4-il)- tiofen-2-ila, (2-metil-tiazol-4-il)-piridinila por exemplo 6-(2-metil-tiazol-4-il)- piridin-3-ila ou 2-(2-metil-tiazol-4-il)-piridin-4-ila, 3-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-fenila, 4-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-fenila, 3- (2,3-diidrobenzofuran-5-il)-fenila, 4-(2,3-diidrobenzofuran-5-il)-fenila, 3-(1 -metil-indol-5-il)-fenila, ou 4-(1 -metil-indol-5-il)-fenila; ou Q1 é 3-[1N-(R61)-pirazol-4-il]-fenila, 4-[1N-(R61 )-pirazol-4-il]- fenila, [1 N-(R61 )-pirazol-4-il)-tiofenila por exemplo 5-[1 N-(R61 )-pirazol- 4-il)-tiofen-2-ila, [1 N-(R61 )-pirazol-4-il)-piridinila por exemplo 2-[1 N-(R61 )-pirazol- 4-il)-piridin-4-ila ou 6-[1 N-(R61 )-pirazol-4-il)-piridin-3-ila, 3-[1 N-(R61 )-triazol-4-il]-fenila, ou 4-[1 N-(R61 )-triazol-4-il]-fenila, em que R61 é qualquer um selecionado de 3-morfolin-4-il-propila, 2- morfolin-4-il-etila, 3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propila, 2-(4-metil-piperazin-1 -il)- etila, 3-pirrolidin-1 -il-propila, 2-pirrolidin-1-il-etila, 3-piperidin-1 -il-propila, 2- piperidin-1-il-etila, 2-dimetilamino-etila e 3-dimetilamino-propila; R7 é hidroxila; e os sais desses compostos.
Outros compostos de acordo com o aspecto A da presente in¬venção a ser mais enfatizados são aqueles compostos da fórmula I em que R1 é hidrogênio, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é -T1-Q1, em que T1 é uma ligação; ou Q1 é substituído por R61 no anel terminal, e é Aa1 ou Ah1, em que Aa1 é 1,1 '-bifenil-3-ila, ou 1,1 ’-bifenil-4-ila, tal como, por exemplo, 3'-(R61 )-1,1 '-bifenil-3-ila, 4'-(R61 )-1,1 ’-bifenil-3-ila, 3'-(R61 )-1,1 '- bifenil-4-ila ou 4'-(R61 )-1,1 '-bifenil-4-ila, Ah1 é fenil-tiofenila, ou fenil-piridinila, tal como, por exemplo, [3-(R61 )-fenil]-tiofenila, [4-(R61 )-fenil]-tiofenila, [3-(R61 )-fenil]- piridinila ou [4-(R61 )-fenil]-piridinila, por exemplo 5-[3-(R61)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[4-(R61 )-fenil]-tiofen-2-ila, 2-[3-(R61 )-fenil]-piridin-4-ila, 2-[4-(R61 )-fenil]- piridin-4-ila, 6-[3-(R61 )-fenil]-piridin-3-ila ou 6-[4-(R61)-fenil]-piridin-3-ila, em que R61 é qualquer um selecionado a partir de 3-morfolin-4-il-propila, 2-morfolin-4-il-etila, morfolin-4-il-metila, 3-(4-metil-piperazin-1-il)-propila, 2- (4-metil-piperazin-1 -i I )-eti la, (4-metil-piperazin-1 -i I )-meti la, 3-pi rro I id i n-1 -il- propila, 2-pirrolidin-1 -il-etila, pirrolidin-1-il-metila, 3-piperidin-1-il-propila, 2- piperidin-1 -il-etila, piperidin-1-il-metila, 3-morfolin-4-il-propóxi, 2-morfolin-4-il- etóxi, 3-pirrolidin-1-il-propóxi, 2-pirrolidin-1-il-etóxi, 3-(4-metil-piperazin-1-il)- propóxi, 2-(4-metil-piperazin-1-il)-etóxi, 3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propóxi, 2-(1- metil-piperidin-4-il)-etóxi, 3-piperidin-1-il-propóxi, 2-piperidin-1-il-etóxi, dimeti- laminometila, 2-dimetilamino-etila, 3-dimetilamino-propila, metilsulfonilamino, dimetilsulfamoíla, acetamido, amino, dimetilamino, morfolino, piperidino, pir¬rolidino, 4-metil-piperazino, hidróxi, trifluorometila, metóxi, (2-dimetilamino- etilamino)-carbonila, (2-metóxi-etilamino)metila, aminometila, acetilamino- metila, metilsulfonilamino-metila, ciclopentilaminometila, ciclopropilaminome- tila e hidroximetila; ou Q1 é substituído por R61 no anel terminal, e é Hh1 ou Ha1, em que Hh1 é piridinil-tiofenila, ou bipiridila, tal como, por exemplo, [2-(R61 )-piridin-4-il]-tiofenila ou [6-(R61 )-piridin-3-il]-tiofenila, por exemplo 5-[2-(R61)-piridin-4-il]-tiofen-2-ila ou 5-[6-(R61)- piridin-3-il]-tiofen-2-ila, ou [2-(R61 )-piridin-4-il]-piridinila ou [6-(R61 )-piridin-3-il]-piridinila, por exemplo 2-[2-(R61 )-piridin-4-il]-piridin-4-ila, 2-[6-(R61)-piridin- 3-il]-piridin-4-ila, 6-[2-(R61 )-piridin-4-il]-piridin-3-ila ou 6-[6-(R61 )-piridin-3-il]- piridin-3-ila, Ha1 é 3-(piridinil)-fenila, ou 4-(piridinil)-fenila, tal como, por exemplo, 3-[2-(R61 )-piridin-4-il]-fenila, 3-[6-(R61 )-piridin-3-il]-fenila, 4-[2- (R61 )-piridin-4-il]-fenila ou 4-[6-(R61 )-piridin-3-il]-fenila, em que R61 é qualquer um selecionado a partir de metilsulfonilamino, acetamido, amino, dimetilamino, morfolino, piperidino, pirrolidino, 4-metil- piperazino, hidróxi, trifluorometila e metóxi; ou Q1 é 3-(1 -metil-pirazol-4-il)-fenila, 4-(1-metil-pirazol-4-il)-fenila, 3-(2-metil-tiazol-4-il)-fenila, 4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenila, 3-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-fenila, 4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)- fenila, (1 -metil-pirazol-4-il)-tiofenila por exemplo 5-(1 -metil-pirazol-4-il)- tiofen-2-ila, (1 -metil-pirazol-4-il)-piridinila por exemplo 6-(1-metil-pirazol-4-il)- piridin-3-ila ou 2-( 1 -metil-pirazol-4-il)-piridin-4-ila, (2-metil-tiazol-4-il)-tiofenila por exemplo 5-(2-metil-tiazol-4-il)- tiofen-2-ila, (2-metil-tiazol-4-il)-piridinila por exemplo 6-(2-metil-tiazol-4-il)- piridin-3-ila ou 2-(2-metil-tiazol-4-il)-piridin-4-ila, 3-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-fenila, 4-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-fenila, 3- (2,3-diidrobenzofuran-5-il)-fenila, 4-(2,3-diidrobenzofuran-5-il)-fenila, 3-(1-metil-indol-5-il)-fenila, ou 4-(1 -metil-indol-5-il)-fenila; ou Q1 é 3-[1N-(R61)-pirazol-4-il]-fenila, 4-[1N-(R61)-pirazol-4-il]- fenila, [1N-(R61)-pirazol-4-il)-tiofenila por exemplo 5-[1N-(R61)-pirazol- 4-il)-tiofen-2-ila, [1 N-(R61 )-pirazol-4-il)-piridinil por exemplo 2-[1N-(R61)-pirazol-4- il)-piridin-4-il ou 6-[1 N-(R61 )-pirazol-4-il)-piridin-3-ila, 3-[1 N-(R61 )-triazol-4-il]-fenila, ou 4-[1 N-(R61 )-triazol-4-il]-fenila, em que R61 é qualquer um selecionado a partir de 3-morfolin-4-il-propila, 2-morfolin-4-il-etila, 3-(4-metil-piperazin-1 -i I )-pro pi la, 2-(4-metil-piperazin-1 - il)-etila, 3-pirrolidin-1-il-propila, 2-pirrolidin-1-il-etila, 3-piperidin-1-il-propila, 2- piperidin-1-il-etila, 2-dimetilamino-etila e 3-dimetilamino-propila; R7 é 2-aminofenila; e os sais desses compostos.
Compostos de acordo com o aspecto A da presente invenção a serem em particular enfatizados são aqueles da fórmula I em que R1 é hidrogênio, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é -T1-Q1, em que T1 é uma ligação, Q1 é qualquer um selecionado do grupo que consiste em 3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-ila, 3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3- ila, 4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-ila, 4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-ila, 3'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-3-ila, 4'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-3- ila, 3'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-4-ila, 4’-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-4- ila, 4'-(3-morfolin-4-il-propil)-bifenil-3-ila, 4'-(3-morfolin-4-il-propil)- bifenil-4-ila, 3'-(3-morfolin-4-il-propil)-bifenil-3-ila, 3'-(3-morfolin-4-il-propil)- bifenil-4-ila, 4’-(4-metil-piperazin-1 -iImetil)-bifenil-3-ila, 4'-(4-metil-piperazin-1 - ilmetil)-bifenil-4-ila, 3'-(4-metil-piperazin-1 -iImetiI)-bifenil-3-ila, 3'-(4-metil-piperazin-1 - ilmetil)-bifenil-4-ila, 4'-(2-morfolin-4-il-etóxi)-bifenil-3-ila, 4'-(2-morfolin-4-il-etóxi)- bifenil-4-ila, 3'-(2-morfolin-4-il-etóxi)-bifenil-3-ila, 3'-(2-morfolin-4-il-etóxi)- bifenil-4-ila, 4'-(3-morfolin-4-il-propóxi)-bifenil-3-ila, 4'-(3-morfolin-4-il-propóxi)- bifenil-4-ila, 3'-(3-morfolin-4-il-propóxi)-bifenil-3-ila, 3'-(3-morfolin-4-il-propóxi)- bifenil-4-íla, 4'-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etóxi]-bifenil-3-ila, 4'-[2-(4-metil- piperazin-1 -iI)-etóxi]-bifenil-4-ila, 3'-[2-(4-metil-piperazin-1 -iI)-etóxi]-bifeniI-3- ila, 3’-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etóxi]-bifenil-4-ila, 4'-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi]-bifenil-3-ila, 4’-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi]- bifenil-4-ila, 3'-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi]-bifenil-3-ila, 3'-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi]- bifenil-4-ila, 3'-(3-pirrolid i n-1 -i l-propóxi]-bifeni l-4-ila, 4'-(3-pirrol id in-1 -il- propóxi]-bifenil-4-ila, 3'-( 3-pi rro I id i n-1 -il-propóxi]-b ifen i l-3-i la, 4'-( 3-pirrol id i n-1 -il- propóxi]-bifenil-3-ila, 4’-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propóxi]-bifenil-4-ila, 3'-[3-(4-metil- piperazin-1 -iI)-propóxi]-bifenil-4-ila, 4'-[3-(4-metil-piperazin-1 -iI)-propóxi]- bifenil-3-ila, 3'-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propóxi]-bifenil-3-ila, 4'-(2-(1-metil-piperidin-4-il)-etóxi)-bifenil-4-ila, 4'-(2-(1-metil- piperidin-4-il)-etóxi)-bifenil-3-ila, 3'-(2-(1 -metil-piperidin-4-il)-etóxi)-bifenil-4-ila, 3'-(2-(1 -metil- piperidin-4-il)-etóxi)-bifenil-3-ila, 2'-dimetilaminometil-bifenil-4-ila, 4,-dimetilaminometil-bifenil-4-ila, 2'-dimetilaminometil-bifenil-3-ila, 4'-dimetilaminometil-bifenil-3-ila, 3'-dimetilaminometil-bifenil-4-ila, 3'-dimetilaminometil-bifenil-3-ila, 3'-[(2-dimetilamino-etilamino)-carbonil]-bifenil-4-ila, 4'-[(2- dimetilamino-etilamino)-carbonil]-bifenil-4-ila, 4'-[(2-dimetilamino-etilamino)- carbonil]-bifenil-3-ila, 3'-[(2-dimetilamino-etilamino)-carbonil]-bifenil-3-ila, 2'-metilsulfonilamino-bifenil-4-ila, 3'-metilsulfonilamino-bifenil-4- ila, 4'-metilsulfonilamino-bifenil-4-ila, 2'-metilsulfonilamino-bifenil-3-ila, 3'- metilsulfonilamino-bifenil-3-ila, 4'-metilsulfonilamino-bifenil-3-ila, 4'- metilsulfonilamino-bifenil-3-ila, 4’-dimetilsulfamoil-bifenil-4-ila, 4'-dimetilsulfamoil-bifenil-3-ila, 3'-dimetilsulfamoil-bifenil-4-ila, 3'-dimetilsulfamoil-bifenil-3-ila, 3'-acetamido-bifenil-4-ila, 4'-acetamido-bifenil-4-ila, 3'-acetamido- bifenil-3-ila, 4'-acetamido-bifenil-3-ila, 3'-amino-bifenil-4-ila, 3'-dimetilamino-bifenil-4-ila, 4'-morfolin-4-il- bifenil-4-ila, 4'-hidróxi-bifenil-4-ila, 3’-trifluorometil-bifenil-4-ila, 4'-metóxi- bifenil-4-ila, 3'-amino-bifenil-3-ila, 3'-dimetilamino-bifenil-3-ila, 4'-morfolin-4-il- bifenil-3-ila, 4'-hidróxi-bifenil-3-ila, 3'-trifluorometil-bifenil-3-ila, 4'-metóxi- bifenil-3-ila, 4’-amino-bifenil-4-ila, 4'-dimetilamino-bifenil-4-ila, 3'-morfolin-4-il- bifenil-4-ila, 3'-hidróxi-bifenil-4-ila, 4'-trifluorometil-bifenil-4-ila, 3'-metóxi- bifenil-4-ila, 4'-amino-bifenil-3-ila, 4'-dimetilamino-bifenil-3-ila, 3'-morfolin-4-il- bifenil-3-ila, 3'-hidróxi-bifenil-3-ila, 4'-trifluorometil-bifenil-3-ila e 3'-metóxi- bifenil-3-ila, 4'-(2-metóxi-etilamino)metil-bifenil-3-ila, 4'-(2-metóxi- etilamino)metil-bifenil-4-ila, 3'-(2-metóxi-etilamino)metil-bifenil-3-ila, 3'-(2-metóxi- etilamino)metil-bifenil-4-ila, 4'-aminometil-bifenil-3-ila, 4'-aminometil-bifenil-4-ila, 3'- aminometil-bifenil-3-ila, 3'-aminometil-bifenil-4-ila, 4'-(acetilamino)-metil-bifenil-4-ila, 4'-(metilsulfonilamino)-metil- bifenil-4-ila, 3'-(3cetilamino)-metil-bifenil-3-ila, 3'-(metilsulfonilamino)-metil- bifenil-3-ila, 4'-(acetilamino)-metil-bifenil-3-ila, 4'-(metilsulfonilamino)-metil- bifenil-3-ila, 3'-(acetilamino)-metil-bifenil-4-ila, 3'-(metilsulfonilamino)-metil- bifenil-4-ila, 4,-ciclopentilaminometil-bifenil-4-ila, 4'-ciclopentilaminometil- bifenil-3-ila, 3'-ciclopentilaminometil-bifenil-4-ila, 3'-ciclopentilaminometil- bifenil-3-ila, 4'-ciclopropilaminometil-bifenil-3-ila, 4'-ciclopropilaminometil- bifenil-4-ila, 3'-ciclopropilaminometil-bifenil-3-ila, 3'-ciclopropilaminometil- bifenil-4-ila, 3'-hidroximetil-bifenil-4-ila, 3'-hidroximetil-bifenil-3-ila, 4'-hidroximetil-bifenil-4-ila, 4'-hidroximetil-bifenil-3-ila, 5-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-tiofen-2-ila, 5-(1 -metil-pirazol-4-il)-tiofen-2-ila, 6-(1 -metil-pirazol-4-il)-piridin-3-ila, 2'-(4-metil-piperazin-1 -il)-2,4’-bipiridil-5-ila 5-(2-metil-tiazol-4-il)-tiofen-2-ila, 5-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[3-(2-morfolin-4-il- etil)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[4-(morfolin-4-il-metil)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[3-(morfolin-4-il- metil)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[3-(2-morfolin-4-il- etóxi)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[4-(3-morfolin-4-il-propóxi)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[3-(3-morfolin-4- il-propóxi)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etóxi]-fenil}-tiofen-2-ila, 5-{3-[2-(4- metil-piperazin-1-il)-etóxi]-fenil}-tiofen-2-ila, 5-[4-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[3-(2-pirrolidin-1 -il- etóxi)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-(4-dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-ila, 5-(3-dimetilaminometil- fenil)-tiofen-2-ila,6-(4-dimetilaminometil-fenil)-piridin-3-ila, 6-(3-dimetilaminometil- fenil)-piridin-3-ila, 6-[4-(2-pirrolid in-1 -il-etóxi )-fen i l]-pirid i n-3-ila, 6-[3-(2-pi rro I id i n-1 -il- etóxi)-fenil]-piridin-3-ila, 5-(3-aminometil-fenil)-tiofen-2-ila, 5-[3-(acetilamino)-metil-fenil]- tiofen-2-ila, 5-[3-(metilsulfonilamino)-metil-fenil]-tiofen-2-ila, 5-(4- dimetilsulfamoil-fenil)-tiofen-2-ila, 5-(4-aminometil-fenil)-tiofen-2-ila, 5-[4-(acetilamino)-metil-fenil]- tiofen-2-ila, 5-[4-(metilsulfonilamino)-metil-fenil]-tiofen-2-ila, 5-(3- dimetilsulfamoil-fenil)-tiofen-2-ila, 4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-fenila, 3-[2-(4-metil- piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-fenila, 4-(6-amino-piridin-3-il)-fenila, 3-(6-amino-piridin-3-il)-fenila, 4-(6-metóxi-piridin-3-il)-fenila, 3-(6-metóxi-piridin-3-il)-fenila, 3-(1-metil-pirazol-4-il)-fenila, 4-(1-metil-pirazol-4-il)-fenila, 4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-fenila, 3-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)- fenila, 4-(1-metil-indol-5-il)-fenila, 3-(1-metil-indol-5-il)-fenila, 4-{1 -(2-morfolin-4-il-etil)-[1,2,3]triazol-4-il}-fenila, 4-{1 -(2-piperidin- 1 -il-etil)-[1,2,3]triazol-4-il}-fenila, 3-{1-(2-morfolin-4-il-etil)-[1,2,3]triazol-4-il}- fenila, 3-{1 -(2-piperidin-1 -il-etil)-[1,2,3]triazol-4-il}-fenila, 4-(2,3-diidrobenzofuran-5-il)-fenila, e 4-(benzo[1,3]dioxol-5-il)- fenila, 3-(2,3-diidrobenzofuran-5-il)-fenila, e 3-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-fenila, R7 é hidroxila, e os sais desses compostos.
Outros compostos de acordo com o aspecto A da presente in¬venção a serem enfatizados de mérito particular a serem mencionados são aqueles compostos da fórmula I em que R1 é hidrogênio, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é -T1-Q1, em que T1 é uma ligação, Q1 é qualquer um selecionado a partir do grupo que consiste em 3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-ila, 3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3- ila, 4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-ila, 4’-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-ila, 3'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-3-ila, 4'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-3- ila, 3'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-4-ila, 4'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-4- ila, 4'-(3-morfolin-4-il-propil)-bifenil-3-ila, 4'-(3-morfolin-4-il-propil)- bifenil-4-ila, 3'-(3-morfolin-4-il-propil)-bifenil-3-ila, 3'-(3-morfolin-4-il-propil)- bifenil-4-ila, 4'-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-bifenil-3-ila, 4'-(4-metil-piperazin-1 - ilmetil)-bifenil-4-ila, 3'-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-bifenil-3-ila, 3'-(4-metil-piperazin-1 - ilmetil)-bifenil-4-ila, 4'-(2-morfolin-4-il-etóxi)-bifenil-3-ila, 4'-(2-morfolin-4-il-etóxi)- bifenil-4-ila, 3'-(2-morfolin-4-il-etóxi)-bifenil-3-ila, 3'-(2-morfolin-4-il-etóxi)- bifenil-4-ila, 4'-(3-morfolin-4-il-propóxi)-bifenil-3-ila, 4'-(3-morfolin-4-il-propóxi)- bifenil-4-ila, 3'-(3-morfolin-4-il-propóxi)-bifenil-3-ila, 3'-(3-morfolin-4-il-propóxi)- bifenil-4-ila, 4'-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etóxi]-bifenil-3-ila, 4'-[2-(4-metil- piperazin-1 -il)-etóxi]-bifenil-4-ila, 3'-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etóxi]-bifenil-3- ila, 3'-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etóxi]-bifenil-4-ila, 4'-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi]-bifenil-3-ila, 4'-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi]- 3'-(2-pi rro lid in-1 -il-etóxi]-bifenil-3-i la, 3'-(2-pirrolid i n-1 -i l-etóxi]- bifenil-4-ila, 3'-(3-pirrolidin-1-il-propóxi]-bifenil-4-ila, 4'-(3-pirrolidin-1-il- propóxi]-bifenil-4-ila, 3'-(3-pirrolidin-1 -il-propóxi]-bifenil-3-ila, 4'-(3-pirrolidin-1 -il- propóxi]-bifenil-3-ila, 4'-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propóxi]-bifenil-4-ila, 3'-[3-(4-metil- piperazin-1 -il)-propóxi]-bifenil-4-ila, 4'-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propóxi]- bifenil-3-ila, 3'-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propóxi]-bifenil-3-ila, 4'-(2-(1-metil-piperidin-4-il)-etóxi)-bifenil-4-ila, 4'-(2-(1-metil- piperidin-4-il)-etóxi)-bifenil-3-ila, 3'-(2-(1-metil-piperidin-4-il)-etóxi)-bifenil-4-ila, 3'-(2-(1-metil- piperidin-4-il)-etóxi)-bifenil-3-ila, 2'-dimetilaminometil-bifenil-4-ila, 4'-dimetilaminometil-bifenil-4-ila, 2'-dimetilaminometil-bifenil-3-ila, 4'-dimetilaminometil-bifenil-3-ila, 3'-dimetilaminometil-bifenil-4-ila, 3'-dimetilaminometil-bifenil-3-ila, 3'-[(2-dimetilamino-etilamino)-carbonil]-bifenil-4-ila, 4'-[(2- dimetilamino-etilamino)-carbonil]-bifenil-4-ila, 4'-[(2-dimetilamino-etilamino)- carbonil]-bifenil-3-ila, 3'-[(2-dimetilamino-etilamino)-carbonil]-bifenil-3-ila, 2'-metilsulfonilamino-bifenil-4-ila, 3'-metilsulfonilamino-bifenil-4- ila, 4'-metilsulfonilamino-bifenil-4-ila, 2'-metilsulfonilamino-bifenil-3-ila, 3'- metilsulfonilamino-bifenil-3-ila, 4'-metilsulfonilamino-bifenil-3-ila, 4'- metilsulfonilamino-bifenil-3-ila, 4'-dimetilsulfamoil-bifenil-4-ila, 4'-dimetilsulfamoil-bifenil-3-ila, 3'-dimetilsulfamoil-bifenil-4-ila, 3'-dimetilsulfamoil-bifenil-3-ila, 3'-acetamido-bifenil-4-ila, 4'-acetamido-bifenil-4-ila, 3'-acetamido- bifenil-3-ila, 4'-acetamido-bifenil-3-ila, 3'-amino-bifenil-4-ila, 3'-dimetilamino-bifenil-4-ila, 4'-morfolin-4-il- bifenil-4-ila, 4'-hidróxi-bifenil-4-ila, 3'-trifluorometil-bifenil-4-ila, 4'-metóxi- bifenil-4-ila, 3'-amino-bifenil-3-ila, 3'-dimetilamino-bifenil-3-ila, 4'-morfolin-4-il- bifenil-3-ila, 4'-hidróxi-bifenil-3-ila, 3'-trifluorometil-bifenil-3-ila, 4'-metóxi- bifenil-3-ila, 4'-amino-bifenil-4-ila, 4'-dimetilamino-bifenil-4-ila, 3'-morfolin-4-il- bifenil-4-ila, 3'-hidróxi-bifenil-4-ila, 4'-trifluorometil-bifenil-4-ila, 3'-metóxi- bifenil-4-ila, 4'-amino-bifenil-3-ila, 4’-dimetilamino-bifenil-3-ila, 3'-morfolin-4-il- bifenil-3-ila, 3'-hidróxi-bifenil-3-ila, 4'-trifluorometil-bifenil-3-ila e 3-metóxi- bifenil-3-ila, 4'-(2-metóxi-etilamino)metil-bifenil-3-ila, 4'-(2-metóxi- etilamino)metil-bifenil-4-ila, 3'-(2-metóxi-etilamino)metil-bifenil-3-ila, 3'-(2-metóxi- etilamino)metil-bifenil-4-ila, 4'-aminometil-bifenil-3-ila, 4'-aminometil-bifenil-4-ila, 3'- aminometil-bifenil-3-ila, 3'-aminometil-bifenil-4-ila, 4'-(acetilamino)-metil-bifenil-4-ila, 4'-(metilsulfonilamino)-metil- bifenil-4-ila, 3'-(acetilamino)-metil-bifenil-3-ila, 3'-(metilsulfonilamino)-metil- bifenil-3-ila, 4'-(acetilamino)-metil-bifenil-3-ila, 4'-(metilsulfonilamino)-metil- bifenil-3-ila, 3'-(acetilamino)-metil-bifenil-4-ila, 3'-(metilsulfonilamino)-metil- bifenil-4-ila, 4'-ciclopentilaminometil-bifenil-4-ila, 4'-ciclopentilaminometil- bifenil-3-ila, 3'-ciclopentilaminometil-bifenil-4-ila, 3'-ciclopentilaminometil- bifenil-3-ila, 4'-ciclopropilaminometil-bifenil-3-ila, 4'-ciclopropilaminometil- bifenil-4-ila, 3'-ciclopropilaminometil-bifenil-3-ila, 3'-ciclopropilaminometil- bifenil-4-ila, 3'-hidroximetil-bifenil-4-ila, 3'-hidroximetil-bifenil-3-ila, 4'-hidroximetil-bifenil-4-ila, 4'-hidroximetil-bifenil-3-ila, 5-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-tiofen-2-ila, 5-( 1 -metil-pirazol-4-il)-tiofen-2-ila, 6-(1 -metil-pirazol-4-il)-piridin-3-ila, 2'-(4-metil-piperazin-1 -il)-2,4'-bipiridil-5-ila, 5-(2-metil-tiazol-4-il)-tiofen-2-ila, 5-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[3-(2-morfolin-4-il- etil)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[4-(morfolin-4-il-metil)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[3-(morfolin-4-il- metil)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[3-(2-morfolin-4-il- etóxi)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[4-(3-morfolin-4-il-propóxi)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[3-(3-morfolin-4- il-propóxi)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-{4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etóxi]-fenil}-tiofen-2-ila, 5-{3-[2-(4- metil-piperazin-1 -il)-etóxi]-fenil}-tiofen-2-ila, 5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[3-(2-pirrolidin-1-il- etóxi)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-(4-dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-ila, 5-(3-dimetilaminometil- fenil)-tiofen-2-ila, 6-(4-dimetilaminometil-fenil)-piridin-3-ila, 6-(3-dimetilaminometil- fenil)-piridin-3-ila, 6-[4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-piridin-3-ila, 6-[3-(2-pirrolidin-1-il- etóxi)-fenil]-piridin-3-ila, 5-(3-aminometil-fenil)-tiofen-2-ila, 5-[3-(acetilamino)-metil-fenil]- tiofen-2-ila, 5-[3-(metilsulfonilamino)-metil-fenil]-tiofen-2-ila, 5-(4- dimetilsulfamoil-fenil)-tiofen-2-ila, 5-(4-aminometil-fenil)-tiofen-2-ila, 5-[4-(acetilamino)-metil-fenil]- tiofen-2-ila, 5-[4-(metilsulfonilamino)-metil-fenil]-tiofen-2-ila, 5-(3- dimetilsulfamoil-fenil)-tiofen-2-ila, 4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-fenila, 3-[2-(4-metil- piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-fenila, 4-(6-amino-piridin-3-il)-fenila, 3-(6-amino-piridin-3-il)-fenila, 4-(6-metóxi-piridin-3-il)-fenila, 3-(6-metóxi-piridin-3-il)-fenila, 3-(1 -metil-pirazol-4-il)-fenila, 4-(1 -metil-pirazol-4-il)-fenila, 4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-fenila, 3-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)- fenila, 4-( 1 -metil-indol-5-il)-fenila, 3-(1 -metil-indol-5-il)-fenila, 4-{1 -(2-morfolin-4-il-etil)-[1,2,3]triazol-4-il}-fenila, 4-{1 -(2-piperidin- 1 -il-etil)-[1,2,3]triazol-4-il}-fenila, 3-{1-(2-morfolin-4-il-etil)-[1,2,3]triazol-4-il}- fenila, 3-{ 1 -(2-piperidin-1 -il-etiI)-[1,2,3]triazol-4-il}-fenila, 4-(2,3-diidrobenzofuran-5-il)-fenila, e 4-(benzo[1,3]dioxol-5-il)- fenila, 3-(2,3-diidrobenzofuran-5-il)-fenila, e 3-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-fenila, R7 é 2-aminofenila, e os sais desses compostos.
Compostos de acordo com o aspecto B da presente invenção mais dignos de serem mencionados são aqueles compostos da fórmula I em que R1 é hidrogênio ou 1-4C-alquila, R2 é hidrogênio ou 1-4C-alquila, R3 é hidrogênio ou 1-4C-alquila, R4 é hidrogênio ou 1-4C-alquila, R5 é hidrogênio ou 1-4C-alquila, R6 é-T1-Q1, em que T1 é uma ligação, ou Q1 é substituído por R61 e/ou R62, e é Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3 ou Ah1, ou Q1 é não-substituído, e é Ha2 ou Ha3, em que R61 é 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, halogênio, hidróxi-1-4C-alquila, 1-4C-alquilasulfonilamino, tolilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, 1-4C- alquilcarbonilamino, di-1-4C-alquilaminossulfonila, -T2-N(R611 )R612, ou -U- T3-N(R613)R614, em que T2 é uma ligação ou 1-4C-alquileno, R611 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila ou 1-4C- alcóxi-2-4C-alquila, R612 é hidrogênio ou 1-4C-alquila, ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um Het1 de anel heterocíclico, em que Het1 é morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino ou 4N-(1-4C- alquil)-piperazino, U é -O- (oxigênio) ou -C(O)NH-, T3 é 2-4C-alquileno, R613 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila ou 1-4C- alcóxi-2-4C-alquila, R614 é hidrogênio ou 1-4C-alquila, ou R613 e R614 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um Het2 de anel heterocíclico, em que Het2 é morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino ou 4N-(1-4C- alquil)-piperazino, R62 é 1-4C-alquila, Aa1 é bifenila, Hh1 é um radical biseteroarila feito de doios grupos heteroarila, que são selecionados independentemente de um grupo que consiste em radicais heteroarila monocíclicos de 5- ou 6- elementos compreendendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que con¬siste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e que são ligados juntos através de uma ligação única, Ah1 é um radical fenil-heteroarila feito de um grupo fenila e um grupo heteroarila selecionados de um grupo que consiste em radicais hete¬roarila monocíclicos de 5- ou 6- elementos que compreende um ou dois he¬teroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, por meio dos quais os ditos grupos fenila e heteroarila estão ligados juntos através de uma ligação única, e pelo que Ah1 é ligado através da porção de heteroarila ao grupo molecular original, Ha1 é um radical heteroaril-fenila feito do grupo heteroarila sele¬cionado a partir de um grupo que consiste em radicais heteroarila monocícli¬cos de 5- ou 6- elementos compreendendo um ou dois heteroátomos, cada dos quais é selecionado a partir de um grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um grupo fenila, pelo que os ditos grupos fenila e hete- roarila são ligados juntos através de uma ligação única, e pelo que Ha1 é ligado através da dita porção de fenila ao grupo molecular original, Ha2 é um radical heteroaril-fenila feito de um grupo heteroarila selecionado a partir de um grupo que consiste em radicais heteroarila bicí¬clicos fundidos de 9- ou 10- elementos compreendendo um, dois ou três he¬teroátomos, cada um dos quais é selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um grupo fenila, pelo que os ditos gru¬pos heteroarila e fenila são ligados através de uma ligação única, e pelo que Ha2 é ligado através da dita porção de fenila ao grupo molecular original, Ha3 é um radical heteroaril-fenila feito de um grupo heteroarila selecionado a partir de um grupo que consiste em radicais heteroarila mo¬nocíclicos de 5- elementos compreendendo três ou quatro heteroátomos, cada um dos quais é selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogê¬nio, oxigênio e enxofre, e um grupo fenila, pelo que os ditos grupos heteroa¬rila e fenila são ligados através de uma ligação única, e pelo que Ha3 é liga-do através da dita porção de fenila ao grupo molecular original, R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila, e os sais desses compostos. Compostos de acordo com o aspecto B da presente invenção enfatizados de mérito particular a ser mencionados são aqueles compostos da fórmula I em que R1 é hidrogênio, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é -T1-Q1, em que T1 é uma ligação, Q1 é substituído por R61 e/ou R62 no anel terminal e é Aa1, Hh1, Ha1, Ha2 ou Ah1, em que R61 é 1-2C-alquila, 1-2C-alcóxi, halogênio, hidróxi-1-2C-alquila, 1 -2C-alquilasulfonilamino, 1 -2C-alquilcarbonilamino, di-1 -2C-alquilaminossul- fonila, -T2-N(R611)R612, ou -U-T3-N(R613)R614, em que T2 é uma ligação ou 1-4C-alquileno de cadeia reta, R611 é hidrogênio, 1-2C-alquila, 3-5C-cicloalquila ou 1-2C- alcóxi-2-3C-alquila, R612 é hidrogênio ou 1-2C-alquila, ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que Het1 é morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino ou 4N-(1-2C- alquil)-piperazino, U é -O- (oxigênio) ou -C(O)NH-, T3 é 2-4C-alquileno de cadeia reta, R613 é hidrogênio, 1-2C-alquila, 3-5C-cicloalquila ou 1-2C- alcóxi-2-3C-alquila, R614 é hidrogênio ou 1-2C-alquila, ou R613 e R614 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico Het2, em que Het2 é morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino ou 4N-(1-4C- alquil)-piperazino, R62 é 1-2C-alquila, Aa1 é 1,1'-bifenil-3-ila ou 1,1'-bifenil-4-ila, Hh1 é um radical biseteroarila feito de um grupo heteroarila se¬lecionado a partir de um grupo que consiste em radicais heteroarila monocí¬clicos de 5- ou 6- elementos compreendendo um ou dois heteroátomos, ca¬da um dos quais é selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um grupo tiofenila, pelo que os ditos grupos heteroarila e tiofenila são ligados através de uma ligação única, e pelo que Hh1 é ligado através da dita porção de tiofenila ao grupo molecular original, Ah1 é fenil-tiofenila, Ha1 é um radical 3-(heteroaril)-fenila ou 4-(heteroaril)-fenila cada um feito de um grupo heteroarila selecionado a partir de um grupo que con¬ siste em radicais heteroarila monocíclicos de 5- ou 6- elementos compreen¬dendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um grupo fenila, por meio do qual os ditos grupos heteroarila e fenila são ligados através de uma ligação única, e pelo que Ha1 é ligado através da dita porção de fenila ao grupo molecular original, Ha2 é um radical 3-(heteroaril)-fenila ou 4-(heteroaril)-fenila cada um feito de um grupo heteroarila selecionado a partir de um grupo que con¬siste em radicais heteroarila bicíclicos fundidos de 5- ou 6- elementos com¬preendendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um grupo fenila, pelo que os ditos grupos heteroarila e fenila são ligados juntos atra¬vés de uma ligação única, e pelo que Ha2 é ligado através da dita porção de fenla ao grupo molecular original, R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila, e os sais desses compostos.
Em outra modalidade, ainda compostos de acordo com o aspec¬to B da presente invenção em particular dignos de serem mencionados são aqueles compostos da fórmula I em que R1 é hidrogênio, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é -T1-Q1, em que T1 é uma ligação, Q1 é substituído por R61 e/ou R62 no anel terminal, e é Aa1, Hh1, Ha1, Ha2 ou Ah1, em que R61 é 1 -2C-alquila, 1-2C-alcóxi, hidroxila, trifluorometila, halogê¬nio, hidróxi-1-2C-alquila, 1-2C-alquilasulfonilamino, 1-2C-alquilcarbonil- amino, di-1-2C-alquilaminossulfonila, -T2-N(R611)R612, ou -U-T3- N(R613)R614, em que T2 é uma ligação ou 1-4C-alquileno de cadeia reta, R611 é hidrogênio, 1-2C-alquila, 3-5C-cicloalquila ou 1-2C- alcóxi-2-3C-alquila, R612 é hidrogênio ou 1-2C-alquila, ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um Het1 de anel heterocíclico, em que Het1 é morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino ou 4N-(1-2C- alquil)-piperazino, U é -O- (oxigênio) ou -C(O)NH-, T3 é 2-4C-alquileno de cadeia reta, R613 é hidrogênio, 1 -2C-alquila, 3-5C-cicloalquila ou 1-2C- alcóxi-2-3C-alquila, R614 é hidrogênio ou 1-2C-alquila, ou R613 e R614 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het2, em que Het2 é morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino ou 4N-(1-4C- alquil)-piperazino, R62 é 1-2C-alquila, Aa1 é 1,1’-bifenil-3-ila ou 1,1 '-bifenil-4-ila, Hh1 é um radical biseteroarila feito de um grupo heteroarila se¬lecionado a partir de um grupo que consiste em radicais heteroarila monocí¬clicos de 5- ou 6- elementos compreendendo um ou dois heteroátomos, ca¬da um dos quais é selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um grupo tiofenila, pelo que os ditos grupos heteroarila e tiofenila são ligados através de uma ligação única, e pelo que Hh1 é ligado através da dita porção de tiofenila ao grupo molecular original, Ah1 é fenil-tiofenila ou fenil-piridinila, Ha1 é um radical 3-(heteroaril)-fenila ou 4-(heteroaril)-fenila cada um feito de um grupo heteroarila selecionado a partir de um grupo que con¬siste em radicais heteroarila monocíclicos de 5- ou 6- elementos compreen¬ dendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um grupo fenila, pelo que os ditos grupos heteroarila e fenila são ligados juntos através de uma ligação única, e pelo que Ha1 é ligado através da dita porção de fenila ao grupo molecular original, Ha2 é um radical 3-(heteroaril)-fenila ou 4-(heteroaril)-fenila cada um feito de um grupo heteroarila selecionado a partir de um grupo que con¬siste em radicais heteroarila bicíclicos fundidos de 9- ou 10- elementos compreendendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é seleciona¬do a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um grupo fenila, pelo que os ditos grupos heteroarila e fenila são ligados juntos através de uma ligação única, e pelo que Ha2 é ligado através da dita por¬ção de fenila ao grupo molecular original, R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila, e os sais desses compostos. Os compostos de acordo com o aspecto B da presente invenção de mérito mais particular a serem mencionado são os compostos da fórmula I em que R1 é hidrogênio, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é -T1-Q1, em que T1 é a ligação, Q1 é substituído por R61 no anel terminal, e é Aa1 ou Ah1, em que Aa1 é 1,1 '-bifenil-3-ila ou 1,1’-bifenil-4-ila, Ah1 é fenil-tiofenila, R61 é metóxi, hidroximetila, metilsulfonilamino, metilcarbonilami- no, dimetilaminossulfonila, -T2-N(R611)R612, ou -U-T3-N(R613)R614, em que T2 é a ligação, metileno, dimetileno ou trimetileno, R611 é hidrogênio, metila, ciclopropila ou 2-metoxietila, R612 é hidrogênio ou metila, ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que Het1 é morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino ou 4N-metil- piperazino, U é -O- (oxigênio) ou -C(O)NH-, T3 é dimetileno ou trimetileno, R613 é hidrogênio, metila, ciclopropila ou 2-metoxietila, R614 é hidrogênio ou metila, ou R613 e R614 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het2, em que Het2 é morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino ou 4N-metil- piperazino, ou Q1 é substituído por R61 no anel terminal, e é Hh1 ou Ha1, em que Hh1 é piridinil-tiofenila, Ha1 é 3-(piridinil)-fenila ou 4-(piridinil)-fenila, R61 é metóxi, ou -T2-N(R611 )R612, em que T2 é a ligação, metileno, dimetileno ou trimetileno, R611 é hidrogênio, metila, ciclopropila ou 2-metoxietila, R612 é hidrogênio ou metila, ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que Het1 é morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino ou 4N-metil- piperazino, ou Q1 é 3-(1N-metil-pirazolil)-fenila, 4-(1N-metil-pirazolil)-fenila, 3- (1 N-metil-indolil)-fenila ou 4-(1N-metil-indolil)-fenila, R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila, e os sais destes compostos. Ainda, os compostos de acordo com o aspecto B da presente in¬venção de mérito mais particular a serem mencionado são os compostos da fórmula I em que R1, R2, R3, R4 e R5 são todos hidrogênio, R6 é -T1-Q1, em que T1 é a ligação, Q é (1 N-metil-pirazolil)-tiofenila, 3-(dimetil-isoxazolil)-fenila ou 4-(dimetil-isoxazolil)-fenila, e os sais destes compostos. Em uma outra modalidade, ainda os compostos de acordo com o aspecto B da presente invenção de mérito mais particular a serem men¬cionado são os compostos da fórmula I em que R1 é hidrogênio, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é -T1-Q1, em que T1 é a ligação, Q1 é substituído por R61 no anel terminal, e é Aa1 ou Ah1, em que Aa1 é 1,1 '-bifenil-3-ila ou 1,1 '-bifenil-4-ila, Ah1 é fenil-tiofenila ou fenil-piridinila, R61 é metóxi, hidroxila, trifluorometila, hidroximetila, metilsulfoni- lamino, metilcarbonilamino, dimetilaminossulfonila, -T2-N(R611)R612, ou -U- T3-N(R613)R614, em que T2 é a ligação, metileno, dimetileno ou trimetileno, R611 é hidrogênio, metila, ciclopropila, ciclopentila ou 2-metoxi- etila, R612 é hidrogênio ou metila, ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que Het1 é morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino ou 4N-metil- piperazino, U é -O- (oxigênio) ou -C(O)NH-, T3 é dimetileno ou trimetileno, R613 é hidrogênio, metila, ciclopropila, ciclopentila ou 2-metoxi- etila, R614 é hidrogênio ou metila, ou R613 e R614 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het2, em que Het2 é morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino ou 4N-metil- piperazino, ou Q1 é substituído por R61 no anel terminal, e é Hh1 ou Ha1, em que Hh1 é piridinil-tiofenila ou bipiridila, Ha1 é 3-(piridinil)-fenila ou 4-(piridinil)-fenila, R61 é metóxi, ou -T2-N(R611)R612, em que T2 é a ligação, metileno, dimetileno ou trimetileno, R611 é hidrogênio, metila, ciclopropila, ciclopentila ou 2-metoxi- etila, R612 é hidrogênio ou metila, ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que Het1 é morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino ou 4N-metil- piperazino, ou Q1 é 3-(1 N-metil-pirazolil)-fenila, 4-(1 N-metil-pirazolil)-fenila, (1 N-metil-pirazolil)-tiofeni)a, (1 N-metil-pirazolil)-piridinila, 3-(metil-tiazolil)-fenila, 4-(metil-tiazolil)-fenila, (metil-tiazolil)-tiofenila, (metil-tiazolil)-piridinila, 3-(dimetil-isoxazolil)-fenila, 4-(dimetil-isoxazolil)-fenila, 3-(1N-metil-indolil)-fenila ou 4-(1 N-metil-indolil)-fenila, R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila, e os sais destes compostos.
Os compostos de acordo com o aspecto B da presente invenção a serem enfatizados são aqueles compostos da fórmula em que R1 é hidrogênio, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é -T1-Q1, em que T1 é a ligação, Q1 é substituído por R61 no anel terminal, e é Aa1 ou Ah1, em que Aa1 é 1,1 '-bifenil-3-ila ou 1,1'-bifenil-4-ila, Ah1 é fenil-tiofenila, R61 é hidroximetila, metilsulfonilamino, metilcarbonilamino, di- metilaminossulfonila, -T2-N(R611)R612, ou -U-T3-N(R613)R614, em que T2 é metileno, dimetileno ou trimetileno, R611 é metila, ciclopropila ou 2-metoxietila, R612 é hidrogênio ou metila, ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que Het1 é morfolino, piperidino, pirrolidino ou 4N-metil-piperazino, U é -O- (oxigênio) ou -C(O)NH-, T3 é dimetileno ou trimetileno, R613 é metila, R614 é metila, ou R613 e R614 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het2, em que Het2 é morfolino, piperidino, pirrolidino ou 4N-metil-piperazino, ou Q1 é substituído por R61 no anel terminal, e é Hh1 ou Ha1, em que Hh1 é piridinil-tiofenila, Ha1 é 3-(piridinil)-fenila ou 4-(piridinil)-fenila, R61 é metóxi, ou -T2-N(R611 )R612, em que T2 é a ligação, R611 é hidrogênio ou metila, R612 é hidrogênio ou metila, ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que Het1 é morfolino, piperidino, pirrolidino ou 4N-metil-piperazino, ou Q1 é 3-( 1 N-metil-pirazolil)-fenila, 4-(1N-metil-pirazolil)-fenila, 3-( 1 N-metil-indolil)-fenila ou 4-(1 N-metil-indolil)-fenila, R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila, e os sais destes compostos.
Ainda os compostos de acordo com o aspecto B da presente in- venção a serem enfatizados são aqueles compostos da fórmula I em que R1, R2, R3, R4 e R5 são todos hidrogênio, R6 é -T1-Q1, em que T1 é a ligação, Q é (1 N-metil-pirazol-4-il)-tiofenila, 3-(dimetil-isoxazolil)-fenila ou 4-(dimetil-isoxazolil)-fenila, e os sais destes compostos. Em uma outra modalidade, ainda os compostos de acordo com o aspecto B da presente invenção a serem enfatizados são aqueles com- postos da fórmula I em que R1 é hidrogênio, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é -T1-Q1, em que T1 é a ligação, Q1 é 2'-(R61 )-1,1'-bifenil-3-ila, 2'-(R61 )-1,1 '-bifenil-4-ila, 3’-(R61)- 1,1'-bifenil-3-ila, 3’-(R61 )-1,1 ’-bifenil-4-ila, 4’-(R61)-1,1’-bifenil-3-ila ou 4’- (R61 )-1,1 '-bifenil-4-ila, em que R61 é metóxi, hidroxila, trifluorometila, hidroximetila, metilsulfoni- lamino, metilcarbonilamino, dimetilaminossulfonila, -T2-N(R611)R612, ou -U- T3-N(R613)R614, em que T2 é a ligação, metileno, dimetileno ou trimetileno, R611 é hidrogênio, metila, ciclopropila, ciclopentila ou 2-meto- xietila, R612 é hidrogênio ou metila, ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que Het1 é morfolino, piperidino, pirrolidino ou 4N-metil-piperazino, ou U é -O- (oxigênio), T3 é dimetileno ou trimetileno, R613 e R614 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het2, em que Het2 é morfolino, piperidino, pirrolidino ou 4N-metil-piperazino, ou U é -C(O)NH-, T3 é dimetileno ou trimetileno, R613 é metila, R614 é metila, ou Q1 é 5-[3-(R61)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[4-(R61)-fenil]-tiofen-2-ila, 2- [3-(R61 )-fenil]-pirid in-4-ila, 2-[4-(R61 )-fenil]-pirid in-4-ila, 6-[3-(R61 )-fenil]- piridin-3-ila ou 6-[4-(R61 )-fenil]-piridin-3-ila, em que R61 é metóxi, hidroxila, trifluorometila, hidroximetila, metilsulfoni- lamino, metilcarbonilamino, dimetilaminossulfonila, -T2-N(R611)R612, ou -U- T3-N(R613)R614, em que T2 é a ligação, metileno, dimetileno ou trimetileno, ou R611 é metila, ciclopropila, ciclopentila ou 2-metoxietila, R612 é hidrogênio, ou R611 é hidrogênio, R612 é hidrogênio, ou R611 é metila, R612 é metila, ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que Het1 é morfolino, piperidino, pirrolidino ou 4N-metil-piperazino, ou U é -O- (oxigênio), T3 é dimetileno ou trimetileno, R613 e R614 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het2, em que Het2 é morfolino, piperidino, pirrolidino ou 4N-metil-piperazino, ou Q1 é 5-[2-(R61)-piridin-4-il]-tiofen-2-ila ou 5-[6-(R61 )-piridin-3-il]- tiofen-2-ila, em que R61 é amino, metóxi, dimetilamino, ou -T2-N(R611)R612, em que T2 é a ligação, R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que Het1 é morfolino, piperidino, pirrolidino ou 4N-metil-piperazino, ou Q1 é 2-[2-(R61 )-piridin-4-il]-piridin-4-ila, 2-[6-(R61)-piridin-3-il]- piridin-4-ila, 3-[2-(R61 )-piridin-4-il]-piridin-6-ila ou 3-[6-(R61 )-piridin-3-il]- piridin-6-ila, em que R61 é amino, metóxi, dimetilamino, ou -T2-N(R611)R612, em que T2 é a ligação, R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que Het1 é morfolino, piperidino, pirrolidino ou 4N-metil-piperazino, ou Q1 é 3-[2-(R61 )-piridin-4-il]-fenila, 4-[2-(R61)-piridin-4-il]-fenila, 3- [6-(R61 )-piridin-3-il]-fenila ou 4-[6-(R61 )-piridin-3-il]-fenila, em que R61 é amino, metóxi, dimetilamino, ou -T2-N(R611)R612, em que T2 é a ligação, R611e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que Het1 é morfolino, piperidino, pirrolidino ou 4N-metil-piperazino, ou Q1 é 3-(1N-metil-pirazol-4-il)-fenila, 4-(1 N-metil-pirazol-4-il)- fenila, 5-(1 N-metil-pirazol-4-il)-tiofen-2-ila, 6-(1 N-metil-pirazol-4-il)- piridin-3-ila, 5-(2-metil-tiazol-4-il)-tiofen-2-ila, 3-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-fenila, 4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)- fenila, 3-(1 N-metil-indol-5-il)-fenila ou 4-(1 N-metil-indol-5-il)-fenila, R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila, e os sais destes compostos. Os compostos de acordo com o aspecto B da presente invenção a serem mais enfatizados são aqueles compostos da fórmula I em que R1 é hidrogênio, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é -T1-Q1, em que T1 é a ligação, Q1 é 2'-(R61 )-1,1'-bifenil-3-ila, 2'-(R61)-1,1'-bifenil-4-ila, 3’-(R61)- 1,1'-bifenil-3-ila, 3’-(R61 )-1,1'-bifenil-4-ila, 4’-(R61 )-1,1'-bifenil-3-ila ou 4'- (R61 )-1,1 '-bifenil-4-ila, em que R61 é hidroximetila, metilsulfonilamino, metilcarbonilamino, di- metilaminossulfonila, -T2-N(R611)R612, ou -U-T3-N(R613)R614, em que T2 é metileno, dimetileno ou trimetileno, R611 é metila, ciclopropila ou 2-metoxietila, R612 é hidrogênio ou metila, ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que Het1 é morfolino, pirrolidino ou 4N-metil-piperazino, ou U é -O- (oxigênio), T3 é dimetileno ou trimetileno, R613 e R614 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het2, em que Het2 é morfolino, pirrolidino ou 4N-metil-piperazino, ou U é -C(O)NH-, T3 é dimetileno ou trimetileno, R613 é metila, R614 é metila, ou Q1 é 5-[3-(R61)-fenil]-tiofen-2-ila ou 5-[4-(R61)-fenil]-tiofen-2-ila, em que R61 é -T2-N(R611) R612, ou -U-T3-N(R613)R614, em que T2 é metileno, dimetileno ou trimetileno, R611 é metila, R612 é metila, ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que Het1 é morfolino, pirrolidino ou 4N-metil-piperazino, U é -O- (oxigênio), T3 é dimetileno ou trimetileno, R613 e R614 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het2, em que Het2 é morfolino, pirrolidino ou 4N-metil-piperazino, ou Q1 é 5-[2-(R61)-piridin-4-il]-tiofen-2-ila ou 5-[6-(R61)-piridin-3-il]- tiofen-2-ila, em que R61 é amino, ou -T2-N(R611)R612, em que T2 é a ligação, R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que Het1 é morfolino, pirrolidino ou 4N-metil-piperazino, ou Q1 é 3-[2-(R61 )-piridin-4-il]-fenila, 4-[2-(R61 )-piridin-4-il]-fenila, 3- [6-(R61 )-piridin-3-il]-fenila ou 4-[6-(R61 )-piridin-3-il]-fenila, em que R61 é amino, metóxi, ou -T2-N(R611)R612, em que T2 é a ligação, R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que Het1 é morfolino, pirrolidino ou 4N-metil-piperazino, ou Q1 é 3-(1N-metil-pirazol-4-il)-fenila, 4-(1N-metil-pirazol-4-il)- fenila, 3-( 1 N-metil-indol-5-il)-fenila ou 4-(1 N-metil-indol-5-il)-fenila, R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila, e os sais destes compostos. Ainda os compostos de acordo com o aspecto B da presente in¬venção a serem enfatizados são aqueles compostos da fórmula I em que R1, R2, R3, R4 e R5 são todos hidrogênio, R6 é-T1-Q1, em que T1 é a ligação, Q é 5-(1N-metil-pirazol-4-il)-tiofen-2-ila, 3-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-fenila ou 4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)- fenila, e os sais destes compostos. Os compostos de acordo com o aspecto B da presente invenção a serem enfatizados em particular são aqueles compostos da fórmula I em que R1 é hidrogênio, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é -T1-Q1, em que T1 é a ligação, Q1 é qualquer um selecionado do grupo consistindo em: 3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-ila, 3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3- ila, 4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-ila, 4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-ila, 3’-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-3-ila, 4'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-3- ila, 4'-(3-morfolin-4-il-propil)-bifenil-3-ila, 4'-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-bifenil-3-ila, 4’-(2-morfolin-4-il-etóxi)-bifenil-3-ila, 4'-(3-morfolin-4-il-propóxi)-bifenil-3-ila, 4'-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etóxi]-bifenil-3-ila, 4'-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi]-bifenil-3-ila, 2'-dimetilaminometil-bifenil-4-ila, 4’-dimetilaminometil-bifenil-4-ila, 2'-dimetilaminometil-bifenil-3-ila, 4'-dimetilaminometil-bifenil-3-ila, 3'-[(2-dimetilamino-etilamino)-carbonil]-bifenil-4-ila, 4'-[(2-dimetilamino-etilamino)-carbonil]-bifenil-4-ila, 4'-[(2-dimetilamino-etilamino)-carbonil]-bifenil-3-ila, 2'-metilsulfonilamino-bifenil-4-ila, 3'-metilsulfonilamino-bifenil-4- ila, 4,-metilsulfonilamino-bifenil-4-ila, 4'-dimetilsulfamoil-bifenil-4-ila, 3'-acetamido-bifenil-4-ila, 4'-acetamido-bifenil-4-ila, 4’-(2-metóxi-etilamino)metil-bifenil-3-ila, 4'-ciclopropilaminometil-bifenil-3-ila, 3'-hidroximetil-bifenil-4-ila, 5-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-tiofen-2-ila, 5-(1N-metil-pirazol-4-il)-tiofen-2-ila, 5-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[4-(morfolin-4-il-metil)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[3-(morfolin-4-il- metil)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[4-(3-morfolin-4-il-propóxi)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-{4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etóxi]-fenil}-tiofen-2-ila, 5-(4-dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-ila, 4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-fenila, 3-[2-(4-metil- piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-fenila, 4-[6-amino-piridin-3-il]-fenila, 3-[6-amino-piridin-3-il]-fenila, 4-[6-metóxi-piridin-3-il]-fenila, 3-[6-metóxi-piridin-3-il]-fenila, 3-(1 N-metil-pirazol-4-il)-fenila, 4-(1 N-metil-pirazol-4-il)-fenila, 4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-fenila, e 4-(1 N-metil-indol-5-il)-fenila, R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila, e os sais destes compostos.
Em uma modalidade, os compostos de acordo com o aspecto B da presente invenção a serem mais particularmente enfatizados são aqueles compostos da fórmula I em que R1 é hidrogênio, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é -T1-Q1, em que T1 é a ligação, Q1 é qualquer um selecionado do grupo consistindo em: 4*-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-ila, 4'-(3-morfolin-4-il-propóxi)-bifenil-3-ila, 4'-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etóxi]-bifenil-3-ila, 4'-dimetilaminometil-bifenil-4-ila, 5-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-tiofen-2-ila, 5-(4-dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-ila, 4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-fenila, 3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-fenila, 4-[6-amino-piridin-3-il]-fenila, e 4-(1N-metil-pirazol-4-il)-fenila. R7 é hidroxila, e os sais destes compostos.
Em uma outra modalidade, os compostos de acordo com o as¬pecto B da presente invenção a serem mais particularmente enfatizados são aqueles compostos da fórmula I em que R1 é hidrogênio, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é -T1-Q1, em que T1 é a ligação, Q1 é qualquer um selecionado do grupo consistindo em: 4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-ila, 4,-(3-morfolin-4-il-propóxi)-bifenil-3-ila, 4'-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etóxi]-bifenil-3-ila, 4'-dimetilaminometil-bifenil-4-ila, 5-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-tiofen-2-ila, 5-(4-dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-ila, 4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-fenila, 3-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-fenila, 4-[6-amino-piridin-3-il]-fenila, e 4-(1N-metil-pirazol-4-il)-fenila, R7 é 2-aminofenila, e os sais destes compostos. Em uma primeira modalidade do aspecto C (modalidade C1) da presente invenção, os compostos de acordo com o aspecto C da presente invenção de mérito mais particular a serem mencionado são os compostos da fórmula I em que R1 é hidrogênio, ou 1-4C-alquila, R2 é hidrogênio, ou 1 -4C-alquila, R3 é hidrogênio, ou 1-4C-alquila, R4 é hidrogênio, ou 1-4C-alquila, R5 é hidrogênio, ou 1-4C-alquila, R6 é -T1-Q1, em que T1 é a ligação, ou Q1 é substituído por R61 e/ou R62, e é Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3 ou Ah1, ou Q1 é não substituído, e é Ha2 ou Ha3, em que R61 é 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, halogênio, ou -T2- N(R611)R612, em que T2 é a ligação ou 1-4C-alquileno, R611 é hidrogênio ou 1-4C-alquila, R612 é hidrogênio ou 1-4C-alquila, ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que Het1 é morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino, ou 4N-metil- piperazino, R62 é 1-4C-alquila, Aa1 é bifenila, Hh1 é um radical bisheteroarila feito de dois grupos heteroarila, os quais são selecionados independentemente de um grupo consistindo em radicais heteroarila monocíclicos de 5 ou 6 elementos compreendendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo consistin¬do em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e os quais são ligados juntos através de uma ligação simples, Ah1 é um radical fenil-heteroarila feito de um grupo fenila e um grupo heteroarila selecionado de um grupo consistindo em radicais heteroa¬rila monocíclicos de 5 ou 6 elementos compreendendo um ou dois heteroá¬tomos, cada um dos quais é selecionado do grupo consistindo em nitrogê¬nio, oxigênio e enxofre, pelo que os ditos grupos fenila e heteroarila são li¬gados juntos através de uma ligação simples, e pelo que Ah1 é ligado atra¬vés da dita porção heteroarila ao grupo molecular de origem, Ha1 é um radical heteroaril-fenila feito de um grupo heteroarila selecionado de um grupo consistindo em radicais heteroarila monocíclicos de 5 ou 6 elementos compreendendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e en¬xofre, e um grupo fenila, pelo que os ditos grupos heteroarila e fenila são ligados juntos através de uma ligação simples, e pelo que Ha1 é ligado atra¬vés da dita porção fenila ao grupo molecular de origem, Ha2 é um radical heteroaril-fenila feito de um grupo heteroarila selecionado de um grupo consistindo em radicais heteroarila bicíclicos fun¬didos de 9 ou 10 elementos compreendendo um, dois ou três heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxi¬gênio e enxofre, e um grupo fenila, pelo que os ditos grupos heteroarila e fenila são ligados juntos através de uma ligação simples, e pelo que Ha2 é ligado através da dita porção fenila ao grupo molecular de origem, Ha3 é um radical heteroaril-fenila feito de um grupo heteroarila selecionado de um grupo consistindo em radicais heteroarila monocíclicos de 5 elementos compreendendo três ou quatro heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um grupo fenila, pelo que os ditos grupos heteroarila e fenila são ligados juntos através de uma ligação simples, e pelo que Ha3 é ligado através da dita porção fenila ao grupo molecular de origem, R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila, e os sais destes compostos.
Em uma segunda modalidade do aspecto C (modalidade C2), os compostos de acordo com o aspecto C da presente invenção de mérito mais particular a serem mencionado são os compostos da fórmula I em que R1 é hidrogênio, ou 1-4C -alquila, R2 é hidrogênio, ou 1-4C -alquila, R3 é hidrogênio, ou 1-4C -alquila, R4 é hidrogênio, ou 1-4C -alquila, R5 é hidrogênio, ou 1-4C -alquila, R6 é -T1-Q1, em que T1 é a ligação, ou Q1 é substituído por R61, e é Aa1, Ha1, Ha2 ou Ha3, ou Q1 é não substituído, e é Ha2 ou Ha3, em que R61 é 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, halogênio, ou -T2- N(R611)R612, em que T2 é a ligação ou 1-4C-alquileno, R611 é hidrogênio ou 1-4C-alquila, R612 é hidrogênio ou 1-4C-alquila, ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que Het1 é morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino, ou 4N-metil- piperazino, Aa1 é bifenila, Ha1 é um radical heteroaril-fenila feito de um grupo heteroarila selecionado de um grupo consistindo em radicais heteroarila monocíclicos de 5 ou 6 elementos compreendendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e en¬xofre, e um grupo fenila, pelo que os ditos grupos heteroarila e fenila são ligados juntos através de uma ligação simples, e pelo que Ha1 é ligado atra¬vés da dita porção fenila ao grupo molecular de origem, Ha2 é um radical heteroaril-fenila feito de um grupo heteroarila selecionado de um grupo consistindo em radicais heteroarila bicíclicos fun¬didos de 9 ou 10 elementos compreendendo um, dois ou três heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxi¬gênio e enxofre, e um grupo fenila, pelo que os ditos grupos heteroarila e fenila são ligados juntos através de uma ligação simples, e pelo que Ha2 é ligado através da dita porção fenila ao grupo molecular de origem, Ha3 é um radical heteroaril-fenila feito de um grupo heteroarila selecionado de um grupo consistindo em radicais heteroarila monocíclicos de 5 elementos compreendendo três ou quatro heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um grupo fenila, pelo que os ditos grupos heteroarila e fenila são ligados juntos através de uma ligação simples, e pelo que Ha3 é ligado através da dita porção fenila ao grupo molecular de origem, R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila, e os sais destes compostos.
Os compostos de acordo com a modalidade C1 do aspecto C da presente invenção de mérito particular a serem mencionado são os compos¬tos da fórmula I em que R1 é hidrogênio, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é -T1-Q1, em que T1 é a ligação, ou Q1 é substituído por R61 no anel terminal, e é Aa1, Hh1, Ha1 ou Ah1, ou Q1 é [1N-(1-4C-alquil)-indolil]-fenila, [1 N-(1-4C-alquil)-pirazolil]- fenila, [1 N-( 1 -4C-alquil)-imidazolil]-fenila, [1 N-(1 -4C-alquil)-triazolil]-fenila, [1 N-(1 -4C-alquil)-tetrazolil]-fenila, [1 N-(1 -4C-alquil)-benzoimidazolil]-fenila, [1N-(1-4C-alquil)-benzotriazolil]-fenila, ou [1N-(1-4C-alquil)-indazol]-fenila, ou Q1 é [1 N-(1-4C-alquil)-indolil]-tiofenila, [1 N-(1 -4C-alquil)- pirazolil]-tiofenila, [1 N-( 1 -4C-alquil)-imidazolil]-tiofenila, [1 N-(1-4C-alquil)- triazolil]-tiofenila, [1 N-(1-4C-alquil)-tetrazolil]-tiofenila, [1 N-(1-4C-alquil)- benzoimidazolil]-tiofenila, [1N-(1-4C-alquil)-benzotriazolil]-tiofenila, ou [1 N-(1- 4C-alquil)-indazol]-tiofenila, ou Q1 é [mono- ou di-(1 -4C-alquil)-isoxazolil]-fenila, ou [mono- ou di-(1 -4C-alquil)-isoxazolil]-tiofenila, em que R61 é 1-4C- alquila, 1-4C- alcóxi, halogênio, ou -T2- N(R611)R612, em que T2 é a ligação ou 1-4C- alquileno, R611 é hidrogênio ou 1-4C- alquila, R612 é hidrogênio ou 1-4C- alquila, ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que Het1 é morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino, ou 4N-metil- piperazino, Aa1 é 1,1 '-bifenil-4-ila ou 1,1 '-bifenil-3-ila, Hh1 é piridinil-tiofenila, Ha1 é 3-(piridinil)-fenila ou 4-(piridinil)-fenila, Ah1 é fenil-tiofenila, R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila, e os sais destes compostos.
Os compostos de acordo com a modalidade C2 do aspecto C da presente invenção de mérito particular a serem mencionado são os compos¬tos da fórmula I em que R1 é hidrogênio, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é -T1-Q1, em que T1 é a ligação, ou Q1 é substituído por R61 no anel terminal, e é Aa1 ou Ha1, ou Q1 é [1 N-(1 -4C-alquil)-indolil]-fenila, [1 N-(1 -4C-alquil)-pirazolil]- fenila, [1 N-(1 -4C-alquil)-imidazolil]-fenila, [1 N-(1 -4C-alquil)-triazolil]-fenila, [1 N-(1 -4C-alquil)-tetrazolil]-fenila, [1N-(1-4C-alquil)-benzoimidazolil]-fenila, [1 N-(1-4C-alquil)-benzotriazolil]-fenila, ou [1N-(1-4C-alquil)-indazol]-fenila, em que R61 é 1-4C- alquila, 1-4C- alcóxi, halogênio, ou -T2- N(R611 )R612, em que T2 é a ligação ou 1-4C- alquileno, R611 é hidrogênio ou 1-4C- alquila, R612 é hidrogênio ou 1-4C -alquila, ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que Het1 é morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino, ou 4N-metil- piperazino, Aa1 é 1,1 '-bifenil-4-ila ou 1,1 ’-bifenil-3-ila, Ha1 é 3-(piridinil)-fenila ou 4-(piridinil)-fenila, R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila, e os sais destes compostos.
Os compostos de acordo com a modalidade C1 do aspecto C da presente invenção de mérito particular a serem mencionado são os compos¬tos da fórmula I em que R1 é hidrogênio, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é -T1-Q1, em que T1 é a ligação, ou Q1 é substituído por R61 no anel piridina, e é 3-(piridinil)-fenila ou 4-(piπdinil)-fen»la, ou Q1 é 2-(R61)-1,1'-bifenil-4-ila, 3’-(R61 )-1,1 '-bifenil-4-ila, 4’-(R61)- 1,1 '-bifenil-4-ila, 2'-(R61 )-1,1 '-bifenil-3-ila, 3'-(R61 )-1,1 '-bifenil-3-ila ou 4'- (R61 )-1,1'-bifenil-3-ila, ou Q1 é substituído por R61 no anel piridina, e é piridinil-tiofenila, ou Q1 é substituído por R61 no anel fenila, e é fenil-tiofenila, ou Q1 é 3-[1N-metil-indolil]-fenila, 4-[1 N-metil-indolil]-fenila, 3-[1N- metil-pirazolil]-fenila ou 4-[1 N-metil-pirazolil]-fenila, ou Q1 é [1 N-metil-pirazolil]-tiofenila, ou Q1 é 3-[dimetil-isoxazolil]-fenila ou 4-[dimetil-isoxazolil]-fenila, em que R61 é 1-2C-alcóxi, amino, ou -T2-N(R611)R612, em que T2 é a ligação, metileno, dimetileno ou trimetileno, R611 é 1-2C-alquila, R612 é 1 -2C-alquila, ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que Het1 é morfolino, pirrolidino ou 4N-metil-piperazino, R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila, e os sais destes compostos.
Os compostos de acordo com a modalidade C2 do aspecto C da presente invenção de mérito mais particular a serem mencionado são os compostos da fórmula I em que R1 é hidrogênio, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é -T1-Q1, em que T1 é a ligação, ou Q1 é substituído por R61 no anel piridina, e é 3-(piridinil)-fenila ou 4-(piridinil)-fenila, ou Q1 é 3'-(R61 )-1,1 '-bifenil-4-ila ou 4'-(R61 )-1,1 '-bifenil-4-ila, ou Q1 é 3-[1N-metil-indolil]-fenila, 4-[1N-metil-indolil]-fenila, 3-[1N- metil-pirazolil]-fenila ou 4-[1N-metil-pirazolil]-fenila, em que R61 é 1-2C-alcóxi, amino, ou -T2-N(R611)R612, em que T2 é a ligação ou 1-2C-alquileno, R611 é 1-2C-alquila, R612 é 1-2C-alquila, ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que Het1 é morfolino, R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila, e os sais destes compostos.
Os compostos de acordo com a modalidade C1 do aspecto C da presente invenção a serem enfatizados são, em uma modalidade, aqueles compostos da fórmula I em que R1 é hidrogênio, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é -T1-Q1, em que T1 é a ligação, ou Q1 é 3-(6-amino-piridin-3-il)-fenila, 4-(6-amino-piridin-3-il)-fenila, 3-(6-metóxi-piridin-3-il)-fenila ou 4-(6-metóxi-piridin-3-il)-fenila, ou Q1 é 3-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-fenila ou 4-[2-(4- metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-fenila, ou Q1 é 3'-(R61 )-1,1 '-bifenil-4-ila ou 4'-(R61 )-1,1 '-bifenil-4-ila, ou Q1 é 5-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-tiofen-2-ila, ou Q1 é 5-[4-(R61)-fenil]-tiofen-2-ila ou 5-[3-(R61 )-fenil]-tiofen-2-ila, ou Q1 é 3-(1 N-metil-indol-5-il)-fenila, 4-(1N-metil-indol-5-il)-fenila, 3- (1 N-metil-pirazol-4-il)-fenila ou 4-(1 N-metil-pirazol-4-il)-fenila, ou Q1 é 5-(1N-metil-pirazol-4-il)-tiofen-2-ila, ou Q1 é 3-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-fenila ou 4-(3,5-dimetil-isoxazol- 4-il)-fenila, em que R61 é -T2-N(R611 )R612, em que T2 é metileno, dimetileno ou trimetileno, ou R611 e R612 são ambos metila, ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que Het1 é morfolino ou 4N-metil-piperazino, R7 é hidroxila, e os sais destes compostos.
Os compostos de acordo com a modalidade C1 do aspecto C da presente invenção a serem enfatizados são, em uma outra modalidade, a- queles compostos da fórmula I em que R1 é hidrogênio, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é -T1-Q1, em que T1 é a ligação, ou Q1 é 3-(6-amino-piridin-3-il)-fenila, 4-(6-amino-piridin-3-il)-fenila, 3-(6-metóxi-piridin-3-il)-fenila ou 4-(6-metóxi-piridin-3-il)-fenila, ou Q1 é 3-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-fenila ou 4-[2-(4- metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-fenila, ou Q1 é 3'-(R61 )-1,1’-bifenil-4-ila ou 4'-(R61 )-1,1 '-bifenil-4-ila, ou Q1 é 5-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-tiofen-2-ila, ou Q1 é 5-[4-(R61 )-fenil]-tiofen-2-ila ou 5-[3-(R61 )-fenil]-tiofen-2-ila, ou Q1 é 3-(1 N-metil-indol-5-il)-fenila, 4-(1N-metil-indol-5-il)-fenila, 3- (1 N-metil-pirazol-4-il)-fenila ou 4-(1 N-metil-pirazol-4-il)-fenila, ou Q1 é 5-(1 N-metil-pirazol-4-il)-tiofen-2-ila, ou Q1 é 3-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-fenila ou 4-(3,5-dimetil-isoxazol- 4-il)-fenila, em que R61 é -T2-N(R611)R612, em que T2 é metileno, dimetileno ou trimetileno, ou R611 e R612 são ambos metila, ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que Het1 é morfolino ou 4N-metil-piperazino, R7 é 2-aminofenila, e os sais destes compostos.
Os compostos de acordo com a modalidade C2 do aspecto C da presente invenção a serem enfatizados são aqueles compostos da fórmula I em que R1 é hidrogênio, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é -T1-Q1, em que T1 é a ligação, ou Q1 é 3-(6-amino-piridin-3-il)-fenila, 4-(6-amino-piridin-3-il)-fenila, 3-(6-metóxi-piridin-3-il)-fenila ou 4-(6-metóxi-piridin-3-il)-fenila, ou Q1 é 3'-(R61 )-1,1 '-bifenil-4-ila ou 4'-(R61 )-1,1 '-bifenil-4-ila, ou Q1 é 3-(1N-metil-indol-5-il)-fenila, 4-(1 N-metil-indol-5-il)-fenila, 3- (1 N-metil-pirazol-4-il)-fenila ou 4-(1 N-metil-pirazol-4-il)-fenila, em que R61 é -T2-N(R611 )R612, em que T2 é 1-2C- alquileno, R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que Het1 é morfolino, R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila, e os sais destes compostos.
Os compostos de acordo com a modalidade C1 do aspecto C da presente invenção a serem mais enfatizados são, em uma modalidade, a- queles compostos da fórmula I em que R1 é hidrogênio, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é -T1-Q1, em que T1 é a ligação, Q1 é qualquer um selecionado de 3-(6-amino-piridin-3-il)-fenila, 4-(6-amino-piridin-3-il)-fenila, 3-(6-metóxi-piridin-3-il)-fenila, 4-(6-metóxi- piridin-3-iI)-fenila, 3-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-fenila, 4-[2-(4-metil- piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-fenila, 3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-ila, 3'-(2- morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-ila, 4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-ila, 4'-(2-morfo- lin-4-il-etil)-bifenil-3-ila, 3'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-3-ila, 4'-(morfolin-4-il- metil)-bifenil-3-ila, 4'-(3-morfolin-4-il-propil)-bifenil-3-ila, 4'-(4-metil-piperazin- 1 -il-metil)-bifenil-3-ila, 2'-dimetilaminometil-bifenil-4-ila, 4'-dimetilaminometil- bifenil-4-ila, 2'-dimetilaminometil-bifenil-3-ila, 4'-dimetilaminometil-bifenil-3- ila, 5-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-tiofen-2-ila, 5-[4-(2-morfolin-4-il- etil)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[4-(morfolin-4-il-metil)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[3- (morfolin-4-il-metil)-fenil]-tiofen-2-ila, 4-(1 N-metil-indol-5-il)-fenila, 3-(1 N-metil-pirazol-4-il)-fenila, 4-(1 N- metil-pirazol-4-il)-fenila, 5-(4-dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-ila, 5-(1 N-metil- pirazol-4-il)-tiofen-2-ila, e 4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-fenila, R7 hidroxila, e os sais destes compostos.
Os compostos de acordo com a modalidade C1 do aspecto C da presente invenção a serem mais enfatizados são, em uma outra modalida¬de, aqueles compostos da fórmula I em que R1 é hidrogênio, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é -T1-Q1, em que T1 é a ligação, Q1 é qualquer um selecionado dentre 3-(6-amino-piridin-3-il)- fenila, 4-(6-amino-piridin-3-il)-fenila, 3-(6-metóxi-piridin-3-il)-fenila, 4-(6- metóxi-piridin-3-il)-fenila, 3-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-fenila, 4-[2- (4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il)]-fenila, 3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-ila, 3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3- ila, 4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-ila, 4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-ila, 3'- (morfolin-4-il-metil)-bifenil-3-ila, 4'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-3-ila, 4'-(3-mor- folin-4-il-propil)-bifenil-3-ila, 4'-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-bifenil-3-ila, 2'-dimetilaminometil-bifenil-4-ila, 4'-dimetilaminometil-bifenil-4-ila, 2'-dimetilaminometil-bifenil-3-ila, 4'-dimetilaminometil-bifenil-3-ila, 5-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-tiofen-2-ila, 5-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[4-(morfolin-4-il- metil)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[3-(morfolin-4-il-metil)-fenil]-tiofen-2-ila, 4-(1 N-metil-indol-5-il)-fenila, 3-(1 N-metil-pirazol-4-il)-fenila, 4-(1 N- metil-pirazol-4-il)-fenila, 5-(4-dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-ila, 5-(1 N-metil-pirazol-4-il)-tiofen-2-ila, e 4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-fenila, R7 é 2-aminofenila, e os sais destes compostos.
Os compostos de acordo com a modalidade C1 do aspecto C da presente invenção a serem enfatizados em particular são, em uma modali¬dade, aqueles compostos da fórmula I em que R1 é hidrogênio, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é -T1-Q1, em que T1 é a ligação, Q1 é qualquer um selecionado dentre 4-(6-amino-piridin-3-il)- fenila, 4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-fenÍla, 3-[2-(4-metil- piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-fenila, 4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-ila, 4'-dimetilaminometil-bifenil-4-ila, 5-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-tiofen-2-ila, 4-(1 N-metil-pirazol-4-il)-fenila, e 5-(4-dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-ila, R7 é hidroxila, e os sais destes compostos.
Os compostos de acordo com a modalidade C1 do aspecto C da presente invenção a serem enfatizados em particular são, em uma outra modalidade, aqueles compostos da fórmula I em que R1 é hidrogênio, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é -T1-Q1, em que T1 é a ligação, Q1 é qualquer um selecionado dentre 4-(6-amino-piridin-3-il)- fenila, 4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-fenila, 3-[2-(4-metil- piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-fenila, 4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-ila, 4'-dimetilaminometil-bifenil-4-ila, 5-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-tiofen-2-ila, 4-(1 N-metil-pirazol-4-il)-fenila, e 5-(4-dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-ila, R7 é 2-aminofenila, e os sais destes compostos.
Um interesse especial nos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos desta invenção os quais estão incluídos - dentro do escopo desta invenção - por um ou, quando possível, uma combi¬nação de mais das modalidades a seguir:
Uma modalidade dos compostos de acordo com a presente in¬venção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R1, R2, R3, R4 e R5 são todos hidrogênio.
Uma modalidade dos compostos de acordo com a presente in¬venção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R7 é hidroxila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R7 é 2- aminofenila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R7 é aminopi- ridila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R7 é Cyd, pelo que em uma submodalidade da mesma Cyd é 2-fenila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em queT1 é uma liga¬ ção.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é substitu¬ído por R61, e é Aa1, Ha1 ou Ha2.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é substitu¬ído por R61, e é Ah1 ou Hh1.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é substitu¬ído por R61, e é Ha3.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é 3- (piridinil)-fenila ou 4-(piridinil)-fenila, cada uma das quais é substituída por R61 na porção piridinila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é 3- (piridin-3-il)-fenila, 3-(piridin-4-il)-fenila, 4-(piridin-3-il)-fenila, ou 4-(piridin-4-il)- fenila, cada uma das quais é substituída por R61 na porção piridinila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é 3- (piridin-3-il)-fenila ou 4-(piridin-3-il)-fenila, cada uma das quais é substituída por R61 na porção piridinila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é 3-[6- (R61)-piridin-3-il]-fenila ou 4-[6-(R61 )-piridin-3-il]-fenila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é 3- (piridin-4-il)-fenila ou 4-(piridin-4-il)-fenila, cada uma das quais é substituída por R61 na porção piridinila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é 3-[2- (R61 )-piridin-4-il]-fenila ou 4-[2-(R61)-piridin-4-il]-fenila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é 1,T- bifenil-4-ila ou 1,1’-bifenil-3-ila, cada uma das quais é substituída por R61 na porção fenila terminal.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é 3'-(R61 )- 1,1 '-bifenil-4-ila, 4'-(R61 )-1,1 '-bifenil-4-ila, 3'-(R61 )-1,1'-bifenil-3-ila ou 4'- (R61 )-1,1 '-bifen i l-3-ila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é 3'-(R61 )- 1,1 '-bifenil-4-ila ou 4'-(R61 )-1,1 '-bifenil-4-ila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é 3'-(R61 )- 1,1 '-bifenil-3-ila ou 4'-(R61 )-1,1 '-bifenil-3-ila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é 4'-(R61 )- 1,1 '-bifenil-3-ila ou 4’-(R61 )-1,1 '-bifenil-4-ila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é piridinil- tiofenila, a qual é substituída por R61 na porção piridinila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é [2- (R61 )-piridin-4-il]-tiofenila, tal como, por exemplo, 5-[2-(R61)-piridin-4-il]- tiofen-2-ila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é [6- (R61)-piridin-3-il]-tiofenila, tal como, por exemplo, 5-[6-(R61 )-piridin-3-il]- tiofen-2-ila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é bipiridila, a qual é substituída por R61 na porção terminal piridinila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre- sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é [2- (R61 )-piridin-4-il]-piridinila, tal como, por exemplo, 2-[2-(R61 )-piridin-4-il]- piridin-4-ila ou 6-[2-(R61)-piridin-4-il]-piridin-3-ila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é [6- (R61 )-piridin-3-il]-piridinila, tal como, por exemplo, 2-[6-(R61 )-piridin-3-il]- piridin-4-ila ou 6-[6-(R61)-piridin-3-il]-piridin-3-ila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é fenil- tiofenila, a qual é substituída por R61 na porção fenila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é [3- (R61 )-fenil]-tiofenila, tal como, por exemplo, 5-[3-(R61 )-fenil]-tiofen-2-ila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é [4- (R61 )-fenil]-tiofenila, tal como, por exemplo, 5-[4-(R61)-fenil]-tiofen-2-ila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é fenil- piridinila, a qual é substituída por R61 porção fenila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é [3- (R61 )-fenil]-piridinila, tal como, por exemplo, 2-[3-(R61)-fenil]-piridin-4-ila ou 6-[3-(R61 )-fenil]-piridin-3-ila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é [4- (R61 )-fenil]-piridinila, tal como, por exemplo, 2-[4-(R61)-fenil]-piridin-4-ila ou 6-[4-(R61)-fenil]-piridin-3-ila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é [1 N-(1- 4C-aIquiI)-indolil]-fenila ou [1 N-(1 -4C-alquil)-pirazolil]-fenila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é [1 N-(1 - 2C-alquil)-indol-5-il]-fenila ou [1 N-( 1 -2C-alquil)-pirazol-4-il]-fenila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é 3-(1N- metil-pirazol-4-il)-fenila ou 4-(1 N-metil-pirazol-4-il)-fenila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é [1 N-(1- 2C-alquil)-pirazol-4-il]-piridinila, tal como, por exemplo, 2-(1N-metil-pirazol-4- il)-piridin-4-ila ou 6-(1N-metil-pirazol-4-il)-piridin-3-ila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é triazolil- fenila, a qual é substituída por R61 na porção triazolila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é {1N- (R61)-[1,2,3]triazol-4-il}-fenila, tal como, por exemplo, 3-{1 N-(R61 )-[1,2,3] triazol-4-il}-fenila ou 4-{1 N-(R61 )-[1,2,3]triazol-4-il}-fenila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R61 é -T2- N(R611)R612.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que T2 é uma li¬gação.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que T2 é 1-4C- alquileno, tal como, por exemplo, 1-2C-alquileno.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que T2 é metileno.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que T2 é dimetile¬no.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que T2 é trimetile¬no.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R611 e R612 são ambos hidrogênio.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R611 e R612 são ambos metila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel morfolino.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel 4N-metil-piperazino.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel pirrolidino.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel piperidino.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R61 é -O-T3- N(R613)R614.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que T3 é dimetile¬no.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que T3 é trimetile¬no.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre- sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R613 e R614 são ambos metila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R613 e R614 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel morfolino.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R613 e R614 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel 4N-metil-piperazino.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R613 e R614 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel pirrolidino.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R613 e R614 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel piperidino.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R61 é -T4- Het3, em que: T4 é a ligação, metileno, dimetileno ou trimetileno, e Het3 é 1 N-metil-piperidin-4-ila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R61 é -O-T5- Het4, em que: T5 é a ligação, metileno, dimetileno ou trimetileno, e Het4 é 1 N-metil-piperidin-4-ila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R61 é qual¬quer um selecionado dentre 3-morfolin-4-il-propila, 2-morfolin-4-il-etila, mor- folin-4-il-metila, 3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propila, 2-(4-metil-piperazin-1 -il)- etila, (4-metil-piperazin-1-il)-metila, 3-pirrolidin-1 -il-propila, 2-pirrolidin-1 -il- etila, pirrolidin-1 -il-metila, 3-piperidin-1-il-propila, 2-piperidin-1 -il-etila, piperi- din-1 -il-metila, 3-morfolin-4-il-propóxi, 2-morfolin-4-il-etóxi, 3-pirrolidin-1-il- propóxi, 2-pirrolidin-1 -il-etóxi, 3-(4-metil-piperazin-1-il)-propóxi, 2-(4-metil- piperazin-1 -iI)-etóxi, 3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propóxi, 2-(1 -metil-piperidin-4-iI)- etóxi, 3-piperidin-1-il-propóxi, 2-piperidin-1-il-etóxi, dimetilaminometila, 2- dimetilamino-etila, 3-dimetilamino-propila, metilsulfonilamino, dimetilsulfamo- íla, acetamido, amino, dimetilamino, morfolino, piperidino, pirrolidino, 4-metil- piperazino, hidróxi, trifluorometila, metóxi, (2-dimetilamino-etilamino)- carbonila, (2-metóxi-etilamino) metila, aminometila, acetilamino-metila, metil- sulfonilamino-metila, ciclopentilaminometila, ciclopropilaminometila e hidro- ximetila; e R7 é hidroxila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R61 é qual¬quer um selecionado dentre 3-morfolin-4-il-propila, 2-morfolin-4-il-etila, mor- folin-4-il-metila, 3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propila, 2-(4-metil-piperazin-1 -il)- etila, (4-metil-piperazin-1-il)-metila, 3-pirrolidin-1-il-propila, 2-pirrolidin-1-il- etila, pirrolidin-1-il-metila, 3-piperidin-1-il-propila, 2-piperidin-1 -il-etila, piperi- din-1-il-metila, 3-morfolin-4-il-propóxi, 2-morfolin-4-il-etóxi, 3-pirrolidin-1-il- propóxi, 2-pirrolidin-1-il-etóxi, 3-(4-metil-piperazin-1-il)-propóxi, 2-(4-metil- piperazin-1-il)-etóxi, 3-( 1 -metil-piperidin-4-il)-propóxi, 2-( 1 -metil-piperidin-4-il)- etóxi, 3-piperidin-1 -il-propóxi, 2-piperidin-1-il-etóxi, dimetilaminometila, 2- dimetilamino-etila, 3-dimetilamino-propila, metilsulfonilamino, dimetilsulfamo- íla, acetamido, amino, dimetilamino, morfolino, piperidino, pirrolidino, 4-metil- piperazino, hidróxi, trifluorometila, metóxi, (2-dimetilamino-etilamino)- carbonila, (2-metóxi-etilamino)metila, aminometila, acetilamino-metila, metil- sulfonilamino-metila, ciclopentilaminometila, ciclopropilaminometila e hidro- ximetila; e R7 é 2-aminofenila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é 4-(6- amino-piridin-3-il)-fenila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre- sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é 4-[2-(4- metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-fenila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é 3-[2-(4- metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-fenila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é 4'-(2- morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-ila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é 4'- dimetilaminometil-bifenil-4-ila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é 5-[2-(4- metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-tiofen-2-ila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é 5-(4- dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-ila.
Uma modalidade especial dos compostos de acordo com a pre¬sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R1, R2, R3, R4 e R5 são todos hidrogênio, e R7 é hidroxila.
Uma outra modalidade especial dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R1, R2, R3, R4 e R5 são todos hidrogênio, e R7 é 2-aminofenila.
Deve-se entender que a presente invenção também inclui qual¬quer uma ou todas as combinações e subconjuntos possíveis das modalida¬des definidas aqui a seguir.
Os compostos exemplares de acordo com esta invenção podem incluir qualquer um selecionado dentre: 1. (E)-N-hidróxi-3-{1-[4-(1-metil-1H-indol-5-il)-benzenossulfonil]~ 1 H-pirrol-3-il}-acrilamida, 2. (E)-N-hidróxi-3-{1 -[4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-benzenossulfonil]- 1 H-pirrol-3-il}-acrilamida, 3. (E)-N-hidróxi-3-{1 -[4-(6-metóxi-piridin-3-il)-benzenossulfonil]- 1 H-pirrol-3-il}-acrilamida, 4. (E)-3-{1 -[4-(6-amino-piridin-3-il)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3- il}-N-hidróxi-acrilamida, 5. (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4-(6-metóxi-piridin-3-iI)- benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida, 6. (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4-(6-amino-piridin-3-il)- benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida, 7. (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)- benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida, 8. (E)-N-hidróxi-3-{1-[4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-sulfonil]-1 H- pirrol-3-il}-acrilamida, 9. (E)-N-hidróxi-3-{1-[3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-sulfonil]-1 H- pirrol-3-il}-acrilamida, 10. (E)-3-{1-[3-(6-amino-piridin-3-il)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3- ilJ-N-hidróxi-acrilamida, 11. (E)-N-hidróxi-3-{1-[3-(6-metóxi-piridin-3-il)-benzenossulfonil]- 1 H-pirrol-3-il}-acrilamida, 12. (E)-N-hidróxi-3-{1 -[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)- benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida, 13. (E)-N-hidróxi-3-{1-[3-(1-metil-1 H-indol-5-il)-benzenossulfonil]- 1 H-pirrol-3-il}-acrilamida, 14. (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[3-(6-metóxi-piridin-3-il)- benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida, 15. (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-iI)- benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida, 16. (E)-N-hidróxi-3-{1 -[4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-sulfonil]-1 H- pirrol-3-il}-acrilamida, 17. (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[3-(6-amino-piridin-3-il)- benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida, 18. (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifeniI-3- sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida, 19. (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3- sulfonil]-1H-pirrol-3-il)-acrilamida, 20. (E)-N-hidróxi-3-{1 -[3’-(2-morfolin-4-il-etil)-biienil-3-sulfonil]-1 H- pirrol-3-il}-acrilamida, 21. (E)-N-hidróxi-3-[1 -(2'-metanossulfonilamino-bifenil-4-sulfonil)- 1 H-pirrol-3-il]-acrilamida 22. (E)-N-hidróxi-3-[1-(3'-metanossulfonilamino-bifenil-4-sulfonil)- 1 H-pirrol-3-il]-acrilamida 23. (E)-N-hidróxi-3-[1-(4’-metanossulfonilamino-bifenil-4-sulfonil)- 1 H-pirrol-3-il]-acrilamida 24. (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 4'-[3-((E)-2- hidroxicarbamoil-vinil)-pirrol-1-sulfonil]-bifenil-4-carboxilico, 25. (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 4'-[3-((E)-2- hidroxicarbamoil-vinil)-pirrol-1-sulfonil]-bifenil-3-carboxilico, 26. (E)-3-[1 -(4'-dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]- N-hidróxi-acrilamida, 27. (E)-3-[1 -(2'-dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]- N-hidróxi-acrilamida, 28. (E)-N-hidróxi-3-(1 -{4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]- benzenossulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida, 29. (E)-N-hidróxi-3-{1-[4'-(tolueno-4-sulfonilamino)-bifenil-4- suifonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida, 30. (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 3'-[3-((E)-2- hidroxicarbamoil-vinil)-pirrol-1-sulfonil]-bifenil-4-carboxilico, 31. (E)-N-hidróxi-3-[1 -(3'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-3-sulfonil)-1 H- pirrol-3-il]-acrilamida, 32. (E)-N-hidróxi-3-(1-{4'-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etóxi]-bifenil-3- sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida, 33. (E)-N-hidróxi-3-(1-{3-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]- benzenossulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida, 34. (E)-N-hidróxi-3-{1-[4'-(2-morfolin-4-il-etóxi)-bifenil-3-sulfonil]- 1 H-pirrol-3-il}-acrilamida, 35. (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4-(1 -benzil-1 H-pirazol-4-il)- benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida, 36. (E)-N-hidróxi-3-[1 -(4'-morfolin-4-iImetil-bifenil-3-suIfoniI)-1H- pirrol-3-il]-acrilamida, 37. (E)-3-[1 -(4'-dimetilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3-iI]- N-hidróxi-acrilamida, 38. (E)-N-hidróxi-3-{1 -[4'-(3-morfolin-4-il-propóxi)-bifenil-3- sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida, 39. (E)-N-(2-amino-fenil)-3-[1 -(4'-dimetilsulfamoil-bifenil-4- sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida, 40. (E)-3-[1 -(3'-acetilamino-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-(2- amino-fenil)-acrilamida, 41. (E)-3-[1 -(2'-dimetilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]- N-hidróxi-acrilamida, 42. (E)-N-hidróxi-3-(1 -{5-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]- tiofeno-2-sulfonil}-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida, 43. (E)-N-hidróxi-3-{1 -[4'-(2-p i rro I id i n-1 -i l-etóxi )-bifen i l-3-su Ifo n i I]- 1 H-pirrol-3-il}-acrilamida, 44. (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 4'-{3-[(E)-2-(2-amino- fenilcarbamoil)-vinil]-pirrol-1-sulfonil}-bifenil-3-carboxilico, 45. (E)-N-hidróxi-3-{1 -[4'-(3-morfolin-4-il-propil)-bifenil-3-sulfonil]- 1 H-pirrol-3-il}-acrilamida, 46. (E)-3-{1 -[5-(4-dimetilaminometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H- pirrol-3-il}-N-hidróxi-acrilamida, 47. (E)-N-(2-amino-fenil)-3-[1-(4'-dimetilaminometil-bifenil-4- sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida, 48. (E)-N-(2-amino-fenil)-3-(1 -{4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin- 4-il]-benzenossulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida, 49. (E)-3-[1 -(4'-acetilamino-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-iI]-N-(2- amino-fenil)-acrilamida, 50. (E)-N-hidróxi-3-{1-[5-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-tiofeno-2- sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida, 51. (E)-N-(2-amino-fenil)-3-[1 -(3'-hidroximetil-bifenil-4-sulfoniI)- 1 H-pirrol-3-il]-acrilamida, 52. (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)- benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida, 53. (E)-N-(2-amino-fenil)-3-[1-(4'-metanossulfonilamino-bifenil-4- sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrilamida, 54. (E)-N-hidróxi-3-{1-[5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-tiofeno-2- sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida, 55. (E)-N-hidróxi-3-[1 -(5-{4-[2-(4-metil-piperazin-1 -iI)-etóxi]-feniI}- tiofeno-2-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrilamida, 56. (E)-N-hidróxi-3-(1-{5-[4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenil]-tiofeno-2- sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida, 57. (E)-N-hidróxi-3-(1-{5-[4-(3-morfolin-4-il-propóxi)-fenil]-tiofeno- 2-sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida, 58. (E)-N-hidróxi-3-(1-{4'-[(2-metóxi-etilamino)-metil]-bifenil-3- sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida, 59. (E)-N-(2-amino-fenil)-3-[1-(3'-metanossulfonilamino-bifenil-4- sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrilamida, 60. (E)-hidróxi-3-{1-[5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-tiofeno-2-sulfonil]- 1 H-pirrol-3-il}-acrilamida, 61. (E)-N-hidróxi-3-(1 -{5-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-tiofeno-2- sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida, 62. (E)-N-hidróxi-3-{1-[4'-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-bifenil-3- sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida, e 63. (E)-3-[1 -(4'-ciclopropilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol- 3-il]-N-hidróxi-acrilamida, e os sais dos mesmos. Além disso, os compostos de acordo com esta invenção também podem incluir qualquer um selecionado dentre: 64. (E)-N-hidróxi-3-[1 -(3'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-4-sulfonil)-1 H- pirrol-3-il]-acrilamida, 65. (E)-3-[1-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-benzenossulfonil)-1 H-pirrol- 3-il]-N-hidróxi-acrilamida, 66. (E)-3-[1 -(3'-amino-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-hidróxi- acrilamida, 67. (E)-N-hidróxi-3-[1 -(4'-hidróxi-bifenil-4-suIfoniI)-1 H-pirrol-3-il]- acrilamida, 68. (E)-N-hidróxi-3-(1-{4'-[2-(1-metil-piperidin-4-il)-etóxi]-bifenil-4- sulfonil}-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida, 69. (E)-3-[1 -(3'-dimetilamino-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N- hidróxi-acrilamida, 70. (E)-3-{1-[4-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-benzenossulfonil]- 1 H-pirrol-3-il}-N-hidróxi-acrilamida, 71. (E)-N-hidróxi-3-[1-(4'-morfolin-4-il-bifenil-4-sulfonil)-1H-pirrol- 3-il]-acrilamida, 72. (E)-N-hidróxi-3-{1 -[3'-(3-pirrolidin-1 -il-propóxi)-bifenil-4- sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida, 73. (E)-N-hidróxi-3-(1-{3'-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propóxi]- bifenil-4-sulfonil}-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida, 74. (E)-N-hidróxi-3-{1 -[3'-(3-morfolin-4-il-propóxi)-bifenil-4- sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida, 75. (E)-N-hidróxi-3-[1 -(3'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-4-sulfonil)-1H- pirrol-3-il]-acrilamida, 76. (E)-N-hidróxi-3-(1 -{4'-[2-(4-metil-piperazin-1 -iI)-etóxi]-bifeniI-4- sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida, 77. (E)-N-hidróxi-3-{1-[4'-(2-morfolin-4-il-etóxi)-bifenil-4-sulfonil]- 1 H-pirrol-3-il}-acrilamida, 78. (E)-N-hidróxi-3-{1 -[4'-(3-morfolin-4-il-propóxi)-bifenil-4- sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida, 79. (E)-N-hidróxi-3-(1 -{4'-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propóxi]- bifenil-4-sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida, 80. (E)-N-hidróxi-3-{1 -[3'-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-bifenil-4-suIfoniI]- 1 H-pirrol-3-il}-acrilamida, 81. (E)-N-hidróxi-3-{1 -[4'-(3-pirrolidin-1 -il-propóxi)-bifeniI-4- sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida, 82. (E)-N-hidróxi-3-[1 -(4'-metóxi-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-iI]- acrilamida, 83. (E)-N-hidróxi-3-(1-{4-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1 H-[1,2,3]triazol- 4-il]-benzenossulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida, 84. (E)-3-[1 -(4'-ciclopentilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol- 3-il]-N-hidróxi-acrilamida, 85. (E)-N-hidróxi-3-[1 -(3'-trifIuorometil-bifenil-4-sulfoniI)-1 H-pirrol- 3-il]-acrilamida, 86. (E-3-{1 -[5-(3-dimetilaminometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H- pirrol-3-il}-N-hidróxi-acrilamida, 87. (E)-3-[1 -(3'-dimetilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3-iI]- N-hidróxi-acrilamida, 88. (E)-N-hidróxi-3-{1 -[4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-suIfonil]-1H- pirrol-3-il}-acrilamida, 89. (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[6-(4-dimetilaminometil-fenil)- piridina-3-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida, 90. (E)-N-hidróxi-3-{1 -[5-(2-metil-tiazol-4-il)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H- pirrol-3-il}-acrilamida, 91. (E)-3-[1-(4'-aminometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N- hidróxi-acrilamida, 92. (E)-N-hidróxi-3-(1 -{6-[4-(2-p i rro I id i n-1 -i l-etóxi )-fe n i l]-pi rid i na-3- sulfonil}-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida, 93. (E)-3-[1 -(4'-aminometil-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-(2- amino-fenil)-acrilamida, 94. (E)-3-{1 -[5-(3-aminometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-pirrol-3- il}-N-hidróxi-acrilamida, 95. (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[5-(4-dimetilaminometil-fenil)- tiofeno-2-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida, 96. (E)-N-(2-amino-fenil)-3-[1-(3'-dimetilaminometil-bifenil-4- sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrilamida, 97. (E)-3-{1 -[4'-(acetilamino-metil)-bifenil-4-sulfonil]-1 H-pirrol-3- il}-N-(2-amino-fenil)-acrilamida, 98. (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[4'-(metanossulfonilamino-metil)- bifenil-4-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida, 99. (E)-N-hidróxi-3-(1 -{5-[4-(2-pirrol id in-1 -il-etóxi)-fenil]-tiofeno-2- sulfonil}-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida, 100. (E)-3-{1 -[5-(4-dimetilsulfamoil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H- pirrol-3-il}-N-hidróxi-acrilamida, 101. (E)-N-(2-amino-fenil)-3-[1 -(4'-metanossulfonilamino-bifenil- 3-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida, 102. (E)-N-(2-amino-fenil)-3-[1 -(4'-dimetilaminometil-bifenil-3- sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida, 103. (E)-N-hidróxi-3-{1 -[2'-(4-metil-piperazin-1 -il)-[2,4']bipiridinil-5- sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida, 104. (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[5-(1 -mθtil-1 H-pirazol-4-il)-tiofeno- 2-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida, 105. (E)-3-{1 -[6-(4-dimetilaminometil-fenil)-piridina-3-sulfonil]-1 H- pirrol-3-il}-N-hidróxi-acrilamida, 106. (E)-N-(2-amino-fenil)-3-(1-{5-[2-(4-metil-piperazin-1-il)- piridin-4-il]-tiofeno-2-sulfonil}-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida, 107. (E)-N-(2-amino-fenil)-3-[1 -(4'-morfoIin-4-iImetil-bifeniI-4- sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida, 108. (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[4'-(2-pi rro I id i n-1 -i l-etóxi )-bifen i I-4- sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida, 109. (E)-N-hidróxi-3-(1 -{4-[1 -(2-piperidin-1 -il-etil)-1 H-[1,2,3]triazol- 4-il]-benzenossulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida, 110. (E)-3-[1 -(3'-dimetilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3- il]-N-hidróxi-acrilamida, 111. (E)-N-(2-amino-fenil)-3-(1-{5-[4-(metanossulfonilamino- metil)-fenil]-tiofeno-2-sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida, 112. (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[3'-(metanossulfonilamino-metil)- bifenil-3-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida, 113. (E)-3-(1-{5-[4-(acetilamino-metil)-fenil]-tiofeno-2-sulfonil}-1 H- pirrol-3-il)-N-(2-amino-fenil)-acrilamida, 114. (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1 -[5-(3-dimetilaminometil-fenil)- tiofeno-2-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida, 115. (E)-N-(2-amino-fenil)-3-[1 -(3'-dimetilaminometil-bifenil-3- sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrilamida, 116. (E)-3-[1 -(3'-dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3- il]-N-hidróxi-acrilamida, 117. (E)-3-{1-[5-(3-dimetilaminometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H- pirrol-3-il}-N-hidróxi-acrilamida, 118. (E)-3-{1 -[3'-(acetilamino-metil)-bifenil-3-sulfonil]-1 H-pirrol-3- il}-N-(2-amino-fenil)-acrilamida, 119. (E)-N-(2-amino-fenil)-3-{1-[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- piridina-3-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida, 120. (E)-N-hidróxi-3-{1 -[6-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-iI)-piridina-3- sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida, e 121. (E)-3-{1 -[6-(3-dimetilaminometil-fenil)-piridina-3-sulfonil]-1 H- pirrol-3-il}-N-hidróxi-acrilamida, e os sais dos mesmos.
Em uma modalidade anterior, os compostos exemplares de a- cordo com esta invenção podem incluir especialmente qualquer um selecio- nado do grupo consistindo nos compostos 2, 4, 7, 16, 26, 28, 32, 33, 38, 42 e 46 como mencionado antes, e os sais dos mesmos.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser preparados, por exemplo, como mostrado nos esquemas de reação abaixo e de acordo com as etapas de reação especificadas como a seguir, ou, par- ticularmente, em uma maneira como descrito por meio de exemplo nos e- xemplos a seguir, ou analogamente ou similarmente aos mesmos usando procedimentos de preparação e estratégias de síntese conhecidos pelas pessoas versadas na técnica.
No esquema de reação 1, a cadeia de carbono de compostos da fórmula V, em que R1, R2, R4 e R5 têm os significados mencionados acima, é estendida, por exemplo, por uma reação de condensação (com um deri- vado de ácido malônico) ou por uma reação de Wittig ou Julia ou, particu¬larmente no caso quando R2 é hidrogênio, por uma reação de Horner- Wadswort-Emmons (com um dialquil éster de ácido β-(alcoxicarbonil)- fosfônico) para obter os compostos da fórmula IV, em que R1, R2, R3, R4 e R5 têm os significados mencionados acima e PG1 representa um grupo pro¬tetor temporário adequado para o grupo carboxila, por exemplo terc-butila ou um daqueles grupos protetores conhecidos da técnica mencionados em "Protective Grups in Organic Synthesis"por T. Greene e P. Wuts (John Wi¬ley & Sons, Inc. 1999, 3rd Ed.) ou em "Protecting Grups (Thieme Foundati- ons Organic Chemistry Series N Grup" por P. Kocienski (Thieme Medical Publishers, 2000).
Os compostos da fórmula V, em que R1, R2, R4 e R5 têm os significados mencionados acima, são conhecidos, ou podem ser preparados de acordo com os procedimentos conhecidos na técnica, ou podem ser obti- dos como descrito nos exemplos a seguir para o caso em que R2 é hidrogê¬nio dos compostos da fórmula VI.
Os compostos da fórmula VI são conhecidos ou são acessíveis em uma maneira conhecida ou como descrito nos exemplos a seguir.
Esquema de Reação 1:
Figure img0012
Os compostos da fórmula IV, em que R1, R2, R3, R4 e R5 têm os significados mencionados acima e, PG1 representa um dito grupo prote¬tor adequado, podem ser reagidos com os compostos da fórmula R6-SO2-X, 5 em que R6 tem os significados mencionados acima e X é um grupo de saída adequado, tal como, por exemplo, cloro, para dar os compostos correspon¬dentes da fórmula III.
Na próxima etapa de reação, o grupo protetor PG1 dos compos- tos da fórmula III pode ser removido de uma maneira como descrito nos e- xemplos a seguir ou de acordo com uma maneira conhecida da técnica para fornecer os compostos da fórmula II.
Os compostos da fórmula R6-SO2-X são conhecidos ou podem ser preparados de uma maneira conhecida.
Os compostos da fórmula II, em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 têm os significados dados acima, podem ser acoplados aos compostos da fórmula H2N-O-PG2, em que PG2 é um grupo protetor de oxigênio adequa- do tal como, por exemplo, grupo protetor silila ou tetrahidropiran-2-ila ade- quado, ou Ila, em que PG3 representa um grupo protetor de nitrogênio ade- quado tal como, por exemplo, o grupo protetor terc-butiloxicarbonila, por re- ação com reagentes de ligação de ligação amida opcionalmente na presen- ça de aditivos de acoplamento conhecidos por aquelas pessoas versadas na técnica. Os reagentes de ligação de ligação amida exemplares conhecidos por aquelas pessoas versadas na técnica os quais podem ser mencionados são, por exemplo, carbodiimidas (por exemplo, diciclohexilcarbodiimida ou, preferivelmente, cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida), derivados de ácido azodicarboxílico (por exemplo, azodicarboxilato de dieti- la), sais de urônio [por exemplo, tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-l-il)- N,N,N',N'-tetrametilurônio ou 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-urônio- hexafluorofosfato] e N,N'-carbonildiimidazol.
De modo alternativo, os compostos da fórmula II podem ser ati- vados antes da reação de acoplamento pela formação de um haleto ácido ou anidrido ácido opcionalmente em um procedimento no local ("in-situ") sem isolamento do haleto ácido ou anidrido ácido.
Os compostos da fórmula H2N-O-PG2 ou lia são conhecidos ou podem ser preparados de acordo com os processoos conhecidos na técni- ca.
A remoção dos grupos protetores PG2 ou PG3 pode ser obtida de uma maneira conhecida por aquelas pessoas versadas na técnica ou, como descrito nos exemplos a seguir, para dar os compostos da fórmula I, em que R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 têm os significados mencionados aci- ma.
Os compostos da fórmula I, em que R6 é Aa1, Ha1, Ha2, Ha3 ou Ha4, ou Hh1 ou Ah1, podem ser preparados como delineado nos esquemas de reação a seguir, e especificado abaixo, ou como descrito por meio de exemplo nos exemplos a seguir, ou analogamente ou de modo similar aos mesmos.
Os compostos da fórmula I, em que R6 é Aa1, Ha1, Ha2, Ha3 ou Ha4 podem ser preparados como delineado no Esquema de Reação 1 ou 2 a seguir, e especificado abaixo, ou como descrito por meio de exemplo nos exemplos a seguir, ou analogamente ou de modo similar aos mesmos. Esquema de Reação 2:
Figure img0013
Como mostrado no Esquema de Reação 2, os compostos da fórmula VII, em que Y3 é um grupo de saída adequado, tal como, por exem- plo, iodo ou bromo, e PG5 representa um grupo protetor temporário ade- quado para o grupo carboxila, por exemplo terc-butila, podem ser reagidos com ácidos borônicos da fórmula R'-B(OH)2, em que R' é a porção arila ou heteroarila terminal dos radicais Aa1, Ha1, Ha2, Ha3 ou Ha4 mencionados acima, ou os ésteres de ácido borônico (por exemplo, os ésteres de pinacol) dos mesmos, para dar em uma reação Suzuki conhecida da técnica os compostos acoplados a CC correspondentes, os quais são desprotegidos por remoção de PG5 para dar os ácidos livres correspondentes da fórmula VIII, os quais podem ser acoplados aos compostos da fórmula H2N-O-PG2 ou lia como descrito acima para dar, após a remoção de PG2 ou PG3, os compostos correspondentes da fórmula li.
De modo alternativo, como mostrado no Esquema de Reação 3, os compostos da fórmula VII, em que Y3 é um grupo de saída adequado, tal como, por exemplo, trifluorometilsulfonilóxi ou, particularmente, iodo ou bromo, e PG5 representa um grupo protetor temporário adequado para o grupo carboxila, por exemplo, terc-butila, podem ser desprotegidos por re- moção de PG5, e o ácido carboxílico livre pode ser então acoplado aos compostos da fórmula H2N-O-PG2 ou Ila como descrito acima para dar os compostos correspondentes da fórmula IX. Os compostos da fórmula IX são reagidos com ácidos borônicos da fórmula R'-B(OH)2, em que R' é a porção arila ou heteroarila terminal dos radicais Aa1, Ha1, Ha2, Ha3 ou Ha4 men- cionados acima, ou os ésteres de ácido borônico (por exemplo, os ésteres de pinacol) dos mesmos, para dar em uma reação Suzuki conhecida na téc- nica os compostos acoplados a CC correspondentes, os quais são despro- tegidos por remoção de PG2 ou PG3 para dar os compostos corresponden- tes da fórmula li. Esquema de Reação 3:
Figure img0014
Como mostrado no Esquema de Reação 4 ou 5, os compostos da fórmula I, em que R6 é Ah1 ou Hh1, podem ser preparados analogamen- te ou de modo similar às reações delineadas e especificadas acima a partir dos derivados de heteroarilsulfonilpirrol correspondentes da fórmula VII', em que HAR é a porção heteroarila dos radicais Ah1 ou Hh1 mencionados aci- ma diretamente ligados ao grupo sulfonila, e os ácidos borônicos correspon- dentes da fórmula R"-B(OH)2, em que R" é a porção arila ou heteroarila ter- minai dos radicais Ah1 ou Hh1 acima mencionados, ou os ésteres de ácido borônico dos mesmos, ou como descrito por meio de exemplo nos exemplos a seguir. Esquema de Reação 4:
Figure img0015
Esquema de Reação 5:
Figure img0016
As reações Suzuki podem ser realizadas de uma maneira habi¬tual per se pelas pessoas versadas na técnica como descrito nos exemplos a seguir, ou analogamente ou de modo similar aos mesmos.
Os compostos da fórmula la, em que R' é [1,2,3]triazolila podem ser obtidos como mostrado no Esquema de Reação 6 a partir dos compos¬tos correspondentes da fórmula IX, em que Y3 é um grupo de saída ade¬quado, tal como, por exemplo iodo ou bromo, os quais são reagidos com TMS-acetileno sob condições de Sonogashira para dar, após a remoção do grupo TMS, os compostos correspondentes da fórmula X. Os compostos da fórmula X podem ser reagidos com azidas, por exemplo, azidas da formula R6I-N3. Pθra dar em uma reação Huisgen conhecida na técnica os triazóis correspondentes, os quais são desprotegidos para dar os compostos cor¬respondentes da fórmula lii. Esquema de Reação 6:
Figure img0017
Azidas da fórmula R61-N3 são conhecidas ou podem ser obtidas de acordo com os procedimentos conhecidos.
Partindo dos compostos de partida apropriados, os compostos da fórmula VII ou VII' ou IX podem ser obtidos de acordo com a via de sínte¬se mostrada no Esquema de Reação 1 e descrita acima, de acordo com os procedimentos conhecidos na técnica, ou analogamente ou de modo similar aos mesmos.
Os compostos da fórmula R'-B(OH)2 ou R"-B(OH)2 mencionados acima são conhecidos ou podem ser obtidos de acordo com os procedimen¬tos conhecidos na técnica.
Quando os grupos protetores PG2 ou PG3 estão desprotegidos ou a purificação é realizada sob a presença de um ácido orgânico ou inor¬gânico (por exemplo, ácido clorídrico ou ácido fórmico), os compostos da fórmula I podem ser obtidos -dependendo da sua natureza química individu¬al e da natureza individual do ácido usado- como base livre ou contendo o dito ácido em uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica. A quantidade do ácido contido pode ser determinada de acordo com os proce¬dimentos conhecidos na técnica, por exemplo, por titulação.
Quando os compostos da fórmula I são compostos quirais (por exemplo, tendo um ou mais centros quirais), a invenção refere-se a todos os estereoisômeros concebíveis, como, por exemplo, os diastereômeros e e- nantiômeros, na forma substancialmente pura assim como em qualquer re¬lação de mistura, incluindo os racematos, assim como os sais dos mesmos.
Em geral, os compostos desta invenção enantiomericamente pu¬ros podem ser preparados de acordo com os processos conhecidos na téc¬nica, tais como, por exemplo, através de sínteses assimétricas usando sín- tons quirais ou reagentes quirais; por separação cromatográfica nas colunas de separação quirais; por meio de formação de sal dos compostos racêmi- cos com ácidos ou bases opticamente ativos, resolução subsequente dos sais e liberação do composto desejado a partir do sal; por derivatização com reagentes auxiliares quirais, separação de diastereômero subsequente e remoção do grupo auxiliar quiral; ou por cristalização (fracionai) a partir de um solvente adequado.
As reações mencionadas acima podem ser expedientemente re¬alizadas analogamente aos métodos conhecidos por aquelas pessoas ver¬sadas na técnica ou como descritas por meio de exemplo nos exemplos a seguir.
Além disso, a pessoa versada na técnica sabe que se existirem vários centros reativos em um composto de partida ou intermediário, será necessário bloquear um ou mais centros reativos temporariamente por gru¬pos protetores a fim de permitir que a reação prosiga especificamente em centro de reação desejado. Uma descrição detalhada para o uso de um grande número de grupos protetores provados é encontrada, por exemplo, em "Protective Groups in Organic Synthesis"por T. Greene e P. Wuts (John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3rd Ed.) ou em "Protecting Groups (Thieme Foun¬dations Organic Chemistry Series N Group" por P. Kocienski (Thieme Medi¬cal Publishers, 2000).
O isolamento e a purificação das substâncias, de acordo com a invenção, são realizados de uma maneira conhecida per se, por exemplo, por destilação do solvente in vacuoe recristalização do resíduo resultante a partir de um solvente adequado ou submetendo-o a um dos métodos de pu¬rificação costumeiros, tais como, por exemplo, cromatografia de coluna no material de suporte adequado.
Opcionalmente, os compostos da fórmula I podem ser converti¬dos em seus sais, ou, opcionalmente, os sais dos compostos da fórmula I podem ser convertidos nos compostos livres da fórmula I.
Os sais são obtidos por dissolução do composto livre em um sol¬vente adequado (por exemplo, uma cetona, tal como acetona, metil etil ce- tona ou metil isobutil cetona, um éter, tal como dietil éter, tetrahidrofurano ou dioxano, um hid roca rbo neto dorado, tal como cloreto de metileno ou cloro¬fórmio, ou um álcool alifático de baixo peso molecular tal metanol, etanol ou isopropanol) que contém o ácido ou base desejada, ou ao qual o ácido ou base desejada é a seguir adicionada. Os sais são obtidos por filtração, re- precipitação, precipitação com um não solvente para a adição do sal ou por evaporação do solvente. Os sais obtidos podem ser convertidos por alcalini- zação ou por acidificação nos compostos livres, os quais por sua vez podem ser convertidos nos sais. Desta maneira, os sais intoleráveis farmacologica- mente ou farmaceuticamente podem ser convertidos nos sais toleráveis farmacologicamente.
De forma adequada, as conversões mencionadas nesta inven¬ção podem ser realizadas analogamente ou de modo similar aos métodos os quais são familiares perseà pessoa versada na técnica.
A pessoa versada na técnica sabe, na base do seu conhecimen¬to e na base daquelas vias de síntese, as quais são mostradas e descritas dentro da descrição desta invenção, como encontrar outras vias de síntese possíveis para os compostos da fórmula I. Todas estas outras vias de sínte¬se possíveis são também parte desta invenção.
A presente invenção também refere-se aos intermediários, inclu¬indo seus sais, métodos e processos úteis na sintetização dos compostos de acordo com esta invenção.
Tendo descrito a invenção em detalhe, o escopo da presente in¬venção não está limitado apenas àquelas características e modalidades descritas. Como será aparente às pessoas versadas na técnica, modifica¬ções, analogias, variações, derivações, homologisações e adaptações à in¬venção descrita podem ser feitas na base do conhecimento conhecido na técnica e/ou, particularmente, na base da descrição (por exemplo, a descri¬ção explícita, implícita ou inerente) da presente invenção sem se afastar do espírito e escopo desta invenção como definido pelo escopo das reivindica¬ções em anexo.
Os exemplos a seguir servem para ilustrar a invenção adicional¬mente sem restringi-la. Da mesma forma, os compostos da fórmula I adicio¬nais incluindo seus sais, cuja preparação não é explicitamente descrita, po¬dem ser preparados de uma maneira análoga ou de uma maneira familiar per se à pessoa versada na técnica usando técnicas de processo costumei¬ras.
Qualquer um ou todos os compostos da fórmula I, os quais são mencionados como produtos finais nos exemplos a seguir, assim como seus sais, são um objeto preferido da presente invenção.
Nos exemplos, MS representa espectro de massa, M representa íon molecular, TSP representa ionização por termospray, ESI representa ionização por eletrospray, El representa ionização por elétrons, h representa horas, min representa minutos. Outras abreviações usadas aqui a seguir têm os significados costumeiros per se à pessoa versada na técnica.
Exemplos Produtos Finais 1. (E)-N-hidróxi-3-{1-í4-(1-metil-1H-indol-5-il)-benzenossulfonil1-1H-pirrol-3- il}-acrilamida
Uma mistura de 0,346 g de (E)-3-{1 -[4-( 1 -metil-1 H-indol-5-il)- benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 20 ml de metanol e 13,9 ml de HCI aquoso a 0,5 M é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. O produto bruto é isolado e, no caso de desproteção incompleta, a mistura resultante é tratada novamente com HCI aquoso a 1 N até que a reação esteja completa. O produto bruto é isolado por evaporação e o composto do título é isolado por cromatografia prep-HPLC usando um gradiente de formiato de amónio. Por este método, 0,047 g do composto do título é obtido.
Ponto de fusão: 177,1 - 178,8°C, a sinterização começando a partir de 154°C
2. (E)-N-hidróxi-3-í1-f4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-benzenossulfonil1-1 H-pirrol-3- il}-acrilamida
O composto é preparado analogamente ao exemplo 1. Após a evaporação de parte do metanol da mistura de reação, a suspensão do pro¬duto no meio aquoso residual é centrifugada e o sólido resultante é seco in vacuo.Ponto de fusão: 201,8 - 204,2
De modo alternativo: Uma mistura de 0,3 g de (E)-3-{1-[4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)- benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida em 22,5 ml de MeOH e 17,1 ml de HCI aquoso a 0,5 M é agitada durante a noite à temperatura ambiente. A suspensão leitosa resultante é tratada com 1,5 g de NaHCO3 (pH 7), evaporada e coevaporada com EtOH. O resíduo resul¬tante é purificado por cromatografia instantânea de silica gel e o produto re¬sultante é purificado adicionalmente por lavagem repetida com Me- OH/CHCI3. 151 mg do composto do título são obtidos com um ponto de fu¬são de 188 - 198°C. O composto contém 0,0 HCI/mol.
De modo alternativo um composto com 0,88 HCI/mol é obtido: E)-N-hidróxi-3-{1 -[4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3-il}- acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 3,9 g de (E)-3-{1-[4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)- benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida em 146,4 ml de MeOH e 24,4 ml de HCI aquoso a 0,5 M é agitada durante a noite à temperatura ambiente. A suspensão resultante é filtrada. Um produto com 0,88 HCI/mol é obtido. O produto sólido sinteriza a 146°C.
3. (E)-N-hidróxi-3-{1-[4-(6-metóxi-piridin-3-il)-benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}- acrilamída, o composto com ácido clorídrico
O método que é usado para a preparação é análogo ao método descrito para o composto 1. Após a evaporação da parte de metanol da mis¬tura de reação, a suspensão do produto no meio residual aquoso é centrifu¬gada. O sólido resultante é coletado, lavado com diisopropiléter e seco in vacuo.Sinterização: 154,7°C, Ponto de fusão: 157,9 - 163,2°C
4. (E)-3-{1-r4-(6-Amino-píridin-3-il)-benzenossulfonill-1H-pirrol-3-il}-N-hidróxi- acrilamida, o composto com ácido clorídrico
O método que é usado para a preparação é análogo ao método descrito para o composto 1. Após a evaporação da parte de metanol da mis¬tura de reação, a suspensão do produto no meio residual aquoso é centrifu¬gada. O sólido resultante é coletado, lavado duas vezes com diisopropiléter e seco in vacuo.Ponto de fusão: 212,8 - 218,2°C. O composto contém 1,00 HCI/mol.
De modo alternativo: Terc-butil éster de ácido [5-(4-{3-[(E)-2-(tetrahidro-piran-2-iloxi- carbamoil)-vinil]-pirrol-1-sulfonil}-fenil)-piridin-2-il]-carbâmico (0,933 g) é dis¬solvido em HCI a 4N em dioxano (41 mL) e MeOH (19 mL) e agitado por 1 hora à temperatura ambiente. A solução é evaporada e o resíduo é suspen¬so em dietiléter (15 mL). O sólido é filtrado e seco. 0,70 g do composto do título é obtido com um ponto de fusão de 212 - 224°C. O composto contém 0,98 HCI/mol.
5. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1-[4-(6-metóxi-piridin-3-il)-benzenossulfonil1-1 H- pirrol-3-ill-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de terc-butil éster de ácido [2-((E)-3-{1-[4-(6-metóxi- piridin-3-il)-benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-alanoilamino)-fenil]-carbâmico, 2,5 ml de dioxano e 25 ml de HCI a 4N em dioxano é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A solução é evaporada e o produto bruto é lavado e seco in vacuo. Ponto de fusão: sinterização a 82,6°C
6. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1-[4-(6-amino-piridin-3-il)-benzenossulfonill-1H- pirrol-3-il)-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
O método que é usado para a preparação é análogo ao método descrito para o composto 5. Ponto de fusão: 198,8 - 205,3°C De modo alternativo: Terc-butil éster de ácido [2-((E)-3-{1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-alanoilamino)-fenil]-carbâmico (4,00 g) é dis- solvido em HCI a 4N em dioxano (120 mL) e a mistura é agitada por 4 dias à temperatura ambiente. O sólido resultante é filtrado, lavado com dietiléter e seco. 3,44 g do composto do título são obtidos com um ponto de fusão de 214 -216°C. O composto contém 1,44 HCI/mol.
7. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{ 1 -í4-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-benzenossulfonil]-1 H- pirrol-3-il}-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
O método usado para a preparação é análogo ao método descri¬to para o composto 5. Durante o procedimento de desproteção, o material de partida é detectado. Assim, HCI aquoso a 1N adicional em água é adicio¬nado. O solvente é parcialmente evaporado e a suspensão resultante é cen¬trifugada e o sólido é coletado. O sólido resultante é lavado com diisopropi- léter e seco in vacuo. Sinterização a 146,9°C, Ponto de fusão: 191,4 - 195,9°C
8. (E)-N-hidróxi-3-(1-[4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-sulfonill-1H-pirrol-3-il}- acrilamida, o composto com ácido clorídrico
O composto é preparado analogamente ao exemplo 1. Durante a reação, o produto se separa da mistura de reação espontaneamente. Este sólido é coletado, lavado com água e diisopropiléter e seco in vacuo.P.f.: 169,4 - 174,8°C
9. (E)-N-hidróxi-3-{1 -í3,-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}- acrilamida, o composto com ácido clorídrico
O composto é preparado analogamente ao exemplo 1. Durante a reação, o produto se separa da mistura de reação espontaneamente. Este sólido é coletado, lavado com água e diisopropiléter e seco in vacuo.P.f.: 165,8 -171,6°C
Usando procedimentos similares àqueles descritos aqui a seguir, mas com escolha adequada de materiais de partida, compostos adicionais podem ser preparados, tais como, por exemplo:
10. (E)-3-(1-[3-(6-Amino-piridin-3-il)-benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-N~ hidróxi-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,151 g de (E)-3-{1-[3-(6-amino-piridin-3-il)- benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 5,0 ml de metanol e 9,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada à temperatura ambiente por 3 dias. A suspensão é centrifugada e o sólido resultante é la¬vado com água e diisopropiléter. O composto do título é seco in vacuo.Por este método, 0,091 g de um sólido incolor é obtido. Ponto de fusão: a sinte- rização está começando a partir de 193°C em diante.
11. (E)-N-hidróxi-3-f1-f3-(6-metóxi-piridin-3-il)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3- il}-acrilamida, o composto com ácido fórmico
Uma mistura de 0,150 g de (E)-3-{1-[3-(6-metóxi-piridin-3-il)- benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 5,0 ml de metanol e 9,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada à temperatura ambiente. Após 3 dias, a mistura é tratada novamente com HCI aquoso a 1M até que a reação estivesse completa. A solução é liofilizada. O produto bruto é isolado por cromatografia prep HPLC usando um gradiente de formi- ato de amónio. Por este método, 0,009 g de um pó incolor é obtido.
Ponto de fusão: 110-117°C. O composto contém ácido fórmico.
12. (E)-N-hidróxi-3-{ 1 -í3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol- 3-il)-acrilamida
Uma mistura de 0,086 g de (E)-3-{1-[3-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)- benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 3,0 ml de metanol e 7,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A suspensão é parcialmente evaporada e a mistura residual é centrifugada. O produto é lavado com água e diisopropiléter e se¬co in vacuo.Por este método, 0,045 g de um pó rosa leve é obtido. Ponto de fusão: 155 -160°C, a sinterização está começando a partir de 85°C
13. (E)-N-hidróxi-3-{1-Í3-Í1-metil-1 H-indol-5-il)-benzenossulfonil]-1H-pirrol-3- il}-acrilamida 14. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1 -[3-(6-metóxi-piridin-3-il)-benzenossulfonil]-1 H- pirrol-3-il}-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,071 g de terc-butil éster de ácido [2-((E)-3-{1- [3-(6-metóxi-piridin-3-il)-benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-alanoilamino)-fenil]- carbâmico com 2,0 ml de dioxano e 15,0 ml de HCI a 4M em dioxano é agi¬tada à temperatura ambiente por 4 dias. O composto é isolado por cromato- grafia de placa PLC. Por este método, 0,043 g de um óleo marrom é obtido. O composto contém HCI. m/z (MH+) = 475,0
15. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzenossulfonill- 1H-pirrol-3-il}-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,138 g de terc-butil éster de ácido [2-((E)-3-{1 - [3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-alanoilamino)- fenil]-carbâmico com 4,0 ml de dioxano e 30,0 ml de HCI a 4M em dioxano é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A solução é liofilizada. O com¬posto do título é isolado por cromatografia de placa PLC. Por este método, 0,073 g de um sólido marrom claro é obtido. Ponto de fusão: 193 - 197°C, a sinterização está começando a partir de 164°C.
16. (E)-N-hidróxi-3-{ 1 -[4'-(2-morfolín-4-il-etil)-bifenil-3-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}- acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,148 g de (E)-3-{1-[4'-(2-morfolin-4-il-etil)- bifenil-3-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 5,0 ml de metanol e 8,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada à temperatura ambi¬ente por 24 horas. A suspensão é parcialmente evaporada e centrifugada. O pó resultante é lavado com água e diisopropiléter e seco in vacuo.Por este método, 0,073 g de um sólido marrom claro é obtido. Ponto de fusão: 170 - 177QC, a sinterização está começando a partir de 154°C. O composto con¬tém 0,99 HCI/mol.
De modo alternativo: (E)-3-{1-[4'-(2-Morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-N- (tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida (5,50 g) é dissolvida em MeOH (150 mL), tratada com HCI a 1N (200 mL) e agitada 2 horas à temperatura ambiente. Subsequentemente, os solventes são evaporados e o resíduo é lavado com dietiléter. 5,2 g do composto do título são obtidos com um ponto de fusão de 178 - 182°C. O composto contém 1,2 HCI/mol.
17. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1-[3-(6-amino-piridin-3-il)-benzenossulfonill-1H- pirrol-3-il}-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,204 g de terc-butil éster de ácido [2-((E)-3-{1- [3-(6-amino-piridin-3-il)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-alanoilamino)-fenil]- carbâmico com 4,0 ml de dioxano e HCI a 4M em dioxano é agitada à tem¬peratura ambiente por 24 horas. A suspensão é parcialmente evaporada e centrifugada. O produto é lavado com diisopropiléter e seco in vacuo.Por este método, 0,206 g de um pó amarelo é obtido. Ponto de fusão: a sinteri¬zação está começando a partir de 111°C.
18. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1 -[3,-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-sulfonil1-1 H- pirrol-3-il}-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,263 g de terc-butil éster de ácido [2-((E)-3-{1- [3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-alanoilamino)-fenil]- carbâmico com 7,0 ml de dioxano e 55 ml de HCI a 4M em dioxano é agita¬da à temperatura ambiente por 48 horas. A solução é liofilizada e isolada por cromatografia de placa PLC. Por este método, 0,082 g de um óleo amarelo é obtido. m/z (MH+) = 557,2
19. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1-[4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-sulfonin-1 H- pirrol-3-il}-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,329 g de terc-butil éster de ácido [2-((E)-3-{1- [4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-alanoilamino)-fenil]- carbâmico com 8,0 ml de dioxano e 70,0 ml de HCI a 4M em dioxano é agi¬tada à temperatura ambiente por 24 horas. A solução é liofilizada e isolada por cromatografia de placa PLC. Por este método, 0,031 g do composto do título é obtido. Ponto de fusão: 82 - 90°C, a sinterização está começando a partir de 61 °C.
20. (E)-N-hidróxi-3-{1-[3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}- acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,110 g de (E)-3-{1-[3'-(2-morfolin-4-il-etil)- bifenil-3-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 3,0 ml de metanol e 6,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada à temperatura ambi¬ente por 3 dias. A suspensão é centrifugada e lavada com água. Os cristais são secos in vacuo.Por este método, 0,076 g do composto do título é obti¬do. Ponto de fusão: 151 -165°C, a sinterização está começando a partir de 80°C.
21. (E)-N-hidróxi-3-[1-(2'-metanossulfonilamino-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3- ill-acrilamida
Uma mistura de 0,220 g de (E)-3-[1-(2'-metanossulfonilamino- bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 6,0 ml de metanol e 13,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada à temperatura ambi¬ente por 24 horas. Durante a evaporação, o produto começa a cristalizar. Os cristais são lavados com água e diisopropiléter. O produto bruto é purificado por cromatografia de placas PLC. Por este método, 0,081 g de um óleo ver¬melho é obtido. m/z (MH+) = 460,2
22, (E)-N-hidróxi-3-[1 -(3'-metanossulfonilamino-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3- ill-acrilamida
Uma mistura de 0,334 g de (E)-3-[1-(3'-metanossulfonilamino- bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 11,0 ml de metanol e 18,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada por 48 horas. A suspensão é evaporada e o sólido é isolado e lavado com água e diisopropi¬léter. O produto bruto é purificado por cromatografia de placa PLC. Por este método, 0,116 g de um sólido vermelho é obtido. Ponto de fusão: 137 - 148°C
23. (E)-N-hidróxi-3-[1 -(4l-metanossulfonilamino-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3- ill-acrilamida
Uma mistura de 0,223 g de (E)-3-[1-(4'-metanossulfonilamino- bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 6,0 ml de metanol e 12,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada à temperatura ambi¬ente por 24 horas. A suspensão é evaporada e o sólido é lavado com água e diisopropiléter. O composto do título é seco in vacuo.Por este método, 0,155 g de um sólido rosa claro é obtido. Ponto de fusão: 160 - 167°C
24. (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 4'-í3-((E)-2-hidroxicarbamoil-vinil)- pirrol-1-sulfonil]-bifenil-4-carboxílico, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,178 g de (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 4'-{3-[(E)-2-(tetrahidro-piran-2-iloxicarbamoil)-vinil]-pirrol-1-sulfonil}-bifenil-4- carboxilico com 5,0 ml de metanol e 10,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada por 24 horas à temperatura ambiente. A suspensão é evaporada, centrifu¬gada e o sólido é lavado com água e diisopropiléter. O composto do título é seco in vacuo.Por este método, 0,124 g de um sólido marrom claro é obti¬do. Ponto de fusão: 119-126°C.
25. (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 4'-[3-((E)-2-hidroxicarbamoil-vinil)- pirrol-l-sulfonill-bifenil-3-carboxílico, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,300 g de (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 4'-{3-[(E)-2-(tetrahidro-piran-2-iloxicarbamoil)-vinil]-pirrol-1-sulfonil}-bifenil-3- carboxilico com 8,0 ml de metanol e 17,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada à temperatura ambiente por 4 dias. No caso de desproteção incompleta, a suspensão é tratada novamente com HCI aquoso a 1M até que a reação estivesse completa. A suspensão é evaporada e o produto é lavado com água e diisopropiléter. O composto do título é seco in vacuo.Por este méto¬do, 0,161 g de um sólido marrom claro é obtido. Ponto de fusão: 145 - 155°C, a sinterização está começando a partir de 68°C.
26. (E)-3-i1-(4'-Dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-1H-pirrol-3-il1-N-hidr0xi- acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,191 g de (E)-3-[1-(4'-dimetilaminometil-bifenil- 4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 5,0 ml de metanol e 12,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A suspensão é evaporada e o sólido é lavado com água e dii¬sopropiléter. O composto do título é seco in vacuo.Por este método, 0,158 g de sólido branco é obtido.
Ponto de fusão: 178 - 181 °C. O composto contém 0,78 HCI/mol. De modo alternativo: de uma maneira análoga, 5,11 g do com¬posto do título são obtidos. O ponto de fusão é 202 - 203°C com 1,01 H- Cl/mol.
(E)-3-ri-(4'-Dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-1H-pirrol-3-il1-N-hidróxi- acrilamida
250 mg de (E)-3-[1-(4'-Dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-1 H- pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida (composto com HCI) são extraídos entre ace- tato de etila e hidróxido de sódio. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio, evaporada e seca in vacuo.Por este método, 111 mg da base livre é obtida.
(E)-3-M-(4'-Dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-1H-pirrol-3-ill-N-hidróxi- acrilamida, o composto com ácido (E)-but-2-enodióico 500 mg de (E)-3-[1-(4'-Dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-1H- pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida (composto com HCI) são extraídos entre ace¬tato de etila e solução de hidróxido de sódio. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio, evaporada e seca in vacuo.250 mg do sólido resultante são aquecidos com 5 equivalentes de ácido maleico em 40 ml de isopropa- nol/0,3 ml de água. Enquanto a mistura resfria à temperatura ambiente, um sólido branco precipita. O sólido é filtrado e lavado com isopropanol. Por este método, 200 mg de um sólido incolor são obtidos.
27. (E)-3-[1 -(2'-Dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-hidróxi- acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,176 g de (E)-3-[1-(2'-dimetilaminometil-bifenil- 4-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 5,0 ml de metanol e 10,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A suspensão é evaporada e o sólido é lavado com água e dii- sopropiléter. O composto do título é seco in vacuo.Por este método, 0,096 g de um sólido incolor é obtido. Ponto de fusão: 167 - 173°C, a sinterização está começando a partir de 134°C
28. (E)-N-hidróxi-3-( 1 -{4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il1-benzenossulfo- nil}-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,235 g de (E)-3-(1-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)- piridin-4-il]-benzenossulfonil}-1H-pirrol-3-il)-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)- acrilamida com 5,0 ml de metanol e 12,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada por 24 horas. A suspensão é evaporada e o sólido é lavado com água e dii- sopropiléter. O composto do título é seco in vacuo.Por este método, 0,107 g de cristais marrom-claros é obtido. Ponto de fusão: 208 - 213°C.
De modo alternativo: (E)-3-(1-{4-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]benzenossulfonil}- 1 H-pirrol-3-il)-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida (5,3 g) é dissolvida em metanol (150 mL), tratada com HCI a 1N (50 mL) e é agitada 14 horas à temperatura ambiente. O sólido resultante é filtrado, lavado com dietiléter e etanol e seco. 3,99 g do composto do título com ponto de fusão de 216 - 217°C são obtidos. O composto contém 2,57 HCI/mol.
29. (E)-N-hidróxi-3-{1-f4'-(tolueno-4-sulfonilamino)-bifenil-4-sulfonil]-1H-pirrol- 3-il}-acrilamida
Uma mistura de 0,278 g de (E)-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-3-{1- [4'-(tolueno-4-sulfonilamino)-bifenil-4-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida com 6,0 ml de metanol e 13,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada à temperatura ambiente por 2 dias. No caso de desproteção incompleta, a suspensão é tratada novamente com HCI aquoso a 1M até que a reação estivesse com¬pleta. A mistura é evaporada e o sólido resultante é lavado com água e dii¬sopropiléter. O produto bruto é isolado por cromatografia de placa PLC. Por este método, 0,129 g de um sólido vermelho é obtido. Ponto de fusão: 119- 126°C, a sinterização está começando a partir de 97°C
30. (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 3'-[3-((E)-2-hidroxicarbamoil-vinil)- pirrol-1-sulfonil]-bifenil-4-carboxílico, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,216 g de (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 3'-{3-[(E)-2-(tetrahidro-piran-2-iloxicarbamoil)-vinil]-pirrol-1-sulfonil}-bifenil-4- carboxílico com 5,0 ml de metanol e 12,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A suspensão é evaporada e o sólido resultante é lavado com água e diisopropiléter. O composto do título é seco in vacuo.Por este método, 0,142 g de um sólido incolor é obtido. Ponto de fusão: 150 - 157°C , a sinterização está começando a partir de 141 °C.
31. (E)-N-hidróxi-3-[1-(3'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]- acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,179 g de (E)-3-[1-(3'-morfolin-4-ilmetil-bifenil- 3-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 4,0 ml de metanol e 9,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. O solvente é evaporado e o sólido é cristalizado a partir de acetato de etila e seco in vacuo.Por este método, 0,149 g de sólido marrom claro é obtido. Ponto de fusão: 118 - 122°C, a sinterização está começando a partir de 59°C.
32. (E)-N-hidróxi-3-( 1 -{4'-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etóxil-bifenil-3-sulfonil}- 1H-pirrol-3-il)-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,271 g de (E)-3-(1-{4'-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)- etóxi]-bifenil-3-sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 7,0 ml de metanol e 15,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada por 24 ho¬ras. A suspensão é evaporada e o sólido é lavado com água e diisopropilé¬ter. O composto do título é seco in vacuo.Por este método, 0,184 g de um sólido marrom claro é obtido. Ponto de fusão: 188 - 191°C, a sinterização está começando a partir de 102°C. O composto contém 1,6 HCI/mol. De modo alternativo:
(E)-3-(1-{4'-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etóxi]-bifenil-3-sulfonil}-1H- pirrol-3-il)-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida (5,6 g) é dissolvida em Me- OH (150 mL), tratada com HCI a 1N (300 mL) e agitada por 14 horas à tem¬peratura ambiente. O sólido resultante é filtrado, lavado com dietiléter e seco in vacuo.4,0 g são obtidos com um ponto de fusão de 209 - 211 °C. O com¬posto contém 2,1 HCI/mol.
33. (E)-N-hidróxi-3-(1-{3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-benzenossulfo- nill-IH-pirrol-S-iD-acrilamida, o composto com ácido fórmico ou ácido clorí¬drico
Uma mistura de 0,195 g de (E)-3-(1-{3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)- piridin-4-il]-benzenossulfonil}-1 H-pirrol-3-il)-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)- acrilamida com 7,0 ml de metanol e 10,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. O solvente é liofilizado. O composto do título é isolado por cromatografia prep-HPLC usando um gradiente de formi- ato de amónio. Por este método, 0,013 g de sólido branco é obtido. O com¬posto é isolado como sal de formiato. Ponto de fusão: 116 - 122°C, a sinteri¬zação está começando a partir de 97°C. De modo alternativo: (E)-3-(1-{3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]benzenossulfonil}- 1H-pirrol-3-il)-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida (5,9 g) é dissolvida em MeOH (150 mL), tratada com HCI a 1N (300 mL) e agitada por 14 horas à temperatura ambiente. A solução amarronzada resultante é evaporada, o sólido é suspenso em dietiléter, filtrado e seco. 5,17 g de um composto com ponto de fusão de 214 - 216°C são obtidos. O composto contém 2,69 H- Cl/mol.
34. (E)-N-hidróxi-3-{ 1 -[4'-(2-morfolin-4-il-etóxi)-bifenil-3-sulfonil]-1 H-pirrol-3- ilj-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,196 g de (E)-3-{1-[4'-(2-morfolin-4-il-etóxi)- bifenil-3-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 4,0 ml de metanol e 11,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada por 24 horas. A sus¬pensão é evaporada e o sólido resultante é lavado com água e acetato de etila. O composto do título é seco in vacuo.Por este método, 0,141 g de um sólido amarelo claro é obtido.
Ponto de fusão: 107 - 111°C, a sinterização está começando a partir de 82°C.
35. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-í144-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-benzenossulfonil]- 1H-pirrol-3-il}-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,097 g de terc-butil éster de ácido [2-((E)-3-{1- [4-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-alanoilamino)- fenil]-carbâmico com uma pequena quantidade de dioxano e 23,0 ml de HCI a 4M em dioxano é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A suspen¬são é centrifugada e o sólido é lavado com diisopropiléter. O composto do título é seco in vacuo.Por este método, 0,062 g de um sólido incolor é obti¬do. Ponto de fusão: 171 °C, a sinterização está começando a partir de 156°C.
36. (E)-N-hidróxi-3-[1-(4l-morfolin-4-ilmetíl-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3-ill- acrílamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,186 g de (E)-3-[1-(4'-morfolin-4-ilmetil-bifenil- 3-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 5,0 ml de metanol e 11,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. No caso de desproterção incompleta, o solvente é tratado no¬vamente com HCI aquoso a 1M até que a reação estivesse completa. Após 3 dias, o solvente é liofilizado e o composto do título é cristalizado em aceta¬to de etila. Por este método, 0,095 g de um sólido vermelho é obtido. Ponto de fusão: 72 - 76°C, a sinterização está começando a partir de 59°C.
37. (E)-3-[1 -(4'-Dimetilaminometil-bifeníl-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3-ill-N-hidróxi- acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,107 g de (E)-3-[1-(4'-dimetilaminometil-bifenil- 3-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 5,0 ml de metanol e 10,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada por 24 horas. O solvente é liofilizado. Por este método, 0,062 g de uma substância marrom-clara amor¬fa é obtido. m/z (MH+) = 426,2
38. (E^N-hidróxi-S-fl-^-O-morfolin^-il-propóxil-bifenil-S-sulfonill-IH-pirrol- 3-il}-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,253 g de (E)-3-{1-[4'-(3-morfolin-4-il-propóxi)- bifenil-3-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il)-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 5,0 ml de metanol e 14,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada por 24 horas. A sus¬pensão é evaporada e o sólido resultante é lavado com água e acetato de etila. O composto do título é seco in vacuo.Por este método, 0,188 g de um sólido incolor é obtido. Ponto de fusão: 167 - 172°C, a sinterização está começando a partir de 157°C. O composto contém 0,98 HCI/mol. De modo alternativo: (E)-3-{1-[4'-(3-Morfolin-4-il-propóxi)-bifenil-3-sulfonil]-1H-pirrol-3- il}-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida (4,7 g) é dissolvida em MeOH (50 mL), tratada com HCI a 1N (50 mL) e agitada por 14 horas à temperatura ambiente. O sólido resultante é filtrado, lavado com dietiléter e seco. 2,66 g do composto do título são obtidos com um ponto de fusão 175 - 178°C. O composto contém 1,26 HCI/mol.
39. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1-(4'-dimetilsulfamoil-bifenil-4-sulfonil)-1H-pirrol- 3-il]-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,115 g de terc-butil éster de ácido (2-{(E)-3-[1- (4'-dimetilsulfamoil-bifenil-4-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-alanoilamino}-fenil)- carbâmico com uma pequena quantidade de dioxano e 15 ml de HCI a 4M em dioxano são agitados por 24 horas. A suspensão é centrifugada e o sóli¬do é lavado com dioxano. O composto do título é seco in vacuo.Por este método, 0,071 g de um sólido incolor é obtido. Ponto de fusão: 206 - 212°C
40. (E)-3-[1-(3'-Acetilamino-bifenil-4-sulfonil)-1H-pirrol-3-ill-N-(2-amino-fenil)- acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,250 g de terc-butil éster de ácido (2-{(E)-3-[1- (3'-acetilamino-bifenil-4-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-alanoilamino}-fenil)-carbâmico com 15 ml de HCI a 4M em dioxano é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A suspensão é centrifugada e lavada com dioxano e diisopropilé¬ter. O produto bruto é isolado por cromatografia de placa PLC. O composto do título é seco in vacuo.Por este método, 0,095 g de sólido amarelo claro é obtido. Ponto de fusão: 135 - 140°C.
41. (E)-3-[1-(2,-Dimetilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3-ill-N-hidróxi- acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,162 g de (E)-3-[1-(2'-dimetilaminometil-bifenil- 3-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 5,0 ml de metanol e 11,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada por 24 horas. A suspensão é filtrada e lavada com água e acetato de etila. O composto do título é seco in vacuo.Por este método, 0,078 g de um sólido incolor é obtido. Ponto de fusão: 230 -232°C, a sinterização está começando a partir de 218°C.
42. (E)-N-hidróxi-3-( 1 -{5-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-tiofeno-2- sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,072 g de (E)-3-(1-{5-[2-(4-metil-piperazin-1-il)- piridin-4-il]-tiofeno-2-sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)- acrilamida com 2,0 ml de metanol e 5,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada por 24 horas. O solvente é liofilizado e o produto bruto é lavado com acetato de etila. O composto do título é seco in vacuo.Por este método, 0,057 g de uma substância marrom-clara amorfa é obtido. m/z (MH+) = 474,2 De modo alternativo: 8,5 g de (E)-3-(1-{5-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-tiofeno- 2-sulfonil}-1 H-pirrol-3-il)-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida são dissolvidos em 150 ml de metanol. Pela adição de 150 ml de HCI aquoso a 1M, um sóli¬do precipita. A suspensão é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. O sólido é filtrado, lavado com dietiléter e seco in vacuo. Por este método, 4,8 g do composto do título são obtidos. Ponto de fusão: 226 - 230°C; O composto contém HCI.
43. (E)-N-hidróxi-3-{1-í4'-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-bifenil-3-sulfonil1-1H-pirrol-3- il}-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,197 g de (E)-3-{1 -[4'-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi)- bifenil-3-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 5,0 ml de metanol e 14,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada à temperatura ambi¬ente por 24 horas. A suspensão é filtrada e lavada com água e diisopropilé- ter. O composto do título é seco in vacuo.Por este método, 0,134 g de um sólido marrom claro é obtido. Ponto de fusão: 120 - 125°C, a sinterização está começando a partir de 90°C.
44. (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 4'-(3-[(E)-2-(2-Amino-fenilcarba- moil)-vinil1-pirrol-1-sulfonil}-bifenil-3-carboxílico, o composto com ácido fór- mico
Uma mistura de 0,180 g de terc-butil éster de ácido [2-((E)-3-{1- [3'-(2-dimetilamino-etilcarbamoil)-bifenil-4-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}- alanoilamino)-fenil]-carbâmico com 4,0 ml de dioxano e 40,0 ml de HCI a 4M em dioxano é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A solução é liofilizada. O produto bruto é isolado por cromatografia prep-HPLC usando um gradiente de formiato de amónio. Por este método, 0,023 g de sólido amarelo é obtido. Ponto de fusão 142 - 150°C, a sinterização está come¬çando a partir de 128°C.
45. (E)-N-hidróxi-3-{1-[4'-(3-morfolin-4-il-propil)-bifenil-3-sulfonil]-1H-pirrol-3- il}-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
A mistura de 0,154 g de (E)-3-{1-[4'-(3-morfolin-4-il-propil)-bifenil- 3-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 4,0 ml de metanol e 11,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A suspensão é filtrada e o sólido resultante é lavado com água e acetato de etila. O composto do título é seco in vacuo.Por este método, 0,110 g de um sólido incolor é obtido. Ponto de fusão: 215 - 217°C
46. (E)-3-{ 1 -í5-(4-Dimetilaminometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-N- hidróxi-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,068 g de (E)-3-{1-[5-(4-dimetilaminometil- fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 2,0 ml de metanol e 6,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada à temperatu¬ra ambiente por 24 horas. A suspensão é filtrada e o sólido resultante é la¬vado com água e acetato de etila. O composto do título é seco in vacuo.Por este método, 0,035 g de um sólido marrom-claro é obtido. O composto con¬tém 0,72 HCI/mol. Ponto de fusão: 177 - 183°C De modo alternativo: (E)-3-{1-[5-(4-Dimetilaminometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1H- pirrol-3-il}-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida (5,4 g) é dissolvida em me¬tanol (100 mL) e tratada com HCI a 1N (100 mL). A mistura é agitada por 14 horas à temperatura ambiente. O sólido resultante é filtrado e lavado com dietiléter e seco. 4,6 g do composto do título são obtidos com um ponto de fusão de 198 - 203°C. O composto contém 0,45 HCI/mol.
47. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1-(4'-dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-1H- pirrol-3-ill-acrilamida, o composto com ácido fórmico
Uma mistura de 0,221 g de terc-butil éster de ácido (2-{(E)-3-[1 - (4'-dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-alanoilamino}-fenil)- carbâmico com 5,0 ml de dioxano e 50,0 ml de HCL a 4M em dioxano é agi¬tada à temperatura ambiente por 48 horas. A solução é liofilizada e o produ¬to bruto é isolado por cromatografia prep-HPLC usando um gradiente de formiato de amónio. Por este método, 0,019 g de sólido amarelo é obtido. Ponto de fusão: 211 - 216°C, a sinterização está começando a partir de 94°C.
48. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-(1-{4-í2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-benze- nossulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,249 g de terc-butil éster de ácido {2-[(E)-3-(1- {4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-benzenossulfonil}-1H-pirrol-3-il)- alanoilamino]-fenil}-carbâmico com uma pequena quantidade de dioxano e 15 ml de HCI a 4M em dioxano é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A suspensão é centrifugada e o sólido resultante é lavado com diiso- propiléter. O composto do título é seco in vacuo.Por este método, 0,220 g de um sólido incolor é obtido. Ponto de fusão: a sinterização está começan- do a partir de 199°C.
49. (E)-3-[1 -(4'-Acetilamino-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-iH-N-(2-amino-fenil)- acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,333 g de terc-butil éster de ácido (2-{(E)-3-[1 - (4'-acetilamino-bifenil-4-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-alanoilamino}-fenil)-carbâmico com uma pequena quantidade de dioxano e 15 ml de HCI a 4M em dioxano é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A suspensão é centrifugada e o sólido resultante é lavado com diisopropiléter. O composto do título é seco in vacuo.Por este método, 0,247 g de um sólido incolor é obtido. Ponto de fusão: a sinterização está começando a partir de 181°C.
50. (E)-N-hidróxi-3-f1 -í5-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H- pirrol-3-ilj-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,217 g de (E)-3-{1-[5-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)- tiofeno-2-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 5,0 ml de metanol e 12,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A suspensão é filtrada e o sólido resultante é lavado com água e acetato de etila. O composto do título é seco in vacuo.Por este método, 0,162 g de um sólido marrom claro é obtido. Ponto de fusão: 110 - 115°C
51. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1 -(3'-hidroximetil-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-ill- acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,257 g de terc-butil éster de ácido (2-{(E)-3-[1- (3'-hidroximetil-bifenil-4-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-alanoilamino}-fenil)-carbâmico com uma pequena quantidade de dioxano e 15 ml de HCI a 4M em dioxano é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A solução é evaporada e o composto do título é isolado por cromatografia instantânea. Por este méto¬do, 0,118 g de um sólido amarelo é obtido. Ponto de fusão: a sinterização está começando a partir de 103°C.
52. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1-[4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-benzenossulfonill- 5 1 H-pirrol-3-il}-acrilamida
Uma mistura de 0,020 g de terc-butil éster de ácido [2-((E)-3-{1- [4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-alanoilamino)- fenil]-carbâmico com uma pequena quantidade de dioxano e 3 ml de HCI a 4M em dioxano é agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A suspensão 10 é centrifugada. O composto do título é seco in vacuo.Por este método, 0,013 g de uma substância marrom avermelhada amorfa é obtido. m/z (MH+) = 463,0
53. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1-(4'-metanossulfonilamino-bifenil-4-sulfonil)-1H- pirrol-3-ill-acrílamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,030 g de terc-butil éster de ácido (2-{(E)-3-[1- (4'-metanossulfonilamino-bifenil-4-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-alanoilamino}-fenil)- carbâmico com uma pequena quantidade de dioxano e 3,0 ml de HCI 4M em dioxano é agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A solução é evapo¬rada e o sólido é filtrado. O composto do título é seco in vacuo.Por este mé- 20 todo, 0,026 g de um sólido amarelo é obtido. m/z (MH+) = 537,0
54. (E)-N-hidróxi-3-{1 -[5-(4-morfolin-4-ilmetíl-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H- pirrol-3-il}-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,231 g de (E)-3-{1-[5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)- tiofeno-2-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 6,0 ml de metanol e 17,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A suspensão é filtrada e o sólido resultante é lavado com água e acetato de etila. O composto do título é seco in vacuo.Por este método, 0,196 g de um sólido marrom claro é obtido. Ponto de fusão: 172 - 178°C, a sinterização está começando a partir de 166°C.
55. (E)-N-hidróxí-3-[1-(5-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etóxil-fenil}-tiofeno-2- sulfoniD-IH-pirrol-S-iH-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,180 g de (E)-3-[1-(5-{4-[2-(4-metil-piperazin-1- il)-etóxi]-fenil}-tiofeno-2-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)- acrilamida com 4,0 ml de metanol e 12,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A suspensão é filtrada e lavada com água e acetato de etila. O composto do título é seco in vacuo.Por este mé- todo, 0,103 g de uma substância vermelha amorfa é obtido. m/z (MH+) = 517,3
56. (E)-N-hidróxi-3-(1-{5-[4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenil]-tiofeno-2-sulfonil}-1H- pirrol-3-il)-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,173 g de (E)-3-(1-{5-[4-(2-morfolin-4-il-etóxi)- fenil]-tiofeno-2-sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 4,0 ml de metanol e 10,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada à tempera- tura ambiente por 24 horas. A suspensão é filtrada e lavada com água e a- cetato de etila. O composto do título é seco in vacuo.Por este método, 0,118 g de sólido branco é obtido. Ponto de fusão: 118 -126°C
57. (E)-N-hidróxi-3-(1-(5-[4-(3-morfolin-4-il-propóxi)-fenil1-tiofeno-2-sulfonil}- 1H-pirrol-3-il)-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,201 g de (E)-3-(1-{5-[4-(3-morfolin-4-il- propóxi)-fenil]-tiofeno-2-sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)- acrilamida com 6,0 ml de metanol e 10,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada por 24 horas. A solução é liofilizada e o óleo resultante é cristalizado em a- cetato de etila. O composto do título é seco in vacuo.Por este método, 0,081 g de uma substância marrom-clara amorfa é obtido. m/z (MH+) = 518,3
58. (E)-N-hidróxi-3-(1-{4'-í(2-metóxi-etilamino)-metill-bifenil-3-sulfonil}-1H- pirrol-3-il)-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,360 g de (E)-3-(1-{4'-[(2-metóxi-etilamino)- metil]-bifenil-3-sulfonil}-1 H-pirrol-3-il)-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 5,0 ml de metanol e 10,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada à tempera- tura ambiente por 16 horas. O solvente é evaporado e o sólido é lavado com dietiléter. Ponto de fusão 63 - 64°C.
59. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1-(3'-rnetanossulfonilamino-bifenil-4-sulfonil)-1H- pirrol-3-ill-acrilamida, o composto com ácido fórmico
Uma mistura de 0,317 g de terc-butil éster de ácido (2-{(E)-3-[1- (3'-metanossulfonilamino-bifenil-4-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-alanoilamino}-fenil)- carbâmico com uma pequena quantidade de dioxano e 15 ml de HCI a 4M em dioxano é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. O composto do título é isolado por cromatografia prep-HPLC usando um gradiente de formi- ato de amónio. Por este método, 0,003 g de sólido amarelo é obtido. m/z (MH+) = 536,9
60. (E)-hidróxi-3-(1-[5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-tiofeno-2-sulfonill-1 H-pirrol-3- il}-acrilamida
Uma mistura de 0,099 g de (E)-3-{1-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- tiofeno-2-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 3,0 ml de metanol e 6,0 ml de HCI aquoso á 1M é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A suspensão é filtrada e lavada com água e acetato de etila. O composto do título é seco in vacuo.Por este método, 0,037 g de sólido rosa claro é obtido. Ponto de fusão: 163 - 166°C
61. (E)-N-hidróxi-3-(1-í5-í4-(2-morfolin-4-il-etil)-feníl1-tiofeno-2-sulfonil}-1H- pirrol-3-il)-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,161 g de (E)-3-(1-{5-[4-(2-morfolin-4-il-etil)- fenil]-tiofeno-2-sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 5,0 ml de metanol com 8,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada à tempe- ratura ambiente por 24 horas. A suspensão é filtrada e o sólido resultante é lavado com água e diisopropiléter. O composto do título é seco in vacuo.Por este método, 0,126 g de um sólido incolor é obtido. Ponto de fusão: a sinte- rização está começando a partir de 99°C.
62. (E)-N-hidróxi-3-{1-[4'-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-bifenil-3-sulfonil1-1H- pirrol-3-il}-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,250 g de (E)-3-{1-[4'-(4-metil-piperazin-1- ilmetil)-bifenil-3-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 5,0 ml de metanol e 10,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada à tempera- tura ambiente por 16 horas. O solvente é evaporado e o sólido é lavado com dietiléter. Ponto de fusão >225°C decomp.
63. (E)-3-[1 -(4'-Ciclopropilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3-ill-N- hidróxi-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,200 g de (E)-3-[1-(4'-ciclopropilaminometil- bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 5,0 5 ml de metanol e 10,0 ml de aquoso HCL é agitada à temperatura ambiente por 16 horas. O solvente é evaporado e o sólido resultante é lavado com dietiléter. O composto contém 1,41 HCI/mol. Ponto de fusão: 118 - 119°C.
64. (E)-N-hidróxi-3-f1 -(3'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-iH- acrilamida, o composto com ácido clorídrico
A uma solução de (E)-N-hidróxi-3-[1-(3'-morfolin-4-ilmetil-bifenil- 4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida (0,078 mmol) em DCM (2 ml) é adicionado metanol (100 pl) e HCI a 4M em dioxano (200 pL). Após agitação por 60 minutos, o solvente é evaporado e o resíduo é absorvido duas vezes em acetonitrila e evaporado sob pressão reduzida - 15 rendendo o produto do título (0,062 mmol). MS ([M-H+]: 498,3; o composto contém HCI. De acordo com o procedimento descrito no exemplo 64, os com¬postos a seguir 65 a 85 são preparados: 65. (E)-3-[1-(4-Benzof1,3]dioxol-5-il-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-ill-N- hidróxi-acrilamida MS ([M-H+] - ESl-neg: 411,0 66. (E)-3-[1-(3'-Amino-bifenil-4-sulfonil)-1H-pirrol-3-ill-N-hidróxí-acrilamida, o composto com ácido clorídrico MS ([M-H+] - ESl-neg: 382,0; o composto contém HCI. 67. (E)-N-hidróxi-3-ri-(4'-hidróxi-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-ill-acrilamida MS ([M -H+] - ESl-neg: 383,3 68. (E)-N-hidróxi-3-( 1 -{4'-[2-( 1 -metil-piperidin-4-il)-etóxi]-bifenil-4-sulfonil}-1 H- pirrol-3-il)-acrilamida, o composto com ácido clorídrico ESI-MS [MH+]: 510,3; o composto contém HCI. 69. (E)-3-[1-(3'-Dimetilamino-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-iH-N-hidróxi- acrilamida, o composto com ácido clorídrico ESI-MS [MH+]: 412,1; o composto contém HCI. 70. (E)-3-{1-[4-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il)- N-hidróxi-acrilamida ESI-MS [MH+]: 411,1 71, (E)-N-hidróxi-3-[1-(4’-morfolin-4-il-bifenil-4-sulfonil)-1H-pirrol-3-ill- acrilamida, o composto com ácido clorídrico ESI-MS [MH+]: 455,2; o composto contém HCI. 72. (E)-N-hidróxi-3-{1-[3'-(3-pirrolidin-1-il-propóxi)-bifenil-4-sulfonil]-1H-pirrol- 3-il}-acrilamida, o composto com ácido clorídrico ESI-MS [MH+]: 496,3; o composto contém HCI. 73. (E)-N-hidróxi-3-( 1 -{3'-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propóxil-bifeníl-4-sulfonil)- 1H-pirrol-3-il)-acrilamida, o composto com ácido clorídrico ESI-MS [MH+]: 525,3; o composto contém HCI. 74. (E)-N-hidróxi-3-{1 -[3'-(3-morfolin-4-il-propóxi)-bifenil-4-sulfonilM H-pirrol- 3-il}-acrilamida, o composto com ácido clorídrico ESI-MS [MH+]: 512,3; o composto contém HCI. 75. (E)-N-hidróxi-3-[1 -(3'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]- acrilamida, o composto com ácido clorídrico ESI-MS [MH+]: 468,2; o composto contém HCI. 76. (E)-N-hidróxi-3-(1-í4'-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etóxi]-bifenil-4-sulfonil}- 1H-pirrol-3-il)-acrilamida, o composto com ácido clorídrico ESI-MS [MH+]: 511,5; o composto contém HCI. 77. (E)-N-hidróxi-3-{1-r4'-(2-morfolin-4-il-etóxi)-bifenil-4-sulfonin-1H-pirrol-3- il}-acrilamida, o composto com ácido clorídrico ESI-MS [MH+]: 498,2; o composto contém HCI. 78. (El-N-hidróxi-S-fl-^-ÍS-morfolin^-il-propóxb-bifeniM-sulfoniri-IH-pirrol- 3-il)-acrilamida, o composto com ácido clorídrico ESI-MS [MH+]: 512,3; o composto contém HCI. 79. (E)-N-hidróxi-3-( 1 -{4'-í3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propóxi]-bifenil-4-sulfonil)- 1H-pirrol-3-il)-acrilamida, o composto com ácido clorídrico ESI-MS [MH+]: 525,2; o composto contém HCI. 80. (E)-N-hidróxi-3-{1-f3'-(2-pírrolidin-1-il-etóxí)-bifenil-4-sulfonin-1H-pirrol-3- ilj-acrilamida ESI-MS [MH+]: 482,2 81. (E)-N-hídróxi-3-{1-f4'-(3-pirrolidin-1-il-propóxi)-bifenil-4-sulfonil]-1H-pirrol- 3-il}-acrilamida ESI-MS [MH+]: 496,2 82. (E)-N-hidróxi-3-í1-(4,-metóxi-bifenil-4-sulfonil)-1H-pirrol-3-il1-acrilamida ESI-MS (neg.) [M-H+]: 397,0 83. (E)-N-hidróxi-3-(1-[4-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-[1,2131triazol-4-il1- benzenossulfonill-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida, o composto com ácido clorídrico ESI-MS [MH+]: 473,3; o composto contém HCI. 84. (E)-3-[1-(4l-Ciclopentilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-1H-pirrol-3-il1-N- hidróxi-acrilamida, o composto com ácido clorídrico ESI-MS [MH+]: 466,2; o composto contém HCI. 85. (E)-N-hidróxi-3-í1-(3'-trifluorometil-bifenil-4-sulfonil)-1H-pirrol-3-il1- acrilamida ESI-MS [MH+]: 437,0
86. (E-3-Í1 -[5-(3-Dimetilaminometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-N- hidróxi-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,133 g de (E)-3-{1-[5-(3-dimetilaminometil- fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-N-(tetrahidropiran-2-ilóxi)-acrilamida com 4 ml de metanol e 20 ml de 0,1 M aquoso HCI é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. Durante a noite, um sólido pricipita, metanol e HCI é evaporado. O resíduo é lavado com acetato de etila e seco in vacuo.0,056 mg do composto do título é obtido por este método. O composto contém HCI.
87, (EI-S-íl-Q-Dímetilaminometil-bifenil-S-sulfoniD-IH-pirrol-S-ill-N-hidróxi- acrílamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,188 g de (E)-3-[1-(3'-dimetilaminometil-bifenil- 3-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 5 ml de metanol e 30 ml de 0,1 M aquoso HCI é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A suspensão é evaporada, água é adicionada e a solução é liofili- zada. O resíduo obtido é lavado com acetato de etila e seco in vacuo.Por este método, 0,128 mg de sólido amarelo do composto do título é obtido. O composto contém HCI. Sinterização: 88°C
88. (E)-N-hidróxi-3-{1-í4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-sulfonil1-1H-pirrol-3-il}- acrilamida, o composto com ácido (E)-but-2-enodióico
200 mg de (E)-N-hidróxi-3-{1-[4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3- sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida (composto com HCI) são extraídos entre acetato de etilNágua e a fase orgânica é seca e evaporada. 180 mg de sóli¬do amarelo são obtidos. O sólido é aquecido com 217 mg de ácido maleico em 15 ml de isopropanol/0,1 ml de água. Durante o resfriamento da solução, 10 um ólido branco precipita. O sólido é filtrado e lavado com isopropanol. Por este método, 150 mg de um sólido incolor são obtidos. O composto contém ácido (E)-but-2-enodióico.
89. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-f1-í6-(4-dimetilaminometil-fenil)-piridina-3- sulfonill-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
-Uma mistura de 190 mg de terc-butil éster de ácido [2-((E)-3-{1- [6-(4-dimetilaminometil-fenil)-piridina-3-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}alanoilamino)- fenil]-carbâmico e 15 ml de HCI a 4 M em dioxano é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. HCI em dioxano é evaporado e o produto bruto é purificado por cromatografia instantânea em silica gel. Pelo método, 120 mg 20 do composto do título são obtidos.
Ponto de fusão: 224 - 229°C; O composto contém HCI.
90. (E)-N-hídróxi-3-{1-[5-(2-metil-tiazol-4-il)-tiofeno-2-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}- acrilamida, o composto com ácido clorídrico
88 mg de (E)-3-{1-[5-(2-metil-tiazol-4-il)-tiofeno-2-sulfonil]-1H- pirrol-3-il}-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida são dissolvidos em 2 ml de metanol. Pela adição de 7 ml de HCI aquoso a 1 M, um sólido precipita. A suspensão é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. O sólido é filtra¬do, lavado com acetato de etila e seco in vacuo.Por este método, 61 mg de um sólido bege são obtidos.
Ponto de fusão: decomposição lenta: 85 - 130°C; O composto contém HCI.
91. (E)-3-[1-(4'-Aminometil-bifenil-3-sulfonil)-1H-pirrol-3-il1-N-hidróxi- acrilamida, o composto com ácido trifluoroacético
206 mg de terc-butil éster de ácido (3'-{3-[(E)-2-(tetrahidro-piran- 2-iloxicarbamoil)-vinil]-pirrol-1-sulfonil}-bifenil-4-ilmetil)-carbâmico são dissol- vidos em 0,1 ml de TFN5 ml de diclorometano. A solução é agitada à tem- peratura ambiente por 6 horas. TFNdiclorometano é evaporado, o sólido é absorvido em água, filtrado e seco in vacuo.Por este método, 24 mg do composto do título são obtidos.
Ponto de fusão: decomposição lenta: 81°C; O composto contém ácido 2,2,2-triflúor-acético.
92. (E)-N-hidróxi-3-(1-{6-[4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenill-piridina-3-sulfonil}-1H- pirrol-3-il)-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
117 mg de (E)-3-(1-{6-[4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-piridina-3- sulfonil}-1 H-pirrol-3-il)-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida são dissolvidos em 3 ml de metanol. Pela adição de 8 ml de HCI aquoso a 1 M, um sólido precipita. A suspensão é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. O sólido é filtrado, dissolvido em água e liofilizado. Por este método, 23 mg de um sólido vermelho são obtidos.
Ponto de fusão: 192-195°C; O composto contém HCI.
93. (E)-3-[1-(4'-Aminometil-bifenil-4-sulfonil)-1H-pirrol-3-il1-N-(2-amino-fenil)- acrilamida, o composto com ácido clorídrico
380 mg de terc-butil éster de ácido [2-((E)-3-{1-[4’-(terc-butoxi- carbonilamino-metil)-bifenil-4-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-alanoilamino)-fenil]- carbâmico são suspensos em 15 ml de HCI a 4 M em dioxano. A suspensão é agitada por 24 horas à temperatura ambiente. O sólido precipitado é filtra- do, lavado com diisopropiléter e seco in vacuo.Por este método, 240 mg do composto do título são obtidos. Ponto de fusão: 278-280°C; O composto contém HCI.
94. (E)-3-(1-[5-(3-Aminometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-N-hidróxi- acrilamida, o composto com ácido clorídrico
105 mg de (E)-3-{1-[5-(3-aminometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1H- pirrol-3-il}-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida são dissolvidos em 6 ml de metanol. Pela adição de 20 ml de HCI aquoso a 0,1 M, um sólido precipita. A suspensão é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. Os solventes são evaporados, o sólido é filtrado e seco in vacuo.Por este método, 28 mg de um sólido rosa são obtidos.
Ponto de fusão: 209-213°C; O composto contém HCI.
95. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1-f5-(4-dimetilaminometil-fenil)-tiofeno-2- sulfonill-1H-pirrol-3-il}-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
120 mg de terc-butil éster de ácido [2-((E)-3-{1-[5-(4-dimetilami- nometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-alanoilamino)-fenil]-carbâmico são suspensos em 15 ml de HCI a 4 M em dioxano. A suspensão é agitada por 24 h à temperatura ambiente. HCI em dioxano é evaporado e o produto bruto é purificado por cromatografia instantânea por sílica gel. Por este mé- todo 90 mg do composto do título são obtidos. Ponto de fusão: 164-169°C . O composto contém HCI.
96. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1-(3'-dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-1 H- pirrol-3-ill-acrilamida, composto com ácido clorídrico
290 mg de terc-butil éster de ácido (2-{(E)-3-[1-(3'-dimetilamino- metil-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]alanoilamino}-fenil)-carbâmico são sus- pensos em 15 ml de HCL a 4M em dioxano. A suspensão é agitada por 24 h à temperatura ambiente. HCL em dioxano é evaporado e o produto bruto é lavado com diisopropiléter e secado a vácuo. Por este método, são obtidos 230 mg do composto do título.
Ponto de fusão: 163-166°C; O composto contém HCL.
97. (E)-3-{1-r4'-(Acetilamino-metil)-bifenil-4-sulfonil1-1H-pirrol-3-il}-N-(2- amino-fenil)-acrilamida, composto com ácido clorídrico
200 mg de terc-butil éster de ácido [2-((E)-3-{1-[4'-(acetilamino- metil)-bifenil-4-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-alanoilamino)-fenil]-carbâmico são sus- pensos em 15 ml de HCL a 4M em dioxano por 24 h à temperatura ambien- te. HCL em dioxano é evaporado e o produto bruto é lavado com diisopropi- léter e secado a vácuo. Por este método, são obtidos 167 mg de sólido branco.
Ponto de fusão: 169-175°C; O composto contém HCL.
98. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1-[4'-(metanossulfonilamino-metil)-bifenil-4- sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida, composto com ácido clorídrico
150 mg de terc-butil éster de ácido [2-((E)-3-{1-[4'-(metanossul- fonilamino-metil)bifenil-4-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-alanoilamino)fenil]-carbâmico são suspensos em 15 ml de HCL a 4M em dioxano por 24 h à temperatura ambiente. HCL em dioxano é evaporado e o produto bruto é lavado com dii- sopropiléter e secado a vácuo. Por este método, são obtidos 100 mg do composto do título. Ponto de fusão: 184-193°C; O composto contém HCL.
99. (E)-N-Hidróxi-3-( 1 -{5-[4-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-fenin-tiofeno-2-sulfonil}-1 H- pirrol-3-il)-acrilamida, composto com ácido clorídrico
209 mg de (E)-3-(1-{5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-tiofeno-2- sulfonil}-1 H-pirrol-3-il)-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida são dissolvidos em 5 ml de metanol. Pela adição de 15 ml de HCL aquoso a 1 M, um sólido precipita. A suspensão é agitada à temperatura ambiente por 24 h. Solven- tes são evaporados, o sólido é coletado, lavado com água e acetato de etila e secado a vácuo. Por este método, são obtidos 117 mg de um sólido bege.
Ponto de fusão: 109-113°C; O composto contém HCL.
100. (E)-3-{1 -í5-(4-Dimetilsulfamoil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-N- hidróxi-acrilamida, composto com ácido clorídrico
148 mg de (E)-3-{1-[5-(4-dimetilsulfamoil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]- 1H-pirrol-3-il}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida são dissolvidos em 4 ml de metanol. Pela adição de 11 ml de HCL aquoso a 1 M, um sólido precipita. A suspensão é agitada à temperatura ambiente por 24 h. Solventes são eva- porados, o sólido é filtrado, lavado com água e acetato de etila e secado a vácuo. Por este método, são obtidos 101 mg de um sólido amarelo.
Ponto de fusão: 167-172°C; Sinterização: 66°C; O composto contém HCL.
101. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1-(4'-metanossulfonilamino-bifenil-3-sulfonil)- 1H-pirrol-3-il1-acrilamida, composto com ácido clorídrico
182 mg de terc-butil éster de ácido (2-{(E)-3-[1-(4’-metanossulfo- nilamino-bifenil-3-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-alanoilamino}-fenil)-carbâmico são suspensos em 3 ml de dioxano e 15 ml de HCL a 4 M em dioxano. A sus- pensão é agitada por 24h à temperatura ambiente. A solução é liofilizada. Por este método, são obtidos 175 mg do composto do título.
Sinterização: 62°C; O composto contém HCL.
102. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1-(4l-dimetílaminometil-bifenil-3-sulfonil)-1H- pirrol-3-il]-acrilamida, composto com ácido clorídrico
237 mg de terc-butil éster de ácido (2-{(E)-3-[1-(4‘-dimetilamino- metil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-alanoilamino}-fenil)-carbâmico são sus- pensos em 3 ml de dioxano e 20 ml de HCL a 4 M em dioxano. A suspensão é agitada por 24h à temperatura ambiente. A solução é liofilizada e purifica- da por cromatografia de placa PLC. Por este método, são obtidos 35 mg de um sólido amarelo.
Ponto de fusão: 204-207°C; Sinterização: 81 °C; O composto contém HCL.
103. (E)-N-Hidróxi-3-{1-[2'-(4-metil-piperazin-1-il)-[2,4']bipiridinil-5-sulfonill- 1 H-pirrol-3-il}-acrílamida, composto com ácido clorídrico
122 mg de (E)-3-{1-[2'-(4-metil-piperazin-1-il)-[2,4']bipiridinil-5- sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida são dissolvidos em 3 ml de metanol. Pela adição de 10 ml de HCL aquoso a 1 M, um sólido precipita. A suspensão é agitada à temperatura ambiente por 24 h. O sólido é filtrado, lavado com água e acetato de etila e secado a vácuo. Por este método, são obtidos 46 mg de um sólido marrom. Ponto de fusão: 212-216°C; O composto contém HCL.
104. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1 -[5-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-tiofeno-2-sulfonil1- 1H-pirrol-3-il}-acrilamida, composto com ácido clorídrico
99 mg de terc-butil éster de ácido [2-((E)-3-{1-[5-(1-metil-1 H- pirazol-4-il)-tiofeno-2-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-alanoilamino)-fenil]-carbâmico são suspendos em 2 ml de dioxano e 25 ml de HCL a 4 M em dioxano. A suspensão é agitada por 24 h à temperatura ambiente. Metanol é adiciona- do e a solução é liofilizada e purificada por cromatografia de placa PLC. Por este método, são obtidos 23 mg de um sólido amarelo. O composto contém HCL.
105. (E)-3-{1-[6-(4-Dimetilaminometil-fenil)-piridina-3-sulfonill-1H-pirrol-3-il}- N-hidróxi-acrílamida, composto com ácido clorídrico
36 mg de (E)-3-{1-[6-(4-dimetilaminometil-fenil)-piridina-3-sulfo- nil]-1H-pirrol-3-il}-N-(tetraidropiran-2-ilóxi)-acrilamida são dissolvidos em 2 ml de metanol. Pela adição de 7 ml de HCL aquoso a 0,1 M, um sólido precipita. A suspensão é agitada à temperatura ambiente por 24h. Metanol é evapo¬rado. O sólido é filtrado, dissolvido em metanol/diclorometano, evaporado e secado a vácuo. Por este método, são obtidos 17 mg de um sólido cinza.
Ponto de fusão: 197-200°C; O composto contém HCL.
106. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-(1-{5-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il1- tiofeno-2-sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida, composto com ácido clorídrico
189 mg de terc-butil éster de ácido {2-[(E)-3-(1-{5-[2-(4-metil- piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-tiofeno-2-sulfonil}-1 H-pirrol-3-il)-alanoilamino]- fenil}-carbâmico são suspensos em 4 ml de dioxano e 40 ml de HCL a 4 M • 15 em dioxano. A suspensão é agitada por 24 h à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados, o sólido é coletado, lavado com acetato de etila e secado a vácuo. Por este método, são obtidos 149 mg de um sólido bege. Sinterização: 129°C; O composto contém HCL.
107. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-f1-(4'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-4-sulfonil)-1H- pirrol-3-ill-acrilamida, composto com ácido clorídrico
89 mg de terc-butil éster de ácido (2-{(E)-3-[1-(4'-morfolin-4-ilme- til-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-alanoilamino}-fenil)-carbâmico são suspen¬sos em 10 ml de HCL a 4M em dioxano. A suspensão é agitada por 24 h à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados, e o produto bruto é purificado por cromatografia instantânea de sílica-gel. Por este método, são obtidos 52 mg de um sólido incolor.
Ponto de fusão: 196-201 °C; O composto contém HCL.
108. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-f1-f4,-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-bifenil-4-sulfonill- 1H-pirrol-3-il}-acrilamida, composto com ácido clorídrico
100 mg de terc-butil éster de ácido [2-((E)-3-{1-[4'-(2-pirrolidin-1- il-etóxi)-bifenil-4-sulfonil]-1-H-pirrol-3-il}-alanoilamino)-fenil]-carbâmico são suspensos em 10 ml de HCL a 4M em dioxano. A suspensão é agitada por 24 h à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados, o sólido é lava¬do duas vezes com diisopropiléter e secado a vácuo. Por este método, são obtidos 61 mg de um sólido incolor. Ponto de fusão: 172-180°C; O composto contém HCL.
109. (E)-N-Hidróxi-3-(1 -{4-[1 -(2-piperidin-1 -il-etil)-1 H-f1,2,31triazol-4-ill- benzenossulfonilMH-pirrol-β-iD-acrilamida, composto com ácido clorídrico
Começando do composto de partida apropriado, que é prepara¬do analogamente ou similarmente como descrito em (E)-N-(tetraidro-piran-2- i lóxi )-3-( 1 -{4-[1 -(2-morfoli n-4-il-eti I)-1 H-[1,2,3]triazol-4-il]-benzenossulfonil}- 1H-pirrol-3-il)-acrilamida, o composto do título é preparado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 64.
ESI-EM ([M-H+]): 471,2; O composto contém HCL.
110. (E)-3-í1 -(3'-Dimetilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3-ill-N-hidróxi- acrilamida, composto com ácido clorídrico
188 mg de (E)-3-[1-(3'-dimetilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-1H- pirrol-3-il]-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida são dissolvidos em 5 ml de metanol. Pela adição de 30 ml de HCL aquoso a 0,1 M, um sólido amarelo precipita. A suspensão é agitada à temperatura ambiente por 24h. Solventes são evaporados e o produto é liofilizado. O produto é lavado com acetato de etila e secado a vácuo. Por este método, são obtidos 128 mg de um sólido amarelo. O composto contém HCL. Sinterização: 88°C, MH+: 426,1
111. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-(1-{5-í4-(metanossulfonilamino-metil)-fenil1- tiofeno-2-sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida, composto com ácido clorídrico
231 mg de terc-butil éster de ácido {2-[(E)-3-(1-{5-[4-(metanos- sulfonilamino-metil)fenil]-tiofeno-2-sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-alanoilamino]-fenil}- carbâmico são suspensos em 16 ml de HCL a 4 M em dioxano. A suspen¬são é agitada à temperatura ambiente durante a noite. O resíduo é dissolvi¬do em metanol. Pela adição de acetato de etila, um sólido precipita. O sólido 30 é lavado com acetato de etila e secado a vácuo. Por este método, são obti¬dos 72 mg de um sólido marrom brilhante. O composto contém HCL.
Sinterização: 169°C, MH+: 556,9
112. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1-[3'-(metanossulfonilamino-metil)-bifenil-3- sulfonill-1H-pirrol-3-il}-acrilamida, composto com ácido clorídrico
209 mg de terc-butil éster de ácido [2-((E)-3-{1-[3'-(metanossulfo- nilamino-metil)-bifenil-3-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-alanoilamino)-fenil]-carbâmico são suspensos em 17 ml de HCL a 4 M em dioxano. A suspensão é agitada por 24h à temperatura ambiente. Solventes são evaporados e o resíduo é cristalizado com acetato de etila. O sólido é filtrado e secado a vácuo. Por este método são obtidos 157 mg de um sólido amarelo. O composto contém HCL. MH+: 550,9
113. (E)-3-( 1 -{5-[4-(Acetilamino-metil)-fenil1-tiofeno-2-sulfonil}-1 H-pirrol-3-il)- N-(2-amino-fenil)-acrilamida, composto com ácido clorídrico
200 mg de terc-butil éster de ácido {2-[(E)-3-(1-{5-[4-(acetilami- no-metil)fenil]-tiofeno-2-sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-alanoilamino]-fenil}-carbâmico são suspensos em 15 ml de HCL a 4M em dioxano. A suspensão é agitada por 24h à temperatura ambiente. Solventes são evaporados. O resíduo é lavado com acetato de etila e secado a vácuo. Por este método, são obtidos 161 mg de um sólido amarelo. O composto contém HCL. Sinterização: 156°C, MH+: 520,9
114. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1 -[5-(3-dimetilaminometil-fenil)-tiofeno-2- sulfonill-IH-pirrol-3-ill-acrilamida, composto com ácido clorídrico
213 mg de terc-butil éster de ácido [2-((E)-3-{1-[5-(3-dimetilami- nometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-alanoilamino)-fenil]-carbâmico são suspensos em 16 ml de HCL a 4M em dioxano. A suspensão é agitada por 24h à temperatura ambiente. Solventes são evaporados. O resíduo é lavado com acetato de etila e secado a vácuo. Por este método são obtidos 181 mg do composto do título. O composto contém HCL. Sinterização: 89°C, MH+: 507,1
115. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-í1-(3l-dimetilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H- pirrol-3-ill-acrilamida, composto com ácido clorídrico
90 mg de terc-butil éster de ácido (2-{(E)-3-[1-(3'-dimetilamino- metil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-alanoilamino}-fenil)-carbâmico são sus- pensos em 8 ml de HCL a 4M em dioxano. A suspensão é agitada por 24h à temperatura ambiente. Solventes são evaporados e o resíduo é dissolvido em DMSO/MeOH 1:1 e liofilizado. Por este método são obtidos 72 mg do composto do título. O composto contém HCL. MH+: 501,0
116. (E)-3-f1 -O-Dimetilaminometil-bifenil^-sulfoniD-lH-pirrol-3-ill-N-hidróxi- acrilamída, composto com ácido clorídrico
209 mg de (E)-3-[1-(3'-dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-1H- pirrol-3-il]-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida são dissolvidos em 5 ml de metanol. Pela adição de 32 ml de HCL a 0,1 M, um sólido branco precipita. A suspensão é agitada durante a noite à temperatura ambiente. O sólido é filtrado, lavado com acetato de etila e secado a vácuo. Por este método são obtidos 144 mg de um sólido branco. O composto contém HCL. MH+: 426,2
117. (E)-3-{1 -[5-(3-Dimetilaminometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}- N-hidróxi-acrilamida, composto com ácido clorídrico
133 mg de (E)-3-{1-[5-(3-dimetilaminometil-fenil)-tiofeno-2-sulfo- nil]-1H-pirrol-3-il}-N-(tetraidro-piran -2-ilóxi)-acrilamida são dissolvidos em 4 ml de metanol. Pela adição de 20 ml de HCL aquoso a 0,1 M, um sólido pre- cipita. A suspensão é agitada durante a noite à temperatura ambiente. Sol- ventes são evaporados, o sólido é lavado com acetato de etila e secado a vácuo. Por este método são obtidos 65 mg do composto do título. O com- posto contém HCL. MH+: 432,0
118. (E)-3-(1-r3'-(Acetilamino-metil)-bifenil-3-sulfonil1-1H-pirrol-3-il}-N-(2- amino-fenil)-acrilamida, composto com ácido clorídrico
260 mg de terc-butil éster de ácido [2-((E)-3-{1-[3'-(acetilamino- metil)-bifenil-3-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-alanoilamino)-fenil]-carbâmico são sus- pensos em 20 ml de HCL a 4M em dioxano. A suspensão é agitada durante a noite à temperatura ambiente. Solventes são evaporados. O resíduo é dis- solvido em acetonitrilNágua e liofilizado. Por este método são obtidos 193 mg de um sólido amarelo. O composto contém HCL. MH+: 515,0
119. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1-[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-piridina-3-sulfonill- 1H-pirrol-3-il}-acrilamida, composto com ácido clorídrico
50 mg de terc-butil éster de ácido [2-((E)-3-{1-[6-(1-metil-1 H- pirazol-4-il)-piridina-3-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-alanoilamino)-fenil]-carbâmico são suspensos em 4 ml de HCL a 4M em dioxano. A suspensão é agitada durante a noite à temperatura ambiente. Solventes são evaporados. O resí- duo é lavado com acetato de etila e secado a vácuo. O composto contém HCL. MH+: 449,3 120. (E)-N-Hidróxi-3-{1 -[6-( 1 -metil-1 H-pírazol-4-il)-piridina-3-sulfonil1-1 H- pirrol-3-il}-acrilamida, composto com ácido clorídrico 93 mg de (E)-3-{1-[6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-piridina-3-sulfonil]- 1H-pirrol-3-il}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida são dissolvidos em 6 ml de metanol. Pela adição de 10 ml de HCL aquoso a 0,1 M, um sólido precipita. A suspensão é agitada durante a noite à temperatura ambiente. Solventes são evaporados, o sólido é lavado com acetato de etila e secado a vácuo. Por este método são obtidos 60 mg de um sólido amarelo. O composto con- tém HCL. MH+: 374,0
121. (E)-3-{ 1 -[6-(3-Dimetilaminometil-fenil)-píridina-3-sulfonil1-1 H-pirrol-3-il}- N-hidróxi-acrilamida, composto com ácido clorídrico
87 mg de (E)-3-{1-[6-(3-dimetilaminometil-fenil)-piridina-3-sulfo- nil]-1H-pirrol-3-il}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida são dissolvidos em 2 ml de metanol. Pela adição de 13 ml de HCL a 0,1 N, um sólido precipita. A suspensão é agitada durante a noite à temperatura ambiente. Solventes são evaporados. O resíduo é dissolvido em acetonitrilNágua e liofilizado mais tarde. MH+: 427,2
Materiais de Partida A1. (E)-3-{1 -[4-( 1 -Metil-1 H-indol-5-il)-benzenossulfonill-1 H-pirrol-3-il}-N- (tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida
Uma mistura de 0,4 g de (E)-3-[1-(4-bromo-benzenossulfonil)- 1 H-pirrol-3-il]-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida, 0,231 g de ácido N- metilindol-5-borônico e 14 ml de dimetoxietano é levemente aquecida e, a esta mistura, são adicionados cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) e 1,5 ml de uma solução de sulfato de sódio aquosa a 2M. Esta mistura é aquecida à temperatura de refluxo sob uma atmosfera de gás inerte durante a noite. Após resfriamento, a mistura é filtrada, evaporada e o resíduo é dividido en- tre acetato de etila e uma solução aquosa a 5% de bicarbonato de sódio. A fase orgânica é secada e evaporada, e o resíduo é purificado por cromato- grafia instantânea de sílica-gel.
A2. Terc-butil éster de ácido [2-((E)-3-{1-[4-(6-metóxi-piridin-3-il)-benzenos- sulfonil1-1H-pirrol-3-il}-alanoilamino)-fenil]-carbâmico
A uma mistura de terc-butil éster de ácido 0,3 g (2-{(E)-3-[1-(4- iodo-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il]-alanoilamino}-fenil)-carbâmico, 0,116 g de ácido 2-metóxi-5-piridinaborônico e 11 ml de dimetoxietano são adiciona- dos sob uma atmosfera de gás inerte 0,9 ml de uma solução aquosa de sul- fato de sódio a 2N e 70 mg de cloreto de bis-(trifenilfosfina)paládio-(ll). A mistura é submetida a refluxo por 24h e após filtração e evaporação, o resí- duo é extraído entre acetato de etila e uma solução aquosa a 5% de bicar- bonato de sódio. A fase orgânica é secada e evaporada e o produto bruto é purificado por cromatografia instantânea de sílica-gel. São obtidos 87% de um sólido incolor.
A3. Terc-butil éster de ácido [5-(4-{3-í(E)-2-(tetraidro-piran-2-iloxicarbamoil)- vinill-pirrol-1-sulfonil}-fenil)-piridin-2-il]-carbâmico
(E)-3-[1-(4-Bromo-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-(tetraidro- piran-2-ilóxi)-acrilamida (0,95 g) e terc-butil éster de ácido [5-(4,4,5,5-tetra- metil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il]-carbâmico (1,00 g) são dissolvidos sob uma atmosfera de gás inerte em dimetiletilenoglicol (35 mL), e Pd(PPh3)3CI2 (0,22 g), e uma solução de carbonato de sódio (2,21 g dissol- vidos em 21 água) é adicionada e é aquecida por 0,5 h a 90°C. Após resfri- amento, a mistura é diluída em água, extraída com clorofórmio e as fases orgânicas combinadas são secadas e evaporadas. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea de sílica-gel CHCL3/THF (4:1). São obtidos 0,97 g do composto do título com um ponto de fusão de 140-146°C.
A4. (E)-3-{1-í4-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-N- (tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida
(E)-3-[1-(4-Bromo-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-(tetraidro- piran-2-ilóxi)-acrilamida (966 mg) e 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxa- borolan-2-il)-1 H-pirazol (662 mg) são dissolvidos em DME (35 mL), e (Ph3P)3PdCI2 (298 mg) e solução de Na2CO3a 2M (3,2 mL) são adiciona- dos. A mistura é aquecida por 16 h para temperatura de refluxo. A mistura é filtrada e evaporada e o produto bruto é purificado por cromatografia instan- tânea de sílica-gel.
A5. terc-Butil éster de ácido [2-((E)-3-(1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benze- nossulfoníll-1H-pirrol-3-il}-alanoilamino)-fenill-carbâmico
Terc-butil éster de ácido (2-{(E)-3-[1-(4-bromo-benzenossulfonil)- 1H-pirrol-3-il]-alanoilamino}-fenil)-carbâmico (3,0 g) e 1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazole (1,71 g) são dissolvidos em DME (93 mL), (Ph3P)3PdCI2 (580 mg) e solução de Na2CO3a 2M (55 mL) são adicionados e a mistura resultante é aquecida sob temperatura de reflu- xo sob uma atmosfera de gás inerte. A solução é filtrada e evaporada. O resíduo é tratado com água e diclorometano. A fase orgânica é separada, secada e evaporada. O produto bruto é purificado por cromatografia instan- tânea de sílica-gel. O composto do título é obtido em 902 mg de rendimento.
A6. (E)-3-{1-[4'-(2-Morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-sulfonil]-1/~/-pirrol-3-il}-N-(tetra- idro-piran-2-ilóxi)-acrilamida
(E)-3-[1-(3-Bromo-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-(tetraidro- piran-2-ilóxi)-acrilamida (7,60 g) e 4-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxabo- rolan-2-il)-fenil]-etil}-morfolina (8,00 g) são dissolvidas em DME (300 mL). (Ph3P)3PdCI2 (2,40 g) e uma solução de Na2CO3a 2M (25 mL) são adicio- nados e a mistura é aquecida por 5h para temperatura de refluxo sob uma atmosfera de gás inerte. A mistura de reação é filtrada e evaporada, Após adição de uma solução de NaHCO3 e acetato de etila, a fase orgânica é se- cada e evaporada. O produto bruto é purificado por cromatografia instantâ- nea de sílica-gel. São obtidos 8,1 g do composto do título.
A7. (E)-3-( 1 -{4-[2-(4-Metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-benzenossulfonil}-1 H- pirrol-3-il)-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida
(E)-3-[1-(4-Bromo-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-(tetraidro- piran-2-ilóxi)-acrilamida (6,8 g) e 1-metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dio- xaborolan-2-il)-piridin-2-il]-piperazina (5,0 g) são dissolvidas em DME (300 mL). Sob uma atmosfera de gás inerte são adicionados (Ph3P)3PdCI2 (2,1 g) e solução de Na2CC>3 a 2M (44 mL). A mistura é aquecida a 100°C por 2,5 h. Após filtração e extração, o produto bruto da fase orgânica é purificado por cromatografia instantânea de sílica-gel por meio de clorofórmio /EtOH (30:1 - 19:1). São obtidos 5,3 g do composto do título como óleo amarron- zado.
Em uma maneira similar, (E)-3-(1-{3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)- piridin-4-il]-benzenossulfonil}-1H-pirrol-3-il)-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)- acrilamida é obtida (9,2 g) do composto bromo correspondente (10,9 g).
A8. (E)-3-{1-í4'-(3-Morfolin-4-il-propóxi)-bifenil-3-sulfonil]-1/-/-pirrol-3-il}-N- (tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida
(E)-3-[1-(3-Bromo-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-(tetraidro- piran-2-ilóxi)-acrilamida (4,6 g) e 4-{3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaboro- lan-2-il)-fenóxi]-propil}-morfolina (3,9 g) são dissolvidas em DME (200 mL). Sob uma atmosfera de gás inerte são adicionados (Ph3P)3PdCI2 (1,4 g) e solução de Na2COs a 2M (31 mL). A mistura é aquecida a 100°C por 2h. Após filtração e extração, o produto bruto da fase orgânica é purificado por cromatografia instantânea de sílica-gel. São obtidos 4,7 g do composto do título como óleo amarronzado.
A9. (E)-3-(1-{4'-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-etóxi]-bifenil-3-sulfonil}-1/-/-pirrol-3- il)-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida
(E)-3-[1-(3-Bromo-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-(tetraidro- piran-2-ilóxi)-acrilamida (7,9 g) e 1-metil-4-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-fenóxi]-etil}-piperazina (9,0 g) são dissolvidas em DME (300 mL). Sob uma atmosfera de gás inerte são adicionados (Ph3P)3PdCI2 (2,4 g) e solução de Na2CO3a 2M (50 mL), e a mistura é aquecida a 100°C por 2 h. A mistura é filtrada, evaporada e o resíduo é tratado com acetato de etila e solução de NaHCOs a 5%. A fase orgânica é secada e evaporada, e o produto bruto é purificado por cromatografia instantânea de sílica-gel. São obtidos 5,7 g do composto do título.
A10. (E)-3-{1-[5-(4-Dimetilaminometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonill-1/-/-pirrol-3-il}- N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida
E)-3-[1-(5-Bromo-tiofeno-2-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-(tetraidro- piran-2-ilóxi)-acrilamida (6,4 g) e dimetil-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxabo- rolan-2-il)-benzil]-amina (4,0 g) são dissolvidas em DME (300 mL). Sob uma atmosfera de gás inerte são adicionados (Ph3P)3PdCI2 (1,9 g) e solução de Na2CC>3 a 2M (42 mL), e a mistura é aquecida a 100°C por 2 h. A mistura é filtrada, evaporada e o resíduo é tratado com acetato de etila e solução de NaHCOa a 5%. A fase orgânica é secada e evaporada, e o produto bruto é purificado por cromatografia instantânea de sílica-gel. São obtidos 5,4 g do composto do título.
Os ácidos borônicos e ésteres de ácido borônico utilizados no procedimento podem ser preparados de acordo com WO 2005/070900 ou US 2002026052 ou como descrito por meio do exemplo abaixo, ou analo- gamente ou similarmente a isto. Informação adicional para a preparação de ácidos borônicos e seus ésteres pode ser encontrada em J Organic Chem 2000, 65, 6458, J Organic Chem 1997, 62, 164 ou Synthesis, 2003, 469- 483.
Terc-butil éster de ácido[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin- 2-íll-carbâmico
5-Bromo-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]piridina (1,00 g), acetato de potássio (1,08 g), o diborano éster correspondente (1,02 g) e PdCI2(dppf) (90 mg) são dissolvidos em DMF (22 mL) e aquecidos por 1h a 80°C. Após adição de catalisador adicional (90 mg) e uma hora a mais a 80°C, a mistura é evaporada e o resíduo é purificado por cromatografia instantânea de síli- ca-gel.
Com a escolha dos materiais de partida apropriados, compostos de partida ainda relacionados, que permitem compostos finais desta inven- ção, podem ser preparados analogamente ou similarmente como descrito aqui.
Procedimento geral de acoplamento Suzuki
Sob nitrogênio, um frasco de micro-ondas é carregado com (E)- 3-[1-(4-iodo-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acril- amida (0,30 mmol), ácido borônico (0,36 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina) paládio(ll) (0,015 mmol), CS2CO3 (0,42 mmol), etanol (0,3 ml), água (0,5 ml) e dimetoxietano (1,2 ml). A mistura de reação é aquecida em um forno de Micro-ondas de Química Pessoal a 140°C por 900 segundos. Após filtração sobre alumina (500 mg; neutro, atividade ll-lll) usando DCM/MeOH 4:1 co- mo eluente e evaporação do solvente, o produto bruto é purificado por H- PLC preparativa.
Acoplamento Sonoqashira
(E)-N-(Tetraidro-piran-2-ilóxi)-3-[1-(4-trimetilsilaniletinil-benzenos- sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrilamida
Sob nitrogênio, um frasco de micro-ondas é carregado com (E)- 3-[1-(4-iodo-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acril- amida (5,00 mmoles), trimetilsililacetileno (6,00 mmoles), Cul (0,50 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (0,25 mmol), trietilamina (10,0 mmo- les) e THF (8 ml). A mistura de reação é aquecida em um forno de Micro- ondas de Química Pessoal a 100°C por 3600 segundos. Metanol é adicio- nado à mistura de reação e a solução é filtrada sobre alumina (10 g, neutro, atividade ll-lll) usando MeOH como eluente. Após evaporação do solvente, o produto bruto é purificado por HPLC preparativa rendendo o composto do título como pó amarelo (2,29 mmoles).
Desproteção
(E)-3-[1-(4-Etinil-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-(tetraidro- piran-2-ilóxi)-acrilamida
A uma solução agitada de (E)-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-3-[1-(4- trimetilsilaniletinil-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida (0,139 mmol) em metanol (1,2 ml) é adicionado KF (0,26 mmol). Após 15 min, o solvente é evaporado e o resíduo é absorvido em DCM e filtrado sobre alumina (1 g, neutro, atividade ll-lll) usando DCM como eluente. Após evaporação do sol- vente, é obtido 0,0801 mmol do composto do título.
Formação de triazol
(E)-N-(Tetraidro-piran-2-ilóxi)-3-(1-{4-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H- [1,2,3]triazol-4-il]-benzenossulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida
A uma mistura agitada de 2-morfolino-etilazida (0,30 mmol) em água (2 ml) são adicionados pentaidrato de CUSO4 (0,02 mmol), ascorbato de sódio (0,04 mmol) e (E)-3-[1-(4-etinil-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N- (tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida (0,30 mmol) em FBuOH (1 ml) à tempera- tura ambiente. A mistura de reação é agitada durante a noite. Após adição de DCM, afase orgânica é separada, evaporada sob pressão reduzida por HPLC preparativa rendendo 0,081 mmol do composto do título.
B1. (E)-3-ri-(4-Bromo-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-in-N-(tetraidro-piran-2- ilóxí)-acrilamida
A uma mistura de 3,16 g de ácido (E)-3-[1-(4-bromo-benzenos- sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrílico e 170 ml de DMF são adicionados 1,06 g de HOBtxH2O e 7,02 g de Et3N. Esta mistura é agitada por 70 min à temperatu- ra ambiente. 3,99 g de EDCxHCL são adicionados e a mistura de reação é agitada por 45 min adicionais. 0,812 g de O-(tetraidro-2H-piran-2-il)- hidroxilamina é adicionado e a mistura de reação é agitada durante a noite. O solvente é evaporado e o resíduo é dividido entre acetato de etila e água. A fase orgânica é secada, evaporada e 0 produto bruto é purificado por cromatografia instantânea de sílica-gel.
B2. terc-Butil éster de ácido (2-{(E)-3-[1-(4-iodo-benzenossulfonil)-1H-pirrol- 3-ill-alanoilamino}-fenil)-carbâmico
Uma mistura de 2,5 g de ácido (E)-3-[1-(4-iodo-benzenos- sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrílico é dissolvida em 140 ml de DMF. A esta mistu- ra são adicionados 0,949 g de HOBtxH2O, e 6,27 g de Et3N. Após 30 min, 3,57 g de EDCxHCL são adicionados e a mistura resultante é agitada por 30 min. Agora, 1,29 g de N-boc-o-fenilenodiamina é adicionado e a mistura de reação é agitada durante a noite. O solvente é evaporado e o resíduo é divi- dido entre acetato de etila e água. A fase orgânica é secada e evaporada, e o produto bruto é purificado por cromatografia instantânea de sílica-gel.
B3. (E)-3-[1-(5-Bromo-tiofeno-2-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-(tetraidro-piran-2- ilóxi)-acrilamida
Uma mistura de 3,8 g de ácido (E)-3-[1 -(5-bromo-tiofeno-2- 5 sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]- acrílico com 200 ml de DMF e 1,6 g de HOBtxH2O e 15,0 ml trietilamina é agitada à temperatura ambiente por 0,5h. Então, 6,04 g de EDCxHCL são adicionados e a suspensão é agitada novamente por 0,5h. Finalmente, 1,23 g de O-(tetraidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina é adicio¬nado e a suspensão é agitada à temperatura ambiente por 24h. A DMF é 10 evaporada e o resíduo é extraído com acetato de etila e água. A camada orgânica é secada sobre sulfato de sódio e evaporada. O produto do título é isolado por cromatografia instantânea. Por este método são adicionados 4,6 g de uma espuma amarela.
B4. terc-Butil éster de ácido (2-{(E)-3-[1-(5-bromo-tiofeno-2-sulfonil)-1H- pírrol-3-il]-alanoilamino}-feníl)-carbâmico
Uma mistura de 4,1 g de ácido (E)-3-[1-(5-bromo-tiofeno-2- sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrílico com 200 ml de DMF e 1,8 g de HOBtxH2O e 16,0 ml de trietilamina é agitada por 0,5h. Então, são adicionados 6,6 g de EDCZHCL e agitados por 0,5h. Depois disso, são adicionados 2,4 g de terc- 20 butil éster de ácido (2-amino-fenil)-carbâmico e a suspensão é agitada à temperatura ambiente por 24h. A DMF é evaporada, e o resíduo é extraído com acetato de etila e água. A camada orgânica é secada sobre sulfato de sódio e evaporada. O produto do título é isolado por cromatografia instantâ¬nea. Por este método são obtidos 3,7 g de um sólido incolor.
B5. terc-Butil éster de ácido (2{(E)-3-[1-(3-bromo-benzenossulfonil)-1H-pirrol- 3-il]-alanoilamino}-fenil)-carbâmico
Uma mistura de 5,4 g de ácido (E)-3-[1-(3-bromo-benzenos- sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrílico com 300 ml de DMF e 2,34 g de HOBt.H2O e 21,0 ml de trietilamina é agitada à temperatura ambiente por 0,5h. Então, 30 são adicionados 8,8 g de EDOHCL e são agitados novamente à temperatu¬ra ambiente por 0,5h. Finalmente, 3,2 g de terc-butil éster de ácido (2- amino-fenil)-carbâmico são adicionados e a suspensão é agitada à tempera¬ tura ambiente por 24h. A DMF é evaporada e o resíduo é extraído com ace- tato de etila e água. A camada orgânica é secada sobre sulfato de sódio. O produto do título é isolado por cromatografia instantânea. Por este método são adicionados 6,3 g de uma espuma amarela.
B6. (E)-3-[1-(3-Bromo-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il1-N-(tetraidro-piran-2- ilóxi)-acrilamida
Uma mistura de 6,1 g de ácido (E)-3-[1-(3-bromo-benzenos- sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrílico com 300 ml de DMF e 2,6 g de HOBfH2O e 24,0 ml de trietilamina é agitada à temperatura ambiente por 0,5h. Então, 9,8 g de EDCHCL são adicionados e a suspensão é agitada novamente à temperatura ambiente por 0,5h. Depois disso, 2,0 g de O-(tetraidro-2H-piran- 2-il)hidroxilamina são adicionados e a suspensão é agitada à temperatura ambiente por 24h. A DMF é evaporada e o resíduo é extraído com acetato de etila e água. A camada orgânica é secada sobre sulfato de sódio. O composto do título é isolado por cromatografia instantânea. Por este método são adicionados 6,3 g de uma espuma amarela.
B7. terc-Butil éster de ácido (2-{(E)-3-[1-(4-bromo-benzenossulfonil)-1H- pirrol-3-il]-alanoilamino}-fenil)-carbâmico
Uma mistura de 3,1 g de ácido (E)-3-[1-(4-bromo-benzenos- sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrílico com 170 ml de DMF e 1,3 g de HOBfH2O e 12,0 ml de trietilamina é agitada por 0,5h. Então, 4,9 g de EDC HCL são adi- cionados e a suspensão é agitada novamente à temperatura ambiente por 0,5h. Depois disso, 1,8 g de terc-butil éster de ácido (2-amino-fenil)-carbâ- mico é adicionado e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 24h. A DMF é evaporada e o resíduo é extraído com acetato de etila e água. A ca- mada orgânica é secada sobre sulfato de sódio. O composto do título é iso- lado por cromatografia instantânea.
B8. (E)-3-í1-(4-lodo-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il1-N-(tetraidro-piran-2- ilóxi)-acrilamida
O composto do título é preparado em uma maneira similar ou análoga como descrito no composto B1.
C1. Ácido (E)-3-í1-(4-bromo-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-ill-acrílico
O composto do título é preparado similarmente ao análogo de iodo correspondente C2.
C2. Ácido (E)-3-[1-(4-iodo-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-ill-acrílico
Uma mistura de 6,69 g de terc-butil éster de ácido (E)-3-[1-(4- iodo-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrílico em 180 ml de diclorometano e 18,1 ml de TFA é agitada à temperatura ambiente durante o fim de semana. A mistura de reação é evaporada e o produto bruto é lavado com tolueno e secado a vácuo.
C3. Ácido (E)-3-f1 -(4-bromo-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-ill-acrílico
Uma mistura de 7,0 g de terc-butil éster de ácido (E)-3-[1-(4- bromo-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrílico com 200 ml de diclorometano e 21,0 ml de TFA é agitada à temperatura ambiente por 24h. O diclorometa- no e o TFA são evaporados e o resíduo é coevaporado com tolueno por 3 vezes. Por este método são obtidos 6,0 g do composto do título.
C4. Ácido (E)-3-[1-(3-bromo-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il1-acrilico
Uma mistura de 2,0 g de terc-butil éster de ácido (E)-3-[1-(3- bromo-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrílico com 60 ml de diclorometano e 6,0 ml de TFA é agitada à temperatura ambiente por 24h. O diclorometano e o TFA são evaporados e o resíduo é coevaporado com tolueno por algu- mas vezes. Por este método é obtido 0,77 g de um sólido marrom.
C5. Ácido (E)-3-H -(5-bromo-tiofeno-2-sulfonil)-1 H-pirrol-3-iH-acrílico
Uma mistura de 4,5 g de terc-butil éster de ácido (E)-3-[1-(5- bromo-tiofeno-2-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrílico com 85,0 ml de diclorometano e 13,0 ml de TFA é agitada à temperatura ambiente por 24h. O diclorometa- no e o TFA são evaporados e o resíduo é coevaporado com tolueno por 3 vezes. Por este método são obtidos 3,8 g de um sólido rosa claro.
D1. terc-Butil éster de ácido (E)-3-f1-(4-iodo-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il]- acrílico
Uma mistura de 0,85 g de NaH (60% em óleo) em 70 ml de THF é resfriada a -30°C e 5 g de terc-butil éster de ácido (E)-3-(1 H-pirrol-3-il)- acrílico são adicionados a esta temperatura. A mistura é agitada por 30 min e 9,4 g de 4-iodobenzenossulfonilcloreto são adicionados a-30°C. A mistura de reação é agitada por 5 h à temperatura ambiente e resfriada bruscamen- te com 25 ml de água. A fase orgânica é separada e a fase aquosa é lavada três vezes com 40 ml de acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados são secados sobre sulfato de sódio e evaporados. O produto bruto é purifi- cado por cromatografia instantânea de sílica-gel.
D2. terc-butil éster de ácido (E)-3-[1-(5-bromo-tiofeno-2-sulfonil)-1H-pirrol-3- ill-acrílico
Uma mistura de 0,53 g de NaH (60%) com 40,0 ml de THF é res- friada a -30°C e são adicionados 3,1 g de terc-butil éster de ácido (E)-3-(1H- pirrol-3-il)-acrílico. Durante a adição, é liberado um gás. A solução é agitada à temperatura ambiente por 0,5h. Então, 5,0 g de 5-bromotiofeno-2- sulfonilcloreto são adicionados a -30°C. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 24h. O NaH é hidrolizado com água e a solução é extraída com acetato de etila. Por este método, são obtidos 4,5 g de cristais incolo- res.
D3. terc-butil éster de ácido (E)-3-[1-(3-bromo-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3- ill-acrilico
Uma mistura de 0,7 g de NaH (60%) com 65,0 ml de THF é res- friada a -30°C. Então, são adicionados 3,2 g 3,1 g de terc-butil éster de áci- do (E)-3-(1H-pirrol-3-il)-acrílico. Durante a adição, um gás é liberado. A solu- ção é agitada à temperatura ambiente por 0,5h. Finalmente, 5,0 g de 3- bromobenzenossulfonilcloreto são adicionados a -30°C. A suspensão é agi- tada à temperatura ambiente por 24h. A suspensão é tratada com água e a solução é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é secada sobre sulfato de sódio e evaporada. O resíduo (óleo) é cristalizado do metanol. Os cristais são secados a vácuo. Por este método, são obtidos 5,7 g de cristais incolores.
D4. terc-butil éster de ácido (E)-3-[1-(4-bromo-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3- ill-acrílico
Uma mistura de 0,85 g de NaH com 70,0 ml de THF é resfriada a -30°C e 5,0 g de terc-butil éster de ácido (E)-3-(1H-pirrol-3-il)-acrílico são adicionados. Durante a adição, um gás é liberado. A solução é agitada à temperatura ambiente por 0,5h. Então, 7,9 g de 4-bromobenzenossulfo- nilcloreto são adicionados a -30°C. A suspensão é agitada à temperatura ambiente por 3h. A mistura é tratada com água e então é extraída com ace- tato de etila. O composto do título é isolado por cromatografia instantânea. Por este método, são obtidos 7,0 g de um sólido incolor.
E1. terc-butil éster de ácido (E)-3-(1H-pirrol-3-il)-acrílico
5,29 g de hidreto de sódio a 60% são suspensos em 100 ml de tetrahidrofurano sob nitrogênio a -30°C. 27,81 g de acetato de terc-butil di- fosfono são adicionados à suspensão e aquecidos lentamente à temperatu- ra ambiente e agitados por 30 minutos. Depois, a mistura é resfriada nova- mente a -30°C e são adicionados 5,24 g de 1 H-pirrol-3-carbaldeído (com- posto F1) e agitados a -30°C por 30 minutos. A suspensão é aquecida len- tamente à temperatura ambiente e 200 ml de solução aquosa de amónia são adicionados. Então, é extraída com acetato de etila. A fase orgânica combinada é secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada sob vácuo. O pro- duto bruto é purificado por cromatografia instantânea de sílica-gel usando um gradiente de acetato de n-hexano-etila de 2:1 a 1:1 para dar 9,68 g do composto do título como um sólido amarelo pálido. EM (El): 193,1 (M+); 137,1 (M+-C4H8, 100%) 1H-RMN (DMSO-d6): 1,45 (s, 9H); 5,96 (d, J= 15,7 Hz, 1H); 6,40 (m, 1H); 6,78 (m, 1H); 7,19 (m, 1H) ; 7,47 (d, J= 15,7 Hz, 1H); 11,11 (bs, permutável, 1H)
F1. 1H-Pirrol-3-carbaldeído
4,70 g de cloreto de dimetil-(1H-pirrol-3-ilmetileno)-amônio (com- posto G1) são dissolvidos em 500 ml de solução de hidróxido de sódio a- quoso a 5,0% e agitados por 4 horas à temperatura ambiente. Depois, a mistura de reação é extraída exaustivamente com CH2CI2. A fase orgânica combinada é secada sobre Na2SO4. Então, é filtrada e evaporada a vácuo. O produto bruto é purificado por uma cromatografia instantânea de sílica-gel usando eluente de éter de petróleo/dietiléter a 1:1 para render 3,01 g do composto do título como um sólido amarelo pálido. EM (El):95,1 (M+, 100%) 1H-RMN (DMSO-d6): 6,42 (dd, Ji = 1,5 Hz, J2 = 6,5 Hz, 1H); 6,90 (m, 1H), 7,69 (dd, Ji = 1,5 Hz, J2 = 6,4 Hz, 1H) ; 9,68 (s, 1H) ; 11,59 (bs, permutável, 1H)
G1. Cloreto de dimetil-(1H-pirrol-3-ilmetileno)-amônio
10,60 g de cloreto de (clorometileno)dimetilamônio e 6,25 g de N-(triisopropilsilil)-pirrol são suspensos em 200 ml de CH2CI2 sob nitrogênio a 0-5°C. A suspensão é aquecida a 60°C e agitada por 30 minutos. Depois, a mistura é resfriada à temperatura ambiente. A suspensão é filtrada e lava- da com dietiléter para dar 5,67 g do composto do título como sólido cinza. EM (ESI): 123,3 (MH+, 100%) 1H-RMN (DMSO-d6): 3,55 (s, 3H) ; 3,63 (s, 3H) ; 6,82 (m, J, = 1,4 Hz, J2 = 1,5Hz , J3 = J4 = 4,8 Hz, 1H); 7,22 (dd, = 4,7 Hz, J2 = 4,9, 1H), 8,00 (dd, Ji = 1,6 Hz, J2= 1,7 Hz, 1H) ; 8,78 (s, 1H) ; 12,94 (bs, permutável, 1H)
Usando procedimentos similares àqueles descritos para alcançar os exemplos acima mencionados, mas sem escolha adequada dos materiais de partida, que são descritos explicitamente aqui ou que podem ser prepa- rados em uma maneira conhecida da pessoa versada na técnica ou analo- gamente ou similarmente aos materiais descritos aqui, outros compostos relevantes podem ser preparados.
Utilidade comercial
Os compostos de acordo com esta invenção têm propriedades e efeitos farmacológicos valiosos, que fazem deles comercialmente aplicáveis, tais como, por exemplo, eles são comercialmente utilizáveis pelas proprie- dades relacionadas com inibição da atividade e função da histona desaceti- lase. "Histona desacetilase" (HDAC) significa uma enzima com uma atividade dirigida ao grupo ε-acetila de resíduos de lisina dentro de uma pro- teína de substrato. Substratos de "HDAC são proteínas e isoformas de his- tona H2A, H2B, H3 ou H4, mas existem proteínas de substrato diferentes de histonas como, mas não limitada a, proteína de choque térmico 90 (Hsp90), tubulina ou proteína supressora de p53. Em particular, histona desacetilases catalisam a hidrólise, o grupo ε-acetila de resíduos de lisina dentro destas proteínas de substrato, formando o grupo de lisina livre de amino.
Inibição de "histona desacetilase" pelos compostos de acordo com esta invenção significa inibir a atividade e função de uma ou mais iso- enzimas HDAC, em particular isoenzimas selecionadas das histona desace- tilases conhecidas até agora, a saber HDAC 1, 2, 3 e 8 (classe I) e HDAC 4, 5, 6, 7, 10 (classe II), HDAC 11 bem como a classe III dependente de NAD+ (Sir2 homólogos). Em alguma modalidade preferida, esta inibição é pelo menos cerca de 50%, mais preferencialmente pelo menos 75% e ainda mais preferencialmente acima de 90%. Preferencialmente, esta inibição é especí- fica a uma classe de histona desacetilase específica (por exemplo, classe I de enzimas HDAC), uma seleção de isoenzimas de mais alta relevância pa- tofisiológica (por exemplo, enzimas HDAC 1, 2, 3) ou uma isoenzima sim- ples (por exemplo, a enzima HDAC 1). "Um inibidor de histona desacetilase no significado desta invenção é, portanto, um composto capaz de interagir com uma histona desacetilase e inibir sua atividade, em particular sua ativi- dade enzimática. Neste contexto, "grupo principal" define os resíduos dentre de um inibidor de histona desacetilase responsável pela interação com o local ativo da enzima, por exemplo, o íon de Zn2+.
A inibição de histona desacetilases é determinada em ensaios bioquímicos de vários formatos e fontes de atividade enzimática. Atividade de HDAC é usada tanto derivada de extratos nuclear ou celular quanto por expressão heteróloga de isoenzimas HDAC definidas em E. coli, células de insetos ou células de mamíferos. Uma vez que as isoenzimas HDAC são ativadas em complexos multiproteína e formam homo e heterodímeros, ex- tratos nucleares de células de câncer humano, por exemplo, a linhagem de célula de carcinoma cervical humano HeLa, são preferidos. Estes extratos nucleares contêm enzimas de classe I e classe II, mas são enriquecidos nas enzimas de classe I. Para expressão das isoenzimas HDAC recombinantes, sistemas de expressão de mamíferos tipo células HEK293 são preferidos. A isoenzima HDAC é expressa como uma proteína de fusão com uma expres- são de afinidade, como o epitopo FLAG. Por cromatografia de afinidade, a proteína ligada é purificada sozinha ou em kit com proteínas endógenas (por exemplo, outras isoenzimas HDAC e coativadores/proteínas de plataforma). Os ensaios bioquímicos são bem-descritos e bem-conhecidos das pessoas versadas na técnica. São usados substratos, proteínas histona, peptídeos derivados de proteínas histona e outros substratos de HDAC bem como mi- méticos de lisina acetilados. Um substrato de HDAC misturado preferido é o tripeptídeo Ac-NH-GGK(Ac), unido com fluoróforo 7-aminometilcumarina (AMC).
A invenção ainda se refere ao uso dos compostos de acordo com esta invenção para inibir a atividade da histona desacetilase em células e tecidos, causando hiperacetilação das proteínas de substrato e como con- sequência funcional, por exemplo, a indução ou repressão de expressão de gene, indução da degradação da proteína, interrupção do ciclo celular, indu- ção de diferenciação e/ou indução de apoptose.
A atividade celular de um inibidor de histona desacetilase inclui qualquer efeito celular relacionado à inibição de histona desacetilase, em hiperacetilação de proteína particular, repressão e ativação transcripcional, indução de apoptose, diferenciação e/ou citotoxicidade.
O termo "indução de apoptose" e termos análogos são usados para identificar um composto que executa morte celular programada em cé- lulas colocadas em contato com aquele composto. "Apoptose" é definida por eventos bioquímicos complexos dentro da célula contatada, tal como a ati- vação de proteinases específicas de cisteína ("caspases") e a fragmentação de cromatina. Indução de apoptose em células colocadas em contato com o composto pode não ser necessariamente unida à inibição da proliferação de célula ou diferenciação de célula. Preferencialmente, a inibição de prolifera- ção, indução de diferenciação e/ou indução de apoptose é específica a célu- las com crescimento de célula anormal. "Indução de diferenciação" é definida como um processo de re- programação celular levando a uma interrupção de ciclo celular reversível ou irreversível em GO e re-expreessão de um subconjunto de genes típicos pa- ra um certo tipo de célula ou tecido normal especializado (por exemplo, re- expressão de proteínas de gordura do leite e gordura em células de carci¬noma mamário). "Citotoxicidade" em general significa interromper a proliferação e/ou indução de morte celular apotótica in vitroem células de mamíferos, 5 em particular células de câncer humano.
Ensaios para quantificação de proliferação de célula, apoptose ou diferenciação são bem-conhecidos daqueles versados na técnica. Por exemplo, atividade metabólica que é ligada à proliferação celular é quantifi¬cada usando o ensaio Alamar Blue/Resazurin (O'Brian e outros. Eur j Bio- 10 chem 267, 5421-5426, 2000) e indução de apoptose é quantificada pela medição de fragmentação de cromatina com a detecção de morte celular ELISA comercializada pela Roche. Exemplos de ensaios celulares para a determinação de hiperacetilação de substratos de HDAC são dados através da medição da acetilação no núcleo da histona usando anticorpos específi- cos por Western blotting, ensaios de gene relator usando promotores res- ponsivos ou elementos promotores (por exemplo, o promotor p21 ou o local sp1 como elemento responsivo) ou finalmente pela análise da imagem no¬vamente usando anticorpos específicos de acetilação para proteínas de nú¬cleo da histona.
Compostos de acordo com esta invenção podem ser comercial¬ mente aplicáveis devido a sua atividade induzindo inibição de HDAC, anti- proliferativa e/ou de apoptose, que pode ser benéfica na terapia ou profilaxia de doenças responsivas a isso, tal como, por exemplo, aquelas doenças mencionadas aqui.
A invenção ainda se refere a um método para tratar, melhorar ou prevenir neoplasia celular pela administração de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com esta invenção a um mamífero, em particular um ser humano em necessidade de tal tratamento. Uma "neoplasia"é defi¬nida por células mostrando proliferação de célula anormal e/ou sobrevivêni- 30 ca e/ou um boqueio em diferenciação. O termo "neoplasia"inclui neoplasia "benigna", que é descrita pela hiperproliferação de células, incapazes de formar um tumor in vivo em metástase, agressivo, e, em contraste, neopla- sia "maligna", que é descrita por células com múltiplas anormalidades bio¬químicas e celulares, capazes de formar doença sistêmica, por exemplo, formar metástase de tumor em órgãos distantes.
Compostos de acordo com esta invenção podem ser particu- larmente usados para o tratamento de neoplasia maligna, também descrita como câncer, caracterizado por células de tumor finalmente envia metástase em órgãos e tecidos distintos. Exemplos de neoplasia maligna tratada com compostos de acordo com esta invenção incluem tumores hematológicos e sólidos. Tumores sólidos são exemplificados por tumores do seio, bexiga, osso, cérebro, sistema nervoso central e periférico, cólon, glândulas endó- crinas (por exemplo, tireóide e córtex adrenal), esôfago, endométrio, células germinativas, cabeça e pescoço, fígado, pulmão, laringe e hipofaringe, me- sotelioma, ovário, pâncreas, próstata, reto, renal, intestino fino, tecido mole, testículos, estômago, pele, ureter, vagina e vulva. Neoplasia maligna inclui cânceres hereditários exemplificados por retinoblastoma e tumor de Wilms. Além disso, neoplasia maligna inclui tumores primários em ditos órgãos e tumores secundários coreespondentes em órgãos distantes ("metástases de tumor"). Tumores hematológicos são exemplificados por formas indolentes e agressivas de leucemia e linfoma, a saber, doença de não-Hodgkins, leu- cernia mielóide crônica e aguda (CML/AML), leucemia linfoblástica aguda (ALL), doença de Hodgkins, mieloma múltiplo e linfoma de célula T. Tam¬bém estão incluídos síndrome mielodisplásica, neoplasia de célula de plas¬ma, síndromes paraneoplásicas, cânceres de local primário desconhecido bem como malignidades relacionadas a AIDS.
Deve-se notar que uma doença de câncer bem como uma neo¬ plasia maligna não necessariamente requer a formação de mestástase em órgão distantes. Certos tumores exercem efeitos devastadores no próprio órgão primário através de suas propriedades de crescimento agressivas. Estes podem levar à destruição da estrutura do tecido e órgão finalmente resultando na falha da função do órgão determinado.
Proliferação de célula neoplásica pode também efetuar compor¬tamento de célula normal e função de órgão. Por exemplo, a formação de novos vasos sanguíneos, um processo descrito como neovascularização, é induzida por tumores ou metastases de tumor. Compostos de acordo com a invenção podem ser comercialmente aplicáveis no tratamento de processos patofisiológicos relevantes causados por proliferação de célula benigna ou neoplásica, tais como, mas não limitado a, neovascularização por prolifera- ção não-fisiológica de células endoteliais vasculares.
Resistência a fármaco é de particular importância para a fre- quente falha de produtos terapêuticos de câncer padrão. Esta resistência a fármaco é causada por vários mecanismos celulares e moleculares tipo su- perexpressão de bombas de efluxo do fármaco, mutação dentro da proteína alvo celular ou proteína de fusão formada por translocações cromossômi- cas. A aplicabilidade comercial de compostos de acordo com a presente in- venção não é limitada ao primeiro tratamento de linha dos pacientes. Paci- entes com resistência a fármacos anticâncer alvo-específicos ou quimiotera- pêuticos de câncer podem ser também disciplinados para o tratamento com estes compostos, por exemplo, pelo segundo ou terceiro ciclos de tratamen- to de linha. Um exemplo proeminente é dado para pacientes com leucemia promielocítica aguda com a proteína de fusão PML-RARa, resistente à tera- pia padrão com retinóides. Estes pacientes podem ser ressensibilizados pe- los retinóides através do tratamento com fármacos inibitórios de HDAC co- mo os compostos de acordo com a presente invenção.
A invenção ainda provê um método para tratar um mamífero, em particular um ser humano, tolerando uma doença diferente de neoplasia ce- lular, sensível à terapia de inibidor de histona desacetilase compreendendo administrar ao dito mamífero uma quantidade farmacologicamente ativa e terapeuticamente eficaz e tolerável de um composto de acordo com esta invenção. Estas doenças não-malignas incluem: (i) artropatias e doenças osteopatológicas tais como artrite reumatóide, osteoartrite, gota, poliartrite e artrite psoriática. (ii) doenças autoimune como lúpus eritematoso sistêmico e rejeição de transplante (iii) doenças hiperproliferativas tais como psoríase ou proliferação de célula de músculo liso incluindo distúrbios proliferativos vasculares, aterosclerose e restenose (iv) doenças inflamatórias agudas e crônicas e doenças dérmicas tais como colite ulcerativa, doença de Crohn, rinite alérgica, dermatite a- lérgica, fibrose cística, bronquite obstrutiva crônica e asma (v) endometriose, fibróides uterinas, hiperplasia endometrial e hiperpla- sia de próstata benigna (vi) disfunção cardíaca (vii) inibição de condições imunossupressivas como infecções por HIV (viii) distúrbios neuropatológicos como doença de Parkinson, doença de Alzheimer ou distúrbios relacionados à poliglutamina (ix) condições patológicas disciplinadas para tratamento por aumento de capacidade de expressão de gene endógeno bem como aumento de expressão transgene em terapia de gene.
Compostos de acordo com a presente invenção podem ser co- mercialmente aplicáveis para tratamento, prevenção ou melhora das doen- ças de comportamento benigno ou maligno como descrito aqui, tais como, por exemplo, doenças (hiper) proliferativas e/ou distúrbios responsivos à indução de apoptose e/ou distúrbios responsivos à diferenciação de célula, por exemplo, neoplasia benigna ou maligna, particularmente câncer, tal co- mo, por exemplo, qualquer uma daquelas doenças de câncer descritas aqui acima.
No contexto de suas propriedades, funções e utilidades mencio- nadas aqui, espera-se que os compostos de acordo com a presente inven- ção sejam distinguidos pelos efeitos valiosos e desejáveis relacionados a partir disso, tal como, por exemplo, por baixa toxicidade, biodisponibilidade superior em geral (tal como, por exemplo, boa absorção enteral), janela te- rapêutica superior, ausência de efeitos colaterais significativos, e/ou outros efeitos benéficos relacionados a sua adequabilidade terapêutica e farmacêu- tica (por exemplo, comportamento de solubilidade).
A presente invenção ainda inclui um método para o tratamento de mamíferos, incluindo seres humanos, que estão sofrendo de uma das condições, enfermidades, distúrbios ou doenças acima mencionados. O mé- todo compreende que uma quantidade farmacologicamente ativa e terapeu- ticamente eficaz e tolerável de um ou mais dos compostos de acordo com esta invenção, que funciona pela inibição de histona desacetilases e - em geral - pela modulação de acetilação de proteína, induzindo vários efeitos celulares, em particular, induzindo ou reprimindo expressão de gene, inter- rompendo proliferação de célula, induzindo diferenciação de célula e/ou in- duzindo apoptose, é administrada ao sujeito em necessidade de tal trata- mento.
A invenção ainda inclui um método para tratar doenças e/ou dis- túrbios responsivos ou sensíveis à inibição de histona desacetilases, particu- larmente aquelas doenças mecionadas acima, tais como, por exemplo, neo- plasia celular ou doenças diferentes de neoplasia celular como indicado a- cima, em mamíferos, incluindo seres humanos, sofrendo das mesmas com- preendendo administrar aos ditos mamíferos em necessidade do mesmo uma quantidade farmacologicamente ativa e terapeuticamente eficaz e tole- rável de um ou mais compostos de acordo com a presente invenção.
A presente invenção ainda inclui um método terapêutico útil para modular acetilação de proteína, expressão de gene, proliferação de célula e/ou apoptose invivo em doenças mencionadas acima, em câncer, compre- endendo administrar a um sujeito em necessidade de tal terapia uma quan- tidade farmacologicamente ativa e terapeuticamente eficaz e tolerável de um ou mais dos compostos de acordo com esta invenção, que funciona pela inibição de histona desacetilases.
A presente invenção ainda provê um método para regular ativi- dade de promotor endógeno ou heterólogo pelo contato de uma célula com um composto de acordo com esta invenção.
A invenção ainda se refere ao uso dos compostos de acordo com a presente invenção para a produção de composições farmacêuticas que são empregadas para o tratamento e/ou profilaxia e/ou melhora das do- enças, distúrbios, enfermidades e/ou condições como mencionado aqui.
A invenção ainda se refere ao uso dos compostos de acordo com a presente invenção para a produção de composições farmacêuticas que são empregadas para o tratamento e/ou profilaxia de doenças e/ou dis¬túrbios responsivos ou sensíveis à inibição de histona deacetilases, particu¬larmente aquelas doenças mencionadas acima, tais como, por exemplo, ne- oplasia celular ou doenças diferentes de neoplasia celular como indicado acima.
A invenção ainda se refere ao uso dos compostos de acordo com a presente invenção para a produção de composições farmacêuticas tendo atividade inibitória de histona desacetilase.
A invenção ainda se refere ao uso dos compostos de acordo com a presente invenção para a produção de composições farmacêuticas para inibir ou tratar neoplasia celular, tal como neoplasia benigna ou malig¬na, por exemplo, câncer.
A invenção ainda se refere ao uso dos compostos de acordo com a presente invenção para a produção de composições farmacêuticas que podem ser usadas para tratar, prevenir ou melhorar doenças responsi- vas à interrupção de crescimento anormal de célula, tais como, por exemplo, doenças (hiper) proliferativas de comportamento benigno ou maligno, tais como, por exemplo, qualquer uma das doenças mencionadas aqui, particu- 20 larmente câncer, tal como, por exemplo, qualquer uma daquelas doenças de câncer descritas aqui acima.
A invenção ainda se refere ao uso dos compostos de acordo com a presente invenção para a produção de composições farmacêuticas que podem ser usadas para tratar, prevenir ou melhorar distúrbios responsi- 25 vos à indução de apoptose, tais como, por exemplo, qualquer uma daquelas doenças mencionadas aqui, particularmente câncer, tal como, por exemplo, qualquer uma daquelas doenças de câncer descritas aqui acima.
A invenção ainda se refere ao uso dos compostos de acordo com a presente invenção para a produção de composições farmacêuticas 30 que podem ser usadas para tratar, prevenir ou melhorar distúrbios responsi¬vos à indução de diferenciação, tais como, por exemplo, qualquer uma da¬quelas doenças mencionadas aqui, particularmente câncer, tal como, por exemplo, qualquer uma daquelas doenças de câncer descritas aqui acima.
A invenção ainda se refere ao uso dos compostos de acordo com a presente invenção para a produção de composições farmacêuticas que podem ser usadas para tratar, prevenir ou melhorar neoplasia benigna ou maligna, tal como, por exemplo, qualquer uma daquelas doenças de câncer descritas aqui acima.
A invenção ainda se refere ao uso dos compostos de acordo com a presente invenção para a produção de composições farmacêuticas para o tratamento de uma doença diferente de uma neoplasia celular e sen- sível à terapia de inibição de histona desacetilase, tal como as doenças não- malignas antes mencionadas.
A invenção ainda se refere ao uso dos compostos de acordo com a presente invenção para a produção de composições farmacêuticas para inibir atividade de histona desacetilase no tratamento de doenças res- ponsivas à dita inibição ou às consequências funcionais dos mesmos.
A invenção ainda se refere a um método para tratar, prevenir ou melhorar as doenças, distúrbios, enfermidades e/ou condições mencionadas aqui em um mamífero, em particular um paciente humano, compreendendo administrar uma quantidade farmacologicamente ativa e terapeuticamente eficaz e tolerável de um ou mais compostos de acordo com a presente in- venção ao dito mamífero em necessidade dos mesmos.
A invenção ainda se refere aos compostos de acordo com esta invenção para uso no tratamento e/ou profilaxia de doenças, especialmente as doenças mencionadas.
A invenção ainda se refere a composições farmacêuticas com- preendendo um ou mais compostos de acordo com esta invenção e um veí- culo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
A invenção ainda se refere a composições farmacêuticas com- preendendo um ou mais dos compostos de acordo com esta invenção e au- xiliares e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
A invenção ainda se refere a uma combinação compreendendo um ou mais compostos de acordo com esta invenção e um diluente, excipi- ente e/ou veículo farmaceuticamente aceitável, por exemplo, para tratar, prevenir ou melhorar doenças (hiper) proliferativas de comportamento be- nigno ou maligno e/ou distúrbios responsivos à indução de apoptose, tais como, por exemplo, neoplasia benigna ou maligna, por exemplo câncer, tal como, por exemplo, qualquer uma daquelas doenças de câncer descritas aqui acima.
A invenção ainda se refere a composições farmacêuticas de a- cordo com esta invenção tendo atividade inibitória de histona desacetilases.
A invenção ainda se refere a composições farmacêuticas de a- cordo com esta invenção tendo atividade de indução de apoptose.
A invenção ainda se refere a composições farmacêuticas de a- cordo com esta invenção tendo atividade antiproliferativa.
A invenção ainda se refere a composições farmacêuticas de a- cordo com esta invenção tendo atividade de indução de diferenciação de célula.
A invenção ainda se refere ao uso de uma composição farma- cêutica compreendendo um ou mais dos compostos de acordo com esta invenção e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável na fabrica- ção de um produto farmacêutico, tal como, por exemplo, uma embalagem comercial, para uso no tratamento e/ou profilaxia das doenças como men- cionadas.
Adicionalmente, a invenção refere-se a um artigo de fabricação que compreende embalar o material e um agente farmacêutico contido den- tro do dito material de embalamento, em que o agente farmacêutico é tera- peuticamente eficaz para inibir os efeitos de histona desacetilases, melho- rando os sintomas de um distúrbio mediado por histona deascetilase, e em que o material de embalamento compreende um rótulo ou inserção de em- balagem que indica que o agente farmacêutico é útil para prevenir ou tratar distúrbios mediados por histona desacetilase, e em que o dito agente farma- cêutico compreende um ou mais compostos de acordo com a invenção. O material de embalamento, rótulo ou embalagem inserem de outra forma pa- ralela ou parecida o que é geralmente observado como material de emba- lamento padrão, rótulos e inserções de embalagem para produtos farmacêu- ticos tendo utilidades relacionadas.
As composições farmacêuticas de acordo com esta invenção são preparadas pelos processos que são conhecidos per se e familiares à pessoa versada na técnica. Como composições farmacêuticas, os compos- tos da invenção (=compostos ativos) são tanto empregados como tal, quan- to preferencialmente em combinação com auxiliares e/ou excipientes farma- cêuticos adequados, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, "caplets", supositórios, emplastros (por exemplo, como TTS), emulsões, suspensões, géis ou soluções, o conteúdo do composto ativo vantajosamente estando entre 0,1 e 95% e onde, pela escolha apropri- ada dos auxiliares e/ou excipientes, pode ser alcançada uma forma de ad- ministração farmacêutica (por exemplo, uma forma de liberação atrasada ou uma forma entérica) exatamente adaptada ao composto ativo e/ou ao prin- cípio desejado da ação.
A pessoa versada na técnica está familiarizada com auxiliares, veículos, excipientes, diluentes, carreadores ou adjuvantes que são ade- quados para as formulações, preparações ou composições farmacêuticas desejadas por causa do seu conhecimento experiente. Em adição aos sol- ventes, podem ser usados formadores de gel, bases de pomada e outros excipientes de composto ativo, por exemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsificantes, conservantes, solubilizantes, colorantes, agentes de comple- xação ou promotores de permeação.
A administração dos compostos, composições farmacêuticas ou combinações de acordo com a invenção podem ser realizadas em qualquer uma das formas geralmente aceitáveis de administração disponível na técni- ca. Exemplos ilustrativos de formas de administração adequadas incluem liberação intravenosa, oral, nasal, parenteral, tópica, transdérmica e retal. Liberação oral e intravenosa são preferidas.
Para o tratamento de dermatose, compostos de acordo com esta invenção são, em particular, administrados na forma daquelas composições farmacêuticas que são adequadas para aplicação tópica. Para a produção das composições farmacêuticas, os compostos da invenção (=compostos ativos) são preferencialmente misturados com auxiliares farmacêuticos ade¬quados e ainda processados para dar formulações farmacêuticas adequa¬das. Formulações farmacêuticas adequadas são, por exemplo, pós, emul- 5 sões, suspensões, sprays, óleos, pomadas, pomadas oleosas cremes, pas¬tas, géis ou soluções.
Composições farmacêuticas de acordo com a invenção são pre¬paradas pelos processos conhecidos per se. A dosagem dos compostos da invenção (= compostos ativos) é realizada na ordem de magnitude habitual 10 para inibidores de histona desacetilases. Formas de aplicação tópica (tais como pomadas) para o tratamento de dermatose assim contêm os compos¬tos ativos em uma concentração de, por exemplo, 0,1 a 99%. A dose habi¬tual no caso de terapia sistêmica (p.o.) pode estar entre 0,03 e 60 mg/kg por dia, (i. v.) pode estar entre 0,03 e 60 mg/kg/h. Em outra modalidade, a dose 15 habitual no caso de terapia sistêmica (p.o.) está entre 0,3 e 30 mg/kg por dia, (i. v.) está entre 0,3 e 30 mg/kg/h.
A escolha do melhor regime de dosagem e duração de medica¬ção, particularmente a melhor dose e maneira de administração dos compo- ostos ativos necessariamente em cada caso pode ser determinada pela 20 pessoa versada na técnica com base em seu conhecimento experiente.
Dependendo da doença particular, a ser tratada ou prevenida, agentes ativos terapêuticos adicionais, que são normalmente administrados para tratar ou prevenir aquela doença, podem opcionalmente ser co- administrados com os compostos de acordo com a presente invenção. Co- 25 mo usado aqui, agentes terapêuticos adicionais que são normalmente admi¬nistrados para tratar ou prevenir uma doença particular são conhecidos co-mo apropriados para a doença tratada.
Por exemplo, compostos de acordo com esta invenção podem ser combinados com um ou mais agentes terapêuticos padrão ou radiação 30 usada para o tratamento das doenças como mencionadas antes.
Assim, em uma modalidade particular, compostos de acordo com esta invenção podem ser combinados com um ou mais agentes anti- câncer conhecidos na técnica, tais como, por exemplo, com um ou mais a- gentes quimioterapêuticos conhecidos na técnica e/ou anticâncer alvo espe- cíficos como descritos abaixo, e/ou radiação.
Exemplos de agentes anticâncer quimioterapêuticos conhecidos frequentemente usados em terapia de combinação incluem, mas não são limitados a (i) agentes de alquilação/carbamilação tais como Ciclofosfamida (Endoxan®), Ifosfamida (Holoxan®), Tiotepa (Thiotepa Lederle®), Melfalan (Alkeran®), ou cloroetilnitrosouréia (BCNU); (ii) derivados de platina como cis-platina (Platinex® BEM), oxaliplatina ou carboplatina (Cabroplat® BEM); (iii) agentes antimitóticos/inibidores de tubulina tais como vinca alcalóides (vincristina, vinblastina, vinorelbina), taxanos tais como Paclitaxel (Taxol®), Docetaxel (Taxotere®) e análogos bem como novas formulações e conjuga- dos dos mesmos, epotilonas tais como Epotilona B (Patupilone®), Azaepoti- lona (Ixabepilone®) ou ZK-EPO, um análogo de epotilona B completamente sintético; (iv) inibidores de topoisomerase tais como antraciclinas (exemplifi- cada por DoxorrubicinNAdriblastin®), epipodofilotoxinas (exemplificada por Etoposídeo/Etopophos®) e camptotecina e análogos de camptotecina (e- xemplificado por Irinotecan/Camptosar® ou Topotecan/Hycamtin®); (v) an- tagonistas de pirimidina tais como 5-fluorouracila (5-FU), Capecitabina (Xe- loda®), ArabinosilcitosinNCitarabina (Alexan®) ou Gemcitabina (Gemzar®); (vi) antagonistas de purina tais como 6-mercaptopurina (Puri-Nethol®), 6- tioguanina ou fludarabina (Fludara®) e finalmente (vii) antagonistas de ácido fólico tais como metotrexato (Farmitrexat®) ou premetrexed (Alimta®).
Exemplos de classes de fármacos anticâncer alvo específicos usados em terapia de câncer experimental ou padrão incluem, mas não são limitados a (i) inibidores cinase tais como, por exemplo, Imatinib (Glivec®), ZD-1839/Gefitinib (Iressa®), Bay43-9006 (Sorafenib), SU11248/Sunitinib (Sutent®) ou OSI-774/Erlotinib (Tarceva®); (ii) inibidores de proteasoma tasi como PS-341/Bortezumib (Velcade®); (iii) inibidores de proteína 90 de cho- que térmico como 17-alilaminogeldanamicina (17-AAG); (iv) agentes de alvo vascular (VTAs) como fosfato de combretastina A4 ou AVE8062/AC7700 e fármacos antiangiogênicos como os anticorpos VEGF, tais como Bevacizu- mab (Avastin®), ou inibidores de KDR tirosine cinase tais como PTK787/ZK222584 (Vatalanib); (v) anticorpos monoclonais tais como Tras- tuzumab (Herceptin®) ou Rituximab (MabTherNRituxan®) ou Alemtuzumab (Campath®) ou Tositumab (Bexxar®) ou C225/ Cetuximab (Erbitux®) ou Avastina (veja acima) bem como mutantes e conjugados de anticorpos mo- noclonais, por exemplo, Gemtuzumab ozogamicina (Milotarg®) ou Ibritumo- mab tiuxetan (Zevalin®), e fragmentos de anticorpos; bem como mutantes e conjugados de anticorpos monoclonais e fragmentos de anticorpos; (vi) oli- gonucleotideos com base em produtos terapêuticos como G-3139/ Oblimer- sen (Genasense®); (vii) receptor como Toll/agonistas de TLR 9 como Pro- mune®, agonistas de TLR 7 como Imiquimod (Aldara®) ou Isatoribina e análogos da mesma, ou agonistas de TLR 7/8 como Resiquimod bem como RNA imunoestimulatório RNA como agonistas de TLR 7/8; (viii) inibidores de protease (ix) produtos terapêuticos hormonais tais como antiestrogênios (por exemplo, Tamoxifen oo Raloxifen), antiandrogênios (por exemplo, Flutamida ou Casodex), análogos de LHRH (por exemplo,Leuprolídeo, Goserelina ou Triptorelina) e inibidores de aromatase.
Outros agentes anticâncer alvo específicos que podem ser usa- dos para terapia de combinação incluem bleomicina, retinóides tais como ácido retinóico trans (ATRA), inibidores de DNA metiltransferase tais como Decitabina derivada de 2-desoxicitidina (Docagen®) e 5-Azacitidina, alano- sina, citocinas tais como interleucin-2, interferonstais como interferon α2 ou interferon-y, agonistas de receptor de morte, tais como TRAIL, anticorpos agonísticos de DR4/5, FasL e agonistas de TNF-R, e finalmente inibidores de histona desacetilase diferente dos compostos de acordo com esta inven- ção tais como SAHA, PXD101, EM275, MGCD0103, Depsipeptídeo/FK228, NVP-LBH589, NVP-LAQ824, ácido valpróico (VPA) e butiratos.
Como agentes anticâncer exemplificares para uso em combina- ção com os compostos de acordo com esta invenção nas coterapias men- cionadas aqui, qualquer um dos fármacos seguintes pode ser mencionado, sem ser restrito, 5 FU, actinomicina D, ABARELIX, ABCIXIMAB, ACLARRU- BICINA, ADAPALENO, ALEMTUZUMAB, ALTRETAMINA, AMINOGLUTE- TÍMIDA, AMIPRILOSE, AMRUBICINA, ANASTROZOL, ANCITABINA, AR- TEMISININA, AZATIOPRINA, BASILIXIMAB, BENDAMUSTINA, BEVACI- ZUMAB, BEXXAR, BICALUTAMIDA, BLEOMICINA, BORTEZOMIB, BRO- XURIDINA, BUSULFAN, CAMPATH, CAPECITABINA, CARBOPLATINA, CARBOQUONA, CARMUSTINA, CETRORELIX, CLORAMBUCILA, CLO- ROMETINA, CISPLATINA, CLADRIBINA, CLOMIFENO, CICLOFOSFAMI- DA, DACARBAZINA, DACLIZUMAB, DACTINOMICINA, DAUNORRUBICI- NA, DECITABINA, DESLORELINA, DEXRAZOXANO, DOCETAXEL, DOXI- FLURIDINA, DOXORRUBICINA, DROLOXIFENO, DROSTANOLONA, E- DELFOSINA, EFLORNITINA, EMITEFUR, EPIRRUBICINA, EPITIOSTA- NOL, EPTAPLATINA, ERBITUX, ERLOTINIB, ESTRAMUSTINA, ETOPO- SÍDEO, EXEMESTANO, FADROZOL, FINASTERIDA, FLOXURIDINA, FLUCITOSINA, FLUDARABINA, FLUOROURACILA, FLUTAMIDA, FOR- MESTANO, FOSCARNET, FOSFESTROL, FOTEMUSTINA, FULVES- TRANT, GEFITINIB, GENASENSE, GEMCITABINA, GLIVEC, GOSERELI- NA, GUSPERIMUS, HERCEPTINA, IDARRUBICINA, IDOXURIDINA, IFOS- FAMIDA, IMATINIB, IMPROSULFAN, INFLIXIMAB, IRINOTECANO, IXA- BEPILONA, LANREOTIDA, LETROZOL, LEUPRORELINA, LOBAPLATINA, LOMUSTINA, LUPROLIDA, MELFALAN, MERCAPTOPURINA, METOTRE- XATO, METUREDEPA, MIBOPLATINA, MIFEPRISTONA, MILTEFOSINA, MIRIMOSTIM, MITOGUAZONA, MITOLACTOL, MITOMICINA, MITOXAN- TRONA, MIZORIBINA, MOTEXAFIN, MILOTARG, NARTOGRASTIM, NE- BAZUMAB, NEDAPLATINA, NILUTAMIDA, NIMUSTINA, OCTREOTIDA, ORMELOXIFENO, OXALIPLATINA, PACLITAXEL, PALMZUMAB, PATU- PILONA, PEGASPARGASE, PEGFILGRASTIM, PEMETREXED, PENTE- TREOTIDA, PENTOSTATINA, PERFOSFAMIDA, PIPOSULFAN, PIRAR- RUBICINA, PLICAMICINA, PREDNIMUSTINA, PROCARBAZINA, PROPA- GERMÂNIO, PROSPÍDIO CLORETO, RALOXIFEN, RALTITREXED, RANI- MUSTINA, RANPIRNASE, RASBURICASE, RAZOXANO, RITUXIMAB, Rl- FAMPICINA, RITROSULFAN, ROMURTIDA, RUBOXISTAURINA, SAR- GRAMOSTIM, SATRAPLATINA, SIROLIMUS, SOBUZOXANO, SORAFE- NIB, SPIROMUSTINA, STREPTOZOCINA, SUNITINIB, TAMOXIFEN, TA- SONERMINA, TEGAFUR, TEMOPORFINA, TEMOZOLOMIDA, TENIPOSI- DA, TESTOLACTONA, TIOTEPA, TIMALFASINA, TIAMIPRINA, TOPOTE- CANO, TOREMIFENO, TRAIL, TRASTUZUMAB, TREOSULFAN, TRIAZI- QUONA, TRIMETREXATO, TRIPTORELINA, TROFOSFAMIDA, UREDEPA, VALRUBICINA, VATALANIB, VERTEPORFINA, VINBLASTINA, VINCRIS- TINA, VINDESINA, VINORELBINA, VOROZOL e ZEVALINA.
Os agentes anticâncer mencionados aqui acima como parceiros de combinação dos compostos de acordo com esta invenção incluem deri- vados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, tais como, por exemplo, seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
A pessoa versada na técnica está ciente, com base no seu co- nhecimento experiente do tipo, dosagem (ns) diária(s) total(is) e forma(s) de administração do(s) agente(s) terapêutico(s) adicional(is) coadministrado(s). A(s) dita(s) dosagem(ns) diária(s) total(is) pode(m) variar dentro de uma ampla faixa.
Na prática da presente invenção e dependendo dos detalhes, características ou propósitos de seus usos mencionados acima, os compos- tos de acordo com a presente invenção podem ser administrados em terapia de combinação separadamente, sequencialmente, simultaneamente, con- correntemente ou cronologicamente balanceados (tal como, por exemplo, como formas de dosagem de unidade combinadas, como combinações fixas ou não-fixas, como um kit de partes ou como misturas) com um ou mais produtos terapêuticos padrão, em particular, agentes anticâncer conhecidos na técnica (agentes quimioterapêuticos e/ou anticâncer alvo específicos), tais como, por exemplo, qualquer um daqueles mencionados acima.
Neste contexto, a presente invenção ainda se refere a uma combinação compreendendo um primeiro ingrediente ativo, que é pelo me- nos um composto de acordo com esta invenção, e um segundo ingrediente ativo que é pelo menos um produto terapêutico padrão conhecido na técni- ca, por exemplo, um agente anticâncer conhecido, tal como, por exemplo, um ou mais daqueles mencionados acima, para uso separado, sequencial, simultâneo, concorrente ou cronologicamente balanceado, tal como, por e- xemplo, em terapia de qualquer uma daquelas doenças mencionadas aqui.
O termo "combinação" de acordo com esta invenção pode estar presente com uma combinação fixa, uma combinação não-fixa ou um kit de partes.
Uma "combinação fixa" é definida como uma combinação em que o dito primeiro ingrediente ativo e o dito segundo ingrediente ativo estão presente em uma dosagem de unidade ou em uma entidade única. Um e- xemplo de uma "combinação fixa" é uma composição farmacêutica em que o dito primeiro ingrediente ativo e o dito segundo ingrediente ativo estão presente em mistura para administração simultânea, tal como em uma for- mulação. Outro exemplo de uma "combinação fixa" é uma combinação far- macêutica em que o dito primeiro ingrediente ativo e o dito segundo ingredi- ente ativo estão presentes em uma unidade sem estar em mistura.
Um "kit de partes" é definido como uma combinação em que o dito primeiro ingrediente ativo e o dito segundo ingrediente ativo estão pre- sentes em mais de uma unidade. Um exemplo de um "kit de partes" é uma combinação em que o dito primeiro ingrediente ativo e o dito segundo ingre- diente ativo estão presentes em separadamente. Os componentes do kit de partes podem ser administrados separadamente, sequencialmente, simulta- neamente, concorrentemente ou cronologicamente balanceados.
A presente invenção ainda se refere a uma composição farma- cêutica compreendendo um primeiro ingrediente ativo, que é pelo menos um composto de acordo com esta invenção, e um segundo ingrediente ativo, que é pelo menos um agente anticâncer conhecido na técnica, tal como, por exemplo, um ou mais daqueles mencionados aqui acima, e opcionalmente, um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável para uso separado, se- quencial, simultâneo, concorrente ou cronologicamente balanceado na tera- pia, tal como, por exemplo, na terapia de doenças responsivas ou sensíveis à inibição de histona desacetilases, particularmente doenças (hiper) prolife- rativas e/ou distúrbios responsivos à indução de apoptose, tais como, por exemplo, qualquer uma daquelas doenças mencioandas aqui, como neopla- sia benigna ou maligna, especialmente câncer, particularmente qualquer uma daquelas doenças de câncer descritas acima.
A presente invenção ainda se refere a um produto de combina- ção compreendendo a.) pelo menos um composto de acordo com esta invenção for- mulado com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, e b.) pelo menos um agente anticâncer conhecido na técnica, tal como, por exemplo, um ou mais daqueles mencionados aqui acima, formu- lados com veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção ainda se refere a um kit de partes compre- endendo uma preparação de um primeiro ingrediente ativo, que é um com- posto de acordo com esta invenção, e um veículo ou diluente farmaceutica- mente aceitável; uma preparação de um segundo ingrediente ativo, que é um agente anticâncer conhecido na técnica, tal como, por exemplo, um da- queles mencionados acima, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável; para uso separado, sequencial, simultâneo, concorrente ou crono- logicamente balanceado na terapia. Opcionalmente, o dito kit compreende instruções para seu uso na terapia, por exemplo, para tratar doenças res- ponsivas ou sensíveis à inibição de histona desacetilases, tal como, por e- xemplo, neoplasia celular ou doenças diferentes de neoplasia celular como indicado acima, particularmente câncer, tal como, por exemplo, qualquer uma daquelas doenças de câncer descritas acima.
A presente invenção ainda se refere a uma preparação combi- nada compreendendo pelo menos um composto de acordo com esta inven- ção e pelo menos um agente anticâncer conhecido na técnica para adminis- tração simultânea, concorrente, sequencial ou separada.
Neste sentido, a presente invenção refere-se ainda a combina- ções composições, formulações, preparações ou kits de acordo com a pre- sente invenção, tendo atividade inibitória de histona desacetilases.
Também nesta conexão, a presente invenção ainda se refere a combinações, composições, formulações, preparações ou kits de acordo com a presente invenção tendo atividade anti-(hiper)proliferativa e/ou de indução de apoptose.
Além disso, a presente invenção ainda se refere a um método para tratar em terapia de combinação doenças responsivas ou sensíveis à inibição histona desacetilases, tais como, por exemplo, aquelas menciona- das acima, por exemplo, doenças (hiper)proliferativas e/ou distúrbios res- ponsivos à indução de apoptose, como câncer, em um paciente compreen- dendo administrar uma combinação, composição, fromulação, preparação ou kit como descrito aqui ao dito paciente em necessidade do mesmo.
Além disso, a presente invenção ainda se refere a um método para doenças responsivas ou sensíveis à inibição histona desacetilases, tais como, por exemplo, câncer, em um paciente compreendendo administrar em terapia de combinação separadamente, simultaneamente, concorrente- mente, sequencialmente ou cronologicamente balanceado uma quantidade farmaceuticamente ativa e terapeuticamente eficaz e tolerável, que compre- ende um composto de acordo com esta invenção e um veículo ou dileunte farmaceuticamente aceitável, e uma quantidade farmaceuticamente ativa e terapeuticamente eficaz e tolerável de um ou maos agentes anticâncer co- nhecidos na técnica, tais como, por exemplo, um ou mais daqueles mencio- nados aqui, ao dito paciente em necessidade dos mesmos.
Também além disso, a presente invenção refere-se a um méto- do para tratar, prevenir ou melhorar doenças (hiper)proliferativas e/ou dis- túrbios responsivos à indução de apoptose, tais como, por exemplo, neopla- sia benigna ou maligna, por exemplo, câncer, particularmente qualquer uma daquelas doenças de câncer mencionadas aqui, em um paciente compre- endendo administrar separadamente, simultaneamente, concorrentemente, sequencialmente ou cronologicamente balanceado ao dito paciente uma quantidade de um primeiro composto ativo, que é um composto de acordo com a presente invenção, e uma quantidade de pelo menos um segundo composto ativo, o dito pelo menos um segundo composto ativo sendo um agente terapêutico padrão, particularmente pelo menos um agente anticân- cer conhecido na técnica, tal como, por exemplo, um ou mais daqueles a- gentes quimioterapêuticos e anticâncer alvo específicos mencionados aqui, em que as quantidades do primeiro composto ativo e do dito segundo com- posto ativo resultam em um efeito terapêutico.
Também além disso, a presente invenção refere-se a um méto- do para tratar, prevenir ou melhorar doenças (hiper)proliferativas e/ou dis- túrbios responsivos à indução de apoptose, tais como, por exemplo, neopla- sia benigna ou maligna, por exemplo, câncer, particularmente qualquer uma daquelas doenças de câncer mencionadas aqui, em um paciente compre- endendo administrar uma combinação de acordo com a presente invenção.
Além disso, a presente invenção também refere-se ao uso de uma composição, combinação, formulação, preparação ou kit de acordo com esta invenção na fabricação de um produto farmacêutico, tal como, por exemplo, uma embalagem comercial ou um medicamento, para tratar, pre- venir ou melhorar doenças responsivas ou sensíveis à inibição de histona desacetilases, particularmente aquelas doenças mencionadas aqui, tais co- mo, por exemplo, neoplasia benigna ou maligna particularmente câncer.
A presente invenção também refere-se a uma embalagem co- mercial compreendendo um ou mais compostos da presente invenção junto com instruções para uso simultâneo, concorrente, sequencial ou separado com um ou mais agentes quimioterapêuticos e/ou anticâncer alvo específi- cos, tais como, por exemplo, qualquer um daqueles mencionados acima.
A presente invenção também refere-se a uma embalagem co- mercial consistindo essencialmente em um ou mais compostos da presente invenção como ingrediente ativo único junto com instruções para uso simul- tâneo, sequencial, concorrente ou separado com um ou mais agentes qui- mioterapêuticos e/ou anticâncer alvo específicos, tais como, por exemplo, qualquer um daqueles mencionados acima.
A presente invenção também refere-se a uma embalagem co- mercial compreendendo um ou mais agentes quimioterapêuticos e/ou anti- câncer alvo específicos, tais como, por exemplo, qualquer um daqueles mencionados acima, junto com instruções para uso simultâneo, sequencial, concorrente ou separado com um ou mais compostos de acordo com a pre- sente invenção.
As composições, combinações, preparações, formulações, kits ou embalagens mencionados no contexto da terapia de combinação de a- cordo com esta invenção podem também incluir mais de um dos compostos de acordo com esta invenção e/ou mais de um dos agentes anticâncer men- cionados conhecidos na técnica.
Os primeiro e segundo ingredientes ativos de uma combinação ou kit de partes de acordo com esta invenção podem ser providos como formulações separadas (isto é, independentemente um do outro), que são subsequentemente trazidas juntas para uso simultâneo, sequencial, separa- do ou cronologicamente balanceado na terapia de combinação; ou embala- das ou apresentadas juntos como componentes separados de uma embala- gem de combinação para uso simultâneo, concorrente, sequencial, separa- do ou cronologicamente balanceado na terapia de combinação.
O tipo de formulação farmacêutica dos primeiro e segundo in- gredientes ativos de uma combinação ou kit de partes de acordo com esta invenção pode ser similar, isto é, ambos os ingredientes são formulados em comprimidos separados ou cápsulas, ou podem ser diferentes, isto é, adap- tados para formas de administração diferente, tais como, por exemplo, um ingrediente ativo é formulado como comprimido ou cápsula e o outro é for- mulado por, por exemplo, administração intravenosa.
As quantidades dos primeiro e segundo ingredientes ativos das combinações, composições ou kits de acordo com esta invenção podem juntas compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz para o trata- mento, profilaxia ou melhoramento de uma doença responsiva ou sensível à inibição de histona desacetilases, tal como, por exemplo, uma daquelas do- enças mencionadas aqui, por exemplo, neoplasia benigna ou maligna, parti- cularmente câncer, como qualquer uma daquelas doenças de câncer men- cionadas aqui.
Além disso, compostos de acordo com a presente invenção po- dem ser usados no tratamento de câncer pré ou pós-cirúrgico.
Também, além disso, compostos de acordo com a presente in- venção podem ser usados em combinação com terapia de radiação, em par- ticular em sensibilização de pacientes com câncer através de terapia de ra- diação padrão.
Uma combinação de acordo com esta invenção pode se referir a uma composição compreendendo ambos os compostos de acordo com esta invenção e o(s) outro(s) agente(s) anticâncer ativo(s) em uma combinação fixa (forma de dosagem de unidade fixa), ou uma embalagem de medica- mento compreendendo dois ou mais ingredientes ativos como formas de dosagem separada discreta (combinação não-fixa). No caso de uma emba- lagem de medicamento compreendendo os dois ou mais ingredientes ativos, os ingredientes ativos são preferencialmente embalados em cartões de blis- ter que são adaptados para aperfeiçoar flexibilidade.
Cada cartão de blister preferencialmente contém os medicamen- tos a serem tomados em um dia de tratamento. Se os medicamentos são para ser tomados em horas diferentes do dia, os medicamentos podem ser dispostos em diferentes seções no cartão de blister de acordo com diferen- tes faixas de horas do dia ao qual os medicamentos são para ser tomados (por exemplo, manhã e noite ou manhã, tarde e noite). As cavidades de blis- ter para os medicamentos a serem tomados juntos em uma hora particular do dia são acomodados na respectiva faixa de horas do dia. As várias horas do dia são, claro, por exemplo, para indicar um período em que os medica- mentos são para ser tomados, por exemplo, determinando as horas.
As seções diárias podem representar uma linha de cartão de blister, e as horas do dia são, então, identificadas em sequência cronológica nesta coluna.
Medicamentos que devem ser tomados juntos em uma hora par- ticular do dia são colocados juntos na hora apropriada no cartão de blister, preferencialmente uma distância curta, permitindo-os serem empurrados para fora do blister facilmente, e tendo o efeito que a remoção da forma de dosagem do blister não é esquecida.
Investigações biológicas Isolamento de atividades de HDAC do núcleo de célula HeLa:
Atividade de HDAC é isolada dos extratos de HeLa nuclear de acordo com um método original descrito por Dignam e outros (Nucl. Acids Res. 11, pp1475, 1983). Brevemente, núcleo isolado das células HeLa (CIL SA, Seneffe, Belgium) são ressuspensas em tampão C (Hepes a 20mM pH 7,9, 25% v:v glicerol, NaCI a 0,42M, MgCla a 1,5mM, EDTA a 0,2mM, Pefa- Bloc a 0,5mM e DTT a 0,5mM) e agitadas por 30 minutos no gelo. Após cen- trifugação, o sobrenadante é dializado contra tampão D (Tris HCL a 40mM pH 7,4, KCI a 100mM, EDTA a 0,2mM, DTT a 0,5mM e 25% v:v glicerol) por 5h a 4°C. Após diálise e centrifugação, o sobrenadante é armazenado em alíquotas a -80°C e usado para análise Western blot bem como o ensaio enzimático como descrito no seguinte.
Isolamento de rHDACI
HDAC1 humano fundido com o epitopo é expresso com estabili- dade em células Hek293. Após cultivo de massa em DMEM com suplemen- tos e soro de bezerro fetal a 2%, células são lisadas e purificadas flag- HDAC1 por cromatografia de afinidade de M2-agarose como descrito (Sig- ma Art. N° A-2220). Frações da purificação são analisadas por Western blot bem como para atividade enzimática como descrito acima.
Ensaio de atividade fluorimétrica HDAC:
O ensaio de atividade de enzima HDAC e feito como descrito por Wegener e outros. (Chem. & Biol. 10, 61-68, 2003). Brevemente, 40pl de uma diluição de extrato HeLa nuclear a 1:100 (= 0,4 pl) (mistura de classe I e II HDACs), 29 pl de tampão de enzima (Tris HCL a 15mM pH 8,1, EDTA a 0,25mM, NaCI a 250mM, 10% v:v glicerol) e 1 pl do composto de teste são adicionados a uma cavidade de placa de microtítulo de 96 cavidades e a reação começou pela adição de 30 pl de substrato (Ac-NH-GGK(Ac)-AMC; concentração final a 25 pM e volume final a 100 pl). Após incubação por 90min a 30°C, a reação é terminada pela adição de 25 pl de solução de pa- rada (Tris HCL a 50mM pH 8, NaCI a 100mM, tripsina a 0,5mg/ml e TSA a 2 pM). Após incubação à temperatura ambiente por outros 40min, fluorescên- cia é media usando um contador multirrótulo Wallac Victor 1420 (Ex 355nm, Em 460nm) para quantificação de AMC (7-amino-4-metilcumarina) gerada por divagem de tripsina do peptídeo desacetilado. Para o cálculo de valores de ICÕO, a fluorescência em cavidades sem composto de teste (DMSO a 1%, controle negativo é preparado como atividade enzimática a 100%) e a fluo- rescência em cavidades com TSA a 2 pM (controle positivo) é preparada a 0% da atividade enzimática. Os valores de IC50 correspondentes dos com- postos para atividade inibitória de HDAC são determinados das curvas de efeito de concentração por meio de regressão não-linear.
O ensaio enzimático de HDAC1 é feito com modificações mode- radas com proteína HDAC1 recombinante dos lisatos de célula HEK293. Cerca de 14ng/cavidade HDAC1 são incubados com substrato de Ac-NH- GGK(Ac)-AMC a 6 pM por 3h a 30°C. Terminação da reação e todas as ou- tras etapas são feitas como descrito por extratos nucleares de célula HeLa como uma fonte para atividade enzimática de HDAC.
Valores inibitórios representativos (expressos por valores de IC50) de atividade de HDAC derivada de extratos nucleares de célula HeLa para compostos de acordo com a presente invenção seguem da seguinte tabela 1, em que os números dos compostos correspondem ao números dos exemplos. Tabela 1: Atividade inibitória de HDAC
Figure img0018
Valores inibitórios representativos (expressos por valores de IC50) de atividade de rHDACI para compostos de acordo com a presente invenção seguem da seguinte tabela 1a, em que os números dos compostos correspondem aos números dos exemplos. Tabela 1a:
Figure img0019
Ensaio de acetilação de histona H3 celular:
Para assegurar a eficácia celular de um inibidor de histona de- sacetilase in vitro,um ensaio é montado em placas de 96 cavidades de fun- do limpo preto e melhorado para uso na plataforma Cellomics "ArrayScan II" para um cálculo quatitativo de acetilação de histona. O protocolo usa um anticorpo de coelho policlonal, especificamente ligando à lisina acetilada 9 + 14 de histona H3 humana em células fixas com um IgG de anticoelho de cabra rotulada Alexa Fluor 488 usada para contramanchar (modificado de Braunger et al. AACR annual conference 2003, Abstract 4556).
Células/cavidades de carcinoma cervical HeLa 5x103 HeLa (ATCC CCL-2) em 200 pl de meio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) contendo soro de bezerro fetal a 10% são semeadas no dia 1 em placas de amostra Packard e incubadas por 24h sob condições de cultura de célula padrão. No dia 2, 2pl do composto de teste (100x concentração final) são adicionados e incubação continuada por mais 24h. No dia 3, o meio de cul- tura é discartado e células anexadas fixas por 15 minutos à temperatura ambiente pela adição de 100 pl de tampão de fixação (3,7% v:v formaldeído em solução salina tamponada de fosfato/PBS). Após descartar o tampão de fixação e uma lavagem com PBS, células são permeabilizadas à temperatu- ra ambiente pela adição de 100 pl/cavidade de tampão de permeabilização (NaCI a 30,8 mM, Na2HPO4 a 0,54 mM, KH2PO4 a 0,31 mM, 5% v:v Triton X- 100) por 15min à temperatura ambiente. Após descartar o tampão de per- meabilização e lavagem duas vezes com 100 pl/cavidade de solução de blo- queio (PBS com 0,05% v:v Tween 20 e 5% p:v pó de leite) à temperatura ambiente, o primeiro anticorpo (anticorpo anti-K9+14 histona H3, Calbio- chem N° 382158) em solução de bloqueio (50 pl/well) é adicionado. Após incubação por 1h a 37°C, a cavidades são lavadas duas vezes à temperatu- ra ambiente com 100pl/ cavidade de solução de bloqueio antes da adição do segundo anticorpo (cabra-anticoelho Alexa Fluor 488; MoBiTec N° A-11008) em solução de bloqueio (50pl/ cavidade). Após outra incubação por 1h a 37°C, cavidades são lavadas dus vezes com 100pl/ cavidade de solução de bloqueio à temperatura ambiente. Finalmente, 100 pl/cavidade de PBS são adicionados e análise de imagem desempenhada na plataforma Cellomics "ArrayScan II". Para cálculo de valores de EC50, a fluorescência nuclear em células tratadas com e sem um inibidor HDAC de referência (por exemplo, NVP-LBH-589) é tomada como um controle positivo e negativo. Para deter- minação de EC50, a porcentagem de células é determinada e cálculo de EC50 feito de curvas de efeito de concentração por meio de regressão não- linear. Histona H3 representativa acetilando valores de potência celular (expressos por valores de EC50) para compostos de acordo com a presente invenção seguem da seguinte tabela 2, em que os números dos compostos correspondem aos números dos exemplos. Tabela 2:
Figure img0020
Ensaio de toxicidade celular:
A atividade antiproliferativa dos compostos inibitórios de histona desacetilase como descrito aqui, é avaliada com linhagem de célula de car- cinoma cervical HeLa (ATCC CCL2) usando 0 ensaio de viabilidade de célu- la Alamar Blue (Resazurina) (O'Brien et al. Eur J Biochem 267, 5421-5426, 2000). Resazurina é reduzida à resorufina fluorescente pela atividade desi- drogenase celular, correlacionando com células de proliferação, viáveis. Compostos de teste são dissolvidos como soluções a 10 mM em dimetilsul- fóxido (DMSO) e subsequentemente em etapas semilogarítmicas. Células HeLa cells são semeadas em placas de fundo plano de 96 cavidades a uma densidade de 3000 células por cavidade em um volume de 200 pl por cavi- dade. 24 horas após semear 1 pl, cada uma das diluições de composto é adicionada em cada cavidade da placa de 96 cavidades. Cada diluição de composto é testada quatro vezes. Cavidades contendo células de controle não-tratadas são enchidas com 200 pl de meio de DMEM contendo 0,5% v:v de DMSO. As células são, então, incubadas com as substâncias 48 horas a 37°C em uma atmosfera umidificada contendo 5% de dióxido de carbono. Para detreminar a viabilidade das células, 20 pl de uma solução de Resazu- rina (Sigma; 90mg/l) são adicionados. Após 4 horas de incubação a 37°C, a fluorescência é medida a uma extinção de 544 nm e uma emissão de 590 nm. Para o cálculo da viabilidade da célula, o valor de emissão das células não-tratadas é preparada com 100% de viabilidade e as taxas de emissão das células tratadas são prepradas em relação ao valores de células não- tratadas. Viabilidades são expressas como valores em %. Os valores de IC50 correspondentes dos compostos para atividade citotóxica são detreminados das curvas de efeito de concentração por meio de regressão não-linear. Valores de potência citotóxicNantiproliferativos representativos (expressos por valores de IC50) para compostos de acordo com a presente invenção seguem a seguinte tabela 3, em que os números dos compostos correspondem aos números dos exemplos. Tabela 3:
Figure img0021
Indução de Apoptose
A indução de apoptose é medida usando a detecção de morte de célula ELISA (Art. N° 1774425, Roche Biochemicals, Mannheim, Ger- many). Células A549 NSCLC são semeadas em placas de fundo plano de 96 cavidades a uma densidade de 3x10 E3 células/cavidade em um volume total de 100pl/cavidade. 24 horas após semear, 1 pl de cada uma das dilui- ções do composto em DMEM é adicionado em um volume total de 100pl em cada cavidade do volume final de 200pl/cavidade). Cada diluição de com- posto é testada pelo menos três vezes. Cavidades contendo células de con- trole não-tratadas são enchidas com 200pl de DMEM contendo 0, 5% em volume de DMSO. As células são incubadas com composto de teste por 48 horas a 37°C em uma atmosfera umidificada contendo 5% de dióxido de carbono. Como um controle positivo para a indução de apoptose, células são tratadas com Cisplatina a 50pM (Gry Pharmaceuticals, Kirchzarten, Germany). Meio é então, removido e as células lisadas em 200 pl de tampão de lise. Após centrifugação como descrtita pelo fabricante, 10 pl de lisato de célula são processados como descrito no protocolo. O grau de apoptose é calculado como segue: A absorvência a 405 nm obtida com lisatos das célu- las tratadas com cisplatina a 50pM é preparada como 100 cpu (unidades de cisplatina), enquanto a absorvência a 405 nm de 0,0 é preparada como 0,0 cpu. O grau de apoptose é expresso como cpu em relação ao valor de 100 cpu alcançado com os lisatos obtidos de células tratadas com cisplatina a 50pM. Apoptose representativa de indução de valores de potência (ex- pressos por valores de cpu) para compostos de acordo com a presente in- venção seguem a seguinte tabela 4, em que os números dos compostos correspondem aos números dos exemplos. Tabela 4:
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Claims (11)

1. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresentam a fórmula (I)
Figure img0023
na qual: R1 é hidrogênio, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é -T1-Q1, em que T1 é uma ligação, Q1 é substituído por R61 no anel terminal, e é Aa1 ou Ah1, em que Aa1 é 1,1'-bifen-3-ila ou 1 ,T-bifen-4-ila, Ah1 é fenil-tiofenila, R61 é hidroximetila, metilsulfonilamino, metilcarbonilamino, dime- tilaminossulfonila, -T2-N(R611)R612, ou -U-T3-N(R613)R614, em que T2 é metileno, dimetileno ou trimetileno, R611 é metila, ciclopropila ou 2-metoxietila, R612 é hidrogênio ou metila, ou R611 e R612 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que Het1 é morfolino, piperidino, pirrolidino ou 4N-metil-piperazino, U é -O- (oxigênio) ou -C(O)NH- T3 é dimetileno ou trimetileno, R613 é metila, R614 é metila, ou R613 e R614 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico Het2, em que Het2 é morfolino, piperidino, pirrolidino ou 4N-metil-piperazino, ou Q1 é substituído por R61 no anel terminal, e é Hh1 ou Ha1, em que Hh1 é piridinil-tiofenila, Ha1 é 3-(piridinil)-fenila ou 4-(piridinil)-fenila, R61 é metóxi, ou -T2-N(R611)R612, em que T2 é uma ligação, R611 é hidrogênio ou metila, R612 é hidrogênio ou metila, ou R611 e R612 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que Het1 é morfolino, piperidino, pirrolidino ou 4N-metil-piperazino, ou Q1 é 3-(1N-metil-pirazolil)-fenila, 4-(1 N-metil-pirazolil)-fenila, 3-(1N-metil-indolil)-fenila ou 4-(1 N-metil-indolil)-fenila, R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila, e os sais destes compostos.
2. Compostos da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R1 é hidrogênio, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é -T1-Q1, em que T1 é uma ligação, Q1 é qualquer um selecionado do grupo consistindo em 3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifen-4-ila, 3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifen-3- ila, 4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifen-4-ila, 4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifen-3-ila, 3'-(morfolin-4-il-metil)-bifen-3-ila, 4'-(morfolin-4-il-metil)-bifen-3- ila, 4'-(3-morfolin-4-il-propil)-bifen-3-ila, 4'-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-bifen-3-ila, 4'-(2-morfolin-4-il-etóxi)-bifen-3-ila, 4'-(3-morfolin-4-il-propóxi)-bifen-3-ila, 4'-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etóxi]-bifen-3-ila, 4’-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi]-bifen-3-ila, 2'-dimetilaminometil-bifen-4-ila, 4'-dimetilaminometil-bifen-4-ila, 2'-dimetilaminometil-bifen-3-ila, 4'-dimetilaminometil-bifen-3-ila, 3'-[(2-dimetilamino-etilamino)-carbonil]-bifen-4-ila, 4'-[(2-dimetilamino-etilamino)-carbonil]-bifen-4-ila, 4'-[(2-dimetilamino-etilamino)-carbonil]-bifen-3-ila, 2'-metilsulfonilamino-bifen-4-ila, 3'-metilsulfonilamino-bifen-4-ila, 4'-metilsulfonilamino-bifen-4-ila, 4'-dimetilsulfamoil-bifen-4-ila, 3'-acetamido-bifen-4-ila, 4'-acetamido-bifen-4-ila, 4'-(2-metóxi-etilamino)metil-bifen-3-ila, 4'-ciclopropilaminometil-bifen-3-ila, 3'-hidroximetil-bifen-4-ila, 5-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-tiofen-2-ila, 5-(1N-metil-pirazol-4-il)-tiofen-2-ila, 5-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[4-(morfolin-4-il-metil)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[3-(morfolin-4-il- metil)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[4-(3-morfolin-4-il-propóxi)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etóxi]-fenil}-tiofen-2-ila, 5-(4-dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-ila, 4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-fenila, 3-[2-(4-metil- piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-fenila, 4-[6-amino-piridin-3-il]-fenila, 3-[6-amino-piridin-3-il]-fenila, 4-[6-metóxi-piridin-3-il]-fenila, 3-[6-metóxi-piridin-3-il]-fenila, 3-(1 N-metil-pirazol-4-il)-fenila, 4-(1 N-metil-pirazol-4-il)-fenila, 4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-fenila, e 4-(1 N-metil-indol-5-il)-fenila, R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila, e os sais destes compostos.
3. Compostos da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R1 é hidrogênio, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é -T1-Q1, em que T1 é uma ligação, Q1 é qualquer um selecionado do grupo consistindo em 4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifen-3-ila, 4'-(3-morfolin-4-il-propóxi)-bifen-3-ila, 4'-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etóxi]-bifen-3-ila, 4'-dimetilaminometil-bifen-4-ila, 5-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-tiofen-2-ila, 5-(4-dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-ila, 4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-fenila, 3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-fenila, 4-[6-amino-piridin-3-il]-fenila, e 4-(1N-metil-pirazol-4-il)-fenila, R7 é hidroxila ou 2-aminofenila, e os sais destes compostos.
4. Compostos da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que: R1 é hidrogênio, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é -T1-Q1, em que T1 é uma ligação, tanto Q1 é 3-[2-amino-piridin-3-il)]-fenila, 4-[2-amino-piridin-3-il)]-fenila, 3-[2-metóxi-piridin-3-il)]-fenila, 4-[2-metóxi-piridin-3-il)]-fenila, quanto Q1 é 3'-(R61 )-1,1 '-bifen-4-ila ou 4'-(R61)-1,T-bifen-4-ila, ou Q1 é 3-[1 N-metil-indol-5-il]-fenila, 4-[1 N-metil-indol-5-il]-fenila, 3- [1 N-metil-pirazol-4-il]-fenila ou 4-[1 N-metil-pirazol-4-il]-fenila, em que R61 é -T2-N(R611)R612, em que T2 é 1-2C-alquileno, R611 e R612 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que Het1 é morfolino, R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila, e os sais destes compostos.
5. Compostos da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que são selecionados a partir de: (1) (E)-N-Hidróxi-3-{1-[4-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-benzenossulfonil]- 1 H-pirrol-3-il}-acrilamida, (2) (E)-N-Hidróxi-3-{1-[4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)- benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida, (3) (E)-N-Hidróxi-3-{1-[4-(6-metóxi-piridin-3-il)-benzenossulfonil]- 1 H-pirrol-3-il}-acrilamida, (4) (E)-3-{ 1 -[4-(6-Amino-piridin-3-il)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3- il}-N-hidróxi-acrilamida, (5) (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1 -[4-(6-metóxi-piridin-3-il)- benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida, (6) (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1 -[4-(6-amino-piridin-3-il)- benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida, (7) (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1-[4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)- benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida, (8) (E)-N-Hidróxi-3-{1-[4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-sulfonil]-1 H- pirrol-3-il}-acrilamida, (9) (E)-N-Hidróxi-3-{1-[3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-sulfonil]-1 H- pirrol-3-il}-acrilamida, (10) (E)-3-{ 1 -[3-(6-Amino-piridin-3-il)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol- 3-il}-N-hidróxi-acrilamida, (11) (E)-N-Hidróxi-3-{1-[3-(6-metóxi-piridin-3-il)- benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilannida, (12) (E)-N-Hidróxi-3-{1 -[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)- benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida, (13) (E)-N-Hidróxi-3-{1-[3-(1-metil-1 H-indol-5-il)- benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida, (14) (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1 -[3-(6-metóxi-piridin-3-iI)- benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida, (15) (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1 -[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)- benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida, (16) (E)-N-Hidróxi-3-{1 -[4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-suIfonil]- 1 H-pirrol-3-il}-acrilamida, (17) (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1 -[3-(6-amino-piridin-3-il)- benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida, (18) (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1 -[3'-(2-morfolin-4-il-etiI)-bifenil-3- sulfonil]-1 H-pirrol-3-ilJ-acrilamida, (19) (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1 -[4'-(2-morfolin-4-il-etiI)-bifenil-3- sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida, (20) (E)-N-Hidróxi-3-{1-[3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-sulfonil]- 1 H-pirrol-3-il}-acrilamida, (21) (E)-N-Hidróxi-3-[1-(2'-metanossulfonilamino-bifenil-4- sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrilamida (22) (E)-N-hidróxi-3-[1 -(3'-metanossulfonilamino-bifenil-4- sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrilamida (23) (E)-N-Hidróxi-3-[1 -(4'-metanossulfonilamino-bifenil-4- sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida (24) (2-Dimetilamino-etil)-amida de ácido 4'-[3-((E)-2- hidroxicarbamoil-vinil)-pirrol-1-sulfonil]-bifenil-4-carboxílico, (25) (2-Dimetilamino-etil)-amida de ácido 4'-[3-((E)-2- hidroxicarbamoil-vinil)-pirrol-1-sulfonil]-bifenil-3-carboxílico, (26) (E)-3-[1 -(4'-Dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3- il]-N-hidróxi-acrilamida, (27) (E)-3-[1 -(2'-Dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3- il]-N-hidróxi-acrilamida, (28) (E)-N-Hidróxi-3-(1 -{4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]- benzenossulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida, (29) (E)-N-Hidróxi-3-{1-[4'-(tolueno-4-sulfonilamino)-bifenil-4- sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida, (30) (2-Dimetilamino-etil)-amida de ácido 3'-[3-((E)-2- hidroxicarbamoil-vinil)-pirrol-1-sulfonil]-bifenil-4-carboxílico, (31) (E)-N-Hidróxi-3-[1-(3'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-3-sulfonil)-1 H- pirrol-3-il]-acrilamida, (32) (E)-N-Hidróxi-3-(1-{4'-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etóxi]-bifenil- 3-sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida, (33) (E)-N-Hidróxi-3-(1 -{3-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]- benzenossulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida, (34) (E)-N-Hidróxi-3-{1-[4'-(2-morfolin-4-il-etóxi)-bifenil-3-sulfonil]- 1 H-pirrol-3-il}-acrilamida, (35) (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1-[4-(1-benzil-1 H-pirazol-4-il)- benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida, (36) (E)-N-Hidróxi-3-[1 -(4'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-3-suIfonil)-1H- pirrol-3-il]-acrilamida, (37) (E)-3-[1-(4'-Dimetilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-1H-pirrol-3- il]-N-hidróxi-acrilamida, (38) (E)-N-Hidróxi-3-{1-[4'-(3-morfolin-4-il-propóxi)-bifenil-3- sulfoniπ-IH-pirrol-3-ilJ-acrilamida, (39) (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1-(4'-dimetilsulfamoil-bifenil-4- sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrilamida, (40) (E)-3-[1-(3'-Acetilamino-bifenil-4-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-(2- amino-fenil)-acrilamida, (41) (E)-3-[1-(2'-Dimetilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3- il]-N-hidróxi-acrilamida, (42) (E)-N-Hidróxi-3-(1 -{5-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]- tiofeno-2-sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida, (43) (E)-N-Hidróxi-3-{1 -[4'-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-bifenil-3-suIfoniI]- 1 H-pirrol-3-il}-acrilamida, (44) (2-Dimetilamino-etil)-amida de ácido 4'-{3-[(E)-2-(2-amino- fenilcarbamoil)-vinil]-pirrol-1-sulfonil}-bifenil-3-carboxílico, (45) (E)-N-Hidróxi-3-{1 -[4'-(3-morfolin-4-il-propil)-bifeniI-3- sulfonil]-1 H-pirrol-3-ilJ-acrilamida, (46) (E)-3-{ 1 -[5-(4-Dimetilaminometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H- pirrol-3-il}-N-hidróxi-acrilamida, (47)(E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1-(4'-dimetilaminometil-bifenil-4- sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida, (48) (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-(1 -{4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)- piridin-4-il]-benzenossulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida, (49) (E)-3-[1 -(4'-Acetilamino-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-(2- amino-fenil)-acrilamida, (50) (E)-N-Hidróxi-3-{1-[5-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-tiofeno-2- sulfonil]-1 H-pirrol-3-ilJ-acrilamida, (51) (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1 -(3'-hidroximetil-bifenil-4-suIfoniI)- 1 H-pirrol-3-il]-acrilamida, (52) (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1-[4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)- benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida, (53) (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1-(4'-metanossulfonilamino-bifenil-4- sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrilamida, (54) (E)-N-Hidróxi-3-{1-[5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-tiofeno-2- sulfonil]-1 H-pirrol-3-ilJ-acrilamida, (55) (E)-N-Hidróxi-3-[1 -(5-{4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etóxi]- fenil}-tiofeno-2-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrilamida, (56) (E)-N-Hidróxi-3-(1-{5-[4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenil]-tiofeno-2- sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida, (57) (E)-N-Hidróxi-3-(1 -{5-[4-(3-morfolin-4-il-propóxi)-fenil]- tiofeno-2-sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida, (58) (E)-N-Hidróxi-3-(1-{4'-[(2-metóxi-etilamino)-metil]-bifenil-3- sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida, (59) (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1-(3'-mθtanossulfonilamino-bifenil-4- sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrilamida, (60) (E)-Hidróxi-3-{1 -[5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-tiofeno-2-sulfonil]- 1 H-pirrol-3-il}-acrilamida, (61) (E)-N-Hidróxi-3-(1 -{5-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-tiofeno-2- sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida, (62) (E)-N-Hidróxi-3-{1 -[4'-(4-metil-piperazin-1 -iImetil)-bifenil-3- sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida, (63) (E)-3-[ 1 -(4'-Ciclopropilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol- 3-il]-N-hidróxi-acrilamida, (64) (E)-N-Hidróxi-3-[1 -(3-morfolin-4-ilmetil-bifenil-4-suIfonil)-1H- pirrol-3-il]-acrilamida, (65) (E)-3-[1-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-il-benzenossulfonil)-1 H-pirrol- 3-il]-N-hidróxi-acrilamida, (66) (E)-3-[ 1 -(3'-Amino-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-hidróxi- acrilamida, (67) (E)-N-Hidróxi-3-[1 -(4'-hidróxi-bifenil-4-suIfonil)-1 H-pirrol-3-il]- acrilamida, (68) (E)-N-Hidróxi-3-( 1 -{4'-[2-(1 -metil-piperidin-4-il)-etóxi]-bifeniI- 4-sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida, (69) (E)-3-[1-(3'-Dimetilamino-bifenil-4-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N- hidróxi-acrilamida, (70) (E)-3-{1-[4-(2,3-Diidro-benzofuran-5-il)-benzenossulfonil]-1H- pirrol-3-il}-N-hidróxi-acrilamida, (71) (E)-N-Hidróxi-3-[1-(4'-morfolin-4-il-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol- 3-il]-acrilamida, (72) (E)-N-Hidróxi-3-{1-[3'-(3-pirrolidin-1-il-propóxi)-bifenil-4- sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida, (73) (E)-N-Hidróxi-3-(1 -{3'-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propóxi]- bifenil-4-sulfonil}-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida, (74) (E)-N-Hidróxi-3-{1-[3'-(3-morfolin-4-il-propóxi)-bifenil-4- sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida, (75) (E)-N-Hidróxi-3-[1 -(3'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-4-suIfonil)-1H- pirrol-3-il]-acrilamida, (76) (E)-N-Hidróxi-3-(1-{4'-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etóxi]-bifenil- 4-sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida, (77) (E)-N-Hidróxi-3-{1-[4'-(2-morfolin-4-il-etóxi)-bifenil-4-sulfonil]- 1 H-pirrol-3-il}-acrilamida, (78) (E)-N-Hidróxi-3-{1-[4'-(3-morfolin-4-il-propóxi)-bifenil-4- sulfonil]-1 H-pirrol-3-ilJ-acrilamida, (79) (E)-N-Hidróxi-3-(1 -{4'-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propóxi]- bifenil-4-sulfonil}-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida, (80) (E)-N-Hidróxi-3-{1 -[3'-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-bifenil-4-suIfoniI]- 1 H-pirrol-3-il}-acrilamida, (81) (E)-N-Hidróxi-3-{1-[4'-(3-pirrolidin-1-il-propóxi)-bifenil-4- sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida, (82) (E)-N-Hidróxi-3-[1 -(4'-metóxi-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]- acrilamida, (83) (E)-N-Hidróxi-3-(1-{4-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1 H-[1,2,3]triazol- 4-il]-benzenossulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida, (84) (E)-3-[ 1 -(4'-Ciclopentilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol- 3-il]-N-hidróxi-acrilamida, (85) (E)-N-Hidróxi-3-[1 -(3-trifluorometil-bifenil-4-sulfoniI)-1H- pirrol-3-il]-acrilamida, (86) (E-3-{1 -[5-(3-Dimetilaminometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H- pirrol-3-il}-N-hidróxi-acrilamida, (87) (E)-3-[1-(3'-Dimetilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-1H-pirrol-3- il]-N-hidróxi-acrilamida, (88) (E)-N-Hidróxi-3-{1 -[4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-sulfonil]- 1 H-pirrol-3-il}-acrilamida, (89) (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1-[6-(4-dimetilaminometil-fenil)- piridina-3-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida, (90) (E)-N-Hidróxi-3-{1-[5-(2-metil-tiazol-4-il)-tiofeno-2-sulfonil]- 1 H-pirrol-3-il}-acrilamida, (91) (E)-3-[1-(4'-Aminometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N- hidróxi-acrilamida, (92) (E)-N-Hidróxi-3-(1 -{6-[4-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-fenil]-piridina- 3-sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida, (93) (E)-3-[ 1 -(4'-Aminometil-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-(2- amino-fenil)-acrilamida, (94) (E)-3-{1-[5-(3-Aminometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1H-pirrol-3- ilJ-N-hidróxi-acrilamida, (95) (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1-[5-(4-dimetilaminometil-fenil)- tiofeno-2-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida, (96) (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1-(3'-dimetilaminometil-bifenil-4- sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrilamida, (97) (E)-3-{1 -[4'-(Acetilamino-metil)-bifenil-4-sulfonil]-1 H-pirrol-3- il}-N-(2-amino-fenil)-acrilamida, (98) (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1-[4'-(metanossulfonilamino-metil)- bifenil-4-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida, (99) (E)-N-Hidróxi-3-(1 -{5-[4-(2-pirrolid in-1 -il-etóxi)-fen i l]-tiofeno- 2-sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida, (100) (E)-3-{1 -[5-(4-Dimetilsulfamoil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H- pirrol-3-il}-N-hidróxi-acrilamida, (101) (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1-(4'-metanossulfonilamino-bifenil- 3-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrilamida, (102) (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1 -(4'-dimetilaminometil-bifenil-3- sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida, (103) (E)-N-Hidróxi-3-{1 -[2'-(4-metil-piperazin-1 -i I )-[2,4'] bipi rid in i I- 5-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida, (104) (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1 -[5-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-iI)- tiofeno-2-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida, (105) (E)-3-{ 1 -[6-(4-Dimetilaminometil-fenil)-piridina-3-sulfonil]- 1H-pirrol-3-il}-N-hidróxi-acrilamida, (106) (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-(1 -{5-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)- piridin-4-il]-tiofeno-2-sulfonil}-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida, (107) (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1-(4'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-4- sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrilamida, (108) (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1 -[4'-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-bifeniI- 4-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida, (109) (E)-N-Hidróxi-3-(1 -{4-[1 -(2-piperidin-1 -il-etiI)-1H- [1,2,3]triazoM-il]-benzenossulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida, (110) (E)-3-[1-(3'-Dimetilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3- il]-N-hidróxi-acrilamida, (111) (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-(1-{5-[4-(metanossulfonilamino- metil)-fenil]-tiofeno-2-sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida, (112) (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1 -[3'-(metanossulfonilamino-metil)- bifenil-3-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida, (113) (E)-3-(1-{5-[4-(Acetilamino-metil)-fenil]-tiofeno-2-sulfonil}- 1H-pirrol-3-il)-N-(2-amino-fenil)-acrilamida, (114) (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1 -[5-(3-dimetilaminometil-fenil)- tiofeno-2-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida, (115) (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1 -(3'-dimetilaminometil-bifenil-3- sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrilamida, (116) (E)-3-[1-(3'-Dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3- il]-N-hidróxi-acrilamida, (117) (E)-3-{1 -[5-(3-Dimetilaminometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]- 1H-pirrol-3-il}-N-hidróxi-acrilamida, (118) (E)-3-{1-[3'-(Acetilamino-metil)-bifenil-3-sulfonil]-1 H-pirrol-3- il}-N-(2-amino-fenil)-acrilamida, (119) (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1-[6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)- piridina-3-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida, (120) (E)-N-Hidróxi-3-{1 -[6-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-iI)-piridina-3- sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida, e (121) (E)-3-{ 1 -[6-(3-Dimetilaminometil-fenil)-piridina-3-sulfonil]- 1 H-pirrol-3-il}-N-hidróxi-acrilamida, ou um sal dos mesmos.
6. Compostos da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizados pelo fato de que R7 é hidroxila, e os sais da mesma.
7. Compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizados pelo fato de que R7 é 2-aminofenila, e os sais da mesma.
8. Uso dos compostos, como definidos em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de composições farmacêuticas para tratar, prevenir ou melhorar neoplasia be- nigna e/ou maligna, tal como, câncer.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o dito câncer é selecionado do grupo consistindo em câncer de ma- ma, bexiga, osso, cérebro, do sistema nervoso periférico e central, cólon, glândulas endócrinas, esôfago, endométrio, células germinativas, cabeça e pescoço, rim, fígado, pulmão, laringe e hipofaringe, mesotelioma, sarcoma, ovário, pâncreas, próstata, reto, renal, intestino fino, tecido mole, testículo, estômago, pele, ureter, vagina e vulva; cânceres hereditários, retinoblastoma e tumor de Wilms; leucemia, linfoma, doença de não-Hodgkins, leucemia mielóide crônica e aguda, leucemia linfoblástica aguda, doença de Hodgkins, mieloma múltiplo e linfoma de célula T; síndrome mielodisplásica, neoplasia de célula de plasma, síndromes paraneoplásicas, cânceres de local primário desconhecido e malignidades relacionadas a AIDS.
10. Uso dos compostos, como definidos em qualquer uma das 5 reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de composições farmacêuticas para tratar doenças receptivas ou sensíveis para inibir a atividade da histona desacetilase.
11.Uso de compostos, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de 10 composições farmacêuticas para tratar doenças diferentes de neoplasia ma¬ligna, tais como, artropatias e condições osteopatológicas, doenças autoi- mune incluindo rejeição de transplante, doenças inflamatórias crônicas e agudas, doenças hiperproliferativas ou distúrbios neuropatológicos.
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