KR20070116626A - Ｎ-설포닐피롤 및 이의 히스톤 탈아세틸 효소 억제제로서의용도 - Google Patents

Ｎ-설포닐피롤 및 이의 히스톤 탈아세틸 효소 억제제로서의용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20070116626A
KR20070116626A KR1020077022938A KR20077022938A KR20070116626A KR 20070116626 A KR20070116626 A KR 20070116626A KR 1020077022938 A KR1020077022938 A KR 1020077022938A KR 20077022938 A KR20077022938 A KR 20077022938A KR 20070116626 A KR20070116626 A KR 20070116626A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenyl
methyl
biphenyl
acrylamide
group
Prior art date
Application number
KR1020077022938A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101194510B1 (ko
Inventor
토마스 마이어
토마스 베르
토마스 베커스
아스트리드 짐머만
지크프리드 쉬나이더
폴커 게켈러
Original Assignee
니코메드 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 니코메드 게엠베하 filed Critical 니코메드 게엠베하
Publication of KR20070116626A publication Critical patent/KR20070116626A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101194510B1 publication Critical patent/KR101194510B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

하기의 특정 화학식 I(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 명세서에 나타낸 의미를 가짐)의 화합물은 신규하고 효과적인 HDAC 억제제이다.
화학식 I

Description

Ｎ-설포닐피롤 및 이의 히스톤 탈아세틸 효소 억제제로서의 용도{N-SULPHONYLPYRROLES AND THEIR USE AS HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS}
본 발명은 약학적 조성물의 제조를 위해 약학 산업에서 사용되는 신규한 설포닐피롤 유도체에 관한 것이다.
세포 내 전사 조절은 복잡한 생물학적 과정이다. 하나의 기본적인 원리는 히스톤 단백질, 즉 팔합체인 히스톤 코어 복합체를 형성하는 히스톤 단백질 H2A/B, H3 및 H4의 전사 후 변경에 의한 조절이다. 아세틸화 또는 메틸화에 의한 리신 잔기에서의, 그리고 인산화에 의한 세린 잔기에서의 이러한 복합체의 N-말단 변경은 소위 "히스톤 코드"라고 불리우는 부분을 구성한다[문헌(Strahl & Ellis, Nature 403, 41-45, 2000)]. 간단한 모델에서, 양으로 하전된 리신 잔기의 아세틸화로 인해, 이제 전사 인자의 진입에 대해 접근이 가능해진 음으로 하전된 DNA에 대한 친화도가 감소한다.
히스톤 아세틸화 및 탈아세틸화는 히스톤 아세틸트랜스퍼라아제(HAT) 및 히스톤 탈아세틸 효소(HDAC)가 촉매화한다. HDAC는 염색질을 전사에 대해 불활성인 침묵(silent) 구조체로 변경시키는 전사 억제 복합체와 관련이 있다[문헌(Marks et al. Nature Cancer Rev 1,194-202, 2001)]. 반대편은 전사 활성화제 복합체와 관련 된 HAT와 관련이 있다. 3가지 다른 부류의 HDAC, 즉 트리코스타틴 A(TSA)에 의한 억제에 대해 민감하고 세포핵에 주로 위치되어 있는 Mr이 42-55 kDa인 I형(HDAC 1-3, 8), Mr이 120-130 kDa이고 TSA 민감성을 갖는 II형(HDAC 4-7, 9, 10), 및 NAD+ 의존성 및 TSA 무감성이 매우 특징적인 II형(Sir2 동족체)이 개시되어 있다[문헌(Ruijter et al. Biochem.J. 370, 737-749, 2003; Khochbin et al. Curr Opin Gen Dev 11,162-166, 2001; Verdin et al. Trends Gen 19, 286-293, 2003)]. Mr이 39 kDa인 HDAC 11을 최근에 클로닝하였으며, 이는 I형 및 II 패밀리 멤버에 대해 동족성을 나타냈다[문헌(Gao et al. J Biol Chem 277, 25748-25755, 2002)]. HAT 및 HDAC는 세포 내에 전사 인자 및 플랫폼 단백질과 함께 대형 복합체로 존재한다[문헌(Fischle et al. Mol Cell 9, 45-47, 2002)]. 놀랍게도, 기준 HDI로서 TSA 및 340개 유전자에 대한 차동 표시 분석을 기준으로 하여 평가시 약 2%의 유전자만이 히스톤 아세틸화에 의해 조절되었다[문헌(von Lint et al. Gene Expression 5, 245-253, 1996)]. 다발 골수종 세포에서 SAHA를 이용한 새로운 연구는 이러한 전사 변화가 예컨대 세포 자멸사 또는 증식의 조절에 있어 중요한 구별되는 기능적 유전자 부류로 그룹화할 수 있음을 증명하였다[문헌(Mitsiades et al. Proc Natl Acad Sci 101, pp540, 2004)]. 히스톤 단백질과 상이한 기질이 존재한다. HDAC에 대해 이는 p53 및 TFII E/또는 샤페론 유사 Hsp90과 같은 전사 인자를 포함한다[문헌(Johnstone & Licht, Cancer Cell 4, 13-18, 2003)]. 따라서, HDAC에 대한 정확한 명칭은 리신에 특이적인 단백질 아세틸 효소일 것이다. 이러한 발견의 결과로 서, HDAC의 억제제는 일반적으로 단백질 아세틸화를 조절함으로써 염색질 구조 및 유전자 전사 뿐 아니라, 단백질 기능 및 안정성에도 영향을 미친다. 단백질 아세틸화에 있어서 HDAC의 이러한 기능은 또한 HDI를 이용한 치료에 의해 유전자가 즉시 억제되는 것을 이해하는 데에 중요할 수 있다[문헌(von Lint et al. Cell Expression 5, 245-253, 1996)]. 이러한 측면에서, 발암성 형질 전환, 세포 자멸사 조절 및 악성 세포 성장에 관련되는 단백질은 특히 중요하다.
다른 공개물은 암 전이에 있어서 히스톤 아세틸화의 중요성에 초점을 맞추고 있다[문헌(Kramer et al. Trends Endocrin Metabol 12, 294-300, 2001; Marks et al. Nature Cancer Rev 1,194-202, 2001)에서 재검토]. 이들 질병은
(i) 암의 질병 소질인 루빈스타인-테이비 증후군과 관련되어 있는 HAT cAMP 반응 요소 결합 단백질(CBP)의 돌연변이[문헌(Murata et al. Hum MoI Genet 10, 1071-1076, 2001)],
(ii) PML-레티노산 수용체 α 융합 유전자에 의한 급성 전골수구성 백혈병(APL)에서 전사 인자에 의한 HDAC1 활성의 이상 동원(aberrant recruitment)[문헌(He et al. Nat Genet 18, 126-135, 1998)],
(iii) 비호지킨 림프종에서 과다 발현된 BCL6 단백질에 의한 HDAC 활성의 이상 동원[문헌(Dhordain et al. Nuceic Acid Res 26, 4645-4651,1998)], 및 마지막으로
(iv) 급성 골수 백혈병에서 AML-ETO 융합 단백질에 의한 HDAC 활성의 이상 동원[문헌(AML M2 아형; Wang et al. Proc Natl Acad Sci USA 95, 10860-10865, 1998)]. 이 AML 아형에서, HDAC1 활성의 동원은 보통 유전자 침묵, 분화 방해 및 발암성 형질 전환을 초래한다.
(v) 마우스에서의 HDAC1 유전자 녹아웃은 HDAC1이 시클린 의존성 키나아제 억제제 p21waf1 및 p27kip1의 억제에 의한 배아 줄기 세포 증식에서 중요한 기능을 나타냄을 증명하였다[문헌(Lagger et al. Embo J. 21, 2672-2681, 2002)]. p21waf1은 다수의 암 세포주에서 HDI에 의해 유도되기 때문에, HDAC1은 암 세포 증식에서도 중대한 요소일 수 있다. HeLa 세포에서 유전자 녹다운 실험에 기초한 초기 siRNA가 이 가설을 지지한다[문헌(Glaser et al. 310, 529-536, 2003)].
(vi) HDAC2는 문헌(Zhu et al. Cancer Cell 5, 455-463, 2004)에 의해 최근 보고된 바와 같이 기능적 선종성 결장 폴립증(APC) 단백질의 손실로 인해 wnt/β-카테닌/TCF 신호화 경로의 구성적 활성화시 결장 암종에서 과잉 발현한다.
분자 수준에서, 트리코스타틴 A(TSA)와 같은 다양한 HDAC 억제제를 이용한 공개된 데이터의 플레이토라(pleithora)는, 다수의 암 관련 유전자가 상향 또는 하향 조절되고 있다고 발표하였다. 이는 상향 조절되는 p21waf1, 시클린 E, 형질 전환 성장 인자 β(TGFβ), p53 또는 본 히펠-린도우(VHL) 종양 억제자 유전자를 포함하는 반면, Bcl-XL, bcl2, 저산소증 유도성 인자(HIF) 1α, 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 시클린 A/D는 HDAC에 의해 하향 조절된다[문헌(reviewed by Kramer et al. Trends Endocrin Metabol 12, 294-300, 2001)에서 재검토]. HDAC 억제제는 세포 주기 내 G1 및 G2/M에서 세포를 정지시키고, 예컨대 뎁시펩티드에 대해 증명된 바와 같이 S상 세포를 제거한다[문헌(Sandor et al. British J Cancer 83, 817-825, 2000)]. HDAC 억제성 화합물은 p53 및 카스파아제3/8 의존성 세포 자멸사를 유도하며, 항종양 활성이 크다. 항혈관형성 활성은 또한 VEGF 및 HIF1α의 하향 조절과 관련될 수도 있다고 개시되어 있다. 요약하면, HDAC 억제는 상이한 분자 수준에서 종양 세포에 영향을 미치며, 다수의 세포 단백질이 표적이 된다.
흥미롭게도, HDAC 억제제가 세포 분화를 유도할 수 있는 것으로 밝혀졌으며, 이 약리적 활성은 이의 항암 활성에도 원인이 있을 것이다. 예컨대, 수베로일아닐리드 히드록삼산(SAHA)이 유방암 세포주의 분화를 유도함이 최근 밝혀졌으며, 우유 지방구막 단백질(MFMG), 우유 지방구 단백질 및 지질의 재합성을 예로 들 수 있다[문헌(Munster et al. Cancer Res. 61, 8492, 2001)].
HDAC 억제제와 화학 요법제 뿐 아니라 표적 특이적인 암 약물과의 상승 작용에 대한 추론이 증가하고 있다. 예컨대, 키나아제/cdk 억제제 플라보피리돌과 SAHA[문헌(Alemenara et al. Leukemia 16, 1331-1343, 2002), CML 세포에서 bcr-abl 키나아제 억제제 글리벡과 LAQ-824[문헌(Nimmanapalli et al. Cancer Res. 63, 5126-5135, 2003)], 에토포시드(VP16), 시스플라틴 및 독소루비신과 SAHA 및 트리코스타틴 A(TSA)[문헌(Kim et al. Cancer Res. 63, 7291-7300, 2003)] 및 hsp90 억제제 17-알릴-아미노-디메톡시-겔다나마이신과 LBH589[문헌(17- AAG; George et al. Blood online, Oct.28, 2004)]에 대한 상승 작용이 밝혀졌다. HDAC 억제가 항호르몬 요법에 대해 유방 및 전립선 종양을 재민감화시키는 효능을 갖는 유방 및 전립선 암 세포 내 에스트로겐 또는 안드로겐 수용체의 재발현을 초래함도 밝혀졌 다[문헌(Yang et al. Cancer Res. 60, 6890-6894, 2000; Nakayama et al. Lab Invest 80, 1789-1796, 2000)].
다양한 화학 물질 부류로부터의 HDAC 억제제가 문헌에 기재되어 있으며, 4개의 부류, 즉 (i) 히드록삼산 유사체, (ii) 벤즈아미드 유사체, (iii) 환형 펩티드/펩톨리드 및 (iv) 지방산 유사체가 가장 중요하다. 공지된 HDAC 억제제에 대한 포괄적 개요가 최근 공개되었다[문헌(Miller et al. J Med Chem 46, 5097-5116, 2003)]. 이러한 히스톤 탈아세틸 효소 억제제의 특이성에 대해 공개된 데이터는 매우 한정되어 있다. 일반적으로, 대부분의 히드록사메이트계 HDI는 I형 및 II HDAC 효소에 대해 특이적이지 않다. 예컨대, TSA는 IC50 값이 약 20 nM인 HDAC 1, 3, 4, 6 및 10DMF 억제하는 반면, HDAC8은 IC50 값이 0.49 μM인 것으로 억제된다[문헌(Tatamiya et al, AACR Annual Meeting 2004, Abstract #2451)]. 그러나 II형 효소 HDAC 6에 대해 선택적인 실험적 HDI 투바신과 같이 예외도 있다[문헌(Haggarty et al. Proc natl Acad Sci USA 100, 4389-4394, 2003)]. 또한, 벤즈아미드 HDI의 I형 선택성에 대한 데이터는 최근에 밝혀진 것이다. MS-275는 IC50이 각각 0.51 μM 및 1.7 μM인 I형 HDAC1 및 3을 억제하였다. 대조적으로, II형 HDAC 4, 6, 8 및 10은 IC50 값이 각각 > 100 μM, > 100 μM, 82.5 μM 및 94.7 μM인 것으로 억제되었다[문헌(Tatamiya et al, AACR Annual Meeting 2004, Abstract #2451)]. 아직까지 HDAC I형 또는 II형 효소 또는 정의된 단일 동질 효소에 대한 특이성이 치료 효능 및 지수에서 우수한지 여부는 명확하지 않다.
HADC 억제제, 즉 SAHA(머크 인코포레이티드), 발프로산, FK228/뎁시펩티드(글루크에스테르 파마슈티컬즈/NCI), MS275(벌렉스-쉐링), NVP LBH-589(노바티스), PXD-101(토포타겟/쿠라겐), MGCD0103(메틸진 인코포레이티드) 및 피발로일옥시메틸부티레이트/피바넥스(티탄 파마슈티컬즈)를 이용한 암의 임상 연구는 진행 중이다. 말초 T-세포 림프종을 갖는 환자에서 FK228/뎁시펩티드와의 부분 및 완전 반응[문헌(Plekarz et al. Blood, 98, 2865-2868, 2001)] 및 SAHA에 의한 대형 B 세포의 확산[문헌(Kelly et al. J. Clin. Oncol. 23, 3923-3931, 2005)]으로 인해 최근 관심이 집중된 이들 연구는 임상 효능의 제1 증거를 밝혔다
최근의 공개물은 암 이외의 질병에서 HDAC 억제제를 의학적으로 사용 가능함을 또한 밝혀냈다. 이러한 질병은 전신 홍반 루프스[문헌(Mishra et al. J Clin Invest 111, 539-552, 2003, Reilly et al. J. Immunol. 173, 4171-4178, 2004)], 류마티스 관절염[문헌(Chung et al. MoI Therapy 8, 707-717, 2003; Nishida et al. Arthritis & Rheumatology 50, 3365-3376, 2004)], 염증성 질환[문헌(Leoni et al. Proc Natl Acad Sci USA 99, 2995-3000, 2002)] 및 헌팅톤병과 같은 신경변성 질환[문헌(Steffan et al. Nature 413, 739-743, 2001, Hockly et al. Proc Natl Acad Sci USA 100(4):2041-6, 2003)]을 포함한다.
암 화학 요법은, 증식을 제어하지 않은 암 세포 유사 분열 중인 세포의 비율이 높은 세포를 우선적으로 사멸시킨다는 개념을 기본으로 하여 확립되었다. 표준적인 암 화학 요법 약물은 기본적인 세포 과정 및 분자, 즉 RNA/DNA(알킬화제 및 카르바밀화제, 백금 유사체 및 국소 이성화 효소 억제제), 대사(이러한 부류의 약 물을 항대사 물질로 칭함) 뿐 아니라 유사 분열 방추 기구(튜불린 억제제를 안정화 및 탈안정화시킴)을 표적화하여 프로그래밍된 세포사("세포 자멸사")의 유도시 암세포를 최종적으로 사멸시킨다. 히스톤 탈아세틸 효소(HDI)의 억제제는 활성을 비롯하여 분화 및 세포 자멸사를 이용한 항암 약물의 새로운 부류를 구성한다. 히스톤 탈아세틸 효소를 표적화함으로써, HDI는 히스톤(단백질) 아세틸화 및 염색질 구조에 영향을 미치면서, 종양 억제 유전자의 재활성화 및 종양 유전자의 억제를 예로 들 수 있는 복잡한 전사 재프로그래밍을 유도한다. 코어 히스톤 단백질 중 N-말단 리신 잔기의 아세틸화에 영향을 미치는 것 이외에, 열 충격 단백질 90(Hsp90) 또는 p53 종양 억제 단백질과 같은 암 세포 생물학에 있어서 중요한 비히스톤 표적이 존재한다. 이는 염증성 질환, 류미티스 관절염 및 신경 변성에 대한 모델에서 효능이 입증되었기 때문에, HDI의 의학적 용도는 암 치료에만 한정되지 않는다.
벤조일 또는 아세틸 치환된 피롤일 프로펜아미드가 공개 문헌에서 HDAC 억제제로서 개시되어 있는 반면, 아실기의 연결 부분은 피롤 골격의 2 또는 3 번 위치에 존재한다[문헌(Mai et.al. Journal Med.Chem. 2004, Vol. 47, No. 5, 1098-1109; 또는 Ragno et al. Journal Med.Chem. 2004, Vol. 47, No. 5, 1351-1359)]. 추가의 피롤일 치환된 히드록삼산 유도체가 US4960787에서 리폭시게나아제 억제제로서 개시되어 있거나, US6432999에서 시클로옥시게나아제 억제제로서 개시되어 있다. HDAC 억제제로 알려진 다양한 화합물이 문헌(WO 01/38322; Journal Med. Chem. 2003, Vol. 46, No. 24, 5097-5116; Journal Med. Chem. 2003, Vol. 46, No. 4, 512-524; Journal Med. Chem. 2003, Vol. 46, No. 5, 820-830; 및 Current Opinion Drug Discovery 2002, Vol. 5, 487-499)에 개시되어 있다.
새롭고 허용 가능성이 크며 효능있는 HDAC의 억제제에 대한 수요가 당업계에 존재한다.
하기에서 더 상세히 설명하는 N-설포닐피롤 유도체는 종래 기술의 화합물과는 매우 상이하며, 히스톤 탈아세틸 효소의 효과적인 억제제이고, 놀랍고도 특히 유리한 특성을 가짐을 이제 발견하였다.
따라서, 본 발명은 제1 측면(측면 A)에서 하기 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염에 관한 것이다:
Figure 112007072006972-PCT00001
상기 화학식에서,
R1은 수소, 1-4C-알킬, 할로겐 또는 1-4C-알콕시이고,
R2는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R3은 수소 또는 1-4C-알킬이며,
R4는 수소, 1-4C-알킬, 할로겐 또는 1-4C-알콕시이고,
R5는 수소, 1-4C-알킬, 할로겐 또는 1-4C-알콕시이며,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서
T1은 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
Q1은 R61 및/또는 R62로 치환되고, Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3, Ha4 또는 Ah1이거나, 또는
Q1은 비치환되고, Ha2, Ha3 또는 Ha4이며, 여기서
R61은 1-4C-알킬, 페닐-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 히드록실, 트리플루오로메틸, 시아노, 할로겐, 완전히 또는 우세하게 불소 치환된 1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알킬설포닐아미노, 톨일설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 카르바모일, 설파모일, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노설포닐, -T2-N(R611)R612, -U-T3-N(R613)R614, -T4-Het3 또는 -V-T5-Het4이며, 여기서
T2는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
R611은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬메틸, 히드록시-2-4C-알킬, 1-4C-알콕시-2-4C-알킬, 1-4C-알킬카르보닐 또는 1-4C-알킬설포닐이고,
R612는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소-티오모르폴리노, S,S-디옥소-티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라지노이고,
U는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이며,
T3은 2-4C-알킬렌이고,
R613은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬메틸, 히드록시-2-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬, 1-4C-알킬카르보닐 또는 1-4C-알킬설포닐이고,
R614는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R613 및 R614는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het2를 형성하고, 여기서
Het2는 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소-티오모르폴리노, S,S-디옥소-티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라지노이고,
T4는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
Het3은 1N-(1-4C-알킬)-피페리디닐 또는 1N-(1-4C-알킬)-피롤리디닐이고,
V는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이며,
T5는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
Het4는 1N-(1-4C-알킬)-피페리디닐 또는 1N-(1-4C-알킬)-피롤리디닐이고,
R62는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시 또는 할로겐이며,
Aa1은 페닐 및 나프틸로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고 단일 결합을 통해 함께 연결된 2개의 아릴기로 구성된 비스아릴 라디칼이며,
Hh1은 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되고 단일 결합을 통 해 함께 연결된 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 2개의 헤테로아릴기로 구성된 비스헤테로아릴 라디칼이며,
Ah1은 페닐 및 나프틸로 구성된 군에서 선택되는 아릴기, 및 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기로 구성된 아릴헤테로아릴 라디칼로서, 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ah1은 상기 헤테로아릴 부분을 통해 모분자 기에 결합되며,
Ha1은 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 구성된 군에서 선택되는 아릴기로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 아릴 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ha1은 상기 아릴 부분을 통해 모분자 기에 결합되며,
Ha2는 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 융합된 이환식 9- 또는 10-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 구성된 군에서 선택되는 아릴기로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 아릴 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ha2는 상기 아릴 부분을 통해 모분자 기에 결합되며,
Ha3은 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 3 또는 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 구성된 군에서 선택되는 아릴기로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 아릴 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ha3은 상기 아릴 부분을 통해 모분자 기에 결합되며,
Ha4는 헤테로 원자를 포함하지 않는 벤젠 고리 및 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 부분 포화된 융합된 이환식 9- 또는 10-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 구성된 군에서 선택되는 아릴기로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 아릴 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ha4는 상기 아릴 부분을 통해 모분자 기에 결합되며,
R7은 히드록실 또는 Cyc1이고, 여기서
Cyc1은 하기 화학식 Ia의 고리계이다:
Figure 112007072006972-PCT00002
[상기 화학식에서,
A는 C(탄소)이고,
B는 C(탄소)이고,
R71은 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
R72는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
M은 A 및 B를 포함하여 고리 Ar2 또는 고리 Har2이고, 여기서
Ar2는 벤젠 고리이며,
Har2는 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5- 또는 6-원 불포화 헤테로 방향족 고리임].
본 발명은 측면 A의 구체예인 제2 측면(측면 B)에서
R1은 수소, 1-4C-알킬, 할로겐 또는 1-4C-알콕시이고,
R2는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R3은 수소 또는 1-4C-알킬이며,
R4는 수소, 1-4C-알킬, 할로겐 또는 1-4C-알콕시이고,
R5는 수소, 1-4C-알킬, 할로겐 또는 1-4C-알콕시이며,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서
T1은 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
Q1은 R61 및/또는 R62로 치환되고,
Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3 또는 Ah1이거나, 또는
Q1은 비치환되고, Ha2 또는 Ha3이고, 여기서
R61은 1-4C-알킬, 페닐-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 히드록실, 트리플루오로메틸, 시아노, 할로겐, 완전히 또는 우세하게 불소 치환된 1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알킬설포닐아미노, 톨일설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 카르바모일, 설파모일, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노설포닐, -T2-N(R611)R612 또는 -U-T3-N(R613)R614이고, 여기서
T2는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
R611은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬메틸, 히드록시-2-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이고,
R612는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소-티오모르폴리노, S,S-디옥소-티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라지노이고,
U는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이며,
T3은 2-4C-알킬렌이고,
R613은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬메틸, 히드록시-2-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이고,
R614는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R613 및 R614는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het2를 형성하고, 여기서
Het2는 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소-티오모르폴리노, S,S-디옥소-티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라지노이고,
R62는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시 또는 할로겐이며,
Aa1은 페닐 및 나프틸로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고 단일 결합을 통해 함께 연결된 2개의 아릴기로 구성된 비스아릴 라디칼이며,
Hh1은 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되고 단일 결합을 통해 함께 연결된 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 2개의 헤테로아릴기로 구성된 비스헤테로아릴 라디칼이며,
Ah1은 페닐 및 나프틸로 구성된 군에서 선택되는 아릴기, 및 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기로 구성된 아릴헤테로아릴 라디칼로서, 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ah1은 상기 헤테로아릴 부분을 통해 모분자 기에 결합되며,
Ha1은 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 구성된 군에서 선택되는 아릴기로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 아릴 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ha1은 상기 아릴 부분을 통해 모분자 기에 결합되며,
Ha2는 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 융합된 이환식 9- 또는 10-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 구성된 군에서 선택되는 아릴기로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 아릴 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ha2는 상기 아릴 부분을 통해 모분자 기에 결합되며,
Ha3은 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 3 또는 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 구성된 군에서 선택되는 아릴기로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 아릴 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ha3은 상기 아릴 부분을 통해 모분자 기에 결합되며,
R7은 히드록실 또는 Cyc1이고, 여기서
Cyc1은 하기 화학식 Ia의 고리계인 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염에 관한 것이다:
화학식 Ia
Figure 112007072006972-PCT00003
[상기 화학식에서,
A는 C(탄소)이고,
B는 C(탄소)이고,
R71은 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
R72는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
M은 A 및 B를 포함하여 고리 Ar2 또는 고리 Har2이고, 여기서
Ar2는 벤젠 고리이며,
Har2는 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5- 또는 6-원 불포화 헤테로 방향족 고리임].
본 발명은 또한 측면 A의 구체예인 제3 측면(측면 C)에서
R1은 수소, 1-4C-알킬, 할로겐 또는 1-4C-알콕시이고,
R2는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R3은 수소 또는 1-4C-알킬이며,
R4는 수소, 1-4C-알킬, 할로겐 또는 1-4C-알콕시이고,
R5는 수소, 1-4C-알킬, 할로겐 또는 1-4C-알콕시이며,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서
T1은 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
Q1은 R61 및/또는 R62로 치환되고, Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3 또는 Ah1이거나, 또는
Q1은 비치환되고, Ha2 또는 Ha3이고, 여기서
R61은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 히드록실, 트리플루오로메틸, 시아노, 할로겐, 완전히 또는 우세하게 불소 치환된 1-4C-알콕시 또는 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
R611은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R612는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소-티오모르폴리노, S,S-디옥소-티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라지노이고,
R62는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시 또는 할로겐이며,
Aa1은 페닐 및 나프틸로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고 단일 결합을 통해 함께 연결된 2개의 아릴기로 구성된 비스아릴 라디칼이며,
Hh1은 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며 단일 결합을 통해 함께 연결된 2개의 헤테로아릴기로 구성된 비스헤테로아릴 라디칼이며,
Ah1은 페닐 및 나프틸로 구성된 군에서 선택되는 아릴기, 및 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기로 구성된 아릴-헤테로아릴 라디칼로서, 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ah1은 상기 헤테로아릴 부분을 통해 모분자 기에 결합되고,
Ha1은 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 구성된 군에서 선택되는 아릴기로 구 성된 헤테로아릴아릴 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 아릴 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha1은 상기 아릴 부분을 통해 모분자 기에 결합되며,
Ha2는 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 융합된 이환식 9- 또는 10-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 구성된 군에서 선택되는 아릴기로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 아릴 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha2는 상기 아릴 부분을 통해 모분자 기에 결합되며,
Ha3은 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 3 또는 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 구성된 군에서 선택되는 아릴기로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 아릴 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha3은 상기 아릴 부분을 통해 모분자 기에 결합되며,
R7은 히드록실 또는 Cyc1이고, 여기서
Cyc1은 하기 화학식 Ia의 고리계인 것인 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염에 관한 것이다:
화학식 Ia
Figure 112007072006972-PCT00004
[상기 화학식에서,
A는 C(탄소)이고,
B는 C(탄소)이고,
R71은 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
R72는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
M은 A 및 B를 포함하여 고리 Ar2 또는 고리 Har2이고, 여기서
Ar2는 벤젠 고리이며,
Har2는 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5- 또는 6-원 불포화 헤테로 방향족 고리임].
1-4C-알킬은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 라디칼을 나타낸다. 언급할 수 있는 예로는 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 프로필, 이소프로필, 및 바람직하게는 에틸 및 메틸 라디칼이 있다.
2-4C-알킬은 2 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 라디칼을 나타낸다. 언급할 수 있는 예로는 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 프로필, 이소프로필, 및 바람직하게는 에틸 라디칼이 있다.
3-7C-시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸 있으며, 이 중에서 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸이 바람직하다.
3-7C-시클로알킬메틸은 상기 언급한 3-7C-시클로알킬 라디칼 중 하나로 치환된 메틸 라디칼을 의미한다. 언급할 수 있는 바람직한 예로는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸 및 시클로펜틸메틸 라디칼이 있다.
1-4C-알킬렌은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄형, 또는 특히 직쇄형 알킬렌 라디칼이다. 언급할 수 있는 예로는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(디메틸렌)(-CH2-CH2-), 트리메틸렌(-CH2-CH2-CH2-) 및 테트라메틸렌(-CH2-CH2-CH2-CH2-) 라디칼이 있다.
2-4C-알킬렌은 2 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄형, 또는 특히 직쇄형 알킬렌 라디칼이다. 언급할 수 있는 예로는 에틸렌(디메틸렌)(-CH2-CH2-), 트리메틸렌(-CH2-CH2-CH2-) 및 테트라메틸렌(-CH2-CH2-CH2-CH2-) 라디칼이 있다.
1-4C-알콕시는 산소 원자 이외에, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 라디칼을 포함하는 라디칼을 나타낸다. 언급할 수 있는 예로는 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 바람직하게는 에톡시 및 메톡시 라디칼이 있다.
완전히 또는 우세하게 불소 치환된 1-4C-알콕시는 예컨대 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시, 퍼플루오로에톡시, 1,2,2-트리플루오로에톡시, 및 특히 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시 및 디플루오로메톡시 라디칼이며, 이 중에서 디플루오로메톡시 라디칼이 바람직하다. 이러한 문맥에서 "우세하게"는 1-4C-알콕시기의 수소 원자 중 1/2 이상이 불소 원자로 치환됨을 의미한다.
1-4C-알콕시-1-4C-알킬은 상기 언급한 1-4C-알콕시 라디칼 중 하나로 치환된 상기 언급한 1-4C-알킬 라디칼 중 하나를 나타낸다. 언급할 수 있는 예로는 메톡시 메틸, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필 및 2-에톡시에틸 라디칼이 있다.
1-4C-알콕시-2-4C-알킬은 상기 언급한 1-4C-알콕시 라디칼 중 하나로 치환된 상기 언급한 2-4C-알킬 라디칼 중 하나를 나타낸다. 언급할 수 있는 예로는 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필 및 2-에톡시에틸 라디칼이 있다.
히드록시-1-4C-알킬은 히드록실로 치환된 상기 언급한 1-4C-알킬 라디칼 중 하나를 나타낸다. 언급할 수 있는 예로는 히드록시메틸 라디칼, 2-히드록시에틸 라디칼 또는 3-히드록시프로필 라디칼이 있다.
히드록시-2-4C-알킬은 히드록실로 치환된 상기 언급한 2-4C-알킬 라디칼 중 하나를 나타낸다. 언급할 수 있는 예로는 2-히드록시에틸 라디칼 또는 3-히드록시프로필 라디칼이 있다.
페닐-1-4C-알킬은 페닐 라디칼로 치환된 상기 언급한 1-4C-알킬 라디칼 중 하나를 나타낸다. 언급할 수 있는 예로는 벤질 및 페네틸 라디칼이 있다.
모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 라디칼은 질소 원자 이외에, 상기 언급한 1-4C-알킬 라디칼 중 1 또는 2 개를 포함한다. 바람직한 것은 디-1-4C-알킬아미노 라디칼, 특히 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 디이소프로필아미노 라디칼이다.
모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐 라디칼은 카르보닐기 이외에, 상기 언급한 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 라디칼 중 하나를 포함한다. 언급할 수 있는 예로는 N-메틸-, N,N-디메틸-, N-에틸-, N-프로필-, N,N-디에틸- 및 N-이소프로필아미노카르보닐 라디칼이 있으며, 이 중에서 N,N-디메틸아미노카르보닐 라디칼이 바람직하다.
모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노설포닐은 상기 언급한 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 라디칼 중 하나가 결합된 설포닐기를 나타낸다. 언급할 수 있는 예로는 메틸아미노설포닐, 디메틸아미노설포닐 및 에틸아미노설포닐 라디칼이 있으며, 이 중에서 N,N-디메틸아미노설포닐(디메틸설파모일) 라디칼[(CH3)2NS(O)2-]이 바람직하다.
1-4C-알킬카르보닐아미노 라디칼은 예컨대 프로피오닐아미노[C2H5C(O)NH-] 및 아세틸아미노(아세트아미도) 라디칼[CH3C(O)NH-]이다.
1-4C-알킬설포닐아미노 라디칼은 예컨대 에탄설포닐아미노(에틸설포닐아미노)(C2H5S(O)2NH-) 및 메탄설포닐아미노(메틸설포닐아미노) 라디칼[CH3S(O)2NH-]이다.
1-4C-알킬설포닐은 상기 언급한 1-4C-알킬 라디칼 중 하나가 결합된 설포닐기이다. 예로는 메탄설포닐(메틸설포닐) 라디칼(CH3SO2-)이 있다.
1-4C-알킬카르보닐은 상기 언급한 1-4C-알킬 라디칼 중 하나가 결합된 카르보닐기이다. 예로는 아세틸 라디칼(CH3CO-)이 있다.
단독으로 또는 다른 기의 부분으로서의 톨일은 o-톨일, m-톨일 및 p-톨일을 포함한다.
본 발명의 의미 내에서의 할로겐은 브롬, 또는 특히 염소 또는 불소이다.
Aa1은 페닐 및 나프틸로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고 단일 결합을 통 해 함께 연결된 2개의 아릴기로 구성된 비스아릴 라디칼이다.
Aa1은 비페닐 라디칼, 예컨대 1,1'-비페닐-4-일 또는 1,1'-비페닐-3-일 라디칼을 포함할 수 있으며, 이에 한정되지 않는다.
Aa1의 R61-치환된 유도체의 비제한적인 예로는 하기 라디칼, 예컨대 2'-(R61)-1,1'-비페닐-3-일, 2'-(R61)-1,1'-비페닐-4-일, 또는 특히 3'-(R61)-1,1'-비페닐-3-일 또는 3'-(R61)-1,1'-비페닐-4-일, 또는 더 특히 4'-(R61)-1,1'-비페닐-3-일 또는 4'-(R61)-1,1'-비페닐-4-일을 언급할 수 있다:
Figure 112007072006972-PCT00005
상기 화학식들에서, 치환체 R61은 벤젠 고리가 페닐 라디칼에 결합된 결합 위치에 따라서 오르토, 또는 특히 메타 또는 파라 위치에 부착될 수 있다.
예시적인 R61 치환된 Aa1 라디칼로서 더 상세하게는 예컨대 3'-(R61)-1,1'-비페닐-3-일, 3'-(R61)-1,1'-비페닐-4-일, 4'-(R61)-1,1'-비페닐-3-일 또는 4'-(R61)-1,1'-비페닐-4-일[여기서 R61은 -T2-N(R611)R612이고, 여기서 T2는 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고, R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 모르폴리노 또는 4N-메틸-피페라지노 또는 피페리디노 또는 피롤리디노 라디칼을 형성함]; 예컨대 3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-4-일, 3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-3-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-4-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-3-일, 3'-(모르폴린-4-일-메틸)-비페닐-3-일, 4'-(모르폴 린-4-일-메틸)-비페닐-3-일, 3'-(모르폴린-4-일-메틸)-비페닐-4-일, 4'-(모르폴린-4-일-메틸)-비페닐-4-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로필)-비페닐-3-일 및 4'-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-비페닐-3-일에서 선택되는 임의의 하나를 언급할 수 있다.
추가의 예시적인 R61-치환된 Aa1 라디칼로서 더 상세하게는 예컨대 2'-(R61)-1,1'-비페닐-3-일, 2'-(R61)-1,1'-비페닐-4-일, 3'-(R61)-1,1'-비페닐-3-일, 3'-(R61)-1,1'-비페닐-4-일, 4'-(R61)-1,1'-비페닐-3-일 또는 4'-(R61)-1,1'-비페닐-4-일[여기서 R61은 -T2-N(R611)R612이고, 여기서 T2는 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고, R611 및 R612는 모두 메틸임]; 예컨대 2'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-일, 4'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-일, 2'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-일, 4'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-일, 3'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-일 및 3'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-일에서 선택되는 임의의 하나를 언급할 수 있다.
추가의 예시적인 R61-치환된 Aa1 라디칼로서 더 상세하게는 예컨대 2'-(R61)-1,1'-비페닐-3-일, 2'-(R61)-1,1'-비페닐-4-일, 3'-(R61)-1,1'-비페닐-3-일, 3'-(R61)-1,1'-비페닐-4-일, 4'-(R61)-1,1'-비페닐-3-일 또는 4'-(R61)-1,1'-비페닐-4-일[여기서 R61은 -T2-N(R611)R612이고, 여기서 T2는 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고, R611은 수소, 시클로프로필, 시클로펜틸, 2-메톡시에틸, 아세틸 또는 메틸설포닐이며, R612는 수소임]; 예컨대 R611은 시클로프로필 또는 2-메톡시에틸이고, R612는 수소인 것, 예컨대 4'-(2-메톡시-에틸아미노)메틸-비페닐-3-일 및 4'-시클로프로필아미노메틸-비페닐-3-일에서 선택되는 임의의 것, 또는 R611은 수소, 시클로펜틸, 아세틸 또는 메틸설포닐이며, R612는 수소인 것, 예컨대 4'-아 미노메틸-비페닐-3-일, 4'-아미노메틸-비페닐-4-일, 4'-(아세틸아미노)-메틸-비페닐-4-일, 4'-(메틸설포닐아미노)-메틸-비페닐-4-일, 3'-(아세틸아미노)-메틸-비페닐-3-일, 3'-(메틸설포닐아미노)-메틸-비페닐-3-일 및 4'-시클로펜틸아미노메틸-비페닐-4-일에서 선택되는 임의의 하나를 언급할 수 있다.
추가의 예시적인 R61-치환된 Aa1 라디칼로서 더 상세하게는 예컨대 3'-(R61)-1,1'-비페닐-3-일, 3'-(R61)-1,1'-비페닐-4-일, 4'-(R61)-1,1'-비페닐-3-일 또는 4'-(R61)-1,1'-비페닐-4-일[여기서 R61은 -O-T3-N(R613)R614이고, 여기서 T3은 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고, R613 및 R614는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 모르폴리노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노 또는 피페리디노 라디칼을 형성함]; 예컨대 4'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-비페닐-3-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-비페닐-3-일, 4'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-비페닐-3-일, 4'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시]-비페닐-3-일, 3'-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시]-비페닐-4-일, 4'-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시]-비페닐-4-일, 3'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시]-비페닐-4-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-비페닐-4-일, 3'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-비페닐-4-일, 3'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-비페닐-4-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-비페닐-4-일, 4'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-비페닐-4-일, 4'-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-비페닐-4-일 및 3'-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-비페닐-4-일에서 선택되는 임의의 하나를 언급할 수 있다.
추가의 예시적인 R61-치환된 Aa1 라디칼로서 더 상세하게는 예컨대 3'-(R61)-1,1'-비페닐-3-일, 3'-(R61)-1,1'-비페닐-4-일, 4'-(R61)-1,1'-비페닐-3-일 또는 4'-(R61)-1,1'-비페닐-4-일[여기서 R61은 -O-T5-Het4이고, 여기서 T5는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고, Het4는 1-메틸-피페리딘-4-일임]; 예컨대 4'-(2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시)-비페닐-4-일을 언급할 수 있다.
추가의 예시적인 R61-치환된 Aa1 라디칼로서 더 상세하게는 예컨대 2'-(R61)-1,1'-비페닐-3-일, 2'-(R61)-1,1'-비페닐-4-일, 3'-(R61)-1,1'-비페닐-3-일, 3'-(R61)-1,1'-비페닐-4-일, 4'-(R61)-1,1'-비페닐-3-일 또는 4'-(R61)-1,1'-비페닐-4-일[여기서 R61은 메틸설포닐아미노, N,N-디메틸아미노설포닐, 아세트아미도, 히드록시메틸, 아미노, 디메틸아미노, 모르폴리노, 히드록실, 트리플루오로메틸 또는 메톡시임]; 예컨대 R61은 메틸설포닐아미노, N,N-디메틸아미노설포닐, 아세트아미도 또는 히드록시메틸인 것, 예컨대 2'-메틸설포닐아미노-비페닐-4-일, 3'-메틸설포닐아미노-비페닐-4-일, 4'-메틸설포닐아미노-비페닐-4-일, 4'-메틸설포닐아미노-비페닐-3-일, 4'-디메틸설파모일-비페닐-4-일, 3'-아세트아미도-비페닐-4-일, 4'-아세트아미도-비페닐-4-일 및 3'-히드록시메틸-비페닐-4-일에서 선택되는 임의의 것, 또는 R61은 아미노, 디메틸아미노, 모르폴리노, 히드록실, 트리플루오로메틸 또는 메톡시인 것, 예컨대 3'-아미노-비페닐-4-일, 4'-모르폴린-4-일-비페닐-4-일, 4'-히드록시-비페닐-4-일, 3'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일, 3'-디메틸아미노-비페닐-4-일 및 4'-메톡시-비페닐-4-일에서 선택되는 임의의 하나를 언급할 수 있다.
추가의 예시적인 R61-치환된 Aa1 라디칼로서 더 상세하게는 예컨대 2'-(R61)-1,1'-비페닐-3-일, 2'-(R61)-1,1'-비페닐-4-일, 3'-(R61)-1,1'-비페닐-3-일, 3'-(R61)-1,1'-비페닐-4-일, 4'-(R61)-1,1'-비페닐-3-일 또는 4'-(R61)-1,1'-비페닐-4-일[여기서 R61은 -C(O)-N(H)-T3-N(R613)R614이고, 여기서 T3은 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고, R613 및 R614는 모두 메틸임]; 예컨대 3'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-카르보닐]-비페닐-4-일, 4'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-카르보닐]-비페닐-4-일 및 4'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-카르보닐]-비페닐-3-일에서 선택되는 임의의 하나를 언급할 수 있다.
R61-치환된 Aa1 라디칼의 예는 3'-(R61)-1,1'-비페닐-3-일[여기서 R61은 3-모르폴린-4-일-프로필, 2-모르폴린-4-일-에틸, 모르폴린-4-일-메틸, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸, (4-메틸-피페라진-1-일)-메틸, 3-피롤리딘-1-일-프로필, 2-피롤리딘-1-일-에틸, 피롤리딘-1-일-메틸, 3-피페리딘-1-일-프로필, 2-피페리딘-1-일-에틸, 피페리딘-1-일-메틸, 3-모르폴린-4-일-프로폭시, 2-모르폴린-4-일-에톡시, 3-피롤리딘-1-일-프로폭시, 2-피롤리딘-1-일-에톡시, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시, 3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시, 2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시, 3-피페리딘-1-일-프로폭시, 2-피페리딘-1-일-에톡시, 디메틸아미노메틸, 2-디메틸아미노-에틸, 3-디메틸아미노-프로필, 메틸설포닐아미노, 디메틸설파모일, 아세트아미도, 아미노, 디메틸아미노, 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 4-메틸-피페라지노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 메톡시, (2-디메틸아미노-에틸아미노)-카르보닐, (2-메톡시-에틸아미노)메틸, 아미노메틸, 아세틸아미노-메틸, 메틸설포닐아미노-메틸, 시클로펜틸아미노메틸, 시클로프로필아미노메틸 및 히드록시메틸로 구성된 군 GAa1에서 선택되는 임의의 하나임]일 수 있다.
R61-치환된 Aa1 라디칼의 다른 예는 3'-(R61)-1,1'-비페닐-4-일(여기서 R61은 상기 설명한 기 GAa1에서 선택되는 임의의 하나임)일 수 있다.
R61-치환된 Aa1 라디칼의 다른 예는 4'-(R61)-1,1'-비페닐-3-일(여기서 R61은 상기 설명한 기 GAa1에서 선택되는 임의의 하나임)일 수 있다.
R61-치환된 Aa1 라디칼의 다른 예는 4'-(R61)-1,1'-비페닐-4-일(여기서 R61은 상기 설명한 기 GAa1에서 선택되는 임의의 하나임)일 수 있다.
특정하게는, 예시적인 R61-치환된 Aa1 라디칼로서 예컨대 3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-4-일, 3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-3-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-4-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-3-일, 3'-(모르폴린-4-일-메틸)-비페닐-3-일, 4'-(모르폴린-4-일-메틸)-비페닐-3-일, 3'-(모르폴린-4-일-메틸)-비페닐-4-일, 4'-(모르폴린-4-일-메틸)-비페닐-4-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로필)-비페닐-3-일, 4'-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-비페닐-3-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-비페닐-3-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-비페닐-3-일, 4'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-비페닐-3-일, 4'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시]-비페닐-3-일, 3'-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시]-비페닐-4-일, 4'-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시]-비페닐-4-일, 3'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시]-비페닐-4-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-비페닐-4-일, 3'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-비페닐-4-일, 3'-(2- 모르폴린-4-일-에톡시)-비페닐-4-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-비페닐-4-일, 4'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-비페닐-4-일, 4'-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-비페닐-4-일, 3'-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-비페닐-4-일, 4'-(2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시)-비페닐-4-일2'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-일, 4'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-일, 2'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-일, 4'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-일, 3'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-일, 3'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-일, 3'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-카르보닐]-비페닐-4-일, 4'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-카르보닐]-비페닐-4-일, 4'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-카르보닐]-비페닐-3-일, 2'-메틸설포닐아미노-비페닐-4-일, 3'-메틸설포닐아미노-비페닐-4-일, 4'-메틸설포닐아미노-비페닐-4-일, 4'-메틸설포닐아미노-비페닐-3-일, 4'-디메틸설파모일-비페닐-4-일, 3'-아세트아미도-비페닐-4-일, 4'-아세트아미도-비페닐-4-일, 3'-아미노-비페닐-4-일, 4'-모르폴린-4-일-비페닐-4-일, 4'-히드록시-비페닐-4-일, 3'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일 및 4'-메톡시-비페닐-4-일, 4'-(2-메톡시-에틸아미노)메틸-비페닐-3-일, 4'-아미노메틸-비페닐-3-일, 4'-아미노메틸-비페닐-4-일, 4'-(아세틸아미노)-메틸-비페닐-4-일, 4'-(메틸설포닐아미노)-메틸-비페닐-4-일, 3'-(아세틸아미노)-메틸-비페닐-3-일, 3'-(메틸설포닐아미노)-메틸-비페닐-3-일, 4'-시클로펜틸아미노메틸-비페닐-4-일, 4'-시클로프로필아미노메틸-비페닐-3-일 및 3'-히드록시메틸-비페닐-4-일에서 선택되는 임의의 하나를 명백하게 언급할 수 있다.
더욱 특정하게는, 예시적인 R61-치환된 Aa1 라디칼로서 예컨대 4'-(2-모르폴 린-4-일-에틸)-비페닐-3-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-비페닐-3-일, 4'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-비페닐-3-일 및 4'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-일에서 선택되는 임의의 하나를 더욱 명백하게 언급할 수 있다.
Hh1은 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고 단일 결합을 통해 함께 연결된 2개의 헤테로아릴기로 구성된 비스헤테로아릴 라디칼이다.
Hh1은 비티오페닐, 예컨대 티오펜-3-일-티오페닐 또는 티오펜-2-일-티오페닐, 비피리딜, 피라졸일-피리디닐, 예컨대 피라졸-1-일-피리디닐 또는 6-(피라졸-4-일)-피리딘-3-일과 같은 피라졸-4-일-피리디닐, 이미다졸일-피리디닐, 예컨대 이미다졸-1-일-피리디닐, 피라졸일-티오페닐, 예컨대 5-(피라졸-4-일)-티오펜-2-일과 같은 피라졸-4-일-티오페닐 또는 피리디닐-티오페닐 라디칼, 예컨대 피리딘-2-일-티오페닐, 피리딘-3-일-티오페닐 또는 5-(피리딘-2-일)-티오펜-2-일 또는 5-(피리딘-4-일)-티오펜-2-일과 같은 피리딘-4-일-티오페닐 또는 티아졸일-티오페닐, 예컨대 5-(티아졸-4-일)-티오펜-2-일과 같은 티아졸-4-일-티오페닐 또는 6-(티아졸-4-일)-피리딘-3-일과 같은 티아졸일-피리디닐 라디칼을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
특정 구체예에서, 예시적인 Hh1 라디칼은 피리디닐-티오페닐, 예컨대 5-(피리딘-4-일)-티오펜-2-일을 포함할 수 있다.
다른 특정 구체예에서, 예시적인 Hh1 라디칼은 피라졸일-티오페닐, 예컨대 5-(피라졸-4-일)-티오펜-2-일을 포함할 수 있다.
다른 특정 구체예에서, 예시적인 Hh1 라디칼은 비피리딜, 예컨대 2,4'-비피리딜-5-일을 포함할 수 있다.
다른 특정 구체예에서, 예시적인 Hh1 라디칼은 티아졸일-티오페닐, 예컨대 5-(티아졸-4-일)-티오펜-2-일을 포함할 수 있다.
다른 특정 구체예에서, 예시적인 Hh1 라디칼은 피라졸일-피리디닐, 예컨대 6-(피라졸-4-일)-피리딘-3-일을 포함할 수 있다.
다른 특정 구체예에서, 예시적인 Hh1 라디칼은 티아졸일-피리디닐, 예컨대 6-(티아졸-4-일)-피리딘-3-일을 포함할 수 있다.
Hh1의 R61-치환된 유도체의 비제한적인 예로는 [1N-(1-4C-알킬)-피라졸일]-티오페닐, 예컨대 5-[1N-(1-2C-알킬)-피라졸-4-일]-티오펜-2-일, 예컨대 5-(1N-메틸-피라졸-4-일)-티오펜-2-일과 같은 [1N-(1-4C-알킬)-피라졸-4-일]-티오페닐을 언급할 수 있다.
또한, Hh1의 R61-치환된 유도체의 비제한적인 예로는 [1N-(1-4C-알킬)-피라졸일]-피리디닐, 예컨대 [1N-(1-4C-알킬)-피라졸-4-일]-피리디닐 또는 6-[1N-(1-2C-알킬)-피라졸-4-일]-피리딘-3-일, 예컨대 6-(1N-메틸-피라졸-4-일)-피리딘-3-일과 같은 6-[1N-(1-4C-알킬)-피라졸일]-피리딘-3-일을 언급할 수 있다.
또한, Hh1의 R61-치환된 유도체의 비제한적인 예로는 예컨대 하기 라디칼과 같은 [(R61)-피리디닐]-티오페닐, 예컨대 [2-(R61)-피리딘-4-일]-티오페닐 또는 [6-(R61)-피리딘-3-일]-티오페닐, 예컨대 5-[2-(R61)-피리딘-4-일]-티오펜-2-일 또 는 5-[6-(R61)-피리딘-3-일]-티오펜-2-일을 언급할 수 있다:
Figure 112007072006972-PCT00006
상기 화학식들에서, 치환체 R61은 피리디닐 고리가 티오페닐 라디칼에 결합된 결합 위치에 따라서 오르토, 또는 특히 메타 또는 파라 위치에 부착될 수 있다.
또한, Hh1의 R61-치환된 유도체의 비제한적인 예로는 예컨대 하기 라디칼과 같은 [(R61)-티아졸일]-티오페닐, 예컨대 [2-(R61)-티아졸-4-일]-티오페닐, 예컨대 5-[2-(R61)-티아졸-4-일]-티오펜-2-일을 언급할 수 있다:
Figure 112007072006972-PCT00007
Hh1의 R61-치환된 유도체의 비제한적인 예로는 예컨대 하기 라디칼과 같은 [(R61)-피리디닐]-피리디닐, 예컨대 [2-(R61)-피리딘-4-일]-피리디닐 또는 [6-(R61)-피리딘-3-일]-피리디닐 또는 6-[(R61)-피리디닐]-피리딘-3-일, 예컨대 6-[2-(R61)-피리딘-4-일]-피리딘-3-일[즉, 2'-(R61)-2,4'-비피리딜-5-일] 또는 6-[6-(R61)-피리딘-3-일]-피리딘-3-일[즉, 6'-(R61)-2,3'-비피리딜-5-일]을 언급할 수 있다:
Figure 112007072006972-PCT00008
상기 화학식들에서, 치환체 R61은 말단 피리디닐 고리가 다른 피리디닐 라디 칼에 결합된 결합 위치에 따라서 오르토, 또는 특히 메타 또는 파라 위치에 부착될 수 있다.
예시적인 R61-치환된 Hh1 라디칼로는 더 상세하게는 예컨대 5-[2-(R61)-피리딘-4-일]-티오펜-2-일 또는 5-[6-(R61)-피리딘-3-일]-티오펜-2-일[여기서 R61은 -T2-N(R611)R612이고, 여기서 T2는 결합이고, R611 및 R612는 모두 수소이거나, 또는 R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 모르폴리노 또는 4N-메틸-피페라지노 또는 피페리디노 또는 피롤리디노 라디칼을 형성함]; 예컨대 5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-티오펜-2-일을 언급할 수 있다.
추가의 예시적인 R61-치환된 Hh1 라디칼로는 더 상세하게는 예컨대 2'-(R61)-2,4'-비피리딜-5-일 또는 6'-(R61)-2,3'-비피리딜-5-일[여기서 R61은 -T2-N(R611)R612이고, 여기서 T2는 결합이고, R611 및 R612는 모두 수소이거나, 또는 R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 모르폴리노, 4N-메틸-피페라지노, 피페리디노 또는 피롤리디노 라디칼을 형성함]; 예컨대 2'-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,4'-비피리딜-5-일이 있다.
특정하게는, 예시적인 R61-치환된 Hh1 라디칼로는 예컨대 5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-티오펜-2-일, 5-(1N-메틸-피라졸-4-일)-티오펜-2-일, 2'-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,4'-비피리딜-5-일, 5-(2-메틸-티아졸-4-일)-티오펜-2-일 및 6-(1N-메틸-피라졸-4-일)-피리딘-3-일에서 선택되는 임의의 하나를 명백하게 언급할 수 있다.
더욱 특정하게는, 예시적인 R61-치환된 Hh1 라디칼로는 예컨대 5-[2-(4-메틸 -피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-티오펜-2-일을 더욱 명백하게 언급할 수 있다.
Ah1은 페닐 및 나프틸로 구성된 군에서 선택되는 아릴기, 및 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기로 구성된 아릴헤테로아릴 라디칼로서, 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ah1은 상기 헤테로아릴 부분을 통해 모분자 기에 결합된다.
Ah1은 페닐-티오페닐, 예컨대 5-페닐-티오펜-2-일, 또는 페닐-피리딜, 예컨대 6-페닐-피리딘-3-일 라디칼을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
특정 구체예에서, 예시적인 Ah1 라디칼은 페닐-티오페닐, 예컨대 5-(페닐)-티오펜-2-일을 포함한다.
추가의 특정 구체예에서, 예시적인 Ah1 라디칼은 페닐-피리디닐, 예컨대 6-(페닐)-피리딘-3-일을 포함할 수 있다.
Ah1의 R61-치환된 유도체의 비제한적인 예로는 예컨대 하기 라디칼과 같은 [(R61)-페닐]-티오페닐, 예컨대 [3-(R61)-페닐]-티오페닐 또는 [4-(R61)-페닐]-티오페닐, 예컨대 5-[3-(R61)-페닐]-티오펜-2-일 또는 5-[4-(R61)-페닐]-티오펜-2-일과 같은 을 언급할 수 있다:
Figure 112007072006972-PCT00009
상기 화학식들에서, 치환체 R61은 페닐 고리가 티오페닐 라디칼에 결합된 결합 위치에 따라서 오르토, 또는 특히 메타 또는 파라 위치에 부착될 수 있다.
Ah1의 R61-치환된 유도체의 추가의 비제한적인 예로는 예컨대 하기 라디칼과 같은 [(R61)-페닐]-피리디닐, 예컨대 [3-(R61)-페닐]-피리디닐 또는 [4-(R61)-페닐]-피리디닐 또는 6-[(R61)-페닐]-피리딘-3-일, 예컨대 6-[3-(R61)-페닐]-피리딘-3-일 또는 6-[4-(R61)-페닐]-피리딘-3-일을 언급할 수 있다:
Figure 112007072006972-PCT00010
상기 화학식들에서, 치환체 R61은 페닐 고리가 피리디닐 라디칼에 결합된 결합 위치에 따라서 오르토, 또는 특히 메타 또는 파라 위치에 부착될 수 있다.
예시적인 R61-치환된 Ah1 라디칼로는 더 상세하게는 예컨대 5-[3-(R61)-페닐]-티오펜-2-일 또는 5-[4-(R61)-페닐]-티오펜-2-일[여기서 R61은 -T2-N(R611)R612이고, 여기서 T2는 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고, R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 모르폴리노 또는 4N-메틸-피페라지노 또는 피페리디노 또는 피롤리디노 라디칼을 형성함]; 예컨대 5-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(모르폴린-4-일-메틸)-페닐]-티오펜-2-일 및 5-[3-(모르폴린-4-일-메틸)-페닐]-티오펜-2-일에서 선택되는 임의의 하나를 언급할 수 있다.
추가의 예시적인 R61-치환된 Ah1 라디칼로는 더 상세하게는 예컨대 5-[3-(R61)-페닐]-티오펜-2-일 또는 5-[4-(R61)-페닐]-티오펜-2-일[여기서 R61은 -T2-N(R611)R612이고, 여기서 T2는 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고, R611 및 R612는 모두 메틸임]; 예컨대 5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일 및 5-(3- 디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일에서 선택되는 임의의 하나를 언급할 수 있다.
추가의 예시적인 R61-치환된 Ah1 라디칼로는 더 상세하게는 예컨대 5-[3-(R61)-페닐]-티오펜-2-일 또는 5-[4-(R61)-페닐]-티오펜-2-일[여기서 R61은 -T2-N(R611)R612이고, 여기서 T2는 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고, R611은 수소, 시클로프로필, 시클로펜틸, 2-메톡시에틸, 아세틸 또는 메틸설포닐이며, R612는 수소임]; 예컨대 5-(3-아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일, 5-[3-(아세틸아미노)-메틸-페닐]-티오펜-2-일 및 5-[3-(메틸설포닐아미노)-메틸-페닐]-티오펜-2-일에서 선택되는 임의의 하나를 언급할 수 있다.
추가의 예시적인 R61-치환된 Ah1 라디칼로는 더 상세하게는 예컨대 5-[3-(R61)-페닐]-티오펜-2-일 또는 5-[4-(R61)-페닐]-티오펜-2-일[여기서 R61은 메틸설포닐아미노, N,N-디메틸아미노설포닐, 아세트아미도, 히드록시메틸, 아미노, 디메틸아미노, 모르폴리노, 히드록실, 트리플루오로메틸 또는 메톡시임]; 예컨대 5-(4-디메틸설파모일-페닐)-티오펜-2-일을 언급할 수 있다.
추가의 예시적인 R61-치환된 Ah1 라디칼로는 더 상세하게는 예컨대 5-[3-(R61)-페닐]-티오펜-2-일 또는 5-[4-(R61)-페닐]-티오펜-2-일[여기서 R61은 -O-T3-N(R613)R614이고, 여기서 T3은 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고, R613 및 R614는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 모르폴리노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노 또는 피페리디노 라디칼을 형성함]; 예컨대 5-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-티오펜-2-일 및 5-[4-(2-피롤리딘-1- 일-에톡시)-페닐]-티오펜-2-일에서 선택되는 임의의 하나를 언급할 수 있다.
추가의 예시적인 R61-치환된 Ah1 라디칼로는 더 상세하게는 예컨대 6-[3-(R61)-페닐]-피리딘-3-일 또는 6-[4-(R61)-페닐]-피리딘-3-일[여기서 R61은 -T2-N(R611)R612이고, 여기서 T2는 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고, R611 및 R612는 모두 메틸임]; 예컨대 6-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-피리딘-3-일 및 6-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-피리딘-3-일에서 선택되는 임의의 하나를 언급할 수 있다.
추가의 예시적인 R61-치환된 Ah1 라디칼로는 더 상세하게는 예컨대 6-[3-(R61)-페닐]-피리딘-3-일 또는 6-[4-(R61)-페닐]-피리딘-3-일[여기서 R61은 -O-T3-N(R613)R614이고, 여기서 T3은 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고, R613 및 R614는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노 라디칼을 형성함]; 예컨대 6-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-피리딘-3-일을 언급할 수 있다.
R61-치환된 Ah1 라디칼의 예는 [4-(R61)-페닐]-피리디닐, 예컨대 6-[4-(R61)-페닐]-피리딘-3-일[여기서 R61은 3-모르폴린-4-일-프로필, 2-모르폴린-4-일-에틸, 모르폴린-4-일-메틸, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸, (4-메틸-피페라진-1-일)-메틸, 3-피롤리딘-1-일-프로필, 2-피롤리딘-1-일-에틸, 피롤리딘-1-일-메틸, 3-피페리딘-1-일-프로필, 2-피페리딘-1-일-에틸, 피페리딘-1-일-메틸, 3- 모르폴린-4-일-프로폭시, 2-모르폴린-4-일-에톡시, 3-피롤리딘-1-일-프로폭시, 2-피롤리딘-1-일-에톡시, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시, 3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시, 2-(1- 메틸-피페리딘-4-일)-에톡시, 3-피페리딘-1-일-프로폭시, 2-피페리딘-1-일-에톡시, 디메틸아미노메틸, 2-디메틸아미노-에틸, 3-디메틸아미노-프로필, 메틸설포닐아미노, 디메틸설파모일, 아세트아미도, 아미노, 디메틸아미노, 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 4-메틸-피페라지노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 메톡시, (2-디메틸아미노-에틸아미노)-카르보닐, (2-메톡시-에틸아미노)메틸, 아미노메틸, 아세틸아미노-메틸, 메틸설포닐아미노-메틸, 시클로펜틸아미노메틸, 시클로프로필아미노메틸 및 히드록시 메틸로 구성된 기 GAh1에서 선택되는 임의의 하나임]일 수 있다.
R61-치환된 Ah1 라디칼의 다른 예는 [3-(R61)-페닐]-피리디닐, 예컨대 6-[3-(R61)-페닐]-피리딘-3-일(여기서 R61은 상기 나타낸 기 GAh1에서 선택되는 임의의 하나임)일 수 있다.
R61-치환된 Ah1 라디칼의 다른 예는 [4-(R61)-페닐]-티오페닐, 예컨대 5-[4-(R61)-페닐]-티오펜-2-일(여기서 R61은 상기 나타낸 기 GAh1에서 선택되는 임의의 하나임)일 수 있다.
R61-치환된 Ah1 라디칼의 다른 예는 [3-(R61)-페닐]-티오페닐, 예컨대 5-[3-(R61)-페닐]-티오펜-2-일(여기서 R61은 상기 나타낸 기 GAh1에서 선택되는 임의의 하나임)일 수 있다.
특정하게는, 예시적인 R61-치환된 Ah1 라디칼로는 예컨대 5-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(모르폴린-4-일-메틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5- [3-(모르폴린-4-일-메틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-티오펜-2-일, 5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일, 5-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일, 6-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-피리딘-3-일, 6-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-피리딘-3-일 및 6-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-피리딘-3-일, 5-(3-아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일, 5-[3-(아세틸아미노)-메틸-페닐]-티오펜-2-일, 5-[3-(메틸설포닐아미노)-메틸-페닐]-티오펜-2-일 및 5-(4-디메틸설파모일-페닐)-티오펜-2-일에서 선택되는 임의의 하나를 명백하게 언급할 수 있다.
더욱 특정하게는, 예시적인 R61-치환된 Ah1 라디칼로는 예컨대 5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일을 명백하게 언급할 수 있다.
라디칼 Hh1 및 Ah1 각각은 고리 탄소 원자를 통해 부분 T1에 결합된다고 설명할 수 있다.
Ha1은 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 구성된 군에서 선택되는 아릴기로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 아릴 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha1은 상기 아릴 부분을 통해 모분자 기에 결합된다.
상기 Ha1 라디칼의 특정 구체예로는 헤테로아릴-페닐 라디칼, 특히 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼을 들 수 있다.
Ha1은 푸라닐-페닐, 티오페닐-페닐, 피라졸일-페닐, 예컨대 피라졸-1-일-페닐 또는 피라졸-4-일-페닐, 이미다졸일-페닐, 예컨대 이미다졸-1-일-페닐, 이속사졸일-페닐 또는 피리디닐-페닐 라디칼 또는 티아졸일-페닐, 예컨대 티아졸-4-일-페닐 라디칼을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
특정 구체예에서, 예시적인 Ha1 라디칼은 피라졸일-페닐, 예컨대 3-(피라졸일)-페닐 또는 4-(피라졸일)-페닐을 포함할 수 있다.
추가의 특정 구체예에서, 예시적인 Ha1 라디칼은 피리디닐-페닐, 예컨대 4-(피리디닐)-페닐 또는 3-(피리디닐)-페닐을 포함할 수 있다.
추가의 특정 구체예에서, 예시적인 Ha1 라디칼은 이속사졸일-페닐, 예컨대 4-(이속사졸일)-페닐 또는 3-(이속사졸일)-페닐을 포함할 수 있다.
추가의 특정 구체예에서, 예시적인 Ha1 라디칼은 티아졸일-페닐, 예컨대 4-(티아졸일)-페닐 또는 3-(티아졸일)-페닐을 포함할 수 있다.
추가의 특정 구체예에서, 예시적인 Ha1 라디칼은 3-(피라졸-1-일)-페닐, 4-(피라졸-1-일)-페닐, 4-(피리딘-4-일)-페닐, 3-(피리딘-4-일)-페닐, 4-(피리딘-3-일)-페닐, 3-(피리딘-3-일)-페닐, 4-(이속사졸-4-일)-페닐, 3-(이속사졸-4-일)-페닐, 3-(피라졸-4-일)-페닐 또는 4-(피라졸-4-일)-페닐을 포함할 수 있다.
Ha1의 R61-치환된 유도체의 비제한적인 예로는 [1N-(1-4C-알킬)-피라졸일]-페닐, 예컨대 [1N-(1-4C-알킬)-피라졸-4-일]-페닐, 예컨대 3-[1N-(1-2C-알킬)-피라졸-4-일]-페닐 또는 4-[1N-(1-2C-알킬)-피라졸-4-일]-페닐, 예컨대 3-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐 또는 4-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐을 언급할 수 있다.
Ha1의 R61- 및/또는 R62-치환된 유도체의 비제한적인 예로는 (메틸-이속사졸일)-페닐 또는 (디메틸-이속사졸일)-페닐, 예컨대 3-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐 또는 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐을 언급할 수 있다.
Ha1의 R61-치환된 유도체의 다른 비제한적인 예로는 예컨대 하기 라디칼과 같은 [(R61)-피리디닐]-페닐, 예컨대 3-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐, 4-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐, 3-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐 또는 4-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐을 언급할 수 있다:
Figure 112007072006972-PCT00011
상기 화학식들에서, 치환체 R61은 피리디닐 고리가 페닐 라디칼에 결합된 결합 위치에 따라서 오르토, 또는 특히 메타 또는 파라 위치에 부착될 수 있다.
예시적인 R61-치환된 Ha1 라디칼로는 더 상세하게는 예컨대 3-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐, 4-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐, 3-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐 또는 4-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐[여기서 R61은 -T2-N(R611)R612이고, 여기서 T2는 결합이고, R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 모르폴리노 또는 4N-메틸-피페라지노 또는 피페리디노 또는 피롤리디노 라디칼을 형성함]; 예컨대 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-페닐 및 3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-페닐에서 선택되는 임의의 것이 있다.
추가의 예시적인 R61-치환된 Ha1 라디칼로는 더 상세하게는 예컨대 3-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐, 4-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐, 3-[6-(R61)-피리딘-3- 일]-페닐 또는 4-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐[여기서 R61은 -T2-N(R611)R612이고, 여기서 T2는 결합이고, R611 및 R612는 모두 수소임]; 예컨대 4-[6-아미노-피리딘-3-일]-페닐 및 3-[6-아미노-피리딘-3-일]-페닐에서 선택되는 임의의 것을 언급할 수 있다.
추가의 예시적인 R61-치환된 Ha1 라디칼로는 더 상세하게는 예컨대 3-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐, 4-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐, 3-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐 또는 4-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐(여기서 R61은 메톡시임); 예컨대 4-[6-메톡시-피리딘-3-일]-페닐 및 3-[6-메톡시-피리딘-3-일]-페닐에서 선택되는 임의의 것을 언급할 수 있다.
특정하게는, 예시적인 R61-치환된 Ha1 라디칼로는 예컨대 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-페닐, 3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-페닐, 4-[6-아미노-피리딘-3-일]-페닐, 3-[6-아미노-피리딘-3-일]-페닐, 4-[6-메톡시-피리딘-3-일]-페닐, 3-[6-메톡시-피리딘-3-일]-페닐, 3-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 4-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 및 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐에서 선택되는 임의의 하나를 명백하게 언급할 수 있다.
더욱 특정하게는, 예시적인 R61-치환된 Ha1 라디칼로는 예컨대 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-페닐, 3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-페닐, 4-[6-아미노-피리딘-3-일]-페닐, 및 4-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐에서 선택되는 임의의 하나를 명백하게 언급할 수 있다.
라디칼 Hh1, Ah1 및 Ha1의 부분으로서, 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 상기 언급한 헤테로아릴기는 예컨대 5-원 헤테로아릴 라디칼, 피롤일, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 이미다졸일 및 피라졸일, 및 6-원 헤테로아릴 라디칼, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
Ha2는 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 융합된 이환식 9- 또는 10-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 구성된 군에서 선택되는 아릴기로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 아릴 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha2는 상기 아릴 부분을 통해 모분자 기에 결합된다.
상기 Ha2 라디칼의 특정 구체예로는 헤테로아릴-페닐 라디칼, 특히 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼을 들 수 있다.
상기 Ha2 라디칼의 다른 특정 구체예로는 헤테로아릴-페닐 라디칼, 특히 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼(여기서 헤테로 아릴 부분은 벤젠 고리를 포함함)을 들 수 있다.
상기 Ha2 라디칼의 다른 특정 구체예로는 헤테로아릴-페닐 라디칼, 특히 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼(여기서 헤테로아릴 부분은 벤젠 고리를 포함하고, 헤테로아릴 부분은 상기 벤젠 고리를 통해 페닐 부분에 결합됨)을 들 수 있다.
Ha2는 인돌일-페닐, 벤조티오페닐-페닐, 벤조푸라닐-페닐, 벤즈옥사졸일-페 닐, 벤조티아졸일-페닐, 인다졸일-페닐, 벤즈이미다졸일-페닐, 벤즈이속사졸일-페닐, 벤즈이소티아졸일-페닐, 벤조푸라자닐-페닐, 벤조트리아졸일-페닐, 벤조티아디아졸일-페닐, 퀴놀리닐-페닐, 이소퀴놀리닐-페닐, 퀴나졸리닐-페닐, 퀴녹살리닐-페닐, 신놀리닐-페닐, 인돌리지닐-페닐 또는 나프티리디닐-페닐을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
특정 구체예에서, 예시적인 Ha2 라디칼은 3-(인돌일)-페닐 또는 4-(인돌일)-페닐을 포함할 수 있다.
추가의 특정 구체예에서, 예시적인 Ha2 라디칼은 3-(인돌-5-일)-페닐 또는 4-(인돌-5-일)-페닐을 포함할 수 있다.
Ha3은 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 3 또는 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 구성된 군에서 선택되는 아릴기로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 아릴 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha3은 상기 아릴 부분을 통해 모분자 기에 결합된다.
Ha3 라디칼의 특정 구체예로는 헤테로아릴-페닐 라디칼, 특히 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼을 들 수 있다.
Ha3은 티아디아졸일-페닐(예, [1,3,4]티아디아졸-2-일-페닐 또는 [1,2,5]티아디아졸-3-일-페닐), 옥사디아졸일-페닐(예, [1,3,4]옥사디아졸-2-일-페닐 또는 [1,2,4]옥사디아졸-5-일-페닐), 트리아졸일-페닐(예, 트리아졸-1-일-페닐 또는 [1,2,3]트리아졸-4-일) 또는 테트라졸일-페닐(예, 테트라졸-1-일-페닐 또는 테트라 졸-5-일-페닐) 라디칼을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
특정 구체예에서, 예시적인 Ha3 라디칼은 트리아졸일-페닐, 예컨대 3-(트리아졸일)-페닐 또는 4-(트리아졸일)-페닐을 포함할 수 있다.
추가의 특정 구체예에서, 예시적인 Ha3 라디칼은 3-[1,2,3]트리아졸-4-일-페닐 또는 4-[1,2,3]트리아졸-4-일-페닐을 포함할 수 있다.
Ha3의 R61-치환된 유도체의 비제한적인 예로서 {1N-(R61)-[1,2,3]트리아졸일}-페닐, 예컨대 3-{1N-(R61)-[1,2,3]트리아졸-4-일}-페닐 또는 4-{1N-(R61)-[1,2,3]트리아졸-4-일}-페닐과 같은 {1N-(R61)-[1,2,3]트리아졸-4-일}-페닐을 언급할 수 있다.
예시적인 R61-치환된 Ha3 라디칼로는 더 상세하게는 예컨대 3-[1N-(R61)-1,2,3-트리아졸-4-일]-페닐 또는 4-{1N-(R61)-[1,2,3]트리아졸-4-일}-페닐[여기서 R61은 -T2-N(R611)R612이고, 여기서 T2는 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고, R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 피페리디노, 피롤리디노, 모르폴리노 또는 4N-메틸-피페라지노 라디칼을 형성함]; 예컨대 4-{1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-[1,2,3]트리아졸-4-일}-페닐 또는 4-{1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-[1,2,3]트리아졸-4-일}-페닐을 언급할 수 있다.
Ha4는 헤테로 원자를 함유하지 않는 벤젠 고리, 및 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 부분 포화된 융합된 이환식 9- 또는 10-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 구성된 군에서 선택되는 아릴기로 구성된 헤테로아릴 아릴 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 아릴 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha4는 상기 아릴 부분을 통해 모분자 기에 결합된다.
상기 Ha4 라디칼의 특정 구체예로는 헤테로아릴-페닐 라디칼, 특히 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼을 들 수 있다.
상기 Ha4 라디칼의 다른 특정 구체예로는 헤테로아릴-페닐 라디칼, 특히 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼(여기서 헤테로아릴 부분은 벤젠 고리를 통해 페닐 부분에 결합됨)을 들 수 있다.
Ha4는 인돌리닐-페닐, 이소인돌리닐-페닐, (1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀리닐)-페닐 또는 (1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)-페닐, (2,3-디히드로벤조푸라닐)-페닐, (2,3-디히드로벤조티오페닐)-페닐, (벤조[1,3]디옥솔일)-페닐, (2,3-디히드로벤조[1,4]디옥시닐)-페닐, 크로마닐-페닐, 크로메닐-페닐 또는 (2,3-디히드로벤조[1,4]옥사지닐)-페닐을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
특정 구체예에서, 예시적인 Ha4 라디칼은 (벤조[1,3]디옥솔일)-페닐, 예컨대 3-(벤조[1,3]디옥솔일)-페닐 또는 4-(벤조[1,3]디옥솔일)-페닐, 예컨대 (벤조[1,3]디옥솔-5-일)-페닐, 예컨대 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-페닐 또는 4-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-페닐을 포함할 수 있다.
추가의 특정 구체예에서, 예시적인 Ha4 라디칼은 (2,3-디히드로벤조푸라닐)-페닐, 예컨대 3-(2,3-디히드로벤조푸라닐)-페닐 또는 4-(2,3-디히드로벤조푸라닐)-페닐, 예컨대 (2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-페닐 또는 (2,3-디히드로벤조푸란-6-일)-페닐, 예컨대 3-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-페닐 또는 4-(2,3-디히드로벤조 푸란-5-일)-페닐을 포함할 수 있다.
추가의 특정 구체예에서, 예시적인 Ha4 라디칼은 4-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-페닐을 포함할 수 있다.
Har2는 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5- 또는 6-원 불포화 헤테로 방향족 고리를 나타낸다. Har2는 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진 또는 피리다진을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
특정 구체예에서, 예시적인 Har2 라디칼은 피리딘일 수 있다.
Cyc1은 A 부분을 통해 카르복스아미드기의 질소 원자에 결합된 화학식 I의 고리계를 나타낸다. Cyc1은 R71 및/또는 R72로 치환된 2-아미노페닐을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
특정 구체예에서, 예시적인 Cyc1 라디칼은 2-아미노페닐일 수 있다.
단독으로의 또는 다른 기의 부분으로서의 나프틸은 나프탈렌-1-일 및 나프탈렌-2-일을 포함한다.
본 발명의 의미에서, 본 발명에 따른 화합물의 2개의 구조 부분이 "결합"이라는 의미를 갖는 구성체를 통해 연결된 경우, 상기 2개의 부분은 단일 결합을 통해 다른 것에 직접 결합됨을 이해해야 한다.
R61이 -U-T3-N(R613)R614[여기서 U는 -C(O)NH-를 의미함]일 경우, R61은 라디칼 -C(O)NH-T3-N(R613)R614이다.
당업자에게 공지된 바와 같이, 모르폴리노, 4N-(1-4C-알킬)-피페라지노, 피롤리디노 등의 표현은 각각 모르폴린-4-일, 4N-(1-4C-알킬)-피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일 등을 나타낸다.
일반적으로, 달리 언급하지 않는 한, 본 명세서에서 언급한 복소환 기는 이의 가능한 이성체 형태 모두를 지칭한다.
본 명세서에서 언급한 복소환 기는 달리 언급하지 않는 한, 특히 이의 가능한 위치 이성체 모두를 지칭한다.
따라서, 예컨대, 단독으로의 또는 다른 기의 부분으로서의 용어 피리딜 또는 피리디닐은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일을 포함한다.
본 명세서에서 설명한 바와 같은 임의로 치환된 구성체는 달리 언급하지 않는 한, 임의의 가능한 위치에서 치환될 수 있다.
본 명세서에서 언급한 단독으로의 또는 다른 기의 부분으로서의 탄소환 기는 달리 언급하지 않는 한, 임의의 치환 가능한 고리 탄소 원자에서 소정의 치환체 또는 모분자 기로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 언급한 바의 단독으로의 또는 다른 기의 부분으로서의 복소환 기는 달리 언급하지 않는 한, 임의의 가능한 위치에서, 예컨대 임의의 치환 가능한 고리 탄소 또는 고리 질소 원자에서 소정의 치환체 또는 모분자 기로 치환될 수 있다.
4차화 가능한 이미노형 고리 질소 원자(-N=)를 포함하는 고리는 바람직하게는 이 이미노형 고리 질소 원자 상에서 상기 언급한 치환체 또는 모분자 기로 사차 화되지 않을 수 있다.
본 명세서에서 언급한 만족스럽지 않은 원자가를 갖는 복소환 고리의 임의의 헤테로 원자는 원자가를 만족시키는 수소 원자(들)를 가질 것으로 추측된다.
임의의 변수가 임의의 구성체에서 1 회 이상 생기는 경우, 각각의 정의는 독립적이다.
(치환에 따라) 화학식 I의 화합물에 적절한 염은 모든 산 부가염 또는 모든 염기 부가염이다. 약학 분야에서 통상적으로 사용되는 약리적으로 허용 가능한 무기 및 유기 산 및 염기를 특히 언급할 수 있다. 한편으로는 특히 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 아세트산, 시트르산, D-글루콘산, 벤조산, 2-(4-히드록시벤조일)벤조산, 부티르산, 설포살리실산, 말레산, 라우르산, (-)-L-말산 또는 (+)-D-말산과 같은 말산, 푸마르산, 숙신산, 옥살산, (+)-L-타르타르산 또는 (-)-D-타르타르산 또는 메소-타르타르산과 같은 타르타르산, 엠본산, 스테아르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 3-히드록시-2-나프토산과 같은 산을 포함하는 수용성 및 수불용성 산 부가염이 적절하며, 염의 제조에서 (단일 염기 산 또는 다중 염기 산이 관여하는지 및 어떤 염이 요구되는지에 따라) 동몰량 비 또는 상이한 몰량 비로 산을 사용한다.
상기 문맥에서, 화학식 I의 화합물의 가능한 염의 제조에 사용 가능한 추가의 산으로서 이디프산, L-아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 4-아세트아미도-벤조산, (+)-캠퍼산, (+)-캠퍼-10-설폰산, 카프릴산(옥탄산), 도데실설폰산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-히드록시-에탄설폰산, 포름산, 칼락타르산, 젠 티스산, D-글루코헵톤산, D-글루쿠론산, 글루탐산, 2-옥소-글루타르산, 히푸르산, D-락트산 또는 L-락트산과 같은 락트산, 말론산, (+)-만델산 또는 (-)-만델산과 같은 만델산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 팔미트산, L-피로글루탐산과 같은 피로글루탐산, 요오드화수소산, 사이클람산, 티오시안산, 2,2-디클로로아세트산, 글리세로인산, 1-히드록시-2-나프토산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 글리콜산, 올레산, 글루타르산, 신남산, 카프론산, 이소부티르산, 프로피온산, 카프르산, 운데실렌산 또는 오르토산에서 선택되는 임의의 것을 언급할 수 있다.
다른 한편으로는 (치환에 따라) 염기를 포함하는 염도 적절하다. 염기를 포함하는 염의 예로 여기서는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 마그네슘, 티타늄, 암모늄, 메글루민 또는 구아니디늄 염도 언급할 수 있으며, 동몰량 비 또는 상이한 몰량 비로 염 제조에서 염기를 사용한다.
예컨대 산업적 규모로 본 발명에 따른 화합물의 제조 중 공정 산물로서 얻을 수 있는 약리적으로 허용 불가능한 염은 당업자에게 공지된 공정에 의해 약리적으로 허용 가능한 염으로 전환시킨다.
전문가의 지식에 따르면, 본 발명의 화학식 I의 화합물 뿐 아니라 이의 염은 예컨대 결정질 형태로 단리될 경우 상이한 양의 용매를 함유할 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 모든 용매화물 및 특히 모든 수화물 뿐 아니라 화학식 I의 화합물의 염의 모든 용매화물 및 특히 모든 수화물도 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 일구체예에서, 화학식 I의 화합물의 염은 염산을 포함하는 화학식 I의 화합물의 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 치환체 R61 및 R62는 Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3, Ha4 또는 Ah1 라디칼의 임의의 가능한 위치에 부착될 수 있으며, 말단 고리에 부착되는 것이 바람직하고;
다른 구체예에서, Q1은 R61로 단일 치환되며, Aa1, Hh1, Ha1 또는 Ah1이고, R61이 말단 고리에 부착되는 것이 바람직하고;
또 다른 구체예에서, R6은 각각이 R61로 단일 치환된 Aa1, Ha1 또는 Ha2이고, R61이 말단 고리에 부착되는 것이 바람직하며;
또 다른 구체예에서, R6은 각각이 R61로 단일 치환된 Aa1, Hh1, Ha1, Ha2 또는 Ah1이며, R61이 말단 고리에 부착되는 것이 바람직하고;
또 다른 구체예에서, R6은 각각이 R61로 단일 치환된 Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3 또는 Ah1이고, R61이 말단 고리에 부착되는 것이 바람직하며;
또 다른 구체예에서, R6은 각각이 비치환된 Ha2, Ha3 또는 Ha4이다.
본 발명의 의미 내에서, Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3, Ha4 또는 Ah1의 말단 고리는 T1 부분에 직접 부착되지 않은 이들 라디칼의 고리 부분을 지칭한다.
당업자는 그의 전문가적 지식에 비추어 본 발명의 설명에서 언급한 가변적인 특성의 특정 조합으로 화학적으로 덜 안정한 화합물이 생성될 수 있음을 인식할 것이다. 이는 (화학적 안정성에 불리한 방식으로) 2개의 헤테로 원자(S, N 또는 O)가 직접 닿아 있거나 또는 하나의 탄소 원자에 의해 분리만 될 수도 있는 특정 화합물에 적용된다. 따라서, 상기 언급한 다양한 치환체의 조합으로 화학적으로 덜 안정 한 화합물이 생성되지 않는 본 발명에 따른 화합물이 바람직하다.
본 발명의 측면 A에 따른 화합물로서
R1은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R2는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R3은 수소 또는 1-4C-알킬이며,
R4는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R5는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서
T1은 결합이고,
Q1은 R61 및/또는 R62로 치환되고, Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3, Ha4 또는 Ah1이거나, 또는
Q1은 비치환되고, Ha2, Ha3 또는 Ha4이고, 여기서
R61은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 히드록실, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알킬설포닐아미노, 톨일설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 디-1-4C-알킬아미노설포닐, -T2-N(R611)R612, -U-T3-N(R613)R614, -T4-Het3 또는 -V-T5- Het4이며, 여기서
T2는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
R611은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알콕시-2-4C-알킬, 1-4C-알킬카르보닐 또는 1-4C-알킬설포닐이며,
R612는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라지노이고,
U는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이며,
T3은 2-4C-알킬렌이고,
R613은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알콕시-2-4C-알킬, 1-4C-알킬카르보닐 또는 1-4C-알킬설포닐이고,
R614는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R613 및 R614는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het2를 형성하고, 여기서
Het2는 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라지노이고,
T4는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
Het3은 1N-(1-4C-알킬)-피페리디닐 또는 1N-(1-4C-알킬)-피롤리디닐이고,
V는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이며,
T5는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
Het4는 1N-(1-4C-알킬)-피페리디닐 또는 1N-(1-4C-알킬)-피롤리디닐이고,
R62는 1-4C-알킬이며,
Aa1은 비페닐이고,
Hh1은 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며 단일 결합을 통해 함께 연결된 2개의 헤테로아릴기로 구성된 비스헤테로아릴 라디칼이며,
Ah1은 페닐기, 및 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기로 구성된 페닐-헤테로아릴 라디칼로서, 상기 페닐 및 헤테로아릴 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ah1은 상기 헤테로아릴 부분을 통해 모분자 기에 결합되고,
Ha1은 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐기로 구성된 헤테로아릴-페닐 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 페닐 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ha1은 상기 페닐 부분을 통해 모분자 기에 결합되고,
Ha2는 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 융합된 이환식 9- 또는 10-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐기로 구성된 헤테로아릴-페닐 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 페닐 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ha2는 상기 페닐 부분을 통해 모분자 기에 결합되고,
Ha3은 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 3 또는 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐기를 포함하는 헤테로아릴-페닐 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 페닐 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ha3은 상기 페닐 부분을 통해 모분자 기에 결합되고,
Ha4는 헤테로 원자를 포함하지 않는 벤젠 고리 및 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 부분 포화된 융합된 이환식 9- 또는 10-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐기로 구성된 헤테로아릴-페닐 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 페닐 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ha4는 상기 페닐 부분을 통해 모분자 기에 결합되고,
R7은 히드록실 또는 2-아미노페닐인
화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염이 더욱 언급할 만한 가치가 있다.
본 발명의 측면 A에 따른 화합물로서
R1은 수소이고,
R2는 수소이고,
R3은 수소이며,
R4는 수소이며,
R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서
T1은 결합이고,
Q1은 말단 고리 상에서 R61 및/또는 R62로 치환되고, Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3, Ha4 또는 Ah1이거나, 또는
Q1은 비치환되고, Ha2, Ha3 또는 Ha4이며, 여기서
R61은 1-2C-알킬, 1-2C-알콕시, 히드록실, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시-1-2C-알킬, 1-2C-알킬설포닐아미노, 1-2C-알킬카르보닐아미노, 디-1-2C-알킬아미노설포닐, -T2-N(R611)R612, -U-T3-N(R613)R614, -T4-Het3 또는 -V-T5-Het4이며, 여기서
T2는 결합 또는 직쇄형 1-4C-알킬렌이고,
R611은 수소, 1-2C-알킬, 3-5C-시클로알킬, 1-2C-알콕시-2-3C-알킬, 1-2C-알킬카르보닐 또는 1-2C-알킬설포닐이며,
R612는 수소 또는 1-2C-알킬이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-(1-2C-알킬)-피페라지노이며,
U는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이며,
T3은 직쇄형 2-4C-알킬렌이고,
R613은 수소, 1-2C-알킬, 3-5C-시클로알킬, 1-2C-알콕시-2-3C-알킬, 1-2C-알킬카르보닐 또는 1-2C-알킬설포닐이며,
R614는 수소 또는 1-2C-알킬이거나,
또는 R613 및 R614는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het2를 형성하고, 여기서
Het2는 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-(1-2C-알킬)-피페라지노이며,
T4는 결합 또는 직쇄형 1-4C-알킬렌이고,
Het3은 1N-(1-2C-알킬)-피페리디닐 또는 1N-(1-2C-알킬)-피롤리디닐이고,
V는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이며,
T5는 결합 또는 직쇄형 1-4C-알킬렌이고,
Het4는 1N-(1-2C-알킬)-피페리디닐 또는 1N-(1-2C-알킬)-피롤리디닐이고,
R62는 1-2C-알킬이며,
Aa1은 1,1'-비페닐-3-일 또는 1,1'-비페닐-4-일이고,
Hh1은 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며 단일 결합을 통해 함께 연결된 2개의 헤테로아릴기로 구성된 비스헤테로아릴 라디칼이며,
Ah1은 페닐기, 및 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기로 구성된 페닐-헤테로아릴 라디칼로서, 상기 페닐 및 헤테로아릴 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ah1은 상기 헤테로아릴 부분을 통해 모분자 기에 결합되고,
Ha1은 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐기로 각각 구성된 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 페닐 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ha1은 상기 페닐 부분을 통해 모분자 기에 결합되고,
Ha2는 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 융합된 이환식 9- 또는 10-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐기로 각각 구성된 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 페닐 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ha2는 상기 페닐 부분을 통해 모분자 기에 결합되고,
Ha3은 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 3 또는 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐기로 각각 구성된 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 페닐 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ha3은 상기 페닐 부분을 통해 모분자 기에 결합되고,
Ha4는 헤테로 원자를 포함하지 않는 벤젠 고리 및 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 부분 포화된 융합된 이환식 9- 또는 10-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐기로 각각 구성된 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 페닐 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ha4 는 상기 페닐 부분을 통해 모분자 기에 결합되고,
R7은 히드록실 또는 2-아미노페닐인
화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염이 특히 더욱 언급할 만한 가치가 있다.
본 발명의 측면 A에 따른 화합물로서
R1은 수소이고,
R2는 수소이며,
R3은 수소이고,
R4는 수소이고,
R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서
T1은 결합이며,
Q1은 말단 고리 상에서 R61 및/또는 R62로 치환되고, Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3, Ha4 또는 Ah1이거나, 또는
Q1은 비치환되고, Ha2, Ha3 또는 Ha4이며, 여기서
R61은 메틸, 메톡시, 히드록실, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 메틸설포닐아미노, 메틸카르보닐아미노, 디메틸아미노설포닐, -T2-N(R611)R612, -U-T3-N(R613)R614, -T4-Het3 또는 -V-T5-Het4이며, 여기서
T2는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611은 수소, 메틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 2-메톡시에틸, 아세틸 또는 메틸설포닐이며,
R612는 수소 또는 메틸이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4-메틸-피페라지노이며,
U는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이며,
T3은 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R613은 수소, 메틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 2-메톡시에틸, 아세틸 또는 메틸설포닐이며,
R614는 수소 또는 메틸이거나,
또는 R613 및 R614는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het2를 형성하고, 여기서
Het2는 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4-메틸-피페라지노이며,
T4는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
Het3은 1-메틸-피페리디닐 또는 1-메틸-피롤리디닐이고,
V는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이며,
T5는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
Het4는 1-메틸-피페리디닐 또는 1-메틸-피롤리디닐이며,
R62는 메틸이고,
Aa1은 1,1'-비페닐-3-일 또는 1,1'-비페닐-4-일이고,
Hh1은 피롤일, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고 단일 결합을 통해 함께 연결된 2개의 헤테로아릴기로 구성된 비스헤테로아릴 라디칼이며, 예컨대
Hh1은 피리디닐-티오페닐, 티아졸일-티오페닐, 피라졸일-티오페닐, 비피리딜, 피라졸일-피리디닐 또는 티아졸일-피리디닐이고,
Ah1은 페닐기, 및 피롤일, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기로 구성된 페닐-헤테로아릴 라디칼로서, 상기 페닐 및 헤테로아릴 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ah1은 상기 헤테로아릴 부분을 통해 모분자 기에 결합되고, 예컨대
Ah1은 페닐-티오페닐 또는 페닐-피리디닐이고,
Ha1은 피롤일, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐기로 각각 구성된 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 페닐 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ha1은 상기 페닐 부분을 통해 모분자 기에 결합되고, 예컨대
Ha1은 3-(피리디닐)-페닐, 3-(티아졸일)-페닐, 3-(피라졸일)-페닐, 3-(이속사졸일)-페닐, 4-(피리디닐)-페닐, 4-(티아졸일)-페닐, 4-(피라졸일)-페닐 또는 4-(이속사졸일)-페닐이고,
Ha2는 인돌일, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤즈옥사졸일, 벤조티아졸일, 인다졸일, 벤즈이미다졸일, 벤즈이속사졸일, 벤즈이소티아졸일, 벤조푸라자닐, 벤조트리아졸일, 벤조티아디아졸일, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 인돌리지닐 및 나프티리디닐로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐기로 각각 구성된 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 페닐 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ha2는 상기 페닐 부분을 통해 모분자 기에 결합되고, 예컨대
Ha2는 3-(인돌일)-페닐 또는 4-(인돌일)-페닐이며,
Ha3은 티아디아졸일, 옥사디아졸일, 트리아졸일 및 테트라졸일로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐기로 각각 구성된 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 페닐 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ha3은 상기 페닐 부분을 통해 모분자 기에 결합되고, 예컨대
Ha3은 3-(트리아졸일)-페닐 또는 4-(트리아졸일)-페닐이며,
Ha4는 인돌리닐, 이소인돌리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 2,3-디히드로벤조티오페닐, 벤조[1,3]디옥솔일, 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥시닐, 크로마닐, 크로메닐 및 2,3-디히드로벤조[1,4]옥사지닐로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐기로 각 각 구성된 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 페닐 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ha3은 상기 페닐 부분을 통해 모분자 기에 결합되고, 예컨대
Ha4는 3-(벤조[1,3]디옥솔일)-페닐, 4-(벤조[1,3]디옥솔일)-페닐, 3-(2,3-디히드로벤조푸라닐)-페닐 또는 4-(2,3-디히드로벤조푸라닐)-페닐이며,
R7은 히드록실 또는 2-아미노페닐인
화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염을 특히 더욱 언급할 만한 가치가 있다.
본 발명의 측면 A에 따른 화합물로서
R1은 수소이고,
R2는 수소이고,
R3은 수소이며,
R4는 수소이고,
R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서
T1은 결합이고;
Q1은 말단 고리 상에서 R61로 치환되고, Aa1 또는 Ah1이며, 여기서
Aa1은 1,1'-비페닐-3-일 또는 1,1'-비페닐-4-일, 예컨대
3'-(R61)-1,1'-비페닐-3-일, 4'-(R61)-1,1'-비페닐-3-일, 3'-(R61)-1,1'-비페닐-4-일 또는 4'-(R61)-1,1'-비페닐-4-일이고,
Ah1은 페닐-티오페닐 또는 페닐-피리디닐, 예컨대
[3-(R61)-페닐]-티오페닐, [4-(R61)-페닐]-티오페닐, [3-(R61)-페닐]-피리디닐 또는 [4-(R61)-페닐]-피리디닐, 예컨대 5-[3-(R61)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(R61)-페닐]-티오펜-2-일, 2-[3-(R61)-페닐]-피리딘-4-일, 2-[4-(R61)-페닐]-피리딘-4-일, 6-[3-(R61)-페닐]-피리딘-3-일 또는 6-[4-(R61)-페닐]-피리딘-3-일이며, 여기서
R61은 메톡시, 히드록실, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 메틸설포닐아미노, 메틸카르보닐아미노, 디메틸아미노설포닐, -T2-N(R611)R612, -U-T3-N(R613)R614, -T4-Het3 또는 -V-T5-Het4이며, 여기서
T2는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611은 수소, 메틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 2-메톡시에틸, 아세틸 또는 메틸설포닐이며,
R612는 수소 또는 메틸이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4-메틸-피페라지노이며,
U는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이며,
T3은 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R613은 메틸이고,
R614는 메틸이거나,
또는 R613 및 R614는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het2를 형성하고, 여기서
Het2는 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4-메틸-피페라지노이며,
T4는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
Het3은 1-메틸-피페리디닐 또는 1-메틸-피롤리디닐이고,
V는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이며,
T5는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
Het4는 1-메틸-피페리디닐 또는 1-메틸-피롤리디닐이거나;
또는
Q1은 말단 고리 상에서 R61로 치환되고, Hh1 또는 Ha1이고, 여기서
Hh1은 피리디닐-티오페닐 또는 비피리딜, 예컨대
[2-(R61)-피리딘-4-일]-티오페닐 또는 [6-(R61)-피리딘-3-일]-티오페닐, 예컨대 5-[2-(R61)-피리딘-4-일]-티오펜-2-일 또는 5-[6-(R61)-피리딘-3-일]-티오펜-2-일이거나,
[2-(R61)-피리딘-4-일]-피리디닐 또는 [6-(R61)-피리딘-3-일]-피리디닐, 예컨대 2-[2-(R61)-피리딘-4-일]-피리딘-4-일, 2-[6-(R61)-피리딘-3-일]-피리딘-4-일, 6-[2-(R61)-피리딘-4-일]-피리딘-3-일 또는 6-[6-(R61)-피리딘-3-일]-피리딘-3-일이며,
Ha1은 3-(피리디닐)-페닐 또는 4-(피리디닐)-페닐, 예컨대
3-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐, 3-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐, 4-[2-(R61)- 피리딘-4-일]-페닐 또는 4-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐이고, 여기서
R61은 메톡시 또는 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 결합이며,
R611은 수소 또는 메틸이며,
R612는 수소 또는 메틸이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나;
또는
Q1은 3-(1-메틸-피라졸일)-페닐, 4-(1-메틸-피라졸일)-페닐, 3-(메틸-티아졸일)-페닐, 4-(메틸-티아졸일)-페닐, 3-(디메틸-이속사졸일)-페닐, 4-(디메틸-이속사졸일)-페닐, (1-메틸-피라졸일)-티오페닐, (1-메틸-피라졸일)-피리디닐, (메틸-티아졸일)-티오페닐, (메틸-티아졸일)-피리디닐, 3-(벤조[1,3]디옥솔일)-페닐, 4-(벤조[1,3]디옥솔일)-페닐, 3-(2,3-디히드로벤조푸라닐)-페닐, 4-(2,3-디히드로벤조푸라닐)-페닐, 3-(1-메틸-인돌일)-페닐 또는 4-(1-메틸-인돌일)-페닐, 예컨대
3-(1-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 4-(1-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 3-(2-메틸-티아졸-4-일)-페닐, 4-(2-메틸-티아졸-4-일)-페닐, 3-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐, 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐, (1-메틸-피라졸-4-일)-티오페닐, 예컨대 5-(1-메틸-피라졸-4-일)-티오펜-2-일, (1-메틸-피라졸-4-일)-피리디닐, 예컨대 6- (1-메틸-피라졸-4-일)-피리딘-3-일 또는 2-(1-메틸-피라졸-4-일)-피리딘-4-일, (2-메틸-티아졸-4-일)-티오페닐, 예컨대 5-(2-메틸-티아졸-4-일)-티오펜-2-일, (2-메틸-티아졸-4-일)-피리디닐, 예컨대 6-(2-메틸-티아졸-4-일)-피리딘-3-일 또는 2-(2-메틸-티아졸-4-일)-피리딘-4-일, 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-페닐, 4-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-페닐, 3-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-페닐, 4-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-페닐, 3-(1-메틸-인돌-5-일)-페닐 또는 4-(1-메틸-인돌-5-일)-페닐이거나;
또는
Q1은 3-[1N-(R61)-피라졸일]-페닐, 4-[1N-(R61)-피라졸일]-페닐, [1N-(R61)-피라졸일]-티오페닐, [1N-(R61)-피라졸일]-피리디닐, 3-[1N-(R61)-트리아졸일]-페닐 또는 4-[1N-(R61)-트리아졸일]-페닐, 예컨대
3-[1N-(R61)-피라졸-4-일]-페닐, 4-[1N-(R61)-피라졸-4-일]-페닐, [1N-(R61)-피라졸-4-일)-티오페닐, 예컨대 5-[1N-(R61)-피라졸-4-일)-티오펜-2-일, [1N-(R61)-피라졸-4-일)-피리디닐, 예컨대 2-[1N-(R61)-피라졸-4-일)-피리딘-4-일 또는 6-[1N-(R61)-피라졸-4-일)-피리딘-3-일, 3-[1N-(R61)-트리아졸-4-일]-페닐 또는 4-[1N-(R61)-트리아졸-4-일]-페닐이며, 여기서
R61은 -T2-N(R611)R612 또는 -T4-Het3이고, 여기서
T2는 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611은 수소, 메틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 2-메톡시에틸, 아세틸 또는 메틸설포닐이며,
R612는 수소 또는 메틸이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4-메틸-피페라지노이며,
T4는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
Het3은 1-메틸-피페리디닐 또는 1-메틸-피롤리디닐이고;
R7은 히드록실인
화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염이 강조할 만 하다.
본 발명의 측면 A에 따른 다른 화합물로서
R1은 수소이고,
R2는 수소이며,
R3은 수소이고,
R4는 수소이고,
R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서
T1은 결합이고;
Q1은 말단 고리 상에서 R61로 치환되고, Aa1 또는 Ah1이며, 여기서
Aa1은 1,1'-비페닐-3-일 또는 1,1'-비페닐-4-일, 예컨대
3'-(R61)-1,1'-비페닐-3-일, 4'-(R61)-1,1'-비페닐-3-일, 3'-(R61)-1,1'-비페닐-4-일 또는 4'-(R61)-1,1'-비페닐-4-일이고,
Ah1은 페닐-티오페닐 또는 페닐-피리디닐, 예컨대
[3-(R61)-페닐]-티오페닐, [4-(R61)-페닐]-티오페닐, [3-(R61)-페닐]-피리디닐 또는 [4-(R61)-페닐]-피리디닐, 예컨대 5-[3-(R61)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(R61)-페닐]-티오펜-2-일, 2-[3-(R61)-페닐]-피리딘-4-일, 2-[4-(R61)-페닐]-피리딘-4-일, 6-[3-(R61)-페닐]-피리딘-3-일 또는 6-[4-(R61)-페닐]-피리딘-3-일이며, 여기서
R61은 메톡시, 히드록실, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 메틸설포닐아미노, 메틸카르보닐아미노, 디메틸아미노설포닐, -T2-N(R611)R612, -U-T3-N(R613)R614, -T4-Het3 또는 -V-T5-Het4이며, 여기서
T2는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611은 수소, 메틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 2-메톡시에틸, 아세틸 또는 메틸설포닐이며,
R612는 수소 또는 메틸이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4-메틸-피페라지노이며,
U는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이며,
T3은 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R613은 메틸이고,
R614는 메틸이거나,
또는 R613 및 R614는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het2를 형성하고, 여기서
Het2는 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4-메틸-피페라지노이며,
T4는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
Het3은 1-메틸-피페리디닐 또는 1-메틸-피롤리디닐이고,
V는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이며,
T5는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
Het4는 1-메틸-피페리디닐 또는 1-메틸-피롤리디닐이거나;
또는
Q1은 말단 고리 상에서 R61로 치환되고, Hh1 또는 Ha1이고, 여기서
Hh1은 피리디닐-티오페닐 또는 비피리딜, 예컨대
[2-(R61)-피리딘-4-일]-티오페닐 또는 [6-(R61)-피리딘-3-일]-티오페닐, 예컨대 5-[2-(R61)-피리딘-4-일]-티오펜-2-일 또는 5-[6-(R61)-피리딘-3-일]-티오펜-2-일, 또는 [2-(R61)-피리딘-4-일]-피리디닐 또는 [6-(R61)-피리딘-3-일]-피리디닐, 예컨대 2-[2-(R61)-피리딘-4-일]-피리딘-4-일, 2-[6-(R61)-피리딘-3-일]-피리딘-4-일, 6-[2-(R61)-피리딘-4-일]-피리딘-3-일 또는 6-[6-(R61)-피리딘-3-일]-피리딘-3-일이고,
Ha1은 3-(피리디닐)-페닐 또는 4-(피리디닐)-페닐, 예컨대
3-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐, 3-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐, 4-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐 또는 4-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐이고, 여기서
R61은 메톡시 또는 -T2-N(R611)R612이고,
여기서 T2는 결합이며,
R611은 수소 또는 메틸이며,
R612는 수소 또는 메틸이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나;
또는
Q1은 3-(1-메틸-피라졸일)-페닐, 4-(1-메틸-피라졸일)-페닐, 3-(메틸-티아졸일)-페닐, 4-(메틸-티아졸일)-페닐, 3-(디메틸-이속사졸일)-페닐, 4-(디메틸-이속사졸일)-페닐, (1-메틸-피라졸일)-티오페닐, (1-메틸-피라졸일)-피리디닐, (메틸-티아졸일)-티오페닐, (메틸-티아졸일)-피리디닐, 3-(벤조[1,3]디옥솔일)-페닐, 4-(벤조[1,3]디옥솔일)-페닐, 3-(2,3-디히드로벤조푸라닐)-페닐, 4-(2,3-디히드로벤조푸라닐)-페닐, 3-(1-메틸-인돌일)-페닐 또는 4-(1-메틸-인돌일)-페닐, 예컨대
3-(1-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 4-(1-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 3-(2-메틸-티아졸-4-일)-페닐, 4-(2-메틸-티아졸-4-일)-페닐, 3-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐, 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐, (1-메틸-피라졸-4-일)-티오페닐, 예컨대 5-(1-메틸-피라졸-4-일)-티오펜-2-일, (1-메틸-피라졸-4-일)-피리디닐, 예컨대 6-(1-메틸-피라졸-4-일)-피리딘-3-일 또는 2-(1-메틸-피라졸-4-일)-피리딘-4-일, (2- 메틸-티아졸-4-일)-티오페닐, 예컨대 5-(2-메틸-티아졸-4-일)-티오펜-2-일, (2-메틸-티아졸-4-일)-피리디닐, 예컨대 6-(2-메틸-티아졸-4-일)-피리딘-3-일 또는 2-(2-메틸-티아졸-4-일)-피리딘-4-일, 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-페닐, 4-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-페닐, 3-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-페닐, 4-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-페닐, 3-(1-메틸-인돌-5-일)-페닐 또는 4-(1-메틸-인돌-5-일)-페닐이거나;
또는
Q1은 3-[1N-(R61)-피라졸일]-페닐, 4-[1N-(R61)-피라졸일]-페닐, [1N-(R61)-피라졸일]-티오페닐, [1N-(R61)-피라졸일]-피리디닐, 3-[1N-(R61)-트리아졸일]-페닐 또는 4-[1N-(R61)-트리아졸일]-페닐, 예컨대
3-[1N-(R61)-피라졸-4-일]-페닐, 4-[1N-(R61)-피라졸-4-일]-페닐, [1N-(R61)-피라졸-4-일)-티오페닐, 예컨대 5-[1N-(R61)-피라졸-4-일)-티오펜-2-일, [1N-(R61)-피라졸-4-일)-피리디닐, 예컨대 2-[1N-(R61)-피라졸-4-일)-피리딘-4-일 또는 6-[1N-(R61)-피라졸-4-일)-피리딘-3-일, 3-[1N-(R61)-트리아졸-4-일]-페닐 또는 4-[1N-(R61)-트리아졸-4-일]-페닐이고, 여기서
R61은 -T2-N(R611)R612 또는 -T4-Het3이고, 여기서
T2는 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611은 수소, 메틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 2-메톡시에틸, 아세틸 또는 메틸설포닐이며,
R612는 수소 또는 메틸이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4-메틸-피페라지노이며,
T4는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
Het3은 1-메틸-피페리디닐 또는 1-메틸-피롤리디닐이고;
R7은 2-아미노페닐인
화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염이 강조할 만 하다.
본 발명의 측면 A에 따른 화합물로서
R1은 수소이고,
R2는 수소이고,
R3은 수소이고,
R4는 수소이고,
R5는 수소이며,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서
T1은 결합이고;
Q1은 말단 고리 상에서 R61로 치환되고, Aa1 또는 Ah1이며, 여기서
Aa1은 1,1'-비페닐-3-일 또는 1,1'-비페닐-4-일, 예컨대
3'-(R61)-1,1'-비페닐-3-일, 4'-(R61)-1,1'-비페닐-3-일, 3'-(R61)-1,1'-비페닐-4-일 또는 4'-(R61)-1,1'-비페닐-4-일이고,
Ah1은 페닐-티오페닐 또는 페닐-피리디닐, 예컨대
[3-(R61)-페닐]-티오페닐, [4-(R61)-페닐]-티오페닐, [3-(R61)-페닐]-피리디닐 또는 [4-(R61)-페닐]-피리디닐, 예컨대 5-[3-(R61)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(R61)-페닐]-티오펜-2-일, 2-[3-(R61)-페닐]-피리딘-4-일, 2-[4-(R61)-페닐]-피리딘-4-일, 6-[3-(R61)-페닐]-피리딘-3-일 또는 6-[4-(R61)-페닐]-피리딘-3-일이고, 여기서
R61은 3-모르폴린-4-일-프로필, 2-모르폴린-4-일-에틸, 모르폴린-4-일-메틸, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸, (4-메틸-피페라진-1-일)-메틸, 3-피롤리딘-1-일-프로필, 2-피롤리딘-1-일-에틸, 피롤리딘-1-일-메틸, 3-피페리딘-1-일-프로필, 2-피페리딘-1-일-에틸, 피페리딘-1-일-메틸, 3-모르폴린-4-일-프로폭시, 2-모르폴린-4-일-에톡시, 3-피롤리딘-1-일-프로폭시, 2-피롤리딘-1-일-에톡시, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시, 3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시, 2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시, 3-피페리딘-1-일-프로폭시, 2-피페리딘-1-일-에톡시, 디메틸아미노메틸, 2-디메틸아미노-에틸, 3-디메틸아미노-프로필, 메틸설포닐아미노, 디메틸설파모일, 아세트아미도, 아미노, 디메틸아미노, 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 4-메틸-피페라지노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 메톡시, (2-디메틸아미노-에틸아미노)-카르보닐, (2-메톡시-에틸아미노)메틸, 아미노메틸, 아세틸아미노-메틸, 메틸설포닐아미노-메틸, 시클로펜틸아미노메틸, 시클로프로필아미노메틸 및 히드록시메틸에서 선택되는 임의의 하나이거나;
또는
Q1은 말단 고리 상에서 R61로 치환되고, Hh1 또는 Ha1이고, 여기서
Hh1은 피리디닐-티오페닐 또는 비피리딜, 예컨대
[2-(R61)-피리딘-4-일]-티오페닐 또는 [6-(R61)-피리딘-3-일]-티오페닐, 예컨대 5-[2-(R61)-피리딘-4-일]-티오펜-2-일 또는 5-[6-(R61)-피리딘-3-일]-티오펜-2-일, 또는 [2-(R61)-피리딘-4-일]-피리디닐 또는 [6-(R61)-피리딘-3-일]-피리디닐, 예컨대 2-[2-(R61)-피리딘-4-일]-피리딘-4-일, 2-[6-(R61)-피리딘-3-일]-피리딘-4-일, 6-[2-(R61)-피리딘-4-일]-피리딘-3-일 또는 6-[6-(R61)-피리딘-3-일]-피리딘-3-일이며,
Ha1은 3-(피리디닐)-페닐 또는 4-(피리디닐)-페닐, 예컨대
3-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐, 3-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐, 4-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐 또는 4-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐이고, 여기서
R61은 메틸설포닐아미노, 아세트아미도, 아미노, 디메틸아미노, 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 4-메틸-피페라지노, 히드록시, 트리플루오로메틸 및 메톡시에서 선택되는 임의의 하나이거나;
또는
Q1은 3-(1-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 4-(1-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 3-(2-메틸-티아졸-4-일)-페닐, 4-(2-메틸-티아졸-4-일)-페닐, 3-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐, 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐, (1-메틸-피라졸-4-일)-티오페닐, 예컨대 5-(1-메틸-피라졸-4-일)-티오펜-2-일, (1-메틸-피라졸-4-일)-피리디닐, 예컨대 6-(1-메틸-피라졸-4-일)-피리딘-3-일 또는 2-(1-메틸-피라졸-4-일)-피리딘-4- 일, (2-메틸-티아졸-4-일)-티오페닐, 예컨대 5-(2-메틸-티아졸-4-일)-티오펜-2-일, (2-메틸-티아졸-4-일)-피리디닐, 예컨대 6-(2-메틸-티아졸-4-일)-피리딘-3-일 또는 2-(2-메틸-티아졸-4-일)-피리딘-4-일, 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-페닐, 4-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-페닐, 3-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-페닐, 4-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-페닐, 3-(1-메틸-인돌-5-일)-페닐 또는 4-(1-메틸-인돌-5-일)-페닐이거나;
또는
Q1은 3-[1N-(R61)-피라졸-4-일]-페닐, 4-[1N-(R61)-피라졸-4-일]-페닐, [1N-(R61)-피라졸-4-일)-티오페닐, 예컨대 5-[1N-(R61)-피라졸-4-일)-티오펜-2-일, [1N-(R61)-피라졸-4-일)-피리디닐, 예컨대 2-[1N-(R61)-피라졸-4-일)-피리딘-4-일 또는 6-[1N-(R61)-피라졸-4-일)-피리딘-3-일, 3-[1N-(R61)-트리아졸-4-일]-페닐 또는 4-[1N-(R61)-트리아졸-4-일]-페닐이며, 여기서
R61은 3-모르폴린-4-일-프로필, 2-모르폴린-4-일-에틸, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸, 3-피롤리딘-1-일-프로필, 2-피롤리딘-1-일-에틸, 3-피페리딘-1-일-프로필, 2-피페리딘-1-일-에틸, 2-디메틸아미노-에틸 및 3-디메틸아미노-프로필에서 선택되는 임의의 하나이고;
R7은 히드록실인
화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염이 더욱 강조할 만 한다.
본 발명의 측면 A에 따른 다른 화합물로서
R1은 수소이고,
R2는 수소이며,
R3은 수소이고,
R4는 수소이고,
R5는 수소이며,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서
T1은 결합이고;
Q1은 말단 고리 상에서 R61로 치환되고, Aa1 또는 Ah1이며, 여기서
Aa1은 1,1'-비페닐-3-일 또는 1,1'-비페닐-4-일, 예컨대
3'-(R61)-1,1'-비페닐-3-일, 4'-(R61)-1,1'-비페닐-3-일, 3'-(R61)-1,1'-비페닐-4-일 또는 4'-(R61)-1,1'-비페닐-4-일이고,
Ah1은 페닐-티오페닐 또는 페닐-피리디닐, 예컨대
[3-(R61)-페닐]-티오페닐, [4-(R61)-페닐]-티오페닐, [3-(R61)-페닐]-피리디닐 또는 [4-(R61)-페닐]-피리디닐, 예컨대 5-[3-(R61)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(R61)-페닐]-티오펜-2-일, 2-[3-(R61)-페닐]-피리딘-4-일, 2-[4-(R61)-페닐]-피리딘-4-일, 6-[3-(R61)-페닐]-피리딘-3-일 또는 6-[4-(R61)-페닐]-피리딘-3-일이고, 여기서
R61은 3-모르폴린-4-일-프로필, 2-모르폴린-4-일-에틸, 모르폴린-4-일-메틸, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸, (4-메틸-피페라진-1-일)-메틸, 3-피롤리딘-1-일-프로필, 2-피롤리딘-1-일-에틸, 피롤리딘-1-일-메틸, 3-피페리딘-1-일-프로필, 2-피페리딘-1-일-에틸, 피페리딘-1-일-메틸, 3-모 르폴린-4-일-프로폭시, 2-모르폴린-4-일-에톡시, 3-피롤리딘-1-일-프로폭시, 2-피롤리딘-1-일-에톡시, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시, 3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시, 2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시, 3-피페리딘-1-일-프로폭시, 2-피페리딘-1-일-에톡시, 디메틸아미노메틸, 2-디메틸아미노-에틸, 3-디메틸아미노-프로필, 메틸설포닐아미노, 디메틸설파모일, 아세트아미도, 아미노, 디메틸아미노, 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 4-메틸-피페라지노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 메톡시, (2-디메틸아미노-에틸아미노)-카르보닐, (2-메톡시-에틸아미노)메틸, 아미노메틸, 아세틸아미노-메틸, 메틸설포닐아미노-메틸, 시클로펜틸아미노메틸, 시클로프로필아미노메틸 및 히드록시메틸에서 선택되는 임의의 하나이거나;
또는
Q1은 말단 고리 상에서 R61로 치환되고, Hh1 또는 Ha1이고, 여기서
Hh1은 피리디닐-티오페닐 또는 비피리딜, 예컨대
[2-(R61)-피리딘-4-일]-티오페닐 또는 [6-(R61)-피리딘-3-일]-티오페닐, 예컨대 5-[2-(R61)-피리딘-4-일]-티오펜-2-일 또는 5-[6-(R61)-피리딘-3-일]-티오펜-2-일, 또는 [2-(R61)-피리딘-4-일]-피리디닐 또는 [6-(R61)-피리딘-3-일]-피리디닐, 예컨대 2-[2-(R61)-피리딘-4-일]-피리딘-4-일, 2-[6-(R61)-피리딘-3-일]-피리딘-4-일, 6-[2-(R61)-피리딘-4-일]-피리딘-3-일 또는 6-[6-(R61)-피리딘-3-일]-피리딘-3-일이고,
Ha1은 3-(피리디닐)-페닐 또는 4-(피리디닐)-페닐, 예컨대
3-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐, 3-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐, 4-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐 또는 4-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐이고, 여기서
R61은 메틸설포닐아미노, 아세트아미도, 아미노, 디메틸아미노, 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 4-메틸-피페라지노, 히드록시, 트리플루오로메틸 및 메톡시에서 선택되는 임의의 하나이거나;
또는
Q1은 3-(1-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 4-(1-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 3-(2-메틸-티아졸-4-일)-페닐, 4-(2-메틸-티아졸-4-일)-페닐, 3-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐, 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐, (1-메틸-피라졸-4-일)-티오페닐, 예컨대 5-(1-메틸-피라졸-4-일)-티오펜-2-일, (1-메틸-피라졸-4-일)-피리디닐, 예컨대 6-(1-메틸-피라졸-4-일)-피리딘-3-일 또는 2-(1-메틸-피라졸-4-일)-피리딘-4-일, (2-메틸-티아졸-4-일)-티오페닐, 예컨대 5-(2-메틸-티아졸-4-일)-티오펜-2-일, (2-메틸-티아졸-4-일)-피리디닐, 예컨대 6-(2-메틸-티아졸-4-일)-피리딘-3-일 또는 2-(2-메틸-티아졸-4-일)-피리딘-4-일, 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-페닐, 4-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-페닐, 3-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-페닐, 4-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-페닐, 3-(1-메틸-인돌-5-일)-페닐 또는 4-(1-메틸-인돌-5-일)-페닐이거나;
또는
Q1은 3-[1N-(R61)-피라졸-4-일]-페닐, 4-[1N-(R61)-피라졸-4-일]-페닐, [1N-(R61)-피라졸-4-일)-티오페닐, 예컨대 5-[1N-(R61)-피라졸-4-일)-티오펜-2-일, [1N-(R61)-피라졸-4-일)-피리디닐, 예컨대 2-[1N-(R61)-피라졸-4-일)-피리딘-4-일 또는 6-[1N-(R61)-피라졸-4-일)-피리딘-3-일, 3-[1N-(R61)-트리아졸-4-일]-페닐 또는 4-[1N-(R61)-트리아졸-4-일]-페닐이며, 여기서
R61은 3-모르폴린-4-일-프로필, 2-모르폴린-4-일-에틸, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸, 3-피롤리딘-1-일-프로필, 2-피롤리딘-1-일-에틸, 3-피페리딘-1-일-프로필, 2-피페리딘-1-일-에틸, 2-디메틸아미노-에틸 및 3-디메틸아미노-프로필에서 선택되는 임의의 하나이고;
R7은 2-아미노페닐인
화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염이 더욱 강조할 만 하다.
본 발명의 측면 A에 따른 화합물로서
R1은 수소이고,
R2는 수소이고,
R3은 수소이고,
R4는 수소이며,
R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서
T1은 결합이고,
Q1은 3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-4-일, 3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-3-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-4-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-3-일, 3'-(모르폴린-4-일-메틸)-비페닐-3-일, 4'-(모르폴린-4-일-메 틸)-비페닐-3-일, 3'-(모르폴린-4-일-메틸)-비페닐-4-일, 4'-(모르폴린-4-일-메틸)-비페닐-4-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로필)-비페닐-3-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로필)-비페닐-4-일, 3'-(3-모르폴린-4-일-프로필)-비페닐-3-일, 3'-(3-모르폴린-4-일-프로필)-비페닐-4-일, 4'-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-비페닐-3-일, 4'-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-비페닐-4-일, 3'-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-비페닐-3-일, 3'-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-비페닐-4-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-비페닐-3-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-비페닐-4-일, 3'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-비페닐-3-일, 3'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-비페닐-4-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-비페닐-3-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-비페닐-4-일, 3'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-비페닐-3-일, 3'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-비페닐-4-일, 4'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-비페닐-3-일, 4'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-비페닐-4-일, 3'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-비페닐-3-일, 3'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-비페닐-4-일, 4'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시]-비페닐-3-일, 4'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시]-비페닐-4-일, 3'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시]-비페닐-3-일, 3'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시]-비페닐-4-일, 3'-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시]-비페닐-4-일, 4'-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시]-비페닐-4-일, 3'-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시]-비페닐-3-일, 4'-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시]-비페닐-3-일, 4'-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-비페닐-4-일, 3'-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-비페닐-4-일, 4'-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-비페닐-3-일, 3'-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-비페닐-3-일, 4'-(2-(1-메틸-피 페리딘-4-일)-에톡시)-비페닐-4-일, 4'-(2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시)-비페닐-3-일, 3'-(2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시)-비페닐-4-일, 3'-(2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시)-비페닐-3-일, 2'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-일, 4'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-일, 2'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-일, 4'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-일, 3'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-일, 3'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-일, 3'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-카르보닐]-비페닐-4-일, 4'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-카르보닐]-비페닐-4-일, 4'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-카르보닐]-비페닐-3-일, 3'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-카르보닐]-비페닐-3-일, 2'-메틸설포닐아미노-비페닐-4-일, 3'-메틸설포닐아미노-비페닐-4-일, 4'-메틸설포닐아미노-비페닐-4-일, 2'-메틸설포닐아미노-비페닐-3-일, 3'-메틸설포닐아미노-비페닐-3-일, 4'-메틸설포닐아미노-비페닐-3-일, 4'-메틸설포닐아미노-비페닐-3-일, 4'-디메틸설파모일-비페닐-4-일, 4'-디메틸설파모일-비페닐-3-일, 3'-디메틸설파모일-비페닐-4-일, 3'-디메틸설파모일-비페닐-3-일, 3'-아세트아미도-비페닐-4-일, 4'-아세트아미도-비페닐-4-일, 3'-아세트아미도-비페닐-3-일, 4'-아세트아미도-비페닐-3-일, 3'-아미노-비페닐-4-일, 3'-디메틸아미노-비페닐-4-일, 4'-모르폴린-4-일-비페닐-4-일, 4'-히드록시-비페닐-4-일, 3'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일, 4'-메톡시-비페닐-4-일, 3'-아미노-비페닐-3-일, 3'-디메틸아미노-비페닐-3-일, 4'-모르폴린-4-일-비페닐-3-일, 4'-히드록시-비페닐-3-일, 3'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일, 4'-메톡시-비페닐-3-일, 4'-아미노-비페닐-4-일, 4'-디메틸아미노-비페닐-4-일, 3'-모르폴린-4-일-비페닐-4-일, 3'-히드록시-비페닐-4-일, 4'-트리플루오로메틸-비페닐- 4-일, 3'-메톡시-비페닐-4-일, 4'-아미노-비페닐-3-일, 4'-디메틸아미노-비페닐-3-일, 3'-모르폴린-4-일-비페닐-3-일, 3'-히드록시-비페닐-3-일, 4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일 및 3'-메톡시-비페닐-3-일, 4'-(2-메톡시-에틸아미노)메틸-비페닐-3-일, 4'-(2-메톡시-에틸아미노)메틸-비페닐-4-일, 3'-(2-메톡시-에틸아미노)메틸-비페닐-3-일, 3'-(2-메톡시-에틸아미노)메틸-비페닐-4-일, 4'-아미노메틸-비페닐-3-일, 4'-아미노메틸-비페닐-4-일, 3'-아미노메틸-비페닐-3-일, 3'-아미노메틸-비페닐-4-일, 4'-(아세틸아미노)-메틸-비페닐-4-일, 4'-(메틸설포닐아미노)-메틸-비페닐-4-일, 3'-(아세틸아미노)-메틸-비페닐-3-일, 3'-(메틸설포닐아미노)-메틸-비페닐-3-일, 4'-(아세틸아미노)-메틸-비페닐-3-일, 4'-(메틸설포닐아미노)-메틸-비페닐-3-일, 3'-(아세틸아미노)-메틸-비페닐-4-일, 3'-(메틸설포닐아미노)-메틸-비페닐-4-일, 4'-시클로펜틸아미노메틸-비페닐-4-일, 4'-시클로펜틸아미노메틸-비페닐-3-일, 3'-시클로펜틸아미노메틸-비페닐-일, 3'-시클로펜틸아미노메틸-비페닐-3-일, 4'-시클로프로필아미노메틸-비페닐-3-일, 4'-시클로프로필아미노메틸-비페닐-4-일, 3'-시클로프로필아미노메틸-비페닐-3-일, 3'-시클로프로필아미노메틸-비페닐-일, 3'-히드록시메틸-비페닐-4-일, 3'-히드록시메틸-비페닐-3-일, 4'-히드록시메틸-비페닐-4-일, 4'-히드록시메틸-비페닐-3-일, 5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-티오펜-2-일, 5-(1-메틸-피라졸-4-일)-티오펜-2-일, 6-(1-메틸-피라졸-4-일)-피리딘-3-일, 2'-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,4'-비피리딜-5-일, 5-(2-메틸-티아졸-4-일)-티오펜-2-일, 5-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(모르폴린-4-일-메틸)-페닐]-티오펜 -2-일, 5-[3-(모르폴린-4-일-메틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[3-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-티오펜-2-일, 5-{3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-티오펜-2-일, 5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일, 5-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일, 6-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-피리딘-3-일, 6-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-피리딘-3-일, 6-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-피리딘-3-일, 6-[3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-피리딘-3-일, 5-(3-아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일, 5-[3-(아세틸아미노)-메틸-페닐]-티오펜-2-일, 5-[3-(메틸설포닐아미노)-메틸-페닐]-티오펜-2-일, 5-(4-디메틸설파모일-페닐)-티오펜-2-일, 5-(4-아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일, 5-[4-(아세틸아미노)-메틸-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(메틸설포닐아미노)-메틸-페닐]-티오펜-2-일, 5-(3-디메틸설파모일-페닐)-티오펜-2-일, 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-페닐, 3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-페닐, 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐, 3-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐, 4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐, 3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐, 3-(1-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 4-(1-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐, 3-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐, 4-(1-메틸-인돌-5-일)-페닐, 3-(1-메틸-인돌-5-일)-페닐, 4-{1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-[1,2,3]트리아졸-4-일}-페닐, 4-{1-(2- 피페리딘-1-일-에틸)-[1,2,3]트리아졸-4-일}-페닐, 3-{1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-[1,2,3]트리아졸-4-일}-페닐, 3-{1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-[1,2,3]트리아졸-4-일}-페닐, 4-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-페닐 및 4-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-페닐, 3-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-페닐 및 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-페닐로 구성된 군에서 선택되는 임의의 하나이며,
R7은 히드록실인
화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염이 특히 강조할 만 하다.
본 발명의 측면 A에 따른 다른 화합물로서
R1은 수소이고,
R2는 수소이며,
R3은 수소이고,
R4는 수소이고,
R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서
T1은 결합이며,
Q1은 3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-4-일, 3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-3-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-4-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-3-일, 3'-(모르폴린-4-일-메틸)-비페닐-3-일, 4'-(모르폴린-4-일-메틸)-비페닐-3-일, 3'-(모르폴린-4-일-메틸)-비페닐-4-일, 4'-(모르폴린-4-일-메틸)-비페닐-4-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로필)-비페닐-3-일, 4'-(3-모르폴린-4-일 -프로필)-비페닐-4-일, 3'-(3-모르폴린-4-일-프로필)-비페닐-3-일, 3'-(3-모르폴린-4-일-프로필)-비페닐-4-일, 4'-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-비페닐-3-일, 4'-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-비페닐-4-일, 3'-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-비페닐-3-일, 3'-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-비페닐-4-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-비페닐-3-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-비페닐-4-일, 3'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-비페닐-3-일, 3'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-비페닐-4-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-비페닐-3-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-비페닐-4-일, 3'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-비페닐-3-일, 3'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-비페닐-4-일, 4'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-비페닐-3-일, 4'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-비페닐-4-일, 3'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-비페닐-3-일, 3'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-비페닐-4-일, 4'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시]-비페닐-3-일, 4'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시]-비페닐-4-일, 3'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시]-비페닐-3-일, 3'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시]-비페닐-4-일, 3'-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시]-비페닐-4-일, 4'-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시]-비페닐-4-일, 3'-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시]-비페닐-3-일, 4'-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시]-비페닐-3-일, 4'-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-비페닐-4-일, 3'-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-비페닐-4-일, 4'-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-비페닐-3-일, 3'-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-비페닐-3-일, 4'-(2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시)-비페닐-4-일, 4'-(2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시)-비페닐-3-일. 3'-(2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시)-비페닐-4-일, 3'-(2-(1-메틸-피페리 딘-4-일)-에톡시)-비페닐-3-일, 2'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-일, 4'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-일, 2'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-일, 4'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-일, 3'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-일, 3'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-일, 3'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-카르보닐]-비페닐-4-일, 4'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-카르보닐]-비페닐-4-일, 4'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-카르보닐]-비페닐-3-일, 3'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-카르보닐]-비페닐-3-일, 2'-메틸설포닐아미노-비페닐-4-일, 3'-메틸설포닐아미노-비페닐-4-일, 4'-메틸설포닐아미노-비페닐-4-일, 2'-메틸설포닐아미노-비페닐-3-일, 3'-메틸설포닐아미노-비페닐-3-일, 4'-메틸설포닐아미노-비페닐-3-일, 4'-메틸설포닐아미노-비페닐-3-일, 4'-디메틸설파모일-비페닐-4-일, 4'-디메틸설파모일-비페닐-3-일, 3'-디메틸설파모일-비페닐-4-일, 3'-디메틸설파모일-비페닐-3-일, 3'-아세트아미도-비페닐-4-일, 4'-아세트아미도-비페닐-4-일, 3'-아세트아미도-비페닐-3-일, 4'-아세트아미도-비페닐-3-일, 3'-아미노-비페닐-4-일, 3'-디메틸아미노-비페닐-4-일, 4'-모르폴린-4-일-비페닐-4-일, 4'-히드록시-비페닐-4-일, 3'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일, 4'-메톡시-비페닐-4-일, 3'-아미노-비페닐-3-일, 3'-디메틸아미노-비페닐-3-일, 4'-모르폴린-4-일-비페닐-3-일, 4'-히드록시-비페닐-3-일, 3'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일, 4'-메톡시-비페닐-3-일, 4'-아미노-비페닐-4-일, 4'-디메틸아미노-비페닐-4-일, 3'-모르폴린-4-일-비페닐-4-일, 3'-히드록시-비페닐-4-일, 4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일, 3'-메톡시-비페닐-4-일, 4'-아미노-비페닐-3-일, 4'-디메틸아미노-비페닐-3-일, 3'-모르폴린-4-일-비페닐-3-일, 3'-히드록시-비페닐-3-일, 4'-트리플루오로메 틸-비페닐-3-일 및 3'-메톡시-비페닐-3-일, 4'-(2-메톡시-에틸아미노)메틸-비페닐-3-일, 4'-(2-메톡시-에틸아미노)메틸-비페닐-4-일, 3'-(2-메톡시-에틸아미노)메틸-비페닐-3-일, 3'-(2-메톡시-에틸아미노)메틸-비페닐-4-일, 4'-아미노메틸-비페닐-3-일, 4'-아미노메틸-비페닐-4-일, 3'-아미노메틸-비페닐-3-일, 3'-아미노메틸-비페닐-4-일, 4'-(아세틸아미노)-메틸-비페닐-4-일, 4'-(메틸설포닐아미노)-메틸-비페닐-4-일, 3'-(아세틸아미노)-메틸-비페닐-3-일, 3'-(메틸설포닐아미노)-메틸-비페닐-3-일, 4'-(아세틸아미노)-메틸-비페닐-3-일, 4'-(메틸설포닐아미노)-메틸-비페닐-3-일, 3'-(아세틸아미노)-메틸-비페닐-4-일, 3'-(메틸설포닐아미노)-메틸-비페닐-4-일, 4'-시클로펜틸아미노메틸-비페닐-4-일, 4'-시클로펜틸아미노메틸-비페닐-3-일, 3'-시클로펜틸아미노메틸-비페닐-4-일, 3'-시클로펜틸아미노메틸-비페닐-3-일, 4'-시클로프로필아미노메틸-비페닐-3-일, 4'-시클로프로필아미노메틸-비페닐-4-일, 3'-시클로프로필아미노메틸-비페닐-3-일, 3'-시클로프로필아미노메틸-비페닐-4-일, 3'-히드록시메틸-비페닐-4-일, 3'-히드록시메틸-비페닐-3-일, 4'-히드록시메틸-비페닐-4-일, 4'-히드록시메틸-비페닐-3-일, 5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-티오펜-2-일, 5-(1-메틸-피라졸-4-일)-티오펜-2-일, 6-(1-메틸-피라졸-4-일)-피리딘-3-일, 2'-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,4'-비피리딜-5-일, 5-(2-메틸-티아졸-4-일)-티오펜-2-일, 5-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(모르폴린-4-일-메틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[3-(모르폴린-4-일-메틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-티오펜-2- 일, 5-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[3-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-티오펜-2-일, 5-{3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-티오펜-2-일, 5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일, 5-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일, 6-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-피리딘-3-일, 6-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-피리딘-3-일, 6-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-피리딘-3-일, 6-[3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-피리딘-3-일, 5-(3-아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일, 5-[3-(아세틸아미노)-메틸-페닐]-티오펜-2-일, 5-[3-(메틸설포닐아미노)-메틸-페닐]-티오펜-2-일, 5-(4-디메틸설파모일-페닐)-티오펜-2-일, 5-(4-아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일, 5-[4-(아세틸아미노)-메틸-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(메틸설포닐아미노)-메틸-페닐]-티오펜-2-일, 5-(3-디메틸설파모일-페닐)-티오펜-2-일, 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-페닐, 3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-페닐, 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐, 3-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐, 4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐, 3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐, 3-(1-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 4-(1-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐, 3-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐, 4-(1-메틸-인돌-5-일)-페닐, 3-(1-메틸-인돌-5-일)-페닐, 4-{1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-[1,2,3]트리아졸-4-일}-페닐, 4-{1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-[1,2,3]트리아졸-4-일}-페닐, 3-{1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-[1,2,3]트리아졸-4-일}-페닐, 3-{1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-[1,2,3]트리아졸 -4-일}-페닐, 4-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-페닐 및 4-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-페닐, 3-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-페닐 및 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-페닐로 구성된 군에서 선택되는 임의의 하나이며,
R7은 2-아미노페닐인
화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염이 특히 강조할 만 하다.
본 발명의 측면 B에 따른 화합물로서
R1은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R2는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R3은 수소 또는 1-4C-알킬이며,
R4는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R5는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서
T1은 결합이고,
Q1은 R61 및/또는 R62로 치환되고, Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3 또는 Ah1이거나, 또는
Q1은 비치환되고, Ha2 또는 Ha3이고, 여기서
R61은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 할로겐, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알킬설포닐아미노, 톨일설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 디-1-4C-알킬아미노설포닐, -T2-N(R611)R612 또는 -U-T3-N(R613)R614이고, 여기서
T2는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
R611은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이고,
R612는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라지노이고,
U는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이며,
T3은 2-4C-알킬렌이고,
R613은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이고,
R614는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R613 및 R614는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het2를 형성하고, 여기서
Het2는 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라지노이고,
R62는 1-4C-알킬이고,
Aa1은 비페닐이며,
Hh1은 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며 단일 결합을 통해 함께 연결된 2개의 헤테로아릴기로 구성된 비스헤테로아릴 라디칼이며,
Ah1은 페닐기, 및 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기로 구성된 페닐-헤테로아릴 라디칼로서, 상기 페닐 및 헤테로아릴 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ah1은 상기 헤테로아릴 부분을 통해 모분자 기에 결합되고,
Ha1은 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐기로 구성된 헤테로아릴-페닐 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 페닐 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ha1은 상기 페닐 부분을 통해 모분자 기에 결합되고,
Ha2는 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 융합된 이환식 9- 또는 10-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐기로 구성된 헤테로아릴-페닐 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 페닐 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ha2는 상기 페닐 부분을 통해 모분자 기에 결합되고,
Ha3은 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 3 또는 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐기로 구성된 헤테로아릴-페닐 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 페닐 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ha3은 상기 페닐 부분을 통해 모분자 기에 결합되고,
R7은 히드록실 또는 2-아미노페닐인
화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염이 더욱 언급할 만한 가치가 있다.
본 발명의 측면 B에 따른 화합물로서
R1은 수소이고,
R2는 수소이고,
R3은 수소이며,
R4는 수소이고,
R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서
T1은 결합이며,
Q1은 말단 고리 상에서 R61 및/또는 R62로 치환되고, Aa1, Hh1, Ha1, Ha2 또는 Ah1이며, 여기서
R61은 1-2C-알킬, 1-2C-알콕시, 할로겐, 히드록시-1-2C-알킬, 1-2C-알킬설포닐아미노, 1-2C-알킬카르보닐아미노, 디-1-2C-알킬아미노설포닐, -T2-N(R611)R612 또는 -U-T3-N(R613)R614이고, 여기서
T2는 결합 또는 직쇄형 1-4C-알킬렌이고,
R611은 수소, 1-2C-알킬, 3-5C-시클로알킬 또는 1-2C-알콕시-2-3C-알킬이며,
R612는 수소 또는 1-2C-알킬이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-(1-2C-알킬)-피페라지노이며,
U는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이며,
T3은 직쇄형 2-4C-알킬렌이고,
R613은 수소, 1-2C-알킬, 3-5C-시클로알킬 또는 1-2C-알콕시-2-3C-알킬이며,
R614는 수소 또는 1-2C-알킬이거나,
또는 R613 및 R614는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het2를 형성하고, 여기서
Het2는 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라지노이고,
R62는 1-2C-알킬이고,
Aa1은 1,1'-비페닐-3-일 또는 1,1'-비페닐-4-일이고,
Hh1은 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 티오페닐기로 구성된 비스헤테로아릴 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 티오페닐 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Hh1은 상기 티오페닐 부분을 통해 모분자 기에 결합되며
Ah1은 페닐-티오페닐이며,
Ha1은 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐기로 각각 구성된 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 페닐 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ha1은 상기 페닐 부분을 통해 모분자 기에 결합되고,
Ha2는 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 융합된 이환식 9- 또는 10-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐기로 각각 구성된 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 페닐 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ha2는 상기 페닐 부분을 통해 모분자 기에 결합되고,
R7은 히드록실 또는 2-아미노페닐인
화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염이 더욱 언급할 만한 가치가 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 측면 B에 따른 다른 화합물로서
R1은 수소이며,
R2는 수소이고,
R3은 수소이며,
R4는 수소이고,
R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서
T1은 결합이고,
Q1은 말단 고리 상에서 R61 및/또는 R62로 치환되고, Aa1, Hh1, Ha1, Ha2 또는 Ah1이며, 여기서
R61은 1-2C-알킬, 1-2C-알콕시, 히드록실, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시-1-2C-알킬, 1-2C-알킬설포닐아미노, 1-2C-알킬카르보닐아미노, 디-1-2C-알킬아미노설포닐, -T2-N(R611)R612 또는 -U-T3-N(R613)R614이고, 여기서
T2는 결합 또는 직쇄형 1-4C-알킬렌이고,
R611은 수소, 1-2C-알킬, 3-5C-시클로알킬 또는 1-2C-알콕시-2-3C-알킬이며,
R612는 수소 또는 1-2C-알킬이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-(1-2C-알킬)-피페라지노이며,
U는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이며,
T3은 직쇄형 2-4C-알킬렌이고,
R613은 수소, 1-2C-알킬, 3-5C-시클로알킬 또는 1-2C-알콕시-2-3C-알킬이며,
R614는 수소 또는 1-2C-알킬이거나,
또는 R613 및 R614는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het2를 형성하고, 여기서
Het2는 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라지노이고,
R62는 1-2C-알킬이고,
Aa1은 1,1'-비페닐-3-일 또는 1,1'-비페닐-4-일이고,
Hh1은 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 티오페닐기로 구성된 비스헤테로아릴 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 티오페닐 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Hh1은 상기 티오페닐 부분을 통해 모분자 기에 결합되며
Ah1은 페닐-티오페닐 또는 페닐-피리디닐이고,
Ha1은 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐기로 각각 구성된 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 페닐 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ha1은 상기 페닐 부분을 통해 모분자 기에 결합되고,
Ha2는 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 융합된 이환식 9- 또는 10-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐기로 각각 구성된 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 페닐 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ha2는 상기 페닐 부분을 통해 모분자 기에 결합되고,
R7은 히드록실 또는 2-아미노페닐인
화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염이 특히 언급할 만한 가치가 있다.
본 발명의 측면 B에 따른 화합물로서
R1은 수소이며,
R2는 수소이고,
R3은 수소이며,
R4는 수소이고,
R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서
T1은 결합이며,
Q1은 말단 고리 상에서 R61로 치환되고, Aa1 또는 Ah1이며, 여기서
Aa1은 1,1'-비페닐-3-일 또는 1,1'-비페닐-4-일이고,
Ah1은 페닐-티오페닐이고,
R61은 메톡시, 히드록시메틸, 메틸설포닐아미노, 메틸카르보닐아미노, 디메틸아미노설포닐, -T2-N(R611)R612 또는 -U-T3-N(R613)R614이고, 여기서
T2는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611은 수소, 메틸, 시클로프로필 또는 2-메톡시에틸이고,
R612는 수소 또는 메틸이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-메틸-피페라지노이고,
U는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이며,
T3은 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R613은 수소, 메틸, 시클로프로필 또는 2-메톡시에틸이고,
R614는 수소 또는 메틸이거나,
또는 R613 및 R614는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het2를 형성하고, 여기서
Het2는 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나,
또는
Q1은 말단 고리 상에서 R61로 치환되고, Hh1 또는 Ha1이고, 여기서
Hh1은 피리디닐-티오페닐이고,
Ha1은 3-(피리디닐)-페닐 또는 4-(피리디닐)-페닐이며,
R61은 메톡시 또는 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611은 수소, 메틸, 시클로프로필 또는 2-메톡시에틸이고,
R612는 수소 또는 메틸이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나,
또는
Q1은 3-(1N-메틸-피라졸일)-페닐, 4-(1N-메틸-피라졸일)-페닐, 3-(1N-메틸- 인돌일)-페닐 또는 4-(1N-메틸-인돌일)-페닐이고,
R7은 히드록실 또는 2-아미노페닐인
화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염이 더욱 특히 언급할 만한 가치가 있다.
본 발명의 측면 B에 따른 다른 화합물로서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 모두 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서
T1은 결합이며,
Q는 (1N-메틸-피라졸일)-티오페닐, 3-(디메틸-이속사졸일)-페닐 또는 4-(디메틸-이속사졸일)-페닐인
화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염이 더욱 특히 언급할 만한 가치가 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 측면 B에 따른 또 다른 화합물로서
R1은 수소이며,
R2는 수소이고,
R3은 수소이며,
R4는 수소이고,
R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서
T1은 결합이고,
Q1은 말단 고리 상에서 R61로 치환되고, Aa1 또는 Ah1이며, 여기서
Aa1은 1,1'-비페닐-3-일 또는 1,1'-비페닐-4-일이고,
Ah1은 페닐-티오페닐 또는 페닐-피리디닐이고,
R61은 메톡시, 히드록실, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 메틸설포닐아미노, 메틸카르보닐아미노, 디메틸아미노설포닐, -T2-N(R611)R612 또는 -U-T3-N(R613)R614이고, 여기서
T2는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611은 수소, 메틸, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 2-메톡시에틸이고,
R612는 수소 또는 메틸이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-메틸-피페라지노이고,
U는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이며,
T3은 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R613은 수소, 메틸, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 2-메톡시에틸이고,
R614는 수소 또는 메틸이거나,
또는 R613 및 R614는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het2를 형성하고, 여기서
Het2는 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-메틸-피페 라지노이거나,
또는
Q1은 말단 고리 상에서 R61로 치환되고, Hh1 또는 Ha1이고, 여기서
Hh1은 피리디닐-티오페닐 또는 비피리딜이고,
Ha1은 3-(피리디닐)-페닐 또는 4-(피리디닐)-페닐이며,
R61은 메톡시 또는 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611은 수소, 메틸, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 2-메톡시에틸이고,
R612는 수소 또는 메틸이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나,
또는
Q1은 3-(1N-메틸-피라졸일)-페닐, 4-(1N-메틸-피라졸일)-페닐, (1N-메틸-피라졸일)-티오페닐, (1N-메틸-피라졸일)-피리디닐, 3-(메틸-티아졸일)-페닐, 4-(메틸-티아졸일)-페닐, (메틸-티아졸일)-티오페닐, (메틸-티아졸일)-피리디닐, 3-(디메틸-이속사졸일)-페닐, 4-(디메틸-이속사졸일)-페닐, 3-(1N-메틸-인돌일)-페닐 또는 4-(1N-메틸-인돌일)-페닐이고,
R7은 히드록실 또는 2-아미노페닐인
화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염이 더욱 특히 언급할 만한 가치가 있다.
본 발명의 측면 B에 따른 화합물로서
R1은 수소이고,
R2는 수소이고,
R3은 수소이며,
R4는 수소이고,
R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서
T1은 결합이며,
Q1은 말단 고리 상에서 R61로 치환되고, Aa1 또는 Ah1이며, 여기서
Aa1은 1,1'-비페닐-3-일 또는 1,1'-비페닐-4-일이고,
Ah1은 페닐-티오페닐이고,
R61은 히드록시메틸, 메틸설포닐아미노, 메틸카르보닐아미노, 디메틸아미노설포닐, -T2-N(R611)R612 또는 -U-T3-N(R613)R614이고, 여기서
T2는 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611은 메틸, 시클로프로필 또는 2-메톡시에틸이고,
R612는 수소 또는 메틸이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이고,
U는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이며,
T3은 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R613은 메틸이고,
R614는 메틸이거나,
또는 R613 및 R614는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het2를 형성하고, 여기서
Het2는 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나,
또는
Q1은 말단 고리 상에서 R61로 치환되고, Hh1 또는 Ha1이고, 여기서
Hh1은 피리디닐-티오페닐이며,
Ha1은 3-(피리디닐)-페닐 또는 4-(피리디닐)-페닐이고,
R61은 메톡시 또는 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 결합이며,
R611은 수소 또는 메틸이고,
R612는 수소 또는 메틸이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이거 나,
또는
Q1은 3-(1N-메틸-피라졸일)-페닐, 4-(1N-메틸-피라졸일)-페닐, 3-(1N-메틸-인돌일)-페닐 또는 4-(1N-메틸-인돌일)-페닐이고,
R7은 히드록실 또는 2-아미노페닐인
화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염이 강조할 만 하다.
본 발명의 측면 B에 따른 다른 화합물로서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 모두 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서
T1은 결합이고,
Q는 (1N-메틸-피라졸-4-일)-티오페닐, 3-(디메틸-이속사졸일)-페닐 또는 4-(디메틸-이속사졸일)-페닐인
화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염이 강조할 만 하다.
다른 구체예에서, 본 발명의 측면 B에 따른 또 다른 화합물로서
R1은 수소이며,
R2는 수소이고,
R3은 수소이며,
R4는 수소이고,
R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서
T1은 결합이고,
Q1은 2'-(R61)-1,1'-비페닐-3-일, 2'-(R61)-1,1'-비페닐-4-일, 3'-(R61)-1,1'-비페닐-3-일, 3'-(R61)-1,1'-비페닐-4-일, 4'-(R61)-1,1'-비페닐-3-일 또는 4'-(R61)-1,1'-비페닐-4-일이고, 여기서
R61은 메톡시, 히드록실, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 메틸설포닐아미노, 메틸카르보닐아미노, 디메틸아미노설포닐, -T2-N(R611)R612 또는 -U-T3-N(R613)R614이고, 여기서
T2는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611은 수소, 메틸, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 2-메톡시에틸이며,
R612는 수소 또는 메틸이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나,
U는 -O-(산소)이고,
T3은 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R613 및 R614는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het2를 형성하고, 여기서
Het2는 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나, 또는
U는 -C(O)NH-이고,
T3은 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R613은 메틸이고,
R614는 메틸이거나,
또는
Q1은 5-[3-(R61)-페닐]-티오펜-피리딘-4-일, 5-[4-(R61)-페닐]-티오펜-피리딘-4-일, 2-[3-(R61)-페닐]-피리딘-4-일, 2-[4-(R61)-페닐]-피리딘-4-일, 6-[3-(R61)-페닐]-피리딘-3-일 또는 6-[4-(R61)-페닐]-피리딘-3-일이며, 여기서
R61은 메톡시, 히드록실, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 메틸설포닐아미노, 메틸카르보닐아미노, 디메틸아미노설포닐, -T2-N(R611)R612 또는 -U-T3-N(R613)R614이고, 여기서
T2는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611은 메틸, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 2-메톡시에틸이고,
R612는 수소이거나, 또는
R611은 수소이며,
R612는 수소이거나, 또는
R611은 메틸이고,
R612는 메틸이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나,
U는 -O-(산소)이고,
T3은 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R613 및 R614는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het2를 형성하고, 여기서
Het2는 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나,
또는
Q1은 5-[2-(R61)-피리딘-4-일]-티오펜-2-일 또는 5-[6-(R61)-피리딘-3-일]-티오펜-2-일이고, 여기서
R61은 아미노, 메톡시, 디메틸아미노 또는 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 결합이고,
R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나,
또는
Q1은 2-[2-(R61)-피리딘-4-일]-피리딘-4-일, 2-[6-(R61)-피리딘-3-일]-피리딘-4-일, 3-[2-(R61)-피리딘-4-일]-피리딘-6-일 또는 3-[6-(R61)-피리딘-3-일]-피 리딘-6-일이고, 여기서
R61은 아미노, 메톡시, 디메틸아미노 또는 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 결합이고,
R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나,
또는
Q1은 3-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐, 4-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐, 3-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐 또는 4-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐이고, 여기서
R61은 아미노, 메톡시, 디메틸아미노 또는 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 결합이고,
R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나,
또는
Q1은 3-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 4-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 5-(1N-메틸-피라졸-4-일)-티오펜-2-일, 6-(1N-메틸-피라졸-4-일)-피리딘-3-일, 5-(2-메틸-티아졸-4-일)-티오펜-2-일, 3-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐, 4-(3,5-디메틸- 이속사졸-4-일)-페닐, 3-(1N-메틸-인돌-5-일)-페닐 또는 4-(1N-메틸-인돌-5-일)-페닐이고,
R7은 히드록실 또는 2-아미노페닐인
화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염이 강조할 만 하다.
본 발명의 측면 B에 따른 화합물로서
R1은 수소이며,
R2는 수소이고,
R3은 수소이며,
R4는 수소이고,
R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서
T1은 결합이고,
Q1은 2'-(R61)-1,1'-비페닐-3-일, 2'-(R61)-1,1'-비페닐-4-일, 3'-(R61)-1,1'-비페닐-3-일, 3'-(R61)-1,1'-비페닐-4-일, 4'-(R61)-1,1'-비페닐-3-일 또는 4'-(R61)-1,1'-비페닐-4-일이며, 여기서
R61은 히드록시메틸, 메틸설포닐아미노, 메틸카르보닐아미노, 디메틸아미노설포닐, -T2-N(R611)R612 또는 -U-T3-N(R613)R614이고, 여기서
T2는 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611은 메틸, 시클로프로필 또는 2-메톡시에틸이고,
R612는 수소 또는 메틸이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나,
U는 -O-(산소)이고,
T3은 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R613 및 R614는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het2를 형성하고, 여기서
Het2는 모르폴리노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나, 또는
U는 -C(O)NH-이고,
T3은 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R613은 메틸이며,
R614는 메틸이거나,
또는
Q1은 5-[3-(R61)-페닐]-티오펜-2-일 또는 5-[4-(R61)-페닐]-티오펜-2-일이고, 여기서
R61은 -T2-N(R611)R612 또는 -U-T3-N(R613)R614이고, 여기서
T2는 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611은 메틸이고,
R612는 메틸이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이고,
U는 -O-(산소)이고,
T3은 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R613 및 R614는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het2를 형성하고, 여기서
Het2는 모르폴리노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나,
또는
Q1은 5-[2-(R61)-피리딘-4-일]-티오펜-2-일 또는 5-[6-(R61)-피리딘-3-일]-티오펜-2-일이고, 여기서
R61은 아미노 또는 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 결합이고,
R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나,
또는
Q1은 3-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐, 4-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐, 3-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐 또는 4-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐이고, 여기서
R61은 아미노, 메톡시 또는 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 결합이며,
R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나,
또는
Q1은 3-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 4-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 3-(1N-메틸-인돌-5-일)-페닐 또는 4-(1N-메틸-인돌-5-일)-페닐이고,
R7은 히드록실 또는 2-아미노페닐인
화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염이 더욱 강조할 만 하다.
본 발명의 측면 B에 따른 다른 화합물로서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 모두 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서
T1은 결합이며,
Q는 5-(1N-메틸-피라졸-4-일)-티오펜-2-일, 3-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐 또는 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐인
화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염이 더욱 강조할 만 하다.
본 발명의 측면 B에 따른 화합물로서
R1은 수소이며,
R2는 수소이고,
R3은 수소이며,
R4는 수소이고,
R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서
T1은 결합이고,
Q1은 3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-4-일, 3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-3-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-4-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-3-일, 3'-(모르폴린-4-일-메틸)-비페닐-3-일, 4'-(모르폴린-4-일-메틸)-비페닐-3-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로필)-비페닐-3-일, 4'-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-비페닐-3-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-비페닐-3-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-비페닐-3-일, 4'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-비페닐-3-일, 4'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시]-비페닐-3-일, 2'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-일, 4'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-일, 2'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-일, 4'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-일, 3'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-카르보닐]-비페닐-4-일, 4'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-카르보닐]-비페닐-4-일, 4'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-카르보닐]-비페닐-3-일, 2'-메틸설포닐아미노-비페닐-4-일, 3'-메틸설포닐아미노-비페닐-4-일, 4'-메틸설포닐아미노-비페닐-4-일, 4'-디메틸설파모일-비페닐-4-일, 3'-아세트아미도-비페닐-4-일, 4'-아세트아미도-비페닐-4-일, 4'-(2-메톡시-에틸아미노)메틸-비페닐-3-일, 4'-시클로프로필아미노메틸-비페닐-3-일, 3'-히드록시메틸-비페닐-4-일, 5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-티오펜-2-일, 5-(1N-메틸-피라졸-4-일)-티오펜-2-일, 5-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(모르폴린-4-일-메틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[3-(모르폴린-4-일-메 틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-티오펜-2-일, 5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일, 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-페닐, 3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-페닐, 4-[6-아미노-피리딘-3-일]-페닐, 3-[6-아미노-피리딘-3-일]-페닐, 4-[6-메톡시-피리딘-3-일]-페닐, 3-[6-메톡시-피리딘-3-일]-페닐, 3-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 4-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐 및 4-(1N-메틸-인돌-5-일)-페닐로 구성된 군에서 선택되는 임의의 하나이며,
R7은 히드록실 또는 2-아미노페닐인
화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염이 특히 강조할 만 하다.
일구체예에서, 본 발명의 측면 B에 따른 화합물로서
R1은 수소이며,
R2는 수소이고,
R3은 수소이며,
R4는 수소이고,
R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서
T1은 결합이고,
Q1은 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-3-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-비페닐-3-일, 4'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-비페닐-3-일, 4'-디메틸 아미노메틸-비페닐-4-일, 5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-티오펜-2-일, 5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일, 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-페닐, 3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-페닐, 4-[6-아미노-피리딘-3-일]-페닐 및 4-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐로 구성된 군에서 선택되는 임의의 하나이며,
R7은 히드록실인
화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염이 더욱 특히 강조할 만 하다.
다른 구체예에서, 본 발명의 측면 B에 따른 화합물로서
R1은 수소이고,
R2는 수소이고,
R3은 수소이며,
R4는 수소이고,
R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서
T1은 결합이며,
Q1은 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-3-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-비페닐-3-일, 4'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-비페닐-3-일, 4'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-일, 5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-티오펜-2-일, 5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일, 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-페닐, 3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-페닐, 4-[6-아미노-피리딘 -3-일]-페닐 및 4-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐로 구성된 군에서 선택되는 임의의 하나이며,
R7은 2-아미노페닐인
화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염이 더욱 특히 강조할 만 하다.
본 발명의 측면 C의 제1 구체예(구체예 C1)에서, 본 발명의 측면 C에 따른 화합물로서
R1은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R2는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R3은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R4는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R5는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서
T1은 결합이며,
Q1은 R61 및/또는 R62로 치환되고, Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3 또는 Ah1이거나, 또는
Q1은 비치환되고, Ha2 또는 Ha3이고, 여기서
R61은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 할로겐 또는 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
R611은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R612는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나,
R62는 1-4C-알킬이고,
Aa1은 비페닐이고,
Hh1은 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고 단일 결합을 통해 함께 연결된 2개의 헤테로아릴기로 구성된 비스헤테로아릴 라디칼이며,
Ah1은 페닐기, 및 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기로 구성된 페닐-헤테로아릴 라디칼로서, 상기 페닐 및 헤테로아릴 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ah1은 상기 헤테로아릴 부분을 통해 모분자 기에 결합되고,
Ha1은 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐기로 구성된 헤테로아릴-페닐 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 페닐 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ha1은 상기 페닐 부분을 통해 모분자 기에 결합되고,
Ha2는 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 융합된 이환식 9- 또는 10-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐기로 구성된 헤테로아릴-페닐 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 페닐 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ha2는 상기 페닐 부분을 통해 모분자 기에 결합되고,
Ha3은 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 3 또는 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐기로 구성된 헤테로아릴-페닐 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 페닐 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ha3은 상기 페닐 부분을 통해 모분자 기에 결합되고,
R7은 히드록실 또는 2-아미노페닐인
화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염이 더욱 언급할 만한 가치가 있다.
측면 C의 제2 구체예(구체예 C2)에서, 본 발명의 측면 C에 따른 화합물로서
R1은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R2는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R3은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R4는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R5는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서
T1은 결합이며,
Q1은 R61로 치환되고, Aa1, Ha1, Ha2 또는 Ha3이거나, 또는
Q1은 비치환되고, Ha2 또는 Ha3이고, 여기서
R61은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 할로겐 또는 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
R611은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R612는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나,
Aa1은 비페닐이고,
Ha1은 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐기로 구성된 헤테로아릴-페닐 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 페닐 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ha1은 상기 페닐 부분을 통해 모분자 기에 결합되고,
Ha2는 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 융합된 이환식 9- 또는 10-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐기로 구성된 헤테로아릴-페닐 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 페닐 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ha2는 상 기 페닐 부분을 통해 모분자 기에 결합되고,
Ha3은 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 3 또는 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐기로 구성된 헤테로아릴-페닐 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 페닐 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ha3은 상기 페닐 부분을 통해 모분자 기에 결합되고,
R7은 히드록실 또는 2-아미노페닐인
화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염이 더욱 언급할 만한 가치가 있다.
본 발명의 측면 C의 구체예 C1에 따른 화합물로서
R1은 수소이며,
R2는 수소이고,
R3은 수소이며,
R4는 수소이고,
R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서
T1은 결합이고,
Q1은 말단 고리 상에서 R61로 치환되고, Aa1, Hh1, Ha1 또는 Ah1이거나, 또는
Q1은 [1N-(1-4C-알킬)-인돌일]-페닐, [1N-(1-4C-알킬)-피라졸일]-페닐, [1N-(1-4C-알킬)-이미다졸일]-페닐, [1N-(1-4C-알킬)-트리아졸일]-페닐, [1N-(1-4C-알 킬)-테트라졸일]-페닐, [1N-(1-4C-알킬)-벤즈이미다졸일]-페닐, [1N-(1-4C-알킬)-벤즈트리아졸일]-페닐 또는 [1N-(1-4C-알킬)-인다졸]-페닐이거나, 또는
Q1은 [1N-(1-4C-알킬)-인돌일]-티오페닐, [1N-(1-4C-알킬)-피라졸일]-티오페닐, [1N-(1-4C-알킬)-이미다졸일]-티오페닐, [1N-(1-4C-알킬)-트리아졸일]-티오페닐, [1N-(1-4C-알킬)-테트라졸일]-티오페닐, [1N-(1-4C-알킬)-벤즈이미다졸일]-티오페닐, [1N-(1-4C-알킬)-벤즈트리아졸일]-티오페닐 또는 [1N-(1-4C-알킬)-인다졸]-티오페닐이거나, 또는
Q1은 [모노- 또는 디-(1-4C-알킬)-이속사졸일]-페닐 또는 [모노- 또는 디-(1-4C-알킬)-이속사졸일]-티오페닐이고, 여기서
R61은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 할로겐 또는 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
R611은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R612는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나,
Aa1은 1,1'-비페닐-4-일 또는 1,1'-비페닐-3-일이고,
Hh1은 피리디닐-티오페닐이며,
Ha1은 3-(피리디닐)-페닐 또는 4-(피리디닐)-페닐이고,
Ah1은 페닐-티오페닐이며,
R7은 히드록실 또는 2-아미노페닐인
화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염이 특히 언급할 만한 가치가 있다.
본 발명의 측면 C의 구체예 C2에 따른 화합물로서
R1은 수소이며,
R2는 수소이고,
R3은 수소이며,
R4는 수소이고,
R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서
T1은 결합이고,
Q1은 말단 고리 상에서 R61로 치환되고, Aa1 또는 Ha1이거나, 또는
Q1은 [1N-(1-4C-알킬)-인돌일]-페닐, [1N-(1-4C-알킬)-피라졸일]-페닐, [1N-(1-4C-알킬)-이미다졸일]-페닐, [1N-(1-4C-알킬)-트리아졸일]-페닐, [1N-(1-4C-알킬)-테트라졸일]-페닐, [1N-(1-4C-알킬)-벤즈이미다졸일]-페닐, [1N-(1-4C-알킬)-벤즈트리아졸일]-페닐 또는 [1N-(1-4C-알킬)-인다졸]-페닐이고, 여기서
R61은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 할로겐 또는 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
R611은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R612는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나,
Aa1은 1,1'-비페닐-4-일 또는 1,1'-비페닐-3-일이고,
Ha1은 3-(피리디닐)-페닐 또는 4-(피리디닐)-페닐이고,
R7은 히드록실 또는 2-아미노페닐인
화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염이 특히 언급할 만한 가치가 있다.
본 발명의 측면 C의 구체예 C1에 따른 화합물로서
R1은 수소이며,
R2는 수소이고,
R3은 수소이며,
R4는 수소이고,
R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서
T1은 결합이고,
Q1은 피리딘 고리 상에서 R61로 치환되고, 3-(피리디닐)-페닐 또는 4-(피리디닐)-페닐이거나, 또는
Q1은 2'-(R61)-1,1'-비페닐-4-일, 3'-(R61)-1,1'-비페닐-4-일, 4'-(R61)-1,1'-비페닐-4-일, 2'-(R61)-1,1'-비페닐-3-일, 3'-(R61)-1,1'-비페닐-3-일 또는 4'-(R61)-1,1'-비페닐-3-일이거나, 또는
Q1은 피리딘 고리 상에서 R61로 치환되고, 피리디닐-티오페닐이거나, 또는
Q1은 페닐 고리 상에서 R61로 치환되고, 페닐-티오페닐이거나, 또는
Q1은 3-[1N-메틸-인돌일]-페닐, 4-[1N-메틸-인돌일]-페닐, 3-[1N-메틸-피라졸일]-페닐 또는 4-[1N-메틸-피라졸일]-페닐이거나, 또는
Q1은 [1N-메틸-피라졸일]-티오페닐이거나, 또는
Q1은 3-[디메틸-이속사졸일]-페닐 또는 4-[디메틸-이속사졸일]-페닐이고, 여기서
R61은 1-2C-알콕시, 아미노 또는 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611은 1-2C-알킬이고,
R612는 1-2C-알킬이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나,
R7은 히드록실 또는 2-아미노페닐인
화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염이 더욱 특히 언급할 만한 가치가 있다.
본 발명의 측면 C의 구체예 C2에 따른 화합물로서
R1은 수소이며,
R2는 수소이고,
R3은 수소이며,
R4는 수소이고,
R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서
T1은 결합이고,
Q1은 피리딘 고리 상에서 R61로 치환되고, 3-(피리디닐)-페닐 또는 4-(피리디닐)-페닐이거나,
Q1은 3'-(R61)-1,1'-비페닐-4-일 또는 4'-(R61)-1,1'-비페닐-4-일이거나, 또는
Q1은 3-[1N-메틸-인돌일]-페닐, 4-[1N-메틸-인돌일]-페닐, 3-[1N-메틸-피라졸일]-페닐 또는 4-[1N-메틸-피라졸일]-페닐이고, 여기서
R61은 1-2C-알콕시, 아미노 또는 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 결합 또는 1-2C-알킬렌이고,
R611은 1-2C-알킬이고,
R612는 1-2C-알킬이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노이고,
R7은 히드록실 또는 2-아미노페닐인
화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염이 더욱 특히 언급할 만한 가치가 있다.
본 발명의 측면 C의 구체예 C1에 따른 화합물로서 일구체예에서
R1은 수소이고,
R2는 수소이고,
R3은 수소이며,
R4는 수소이고,
R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서
T1은 결합이고,
Q1은 3-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐, 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐, 3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐 또는 4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐이거나, 또는
Q1은 3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-페닐 또는 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-페닐이거나, 또는
Q1은 3'-(R61)-1,1'-비페닐-4-일 또는 4'-(R61)-1,1'-비페닐-4-일이거나, 또는
Q1은 5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-티오펜-2-일이거나, 또는
Q1은 5-[4-(R61)-페닐]-티오펜-2-일 또는 5-[3-(R61)-페닐]-티오펜-2-일이거나, 또는
Q1은 3-(1N-메틸-인돌-5-일)-페닐, 4-(1N-메틸-인돌-5-일)-페닐, 3-(1N-메틸 -피라졸-4-일)-페닐 또는 4-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐이거나, 또는
Q1은 5-(1N-메틸-피라졸-4-일)-티오펜-2-일이거나, 또는
Q1은 3-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐 또는 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐이고, 여기서
R61은 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611 및 R612는 모두 메틸이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나,
R7은 히드록실인
화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염이 강조할 만 하다.
본 발명의 측면 C의 구체예 C1에 따른 화합물로서 다른 구체예에서
R1은 수소이며,
R2는 수소이고,
R3은 수소이며,
R4는 수소이고,
R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서
T1은 결합이고,
Q1은 3-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐, 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐, 3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐 또는 4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐이거나, 또는
Q1은 3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-페닐 또는 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-페닐이거나, 또는
Q1은 3'-(R61)-1,1'-비페닐-4-일 또는 4'-(R61)-1,1'-비페닐-4-일이거나, 또는
Q1은 5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-티오펜-2-일이거나, 또는
Q1은 5-[4-(R61)-페닐]-티오펜-2-일 또는 5-[3-(R61)-페닐]-티오펜-2-일이거나, 또는
Q1은 3-(1N-메틸-인돌-5-일)-페닐, 4-(1N-메틸-인돌-5-일)-페닐, 3-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐 또는 4-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐이거나, 또는
Q1은 5-(1N-메틸-피라졸-4-일)-티오펜-2-일이거나, 또는
Q1은 3-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐 또는 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐이고, 여기서
R61은 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
R611 및 R612는 모두 메틸이거나,
또는 R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노 또는 4N-메틸-피페라지노이고,
R7은 2-아미노페닐인
화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염이 강조할 만 하다.
본 발명의 측면 C의 구체예 C2에 따른 화합물로서
R1은 수소이며,
R2는 수소이고,
R3은 수소이며,
R4는 수소이고,
R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서
T1은 결합이고,
Q1은 3-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐, 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐, 3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐 또는 4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐이거나, 또는
Q1은 3'-(R61)-1,1'-비페닐-4-일 또는 4'-(R61)-1,1'-비페닐-4-일이거나, 또는
Q1은 3-(1N-메틸-인돌-5-일)-페닐, 4-(1N-메틸-인돌-5-일)-페닐, 3-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐 또는 4-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐이고, 여기서
R61은 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
T2는 1-2C-알킬렌이고,
R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het1을 형성하고, 여기서
Het1은 모르폴리노이고,
R7은 히드록실 또는 2-아미노페닐인
화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염이 강조할 만 하다.
본 발명의 측면 C의 구체예 C1에 따른 화합물로서 일구체예에서
R1은 수소이며,
R2는 수소이고,
R3은 수소이며,
R4는 수소이고,
R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서
T1은 결합이며,
Q1은 3-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐, 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐, 3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐, 4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐, 3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-페닐, 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-페닐, 3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-4-일, 3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-3-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-4-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-3-일, 3'-(모르폴린-4-일-메틸)-비페닐-3-일, 4'-(모르폴린-4-일-메틸)-비페닐-3-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로필)-비페닐-3-일, 4'-(4-메틸-피페라진-1-일-메틸)-비페닐-3-일, 2'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-일, 4'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-일, 2'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-일, 4'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-일, 5-[2- (4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-티오펜-2-일, 5-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(모르폴린-4-일-메틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[3-(모르폴린-4-일-메틸)-페닐]-티오펜-2-일, 4-(1N-메틸-인돌-5-일)-페닐, 3-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 4-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일, 5-(1N-메틸-피라졸-4-일)-티오펜-2-일 및 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐에서 선택되는 임의의 하나이며,
R7은 히드록실인
화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염이 더욱 강조할 만 하다.
본 발명의 측면 C의 구체예 C1에 따른 화합물로서 다른 구체예에서
R1은 수소이며,
R2는 수소이고,
R3은 수소이며,
R4는 수소이고,
R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서
T1은 결합이며,
Q1은 3-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐, 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐, 3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐, 4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐, 3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-페닐, 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-페닐, 3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-4-일, 3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐- 3-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-4-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-3-일, 3'-(모르폴린-4-일-메틸)-비페닐-3-일, 4'-(모르폴린-4-일-메틸)-비페닐-3-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로필)-비페닐-3-일, 4'-(4-메틸-피페라진-1-일-메틸)-비페닐-3-일, 2'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-일, 4'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-일, 2'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-일, 4'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-일, 5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-티오펜-2-일, 5-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(모르폴린-4-일-메틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[3-(모르폴린-4-일-메틸)-페닐]-티오펜-2-일, 4-(1N-메틸-인돌-5-일)-페닐, 3-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 4-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일, 5-(1N-메틸-피라졸-4-일)-티오펜-2-일 및 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐에서 선택되는 임의의 하나이며,
R7은 2-아미노페닐인
화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염이 더욱 강조할 만 하다.
본 발명의 측면 C의 구체예 C1에 따른 화합물로서 일구체예에서
R1은 수소이며,
R2는 수소이고,
R3은 수소이며,
R4는 수소이고,
R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서
T1은 결합이고,
Q1은 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐, 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-페닐, 3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-페닐, 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-3-일, 4'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-일, 5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-티오펜-2-일, 4-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐 및 5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일에서 선택되는 임의의 하나이며,
R7은 히드록실인
화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염이 특히 강조할 만 하다.
본 발명의 측면 C의 구체예 C1에 따른 화합물로서 다른 구체예에서
R1은 수소이며,
R2는 수소이고,
R3은 수소이며,
R4는 수소이고,
R5는 수소이고,
R6은 -T1-Q1이고, 여기서
T1은 결합이고,
Q1은 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐, 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-페닐, 3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-페닐, 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-3-일, 4'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-일, 5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-티오펜-2-일, 4-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐 및 5-(4-디메 틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일에서 선택되는 임의의 하나이며,
R7은 2-아미노페닐인
화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염이 특히 강조할 만 하다.
본 발명에 따른 화합물에서 특히 중요한 것은 하기 구체예 중 하나 또는 가능한 경우 1 이상의 조합에 포함되는(본 발명의 범위 내에 있는) 본 발명의 화합물이다:
본 발명에 따른 화합물의 구체예는 R1, R2, R3, R4 및 R5가 모두 수소인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R7이 히드록실인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R7이 2-아미노페닐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R7이 아미노피리딜인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R7이 Cyc1이고, 이의 하위 구체예에서 Cyc1은 2-페닐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 T1이 결합인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R6이 R61로 치환되고, Aa1, Ha1 또는 Ha2인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R6이 R61로 치환되고, Ah1 또는 Hh1인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R6이 R61로 치환되고, Ha3인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R6이 각각 피리디닐 부분 상에서 R61로 치환된 3-(피리디닐)-페닐 또는 4-(피리디닐)-페닐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R6이 각각 피리디닐 부분 상에서 R61로 치환된 3-(피리딘-3-일)-페닐, 3-(피리딘-4-일)-페닐, 4-(피리딘-3-일)-페닐 또는 4-(피리딘-4-일)-페닐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R6이 각각 피리디닐 부분 상에서 R61로 치환된 3-(피리딘-3-일)-페닐 또는 4-(피리딘-3-일)-페닐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R6이 3-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐 또는 4-[6-(R61)-피리딘-3-일]-페닐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R6이 각각 피리디닐 부분 상에서 R61로 치환된 3-(피리딘-4-일)-페닐 또는 4-(피리딘-4-일)-페닐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R6이 3-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐 또는 4-[2-(R61)-피리딘-4-일]-페닐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R6이 각각 피리디닐 부분 상에서 R61로 치환된 1,1'-비페닐-4-일 또는 1,1'-비페닐-3-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R6이 3'-(R61)-1,1'-비페닐-4-일, 4'-(R61)-1,1'-비페닐-4-일, 3'-(R61)-1,1'-비페닐-3-일 또는 4'-(R61)-1,1'-비페닐-3-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R6이 3'-(R61)-1,1'-비페닐-4-일 또는 4'-(R61)-1,1'-비페닐-4-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R6이 3'-(R61)-1,1'-비페닐-3-일 또는 4'-(R61)-1,1'-비페닐-3-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R6이 4'-(R61)-1,1'-비페닐-3-일 또는 4'-(R61)-1,1'-비페닐-4-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R6이 피리디닐 부분 상에서 R61로 치환된 피리디닐-티오페닐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R6이 [2-(R61)-피리딘-4-일]-티오페닐, 예컨대 5-[2-(R61)-피리딘-4-일]-티오펜-2-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R6이 [6-(R61)-피리딘-3-일]-티오페닐, 예컨대 5-[6-(R61)-피리딘-3-일]-티오펜-2-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R6이 말단 피리디닐 부분 상에서 R61로 치환된 비피리딜인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R6이 [2-(R61)-피리딘-4-일]-피리디닐, 예컨대 2-[2-(R61)-피리딘-4-일]-피리딘-4-일 또는 6-[2-(R61)-피리딘-4-일]-피리딘-3-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R6이 [6-(R61)-피리딘-3-일]-피리디닐, 예컨대 2-[6-(R61)-피리딘-3-일]-피리딘-4-일 또는 6-[6-(R61)-피리딘-3-일]-피리딘-3-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R6이 페닐 부분 상에서 R61로 치환된 페닐-티오페닐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R6이 [3-(R61)-페닐]-티오페닐, 예컨대 5-[3-(R61)-페닐]-티오펜-2-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R6이 [4-(R61)-페닐]-티오페닐, 예컨대 5-[4-(R61)-페닐]-티오펜-2-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R6이 페닐 부분 상에서 R61로 치환된 페닐-피리디닐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R6이 [3-(R61)-페닐]-피리디닐, 예컨대 2-[3-(R61)-페닐]-피리딘-4-일 또는 6-[3-(R61)-페닐]-피리딘-3-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R6이 [4-(R61)-페닐]-피리디닐, 예 컨대 2-[4-(R61)-페닐]-피리딘-4-일 또는 6-[4-(R61)-페닐]-피리딘-3-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R6이 [1N-(1-4C-알킬)-인돌일]-페닐 또는 [1N-(1-4C-알킬)-피라졸일]-페닐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R6이 [1N-(1-2C-알킬)-인돌-5-일]-페닐 또는 [1N-(1-2C-알킬)-피라졸-4-일]-페닐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R6이 3-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐 또는 4-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R6이 [1N-(1-2C-알킬)-피라졸-4-일]-피리디닐, 예컨대 2-(1N-메틸-피라졸-4-일)-피리딘-4-일 또는 6-(1N-메틸-피라졸-4-일)-피리딘-3-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R6이 트리아졸 부분 상에서 R61로 치환된 트리아졸일-페닐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R6이 {1N-(R61)-[1,2,3]트리아졸-4-일}-페닐, 예컨대 3-{1N-(R61)-[1,2,3]트리아졸-4-일}-페닐 또는 4-{1N-(R61)-[1,2,3]트리아졸-4-일}-페닐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R61이 -T2-N(R611)R612인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 T2가 결합인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 T2가 1-4C-알킬렌, 예컨대 1-2C-알킬렌인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 T2가 메틸렌인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 T2가 디메틸렌인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 T2가 트리메틸렌인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R611 및 R612가 모두 수소인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R611 및 R612가 모두 메틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R611 및 R612가 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 모르폴리노 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R611 및 R612가 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 4N-메틸-피페라지노 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R611 및 R612가 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 피롤리디노 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R611 및 R612가 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 피페리디노 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R61이 -O-T3-N(R613)R614인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 T3이 디메틸렌인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 T3이 트리메틸렌인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R613 및 R614가 모두 메틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R613 및 R614가 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 모르폴리노 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R613 및 R614가 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 4N-메틸-피페라지노 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R613 및 R614가 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 피롤리디노 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R613 및 R614가 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 피페리디노 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R61이 -T4-Het3이며, 여기서 T4는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고, Het3은 1N-메틸-피페리딘-4-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R61이 -O-T5-Het4이고, 여기서 T5는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고, Het4는 1N-메틸-피페리딘-4-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R61이 3-모르폴린-4-일-프로필, 2-모르폴린-4-일-에틸, 모르폴린-4-일-메틸, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸, (4-메틸-피페라진-1-일)-메틸, 3-피롤리딘-1-일-프로필, 2-피롤리딘-1-일-에틸, 피롤리딘-1-일-메틸, 3-피페리딘-1-일-프로필, 2-피페리딘-1-일-에틸, 피페리딘-1-일-메틸, 3-모르폴린-4-일-프로폭시, 2-모르폴린-4-일-에톡시, 3-피롤리딘-1-일-프로폭시, 2-피롤리딘-1-일-에톡시, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시, 3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시, 2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시, 3-피페리딘-1-일-프로폭시, 2-피페리딘-1-일-에톡시, 디메틸아미노메틸, 2-디메틸아미노-에틸, 3-디메틸아미노-프로필, 메틸설포닐아미노, 디메틸설파모일, 아세트아미도, 아미노, 디메틸아미노, 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 4-메틸-피페라지노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 메톡시, (2-디메틸아미노-에틸아미노)-카르보닐, (2-메톡시-에틸아미노)메틸, 아미노메틸, 아세틸아미노-메틸, 메틸설포닐아미노-메틸, 시클로펜틸아미노메틸, 시클로프로필아미노메틸 및 히드록시메틸에서 선택되는 임의의 하나이고; R7이 히드록실인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R61이 3-모르폴린-4-일-프로필, 2-모르폴린-4-일-에틸, 모르폴린-4-일-메틸, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸, (4-메틸-피페라진-1-일)-메틸, 3-피롤리딘-1-일-프로필, 2-피롤리딘-1-일-에틸, 피롤리딘-1-일-메틸, 3-피페리딘-1-일-프로필, 2-피페리딘-1-일-에틸, 피페리딘-1-일-메틸, 3-모르폴린-4-일-프로폭시, 2-모르폴린-4-일-에톡시, 3-피롤리딘-1-일-프로폭시, 2-피롤리딘-1-일-에톡시, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시, 3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시, 2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시, 3-피페리딘-1-일-프로폭시, 2-피페리딘-1-일-에톡시, 디메틸아미노메틸, 2-디메틸아미노-에틸, 3-디메틸아미노-프로필, 메틸설포닐아미노, 디메틸설파모일, 아세트아미도, 아미노, 디메틸아미노, 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 4-메틸-피페라지노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 메톡시, (2-디메틸아미노-에틸아미노)-카르보닐, (2-메톡시-에틸아미노)메틸, 아미노메틸, 아세틸아미노-메틸, 메틸설포닐아미노-메틸, 시클로펜틸아미노메틸, 시클로프로필아미노메틸 및 히드록시메틸에서 선택되는 임의의 하나이고; R7이 2-아미 노페닐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R6이 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-페닐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R6이 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-페닐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R6이 3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-페닐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R6이 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-3-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R6이 4'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R6이 5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)]-티오펜-2-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 구체예는 R6이 5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 특별한 구체예는 R1, R2, R3, R4 및 R5가 모두 수소이고, R7이 히드록실인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 특별한 구체예는 R1, R2, R3, R4 및 R5가 모두 수소이고, R7이 2-아미노페닐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 명세서에서 상기 정의한 구체예의 임의의 또는 모든 가능 한 조합 및 하위 집합도 포함하는 것으로 이해해야 한다.
본 발명에 따른 예시적인 화합물은
1. (E)-N-히드록시-3-{1-[4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
2. (E)-N-히드록시-3-{1-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
3. (E)-N-히드록시-3-{1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
4. (E)-3-{1-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-히드록시-아크릴아미드,
5. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
6. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
7. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
8. (E)-N-히드록시-3-{1-[4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-4-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
9. (E)-N-히드록시-3-{1-[3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-4-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
10. (E)-3-{1-[3-(6-아미노-피리딘-3-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-히드록시-아크릴아미드,
11. (E)-N-히드록시-3-{1-[3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
12. (E)-N-히드록시-3-{1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
13. (E)-N-히드록시-3-{1-[3-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
14. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
15. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
16. (E)-N-히드록시-3-{1-[4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
17. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[3-(6-아미노-피리딘-3-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
18. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
19. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
20. (E)-N-히드록시-3-{1-[3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
21. (E)-N-히드록시-3-[1-(2'-메탄설포닐아미노-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
22. (E)-N-히드록시-3-[1-(3'-메탄설포닐아미노-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
23. (E)-N-히드록시-3-[1-(4'-메탄설포닐아미노-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
24. 4'-(3-((E)-2-히드록시카르바모일-비닐)-피롤-1-설포닐]-비페닐-4-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
25. 4'-(3-((E)-2-히드록시카르바모일-비닐)-피롤-1-설포닐]-비페닐-3-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
26. (E)-3-[1-(4'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드,
27. (E)-3-[1-(2'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드,
28. (E)-N-히드록시-3-(1-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-벤젠설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
29. (E)-N-히드록시-3-{1-[4'-(톨루엔-4-설포닐아미노)-비페닐-4-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
30. 3'-[3-((E)2-히드록시카르바모일-비닐)-피롤-1-설포닐]-비페닐-4-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
31. (E)-N-히드록시-3-[1-(3'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-3-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
32. (E)-N-히드록시-3-(1-{4'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-비페닐-3-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
33. (E)-N-히드록시-3-(1-{3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-벤젠설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
34. (E)-N-히드록시-3-{1-[4'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-비페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
35. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[4-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
36. (E)-N-히드록시-3-[1-(4'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-3-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
37. (E)-3-[1-(4'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드,
38. (E)-N-히드록시-3-{1-[4'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-비페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
39. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-[1-(4'-디메틸설파모일-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
40. (E)-3-[1-(3'-아세틸아미노-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-(2-아미노-페닐)-아크릴아미드,
41. (E)-3-[1-(2'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드,
42. (E)-N-히드록시-3-(1-{5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-티오펜-2-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
43. (E)-N-히드록시-3-{1-[4'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-비페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
44. 4'-{3-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-피롤-1-설포닐J-비페닐-3-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
45. (E)-N-히드록시-3-{1-[4'-(3-모르폴린-4-일-프로필)-비페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
46. (E)-3-{1-[5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-히드록시-아크릴아미드,
47. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-[1-(4'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
48. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-(1-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-벤젠설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
49. (E)-3-[1-(4'-아세틸아미노-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-(2-아미노-페닐)-아크릴아미드,
50. (E)-N-히드록시-3-{1-[5-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
51. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-[1-(3'-히드록시메틸-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
52. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
53. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-[1-(4'-메탄설포닐아미노-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
54. (E)-N-히드록시-3-{1-[5-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
55. (E)-N-히드록시-3-[1-(5-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
56. (E)-N-히드록시-3-(1-{5-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-티오펜-2-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
57. (E)-N-히드록시-3-(1-{5-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-티오펜-2-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
58. (E)-N-히드록시-3-(1-{4'-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-비페닐-3-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
59. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-[1-(3'-메탄설포닐아미노-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
60. (E)-히드록시-3-{1-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
61. (E)-N-히드록시-3-(1-{5-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐]-티오펜-2-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
62. (E)-N-히드록시-3-{1-[4'-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-비페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드, 및
63. (E)-3-[1-(4'-시클로프로필아미노메틸-비페닐-3-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드
에서 선택되는 임의의 하나 및 이의 염을 또한 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 예시적인 화합물은
64. (E)-N-히드록시-3-[1-(3'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
65. (E)-3-[1-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드,
66. (E)-3-[1-(3'-아미노-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드,
67. (E)-N-히드록시-3-[1-(4'-히드록시-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
68. (E)-N-히드록시-3-(1-{4'-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시]-비페닐-4-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
69. (E)-3-[1-(3'-디메틸아미노-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드,
70. (E)-3-{1-[4-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-히드록시-아크릴아미드,
71. (E)-N-히드록시-3-[1-(4'-모르폴린-4-일-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
72. (E)-N-히드록시-3-{1-[3'-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-비페닐-4-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
73. (E)-N-히드록시-3-(1-{3'-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-비페닐-4-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
74. (E)-N-히드록시-3-{1-[3'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-비페닐-4-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
75. (E)-N-히드록시-3-[1-(3'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
76. (E)-N-히드록시-3-(1-{4'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-비페닐-4-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
77. (E)-N-히드록시-3-{1-[4'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-비페닐-4-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
78. (E)-N-히드록시-3-{1-[4'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-비페닐-4-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
79. (E)-N-히드록시-3-(1-{4'-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-비페닐-4-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
80. (E)-N-히드록시-3-{1-[3'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-비페닐-4-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
81. (E)-N-히드록시-3-{1-[4'-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-비페닐-4-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
82. (E)-N-히드록시-3-[1-(4'-메톡시-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
83. (E)-N-히드록시-3-(1-{4-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-벤젠설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
84. (E)-3-[1-(4'-시클로펜틸아미노메틸-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드,
85. (E)-N-히드록시-3-[1-(3'-트리플루오로메틸-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
86. (E-3-{1-[5-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-히드록시-아크릴아미드,
87. (E)-3-[1-(3'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드,
88. (E)-N-히드록시-3-{1-[4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
89. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[6-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-피리딘-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
90. (E)-N-히드록시-3-{1-[5-(2-메틸-티아졸-4-일)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
91. (E)-3-[1-(4'-아미노메틸-비페닐-3-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드,
92. (E)-N-히드록시-3-(1-{6-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-피리딘-3-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
93. (E)-3-[1-(4'-아미노메틸-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-(2-아미노-페닐)-아크릴아미드,
94. (E)-3-{1-[5-(3-아미노메틸-페닐)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-히드록시-아크릴아미드,
95. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
96. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-[1-(3'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
97. (E)-3-{1-[4'-(아세틸아미노-메틸)-비페닐-4-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-(2-아미노-페닐)-아크릴아미드,
98. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[4'-(메탄설포닐아미노-메틸)-비페닐-4-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
99. (E)-N-히드록시-3-(1-{5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-티오펜-2-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
100. (E)-3-{1-[5-(4-디메틸설파모일-페닐)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-히드록시-아크릴아미드,
101. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-[1-(4'-메탄설포닐아미노-비페닐-3-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
102. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-[1-(4'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
103. (E)-N-히드록시-3-{1-[2'-(4-메틸-피페라진-1-일)-[2,4']비피리디닐-5-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
104. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
105. (E)-3-{1-[6-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-피리딘-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-히드록시-아크릴아미드,
106. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-(1-{5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-티오펜-2-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
107. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-[1-(4'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
108. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[4'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-비페닐-4-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
109. (E)-N-히드록시-3-(1-{4-[1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-벤젠설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
110. (E)-3-[1-(3'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드,
111. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-(1-{5-[4-(메틴설포닐아미노-메틸)-페닐]-티오펜-2-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
112. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[3'-(메탄설포닐아미노-메틸)-비페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
113. (E)-3-(1-{5-[4-(아세틸아미노-메틸)-페닐]-티오펜-2-설포닐}-1H-피롤-3-일)-N-(2-아미노-페닐)-아크릴아미드,
114. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[5-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
115. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-[1-(3'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
116. (E)-3-[1-(3'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드,
117. (E)-3-{1-[5-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-히드록시-아크릴아미드,
118. (E)-3-{1-[3'-(아세틸아미노-메틸)-비페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-(2-아미노-페닐)-아크릴아미드,
119. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
120. (E)-N-히드록시-3-{1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드, 및
121. (E)-3-{1-[6-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-피리딘-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-히드록시-아크릴아미드
에서 선택되는 임의의 하나 및 이의 염을 또한 포함할 수 있다.
상기의 구체예에서, 본 발명에 따른 예시적인 화합물은 특히 상기 언급한 바의 화합물 2, 4, 7, 16, 26, 28, 32, 33, 38, 42 및 46으로 구성된 군에서 선택되는 임의의 하나, 및 이의 염을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 예컨대 당업자에게 공지된 제조 절차 및 합성 전략을 이용하여 하기 반응식에 도시된 바와 같이 또는 하기에 명시하는 반응 단계에 따라, 또는 특히 하기 실시예에서 예로서 설명하는 바와 같은 방식으로, 또는 이와 유사하게 또는 비슷하게 하여 제조할 수 있다.
하기 반응식 1에서, 예컨대 (말론산 유도체를 사용한) 축합 반응에 의해 또는 위티그(Wittig) 또는 쥴리아 반응에 의해, 또는 R2가 수소일 경우에는 [β-(알콕시카르보닐)-포스폰산 디알킬 에스테르를 사용한) 호르너-와즈워스-에몬스 반응(Horner-Wadsworth-Emmons) 반응에 의해 화학식 V(식 중, R1, R2, R4 및 R5는 상기 언급한 의미를 가짐)의 화합물의 탄소쇄의 길이를 늘려 화학식 IV{식 중, R1, R2, R4 및 R5는 상기 언급한 의미를 가지며 PG1은 카르복실기에 대한 적절한 임시 보호기, 예컨대 tert-부틸 또는 문헌들["Protective Groups in Organic Synthesis" by T. Greene and P. Wuts(John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3 rd Ed.) 또는 "Protecting Groups"(Thieme Foundations) 또는 "Organic Chemistry Series N Group" by P. Kocienski(Thieme Medical Publishers, 2000)]에 언급된 공지된 보호기를 나타냄}의 화합물을 얻는다.
화학식 V(식 중, R1, R2, R4 및 R5는 상기 언급한 의미를 가짐)의 화합물은 공지되어 있거나, 당업계에 공지된 절차에 따라 제조할 수 있거나, 또는 R2가 수소인 경우에는 화학식 VI의 화합물로부터 하기 실시예에 기재한 바와 같이 하여 얻을 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 공지되어 있거나, 공지된 방식으로 또는 하기 실시예에 기재한 바와 같이 하여 얻을 수 있다.
Figure 112007072006972-PCT00012
화학식 IV(식 중, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 언급한 의미를 가지며 PG1은 상기한 적절한 보호기를 의미함)의 화합물은 화학식 R6-SO2-X(식 중, R6은 상기 언급한 의미를 가지며 X는 적절한 이탈기, 예컨대 염소임)의 화합물과 반응하여 화학식 III의 상당하는 화합물을 얻을 수 있다.
다음 반응 단계에서, 화학식 III의 화합물의 보호기 PG1은 하기 실시예에 기재한 바와 같은 방식으로 또는 당업계에 공지된 방식을 따라 제거하여 화학식 II의 화합물을 얻을 수 있다.
R6-SO2-X의 화합물은 공지되어 있거나 또는 공지된 방식으로 제조할 수 있다.
화학식 II(식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기한 의미를 가짐)의 화합물은 임의로 당업자에게 공지된 커플링 첨가제의 존재 하에 아미드 결합 연결 시약과의 반응에 의해 화학식 H2N-O-PG2(식 중, PG2는 적절한 산소 보호기, 예컨대 적절한 실릴기 또는 테트라히드로피란-2-일 보호기임) 또는 IIa(식 중, PG3은 적절한 질소 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐 보호기임)의 화합물과 커플링시킬 수 있다. 당업자에게 공지된 예시적인 아미드 결합 연결 시약으로는 예컨대 카르보디이미드{예, 디시클로헥실카르보디이미드 또는 바람직하게는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염), 아조디카르복실산 유도체(예, 디에틸 아조디카르복실레이트), 우로늄 염 [예, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로포스페이트] 및 N,N'-카르보닐디이미다졸을 언급할 수 있다.
대안적으로, 커플링 반응 전에, 산 할로겐화물 또는 산 수화물을 단리하지 않고 임의로 제자리 절차로 산 할로겐화물 또는 산 수화물을 형성시켜 화학식 II의 화합물을 활성화시킬 수 있다.
화학식 H2N-O-PG2 또는 IIa의 화합물은 공지되어 있거나 또는 당업계에 공지된 공정에 따라 제조할 수 있다.
당업자에게 공지된 방식으로 또는 하기 실시예에 기재한 바와 같이 하여 보호기 PG2 또는 PG3을 제거하여 화학식 I(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기 언급한 의미를 가짐)의 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 I(식 중, R6은 Aa1, Ha1, Ha2, Ha3 또는 Ha4이거나, 또는 Hh1 또는 Ah1임)의 화합물은 하기 반응식들에서 개략적으로 설명하고 하기에 명시하는 바와 같이, 또는 하기 실시예에서 예로서 설명하는 바와 같이 또는 이와 유사하게 또는 비슷하게 하여 제조할 수 있다.
화학식 I(식 중, R6은 Aa1, Ha1, Ha2, Ha3 또는 Ha4임)의 화합물은 반응식 1 및 2에서 개략적으로 설명하고 하기에 명시하는 바와 같이, 또는 하기 실시예에서 예로서 설명하는 바와 같이 또는 이와 유사하게 또는 비슷하게 하여 제조할 수 있다.
Figure 112007072006972-PCT00013
상기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 화학식 VII(식 중, Y3은 적절한 이탈기, 예컨대 요오드 또는 브롬이고, PG5는 카르복실기에 대한 적절한 임시적인 보호기, 예컨대 tert-부틸임)의 화합물을 화학식 R'-B(OH)2[식 중, R'는 상기 언급한 Aa1, Ha1, Ha2, Ha3 또는 Ha4 라디칼의 말단 아릴 또는 헤테로아릴 부분, 또는 이의 보론산 에스테르(예, 피나콜 에스테르)임]의 보론산과 반응시켜 당업계에 공지된 스즈키 반응으로 상당하는 CC-커플링된 화합물을 얻을 수 있으며, 이를 PG5를 제거함으로써 탈보호시켜서 상기 설명한 바의 화학식 H2N-O-PG2 또는 IIa의 화합물과 커플링 될 수 있는 화학식 VIII의 상당하는 유리 산을 얻고, PG2 또는 PG3을 제거한 후 화학식 Ii의 상당하는 화합물을 얻는다.
대안적으로, 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 화학식 VII(식 중, Y3은 적절한 이탈기, 예컨대 트리플루오로메틸설포닐옥시 또는 특히 요오드 또는 브롬이고, PG5는 카르복실기에 대한 적절한 임시적인 보호기, 예컨대 tert-부틸을 의미함)의 화합물은 PG5를 제거함으로써 탈보호화시킬 수 있으며, 그 다음 유리 카르복실산을 상기 설명한 바의 화학식 H2N-O-PG2 또는 IIa의 화합물과 커플링시켜 화학식 IX의 상당하는 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 IX의 화합물을 화학식 R'-B(OH)2[식 중, R'는 상기 언급한 Aa1, Ha1, Ha2, Ha3 또는 Ha4 라디칼의 말단 아릴 또는 헤테로아릴 부분, 또는 이의 보론산 에스테르(예, 피나콜 에스테르)임]의 보론산과 반응시켜 당업계에 공지된 스즈키 반응으로 상당하는 CC-커플링된 화합물을 얻을 수 있으며, 이를 PG2 또는 PG3을 제거함으로써 탈보호화시켜 화학식 Ii의 상당하는 화합물을 얻는다.
Figure 112007072006972-PCT00014
하기 반응식 4 또는 5에 나타낸 바와 같이, 화학식 I(식 중 R6은 Ah1 또는 Hh1임)의 화합물은 화학식 VII'(식 중 HAR은 설포닐기에 직접 부착된 상기 언급한 Ah1 또는 Hh1 라디칼의 헤테로아릴 부분임)의 상당하는 헤테로아릴설포닐피롤 유도체, 및 R"-B(OH)2(식 중, R"는 상기 언급한 Ah1 또는 Hh1 라디칼의 말단 아릴 또는 헤테로아릴 부분임)의 상당하는 보론산, 또는 이의 보론산 에스테르로부터 상기 개략적으로 설명하고 명시한 반응과 유사하게 또는 비슷하게 하여, 또는 하기 실시예에서 예로서 설명한 바와 같이 하여 제조할 수 있다.
Figure 112007072006972-PCT00015
Figure 112007072006972-PCT00016
스즈키 반응은 당업자들에게는 그 자체로 일상적인 방식으로 또는 하기 실시예에 기재한 바와 같이 하여 또는 이와 유사하게 또는 비슷하게 하여 수행할 수 있다.
화학식 Ia(식 중 R'는 [1,2,3]트리아졸일임)의 화합물은 화학식 IX(식 중, Y3은 적절한 이탈기, 예컨대 요오드 또는 브롬임)의 상당하는 화합물로부터 하기 반응식 6에 나타낸 바와 같이 하여 소노가시라(Sonogashira) 조건 하에서 TMS-아세틸렌과 반응시켜 TMS기의 제거 후 화학식 X의 화합물을 얻음으로써 얻을 수 있다. 화학식 X의 화합물은 아지드, 예컨대 화학식 R61-N3의 아지드와 반응시켜 당업계에 공지된 휘스겐(Huisgen) 반응으로 상당하는 트리아졸을 얻고, 이를 탈보호화시켜 화학식 Iii의 상당하는 화합물을 얻을 수 있다.
Figure 112007072006972-PCT00017
화학식 R61-N3의 아지드는 공지되어 있거나 또는 공지된 절차에 따라 얻을 수 있다.
적당한 출발 화합물로부터 출발하여, 당업계에 공지된 절차에 따라 또는 이와 유사하게 또는 비슷하게 하여 반응식 1에 나타내고 상기에서 설명한 합성 경로에 따라 화학식 VII 또는 VII' 또는 IX의 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 R'-B(OH)2 또는 R"-B(OH)2의 상기 언급한 화합물은 공지되어 있거나 또는 당업계에 공지된 절차에 따라 얻을 수 있다.
보호기 PG2 또는 PG3을 탈보호화시키거나 또는 무기 또는 유기 산(예, 염산 또는 포름산)의 존재 하에 정제를 수행할 경우, 화학식 I의 화합물은 (사용되는 산의 각각의 화학적 성질 및 각각의 성질에 따라) 상기 산을 화학량론적 또는 비화학량론적 양으로 함유하는 유리 염기로서 얻어질 수 있다. 함유되는 산의 양은 당업계에 공지된 절차에 따라, 예컨대 적정에 의해 측정할 수 있다.
화학식 I의 화합물이 (예컨대 1 이상의 키랄 중심을 갖는) 키랄 화합물일 경우, 본 발명은 라세미체를 비롯하여, 실질적으로 순수한 형태 뿐 아니라 임의의 혼 합 비율의 예컨대 부분 입체 이성체 및 거울상 이상체와 같은 모든 고려 가능한 입체 이성체 뿐 아니라 이의 염을 지칭한다.
일반적으로, 본 발명의 거울상 이성체적으로 순수한 화합물은 당업계에 공지된 공정에 따라, 예컨대 키랄 합성 단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 비대칭 합성을 거치거나; 키랄 분리 칼럼 상에서 크로마토그래피 분리에 의해; 광학적으로 활성인 산 또는 염기를 포함하는 라세미 화합물의 염을 형성한 후, 이어서 염을 용해시키고 염으로부터 소정의 화합물을 방출하거나; 키랄 보조 시약을 이용하여 유도체화한 후, 이어서 키랄 보조 군의 부분 입체 이성체를 분리 및 제거하거나; 또는 적절한 용매로부터 (분별) 결정에 의해 제조할 수 있다.
상기 언급한 반응은 당업자에게 공지된 방법과 유사하게 하여 또는 하기 실시예에서 예로서 설명한 바와 같이 하여 적절히 수행할 수 있다.
출발 또는 중간 화합물 상에 다수의 반응 중심이 존재할 경우, 반응이 특정하게 소정의 반응 중심에서 진행될 수 있게 하기 위해 보호기에 의해 1 이상의 반응 중심을 임시로 차단할 필요가 있을 수 있음이 당업자에게 또한 공지되어 있다. 다수의 증명된 보호기의 사용에 대한 상세한 설명은 예컨대 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis" by T. Greene and P. Wuts(John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3rd Ed.) 또는 in "Protecting Groups"(Thieme Foundations) 또는 "Organic Chemistry Series N Group" by P. Kocienski(Thieme Medical Publishers, 2000)]에서 찾을 수 있다.
본 발명에 따른 물질의 단리 및 정제는 그 자체로 공지된 방식으로, 예컨대 진공 하에서 용매를 증류시키고 적절한 용매로부터 생성된 잔류물을 재결정화하거나, 또는 이를 예컨대 적절한 지지체 물질 상에서의 칼럼 크로마토그래피와 같은 통상적인 분리 방법 중 하나로 처리하여 수행할 수 있다.
임의로, 화학식 I의 화합물은 이의 염으로 전환시킬 수 있거나, 또는 화학식 I의 화합물의 염은 화학식 I의 유리 화합물로 전환시킬 수 있다.
염은 소정의 산 또는 염기를 함유하거나 그 다음 소정의 산 또는 염기가 첨가되어 있는 적절한 용매(예컨대 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 메틸 이소부틸 케콘, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 염소화 탄화수소, 예컨대 염화메틸렌 또는 클로로포름, 또는 저분자량 지방족 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올)에 유리 화합물을 용해시켜 얻는다. 염은 여과, 재침전, 부가염에 대해 용매를 사용하지 않는 침전 또는 용매의 증발에 의해 얻는다. 얻어진 염은 알칼리화 또는 산성화에 의해 유리 화합물로 전환시킨 후, 염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 방식으로, 약리적으로 또는 약학적으로 허용 불가능한 염을 약리적으로 허용 가능한 염으로 전환시킬 수 있다.
적절하게는, 본 발명에서 언급한 전환은 당업자에게 그 자체로 친숙한 방법과 유사하게 또는 비슷하게 하여 수행할 수 있다.
당업자는 그의 지식, 및 본 발명의 명세서에서 예시하고 설명한 합성 경로를 기초로 하여 화학식 I의 화합물에 대한 다른 가능한 합성 경로를 어떻게 찾는지 알 것이다. 모든 이러한 다른 가능한 합성 경로도 본 발명의 일부이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 합성에 유용한 중간체(염 포함), 방법 및 공정에 관한 것이다.
본 발명을 상세히 설명했지만, 본 발명의 범위는 이러한 기재한 특성 또는 구체예에 한정되지 않는다. 당업자에게는 명백하겠지만, 청구 범위에 의해 한정된 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않는 한, 당업계의 지식에 기초하여 및/또는 특히 본 발명의 개시물(예컨대 명시물, 암시물 또는 원래의 개시물)에 기초하여, 설명한 본 발명에 대한 변형, 유사, 변경, 유도, 상응 및 적응이 이루어질 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 예시하기 위한 것으로 본 발명을 한정하는 것은 아니다. 또한, 제조 방법을 명시적으로 설명하지 않은, 염을 비롯한 화학식 I의 화합물은 통상적인 공정 기술을 이용하여 당업자에게 그 자체로 친숙한 방식으로 또는 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
하기 실시예에서 최종 생성물로서 언급한 임의의 또는 모든 화학식 I의 화합물 뿐 아니라 이의 염은 본 발명의 바람직한 주체이다.
실시예에서, MS는 질량 스펙트럼을, M은 분자 이온을, TSP는 열 분무 이온화를, ESI는 전기 분무 이온화를, EI는 전자 이온화를, h는 시간을, min은 분을 의미한다. 본 발명에서 사용된 다른 약어는 당업자에게 그 자체로 통상적인 의미를 갖는다.
실시예
최종 생성물
1. (E)-N-히드록시-3-{1-[4-(1- 메틸- 1H-인돌-5-일)- 벤젠설포닐 ]-1H-피롤-3-일}- 아크릴아미드
20 ㎖의 메탄올 및 13.9 ㎖의 0.5M 수성 HCl과 0.346 g의 (E)-3-{1-[4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드의 혼합물을 24 시간 동안 분위기 온도에서 교반하였다. 미정제 생성물을 단리하고, 탈보호가 불완전한 경우 반응이 완결될 때까지 생성된 혼합물을 1N 수성 HCl로 재차 처리하였다. 미정제 생성물을 증발에 의해 단리하고, 표제 화합물을 암모늄 포르미에이트 구배를 이용하여 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 단리하였다. 이 방법에 의해 0.047 g의 표제 화합물이 얻어졌다. 융점: 177.1-178.8℃, 154℃에서 소결(sinter) 시작
2. (E)-N-히드록시-3-{1-[4-(1- 메틸- 1H- 피라졸 -4-일)- 벤젠설포닐 ]-1H-피롤-3-일}- 아크릴아미드
실시예 1과 유사하게 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물의 메탄올 부분을 증발시킨 후, 잔류 수성 매질 중 생성물의 현탁액을 원심 분리하고, 생성된 고체를 진공 하에서 건조시켰다. 융점: 201.8-204.2
대안적으로:
22.5 ㎖의 메탄올 및 17.1 ㎖의 0.5M 수성 HCl 중 0.3 g의 (E)-3-{1-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드의 혼합물을 분위기 온도에서 밤새 교반하였다. 생성된 유백색 현탁 액을 1.5 g의 NaHCO3(pH 7)로 처리하고, 증발시킨 후, 에탄올로 공증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고, 결과의 생성물을 메탄올/CHCl3로 반복 세정하여 추가로 정제하였다. 융점 188-198℃인 151 mg의 표제 화합물이 얻어졌다. 화합물은 HCl을 함유하지 않았다.
대안적으로, 0.88 HCl/몰을 함유하는 화합물이 얻어졌다:
(E)-N-히드록시-3-{1-[4-(1- 메틸- 1H- 피라졸 -4-일)- 벤젠설포닐 ]-1H-피롤-3-일}- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
146.4 ㎖의 메탄올 및 24.4 ㎖의 0.5M 수성 HCl 중 3.9 g의 (E)-3-{1-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드의 혼합물을 분위기 온도에서 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하였다. 0.88 HCl/몰을 함유하는 생성물이 얻어졌다. 고체 생성물을 146℃에서 소결하였다.
3. (E)-N-히드록시-3-{1-[4-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)- 벤젠설포닐 ]-1H-피롤-3-일}- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
제조에 이용되는 방법은 화합물 1에 대해 설명한 방법과 유사하다. 반응 혼합물의 메탄올 부분을 증발시킨 후, 잔류 수성 매질 중 생성물의 현탁액을 원심 분리하였다. 생성된 고체를 수집한 후, 디이소프로필에테르로 세정하고, 진공에서 건조시켰다. 소결: 154.7℃, 융점: 157.9-163.2℃
4. (E)-3-{1-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)- 벤젠설포닐 ]-1H-피롤-3-일}-N-히드 록시- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
제조에 이용되는 방법은 화합물 1에 대해 설명한 방법과 유사하다. 반응 혼합물의 메탄올 부분을 증발시킨 후, 잔류 수성 매질 중 생성물의 현탁액을 원심 분리하였다. 생성된 고체를 수집한 후, 디이소프로필에테르로 2 회 세정하고, 진공에서 건조시켰다. 융점: 212.8-218.2℃. 화합물은 1.00 HCl/몰을 함유하고 있었다.
대안적으로:
[5-(4-{3-[(E)-2-(테트라히드로-피란-2-일옥시카르바모일)-비닐]-피롤-1-설포닐}-페닐)-피리딘-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.933 g)를 디옥산(41 ㎖) 및 메탄올(19 ㎖) 중 4N HCl에 용해시키고, 분위기 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시키고, 잔류물을 디에틸에테르(15 ㎖)에 현탁시켰다. 고체를 여과 및 건조시켰다. 융점이 212-224℃인 0.70 g의 표제 화합물이 얻어졌다. 화합물은 0.98 HCl/몰을 함유하고 있었다.
5. (E)-N-(2-아미노- 페닐 )-3-{1-[4-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)- 벤젠설포닐 ]-1H-피롤-3-일}- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
[2-((E)-3-{1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-알라노일아미노)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 2.5 ㎖의 디옥산 및 디옥산 중 25 ㎖의 4N HCl의 혼합물을 분위기 온도에서 밤새 교반하였다. 용액을 증발시키고, 미정제 생성물을 세정하고 진공 하에서 건조시켰다. 융점: 82.6℃에서 소결
6. (E)-N-(2-아미노- 페닐 )-3-{1-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)- 벤젠설포닐 ]-1H-피롤-3-일}- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
제조에 이용되는 방법은 화합물 5에 대해 설명한 방법과 유사하다. 융점: 198.8-205.3℃
대안적으로:
[2-((E)-3-{1-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-알라노일아미노)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(4.00 g)를 디옥산(120 ㎖) 중 4N HCl에 용해시키고, 혼합물을 분위기 온도에서 4 일 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과한 후, 디에틸에테르로 세정하고 건조시켰다. 융점이 214-216℃인 3.44 g의 표제 화합물이 얻어졌다. 화합물은 1.44 HCl/몰을 함유하고 있었다.
7. (E)-N-(2-아미노- 페닐 )-3-{1-[4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)- 벤젠설포닐 ]-1H-피롤-3-일}- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
제조에 이용되는 방법은 화합물 5에 대해 설명한 방법과 유사하다. 탈보호화 절차 동안, 출발 물질을 검출하였다. 따라서, 수 중 추가의 수성 1N HCl을 첨가하였다. 용매를 부분적으로 증발시키고, 생성된 현탁액을 원심 분리한 후, 고체를 수집하였다. 생성된 고체를 디이소프로필에테르로 세정하고, 진공 하에서 건조시켰다. 146.9℃에서 소결, 융점: 191.4-195.9℃
8. (E)-N-히드록시-3-{1-[4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-4- 설포닐 ]-1H-피롤-3-일}- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
실시예 1과 유사하게 화합물을 제조하였다. 반응 동안, 생성물이 자발적으로 반응 혼합물로부터 분리되었다. 이 고체를 수집하고, 물 및 디이소프로필에테르로 세정한 후, 진공 하에서 건조시켰다. 융점: 169.4-174.8℃
9. (E)-N-히드록시-3-{1-[3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-4- 설포닐 ]-1H-피롤-3-일}- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
실시예 1과 유사하게 화합물을 제조하였다. 반응 동안, 생성물이 자발적으로 반응 혼합물로부터 분리되었다. 이 고체를 수집하고, 물 및 디이소프로필에테르로 세정한 후, 진공 하에서 건조시켰다. 융점: 165.8-171.6℃
본 명세서에 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여, 그러나 출발 물질을 적절히 선택하여 예컨대 다음과 같은 추가의 화합물을 제조할 수 있다:
10. (E)-3-{1-[3-(6-아미노-피리딘-3-일)- 벤젠설포닐 ]-1H-피롤-3-일}-N-히드록시- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
5.0 ㎖의 메탄올 및 9.0 ㎖의 1M 수성 HCl과 0.151 g의 (E)-3-{1-[3-(6-아미노-피리딘-3-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드의 혼합물을 분위기 온도에서 3 일 동안 교반하였다. 현탁액을 원심 분리하고, 생성된 고체를 물 및 디이소프로필에테르로 세정하였다. 표제 화합물을 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 0.091 g의 무색 고체가 얻어졌다. 융점: 소결은 193℃에서 시작하였다.
11. (E)-N-히드록시-3-{1-[3-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)- 벤젠설포닐 ]-1H-피롤-3-일}- 아크릴아미드 , 포름산을 함유하는 화합물
5.0 ㎖의 메탄올 및 9.0 ㎖의 1M 수성 HCl과 0.150 g의 (E)-3-{1-[3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드의 혼합물을 분위기 온도에서 교반하였다. 3 일 후, 반응이 완결될 때까지 혼합물을 1M 수성 HCl로 재차 처리하였다. 용액을 동결 건조시켰다. 미정제 생성물을 암모늄 포르미에이트 구배를 이용하여 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 단리하였다. 이 방법에 의해 0.009 g의 무색 분말이 얻어졌다. 융점: 110-117℃. 화합물은 포름산을 함유하고 있었다.
12. (E)-N-히드록시-3-{1-[3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)- 벤젠설포닐 ]-1H-피롤-3-일}- 아크릴아미드
3.0 ㎖의 메탄올 및 7.0 ㎖의 1M 수성 HCl과 0.086 g의 (E)-3-{1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드의 혼합물을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 부분적으로 증발시키고, 잔류 혼합물을 원심 분리하였다. 생성물을 물 및 디이소프로필에테르로 세정하고, 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 0.045 g의 연분홍색 분말이 얻어졌다. 융점: 155-160℃, 소결은 85℃에서 시작되었다.
13. (E)-N-히드록시-3-{1-[3-(1- 메틸 -1H-인돌-5-일)- 벤젠설포닐 ]-1H-피롤-3-일}- 아크릴아미드
14. (E)-N-(2-아미노- 페닐 )-3-{1-[3-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)- 벤젠설포닐 ]-1H-피롤-3-일}- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
2.0 ㎖의 디옥산 및 디옥산 중 15.0 ㎖의 4M HCl과 0.071 g의 [2-((E)-3-{1-[3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-알라노일아미노)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 혼합물을 분위기 온도에서 4 일 동안 교반하였다. 화합물을 PLC 플레이트 크로마토그래피에 의해 단리하였다. 이 방법에 의해 0.043 g 의 갈색 오일이 얻어졌다. 화합물은 HCl을 함유하고 있었다. m/z (MH+) = 475.0
15. (E)-N-(2-아미노- 페닐 )-3-{1-[3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)- 벤젠설포닐 ]-1H-피롤-3-일}- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
4.0 ㎖의 디옥산 및 디옥산 중 30.0 ㎖의 4M HCl과 0.138 g의 [2-((E)-3-{1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-알라노일아미노)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 혼합물을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 용액을 동결 건조시켰다. 표제 화합물을 PLC 플레이트 크로마토그래피에 의해 단리하였다. 이 방법에 의해 0.073 g의 연갈색 고체가 얻어졌다. 융점: 193-197℃, 소결은 164℃에서 시작되었다.
16. (E)-N-히드록시-3-{1-[4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-3- 설포닐 ]-1H-피롤-3-일}- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
5.0 ㎖의 메탄올 및 8.0 ㎖의 1M 수성 HCl과 0.148 g의 (E)-3-{1-[4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드의 혼합물을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 부분적으로 증발시키고, 원심 분리하였다. 생성된 분말을 물 및 디이소프로필에테르로 세정하고, 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 0.073 g의 연갈색 고체가 얻어졌다. 융점: 170-177℃, 소결은 154℃에서 시작되었다. 화합물은 0.99 HCl/몰을 함유하고 있었다.
대안적으로:
(E)-3-{1-[4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드(5.50 g)를 메탄올(150 ㎖)에 용해시키고, 1N HCl(200 ㎖)로 처리한 후, 분위기 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 증발시키고, 잔류물을 디에틸에테르로 세정하였다. 융점이 178-182℃인 5.2 g의 표제 화합물이 얻어졌다. 화합물은 1.2 HCl/몰을 함유하고 있었다.
17. (E)-N-(2-아미노- 페닐 )-3-{1-[3-(6-아미노-피리딘-3-일)- 벤젠설포닐 ]-1H-피롤-3-일}- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
4.0 ㎖의 디옥산 및 디옥산 중 4M HCl과 0.204 g의 [2-((E)-3-{1-[3-(6-아미노-피리딘-3-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-알라노일아미노)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 혼합물을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 부분적으로 증발시키고, 원심 분리하였다. 생성물을 디이소프로필에테르로 세정하고, 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 0.206 g의 황색 분말이 얻어졌다. 융점: 소결은 111℃에서 시작하였다.
18. (E)-N-(2-아미노- 페닐 )-3-{1-[3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-3- 설포닐 ]-1H-피롤-3-일}- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
7.0 ㎖의 디옥산 및 디옥산 중 55 ㎖의 4M HCl과 0.263 g의 [2-((E)-3-{1-[3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-알라노일아미노)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 혼합물을 분위기 온도에서 48 시간 동안 교반하였다. 용액을 동결 건조시키고, PLC 플레이트 크로마토그래피에 의해 단리하였 다. 이 방법에 의해 0.082 g의 황색 오일이 얻어졌다, m/z (MH+) = 557.2
19. (E)-N-(2-아미노- 페닐 )-3-{1-[4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-3- 설포 닐]-1H-피롤-3-일}- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
8.0 ㎖의 디옥산 및 디옥산 중 70.0 ㎖의 4M HCl과 0.329 g의 [2-((E)-3-{1-[4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-알라노일아미노)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 혼합물을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 용액을 동결 건조시키고, PLC 플레이트 크로마토그래피에 의해 단리하였다. 이 방법에 의해 0.031 g의 표제 화합물이 얻어졌다. 융점: 82-90℃, 소결은 61℃에서 시작되었다.
20. (E)-N-히드록시-3-{1-[3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-3- 설포닐 ]-1H-피롤-3-일}- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
3.0 ㎖의 메탄올 및 6.0 ㎖의 1M 수성 HCl과 0.110 g의 (E)-3-{1-[3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드의 혼합물을 분위기 온도에서 3 일 동안 교반하였다. 현탁액을 원심 분리하고, 물로 세정하였다. 결정을 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 0.076 g의 표제 화합물이 얻어졌다. 융점: 151-165℃, 소결은 80℃에서 시작되었다.
21. (E)-N-히드록시-3-[1-(2'- 메탄설포닐아미노 -비페닐-4- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]- 아크릴아미드
6.0 ㎖의 메탄올 및 13.0 ㎖의 1M 수성 HCl과 0.220 g의 (E)-3-[1-(2'-메탄설포닐아미노-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드의 혼합물을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 증발 중에 생성물이 결정화되기 시작하였다. 결정을 물 및 디이소프로필에테르로 세정하였다. 미정제 생성물을 PLC 플레이트 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이 방법에 의해 0.081 g의 적색 오일이 얻어졌다, m/z (MH+) = 460.2
22. (E)-N-히드록시-3-[1-(3'- 메탄설포닐아미노 -비페닐-4- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]- 아크릴아미드
11.0 ㎖의 메탄올 및 18.0 ㎖의 1M 수성 HCl과 0.334 g의 (E)-3-[1-(3'-메탄설포닐아미노-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드의 혼합물을 48 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 증발시키고, 고체를 단리시킨 후, 물 및 디이소프로필에테르로 세정하였다. 미정제 생성물을 PLC 플레이트 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이 방법에 의해 0.116 g의 적색 고체가 얻어졌다. 융점: 137-148℃
23. (E)-N-히드록시-3-[1-(4'- 메탄설포닐아미노 -비페닐-4- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]- 아크릴아미드
6.0 ㎖의 메탄올 및 12.0 ㎖의 1M 수성 HCl과 0.223 g의 (E)-3-[1-(4'-메탄설포닐아미노-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드의 혼합물을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 증발 시키고, 고체를 물 및 디이소프로필에테르로 세정하였다. 표제 화합물을 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 0.155 g의 연분홍색 고체가 얻어졌다. 융점: 160-167℃
24. 4'-[3-((E)-2- 히드록시카르바모일 -비닐)-피롤-1- 설포닐 ]-비페닐-4- 카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드, 염산을 함유하는 화합물
5.0 ㎖의 메탄올 및 10.0 ㎖의 1M 수성 HCl과 0.178 g의 4'-{3-[(E)-2-(테트라히드로-피란-2-일옥시카르바모일)-비닐]-피롤-1-설포닐}-비페닐-4-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드의 혼합물을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 증발시키고, 원심 분리한 후, 고체를 물 및 디이소프로필에테르로 세정하였다. 표제 화합물을 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 0.124 g의 연갈색 고체가 얻어졌다. 융점: 119-126℃.
25. 4'-[3-((E)-2- 히드록시카르바모일 -비닐)-피롤-1- 설포닐 ]-비페닐-3- 카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드, 염산을 함유하는 화합물
8.0 ㎖의 메탄올 및 17.0 ㎖의 1M 수성 HCl과 0.300 g의 4'-{3-[(E)-2-(테트라히드로-피란-2-일옥시카르바모일)-비닐]-피롤-1-설포닐}-비페닐-3-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드의 혼합물을 분위기 온도에서 4 일 동안 교반하였다. 탈보호가 불완전한 경우에는, 반응이 완결될 때까지 현탁액을 1M 수성 HCl로 재차 처리하였다. 현탁액을 증발시키고, 생성물을 물 및 디이소프로필에테르로 세정하였다. 표제 화합물을 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 0.161 g의 연갈색 고체가 얻어졌다. 융점: 145-155℃, 소결은 68℃에서 시작되었다.
26. (E)-3-[1-(4'- 디메틸아미노메틸 -비페닐-4- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아 크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
5.0 ㎖의 메탄올 및 12.0 ㎖의 1M 수성 HCl과 0.191 g의 (E)-3-[1-(4'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드의 혼합물을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 증발시키고, 고체를 물 및 디이소프로필에테르로 세정하였다. 표제 화합물을 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 0.158 g의 백색 고체가 얻어졌다. 융점: 178-181℃. 화합물은 0.78 HCl/몰을 함유하고 있었다.
대안적으로: 유사한 방식으로, 5.11 g의 표제 화합물이 얻어졌다. 융점은 202-203℃이고 1.01 HCl/몰을 함유하고 있었다.
(E)-3-[1-(4'- 디메틸아미노메틸 -비페닐-4- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아 크릴아미드
250 mg의 (E)-3-[1-(4'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드(HCl 함유 화합물)를 에틸아세테이트와 수산화나트륨 사이에서 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시킨 후, 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 111 mg의 유리 염기가 얻어졌다.
(E)-3-[1-(4'- 디메틸아미노메틸 -비페닐-4- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아 크릴아미드 , (E)- 부트 -2- 엔이산(endioic acid)을 함유하는 화합물
500 mg의 (E)-3-[1-(4'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드(HCl 함유 화합물)를 에틸아세테이트와 수산화나트륨 용액 사이에서 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시키고, 진공 하에서 건조시켰다. 250 mg의 생성된 고체를 40 ㎖의 이소프로판올/30 ㎖의 수 중 5 당량의 말레산과 함께 가열하였다. 혼합물을 분위기 온도로 냉각시키는 동안, 백색 고체가 침전되었다. 고체를 여과하고, 이소프로판올로 세정하였다. 이 방법에 의해 200 mg의 무색 고체가 얻어졌다.
27. (E)-3-[1-(2'- 디메틸아미노메틸 -비페닐-4- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아 크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
5.0 ㎖의 메탄올 및 10.0 ㎖의 1M 수성 HCl과 0.176 g의 (E)-3-[1-(2'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드의 혼합물을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 증발시키고, 고체를 물 및 디이소프로필에테르로 세정하였다. 표제 화합물을 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 0.096 g의 무색 고체가 얻어졌다. 융점: 167-173℃, 소결은 134℃에서 시작되었다.
28. (E)-N-히드록시-3-(1-{4-[2-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피리딘-4-일]- 벤젠 설포닐}-1H-피롤-3-일)- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
5.0 ㎖의 메탄올 및 12.0 ㎖의 1M 수성 HCl과 0.235 g의 (E)-3-(1-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-벤젠설포닐}-1H-피롤-3-일)-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드의 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 증발시키고, 고체를 물 및 디이소프로필에테르로 세정하였다. 표제 화합물을 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 0.107 g의 연갈색 결정이 얻어졌다. 융점: 208-213℃.
대안적으로:
(E)-3-(1-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-벤젠설포닐}-1H-피롤-3-일)-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드(5.3 g)를 메탄올(150 ㎖)에 용해시키고, 1N HCl(50 ㎖)로 처리한 후, 분위기 온도에서 14 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 디에틸에테르 및 에탄올로 세정한 후, 건조시켰다. 융점이 216-217℃인 3.99 g의 표제 화합물이 얻어졌다. 화합물은 2.57 HCl/몰을 함유하고 있었다.
29. (E)-N-히드록시-3-{1-[4'-(톨루엔-4- 설포닐아미노 )-비페닐-4- 설포닐 ]-1H-피롤-3-일}- 아크릴아미드
6.0 ㎖의 메탄올 및 13.0 ㎖의 1M 수성 HCl과 0.278 g의 (E)-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-3-{1-[4'-(톨루엔-4-설포닐아미노)-비페닐-4-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드의 혼합물을 분위기 온도에서 2 일 동안 교반하였다. 탈보호화가 불완전한 경우에는, 반응이 완결될 때까지 현탁액을 1M 수성 HCl로 재차 처리하였다. 혼합물을 증발시키고, 생성된 고체를 물 및 디이소프로필에테르로 세정하였다. 미정제 생성물을 PLC 플레이트 크로마토그래피에 의해 단리하였다. 이 방법에 의해 0.129 g의 적색 고체가 얻어졌다. 융점: 119-126℃, 소결은 97℃에서 시작되었다.
30. 3'-[3-((E)-2- 히드록시카르바모일 -비닐)-피롤-1- 설포닐 ]-비페닐-4- 카르 복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드, 염산을 함유하는 화합물
5.0 ㎖의 메탄올 및 12.0 ㎖의 1M 수성 HCl과 0.216 g의 3'-{3-[(E)-2-(테트 라히드로-피란-2-일옥시카르바모일)-비닐]-피롤-1-설포닐}-비페닐-4-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드의 혼합물을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 증발시키고, 생성된 고체를 물 및 디이소프로필에테르로 세정하였다. 표제 화합물을 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 0.142 g의 무색 고체가 얻어졌다. 융점: 150-157℃, 소결은 141℃에서 시작되었다.
31. (E)-N-히드록시-3-[1-(3'-모르폴린-4- 일메틸 -비페닐-3- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
4.0 ㎖의 메탄올 및 9.0 ㎖의 1M 수성 HCl과 0.179 g의 (E)-3-[1-(3'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-3-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드의 혼합물을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 고체를 에틸 아세테이트로부터 결정화한 후, 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 0.149 g의 연갈색 고체가 얻어졌다. 융점: 118-122℃, 소결은 59℃에서 시작되었다.
32. (E)-N-히드록시-3-(1-{4'-[2-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 에톡시 ]-비페닐-3-설포닐}-1H-피롤-3-일)- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
7.0 ㎖의 메탄올 및 15.0 ㎖의 1M 수성 HCl과 0.271 g의 (E)-3-(1-{4'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-비페닐-3-설포닐}-1H-피롤-3-일)-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드의 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 증발시키고, 고체를 물 및 디이소프로필에테르로 세정하였다. 표제 화합물을 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 0.184 g의 연갈색 고체가 얻어졌다. 융점: 188- 191℃, 소결은 102℃에서 시작되었다. 화합물은 1.6 HCl/몰을 함유하고 있었다.
대안적으로:
(E)-3-(1-{4'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-비페닐-3-설포닐}-1H-피롤-3-일)-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드(5.6 g)를 메탄올(150 ㎖)에 용해시키고, 1N HCl(300 ㎖)로 처리하고, 분위기 온도에서 14 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 디에틸에테르로 세정하고, 진공에서 건조시켰다. 융점이 209-211℃인 4.0 g이 얻어졌다. 화합물은 2.1 HCl/몰을 함유하고 있었다.
33. (E)-N-히드록시-3-(1-{3-[2-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피리딘-4-일]- 벤젠 설포닐}-1H-피롤-3-일)- 아크릴아미드 , 포름산 또는 염산을 함유하는 화합물
7.0 ㎖의 메탄올 및 10.0 ㎖의 1M 수성 HCl과 0.195 g의 (E)-3-(1-{3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-벤젠설포닐}-1H-피롤-3-일)-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드의 혼합물을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 동결 건조시켰다. 표제 화합물을 암모늄 포르미에이트 구배를 이용하여 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 단리하였다. 이 방법에 의해 0.013 g의 백색 고체가 얻어졌다. 화합물을 포르미에이트 염으로서 단리하였다. 융점: 116-122℃, 소결은 97℃에서 시작되었다.
대안적으로:
(E)-3-(1-{3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-벤젠설포닐}-1H-피롤-3-일)-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드(5.9 g)를 메탄올(150 ㎖)에 용해시키고, 1N HCl(300 ㎖)로 처리한 후, 분위기 온도에서 14 시간 동안 교반하였 다. 생성된 갈색을 띠는 용액을 증발시키고, 고체를 디에틸에테르에 현탁시키고, 여과 및 건조시켰다. 융점이 214-216℃인 5.17 g의 화합물이 얻어졌다. 화합물은 2.69 HCl/몰을 함유하고 있었다.
34. (E)-N-히드록시-3-{1-[4'-(2-모르폴린-4-일- 에톡시 )-비페닐-3- 설포닐 ]-1H-피롤-3-일}- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
4.0 ㎖의 메탄올 및 11.0 ㎖의 1M 수성 HCl과 0.196 g의 (E)-3-{1-[4'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-비페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드의 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 증발시키고, 생성된 고체를 물 및 에틸 아세테이트로 세정하였다. 표제 화합물을 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 0.141 g의 연황색 고체가 얻어졌다. 융점: 107-111℃, 소결은 82℃에서 시작되었다.
35. (E)-N-(2-아미노- 페닐 )-3-{1-[4-(1-벤질-1H- 피라졸 -4-일)- 벤젠설포닐 ]-1H-피롤-3-일}- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
약간량의 디옥산 및 디옥산 중 23.0 ㎖의 4M HCl과 0.097 g의 [2-((E)-3-{1-[4-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-알라노일아미노)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 혼합물을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 원심 분리하고, 고체를 디이소프로필에테르로 세정하였다. 표제 화합물을 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 0.062 g의 무색 고체가 얻어졌다. 융점: 171℃, 소결은 156℃에서 시작되었다.
36. (E)-N-히드록시-3-[1-(4'-모르폴린-4- 일메틸 -비페닐-3- 설포닐 )-1H-피롤- 3-일]- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
5.0 ㎖의 메탄올 및 11.O ㎖의 1M 수성 HCl과 0.186 g의 (E)-3-[1-(4'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-3-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드의 혼합물을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 탈보호화가 불완전한 경우에는, 반응이 완결될 때까지 용매를 1M 수성 HCl로 재차 처리하였다. 3 일 후, 용매를 동결 건조시키고, 표제 화합물을 에틸 아세테이트에서 결정화시켰다. 이 방법에 의해 0.095 g의 적색 고체가 얻어졌다. 융점: 72-76℃, 소결은 59℃에서 시작되었다.
37. (E)-3-[1-(4'- 디메틸아미노메틸 -비페닐-3- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아 크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
5.0 ㎖의 메탄올 및 10.0 ㎖의 1M 수성 HCl과 0.107 g의 (E)-3-[1-(4'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드의 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 동결 건조시켰다. 이 방법에 의해 0.062 g의 연갈색 무정질 물질이 얻어졌다. m/z (MH+) = 426.2
38. (E)-N-히드록시-3-{1-[4'-(3-모르폴린-4-일- 프로폭시 )-비페닐-3- 설포닐 ]-1H-피롤-3-일}- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
5.0 ㎖의 메탄올 및 14.0 ㎖의 1M 수성 HCl과 0.253 g의 (E)-3-{1-[4'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-비페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드의 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 증발시키고, 생성된 고체를 물 및 에틸 아세테이트로 세정하였다. 표제 화합물을 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 0.188 g의 무색 고체가 얻어졌다. 융점: 167-172℃, 소결은 157℃에서 시작되었다. 화합물은 0.98 HCl/몰을 함유하고 있었다.
대안적으로:
(E)-3-{1-[4'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-비페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드(4.7 g)를 메탄올(50 ㎖)에 용해시키고, 1N HCl(50 ㎖)로 처리하고, 분위기 온도에서 14 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 디에틸에테르로 세정하고, 건조시켰다. 융점 175-178℃인 2.66 g의 표제 화합물이 얻어졌다. 화합물은 1.26 HCl/몰을 함유하고 있었다.
39. (E)-N-(2-아미노- 페닐 )-3-[1-(4'- 디메틸설파모일 -비페닐-4- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
약간량의 디옥산 및 디옥산 중 15 ㎖의 4M HCl과 0.115 g의 (2-{(E)-3-[1-(4'-디메틸설파모일-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-알라노일아미노}-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 원심 분리하고, 고체를 디옥산으로 세정하였다. 표제 화합물을 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 0.071 g의 무색 고체가 얻어졌다. 융점: 206-212℃
40. (E)-3-[1-(3'- 아세틸아미노 -비페닐-4- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]-N-(2-아미노- 페닐 )- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
디옥산 중 15 ㎖의 4M HCl과 0.250 g의 (2-{(E)-3-[1-(3'-아세틸아미노-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-알라노일아미노}-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 의 혼합물을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 원심 분리하고, 디옥산 및 디이소프로필에테르로 세정하였다. 미정제 생성물을 PLC 플레이트 크로마토그래피에 의해 단리하였다. 표제 화합물을 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 0.095 g의 연황색 고체가 얻어졌다. 융점: 135-140℃.
41. (E)-3-[1-(2'- 디메틸아미노메틸 -비페닐-3- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아 크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
5.0 ㎖의 메탄올 및 11.0 ㎖의 1M 수성 HCl과 0.162 g의 (E)-3-[1-(2'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드의 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세정하였다. 표제 화합물을 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 0.078 g의 무색 고체가 얻어졌다. 융점: 230-232℃, 소결은 218℃에서 시작되었다.
42. (E)-N-히드록시-3-(1-{5-[2-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-티오펜-2- 설포닐 }-1H-피롤-3-일)- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
2.0 ㎖의 메탄올 및 5.0 ㎖의 1M 수성 HCl과 0.072 g의 (E)-3-(1-{5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-티오펜-2-설포닐}-1H-피롤-3-일)-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드의 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 동결 건조시키고, 미정제 생성물을 에틸 아세테이트로 세정하였다. 표제 화합물을 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 0.057 g의 연갈색 무정질 물질이 얻어졌다. m/z (MH+) = 474.2
대안적으로:
8.5 g의 (E)-3-(1-{5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-티오펜-2-설포닐}-1H-피롤-3-일)-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드를 150 ㎖의 메탄올에 용해시켰다. 150 ㎖의 1M 수성 HCl을 첨가하여 고체를 침전시켰다. 현탁액을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 디에틸에테르로 세정하고, 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 4.8 g의 표제 화합물이 얻어졌다. 융점: 226-230 ℃; 화합물은 HCl을 함유하고 있었다.
43. (E)-N-히드록시-3-{1-[4'-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 )-비페닐-3- 설포닐 ]-1H-피롤-3-일}- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
5.0 ㎖의 메탄올 및 14.0 ㎖의 1M 수성 HCl과 0.197 g의 (E)-3-{1-[4'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-비페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드의 혼합물을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 물 및 디이소프로필에테르로 세정하였다. 표제 화합물을 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 0.134 g의 연갈색 고체가 얻어졌다. 융점: 120-125℃, 소결은 90℃에서 시작되었다.
44. 4'-{3-[(E)-2-(2-아미노- 페닐카르바모일 )-비닐]-피롤-1- 설포닐 }-비페닐-3-카 르복실 산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드, 포름산을 함유하는 화합물
4.0 ㎖의 디옥산 및 디옥산 중 40.0 ㎖의 4m HCl과 0.180 g의 [2-((E)-3-{1-[3'-(2-디메틸아미노-에틸카르바모일)-비페닐-4-설포닐]-1H-피롤-3-일}-알라노일아미노)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 혼합물을 분위기 온도에서 24 시간 동 안 교반하였다. 용액을 동결 건조시켰다. 미정제 생성물을 암모늄 포르미에이트 구배를 이용하여 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 단리하였다. 이 방법에 의해 0.023 g의 황색 고체가 얻어졌다. 융점 142-150℃, 소결은 128℃에서 시작되었다.
45. (E)-N-히드록시-3-{1-[4'-(3-모르폴린-4-일-프로필)-비페닐-3- 설포닐 ]-1H-피롤-3-일}- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
4.0 ㎖의 메탄올 및 11.0 ㎖의 1M 수성 HCl과 0.154 g의 (E)-3-{1-[4'-(3-모르폴린-4-일-프로필)-비페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드의 혼합물을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 생성된 고체를 물 및 에틸 아세테이트로 세정하였다. 표제 화합물을 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 0.110 g의 무색 고체가 얻어졌다. 융점: 215-217℃
46. (E)-3-{1-[5-(4- 디메틸아미노메틸 - 페닐 )-티오펜-2- 설포닐 ]-1H-피롤-3-일}-N-히드록시- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
2.0 ㎖의 메탄올 및 6.0 ㎖의 1M 수성 HCl과 0.068 g의 (E)-3-{1-[5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드의 혼합물을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 생성된 고체를 물 및 에틸 아세테이트로 세정하였다. 표제 화합물을 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 0.035 g의 연갈색 고체가 얻어졌다. 화합물은 0.72 HCl/몰을 함유하고 있었다. 융점: 177-183℃
대안적으로:
(E)-3-{1-[5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드(5.4 g)를 메탄올(100 ㎖)에 용해시키고, 1N HCl(100 ㎖)로 처리하였다. 혼합물을 분위기 온도에서 14 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 디에틸에테르로 세정하고, 건조시켰다. 융점이 198-203℃인 4.6 g의 표제 화합물이 얻어졌다. 화합물은 0.45 HCl/몰을 함유하고 있었다.
47. (E)-N-(2-아미노- 페닐 )-3-[1-(4'- 디메틸아미노메틸 -비페닐-4- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]- 아크릴아미드 , 포름산을 함유하는 화합물
5.0 ㎖의 디옥산 및 디옥산 중 50.0 ㎖의 4M HCl과 0.221 g의 (2-{(E)-3-[1-(4'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-알라노일아미노}-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 혼합물을 분위기 온도에서 48 시간 동안 교반하였다. 용액을 동결 건조시키고, 미정제 생성물을 암모늄 포르미에이트 구배를 이용하여 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 단리하였다. 이 방법에 의해 0.019 g의 황색 고체가 얻어졌다. 융점: 211-216℃, 소결은 94℃에서 시작되었다.
48. (E)-N-(2-아미노- 페닐 )-3-(1-{4-[2-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피리딘-4-일]- 벤젠설포닐 }-1H-피롤-3-일)- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
약간량의 디옥산 및 디옥산 중 15 ㎖의 4M HCl과 0.249 g의 {2-[(E)-3-(1-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-벤젠설포닐}-1H-피롤-3-일)-알라노일아미노]-페닐}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 혼합물을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 원심 분리하고, 생성된 고체를 디이소프로필에테르로 세정하였다. 표제 화합물을 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 0.220 g의 무색 고체가 얻어졌다. 융점: 소결은 199℃에서 시작되었다.
49. (E)-3-[1-(4'- 아세틸아미노 -비페닐-4- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]-N-(2-아미노- 페닐 )- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
약간량의 디옥산 및 디옥산 중 15 ㎖의 4M HCl과 0.333 g의 (2-{(E)-3-[1-(4'-아세틸아미노-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-알라노일아미노}-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 혼합물을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 원심 분리하고, 생성된 고체를 디이소프로필에테르로 세정하였다. 표제 화합물을 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 0.247 g의 무색 고체가 얻어졌다. 융점: 소결은 181℃에서 시작되었다.
50. (E)-N-히드록시-3-{1-[5-(3-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-티오펜-2- 설포닐 ]-1H-피롤-3-일}- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
5.0 ㎖의 메탄올 및 12.0 ㎖의 1M 수성 HCl과 0.217 g의 (E)-3-{1-[5-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드의 혼합물을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 생성된 고체를 물 및 에틸 아세테이트로 세정하였다. 표제 화합물을 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 0.162 g의 연갈색 고체가 얻어졌다. 융점: 110-115℃
51. (E)-N-(2-아미노- 페닐 )-3-[1-(3'- 히드록시메틸 -비페닐-4- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
약간량의 디옥산 및 디옥산 중 15 ㎖의 4M HCl과 0.257 g의 (2-{(E)-3-[1-(3'-히드록시메틸-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-알라노일아미노}-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 혼합물을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시키고, 표제 화합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 단리하였다. 이 방법에 의해 0.118 g의 황색 고체가 얻어졌다. 융점: 소결은 103℃에서 시작되었다.
52. (E)-N-(2-아미노- 페닐 )-3-{1-[4-(3,5-디메틸- 이속사졸 -4-일)- 벤젠설포닐 ]-1H-피롤-3-일}- 아크릴아미드
약간량의 디옥산 및 디옥산 중 3 ㎖의 4M HCl과 0.020 g의 [2-((E)-3-{1-[4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-알라노일아미노)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 혼합물을 분위기 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 원리 분리하였다. 표제 화합물을 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 0.013 g의 적갈색 무정질 물질이 얻어졌다, m/z (MH+) = 463.0
53. (E)-N-(2-아미노- 페닐 )-3-[1-(4'- 메탄설포닐아미노 -비페닐-4- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
약간량의 디옥산 및 디옥산 중 3.0 ㎖의 4M HCl과 0.030 g의 (2-{(E)-3-[1-(4'-메탄설포닐아미노-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-알라노일아미노}-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 혼합물을 분위기 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시키고, 고체를 여과하였다. 표제 화합물을 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 0.026 g의 황색 고체가 얻어졌다. m/z (MH+) = 537.0
54. (E)-N-히드록시-3-{1-[5-(4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-티오펜-2- 설포닐 ]-1H-피롤-3-일}- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
6.0 ㎖의 메탄올 및 17.0 ㎖의 1M 수성 HCl과 0.231 g의 (E)-3-{1-[5-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드의 혼합물을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 생성된 고체를 물 및 에틸 아세테이트로 세정하였다. 표제 화합물을 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 0.196 g의 연갈색 고체가 얻어졌다. 융점: 172-178℃, 소결은 166℃에서 시작되었다.
55. (E)-N-히드록시-3-[1-(5-{4-[2-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 에톡시 ]- 페닐 }-티오펜-2- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
4.0 ㎖의 메탄올 및 12.0 ㎖의 1M 수성 HCl과 0.180 g의 (E)-3-[1-(5-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드의 혼합물을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세정하였다. 표제 화합물을 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 0.103 g의 적색 무정질 물질이 얻어졌다, m/z (MH+) = 517.3
56. (E)-N-히드록시-3-(1-{5-[4-(2-모르폴린-4-일- 에톡시 )- 페닐 ]-티오펜-2-설포닐}-1H-피롤-3-일)- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
4.0 ㎖의 메탄올 및 10.0 ㎖의 1M 수성 HCl과 0.173 g의 (E)-3-(1-{5-[4-(2- 모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-티오펜-2-설포닐}-1H-피롤-3-일)-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드의 혼합물을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세정하였다. 표제 화합물을 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 0.118g의 백색 고체가 얻어졌다. 융점: 118-126℃
57. (E)-N-히드록시-3-(1-{5-[4-(3-모르폴린-4-일- 프로폭시 )- 페닐 ]-티오펜-2-설 포 닐}-1H-피롤-3-일)- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
6.0 ㎖의 메탄올 및 10.0 ㎖의 1M 수성 HCl과 0.201 g의 (E)-3-(1-{5-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-티오펜-2-설포닐}-1H-피롤-3-일)-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드의 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 용액을 동결 건조시키고, 생성된 오일을 에틸 아세테이트에 결정화시켰다. 표제 화합물을 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 0.081 g의 연갈색 무정질 물질이 얻어졌다, m/z (MH+) = 518.3
58. (E)-N-히드록시-3-(1-{4'-[(2- 메톡시 - 에틸아미노 )- 메틸 ]-비페닐-3- 설포닐 }-1H-피롤-3-일)- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
5.0 ㎖의 메탄올 및 10.0 ㎖의 1M 수성 HCl과 0.360 g의 (E)-3-(1-{4'-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-비페닐-3-설포닐}-1H-피롤-3-일)-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드의 혼합물을 분위기 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 고체를 디에틸에테르로 세정하였다. 융점 63-64℃.
59. (E)-N-(2-아미노- 페닐 )-3-[1-(3'- 메탄설포닐아미노 -비페닐-4- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]- 아크릴아미드 , 포름산을 함유하는 화합물
약간량의 디옥산 및 디옥산 중 15 ㎖의 4M HCl과 0.317 g의 (2-{(E)-3-[1-(3'-메탄설포닐아미노-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-알라노일아미노}-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 혼합물을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 표제 화합물을 암모늄 포르미에이트 구배를 이용하여 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 단리하였다. 이 방법에 의해 0.003g의 황색 고체가 얻어졌다. m/z (MH+) = 536.9
60. (E)-히드록시-3-{1-[5-(1- 메틸- 1H- 피라졸 -4-일)-티오펜-2- 설포닐 ]-1H-피롤-3-일}- 아크릴아미드
3.0 ㎖의 메탄올 및 6.0 ㎖의 1M 수성 HCl과 0.099 g의 (E)-3-{1-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드의 혼합물을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세정하였다. 표제 화합물을 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 0.037 g의 연분홍색 고체가 얻어졌다. 융점: 163-166℃
61. (E)-N-히드록시-3-(1-{5-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)- 페닐 ]-티오펜-2- 설포닐 }-1H-피롤-3-일)- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
5.0 ㎖의 메탄올 및 8.0 ㎖의 1M 수성 HCl과 0.161 g의 (E)-3-(1-{5-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐]-티오펜-2-설포닐}-1H-피롤-3-일)-N-(테트라히드로-피란 -2-일옥시)-아크릴아미드의 혼합물을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 생성된 고체를 물 및 디이소프로필에테르로 세정하였다. 표제 화합물을 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 0.126 g의 무색 고체가 얻어졌다. 융점: 소결은 99℃에서 시작되었다.
62. (E)-N-히드록시-3-{1-[4'-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )-비페닐-3- 설포닐 ]-1H-피롤-3-일}- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
5.0 ㎖의 메탄올 및 10.0 ㎖의 1M 수성 HCl과 0.250 g의 (E)-3-{1-[4'-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-비페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드의 혼합물을 분위기 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 고체를 디에틸에테르로 세정하였다. 융점 > 225℃ 분해.
63. (E)-3-[1-(4'- 시클로프로필아미노메틸 -비페닐-3- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아 크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
5.0 ㎖의 메탄올 및 10.0 ㎖의 수성 HCl과 0.200 g의 (E)-3-[1-(4'-시클로프로필아미노메틸-비페닐-3-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드의 혼합물을 분위기 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 고체를 디에틸에테르로 세정하였다. 화합물은 1.41 HCl/몰을 함유하고 있었다. 융점: 118-119℃.
64. (E)-N-히드록시-3-[1-(3'-모르폴린-4- 일메틸 -비페닐-4- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
DCM(2 ㎖) 중 (E)-N-히드록시-3-[1-(3'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-4-설포 닐)-1H-피롤-3-일]-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드(0.078 mmol)의 용액에 메탄올(100 ㎕) 및 디옥산(200 ㎕) 중 4M HCl을 첨가하였따. 60 분 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 아세토니트릴에 2 회 취하고, 감압 하에서 증발시켜 표제 생성물(0.062 mmol)을 얻었다. MS ([M-H+]: 498.3; 화합물은 HCl을 함유하고 있었다.
실시예 64에 기재한 절차에 따라, 화합물 65 내지 85를 제조하였다:
65. (E)-3-[1-(4- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일- 벤젠설포닐 )-1H-피롤-3-일]-N-히드록시- 아크릴아미드
MS ([M-H+] - ESI-neg: 411.0
66. (E)-3-[1-(3'-아미노-비페닐-4- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]-N-히드록시- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
MS ([M-H+] - ESI-neg: 382.0; 화합물은 HCl을 함유하고 있었다.
67. (E)-N-히드록시-3-[1-(4'-히드록시-비페닐-4- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]- 아크릴아미드
MS ([M-H+] - ESI-neg: 383.3
68. (E)-N-히드록시-3-(1-{4'-[2-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 에톡시 ]-비페닐-4-설포닐}-1H-피롤-3-일)- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
ESI-MS [MH+]: 510.3; 화합물은 HCl을 함유하고 있었다.
69. (E)-3-[1-(3'-디메틸아미노-비페닐-4- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아 크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
ESI-MS [MH+]: 412.1; 화합물은 HCl을 함유하고 있었다.
70. (E)-3-{1-[4-(2,3- 디히드로 - 벤조푸란 -5-일)- 벤젠설포닐 ]-1H-피롤-3-일}-N-히드록시-아 크릴아미드
ESI-MS [MH+]: 411.1
71. (E)-N-히드록시-3-[1-(4'-모르폴린-4-일-비페닐-4- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
ESI-MS [MH+]: 455.2; 화합물은 HCl을 함유하고 있었다.
72. (E)-N-히드록시-3-{1-[3'-(3- 피롤리딘 -1-일- 프로폭시 )-비페닐-4- 설포닐 ]-1H-피롤-3-일}- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
ESI-MS [MH+]: 496.3; 화합물은 HCl을 함유하고 있었다.
73. (E)-N-히드록시-3-(1-{3'-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 프로폭시 ]-비페닐-4-설 포 닐}-1H-피롤-3-일)- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
ESI-MS [MH+]: 525.3; 화합물은 HCl을 함유하고 있었다.
74. (E)-N-히드록시-3-{1-[3'-(3-모르폴린-4-일- 프로폭시 )-비페닐-4- 설포 닐]-1H-피롤-3-일}- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
ESI-MS [MH+]: 512.3; 화합물은 HCl을 함유하고 있었다.
75. (E)-N-히드록시-3-[1-(3'-모르폴린-4- 일메틸 -비페닐-4- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
ESI-MS [MH+]: 468.2; 화합물은 HCl을 함유하고 있었다.
76. (E)-N-히드록시-3-(1-{4'-[2-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 에톡시 ]-비페닐-4-설포닐}-1H-피롤-3-일)- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
ESI-MS [MH+]: 511.5; 화합물은 HCl을 함유하고 있었다.
77. (E)-N-히드록시-3-{1-[4'-(2-모르폴린-4-일- 에톡시 )-비페닐-4- 설포닐 ]-1H-피롤-3-일}- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
ESI-MS [MH+]: 498.2; 화합물은 HCl을 함유하고 있었다.
78. (E)-N-히드록시-3-{1-[4'-(3-모르폴린-4-일- 프로폭시 )-비페닐-4- 설포닐 ]-1H-피롤-3-일}- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
ESI-MS [MH+]: 512.3; 화합물은 HCl을 함유하고 있었다.
79. (E)-N-히드록시-3-(1-{4'-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 프로폭시 ]-비페닐-4-설 포 닐}-1H-피롤-3-일)- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
ESI-MS [MH+]: 525.2; 화합물은 HCl을 함유하고 있었다.
80. (E)-N-히드록시-3-{1-[3'-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 )-비페닐-4- 설포닐 ]- 1H-피롤-3-일}- 아크릴아미드
ESI-MS [MH+]: 482.2
81. (E)-N-히드록시-3-{1-[4'-(3- 피롤리딘 -1-일- 프로폭시 )-비페닐-4- 설포닐 ]-1H-피롤-3-일}- 아크릴아미드
ESI-MS [MH+]: 496.2
82. (E)-N-히드록시-3-[1-(4'- 메톡시 -비페닐-4- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]- 아크릴아미드
ESI-MS (neg.) [M-H+]: 397.0
83. (E)-N-히드록시-3-(1-{4-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-[1,2,3] 트리아졸 -4-일]- 벤젠설포닐 }-1H-피롤-3-일)- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
ESI-MS [MH+]: 473.3; 화합물은 HCl을 함유하고 있었다.
84. (E)-3-[1-(4'- 시클로펜틸아미노메틸 -비페닐-4- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아 크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
ESI-MS [MH+]: 466.2; 화합물은 HCl을 함유하고 있었다.
85. (E)-N-히드록시-3-[1-(3'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]- 아크릴아미드
ESI-MS [MH+]: 437.0
86. (E-3-{1-[5-(3- 디메틸아미노메틸 - 페닐 )-티오펜-2- 설포닐 ]-1H-피롤-3-일}-N-히드록시- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
4 ㎖의 메탄올 및 20 ㎖의 0.1M 수성 HCl과 0.133 g의 (E)-3-{1-[5-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-(테트라히드로피란-2-일옥시)-아크릴아미드의 혼합물을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 밤새 고체를 침전시키고, 메탄올 및 HCl을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정하고, 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 0.056 mg의 표제 화합물이 얻어졌다. 화합물은 HCl을 함유하고 있었다.
87. (E)-3-[1-(3'- 디메틸아미노메틸 -비페닐-3- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]-N-히드록시- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
5 ㎖의 메탄올 및 30 ㎖의 0.1M 수성 HCl과 0.188 g의 (E)-3-[1-(3'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드의 혼합물을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 증발시키고, 물을 첨가한 후, 용액을 동결 건조시켰다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정하고, 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 0.128 mg의 표제 화합물의 황색 고체가 얻어졌다. 화합물은 HCl을 함유하고 있었다. 소결: 88℃
88. (E)-N-히드록시-3-{1-[4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-3- 설포닐 ]-1H-피롤-3-일}- 아크릴아미드 , (E)- 부트 -2- 엔이산을 함유하는 화합물
200 mg의 (E)-N-히드록시-3-{1-[4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드(HCl 함유 화합물)를 에틸 아세테이트/물 사이에서 추출하고, 최종 유기 상을 건조 및 증발시켰다. 180 mg의 황색 고체가 얻어졌다. 고체를 15 ㎖의 이소프로판올/0.1 ㎖의 수 중 217 mg의 말레산과 함께 가열하였다. 용액을 냉각시키는 동안, 백색 고체가 침전되었다. 고체를 여과하고, 이소프로판올로 세정하였다. 이 방법에 의해 150 mg의 무색 고체가 얻어졌다. 화합물은 (E)-부트-2-엔이산을 함유하고 있었다.
89. (E)-N-(2-아미노- 페닐 )-3-{1-[6-(4- 디메틸아미노메틸 - 페닐 )-피리딘-3- 설 포닐]-1H-피롤-3-일}- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
190 mg의 [2-((E)-3-{1-[6-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-피리딘-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}알라노일아미노)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 디옥산 중 15 ㎖의 4M HCl의 혼합물을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 디옥산 중 HCl을 증발시키고, 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이 방법에 의해 120 mg의 표제 화합물이 얻어졌다. 융점: 224-229℃; 화합물은 HCl을 함유하고 있었다.
90. (E)-N-히드록시-3-{1-[5-(2- 메틸 -티아졸-4-일)-티오펜-2- 설포닐 ]-1H-피롤-3-일}- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
88 mg의 (E)-3-{1-[5-(2-메틸-티아졸-4-일)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드를 2 ㎖의 메탄올에 용해시켰다. 7 ㎖의 1M 수성 HCl을 첨가하여 고체를 침전시켰다. 현탁액을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 61 mg의 베이지색 고체를 얻었다. 융점: 늦은 분 해: 85-130℃; 화합물은 HCl을 함유하고 있었다.
91. (E)-3-[1-(4'- 아미노메틸 -비페닐-3- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드, 트리플루오로아세트산을 함유하는 화합물
206 mg의 (3'-{3-[(E)-2-(테트라히드로-피란-2-일옥시카르바모일)-비닐]-피롤-1-설포닐}-비페닐-4-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 0.1 ㎖의 TFA/ 5 ㎖의 디클로로메탄에 용해시켰다. 용액을 분위기 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. TFA/디클로로메탄을 증발시키고, 고체를 물에 취하고, 여과한 후 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 24 mg의 표제 화합물이 얻어졌다. 융점: 늦은 분해: 81℃; 화합물은 2,2,2-트리플루오로-아세트산을 함유하고 있었다.
92. (E)-N-히드록시-3-(1-{6-[4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 )- 페닐 ]-피리딘-3-설포닐}-1H-피롤-3-일)- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
117 mg의 (E)-3-(1-{6-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-피리딘-3-설포닐}-1H-피롤-3-일)-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드를 3 ㎖의 메탄올에 용해시켰다. 8 ㎖의 1M 수성 HCl을 첨가하여 고체를 침전시켰다. 현탁액을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물에 용해시킨 후, 동결 건조시켰다. 이 방법에 의해 23 mg의 적색 고체가 얻어졌다. 융점: 192-195℃; 화합물은 HCl을 함유하고 있었다.
93. (E)-3-[1-(4- 아미노메틸 -비페닐-4- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]-N-(2-아미노-페닐)- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
380 mg의 [2-((E)-3-{1-[4'-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-비페닐-4-설 포닐]-1H-피롤-3-일}-알라노일아미노)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 디옥산 중 15 ㎖의 4M HCl에 현탁시켰다. 현탁액을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 디이소프로필에테르로 세정한 후, 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 240 mg의 표제 화합물이 얻어졌다. 융점: 278-280℃; 화합물은 HCl을 함유하고 있었다.
94. (E)-3-{1-[5-(3- 아미노메틸 - 페닐 )-티오펜-2- 설포닐 ]-1H-피롤-3-일}-N-히드록시-아 크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
105 mg의 (E)-3-{1-[5-(3-아미노메틸-페닐)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드를 6 ㎖의 메탄올에 용해시켰다. 20 ㎖의 0.1M 수성 HCl를 첨가하여 고체를 침전시켰다. 현탁액을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 고체를 여과하고, 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 28 mg의 분홍색 고체가 얻어졌다. 융점: 209-213℃; 화합물은 HCl을 함유하고 있었다.
95. (E)-N-(2-아미노- 페닐 )-3-{1-[5-(4- 디메틸아미노메틸 - 페닐 )-티오펜-2- 설포닐 ]-1H-피롤-3-일}- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
120 mg의 [2-((E)-3-{1-[5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-알라노일아미노)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 디옥산 중 15 ㎖의 4M HCl에 현탁시켰다. 현탁액을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 디옥산 중 HCl을 증발시키고, 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이 방법에 의해 90 mg의 표제 화합물이 얻어졌다. 융점: 164-169 ℃. 화합물은 HCl을 함유하고 있었다.
96. (E)-N-(2-아미노- 페닐 )-3-[1-(3'- 디메틸아미노메틸 -비페닐-4- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
290 mg의 (2-{(E)-3-[1-(3'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]알라노일아미노}-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 디옥산 중 15 ㎖의 4M HCl에 현탁시켰다. 현탁액을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 디옥산 중 HCl을 증발시키고, 미정제 생성물을 디이소프로필에테르로 세정한 후, 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 230 mg의 표제 화합물이 얻어졌다. 융점: 163-166℃; 화합물은 HCl을 함유하고 있었다.
97. (E)-3-{1-[4'-( 아세틸아미노 - 메틸 )-비페닐-4- 설포닐 ]-1H-피롤-3-일}-N-(2-아미노- 페닐 )- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
200 mg의 [2-((E)-3-{1-[4'-(아세틸아미노-메틸)-비페닐-4-설포닐]-1H-피롤-3-일}-알라노일아미노)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 분위기 온도에서 24 시간 동안 15 ㎖의 4M HCl에 현탁시켰다. 디옥산 중 HCl을 증발시키고, 미정제 생성물을 디이소프로필에테르로 세정한 후, 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 167 mg의 백색 고체가 얻어졌다. 융점: 169-175℃; 화합물은 HCl을 함유하고 있었다.
98. (E)-N-(2-아미노- 페닐 )-3-{1-[4'-( 메탄설포닐아미노 - 메틸 )-비페닐-4- 설 포닐]-1H-피롤-3-일}- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
150 mg의 [2-((E)-3-{1-[4'-(메탄설포닐아미노-메틸)-비페닐-4-설포닐]-1H- 피롤-3-일}-알라노일아미노)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 분위기 온도에서 24 시간 동안 15 ㎖의 4M HCl에 현탁시켰다. 디옥산 중 HCl을 증발시키고, 미정제 생성물을 디이소프로필에테르로 세정한 후, 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 100 mg의 표제 화합물이 얻어졌다. 융점: 184-193℃; 화합물은 HCl을 함유하고 있었다.
99. (E)-N-히드록시-3-(1-{5-[4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 )- 페닐 ]-티오펜-2-설포닐}-1H-피롤-3-일)- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
209 mg의 (E)-3-(1-{5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-티오펜-2-설포닐}-1H-피롤-3-일)-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드를 5 ㎖의 메탄올에 용해시켰다. 15 ㎖의 1M 수성 HCl를 첨가하여 고체를 침전시켰다. 현탁액을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 고체를 수집한 후, 물 및 에틸 아세테이트로 세정하고, 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 117 mg의 베이지색 고체를 얻었다. 융점: 109-113℃; 화합물은 HCl을 함유하고 있었다.
100. (E)-3-{1-[5-(4- 디메틸설파모일 - 페닐 )-티오펜-2- 설포닐 ]-1H-피롤-3-일}-N-히드록시-아 크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
148 mg의 (E)-3-{1-[5-(4-디메틸설파모일-페닐)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드를 4 ㎖의 메탄올에 용해시켰다. 11 ㎖의 1M 수성 HCl을 첨가하여 고체를 침전시켰다. 현탁액을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 고체를 여과하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세정하고, 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 101 mg의 황색 고 체가 얻어졌다. 융점: 167-172℃; 소결: 66℃; 화합물은 HCl을 함유하고 있었다.
101. (E)-N-(2-아미노- 페닐 )-3-[1-(4'- 메탄설포닐아미노 -비페닐-3- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
182 mg의 (2-{(E)-3-[1-(4'-메탄설포닐아미노-비페닐-3-설포닐)-1H-피롤-3-일]-알라노일아미노}-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 3 ㎖의 디옥산 및 디옥산 중 15 ㎖의 4M HCl에 현탁시켰다. 현탁액을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 용액을 동결 건조시켰다. 이 방법에 의해 175 mg의 표제 화합물이 얻어졌다. 소결: 62℃; 화합물은 HCl을 함유하고 있었다.
102. (E)-N-(2-아미노- 페닐 )-3-[1-(4'- 디메틸아미노메틸 -비페닐-3- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
237 mg의 (2-{(E)-3-[1-(4'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-설포닐)-1H-피롤-3-일]-알라노일아미노}-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 3 ㎖의 디옥산 및 디옥산 중 20 ㎖의 4M HCl에 현탁시켰다. 현탁액을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 용액을 동결 건조시키고, PLC 플레이트 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이 방법에 의해 35 mg의 황색 고체가 얻어졌다. 융점: 204-207℃; 소결: 81℃; 화합물은 HCl을 함유하고 있었다.
103. (E)-N-히드록시-3-{1-[2'-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-[2,4'] 비피리디닐 -5-설포닐]-1H-피롤-3-일}- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
122 mg의 (E)-3-{1-[2'-(4-메틸-피페라진-1-일)-[2,4']비피리디닐-5-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드를 3 ㎖의 메탄올 에 용해시켰다. 10 ㎖의 1M 수성 HCl을 첨가하여 고체를 침전시켰다. 현탁액을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세정하고, 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 46 mg의 갈색 고체가 얻어졌다. 융점: 212-216℃; 화합물은 HCl을 함유하고 있었다.
104. (E)-N-(2-아미노- 페닐 )-3-{1-[5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-티오펜-2- 설 포닐]-1H-피롤-3-일}- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
99 mg의 [2-((E)-3-{1-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-알라노일아미노)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 2 ㎖의 디옥산 및 디옥산 중 25 ㎖의 4M HCl에 현탁시켰다. 현탁액을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 첨가하고, 용액을 동결 건조시키고, PLC 플레이트 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이 방법에 의해 23 mg의 황색 고체가 얻어졌다. 화합물은 HCl을 함유하고 있었다.
105. (E)-3-{1-[6-(4- 디메틸아미노메틸 - 페닐 )-피리딘-3- 설포닐 ]-1H-피롤-3-일}-N-히드록시- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
36 mg의 (E)-3-{1-[6-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-피리딘-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-(테트라히드로피란-2-일옥시)-아크릴아미드를 2 ㎖의 메탄올에 용해시켰다. 7 ㎖의 0.1M 수성 HCl을 첨가하여 고체를 침전시켰다. 현탁액을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 증발시켰다. 고체를 여과하고, 메탄올/디클로로메탄에 용해시킨 후, 증발시키고, 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 17 mg의 회색 고체가 얻어졌다. 융점: 197-200℃; 화합물은 HCl을 함유하고 있었다.
106. (E)-N-(2-아미노- 페닐 )-3-(1-{5-[2-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-티오펜-2- 설포닐 }-1H-피롤-3-일)- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
189 mg의 {2-[(E)-3-(1-{5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-티오펜-2-설포닐}-1H-피롤-3-일)-알라노일아미노]-페닐}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 4 ㎖의 디옥산 및 디옥산 중 40 ㎖의 4M HCl에 현탁시켰다. 현탁액을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 고체를 수집한 후, 에틸 아세테이트로 세정하고, 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 149 mg의 베이지색 고체를 얻었다. 소결: 129℃; 화합물은 HCl을 함유하고 있었다.
107. (E)-N-(2-아미노- 페닐 )-3-[1-(4'-모르폴린-4- 일메틸 -비페닐-4- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
89 mg의 (2-{(E)-3-[1-(4'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-알라노일아미노}-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 디옥산 중 10 ㎖의 4M HCl에 현탁시켰다. 현탁액을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이 방법에 의해 52 mg의 무색 고체가 얻어졌다. 융점: 196-201℃; 화합물은 HCl을 함유하고 있었다.
108. (E)-N-(2-아미노- 페닐 )-3-{1-[4'-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 )-비페닐-4-설포닐]-1H-피롤-3-일}- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
100 mg의 [2-((E)-3-{1-[4'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-비페닐-4-설포닐]-1H-피롤-3-일}-알라노일아미노)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 디옥산 중 10 ㎖의 4M HCl에 현탁시켰다. 현탁액을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 고체를 디이소프로필에테르로 2 회 세정하고, 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 61 mg의 무색 고체가 얻어졌다. 융점: 172-180℃; 화합물은 HCl을 함유하고 있었다.
109. (E)-N-히드록시-3-(1-{4-[1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-[1,2,3] 트리아 졸-4-일]- 벤젠설포닐 }-1H-피롤-3-일)- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
(E)-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-3-(1-{4-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-벤젠설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드에 대해 설명한 것과 유사하게 또는 비슷하게 하여 제조된 적절한 출발 화합물로부터 출발하여, 실시예 64에 기재한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
ESI-MS ([M-H+]): 471.2; 화합물은 HCl을 함유하고 있었다.
110. (E)-3-[1-(3'- 디메틸아미노메틸 -비페닐-3- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아 크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
188 mg의 (E)-3-[1-(3'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시-아크릴아미드를 5 ㎖의 메탄올에 용해시켰다. 30 ㎖의 0.1M 수성 HCl을 첨가하여 황색 고체를 침전시켰다. 현탁액을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성물을 동결 건조시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 세정하고, 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 128 mg의 황색 고체가 얻어졌다. 화합물은 HCl을 함유하고 있었다. 소결: 88℃, MH+: 426.1
111. (E)-N-(2-아미노- 페닐 )-3-(1-{5-[4-( 메틴설포닐아미노 - 메틸 )- 페닐 ]-티오펜-2- 설포닐 }-1H-피롤-3-일)- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
231 mg의 {2-[(E)-3-(1-{5-[4-(메탄설포닐아미노-메틸)-페닐]-티오펜-2-설포닐}-1H-피롤-3-일)-알라노일아미노]-페닐}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 디옥산 중 16 ㎖의 4M HCl에 현탁시켰다. 현탁액을 분위기 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하여 고체를 침전시켰다. 고체를 에틸 아세테이트로 세정하고, 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 72 mg의 밝은 갈색 고체가 얻어졌다. 화합물은 HCl을 함유하고 있었다. 소결: 169℃, MH+: 556.9
112. (E)-N-(2-아미노- 페닐 )-3-{1-[3'-( 메탄설포닐아미노 - 메틸 )-비페닐-3- 설포닐 ]-1H-피롤-3-일}- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
209 mg의 [2-((E)-3-{1-[3'-(메탄설포닐아미노-메틸)-비페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-알라노일아미노)-페닐]-카르밤산 tert 부틸 에스테르를 디옥산 중 17 ㎖의 4M HCl에 현탁시켰다. 현탁액을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 결정화하였다. 고체를 여과하고, 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 157 mg의 황색 고체가 얻어졌다. 화합물은 HCl을 함유하고 있었다. MH+: 550.9
113. (E)-3-(1-{5-[4-( 아세틸아미노 - 메틸 )- 페닐 ]-티오펜-2- 설포닐 }-1H-피롤- 3-일)-N-(2-아미노- 페닐 )- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
200 mg의 {2-[(E)-3-(1-{5-[4-(아세틸아미노-메틸)-페닐]-티오펜-2-설포닐}-1H-피롤-3-일)-알라노일아미노]-페닐}-카르밤산 tert 부틸 에스테르를 디옥산 중 15 ㎖의 4M HCl에 현탁시켰다. 현탁액을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정하고, 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 161 mg의 황색 고체가 얻어졌다. 화합물은 HCl을 함유하고 있었다. 소결: 156℃, MH+: 520.9
114. (E)-N-(2-아미노- 페닐 )-3-{1-[5-(3- 디메틸아미노메틸 - 페닐 )-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
213 mg의 [2-((E)-3-{1-[5-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-알라노일아미노)-페닐]-카르밤산 tert 부틸 에스테르를 디옥산 중 16 ㎖의 4M HCl에 현탁시켰다. 현탁액을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정하고, 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 181 mg의 표제 화합물이 얻어졌다. 화합물은 HCl을 함유하고 있었다. 소결: 89℃, MH+: 507.1
115. (E)-N-(2-아미노- 페닐 )-3-[1-(3'- 디메틸아미노메틸 -비페닐-3- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
90 mg의 (2-{(E)-3-[1-(3'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-설포닐)-1H-피롤-3-일]-알라노일아미노}-페닐)-카르밤산 tert 부틸 에스테르를 디옥산 중 8 ㎖의 4M HCl에 현탁시켰다. 현탁액을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DMSO/메탄올 1:1에 용해시키고, 동결 건조시켰다. 이 방법에 의해 72 mg의 표제 화합물이 얻어졌다. 화합물은 HCl을 함유하고 있었다. MH+: 501.0
116. (E)-3-[1-(3'- 디메틸아미노메틸 -비페닐-4- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아 크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
209 mg의 (E)-3-[1-(3'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드를 5 ㎖의 메탄올에 용해시켰다. 32 ㎖의 0.1M HCl를 첨가하여 백색 고체를 침전시켰다. 현탁액을 분위기 온도에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 144 mg의 백색 고체가 얻어졌다. 화합물은 HCl을 함유하고 있었다. MH+: 426.2
117. (E)-3-{1-[5-(3- 디메틸아미노메틸 - 페닐 )-티오펜-2- 설포닐 ]-1H-피롤-3-일}-N-히드록시- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
133 mg의 (E)-3-{1-[5-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시-아크릴아미드를 4 ㎖의 메탄올에 용해시켰다. 20 ㎖의 0.1M 수성 HCl을 첨가하여 고체를 침전시켰다. 현탁액을 분위기 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 고체를 에틸 아세테이트로 세정하고, 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 65 mg의 표제 화합물이 얻어졌다. 화합물 은 HCl을 함유하고 있었다. MH+: 432.0
118. (E)-3-{1-[3'-( 아세틸아미노 - 메틸 )-비페닐-3- 설포닐 ]-1H-피롤-3-일}-N-(2-아미노- 페닐 )- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
260 mg의 [2-((E)-3-{1-[3'-(아세틸아미노-메틸)-비페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-알라노일아미노)-페닐]-카르밤산 tert 부틸 에스테르를 디옥산 중 20 ㎖의 4M HCl에 현탁시켰다. 현탁액을 분위기 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물에 용해시키고 동결 건조시켰다. 이 방법에 의해 193 mg의 황색 고체가 얻어졌다. 화합물은 HCl을 함유하고 있었다. MH+: 515.0
119. (E)-N-(2-아미노- 페닐 )-3-{1-[6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-피리딘-3- 설 포닐]-1H-피롤-3-일}- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
50 mg의 [2-((E)-3-{1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-알라노일아미노)-페닐]-카르밤산 tert 부틸 에스테르를 디옥산 중 4 ㎖의 4M HCl에 현탁시켰다. 현탁액을 분위기 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정하고, 진공 하에서 건조시켰다. 화합물은 HCl을 함유하고 있었다. MH+: 449.3
120. (E)-N-히드록시-3-{1-[6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-피리딘-3- 설포닐 ]-1H-피롤-3-일}- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
93 mg의 (E)-3-{1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드를 6 ㎖의 메탄올에 용해시켰다. 10 ㎖의 0.1M 수성 HCl을 첨가하여 고체를 침전시켰다. 현탁액을 분위기 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 고체를 에틸 아세테이트로 세정하고, 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 60 mg의 황색 고체가 얻어졌다. 화합물은 HCl을 함유하고 있었다. MH+: 374.0
121. (E)-3-{1-[6-(3- 디메틸아미노메틸 - 페닐 )-피리딘-3- 설포닐 ]-1H-피롤-3-일}-N-히드록시- 아크릴아미드 , 염산을 함유하는 화합물
87 mg의 (E)-3-{1-[6-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-피리딘-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드를 2 ㎖의 메탄올에 용해시켰다. 13 ㎖의 0.1N HCl을 첨가하여 고체를 침전시켰다. 현탁액을 분위기 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물에 용해시킨 후, 동결 건조시켰다. MH+: 427.2
출발 물질
A1. (E)-3-{1-[4-(1- 메틸 -1H-인돌-5-일)- 벤젠설포닐 ]-1H-피롤-3-일}-N-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )- 아크릴아미드
0.4 g의 (E)-3-[1-(4-브로모-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드, 0.231 g의 N-메틸인돌-5-보론산 및 14 ㎖의 디메톡시에탄을 살짝 가열하고, 이 혼합물에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드 및 1.5 ㎖의 2M 황산나트륨 수용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 불활성 기체 분위기 하에서 밤새 환류 온도로 가열하였다. 냉각시킨 후 혼합물을 여과 및 증발시키고, 잔 류물을 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨의 5% 수용액 사이에 분배시켰다. 유기상을 건조 및 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
A2. [2-((E)-3-{1-[4-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)- 벤젠설포닐 ]-1H-피롤-3-일}- 알 라노일아미노)- 페닐 ]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
0.3 g의 (2-{(E)-3-[1-(4-요오도-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-알라노일아미노}-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 0.116 g의 2-메톡시-5-피리딘보론산 및 11 ㎖의 디메톡시에탄의 혼합물에 불활성 기체 분위기 하에서 0.9 ㎖의 2N 황산나트륨의 수용액 및 70 mg의 비스-(트리페닐포스핀)팔라듐-(II)클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 환류시키고, 여과 및 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨의 5% 수용액 사이에서 추출하였다. 유기 상을 건조 및 증발시키고, 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 87%의 무색 고체가 얻어졌다.
A3. [5-(4-{3-[(E)-2-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시카르바모일 )-비닐]-피롤-1-설 포 닐}- 페닐 )-피리딘-2-일]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
(E)-3-[1-(4-브로모-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드(0.95 g) 및 [5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(1.00 g)를 불활성 기체 분위기 하에서 디메틸에틸렌글리콜(35 ㎖)에 용해시키고, Pd(PPh3)3Cl2(0.22 g) 및 탄산나트 륨 용액(2.21 g이 2 ℓ의 물에 용해됨)을 첨가하고, 90℃에서 0.5 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, 클로로포름으로 추출한 후, 조합된 유기상을 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 CHCl3/THF(4:1)에 의해 정제하였다. 융점 140-146℃인 0.97 g의 표제 화합물이 얻어졌다.
A4. (E)-3-{1-[4-(1- 메틸- 1H- 피라졸 -4-일)- 벤젠설포닐 ]-1H-피롤-3-일}-N-(테 트라히드로-피 란-2- 일옥시 )- 아크릴아미드
(E)-3-[1-(4-브로모-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드(966 mg) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(662 mg)을 DME(35 ㎖)에 용해시키고, (Ph3P)3PdCl2(298 mg) 및 2M Na2CO3 용액(3.2 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 혼합물을 여과 및 증발시키고, 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
A5. [2-((E)-3-{1-[4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)- 벤젠설포닐 ]-1H-피롤-3-일}-알라노일아미노)- 페닐 ]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
(2-{(E)-3-[1-(4-브로모-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-알라노일아미노}-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(3.0 g) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1.71 g)을 DME(93 ㎖)에 용해시키고, (Ph3P)3PdCl2(580 mg) 및 2M Na2CO3 용액(55 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 불활성 기체 분위기 하에서 환류 온도로 가열하였다. 용액을 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 물 및 디클로로메탄으로 처리하였다. 유기 상을 분리하고, 건조 및 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물이 902 mg의 수득량으로 얻어졌다.
A6. (E)-3-{1-[4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-3- 설포닐 ]-1H-피롤-3-일}-N-(테 트라히드 로-피란-2- 일옥시 )- 아크릴아미드
(E)-3-[1-(3-브로모-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드(7.60 g) 및 4-{2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-에틸}-모르폴린(8.00 g)을 DME(300 ㎖)에 용해시켰다. (Ph3P)3PdCl2(2.40 g) 및 2M Na2CO3 용액(25 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 불활성 기체 분위기 하에서 환류 온도로 5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과 및 증발시켰다. NaHCO3 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 유기 상을 건조 및 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 8.1 g의 표제 화합물이 얻어졌다.
A7. (E)-3-(1-{4-[2-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피리딘-4-일]- 벤젠설포닐 }-1H-피롤-3-일)-N-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )- 아크릴아미드
(E)-3-[1-(4-브로모-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드(6.8 g) 및 1-메틸-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보 롤란-2-일)-피리딘-2-일]-피페라진(5.0 g)을 DME(300 ㎖)에 용해시켰다. 불활성 기체 분위기 하에서 (Ph3P)3PdCl2(2.1 g) 및 2M Na2CO3 용액(44 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 2.5 시간 동안 100℃로 가열하였다. 가열 및 추출한 후, 유기 상으로부터의 미정제 생성물을 클로로포름/에탄올(30:1-19:1)을 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 5.3 g의 표제 화합물을 갈색을 띠는 오일로서 얻었다.
비슷한 방식으로, 상당하는 브로모-화합물(10.9 g)로부터 (E)-3-(1-{3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-벤젠설포닐}-1H-피롤-3-일)-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드(9.2 g)를 얻었다.
A8. (E)-3-{1-[4'-(3-모르폴린-4-일- 프로폭시 )-비페닐-3- 설포닐 ]-1H-피롤-3-일}-N-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )- 아크릴아미드
(E)-3-[1-(3-브로모-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드(4.6 g) 및 4-{3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페녹시]-프로필}-모르폴린(3.9 g)을 DME(200 ㎖)에 용해시켰다. 불활성 기체 분위기 하에서 (Ph3P)3PdCl2(1.4 g) 및 2M Na2CO3 용액(31 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 100℃로 가열하였다. 여과 및 추출 후, 유기 상으로부터의 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 4.7 g의 표제 화합물을 갈색을 띠는 오일로서 얻었다.
A9. (E)-3-(1-{4'-[2-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 에톡시 ]-비페닐-3- 설포닐 }-1H- 피롤-3-일)-N-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )- 아크릴아미드
(E)-3-[1-(3-브로모-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드(7.9 g) 및 1-메틸-4-{2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페녹시]-에틸}-피페라진(9.0 g)을 DME(300 ㎖)에 용해시켰다. 불활성 기체 분위기 하에서 (Ph3P)3PdCl2(2.4 g) 및 2M Na2CO3 용액(50 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 여과 및 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 NaHCO3의 5% 용액으로 처리하였다. 유기 상을 건조 및 증발시키고, 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 5.7 g의 표제 화합물이 얻어졌다.
A10. (E)-3-{1-[5-(4- 디메틸아미노메틸 - 페닐 )-티오펜-2- 설포닐 ]-1H-피롤-3-일}-N-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )- 아크릴아미드
(E)-3-[1-(5-브로모-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드(6.4 g) 및 디메틸-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질]-아민(4.0 g)을 DME(300 ㎖)에 용해시켰다. 불활성 기체 분위기 하에서 (Ph3P)3PdCl2(1.9 g) 및 2M Na2CO3 용액(42 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 여과 및 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 NaHCO3의 5% 용액으로 처리하였다. 유기 상을 건조 및 증발시키고, 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 5.4 g의 표제 화합물이 얻어졌다.
필요한 보론산 및 보론산 에스테르는 WO 2005/070900 또는 US 2002026052에 따라, 또는 하기에 예로서 설명하는 바와 같이 하여, 또는 이와 유사하게 또는 비슷하게 하여 제조할 수 있다. 보론산 및 이의 에스테르의 제조에 대한 추가의 정보는 문헌(J Organic Chem 2000, 65, 6458, J Organic Chem 1997, 62, 164 또는 Synthesis, 2003, 469-483)에서 찾을 수 있다.
[5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)-피리딘-2-일]- 카르밤산 tert-부틸 에스테르
5-브로모-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리딘(1.00 g), 아세트산칼륨(1.08 g), 상당하는 디보론 에스테르(1.02 g) 및 PdCl2(dppf)(90 mg)를 DMF(22 ㎖)에 용해시키고, 1 시간 동안 80℃로 가열하였다. 추가의 촉매(90 mg)를 첨가한 후, 추가 1 시간 동안 80℃로 가열하고, 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
적절한 출발 물질을 선택하여, 본 발명의 최종 화합물을 제공하는 추가의 관련된 출발 화합물을 본 명세서에 설명한 것과 유사하게 또는 비슷하게 하여 제조할 수 있다.
스즈키 커플링의 일반적인 절차
질소 분위기 하에서 마이크로파 바이얼에 (E)-3-[1-(4-요오도-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드(0.30 mmol), 보론산(0.36 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드(0.015 mmol), Cs2CO3(0.42 mmol), 에탄올(0.3 ㎖), 물(0.5 ㎖) 및 디메톡시에탄(1.2 ㎖)을 채웠다. 반응 혼합물을 퍼스널 케미스트리 마이크로웨이브 오븐(Personal Chemistry Microwave oven) 내에서 900 초 동안 140℃에서 가열하였다. 용리액으로 DCM/메탄올 4:1을 사용하여 알루미나(500 mg; 중성, 활성 II-III) 상에서 여과 후, 용매를 증발시키고, 정제용 HPLC에 의해 미정제 생성물을 여과하였다.
소노가시라 커플링
(E)-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-3-[1-(4-트리메틸실라닐에티닐-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드
질소 분위기 하에서 마이크로파 바이얼에 (E)-3-[1-(4-요오도-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드(5.00 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌 (6.00 mmol), CuI(0.50 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드(0.25 mmol), 트리에틸아민(10.0 mmol) 및 THF(8 ㎖)를 채웠다. 반응 혼합물을 퍼스널 케미스트리 마이크로웨이브 오븐 내에서 3600 초 동안 100℃에서 가열하였다. 메탄올을 반응 혼합물에 첨가하고, 용리액으로서 메탄올을 사용하여 용액을 알루미나(10 g, 중성, 활성 II-III) 상에서 여과하였다. 용매를 증발시킨 후, 미정제 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 분말로서 얻었다(2.29 mmol).
탈보호화
(E)-3-[1-(4-에티닐-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-(테트라히드로-피란-2-일 옥시)-아크릴아미드
메탄올(1.2 ㎖) 중 (E)-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-3-[1-(4-트리메틸실라닐에티닐-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드(0.139 mmol)의 교반된 용액에 KF(0.26 mmol)를 첨가하였다. 15 분 후 용매를 증발시키고, 잔류물을 DC에 취하고, 용리액으로서 DCM을 사용하여 알루미나(1 g, 중성, 활성 II-III) 상에서 여과하였다. 용매를 증발시킨 후, 0.0801 mmol의 표제 화합물이 얻어졌다.
트리아졸 형성
(E)-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-3-(1-{4-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-벤젠설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드
실온에서 수(2 ㎖) 중 2-모르폴리노-에틸아지드(0.30 mmol)의 교반된 용액에 t-BuOH(1 ㎖) 중 CuSO4 오수화물(0.02 mmol), 나트륨아스코르베이트(0.04 mmol) 및 (E)-3-[1-(4-에티닐-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-아크릴아미드(0.30 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. DCM을 첨가한 후, 유기 상을 분리하고, 감압 하에서 증발시킨 후, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 0.081 mmol의 표제 화합물이 얻어졌다.
B1. (E)-3-[1-(4- 브로모 - 벤젠설포닐 )-1H-피롤-3-일]-N-( 테트라히드로 -피란-2-일 옥 시)- 아크릴아미드
3.16 g의 (E)-3-[1-(4-브로모-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴산 및 170 ㎖의 DMF의 혼합물에 1.06 g의 HOBtxH2O 및 7.02 g의 Et3N을 첨가하였다. 이 혼합물 을 분위기 온도에서 70 분 동안 교반하였다. 3.99 g의 EDCxHCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 45 분 동안 교반하였다. 0.812 g의 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-히드록실아민을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 건조 및 증발시키고, 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
B2. (2-{(E)-3-[1-(4- 요오도 - 벤젠설포닐 )-1H-피롤-3-일]- 알라노일아미노 }- 페 닐)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
2.5 g의 (E)-3-[1-(4-요오도-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴산의 혼합물을 140 ㎖의 DMF에 용해시켰다. 이 혼합물에 0.949 g의 HOBtxH2O 및 6.27 g의 Et3N을 첨가하였다. 30 분 후, 3.57 g의 EDCxHCl을 첨가하고, 생성된 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이제 1.29 g의 N-boc-o-페닐렌디아민을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 건조 및 증발시키고, 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
B3. (E)-3-[1-(5- 브로모 -티오펜-2- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]-N-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )- 아크릴아미드
200 ㎖의 DMF 및 1.6 g의 HOBtxH2O 및 15.0 ㎖의 트리에틸아민과 3.8 g의 (E)-3-[1-(5-브로모-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴산의 혼합물을 분위기 온도에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 6.04 g의 EDCxHCl을 첨가하고, 현탁 액을 0.5 시간 동안 재차 교반하였다. 마직막으로 1.23 g의 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민을 첨가하고, 현탁액을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. DMF를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기 상울 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 표제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 단리하였다. 이 방법에 의해 4.6 g의 황색 거품이 얻어졌다.
B4. (2-{(E)-3-[1-(5- 브로모 -티오펜-2- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]- 알라노일아미 노}- 페닐 )- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
200 ㎖의 DMF 및 1.8 g의 HOBtxH2O 및 16.0 ㎖의 트리에틸아민과 4.1 g의 (E)-3-[1-(5-브로모-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴산의 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 그 다음 6.6 g의 EDCxHCl을 첨가하고, 0.5 시간 동안 교반하였다. 그 다음 2.4 g의 (2-아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르을 첨가하고, 현탁액을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. DMF를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 표제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 단리하였다. 이 방법에 의해 3.7 g의 무색 고체가 얻어졌다.
B5. (2{(E)-3-[1-(3- 브로모 - 벤젠설포닐 )-1H-피롤-3-일]- 알라노일아미노 }- 페닐 )- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
300 ㎖의 DMF 및 2.34 g의 HOBtH2O 및 21.O ㎖의 트리에틸아민과 5.4 g의 (E)-3-[1-(3-브로모-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴산의 혼합물을 분위기 온도 에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 그 다음 8.8 g의 EDC·HCl을 첨가하고, 이를 0.5 시간 동안 분위기 온도에서 재차 교반하였다. 마지막으로 3.2 g의 (2-아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르을 첨가하고, 현탁액을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. DMF를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 표제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 단리하였다. 이 방법에 의해 6.3 g의 황색 거품이 얻어졌다.
B6. (E)-3-[1-(3- 브로모 - 벤젠설포닐 )-1H-피롤-3-일]-N-( 테트라히드로 -피란-2-일 옥 시)- 아크릴아미드
300 ㎖의 DMF 및 2.6 g의 HOBtH2O 및 24.0 ㎖의 트리에틸아민과 6.1 g의 (E)-3-[1-(3-브로모-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴산의 혼합물을 분위기 온도에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 그 다음 9.8 g의 EDC·HCl을 첨가하고, 현탁액을 0.5 시간 동안 분위기 온도에서 교반하였다. 그 다음, 2.0 g의 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민을 첨가하고, 현탁액을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. DMF를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 표제 화합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 단리하였다. 이 방법에 의해 6.3 g의 황색 거품이 얻어졌다.
B7. (2-{(E)-3-[1-(4- 브로모 - 벤젠설포닐 )-1H-피롤-3-일]- 알라노일아미노 }- 페닐 )- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
170 ㎖의 DMF 및 1.3 g의 HOBtH2O 및 12.0 ㎖의 트리에틸아민과 3.1 g의 (E)-3-[1-(4-브로모-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴산의 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 4.9 g의 EDC·HCl을 첨가하고, 현탁액을 0.5 시간 동안 분위기 온도에서 재차 교반하였다. 그 다음, 1.8 g의 (2-아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 첨가하고, 혼합물을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. DMF를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 표제 화합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 단리하였다.
B8. (E)-3-[1-(4- 요오도 - 벤젠설포닐 )-1H-피롤-3-일]-N-( 테트라히드로 -피란-2-일 옥 시)- 아크릴아미드
화합물 B1에 대해 설명한 것과 비슷하거나 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
C1 . (E)-3-[1-(4- 브로모 - 벤젠설포닐 )-1H-피롤-3-일]-아크릴산
상당하는 요오도 유사체 C2와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
C2 . (E)-3-[1-(4- 요오도 - 벤젠설포닐 )-1H-피롤-3-일]-아크릴산
180 ㎖의 디클로로메탄 및 18.1 ㎖의 TFA 중 6.69 g의 (E)-3-[1-(4-요오도-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴산 tert-부틸 에스테르의 혼합물을 분위기 온도에서 1 주일에 걸쳐 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 미정제 생성물을 톨루엔으로 세정하고, 진공 하에서 건조시켰다.
C3 . (E)-3-[1-(4- 브로모 - 벤젠설포닐 )-1H-피롤-3-일]-아크릴산
200 ㎖의 디클로로메탄 및 21.0 ㎖의 TFA와 7.0 g의 (E)-3-[1-(4-브로모-벤 젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴산 tert-부틸 에스테르의 혼합물을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 및 TFA를 증발시키고, 잔류물을 톨루엔과 함께 3 회 공증발시켰다. 이 방법에 의해 6.0 g의 표제 화합물이 얻어졌다.
C4 . (E)-3-[1-(3- 브로모 - 벤젠설포닐 )-1H-피롤-3-일]-아크릴산
60 ㎖의 디클로로메탄 및 6.0 ㎖의 TFA와 2.0 g의 (E)-3-[1-(3-브로모-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴산 tert-부틸 에스테르의 혼합물을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 및 TFA를 증발시키고, 잔류물을 톨루엔과 함께 수 회 공증발시켰다. 이 방법에 의해 0.77 g의 갈색 고체가 얻어졌다.
C5 . (E)-3-[1-(5- 브로모 -티오펜-2- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]-아크릴산
85.0 ㎖의 디클로로메탄 및 13.0 ㎖의 TFA와 4.5 g의 (E)-3-[1-(5-브로모-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴산 tert-부틸 에스테르의 혼합물을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 및 TFA를 증발시키고, 잔류물을 톨루엔과 함께 3 회 공증발시켰다. 이 방법에 의해 3.8 g의 연분홍색 고체가 얻어졌다.
D1 . (E)-3-[1-(4- 요오도 - 벤젠설포닐 )-1H-피롤-3-일]-아크릴산 tert -부틸 에스테르
70 ㎖의 THF 중 0.85 g의 NaH(오일 중 60%)의 혼합물을 -30℃로 냉각시키고, 5 g의 (E)-3-(1H-피롤-3-일)-아크릴산 tert-부틸 에스테르를 이 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 9.4 g의 4-요오도벤젠설포닐클로라이드를 -30℃에서 첨가하였다. 반응물을 5 시간 동안 분위기 온도에서 교반하고, 25 ㎖의 물 로 급냉시켰다. 유기 상을 분리하고, 수상을 40 ㎖의 에틸 아세테이트로 3 회 세정하였다. 조합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
D2 . (E)-3-[1-(5- 브로모 -티오펜-2- 설포닐 )-1H-피롤-3-일]-아크릴산 tert -부틸 에스테르
40.0 ㎖의 THF와 0.53 g의 NaH(60%)의 혼합물을 -30℃로 냉각시키고, 3.1 g의 (E)-3-(1H-피롤-3-일)-아크릴산 tert-부틸 에스테르를 첨가하였다. 첨가 중에 기체가 유리되었다. 용액을 분위기 온도에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 5.0 g의 5-브로모티오펜-2-설포닐클로라이드를 -30℃에서 첨가하였다. 혼합물을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. NaH를 물로 가수 분해하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 표제 화합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 단리하였다. 이 방법에 의해 4.5 g의 무색 결정이 얻어졌다.
D3 . (E)-3-[1-(3- 브로모 - 벤젠설포닐 )-1H-피롤-3-일]-아크릴산 tert -부틸 에스테르
65.0 ㎖의 THF와 0.77 g의 NaH(60%)의 혼합물을 -30℃로 냉각시켰다. 그 다음, 3.2 g 3.1 g의 (E)-3-(1H-피롤-3-일)-아크릴산 tert-부틸 에스테르를 첨가하였다. 첨가 중에 기체가 유리되었다. 용액을 분위기 온도에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 마지막으로 5.0 g의 3-브로모벤젠설포닐클로라이드를 -30℃에서 첨가하였다. 현탁액을 분위기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 물로 처리하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증 발시켰다. 잔류물(오일)을 메탄올로부터 결정화시켰다. 결정을 진공 하에서 건조시켰다. 이 방법에 의해 5.7 g의 무색 결정이 얻어졌다.
D4 . (E)-3-[1-(4- 브로모 - 벤젠설포닐 )-1H-피롤-3-일]-아크릴산 tert -부틸 에스테르
70.0 ㎖의 THF와 0.85 g의 NaH의 혼합물을 -30℃로 냉각시키고, 5.0 g의 (E)-3-(1H-피롤-3-일)-아크릴산 tert-부틸 에스테르를 첨가하였다. 첨가 중에 기체가 유리되었다. 용액을 분위기 온도에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 7.9 g의 4-브로모벤젠설포닐클로라이드를 -30℃에서 첨가하였다. 현탁액을 분위기 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 처리한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 표제 화합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 단리하였다. 이 방법에 의해 7.0 g의 무색 고체가 얻어졌다.
E1 . (E)-3-(1H-피롤-3-일)-아크릴산 tert -부틸 에스테르
5.29 g의 수소화나트륨 60%를 질소 분위기 하에서 -30℃에서 100 ㎖의 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 27.81 g의 tert-부틸 디포스포노 아세테이트를 현탁액에 첨가하고, 실온으로 천천히 승온시킨 후, 30 분 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 -30℃로 재냉각시키고, 5.24 g의 1H-피롤-3-카르발데히드(화합물 F1)를 첨가한 후, 30 분 동안 -30℃에서 교반하였다. 현탁액을 실온으로 천천히 승온시키고, 200 ㎖의 암모니아 수용액을 첨가하였다. 그 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 후 진공 하에서 증발시 켰다. 2:1 내지 1:1의 n-헥산-에틸 아세테이트 구배를 이용하여 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 9.68 g의 표제 화합물을 연황색 고체로서 얻었다.
MS (El): 193.1 (M+); 137.1 (M+ -C4H8, 100%)
1H-NMR (DMSO-d6): 1.45 (s, 9H); 5.96 (d, J = 15.7 Hz, 1H); 6.40 (m, 1H); 6.78 (m, 1H); 7.19 (m, 1H); 7.47 (d, J = 15.7 Hz, 1H); 11.11 (bs, 교환 가능, 1H)
F1. 1H-피롤-3- 카르발데히드
4.70 g의 디메틸-(1H-피롤-3-일메틸렌)-암모늄 클로라이드(화합물 G1)를 500 ㎖의 5.0% 수산화나트륨 수용액에 용해시키고, 4 시간 동안 분위기 온도에서 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 완전히 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 그 다음 이를 여과하고, 진공 하에서 증발시켰다. 석유 에테르/디에틸에테르 1:1 용리액을 사용하여 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 3.01 g의 표제 화합물을 연황색 고체로서 얻었다.
MS (EI):95.1 (M+, 100%)
1H-NMR (DMSO-d6): 6.42 (dd, J1 = 1.5 Hz, J2 = 6.5 Hz, 1H); 6.90 (m, 1H), 7.69 (dd, J1 = 1.5 Hz, J2 = 6.4 Hz, 1H); 9.68 (s, 1H); 11.59 (bs, 교환 가능, 1H)
G1 . 디메틸-(1H-피롤-3- 일메틸렌 )-암모늄 클로라이드
10.60 g의 (클로로메틸렌)디메틸암모늄 클로라이드 및 6.25 g의 N-(트리이소프로필실릴)-피롤을 질소 분위기 하에서 0-5℃에서 200 ㎖의 CH2Cl2에 현탁시켰다. 현탁액을 60℃로 승온시키고, 30 분 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 분위기 온도로 냉각시켰다. 현탁액을 여과하고, 디에틸에테르로 세정하여 5.67 g의 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다.
MS (ESI): 123.3 (MH+, 100%)
1H-NMR (DMSO-d6): 3.55 (s, 3H); 3.63 (s, 3H); 6.82 (m, J1 = 1.4 Hz, J2 = 1.5 Hz, J3 = J4 = 4.8 Hz, 1H); 7.22 (dd, J1 = 4.7 Hz, J2 = 4.9, 1H), 8.00 (dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 1.7 Hz, 1H); 8.78 (s, 1H); 12.94 (bs, 교환 가능, 1H)
상기 언급한 실시예들을 달성하기 위해 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여, 그러나 본 명세서에 명확하게 설명되어 있거나, 또는 당업자에게 공지된 방식으로 또는 본 명세서에서 설명한 물질과 유사하게 또는 비슷하게 제조할 수 있는 출발 물질을 적절히 선택하여, 추가의 관련 화합물을 제조할 수 있다.
상업적 유용성
본 발명에 따른 화합물은 이를 상업적으로 이용 가능하게 하는 중요한 약리적 특성 및 효과를 지니는데, 예컨대 이는 히스톤 탈아세틸 효소 활성 및 작용의 억제와 관련된 특성으로 인해 상업적으로 유용하다.
"히스톤 탈아세틸 효소"(HDAC)는 기질 단백질 내의 리신 잔기의 ε-아세틸기에 대한 활성을 갖는 효소를 의미한다. HDAC 기질은 히스톤 H2A, H2B, H3 또는 H4 단백질 및 아이소형이지만, 열 충격 단백질 90(Hsp90), 튜블린 또는 종양 억제 단백질 p53을 포함하지만 이에 한정되지 않는 히스톤과는 다른 기질 단백질이 존재한다. 특히, 히스톤 탈아세틸 효소는 리신의 유리 아미노기를 형성하면서 이 기질 단백질 내에서 리신 잔기의 ε-아세틸기의 가수 분해를 촉매화한다.
본 발명에 따른 화합물에 의한 히스톤 탈아세틸 효소의 억제는 1 이상의 HDAC 동종 효소, 특히 이제까지 공지된 히스톤 탈아세틸 효소, 즉 HDAC 1, 2, 3 및 8(I형) 및 HDAC 4, 5, 6, 7, 10(II형), HDAC 11 뿐 아니라 NAD+ 의존성 III형 (Sir2 유사체)에서 선택되는 동종 효소의 활성 및 작용을 억제함을 의미한다. 일부 바람직한 구체예에서, 이 억제는 약 50% 이상, 더욱 바람직하게는 75% 이상, 더더욱 바람직하게는 90% 이상이다. 바람직하게는, 이 억제는 특정 히스톤 탈아세틸 효소 부류(예, HDAC I형 효소), 가장 높은 병태 생리학적 관련성을 갖는 동종 효소(예, HDAC 1, 2, 3 효소) 또는 단일 동종 효소(예, HDAC 1 효소)의 선택에 특이적이다. 따라서 본 발명의 의미 내에서 히스톤 탈아세틸 효소 억제제는 히스톤 탈아세틸 효소와 상호 작용할 수 있고 이의 활성, 특히 이의 효소 활성을 억제할 수 있는 화합물이다. 이러한 문맥에서 "헤드기(head group)"는 효소의 활성 자리, 예컨대 Zn2 + 이온과의 상호 작용을 책임지는 히스톤 탈아세틸 효소 억제제 내 잔기를 의 미한다.
히스톤 탈아세틸 효소의 억제는 효소 활성의 공급원 및 다양한 형태의 생화학적 분석으로 측정한다. 핵 또는 세포 추출물로부터 또는 대장균, 곤충 세포 또는 포유 동물 세포 내 정의된 HDAC 동종 효소의 이종 발현으로부터 유도된 HDAC 활성을 이용한다. HDAC 동종 효소는 다단백질 복합체 내에서 활성을 띠어 동종 또는 이질 이합체를 형성하기 때문에, 인간 암 세포, 예컨대 인간 목 암종 세포주 HeLa로부터 유도된 핵 추출물이 바람직하다. 이 핵 추출물은 I형 및 II형 효소를 함유하지만, I형 효소가 풍부하다. 재조합 HDAC 동종 효소의 발현을 위해, HEK293 세포와 같은 포유 동물 발현계가 바람직하다. HDAC 동종 효소는 FLAG 에피토프와 같은 친화도 표지를 갖는 융합 단백질로서 발현된다. 친화도 크로마토그래피에 의해, 표지된 단백질을 단독으로 또는 내인 단백질과의 복합체(예, 다른 HDAC 동종 효소 및 보조 활성 인자/플랫폼 단백질)로 정제한다. 생화학적 분석은 많이 개시되어 있으며, 당업자에게 잘 알려져 있다. 기질로서, 히스톤 단백질, 히스톤 단백질 또는 다른 HDAC 기질로부터 유도된 펩티드 뿐 아니라 아세틸화된 리신 모방체도 사용한다. 하나의 바람직한 뒤섞인 HDAC 기질은 플루오로포어 7-아미노메틸쿠마린(AMC)과 커플링된 트리펩티드 AC-NH-GGK(Ac)이다.
본 발명은 또한 기질 단백질의 과다 아세틸화 및 작용적 결과로서 예컨대 유전자 발현의 유도 또는 억제, 단백질 분해의 유도, 세포 주기 정지, 분화의 유도 및/또는 세포 자멸사의 유도를 초래하는, 세포 및 조직 내 히스톤 탈아세틸 효소 활성의 억제를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
히스톤 탈아세틸 효소 억제제의 세포 활성은 히스톤 탈아세틸 효소 억제와 관련된 임의의 세포 효과, 특히 단백질 과다 아세틸화, 전사 억제 및 활성화, 세포 자멸사, 분화 및/또는 세포 독성의 유도를 포함한다.
"세포 자멸사의 유도"라는 용어 및 유사 용어는 화합물과 접촉된 세포 내 프로그래밍된 세포사를 실행하는 화합물을 지칭하는 데에 사용한다. "세포 자멸사"는 시스테인 특이 단백 분해 효소("카스파아제")의 활성 및 염색질의 분절과 같은 접촉된 세포 내의 복잡한 생화학적 사건으로 정의된다. 화합물과 접촉된 세포 내 세포 자멸사의 유도는 세포 증식 또는 세포 분화의 억제와 반드시 연결될 필요는 없다. 바람직하게는, 증식의 억제, 분화의 유도 및/또는 세포 자멸사의 유도는 세포 성장에 이상이 있는 세포에 특이적이다.
"분화의 유도"는 G0에서의 가역적 또는 비가역적 세포 주기 정지 및 특정의 특화된 정상 세포 형태 또는 조직에 대해 통상적인 유전자의 아형의 재발현(예, 포유 동물 암종 세포 내 우유 지방 단백질 및 지방의 재발현)을 초래하는 세포 재프로그래밍의 과정으로서 정의된다.
일반적으로 "세포 독성"은 포유 동물 세포, 특히 인간 암 세포 내에서의 시험관내 세포 자멸사적 세포사의 유도 및/또는 증식 정지를 의미한다.
세포 증식, 세포 자멸사 또는 분화의 정량화를 위한 분석은 전문가 및 당업자에게 잘 알려져 있다. 예컨대, 세포 증식과 연결된 대사 활성은 알라마 블루/레사주린 분석을 이용하여[문헌(O'Brian et al. Eur J Biochem 267, 5421-5426, 2000), 그리고 세포 자멸사의 유도는 로체에 의해 시판 중인 세포사 검출 ELISA를 이용하여 염색질 분절을 측정하여 정량화한다. HDAC 기질의 과다 아세틸화의 측정을 위한 세포 분석의 예로는 웨스턴 블로팅에 의해 특정 항체를 이용하는 코어 히스톤 아세틸화의 측정에 의한 것, 각각의 반응 촉진제 또는 촉진제 요소를 사용하는 리포터 유전자 분석(예, 반응성 요소로서의 sp1 자리 또는 p21 촉진제)에 의한 것 또는 마지막으로 코어 히스톤 단백질에 대한 아세틸화 특이적 항체를 재차 이용하는 상 분석에 의한 것을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 예컨대 본 명세서에서 언급한 질병 중 임의의 질병에 반응하는 질병의 치료 또는 예방에 유리할 수 있는, HDAC 억제, 항증식 및/또는 세포 자멸사 유도 활성으로 인해 상업적으로 유용할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 세포 신생물의 치료, 개선 또는 예방을 필요로 하는 포유 동물, 특히 인간에게 투여함으로써 세포 신생물을 치료, 개선 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. "신생물"은 분화에서 이상 세포 증식 및/또는 생존 및/또는 방해를 나타내는 세포로 정의된다. "신생물"이라는 용어는 생체 내에서 공격적이고 전이되는 종양을 형성할 수 없으며 세포의 과다 증식으로 설명되는 양성 신생물, 및 반대로 전신 질병을 형성할 수 있고, 예컨대 원거리 기관에서 종양 전이를 형성할 수 있고, 다수의 세포 및 생화학적 이상을 갖는 세포로 설명되는 악성 신생물을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 뚜렷한 기관 또는 조직으로 최종적으로 전이되는 종양 세포에 특징이 있으며 암으로도 설명되는 악성 신생물의 치료에 특히 이용할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물로 치료되는 악성 신생물의 예는 고형 및 혈액 종 양을 포함한다. 고형 종양의 예로는 유방, 방광, 골, 뇌, 중추 및 말초 신경계, 결장, 내분비샘(예, 갑상선 및 부신 피질), 식도, 자궁내막, 생식 세포, 머리 및 목, 신장, 간, 폐, 후두 및 하인두, 중피종, 난소, 췌장, 전립선, 직장, 신장, 소장, 연조직, 고환, 위, 피부, 요관, 질 및 음문의 종양을 들 수 있다. 악성 신생물은 망막모세포종 및 윌름즈 종양을 예로 들 수 있는 유전성 암을 포함한다. 또한, 악성 신생물은 상기 기관 내 1차 종양 및 및 원거리 기관 내 상당하는 2차 종양("종양 전이")을 포함한다. 혈액 종양의 예로는 백혈병 및 림프종의 공격성 및 무통성 형태, 즉 비호지킨병, 만성 및 급성 골수 백혈병(CML/AML), 급성 림프모구 백혈병(ALL), 호지킨병, 다발 골수종 및 T 세포 림프종을 들 수 있다. 골수 형성 이상 증후군, 형질 세포 신생물, 부종양성 증후군, 알려지지 않은 1차 자리(primary site)의 암 뿐 아니라 AIDS 관련 악성 종양도 포함된다.
암 질환 뿐 아니라 악성 신생물이 반드시 원거리 기관에서 전이를 형성할 필요는 없음을 주지해야 한다. 특정 종양은 이의 공격적인 성장 특성을 통해 스스로 1차 기관에 대해 파괴 효과를 발휘한다. 이로써 조직 및 기관 구조의 파괴가 초래되어 최종적으로 할당된 기관 기능의 실패를 초래할 수 있다.
신생물 세포 증식은 정상적인 세포 거동 및 기관 기능에도 영향을 미칠 수 있다. 예컨대, 혈관 신생(neovascularization)으로서 설명되는 과정인 새로운 혈관의 형성은 종양 또는 종양 전이에 의해 유도된다. 본 발명에 따른 화합물은 혈관 내피 세포의 비생리적 증식에 의한 혈관 신생을 포함하나 이에 한정되지 않는 양성 또는 신생물 세포 증식에 의해 초래되는 병태 생리학적으로 관련된 과정의 치료에 상업적으로 이용 가능하다.
약물 내성은 표준 암 치료가 종종 실패하는 특히 주요한 원인이다. 이 약물 내성은 약물 유출 펌프의 과다 발현, 염색체 전위에 의해 형성된 세포 표적 단백질 또는 융합 단백질 내 돌연변이와 같은 다양한 세포 및 분자 기전에 의해 초래된다. 본 발명에 따른 화합물의 상업적 유용성은 환자의 제1 라인 치료에 한정되지 않는다. 암 화학 요법 또는 표적 특이적 항암 약물에 대해 내성을 갖는 환자는 또한 예컨대 제2 또는 제3 라인 치료 주기에 대해 이 화합물로 치료를 받을 수 있다. 대표적인 예로는 레티노이드로의 표준 치료에 내성이 있는 PM L-RARa 융합 단백질을 갖는 급성 전골수구성 백혈병 환자를 들 수 있다. 이들 환자는 본 발명에 따른 화합물과 같은 HDAC 억제성 약물로의 치료에 의해 레티노이드에 대해 재민감화될 수 있다.
본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 약리적으로 활성이 있고 치료적으로 유효하며 허용 가능한 양을 히스톤 탈아세틸 효소 억제제 요법에 민감하며 세포 신생물과는 다른 질병을 지닌 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물, 특히 인간에서 상기 질병을 치료하는 방법을 더 제공한다. 비악성 질환은
(i) 류마티스 관절염, 골 관절염, 통풍, 다발 관절염 및 건선 관절염과 같은 관절병증 및 골병리적 질환,
(ii) 전신 홍반 루프스 및 이식 거부와 같은 자가 면역성 질환,
(iii) 혈관 증식성 질환, 죽상 동맥 경화증 및 재협착을 비롯한 민무늬근 세포 증식 또는 건선과 같은 과다 증식성 질환,
(iv) 궤양 대장염, 크론병, 알러지성 비염, 알러지성 피부염, 낭성 섬유증, 만성 폐쇄성 기관지염 및 천식과 같은 급성 및 만성 염증성 질환 및 피부병,
(v) 자궁 내막증, 자궁 근종, 자궁 내막 증식증 및 양성 전립선 증식증,
(vi) 심기능 장애,
(vii) HIV 감염과 같은 억제성 면역 억제 병태,
(viii) 파킨슨병, 알츠하이머병 또는 폴리글루타민 관련 질환과 같은 신경 병리적 질환,
(ix) 유전자 요법에서 내인 유전자 발현을 강력하게 할 뿐 아니라 형질 전환 유전자 발현을 강화시킴으로써 치료를 받을 수 있는 병리적 병태.
본 발명에 따른 화합물은 예컨대 세포 자멸사의 유도에 반응하는 과다 증식성 질환 및/또는 이상, 및/또는 세포 분화에 반응하는 질환과 같은 본 명세서에서 설명한 바의 양성 및 악성 거동의 질병, 예컨대 양성 또는 악성 신생물, 특히 암, 예컨대 상기 설명한 암 질환 중 임의의 것의 치료, 예방 및 개선에 상업적으로 이용 가능하다.
본 명세서에서 언급하는 이의 특성, 기능 및 유용성의 관점에서, 본 발명에 따른 화합물은 이와 관련된 중요하고 바람직한 효과, 예컨대 저독성, 일반적으로 우수한 생활성(예컨대 양호한 장 흡수), 우수한 치료 통로, 주요 부작용의 부재 및/또는 이의 치료적 및 약학적 적합성과 관련된 추가의 유리한 효과(예, 용해도 거동)에 특징이 있을 것으로 기대된다.
본 발명은 상기 언급한 병태, 병, 질환 또는 질병 중 하나를 앓고 있는 인간 을 비롯한 포유 동물의 치료 방법을 더 포함한다. 상기 방법은 히스톤 탈아세틸 효소의 억제 및 (일반적으로) 단백질 아세틸화의 조정에 의해 기능하며 다양한 세포 효과, 특히 유전자 발현의 유도 또는 억제, 세포 증식 정지, 세포 분화 유도 및/또는 세포 자멸사의 유도를 유도하는, 약리적으로 활성이 있고 치료적으로 유효하며 허용 가능한 양의 1 이상의 본 발명에 따른 화합물을 이러한 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 약리적으로 활성이 있고 치료적으로 유효하며 허용 가능한 양의 1 이상의 본 발명에 따른 화합물을 히스톤 탈아세틸 효소의 억제에 반응하거나 민감한 질병 및/또는 질환, 특히 상기 언급한 질병, 예컨대 상기 제시한 바의 세포 신생물 또는 세포 신생물과는 다른 질병의 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병을 앓고 있는 상기 인간을 비롯한 포유 동물에서의 상기 질병의 치료 방법을 더 제공한다.
본 발명은 히스톤 탈아세틸 효소의 억제에 의해 기능하는, 약리적으로 활성이 있고 치료적으로 유효하며 허용 가능한 양의 1 이상의 본 발명에 따른 화합물을 상기 언급한 질병에서 생체내 단백질 아세틸화, 유전자 발현, 세포 증식, 세포 분화 및/또는 세포 자멸사, 특히 암의 조정을 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병의 조정에 유용한 치료 방법을 더 포함한다.
본 발명은 세포를 본 발명에 따른 화합물과 접촉시켜 내인성 또는 이종 촉진자 활성을 조절하는 방법을 더 제공한다.
본 발명은 또한 본 명세서에서 언급한 바의 질병, 질환, 병 및/또는 병태의 치료 및/또는 예방 및/또는 개선에 사용되는 약학적 조성물의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 히스톤 탈아세틸 효소의 억제에 반응하거나 민감한 질병 및/또는 질환, 특히 상기 언급한 질병, 예컨대 특히 상기 제시한 바의 세포 신생물과는 다른 세포 신생물 또는 질병의 치료 및/또는 예방에 사용되는 약학적 조성물의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 히스톤 탈아세틸 효소 억제 활성을 갖는 약학적 조성물의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 양성 또는 악성 신생물, 예컨대 암과 같은 세포 신생물의 억제 또는 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이상 세포 성장의 정지에 반응하는 질병, 예컨대 양성 또는 악성 거동의 과다 증식성 질환, 예컨대 본 명세서에서 언급한 질병 중 임의의 것, 특히 암, 예컨대 상기 본 명세서에 기재한 암 질환 중 임의의 것의 치료, 예방 또는 개선에 사용할 수 있는 약학적 조성물의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 세포 자멸사의 유도에 반응하는 질환, 예컨대 본 명세서에서 언급한 질병 중 임의의 것, 특히 암, 예컨대 상기 본 명세서에 기재한 암 질환 중 임의의 것의 치료, 예방 또는 개선에 사용할 수 있는 약학적 조성물의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 분화의 유도에 반응하는 질환, 예컨대 본 명세서에서 언급한 질병 중 임의의 것, 특히 암, 예컨대 상기 본 명세서에 기재한 암 질환 중 임의의 것의 치료, 예방 또는 개선에 사용할 수 있는 약학적 조성물의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 양성 또는 악성 신생물, 특히 암, 예컨대 상기 본 명세서에 기재한 암 질환 중 임의의 것의 치료, 예방 또는 개선에 사용할 수 있는 약학적 조성물의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 세포 신생물과 다르며 상기 언급한 비악성 질병과 같은 히스톤 탈아세틸 효소 억제 요법에 민감한 질병의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 히스톤 탈아세틸 효소 활성의 억제 또는 이의 작용 결과에 반응하는 질병의 치료에서 히스톤 탈아세틸 효소 활성을 억제하기 위한 약학적 조성물의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 약리적으로 활성이 있고 치료적으로 유효하며 허용 가능한 양의 1 이상의 본 발명에 따른 화합물을 본 명세서에서 언급한 질병, 질환, 병 및/또는 병태의 치료, 예방 또는 개선을 필요로 하는 포유 동물, 특히 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물 환자에서의 상기 질병의 치료, 예방 또는 개선 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 질병, 특히 상기 언급한 질병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 1 이상의 본 발명에 따른 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체 및 희석제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 1 이상의 본 발명에 따른 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 보조제 및/또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 예컨대 양성 또는 악성 거동의 세포 자멸사의 유도에 반응하는 과다 증식성 질병 및/또는 질환, 예컨대 양성 또는 악성 신생물, 예컨대, 암, 예컨대 상기 본 명세서에서 설명한 암 질환 중 임의의 것의 치료, 예방 또는 개선을 위한, 1 이상의 본 발명에 따른 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 희석제, 부형제 및/또는 담체를 포함하는 배합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 히스톤 탈아세틸 효소 억제 활성을 갖는 본 발명에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 세포 자멸사 유도 활성을 갖는 본 발명에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 항증식 활성을 갖는 본 발명에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 세포 분화 유도 활성을 갖는 본 발명에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 언급한 바의 질병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 약학 제품, 예컨대 상업적 포장물의 제조에서의, 1 이상의 본 발명에 따른 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물의 용도 에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 포장 재료 및 포장 재료 내에 함유된 약학적 제제를 포함하는 제조 물품으로서, 상기 약학적 제제는 히스톤 탈아세틸 효소의 효과의 억제, 히스톤 탈아세틸 효소 매개 질환의 증상 개선에 치료적으로 유효하고, 상기 포장 재료는 약학적 제제가 히스톤 탈아세틸 효소 매개 질환의 예방 또는 치료에 유용함을 지시하는 라벨 또는 포장 삽입물을 포함하며, 상기 약학적 제제는 본 발명에 따른 1 이상의 화합물을 포함하는 물품에 관한 것이다. 포장 재료, 라벨 및 포장 삽입물은 관련 유용성을 갖는 약학 제품을 위한 표준 포장 재료, 라벨 및 포장 삽입물로서 일반적으로 간주되는 것과 같은 종류이거나 유사하다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 그 자체로 당업자에게 공지되어 있고 친숙한 공정에 의해 제조한다. 약학적 조성물로서, 본 발명의 화합물(= 활성 화합물)은 예컨대 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 캐플릿, 좌제, 패치(예, TTS), 에멀션, 현탁액, 겔 또는 용액의 형태로 그대로 또는 바람직하게는 적절한 약학적 보조제 및/또는 부형제와 배합하여 사용되며, 활성 화합물의 함량은 유리하게는 0.1 내지 95%이며, 보조제 및/또는 부형제를 적절히 선택함으로써 활성 화합물 및/또는 작용의 소정 발현에 정확하게 맞는 약학적 투여 형태(예컨대 서방형 또는 장용형)를 달성할 수 있다.
당업자는 그의 전문가적 지식에 비추어 소정의 약학적 제형, 제제 또는 조성물에 적절한 보조제, 비히클, 부형제, 희석제, 담체 또는 보조제를 잘 알 것이다. 용매 이외에, 겔 형성제, 연고 기제 및 다른 활성 화합물 부형제, 예컨대 산화 방 지제, 분산제, 유화제, 보존제, 용해제, 착색제, 착화제 또는 투과 촉진제를 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물, 약학적 조성물 또는 배합물의 투여는 당업계에서 이용 가능한 일반적으로 허용되는 투여 양식 중 임의의 것으로 수행할 수 있다. 적절한 투여 양식의 예시적인 예로는 정맥내, 경구, 코, 비경구, 국소, 경피 및 직장 전달을 들 수 있다. 경구 및 정맥내 전달이 바람직하다.
피부병의 치료를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 특히 국소 적용에 적절한 약학적 조성물의 형태로 투여한다. 약학적 조성물의 제조를 위해, 본 발명의 화합물(= 활성 화합물)은 바람직하게는 적절한 약학적 보조제와 혼합하고, 추가로 가공하여 적절한 약학적 제제를 얻는다. 적절한 약학적 제제는 예컨대 분말, 에멀션, 현탁액, 스프레이, 오일, 연고, 지방성 연고, 크림, 페이스트, 겔 또는 용액이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 그 자체로 공지된 공정에 의해 제조한다. 본 발명의 화합물(= 활성 화합물)의 투여는 히스톤 탈아세틸 효소 억제제에 통상적인 순서로 수행한다. 따라서 피부병의 치료를 위한 (연고와 같은) 국소 적용 형태는 예컨대 0.1 내지 99% 농도로 활성 화합물을 함유한다. 전신 요법(경구 투여)의 경우 통상적인 투여량은 1 일 0.03 내지 60 mg/kg일 수 있고, 정맥내 투여의 경우 0.03 내지 60 mg/kg/시간일 수 있다. 다른 구체예에서, 전신 요법(경구 투여)의 경우 통상적인 투여량은 1 일 0.3 내지 30 mg/kg이고, 정맥내 투여의 경우에는 0.3 내지 30 mg/kg/시간이다.
각각의 경우 필요한 최적의 투여 요법 및 투약의 지속 기간, 특히 활성 화합 물의 투여 방식 및 최적 투여량의 선택은 당업자가 그의 전문가적 지식에 기초하여 결정할 수 있다.
치료 또는 예방해야 할 특정 질병에 따라, 그 질병을 치료 또는 예방하는 데 통상 투여되는 추가의 치료 활성제를 임의로 본 발명에 따른 화합물과 동시 투여할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바의, 특정 질병을 치료 또는 예방하는 데 통상 투여되는 추가의 치료제는 치료해야 할 질병에 대해 적당한 것으로 알려져 있는 것이다.
예컨대, 본 발명에 따른 화합물은 상기 언급한 바의 질병의 치료에 사용되는 1 이상의 표준 치료제 또는 방사선과 조합할 수 있다.
따라서, 하나의 특정 구체예에서 본 발명에 따른 화합물은 1 이상의 당업계에 공지된 항암제와, 예컨대 하기 설명하는 바의 1 이상의 당업계에 공지된 화학 요법적 및/또는 표적 특이적 항암제 및/또는 방사선과 조합할 수 있다.
조합 요법에 종종 사용되는 공지된 화학 요법적 항암제의 비제한적인 예로는 (i) 알킬화/카르바밀화제, 예컨대 시클로포스파미드(Endoxan®), 이포스파미드(Holoxan®), 티오테파(Thiotepa Lederle®), 멜팔란(Alkeran®) 또는 클로로에틸니트로소우레아(BCNU); (ii) 백금 유도체, 예컨대 시스 플라틴(Platinex® BMS), 옥살리플라틴 또는 카르보플라틴(Cabroplat® BMS); (iii) 항유사분열제/튜불린 억제제, 예컨대 빈카 알칼로이드(빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈), 탁세인, 예컨대 파클리탁셀(Taxol®), 도세탁셀(Taxotere®) 뿐 아니라 이의 새로운 제제 및 컨쥬게이트, 에포틸론, 예컨대 에포틸론 B(Patupilone®), 아자에포틸론(Ixabepilone ®) 또는 ZK-EPO, 완전 합성 에포틸론 B 유사체; (iv) 국소 이성화 효소 억제제, 예컨대 안트라시클린(예컨대 Doxorubicin/Adriblastin®), 에피포도필로톡신(예컨대 Etoposide/Etopophos®) 및 캄포테신 및 캄포테신 유사체(예컨대 Irinotecan/Camptosar® 또는 Topotecan/Hycamtin®); (v) 피리미딘 길항 물질, 예컨대 5-플루오로우라실(5-FU), 카페시타빈(Xeloda®), 아라비노실시토신/시타라빈(Alexan®) 또는 겜시타빈(Gemzar®); (vi) 푸린 길항 물질, 예컨대 6-머캅토푸린(Puri-Nethol®), 6-티오구아닌 또는 플루다라빈(Fludara®), 및 마지막으로 (vii) 엽산 길항 물질, 예컨대 메토트렉세이트(Farmitrexat®) 또는 프레메트렉세드(Alimta®).
실험적 또는 표준 암 치료에 사용되는 표적 특이적 항암 약물 부류의 비제한적인 예로는 (i) 키나아제 억제제, 예컨대 이마티닙(Glivec®), ZD-1839/게피티닙(Iressa®), 베이43-9006(Sorafenib), SU11248/수니티닙(Sutent®) 또는 OSI-774/얼로티닙(Tarceva®); (ii) 프로테아좀 억제제, 예컨대 PS-341/보르테주밉(Velcade®); (iii) 열 충격 단백질 90 억제제, 예컨대 17-알릴아미노겔다나마이신(17-AAG); (iv) 혈관 표적제(VTA), 예컨대 콤브레타신 A4 포스페이트 또는 AVE8062/AC7700 및 항혈관형성 약물, 예컨대 VEGF 항체, 예컨대 베바시주맙(Avastin®), 또는 KDR 티로신 키나아제 억제제, 예컨대 PTK787/ZK222584(바탈라닙); (v) 단일 클론성 항체, 예컨대 트라스투주맙(Herceptin®) 또는 리툭시맙(MabThera/Rituxan®) 또는 알레투주맙(Campath®) 또는 토시투맙(Bexxar®) 또는 C225/세툭시맙(Erbitux®) 또는 아바스틴(상기 참조) 뿐 아니라 단일 클론성 항 체의 돌연변이 및 컨쥬게이트, 예컨대 겜투주맙 오조가미신(Mylotarg®) 또는 이브리투모맙 티욱세탄(Zevalin®), 및 항체 단편 뿐 아니라 단일 클론성 항체 및 항체 단편의 돌연변이 및 컨쥬게이트; (vi) 올리고 핵산계 치료제, 예컨대 G-3139/오블리머센(Genasense®); (vii) 톨 유사 수용체/TLR 9 작용 물질, 예컨대 Promune®, TLR 7 작용 물질, 예컨대 이미퀴모드(Aldara®) 또는 이사토리빈 및 이의 유사체, 또는 TLR 7/8 작용 물질, 예컨대 레시퀴모드 뿐 아니라 TLR 7/8 작용 물질로서의 면역 자극성 RNA; (viii) 단백질 분해 효소 억제제; (ix) 호르몬 치료제, 예컨대 항에스트로겐 약물(예, 타목시펜 또는 랄록시펜), 항안드로겐 약물(예, 플루타미드 또는 카소덱스), LHRH 유사체(예, 류프롤리드, 고세렐린 또는 트립토렐린) 및 아로마타아제 억제제.
조합 요법에 사용할 수 있는 다른 공지된 표적 특이적 항암제는 블레오마이신, 레티노이드, 예컨대 전 트랜스(all-trans) 레티노산(ATRA), DNA 메틸트랜스퍼라아제 억제제, 예컨대 2-디옥시시티딘 유도체 데시타빈(Docagen®) 및 5-아자시티딘, 알라노신, 시토킨, 예컨대 인터류킨-2, 인터페론, 예컨대 인터페론 α2 또는 인터페론-γ, 사멸 수용체 작용 물질, 예컨대 TRAIL, DR4/5 작용적 항체, FasL 및 TNF-R 작용 물질, 및 마지막으로 본 발명에 따른 화합물 외의 히스톤 탈아세틸 효소 억제제, 예컨대 SAHA, PXD101, MS275, MGCD0103, 뎁시펩티드/FK228, NVP-LBH589, NVP-LAQ824, 발프로산(VPA) 및 부티레이트를 포함한다.
본 명세서에서 언급한 공동 치료에서 본 발명에 따른 화합물과 배합하여 사용하기 위한 예시적인 항암제로서, 5 FU, actinomycin D, ABARELIX, ABCIXIMAB, ACLARUBICIN, ADAPALENE, ALEMTUZUMAB, ALTRETAMINE, AMINOGLUTETHIMIDE, AMIPRILOSE, AMRUBICIN, ANASTROZOLE, ANCITABINE, ARTEMISININ, AZATHIOPRINE, BASILIXIMAB, BENDAMUSTINE, BEVACIZUMAB, BEXXAR, BICALUTAMIDE, BLEOMYCIN, BORTEZOMIB, BROXURIDINE, BUSULFAN, CAMPATH, CAPECITABINE, CARBOPLATIN, CARBOQUONE, CARMUSTINE, CETRORELIX, CHLORAMBUCIL, CHLORMETHINE, CISPLATIN, CLADRIBINE, CLOMIFENE, CYCLOPHOSPHAMIDE, DACARBAZINE, DACLIZUMAB, DACTINOMYCIN, DAUNORUBICIN, DECITABINE, DESLORELIN, DEXRAZOXANE, DOCETAXEL, DOXIFLURIDINE, DOXORUBICIN, DROLOXIFENE, DROSTANOLONE, EDELFOSINE, EFLORNITHINE, EMITEFUR, EPIRUBICIN, EPITIOSTANOL, EPTAPLATIN, ERBITUX, ERLOTINIB, ESTRAMUSTINE, ETOPOSIDE, EXEMESTANE, FADROZOLE, FINASTERIDE, FLOXURIDINE, FLUCYTOSINE, FLUDARABINE, FLUOROURACIL, FLUTAMIDE, FORMESTANE, FOSCARNET, FOSFESTROL, FOTEMUSTINE, FULVESTRANT, GEFITINIB, GENASENSE, GEMCITABINE, GLIVEC, GOSERELIN, GUSPERIMUS, HERCEPTIN, IDARUBICIN, IDOXURIDINE, IFOSFAMIDE, IMITIBNIB, IMPROSULFAN, INFLIXIMAB, IRINOTECAN, IXABEPILONE, LANREOTIDE, LETROZOLE, LEUPRORELIN, LOBAPLATIN, LOMUSTINE, LUPROLIDE, MELPHALAN, MERCAPTOPURINE, METHOTREXATE, METUREDEPA, MIBOPLATIN, MIFEPRISTONE, MILTEFOSINE, MIRIMOSTIM, MITOGUAZONE, MITOLACTOL, MITOMYCIN, MITOXANTRONE, MIZORIBINE, MOTEXAFIN, MYLOTARG, NARTOGRASTIM, NEBAZUMAB, NEDAPLATIN, NILUTAMIDE, NIMUSTINE, OCTREOTIDE, ORMELOXIFENE, OXALIPLATIN, PACLITAXEL, PALIVIZUMAB, PATUPILONE, PEGASPARGASE, PEGFILGRASTIM, PEMETREXED, PENTETREOTIDE, PENTOSTATIN, PERFOSFAMIDE, PIPOSULFAN, PIRARUBICIN, PLICAMYCIN, PREDNIMUSTINE, PROCARBAZINE, PROPAGERMANIUM, PROSPIDIUM CHLORIDE, RALOXIFEN, RALTITREXED, RANIMUSTINE, RANPIRNASE, RASBURICASE, RAZOXANE, RITUXIMAB, RIFAMPICIN, RITROSULFAN, ROMURTIDE, RUBOXISTAURIN, SARGRAMOSTIM, SATRAPLATIN, SIROLIMUS, SOBUZOXANE, SORAFENIB, SPIROMUSTINE, STREPTOZOCIN, SUNITINIB, TAMOXIFEN, TASONERMIN, TEGAFUR, TEMOPORFIN, TEMOZOLOMIDE, TENIPOSIDE, TESTOLACTONE, THIOTEPA, THYMALFASIN, TIAMIPRINE, TOPOTECAN, TOREMIFENE, TRAIL, TRASTUZUMAB, TREOSULFAN, TRIAZIQUONE, TRIMETREXATE, TRIPTORELIN, TROFOSFAMIDE, UREDEPA, VALRUBICIN, VATALANIB, VERTEPORFIN, VINBLASTINE, VINCRISTINE, VINDESINE, VINORELBINE, VOROZOLE 및 ZEVALIN을 언급할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 화합물의 배합 파트너로서 상기 본 명세서에서 언급한 항암제는 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체, 예컨대 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고자 한다.
당업자는 그의 전문가적 지식을 기초로 하여 공동 투여되는 추가의 치료제(들)의 종류, 총 1 일 투여량(들) 및 투여 형태(들)를 알고 있을 것이다. 상기 총 1 일 투여량(들)은 광범위하게 변경시킬 수 있다.
본 발명의 실행에서, 그리고 상기 언급한 본 발명의 용도의 상세, 특성 또는 목적에 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 1 이상의 표준 치료제, 특히 공지된 항암제(화학 요법적 및/또는 표적 특이적 항암제), 예컨대 상기 언급한 것 중 임의의 것과 개별적으로, 순차적으로, 동시에, 동시 발생적으로 또는 순차 교차적으로(chronologically staggered)(예컨대 조합된 단위 투여 형태로서, 개별 단위 투여 형태로서, 인접한 불연속 단위 투여 형태로서, 고정 또는 비고정 배합물로서, 부분 키트로서 또는 혼합물로서) 조합 요법으로 투여할 수 있다.
이러한 맥락에서, 본 발명은 또한 치료에, 예컨대 상기 본 명세서에서 언급한 질병 중 임의의 것의 치료에, 개별적으로, 순차적으로, 동시에, 동시 발생적으로 또는 순차 교차적으로 사용하기 위한, 1 이상의 본 발명에 따른 화합물인 제1 활성 성분, 및 1 이상의 당업계에 공지된 표준 치료제, 예컨대 당업계에 공지된 항암제, 예컨대 1 이상의 상기 본 명세서에서 언급한 것인 제2 활성 성분을 포함하는 배합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 용어 "배합물"은 고정 배합물(fixed combination), 비고정 배합물 또는 부분 키트(kit-of-part)로서 존재할 수 있다.
"고정 배합물"은 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 하나의 단위 제형 내에 또는 단일 실체(entity) 내에 함께 존재하는 배합물로서 정의된다. "고정 배합물"의 일례로는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 예컨대 제제 내에 동시 투여를 위한 혼합물로서 존재하는 약학적 조성물이 있다. "고정 배합물"의 다른 예로는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 혼합물로서 존재하지 않고 하나의 제형에 존재하는 약학적 조성물이 있다.
"부분 키트"는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 1 이상의 단위 내에 존재하는 배합물로서 정의된다. "부분 키트"의 일례로는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 개별적으로 존재하는 배합물이 있다. 부분 키트의 성분은 개별적으로, 순차적으로, 동시에, 동시 발생적으로 또는 순차 교차적으로 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 치료에서, 예컨대 히스톤 탈아세틸 효소의 억제에 반응하거나 민감한 질병, 특히 세포 자멸사의 유도에 반응하거나 민감한 과다 증식성 질병 및/또는 질환, 예컨대 양성 또는 악성 신생물과 같은 본 명세서에서 언급한 질병 중 임의의 것, 특히 암, 특히 본 명세서에서 상기 설명한 암 질환 중 임의의 것의 치료에서 개별적으로, 순차적으로, 동시에, 동시 발생적으로 또는 순차 교차적으로 사용하기 위한, 1 이상의 본 발명에 따른 화합물인 제1 활성 성분, 및 1 이상의 당업계에 공지된 항암제, 예컨대 1 이상의 상기 본 명세서에서 언급한 것인 제2 성분, 및 임의로 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한
a.) 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 제제화된 1 이상의 본 발명에 따른 화합물, 및
b.) 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 제제화된 1 이상의 당업계에 공지된 항암제, 예컨대 1 이상의 상기 본 명세서에서 언급한 것
을 포함하는 배합 생성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료에서 동시에, 동시 발생적으로, 순차적으로, 개별적으로 또는 순차 교차적으로 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화합물인 제1 활성 성분 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제제; 당업계에 공지된 항암제, 예컨대 상기 언급한 것 중 하나인 제2 활성 성분 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제제를 포함하는 부분 키트에 관한 것이다. 임의로, 상기 키트는 예컨대 히스톤 탈아세틸 효소의 억제에 반응하거나 민감한 질병, 예컨대 상기 제시한 바의 세포 신생물 또는 세포 신생물 이외의 질병, 특히 암, 예컨대 상기 설명한 암 질환 중 임의의 것을 치료하기 위해 치료에서 사용하기 위한 지시물을 포함한다.
본 발명은 또한 동시적, 동시 발생적, 순차적 또는 개별적 투여를 위한, 1 이상의 본 발명에 따른 화합물 및 1 이상의 당업계에 공지된 항암제를 포함하는 배합 제제에 관한 것이다.
이러한 맥락에서, 본 발명은 또한 히스톤 탈아세틸 효소 억제 활성을 갖는 본 발명에 따른 배합물, 조성물, 제형, 제제 또는 키트에 관한 것이다.
또한 이러한 맥락에서, 본 발명은 또한 항 과다 증식 및/또는 세포 자멸사 유도 활성을 갖는 본 발명에 따른 배합물, 조성물, 제형, 제제 또는 키트에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 또한 히스톤 탈아세틸 효소의 억제에 반응하거나 민감한 질병, 예컨대 상기 언급한 것, 예컨대 세포 자멸사의 유도에 반응하는 과다 증식성 질병 및/또는 질환, 예컨대 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에서 설명한 바의 배합물, 조성물, 제형, 제제 또는 키트를 투여하는 것을 포함하는, 조합 요법으로 상기 환자에서 상기 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 또한 조합 요법으로 개별적으로, 동시에, 동시 발생적으로, 순차적으로 또는 순차 교차적으로, 본 발명에 따른 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제, 및 약학적으로 활성이 있고 치료적으로 유효하며 허용 가능한 양의 1 이상의 당업계에 공지된 항암제, 예컨대 1 이상의 본 명세서에서 언급한 것을 포함하는, 약학적으로 활성이 있고 치료적으로 유효하며 허용 가능한 양의 약학적 조성물을 히스톤 탈아세틸 효소의 억제제 반응하거나 민감한 질병, 예컨대 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 상기 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한 추가로, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물인 제1 활성 화합물 및 표준 치료제, 특히 1 이상의 당업계에 공지된 항암제, 예컨대 본 명세서에서 언급한 1 이상의 화학 요법적 및 표적 특이적 항암제인 1 이상의 제2 활성 화합물을, 상기 제1 활성 화합물 및 상기 제2 활성 화합물이 치료 효과를 발생시키는 양으로 개별적으로, 동시에, 동시 발생적으로, 순차적으로 또는 순차 교차적으로 세포 자멸사의 유도에 반응하는 과다 증식성 질병 및/또는 질환, 예컨대 양성 또는 악성 신생물, 예컨대 암, 특히 본 명세서에서 언급한 암 질환 중 임의의 것의 치료, 예방 또는 개선을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 상기 질병의 치료, 예방 또는 개선 방법에 관한 것이다.
또한 더 추가로, 본 발명은 본 발명에 따른 배합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 세포 자멸사의 유도에 반응하는 과다 증식성 질병 및/또는 질환, 예컨대 양성 또는 악성 신생물, 예컨대 암을 치료, 예방 또는 개선하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 또한 히스톤 탈아세틸 효소의 억제에 반응하거나 민감한 질병, 특히 상기 본 명세서에서 언급한 질병, 예컨대 양성 또는 악성 신생물, 특히 암의 치료, 예방 또는 개선을 위한, 약학 제품, 예컨대 상업적 포장물 또는 약제의 제조에서의 본 발명에 따른 조성물, 배합물, 제형, 제제 또는 키트의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 1 이상의 본 발명의 화합물을, 1 이상의 화학 요법적 및/또는 표적 특이적 항암제, 예컨대 상기 언급한 것 중 임의의 것과 동시에, 동시 발생적으로, 순차적으로 또는 개별적으로 사용하기 위한 지시물과 함께 포함하는 상업적 포장물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 단독 활성 성분으로서의 1 이상의 본 발명의 화합물, 및 1 이상의 화학 요법적 및/또는 표적 특이적 항암제, 예컨대 상기 언급한 것 중 임의의 것과 함께 동시에, 동시 발생적으로, 순차적으로 또는 개별적으로 사용하기 위한 지시물로 실질적으로 구성된 상업적 포장물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 1 이상의 화학 요법적 및/또는 표적 특이적 항암제, 예컨대 상기 언급한 것 중 임의의 것과 동시에, 동시 발생적으로, 순차적으로 또는 개별적으로 사용하기 위한 지시물을 1 이상의 본 발명에 따른 화합물과 함께 포함하는 상업적 포장물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 조합 요법에 대한 설명에서 언급한 조성물, 배합물, 제제, 제형, 키트 또는 포장물은 또한 1 이상의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 언급한 1 이상의 당업계에 공지된 항암제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 배합물 또는 부분 키트의 제1 및 제2 활성 성분은 조합 요법에서 동시에, 순차적으로, 개별적으로 또는 순차 교차적으로 사용하기 위해 후속으로 도입되거나, 또는 조합 요법에서 동시에, 동시 발생적으로, 순차적으로, 개별적으로 또는 순차 교차적으로 사용하기 위한 조합 팩의 개별 성분으로서 함께 포장되거나 제공되는 개별 제제(즉, 다른 것들과 독립적인 제제)로서 제공할 수 있다.
본 발명에 따른 배합물 또는 부분 키트의 제1 및 제2 활성 성분의 약학적 제제의 유형은 유사할 수 있거나(즉, 양쪽 성분은 개별 정제 또는 캡슐로 제제화될 수 있음), 또는 다를 수 있다(즉, 예컨대 하나의 활성 성분은 정제 또는 캡슐로 제제화되고 다른 성분은 예컨대 정맥내 투여를 위해 제제화되는 것과 같이 상이한 투여 형태를 위해 적합화됨).
본 발명에 따른 배합물, 조성물 또는 키트의 제1 및 제2 활성 성분의 양은 함께 히스톤 탈아세틸 효소에 반응하거나 민감한 질병, 예컨대 상기 언급한 질병 중 하나, 예컨대 양성 또는 악성 신생물, 특히 암, 예컨대 본 명세서에서 언급한 암 질환 중 임의의 것의 치료, 예방 또는 개선을 위한 치료 유효량을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 암의 수술 전 또는 수술 후 치료에 사용될 수 있다.
또한 추가로, 본 발명에 따른 화합물은 방사선 요법과 조합하여, 특히 표준 방사선 요법에 대한 암 환자의 감작에서 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 배합물은 고정 배합물(고정 단위 제형) 내에 본 발명에 따른 화합물(들) 및 다른 활성 항암제(들)를 포함하는 조성물, 또는 불연속 개별 제형(비고정 배합물)으로서 2 이상의 활성 성분을 포함하는 약제 팩을 지칭할 수 있다. 2 이상의 활성 성분을 포함하는 약제 팩의 경우, 활성 성분을 바람직하게는 순응도를 개선하기에 적합한 발포고 카드(blister card) 내에 포장한다.
각각의 발포고 카드는 바람직하게는 1 일 치료시 복용할 약제를 함유한다. 하루 중 상이한 시각에 약제를 복용하는 경우, 약제를 복용하는 상이한 하루 중 복용 시각 범위(예컨대 아침 및 저녁 또는 아침, 점심 및 저녁)에 따라 발포고 카드 상의 다른 영역에 약제를 배치할 수 있다. 하루 중 특정 시점에서 함께 복용해야 하는 약제에 대한 발포고 공동(cavity)은 각각의 하루 중 복용 시각 범위에 따라 조절한다. 물론 하루 중 다양한 복용 시각을 명백히 보이는 방식으로 발포고 위에 기재할 수 있다. 물론, 예컨대 약제를 복용하는 기간을 지시할 수도 있다. 예컨대, 그 시각을 기재할 수도 있다.
발포고 카드의 한 줄에 1 일 영역을 표시한 다음, 이 칼럼에 연역 순서로 하루 중 시각을 확인한다.
하루 중 특정 시각에 함께 복용되어야 하는 약제를, 바람직하게는 발포고로부터 용이하게 밀리게 하며 발포고로부터 제형의 제거를 잊지 않게 하는 효과를 갖도록 좁은 거리를 두고 발포고 카드 상의 적당한 위치에 함께 놓는다.
생물학적 조사
HeLa 세포 핵으로부터의 HDAC 활성의 단리:
문헌(Dignam et al. Nucl. Acids Res. 11, pp1475, 1983)에 기재된 원래의 방법에 따라 핵 HeLa 추출물로부터 HDAC 활성을 단리하였다. 즉, HeLa 세포로부터 단리한 핵(CIL SA, 벨기에 세네페)을 완충액 C(20 mM Hepes pH 7.9, 25% v:v 글리세롤, 0.42 M NaCl, 1.5 mM MgCl2, 0.2 mM EDTA, 0.5 mM PefaBloc 및 0.5 mM DTT)에 재현탁시키고, 얼음 위에서 30 분 동안 교반하였다. 원심 분리 후, 4℃에서 5 시간 동안 상청을 완충액 D(40 mM 트리스 HCl pH 7.4, 100 mM KCl, 0.2 mM EDTA, 0.5 mM DTT 및 25% v:v 글리세롤)에 대해 투석시켰다. 투석 및 원심 분리 후, 상청을 -80℃에서 분취액으로 저장하고, 하기 설명하는 바의 효소 분석 뿐 아니라 웨스턴 블롯 분석에도 사용하였다.
rHDAC1 의 단리
플래그 에피토프(flag epitope)와 융합된 인간 HDAC1을 Hek293 세포 중에서 안정적으로 발현시켰다. 보충제(supplement) 및 2% 우태아 혈청을 포함하는 DMEM에서 대량 배양한 후, 세포를 용해시키고, 제품(Sigma Art. No. A-2220)에 설명된 바와 같이 플래그-HDAC1를 M2-아가로오스 친화도 크로마토그래피로 정제하였다. 정제로부터의 분획을 하기 설명하는 바와 같이 효소 활성 뿐 아니라 웨스턴 블롯에 의해 분석하였다.
형광( fluorimetric ) HDAC 활성 분석:
문헌(Wegener et al. Chem. & Biol. 10, 61-68, 2003)에 기재된 바와 같이 HDAC 효소 활성 분석을 수행하였다. 즉, 40 ㎕의 1:100 희석액( = 0.4 ㎕)의 핵 HeLa 추출물(HDAC I형 및 II형의 혼합물), 29 ㎕의 효소 완충액 (15 mM 트리스 HCl pH 8.1, 0.25 mM EDTA, 250 mM NaCl, 10% v:v 글리세롤) 및 1 ㎕의 시험 화합물을 96 웰 미량 역가판의 웰에 첨가하고, 30 ㎕의 기질[AC-NH-GGK(Ac)-AMC; 최종 농도 25 μM 및 최종 부피 100 ㎕]을 첨가하여 반응을 시작시켰다. 30℃에서 90 분 동안 항온 처리한 후, 25 ㎕의 정지 용액(50 mM 트리스 HCl pH 8, 100 mM NaCl, 0.5 mg/㎖의 트립신 및 2 μM TSA)을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 실온에서 추가 40 분 동안 항온 처리한 후, 탈아세틸화 펩티드의 트립신 제거에 의해 생성된 AMC(7-아미노-4-메틸쿠마린)의 정량화를 위해 Wallac Victor 1420 multilabel counter(여기 355 nm, 방출 460 nm)를 사용하여 형광을 측정하였다. IC50 값을 계산하기 위해, 시험 화합물을 포함하지 않는 웰의 형광[1% DMSO, 음성 대조군은 100% 효소 활성으로 설정하고, 2 μM TSA을 포함하는 웰(양성 대조군)의 형광은 0% 효소 활성으로 설정함]을 측정하였다. 비선형 회귀에 의해 농도 효과 곡선으로부터 HDAC 억제 활성에 대한 화합물의 상당하는 IC50 값을 측정하였다.
HEK293 세포 용해질로부터 단리한 재조합 플래그-HDAC1 단백질을 이용하여 약하게 개질하여 HDAC1 효소 분석을 수행하였다. 약 14 ng/웰의 플래그-HDAC1을 30℃에서 3 시간 동안 6 μM Ac-NH-GGK(Ac)-AMC 기질과 함께 항온 처리하였다. HDAC 효소 활성의 공급원으로서의 HeLa 세포 핵 추출물에 대해 기재한 바와 같이 반응 및 모든 추가 단계의 종결을 수행하였다.
본 발명에 따른 화합물에 대한 HeLa 세포 핵 추출물로부터 유도된 HDAC 활성 의 대표적인 억제 값(IC50으로 표시됨)을 하기 표 1에 나타내는데, 여기서 화합물 번호는 실시예 번호에 해당한다.
HDAC 억제 활성
화합물 IC 50
1 내지 7 기재된 화합물의 IC50 값은 0.75 nM 내지 7.5 μM 범위임
8, 9, 10, 11, 12, 14, 16 내지 34, 35, 36 내지 38, 40 내지 48, 50 내지 52, 53, 54 내지 59, 60, 61, 62 및 63 기재된 화합물의 IC50 값은 0.32 nM 내지 10 μM 범위임
64 내지 68, 70 내지 85, 89 내지 108 기재된 화합물의 IC50 값은 1.7 nM 내지 32 μM 범위임
본 발명에 따른 화합물에 대한 rHDAC1 활성의 대표적인 억제 값(IC50으로 표시됨)을 하기 표 1a에 나타내는데, 여기서 화합물 번호는 실시예 번호에 해당한다.
화합물 IC 50
1 내지 12, 14, 16 내지 68, 70 내지 85, 89 내지 108 기재된 화합물의 IC50 값은 1 nM 내지 0.94 μM 범위임
세포 히스톤 H3 아세틸화 분석:
시험관 내 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제의 세포 효능을 평가하기 위해, 흑색 투명 바닥 96 웰 플레이트에서 분석을 설정하고, 히스톤 아세틸화의 정량 계산을 위한 Cellomics "ArrayScan II" 플랫폼 상에서 사용하기 위해 최적화하였다. 프로토콜은 대조 염색을 위해 사용된 Alex Fluor 488로 표지된 염소 항 토끼-lgG[문헌(Braunger et al. AACR annual conference 2003, Abstract 4556)으로부터 변경함]로 고정된 세포 상의 인간 히스톤 H3의 아세틸화된 리신 9+14에 특이적으로 결합하는 다중 클론 토끼 항체를 이용하였다.
10%의 우태아 혈청을 함유하는 200 ㎕의 둘베코의 변형 이글 배지(DMEM) 중 5×103 HeLa 목 암종 세포/웰(ATCC CCL-2)을 패커드 뷰 플레이트에서 1 일 동안 씨딩하고, 표준 세포 배양 조건 하에서 24 시간 동안 항온 처리하였다. 2 일째에 2 ㎕의 시험 화합물(100× 최종 농도)을 첨가하고, 추가 24 시간 동안 항온 처리를 계속하였다. 3 일째에, 배양 매질을 버리고, 100 ㎕의 고정 완충액(포스페이트로 완충된 염수/PBS 중 3.7% v:v 포름알데히드)을 첨가하여 실온에서 15 분 동안 부착된 세포를 고정하였다. 고정 완충액을 버린 후, 하나를 PBS로 세정하고, 실온에서 15 분 동안 100 ㎕/웰의 투과 완충액(30.8 mM NaCl, 0,54 mM Na2HPO4, 0,31 mM KH2PO4, 5% v:v Triton X-100)을 첨가하여 실온에서 세포를 투과시켰다. 투과 완충액을 버린 후, 실온에서 100 ㎕/웰의 차단 용액(0.05% v:v Tween 20 및 5% w:v 밀크 파우더를 포함하는 PBS)으로 2 회 세정한 후, 차단 용액(50 ㎕/웰) 중 제1 항체(항-K9+14 히스톤 H3 항체, Calbiochem No. 382158)를 첨가하였다. 37℃에서 1 시간 동안 항온 처리한 후, 차단 용액(50 ㎕/ 웰) 중 제2 항체(염소-항-토끼 Alexa Fluor 488; MoBiTec No. A-11008)를 첨가하기 전 웰을 실온에서 100 ㎕/웰의 차단 용액으로 2 회 세정하였다. 37℃에서 1 시간 동안 추가 항온 처리한 후, 웰을 실온에서 100 ㎕/웰의 차단 용액으로 2 회 세정하였다. 마직막으로, 100 ㎕/웰의 PBS를 첨가하고, Cellomics "ArrayScan II" 플랫폼 상에서 상 분석을 수행하였다. EC50 값을 계산하기 위해, 기준 HDAC 억제제(예, NVP-LBH-589)로 처리한 세포 및 처리하지 않은 세포 중 핵 형광을 양성 및 음성 대조군으로서 삼았다. EC50 결정을 위해, 양성 세포의 %를 결정하고, 비선형 회귀에 의해 농도 효과 곡선으로부터 EC50을 계산하였다.
본 발명에 따른 화합물에 대한 대표적인 히스톤 H3 아세틸화 세포 효능치(EC50으로 표시됨)를 하기 표 2에 나타내는데, 여기서 화합물 번호는 실시예 번호에 해당한다.
화합물 EC 50 (μM)
1 내지 7 기재된 화합물의 EC50 값은 0.28 내지 5.3 범위임
8, 9, 10, 12, 16, 17, 18, 20 내지 31, 33, 34, 36 내지 38, 42, 43, 45 내지 47, 54, 56 내지 59, 62 및 63 기재된 화합물의 EC50 값은 0.027 내지 4.4 범위임
64 내지 68, 70 내지 72, 74 내지 78, 81, 90, 96 내지 99, 102, 104, 106 내지 108 기재된 화합물의 EC50 값은 0.0052 내지 5.8 범위임
세포 독성 분석:
본 명세서에서 설명한 바의 히스톤 탈아세틸 효소 억제성 화합물의 항증식 활성을 Alamar Blue(레사주린) 세포 생활력 분석[문헌(O'Brien et al. Eur J Biochem 267, 5421-5426, 2000)]을 이용하여 HeLa 목 암종 세포주(ATCC CCL2)로 평가하였다. 생활 가능한 증식 세포와 관련이 있는 세포 탈수소 효소 활성에 의해 레사주린을 형광 레소루핀으로 환원시켰다. 시험 화합물을 디메틸설폭시드(DMSO) 중 10 mM 용액으로서 용해시키고, 이어서 반대수 단계(semi-logarithmic step)에서 희석시켰다. HeLa 세포를 웰 당 200 ㎕의 부피로 웰 당 3000 개의 세포 농도로 96 웰 플랫 바닥 플레이트에 씨딩하였다. 씨딩 24 시간 후, 각각의 화합물 희석액 1 ㎕를 96 웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 각각의 화합물 희석액을 4 배로 하여 시험하였다. 미처리 대조 세포를 함유하는 웰을 0.5% v:v DMSO를 함유하는 200 ㎕의 DMEM 매질로 채웠다. 그 다음 세포를 5% 이산화탄소를 함유하는 가습 분위기에서 37℃에서 48 시간 동안 그 물질로 항온 처리하였다. 세포의 생활력을 측정하기 위해, 20 ㎕의 레사주린 용액(시그마; 90 mg/ℓ)을 첨가하였다. 37℃에서 4 시간 동안 항온 처리한 후, 544 nm의 여기 및 590 nm의 방출에서 형광을 측정하였다. 세포 생활력을 계산하기 위해, 미처리 세포로부터의 방출 값을 100% 생활력으로서 설정하고, 처리된 세포의 방출 속도를 미처리 세포 값에 비례하여 설정하였다. 생활력을 % 값으로서 표시하였다. 세포 독성 활성에 대한 화합물의 상당하는 IC50 값을 비선형 회귀에 의해 농도 효과 곡선으로부터 결정하였다.
본 발명에 따른 화합물에 대한 대표적인 항증식/세포 독성 효능치(IC50으로 표시됨)를 하기 표 3에 나타내는데, 여기서 화합물 번호는 실시예 번호에 해당한다.
화합물 IC 50
1 내지 7 기재된 화합물의 IC50 값은 0.078 내지 2.3 범위임
8, 9, 10, 11, 12, 14, 16 내지 34, 36 내지 52, 54 내지 59, 60, 61, 62 및 63 기재된 화합물의 IC50 값은 0.006 내지 20 범위임
64 내지 68, 70 내지 85, 89 내지 108 기재된 화합물의 IC50 값은 0.014 내지 6.7 범위임
세포 자멸사의 유도
세포 사멸 검출 ELISA(Art. No. 1774425, 독일 만하임 소재의 로체 바이오케미컬즈)를 이용하여 세포 자멸사의 유도를 측정하였다. A549 NSCLC 세포를 10O ㎕/웰의 총 부피로 3×10 E3 세포/웰의 밀도로 96 웰 플랫 바닥 플레이트에 씨딩하였다. 씨딩 24 시간 후, DMEM 중 각각의 화합물 희석액 1 ㎕를 100 ㎕의 총 부피로 각각의 웰에 첨가하였다(최종 부피 200 ㎕/웰). 각각의 화합물 희석액을 적어도 3 배로 하여 시험하였다. 미처리 대조 세포를 함유하는 웰을 0.5 부피%의 DMSO를 함유하는 200 ㎕의 DMEM으로 채웠다. 세포를 5% 이산화탄소를 함유하는 가습 분위기에서 37℃에서 48 시간 동안 시험 화합물과 함께 항온 처리하였다. 세포 자멸사 유도에 대한 양성 대조군으로서, 세포를 50 μM의 시스플라틴(독일 키르크자르텐 소재의 그라이 파마슈티컬즈)으로 처리하였다. 그 다음 매질을 제거하고, 세포를 200 ㎕의 용해 완충액으로 용해시켰다. 제조자가 설명하는 대로 원심 분리한 후, 10 ㎕의 세포 용해질을 프로토콜에 기재된 대로 처리하였다. 세포 자멸사 정도를 하기와 같이 계산하였다: 50 μM의 시스플라틴으로 처리한 세포로부터의 용해질을 이용하여 얻은 405 nm에서의 흡광도를 100 cpu(시스플라틴 단위)로 설정하고, 0.0의 405 nm에서의 흡광도를 0.0 cpu로 설정하였다. 세포 자멸사의 정도를 50 μM의 시스플라틴으로 처리한 세포로부터 얻은 용해질을 이용하여 도달한 100 cpu 값에 대하여 cpu로 표시하였다.
본 발명에 따른 화합물에 대한 대표적인 세포 자멸사 유도 효능치(cpu로 표시됨)를 하기 표 4에 나타내는데, 여기서 화합물 번호는 실시예 번호에 해당한다.
화합물 cpu@ 10 μM
1 내지 10, 12, 16, 26 및 46 기재된 화합물의 cpu 값은 15.3 내지 349.3 범위임

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염:
    화학식 I
    Figure 112007072006972-PCT00018
    상기 화학식에서,
    R1은 수소, 1-4C-알킬, 할로겐 또는 1-4C-알콕시이고,
    R2는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
    R3은 수소 또는 1-4C-알킬이며,
    R4는 수소, 1-4C-알킬, 할로겐 또는 1-4C-알콕시이고,
    R5는 수소, 1-4C-알킬, 할로겐 또는 1-4C-알콕시이며,
    R6은 -T1-Q1이고, 여기서
    T1은 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
    Q1은 R61 및/또는 R62로 치환되고, Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3, Ha4 또는 Ah1이거나, 또는
    Q1은 비치환되고, Ha2, Ha3 또는 Ha4이며, 여기서
    R61은 1-4C-알킬, 페닐-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 히드록실, 트리플루오로메 틸, 시아노, 할로겐, 완전히 또는 우세하게 불소 치환된 1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알킬설포닐아미노, 톨일설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 카르바모일, 설파모일, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노설포닐, -T2-N(R611)R612, -U-T3-N(R613)R614, -T4-Het3 또는 -V-T5-Het4이며, 여기서
    T2는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
    R611은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬메틸, 히드록시-2-4C-알킬, 1-4C-알콕시-2-4C-알킬, 1-4C-알킬카르보닐 또는 1-4C-알킬설포닐이고,
    R612는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
    또는 R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het1을 형성하고, 여기서
    Het1은 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소-티오모르폴리노, S,S-디옥소-티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라지노이고,
    U는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이며,
    T3은 2-4C-알킬렌이고,
    R613은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬메틸, 히드록시-2-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬, 1-4C-알킬카르보닐 또는 1-4C-알킬설포닐이고,
    R614는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
    또는 R613 및 R614는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het2를 형성하고, 여기서
    Het2는 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소-티오모르폴리노, S,S-디옥소-티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라지노이고,
    T4는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
    Het3은 1N-(1-4C-알킬)-피페리디닐 또는 1N-(1-4C-알킬)-피롤리디닐이고,
    V는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이며,
    T5는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
    Het4는 1N-(1-4C-알킬)-피페리디닐 또는 1N-(1-4C-알킬)-피롤리디닐이고,
    R62는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시 또는 할로겐이며,
    Aa1은 페닐 및 나프틸로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고 단일 결합을 통해 함께 연결된 2개의 아릴기로 구성된 비스아릴 라디칼이며,
    Hh1은 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되고 단일 결합을 통해 함께 연결된 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 2개의 헤테로아릴기로 구성된 비스헤테로아릴 라디칼이며,
    Ah1은 페닐 및 나프틸로 구성된 군에서 선택되는 아릴기, 및 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기로 구성된 아릴헤테로아릴 라디칼로서, 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ah1은 상기 헤테로아릴 부분을 통해 모분자 기에 결합되며,
    Ha1은 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 구성된 군에서 선택되는 아릴기로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 아릴 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ha1은 상기 아릴 부분을 통해 모분자 기에 결합되며,
    Ha2는 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 융합된 이환식 9- 또는 10-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 구성된 군에서 선택되는 아릴기로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 아릴 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ha2는 상기 아릴 부분을 통해 모분자 기에 결합되며,
    Ha3은 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 3 또는 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 구성된 군에서 선택되는 아릴기로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 아릴 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ha3은 상기 아릴 부분을 통해 모분자 기에 결합되며,
    Ha4는 헤테로 원자를 포함하지 않는 벤젠 고리 및 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 부분 포화된 융합된 이환식 9- 또는 10-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로 아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 구성된 군에서 선택되는 아릴기로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 아릴 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ha4는 상기 아릴 부분을 통해 모분자 기에 결합되며,
    R7은 히드록실 또는 Cyc1이고, 여기서
    Cyc1은 하기 화학식 Ia의 고리계이다:
    화학식 Ia
    Figure 112007072006972-PCT00019
    [상기 화학식에서,
    A는 C(탄소)이고,
    B는 C(탄소)이고,
    R71은 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
    R72는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
    M은 A 및 B를 포함하여 고리 Ar2 또는 고리 Har2이고, 여기서
    Ar2는 벤젠 고리이며,
    Har2는 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5- 또는 6-원 불포화 헤테로 방향족 고리임].
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 수소이고,
    R2는 수소이고,
    R3은 수소이며,
    R4는 수소이고,
    R5는 수소이고,
    R6은 -T1-Q1이고, 여기서
    T1은 결합이고,
    Q1은 말단 고리 상에서 R61 및/또는 R62로 치환되고, Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3, Ha4 또는 Ah1이거나, 또는
    Q1은 비치환되고, Ha2, Ha3 또는 Ha4이며, 여기서
    R61은 메틸, 메톡시, 히드록실, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 메틸설포닐아미노, 메틸카르보닐아미노, 디메틸아미노설포닐, -T2-N(R611)R612, -U-T3-N(R613)R614, -T4-Het3 또는 -V-T5-Het4이며, 여기서
    T2는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
    R611은 수소, 메틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 2-메톡시에틸, 아세틸 또는 메틸설포닐이며,
    R612는 수소 또는 메틸이거나,
    또는 R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het1을 형성하고, 여기서
    Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4-메틸-피페 라지노이며,
    U는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이며,
    T3은 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
    R613은 수소, 메틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 2-메톡시에틸, 아세틸 또는 메틸설포닐이며,
    R614는 수소 또는 메틸이거나,
    또는 R613 및 R614는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het2를 형성하고, 여기서
    Het2는 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4-메틸-피페라지노이며,
    T4는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
    Het3은 1-메틸-피페리디닐 또는 1-메틸-피롤리디닐이고,
    V는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이며,
    T5는 결합, 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
    Het4는 1-메틸-피페리디닐 또는 1-메틸-피롤리디닐이며,
    R62는 메틸이고,
    Aa1은 1,1'-비페닐-3-일 또는 1,1'-비페닐-4-일이고,
    Hh1은 피롤일, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고 단일 결합을 통해 함께 연결된 2개의 헤테로아 릴기로 구성된 비스헤테로아릴 라디칼이며,
    Ah1은 페닐기, 및 피롤일, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기로 구성된 페닐-헤테로아릴 라디칼로서, 상기 페닐 및 헤테로아릴 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ah1은 상기 헤테로아릴 부분을 통해 모분자 기에 결합되고,
    Ha1은 피롤일, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐기로 각각 구성된 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 페닐 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ha1은 상기 페닐 부분을 통해 모분자 기에 결합되고,
    Ha2는 인돌일, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤즈옥사졸일, 벤조티아졸일, 인다졸일, 벤즈이미다졸일, 벤즈이속사졸일, 벤즈이소티아졸일, 벤조푸라자닐, 벤조트리아졸일, 벤조티아디아졸일, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 인돌리지닐 및 나프티리디닐로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐기로 각각 구성된 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 페닐 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ha2는 상기 페닐 부분을 통해 모분자 기에 결합되고,
    Ha3은 티아디아졸일, 옥사디아졸일, 트리아졸일 및 테트라졸일로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐기로 각각 구성된 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 페닐 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ha3은 상기 페닐 부분을 통해 모분자 기에 결합되고,
    Ha4는 인돌리닐, 이소인돌리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 2,3-디히드로벤조티오페닐, 벤조[1,3]디옥솔일, 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥시닐, 크로마닐, 크로메닐 및 2,3-디히드로벤조[1,4]옥사지닐로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐기로 각각 구성된 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 페닐 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ha3은 상기 페닐 부분을 통해 모분자 기에 결합되고,
    R7은 히드록실 또는 2-아미노페닐인 것인
    화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 수소이고,
    R2는 수소이고,
    R3은 수소이며,
    R4는 수소이고,
    R5는 수소이고,
    R6은 -T1-Q1이고, 여기서
    T1은 결합이고;
    Q1은 말단 고리 상에서 R61로 치환되고, Aa1 또는 Ah1이며, 여기서
    Aa1은 1,1'-비페닐-3-일 또는 1,1'-비페닐-4-일이고,
    Ah1은 페닐-티오페닐 또는 페닐-피리디닐이며,
    R61은 3-모르폴린-4-일-프로필, 2-모르폴린-4-일-에틸, 모르폴린-4-일-메틸, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸, (4-메틸-피페라진-1-일)-메틸, 3-피롤리딘-1-일-프로필, 2-피롤리딘-1-일-에틸, 피롤리딘-1-일-메틸, 3-피페리딘-1-일-프로필, 2-피페리딘-1-일-에틸, 피페리딘-1-일-메틸, 3-모르폴린-4-일-프로폭시, 2-모르폴린-4-일-에톡시, 3-피롤리딘-1-일-프로폭시, 2-피롤리딘-1-일-에톡시, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시, 3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시, 2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시, 3-피페리딘-1-일-프로폭시, 2-피페리딘-1-일-에톡시, 디메틸아미노메틸, 2-디메틸아미노-에틸, 3-디메틸아미노-프로필, 메틸설포닐아미노, 디메틸설파모일, 아세트아미도, 아미노, 디메틸아미노, 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 4-메틸-피페라지노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 메톡시, (2-디메틸아미노-에틸아미노)-카르보닐, (2-메톡시-에틸아미노)메틸, 아미노메틸, 아세틸아미노-메틸, 메틸설포닐아미노-메틸, 시클로펜틸아미노메틸, 시클로프로필아미노메틸 및 히드록시메틸에서 선택되는 임의의 하나이거나;
    또는
    Q1은 말단 고리 상에서 R61로 치환되고, Hh1 또는 Ha1이고, 여기서
    Hh1은 피리디닐-티오페닐 또는 비피리딜이고,
    Ha1은 3-(피리디닐)-페닐 또는 4-(피리디닐)-페닐이며,
    R61은 메틸설포닐아미노, 아세트아미도, 아미노, 디메틸아미노, 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 4-메틸-피페라지노, 히드록시, 트리플루오로메틸 및 메톡시에서 선택되는 임의의 하나이거나;
    또는
    Q1은 3-(1-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 4-(1-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 3-(2-메틸-티아졸-4-일)-페닐, 4-(2-메틸-티아졸-4-일)-페닐, 3-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐, 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐, (1-메틸-피라졸-4-일)-티오페닐, (1-메틸-피라졸-4-일)-피리디닐, (2-메틸-티아졸-4-일)-티오페닐, (2-메틸-티아졸-4-일)-피리디닐, 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-페닐, 4-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-페닐, 3-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-페닐, 4-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-페닐, 3-(1-메틸-인돌-5-일)-페닐 또는 4-(1-메틸-인돌-5-일)-페닐이거나;
    또는
    Q1은 3-[1N-(R61)-피라졸-4-일]-페닐, 4-[1N-(R61)-피라졸-4-일]-페닐, [1N-(R61)-피라졸-4-일)-티오페닐, [1N-(R61)-피라졸-4-일)-피리디닐, 3-[1N-(R61)-트리아졸-4-일]-페닐 또는 4-[1N-(R61)-트리아졸-4-일]-페닐이며, 여기서
    R61은 3-모르폴린-4-일-프로필, 2-모르폴린-4-일-에틸, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필, 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸, 3-피롤리딘-1-일-프로필, 2-피롤리딘-1-일-에틸, 3-피페리딘-1-일-프로필, 2-피페리딘-1-일-에틸, 2-디메틸아미노-에틸 및 3-디메틸아미노-프로필에서 선택되는 임의의 하나이며;
    R7은 히드록실 또는 2-아미노페닐인 것인
    화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 수소, 1-4C-알킬, 할로겐 또는 1-4C-알콕시이고,
    R2는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
    R3은 수소 또는 1-4C-알킬이며,
    R4는 수소, 1-4C-알킬, 할로겐 또는 1-4C-알콕시이고,
    R5는 수소, 1-4C-알킬, 할로겐 또는 1-4C-알콕시이며,
    R6은 -T1-Q1이고, 여기서
    T1은 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
    Q1은 R61 및/또는 R62로 치환되고, Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3 또는 Ah1이거나, 또는
    Q1은 비치환되고, Ha2 또는 Ha3이고, 여기서
    R61은 1-4C-알킬, 페닐-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 히드록실, 트리플루오로메틸, 시아노, 할로겐, 완전히 또는 우세하게 불소 치환된 1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알킬설포닐아미노, 톨일설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 카르바모일, 설파모일, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노설포닐, -T2-N(R611)R612 또는 -U-T3-N(R613)R614이고, 여기서
    T2는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
    R611은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬메틸, 히드록시-2-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이고,
    R612는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
    또는 R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het1을 형성하고, 여기서
    Het1은 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소-티오모르폴리노, S,S-디옥소-티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라지노이고,
    U는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이며,
    T3은 2-4C-알킬렌이고,
    R613은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬메틸, 히드록시-2-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이고,
    R614는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
    또는 R613 및 R614는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het2를 형성하고, 여기서
    Het2는 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소-티오모르폴리노, S,S-디옥소-티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라지노이고,
    R62는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시 또는 할로겐이며,
    Aa1은 페닐 및 나프틸로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고 단일 결합을 통해 함께 연결된 2개의 아릴기로 구성된 비스아릴 라디칼이며,
    Hh1은 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되고 단일 결합을 통해 함께 연결된 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 2개의 헤테로아릴기로 구성된 비스헤테로아릴 라디칼이며,
    Ah1은 페닐 및 나프틸로 구성된 군에서 선택되는 아릴기, 및 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기로 구성된 아릴헤테로아릴 라디칼로서, 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ah1은 상기 헤테로아릴 부분을 통해 모분자 기에 결합되며,
    Ha1은 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 구성된 군에서 선택되는 아릴기로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 아릴 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ha1은 상기 아릴 부분을 통해 모분자 기에 결합되며,
    Ha2는 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 융합된 이환식 9- 또는 10-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 구성된 군에서 선택되는 아릴기로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 아릴 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ha2는 상기 아릴 부분을 통해 모분자 기에 결합되며,
    Ha3은 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 3 또는 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 구성된 군에서 선택되는 아릴기로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 아릴 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ha3은 상기 아릴 부분을 통해 모분자 기에 결합되며,
    R7은 히드록실 또는 Cyc1이고, 여기서
    Cyc1은 하기 화학식 Ia의 고리계인 것인 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염:
    화학식 Ia
    Figure 112007072006972-PCT00020
    [상기 화학식에서,
    A는 C(탄소)이고,
    B는 C(탄소)이고,
    R71은 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
    R72는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
    M은 A 및 B를 포함하여 고리 Ar2 또는 고리 Har2이고, 여기서
    Ar2는 벤젠 고리이며,
    Har2는 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5- 또는 6-원 불포화 헤테로 방향족 고리임].
  5. 제1항에 있어서,
    R1은 수소이고,
    R2는 수소이고,
    R3은 수소이며,
    R4는 수소이고,
    R5는 수소이고,
    R6은 -T1-Q1이고, 여기서
    T1은 결합이고,
    Q1은 말단 고리 상에서 R61 및/또는 R62로 치환되고, Aa1, Hh1, Ha1, Ha2 또는 Ah1이며, 여기서
    R61은 1-2C-알킬, 1-2C-알콕시, 할로겐, 히드록시-1-2C-알킬, 1-2C-알킬설포닐아미노, 1-2C-알킬카르보닐아미노, 디-1-2C-알킬아미노설포닐, -T2-N(R611)R612 또는 -U-T3-N(R613)R614이고, 여기서
    T2는 결합 또는 직쇄형 1-4C-알킬렌이고,
    R611은 수소, 1-2C-알킬, 3-5C-시클로알킬 또는 1-2C-알콕시-2-3C-알킬이며,
    R612는 수소 또는 1-2C-알킬이거나,
    또는 R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het1을 형성하고, 여기서
    Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-(1-2C-알킬)-피페라지노이며,
    U는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이며,
    T3은 직쇄형 2-4C-알킬렌이고,
    R613은 수소, 1-2C-알킬, 3-5C-시클로알킬 또는 1-2C-알콕시-2-3C-알킬이며,
    R614는 수소 또는 1-2C-알킬이거나,
    또는 R613 및 R614는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het2를 형성하고, 여기서
    Het2는 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라지노이고,
    R62는 1-2C-알킬이고,
    Aa1은 1,1'-비펜-3-일 또는 1,1'-비펜-4-일이고,
    Hh1은 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 티오페닐기로 구성된 비스헤테로아릴 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 티오페닐 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Hh1은 상기 티오페닐 부분을 통해 모분자 기에 결합되며
    Ah1은 페닐-티오페닐이며,
    Ha1은 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐기로 각각 구성된 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 페닐 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ha1은 상기 페닐 부분을 통해 모분자 기에 결합되고,
    Ha2는 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 융합된 이환식 9- 또는 10-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로 아릴기, 및 페닐기로 각각 구성된 3-(헤테로아릴)-페닐 또는 4-(헤테로아릴)-페닐 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 페닐 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되며, Ha2는 상기 페닐 부분을 통해 모분자 기에 결합되고,
    R7은 히드록실 또는 2-아미노페닐인 것인
    화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R1은 수소이고,
    R2는 수소이고,
    R3은 수소이며,
    R4는 수소이고,
    R5는 수소이고,
    R6은 -T1-Q1이고, 여기서
    T1은 결합이고,
    Q1은 말단 고리 상에서 R61로 치환되고, Aa1 또는 Ah1이며, 여기서
    Aa1은 1,1'-비펜-3-일 또는 1,1'-비펜-4-일이고,
    Ah1은 페닐-티오페닐이며,
    R61은 히드록시메틸, 메틸설포닐아미노, 메틸카르보닐아미노, 디메틸아미노설포닐, -T2-N(R611)R612 또는 -U-T3-N(R613)R614이고, 여기서
    T2는 메틸렌, 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
    R611은 메틸, 시클로프로필 또는 2-메톡시에틸이고,
    R612는 수소 또는 메틸이거나,
    또는 R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het1을 형성하고, 여기서
    Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이고,
    U는 -O-(산소) 또는 -C(O)NH-이며,
    T3은 디메틸렌 또는 트리메틸렌이고,
    R613은 메틸이고,
    R614는 메틸이거나,
    또는 R613 및 R614는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het2를 형성하고, 여기서
    Het2는 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나,
    또는
    Q1은 말단 고리 상에서 R61로 치환되고, Hh1 또는 Ha1이고, 여기서
    Hh1은 피리디닐-티오페닐이고,
    Ha1은 3-(피리디닐)-페닐 또는 4-(피리디닐)-페닐이며,
    R61은 메톡시 또는 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
    T2는 결합이고,
    R611은 수소 또는 메틸이며,
    R612는 수소 또는 메틸이거나,
    또는 R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het1을 형성하고, 여기서
    Het1은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 4N-메틸-피페라지노이거나,
    또는
    Q1은 3-(1N-메틸-피라졸일)-페닐, 4-(1N-메틸-피라졸일)-페닐, 3-(1N-메틸-인돌일)-페닐 또는 4-(1N-메틸-인돌일)-페닐이고,
    R7은 히드록실 또는 2-아미노페닐인 것인
    화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염.
  7. 제1항에 있어서,
    R1은 수소이고,
    R2는 수소이고,
    R3은 수소이며,
    R4는 수소이고,
    R5는 수소이고,
    R6은 -T1-Q1이고, 여기서
    T1은 결합이고,
    Q1은 3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비펜-4-일, 3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비펜-3-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비펜-4-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비펜-3-일, 3'-(모르폴린-4-일-메틸)-비펜-3-일, 4'-(모르폴린-4-일-메틸)-비펜-3-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로필)-비펜-3-일, 4'-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-비펜-3-일, 4'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-비펜-3-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-비펜-3-일, 4'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-비펜-3-일, 4'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시]-비펜-3-일, 2'-디메틸아미노메틸-비펜-4-일, 4'-디메틸아미노메틸-비펜-4-일, 2'-디메틸아미노메틸-비펜-3-일, 4'-디메틸아미노메틸-비펜-3-일, 3'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-카르보닐]-비펜-4-일, 4'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-카르보닐]-비펜-4-일, 4'-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-카르보닐]-비펜-3-일, 2'-메틸설포닐아미노-비펜-4-일, 3'-메틸설포닐아미노-비펜-4-일, 4'-메틸설포닐아미노-비펜-4-일, 4'-디메틸설파모일-비펜-4-일, 3'-아세트아미도-비펜-4-일, 4'-아세트아미도-비펜-4-일, 4'-(2-메톡시-에틸아미노)메틸-비펜-3-일, 4'-시클로프로필아미노메틸-비펜-3-일, 3'-히드록시메틸-비펜-4-일, 5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-티오펜-2-일, 5-(1N-메틸-피라졸-4-일)-티오펜-2-일, 5-[4-(2-모르폴린- 4-일-에틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(모르폴린-4-일-메틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[3-(모르폴린-4-일-메틸)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-티오펜-2-일, 5-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-티오펜-2-일, 5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일, 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-페닐, 3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-페닐, 4-[6-아미노-피리딘-3-일]-페닐, 3-[6-아미노-피리딘-3-일]-페닐, 4-[6-메톡시-피리딘-3-일]-페닐, 3-[6-메톡시-피리딘-3-일]-페닐, 3-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 4-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐, 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-페닐 및 4-(1N-메틸-인돌-5-일)-페닐로 구성된 군에서 선택되는 임의의 하나이고,
    R7은 히드록실 또는 2-아미노페닐인 것인
    화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염.
  8. 제1항에 있어서,
    R1은 수소이고,
    R2는 수소이고,
    R3은 수소이며,
    R4는 수소이고,
    R5는 수소이고,
    R6은 -T1-Q1이고, 여기서
    T1은 결합이고,
    Q1은 4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비펜-3-일, 4'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-비펜-3-일, 4'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-비펜-3-일, 4'-디메틸아미노메틸-비펜-4-일, 5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-티오펜-2-일, 5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-일, 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-페닐, 3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-페닐, 4-[6-아미노-피리딘-3-일]-페닐 및 4-(1N-메틸-피라졸-4-일)-페닐로 구성된 군에서 선택되는 임의의 하나이고,
    R7은 히드록실 또는 2-아미노페닐인 것인
    화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염.
  9. 제1항에 있어서,
    R1은 수소, 1-4C-알킬, 할로겐 또는 1-4C-알콕시이고,
    R2는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
    R3은 수소 또는 1-4C-알킬이며,
    R4는 수소, 1-4C-알킬, 할로겐 또는 1-4C-알콕시이고,
    R5는 수소, 1-4C-알킬, 할로겐 또는 1-4C-알콕시이며,
    R6은 -T1-Q1이고, 여기서
    T1은 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
    Q1은 R61 및/또는 R62로 치환되고, Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3 또는 Ah1이거 나, 또는
    Q1은 비치환되고, Ha2 또는 Ha3이고, 여기서
    R61은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 히드록실, 트리플루오로메틸, 시아노, 할로겐, 완전히 또는 우세하게 불소 치환된 1-4C-알콕시 또는 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
    T2는 결합 또는 1-4C-알킬렌이고,
    R611은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
    R612는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,
    또는 R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het1을 형성하고, 여기서
    Het1은 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소-티오모르폴리노, S,S-디옥소-티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 4N-(1-4C-알킬)-피페라지노이고,
    R62는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시 또는 할로겐이며,
    Aa1은 페닐 및 나프틸로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고 단일 결합을 통해 함께 연결된 2개의 아릴기로 구성된 비스아릴 라디칼이며,
    Hh1은 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며 단일 결합을 통해 함께 연결된 2개의 헤테로아릴기로 구성된 비스헤테로아릴 라디칼이며,
    Ah1은 페닐 및 나프틸로 구성된 군에서 선택되는 아릴기, 및 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기로 구성된 아릴-헤테로아릴 라디칼로서, 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ah1은 상기 헤테로아릴 부분을 통해 모분자 기에 결합되고,
    Ha1은 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 구성된 군에서 선택되는 아릴기로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 아릴 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha1은 상기 아릴 부분을 통해 모분자 기에 결합되며,
    Ha2는 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 융합된 이환식 9- 또는 10-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 구성된 군에서 선택되는 아릴기로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 아릴 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha2는 상기 아릴 부분을 통해 모분자 기에 결합되며,
    Ha3은 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 3 또는 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5-원 헤테로아릴 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 헤테로아릴기, 및 페닐 및 나프틸로 구성된 군에서 선택되는 아릴기로 구성된 헤테로아릴아릴 라디칼로서, 상기 헤테로아릴 및 아릴 기는 단일 결합을 통해 함께 연결되고, Ha3은 상기 아릴 부분을 통해 모분자 기에 결합되며,
    R7은 히드록실 또는 Cyc1이고, 여기서
    Cyc1은 하기 화학식 Ia의 고리계인 것인 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염:
    화학식 Ia
    Figure 112007072006972-PCT00021
    [상기 화학식에서,
    A는 C(탄소)이고,
    B는 C(탄소)이고,
    R71은 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
    R72는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
    M은 A 및 B를 포함하여 고리 Ar2 또는 고리 Har2이고, 여기서
    Ar2는 벤젠 고리이며,
    Har2는 각각이 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5- 또는 6-원 불포화 헤테로 방향족 고리임].
  10. 제1항에 있어서,
    R1은 수소이고,
    R2는 수소이고,
    R3은 수소이며,
    R4는 수소이고,
    R5는 수소이고,
    R6은 -T1-Q1이고, 여기서
    T1은 결합이고,
    Q1은 3-[2-아미노-피리딘-3-일)]-페닐, 4-[2-아미노-피리딘-3-일)]-페닐, 3-[2-메톡시-피리딘-3-일)]-페닐, 4-[2-메톡시-피리딘-3-일)]-페닐이거나,
    또는 Q1은 3'-(R61)-1,1'-비펜-4-일 또는 4'-(R61)-1,1'-비펜-4-일이거나,
    또는 Q1은 3-[1N-메틸-인돌-5-일]-페닐, 4-[1N-메틸-인돌-5-일]-페닐, 3-[1N-메틸-피라졸-4-일]-페닐 또는 4-[1N-메틸-피라졸-4-일]-페닐이고, 여기서
    R61은 -T2-N(R611)R612이고, 여기서
    T2는 1-2C-알킬렌이고,
    R611 및 R612는 함께 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 복소환 고리 Het1을 형성하고, 여기서
    Het1은 모르폴리노이고,
    R7은 히드록실 또는 2-아미노페닐인 것인
    화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염.
  11. 제1항에 있어서,
    1. (E)-N-히드록시-3-{1-[4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3- 일}-아크릴아미드,
    2. (E)-N-히드록시-3-{1-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
    3. (E)-N-히드록시-3-{1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
    4. (E)-3-{1-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-히드록시-아크릴아미드,
    5. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
    6. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
    7. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
    8. (E)-N-히드록시-3-{1-[4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-4-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
    9. (E)-N-히드록시-3-{1-[3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-4-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
    10. (E)-3-{1-[3-(6-아미노-피리딘-3-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-히드록시-아크릴아미드,
    11. (E)-N-히드록시-3-{1-[3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤- 3-일}-아크릴아미드,
    12. (E)-N-히드록시-3-{1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
    13. (E)-N-히드록시-3-{1-[3-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
    14. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
    15. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
    16. (E)-N-히드록시-3-{1-[4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
    17. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[3-(6-아미노-피리딘-3-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
    18. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
    19. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
    20. (E)-N-히드록시-3-{1-[3'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
    21. (E)-N-히드록시-3-[1-(2'-메탄설포닐아미노-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤- 3-일]-아크릴아미드,
    22. (E)-N-히드록시-3-[1-(3'-메탄설포닐아미노-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
    23. (E)-N-히드록시-3-[1-(4'-메탄설포닐아미노-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
    24. 4'-[3-((E)-히드록시카르바모일-비닐)-피롤-1-설포닐]-비페닐-4-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    25. 4'-[3-((E)-히드록시카르바모일-비닐)-피롤-1-설포닐]-비페닐-3-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    26. (E)-3-[1-(4'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드,
    27. (E)-3-[1-(2'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드,
    28. (E)-N-히드록시-3-(1-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-벤젠설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
    29. (E)-N-히드록시-3-{1-[4'-(톨루엔-4-설포닐아미노)-비페닐-4-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
    30. 3'-[3-((E)-2-히드록시카르바모일-비닐)-피롤-1-설포닐]-비페닐-4-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    31. (E)-N-히드록시-3-[1-(3'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-3-설포닐)-1H-피롤- 3-일]-아크릴아미드,
    32. (E)-N-히드록시-3-(1-{4'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-비페닐-3-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
    33. (E)-N-히드록시-3-(1-{3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-벤젠설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
    34. (E)-N-히드록시-3-{1-[4'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-비페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
    35. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[4-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
    36. (E)-N-히드록시-3-[1-(4'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-3-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
    37. (E)-3-[1-(4'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드,
    38. (E)-N-히드록시-3-{1-[4'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-비페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
    39. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-[1-(4'-디메틸설파모일-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
    40. (E)-3-[1-(3'-아세틸아미노-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-(2-아미노-페닐)-아크릴아미드,
    41. (E)-3-[1-(2'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드 록시-아크릴아미드,
    42. (E)-N-히드록시-3-(1-{5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-티오펜-2-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
    43. (E)-N-히드록시-3-{1-[4'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-비페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
    44. 4'-{3-[(E)-2-(2-아미노-페닐카르바모일)-비닐]-피롤-1-설포닐}-비페닐-3-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    45. (E)-N-히드록시-3-{1-[4'-(3-모르폴린-4-일-프로필)-비페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
    46. (E)-3-{1-[5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-히드록시-아크릴아미드,
    47. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-[1-(4'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
    48. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-(1-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-벤젠설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
    49. (E)-3-[1-(4'-아세틸아미노-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-(2-아미노-페닐)-아크릴아미드,
    50. (E)-N-히드록시-3-{1-[5-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
    51. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-[1-(3'-히드록시메틸-비페닐-4-설포닐)-1H-피 롤-3-일]-아크릴아미드,
    52. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
    53. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-[1-(4'-메탄설포닐아미노-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
    54. (E)-N-히드록시-3-{1-[5-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
    55. (E)-N-히드록시-3-[1-(5-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-티오펜-2-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
    56. (E)-N-히드록시-3-(1-{5-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-티오펜-2-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
    57. (E)-N-히드록시-3-(1-{5-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-티오펜-2-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
    58. (E)-N-히드록시-3-(1-{4'-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-비페닐-3-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
    59. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-[1-(3'-메탄설포닐아미노-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
    60. (E)-히드록시-3-{1-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
    61. (E)-N-히드록시-3-(1-{5-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐]-티오펜-2-설 포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
    62. (E)-N-히드록시-3-{1-[4'-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-비페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
    63. (E)-3-[1-(4'-시클로프로필아미노메틸-비페닐-3-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드,
    64. (E)-N-히드록시-3-[1-(3'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
    65. (E)-3-[1-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-벤젠설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드,
    66. (E)-3-[1-(3'-아미노-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드,
    67. (E)-N-히드록시-3-[1-(4'-히드록시-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
    68. (E)-N-히드록시-3-(1-{4'-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시]-비페닐-4-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
    69. (E)-3-[1-(3'-디메틸아미노-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드,
    70. (E)-3-{1-[4-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-벤젠설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-히드록시-아크릴아미드,
    71. (E)-N-히드록시-3-[1-(4'-모르폴린-4-일-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3- 일]-아크릴아미드,
    72. (E)-N-히드록시-3-{1-[3'-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-비페닐-4-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
    73. (E)-N-히드록시-3-(1-{3'-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-비페닐-4-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
    74. (E)-N-히드록시-3-{1-[3'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-비페닐-4-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
    75. (E)-N-히드록시-3-[1-(3'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
    76. (E)-N-히드록시-3-(1-{4'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-비페닐-4-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
    77. (E)-N-히드록시-3-{1-[4'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-비페닐-4-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
    78. (E)-N-히드록시-3-{1-[4'-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-비페닐-4-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
    79. (E)-N-히드록시-3-(1-{4'-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-비페닐-4-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
    80. (E)-N-히드록시-3-{1-[3'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-비페닐-4-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
    81. (E)-N-히드록시-3-{1-[4'-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-비페닐-4-설포 닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
    82. (E)-N-히드록시-3-[1-(4'-메톡시-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
    83. (E)-N-히드록시-3-(1-{4-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-벤젠설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
    84. (E)-3-[1-(4'-시클로펜틸아미노메틸-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드,
    85. (E)-N-히드록시-3-[1-(3'-트리플루오로메틸-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
    86. (E-3-{1-[5-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-히드록시-아크릴아미드,
    87. (E)-3-[1-(3'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드,
    88. (E)-N-히드록시-3-{1-[4'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-비페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
    89. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[6-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-피리딘-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
    90. (E)-N-히드록시-3-{1-[5-(2-메틸-티아졸-4-일)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
    91. (E)-3-[1-(4'-아미노메틸-비페닐-3-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시- 아크릴아미드,
    92. (E)-N-히드록시-3-(1-{6-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-피리딘-3-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
    93. (E)-3-[1-(4'-아미노메틸-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-(2-아미노-페닐)-아크릴아미드,
    94. (E)-3-{1-[5-(3-아미노메틸-페닐)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-히드록시-아크릴아미드,
    95. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
    96. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-[1-(3'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
    97. (E)-3-{1-[4'-(아세틸아미노-메틸)-비페닐-4-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-(2-아미노-페닐)-아크릴아미드,
    98. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[4'-(메탄설포닐아미노-메틸)-비페닐-4-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
    99. (E)-N-히드록시-3-(1-{5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-티오펜-2-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
    100. (E)-3-{1-[5-(4-디메틸설파모일-페닐)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-히드록시-아크릴아미드,
    101. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-[1-(4'-메탄설포닐아미노-비페닐-3-설포닐)- 1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
    102. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-[1-(4'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
    103. (E)-N-히드록시-3-{1-[2'-(4-메틸-피페라진-1-일)-[2,4']비피리디닐-5-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
    104. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
    105. (E)-3-{1-[6-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-피리딘-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-히드록시-아크릴아미드,
    106. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-(1-{5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-티오펜-2-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
    107. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-[1-(4'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
    108. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[4'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-비페닐-4-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
    109. (E)-N-히드록시-3-(1-{4-[1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-벤젠설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
    110. (E)-3-[1-(3'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드,
    111. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-(1-{5-[4-(메틴설포닐아미노-메틸)-페닐]-티 오펜-2-설포닐}-1H-피롤-3-일)-아크릴아미드,
    112. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[3'-(메탄설포닐아미노-메틸)-비페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
    113. (E)-3-(1-{5-[4-(아세틸아미노-메틸)-페닐]-티오펜-2-설포닐}-1H-피롤-3-일)-N-(2-아미노-페닐)-아크릴아미드,
    114. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[5-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
    115. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-[1-(3'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-설포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드,
    116. (E)-3-[1-(3'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드,
    117. (E)-3-{1-[5-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-티오펜-2-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-히드록시-아크릴아미드,
    118. (E)-3-{1-[3'-(아세틸아미노-메틸)-비페닐-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-(2-아미노-페닐)-아크릴아미드,
    119. (E)-N-(2-아미노-페닐)-3-{1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드,
    120. (E)-N-히드록시-3-{1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-3-설포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드, 및
    121. (E)-3-{1-[6-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-피리딘-3-설포닐]-1H-피롤-3- 일}-N-히드록시-아크릴아미드
    에서 선택되는 것인 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 히드록실인 것인 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 2-아미노페닐인 것인 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 질병의 치료에 사용하기 위한 것인 화합물.
  15. 1 이상의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물을 통상적인 약학적 부형제, 희석제 및/또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물.
  16. 양성 및/또는 악성 신생물, 예컨대 암을 치료, 예방 또는 개선하기 위한 약학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  17. 히스톤 탈아세틸 효소 활성의 억제에 반응하거나 또는 민감한 질병을 치료하기 위한 약학적 조성물의 제조를 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물 의 용도.
  18. 예컨대 양성 또는 악성 신생물, 예컨대 암과 같은 세포 자멸사의 유도에 반응하는 양성 또는 악성 거동의 과다 증식성 질환 및/또는 이상의 치료, 예방 또는 개선을 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물의 치료적으로 유효하고 허용 가능한 양을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 상기 질병의 치료, 예방 또는 개선 방법.
  19. 양성 및/또는 악성 신생물, 예컨대 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적으로 유효하고 허용 가능한 양의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물을 임의로 1 이상의 추가의 치료제와 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 상기 질병의 치료 방법.
  20. 치료, 예컨대 양성 또는 악성 신생물, 예컨대 암의 치료에서 개별적으로, 순차적적으로, 동시에, 동시 발생적으로 또는 순차 교차적으로(chronologically staggered) 사용하기 위해, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 1 이상의 화합물인 제1 활성 성분, 및 화학 요법적 항암제 및 표적 특이적 항암제로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 항암제인 제2 활성 성분을 포함하는 배합물.
  21. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물인 제1 활성 화합물, 및 화학 요 법적 항암제 및 표적 특이적 항암제로 구성된 군에서 선택되는 항암제인 1 이상의 제2 활성 화합물을 치료 유효량으로, 예컨대 양성 또는 악성 신생물, 예컨대 암과 같은 세포 자멸사의 유도에 반응하는 과다 증식성 질환 및/또는 이상의 치료, 예방 또는 개선을 필요로 하는 환자에게 개별적으로, 동시에, 동시 발생적으로, 순차적으로 또는 순차 교차적으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 상기 질환 및/또는 이상의 치료, 예방 또는 개선 방법.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 상기 화학 요법적 항암제는 (i) 시클로포스파미드, 이포스파미드, 티오테파, 멜팔란 및 클로로에틸니트로소우레아를 포함하는 알킬화제/카르바밀화제; (ii) 시스 플라틴, 옥살리플라틴 및 카르보플라틴을 포함하는 백금 유도체; (iii) 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴 또는 비노렐빈, 탁세인, 예컨대 파클리탁셀, 도세탁셀 및 이의 유사체 뿐 아니라 이의 제제 및 컨쥬케이트, 및 에포티올론, 예컨대 에포티올론 B, 아자에포티올론 또는 ZK-EPO를 포함하는 항유사분열제/튜불린 억제제; (iv) 안트라시클린, 예컨대 독소루비신, 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드 및 캄프토테신 및 캄포테신 유사체, 예컨대 이리노테칸 또는 토포테칸을 포함하는 국소 이성화 효소 억제제; (v) 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 아라비노실시코신/시타라빈 및 겜시타빈을 포함하는 피리미딘 길항 물질; (vi) 6-머캅토푸린, 6-티오구아닌 및 플루다라빈을 포함하는 푸린 길항 물질; 및 (vii) 메토트렉세이트 및 페메트렉세드를 포함하는 폴산 길항 물질에서 선택되는 것인 배합물 또는 방법.
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적 특이적 항암제는 (i) 이마티닙, ZD-1839/게피티닙, BAY43-9006/소라페닙, SU 11248/수니티닙 및 OSI-774/얼로티닙을 포함하는 키나아제 억제제; (ii) PS-341/보르테조밉을 포함하는 프로테아좀 억제제; (iii) SAHA, PXD101, MS275, MGCD0103, 뎁시펩티드/FK228, NVP-LBH589, NVP-LAQ824, 발프로산(VPA) 및 부티레이트를 포함하는 히스톤 탈아세틸 효소 억제제; (iv) 17-알릴아미노겔다나마이신(17-AAG)을 포함하는 열 충격 단백질 90 억제제; (v) 콤브레타스타틴 A4 포스페이트 및 AVE8062/AC7700을 포함하는 혈관 표적제(VAT), 및 VEGF 항체, 예컨대 베바시주맙 및 KDR 티로신 키나아제 억제제, 예컨대 PTK787/ZK222584(바탈라닙)을 포함하는 항혈관형성 약물; (vi) 트라스투주맙, 리툭시맙, 알렘투주맙, 토시투맙, 세툭시맙 및 베바시주맙을 포함하는 단일 클론성 항체 뿐 아니라 단일 클론성 항체의 돌연변이 및 컨쥬게이트, 예컨대 겜투주맙 오조가미신 또는 이브리투모맙 티욱세탄, 및 항체 단편; (vii) G-3139/오블리머센을 포함하는 올리고핵산계 치료제; (viii) Promune®, 이미퀴모드 및 이사토리빈을 포함하는 TLR 7 작용 물질을 포함하는 톨 유사 수용체/TLR 9 작용 물질 및 이의 유사체, 또는 레시퀴모드 뿐 아니라 TLR 7/8 작용 물질로서의 면역 자극성 RNA를 포함하는 TLR 7/8 작용 물질; (ix) 단백질 분해 효소 억제제; (x) 항에스트로겐제, 예컨대 타목시펜 또는 락록시펜, 항안드로겐제, 예컨대 플루타미드 또는 카소덱스, LHRH 유사체, 예컨대 루프롤리드, 고세렐린 또는 트리프로렐린, 및 아로마타아제 억제제를 포함하는 호르몬 치료제; 블레오마이신; 전 트랜스(all-trans) 레티노산(ATRA)을 포함하는 레티노이드; 2-디옥시시티딘 유도체 데시타빈 및 5-아자시티딘을 포함하는 DNA 메틸트랜스퍼라아제 억제제; 알라노신; 인터류킨-2를 포함하는 시토킨; 인터페론 α2 및 인터페론-γ를 포함하는 인터페론; 및 TRAIL, DR4/5 작용 물질 항체, FasL 및 TNF-R 작용 물질을 포함하는 사멸 수용체 작용 물질에서 선택되는 것인 배합물 또는 방법.
  24. 제16항, 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 유방, 방광, 골, 뇌, 중추 및 말초 신경계, 결장, 내분비샘, 식도, 자궁내막, 생식 세포, 머리 및 목, 신장, 간, 폐, 후두 및 하인두, 중피종, 육종, 난소, 췌장, 전립선, 직장, 신장, 소장, 연조직, 고환, 위, 피부, 요관, 질 및 음문의 암; 유전성 암, 망막모세포종 및 윌름즈 종양; 백혈병, 림프종, 비호지킨병, 만성 및 급성 골수 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, 호지킨병, 다발 골수종 및 T 세포 림프종; 골수 형성 이상 증후군, 형질 세포 신생물, 부종양성 증후군, 알려지지 않은 1차 자리(primary site)의 암 및 AIDS 관련 악성 종양으로 구성된 군에서 선택되는 것인 용도, 방법 또는 배합물.
  25. 악성 신생물과는 상이한 질병, 예컨대 관절병증 및 골병리적(osteopathological) 병태, 이식 거부를 포함하는 자가 면역성 질환, 급성 및 만성 염증성 질환, 과다 증식성 질환 또는 신경 병리적 이상을 치료하기 위한 약학적 조성물의 제조를 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
KR1020077022938A 2005-03-15 2006-03-14 Ｎ-설포닐피롤 및 이의 히스톤 탈아세틸 효소 억제제로서의용도 KR101194510B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05102019 2005-03-15
EP05102019.6 2005-03-15
EP05108735.1 2005-09-21
EP05108735 2005-09-21
PCT/EP2006/060712 WO2006097474A1 (en) 2005-03-15 2006-03-14 N-sulphonylpyrroles and their use as histone deacetylase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20070116626A true KR20070116626A (ko) 2007-12-10
KR101194510B1 KR101194510B1 (ko) 2012-10-25

Family

ID=36582061

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077022938A KR101194510B1 (ko) 2005-03-15 2006-03-14 Ｎ-설포닐피롤 및 이의 히스톤 탈아세틸 효소 억제제로서의용도

Country Status (26)

Country Link
US (2) US7666868B2 (ko)
EP (1) EP1861365B1 (ko)
JP (1) JP5119143B2 (ko)
KR (1) KR101194510B1 (ko)
CN (1) CN101137623B (ko)
AT (1) ATE435203T1 (ko)
AU (1) AU2006224553B2 (ko)
BR (1) BRPI0608886B8 (ko)
CA (1) CA2599538C (ko)
CY (1) CY1109414T1 (ko)
DE (1) DE602006007558D1 (ko)
DK (1) DK1861365T3 (ko)
EA (2) EA015533B1 (ko)
ES (1) ES2327269T3 (ko)
HK (1) HK1125359A1 (ko)
HR (1) HRP20090402T1 (ko)
IL (1) IL185275A (ko)
MX (1) MX2007010561A (ko)
NO (1) NO340622B1 (ko)
NZ (1) NZ560267A (ko)
PL (1) PL1861365T3 (ko)
PT (1) PT1861365E (ko)
RS (1) RS51151B (ko)
SI (1) SI1861365T1 (ko)
TW (1) TWI321562B (ko)
WO (1) WO2006097474A1 (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007061018A1 (de) 2007-11-15 2009-05-20 Hyundai Motor Company Schaltsteuerungsverfahren eines Automatikgetriebes
KR102051221B1 (ko) * 2018-07-24 2019-12-03 한국과학기술원 Cfc 신드롬 환자의 발달 저해를 완화 할 수 있는 치료용 조성물

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8507277B2 (en) 2003-10-24 2013-08-13 Gencia Corporation Nonviral vectors for delivering polynucleotides
EP2418281B1 (en) 2003-10-24 2016-06-01 Gencia Corporation Methods and compositions for delivering polynucleotides
US20090208478A1 (en) * 2003-10-24 2009-08-20 Gencia Corporation Transducible polypeptides for modifying metabolism
US8133733B2 (en) 2003-10-24 2012-03-13 Gencia Corporation Nonviral vectors for delivering polynucleotides to target tissues
US8062891B2 (en) 2003-10-24 2011-11-22 Gencia Corporation Nonviral vectors for delivering polynucleotides to plants
US20090123468A1 (en) 2003-10-24 2009-05-14 Gencia Corporation Transducible polypeptides for modifying metabolism
AR048427A1 (es) 2004-03-11 2006-04-26 Altana Pharma Ag Derivados de sulfonilpirroles con actividad inhibitoria de la histona deacetilasa, composiciones farmaceuticas que los contienen y el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades relacionadas.
US8741332B2 (en) 2004-06-07 2014-06-03 Nuvo Research Inc. Compositions and methods for dermally treating neuropathic pain
US8741333B2 (en) 2004-06-07 2014-06-03 Nuvo Research Inc. Compositions and methods for treating dermatitis or psoriasis
US8907153B2 (en) 2004-06-07 2014-12-09 Nuvo Research Inc. Adhesive peel-forming formulations for dermal delivery of drugs and methods of using the same
EA015533B1 (ru) 2005-03-15 2011-08-30 4Сц Аг N-сульфонилпирролы и их применение в качестве ингибиторов гистондезацетилазы
AU2006232773B2 (en) * 2005-04-07 2012-04-12 4Sc Ag Sulfonylpyrroles as histone deacetylase inhibitors
AU2006298882B2 (en) 2005-09-21 2011-10-27 4Sc Ag Novel sulphonylpyrroles as inhibitors of HDAC S novel sulphonylpyrroles
AU2006298881A1 (en) 2005-09-21 2007-04-12 4Sc Ag Sulphonylpyrrole hydrochloride salts as histone deacetylases inhibitors
CA2675451A1 (en) * 2007-02-01 2008-07-08 Genentech, Inc. Combination therapy with angiogenesis inhibitors
EP2100882A1 (en) * 2008-03-12 2009-09-16 4Sc Ag (E) -N -(2-Amino-phenyl) -3-{1-[4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)- benzenesulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl} -acrylamide salts
EP2100878A1 (en) * 2008-03-12 2009-09-16 4Sc Ag Novel method for the production of sulphonylpyrroles as HDAC inhibitors
EP2330894B8 (en) 2008-09-03 2017-04-19 BioMarin Pharmaceutical Inc. Compositions including 6-aminohexanoic acid derivatives as hdac inhibitors
US10059723B2 (en) 2011-02-28 2018-08-28 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
US8957066B2 (en) 2011-02-28 2015-02-17 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
CA2828524C (en) 2011-02-28 2020-01-07 Repligen Corporation Histone deacetylase inhibitors
JP6503338B2 (ja) 2013-03-15 2019-04-17 バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド Ｈｄａｃ阻害剤
US10471023B2 (en) 2015-03-12 2019-11-12 British Columbia Cancer Agency Branch Bisphenol ether derivatives and methods for using the same
WO2017060524A1 (en) * 2015-10-09 2017-04-13 4Sc Ag (e)-n-(2-aminophenyl)-3-(1-((4-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)phenyl)sulfonyl)-1h-pyrrol-3-yl)acrylamide for the treatment of latent viral infections
US20170298033A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 The University Of British Columbia Bisphenol derivatives and their use as androgen receptor activity modulators
JP2020533320A (ja) 2017-09-08 2020-11-19 ４エスツェー アクチェンゲゼルシャフト 癌療法のための免疫チェックポイント調節薬と併用したｈｄａｃ阻害薬
AU2018380132B2 (en) * 2017-12-06 2023-11-09 Lin Bioscience, Inc. Tubulin inhibitors
TW202003462A (zh) 2018-03-26 2020-01-16 德商４Ｓｃ製藥公司 用於癌症療法的包括ｈｄａｃ抑制劑和ｃｄ１３７激動劑之組合
TW202011959A (zh) 2018-04-14 2020-04-01 美商戴納瓦克斯技術公司 用於治療癌症之包括CpG-C 型寡核苷酸及組蛋白去乙醯酶抑制劑之組合
TW202012395A (zh) * 2018-04-14 2020-04-01 德商４Ｓｃ製藥公司 用於治療癌症的包含組蛋白去乙醯酶（hdac）抑制劑和tlr7 激動劑和/或tlr8 激動劑的藥物組合產品
US20230201161A1 (en) 2018-04-17 2023-06-29 4Sc Ag Combination comprising HDAC inhibitor, LAG-3 inhibitor and a PD-1 inhibitor or PD-L1 inhibitor for cancer treatment
WO2019226991A1 (en) 2018-05-25 2019-11-28 Essa Pharma, Inc. Androgen receptor modulators and methods for their use
TW202114659A (zh) 2019-10-02 2021-04-16 德商４Ｓｃ製藥公司 用於癌症治療之含ｈｄａｃ抑制劑、ｃｔｌａ—４抑制劑及ｐｄ—１抑制劑或ｐｄ—ｌ１抑制劑之組合
US20210323931A1 (en) 2020-04-17 2021-10-21 Essa Pharma, Inc. Solid forms of an n-terminal domain androgen receptor inhibitor and uses thereof
WO2022060969A1 (en) * 2020-09-16 2022-03-24 Essa Pharma, Inc. Pharmaceutical compositions and combinations comprising inhibitors of the androgen receptor and uses thereof
CN112574090B (zh) * 2020-11-23 2022-04-29 浙大城市学院 一种含硫的多取代吡咯类化合物及其制备方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4960787A (en) 1989-02-06 1990-10-02 Ciba-Geigy Corporation Certain pyrrolyl-substituted hydroxamic acid derivatives
ES2107557T3 (es) 1991-12-10 1997-12-01 Shionogi & Co Derivado de acido hidroxamico a base de sulfonamida aromatica.
EP0828718A1 (en) 1995-06-02 1998-03-18 G.D. SEARLE & CO. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
JP2003514905A (ja) 1999-11-23 2003-04-22 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ピラジノン系トロンビン阻害薬
AU783504C (en) 1999-11-23 2006-08-03 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
MXPA04001253A (es) 2001-08-09 2004-06-03 Ono Pharmaceutical Co Derivados de acidos carboxilicos y agente farmaceutico que comprende los mismos como ingrediente activo.
US7868204B2 (en) 2001-09-14 2011-01-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
EP1429765A2 (en) 2001-09-14 2004-06-23 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
NZ538663A (en) 2002-08-29 2006-02-24 Univ Temple Aryl and heteroaryl propene amides, derivatives thereof and therapeutic uses thereof
GB0226855D0 (en) 2002-11-18 2002-12-24 Queen Mary & Westfield College Histone deacetylase inhibitors
EP1663204B1 (en) 2003-08-29 2014-05-07 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
WO2005070900A1 (en) 2004-01-22 2005-08-04 Altana Pharma Ag N-4-(6- (heteo) aryl-pyrimidin-4-ylaminophenyl) -bezenesulfonamides as kinase inhibitors
US20050197336A1 (en) 2004-03-08 2005-09-08 Miikana Therapeutics Corporation Inhibitors of histone deacetylase
AR048427A1 (es) * 2004-03-11 2006-04-26 Altana Pharma Ag Derivados de sulfonilpirroles con actividad inhibitoria de la histona deacetilasa, composiciones farmaceuticas que los contienen y el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades relacionadas.
US7345043B2 (en) 2004-04-01 2008-03-18 Miikana Therapeutics Inhibitors of histone deacetylase
US7432808B2 (en) 2004-12-15 2008-10-07 Intel Corporation Wireless module enabled component carrier for parts inventory and tracking
EA015533B1 (ru) 2005-03-15 2011-08-30 4Сц Аг N-сульфонилпирролы и их применение в качестве ингибиторов гистондезацетилазы
AU2006232773B2 (en) 2005-04-07 2012-04-12 4Sc Ag Sulfonylpyrroles as histone deacetylase inhibitors
AU2006298882B2 (en) 2005-09-21 2011-10-27 4Sc Ag Novel sulphonylpyrroles as inhibitors of HDAC S novel sulphonylpyrroles

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007061018A1 (de) 2007-11-15 2009-05-20 Hyundai Motor Company Schaltsteuerungsverfahren eines Automatikgetriebes
KR102051221B1 (ko) * 2018-07-24 2019-12-03 한국과학기술원 Cfc 신드롬 환자의 발달 저해를 완화 할 수 있는 치료용 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
EA200701840A1 (ru) 2008-02-28
CN101137623A (zh) 2008-03-05
AU2006224553B2 (en) 2012-02-09
AU2006224553A1 (en) 2006-09-21
US7666868B2 (en) 2010-02-23
NZ560267A (en) 2010-03-26
HK1125359A1 (en) 2009-08-07
EA201100689A1 (ru) 2011-10-31
BRPI0608886B1 (pt) 2020-11-17
KR101194510B1 (ko) 2012-10-25
BRPI0608886A2 (pt) 2010-02-02
TWI321562B (en) 2010-03-11
CA2599538C (en) 2013-07-30
PL1861365T3 (pl) 2009-11-30
US8815855B2 (en) 2014-08-26
ES2327269T3 (es) 2009-10-27
CY1109414T1 (el) 2014-08-13
SI1861365T1 (sl) 2009-12-31
NO340622B1 (no) 2017-05-15
CA2599538A1 (en) 2006-09-21
PT1861365E (pt) 2009-09-22
EP1861365B1 (en) 2009-07-01
US20080176848A1 (en) 2008-07-24
IL185275A (en) 2013-02-28
BRPI0608886B8 (pt) 2021-05-25
CN101137623B (zh) 2013-03-27
WO2006097474A1 (en) 2006-09-21
DK1861365T3 (da) 2009-08-24
ATE435203T1 (de) 2009-07-15
HRP20090402T1 (hr) 2009-08-31
JP5119143B2 (ja) 2013-01-16
RS51151B (sr) 2010-10-31
JP2008533093A (ja) 2008-08-21
EA015533B1 (ru) 2011-08-30
EP1861365A1 (en) 2007-12-05
DE602006007558D1 (de) 2009-08-13
US20100074862A1 (en) 2010-03-25
TW200815342A (en) 2008-04-01
MX2007010561A (es) 2008-02-22
NO20075051L (no) 2007-10-08
IL185275A0 (en) 2008-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101194510B1 (ko) Ｎ-설포닐피롤 및 이의 히스톤 탈아세틸 효소 억제제로서의용도
KR101256846B1 (ko) Ｈｄａｃ의 억제제로서의 신규한 설포닐피롤
AU2005221834B2 (en) Sulphonylpyrroles as HDAC inhibitors
KR101314158B1 (ko) 히스톤 탈아세틸 효소 억제제로서의 설포닐피롤 염산염
MXPA06009894A (en) Sulphonylpyrroles as hdac inhibitors
MX2008003626A (en) Sulphonylpyrrole hydrochloride salts as histone deacetylases inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
N231 Notification of change of applicant
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20151013

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20161011

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20181010

Year of fee payment: 7