BRPI0608886A2 - n-sulfonilpirróis e seu uso como inibidores de histona deacetilase - Google Patents

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BRPI0608886A2
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methyl
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Thomas Bor
Thomas Beckers
Astrid Zimmermann
Siegfried Schneider
Volker Gekeler
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Nycomed Gmbh
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Abstract

N-SULFONILPIRRóIS E SEU USO COMO INIBIDORES DE HISTONA DEACETILASE. A presente invenção refere-se a compostos de uma certa fórmula I, em que R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 têm os significados indicados na descrição, que são inibidores de HDAG eficazes.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "N-SUFONIL-PIRRÓIS E SEU USO COMO INIBIDORES DEACETILASE DE HISTONA".
Campo de Aplicação da Invenção
A presente invenção refere-se aos novos derivados de sulfonil-pirrol, que são usados na indústria farmacêutica para a produção de compo-sições farmacêuticas.Antecedentes da Técnica Conhecida
Regulagem transcricional nas células é um processo biológicocomplexo. Um princípio básico é regulagem por modificação pós-trans-lacional de proteínas de histona, isto é proteínas de histona H2A/B, H3 e H4formando o complexo do núcleo de histona octamérica. Essas modificaçõescomplexas do terminal N- em resíduos de lisina pela acetilação ou metila-ção, e em resíduos de serina por fosforilação constituem parte do chamdo"código de histona" (Strahl & Ellis, Nature 403, 41-45, 2000). Em um modelosimples, a acetilação de resíduos de lisina carregadas positivamente diminuia afinidade com o DNA carregado negativamente, que agora se torna aces-sível para a entrada dos fatores de transcrição.
Acetilação e desacetilação de histona é catalisada pelas acetil-transferases de histona (HATs) e desacetilases de histona (HDACs). AsHDACs são associadas com complexos repressores transcripcionais, desvi-ando cromatina para a esgtrutura transcripcionalmente inativa, silenciosa(Marks et al. Nature Câncer Rev 1, 194-202, 2001). O oposto é verdadeiropara HATs que são associadas com complexos ativadores transcripcionais.Três classes diferentes de HDACs foram descritas até agora, a saber: clas-se I (HDAC 1-3, 8) com Mr = 42-55 kDa principalmente localizada no núcleoe sensível à inibição por Trichostatin A (TSA), classe II (HDAC 4-7, 9, 10)com Mr = 120-130kDa e sensibilidade de TSA e classe III (homólogos deSir2) que são bem distintos por sua dependência de NAD+ e insensibilidadede TSA (Ruijter et al. Biochem.J. 370, 737-749, 2003; Khochbin et al. CurrOpin Gen Dev 11, 162-166, 2001; Verdin et al. Trends Gen 19, 286-293,2003). HDAC 11 with Mr = 39kDa foram clonados recentemente e a homo-logia exibida para os membros das famílias de classe I e II (Gao et al. J BiolChem 277,25748-25755, 2002). HATs e HDACs existem em complexosgrandes junto com o fator de transcrição e proteínas de plataforma nas célu-las (Fischle et al. Mol Cell 9, 45-47, 2002). Surpreendentemente, somentecerca de 2% de todos os genes são regulados pela acetilação de histona, como estimado com base na análise de exibição diferencial de 340 genes eTSA como a HDI de referência (von Lint et al. Gene Expression 5, 245-253,1996). Novos estudos com SAHA em células de mieloma múltiplo demons-traram que as mudanças transcripcionais podem ser agrupadas em clasesde gene funcionais distintas importantes para regulagem de apoptose ou proliferação (Mitsiades et al. Proc Natl Acad Sei 101, pp540, 2004). Existemdiferentes substratos para proteínas de histona. Para as HDACs esses in-cluem transcrição de fatores como p53 e TFII E/ou acompanhantes comoHsp90 (Johnstone & Licht, Câncer Cell 4, 13-18, 2003). Dessa maneira, onome correto para HDACs deveria ser desacetilases de proteína específica de lisina. Em conseqüência dessas descobertas, os inibidores do efeito deHDACs não só a estrutura de cromatina e transcrição de genes, mas tam-bém função e estabilidade da proteína pela regulagem da acetilação de pro-teína em geral. Essa função de HDACs na acetilação de proteínas deverátambém ser importante para a compreensão da repressão imediata de genes pelo tratamento com HDIs (von Lint et al. Gene Expression 5, 245-253, 1996). A esse respeito, proteínas envolvidas em transformação oncogênica,regulagem de apoptose e crescimento de célula maligna são de particularimportância.
Publicações diferentes destacam a importância da acetilação de histona para o desenvolvimento de câncer (revisado por Kramer et al.
Trends Endocrin Metabol 12, 294-300, 2001; Marks et al. Nature Câncer Rev 1, 194-202, 2001). Essas doenças incluem:
(i) mutações da proteína de ligação do elemento (CBP) de resposta deHAT cAMP associada com a síndrome de Rubinstein-Taybi, uma pedisposição para câncer (Murata et al. Hum Mol Genet 10, 1071-1076,2001), (ii) recrutamento aberrante da atividade de HDAC1 pelos fatores detranscrição na leucemia promielocítica aguda (APL) pelo receptor deácido retinóico PML a gene de fusão (He et al. Nat genet 18, 126-135, 1998) (iii) recrutamento aberrante da atividade de HDAC pela proteína BCL6superexpressa no linfoma de não-Hodgkins (Dhordain et al. NuceicAcid Res 26, 4645-4651, 1998) e finalmente (iv) recrutamento aberrante da atividade de HDAC pela proteína de fu-são AML-ETO em leucemia mielógena aguda (subtipo AML M2;Wang et al. Proc Natl Acad Sei USA 95, 10860-10865, 1998). Nessesubtipo AML, o recrutamento da atividade de HDAC1 casualmenteleva a silenciar o gene, um bloco de diferenciação e transformaçãooncogênica.
(v) O knock-out do gene de HDAC1 em camundongos mostrou que aHDAC1 tem uma função profunda na proliferação da célula troncoembrional, reprimindo os inibidores de cinase dependende de ciclinap21waf1 e p27kip1 (Lagger et al. Embo J. 21, 2672-2681, 2002). Umavez que p21waf1 é induzida por HDIs em muitas linhas de células decâncer, a HDAC1 será um componente crucial na proliferação decélulas de câncer também. Experimentos de knock down de genecom base em siRNA inicial, em células HeLa, apoiam essa hipótese(Glaser et al. 310, 529-536, 2003).
(vi) HDAC2 é superexpressa em carcinoma do cólon mediante a ativa-ção constitutiva do caminho de sinalização wnt /8-catenina/TCF a-través da perda de proteína coli polipose adenomatose funcional(APC) conforme relatado por Zhu et al. recentemente (Câncer cell 5,455-463, 2004).
A nível molecular, uma pleitora de dados publicados com váriosinibidores de HDAC como Trichostatin A (TSA) mostrou que muitos genesde câncer relevantes são supra ou infra regulados. Esses incluem p21waf1,Ciclina E, a transformação do fator 3 de crescimento (TGFG), p53 ou os ge-nes supressores de tumor de von Hippel-Lindau (VHL), que são supra regu-lados, muito embora Bcl-XL, bcl2, o fator indutor de hipoxia (HIF)1oc, o fatorde crescimento endotelial vascular (VEGF) e a ciclina A/D sejam infra regulados pela inibição de HDAC (revisado por Kramer et al. Trends Endocrin Metabol 12, 294-300, 2001). Inibidores de HDAC retêm as células em G1 e G2/M, dentro do ciclo da célula, e depletam as células da fase S, como mostrado para Depsipeptídeo como um exemplo (Sandor et al., British J Câncer 83, 817-825, 2000). Os compostos inibidores de HDAC induzem p53 e a-poptoses independentes3/8caspase, e têm larga atividade anti-tumoral. A atividade anti-angioênica foi também descrita, que pode ser relacionada à infra-regulagem de VEGF e HIFIoc. Em resumo, a inibição de HDAC afeta as células tumorais em diferentes níveis moleculares e as proteínas celulares múltiplas são alvejadas.
Curiosamente, descobriu-se que os inibidores de HDAC induzem à diferenciação celular e essa atividade farmacológica pode contribuir para sua atividade anti-câncer também. Por exemplo, foi mostrado recentemente que o ácido hidroxâmico sub-roilanileto (SAHA) induz a diferenciação das linhas de células de câncer de mama, conforme exemplificado pela ressín-tese da proteína do glóbulo da membrana gordurosa do leite (MFMG), proteína e lipídeo do glóbulo gorduroso do leite (Munster et al. Câncer Res. 61, 8492, 2001).
Há uma razão cada vez maior para o sinergismo dos inibidores de HDAC com a quimioterapia, como também fármacos para cânceres de alvo específico. Por exemplo, foi mostrado um sinergismo para SAHA com o inibidor de cinase/cdk flavopiridol (Alemenara et al. Leukemia 16, 1331-1343, 2002), para LAQ-824 com o inibidor de bcr-abl cinase Glivec, em céluIas CML (Nimmanapalli et al. Câncer Res. 63, 5126-5135, 2003), para SAHA e Trichostatin A (TSA) com etoposítdeo (VP16), cisplatina e doxorubicina (Kim et al. Câncer Res. 63, 7291-7300, 2003), e LBH589 com o inibidor de hsp90 17-alil-amino-demetóxi-geldanamicina (17-AAG; George et al. Blood online, Oct.28, 2004). Foi também mostrado que a inibição de HDAC causa a reexpressão de receptores de estrógeno ou andrógeno em células de câncer de mama e de próstata com o potencial para ressensibilizar esses tumores para terapia anti-hormonal (Yang et al. Câncer Res. 60, 6890-6894,2000; Nakayama et al. Lab Invest 80, 1789-1796, 2000).
Os inibidores de HDAC de várias classes químicas foram descritos na literatura com as quatro classes mais importantes, a saber (i) análogos de ácido hidroxâmico, (ii) análogos de benzamida, (iii) peptídeos/ peptolídeos cíclicos e (iv) análogos de ácidos gordurosos. Um resumo de grande alcance de inbidores de HDAC conhecidos foi publicado recentemente por Miller et al. (J Med Chem 46, 5097-5116, 2003). Existem somente dados limitados publicados a respeito da especificidade desses inibidores de desa-cetilase de histona. Em geral, a maioria dos hidroxamatos baseados em HDI não são específicos a respeito das enzimas de HDAC das classes I e II. Por exemplo, TSA inibe HDACs 1, 3, 4, 6 e 10 com valores de IC50 em torno de 20nM, embora HDAC8 tenha sido inibido com IC5o = 0.49 uM (Tatamjya et al, AACR Annual Meeting 2004, Abstract #2451). Mas existem exceções como o Tubacin de HDI experimental, seletivo para a enzima de HDAC 6 da classe II (Haggarty et al. Proc natl Acad Sei USA 100, 4389-4394, 2003). Além disso, os dados sobre a seletividade da classe I de HDIs de benzamida estão emergindo. O HDAC1 da classe I MS-275 inibido e 3 com IC50 = 0,51 uM e 1,7 uM, respectivamente. Em contraste as HDACs 4, 6, 8 e 10 da classe II que foram inibidas com valores de IC50 de >100 uM, >100 uM, 82,5 uM e 94,7 uM, respectivamente (Tatamiya et al, AACR Annual Meeting 2004, Abstract #2451). Até agora não está claro se a especificidade em relação às enzimas HDAC de classe I ou II, ou uma isoenzima única definida, deve ser superior quanto à eficácia e o índice terapêutico.
Estudos clínicos sobre câncer com inibidores de HDAC estão em 25 andamento, a saber com SAHA (Merck Inc.), ácido Valpróico, FK228/Dep-sipeptídeo (Gloucester Pharmaceuticals/NCI), MS275 (Berlex-Schering), NVP LBH-589 (Novartis), PXD-101 (Topotarget/Curagen), MGCD0103 (Me-tilgene Inc) e Pivaloiloximetilbutirato/Pivanex (Titan Pharmaceuticals). Esses estudos mostraram primeiro a evidência da eficácia clínica, destacada recentemente por respostas parciais e completas com FK228/Depsipeptídeo em pacientes com linfoma de célula T periférico (Plekarz et al. Blood, 98, 2865-2868, 2001) e linfoma de célula B grande difuso por SAHA (Kelly et al.J. Clin. Oncol. 23, 3923-3931, 2005).
Publicações recentes também mostraram o uso medico possível dos inibidores de HDAC em doenças diferentes de câncer. Essas doenças incluem lúpus eritematoso sistêmcio (Mishra et a. J Clin Invest 111, 539-552, 2003, Reilly et al. J. Immunol. 173, 4171-4178, 2004), artrite reumatóide (Chung et al. Mol Therapy 8, 707-717, 2003; Nishida et al. Arthritis & Rheu-matology 50, 3365-3376, 2004), doenças inflamatórias (Leoni et al. Proc Natl Acad Sei USA 99, 2995-3000, 2002) e doenças neurodegenerativas como doença de Huntington (Steffan et al. Nature 413, 739-743, 2001, Hockly et al. Proc Natl Acad Sei USA 100(4):2041-6, 2003).
A quimioterapia para o câncer foi estabelecida com base no conceito de que as células de câncer com proliferação descontrolada, e uma alta proporção de células em mitoses, devem ser preferencialmente matadas. Os fármacos quimioterápicos padrão para câncer finalmente matam as células cancerosas mediante indução de morte da célula programada ("apoptose") alvejando os processos e celulares básicos e as moléculas, a saber RNA/DNA (agentes de alquilação e carbamilação, análogos de platina e inibidores de topoisomerase), metabolismo (fármacos dessa classe são chamados anti-metabólitos) como também o aparelho de fuso mitótico (estabilizando e destabilizando inibidores de tubulina). Inibidores de desacetila-ses de histona (HDIs) constitutem uma nova classe de fármacos anti câncer com diferenciação e atividade de indução de apoptose. Alvejando as desa-betilases de histona, as HDIs afetam a acetilação da histona (proteína) e estrutura de cromatina, induzindo uma reprogramação transcripcional complexa, exemplificada pela reativação de genes supressores de tumor e repressão de oncogenes. Além de afetar a acetilação dos resíduos de lisina do terminal N- nas proteínas de histona de núcleo, existem alvos de não histona importantes para a biologia da célula de câncer como a proteína de choque térmico 90 (Hsp90) ou a proteína supressora de tumor p53. O uso médico de HDIs não deverá ficar restrito à terapia do câncer, uma vez que a eficácia em modelos para doenças inflamatórias, artrite reumatóide e neuro-degeneração foi mostrada.Pirrolilas propenamidas substituídas por benzoíla ou acetila estão descritas na literatura pública como inibidoras de HDAC, muito embora a conectividade do grupo acila esteja na posição 2 ou 3 da estrutura de pirrol. (Mai et.al., Journal Med.Chem. 2004, Vol. 47, N9 5, 1098-1109; ou Ragno et al., Journal Med.Chem. 2004, Vol. 47, N9 5, 1351-1359). Derivados de ácido hidroxâmico substituído por pirrolila adicionais estão descritos em US4960787 como inibidores de lipoxigenase, ou em US6432999 como inibidores de cicloxigenase.
Vários compostos, que são ditos como sendo inibidores de HDAC, estão reportados em WO 01/38322; Journal Med. Chem. 2003, Vol. 46, N9 24, 5097-5116; Journal Med. Chem. 2003, Vol. 46, N9 4, 512-524; Journal Med. Chem. 2003, Vol. 46, N9 5, 820-830; e em Current Opinion Drug Discovery 2002, Vol. 5, 487-499.
Permanece uma necessidade na técnica para novos, bem tolerados e mais eficazes inibidores de HDACs. Descrição da Invenção
Agora foi descoberto que derivados de sulfonilpirrol N-, que são descritos com mais detalhes abaixo, diferem profundamente dos compostos da técnica anterior e são inibidores eficazes de desacetilases de histona e têm propriedades surpreendentes e particularmente vantajosas.
A invenção portanto refere-se a um primeiro aspecto (aspecto A) dos compostos da fómula I
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que
R1 é hidrogênio, 1-4C-alquila, halogênio, ou 1-4C-alcóxi,R2 é hidrogênio ou 1-4C-alquila,
R3 é hidrogênio ou 1-4C-alquila,
R4 é hidrogênio, 1-4C-alquila, halogênio, ou 1-4C-alcóxi,
R5 é hidrogênio, 1-4C-alquila, halogênio, ou 1-4C-alcóxi,
R6 é-T1-Q1, em que
T1 é uma ligação ou 1 -4C-alquileno, ou
Q1 é substituído por R61 e/ou R62, e é Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3, Ha4ou Ah1, ou
Q1 é não substituído, e é Ha2, Ha3 ou Ha4, em que
R61 é 1-4C-alquila, fenil-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, hidroxila, tri-fluorometila, ciano, halogênio, 1-4C-alcóxi completamente ou predominantemente substituído por flúor, hidróxi-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, 1-4C-alquilassulfonilamino, tolilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, 1-4C-alquila-carbonoilamino, carbamoíla, sulfamoíla, mono- ou di-1-4C-alquilaminocarbo-noíla, mono- ou di-1-4C-alquilaaminossulfonila, -T2-N(R611)R612, -U-T3-N(R613)R614, -T4-Het3, ou -V-T5-Het4, em que T2 é uma ligação ou 1-4C-alquileno, R611 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila, 3-7C-cicloal-quilmetila, hidróxi-2-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-2-4C-alquila, 1-4C-alquilcarbo-noíla, ou 1-4C-alquilsulfonila, R612 é hidrogênio ou 1 -4C-alquila, ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um Het1 de anel heterocíclico, em que
Het1 é morfolino, tiomorfolino, S-oxo-tiomorfolino, S,S-dioxo-tio-morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino, ou 4N-(1-4C-alquila)-piperazino, U é -O- (oxigênio) ou -C(0)NH-, T3 é 2-4C-alquileno, R613 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila, 3-7C-cicloal-quilametila, hidróxi-2-4C-alquila ou 1-4C-alcóxi-2-4C-alquila, 1-4C-alquila-carbonoíla, ou 1-4C-alquilassulfonila
R614 é hidrogênio ou 1-4C-alquila,
ou R613 e R614 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het2, em que Het2 é morfolino, tiomorfolino, S-oxo-tiomorfolino, S,S-dioxo-
tiomorfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino, ou 4N-(1-4C-alquil)-pipera-zino, T4 é uma ligação ou 1-4C-alquileno,
Het3 é 1N-(1-4C-alquil)-piperidinila ou 1N-(1-4C-alquil)-pirrolidinila,
V é -O- (oxigênio) ou -C(0)NH-, T5 é uma bond ou 1-4C-alquileno, Het4 é 1N-(1-4C-alquil)-piperidinila ou 1 N-(1-4C-lquil)-pirrolidinila, R62 é 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi ou halogênio,
Aa1 é um radical de bisarila feito de dois grupos arila, que são selecionados independentemente de um grupo que consiste em fenila e naf-tila, e que são ligados juntos através de uma ligação única, Hh1 é um radical de biseteroarila feito de dois grupos heteroariIa, que são selecionados independentemente de um grupo que consiste em radicais heteroarila monocíclilcos de 5- ou 6- elementos compreendendo um ou dois heteroatomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, por meio da qual estão ligados juntos através de uma ligação única,
Ah1 é um radical arileteroarila feito de um grupo arila selecionado de um grupo que consiste em fenila e naftila, e um grupo heteroarila selecionado de um grupo que consiste em radicais heterorila monocíclicos de 5- ou 6- elementos compreendendo um ou dois heteroatomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, pelo que os ditos grupos arila e heteroarila estão ligados juntos através de uma ligação única, e por meio da qual Ah1 está ligado através da dita porção de heteroarila ao grupo molecular original,Ha1 é um radical de heteroarilarila feito de um grupo heteroarila selecionado a partir de um grupo que consiste em radicais heteroarila mo-nocíclicos de 5- ou 6- elementos compreendendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um grupo arila selecionado a partir de um grupo que consiste em fenila e naftila, pelo que os ditos grupos arila e heteroarila são ligados juntos através de uma ligação única, e pela qual Ha1 está ligado através da dita porção de arila ao grupo molecular original,
Ha2 é um radical de heteroarilarila feito de um grupo heteroarila selecionado de um grupo que consiste em radicais heteroarila bicícilicos de 9- ou 10- elementos compreendendo um, dois ou três heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um grupo arila selecionado de um grupo que consiste em fenila e naftila, pelo que os ditos grupos heteroarila e arila estão ligados juntos através de uma ligação única, e pelo que Ha2 está ligado através da dita porção de arila ao grupo molecular original,
Ha3 é um radical de heteroarilarila feito de um grupo heteroarila selecionado de um grupo que consiste em radicais heteroarila monocíclicos de 5- elementos compreendendo três ou quatro heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um grupo arila selecionado de um grupo que consiste em fenila e naftila, pelo que os ditos grupos heteroarila e arila estão ligados juntos através de uma ligação única, e pela qual Ha3 está ligado através da dita porção de arila ao grupo molecular original,
Ha4 é um radical heteroarilarila feito de um grupo heteroarila selecionado de um grupo que consiste em radicais heteroarila bicíclicos fundidos de 9- ou 10- elementos parcialmente saturados compreendendo um a-nel de benzeno livre de heteroátomo- e um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um grupo arila selecionado de um grupo que consiste em fenila e naftila, pelo que os ditos grupos heteroarila e arila estão ligados juntos através de uma ligação única, e pela qual Ha4 está ligado através da dita porçãode arila ao grupo molecular original,
R7 é hidroxila, ou Cyc1, em que
Cyc1 é um sistema de anéis da fórmula Ia
<formula>formula see original document page 12</formula>
A é C (carbonoo), B é C (carbono),
R71 é hidrogênio, halogênio, 1-4C-alquila, ou 1-4C-alcóxi, R72 é hidrogênio, halogênio, 1-4C-alquila, ou 1-4C-alcóxi, M com inclusão de A e B é um anel Ar2 ou um anel Har2, em
que
Ar2 é um anel de benzeno,
Har2 é um anel heteroaromático não saturado monocíclico de 5-ou 6- elementos compreendendo um a três heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre,
e os sais desses compostos.
A invenção refere-se a um segundo aspecto (aspecto B), em que é uma modalidade do aspecto A, para compostos da fórmula I, em que
R1 é hidrogênio, 1-4C-alquila, halogênio, ou 1-4C-alcóxi,
R2 é hidrogênio ou 1-4C-alquila,
R3 é hidrogênio ou 1-4C-alquila,
R4 é hidrogênio, 1-4C-alquila, halogênio, ou 1-4C-alcóxi,
R5 é hidrogênio, 1-4C-alquila, halogênio, ou 1-4C-alcóxi,
R6 é-T1-Q1, em que
T1 é uma ligação ou 1-4C-alquileno,Q1 é substituído por R61 e/ou R62, e é Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3ouAh1, ou
Q1 é não substituído, e é Ha2 ou Ha3, em que
R61 é 1-4C-alquila, fenil-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, hidroxila, tri-fluorometila, ciano, halogênio, 1-4C-alcóxi completamente ou predominantemente substituído por flúor, hidróxi-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, 1-4C-alquilassulfonilamino, tolilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, 1-4C-alquila-carbonoílamino, carbamoíla, sulfamoíla, mono- ou di-1-4C- alquilaminocar-banoíla, mono- ou di-1-4C- alquilaminossulfonila, -T2-N(R611)R612, ou -U-T3-N(R613)R614, em que
T2 é uma ligação ou 1-4C-alquileno,
R611 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila, 3-7C-ciclo-alquilametila, hidróxi-2-4C-alquila ou 1-4C-alcóxi-2-4C-alquila, R612 é hidrogênio ou 1-4C-alquila,
ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um Het1 de anel heterocíclico, em que
Het1 é morfolino, tiomorfolino, S-oxo-tiomorfolino, S,S-dioxo-tio-morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino, ou 4N-(1-4C-alquil)-piperazino,
U é -O- (oxigênio) ou -C(0)NH-,
T3 é 2-4C-alquileno,
R613 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila, 3-7C-ciclo-alquilametila, hidróxi-2-4C-alquila ou 1-4C-alcóxi-2-4C-alquila, R614 é hidrogênio ou 1-4C-alquila,
ou R613 e R614 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het2, em que
Het2 é morfolino, tiomorfolino, S-oxo-tiomorfolino, S,S-dioxo-tio-morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino, ou 4N-(1-4C-alquil)-piperazino,
R62 é 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi ou halogênio,
Aa1 é um radical bisarila feito de dois grupos arila, que são selecionados independentemente de um grupo que consiste em fenila e naftila,e aos quais eles são ligados juntos através de uma ligação única,
Hh1 é um radical de biseteroarila feito de dois grupos heteroari-la, que são selecionados independentemente de um grupo que consiste em radicais heteroarila monocíclicos de 5- ou 6- elementos compreendendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e aos quais eles são ligados através de uma ligação única,
Ah1 é um radical arileteroarila feito de um grupo arila selecionado de um grupo que consiste em fenila e naftila, e um grupo heteroarila selecionado de um grupo que consiste em radicais heteroarila monocíclicos de
5- ou 6- elementos, compreendendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, pelo que os ditos grupos arila e heteroarila são ligados juntos através de uma ligação única, e pelo que Ah1 é ligado através da dita porção de heteroarila ao grupo molecular original,
Ha1 é um radical heterorilarila feito de um grupo arila selecionado de um grupo que consiste em radiciais heteroarila monocíclicos de 5- ou
6- elementos, compreendendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um grupo arila selecionado de um grupo que consiste em fenila e naftila, pelo que os ditos grupos heteroarila e arila são ligados juntos através de uma ligação única, e pelo que Ha1 é ligado através da dita porção de arila ao grupo molecular original,
Ha2 é um radical heteroarilarila feito de um grupo heteroarila selecionado de um grupo consistindo em radicais heteroarila biciclícos fundidos de 9- ou 10- elementos compreendendo um, dois ou três heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que consiste em of nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um grupo arila selecionado de um grupo que consiste em fenila e naftila, pelo qual os ditos grupos heteroarila e arila são ligados através de uma ligação única, e pelo qual Ha2 está ligado através da dita porção de atila ao grupo molecular original,
Ha3 é um radical heteroarilarila feito de um grupo heteroarila se-lecionado de um grupo que consiste em radicais heteroarila monociclícos fundidos de 5- elementos, compreendendo três ou quatro heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um grupo arila selecionado de um grupo que consiste em fenila e naftila, pelo que os ditos grupos heteroarila e arila são ligados através de uma ligação única, e pela qual Ha3 é ligado através da dita porção de arila ao grupo molecular original,
R7 é hidroxila, ou Cyd, no qual
Cyc1 é um sistema de anel da fórmula Ia
em que
A é C (carbono), B é C (carbono),
R71 é hidrogênio, halogênio, 1-4C-alquila, ou 1-4C-alcóxi, R72 é hidrogênio, halogênio, 1-4C-alquila, ou 1-4C-alcóxi, M com a inclusão de A e B é um Ar2 de anel Ar2 ou um Har2 de anel, em que
Ar2 é um anel de benzeno,
Har2 é um anel heteroaromático monocíclico não saturado de 5-ou 6- elementos compreendendo um a três heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre,
e os sais desses compostos.
A invenção refere-se a um terceiro aspecto (aspecto C), que é também uma modalidade do aspecto A para compostos da fórmula I, em que
R1 é hidrogênio, 1-4C-alquila, halogênio, ou 1-4C-alcóxi, R2 é hidrogênio ou 1-4C-alquila,R3 é hidrogênio ou 1-4C-alquila,
R4 é hidrogênio, 1-4C-alquila, halogênio, ou 1-4C-alcóxi,
R5 é hidrogênio, 1-4C-alquila, halogênio, ou 1-4C-alcóxi,
R6 é -T1-Q1, em que
T1 é uma ligação ou 1-4C-alquileno,
ou
Q1 é substituído por R61 e/ou R62, e é Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3ouAh1, ou
Q1 é não substituído e é Ha2 ou Ha3, em que
R61 é 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, hidroxila, trifluorometila, ciano, halogênio, completamente ou predominantemente 1-4C-alcóxi substituído por flúor, ou -T2-N(R611)R612, em que
T2 é uma ligação ou 1-4C-alquileno,
R611 é hidrogênio ou 1-4C-alquila,
R612 é hidrogênio ou 1 -4C-alquila,
ou R611 e R612 junto e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que
Het1 é morfolino, tiomorfolino, S-oxo-tiomorfolino, S,S-dioxo-tio-morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino, ou 4N-(1-4C-alquil)-piperazino,
R62 é 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi ou halogênio,
Aa1 é um radical biarila feito de dois grupos arila, em que estão independentemente selecionados de um grupo que consiste em fenila e naf-tila, e ao qual são ligados juntos através de uma ligação única,
Hh1 é um radical bieteroarila feito de dois grupos heteroarila, que são selecionados independentemente de um grupo que consiste em radicais heteroarila monocíclicos de 5- ou 6- elementos, compreendendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e que são ligados juntos através de uma ligação única,
Ah1 é um radical arila-heteroarila feito de um grupo arila selecio-nado de um um grupo que consiste em fenila e naftila, e um grupo heteroarila selecionado de um grupo que consiste em radicais heteroarila monocícli-cos de 5- ou 6- elementos, compreendendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, pelo qual os ditos grupos arila e heteroarila são ligados através de uma ligação única, e pelo que Ah1 é ligado através da dita porção de heteroarila ao grupo molecular original,
Ha1 é um radical heteroarila feito de um grupo heteroarila selecionado de um um grupo que consiste em radicais heteroarila monocíclicos de 5- ou 6- elementos compreendendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, pelo qual os ditos grupos arila e heteroarila são ligados juntos através de uma ligação única, e por meio da qual Ha1 é ligado através da dita porção de arila ao grupo molecular original,
Ha2 é um radical heteroarila feito de um grupo heteroarila selecionado de um grupo que consiste em radicais heteroarila bicíclicos fundidos de 9- ou 10- elementos compreendendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um grupo arila selecionado de um grupo que consiste em fenila e naftila, pelo qual os ditos grupos heteroarila e arila são ligados através de uma ligação única, e pelo qual Ha2 está ligado através da dita porção de arila ao grupo molecular original,
Ha3 é um radical heteroarila feito de um grupo heteroarila selecionado de um grupo que consiste em radicais heteroarila monocíclicos que consiste em 5 elementos compreendendo três ou quatro heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um grupo arila selecionado de um grupo que consiste em fenila e naftila, pelo que os ditos grupos heteroarila e arila são ligados através de uma ligação única, e pelo que Ha3 é ligado através da dita porção de arila ao grupo molecular original,
R7 é hidroxila, ou Cyd, em que
Cyc1 é um sistema de anel da fórmula Ia<formula>formula see original document page 18</formula>
A é C (carbono), B é C (carbono),
71 é hidrogênio, halogênio, 1-4C-alquila, ou 1-4C-alcóxi,
R72 é hidrogênio, halogênio, 1-4C-alquila, ou 1-4C-alcóxi,
M com a inclusão de A e B ou é um Ar2 de anel ou um anel
Har2, em que
Ar2 é um anel de benzeno,
Har2 é um anel heteroaromático monocíclico não saturado de 5-ou 6- elementos compreendendo um a três heteroatomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre,
e os sais desses compostos.
1-4C-Alquila representa um radical alquila de cadeia ramificada
ou, particulamente, reta tendo 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos que podem ser mencionados são os radicais de butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, propila, isopropila e preferivelmente etila e metila.
2-4C-Alquila representa um radical alquila ramificado ou de ca-
deia reta tendo 2 a 4 átomos de carbono. Exemplos que podem ser mencionados são butila, isobutila, sec-butila, tert-butila, propila, isopropila e preferivelmente os radicais etila.
3-7C-Cicloalquila representa ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila,
cicloexila e cicloeptila, dos quais ciclopropila, ciclobutila e ciclopentila são preferidos.
3-7C-Cicloalquilametila representa um radical metila, o qual é
substituído por um dos radicais de 3-7C-cicloalquila mencionados acima. Exemplos preferidos que podem ser mencionados são os radicais de ciclo-propilmetila, de ciclobutilmetila e de ciclopentilmetila.1- 4C-Alquileno é um radical de alquileno de cadeia ramificada ou, particularmente, reta tendo 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos que podem ser mencionados são: metileno (-CH2-), etileno (dimetileno) (-CH2-CH2-), trimetileno (-CH2-CH2-CH2-) e o radical de tetrametileno (-CH2-CH2-CH2-CH2-).
2- 4C-Alquileno é um radical alquileno de cadeia ramificada ou, particularmente, reta tendo 2 a 4 átomos de carbono. Exemplos que podem ser mencionados são: etileno (dimetileno) (-CH2-CH2-), trimetileno (-CH2-CH2-CH2-) e o radical de tetrametileno (-CH2-CH2-CH2-CH2-).
1 -4C-Alcóxi representa radicais que, em adição ao átomo de o-xigênio, contêm um radical alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 4 átomos de carbono atoms. Exemplos que podem ser mencionados são: bu-tóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, propóxi, isopropoxi e preferivelmente os radicais de etoxi e metóxi.
1-4C-alcóxi substituído completamente ou predominantemente por flúor é, por exemplo, o 2,2,3,3,3-pentafluoropropóxi, o perfluoroetóxi, o 1,2,2-trifluoroetoxi e, em particular, 1,1,2,2-tetrafluoroetóxi, 2,2,2-trifluoroetó-xi, trifluorometoxi e o radical difluorometóxi, dos quais o radical difluorometo-xi é o preferido. "Predominantemente" nessa conexão signnifica que mais da metade dos átomos de hidrogênio dos grupos 1-4C-alcóxi são substituídos por átomos de flúor.
1-4C-Alcóxi-1-4C-alquila representa um dos radicais 1-4C-alquila mencionados acima, o qual é substituído por um dos radicais de 1-4C-alcóxi mencionados acima. Exemplos que podem ser mencionados são os radicais metoximetila, 2-metoxietila, 3-metoxipropila e 2-etoxietila.
1-4C-Alcóxi-2-4C-alquila representa um dos radicais de 2-4C-alquila mencionados acima, o qual é substituído por um dos radicais 1-4C-alcóxi mencionados acima. Exemplos que podem ser mencionados são 2-metoxietila, 3-metoxipropila e o radical 2-etoxietila.
Hidróxi-1-4C-alquila representa um dos radicais 1-4C-alquila mencionados acima, o qual é substituído por hidroxila. Exemplos que podem ser mencionados são o radical de hidroximetila, o radical de 2-hidroxietila ouo radical de 3-hidroxipropila.
Hidróxi-2-4C-alquila representa um dos radicais 2-4C-alquila mencionados acima o qual é substituído por hidroxila. Exemplos que podem ser mencionados são o radical de 2-hidroxietila ou o radical de 3-hidroxipropila.
Fenil-1-4C-alquila representa um dos radicais 1-4C-alquila mencionados acima, o qual é substituído por um radical fenila. Exemplos que podem ser mencionados são radicais benzila e fenetila.
Radicais de Mono- ou Di-1-4C-alquilamino contêm, em adição ao átomo de nitrogênio, um ou dois dos radicais 1 -4C-alquila mencionados a-cima. Preferidos são os radicais de di-1-4C-alquilamino, especialmente di-metilamino, o dietilamino e o radical de diisopropilamino radical.
Radicais de Mono- ou Di-1-4C-alquilaminocarbonoíla contêm em adição ao grupo carbonoíla um dos radicais mono- ou di-1-4C-alquilamino mencionados acima. Exemplos que podem ser mencionados são o radical N-metil- N,N-dimetil-, N-etil-, N-propil-, N,N-dietil- e N-isopropilaminocar-bonoíla, dos quais o radical N,N-dimetilaminocarbonoíla é preferido.
Mono-ou Di-1-4C-alquilaminossulfonila representa um grupo sul-fonila ao qual um dos radicais mono- ou di-1-4C-alquilamino mencionados acima está ligado. Exemplos que podem ser mencionados são o radical de metilaminossulfonila, dimetilaminossulfonila e etilaminossulfonila, dos quais o radical N,N-dimetilaminossulfonila (dimetilsulfamoíla) [(CH3)2NS(0)2-] é preferido.
Um radical 1-4C-Alquilacarbonoilamino é, por exemplo, o propio-nilamino (C2H5C(0)NH-) e o radical acetilamino (acetamido) (CH3C(0)NH-).
Um radical 1-4C-Alquilassulfonilamino é, por exemplo, o etanos-sulfonilamino (etilsulfonilamino) (C2H5S(0)2NH-) e o radical de metanossul-fonilamino (metilsulfonilamino) (CH3S(0)2NH-).
1 -4C-Alquilsulfonila é um grupo sulfonila ao qual um dos radicais 1-4C-alquila, mencionados acima, é ligado. Um exemplo é o radical meta-nossulfonila (metilssulfonila) (CH3S02-).
1 -4C-Alquilcarbonoíla é um grupo carbonoíla ao qual um dos ra-dicais 1-4C-alquila, mencionados acima, é ligado. Um exemplo é o radical acetila (CH3CO-).
Tolila sozinho ou como parte um outro grupo inclui o-tolila, m-tolila e p-tolila.
Halogênio, dentro do significado da invenção, é bromo ou, em particular, cloro ou flúor.
Aa1 é um radical bisarila feito de dois grupos arila, que são selecionados independentemente de um grupo que consiste em fenila e naftila, os quais são ligados juntos através de uma ligação única. Aa1 pode incluir, sem estar restrito para esse fim, o radical de bifenila, por exemplo, o radical 1,1 '-bifenil-4-ila ou 1,1 '-bifenil-3-ila.
Como exemplos não limitantes de derivados de Aa1 substituídos por R61 podem ser mencionados os seguintes radicais:
em que o R61 substituído pode estar ligado na posição orto, ou, em particular, meta ou para, em relação à posição de ligação na qual o anel de benze-no está ligado ao radical fenila, tal como, por exemplo, 2'-(R61)-1,1'-bifenil-3-ila, 2'-(R61)-1,1'-bifenil-4-ila, ou, in particular, 3'-(R61)-1,1'-bifenil-3-ila ou 3'-(R61)-1,1'-bifenil-4-ila, ou, ainda em particular, 4'-(R61)-1,1'-bifenil-3-ila ou 4'-(R61)-1,1'-bifenil-4-ila.
Como exemplares, radicais Aa1 substituídos por R61 que podem ser mais detalhadamente mencionados são, por exemplo: 3'-(R61 )-1,1'-bifenil-3-ila, 3'-(R61)-1,1'-bifenil-4-ila, 4'-(R61 )-1,1 '-bifenil-3-ila ou 4'-(R61)-1,1'-bifenil-4-ila, em que
R61 é-T2-N(R611 )R612, em que
T2 é metileno, dimetileno ou trimetileno, e
R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um radical morfolino ou 4N-metil-piperazino, ou piperidino ou pirrolidino;tal como, por exemplo, qualquer um selecionado de
3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-ila, 3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-ila, 4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-ila, 4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-ila, 3'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-3-ila, 4'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-3-ila, 3'-(morfo-lin-4-il-metil)-bifenil-4-ila, 4'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-4-ila, 4'-(3-morfolin-4-il-propil)-bifenil-3-ila e 4'-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-bifenil-3-ila.
Ainda como radicais Aa1 substituídos por R61 exemplares podem ser mais detalhadamente mencionados, por exemplo: 2'-(R61)-1,1'-bifenil-3-ila, 2'-(R61 )-1,1 '-bifenil-4-ila, 3'-(R61 )-1,1 '-bifenil-3-ila, 3'-(R61 )-1,1 '-bifenil-4-ila, 4'-(R61)-1,1'-bifenil-3-ila ou 4'-(R61 )-1,1 '-bifenil-4-ila, em que
R61 é -T2-N(R611 )R612, em que
T2 é metileno, dimetileno ou trimetileno, e
R611 e R612 são ambos metila;
tal como, por exemplo, qualquer um selecionado de
2'-dimetilaminometil-bifenil-4-ila, 4'-dimetilaminometil-bifenil-4-ila, 2'-dimetilaminometil-bifenil-3-ila, 4'-dimetilaminometil-bifenil-3-ila, 3'-dimetil-aminometil-bifenil-4-ila e 3'-dimetilaminometil-bifenil-3-ila.
Ainda como radicais Aa1 substituídos por R61 exemplares podem ser mais detalhadamente mencionados, por exemplo, 2'-(R61)-1,1'-bifenil-3-ila, 2,-(R61)-1,1'-bifenil-4-ila, 3'-(R61 )-1,1 '-bifenil-3-ila, 3'-(R61)-1,1'-bifenil-4-ila, 4'-(R61)-1,1'-bifenil-3-ila ou 4,-(R61)-1,1'-bifenil-4-ila, em que
R61 é-T2-N(R611 )R612, em que
T2 é metileno, dimetileno ou trimetileno, e
R611 é hidrogênio, ciclopropila, ciclopentila, 2-metoxietila, acetila ou metilsulfonila,
R612 é hidrogênio;
por exemplo, ou
R611 é ciclopropila ou 2-metoxietila, e R612 é hidrogênio,
tal como, por exemplo, qualquer um selecionado de 4'-(2-metóxi-etilamino)metil-bifenil-3-ila e 4'-ciclopropilaminome-til-bifenil-3-ila, ou
R611 é hidrogênio, ciclopentila, acetila ou metilsulfonila, e R612 é hidrogênio,
tal como, por exemplo, qualquer um selecionado de
4'-aminometil-bifenil-3-ila, 4'-aminometil-bifenil-4-ila, 4'-(acetilami-no)-metil-bifenil-4-ila, 4'-(metilsulfonilamino)-metil-bifenil-4-ila, 3'-(acetilami-no)-metil-bifenil-3-ila, 3'-(metilsulfonilamino)-metil-bifenil-3-ila e 4'-ciclopentil-aminometil-bifenil-4-ila.
Ainda como radicais Aa1 substituídos por R61 exemplares podem ser mais detalhadamente mencionados, por exemplo, 3'-(R61)-1,1 '-bifenil-3-ila, 3'-(R61)-1,1'-bifenil-4-ila, 4'-(R61)-1,1'-bifenil-3-ila ou 4'-(R61)-1,1'-bifenil-4-ila, em que
R61 é-0-T3-N(R613)R614, em que
T3 é dimetileno ou trimetileno, e
R613 e R614 juntos com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um radical de morfolino, pirrolidino ou 4N-metil-piperazino, ou um piperidino;
tal como, por exemplo, qualquer um selecionado de
4'-(2-morfolin-4-il-etóxi)-bifenil-3-ila, 4'-(3-morfolin-4-il-propóxi)-bifenil-3-ila, 4'-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etóxi]-bifenil-3-ila, 4'-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi]-bifenil-3-il,a 3'-(3-pirroíidin-1 -il-propóxi]-bifenil-4-ila, 4'-(3-pirrolidin-1 -il-propóxi]-bifenil-4-ila, 3'-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi]-bifenil-4-ila, 4'-(3-morfolin-4-il-propóxi)-bifenil-4-ila, 3'-(3-morfolin-4-il-propóxi)-bifenil-4-ila, 3'-(2-morfolin-4-il-etóxi)-bifenil-4-ila, 4'-(2-morfolin-4-il-etóxi)-bifenil-4-ila, 4'-[2-(4-metil-pipera-zin-1 -il)-etóxi]-bifenil-4-ila, 4'-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propóxi]-bifenil-4-ila e 3'-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propóxi]-bifenil-4-ila.
Ainda como radicais Aa1 substituídos por R61 exemplares podem ser mais detalhadamente mencionados, por exemplo, 3'-(R61)-1,1'-bifenil-3-ila, 3'-(R61)-1,1'-bifenil-4-ila, 4'-(R61)-1,1 '-bifenil-3-ila ou 4'-(R61)-1,1 '-bifenil-4-ila, em que
R61 é -0-T5-Het4, em queT5 é uma ligação, metileno, dimetileno ou trimetileno, e Het4 é 1 -metil-piperidin-4-ila;
tal como, por exemplo, 4'-(2-(1-metil-piperidin-4-il)-etóxi)-bifenil-
4-ila.
Ainda como radicais Aa1 substituídos por R61 podem ser mais detalhadamente mencionados, por exemplo, 2'-(R61)-1,1'-bifenil-3-ila, 2'-(R61)-1,1'-bifenil-4-ila, 3'-(R61)-1,1'-bifenil-3-ila, 3'-(R61 )-1,1 '-bifenil-4-ila, 4'-(R61)-1,1'-bifenil-3-ila ou 4'-(R61)-1,1'-bifenil-4-ila, em que
R61 é metilsulfonilamino, N,N-dimetilaminossulfonila, acetamido, hidroximetila, amino, dimetilamino, morfolino, hidroxila, trifluorometila ou me-tóxi;
por exemplo, ou
R61 é metilsulfonilamino, N,N-dimetilaminossulfonila, acetamido ou hidroximetila,
tal como, por exemplo, qualquer um selecionado de
2'-metilsulfonilamino-bifenil-4-il,a 3'-metilsulfonilamino-bifenil-4-ila, 4'-metilsulfonilamino-bifenil- 4-ila, 4'-metilsulfonilamino-bifenil-3-ila, 4'-dimetilsulfamoil-bifenil-4-ila, 3'-acetamido-bifenil-4-ila, 4'-acetamido-bifenil-4-ila e 3'-hidroximetil-bifenil-4-ila,
ou
R61 é amino, dimetilamino, morfolino, hidroxila, trifluorometila ou
metóxi,
tal como, por exemplo, qualquer um selecionado de 3'-amino-bifenil-4-ila, 4'-morfolin-4-il-bifenil-4-ila, 4'-hidróxi-bifenil-
4-ila, 3'-trifluorometil-bifenil-4-ila, 3'-dimetilamino-bifenil-4-ila e 4'-metóxi-
bifenil-4-ila.
Ainda como radicais Aa1 substituídos por R61 podem ser mais detalhamente mencionados, por exemplo, 2'-(R61 )-1,1 '-bifenil-3-ila, 2'-(R61)-1,1'-bifenil-4-ila, 3'-(R61 )-1,1 '-bifenil-3-ila, S^RôlH^-bifeniM-ila, 4'-(R61)-1,1 '-bífenil-3-ila ou 4'-(R61)-1,1'-bifenil-4-ila, em que
R61 é -C(0)-N(H)-T3-N(R613)R614, em queT3 é dimetileno ou trimetileno, e
R613 e R614 são ambos metila;
tal como, por exemplo, qualquer um selecionado de
3'-[(2-dimetilamino-etilamino)-carbonoil]-bifenil-4-ila, 4'-[(2-dime-tilamino-etilamino)-carbonoil]-bifenil-4-ila e 4'-[(2-dimetilamino-etilamino)-carbonoil]-bifenil-3-ila.
Um exemplo de radicais Aa1 substituídos por R61 podem ser 3'-(R61)-1,1'-bifenil-3-ila, em que R61 é qualquer um selecionado do grupo GAai que consiste em 3-morfolin-4-il-propila, 2-morfolin-4-il-etila, morfolin-4-il-metila, 3-(4-metil-piperazin-1-il)-propila, 2-(4-metil-piperazin-1-il)-etila, (4-metil-piperazin-1-il)-metila, 3-pirrolidin-1-il-propila, 2-pirrolidin-1-il-etila, pirro-lidin-1 -il-metila, 3-piperidin-1 -il-propila, 2-piperidin-1-il-etila, piperidin-1-il-metila, 3-morfolin-4-il-propóxi, 2-morfolin-4-il-etóxi, 3-pirrolidin-1 -il-propóxi, 2-pirrolidin-1 -il-etóxi, 3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propóxi, 2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etóxi, 3-(1-metil-piperidin-4-il)-propóxi, 2-(1-metil-piperidin-4-il)-etóxi, 3-pipe-ridin-1-il-propóxi, 2-piperidin-1-il-etóxi, dimetilaminometila, 2-dimetilamino-etila, 3-dimetilamino-propila, metilsulfonilamino, dimetilsulfamoíla, acetami-do, amino, dimetilamino, morfolino, piperidino, pirrolidino, 4-metil-piperazino, hidróxi, trifluorometila, metóxi, (2-dimetilamino-etilamino)-carbonoíla, (2-metóxi-etilamino)metila, aminometila, acetilamino-metila, metilsulfonilamino-metila, ciclopentilaminometila, ciclopropilaminometila e hidroximetila.
Um outro exemplo de radicais Aa1 substituído por R61 pode ser 3'-(R61)-1,1'-bifenil-4-ila, em que R61 é qualquer um selecionado do grupo GAai dado acima.
Um outro exemplo de radicais Aa1 substituído por R61 pode ser 4'-(R61 )-1,1 '-bifenil-3-ila, em que R61 é qualquer um selecionado do grupo Ga3i dado acima.
Um outro exemplo de radicais Aa1 substituídos por R61 pode ser 4'-(R61)-1,1'-bifenil-4-ila, em que R61 é qualquer um selecionado do grupo GAai dado acima.
Especificamente, como uma ilustração do radical Aa1 substituído por R61 que pode ser explicitamente mencionado, por exemplo, qualquerum selecionado de
3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-ila, 3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-ila, 4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-ila, 4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-ila,
3'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-3-ila, 4'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-3-
ila,
3'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-4-ila, 4'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-4-
ila,
4'-(3-morfolin-4-il-propil)-bifenil-3-ila, 4'-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-bifenil-3-ila, 4'-(2-morfolin-4-il-etóxi)-bifenil-3-ila, 4'-(3-morfolin-4-il-propóxi)-bifenil-3-ila, 4'-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etóxi]-bifenil-3-ila, 4'-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi]-bifenil-3-ila,
3'-(3-pirrolidin-1 -il-propóxij-bifenil-4-ila, 4'-(3-pirrolidin-1 -il-propóxi]-bifenil-4-ila, 3'-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi]-bifenil-4-ila, 4'-(3-morfolin-4-il-propóxi)-bifenil-4-ila, 3'-(3-morfolin-4-il-propóxi)-bifenil-4-ila, 3'-(2-morfolin-4-il-etóxi)-bifenil-4-ila, 4'-(2-morfolin-4-il-etóxi)-bifenil-4-ila, 4'-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etóxi]-bifenil-4-ila, 4'-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propóxi]-bifenil-4-ila, 3'-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propóxi]-bifenil-4-il,a
4'-(2-(1-metil-piperidin-4-il)-etóxi)-bifenil-4-ila 2'-dimetilaminometil-bifenil-4-il, 4'-dimetilaminometil-bifenil-4-ila, 2'-dimetilaminometil-bifenil-3-il, 4'-dimetilaminometil-bifenil-3-ila, 3'-dimetilaminometil-bifenil-4-il, 3'-dimetilaminometil-bifenil-3-ila,
3, -[(2-dimetilamino-etilamino)-carbonoil]-bifenil-4-ila, 4'-[(2-dimetilamino-etilamino)-carbonoil]-bifenil-4-ila,
4, -[(2-dimetilamino-etilamino)-carbonoiÍ]-bifenil-3-ila, 2'-metilsulfonilamino-bifenil-4-ila, 3'-metilsulfonilamino-bifenil-4-
ila, 4'-metilsulfonilamino-bifenil- 4-ila, 4'-metilsulfonilamino-bifenil-3-ila,
4'-dimetilsulfamoil-bifenil-4-ila,
3'-acetamido-bifenil-4-ila, 4'-acetamido-bifenil-4-ila,
3'-amino-bifenil-4-il, 4'-morfolin-4-il-bifenil-4-il, 4'-hidróxi-bifenil-4-il, 3'-trifluorometil-bifenil-4-ila e 4'-metóxi-bifenil-4-ila,
4'-(2-metóxi-etilamino)metil-bifenil-3-ila,4'-aminometil-bifenil-3-ila, 4'-aminometil-bifenil-4-ila, 4'-(acetilamino)-metil-bifenil-4-ila, 4'-(metilsulfonilamino)-metil-bifenil-4-ila, 3'-(acetilamino)-metil-bifenil-3-ila, 3'-(metilsulfonilamino)-metil-bifenil-3-ila,
4'-ciclopentilaminometil-bifenil-4-ila, 4'-ciclopropilaminometil-bifenil-3-ila, e
3'-hidroximetil-bifenil-4-ila.
Mais especificamente, como uma ilustração do radical Aa1 substituído por R61 pode ser mais explicitamente mencionado, por exemplo, qualquer um selecionado de:
4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-ila,
4'-(3-moríolin-4-il-propóxi)-bifenil-3-ila,
4'-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etóxi]-bifenil-3-ila, e
4'-dimetilaminometil-bifenil-4-ila.
Hh1 é um radical biseteroarila feito de dois grupos heteroarila, os quais são selecionados independentemente de um grupo que consiste em radicais heteroarila monocíclicos de 5- ou 6- elementos, compreendendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, em que estão ligados juntos através de uma ligação única.
Hh1 pode inccluir, sem estar restrito para esse fim, a bitiofenila, por exemplo, tiofen-3-il-tiofenila ou tiofen-2-il-tiofenila, bipiridila, pirazolil-piridinila, por exemplo, pirazol-1-il-piridinila ou pirazol-4-il-piridinila como 6-(pirazol-4-il)-piridin-3-ila, imidazolil-piridinila, por exemplo, imidazol-1 -il-piridi-nila, pirazolil-tiofenila por exemplo pirazol-4-il-tiofenila como 5-(pirazol-4-il)-tiofen-2-ila, ou radcical de piridinil-tiofenila por exemplo piridin-2-il-tiofenila, piridin-3-il-tiofenila ou piridin-4-il-tiofenila como 5-(piridin-2-il)-tiofen-2-ila ou 5-(piridin-4-il)-tiofen-2-ila, ou a tiazolil-tiofenila por exemplo tiazol-4-il-tiofenila como 5-(tiazol-4-il)-tiofen-2-il, ou um radical de tiazolil-piridinila como 6-(tiazol-4-il)-piridin-3-ila.
Em um detalhe especial, radicais Hh1 exemplares podem incluir piridinil-tiofenila, por exemplo 5-(piridin-4-il)-tiofen-2-ila.
Em um outro detalhe especial, radicais Hh1 exemplares podemincluir pirazolil-tiofenila, por exemplo 5-(pirazol-4-il)-tiofen-2-ila.
Em um outro detalhe especial, radicais Hh1 exemplares podem incluir bipiridila, por exemplo 2,4'-bipiridil-5-ila.
Em um outro detalhe especial, radicais Hh1 exemplares podem incluir tiazolil-tiofenila, por exemplo 5-(tiazol-4-il)-tiofen-2-ila.
Em um outro detalhe especial, radicais Hh1 exemplares podem incluir pirazolil-piridinila, por exemplo 6-(pirazol-4-il)-piridin-3-ila.
Em um outro detalhe especial, radicais Hh1 exemplares podem incluir tiazolil-piridinila, por exemplo 6-(tiazol-4-il)-piridin-3-ila.
Como um exemplo não limitativo de derivados de Hh1 substituído por R61, podem ser mencionados [1N-(1-4C-alquií)-pirazolil]-tiofenila, tais como por exemplo [1N-(1-4C-alquil)-pirazol-4-il]-tiofenila, como 5-[1N-(1-2C-alquil)-pirazol-4-il]-tiofen-2-ila, por exemplo 5-(1N-metil-pirazol-4-il)-tiofen-2-ila.
Ainda como exemplo não limitante de derivados de Hh1 substituído por R61 podem ser mencionados [1N-(1-4C-alquil)-pirazolil]-piridinila, tais como por exemplo [1N-(1-4C-alquil)-pirazol-4-il]-piridinila ou 6-[1N-(1-4C-alquil)-pirazolil]-piridin-3-ila, como 6-[1 N-(1-2C-alquil)-pirazol-4-il]-piridin-3-ila, por exemplo 6-(1N-metil-pirazol-4-il)-piridin-3-ila.
Ainda como exemplo não limitativo de derivados de Hhl substituído por R61 podem ser mencionados [(R61)-piridinil]-tiofenila, tais como por exemplo os radicais a seguir:
em que o substituinte R61 pode ser ligado na posição orto, ou, em particular, meta ou para em relação à posição de ligação em que o anel de piridini-la está ligado ao radical de tiofenila, tal como por exemplo [2-(R61)-piridin-4-il]-tiofenila ou [6-(R61)-piridin-3-il]-tiofenila, como 5-[2-(R61)-piridin-4-il]-tiofen-2-ila ou 5-[6-(R61)-piridin-3-il]-tiofen-2-ila.
Ainda como exemplo não limitativo de derivados de Hh1 porsubstituído por R61 podem ser mencionados [(R61)-tiazolil]-tioíenila, tal como por exemplo os seguintes radicais:
Tais como por exemplo [2-(R61)-tiazol-4-il]-tiofenila, como 5-[2-(R61 )-tiazol-4-il]-tiofen-2-ila.
Ainda como exemplo não limitativo de derivados de Hh1 substituído por R61 pode ser mencionado [(R61)-piridinil]-piridinila, tal como por exemplo os seguintes radicais:
em que o substituinte R61 pode ser ligado na posição orto, ou, em particular, meta ou para com relação à posição de ligação em que o anel terminal de piridina está ligado ao outro radical de piridinila, tal como por exemplo [2-(R61)-piridin-4-il]-piridinila ou [6-(R61)-piridin-3-il]-piridinila ou 6-[(R61)-piridinil]-piridin-3-ila, como 6-[2-(R61)-piridin-4-il]-piridin-3-ila [isto é, 2'-(R61)-2,4'-bipiridil-5-il] ou 6-[6-(R61)-piridin-3-il]-piridin-3-il [isto é, 6'-(R61)-2,3'-bipiridil-5-il].
Como radicais Hh1 substituídos por R61 exemplares podem ser mais detalhadamente mencionados, por exemplo, 5-[2-(R61)-piridin-4-il]-tiofen-2-ila ou 5-[6-(R61)-piridin-3-il]-tiofen-2-ila, em que
R61 é -T2-N(R611)R612, em que
T2 é.uma ligação, e
R611 e R612 são ambos hidrogênio, ou
R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um radical de morfolino ou 4N-metil-pipe-razino, ou piperidino ou pirrolidino;
tal como, por exemplo, 5-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-tiofen-2-ila.
Ainda como radicais Hh1 substituídos por R61 exemplares podem ser mais detalhadamente mencionados, por exemplo, 2'-(R61)-2,4'-bipiridil-5-ila ou 6'-(R61)-2,3'-bipiridil-5-ila, em que
R61 é -T2-N(R611 )R612, em que
T2 é uma ligação, e
R611 e R612 são, ambos, hidrogênio, ou
R611 e R612 juntos a com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um radical de morfolino, 4N-metil-piperazino, piperidino ou pirrolidino;
tal como, por exemplo, 2'-(4-metil-piperazin-1-il)-2,4'-bipiridil-5-
ila.
Especificamente, como um radical Hh1 substituído por R61 e-xemplar pode ser explicitamente mencionado, por exemplo, qualquer um selecionado de:
5-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-tiofen-2-ila, 5-(1 N-metil-pirazol-4-il)-tiofen-2-ila, 2'-(4-metil-piperazin-1 -il)-2,4'-bipiridil-5-ila, 5-(2-metil-tiazol-4-il)-tiofen-2-ila, e 6-(1 N-metil-pirazol-4-il)-piridin-3-ila.
Mais especificamente, como um radical Hh1 substituído por R61 exemplar pode ser mais explicitamente mencionado, por exemplo, 5-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-tiofen-2-ila.
Ah1 é um radical arilaeteroarila feito de um grupo arila selecionado de um grupo que consiste em fenila e naftila, e um grupo heteroarila selecionado de um grupo que consiste em radicais heteroaila monocíclicos de 5- ou 6- elementos, compreendendo um ou dois heteroatomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, pelo que os ditos grupos arila e heteroarila estão ligados juntos a-través de uma ligação única, e pelo que Ah1 está ligado através da dita porção de heteroarila ao grupo molecular original.
Ah1 pode incluir, sem estar restrito para esse fim, a fenil-tiofenila por exemplo 5-fenil-tiofen-2-ila, ou a fenil-piridila por exemplo 6-fenil-piridin-3-ila, radical.Em um detalhe especial, radicais Ah1 exemplares podem incluir fenil-tiofenila, por exemplo 5-(fenil)-tiofen-2-ila.
Ainda em um detalhe especial, radicais Ah1 exemplares podem incluir fenil-piridinila, por exemplo 6-(fenil)-piridin-3-ila.
Como um exemplo não limitante de derivados de Ah1 substituídos por R61 pode ser mencionado [(R61)-fenil]-tiofenila, tal como por exemplo os seguintes radicais:
em que o substituinte R61 pode estar ligado na posição orto, ou, em particular, meta ou para com relação à posição de ligação em que o anel de fenila está ligado ao radical de tiofenila, tal como por exemplo [3-(R61)-fenil]-tiofenila ou [4-(R61)-fenil]-tiofenila, como 5-[3-(R61)-fenil]-tiofen-2-ila ou 5-[4-(R61)-fenil]-tiofen-2-ila.
Ainda como exemplo não limitativos de derivados de Ah1 substituídos R61 pode pode ser mencionado [(R61)-fenil]-piridinila, tal como por exemplo os seguintes radicais:
em que o substituinte R61 pode estar ligado na posição orto, ou, em particular, meta ou para com relação à posição de ligação em o anel de fenila está ligado ao radical de piridinila, tal como por exemplo [3-(R61)-fenil]-piridinila ou [4-(R61)-fenil]-piridinila ou 6-[(R61)-fenil]-piridin-3-ila, como 6-[3-(R61)-fenil]-piridin-3-ila ou 6-[4-(R61)-fenil]-piridin-3-ila.
Como radicais de Ah1 R61-substituídos exemplares podem ser mais detalhadamente mencionados, por exemplo, 5-[3-(R61)-fenil]-tiofen-2-ila ou 5-[4-(R61)-fenil]-tiofen-2-ila, em que
R61 é -T2-N(R611)R612, em queT2 é metileno, dimetileno ou trimetileno, e R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um radical de morfolino ou 4N-metil-piperazino, ou um piperidino ou pirrolidino;
tal como, por exemplo, qualquer um selecionado de
5-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[4-(morfolin-4-il-metil)-fenil]-tiofen-2-ila e 5-[3-(morfolin-4-il-metil)-fenil]-tiofen-2-ila.
Ainda como radicais Ah1 substituídos por R61 exemplares podem ser mais detalhadamente mencionados, por exemplo, 5-[3-(R61)-fenil]-tiofen-2-ila ou 5-[4-(R61)-fenil]-tiofen-2-ila, em que
R61 é -T2-N(R611 )R612, em que
T2 é metileno, dimetileno ou trimetileno, e
R611 e R612 são ambos metila;
tal como, por exemplo, qualquer um selecionado de
5-(4-dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-ila e 5-(3-dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-ila.
Ainda como radicais Ah1 substituídos por R61 exemplares podem ser mais detalhadamente mencionados, por exemplo, 5-[3-(R61)-fenil]-tiofen-2-ila ou 5-[4-(R61)-fenil]-tiofen-2-ila, em que
R61 é -T2-N(R611)R612, em que
T2 é metileno, dimetileno ou trimetileno, e
R611 é hidrogênio, ciclopropila, ciclopentila, 2-metoxietila, acetila ou metilsulfonila,
R612 é hidrogênio;
tal como, por exemplo, qualquer um selecionado de
5-(3-aminometil-fenil)-tiofen-2-il,a 5-[3-(acetilamino)-metil-fenil]-tiofen-2-ila e 5-[3-(metilsulfonilamino)-metil-fenil]-tiofen-2-ila.
Ainda como radicais Ah1 substituídos por R61 exemplares podem ser mais detalhadamente mencionados, por exemplo, 5-[3-(R61)-fenil]-tiofen-2-ila ou 5-[4-(R61)-fenil]-tiofen-2-ila, em que
R61 é metilsulfonilamino, N,N-dimetilaminossulfonila, acetamido, hidroximetila, amino, dimetilamino, morfolino, hidroxila, trifluorometila ou me-tal como por exemplo 5-(4-dimetilsulfamoil-fenil)-tiofen-2-ila.
Ainda como radicais Ah1 substituídos por R61 exemplares podem ser mais detalhadamente mencionados, por exemplo, 5-[3-(R61)-fenil]-tiofen-2-ila ou 5-[4-(R61 )-fenil]-tiofen-2-ila, em que
R61 é -0-T3-N(R613)R614, em que
T3 é dimetileno ou trimetileno, e
R613 e R614 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um radical de morfolino, pirrolidino ou 4N-metil-piperazino, ou um piperidino;
tal como, por exemplo, qualquer um selecionado a partir
5- [4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[4-(3-morfolin-4-il-propóxi)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etóxi]-fenil}-tiofen-2-ila e 5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-tiofen-2-ila.
Ainda como radicais Ah1 substituídos por R61 exemplares podem ser mais detalhadamente mencionados, por exemplo, 6-[3-(R61)-fenil]-piridin-3-ila ou 6-[4-(R61 )-fenil]-piridin-3-ila, em que
R61 é -T2-N(R611 )R612, em que
T2 é metileno, dimetileno ou trimetileno, e
R611 e R612 são ambos metila;
tal como, por exemplo, qualquer um selecionado a partir
6- (4-dimetilaminometil-fenil)-piridin-3-ila e 6-(3-dimetilaminometil-fenil)-piridin-3-ila.
Ainda como radicais Ah1 substituídos por R61 exemplares podem ser mais detalhadamente mencionados, por exemplo, 6-[3-(R61)-fenil]-piridin-3-ila ou 6-[4-(R61)-fenil]-piridin-3-ila, em que
R61 é -0-T3-N(R613)R614, em que
T3 é dimetileno ou trimetileno, e
R613 e R614 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um radical de morfolino, piperidino, pirrolidino ou 4N-metil-piperazino;
tal como por exemplo 6-[4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-piridin-3-ila.
Um exemplo de radicais Ah1 substituídos por R61 pode ser [4-(R61)-fenil]-piridinila, por exemplo 6-[4-(R61)-fenil]-piridin-3-ila, em que R61 é qualquer um selecionado a partir do grupo GAhi que consiste em 3-morfolin-4-il-propila, 2-morfolin-4-il-etila, morfolin-4-il-metila, 3-(4-metil-pipe-razin-1 -il)-propila, 2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etila, (4-metil-piperazin-1 -il)-meti-la, 3-pirrolidin-1 -il-propila, 2-pirrolidin-1-il-etila, pirrolidin-1-il-metila, 3-piperi-din-1-il-propila, 2-piperidin-1-il-etila, piperidin-1-il-metila, 3-morfolin-4-il-pro-póxi, 2-morfolin-4-il-etóxi, 3-pirrolidin-1-il-propóxi, 2-pirrolidin-1-il-etóxi, 3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propóxi, 2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etóxi, 3-(1 -metil-piperi-din-4-il)-propóxi, 2-(1-metil-piperidin-4-il)-etóxi, 3-piperidin-1 -il-propóxi, 2-piperidin-1-il-etóxi, dimetilaminometila, 2-dimetilamino-etila, 3-dimetilamino-propila, metilsulfonilamina, dimetilsulfamoíla, acetamido, amino, dimetilami-no, morfolino, piperidino, pirrolidino, 4-metil-piperazino, hidróxi, trifluorometi-la, metóxi, (2-dimetilamino-etilamino)-carbonoíla, (2-metóxi-etilamino)metila, aminometila, acetilamino-metila, metilsulfonilamino-metila, ciclopentilamino-metila, ciclopropilaminometila e hidroximétila.
Um outro exemplo de radicais Ah1 substituídos por R61 pode ser [3-(R61)-fenil]-piridinila, por exemplo 6-[3-(R61)-fenil]-piridin-3-ila, em que R61 é qualquer um selecionado a partir do grupo Gam dado acima.
Um exemplo adicional de radicais Ah1 substituídos por R61 pode ser [4-(R61)-fenil]-tiofenila, por exemplo 5-[4-(R61)-fenil]-tiofen-2-ila, em que R61 é qualquer um dos selecionados a partir do grupo Gam dado acima.
Um outro exemplo de radicais Ah1 substituídos por R61 pode ser [3-(R61)-fenil]-tiofenila, por exemplo 5-[3-(R61)-fenil]-tiofen-2-ila, em que R61 é qualquer um dos selecionados a partir do grupo Gam dado acima.
Especificamente, como um radical Ah1 substituído por R61 e-xemplar que pode ser explicitamente mencionado, por exemplo, é qualquer um dos selecionados a partir de
5-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[4-(morfolin-4-il-metil)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[3-(morfolin-4-il-metil)-fenil]-tiofen-2-ila,5-[4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[4-(3-morfolin-4-il-propóxi)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etóxi]-fenil}-tiofen-2-ila, 5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-tiofen-2-ila,
5- (4-dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-ila, 5-(3-dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-ila,
6- (4-dimetilaminometil-fenil)-piridin-3-ila, 6-(3-dimetilaminometil-fenil)-piridin-3-ila, e
6-[4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-piridin-3-ila, 5-(3-aminometil-fenil)-tiofen-2-ila, 5-[3-(acetilamino)-metil-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[3-(metilsulfonilamino)-metil-fenil]-tiofen-2-ila, e 5-(4-dimetilsulfamoil-fenil)-tiofen-2-ila.
Mais especificamente, como um radical Ah1 substituído por R61 exemplar pode ser explicitamente mencionado, por exemplo, 5-(4-dimetil-aminometil-fenil)-tiofen-2-ila.
Deve ficar estabelecido que cada um dos radicais Hh1 e Ah1 está ligado através de um anel de átomo de carbono à porção T1.
Ha1 é um radical heteroarilarila feito de um grupo heteroarila selecionado a partir de um grupo que consiste em radicais heteroarila monocí-clicos de 5- ou 6- elementos, compreendendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um grupo arila selecionado a partir de um grupo que consiste em fenila e naftila, pelo que os ditos grupos heteroarila e arila estão ligados juntos através de uma ligação única, e pelo que Ha1 é ligado através da dita porção de arila ao grupo molecular original.
Uma modalidade em particular dos ditos radicais Ha1 referem-se aos radicais heteroaril-fenila, particularmente os radicais 3-(heteroaril)-fenila ou 4-(heteroaril)-fenila.
Ha1 pode incluir, sem estar restrito a isso, os radicais furanil-fenila, tiofenil-fenila, pirazolil-fenila por exemplo pirazol-1-il-fenila ou pirazol-4-il-fenila, imidazolil-fenila por exemplo imidazol-1-il-fenila, isoxazolil-fenila, ou piridinil-fenila, ou o tiazolil-fenila por exemplo o radical de tiazol-4-il-fenila.Em um detalhe especial, radicais Ha1 exemplares podem incluir pirazolil-fenila, por exemplo 3-(pirazolil)-fenila ou 4-(pirazolil)-fenila.
Ainda em um detalhe especial, radicais Ha1 exemplares podem incluir piridinil-fenila, por exemplo 4-(piridinil)-fenila ou 3-(piridinil)-fenila.
Ainda em um detalhe especial, radicais Ha1 exemplares podem incluir isoxazolil-fenila, por exemplo 4-(isoxazolil)-fenila ou 3-(isoxazolil)-fenila.
Ainda em um detalhe especial, radicais Ha1 exemplares podem incluir tiazolil-fenila, por exemplo 4-(tiazolil)-fenila ou 3-(tiazolil)-fenila.
Em um detalhe especial adicional, radicais Ha1 exemplares podem incluir 3-(pirazol-1-il)-fenila, 4-(pirazol-1-il)-fenila, 4-(piridin-4-il)-fenila, 3-(piridin-4-il)-fenila, 4-(piridin-3-il)-fenila, 3-(piridin-3-il)-fenila, 4-(isoxazol-4-il)-fenila, 3-(isoxazol-4-il)-fenila, 3-(pirazol-4-il)-fenila ou 4-(pirazol-4-il)-fenila.
Como exemplo não limitante de derivados de Ha1 substituídos por R61 pode ser meneionado [1N-(1-4C-alquila)-pirazolil]-fenil, tal como por exemplo [1N-(1-4C-alquila)-pirazol-4-il]-fenila, como 3-[1N-(1-2C-alquila)-pirazol-4-il]-fenila ou 4-[1N-(1-2C-alquila)-pirazol-4-il]-fenila, por exemplo 3-(1 N-metil-pirazol-4-il)-fenila ou 4-(1 N-metil-pirazol-4-il)-fenila.
Como exemplo não limitante de derivados de Ha1 substituídos por R61- e/ou R62 pode ser mencionado (metil-isoxazolil)-fenila ou (dimetil-isoxazolil)-fenila, tais como por exemplo 3-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-fenil ou 4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-fenila.
Como exemplo não limitante de derivados de Ha1 substituídos por R61 pode ser mencionado [(R61)-piridinil]-fenila, tal como por exemplo os seguintes radicais:<formula>formula see original document page 36</formula>
em que o substituinte R61 pode ser ligado na posição orto, ou, em particular, meta ou para com relação à posição de ligação na qual o anel de piridi-nila está ligado ao radical de fenila, tal como por exemplo 3-[2-(R61)-piridin-4-il]-fenila, 4-[2-(R61)-piridin-4-il]-fenila, 3-{6-(R61)-piridin-3-il]-fenila ou 4-[6-(R61)-piridin-3-il]-fenila.
Como radicais Ha1 substituídos por R61 exemplares podem ser mais detalhadamente mencionados, por exemplo, 3-[2-(R61)-piridin-4-il]-fenila, 4-[2-(R61)-piridin-4-il]-fenila, 3-[6-(R61)-piridin-3-il]-fenila ou 4-[6-(R61)-piridin-3-il]-fenila, em que
R61 é -T2-N(R611)R612, em que
T2 é uma ligação, e
R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um radical de morfolino ou 4N-metil-pipe-razino, ou um piperidino ou pirrolidino;
tal como, por exemplo, qualquer um selecionado a partir de
4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-fenila e 3-[2-(4-metil-pipe-razin-1-il)-piridin-4-il]-fenila.
Ainda como radicais Ha1 substituídos por R61 podem ser mencionados mais detalhadamente, por exemplo, 3-[2-(R61)-piridin-4-il]-fenila, 4-[2-(R61)-piridin-4-il]-fenila, 3-[6-(R61)-piridin-3-il]-fenila ou 4-[6-(R61)-piridin-3-il]-fenila, em que
R61 é-T2-N(R611)R612, emque
T2 é uma ligação, e
R611 e R612 são, ambos, hidrogênio;
tal como, por exemplo, qualquer um selecionado a partir de
4-[6-amino-piridin-3-il]-fenila e 3-[6-amino-piridin-3-il]-fenila.
Ainda como radicais Ha1 substituídos por R61 podem ser mencionados mais detalhadamente, por exemplo, 3-[2-(R61)-piridin-4-il]-fenila, 4-[2-(R61)-piridin-4-il]-fenila, 3-[6-(R61)-piridin-3-il]-fenila ou 4-[6-(R61)-piridin-3-il]-fenila, em que
R61 é metóxi;
tal como, por exemplo, qualquer um selecionado a partir de 4-[6-metóxi-piridin-3-il]-fenila e 3-[6-metóxi-piridin-3-il]-fenila. Especificamente, como um radical Ha1 substituído por R61
exemplar pode ser explicitamente mencionado, por exemplo, qualquer um
selecionado a partir de:4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-fenila, 3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-fenila,
4-[6-amino-piridin-3-il]-fenila, 3-[6-amino-piridin-3-il]-fenila, 4-[6-metóxi-piridin-3-il]-fenila, 3-[6-metóxi-piridin-3-il]-fenila,
3- (1 N-metil-pirazol-4-il)-fenila, 4-(1 N-metil-pirazol-4-il)-fenila, e
4- (3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-fenila.
Mais especificamente como um radical Ha1 substituído por R61 exemplar pode ser explicitamente mencionado, por exemplo, qualquer um selecionado a partir de:
4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-fenila, 3-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-fenila,
4-[6-amino-piridin-3-il]-fenila, e
4-(1N-metil-pirazol-4-il)-fenila.
Como parte dos radicais Hh1, Ah1 e Ha1, os grupos heteroariola mencionados selecionados a partir de um grupo que consiste em radicais de heteroarila moníclicos de 5- ou 6- elementos compreendendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, podem ser escolhidos, por exemplo, a partir do grupo que consiste em radicais de heteroarila de 5- elementos, pirrolila, furaniía, tiofenil, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, imidazoli-la e pirazolila, e, os radicais de heteroarila de 6- elementos, piridinila, pirimi-dinila, pirazinila e piridazinila.
Ha2 é um radical heteroarilarila feito de um grupo heteroarila selecionado a partir de um grupo que consiste em radicais heteroarila bicícli-cos fundidos de 9- ou 10- elementos compreendendo um, dois ou três heteroátomos, cada um dos quais é selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um grupo arila selecionado a partir de um grupo que consiste em fenila e naftila, pelo qual os ditos grupos heteroarila e arila são ligados através de uma ligação única, e pelo que Ha2 está ligado através da dita porção de arila ao grupo molecular original.
Uma modalidade particular dos ditos radicais Ha2 refere-se aos radicais de heteroaril-fenila, particularmente os radicais 3-(heteroaril)-fenilaou 4-(heteroaril)-fenil.
Outra modalidade particular dos ditos radicais Ha2 refere-se aos radicais heteroaril-fenila, particularmente os radicais 3-(heteroaril)-fenila ou 4-(heteroaril)-fenila, em que a porção de heteroarila contém um anel de ben-zeno.
Outra modalidade particular dos ditos radicais Ha2 refere-se aos radicais heteroaril-fenila, particularmente os radicais 3-(heteroaril)-fenila ou 4-(heteroaril)-fenila, em que a porção de heteroarila contém um anel de ben-zeno, e por meio da qual a porção de heteroarila é acoplada através do dito anel de benzeno à porção de fenila.
Ha2 pode incluir, sem estar restrito a isso, o indolil-fenila, benzo-tiofenil-fenila, benzofuranil-fenila, benzoxazolil-fenila, benzotiazolil-fenila, indazolil-fenila, benzimidazolil-fenila, benzisoxazolil-fenila, benzisotiazolil-fenila, benzofurazanil-fenila, benzotriazolil-fenila, benzotiadiazolil-fenila, qui-nolinil-fenila, isoquinolinil-fenila, quinazolinil-fenila, quinoxalinil-fenila, cinoli-nil-fenila, indolizinil-fenila ou naftiridinil-fenila.
Em um detalhe especial, radicais Ha2 exemplares podem incluir
3- (indolil)-fenila ou 4-(indolil)-fenila.
Em um detalhe especial adicional, radicais Ha2 exemplares podem incluir 3-(indol-5-il)-fenila ou 4-(indol-5-il)-fenila.
Ha3 é um radical heteroarilarila feito do grupo heteroarila selecionado a partir de um grupo que consiste em radicais heteroarila monocícli-cos de 5- elementos, compreendendo três ou quatro heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um grupo arila selecionado a partir de um grupo que consiste em fenila e naftila, pelo que os ditos grupos heteroarila e arila são ligados juntos através de uma ligação única, e por meio do qual Ha3 é ligado através da dita porção de arila ao grupo molecular original.
Uma modalidade particular dos ditos radicais Ha3 refere-se aos radicais heteroaril-fenila, particularmente os radicais 3-(heteroaril)-fenila ou
4- (heteroaril)-fenila.
Ha3 pode incluir, sem estar sendo restrito a isso, os radicais tia-diazolil-fenila (por exemplo [1,3,4]tiadiazol-2-il-fenila ou [1,2,5]tiadiazol-3-il-fenil), oxadiazolil-fenila (por exemplo [1,3,4]oxadiazol-2-il-fenila ou [1,2,4] oxadiazol-5-il-fenil), triazolil-fenila (por exemplo triazol-1-il-fenila ou de [1,2,3] triazol-4-il) ou tetrazolil-fenila (por exemplo tetrazol-1-il-fenila ou tetrazol-5-il-fenil).
Em um detalhe especial, os radicais Ha3 exemplares podem incluir triazolil-fenila, por exemplo 3-(triazolil)-fenila ou 4-(triazolil)-fenila.
Um um detalhe especial adicional, os radicais Ha3 exemplares podem incluir 3-[1,2,3]triazol-4-il-fenila ou 4-[1,2,3]triazol-4-il-fenila.
Como exemplo não limitante de derivados de Ha3 substituídos por R61 pode ser mencionado {1N-(R61)-[1,2,3]triazolil}-fenila, tal como por exemplo {1N-(R61)-[1,2,3]triazol-4-ilHenila, como 3-{1N-(R61)-[1,2,3]triazol-4-il}-fenila ou 4-{1N-(R61)-[1,2,3]triazol-4-il}-fenila.
Como radicais Ha3 substituídos por R61 exemplares podem ser mencionados mais detalhadamente, por exemplo, 3-[1N-(R61)-1,2,3-triazol-4-il]-fenila ou 4-{1 N-(R61)-[1,2,3]triazol-4-il}-fenila, em que
R61 é -T2-N(R611 )R612, em que
T2 é dimetileno ou trimetileno, e
R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um radical de piperidino, pirrolidino, morfolino ou 4N-metil-piperazino;
tais como por exemplo 4-{1-(2-morfolin-4-il-etil)-[1,2,3]triazol-4-il}-fenila ou 4-{1 -(2-piperidin-1 -il-etil)-[1,2,3]triazol-4-il}-fenila.
Ha4 é um radical heteroarilarila feito de um grupo heteroarila selecionado a partir de um grupo que consiste em radicais heteroarila bicícli-cos fundidos parcialmente saturados de 9- ou 10- elementos, compreendendo um anel de benzeno livre de heteroátomo e um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um grupo arila selecionado de um grupo que consiste em fenila e naftila, pelo qual os ditos grupos heteroarila e arila são ligados juntos através de uma ligação única, e pelo que Ha4 está ligado através da dita porção de arila ao grupo molecular original.Uma modalidade em particular dos ditos radicais Ha4 refere-se aos radicais heteroaril-fenila, particularmente 3-(heteroaril)-fenila ou 4-(heteroaril)-fenila.
Outra modalidade particular dos ditos radicais Ha4 refere-se aos radicais heteroaril-fenila, particularmente radicais de 3-(heteroaril)-fenila ou 4-(heteroaril)-fenila, por meio dos quais a porção de heteroarila está ligada através de seu anel de benzeno à porção de fenila.
Ha4 pode incluir, sem estar restrito a isso, indolinil-fenila, isoin-dolinil-fenila, (1,2,3,4-tetraidroquinolinil)-fenila ou (1,2,3,4-tetraidroisouino-inil)-fenila, (2,3-diidrobenzofuranil)-fenila, (2,3-diidrobenzotiofenil)-fenila, (benzo[1,3]dioxolil)-fenila, (2,3-diidrobenzo[1,4]dioxinil)-fenila, cromanil-fenila, cromenil-fenila ou (2,3-diidrobenzo[1,4]oxazinil)-fenila.
Em um detalhe especial, radicais Ha4 exemplares podem incluir (benzo[1,3]dioxolil)-fenila, por exemplo 3-(benzo[1,3]dioxolil)-fenila ou 4-(benzo[1,3]dioxolil)-fenila, tais como, por exemplo, (benzo[1,3]dioxol-5-il)-fenila, por exemplo 3-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-fenila ou 4-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-fenila.
Ainda em um detalhe especial, radicais Ha4 exemplares podem incluir (2,3-diidrobenzofuranil)-fenila, por exemplo 3-(2,3-diidrobenzofuranil)-fenila ou 4-(2,3-diidrobenzofuranil)-fenila, tal como, por exemplo, (2,3-diidrobenzofuran-5-il)-fenila ou (2,3-diidrobenzofuran-6-il)-fenila, por exemplo 3-(2,3-diidrobenzofuran-5-il)-fenila ou 4-(2,3-diidrobenzofuran-5-il)-fenila.
Em um detalhe especial adicional, os radicais Ha4 exemplares podem incluir 4-(2,3-diidrobenzofuran-5-il)-fenila.
Har2 representa um anel heteroaromático não saturado monocí-clico de 5- ou 6- elementos compreendendo um a três heteroátomos, cada um dos quais é selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre.
Har2 pode incluir, sem estar restrito a isso, tiofeno, oxazol, iso-xazol, tiazol, isotiazol, imidazol, pirazol, triazol, tiadiazol, oxadiazol, piridina, pirimidina, pirazina ou piridazina.
Em um detalhe especial, um radical Har2 exemplar pode ser pi-ridina.
Cyc1 representa um sistema de anel da fórmula Ia, que está ligado ao átomo de nitrogênio do grupo carboxamida através da porção A. Cyd pode incluir, sem estar restrito a isso, 2-aminofenila substituída por R71 e/ou R72.
Em um detalhe especial, um radical Cyd exemplar pode ser 2-aminofenila.
Naftila, sozinha ou como parte de outro grupo, inclui naftalen-1-ila e naftalen-2-ila.
No significado da presente invenção, deve-se entender que, quando duas porções estruturais dos compostos, de acordo com esta invenção, são ligados através de um constituente em que têm o significado "ligados", então as ditas duas porções estão diretamente ligadas uma a outra através de uma ligação única.
Quando R61 tem o significado de -U-T3-N(R613)R614, em que U representa -C(0)NH-, então R61 é o radical -C(0)NH-T3-N(R613)R614Í
Como é do conhecimento da pessoa versada, as expressões morfolino, 4N-(1-4C-alquila)-piperazino, pirrolidino e similares representam morfolin-4-ila, 4N-(1-4C-alquila)-piperazin-1-ila, pirrolidin-1-ila e similares, respectivamente.
Em geral, a menos que mencionado de outra maneira, os grupos heterocíclicos mencionados aqui, referem-se a todas as formas isoméricas possíveis dos mesmos.
Os grupos heterocíclicos mencionados aqui referem-se, a menos que seja de outra maneira mencionado, em particular a todos dos isomeros posicionais possíveis dos mesmos.
Assim, por exemplo, o termo piridila ou piridinila, sozinho ou como parte de outro grupo, inclui piridin-2-ila, piridin-3-ila e piridin-4-ila.
Constituintes que são opcionalmente substituídos, como estabelecido aqui podem ser substituídos, a menos que de outra maneira mencionado, em qualquer posição possível.
Os grupos carbocíclicos, sozinhos ou como parte de outros gru-pos mencionados aqui a seguir podem ser substituídos por seus substituin-tes fornecidos ou grupos moleculares originais, a menos que de outra maneira mencionado, em qualquer átomo de carbono de anel substituível.
Os grupos heterocíclicos, sozinhos ou como parte de outros grupos mencionados aqui, podem ser substituídos por seus substituintes fornecidos ou grupos moleculares originais, a menos que de outra maneira mencionado, em qualquer posição possível, tal como por exemplo em qualquer átomo de carbono ou de nitrogênio de anel substituível.
Anéis contendo átomos de nitrogênio (-N=) de anel do tipo imino quaternizável podem ser preferivelmente não quaternizávies nesses átomos de nitrogênio de anel do tipo quaternizado, pelos substituintes mencionados ou grupos moleculares originais.
Qualquer heteroátomo de um anel heterocíclico com valências não satisfatórias mencionado aqui, é de supor que tenham o(s) átomo(s) de hidrogênio para satisfazer as valências.
Quando qualquer variável ocorre mais de uma vez em qualquer constituente, cada definição é independente.
Sais apropriados para compostos da fórmula I - dependendo da substituição - são todos os sais de adição de ácido ou todos os sais com bases. Podem ser mencionar em particular ácidos e bases inorgânicos e orgânicos, farmacologicamente toleráveis, que costumam ser usados em farmácia. Os apropriados são, por outro lado, insolúveis na água e, particularmente, os sais de adição de ácido solúvel na água com ácidos tais como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucônico, ácido benzói-co, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)benzóico, ácido butírico, ácido sulfossalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico tal como ácido (-)-L-málico ou ácido (+)-D-málico, ácido fumárico, ácido sucínico, ácido oxálico, ácido tartárico tal como ácido (+)-L-tartárico ou ácido (-)-D-tartárico ou ácido meso-tartárico, ácido embônico, ácido esteárico, ácido toluenossulfônico, ácido metanossul-fonico ou ácido 3-hidróxi-2-naftóico, os ácidos sendo empregados em preparação de sais - dependendo de se um ácido mono- ou polibásico é afetado,e dependendo de que sal é desejado - em uma relação quantitativa equimo-lar ou uma que difere a partir disso.
No contexto do anterior, como ácidos adicionais que podem ser usados na preparação de possíveis sais de compostos da fórmula I, pode ser mencionado qualquer um selecionado a partir de ácido adípico, ácido L-ascórbico, ácido L-aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido 4-acetamido-benzóico, ácido (+)-canfórico, ácido (+)-canfor-10-sulfônico, ácido caprílico (ácido octanóico), ácido dodecilsulfônico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidróxi-etanossulfônico, ácido fórmico, ácido galac-tárico, ácido géntíssico, ácido D-glucoeptônico, ácido D-glucurônico, ácido glutâmico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido hipúrico, ácido láctico tal como ácido D-láctic ou ácido L-láctico, ácido malônico, ácido mandélico tal como ácido (+)-mandélico ou ácido (-)-mandélico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido palmítico, ácido piroglutâmico tal como ácido L-piroglutâmico, ácido hidroiôdico, ácido ciclâmico, ácido tio-ciânico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido glicerofosfórico, ácido 1 -hidróxi-2-naftóico, ácido salicílico, ácido 4-aminossalicílico, ácido glocólico, ácido olei-co, ácido glutárico, ácido cinâmico, ácido caprônico, ácido isobutírico, ácido propiônico, ácido cáprico, ácido undecilênico e ácido orótico.
Por outro lado, sais com bases são - dependendo da substituição - também apropriados. Como exemplos de sais com bases são mencionados o lítio, sódio, potássio, cálcio, alumínio, magnésio, titânio, amonio, sais de meglumina ou guanidinio, aqui, também, as bases sendo empregadas em preparação de sais em uma relação quantitativa equimolar, ou uma diferindo a partir disso.
Sais farmacologicamente intoleráveis, que podem ser obtidos, por exemplo, como produtos de processo durante a preparação dos compostos, de acordo com a invenção em uma escala industrial, são convertidos em sais farmacologicamente toleráveis por processos conhecidos da pessoa versada na técnica.
De acordo com os conhecimentos de peritos, os compostos da fórmula I da invenção como também seus sais podem conter, por exemplo,quando isolados em forma cristalina, quantidades variáveis de solventes. Incluídos no escopo da invenção, portanto, estão todos os solvatos e em particular todos os hidratos dos compostos da fórmula I, como também todos os solvatos e em particular todos os hidratos de sais dos compostos da fórmula I.
Em uma modalidade desta invenção, os sais dos compostos da fórmula I incluem sais de compostos da fórmula I com ácido clorídrico.
Os substituintes R61 e R62 de compostos da fórmula I podem ser ligados em qualquer posição possível do radical Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3, Ha4 ou Ah1, pelo que é dada uma ênfase ao acoplamento no anel terminal;
em outra modalidade, Q1 é monossubstituído por R61, e é Aa1, Hh1, Ha1 ou Ah1, pelo que ênfase é dada ao acoplamento de R61 no anel terminal;
em ainda outra modalidade, R6 é Aa1, Ha1 ou Ha2, cada um dos quais é monossubstituído por R61, pelo que ênfase é dada ao acoplamento de R61 no anel terminal;
em ainda outra modalidade, R6 é Aa1, Hh1, Ha1, Ha2 ou Ah1, cada um dos quais é monossubstituído por R61, pelo que ênfase é dada à ligação de R61 no anel terminal;
em ainda outra modalidade, R6 é Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3 ou Ah1, cada um dos quais é monossubstituído por R61, pelo que é dado ênfase ao acoplamento de R61 no anel terminal;
em ainda outra modalidade, R6 é Ha2, Ha3 ou Ha4, cada um dos quais é não substituído.
Dentro do significado desta invenção, o anel terminal de Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3, Ha4 ou Ah1 refere-se àquela porção do anel desses radicais que não está diretamente ligada à porção de T1.
A pessoa versada na técnica sabe, por conta de seu conhecimento como perito, de que certas combinações das características variáveis mencionadas na descrição desta invenção podem levar a compostos quimi-camente menos estáveis. Isto pode se aplicar, por exemplo, a certos com-postos, em que - de uma maneira desvantajosa para a estabilidade química - dois heteroátomos (S, N ou O) se encontrariam diretamente ou só seriam separados por um átomo de carbono. Esses compostos, de acordo com esta invenção, em que a combinação dos substituintes variáveis acima mencionados não levam aos compostos quimicamente menos estáveis, são portanto preferidos.
Compostos de acordo com o aspecto A da presente invenção de mérito particular a ser menciondos são àqueles compostos da fórmula I
em que
R1 é hidrogênio ou 1-4C-alquila, R2 é hidrogênio ou 1 -4C-alquila, R3 é hidrogênio ou 1-4C-alquila, R4 é hidrogênio ou 1-4C-alquila, R5 é hidrogênio ou 1-4C-alquila, R6 é -T1-Q1, em que T1 é uma ligação, ou
Q1 é substituído por R61 e/ou R62, e é Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3, Ha4 ou Ah1, ou
Q1 é não substituído, e é Ha2, Ha3 ou Ha4, em que
R61 é 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, hidroxila, trifluorometila, halogê-nio, hidróxi-1-4C-alquila, 1-4C-alquilassulfonilamino, tolilsulfonilamino, fenil-sulfonilamino, 1 -4C-alquilacarbonoilamino, di-1 -4C-alquilaaminossulfonila, -T2-N(R611)R612, -U-T3-N(R613)R614, -T4-Het3, ou -V-T5-Het4, em que
T2 é uma ligação ou 1-4C-alquileno,
R611 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila, 1-4C-alcóxi-2-4C-alquila, 1-4C-alquilacarbonoíla, ou 1-4C-alquilassulfonila, R612 é hidrogênio ou 1-4C-alquila,
ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em queHet1 é morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino ou 4N-(1-4C-alquila)-piperazino,
U é -O- (oxigênio) ou -C(0)NH-, T3 é 2-4C-alquileno,
R613 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila, 1-4C-alcóxi-2-4C-alquila, 1-4C-alquilacarbonoíla, ou 1-4C-alquilassulfonila, R614 é hidrogênio ou 1-4C-alquila,
ou R613 e R614 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um Het2 de anel heterocíclico, em que
Het2 é morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino ou 4N-(1-4C-alquila)-piperazino,
T4 é uma ligação ou 1-4C-alquileno,
Het3 é 1N-(1-4C-alquila)-piperidinila ou 1N-(1-4C-alquila)-pirroli-
dinila,
V é-O-(oxigênio) ou-C(0)NH-,
T5 é uma ligação, ou 1-4C-alquileno,
Het4 é 1N-(1-4C-alquila)-piperidinila ou 1N-(1-4C-alquila)-pirroli-
dinila,
R62 é 1-4C-alquila, Aa1 é bifenila,
Hh1 é um radical biseteroarila feito de dois grupos heteroarila, que são selecionados independentemente de um grupo que consiste em radicais heteroarila monocíclos 5- ou 6- elementos, compreendendo um ou dois heteroatomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e que são ligados juntos através de uma ligação única,
Ah1 é um radical fenil-heteroarila feito de um grupo fenila e um grupo heteroarila selecionado de um grupo que consiste em radicais heteroarila monocíclicos 5- ou 6- elementos, compreendendo um ou dois heteroatomos, cada dos quais é selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, pelo que os ditos grupos fenila e heteroarila são ligados através de uma ligação única, e pelo que Ah1 é ligado atravésda dita porção de heteroarila ao grupo molecular original,
Ha1 é um radical heteroaril-fenila feito de grupo heteroarila selecionado de um grupo que consiste em radicais heteroarila monocíclicos de 5- ou 6- elementos, compreendendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um grupo fenila, pelo que os ditos grupos heteroarila e fenila são ligados juntos através de uma ligação única, e pelo que Ha1 está ligado a-través da dita porção de fenila ao grupo molecular original,
Ha2 é um radical heteroaril-fenila feito de um grupo heteroarila selecionado a partir de um grupo que consiste em radicais heteroarila bicí-clicos fundidos de 9- ou 10- elementos compreendendo um, dois ou três heteroátomos, cada um dos quais é selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um grupo fenila, pelo que os ditos grupos heteroarila e fenila estão ligados juntos através de uma ligação única e pelo que Ha2 está ligado através da dita porção de fenila ao grupo molecular original,
Ha3 é um radical heteroaril-fenila feito de um grupo heteroarila selecionado a partir de um grupo que consiste em radicais de heteroarila monocíclicos de 5- elementos compreendendo três ou quatro heteroátomos, cada um dos quais é selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um grupo fenila, pelo que os ditos grupos heteroarila e fenila estão ligados juntos através de uma ligação única, e pelo que Ha3 está ligado através da dita porção de fenila ao grupo molecular original,
Ha4 é um radical heteroaril-fenila feito de um grupo heteroarila selecionado a partir de um grupo que consiste em radicais heteroarila bicí-clicos fundidos parcialmente saturados de 9- ou 10- elementos compreendendo um anel de benzeno de heteroátomos livre de um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um grupo fenila, pelo que os ditos grupos heteroarila e fenila estão ligados através de uma ligação única, e pelo que Ha4 está ligado através da dita porção de fenila ao grupo molecular original,
R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila,e os sais desses compostos.
Compostos de acordo com o aspecto A da presente invenção de mérito particular a ser mencionados são àqueles compostos da fórmula I em que
R1 é hidrogênio, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é-T1-Q1, em que T1 é uma ligação, ou
Q1 é substituído por R61 e/ou R62 no anel terminal, e é Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3, Ha4 ou Ah1, ou
Q1 é não substituído, e é Ha2, Ha3 ou Ha4, em que
R61 é 1-2C-alquila, 1-2C-alcóxi, hidroxila, trifluorometila, halogê-nio, hidróxi-1-2C-alquila, 1-2C-alquilsulfonilamino, 1-2C-alquilcarbonoilami-no, di-1-2C-alquilaminossulfonila, -T2-N(R611)R612, -U-T3-N(R613)R614, -T4-Het3, ou -V-T5-Het4, em que
T2 é uma ligação ou 1-4C-alquileno de cadeia reta,
R611 é hidrogênio, 1-2C-alquila, 3-5C-cicloalquila, 1-2C-alcóxi-2-3C-alquila, 1-2C-alquilcarbonoíla, ou 1-2C-alquilsulfonila,
R612 é hidrogênio ou 1-2C-alquila,
ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que
Het1 é morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino ou 4N-(1-2C-alquil)-piperazino,
U é -O- (oxigênio) ou -C(0)NH-,
T3 é 2-4C-alquileno de cadeia reta,
R613 é hidrogênio, 1-2C-alquila, 3-5C-cicloalquila, 1-2C-alcóxi-2-3C-alquila, 1-2C-alquilcarbonoíla, ou 1-2C-alquilsulfonila, R614 é hidrogênio ou 1-2C-alquila,
ou R613 e R614 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het2, em que
Het2 é morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino ou 4N-(1-2C-alquil)-piperazino,
T4 é uma ligação ou 1-4C-alquileno de cadeia reta,
Het3 é 1 N-(1 -2C-alquil)-piperidinila ou 1N-(1-2C-alquil)-pirrolidi-
nila,
V é -O- (oxigênio) ou -C(0)NH-,
T5 é uma ligação ou 1 -4C-alquileno de cadeia reta,
Het4 é 1N-(1-2C-alquil)-piperidinila ou 1N-(1-2C-alquil)-pirrolidi-
nila,
R62 é 1-2C-alquila,
Aa1 é 1,1 '-bifenil-3-ila ou 1,1'-bifenil-4-ila,
Hh1 é um radical biseteroarila feito de dois grupos heteroarila, que são selecionados independentemente de um grupo consistindo em radicais heteroarila monocíclicos de 5- ou 6- elementos, compreendendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e que são ligados juntos através de uma ligação única,
Ah1 é um radical fenil-heteroarila feito de um grupo fenila e um grupo heteroarila selecionados de um grupo que consiste em radicais heteroarila monocíclicos de 5- ou 6-elementos, compreendendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, pelo que os ditos grupos fenila e heteroarila grupos são ligados através de uma ligação única, e pelo que Ah1 é ligado através da dita porção de heteroarila ao grupo molecular original,
Ha1 é um radical 3-(heteroaril)-fenila ou 4-(heteroaril)-fenila cada um feito de um grupo heteroarila selecionado de um grupo que consiste em radicais heteroarila monocíclicos de 5- ou 6- elementos compreendendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que con-siste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um grupo fenila, pelo que os ditos grupos heteroarila e fenila são ligados juntos através de uma ligação única, e pelo que Ha1 é ligado através da dita porção de fenila ao grupo molecular original,
Ha2 é um radical 3-(heteroaril)-fenila ou 4-(heteroaril)-fenila cada um feito de um grupo heteroarila selecionado de um grupo que consiste em radicais heteroarila bicíclicos de 9- ou 10- elementos, compreendendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um grupo fenila, pelo que os ditos grupos heteroarila e fenila são ligados juntos através de uma ligação única, e pelo que Ha2 é ligado através da dita porção de fenila ao grupo molecular original,
Ha3 é um radical 3-(heteroaril)-fenila ou 4-(heteroaril)-fenila cada um feito de um grupo heteroarila selecionado de um grupo que consiste em radicais heteroarila monocíclicos de 5- ou 6- elementos, compreendendo três ou quatro heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um grupo fenila, pelo que os ditos grupos heteroarila e fenila são ligados juntos através de uma ligação única, e por meio da qual Ha3 é ligado através da dita porção de fenila ao grupo molecular original,
Ha4 é um radical 3-(heteroaril)-fenila ou 4-(heteroaril)-fenila cada um feito de um grupo heteroarila selecionado de um grupo que consiste em radicais heteroarila bicíclicos fundidos parcialmente saturados de 9- ou 10-elementos, compreendendo um anel de benzeno livre de heteroátomo e um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um grupo fenila, pelo que os ditos grupos heteroarila e fenila são ligados juntos através de uma ligação única, por meio da qual Ha4 é ligado através da dita porção de fenila ao grupo molecular original,
R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila, e os sais desses compostos.
Compostos de acordo com o aspecto A da presente invençãomais dignos de ser mencionados são àqueles compostos da fórmula I em que
R1 é hidrogênio, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é-T1-Q1, em que T1 é uma ligação, ou
Q1 é substituído por R61 e/ou R62 no anel terminal, e é Aa1, Hh1, Ha1, Ha2, Ha3, Ha4 ou Ah1, ou
Q1 é não substituído, e é Ha2, Ha3 ou Ha4, em que
R61 é metila, metóxi, hidroxila, trifluorometila, hidroximetila, me-tilsulfonilamino, metilcarbonoilamino, dimetilaminossulfonila, -T2-N(R611) R612, -U-T3-N(R613)R614, -T4-Het3, ou -V-T5-Het4, em que
T2 é uma ligação, metileno, dimetileno ou trimetileno,
R611 é hidrogênio, metila, ciclopropila, ciclopentila, 2-metoxietila, acetila ou metilsulfonila,
R612 é hidrogênio ou metila,
ou R611 e R612 juntos com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que
Het1 é morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino ou 4-metil-
piperazino,
U é -O- (oxigênio) ou -C(0)NH-, T3 é dimetileno ou trimetileno,
R613 é hidrogênio, metila, ciclopropila, ciclopentila, 2-metoxietila, acetila ou metilsulfonila,
R614 é hidrogênio ou metila,
ou R613 e R614 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het2, em que
Het2 é morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino ou 4-metil-
piperazino,
T4 é uma ligação, metileno, dimetileno ou trimetileno, Het3 é 1-metil-piperidinila ou 1 -metil-pirrolidinila,
V é-O-(oxigênio) ou-C(0)NH-, T5 é uma ligação, metileno, dimetileno ou trimetileno, Het4 é 1-metil-piperidinila ou 1-metil-pirrolidinila, R62 é metila,
Aa1 é 1,1'-bifenil-3-ila, ou 1,1'-bifenil-4-ila,
Hh1 é um radical biseteroarila feito de dois grupos heteroarila, que são selecionados independentemente de um grupo que consiste em pirrolila, furanila, tiofenila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, imidazo-lila, pirazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila e 15 piridazinila, e
que são ligados juntos através de uma ligação única, tal como, por exemplo,
Hh1 é piridinil-tiofenila, tiazolil-tiofenila, pirazolil-tiofenila, bipiridi-la, pirazolil-piridinila, ou tiazolil-piridinila,
Ah1 é um radical fenil-heteroarila feito de um grupo fenila e um
grupo heteroarila selecionados de um grupo que consiste em pirrolila, furanila, tiofenila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila e piridazinila, pelo que os ditos grupos fenila e heteroarila são ligados juntos através de uma ligação única, por meio da qual Ah1 é ligado através da dita porção de heteroarila ao molecular original,
tal como, por exemplo,
Ah1 é fenil-tiofenila, ou fenil-piridinila,
Ha1 é um radical 3-(heteroaril)-fenila ou 4-(heteroaril)-fenila cada um feito de um grupo heteroarila selecionado de um grupo que consiste em pirrolila, furanila, tiofenila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila e piridazinila, e um grupo fenila, pelo que os ditos grupos heteroarila e fenila são ligados juntos através deuma ligação única, e pelo que Ha1 é ligado através da dita porção de fenila ao grupo molecular original,
tal como, por exemplo,
Ha1 é 3-(piridinil)-fenila, 3-(tiazolil)-fenila, 3-(pirazolil)-fenila, 3-(isoxazolil)-fenila, 4-(piridinil)-fenila, 4-(tiazolil)-fenila, 4-(pirazolil)-fenila, ou 4-(isoxazolil)-fenila,
Ha2 é um radical 3-(heteroaril)-fenila ou 4-(heteroaril)-fenila cada um feito de um grupo heteroarila selecionado de um grupo que consiste em indolila, benzotiofenila, benzofuranila, benzoxazolila, benzotiazolila, indazoli-la, benzimidazolila, benzissoxazolila, benzissotiazolila, benzofurazanila, ben-zotriazolila, benzotiadiazolila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quino-xalinila, cinolinila, indolizinila e naftiridinila, e um grupo fenila, pelo que os ditos grupos heteroarila e fenila são ligados juntos através de uma ligação única, e através do qual Ha2 é ligado através da dita porção de fenila ao grupo molecular original,
tal como, por exemplo, Ha2 é 3-(indolil)-fenila, ou 4-(indolil)-fenila, Ha3 é um radical 3-(heteroaril)-fenila ou 4-(heteroaril)-fenila cada um feito de um grupo heteroarila selecionado de um grupo que consiste em tiadiazolila, oxadiazolila, triazolila e tetrazolila, e um grupo fenila, pelo que os ditos grupos heteroarila e fenila são ligados juntos através de uma ligação única, e pelo que Ha3 é ligado através da dit porção de fenila ao grupo molecular original,
tal como, por exemplo, Ha3 é 3-(triazolil)-fenila, ou 4-(triazolil)-fenila, Ha4 é um radical 3-(heteroaril)-fenila ou 4-(heteroaril)-fenila cada um feito de um grupo heteroarila selecionado a partir de um grupo que consiste em indolinila, isoindolinila, 1,2,3,4-tetraidroquinolinila, 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila, 2,3-diidrobenzofuranila, 2,3-diidrobenzotiofenila, benzo[1,3]di-oxolila, 2,3-diidrobenzo[1,4]dioxinila, cromanila, cromenila e 2,3-diidrobenzo [1,4]oxazinila, e um grupo fenila, por meio do qual os ditos grupos heteroarila e fenila são ligados juntos através de uma ligação única, e pelo que Ha3 éligado através da dita porção de fenila ao grupo molecular original, tal como, por exemplo,
Ha4 é 3-(benzo[1,3]dioxolil)-fenila, 4-(benzo[1,3]dioxolil)-fenila, 3-(2,3-diidrobenzofuranil)-fenila, ou 4-(2,3-diidrobenzofuranil)-fenila, R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila, e os sais desses compostos.
Compostos de acordo com o aspecto A da presente invenção a ser enfatizados são àqueles compostos da fórmula I em que
R1 é hidrogênio, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6é-T1-Q1, em que T1 é uma ligação; ou
Q1 é substituído por R61 no anel terminal, e é Aa1 ou Ah1, em
que
Aa1 é 1,1 '-bifenil-3-ila, ou 1,1 '-bifenil-4-ila, tal como, por exemplo,
3'-(R61 )-1,1 '-bifenil-3-ila, 4'-(R61 )-1,1 '-bifenil-3-ila, 3'-(R61 )-1,1 '-bifenil-4-ila ou 4,-(R61)-1,1'-bifenil-4-ila,
Ah1 é fenil-tiofenila, ou fenil-piridinila, tal como, por exemplo,
[3-(R61)-fenil]-tiofenila, [4-(R61)-fenil]-tiofenila, [3-(R61)-fenil]-piridinila ou [4-(R61)-fenil]-piridinila,
por exemplo 5-[3-(R61)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[4-(R61)-fenil]-tiofen-2-ila, 2-[3-(R61)-fenil]-piridin-4-ila, 2-[4-(R61)-fenil]-piridin-4-ila, 6-[3-(R61)-fenil]-piridin-3-ila ou 6-[4-(R61)-fenil]-piridin-3-ila,
em que
R61 é metóxi, hidroxila, trifluorometila, hidroximetila, metilsulfoni-lamino, metilcarbonoilamino, dimetilaminossulfonila, -T2-N(R611)R612, -U-
T3-N(R613)R614, -T4-Het3, ou -V-T5-Het4, em que
T2 é uma ligação, metileno, dimetileno ou trimetileno,
R611 é hidrogênio, metila, ciclopropila, ciclopentila, 2-metoxietila,
acetila ou metilsulfonila,
R612 é hidrogênio ou metila,
ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que
Het1 é morfolino, piperidino, pirrolidino ou 4-metil-piperazino, U é -Ò- (oxigênio) ou -C(0)NH-, T3 é dimetileno ou trimetileno, R613è metila, R614é metila,
ou R613 e R614 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het2, em que
Het2 é morfolino, piperidino, pirrolidino ou 4-metil-piperazino,
T4 é uma ligação, metileno, dimetileno ou trimetileno,
Het3 é 1 -metil-piperidinila ou 1 -metil-pirrolidinila,
V é -O- (oxigênio) ou -C(0)NH-,
T5 é uma ligação, metileno, dimetileno ou trimetileno,
Het4 é 1 -metil-piperidinila ou 1 -metil-pirrolidinila;
ou
Q1 é substituído por R61 no anel terminal, e é Hh1 ou Ha1, em
que
Hh1 é piridinil-tiofenila, ou bipiridila, tal como, por exemplo,
[2-(R61 )-piridin-4-il]-tiofenila ou [6-(R61 )-piridin-3-il]-tiofenila, por exemplo 5-[2-(R61)-piridin-4-il]-tiofen-2-ila ou 5-[6-(R61)-piridin-3-il]-tiofen-2-ila, ou
[2-(R61 )-piridin-4-il]-piridinila ou [6-(R61 )-piridin-3-il]-piridinila, por exemplo 2-[2-(R61)-piridin-4-il]-piridin-4-ila, 2-[6-(R61)-piridin-3-il]-piridin-4-ila, 6-[2-(R61)-piridin-4-il]-piridin-3-ila ou 6-[6-(R61)-piridin-3-il]-piridin-3-ila,
Ha1 é 3-(piridinil)-fenila, ou 4-(piridinil)-fenila, tal como, por exemplo,
3-[2-(R61 )-piridin-4-il]-fenila, 3-[6-(R61 )-piridin-3-il]-fenila, 4-[2-(R61)-piridin-4-il]-fenila ou 4-[6-(R61)-piridin-3-il]-fenila, em que
R61 é metóxi, ou -T2-N(R611)R612, em que
T2 é uma ligação,
R611 é hidrogênio ou metila,
R612 é hidrogênio ou metila,
ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que
Het1 é morfolino, piperidino, pirrolidino ou 4N-metil-piperazino; ou
Q1 é 3-(1-metil-pirazolil)-fenil, 4-(1-metil-pirazolil)-fenila,
3-(metil-tiazolil)-fenila, 4-(metil-tiazolil)-fenila,
3-(dimetil-isoxazolil)-fenila, 4-(dimetil-isoxazolil)-fenila,
(1-metil-pirazolil)-tiofenila,
(1 -metil-pirazolil)-piridinila,
(metil-tiazolil)-tiofenila,
(metil-tiazolil)-piridinila,
3-(benzo[1,3]dioxolil)-fenila, 4-(benzo[1,3]dioxolil)-fenila, 3-(2,3-diidrobenzofuranil)-fenila, 4-(2,3-diidrobenzofuranil)-fenila,
3-(1-metil-indolil)-fenila, ou 4-(1-metil-indolil)-fenila, tal como, por exemplo,
3-(1 -metil-pirazol-4-il)-fenila, 4-(1 -metil-pirazol-4-il)-fenila, 3-(2-metil-tiazol-4-il)-fenil, 4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenila, 3-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-fenila, 4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-
fenila,
(1-metil-pirazol-4-il)-tiofenil por exemplo 5-(1 -metil-pirazol-4-il)-
tiofen-2-ila,(1 -metil-pirazol-4-il)-piridinila por exemplo 6-(1 -metil-pirazol-4-il)-piridin-3-ila ou 2-(1 -metil-pirazol-4-il)-piridin-4-ila,
(2-metil-tiazol-4-il)-tiofenil por exemplo 5-(2-metil-tiazol-4-il)-
tiofen-2-ila,
(2-metil-tiazol-4-il)-piridinil por exemplo 6-(2-metil-tiazol-4-il)-piridin-3-ila ou 2-(2-metil-tiazol-4-il)-piridin-4-ila,
3-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-fenila, 4-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-fenila, 3-(2,3-diidrobenzofuran-5-il)-fenila, 4-(2,3-diidrobenzofuran-5-il)-fenila,
3-(1 -metil-indol-5-il)-fenila ou 4-(1 -metil-indol-5-il)-fenila;
ou
Q1 é 3-[1N-(R61)-pirazolil]-fenila, 4-[1N-(R61)-pirazolil]-fenila, [1 N-(R61 )-pirazolil)-tiofenila, [1 N-(R61 )-pirazolil)-piridinila,
3-[1N-(R61)-triazolil]-fenila, ou 4-[1N-(R61)-triazolil]-fenila, tal como, por exemplo,
3-[1 N-(R61 )-pirazol-4-il]-fenila, 4-[1 N-(R61 )-pirazol-4-il]-fenila, [1N-(R61)-pirazol-4-il)-tiofenila por exemplo 5-[1N-(R61)-pirazol-4-il)-tiofen-2-ila,
[1N-(R61)-pirazol-4-il)-piridinila por exemplo 2-[1N-(R61)-pirazol-4-il)-piridin-4-ila ou 6-[1N-(R61)-pirazol-4-il)-piridin-3-ila,
3-[1 N-(R61 )-triazol-4-il]-fenila ou 4-[1 N-(R61 )-triazol-4-il]-fenila, em que
R61 é -T2-N(R611)R612, ou -T4-Het3, em que T2 és dimetileno ou trimetileno,
R611 é hidrogênio, metila, ciclopropila, ciclopentila, 2-metoxietila, acetila ou metilsulfonila,
R612 é hidrogênio ou metila,
ou R611 e R612 juntos com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um Het1 de anel heterocíclico, em que Het1 é morfolino, piperidino, pirrolidino ou 4-metil-piperazino, T4 é uma ligação, metileno, dimetileno ou trimetileno, Het3 é 1-metil-piperidinila ou 1-metil-pirrolidinila;R7 é hidroxila;
e os sais desses compostos.
Outros compostos de acordo com o aspecto A da presente in-venção a ser enfatizados são aqueles compostos da fórmula Iem que
R1 é hidrogênio,R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é hidrogênio,R5 é hidrogênio,R6 é -T1-Q1, em queT1 é uma ligação;ou
Q1 é substituído por R61 no anel do terminal, e é Aa1 ou Ah1,
em que
Aa1 é 1,1'-bifenil-3-ila, ou 1,1 '-bifenil-4-ila,tal como, por exemplo,
3'-(R6T)-1,1 '-bifenil-3-ila, 4'-(R61)-1,1'-bifenil-3-ila, 3'-(R61)-1,1'-bifenil-4-ila ou 4,-(R61)-1,1'-bifeni!-4-ila,
Ah1 é fenil-tiofenila, ou fenil-piridinila,tal como, por exemplo,
[3-(R61 )-fenil]-tiofenila, [4-(R61 )-fenil]-tiofenila, [3-(R61 )-fenil]-piridinila ou [4-(R61)-fenil]-piridinila,
por exemplo 5-[3-(R61)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[4-(R61)-fenil]-tiofen-2-ila, 2-[3-(R61)-fenil]-piridin-4-ila, 2-[4-(R61)-fenil]-piridin-4-ila, 6-[3-(R61)-fenil]-piridin-3-ila ou 6-[4-(R61)-fenil]-piridin-3-ila,
em que
R61 é metóxi, hidroxila, trifluorometila, hidroximetila, metilsulfoni-lamino, metilcarbonoilamino, dimetilaminossulfonila, -T2-N(R611)R612, -U-T3-N(R613)R614, -T4-Het3, ou -V-T5-Het4, em que
T2 é uma ligação, metileno, dimetileno ou trimetileno,
R611 é hidrogênio, metila, ciclopropila, ciclopentila, 2-metoxietila,acetila ou metilsulfonila,
R612 é hidrogênio ou metila,
ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles são ligados, formam um Het1 de anel heterocíclico, em queHet1 é morfolino, piperidino, pirrolidino ou 4-metil-piperazino,U é -O- (oxigênio) ou -C(0)NH-,T3 é dimetileno ou trimetileno,R613é metila,R614é metila,
ou R613 e R614 juntos com a inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het2, em que
Het2 é morfolino, piperidino, pirrolidino ou 4-metil-piperazino,
T4 é uma ligação, metileno, dimetileno ou trimetileno,
Het3 é 1-metil-piperidinila ou 1-metil-pirrolidinila,
V é -O- (oxigênio) ou -C(0)NH-,
T5 é uma ligação, metileno, dimetileno ou trimetileno,
Het4 é 1-metil-piperidinila ou 1-metil-pirrolidinila;
ou
Q1 é substituído por R61 no anel terminal, e é Hh1 ou Ha1, em
que
Hh1 é piridinil-tiofenila, ou bipiridila,tal como, por exemplo,
[2-(R61 )-piridin-4-il]-tiofenila ou [6-(R61 )-piridin-3-il]-tiofenila,por exemplo 5-[2-(R61)-piridin-4-il]-tiofen-2-ila ou 5-[6-(R61)-piridin-3-il]-tiofen-2-ila,ou
[2-(R61 )-piridin-4-il]-piridinila ou [6-(R61 )-piridin-3-il]-piridinila,por exemplo 2-[2-(R61)-piridin-4-il]-piridin-4-ila, 2-[6-(R61)-piridin-
3-il]-piridin-4-ila, 6-[2-(R61 )-piridin-4-il]-piridin-3-ila ou 6-[6-(R61 )-piridin-3-il]-
piridin-3-ila,
Ha1 é 3-(piridinil)-fenila, ou 4-(piridinil)-fenila,tal como, por exemplo,3-[2-(R61 )-piridin-4-il]-fenila, 3-[6-(R61 )-piridin-3-il]-fenila, 4-[2-(R61)-piridin-4-il]-fenila ou 4-[6-(R61)-piridin-3-il]-fenila,em que
R61 é metóxi, ou -T2-N(R611)R612, em que
T2 é uma ligação,
R611 é hidrogênio ou metila,
R612 é hidrogênio ou metila,
ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que
Het1 é morfolino, piperidino, pirrolidino ou 4N-metil-piperazino;ou
Q1 é 3-(1-metil-pirazolil)-fenila, 4-(1-metil-pirazolil)-fenila,
3-(metil-tiazolil)-fenila, 4-(metil-tiazolil)-fenila,
3-(dimetil-isoxazolil)-fenila, 4-(dimetil-isoxazolil)-fenila,
(1 -metil-pirazolil)-tiofenila,
(1 -metil-pirazolil)-piridinila,
(metil-tiazolil)-tiofenila,
(metil-tiazolil)-piridinila,
3-(benzo[1,3]dioxolil)-fenila, 4-(benzo[1,3]dioxolil)-fenila, 3-(2,3-diidrobenzofuranil)-fenila, 4-(2,3-diidrobenzofuranil)-fenila,
3-(1-metil-indolil)-fenila, ou 4-(1-metil-indolil)-fenila,tal como, por exemplo,
3-(1-metil-pirazol-4-il)-fenila, 4-(1-metil-pirazol-4-il)-fenila,3-(2-metil-tiazol-4-il)-fenila, 4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenila,3-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-fenila, 4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-
fenila,
(1-metil-pirazol-4-il)-tiofenila por exemplo 5-(1 -metil-pirazol-4-il)-
tiofen-2-ila,
(1-metil-pirazol-4-il)-piridinila por exemplo 6-(1 -metil-pirazol-4-il)-piridin-3-ila ou 2-(1-metil-pirazol-4-il)-piridin-4-ila,
(2-metil-tiazol-4-il)-tiofenila por exemplo 5-(2-metil-tiazol-4-il)-
tiofen-2-ila,(2-metil-tiazol-4-il)-piridinila por exemplo 6-(2-metil-tiazol-4-il)-piridin-3-ila ou 2-(2-metil-tiazol-4-il)-piridin-4-ila,
3-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-fenila, 4-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-fenila, 3-(2,3-diidrobenzofuran-5-il)-fenila, 4-(2,3-diidrobenzofuran-5-il)-fenila,
3-(1 -metil-indol-5-il)-fenila ou 4-(1 -metil-indol-5-il)-fenila;
ou
Q1 é 3-[1N-(R61)-pirazolil]-fenila, 4-[1N-(R61)-pirazolil]-fenila,[1 N-(R61 )-pirazolil)-tiofenila,[1 N-(R61 )-pirazolil)-piridinila,
3-[1 N-(R61 )-triazolil]-fenila, ou 4-[1 N-(R61 )-triazolil]-fenila,tal como, por exemplo,
3-[1 N-(R61 )-pirazol-4-il]-fenila, 4-[1 N-(R61 )-pirazol-4-il]-fenila,[1N-(R61)-pirazol-4-il)-tiofenila por exemplo 5-[1N-(R61)-pirazol-4-il)-tiofen-2-ila,
[1N-(R61)-pirazol-4-il)-piridinila por exemplo 2-[1N-(R61)-pirazol-4-il)-piridin-4-ila ou 6-[1 N-(R61 )-pirazol-4-il)-piridin-3-ila,
3-[1 N-(R61 )-triazol-4-il]-fenila ou 4-[1 N-(R61 )-triazol-4-il]-fenila,em que
R61 é -T2-N(R611)R612, ou -T4-Het3, em queT2 é dimetileno ou trimetileno,
R611 é hidrogênio, metila, ciclopropila, ciclopentila, 2-metoxietila,acetila ou metilsulfonila,
R612 é hidrogênio ou metila,
ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que
Het1 é morfolino, piperidino, pirrolidino ou 4-metil-piperazino,
T4 é uma ligação, metileno, dimetileno ou trimetileno,
Het3 é 1-metil-piperidinila ou 1-metil-pirrolidinila;
R7 é 2-aminofenila;
e os sais desses compostos.
Compostos de acordo com o aspecto A da presente invenção aser mais enfatizados são aqueles compostos da fórmula Iem que
R1 é hidrogênio,R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é hidrogênio,
R5 é hidrogênio,R6 é-T1-Q1, em queT1 é uma ligação;ou
Q1 é substituído por R61 no anel terminal, e é Aa1 ou Ah1, em
que
Aa1 é 1,1 '-bifenil-3-ila, ou 1,1'-bifenil-4-ila,tal como, por exemplo,
3'-(R61 )-1,1 '-bifenil-3-ila, 4'-(R61 )-1,1 '-bifenil-3-ila, 3'-(R61 )-1,1 '-bifenil-4-ila ou 4'-(R61 )-1,1 '-bifenil-4-ila,
Ah1 é fenil-tiofenila, ou fenil-piridinila,tal como, por exemplo,
[3-(R61 )-fenil]-tiofenila, [4-(R61 )-fenil]-tiofenila, [3-(R61 )-fenil]-piridinila ou [4-(R61)-fenil]-piridinila, por exemplo 5-[3-(R61)-fenil]-tiofen-2-ila,5-[4-(R61)-fenil]-tiofen-2-ila, 2-[3-(R61)-fenil]-piridin-4-ila, 2-[4-(R61)-fenil]-piridin-4-ila, 6-[3-(R61)-fenil]-piridin-3-ila ou 6-[4-(R61)-fenil]-piridin-3-ila,
em que
R61 é qualquer um selecionado de 3-morfolin-4-il-propila, 2-mor-folin-4-il-etilá, morfolin-4-il-metila, 3-(4-metil-piperazin-1-il)-propila, 2-(4-metil-piperazin-1-il)-etila, (4-metil-piperazin-1-il)-metila, 3-pirrolidin-1-il-propila, 2-pirrolidin-1-il-etila, pirrolidin-1-il-metila, 3-piperidin-1-il-propila, 2-piperidin-1-il-etila, piperidin-1-il-metila, 3-morfolin-4-il-propóxi, 2-morfolin-4-il-etóxi, 3-pirrolidin-1-il-propóxi, 2-pirrolidin-1-il-etóxi, 3-(4-metil-piperazin-1-il)-propóxi,2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etóxi, 3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propóxi, 2-(1 -metil-piperidin-4-il)-etóxi, 3-piperidin-1 -il-propóxi, 2-piperidin-1 -il-etóxi, dimetilami-nometila, 2-dimetilamino-etila, 3-dimetilamino-propila, metilsulfonilamino,dimetilsulfamoíla, acetamido, amino, dimetilamino, morfolino, piperidino, pir-roJidino, 4-metil-piperazino, hidróxi, trifluorometila, metóxi, (2-dimetilamino-etiIamino)-carbonoíla, (2-metóxi-etilamino)metila, aminometila, acetilamino-metila, metilsulfonilamino-metila, ciclopentilaminometila, ciclopropilaminome-tila e hidroximetila;ou
Q1 é substituído por R61 no anel terminal, e é Hh1 ou Ha1, em
que
Hh1 é piridinil-tiofenila, ou bipiridila,tal como, por exemplo,
[2-(R61 )-piridin-4-il]-tiofenila ou [6-(R61 )-piridin-3-il]-tiofenila,por exemplo 5-[2-(R61)-piridin-4-il]-tiofen-2-ila ou 5-[6-(R61)-piridin-3-il]-tiofen-2-ila,ou
[2-(R61 )-piridin-4-il]-piridinila ou [6-(R61 )-piridin-3-il]-piridinila,por exemplo 2-[2-(R61)-piridin-4-il]-piridin-4-ila, 2-[6-(R61)-piridin-
3-il]-piridin-4-ila, 6-[2-(R61)-piridin-4-il]-piridin-3-ila ou 6-[6-(R61)-piridin-3-il]-
piridin-3-ila,
Ha1 é 3-(piridinil)-fenila, ou 4-(piridinil)-fenila,tal como, por exemplo,
3-[2-(R61)-piridin-4-il]-fenila, 3-[6-(R61)-piridin-3-il]-fenila, 4-[2-(R61 )-piridin-4-il]-fenila ou 4-[6-(R61 )-piridin-3-il]-fenila,em que
R61 é qualquer um selecionado de metilsulfonilamino, acetami-do, amino, dimetilamino, morfolino, piperidino, pirrolidino, 4-metil-piperazino,hidróxi, trifluorometila e metóxi;
ou
Q1 é 3-(1-metil-pirazol-4-il)-fenila, 4-(1-metil-pirazol-4-il)-fenila,3-(2-metil-tiazol-4-il)-fenila, 4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenila,3-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-fenila, 4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-
fenila,
(1 -metil-pirazol-4-il)-tiofenila por exemplo 5-(1 -metil-pirazol-4-il)-
tiofen-2-ila,(1-metil-pirazol-4-il)-piridinila por exemplo 6-(1 -metil-pirazol-4-il)-piridin-3-ila ou 2-(1 -metil-pirazol-4-il)-piridin-4-ila,
(2-metil-tiazol-4-il)-tiofenila por exemplo 5-(2-metil-tiazol-4-il)-
tiofen-2-ila,
(2-metil-tiazol-4-il)-piridinila por exemplo 6-(2-metil-tiazol-4-il)-piridin-3-ila ou 2-(2-metil-tiazol-4-il)-piridin-4-ila,
3-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-fenila, 4-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-fenila, 3-(2,3-diidrobenzofuran-5-il)-fenila, 4-(2,3-diidrobenzofuran-5-il)-fenila,
3-(1 -metil-indol-5-il)-fenila, ou 4-(1 -metil-indol-5-il)-fenila;
ou
Q1 é 3-[1 N-(R61 )-pirazol-4-il]-fenila, 4-[1 N-(R61 )-pirazol-4-il]-
fenila,
[1N-(R61)-pirazol-4-il)-tiofenila por exemplo 5-[1N-(R61)-pirazol-4-il)-tiofen-2-ila,
[1N-(R61)-pirazol-4-il)-piridinila por exemplo 2-[1N-(R61)-pirazol-4-il)-piridin-4-ila ou 6-[1N-(R61)-pirazol-4-il)-piridin-3-ila,
3-[1 N-(R61 )-triazol-4-il]-fenila, ou 4-[1 N-(R61 )-triazol-4-il]-fenila,em que
R61 é qualquer um selecionado de 3-morfolin-4-il-propila, 2-morfolin-4-il-etila, 3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propila, 2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etila, 3-pirrolidin-1 -il-proptla, 2-pirrolidin-1-il-etila, 3-piperidin-1-il-propila, 2-piperidin-1 -il-etila, 2-dimetilamino-etila e 3-dimetilamino-propila;
R7 é hidroxila;
e os sais desses compostos.
Outros compostos de acordo com o aspecto A da presente in-venção a ser mais enfatizados são aqueles compostos da fórmula Iem que
R1 é hidrogênio,R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é hidrogênio,R5 é hidrogênio,R6 é -T1-Q1, em queT1 é uma ligação;ou
Q1 é substituído por R61 no anel terminal, e é Aa1 ou Ah1, em
que
Aa1 é 1,1'-bifenil-3-ila, ou 1,1'-bifenil-4-ila,tal como, por exemplo,
3'-(R61 )-1,1 '-bifenil-3-ila, 4'-(R61 )-1,1 '-bifenil-3-ila, 3'-(R61 )-1,1 '-bifenil-4-ila ou 4'-(R61 )-1,1'-bifenil-4-ila,
Ah1 é fenil-tiofenila, ou fenil-piridinila,tal como, por exemplo,
[3-(R61)-fenil]-tiofenila, [4-(R61)-fenil]-tiofeni|a, [3-(R61)-fenil]-piridinila ou [4-(R61)-fenil]-piridinila, por exemplo 5-[3-(R61)-fenil]-tiofen-2-ila,5-[4-(R61)-fenil]-tiofen-2-ila, 2-[3-(R61)-fenil]-piridin-4-ila, 2-[4-(R61)-fenil]-piridin-4-ila, 6-[3-(R61)-fenil]-piridin-3-ila ou 6-[4-(R61)-fenil]-piridin-3-ila,
em que
R61 é qualquer um selecionado a partir de 3-morfolin-4-il-propila,2-morfolin-4-il-etila, morfolin-4-il-metila, 3-(4-metil-piperazin-1-il)-propila, 2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etila, (4-metil-piperazin-1 -il)-metila, 3-pirrolidin-1 -il-propila, 2-pirrolidin-1-il-etila, pirrolidin-1-il-metila, 3-piperidin-1-il-propila, 2-piperidin-1-il-etila, piperidin-1 -il-metila, 3-morfolin-4-il-propóxi, 2-morfolin-4-il-etóxi, 3-pirrolidin-1-il-propóxi, 2-pirrolidin-1-il-etóxi, 3-(4-metil-piperazin-1-il)-propóxi, 2-(4-metil-piperazin-1-il)-etóxi, 3-(1-metil-piperidin-4-il)-propóxi, 2-(1-metil-piperidin-4-il)-etóxi, 3-piperidin-1 -il-propóxi, 2-piperidin-1-il-etóxi, dimeti-laminometila, 2-dimetilamino-etila, 3-dimetilamino-propila, metilsulfonilamino,dimetilsulfamoíla, acetamido, amino, dimetilamino, morfolino, piperidino, pir-rolidino, 4-metil-piperazino, hidróxi, trifluorometila, metóxi, (2-dimetilamino-etilamino)-carbonoíla, (2-metóxi-etilamino)metila, aminometila, acetilamino-metila, metilsulfonilamino-metila, ciclopentilaminometila, ciclopropilaminome-tila e hidroximetila;
ou
Q1 é substituído por R61 no anel terminal, e é Hh1 ou Ha1, emHh1 é piridinil-tiofenila, ou bipiridila,tal como, por exemplo,
[2-(R61 )-piridin-4-il]-tiofenila ou [6-(R61 )-piridin-3-il]-tiofenila,por exemplo 5-[2-(R61)-piridin-4-il]-tiofen-2-ila ou 5-[6-(R61)-piridin-3-il]-tiofen-2-ila,ou
[2-(R61 )-piridin-4-il]-piridinila ou [6-(R61 )-piridin-3-il]-piridinila,por exemplo 2-[2-(R61 )-piridin-4-il]-piridin-4-ila, 2-[6-(R61 )-piridin-
3-il]-piridin-4-ila, 6-[2-(R61)-piridin-4-il]-piridin-3-ila ou 6-[6-(R61)-piridin-3-il]-
piridin-3-ila,
Ha1 é 3-(piridinil)-fenila, ou 4-(piridinil)-fenila,tal como, por exemplo,
3-[2-(R61 )-piridin-4-il]-fenila, 3-[6-(R61 )-piridin-3-il]-fenila, 4-[2-(R61 )-piridin-4-il]-fenila ou 4-[6-(R61 )-piridin-3-il]-fenila,em que
R61 é qualquer um selecionado a partir de metilsulfonilamino,acetamido, amino, dimetilamino, morfolino, piperidino, pirrolidino, 4-metil-piperazino, hidróxi, trifluorometila e metóxi;
ou
Q1 é 3-(1-metil-pirazol-4-il)-fenila, 4-(1-metil-pirazol-4-il)-fenila,3-(2-metil-tiazol-4-il)-fenila, 4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenila,3-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-fenila, 4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-
fenila,
(1 -metil-pirazol-4-il)-tiofenila por exemplo 5-(1 -metil-pirazol-4-il)-
tiofen-2-ila,
(1-metil-pirazol-4-il)-piridinila por exemplo 6-(1-metil-pirazol-4-il)-piridin-3-ila ou 2-(1-metil-pirazol-4-il)-piridin-4-ila,
(2-metil-tiazol-4-il)-tiofenila por exemplo 5-(2-metil-tiazol-4-il)-
tiofen-2-ila,
(2-metil-tiazol-4-il)-piridinila por exemplo 6-(2-metil-tiazol-4-il)-piridin-3-ila ou 2-(2-metil-tiazol-4-il)-piridin-4-ila,3-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-fenila, 4-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-fenila, 3-(2,3-diidrobenzofuran-5-il)-fenila, 4-(2,3-diidrobenzofuran-5-il)-fenila,3-(1 -metil-indol-5-il)-fenila, ou 4-(1 -metil-indol-5-il)-fenila;ou
Q1 é 3-[1 N-(R61 )-pirazol-4-il]-fenila, 4-[1 N-(R61 )-pirazol-4-il]-
fenila,
[1N-(R61)-pirazol-4-il)-tiofenila por exemplo 5-[1N-(R61)-pirazol-4-il)-tiofen-2-ila,
[1N-(R61)-pirazol-4-il)-piridinil por exemplo 2-[1N-(R61)-pirazol-4-il)-piridin-4-il ou 6-[1 N-(R61)-pirazol-4-il)-piridin-3-il,
3-[1 N-(R61 )-triazol-4-il]-fenil, ou 4-[1 N-(R61 )-triazol-4-il]-fenil,em que
R61 é qualquer um selecionado a partir de 3-morfolin-4-il-propila,2-morfolin-4-il-etila, 3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propila, 2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etila, 3-pirrolidin-1-il-propila, 2-pirrolidin-1-il-etila, 3-piperidin-1-il-propila, 2-piperidin-1 -il-etila, 2-dimetilamino-etila e 3-dimetilamino-propila;
R7 é 2-aminofenila;
e os sais desses compostos.
Compostos de acordo com o aspecto A da presente invenção aser em particular enfatizados são aqueles da fórmula Iem que
R1 é hidrogênio,R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é hidrogênio,R5 é hidrogênio,R6 é-T1-Q1, em queT1 é uma ligação,
Q1 é qualquer um selecionado do grupo que consiste em3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-ila, 3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-ila, 4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-ila, 4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-ila,
3'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-3-ila, 4'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-3-ila,
3'-(moríolin-4-il-metil)-bifenil-4-ila, 4'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-4
ila,
4'-(3-morfolin-4-il-propil)-bifenil-3-ila, 4'-(3-morfolin-4-il-propil)-
bifenil-4-ila,
3'-(3-morfolin-4-il-propil)-bifenil-3-ila, 3'-(3-morfolin-4-il-propil)-
bifenil-4-ila,
4'-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-bifenil-3-ila, 4'-(4-metil-piperazin-1 ■ilmetil)-bifenil-4-ila,
3'-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-bifenil-3-ila, 3'-(4-metil-piperazin-1 ■ilmetil)-bifenil-4-ila,
4'-(2-morfolin-4-il-etóxi)-bifenil-3-ila, 4'-(2-morfolin-4-il-etóxi)-
bifenil-4-ila,
3'-(2-morfolin-4-il-etóxi)-bifenil-3-ila, 3'-(2-morfolin-4-il-etóxi)-
bifenil-4-ila,
4'-(3-morfolin-4-il-propóxi)-bifenil-3-ila, 4'-(3-morfolin-4-il-propóxi)
bifenil-4-ila,
3'-(3-morfolin-4-il-propóxi)-bifenil-3-ila, 3'-(3-morfolin-4-il-propóxi)
bifenil-4-ila,
4'-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etóxi]-bifenil-3-ila, 4'-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etóxi]-bifenil-4-ila, 3'-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etóxi]-bifenil-3-ila, 3'-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etóxi]-bifenil-4-ila,
4'-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi]-bifenil-3-ila, 4'-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi]-
bifenil-4-ila,
3'-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi]-bifenil-3-ila, 3'-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi]-
bifenil-4-ila,
3'-(3-pirrolidin-1 -il-propóxi]-bifenil-4-ila, 4'-(3-pirrolidin-1 -il-propóxi]-bifenil-4-ila,
3'-(3-pirrolidin-1 -il-propóxi]-bifenii-3-ila, 4'-(3-pirrolidin-1 -il-propóxi]-bifenil-3-ila,
4'-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propóxi]-bifenil-4-ila, 3'-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propóxi]-bifenil-4-ila, 4'-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propóxi]-bifenil-3-ila, 3'-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propóxi]-bifenil-3-ila,
4'-(2-(1 -metil-piperidin-4-il)-etóxi)-bifenil-4-il,a 4'-(2-(1 -metil-piperidin-4-il)-etóxi)-bifenil-3-ila,
3'-(2-(1 -metil-piperidin-4-il)-etóxi)-bifenil-4-ila, 3'-(2-(1 -metil-piperidin-4-il)-etóxi)-bifenil-3-ila,
2'-dimetilaminometil-bifenil-4-ila, 4'-dimetilaminometil-bifenil-4-ila,2'-dimetilaminometil-bifenil-3-ila, 4'-dimetilaminometil-bifenil-3-ila,3'-dimetilaminometil-bifenil-4-ila, 3'-dimetilaminometil-bifenil-3-ila,3'-[(2-dimetilamino-etilamino)-carbonoil]-bifenil-4-ila, 4'-[(2-dimetilamino-etilamino)-carbonoil]-bifenil-4-ila, 4'-[(2-dimetilamino-etilamino)-carbonoil]-bifenil-3-ila, 3'-[(2-dimetilamino-etilamino)-carbonoil]-bifenil-3-ila,2'-metilsulfonilamino-bifênil-4-ila, 3'-metilsulfonilamino-bifenil-4-ila, 4'-metilsulfonilamino-bifenil-4-ila, 2'-metilsulfonilamino-bifenil-3-ila, 3'-meíilsulfonilamino-bifenil-3-ila, 4'-metilsulfonilamino-bifenil-3-ila, 4'-metilsulfonilamino-bifenil-3-ila,
4'-dimetilsulfamoil-bifenil-4-il,a 4'-dimetilsulfamoil-bifenil-3-ila,3'-dimetilsulfamoil-bifenil-4-ila, 3'-dimetilsulfamoil-bifenil-3-ila,3'-acetamido-bifenil-4-ila, 4'-acetamido-bifenil-4-ila, 3'-acetamido-bifenil-3-ila, 4,-acetamido-bifenil-3-ila,
3'-amino-bifenil-4-ila, 3'-dimetilamino-bifenil-4-ila, 4'-morfolin-4-il-bifenil-4-ila, 4'-hidróxi-bifenil-4-ila, 3'-trifluorometil-bifenil-4-ila, 4'-metóxi-bifenil-4-ila, 3'-amino-bifenil-3-ila, 3'-dimetilamino-bifenil-3-ila, 4'-morfolin-4-il-bifenil-3-ila, 4'-hidróxi-bifenil-3-ila, 3'-trifluorometil-bifenil-3-ila, 4'-metóxi-bifenil-3-ila, 4'-amino-bifenil-4-ila, 4'-dimetilamino-bifenil-4-ila, 3'-morfolin-4-il-bifenil-4-ila, 3'-hidróxi-bifenil-4-ila, 4'-trifluorometil-bifenil-4-ila, 3'-metóxi-bifenil-4-ila, 4'-amino-bifenil-3-ila, 4'-dimetilamino-bifenil-3-ila, 3'-morfolin-4-il-bifenil-3-ila, 3'-hidróxi-bifenil-3-ila, 4'-trifluorometil-bifenil-3-ila e 3'-metóxi-bifenil-3-ila,
4'-(2-metóxi-etilamino)metil-bifenil-3-ila, 4'-(2-metóxi-etilamino)metil-bifenil-4-ila,
3'-(2-metóxi-etilamino)metil-bifenil-3-ila, 3'-(2-metóxi-etilamino)metil-bifenil-4-ila,4'-aminometil-bifenil-3-ila, 4'-aminometil-bifenil-4-ila, 3'-aminometil-bifenil-3-ila, 3'-aminometil-bifenil-4-ila,
4'-(acetilamino)-metil-bifenil-4-ila, 4'-(metilsulfonilamino)-metil-bifenil-4-ila, 3'-(acetilamino)-metil-bifenil-3-ila, 3'-(metilsulfonilamino)-metil-bifenil-3-ila, 4'-(acetilamino)-metiI-bifenil-3-ila, 4'-(metilsulfonilamino)-metil-bifenil-3-ila, 3'-(acetilamino)-metil-bifenil-4-ila, 3^nietilsulfonilamino)-metil-bifenil-4-ila,
4'-ciclopentilaminometil-bifenil-4-ila, 4'-ciclopentilaminometil-
bifenil-3-ila,
3'-ciclopentilaminometil-bifenil-4-ila, 3'-ciclopentilaminometil-
bifenil-3-ila,
4'-ciclopropilaminometil-bifenil-3-ila, 4'-ciclopropilaminometil-
bifenil-4-ila,
3'-ciclopropilaminometil-bifenil-3-ila, 3'-ciclopropilaminometil-
bifenil-4-ila,
S^hidroximetil-bifeniM-ila, 3'-hidroximetil-bifenil-3-ila,4'-hidroximetiI-bifenil-4-ila, 4'-hidroximetil-bifenil-3-ila,5-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-tiofen-2-ila,
5- ( 1 -metil-pirazol-4-il)-tiofen-2-ila,
6- (1-metil-pirazol-4-il)-piridin-3-ila,2'-(4-metil-piperazin-1-il)-2,4'-bipiridil-5-ila5-(2-metil-tiazol-4-il)-tiofen-2-ila,
5-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-tiofen-2-ila,
5-[4-(morfolin-4-il-metil)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[3-(morfolin-4-il-metil)-fenil]-tiofen-2-ila,
5-[4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[3-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenil]-tiofen-2-ila,
5-[4-(3-morfolin-4-il-propóxi)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[3-(3-morfolin-4-il-propóxi)-fenil]-tiofen-2-ila,
5-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etóxi]-fenil}-tiofen-2-ila, 5-{3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etóxi]-fenil}-tiofen-2-ila,5-[4-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-íenil]-tioíen-2-ila, 5-[3-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-fenil]-tiofen-2-ila,
5- (4-dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-ila, 5-(3-dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-ila,
6- (4-dimetilaminometil-fenil)-piridin-3-ila, 6-(3-dimetilaminometil-fenil)-piridin-3-ila,
6-[4-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-fenil]-piridin-3-ila, 6-[3-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-fenil]-piridin-3-ila,
5-(3-aminometil-fenil)-tiofen-2-ila, 5-[3-(acetilamino)-metil-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[3-(metilsulfonilamino)-metil-fenil]-tiofen-2-ila, 5-(4-dimetilsulfamoil-fenil)-tiofen-2-ila,
5-(4-aminometil-fenil)-tiofen-2-ila, 5-[4-(acetilamino)-metil-fenil]-íiofen-2-ila, 5-[4-(metilsulfonilamino)-metil-fenil]-tiofen-2-ila, 5-(3-dimetilsulfamoil-fenil)-tiofen-2-ila,
4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-fenila, 3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-fenila,
4-(6-amino-piridin-3-il)-fenila, 3-(6-amino-piridin-3-il)-fenila,
4-(6-meíóxi-piridin-3-il)-fenila, 3-(6-metóxi-piridin-3-il)-fenila,
3- (1-metil-pirazol-4-il)-fenila, 4-(1-metil-pirazol-4-il)-fenila,
4- (3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-fenila, 3-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-
fenila,
4-(1 -metil-indol-5-il)-fenila, 3-(1 -metil-indol-5-il)-fenila,
4-{1 -(2-morfolin-4-il-etil)-[1,2,3]triazol-4-il}-fenila, 4-{1 -(2-piperidin1 -il-etil)-[1,2,3]triazol-4-il}-fenila, 3-{1 -(2-moríolin-4-il-etil)-[1,2,3]triazol-4-il}-fenila, 3-{1 -(2-piperidin-1 -il-etil)-[1 ^.SJtriazoM-ilJ-fenila,
4-(2,3-diidrobenzofuran-5-il)-fenila, e 4-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-fenila, 3-(2,3-diidrobenzofuran-5-il)-fenila, e 3-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-fenila,
R7 é hidroxila,
e os sais desses compostos.
Outros compostos de acordo com o aspecto A da presente invenção a serem enfatizados de mérito particular a ser mencionados são aqueles compostos da fórmula Iem que
R1 é hidrogênio,R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é hidrogênio,
R5 é hidrogênio,R6 é -T1-Q1, em queT1 é uma ligação,
Q1 é qualquer um selecionado a partir do grupo que consiste em3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-ila, 3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-
ila, 4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-ila, 4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-ila,
3'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-3-ila, 4'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-3-
ila,
3'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-4-ila, 4'-(morfolin-4-i!-metil)-bifenil-4-
15 íla,
4'-(3-morfolin-4-il-propil)-bifenil-3-ila, 4'-(3-morfolin-4-il-propil)-
bifenil-4-ila,
3'-(3-morfolin-4-il-propil)-bifenil-3-ila, 3'-(3-morfolin-4-il-propil)-
bifenil-4-ila,
4'-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-bifenil-3-ila, 4'-(4-metil-piperazin-1 -
ilmetil)-bifenil-4-ila,
3'-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-bifenil-3-ila, 3'-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-bifenil-4-ila,
4'-(2-morfolin-4-il-etóxi)-bifenil-3-ila, 4'-(2-morfolin-4-il-etóxi)-
bifenil-4-ila,
3'-(2-morfolin-4-il-etóxi)-bifenil-3-ila, 3'-(2-morfolin-4-il-etóxi)-
bifenil-4-ila,
4'-(3-morfolin-4-il-propóxi)-bifenil-3-ila, 4'-(3-morfolin-4-il-propóxi)-
bifenil-4-ila,
3'-(3-morfolin-4-il-propóxi)-bifenil-3-ila, 3'-(3-morfolin-4-il-propóxi)-
bifenil-4-ila,
4'-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etóxi]-bifenil-3-ila, 4'-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etóxi]-bifenil-4-ila, 3'-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etóxi]-bifenil-3-ila, 3'-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etóxi]-bifenil-4-ila,
4'-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi]-bifenil-3-ila, 4'-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi]-
bifenil-4-ila,
3'-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi]-bifenil-3-ila, 3'-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi]-
bifenil-4-ila,
3'-(3-pirrolidin-1 -il-propóxiJ-bifenil-4-ila, 4'-(3-pirrolidin-1 -il-propóxi]-bifenil-4-ila,
3'-(3-pirrolidin-1 -il-propóxi]-bifenil-3-ila, 4'-(3-pirrolidin-1 -il-propóxi]-bifenil-3-ila,
4'-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propóxi]-bifenil-4-ila, 3'-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propóxi]-bifenil-4-ila, 4'-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propóxi]-bifenil-3-ila, 3,-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propóxi]-bifenil-3-ila,
4'-(2-(1 -metil-piperidin-4-il)-etóxi)-bifenil-4-ila, 4'-(2-(1 -metil-
piperidin-4-il)-etóxi)-bifenil-3-ila,
3'-(2-(1 -metil-piperidin-4-il)-etóxi)-bifenil-4-ila, 3'-(2-(1 -metil-
piperidin-4-il)-etóxi)-bifenil-3-ila,
2,-dimetilaminometil-bifenil-4-ila, 4'-dimetilaminometil-bifenil-4-ila,2l-dimetilaminometil-bifenil-3-ila, 4'-dimetilaminometil-bifenil-3-ila,3'-dimetilaminometil-bifenil-4-ila, 3'-dimetilaminometil-bifenil-3-ila,3'-[(2-dimetilamino-etilamino)-carbonoil]-bifenil-4-ila, 4'-[(2-
dimetilamino-etilamino)-carbonoil]-bifenil-4-ila, 4'-[(2-dimetilamino-etilamino)-
carbonoil]-bifenil-3-ila, 3'-[(2-dimetilamino-etilamino)-carbonoil]-bifenil-3-ila,2'-metilsulfonilamino-bifenil-4-il, 3'-metilsulfonilamino-bifenil-4-ila,
4'-metilsulfonilamino-bifenil-4-ila, 2'-metilsulfonilamino-bifenil-3-ila, 3'-
metilsulfonilamino-bifenil-3-ila, 4'-metilsulfonilamino-bifenil-3-ila, 4'-
metilsulfonilamino-bifenil-3-ila,
4'-dimetilsulfamoil-bifenil-4-ila, 4'-dimetilsulfamoil-bifenil-3-ila,3'-dimetilsulfamoil-bifenil-4-ila, 3'-dimetilsulfamoil-bifenil-3-ila,3'-acetamido-bifenil-4-ila, 4'-acetamido-bifenil-4-ila, 3'-acetamido-
bifenil-3-ila, 4'-acetamido-bifenil-3-ila,
3'-amino-bifenil-4-ila, 3'-dimetilamino-bifeniI-4-ila, 4'-morfolin-4-il-bifenil-4-ila, 4'-hidróxi-bifenil-4-ila, 3'-trifluorometil-bifenil-4-ila, 4'-metóxi-bifenil-4-ila, 3'-amino-bifenil-3-ila, 3'-dimetilamino-bifenil-3-ila, 4'-morfolin-4-il-bifenil-3-ila, 4'-hidróxi-bifenil-3-ila, 3'-trifluorometil-bifenil-3-ila, 4'-metóxi-bifenil-3-ila, 4'-amino-bifenil-4-ila, 4'-dimetilamino-bifenil-4-ila, 3'-morfolin-4-il-bifenil-4-ila, 3'-hidróxi-bifenil-4-ila, 4'-trifluorometil-bifenil-4-ila, 3'-metóxi-bifenil-4-ila, 4'-amino-bifenil-3-ila, 4'-dimetilamino-bifenil-3-ila, 3'-morfolin-4-il-bifenil-3-ila, 3'-hidróxi-bifenil-3-ila, 4'-trifluorometil-bifenil-3-ila e 3'-metóxi-bifenil-3-ila,
4'-(2-metóxi-etilamino)metil-bifenil-3-ila, 4'-(2-metóxi-etilamino)metil-bifenil-4-ila,
3,-(2-metóxi-etilamino)metil-bifenil-3-ila, 3'-(2-metóxi-etilamino)metil-bifenil-4-ila,
4'-aminometil-bifenil-3-ila, 4'-aminometil-bifenil-4-ila, 3'-aminometil-bifenil-3-ila, 3'-aminometil-bifenil-4-ila,
4'-(acetilamino)-metil-bifenil-4-ila, 4'-(metilsulfonilamino)-metil-bifenil-4-ila, 3'-(acetilamino)-metil-bifenil-3-ila, 3'-(metilsulfonilamino)-metil-bifenil-3-ila, 4'-(acetilamino)-metil-bifenil-3-ila) 4'-(metilsulfonilamino)-metil-bifenil-3-ila, 3'-(acetilamino)-metil-bifenil-4-ila, 3'-(metilsulfonilamino)-metil-bifenil-4-ila,
4'-ciclopentilaminometil-bifenil-4-ila, 4'-ciclopentilaminometil-
bifenil-3-ila,
3'-ciclopentilaminometil-bifenil-4-ila, 3'-ciclopentilaminometil-
bifenil-3-ila,
4'-ciclopropilaminometil-bifenil-3-ila, 4'-ciclopropilaminometil-
bifenil-4-ila,
3'-ciclopropilaminometil-bifenil-3-ila, 3'-ciclopropilaminometil-
bifenil-4-ila,
3'-hidroximetil-bifenil-4-ila, 3'-hidroximetil-bifenil-3-ila,4'-hidroximetil-bifenil-4-ila, 4'-hidroximetil-bifenil-3-ila,5-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-tiofen-2-ila,
5- (1-metil-pirazol-4-il)-tiofen-2-ila,
6- ( 1 -metil-pirazol-4-il)-piridin-3-ila,2,-(4-metil-piperazin-1-il)-2,4'-bipiridil-5-ila,5-(2-metil-tiazol-4-il)-tiofen-2-ila,
5-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-tiofen-2-ila,
5-[4-(morfolin-4-il-metil)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[3-(morfolin-4-il-metil)-fenil]-tiofen-2-ila,
5-[4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[3-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenil]-tiofen-2-ila,
5-[4-(3-morfolin-4-il-propóxi)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[3-(3-morfolin-4-il-propóxi)-fenil]-tiofen-2-ila,
5-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etóxi]-fenil}-tiofen-2-ila, 5-{3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etóxi]-fenil}-tiofen-2-ila,
5-[4-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[3-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-fenil]-tiofen-2-ila,
5- (4-dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-ila, 5-(3-dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-ila,
6- (4-dimetilaminometil-fenil)-piridin-3-il, 6-(3-dimetilaminometil-fenil)-piridin-3-ila,
6-[4-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-fenil]-piridin-3-ila, 6-[3-(2-pirrolidín-1 -il-etóxi)-fenil]-piridin-3-ila,
5-(3-aminometil-fenil)-tiofen-2-ila, 5-[3-(acetilamino)-metil-fenil]-
tiofen-2-ila,
5-[3-(metilsulfonilamino)-metil-fenil]-tiofen-2-ila, 5-(4-dimetilsulfamoil-fenil)-tiofen-2-ila,
5-(4-aminometil-fenil)-tiofen-2-ila, 5-[4-(acetilamino)-metil-fenil]-
tiofen-2-ila,
5-[4-(metilsulfonilamino)-metil-fenil]-tiofen-2-ila, 5-(3-dimetilsulfamoil-fenil)-tiofen-2-ila,
4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-fenila, 3-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-fenila,
4-(6-amino-piridin-3-il)-fenila, 3-(6-amino-piridin-3-il)-fenila,
4-(6-metóxi-piridin-3-il)-fenila, 3-(6-metóxi-piridin-3-il)-fenila,3- (1 -metil-pirazol-4-il)-fenila, 4-(1 -metil-pirazol-4-il)-fenila,
4- (3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-fenila, 3-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-
fenila,
4-(1 -metil-indol-5-il)-fenila, 3-(1 -metil-indol-5-il)-fenila,
4-{1 -(2-morfolin-4-il-etil)-[1,2,3]triazol-4-il}-fenila, 4-{1 -(2-piperidin-1 -il-etil)-[1,2,3]triazol-4-il}-fenila, 3-{1 -(2-morfolin-4-il-etil)-[1,2,3]triazol-4-il}-fenila, 3-{1 -(2-piperidin-1 -il-etil)-[1,2,3]triazol-4-il}-fenila,
4-(2,3-diidrobenzofuran-5-il)-fenil, e 4-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-fenila, 3-(2,3-diidrobenzofuran-5-il)-fenila, e 3-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-fenila,
R7 é 2-aminofenila,
e os sais desses compostos.
Compostos de acordo com o aspecto B da presente invençãomais dignos de ser mencionados são aqueles compostos da fórmula Iem que
R1 é hidrogênio ou 1-4C-alquila,R2 é hidrogênio ou 1-4C-alquila,R3 é hidrogênio ou 1-4C-alquila,R4 é hidrogênio ou 1-4C-alquila,R5 é hidrogênio ou 1-4C-alquila,R6 é -T1-Q1, em queT1 é uma ligação,ou
Q1 é substituído por R61 e/ou R62, e é Aa1, Hh1, Ha1, Ha2,Ha3ouAh1,ou
Q1 é unsubstituído, e é Ha2 ou Ha3,em que
R61 é 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, halogênio, hidróxi-1 -4C-alquila,1-4C-alquilasulfonilamino, tolilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, 1-4C-alquila-carbonoilamino, di-1-4C-alquilaminossulfonil, -T2-N(R611)R612, ou -U-T3-N(R613)R614, em que
T2 é uma ligação ou 1-4C-alquileno,R611 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila ou 1-4C-alcóxi-2-4C-alquila,
R612 é hidrogênio ou 1-4C-alquila,
ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um Het1 de anel heterocíclico, em que
Het1 é morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino ou 4N-(1-4C-alquila)-piperazino,
U é-O-(oxigênio) ou-C(0)NH-,T3 é 2-4C-alquilaene,10 R613 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila ou 1-4C-
alcóxi-2-4C-alquila,
R614 é hidrogênio ou 1 -4C-alquila,
ou R613 e R614 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles são ligados, formam um Het2 de anel heterocíclico, em que Het2 é morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino ou 4N-(1-4C-
alquila)-piperazino,
R62 é 1 -4C-alquila,
Aa1 é bifenila,
Hh1 é um radical biseteroarila feito de doios grupos heteroarila, que são selecionados independentemente de um grupo que consiste emradicais heteroarila monocíclicos de 5- ou 6- elementos compreendendo umou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que con-siste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e que são ligados juntos através deuma ligação única,
Ah1 é um radical fenil-heteroarila feito de um grupo fenila e um
grupo heteroarila selecionados de um grupo que consiste em radicais hete-roarila monocíclicos de 5- ou 6- elementos que compreende um ou dois he-teroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo que consiste emnitrogênio, oxigênio e enxofre, por meio dos quais os ditos grupos fenila e heteroarila estão ligados juntos através de uma ligação única, e pelo queAh1 é ligado através da porção de heteroarila ao grupo molecular original,
Ha1 é um radical heteroaril-fenila feito do grupo heteroarila sele-cionado a partir de um grupo que consiste em radicais heteroarila monocícli-cos de 5- ou 6- elementos compreendendo um ou dois heteroatomos, cadados quais é selecionado a partir de um grupo que consiste em nitrogênio,oxigênio e enxofre, e um grupo fenila, pelo que os ditos grupos fenila e hete-roarila são ligaos juntos através de uma ligação única, e pelo que Ha1 é li-gado através da dita porção de fenila ao grupo molecular original,
Ha2 é um radical heteroaril-fenila feito de um grupo heteroarilaselecionado a partir de um grupo que consiste em radicais heteroarila bicí-clicos fundidos de 9- ou 10- elementos compreendendo um, dois ou três he-teroatomos, cada um dos quais é selecionado a partir do grupo que consisteem nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um grupo fenila, pelo que os ditos gru-pos heteroarila e fenila são ligados através de uma ligação única, e pelo queHa2 é ligado através da dita porção de fenila ao grupo molecular original,
Ha3 é um radical heteroaril-fenila feito de um grupo heteroarilaselecionado a partir de um grupo que consiste em radicais heteroarila mo-nocíclicos de 5- elementos compreendendo três ou quatro heteroatomos,cada um dos quais é selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogê-nio, oxigênio e enxofre, e um grupo fenila, pelo que os ditos grupos heteroa-rila e fenila são ligados através de uma ligação única, e pelo que Ha3 é liga-do através da dita porção de fenila ao grupo molecular original,R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila,e os sais desses compostos.
Compostos de acordo com o aspecto B da presente invençãoenfatizados de mérito particular a ser mencionados são aqueles compostosda fórmula I
em que
R1 é hidrogênio,R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é hidrogênio,R5 é hidrogênio,R6 é -T1-Q1, em queT1 é uma ligação,
Q1 é substituído por R61 e/ou R62 no anel terminal e é Aa1,Hh1, Ha1, Ha2ou Ah1,em que
R61 é 1-2C-alquila, 1-2C-alcóxi, halogênio, hidróxi-1 -2C-alquila,1 -2C-alquilasulfonilamino, 1 -2C-alquilacarbonoilamino, di-1 -2C-alquilaami-nossulfonila, -T2-N(R611)R612, ou -U-T3-N(R613)R614, em que
T2 é uma ligação ou 1-4C-alquileno de cadeia reta,
R611 é hidrogênio, 1-2C-alquila, 3-5C-cicloalquila ou 1-2C-alcóxi-2-3C-alquila,
R612 é hidrogênio ou 1 -2C-alquila,
ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que
Het1 é morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino ou 4N-(1-2C-alquila)-piperazino,
U é -O- (oxigênio) ou -C(0)NH-,
T3 é 2-4C-alquileno de cadeia reta,
R613 é hidrogênio, 1-2C-alquila, 3-5C-cicloalquila ou 1-2C-alcóxi-2-3C-alquila,
R614 é hidrogênio ou 1-2C-alquila,
ou R613 e R614 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles estai ligados, formam um anel heterocíclico Het2, em que
Het2 é morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino ou 4N-(1-4C-alquila)-piperazino,
R62 é 1-2C-alquila,
Aa1 é 1,1'-bifenil-3-ila ou 1,1'-bifenil-4-ila,
Hh1 é um radical biseteroarila feito de um grupo heteroaril sele-cionado a partir de um grupo que consiste em radicais heteroarila monocícli-cos de 5- ou 6- elementos compreendendo um ou dois heteroatomos, cadaum dos quais é selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogênio,oxigênio e enxofre, e um grupo tiofenila, pelo que os ditos grupos heteroarilae tiofenila são ligados através de uma ligação única, e pelo que Hh1 é ligadoatravés da dita porção de tiofenila ao grupo molecular original,Ah1 é fenil-tiofenila,
Ha1 é um radical 3-(heteroaril)-fenila ou 4-(heteroaril)-fenila cadaum feito de um grupo heteroarila selecionado a partir de um grupo que con-siste em radicais heteroarila monocíclicos de 5- ou 6- elementos compreen-dendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado a partirdo grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um grupo fenila,por meio do qual os ditos grupos heteroarila e fenila são ligados através deuma ligação única, e pelo que Ha1 é ligado através da dita porção de fenilaao grupo molecular original,
Ha2 é um radical 3-(heteroaril)-fenila ou 4-(heteroaril)-fenila cadaum feito de um grupo heteroaril selecionado a partir de um grupo que con-siste em radicais heteroarila bicíclicos fundidos de 5- ou 6- elementos com-preendendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado apartir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um grupofenila, pelo que os ditos grupos heteroarila e fenila são ligados juntos atra-vés de uma ligação única, e pelo que Ha2 é ligado através da dita porção defenla ao grupo molecular original,
R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila,
e os sais desses compostos.
Em outra modalidade, ainda compostos de acordo com o aspec-to B da presente invenção em particular dignos de serem mencionados sãoaqueles compostos da fórmula I
em que
R1 é hidrogênio,R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é hidrogênio,R5 é hidrogênio,R6 é -T1-Q1, em queT1 é uma ligação,
Q1 é substituído por R61 e/ou R62 no anel terminal, e é Aa1,Hh1, Ha1, Ha2ou Ah1,em que
R61 é 1-2C-alquila, 1-2C-alcóxi, hidroxila, trifluorometila, halogê-nio, hidróxi-1-2C-alquila, 1-2C-alquilasulfonilamino, 1 -2C-alquilacarbonoil-amino, di-1-2C-alquilaaminossulfonila, -T2-N(R611)R612, ou -U-T3-N(R613)R614, em que
T2 é uma ligação ou 1 -4C-alquileno de cadeia reta,
R611 é hidrogênio, 1-2C-alquila, 3-5C-cicloalquila ou 1-2C-alcóxi-2-3C-alquila,
R612 é hidrogênio ou 1-2C-alquila,
ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles são ligados, formam um Het1 de anel heterocíclico, em que
Het1 é morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino ou 4N-(1-2C-alquila)-piperazino,
U é -O- (oxigênio) ou -C(0)NH-,
T3 é 2-4C-alquileno de cadeia reta,
R613 é hidrogênio, 1-2C-alquila, 3-5C-cicloalquila ou 1-2C-alcóxi-2-3C-alquila,
R614 é hidrogênio ou 1-2C-alquila,
ou R613 e R614 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het2, em que
Het2 é morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino ou 4N-(1-4C-alquila)-piperazino,
R62é 1-2C-alquila,
Aa1 é 1,1'-bifenil-3-ila ou 1,1'-bifenil-4-ila,
Hh1 é um radical biseteroarila feito de um grupo heteroarila se-lecionado a partir de um grupo que consiste em radicais heteroarila monocí-clicos de 5- ou 6- elementos compreendendo um ou dois heteroátomos, ca-da um dos quais é selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogênio,oxigênio e enxofre, e um grupo tiofenila, pelo que os ditos grupos heteroarilae tiofenila são ligados através de uma ligação única, e pelo que Hh1 é ligadoatravés da dita porção de tiofenila ao grupo molecular original,Ah1 é fenil-tiofenila ou fenil-piridinila,
Ha1 é um radical 3-(heteroaril)-fenila ou 4-(heteroaril)-fenila cadaum feito de um grupo heteroarila selecionado a partir de um grupo que con-siste em radicais heteroarila monocíclicos de 5- ou 6- elementos compreen-dendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado a partirdo grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um grupo fenila,pelo que os ditos grupos heteroarila e fenila são ligados juntos através deuma ligação única, e pelo que Ha1 é ligado através da dita porção de fenilaao grupo molecular original,
Ha2 é um radical 3-(heteroaril)-fenila ou 4-(heteroaril)-fenila cadaum feito de um grupo heteroarila selecionado a partir de um grupo que con-siste em radicais heteroarila bicíclicos fundidos de 9- ou 10- elementoscompreendendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é seleciona-do a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e umgrupo fenila, pelo que os ditos grupos heteroarila e fenila são ligados juntosatravés de uma ligação única, e pelo que Ha2 é ligado através da dita por-ção de fenila ao grupo molecular original,
R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila,
e os sais desses compostos.
Os compostos de acordo com o aspecto B da presente invençãode mérito mais particular a ser mencionado são os compostos da fórmula Iem que
R1 é hidrogênio,R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é hidrogênio,R5 é hidrogênio,R6 é -T1-Q1, em queT1 é a ligação,
Q1 é substituído por R61 no anel terminal, e é Aa1 ou Ah1, em
que
Aa1 é 1,1 '-bifenil-3-ila ou 1,1'-bifenil-4-ila,Ah1 é fenil-tiofenila,
R61 é metóxi, hidroximetila, metilsulfonilamino, metilcarbonilami-no, dimetilaminossulfonila, -T2-N(R611)R612, ou -U-T3-N(R613)R614, emque
T2 é a ligação, metileno, dimetileno ou trimetileno,R611 é hidrogênio, metila, ciclopropila ou 2-metóxietila,R612 é hidrogênio ou metila,
ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que
Het1 é morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino ou 4N-metil-
piperazino,
U é -O- (oxigênio) ou -C(0)NH-,
T3 é dimetileno oü trimetileno,
R613 é hidrogênio, metila, ciclopropila ou 2-metoxietila,
R614 é hidrogênio ou metila,
ou R613 e R614 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het2, em que
Het2 é morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino ou 4N-metil-
piperazino,
ou
Q1 é substituído por R61 no anel terminal, e é Hh1 ou Ha1, em
que
Hh1 é piridinil-tiofenila,
Ha1 é 3-(piridinil)-fenila ou 4-(piridinil)-fenila,
R61 é metóxi, ou -T2-N(R611)R612, em que
T2 é a ligação, metileno, dimetileno ou trimetileno,
R611 é hidrogênio, metila, ciclopropila ou 2-metoxietila,
R612 é hidrogênio ou metila,
ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que
Het1 é morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino ou 4N-metil-
piperazino,ou
Q1 é 3-(1N-metil-pirazolil)-fenila, 4-(1N-metil-pirazolil)-fenila, 3-(IN-metil-indolil)-fenila ou 4-(1N-metil-indolil)-fenila,R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila,e os sais destes compostos.
Ainda, os compostos de acordo com o aspecto B da presente in-venção de mérito mais particular a ser mencionado são os compostos dafórmula I
em que
R1, R2, R3, R4 e R5 são todos hidrogênio,R6 é -T1-Q1, em queT1 é a ligação,
Q é (IN-metil-pirazolil)-tiofenila,3-(dimetil-isoxazolil)-fenila ou 4-(dimetil-isoxazolil)-fenila,e os sais destes compostos.
Em uma outra modalidade, ainda os compostos de acordo como aspecto B da presente invenção de mérito mais particular a ser menciona-do são os compostos da fórmula I
em que
R1 é hidrogênio,R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é hidrogênio,R5 é hidrogênio,R6 é -T1-Q1, em queT1 é a ligação,
Q1 é substituído por R61 no anel terminal, e é Aa1 ou Ah1, em
que
Aa1 é 1,1 '-bifenil-3-ila ou 1,1 '-bifenil-4-ila,Ah1 é fenil-tiofenila ou fenil-piridinila,
R61 é metóxi, hidroxila, trifluorometila, hidroximetila, metilsulfoni-lamino, metilcarbonilamino, dimetilaminossulfonila, -T2-N(R611)R612, ou -U-T3-N(R613)R614, em que
T2 é a ligação, metileno, dimetileno ou trimetileno,
R611 é hidrogênio, metila, ciclopropila, ciclopentila ou 2-metoxi-
etila,
R612 é hidrogênio ou metila,
ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que
Het1 é morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino ou 4N-metil-
piperazino,
U é -O- (oxigênio) ou -C(0)NH-,T3 é dimetileno ou trimetileno,
R613 é hidrogênio, metila, ciclopropila, ciclopentila ou 2-metoxi-
etila,
R614 é hidrogênio ou metila,
ou R613 e R614 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het2, em que
Het2 é morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino ou 4N-metil-
piperazino,
ou
Q1 é substituído por R61 no anel terminal, e é Hh1 ou Ha1,'enri-que
Hh1 é piridinil-tiofenila ou bipiridila,
Ha1 é 3-(piridinil)-fenila ou 4-(piridinil)-fenila,
R61 é metóxi, ou -T2-N(R611 )R612, em que
T2 é a ligação, metileno, dimetileno ou trimetileno,
R611 é hidrogênio, metila, ciclopropila, ciclopentila ou 2-metoxi-
etila,
R612 é hidrogênio ou metila,
ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que
Het1 é morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino ou 4N-metil-
piperazino,ou
Q1 é 3-(1N-metil-pirazolil)-fenila, 4-(1N-metil-pirazolil)-fenila,(1 N-metil-pirazolil)-tiofenila, (1 N-metil-pirazolil)-piridinila,3-(metil-tiazolil)-fenila, 4-(metil-tiazolil)-fenila,(metil-tiazolil)-tiofenila, (metil-tiazolil)-piridinila,3-(dimetil-isoxazolil)-fenila, 4-(dimetil-isoxazolil)-fenila,3-(1 N-metil-indolil)-fenila ou 4-(1 N-metil-indolil)-fenila,R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila,e os sais destes compostos.
Os compostos de acordo com o aspecto B da presente invençãoa serem enfatizados são aqueles compostos da fórmula Iem que
R1 é hidrogênio,R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é hidrogênio,R5 é hidrogênio,R6 é -T1-Q1, em queT1 é a ligação,
Q1 é substituído por R61 no anel terminal, e é Aa1 ou Ah1, em
que
Aa1 é 1,1 '-bifenil-3-ila ou 1,1'-bifenil-4-ila,Ah1 é fenil-tiofenila,
R61 é hidroximetila, metilsulfonilamino, metilcarbonilamino, di-metilaminossulfonila,
-T2-N(R611 )R612, ou -U-T3-N(R613)R614, em queT2 é metileno, dimetileno ou trimetileno,R611 é metila, ciclopropila ou 2-metoxietila,R612 é hidrogênio ou metila,
ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que
Het1 é morfolino, piperidino, pirrolidino ou 4N-metil-piperazino,U é -O- (oxigênio) ou -C(0)NH-,T3 é dimetileno ou trimetileno,R613 é metila,R614 é metila,
ou R613 e R614 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het2, em que
Het2 é morfolino, piperidino, pirrolidino ou 4N-metil-piperazino,ou
Q1 é substituído por R61 no anel terminal, e é Hh1 ou Ha1, em
que
Hh1 é piridinil-tiofenila,
Ha1 é 3-(piridinil)-fenila ou 4-(piridinil)-fenila,
R61 é metóxi, ou -T2-N(R611)R612, em que
T2 é a ligação,
R611 é hidrogênio ou metila,
R612 é hidrogênio ou metila,
ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que
Het1 é morfolino, piperidino, pirrolidino ou 4N-metil-piperazino,ou
Q1 é 3-(1N-metil-pirazolil)-fenila, 4-(1N-metil-pirazolil)-fenila,3-(1 N-metil-indolil)-fenila ou 4-(1 N-metil-indolil)-fenila,R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila,e os sais destes compostos.
Ainda os compostos de acordo com o aspecto B da presente in-venção a serem enfatizados são aqueles compostos da fórmula Iem que
R1, R2, R3, R4 e R5 são todos hidrogênio,R6 é -T1-Q1, em queT1 é a ligação,
Q é (1N-metil-pirazol-4-il)-tiofenila,3-(dimetil-isoxazolil)-fenila ou 4-(dimetil-isoxazolil)-fenila,e os sais destes compostos.
Em uma outra modalidade, ainda os compostos de acordo como aspecto B da presente invenção a serem enfatizados são aqueles com-postos da fórmula I
em que
R1 é hidrogênio,R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é hidrogênio,R5 é hidrogênio,R6 é -T1-Q1, em queT1 é a ligação,
Q1 é 2'-(R61)-1,1 '-bifenil-3-ila, 2'-(R61 )-1,1 '-bifenil-4-ila, 3'-(R61)-1,1'-bifenil-3-ila, 3'-(R61)-1,1'-bifenil-4-ila, 4'-(R61 )-1,1 '-bifenil-3-ila ou 4'-(R61)-1,r-bifenil-4-ila, em que
R61 é metóxi, hidroxila, trifluorometila, hidroximetila, metilsulfoni-lamino, metilcarbonilamino, dimefilaminossulfonila, -T2-N(R611)R612, ou -U-T3-N(R613)R614, em que
12 é a ligação, metileno, dimetileno ou trimetileno,
R611 é hidrogênio, metila, ciclopropila, ciclopentila ou 2-meto-
xietila,
R612 é hidrogênio ou metila,
ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que
Het1 é morfolino, piperidino, pirrolidino ou 4N-metil-piperazino,ou
U é -O- (oxigênio),
T3 é dimetileno ou trimetileno,
R613 e R614 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, aoqual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het2, em que
Het2 é morfolino, piperidino, pirrolidino ou 4N-metil-piperazino,ouUé-C(0)NH-,
T3 é dimetileno ou trimetileno,
R613émetila,
R614 é metila,
ou
Q1 é 5-[3-(R61)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[4-(R61)-fenil]-tiofen-2-ila, 2-[3-(R61 )-fenil]-piridin-4-ila, 2-[4-(R61 )-fenil]-piridin-4-ila, 6-[3-(R61 )-fenil]-piridin-3-ila ou 6-[4-(R61)-fenil]-piridin-3-ila, em que
R61 é metóxi, hidroxila, trifluorometila, hidroximetila, metilsulfoni-lamino, metilcarbonilamino, dimetilaminossulfonila, -T2-N(R611)R612, ou -U-T3-N(R613)R614, em que
T2 é a ligação, metileno, dimetileno ou trimetileno,
ou
R611 é metila, ciclopropila, ciclopentila ou 2-metoxietila,
R612 é hidrogênio,
ou
R611 é hidrogênio,R612 é hidrogênio,ou
R611 é metila,R612 é metila,
ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que
Het1 é morfolino, piperidino, pirrolidino ou 4N-metil-piperazino,ou
U é -O- (oxigênio),
T3 é dimetileno ou trimetileno,
R613 e R614 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, aoqual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het2, em que
Het2 é morfolino, piperidino, pirrolidino ou 4N-metil-piperazino,ou
Q1 é 5-[2-(R61)-piridin-4-il]-tiofen-2-ila ou 5-[6-(R61)-piridin-3-il]-tiofen-2-ila, em que
R61 é amino, metóxi, dimetilamino, ou -T2-N(R611)R612, em
que
T2 é a ligação,
R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, aoqual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que
Het1 é morfolino, piperidino, pirrolidino ou 4N-metil-piperazino,ou
Q1 é 2-[2-(R61 )-piridin-4-il]-piridin-4-ila, 2-[6-(R61 )-piridin-3-il]-piridin-4-ila, 3-[2-(R61)-piridin-4-il]-piridin-6-ila ou 3-[6-(R61)-piridin-3-il]-piridin-6-ila, em que
R61 é amino, metóxi, dimetilamino, ou -T2-N(R611)R612, em
que
T2 é a ligação,
R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, aoqual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que
Het1 é morfolino, piperidino, pirrolidino ou 4N-metil-piperazino,ou
Q1 é 3-[2-(R61)-piridin-4-il]-fenila, 4-[2-(R61)-piridin-4-il]-fenila, 3-[6-(R61)-piridin-3-il]-fenila ou 4-[6-(R61)-piridin-3-il]-fenila, em que
R61 é amino, metóxi, dimetilamino, ou -T2-N(R611)R612, em
que
72 é a ligação,
R611e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, aoqual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que
Het1 é morfolino, piperidino, pirrolidino ou 4N-metil-piperazino,ou
Q1 é 3-(1N-metil-pirazol-4-il)-fenila, 4-(1N-metil-pirazol-4-il)-
fenila,
5-(1 N-metil-pirazol-4-il)-tiofen-2-ila, 6-(1 N-metil-pirazol-4-il)-
piridin-3-ila,
5-(2-metil-tiazol-4-il)-tiofen-2-ila,3-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-fenila, 4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-
fenila,
3-(1 N-metil-indol-5-il)-fenila ou 4-(1 N-metil-indol-5-il)-fenila,R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila,e os sais destes compostos.
Os compostos de acordo com o aspecto B da presente invençãoa serem mais enfatizados são aqueles compostos da fórmula Iem que
R1 é hidrogênio,R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é hidrogênio,R5 é hidrogênio,R6 é-T1-Q1, em queT1 é a ligação,
Q1 é 2,-(R61)-1,1'-bifenil-3-ila, 2'-(R61)-1,1l-bifenil-4-ila, 3'-(R61)-1,1'-bifenil-3-ila, 3'-(R61)-1,1'-bifenil-4-ila, 4'-(R61)-1,1'-bifenil-3-ila ou 4'-(R61)-1,1'-bifenil-4-ila, em que
R61 é hidroximetila, metilsulfonilamino, metilcarbonilamino, di-metilaminossulfonila,
-T2-N(R611)R612, ou -U-T3-N(R613)R614, em que
T2 é metileno, dimetileno ou trimetileno,
R611 é metila, ciclopropila ou 2-metoxietila,
R612 é hidrogênio ou metila,
ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em queHet1 é morfolino, pirrolidino ou 4N-metil-piperazino,ou
U é -O- (oxigênio),
T3 é dimetileno ou trimetileno,
R613 e R614 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, aoqual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het2, em queHet2 é morfolino, pirrolidino ou 4N-metil-piperazino,ou
U é -C(0)NH-,
T3 é dimetileno ou trimetileno,R613 é metila,
R614émetila,ou
Q1 é 5-[3-(R61 )-fenil]-tiofen-2-ila ou 5-[4-(R61)-fenil]-tiofen-2-ila,
em que
R61 é -T2-N(R611 )R612, ou -U-T3-N(R613)R614, em que
T2 é metileno, dimetileno ou trimetileno,R611 é metila,R612é metila,
ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em queHet1 é morfolino, pirrolidino ou 4N-metil-piperazino,U é -O- (oxigênio),T3 é dimetileno ou trimetileno,
R613 e R614 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, aoqual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het2, em queHet2 é morfolino, pirrolidino ou 4N-metil-piperazino,ou
Q1 é 5-[2-(R61)-piridin-4-il]-tiofen-2-ila ou 5-[6-(R61)-piridin-3-il]-tiofen-2-ila, em queR61 é amino, ou -T2-N(R611 )R612, em que
T2 é a ligação,
R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, aoqual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em queHet1 é morfolino, pirrolidino ou 4N-metil-piperazino, ou
Q1 é 3-[2-(R61)-piridin-4-il]-fenila, 4-[2-(R61)-piridin-4-il]-fenila, 3-[6-(R61)-piridin-3-il]-fenila ou 4-[6-(R61)-piridin-3-il]-fenila, em queR61 é amino, metóxi, ou -T2-N(R611 )R612, em queT2 é a ligação,
R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, aoqual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em queHet1 é morfolino, pirrolidino ou 4N-metil-piperazino,ou
Q1 é 3-(1N-metil-pirazol-4-il)-fenila, 4-(1 N-metil-pirazol-4-il)-
fenila,
3-(1 N-metil-indol-5-il)-fenila ou 4-(1 N-metil-indol-5-il)-fenila,R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila,e os sais destes compostos.
Ainda os compostos de acordo com o aspecto B da presente in-venção a serem enfatizados são aqueles compostos da fórmula Iem que
R1, R2, R3, R4 e R5 são todos hidrogênio,R6 é -T1-Q1, em queT1 é a ligação,
Q é 5-(1N-metil-pirazol-4-il)-tiofen-2-ila,
3-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-fenila ou 4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-
fenila,
e os sais destes compostos.
Os compostos de acordo com o aspecto B da presente invençãoa serem enfatizados em particular são aqueles compostos da fórmula Iem que
R1 é hidrogênio,R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é hidrogênio,R5 é hidrogênio,R6 é -T1-Q1, em queT1 é a ligação,
Q1 é qualquer um selecionado do consistindo em:3, -(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-ila, 3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-ila, 4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-ila, 4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-ila,
3'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-3-ila, 4'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-3-
ila,
4'-(3-morfolin-4-il-propil)-bifenil-3-ila,4'-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-bifenil-3-ila,
4, -(2-morfolin-4-il-etóxi)-bifenil-3-ila,4'-(3-morfolin-4-il-propóxi)-bifenil-3-ila,4'-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etóxi]-bifenil-3-ila,4'-(2-pirrolidin-1-il-etóxi]-bifenil-3-ila,
2'-dimetilaminometil-bifenil-4-ila, 4'-dimetilaminometil-bifenil-4-ila,2'-dimetilaminometil-bifenil-3-ila, 4'-dimetilaminometil-bifenil-3-ila,3'-[(2-dimetilamino-etilamino)-carbonil]-bifenil-4-ila,4'-[(2-dimetilamino-etilamino)-carbonil]-bifenil-4-ila,4'-[(2-dimetilamino-etilamino)-carbonil]-bifenil-3-ila,2'-metilsulfonilamino-bifenil-4-ila, 3'-metilsulfonilamino-bifenil-4-
ila, 4'-metilsulfonilamino-bifenil-4-ila,
4'-dimetilsulfamoil-bifenil-4-ila,
3'-acetamido-bifenil-4-ila, 4'-acetamido-bifenil-4-ila,
4'-(2-metóxi-etilamino)metil-bifenil-3-ila,
4'-ciclopropilaminometil-bifenil-3-ila,
3'-hidroximetil-bifenil-4-ila,
5-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-tiofen-2-ila,
5-(1N-metil-pirazol-4-il)-tiofen-2-ila,
5-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-tiofen-2-ila,
5-[4-(morfolin-4-il-metil)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[3-(morfolin-4-il-
metil)-fenil]-tiofen-2-ila,
5-[4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenil]-tiofen-2-ila,5-[4-(3-morfolin-4-i!-propóxi)-fenil]-tiofen-2-ila,5-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etóxi]-fenil}-tiofen-2-ila,5-(4-dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-ila,4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-fenila, 3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-fenila,
4-[6-amino-piridin-3-il]-fenila, 3-[6-amino-piridin-3-il]-fenila,4-[6-metóxi-piridin-3-il]-fenila, 3-[6-metóxi-piridin-3-il]-fenila,
3- (1 N-metil-pirazol-4-il)-fenila, 4-(1 N-metil-pirazol-4-il)-fenila,
4- (3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-fenila, e4-(1 N-metil-indol-5-il)-fenila,
R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila,e os sais destes compostos.
Em uma modalidade, os compostos de acordo com o aspecto Bda presente invenção a serem mais particularmente enfatizados são aquelescompostos da fórmula I
em que
R1 é hidrogênio,R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é hidrogênio,R5 é hidrogênio,R6 é -T1-Q1, em queT1 é a ligação,
Q1 é qualquer um selecionado do grupo consistindo em:
4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-ila,
4'-(3-morfolin-4-il-propóxi)-bifenil-3-ila,
4'-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etóxi]-bifenil-3-ila,
4'-dimetilaminometil-bifenil-4-ila,
5-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-tiofen-2-ila,
5-(4-dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-ila,
4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-fenila,
3- [2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-fenila,
4- [6-amino-piridin-3-il]-fenila, e4-(1 N-metil-pirazol-4-il)-fenila.R7 é hidroxila,
e os sais destes compostos.Em uma outra modalidade, os compostos de acordo com o as-pecto B da presente invenção a serem mais particularmente enfatizados sãoaqueles compostos da fórmula I
em que
R1 é hidrogênio,R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é hidrogênio,R5 é hidrogênio,R6 é-T1-Q1, em queT1 é a ligação,
Q1 é qualquer um selecionado do grupo consistindo em:
4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-ila,
4'-(3-morfolin-4-il-propóxi)-bifenil-3-ila,
4'-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etóxi]-bifenil-3-ila,
4'-dimetilaminometil-bifenil-4-ila,
5-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-tiofen-2-ila,
5-(4-dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-ila,
4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-fenila,
3- [2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-fenila,
4- [6-amino-piridin-3-il]-fenila, e4-(1N-metil-pirazol-4-il)-fenila,R7 é 2-aminofenila,
e os sais destes compostos.
Em uma primeira modalidade do aspecto C (modalidade C1) dapresente invenção, os compostos de acordo com o aspecto C da presenteinvenção de mérito mais particular a ser mencionado são os compostos dafórmula I
em que
R1 é hidrogênio, ou 1-4C-alquila,R2 é hidrogênio, ou 1-4C-alquila,R3 é hidrogênio, ou 1-4C-alquila,R4 é hidrogênio, ou 1-4C-alquila,R5 é hidrogênio, ou 1-4C-alquila,R6 é -T1-Q1, em queT1 é a ligação,ou
Q1 é substituído por R61 e/ou R62, e é Aa1, Hh1, Ha1, Ha2,Ha3 ou Ah1,ou
Q1 é não substituído, e é Ha2 ou Ha3,em que
R61 é 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, halogênio, ou -12-N(R611)R612, em que
T2 é a ligação ou 1 -4C-alquileno,R611 é hidrogênio ou 1-4C-alquila,R612 é hidrogênio ou 1-4C-alquila,
ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que
Het1 é morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino, ou 4N-metil-
piperazino,
R62 é 1-4C-alquila,Aa1 é bifenila,
Hh1 é um radical bisheteroarila feito de dois grupos heteroarila,os quais são selecionados independentemente de um grupo consistindo emradicais heteroarila monocíclicos de 5 ou 6 elementos compreendendo umou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo consistin-do em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e os quais são ligados juntos atravésde uma ligação simples,
Ah1 é um radical fenil-heteroarila feito de um grupo fenila e umgrupo heteroarila selecionado de um grupo consistindo em radicais heteroa-rila monocíclicos de 5 ou 6 elementos compreendendo um ou dois heteroá-tomos, cada um dos quais é selecionado do grupo consistindo em nitrogê-nio, oxigênio e enxofre, pelo que os ditos grupos fenila e heteroarila são li-gados juntos através de uma ligação simples, e pelo que Ah1 é ligado atra-vés da dita porção heteroarila ao grupo molecular de origem,
Ha1 é um radical heteroaril-fenila feito de um grupo heteroarilaselecionado de um grupo consistindo em radicais heteroarila monocíclicosde 5 ou 6 elementos compreendendo um ou dois heteroátomos, cada umdos quais é selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e en-xofre, e um grupo fenila, pelo que os ditos grupos heteroarila e fenila sãoligados juntos através de uma ligação simples, e pelo que Ha1 é ligado atra-vés da dita porção fenila ao grupo molecular de origem,
Ha2 é um radical heteroaril-fenila feito de um grupo heteroarilaselecionado de um grupo consistindo em radicais heteroarila bicíclicos fun-didos de 9 ou 10 elementos compreendendo um, dois ou três heteroátomos,cada um dos quais é selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxi-gênio e enxofre, e um grupo fenila, pelo que os ditos grupos heteroarila efenila são ligados juntos através de uma ligação simples, e pelo que Ha2 éligado através da dita porção fenila ao grupo molecular de origem,
Ha3 é um radical heteroaril-fenila feito de um grupo heteroarilaselecionado de um grupo consistindo em radicais heteroarila monocíclicosde 5 elementos compreendendo três ou quatro heteroátomos, cada um dosquais é selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre,e um grupo fenila, pelo que os ditos grupos heteroarila e fenila são ligadosjuntos através de uma ligação simples, e pelo que Ha3 é ligado através dadita porção fenila ao grupo molecular de origem,R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila,e os sais destes compostos.
Em uma segunda modalidade do aspecto C (modalidade C2), oscompostos de acordo com o aspecto C da presente invenção de mérito maisparticular a ser mencionado são os compostos da fórmula I
em que
R1 é hidrogênio, ou 1-4C -alquila,R2 é hidrogênio, ou 1-4C -alquila,R3 é hidrogênio, ou 1-4C-alquila,R4 é hidrogênio, ou 1-4C -alquila,R5 é hidrogênio, ou 1-4C -alquila,R6 é -T1-Q1, em queT1 é a ligação,ou
Q1 é substituído por R61, e é Aa1, Ha1, Ha2 ou Ha3,ou
Q1 é não substituído, e é Ha2 ou Ha3,em que
R61 é 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, halogênio, ou -T2-N(R611)R612, em que
T2 é a ligação ou 1-4C-alquileno,R611 é hidrogênio ou 1-4C-alquila,R612 é hidrogênio ou 1-4C-alquila,
ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que
Het1 é morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino, ou 4N-metil-
piperazino,
Aa1 é bifenila,
Ha1 é um radical heteroaril-fenila feito de um grupo heteroarilaselecionado de um grupo consistindo em radicais heteroarila monocíclicosde 5 ou 6 elementos compreendendo um ou dois heteroátomos, cada umdos quais é selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e en-xofre, e um grupo fenila, pelo que os ditos grupos heteroarila e fenila sãoligados juntos através de uma ligação simples, e pelo que Ha1 é ligado atra-vés da dita porção fenila ao grupo molecular de origem,
Ha2 é um radical heteroaril-fenila feito de um grupo heteroarilaselecionado de um grupo consistindo em radicais heteroarila bicíclicos fun-didos de 9 ou 10 elementos compreendendo um, dois ou três heteroátomos,cada um dos quais é selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxi-gênio e enxofre, e um grupo fenila, pelo que os ditos grupos heteroarila efenila são ligados juntos através de uma ligação simples, e pelo que Ha2 éligado através da dita porção fenila ao grupo molecular de origem,
Ha3 é um radical heteroaril-fenila feito de um grupo heteroarilaselecionado de um grupo consistindo em radicais heteroarila monocíclicosde 5 elementos compreendendo três ou quatro heteroátomos, cada um dosquais é selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre,e um grupo fenila, pelo que os ditos grupos heteroarila e fenila são ligadosjuntos através de uma ligação simples, e pelo que Ha3 é ligado através dadita porção fenila ao grupo molecular de origem,R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila,e os sais destes compostos.
Os compostos de acordo com a modalidade C1 do aspecto C dapresente invenção de mérito particular a ser mencionado são os compostosda fórmula I
em que
R1 é hidrogênio,R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é hidrogênio,R5 é hidrogênio,R6 é-T1-Q1, em queT1 é a ligação,ou
Q1 é substituído por R61 no anel terminal, e é Aa1, Hh1, Ha1 ou
Ah1,
ou
Q1 é [1N-(1-4C-alquil)-indolil]-fenila, [1N-(1-4C-alquil)-pirazolil]-fenila, [1 N-(1 -4C-alquil)-imidazolil]-fenila, [1 N-(1 -4C-alquil)-triazolil]-fenila,[1 N-(1 -4C-alquil)-tetrazolil]-fenila, [1 N-(1 -4C-alquil)-benzimidazolil]-fenila,[1 N-(1 -4C-alquil)-benztriazolil]-fenila, ou [1 N-(1 -4C-alquil)-indazol]-fenila,
ou
Q1 é [1N-(1-4C-alquil)-indolil]-tiofenila, [1 N-(1-4C-alquil)-pirazolil]-tiofenila, [1 N-(1 -4C-alquil)-imidazolil]-tiofenila, [1 N-(1 -4C-alquil)-triazolil]-tiofenila, [1 N-(1 -4C-alquil)-tetrazolil]-tiofenila, [1 N-(1 -4C-alquil)-benzimidazolil]-tiofenila, [1N-(1-4C-alquil)-benzotriazolil]-tiofenila, ou [1N-(1-4C-alquil)-indazol]-tiofenila,ou
Q1 é [mono- ou di-(1-4C-alquil)-isoxazolil]-fenila, ou [mono- oudi-(1 -4C-alquil)-isoxazolil]-tiofenila,em que
R61 é 1-4C- alquila, 1-4C- alcóxi, halogênio, ou -12-N(R611)R612, em que
T2 é a ligação ou 1-4C- alquileno,R611 é hidrogênio ou 1-4C- alquila,R612 é hidrogênio ou 1-4C-alquila,
ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que
Het1 é morfolino, piperidino, pirroíidino, piperazino, ou 4N-metil-
piperazino,
Aa1 é 1,1 '-bifenil-4-ila ou 1,1'-bifenil-3-ila,
Hh1 é piridinil-tiofenila,
Ha1 é 3-(piridinil)-fenila ou 4-(piridinil)-fenila,
Ahi é fenil-tiofenila,
R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila,
e os sais destes compostos.
Os compostos de acordo com a modalidade C2 do aspecto C dapresente invenção de mérito particular a ser mencionado são os compostosda fórmula I
em que
R1 é hidrogênio,R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é hidrogênio,R5 é hidrogênio,R6 é -T1-Q1,em queT1 é a ligação,ou
Q1 é substituído por R61 no anel terminal, e é Aa1 ou Ha1,ou
Q1 é [1N-(1-4C-alquil)-indolil]-fenila, [1N-(1-4C-alquil)-pirazolil]-fenila, [1 N-(1 -4C-alquil)-imidazolil]-fenila, [1 N-(1 -4C-alquil)-triazolil]-fenila,[1 N-(1 -4C-alquil)-tetrazolil]-fenila, [1 N-(1 -4C-alquil)-benzimidazolil]-fenila,[1 N-(1 -4C-alquil)-benztriazolil]-fenila, ou [1 N-(1 -4C-alquil)-indazol]-fenila,
em que
R61 é 1-4C- alquila, 1-4C- alcóxi, halogênio, ou -12-N(R611)R612, em que
T2 é a ligação ou 1-4C-alquileno,R611 é hidrogênio ou 1-4C- alquila,R612 é hidrogênio ou 1-4C -alquila,
ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que
Het1 é morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino, ou 4N-metil-
piperazino,
Aa1 é 1,1 '-bifenil-4-ila ou 1,1 '-bifenil-3-ila,Ha1 é 3-(piridinil)-fenila ou 4-(piridinil)-fenila,R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila,e os sais destes compostos.
Os compostos de acordo com a modalidade C1 do aspecto C dapresente invenção de mérito particular a ser mencionado são os compostosda fórmula I
em que
R1 é hidrogênio,R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é hidrogênio,R5 é hidrogênio,R6 é -T1-Q1, em queT1 é a ligação,ou
Q1 é substituído por R61 no anel piridina, e é 3-(piridinil)-fenilaou 4-(piridinil)-fenila,ou
Q1 é 2'-(R61)-1,r-bifenil-4-ila, 3'-(R61)-1,1'-bifenil-4-ila, 4'-(R61)-1,1 '-bifenil-4-ila, 2,-(R61)-1,1'-bifenil-3-ila, 3'-(R61 )-1,1 '-bifeníí-3-ifa ou 4'-(R61)-1,1'-bifenil-3-ila,
ou
Q1 é substituído por R61 no anel piridina, e é piridinil-tiofenila,ou
Q1 é substituído por R61 no anel fenila, e é fenil-tiofenila,ou
Q1 é 3-[1 N-metil-indolil]-fenila, 4-[1N-metil-indolil]-fenila, 3-[1N-metil-pirazolilj-fenila ou 4-[1 N-metil-pirazolil]-fenila,ou
Q1 é [1 N-metil-pirazolil]-tiofenila,ou
Q.1 é 3-[dimetil-isoxazolil]-fenila ou 4-[dimetil-isoxazolil]-fenila,em que
R61 é 1-2C-alcóxi, amino, ou -T2-N(R611)R612, em queT2 é a ligação, metileno, dimetileno ou trimetileno,R611 é 1-2C-alquila,R612 é 1-2C-alquila,
ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em queHet1 é morfolino, pirrolidino ou 4N-metil-piperazino,R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila,e os sais destes compostos.
Os compostos de acordo com a modalidade C2 do aspecto C dapresente invenção de mérito mais particular a ser mencionado são os com-postos da fórmula Iem que
R1 é hidrogênio,R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é hidrogênio,R5 é hidrogênio,R6 é-T1-Q1, em queT1 é a ligação,ou
Q1 é substituído por R61 no anel piridina, e é 3-(piridinil)-fenilaou 4-(piridinil)-fenila,ou
Q1 é3'-(R61)-1,1,-bifenil-4-ilaou4,-(R61)-1,1'-bifenil-4-ila,ou
Q1 é 3-[1N-metil-indolil]-fenila, 4-[1N-metil-indolil]-fenila, 3-[1N-metil-pirazolil]-fenila ou 4-[1N-metil-pirazolil]-fenila,em que
R61 é 1-2C-alcóxi, amino, ou -T2-N(R611)R612, em que12 é a ligação ou 1-2C-alquileno,R611 é 1-2C-alquila,R612 é 1-2C-alquila,
ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em queHet1 é morfolino,R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila,e os sais destes compostos.
Os compostos de acordo com a modalidade C1 do aspecto C dapresente invenção a serem enfatizados são, em uma modalidade, aquelescompostos da fórmula I
em que
R1 é hidrogênio,R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é hidrogênio,R5 é hidrogênio,R6 é -T1-Q1, em queT1 é a ligação,ou
Q1 é 3-(6-amino-piridin-3-il)-fenila, 4-(6-amino-piridin-3-il)-fenila,
3- (6-metóxi-piridin-3-il)-fenila ou 4-(6-metóxi-piridin-3-il)-fenila,
ou
Q1 é 3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-fenila ou 4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-fenila,ou
Q1 é 3'-(R61)-1,1'-bifenil-4-ilaou 4'-(R61)-1,1'-bifenil-4-ila,ou
Q1 é 5-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-p!ridin-4-il]-tiofen-2-ila,ou
Q1 é 5-[4-(R61)-fenil]-tiofen-2-ila ou 5-[3-(R61)-fenil]-tiofen-2-ila,ou
Q1 é 3-(1N-metii-indol-5-il)-fenila, 4-(1 N-metil-indol-5-il)-fenila, 3-(1 N-metil-pirazol-4-il)-fenila ou 4-(1 N-metil-pirazol-4-il)-fenila,ou
Q1 é 5-(1N-metil-pirazol-4-il)-tiofen-2-ila,ou
Q1 é 3-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-fenila ou 4-(3,5-dimetil-isoxazol-
4- il)-fenila,
em que
R61 é -T2-N(R611)R612, em que
T2 é metileno, dimetileno ou trimetileno,
ou
R611 e R612 são ambos metila,ou
R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, aoqual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em queHet1 é morfolino ou 4N-metil-piperazino,R7 é hidroxila,e os sais destes compostos.
Os compostos de acordo com a modalidade C1 do aspecto C dapresente invenção a serem enfatizados são, em uma outra modalidade, a-queles compostos da fórmula I
em que
R1 é hidrogênio,R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é hidrogênio,R5 é hidrogênio,R6 é-T1-Q1, em queT1 é a ligação,ou
Q1 é 3-(6-amino-piridin-3-il)-fenila, 4-(6-amino-piridin-3-il)-fenila,3-(6-metóxi-piridin-3-il)-fenila ou 4-(6-metóxi-piridin-3-il)-fenila,ou
Q1 é 3-[2-(4-metÍI-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-fenila ou 4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-fenila,ou
Q1 é 3'-(R61 )-1,1 '-bifenil-4-ila ou 4'-(R61 )-1,1 '-bifenil-4-ila,ou
Q1 é 5-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-tiofen-2-ila,ou
Q1 é 5-[4-(R61)-fenil]-tiofen-2-ila ou 5-[3-(R61)-fenil]-tiofen-2-ila,ou
Q1 é 3-(1N-metil-indol-5-il)-fenila, 4-(1N-metil-indol-5-il)-fenila, 3-(1N-metil-pirazol-4-il)-fenila ou 4-(1N-metil-pirazol-4-il)-fenila,ou
Q1 é 5-(1N-metil-pirazol-4-il)-tiofen-2-ila,OU
Q1 é 3-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-fenila ou 4-(3,5-dimetil-isoxazol-
4-il)-fenila,
em que
R61 é -T2-N(R611 )R612, em que
12 é metileno, dimetileno ou trimetileno,
ou
R611 e R612 são ambos metila,ou
R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, aoqual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em queHet1 é morfolino ou 4N-metil-piperazino,R7 é 2-aminofenila,e os sais destes compostos.
Os compostos de acordo com a modalidade C2 do aspecto C dapresente invenção a serem enfatizados são aqueles compostos da fórmula Iem que
R1 é hidrogênio,R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é hidrogênio,R5 é hidrogênio,R6 é-T1-Q1, em queT1 é a ligação,ou
Q1 é 3-(6-amino-piridin-3-il)-fenila, 4-(6-amino-piridin-3-il)-fenila,3-(6-metóxi-piridin-3-il)-fenila ou 4-(6-metóxi-piridin-3-il)-fenila,ou
Q1 é 3'-(R61 )-1,1 '-bifenil-4-ila ou 4'-(R61 )-1,1 '-bifenil-4-ila,ou
Q1 é 3-(1N-metil-indol-5-il)-fenila, 4-(1N-metil-indol-5-il)-fenila, 3-(1 N-metil-pirazol-4-il)-fenila ou 4-(1 N-metil-pirazol-4-i!)-fenila,em que
R61 é -T2-N(R611)R612, em que T2 é 1-2C- alquileno,
R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em que Het1 é morfolino, R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila, e os sais destes compostos.
Os compostos de acordo com a modalidade C1 do aspecto C da presente invenção a serem mais enfatizados são, em uma modalidade, a-queles compostos da fórmula I
em que
R1 é hidrogênio, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é-T1-Q1, em que T1 é a ligação,
Q1 é qualquer um selecionado de 3-(6-amino-piridin-3-il)-fenila, 4-(6-amino-piridin-3-il)-fenila, 3-(6-metóxi-piridin-3-il)-fenila, 4-(6-metóxi-piridin-3-il)-fenila, 3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-fenila, 4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-fenila, 3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-ila, 3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-ila, 4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-ila, 4'-(2-morfo-lin-4-il-etil)-bifenil-3-ila, 3'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-3-ila, 4'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-3-ila, 4'-(3-morfolin-4-il-propil)-bifenil-3-ila, 4'-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-bifenil-3-ila, 2'-dimetilaminometil-bifenil-4-ila, 4'-dimetilaminometil-bifenil-4-ila, 2'-dimetilaminometil-bifenil-3-ila, 4'-dimetilaminometil-bifenil-3-ila, 5-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-tiofen-2-ila, 5-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[4-(morfolin-4-il-metil)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-{3-(morfolin-4-il-metil)-fenil]-tiofen-2-ila,
4-(1 N-metil-indol-5-il)-fenila, 3-(1 N-metil-pirazol-4-il)-fenila, 4-(1 N-metil-pirazol-4-il)-fenila, 5-(4-dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-ila, 5-(1N-metil-pirazol-4-il)-tiofen-2-ila, e 4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-fenila, R7 hidroxila,
e os sais destes compostos.
Os compostos de acordo com a modalidade C1 do aspecto C da presente invenção a serem mais enfatizados são, em uma outra modalidade, aqueles compostos da fórmula I
em que
R1 é hidrogênio, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é-T1-Q1, em que T1 é a ligação,
Q1 é qualquer um selecionado dentre 3-(6-amino-piridin-3-il)-fenila, 4-(6-amino-piridin-3-il)-fenila, 3-(6-metóxi-piridin-3-il)-fenila, 4-(6-metóxi-piridin-3-i!)-fenila, 3-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-fenila, 4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il)]-fenila,
3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-ila, 3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-ila, 4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-ila, 4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-ila, 3'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-3-ila, 4'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-3-ila, 4'-(3-mor-folin-4-il-propil)-bifenil-3-ila, 4'-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-bifenil-3-ila,
2'-dimetilaminometil-bifenil-4-ila, 4'-dimetilaminometil-bifenil-4-ila, 2'-dimetilaminometil-bifenil-3-ila, 4'-dimetilaminometil-bifenil-3-ila,
5-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-tiofen-2-ila,
5-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[4-(morfolin-4-il-metil)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[3-(morfolin-4-il-metil)-fenil]-tiofen-2-ila,
4- (1 N-metil-indol-5-il)-fenila, 3-(1 N-metil-pirazol-4-il)-fenila, 4-(1 N-metil-pirazol-4-il)-fenila,
5- (4-dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-ila, 5-(1 N-metil-pirazol-4-il)-tiofen-2-ila, e4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-fenila,
R7 é 2-aminofenila,
e os sais destes compostos.
Os compostos de acordo com a modalidade C1 do aspecto C da presente invenção a serem enfatizados em particular são, em uma modalidade, aqueles compostos da fórmula I
em que
R1 é hidrogênio, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é -T1-Q1, em que T1 é a ligação,
Q1 é qualquer um selecionado dentre 4-(6-amino-piridin-3-il)-
fenila,
4- [2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-fenila, 3-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-fenila,
4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-ila, 4'-dimetilaminometil-bifenil-4-ila,
5- [2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-tiofen-2-ila,
4- (1 N-metil-pirazol-4-il)-fenila, e
5- (4-dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-ila, R7 é hidroxila,
e os sais destes compostos.
Os compostos de acordo com a modalidade C1 do aspecto C da presente invenção a serem enfatizados em particular são, em uma outra modalidade, aqueles compostos da fórmula I
em que
R1 é hidrogênio, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio,R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é -T1-Q1, em que T1 é a ligação,
Q1 é qualquer um selecionado dentre 4-(6-amino-piridin-3-il)-
fenila,
4- [2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-fenila, 3-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-fenila,
4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-ila, 4'-dimetilaminometil-bifenil-4-ila,
5- [2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-tiofen-2-ila,
4- (1N-metil-pirazol-4-il)-fenila, e
5- (4-dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-ila, R7 é 2-aminofenila,
e os sais destes compostos.
Um interesse especial nos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos desta invenção os quais estão incluídos -dentro do escopo desta invenção - por um ou, quando possível, uma combinação de mais das modalidades a seguir:
Uma modalidade dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R1, R2, R3, R4 e R5 são todos hidrogênio.
Uma modalidade dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R7 é hidroxila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R7 é 2-aminofenila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R7 é aminopi-ridila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R7 é Cyc1,pelo que em uma submodalidade da mesma Çyc1 é 2-fenila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em queT1 é uma ligação.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é substituído por R61, e é Aa1, Ha1 ou Ha2.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é substituído por R61, e é Ah1 ou Hh1.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é substituído por R61, e é Ha3.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é 3-(piridinil)-fenila ou 4-(piridinil)-fenila, cada uma das quais é substituída por R61 na porção piridinila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é 3-(piridin-3-il)-fenila, 3-(piridin-4-il)-fenila, 4-(piridin-3-il)-fenila, ou 4-(piridin-4-il)-fenila, cada uma das quais é substituída por R61 na porção piridinila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é 3-(piridin-3-il)-fenila ou 4-(piridin-3-il)-fenila, cada uma das quais é substituída por R61 na porção piridinila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é 3-[6-(R61 )-piridin-3-il]-fenila ou 4-[6-(R61 )-piridin-3-il]-fenila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é 3-(piridin-4-il)-fenila ou 4-(piridin-4-il)-fenila, cada uma das quais é substituída por R61 na porção piridinila.Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é 3-[2-(R61)-piridin-4-il]-fenila ou 4-[2-(R61)-piridin-4-il]-fenila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é 1,1'-bifenil-4-ila ou 1,1'-bifenil-3-ila, cada uma das quais é substituída por R61 na porção fenila terminal.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é 3'-(R61)-l.r-bifeniM-ila, ^'-(ReiJ-l.r-bifeniM-ila, 3,-(R61)-1,1'-bifenil-3-ila ou 4'-(R61 )-1,1 '-bifenil-3-ila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é 3'-(R61)-1,1'-bifenil-4-ila ou 4'-(R61 )-1,1 '-bifenil-4-ila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é 3'-(R61)-1,1 '-bifenil-3-ila ou 4'-(R61 )-1,1 '-bifenil-3-ila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é 4'-(R61)-1,1'-bifenil-3-ila ou 4'-(R61)-1,1'-bifenil-4-ila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é piridinil-tiofenila, a qual é substituída por R61 na porção piridinila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é [2-(R61)-piridin-4-il]-tiofenila, tal como, por exemplo, 5-[2-(R61)-piridin-4-il]-tiofen-2-ila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é [6-(R61)-piridin-3-il]-tiofenila, tal como, por exemplo, 5-[6-(R61)-piridin-3-il]-tiofen-2-ila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre-sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é bipiridila, a qual é substituída por R61 na porção terminal piridinila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é [2-(R61)-piridin-4-il]-piridinila, tal como, por exemplo, 2-[2-(R61)-piridin-4-il]-piridin-4-ila ou 6-[2-(R61)-piridin-4-il]-piridin-3-ila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é [6-(R61)-piridin-3-il]-piridinila, tal como, por exemplo, 2-[6-(R61)-piridin-3-il]-piridin-4-ila ou 6-[6-(R61)-piridin-3-il]-piridin-3-ila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é fenil-tiofenila, a qual é substituída por R61 na porção fenila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é [3-(R61)-fenil]-tiofenila, tal como, por exemplo, 5-[3-(R61)-fenil]-tiofen-2-ila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é [4-(R61)-fenil]-tiofenila, tal como, por exemplo, 5-[4-(R61)-fenil]-tiofen-2-ila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é fenil-piridinila, a qual é substituída por R61 porção fenila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é [3-(R61)-fenil]-piridinila, tal como, por exemplo, 2-[3-(R61)-fenil]-piridin-4-ila ou 6-[3-(R61 )-fenil]-piridin-3-ila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é [4-(R61)-fenil]-piridinila, tal como, por exemplo, 2-[4-(R61)-fenil]-piridin-4-ila ou 6-[4-(R61)-fenil]-piridin-3-ila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é [1N-(1-4C-alquil)-indolil]-fenila ou [1 N-(1 -4C-alquil)-pirazolil]-fenila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é [1N-(1-2C-alquil)-indol-5-il]-fenila ou [1 N-(1-2C-alquil)-pirazol-4-il]-fenila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é 3-(1N-metil-pirazol-4-il)-fenila ou 4-(1 N-metil-pirazol-4-il)-fenila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é [1N-(1-2C-alquil)-pirazol-4-il]-piridinila, tal como, por exemplo, 2-(1N-metil-pirazol-4-il)-piridin-4-ila ou 6-(1 N-metil-pirazol-4-il)-piridin-3-ila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é triazolil-fenila, a qual é substituída por R61 na porção triazolila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é {1N-(R61)-[1,2,3]triazol-4-il}-fenila, tal como, por exemplo, 3-{1N-(R61)-[1,2,3] triazol-4-il}-fenila ou 4-{1 N-(R61 )-[1,2,3]triazol-4-il}-fenila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R61 é -T2-N(R611)R612.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que T2 é uma ligação.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que T2 é 1-4C-alquileno, tal como, por exemplo, 1-2C-alquileno.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que T2 é metileno.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que T2 é dimetile-no.Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que 12 é trimetile-no.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R611 e R612 são ambos hidrogênio.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R611 e R612 são ambos metila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel morfolino.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel 4N-metil-piperazino.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel pirrolidino.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel piperidino.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R61 é -0-T3-N(R613)R614.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que T3 é dimetile-no.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre-sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que T3 é trimetile-no.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R613 e R614 são ambos metila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R613 e R614 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel morfolino.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R613 e R614 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel 4N-metil-piperazino.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R613 e R614 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel pirrolidino.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R613 e R614 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados, formam um anel piperidino.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R61 é -T4-Het3, em que:
T4 é a ligação, metileno, dimetileno ou trimetileno, e
Het3 é 1 N-metil-piperidin-4-ila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R61 é -0-T5-Het4, em que:
T5 é a ligação, metileno, dimetileno ou trimetileno, e
Het4 é 1 N-metil-piperidin-4-ila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre-sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R61 é qualquer um selecionado dentre 3-morfolin-4-il-propila, 2-morfolin-4-il-etila, mor-folin-4-il-metila, 3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propila, 2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etila, (4-metil-piperazin-1-il)-metila, 3-pirrolidin-1-il-propila, 2-pirrolidin-1-il-etila, pirrolidin-1 -il-metila, 3-piperidin-1-il-propila, 2-piperidin-1-il-etila, piperi-din-1-il-metila, 3-morfolin-4-il-propóxi, 2-morfolin-4-il-etóxi, 3-pirrolidin-1-il-propóxi, 2-pirrolidin-1-il-etóxi, 3-(4-metil-piperazin-1-il)-propóxi, 2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etóxi, 3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propóxi, 2-(1 -metil-piperidin-4-il)-etóxi, 3-piperidin-1 -il-propóxi, 2-piperidin-1 -il-etóxi, dimetilaminometila, 2-dimetilamino-etila, 3-dimetilamino-propila, metilsulfonilamino, dimetilsulfamo-íla, acetamido, amino, dimetilamino, morfolino, piperidino, pirrolidino, 4-metil-piperazino, hidróxi, trifluorometila, metóxi, (2-dimetilamino-etilamino)-carbonila, (2-metóxi-etilamino) metila, aminometila, acetilamino-metila, metil-sulfonilamino-metila, ciclopentilaminometila, ciclopropilaminometila e hidro-ximetila; e R7 é hidroxila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R61 é qualquer um selecionado dentre 3-morfolin-4-il-propila, 2-morfolin-4-il-etila, mor-folin-4-il-metila, 3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propila, 2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etila, (4-metil-piperazin-1-il)-metila, 3-pirrolidin-1-il-propila, 2-pirrolidin-1-il-etila, pirrolidin-1-il-metila, 3-piperidin-1-il-propila, 2-piperidin-1-il-etila, piperi-din-1-il-metila, 3-morfolin-4-il-propóxi, 2-morfolin-4-il-etóxi, 3-pirrolidin-1-il-propóxi, 2-pirrolidin-1-il-etóxi, 3-(4-metil-piperazin-1-il)-propóxi, 2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etóxi, 3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propóxi, 2-(1 -metil-piperidin-4-il)-etóxi, 3-piperidin-1-il-propóxi, 2-piperidin-1 -il-etóxi, dimetilaminometila, 2-dimetilamino-etila, 3-dimetilamino-propila, metilsulfonilamino, dimetilsulfamo-íla, acetamido, amino, dimetilamino, morfolino, piperidino, pirrolidino, 4-metil-piperazino, hidróxi, trifluorometila, metóxi, (2-dimetilamino-etilamino)-carbonila, (2-metóxi-etilamino)metila, aminometila, acetilamino-metila, metil-sulfonilamino-metila, ciclopentilaminometila, ciclopropilaminometila e hidro-ximetila; e R7 é 2-aminofenila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a pre-sente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é 4-(6-amino-piridin-3-il)-fenila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é 4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-fenila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é 3-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-fenila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é 4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-ila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é 4'-dimetilaminometil-bifenil-4-ila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é 5-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-tiofen-2-ila.
Uma modalidade adicional dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R6 é 5-(4-dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-ila.
Uma modalidade especial dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R1, R2, R3, R4 e R5 são todos hidrogênio, e R7 é hidroxila.
Uma outra modalidade especial dos compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R1, R2, R3, R4 e R5 são todos hidrogênio, e R7 é 2-aminofenila.
Deve-se entender que a presente invenção também inclui qualquer uma ou todas as combinações e subconjuntos possíveis das modalidades definidas aqui a seguir.
Os compostos exemplares de acordo com esta invenção podem incluir qualquer um selecionado dentre:
1. (E)-N-hidróxi-3-{1 -[4-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3-ilJ-acrilamida,
2. (E)-N-hidróxi-3-{1-[4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida,
3. (E)-N-hidróxi-3-{1-[4-(6-metóxi-piridin-3-il)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida,
4. (E)-3-{1 -[4-(6-Amino-piridin-3-il)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3-HJ-N-hidróxi-acrilamida,
5. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1 -[4-(6-metóxi-piridin-3-il)-benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida,
6. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1 -[4-(6-amino-piridin-3-il)-benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida,
7. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1 -[4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3-ilJ-acrilamida,
8. (E)-N-hidróxi-3-{1 -[4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida,
9. (E)-N-hidróxi-3-{1 -[3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida,
10. (E)-3-{1 -[3-(6-Amino-piridin-3-il)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-N-hidróxi-acrilamida,
11. (E)-N-hidróxi-3-{1-[3-(6-metóxi-piridin-3-il)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida,
12. (E)-N-hidróxi-3-{1-[3-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida,
13. (E)-N-hidróxi-3-{1 -[3-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida,
14. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1 -[3-(6-metóxi-piridin-3-il)-benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida,
15. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1 -[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida,
16. (E)-N-hidróxi-3-{1 -[4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida,
17. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1 -[3-(6-amino-piridin-3-il)-benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida,
18. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1 -[3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida,
19. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1 -[4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida,
20. (E)-N-hidróxi-3-{1 -[3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida,
21. (E)-N-hidróxi-3-[1 -(2'-metanossulfonilamino-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida
22. (E)-N-hidróxi-3-[1 -(3'-metanossulfonilamino-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida
23. (E)-N-hidróxi-3-[1-(4'-metanossulfonilamino-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida
24. (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 4'-[3-((E)-2-hidroxicarbamoil-vinil)-pirrol-1-sulfonil]-bifenil-4-carboxílico,
25. (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 4'-[3-((E)-2-hidroxicarbamoil-vinil)-pirrol-1-sulfonil]-bifenil-3-carboxílico,
26. (E)-3-[1 -(4'-Dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida,
27. (E)-3-[1 -(2'-Dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida,
28. (E)-N-hidróxi-3-(1 -{4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-benzenossu!fonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida,
29. (E)-N-hidróxi-3-{1 -[4'-(tolueno-4-sulfonilamino)-bifenil-4-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida,
30. (2-dimetilaminõ-etil)-amida de ácido 3'-[3-((E)-2-hidroxicarbamoil-vinil)-pirrol-1-sulfonil]-bifenil-4-carboxílico,
31. (E)-N-hidróxi-3-[1 -(3'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida,
32. (E)-N-hidróxi-3-(1 -{4'-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etóxi]-bifenil-3-sulfonil}-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida,
33. (E)-N-hidróxi-3-(1 -{3-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-benzenossulfonil}-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida,
34. (E)-N-hidróxi-3-{1-[4,-(2-morfolin-4-il-etóxi)-bifenil-3-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida,
35. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1 -[4-(1 -benzil-1 H-pirazol-4-il)-benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida,
36. (E)-N-hidróxi-3-[1 -(4'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida,
37. (E)-3-[1 -(4'-Dimetilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida,
38. (E)-N-hidróxi-3-{1 -[4'-(3-morfolin-4-il-propóxi)-bifenil-3-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida,
39. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1-(4'-dimetilsulfamoil-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida,
40. (E)-3-[1 -(3'-Acetilamino-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-(2-amino-fenil)-acrilamida,
41. (E)-3-[1 -(2'-Dimetilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida,
42. (E)-N-hidróxi-3-(1 -{5-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-tiofeno-2-sulfonil}-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida,
43. (E)-N-hidróxi-3-{1-[4'-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-bifenil-3-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida,
44. (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 4'-{3-[(E)-2-(2-Amino-fenilcarbamoil)-vinil]-pirrol-1-sulfonil}-bifenil-3-carboxílico,
45. (E)-N-hidróxi-3-{1-[4'-(3-morfolin-4-il-propil)-bifenil-3-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida,
46. (E)-3-{1 -[5-(4-Dimetilaminometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-N-hidróxi-acrilamida,
47. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1-(4'-dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida,
48. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-(1 -{4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-benzenossulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida,
49. (E)-3-[1 -(4'-Acetilamino-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-(2-amino-fenil)-acrilamida,
50. (E)-N-hidróxi-3-{1 -[5-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-pirrol-3-ilJ-acrilamida,
51. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1 -(3'-hidroximetil-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-ilJ-acrilamida,
52. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1 -[4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida,
53. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1 -(4'-metanossulfonilamino-bifenil-4-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrilamida,
54. (E)-N-hidróxi-3-{1 -[5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida,
55. (E)-N-hidróxi-3-[1 -(5-{4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etóxi]-fenil}-tiofeno-2-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrilamida,
56. (E)-N-hidróxi-3-(1-{5-[4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenil]-tiofeno-2-sulfonil}-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida,
57. (E)-N-hidróxi-3-(1 -{5-[4-(3-morfolin-4-il-propóxi)-fenil]-tiofeno-
2- sulfonil}-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida,
58. (E)-N-hidróxi-3-(1-{4'-[(2-metóxi-etilamino)-metil]-bifenil-3-sulfonil}-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida,
59. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1 -(3'-metanossulfonilamino-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida,
60. (E)-hidróxi-3-{1 -[5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-pirrol-3-ilJ-acrilamida,
61. (E)-N-hidróxi-3-(1 -{5-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-tiofeno-2-sulfonil}-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida,
62. (E)-N-hidróxi-3-{1 -[4'-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-bifenil-3-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida, e
63. (E)-3-[1 -(4'-Ciclopropilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-
3- il]-N-hidróxi-acrilamida,
e os sais dos mesmos.
Além disso, os compostos de acordo com esta invenção também podem incluir qualquer um selecionado dentre:64. (E)-N-hidróxi-3-[1 -(3'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida,
65. (E)-3-[1 -(4-Benzo[1,3]dioxol-5-il-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida,
66. (E)-3-[1 -(3'-Amino-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-
acrilamida,
67. (E)-N-hidróxi-3-[1 -(4'-hidróxi-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-
acrilamida,
68. (E)-N-hidróxi-3-(1 -{4'-[2-(1 -metil-piperidin-4-il)-etóxi]-bifenil-4-sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida,
69. (E)-3-[1 -(3'-Dimetilamino-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida,
70. (E)-3-{1-[4-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-N-hidróxi-acrilamida,
71. (E)-N-hidróxi-3-[1 -(4'-morfolin-4-il-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida,
72. (E)-N-hidróxi-3-{1 -[3'-(3-pirrolidin-1 -il-propóxi)-bifenil-4-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida,
73. (E)-N-hidróxi-3-(1 -{3'-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propóxi]-bifenil-4-sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida,
74. (E)-N-hidróxi-3-{1 -[3'-(3-morfolin-4-il-propóxi)-bifenil-4-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida,
75. (E)-N-hidróxi-3-[1 -(3'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida,
76. (E)-N-hidróxi-3-(1 -{4'-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etóxi]-bifenil-4-sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida,
77. (E)-N-hidróxi-3-{1 -[4'-(2-morfolin-4-il-etóxi)-bifenil-4-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida,
78. (E)-N-hidróxi-3-{1 -[4'-(3-morfolin-4-il-propóxi)-bifenil-4-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida,
79. (E)-N-hidróxi-3-(1 -{4'-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propóxi]-bifenil-4-sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida,80. (E)-N-hidróxi-3-{1 -[3'-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-bifenil-4-sulfonil]-1 H-pirrol-3-ilJ-acrilamida,
81. (E)-N-hidróxi-3-{1 -[4'-(3-pirrolidin-1 -il-propóxi)-bifenil-4-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida,
82. (E)-N-hidróxi-3-[1 -(4'-metóxi-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-
acrilamida,
83. (E)-N-hidróxi-3-(1-{4-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1 H-[1,2,3]triazol-4-il]-benzenossulfonil}-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida,
84. (E)-3-[1 -(4'-Ciclopentilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida,
85. (E)-N-hidróxi-3-[1 -(3'-trifluorometil-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida,
86. (E-3-{1 -[5-(3-Dimetilaminometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-pirrol-3-ilJ-N-hidróxi-acrilamida,
87. (E)-3-[1 -(3'-Dimetilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida,
88. (E)-N-hidróxi-3-{1 -[4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-sulfonil]-1 H-pirrol-3-ilJ-acrilamida,
89. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1 -[6-(4-dimetilaminometil-fenil)-piridina-3 sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida,
90. (E)-N-hidróxi-3-{1 -[5-(2-metil-tiazol-4-il)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida,
91. (E)-3-[1 -(4'-Aminometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida,
92. (E)-N-hidróxi-3-(1 -{6-[4-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-fenil]-piridina-3-sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida,
93. (E)-3-[1 -(4'-Aminometil-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-(2-amino-fenil)-acrilamida,
94. (E)-3-{1 -[5-(3-Aminometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-N-hidróxi-acrilamida,
95. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1-[5-(4-dimetilaminometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida,96. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1 -(3'-dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrilamida,
97. (E)-3-{1 -[4'-(Acetilamino-metil)-bifenil-4-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-N-(2-amino-fenil)-acrilamida,
98. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1-[4'-(metanossulfonilamino-metil)-bifenil-4-sulfonil]-1 H-pirrol-3-ilJ-acrilamida,
99. (E)-N-hidróxi-3-(1 -{5-[4-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-fenil]-tiofeno-2-sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida,
100. (E)-3-{1 -[5-(4-Dimetilsulfamoil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-N-hidróxi-acrilamida,
101. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1 -(4'-metanossulfonilamino-bifenil-
3- sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrilamida,
102. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1 -(4'-dimetilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrilamida,
103. (E)-N-hidróxi-3-{1 -[2'-(4-metil-piperazin-1 -il)-[2,4']bipiridinil-5 sulfonil]-1 H-pirrol-3-ilJ-acrilamida,
104. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1 -[5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-tiofeno 2-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida,
105. (E)-3-{1 -[6-(4-Dimetilaminometil-fenil)-piridina-3-sulfoni!]-1 H-pirrol-3-il}-N-hidróxi-acrilamida,
106. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-(1 -{5-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-tiofeno-2-sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida,
107. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1 -(4'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-4-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrilamida,
108. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1 -[4'-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-bifenil-4-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida,
109. (E)-N-hidróxi-3-(1 -{4-[1 -(2-piperidin-1 -il-etil)-1 H-[1,2,3]triazol
4- il]-benzenossulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida,
110. (E)-3-[1 -(3'-Dimetilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida,
111. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-(1 -{5-[4-(metanossulfonilamino-metil)-fenil]-tiofeno-2-sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida,112. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1 -[3'-(metanossulfonilamino-metil)-bifenil-3-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida,
113. (E)-3-(1 -{5-[4-(Acetilamino-metil)-fenil]-tiofeno-2-sulfonil}-1 H-pirrol-3-il)-N-(2-amino-fenil)-acrilamida,
114. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1 -[5-(3-dimetilaminometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida,
115. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1-(3,-dimetilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida,
116. (E)-3-[1 -(3'-Dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida,
117. (E)-3-{1 -[5-(3-Dimetilaminometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-N-hidróxi-acrilamida,
118. (E)-3-{1 -[3'-(Acetilamino-metil)-bifenil-3-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-N-(2-amino-fenil)-acrilamida,
119. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1-[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-piridina-3-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida,
120. (E)-N-hidróxi-3-{1 -[6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-piridina-3-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida, and
121. (E)-3-{1 -[6-(3-Dimetilaminometil-fenil)-piridina-3-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-N-hidróxi-acrilamida,
e os sais dos mesmos.
Em uma modalidade anterior, os compostos exemplares de a-cordo com esta invenção podem incluir especialmente qualquer um selecionado do grupo consistindo nos compostos 2, 4, 7, 16, 26, 28, 32, 33, 38, 42 e 46 como mencionado antes, e os sais dos mesmos.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser preparados, por exemplo, como mostrado nos esquemas de reação abaixo e de acordo com as etapas de reação especificadas como a seguir, ou, particularmente, em uma maneira como descrito por meio de exemplo nos e-xemplos a seguir, ou analogamente ou similarmente aos mesmos usando procedimentos de preparação e estratégias de síntese conhecidos pelas pessoas versadas na técnica.No esquema de reação 1, a cadeia de carbono de compostos da fórmula V, em que R1, R2, R4 e R5 têm os significados mencionados acima, é estendida, por exemplo, por uma reação de condensação (com um derivado de ácido malônico) ou por uma reação de Comtig ou Julia ou, particularmente no caso quando R2 é hidrogênio, por uma reação de Horner-Wadswort-Emmons (com um dialquil éster de ácido p-(alcoxicarbonil)-fosfônico) para obter os compostos da fórmula IV, em que R1, R2, R3, R4 e R5 têm os significados mencionados acima e PG1 representa um grupo protetor temporário adequado para o grupo carboxila, por exemplo terc-butila ou um daqueles grupos protetores conhecidos da técnica mencionados em "Protectivegrupos in Organic Synthesis" por T. Greene e P. Wuts (John Wi-ley & Sons, Inc. 1999, 3rd Ed.) ou em "Protectinggrupos (Thieme Foundati-ons Organic Chemistry Series Ngrupo" por P. Kocienski (Thieme Medicai Publishers, 2000).
Os compostos da fórmula V, em que R1, R2, R4 e R5 têm os significados mencionados acima, são conhecidos, ou podem ser preparados de acordo com os procedimentos conhecidos na técnica, ou podem ser obtidos como descrito nos exemplos a seguir para o caso em que R2 é hidrogênio dos compostos da fórmula VI.
Os compostos da fórmula VI são conhecidos ou são acessíveis em uma maneira conhecida ou como descrito nos exemplos a seguir.Esquema de Reação 1:
<formula>formula see original document page 130</formula>(III)
1. Ativação/Acoplamento com H2N—O—PG2
<formula>formula see original document page 130</formula>
2. Desproteção de PG2 ou, respectivamente, PG3
Os compostos da fórmula IV, em que R1, R2, R3, R4 e R5 têm os significados mencionados acima e, PG1 representa um dito grupo protetor adequado, podem ser reagidos com os compostos da fórmula R6-SO2-X, em que R6 tem os significados mencionados acima e X é um grupo de saída adequado, tal como, por exemplo, cloro, para dar os compostos correspondentes da fórmula III.Na próxima etapa de reação, o grupo protetor PG1 dos compostos da fórmula III pode ser removido de uma maneira como descrito nos e-xemplos a seguir ou de acordo com uma maneira conhecida da técnica para fornecer os compostos da fórmula II.
Os compostos da fórmula R6-SO2-X são conhecidos ou podem ser preparados de uma maneira conhecida.
Os compostos da fórmula II, em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 têm os significados dados acima, podem ser acoplados aos compostos da fórmula H2N-0-PG2, em que PG2 é um grupo protetor de oxigênio adequado tal como, por exemplo, grupo protetor silila ou tetrahidropiran-2-ila adequado, ou Ma, em que PG3 representa um grupo protetor de nitrogênio adequado tal como, por exemplo, o grupo protetor terc-butiloxicarbonila, por reação com reagentes de ligação de ligação amida opcionalmente na presença de aditivos de acoplamento conhecidos por aquelas pessoas versadas na técnica. Os reagentes de ligação de ligação amida exemplares conhecidos por aquelas pessoas versadas na técnica os quais podem ser mencionados são, por exemplo, carbodiimidas (por exemplo, diciclohexilcarbodiimida ou, preferivelmente, cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida), derivados de ácido azodicarboxílico (por exemplo, azodicarboxilato de dieti-la), sais de urônio [por exemplo, tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio ou 0-(benzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametil-urônio-hexafluorofosfato] e N,N'-carbonildiimidazol.
De modo alternativo, os compostos da fórmula II podem ser ativados antes da reação de acoplamento pela formação de um haleto ácido ou anidrido ácido opcionalmente em um procedimento no local ("in-situ") sem isolamento do haleto ácido ou anidrido ácido.
Os compostos da fórmula H2N-0-PG2 ou Ma são conhecidos ou podem ser preparados de acordo com os processoos conhecidos na técnica.
A remoção dos grupos protetores PG2 ou PG3 pode ser obtida de uma maneira conhecida por aquelas pessoas versadas na técnica ou, como descrito nos exemplos a seguir, para dar os compostos da fórmula I,em que R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 têm os significados mencionados acima.
Os compostos da fórmula I, em que R6 é Aa1, Ha1, Ha2, Ha3 ou Ha4, ou Hh1 ou Ah1, podem ser preparados como delineado nos esquemas de reação a seguir, e especificado abaixo, ou como descrito por meio de exemplo nos exemplos a seguir, ou analogamente ou de modo similar aos mesmos.
Os compostos da fórmula I, em que R6 é Aa1, Ha1, Ha2, Ha3 ou Ha4 podem ser preparados como delineado no Esquema de Reação 1 ou 2 a seguir, e especificado abaixo, ou como descrito por meio de exemplo nos exemplos a seguir, ou analogamente ou de modo similar aos mesmos. Esquema de Reação 2:
Como mostrado no Esquema de Reação 2, os compostos da fórmula VII, em que Y3 é um grupo de saída adequado, tal como, por exemplo, iodo ou bromo, e PG5 representa um grupo protetor temporário adequado para o grupo carboxila, por exemplo terc-butila, podem ser reagidos com ácidos borônicos da fórmula R'-B(OH)2, em que R'éa porção arila ou heteroarila terminal dos radicais Aa1, Ha1, Ha2, Ha3 ou Ha4 mencionados acima, ou os ésteres de ácido borônico (por exemplo, os ésteres de pinacol) dos mesmos, para dar em uma reação Suzuki conhecida da técnica os compostos acoplados a CC correspondentes, os quais são desprotegidos por remoção de PG5 para dar os ácidos livres correspondentes da fórmula VIII, os quais podem ser acoplados aos compostos da fórmula H2N-O-PG2 ou Ha como descrito acima para dar, após a remoção de PG2 ou PG3, oscompostos correspondentes da fórmula li.
De modo alternativo, como mostrado no Esquema de Reação 3, os compostos da fórmula VII, em que Y3 é um grupo de saída adequado, tal como, por exemplo, trifluorometilsulfonilóxi ou, particularmente, iodo ou bromo, e PG5 representa um grupo protetor temporário adequado para o grupo carboxila, por exemplo, terc-butila, podem ser desprotegidos por remoção de PG5, e o ácido carboxílico livre pode ser então acoplado aos compostos da fórmula H2N-0-PG2 ou lia como descrito acima para dar os compostos correspondentes da fórmula IX. Os compostos da fórmula IX são reagidos com ácidos borônicos da fórmula R'-B(OH)2, em que R'éa porção arila ou heteroarila terminal dos radicais Aa1, Ha1, Ha2, Ha3 ou Ha4 mencionados acima, ou os ésteres de ácido borônico (por exemplo, os ésteres de pinacol) dos mesmos, para dar em uma reação Suzuki conhecida na técnica os compostos acoplados a CC correspondentes, os quais são desprotegidos por remoção de PG2 ou PG3 para dar os compostos correspondentes da fórmula li. Esquema de Reação 3:
Como mostrado no Esquema de Reação 4 ou 5, os compostos da fórmula I, em que R6 é Ah1 ou Hh1, podem ser preparados analogamente ou de modo similar às reações delineadas e especificadas acima a partir dos derivados de heteroarilsulfonilpirrol correspondentes da fórmula VII', em que HAR é a porção heteroarila dos radicais Ah1 ou Hh1 mencionados acima diretamente ligados ao grupo sulfonila, e os ácidos borônicos correspondentes da fórmula R"-B(OH)2, em que R" é a porção arila ou heteroarila ter-minai dos radicais Ah1 ou Hh1 acima mencionados, ou os ésteres de ácido borônico dos mesmos, ou como descrito por meio de exemplo nos exemplos a seguir.
Esquema de Reação 4:
<formula>formula see original document page 134</formula>
1. Acoplamento Suzuki com R"-B(OH)2
2. Remoção de PG5
(VII')
HAR: anel heteroarila, por exemplo, pirdina ou tiofeno
<formula>formula see original document page 134</formula>
1. Ativação/Acoplamento com H2N-0-PG2 ou lia
2. Desproteção
(VIII')
R": arila ou heteroarila
Esquema de Reação 5:
<formula>formula see original document page 134</formula>
1. Remoção de PG5
2. Ativação/Acoplamento com H2N-0-PG2 ou Ha
(VII')
HAR: anel heteroarila, por exemplo, pirdina ou tiofeno
R7 (protegido)
1. Acoplamento Suzuki com R"-B(OH)2
2. Desproteção de R7
<formula>formula see original document page 134</formula>
As reações Suzuki podem ser realizadas de uma maneira habitual per se pelas pessoas versadas na técnica como descrito nos exemplos a seguir, ou analogamente ou de modo similar aos mesmos.
Os compostos da fórmula Ia, em que R' é [1,2,3]triazolila podemser obtidos como mostrado no Esquema de Reação 6 a partir dos compostos correspondentes da fórmula IX, em que Y3 é um grupo de saída adequado, tal como, por exemplo iodo ou bromo, os quais são reagidos com TMS-acetileno sob condições de Sonogashira para dar, após a remoção do grupo TMS, os compostos correspondentes da fórmula X. Os compostos da
fórmula X podem ser reagidos com azidas, por exemplo, azidas da fórmulaR61-N3, para dar em uma reação Huisgen conhecida na técnica os triazóis correspondentes, os quais são desprotegidos para dar os compostos correspondentes da fórmula lii. Esquema de Reação 6:
o o ^_/~R7 (protegido) !r-R7 (protegido)
lf~\ 1. Acoplamento Sonogashira fj~~\ 1. Formação de triazol com
V.^ com tms acetileno n N3-R61
2. Remoção de SiMe3 2' DesProteÇão de R7
<formula>formula see original document page 135</formula>
Azidas da fórmula R61 -N3 são conhecidas ou podem ser obtidas de acordo com os procedimentos conhecidos.
Partindo dos compostos de partida apropriados, os compostos da fórmula VII ou VII' ou IX podem ser obtidos de acordo com a via de síntese mostrada no Esquema de Reação 1 e descrita acima, de acordo com os procedimentos conhecidos na técnica, ou analogamente ou de modo similar aos mesmos.
Os compostos da fórmula R'-B(OH)2 ou R"-B(OH)2 mencionados acima são conhecidos ou podem ser obtidos de acordo com os procedimentos conhecidos na técnica.
Quando os grupos protetores PG2 ou PG3 estão desprotegidos ou a purificação é realizada sob a presença de um ácido orgânico ou inorgânico (por exemplo, ácido clorídrico ou ácido fórmico), os compostos da fórmula I podem ser obtidos -dependendo da sua natureza química individual e da natureza individual do ácido usado- como base livre ou contendo o dito ácido em uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica. A quantidade do ácido contido pode ser determinada de acordo com os procedimentos conhecidos na técnica, por exemplo, por titulação.
Quando os compostos da fórmula I são compostos quirais (por exemplo, tendo um ou mais centros quirais), a invenção refere-se a todos os estereoisômeros concebíveis, como, por exemplo, os diastereômeros e e-nantiômeros, na forma substancialmente pura assim como em qualquer relação de mistura, incluindo os racematos, assim como os sais dos mesmos.
Em geral, os compostos deta invenção enantiomericamente puros podem ser preparados de acordo com os processoos conhecidos na técnica, tais como, por exemplo, através de sínteses assimétricas usando síntons quirais ou reagentes quirais; por separação cromatográfica nas colunas de separação quirais; por meio de formação de sal dos compostos racêmicos com ácidos ou bases opticamente ativos, resolução subseqüente dos sais e liberação do composto desejado a partir do sal; por derivatização com reagentes auxiliares quirais, separação de diastereômero subseqüente e remoção do grupo auxiliar quiral; ou por cristalização (fracional) a partir de um solventee adequado.
As reações mencionadas acima podem ser expedientemente realizadas analogamente aos métodos conhecidos por aquelas pessoas versadas na técnica ou como descritas por meio de exemplo nos exemplos a seguir.
Além disso, a pessoa versada na técnica sabe que se existirem vários centros reativos em um composto de partida ou intermediário, será necessário bloquear um ou mais centros reativos temporariamente por grupos protetores a fim de permitir que a reação prosiga especificamente em centro de reação desejado. Uma descrição detalahada para o uso de um grande número de grupos protetores provados é encontrada, por exemplo, em "Protective Groups in Organic Synthesis" por T. Greene e P. Wuts (John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3rd Ed.) ou em "Protecting Groups (Thieme Foun-dations Organic Chemistry Series N Group" por P. Kocienski (Thieme Medicai Publishers, 2000).
O isolamento e a purificação das substâncias, de acordo com a invenção, são realizados de uma maneira conhecida per se, por exemplo, por destilação do solventee in vácuo e recristalização do resíduo resultante a partir de um solventee adequado ou submetendo-o a um dos métodos de purificação costumeiros, tais como, por exemplo, cromatografia de coluna no material de suporte adequado.Opcionalmente, os compostos da fórmula I podem ser convertidos em seus sais, ou, optionalmente, os sais dos compostos da fórmula I podem ser convertidos nos compostos livres da fórmula I.
Os sais são obtidos por dissolução do composto livre em um sol-ventee adequado (por exemplo, uma cetona, tal como acetona, metil etil ce-tona ou metil isobutil cetona, um éter, tal como dietil éter, tetrahidrofurano ou dioxano, um hidrocarboneto clorado, tal como cloreto de metileno ou cloro-fórmio, ou um álcool alifático de baixo peso molecular tal metanol, etanol ou isopropanol) que contém o ácido ou base desejada, ou ao qual o ácido ou base desejada é a seguir adicionada. Os sais são obtidos por filtração, re-precipitação, precipitação com um não solventee para a adição do sal ou por evaporação do solventee. Os sais obtidos podem ser convertidos por alcali-nização ou por acidificação nos compostos livres, os quais por sua vez podem ser convertidos nos sais. Desta maneira, os sais intoleráveis farmaco-logicamente ou farmaceuticamente podem ser convertidos nos sais toleráveis farmacologicamente.
De forma adequada, as conversões mencionadas nesta invenção podem ser realizadas analogamente ou de modo similar aos métodos os quais são familiares per se à pessoa versada na técnica.
A pessoa versada na técnica sabe, na base do seu conhecimento e na base daquelas vias de síntese, as quais são mostradas e descritas dentro da descrição desta invenção, como encontrar outras vias de síntese possíveis para os compostos da fórmula I. Todas estas outras vias de síntese possíveis são também parte desta invenção.
A presente invenção também refere-se aos intermediários, incluindo seus sais, métodos e processos úteis na sintetização dos compostos de acordo com esta invenção.
Tendo descrito a invenção em detalhe, o escopo da presente invenção não está limitado apenas àquelas características e modalidades descritas. Como será aparente às pessoas versadas na técnica, modificações, analogias, variações, derivações, homologisações e adaptações à invenção descrita podem ser feitas na base do conhecimento conhecido natécnica e/ou, particularmente, na base da descrição (por exemplo, a descrição explícita, implícita ou inerente) da presente invenção sem se afastar do espírito e escopo desta invenção como definido pelo escopo das reivindicações em anexo.
Os exemplos a seguir servem para ilustrar a invenção adicionalmente sem restringi-la. Da mesma forma, os compostos da fórmula I adicionais incluindo seus sais, cuja preparação não é explicitamente descrita, podem ser preparados de uma maneira análoga ou de uma maneira familiar per se à pessoa versada na técnica usando técnicas de processo costumeiras.
Qualquer um ou todos os compostos da fórmula I, os quais são mencionados como produtos finais nos exemplos a seguir, assim como seus sais, são um objeto preferido da presente invenção.
Nos exemplos, MS representa espectro de massa, M representa íon molecular, TSP representa ionização por termospray, ESI representa ionização por eletrospray, El representa ionização por elétrons, h representa horas, min representa minutos. Outras abreviações usadas aqui a seguir têm os significados costumeiros per se à pessoa versada na técnica.
Exemplos
Produtos Finais
1. (E)-N-hidróxi-3-f 1 -Í4-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-benzenossulfonill-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida
Uma mistura de 0,346 g de (E)-3-{1-[4-(1-metil-1 H-indol-5-il)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 20 ml de metanol e 13,9 ml de HCI aquoso a 0,5 M é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. O produto bruto é isolado e, no caso de desproteção incompleta, a mistura resultante é tratada novamente com HCI aquoso a 1 N até que a reação esteja completa. O produto bruto é isolado por evaporação e o composto do título é isolado por cromatografia prep-HPLC usando um gradiente de formiato de amônio. Por este método, 0,047 g do composto do título é obtido.
Ponto de fusão: 177,1 - 178,8°C, a sinterização começando apartir de 154°C
2. (E)-N-hidróxi-3-( 1 -Í4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-benzenossulfonin-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida
O composto é preparado analogamente ao exemplo 1. Após a evaporação de parte do metanol da mistura de reação, a suspensão do produto no meio aquoso residual é centrifugada e o sólido resultante é seco in vácuo. Ponto de fusão: 201,8 - 204,2
De modo alternativo:
Uma mistura de 0,3 g de (E)-3-{1-[4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida em 22,5 ml de MeOH e 17,1 ml de HCI aquoso a 0,5 M é agitada durante a noite à temperatura ambiente. A suspensão leitosa resultante é tratada com 1,5 g de NaHC03 (pH 7), evaporada e coevaporada com EtOH. O resíduo resultante é purificado por cromatografia instantânea de silica gel e o produto resultante é purificado adicionalmente por lavagem repetida com Me-OH/CHCI3. 151 mg do composto do título são obtidos com um ponto de fusão de 188 - 198°C. O composto contém 0,0 HCI/mol.
De modo alternativo um composto com 0,88 HCI/mol é obtido: EVN-hidróxi-3-{1 -Í4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-i0-benzenossulfonin-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 3,9 g de (E)-3-{1-[4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida em 146,4 ml de MeOH e 24,4 ml de HCI aquoso a 0,5 M é agitada durante a noite à temperatura ambiente. A suspensão resultante é filtrada. Um produto com 0,88 HCI/mol é obtido. O produto sólido sinteriza a 146°C. 3. (E)-N-hidróxi-3-(1 -r4-(6-metóxi-piridin-3-il)-benzenossulfonin-1 H-pirrol-3-iD-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
O método que é usado para a preparação é análogo ao método descrito para o composto 1. Após a evaporação da parte de metanol da mistura de reação, a suspensão do produto no meio residual aquoso é centrifugada. O sólido resultante é coletado, lavado com diisopropiléter e seco in vácuo. Sinterização: 154,7°C, Ponto de fusão: 157,9 - 163,2°C4. (E)-3-{1 -[4-(6-Amino-piridin-3-il)-benzenossulfonill-1 H-pirrol-3-il)-N-hidróxi-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
O método que é usado para a preparação é análogo ao método descrito para o composto 1. Após a evaporação da parte de metanol da mistura de reação, a suspensão do produto no meio residual aquoso é centrifugada. O sólido resultante é coletado, lavado duas vezes com diisopropiléter e seco in vácuo. Ponto de fusão: 212,8 - 218,2°C. O composto contém 1,00 HCI/mol.
De modo alternativo:
Terc-butil éster de ácido [5-(4-{3-[(£)-2-(Tetrahidro-piran-2-iloxi-carbamoil)-vinil]-pirrol-1-sulfonil}-fenil)-piridin-2-il]-carbâmico (0,933 g) é dissolvido em HCI a 4N em dioxano (41 ml_) e MeOH (19 ml_) e agitado por 1 hora à temperatura ambiente. A solução é evaporada e o resíduo é suspenso em dietiléter (15 ml_). O sólido é filtrado e seco. 0,70 g do composto do título é obtido com um ponto de fusão de 212 - 224°C. O composto contém 0,98 HCI/mol.
5. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-(1 -f4-(6-metóxi-piridin-3-il)-benzenossulfonill-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de terc-butil éster de ácido [2-((E)-3-{1 -[4-(6-metóxi-piridin-3-il)-benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-allanoilamino)-fenil]-carbâmico, 2,5 ml de dioxano e 25 ml de HCI a 4N em dioxano é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A solução é evaporada e o produto bruto é lavado e seco in vácuo.
Ponto de fusão: sinterização a 82,6°C
6. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-l1 -r4-(6-amino-piridin-3-il)-benzenossulfonin-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
O método que é usado para a preparação é análogo ao método descrito para o composto 5.
Ponto de fusão: 198,8 - 205,3°C De modo alternativo:
Terc-butil éster de ácido [2-((E)-3-{1 -[4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-allanoilamino)-fenil]-carbâmico (4,00 g) édissolvido em HCI a 4N em dioxano (120 mL) e a mistura é agitada por 4 dias à temperatura ambiente. O sólido resultante é filtrado, lavado com dieti-léter e seco. 3,44 g do composto do título são obtidos com um ponto de fusão de 214 -216°C. O composto contém 1,44 HCI/mol.
7. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-(1 -Í4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-benzenossulfonill-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
O método usado para a preparação é análogo ao método descrito para o composto 5. Durante o procedimento de desproteção, o material de partida é detectado. Assim, HCI aquoso a 1N adicional em água é adicionado. O solventee é parcialmente evaporado e a suspensão resultante é centrifugada e o sólido é coletado. O sólido resultante é lavado com diiso-propiléter e seco in vácuo.
Sinterização a 146,9°C, Ponto de fusão: 191,4 -195,9°C
8. (E)-N-hidróxi-3-(1 -r4,-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-sulfonill-1 H-pirrol-3-iD-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
O composto é preparado analogamente ao exemplo 1. Durante a reação, o produto se separa da mistura de reação espontaneamente. Este sólido é coletado, lavado com água e diisopropiléter e seco in vácuo. P.f.: 169,4- 174,8°C
9. (E)-N-hidróxi-3-(1 -f3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-sulfonin-1 H-pirrol-3-ill-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
O composto é preparado analogamente ao exemplo 1. Durante a reação, o produto se separa da mistura de reação espontaneamente. Este sólido é coletado, lavado com água e diisopropiléter e seco in vácuo. P.f.: 165,8-171,6°C
Usando procedimentos similares àqueles descritos aqui a seguir, mas com escolha adequada de materiais de partida, compostos adicionais podem ser preparados, tais como, por exemplo:
10. (E)-3-( 1 -í3-(6-Amino-piridin-3-il)-benzenossulfonin-1 H-pirrol-3-il)-N-hidróxi-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,151 g de (E)-3-{1-[3-(6-amino-piridin-3-il)-benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com5,0 ml de metanol e 9,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada à temperatura ambiente por 3 dias. A suspensão é centrifugada e o sólido resultante é lavado com água e diisopropiléter. O composto do título é seco in vácuo. Por este método, 0,091 g de um sólido incolor é obtido. Ponto de fusão: a sinte-rização está começando a partir de 193°C em diante.
11. (E)-N-hidróxi-3-(1-f3-(6-metóxi-piridin-3-il)-benzenossulfonin-1H-Dirrol-3-il)-acrilamida, o composto com ácido fórmico
Uma mistura de 0,150 g de (E)-3-{1-[3-(6-metóxi-piridin-3-il)-benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 5,0 ml de metanol e 9,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada à temperatura ambiente. Após 3 dias, a mistura é tratada novamente com HCI aquoso a 1M até que a reação estivesse completa. A solução é liofilizada. O produto bruto é isolado por cromatografia prep HPLC usando um gradiente de formi-ato de amônio. Por este método, 0,009 g de um pó incolor é obtido.
Ponto de fusão: 110-117°C. O composto contém ácido fórmico.
12. (E)-N-hidróxi-3-{1 -í3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-i0-benzenossulfonin-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida
Uma mistura de 0,086 g de (E)-3-{1-[3-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 3,0 ml de metanol e 7,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A suspensão é parcialmente evaporada e a mistura residual é centrifugada. O produto é lavado com água e diisopropiléter e seco in vácuo. Por este método, 0,045 g de um pó rosa leve é obtido. Ponto de fusão: 155 -160°C, a sinterização está começando a partir de 85°C
13. (E)-N-hidróxi-3-(1 -f3-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-benzenossulfonill-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida
14. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-(1 -r3-(6-metóxi-piridin-3-il)-benzenossuífonin-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,071 g de terc-butil éster de ácido [2-((E)-3-{1-[3-(6-metóxi-piridin-3-il)-benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-allanoilamino)-fenil]-carbâmico com 2,0 ml de dioxano e 15,0 ml de HCI a 4M em dioxano é agitada à temperatura ambiente por 4 dias. O composto é isolado por cromato-grafia de placa PLC. Por este método, 0,043 g de um óleo marrom é obtido.
0 composto contém HCI.
m/z (MH+) = 475,0
15. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-(1 -[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-benzenossulfonifl-
1 H-pirrol-3-il)-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,138 g de terc-butil éster de ácido [2-((E)-3-{1-[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-allanoilamino)-fenil]-carbâmico com 4,0 ml de dioxano e 30,0 ml de HCI a 4M em dioxano é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A solução é liofilizada. O composto do título é isolado por cromatografia de placa PLC. Por este método, 0,073 g de um sólido marrom claro é obtido. Ponto de fusão: 193 - 197°C, a sinterização está começando a partir de 164°C.
16. (E)-N-hidróxi-3-{1 -f4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-sulfonill-1 H-pirrol-3-ill-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,148 g de (E)-3-{1-[4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 5,0 ml de metanol e 8,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A suspensão é parcialmente evaporada e centrifugada. O pó resultante é lavado com água e diisopropiléter e seco in vácuo. Por este método, 0,073 g de um sólido marrom claro é obtido. Ponto de fusão: 170 -177°C, a sinterização está começando a partir de 154°C. O composto contém 0,99 HCI/mol.
De modo alternativo:
(E)-3-{1 -[4'-(2-Morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida (5,50 g) é dissolvida em MeOH (150 mL), tratada com HCI a 1N (200 mL) e agitada 2 horas à temperatura ambiente. Subseqüentemente, os solventees são evaporados e o resíduo é lavado com dietiléter. 5,2 g do composto do título são obtidos com um ponto de fusão de 178 - 182°C. O composto contém 1,2 HCI/mol.
17. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-(1-f3-(6-amino-piridin-3-il)-benzenossulfonin-1H-pirrol-3-il)-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,204 g de terc-butil éster de ácido [2-((E)-3-{1-[3-(6-amino-piridin-3-il)-benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-allanoilamino)-fenil]-carbâmico com 4,0 ml de dioxano e HCI a 4M em dioxano é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A suspensão é parcialmente evaporada e centrifugada. O produto é lavado com diisopropiléter e seco in vácuo. Por este método, 0,206 g de um pó amarelo é obtido. Ponto de fusão: a sinteri-zação está começando a partir de 111 °C.
18. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-(1-f3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-sulfonin-1H-pirrol-3-il)-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,263 g de terc-butil éster de ácido [2-((E)-3-{1-[3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-allanoilamino)-fenil]-carbâmico com 7,0 ml de dioxano e 55 ml de HCI a 4M em dioxano é agitada à temperatura ambiente por 48 horas. A solução é liofilizada e isolada por cromatografia de placa PLC. Por este método, 0,082 g de um óleo amarelo é obtido.
m/z (MH+) = 557,2
19. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-(1 -f4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-sulfonilM H-pirrol-3-il)-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,329 g de terc-butil éster de ácido [2-((E)-3-{1-[4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-allanoilamino)-fenil]-carbâmico com 8,0 ml de dioxano e 70,0 ml de HCI a 4M em dioxano é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A solução é liofilizada e isolada por cromatografia de placa PLC. Por este método, 0,031 g do composto do título é obtido. Ponto de fusão: 82 - 90°C, a sinterização está começando a partir de 61 °C.
20. (E)-N-hidróxi-3-{1 -[3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-sulfonin-1 H-pirrol-3-iD-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,110 g de (E)-3-{1-[3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 3,0 ml de metanol e 6,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada à temperatura ambiente por 3 dias. A suspensão é centrifugada e lavada com água. Os cristais são secos in vácuo. Por este método, 0,076 g do composto do título é obtido. Ponto de fusão: 151 -165°C, a sinterização está começando a partir de80°C.
21. (E)-N-hidróxi-3-f 1 -(2'-metanossulfonilamino-bifenil-4-surfonil)-1 H-pirrol-3-ill-acrilamida
Uma mistura de 0,220 g de (E)-3-[1-(2'-metanossulfonilamino-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 6,0 ml de metanol e 13,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. Durante a evaporação, o produto começa a cristalizar. Os cristais são lavados com água e diisopropiléter. O produto bruto é purificado por cromatografia de placas PLC. Por este método, 0,081 g de um óleo vermelho é obtido.
m/z (MH+) = 460,2
22. (E)-N-hidróxi-3-f1 -(3'-metanossulfonilamino-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-ill-acrilamida
Uma mistura de 0,334 g de (E)-3-[1-(3'-metanossulfonilamino-bifenil-4-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 11,0 ml de metanol e 18,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada por 48 horas. A suspensão é evaporada e o sólido é isolado e lavado com água e diisopropiléter. O produto bruto é purificado por cromatografia de placa PLC. Por este método, 0,116 g de um sólido vermelho é obtido. Ponto de fusão: 137 -148°C
23. (E)-N-hidróxi-3-[1 -(4'-metanossulfonilamino-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-in-acrilamida
Uma mistura de 0,223 g de (E)-3-[1-(4'-metanossulfonilamino-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 6,0 ml de metanol e 12,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A suspensão é evaporada e o sólido é lavado com água e diisopropiléter. O composto do título é seco in vácuo. Por este método, 0,155 g de um sólido rosa claro é obtido. Ponto de fusão: 160 - 167°C
24. (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 4'-r3-((E)-2-Hidroxicarbamoil-vinil)-pirrol-1-sulfonin-bifenil-4-carboxílico, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,178 g de (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 4'-{3-[(E)-2-(tetrahidro-piran-2-iloxicarbamoil)-vinil]-pirrol-1-sulfonil}-bifenil-4-carboxílico com 5,0 ml de metanol e 10,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada por 24 horas à temperatura ambiente. A suspensão é evaporada, centrifugada e o sólido é lavado com água e diisopropiléter. O composto do título é seco in vácuo. Por este método, 0,124 g de um sólido marrom claro é obtido. Ponto de fusão: 119-126°C.
25. (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 4'-f3-((E)-2-Hidroxicarbamoil-vinil)-pirrol-1 -sulfonin-bifenil-3-carboxílico, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,300 g de (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 4'-{3-[(E)-2-(tetrahidro-piran-2-iloxicarbamoil)-vinil]-pirrol-1-sulfonil}-bifenil-3-carboxílico com 8,0 ml de metanol e 17,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada à temperatura ambiente por 4 dias. No caso de desproteção incompleta, a suspensão é tratada novamente com HCI aquoso a 1M até que a reação estivesse completa. A suspensão é evaporada e o produto é lavado com água e diisopropiléter. O composto do título é seco in vácuo. Por este método, 0,161 g de um sólido marrom claro é obtido. Ponto de fusão: 145 -155°C, a sinterização está começando a partir de 68°C.
26. (E)-3-í1 -(4'-Dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-ill-N-hidróxi-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,191 g de (E)-3-[1-(4'-dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 5,0 ml de metanol e 12,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A suspensão é evaporada e o sólido é lavado com água e diisopropiléter. O composto do título é seco in vácuo. Por este método, 0,158 g de sólido branco é obtido.
Ponto de fusão: 178-181 °C. O composto contém 0,78 HCI/mol.
De modo alternativo: de uma maneira análoga, 5,11 g do composto do título são obtidos. O ponto de fusão é 202 - 203°C com 1,01 H-Cl/mol.
(E)-3-í 1 -(4'-Dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-ill-N-hidróxi-acrilamida
250 mg de (E)-3-[1-(4'-Dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida (composto com HCI) são extraídos entre ace-tato de etila e hidróxido de sódio. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio, evaporada e seca in vácuo. Por este método, 111 mg da base livre é obtida.
(E)-3-f 1 -(4'-Dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-in-N-hidróxi-acrilamida, o composto com ácido (E)-but-2-enodióico
500 mg de (E)-3-[1-(4'-Dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida (composto com HCI) são extraídos entre acetato de etila e solução de hidróxido de sódio. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio, evaporada e seca in vácuo. 250 mg do sólido resultante são aquecidos com 5 equivalentes de ácido maléico em 40 ml de isopropa-nol/0,3 ml de água. Enquanto a mistura resfria até a temperatura ambiente, um sólido branco precipita. O sólido é filtrado e lavado com isopropanol. Por este método, 200 mg de um sólido incolor são obtidos.
27. (E)-3-í1 -(2'-Dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-i)l-N-hidróxi-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,176 g de (E)-3-[1-(2'-dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 5,0 ml de metanol e 10,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A suspensão é evaporada e o sólido é lavado com água e dii-sopropiléter. O composto do título é seco in vácuo. Por este método, 0,096 g de um sólido incolor é obtido. Ponto de fusão: 167 - 173°C, a sinterização está começando a partir de 134°C
28. (E)-N-hidróxi-3-( 1 -(4-f2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-in-benzenossulfo-nil)-1H-pirrol-3-il)-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,235 g de (E)-3-(1-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-benzenossulfonil}-1H-pirrol-3-il)-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 5,0 ml de metanol e 12,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada por 24 horas. A suspensão é evaporada e o sólido é lavado com água e dii-sopropiléter. O composto do título é seco in vácuo. Por este método, 0,107 g de cristais marrom-claros é obtido. Ponto de fusão: 208 - 213°C.
De modo alternativo:
(E)-3-(1-{4-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]benzenossulfonil}-1H-pirrol-3-il)-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida (5,3 g) é dissolvida em metanol (150 ml_), tratada com HCI a 1N (50 ml_) e é agitada 14 horas à temperatura ambiente. O sólido resultante é filtrado, lavado com dietiléter e etanol e seco. 3,99 g do composto do título com ponto de fusão de 216 -217°C são obtidos. O composto contém 2,57 HCI/mol.
29. (E)-N-hidróxi-3-(1-r4'-(tolueno-4-sulfonilamino)-bifenil-4-sulfonill-1H-pirrol-3-il)-acrilamida
Uma mistura de 0,278 g de (E)-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-3-{1-[4'-(tolueno-4-sulfonilamino)-bifenil-4-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida com 6,0 ml de metanol e 13,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada à temperatura ambiente por 2 dias. No caso de desproteção incompleta, a suspensão é tratada novamente com HCI aquoso a 1M até que a reação estivesse completa. A mistura é evaporada e o sólido resultante é lavado com água e dii-sopropiléter. O produto bruto é isolado por cromatografia de placa PLC. Por este método, 0,129 g de um sólido vermelho é obtido. Ponto de fusão: 119-126°C, a sinterização está começando a partir de 97°C
30. (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 3'-f3-((E)-2-Hidroxicarbamoil-vinil)-pirrol-1-sulfonin-bifenil-4-carboxílico, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,216 g de (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 3'-{3-[(E)-2-(tetrahidro-piran-2-iloxicarbamoil)-vinil]-pirrol-1-sulfonil}-bifenil-4-carboxílico com 5,0 ml de metanol e 12,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A suspensão é evaporada e o sólido resultante é lavado com água e diisopropiléter. O composto do título é seco in vácuo. Por este método, 0,142 g de um sólido incolor é obtido. Ponto de fusão: 150 - 157°C , a sinterização está começando a partir de 141°C.
31. (EVN-hidróxi-3-M -(3'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3-ill-acrilamida. o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,179 g de (E)-3-[1-(3'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 4,0 ml de metanol e 9,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. O solventee é evaporado e o sólido é cristalizado a partir de acetato de etila e seco in vácuo. Por este método, 0,149 g de sólido marrom claroé obtido. Ponto de fusão: 118 - 122°C, a sinterização está começando a partir de 59°C.
32. (E)-N-hidróxi-3-(1 -(4'-r2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etóxfl-bifenil-3-sulfonill-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,271 g de (E)-3-(1-{4'-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etóxi>bifenil-3-sulfonil}-1H-pirrol-3H'l)-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 7,0 ml de metanol e 15,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada por 24 horas. A suspensão é evaporada e o sólido é lavado com água e diisopropilé-ter. O composto do título é seco in vácuo. Por este método, 0,184 g de um sólido marrom claro é obtido. Ponto de fusão: 188 - 191°C, a sinterização está começando a partir de 102°C. O composto contém 1,6 HCI/mol.
De modo alternativo:
(E)-3-(1 -{4'-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etóxi]-bifenil-3-sulfonil}-1 H-pirrol-3-il)-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida_(5,6 g) é dissolvida em Me-OH (150 ml_), tratada com HCI a 1N (300 mL) e agitada por 14 horas à temperatura ambiente. O sólido resultante é filtrado, lavado com dietiléter e seco in vácuo. 4,0 g são obtidos com um ponto de fusão de 209 - 211°C. O composto contém 2,1 HCI/mol.
33. (E)-N-hidróxi-3-(1 -(3-f2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-ill-benzenossulfo-nil)-1H-pirrol-3-il)-acrilamida, o composto com ácido fórmico ou ácido clorídrico
Uma mistura de 0,195 g de (E)-3-(1-{3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-benzenossulfonil}-1H-pirrol-3-il)-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 7,0 ml de metanol e 10,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. O solventee é liofilizado. O composto do título é isolado por cromatografia prep-HPLC usando um gradiente de formiato de amônio. Por este método, 0,013 g de sólido branco é obtido. O composto é isolado como sal de formiato. Ponto de fusão: 116 - 122°C, a sinterização está começando a partir de 97°C.
De modo alternativo:
(E)-3-(1 -{3-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]benzenossulfonil}-1H-pirrol-3-il)-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida (5,9 g) é dissolvida emMeOH (150 mL), tratada com HCI a 1N (300 ml_) e agitada por 14 horas à temperatura ambiente. A solução amarronzada resultante é evaporada, o sólido é suspenso em dietiléter, filtrado e seco. 5,17 g de um composto com ponto de fusão de 214 - 216°C são obtidos. O composto contém 2,69 H-Cl/mol.
34. (E)-N-hidróxi-3-{1 -f4'-(2-morfolin-4-il-etóxi)-bifenil-3-sulfonin-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,196 g de (E)-3-{1-[4'-(2-morfolin-4-il-etóxi)-bifenil-3-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 4,0 ml de metanol e 11,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada por 24 horas. A suspensão é evaporada e o sólido resultante é lavado com água e acetato de etila. O composto do título é seco in vácuo. Por este método, 0,141 g de um sólido amarelo claro é obtido.
Ponto de fusão: 107 - 111°C, a sinterização está começando a partir de 82°C.
35. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-(1 -í4-( 1 -benzil-1 H-pirazol-4-il)-benzenossulfonill-1H-pirrol-3-il)-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,097 g de terc-butil éster de ácido [2-((E)-3-{1-[4-(1 -benzil-1 H-pirazol-4-il)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-allanoilamino)-fenil]-carbâmico com uma pequena quantidade de dioxano e 23,0 ml de HCI a 4M em dioxano é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A suspensão é centrifugada e o sólido é lavado com diisopropiléter. O composto do título é seco in vácuo. Por este método, 0,062 g de um sólido incolor é obtido. Ponto de fusão: 171°C, a sinterização está começando a partir de 156°C.
36. (E)-N-hidróxi-3-M -(4'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3-ill-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,186 g de (E)-3-[1-(4'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-3-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 5,0 ml de metanol e 11,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. No caso de desproterção incompleta, o solvente é tratado novamente com HCI aquoso a 1M até que a reação estivesse completa. Após3 dias, o solvente é liofilizado e o composto do título é cristalizado em acetato de etila. Por este método, 0,095 g de um sólido vermelho é obtido. Ponto de fusão: 72 - 76°C, a sinterização está começando a partir de 59°C.
37. (E)-3-f1 -(4'-Dimetilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3-ill-N-hidróxi-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,107 g de (E)-3-[1-(4'-dimetilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 5,0 ml de metanol e 10,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada por 24 horas. O solvente é liofilizado. Por este método, 0,062 g de uma substância marrom-clara amor-fa é obtido.
m/z (MH+) = 426,2
38. (E)-N-hidróxi-3-!1 -r4'-(3-morfolin-4-il-propóxi)-bifenil-3-sulfonin-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,253 g de (E)-3-{1-[4'-(3-morfolin-4-il-propóxi)-bifenil-3-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 5,0 ml de metanol e 14,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada por 24 horas. A suspensão é evaporada e o sólido resultante é lavado com água e acetato de etila. O composto do título é seco in vácuo. Por este método, 0,188 g de um sólido incolor é obtido.
Ponto de fusão: 167 - 172°C, a sinterização está começando a partir de 157°C. O composto contém 0,98 HCI/mol.
De modo alternativo:
(E)-3-{1-[4'-(3-Morfolin-4-il-propóxi)-bifenil-3-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida (4,7 g) é dissolvida em MeOH (50 mL), tratada com HCI a 1N (50 mL) e agitada por 14 horas à temperatura ambiente. O sólido resultante é filtrado, lavado com dietiléter e seco. 2,66 g do composto do título são obtidos com um ponto de fusão 175 - 178°C. O composto contém 1,26 HCI/mol.
39. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-f 1 -(4'-dimetilsulfamoil-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-in-acrilamida. o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,115 g de terc-butil éster de ácido (2-{(E)-3-[1-(4'-dimetilsulfamoil-bifenil-4-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-allanoilamino}-fenil)-carbâmico com uma pequena quantidade de dioxano e 15 ml de HCI a 4M em dioxano são agitados por 24 horas. A suspensão é centrifugada e o sólido é lavado com dioxano. O composto do título é seco in vácuo. Por este método, 0,071 g de um sólido incolor é obtido. Ponto de fusão: 206 - 212°C
40. (EV3-M -(3'-Acetilamino-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-in-N-(2-amino-fenil)-acrilamida. o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,250 g de terc-butil éster de ácido (2-{(E)-3-[1-(S^acetilamino-bifenil^-sulfoniO-IH-pirrol-S-ill-alIanoilaminoJ-feniO-carbâmico com 15 ml de HCI a 4M em dioxano é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A suspensão é centrifugada e lavada com dioxano e diisopropilé-ter. O produto bruto é isolado por cromatografia de placa PLC. O composto do título é seco in vácuo. Por este método, 0,095 g de sólido amarelo claro é obtido. Ponto de fusão: 135 - 140°C.
41. (E)-3-f 1 -(2'-Dimetilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3-ill-N-hidróxi-acrilamida. o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,162 g de (E)-3-[1-(2'-dimetilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 5,0 ml de metanol e 11,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada por 24 horas. A suspensão é filtrada e lavada com água e acetato de etila. O composto do título é seco in vácuo. Por este método, 0,078 g de um sólido incolor é obtido. Ponto de fusão: 230 -232°C, a sinterização está começando a partir de 218°C.
42. (E)-N-hidróxi-3-(1-(5-r2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-in-tiofeno-2-sulfonil)-1H-pirrol-3-il)-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,072 g de (E)-3-(1-{5-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-tiofeno-2-sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 2,0 ml de metanol e 5,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada por 24 horas. O solvente é liofilizado e o produto bruto é lavado com acetato de etila. O composto do título é seco in vácuo. Por este método, 0,057 g de uma substância marrom-clara amorfa é obtido.
m/z (MH+) = 474,2
De modo alternativo:8,5 g de (E)-3-(1-{5-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-tiofeno-2-sulfonil}-1 H-pirrol-3-il)-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida são dissolvidos em 150 ml de metanol. Pela adição de 150 ml de HCI aquoso a 1M, um sólido precipita. A suspensão é agitada à temperatura ambiente por 24 horas.
O sólido é filtrado, lavado com dietiléter e seco in vácuo.
Por este método, 4,8 g do composto do título são obtidos.
Ponto de fusão: 226 - 230°C; O composto contém HCI.
43. (EVN-hidróxi-3-f 1 -r4'-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-bifenil-3-sulfonin-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,197 g de (E)-3-{1-[4'-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-bifenil-3-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 5,0 ml de metanol e 14,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A suspensão é filtrada e lavada com água e diisopropilé-ter. O composto do título é seco in vácuo. Por este método, 0,134 g de um sólido marrom claro é obtido.
Ponto de fusão: 120 - 125°C, a sinterização está começando a partir de 90°C.
44. (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 4'-(3-r(E)-2-(2-Amino-fenilcarba-moil)-vinill-pirrol-1-sulfonil)-bifenil-3-carboxílico, o composto com ácido fór-mico
Uma mistura de 0,180 g de terc-butil éster de ácido [2-((E)-3-{1-[3'-(2-dimetilamino-etilcarbamoil)-bifenil-4-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-allanoilamino)-fenil]-carbâmico com 4,0 ml de dioxano e 40,0 ml de HCI a 4M em dioxano é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A solução é liofilizada. O produto bruto é isolado por cromatografia prep-HPLC usando um gradiente de formiato de amônio. Por este método, 0,023 g de sólido amarelo é obtido. Ponto de fusão 142 - 150°C, a sinterização está começando a partir de 128°C.
45. (E)-N-hidróxi-3-(1 -f4'-(3-morfolin-4-il-propil)-bifenil-3-sulfonin-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
A mistura de 0,154 g de (E)-3-{1-[4'-(3-morfolin-4-il-propil)-bifenil-3-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 4,0 ml demetanol e 11,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A suspensão é filtrada e o sólido resultante é lavado com água e acetato de etila. O composto do título é seco in vácuo. Por este método, 0,110 g de um sólido incolor é obtido. Ponto de fusão: 215 - 217°C 46. (E)-3-(1 -f5-(4-Dimetilaminometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil1-1 H-pirrol-3-il)-N-hidróxi-acrilamida. o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,068 g de (E)-3-{1-[5-(4-dimetilaminometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 2,0 ml de metanol e 6,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A suspensão é filtrada e o sólido resultante é lavado com água e acetato de etila. O composto do título é seco in vácuo. Por este método, 0,035 g de um sólido marrom-claro é obtido. O composto contém 0,72 HCI/mol. Ponto de fusão: 177 - 183°C
De modo alternativo:
(E)-3-{1-[5-(4-Dimetilaminometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida (5,4 g) é dissolvida em metanol (100 mL) e tratada com HCI a 1N (100 ml_). A mistura é agitada por 14 horas à temperatura ambiente. O sólido resultante é filtrado e lavado com dietiléter e seco. 4,6 g do composto do título são obtidos com um ponto de fusão de 198 - 203°C. O composto contém 0,45 HCI/mol.
47. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-f1 -(4'-dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-in-acrilamida, o composto com ácido fórmico
Uma mistura de 0,221 g de terc-butil éster de ácido (2-{(E)-3-[1-(4'-dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-allanoilamino}-fenil)-carbâmico com 5,0 ml de dioxano e 50,0 ml de HCL a 4M em dioxano é agitada à temperatura ambiente por 48 horas. A solução é liofilizada e o produto bruto é isolado por cromatografia prep-HPLC usando um gradiente de formiato de amônio. Por este método, 0,019 g de sólido amarelo é obtido. Ponto de fusão: 211 - 216°C, a sinterização está começando a partir de 94°C.
48. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-( 1 -{4-f2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il1-benze-nossulfonil)-1H-pirrol-3-il)-acrilamida, o composto com ácido clorídricoUma mistura de 0,249 g de terc-butil éster de ácido {2-[(E)-3-(1-{4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-benzenossulfonil}-1 H-pirrol-3-il)-allanoilamino]-fenil}-carbâmico com uma pequena quantidade de dioxano e 15 ml de HCI a 4M em dioxano é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A suspensão é centrifugada e o sólido resultante é lavado com diiso-propiléter. O composto do título é seco in vácuo. Por este método, 0,220 g de um sólido incolor é obtido. Ponto de fusão: a sinterização está começando a partir de 199°C.
49. (E)-3-[1 -(4'-Acetilamino-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il1-N-(2-amino-feni0-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,333 g de terc-butil éster de ácido (2-{(E)-3-[1-(4'-acetilamino-bifenil-4-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-allanoilamino}-fenil)-carbâmico com uma pequena quantidade de dioxano e 15 ml de HCI a 4M em dioxano é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A suspensão é centrifugada e o sólido resultante é lavado com diisopropiléter. O composto do título é seco in vácuo. Por este método, 0,247 g de um sólido incolor é obtido. Ponto de fusão: a sinterização está começando a partir de 181°C.
50. (E)-N-hidróxi-3-f 1 -f5-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-tiofeno-2-sulfonin-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,217 g de (E)-3-{1-[5-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 5,0 ml de metanol e 12,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A suspensão é filtrada e o sólido resultante é lavado com água e acetato de etila. O composto do título é seco in vácuo. Por este método, 0,162 g de um sólido marrom claro é obtido. Ponto de fusão: 110 -115°C
51. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-n -(3'-hidroximetil-bifenil-4-sulfoniD-1 H-pirrol-3-ill-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,257 g de terc-butil éster de ácido (2-{(E)-3-[1-(3'-hidroximetil-bifenil-4-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-allanoilamino}-fenil)-carbâmico com uma pequena quantidade de dioxano e 15 ml de HCI a 4M em dioxano é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A solução é evaporada e ocomposto do título é isolado por cromatografia instantânea. Por este método, 0,118 g de um sólido amarelo é obtido. Ponto de fusão: a sinterização está começando a partir de 103°C.
52. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-( 1 -r4-(3.5-dimetil-isoxazol-4-in-benzenossulfonin-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida
Uma mistura de 0,020 g de terc-butil éster de ácido [2-((E)-3-{1-[4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-allanoilamino)-fenilj-carbâmico com uma pequena quantidade de dioxano e 3 ml de HCI a 4M em dioxano é agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A suspensão é centrifugada. O composto do título é seco in vácuo. Por este método, 0,013 g de uma substância marrom avermelhada amorfa é obtido.
m/z (MH+) = 463,0
53. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-M -(4'-metanossulfonilamino-bifenil-4-sulfoni0-1 H-pirrol-3-in-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,030 g de terc-butil éster de ácido (2-{(E)-3-[1-(4'-metanossulfonilamino-bifenil-4-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-allanoilamino}-fenil)-carbâmico com uma pequena quantidade dedioxano e 3,0 ml de HCI 4M em dioxano é agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A solução é evaporada e o sólido é filtrado. O composto do título é seco in vácuo. Por este método, 0,026 g de um sólido amarelo é obtido.
m/z (MH+) = 537,0
54. (E)-N-hidróxi-3-(1 -r5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenin-tiofeno-2-sulfonin-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,231 g de (E)-3-{1-[5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 6,0 ml de metanol e 17,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A suspensão é filtrada e o sólido resultante é lavado com água e acetato de etila. O composto do título é seco in vácuo. Por este método, 0,196 g de um sólido marrom claro é obtido. Ponto de fusão: 172 -178°C, a sinterização está começando a partir de 166°C.
55. (E)-N-hidróxi-3-í 1 -(5-(4-f2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etóxi1-fenil)-tiofeno-2-sulfoniÍ)-1H-pirrol-3-in-acrilamida, o composto com ácido clorídricoUma mistura de 0,180 g de (E)-3-[1-(5-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-i!)-etóxi]-fenil}-tiofeno-2-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 4,0 ml de metanol e 12,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A suspensão é filtrada e lavada com água e acetato de etila. O composto do título é seco in vácuo. Por este método, 0,103 g de uma substância vermelha amorfa é obtido.
m/z (MH+) = 517,3
56. (E)-N-hidróxi-3-(1 -(5-r4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenin-tiofeno-2-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,173 g de (E)-3-(1-{5-[4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenil]-tiofeno-2-sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 4,0 ml de metanol e 10,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A suspensão é filtrada e lavada com água e a-cetato de etila. O composto do título é seco in vácuo. Por este método, 0,118 g de sólido branco é obtido. Ponto de fusão: 118 - 126°C
57. (E)-N-hidróxi-3-( 1 -(5-f4-(3-morfolin-4-il-propóxi)-fenin-tiofeno-2-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,201 g de (E)-3-(1-{5-[4-(3-morfolin-4-il-propóxi)-fenil]-tiofeno-2-sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 6,0 ml de metanol e 10,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada por 24 horas. A solução é liofilizada e o óleo resultante é cristalizado em a-cetato de etila. O composto do título é seco in vácuo. Por este método, 0,081 g de uma substância marrom-clara amorfa é obtido.
m/z (MH+) = 518,3
58. (E)-N-hidróxi-3-(1 -(4'-r(2-metóxi-etilamino)-metin-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,360 g de (E)-3-(1-{4'-[(2-metóxi-etilamino)-metil]-bifenil-3-sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 5,0 ml de metanol e 10,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada à temperatura ambiente por 16 horas. O solvente é evaporado e o sólido é lavado com dietiléter. Ponto de fusão 63 - 64°C.
59. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1 -(3'-metanossulfonilamino-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-in-acrilamida, o composto com ácido fórmico
Uma mistura de 0,317 g de terc-butil éster de ácido (2-{(E)-3-[1-(S^metanossulfonilamino-bifenil^-sulfoniO-IH-pirrol-S-ilJ-alIanoilaminoJ-fenil)-carbâmico com uma pequena quantidade de dioxano e 15 ml de HCI a 4Mem dioxano é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. O composto dotítulo é isolado por cromatografia prep-HPLC usando um gradiente de formi-ato de amônio. Por este método, 0,003 g de sólido amarelo é obtido.
m/z (MH+) = 536,9
60. (E)-hidróxi-3-(1 -Í5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-tiofeno-2-sulfonill-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida
Uma mistura de 0,099 g de (E)-3-{1-[5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-tiofeno-2-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com3,0 ml de metanol e 6,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada à temperaturaambiente por 24 horas. A suspensão é filtrada e lavada com água e acetatode etila. O composto do título é seco in vácuo. Por este método, 0,037 g desólido rosa claro é obtido. Ponto de fusão: 163 - 166°C
61. (E)-N-hidróxi-3-(1 -(5-f4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenin-tiofeno-2-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,161 g de (E)-3-(1-{5-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-tiofeno-2-sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamidacom 5,0 ml de metanol com 8,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada à tempe-ratura ambiente por 24 horas. A suspensão é filtrada e o sólido resultante élavado com água e diisopropiléter. O composto do título é seco in vácuo. Poreste método, 0,126 g de um sólido incolor é obtido. Ponto de fusão: a sinte-rização está começando a partir de 99°C.
62. (E)-N-hidróxi-3-(1 -r4'-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-bifenil-3-sulfonin-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,250 g de (E)-3-{1-[4'-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-bifenil-3-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamidacom 5,0 ml de metanol e 10,0 ml de HCI aquoso a 1M é agitada à tempera-tura ambiente por 16 horas. O solvente é evaporado e o sólido é lavado comdietiléter. Ponto de fusão >225°C decomp.63. (EV3-M -(4'-Ciclopropilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3-ill-N-hidróxi-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,200 g de (E)-3-[1-(4'-ciclopropilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 5,0ml de metanol e 10,0 ml de aquoso HCL é agitada à temperatura ambientepor 16 horas. O solvente é evaporado e o sólido resultante é lavado comdietiléter. O composto contém 1,41 HCI/mol. Ponto de fusão: 118 -119°C.
64. (E)-N-hidróxi-3-í 1 -(3'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-in-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
A uma solução de (E)-N-hidróxi-3-[1-(3'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-4-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida (0,078 mmol)em DCM (2 ml) é adicionado metanol (100 pi) e HCI a 4M em dioxano (200ul_). Após agitação por 60 minutos, o solvente é evaporado e o resíduo éabsorvido duas vezes em acetonitrila e evaporado sob pressão reduzidarendendo o produto do título (0,062 mmol).
MS ([M-H4]: 498,3; o composto contém HCI.
De acordo com o procedimento descrito no exemplo 64, os com-postos a seguir 65 a 85 são preparados:
65. (E)-3-M -(4-Benzof1,31dioxol-5-il-benzenossulfonin-1 H-pirrol-3-in-N-hidróxi-acrilamida
MS ([M-H*] - ESl-neg: 411,0
66. (E)-3-f1-(3'-Amino-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-in-N-hidróxi-acrilamida, ocomposto com ácido clorídrico
MS ([M-H+] - ESl-neg: 382,0; o composto contém HCI.
67. (E)-N-hidróxi-3-M -(4'-hidróxi-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-ill-acrilamida
MS ([M -H+] - ESl-neg: 383,3
68. (E)-N-hidróxi-3-(1 -|4'-[2-(1 -metil-piperidin-4-il)-etóxil-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
ESI-MS [MH+]: 510,3; o composto contém HCI.
69. (EV3-Í1 -(3'-Dimetilamino-bifenil-4-sulfoniO-1 H-pirrol-3-ill-N-hidróxi-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
ESI-MS [MH+]: 412,1; o composto contém HCI.70. (E)-3-(1 -F4-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-benzenossulfonin-1 H-pirrol-3-iD-N-hidróxi-acrilamida
ESI-MS [MH4]: 411,1
71. (E)-N-hidróxi-3-f 1 -(4'-morfolin-4-il-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-ill-acrilamida. o composto com ácido clorídrico
ESI-MS [MH4]: 455,2; o composto contém HCI.
72. (E)-N-hidróxi-3-(1 -f3'-(3-pirrolidin-1 -il-propóxi)-bifenil-4-sulfonin-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
ESI-MS [MH4]: 496,3; o composto contém HCI.
73. (E)-N-hidróxi-3-(1-i3'-f3-(4-metil-piperazin-1-il)-propóxn-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida. o composto com ácido clorídrico
ESI-MS [MH+]: 525,3; o composto contém HCI.
74. (E)-N-hidróxi-3-(1 -[3W3-morfolin-4-il-propóxiVbifenil-4-sulfonin-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
ESI-MS [MH+]: 512,3; o composto contém HCI.
75. (E)-N-hidróxi-3-n -(3'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-m-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
ESI-MS [MH4]: 468,2; o composto contém HCI.
76. (E)-N-hidróxi-3-(1 -(4'-r2-(4-metil-piperazin-1 -in-etóxil-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida. o composto com ácido clorídrico
ESI-MS [MH+]: 511,5; o composto contém HCI.
77. (E)-N-hidróxi-3-{1 -f4'-(2-morfolin-4-il-etóxi)-bifenil-4-sulfonin-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
ESI-MS [MH+]: 498,2; o composto contém HCI.
78. (E)-N-hidróxi-3-( 1 -r4'-(3-morfolin-4-il-propóxi)-bifenil-4-sulfonin-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
ESI-MS [MH+]: 512,3; o composto contém HCI.
79. (E)-N-hidróxi-3-(1-(4'-f3-(4-metil-piperazin-1-il)-propóxi1-bifenil-4-sulfonil)-1H-pirrol-3-il)-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
ESI-MS [MH+]: 525,2; o composto contém HCI.
80. (E)-N-hidróxi-3-( 1 -[3'-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-bifenil-4-sulfonin-1 H-pirrol-3-il)-acrilamidaESI-MS [MH4]: 482,2
81. (E)-N-hidróxi-3-(1 -f4'-(3-pirrolidin-1 -il-propóxiVbifenil-4-sulfonill-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida
ESI-MS [MH+]: 496,2
82. (E)-N-hidróxi-3-f1 -(4'-metóxi-bifenil-4-sulfonin-1 H-pirrol-3-in-acrilamida
ESI-MS (neg.) [M-H4]: 397,0
83. (E)-N-hidróxi-3-(1 -(4-F1 -(2-morfolin-4-il-etil)-1 H-f 1,2.31triazol-4-in-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il)-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
ESI-MS [MH+]: 473,3; o composto contém HCI.
84. (E)-3-[1 -(4'-Ciclopentilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-ill-N-hidróxi-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
ESI-MS [MH4]: 466,2; o composto contém HCI.
85. (E)-N-hidróxi-3-n -(3'-trifluorometil-bifenil-4-sulfonin-1 H-pirrol-3-ill-acrilamida
ESI-MS [MH4]: 437,0
86. (E-3-11 -f5-(3-Dimetilaminometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonin-1 H-pirrol-3-il)-N-hidróxi-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,133 g de (E)-3-{1-[5-(3-Dimetilaminometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1H-pirrol-3-ii}-N-(tetrahidropiran-2-ilóxi)-acrilamidacom 4 ml de metanol e 20 ml de 0,1 M aquoso HCI é agitada à temperaturaambiente por 24 horas. Durante a noite, um sólido pricipita, metanol e HCI éevaporado. O resíduo é lavado com acetato de etila e seco in vácuo. 0,056mg do composto do título é obtido por este método. O composto contémHCI.
87. (E)-3-H-(3'-Dimetilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3-in-N-hidróxi-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 0,188 g de (E)-3-[1-(3'-Dimetilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida com 5 ml demetanol e 30 ml de 0,1 M aquoso HCI é agitada à temperatura ambiente por24 horas. A suspensão é evaporada, água é adicionada e a solução é liofili-zada. O resíduo obtido é lavado com acetato de etila e seco in vácuo. Poreste método, 0,128 mg de sólido amarelo do composto do título é obtido. Ocomposto contém HCI.
Sinterização: 88°C
88. (E)-N-hidróxi-3-(1 -r4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-sulfonin-1 H-pirrol-3-iD-acrilamida, o composto com ácido (E)-but-2-enodióico
200 mg de (E)-N-hidróxi-3-{1-[4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida (composto com HCI) são extraídos entreacetato de etila/água e a fase orgânica é seca e evaporada. 180 mg de sóli-do amarelo são obtidos. O sólido é aquecido com 217 mg de ácido maléicoem 15 ml de isopropanol/0,1 ml de água. Durante o resfriamento da solução,um ólido branco precipita. O sólido é filtrado e lavado com isopropanol. Poreste método, 150 mg de um sólido incolor são obtidos. O composto contémácido (E)-but-2-enodióico.
89. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-( 1 -r6-(4-dimetilaminometil-fenil)-piridina-3-sulfonifl-1H-pirrol-3-il)-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
Uma mistura de 190 mg de terc-butil éster de ácido [2-((E)-3-{1-[6-(4-Dimetilaminometil-fenil)-piridina-3-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}allanoilamino)-fenil]-carbâmico e 15 ml de HCI a 4 M em dioxano é agitada à temperaturaambiente por 24 horas. HCI em dioxano é evaporado e o produto bruto épurificado por cromatografia instantânea em silica gel. Pelo método, 120 mgdo composto do título são obtidos.
Ponto de fusão: 224 - 229°C; O composto contém HCI.
90. (E)-N-hidróxi-3-f 1 •r5-(2-metil-tiazol-4-il)-tiofeno-2-sulfonin-1 H-pirrol-3-iD-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
88 mg de (E)-3-{1-[5-(2-Metil-tiazol-4-il)-tiofeno-2-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida são dissolvidos em 2 ml demetanol. Pela adição de 7 ml de HCI aquoso a 1 M, um sólido precipita. Asuspensão é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. O sólido é filtra-do, lavado com acetato de etila e seco in vácuo. Por este método, 61 mg deum sólido bege são obtidos.
Ponto de fusão: decomposição lenta: 85 - 130°C; O compostocontém HCI.
91. (EV3-Í1 -(4'-Aminometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3-in-N-hidróxi-acrilamida, o composto com ácido trifluoroacético
206 mg de terc-butil éster de ácido (3'-{3-[(E)-2-(Tetrahidro-piran-2-iloxicarbamoil)-vinil]-pirrol-1 -sulfonil}-biíenil-4-ilmetil)-carbâmico são dissol-vidos em 0,1 ml de TFA/5 ml de diclorometano. A solução é agitada à tem-peratura ambiente por 6 horas. TFA/diclorometano é evaporado, o sólido éabsorvido em água, filtrado e seco in vácuo. Por este método, 24 mg docomposto do título são obtidos.
Ponto de fusão: decomposição lenta: 81 °C; O composto contémácido 2,2,2-triflúor-acético.
92. (E)-N-hidróxi-3-(1 -!6-r4-(2-pirrolidin-1 -il-etóxn-fenil1-piridina-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
117 mg de (E)-3-(1-{6-[4-(2-Pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-piridina-3-sulfonil}-1 H-pirrol-3-il)-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida são dissolvidosem 3 ml de metanol. Pela adição de 8 ml de HCI aquoso a 1 M, um sólidoprecipita. A suspensão é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. Osólido é filtrado, dissolvido em água e liofilizado. Por este método, 23 mg deum sólido vermelho são obtidos.
Ponto de fusão: 192-195°C; O composto contém HCI.
93. (E)-3-f1 -(4'-Aminometil-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-in-N-(2-amino-fenil)-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
380 mg de terc-butil éster de ácido [2-((E)-3-{1-[4'-(terc-Butoxi-carbonilamino-metil)-bifenil-4-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-allanoilamino)-fenil]-carbâmico são suspensos em 15 ml de HCI a 4 M em dioxano. A suspensãoé agitada por 24 horas à temperatura ambiente. O sólido precipitado é filtra-do, lavado com diisopropiléter e seco in vácuo. Por este método, 240 mg docomposto do título são obtidos.
Ponto de fusão: 278-280°C; O composto contém HCI.
94. (E)-3-(1 -f5-(3-Aminometil-fenilHiofeno-2-sulfonin-1 H-pirrol-3-il)-N-hidróxi-acrilamida, o composto com ácido clorídrico
105 mg de (E)-3-{1-[5-(3-Aminometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-N-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida são dissolvidos em 6 ml demetanol. Pela adição de 20 ml de HCI aquoso a 0,1 M, um sólido precipita. Asuspensão é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. Os solventeessão evaporados, o sólido é filtrado e seco in vácuo. Por este método, 28 mgde um sólido rosa são obtidos.
Ponto de fusão: 209-213°C; O composto contém HCI. 95. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-(1-f5-(4-dimetilaminometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonill-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida. o composto com ácido clorídrico
120 mg de terc-butil éster de ácido [2-((E)-3-{1-[5-(4-dimetilami-nometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-allanoilamino)-fenil]-carbâmicosão suspensos em 15 ml de HCI a 4 M em dioxano. A suspensão é agitada por 24 h à temperatura ambiente. HCI em dioxano é evaporado e o produtobruto é purificado por cromatografia instantânea por sílica gel. Por este mé-todo 90 mg do composto do título são obtidos.
Ponto de fusão: 164-169°C . O composto contém HCI.
96. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-M -(3'-dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-1 H- pirrol-3-ifl-acrilamida, composto com ácido clorídrico
290 mg de terc-butil éster de ácido (2-{(E)-3-[1-(3'-dimetilamino-metil-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]alanoilamino}-fenil)-carbâmico são sus-pensos em 15 ml de HCL a 4M em dioxano. A suspensão é agitada por 24 hà temperatura ambiente. HCL em dioxano é evaporado e o produto bruto élavado com diisopropiléter e secado a vácuo. Por este método, são obtidos230 mg do composto do título.
Ponto de fusão: 163-166°C; O composto contém HCL.
97. (E)-3-(1 -f4'-(Acetilamino-metil)-bifenil-4-sulfonill-1 H-pirrol-3-il)-N-(2-amino-feniD-acrilamida, composto com ácido clorídrico
200 mg de terc-butil éster de ácido [2-((E)-3-{1-[4'-(acetilamino-
metil)-bifenil-4-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-alanoilamino)-fenil]-carbâmico são sus-pensos em 15 ml de HCL a 4M em dioxano por 24 h à temperatura ambien-te. HCL em dioxano é evaporado e o produto bruto é lavado com diisopropi-léter e secado a vácuo. Por este método, são obtidos 167 mg de sólidobranco.
Ponto de fusão: 169-175°C; O composto contém HCL.
98. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-(1-f4'-(metanossulfonilamino-metin-bifenil-4-sulfonill-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida. composto com ácido clorídrico
150 mg de terc-butil éster de ácido [2-((E)-3-{1-[4'-(metanossul-fonilamino-metil)bifenil-4-sulfonil]-1H-pirrol-3Hl}-alanoilamino)fenil]-carbâmicosão suspensos em 15 ml de HCL a 4M em dioxano por 24 h à temperaturaambiente. HCL em dioxano é evaporado e o produto bruto é lavado com dii-sopropiléter e secado a vácuo. Por este método, são obtidos 100 mg docomposto do título.
Ponto de fusão: 184-193°C; O composto contém HCL.
99. (E)-N-Hidróxi-3-(1 -(5-r4-(2-pirrolidin-1 -il-etóxiHenin-tiofeno-2-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida, composto com ácido clorídrico
209 mg de (E)-3-(1-{5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-tiofeno-2-sulfonil}-1 H-pirrol-3-il)-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida são dissolvidosem 5 ml de metanol. Pela adição de 15 ml de HCL aquoso a 1 M, um sólidoprecipita. A suspensão é agitada à temperatura ambiente por 24 h. Solven-tes são evaporados, o sólido é coletado, lavado com água e acetato de etilae secado a vácuo. Por este método, são obtidos 117 mg de um sólido bege.
Ponto de fusão: 109-113°C; O composto contém HCL.
100. (E)-3-í 1 -f5-(4-Dimetilsulfamoil-fenil)-tiofeno-2-sulfonin-1 H-pirrol-3-il)-N-hidróxi-acrilamida, composto com ácido clorídrico
148 mg de (E)-3-{1-[5-(4-dimetilsulfamoil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida são dissolvidos em 4 ml demetanol. Pela adição de 11 ml de HCL aquoso a 1 M, um sólido precipita. Asuspensão é agitada à temperatura ambiente por 24 h. Solventes são eva-porados, o sólido é filtrado, lavado com água e acetato de etila e secado avácuo. Por este método, são obtidos 101 mg de um sólido amarelo.
Ponto de fusão: 167-172°C; Sinterizaçãoização: 66°C; O com-posto contém HCL.
101. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-í 1 -(4'-metanossulfonilamino-bifenil-3-sulfonil)-1H-pirrol-3-in-acrilamida, composto com ácido clorídrico
182 mg de terc-butil éster de ácido (2-{(E)-3-[1-(4'-metanossulfo-nilamino-bifenil-3-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-alanoilamino}-fenil)-carbâmico sãosuspensos em 3 ml de dioxano e 15 ml de HCL a 4 M em dioxano. A sus-pensão é agitada por 24h à temperatura ambiente. A solução é liofilizada.Por este método, são obtidos 175 mg do composto do título.
Sinterizaçãoização: 62°C; O composto contém HCL.
102. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-f1 -(4'-dimetilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3-in-acrilamida, composto com ácido clorídrico
237 mg de terc-butil éster de ácido (2-{(E)-3-[1-(4'-dimetilamino-metil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-alanoilamino}-fenil)-carbâmico são sus-pensos em 3 ml de dioxano e 20 ml de HCL a 4 M em dioxano. A suspensãoé agitada por 24h à temperatura ambiente. A solução é liofilizada e purifica-da por cromatografia de placa PLC. Por este método, são obtidos 35 mg deum sólido amarelo.
Ponto de fusão: 204-207°C; Sinterizaçãoização: 81 °C; O com-posto contém HCL.
103. (E)-N-Hídróxi-3-f 1 -f2'-(4-metil-piperazin-1 -il)-f2,4'lbipiridinil-5-sulfonin-IH-pirrol-3-iD-acrilamida, composto com ácido clorídrico
122 mg de (E)-3-{1-[2'-(4-metil-piperazin-1-il)-[2,4,]bipiridinil-5-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida são dissolvidosem 3 ml de metanol. Pela adição de 10 ml de HCL aquoso a 1 M, um sólidoprecipita. A suspensão é agitada à temperatura ambiente por 24 h. O sólidoé filtrado, lavado com água e acetato de etila e secado a vácuo. Por estemétodo, são obtidos 46 mg de um sólido marrom.
Ponto de fusão: 212-216°C; O composto contém HCL
104. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-(1 -f5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-tiofeno-2-sulfonill-1H-pirrol-3-il)-acrilamida. composto com ácido clorídrico
99 mg de terc-butil éster de ácido [2-((E)-3-{1-[5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-tiofeno-2-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-alanoilamino)-fenil]-carbâmicosão suspendos em 2 ml de dioxano e 25 ml de HCL a 4 M em dioxano. Asuspensão é agitada por 24 h à temperatura ambiente. Metanol é adiciona-do e a solução é liofilizada e purificada por cromatografia de placa PLC. Poreste método, são obtidos 23 mg de um sólido amarelo. O composto contémHCL.
105. (E)-3-{ 1 -r6-(4-Dimetilaminometil-fenil)-piridina-3-sulfonin-1 H-pirrol-3-il)-N-hidróxi-acrilamida, composto com ácido clorídrico
36 mg de (E)-3-{1-[6-(4-dimetilaminometil-fenil)-piridina-3-sulfo-nil]-1H-pirrol-3-il}-N-(tetraidropiran-2-ilóxi)-acrilamida são dissolvidos em 2 mlde metanol. Pela adição de 7 ml de HCL aquoso a 0,1 M, um sólido precipita.A suspensão é agitada à temperatura ambiente por 24h. Metanol é evapo-rado. O sólido é filtrado, dissolvido em metanol/diclorometano, evaporado esecado a vácuo. Por este método, são obtidos 17 mg de um sólido cinza.
Ponto de fusão: 197-200°C; O composto contém HCL
106. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-(1 -(5-r2-(4-metil-piperazin-1 -iO-piridin-4-ill-tiofeno-2-sulfonil)-1 H-pirrol-3-in-acrilamida. composto com ácido clorídrico
189 mg de terc-butil éster de ácido {2-[(E)-3-(1-{5-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-tiofeno-2-sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-alanoilamino]-fenilj-carbâmico são suspensos em 4 ml de dioxano e 40 ml de HCL a 4 Mem dioxano. A suspensão é agitada por 24 h à temperatura ambiente. Ossolventes são evaporados, o sólido é coletado, lavado com acetato de etila esecado a vácuo. Por este método, são obtidos 149 mg de um sólido bege.
Sinterizaçãoização: 129°C; O composto contém HCL.
107. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-ri -(4'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-in-acrilamida, composto com ácido clorídrico
89 mg de terc-butil éster de ácido (2-{(E)-3-[1-(4'-morfolin-4-ilme-til-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-alanoilamino}-fenil)-carbâmico são suspen-sos em 10 ml de HCL a 4M em dioxano. A suspensão é agitada por 24 h àtemperatura ambiente. Os solventes são evaporados, e o produto bruto épurificado por cromatografia instantânea de sílica-gel. Por este método, sãoobtidos 52 mg de um sólido incolor.
Ponto de fusão: 196-201 °C; O composto contém HCL
108. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-f 1 -r4'-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-bifenil-4-sulfonin-1H-pirrol-3-il)-acrilamida, composto com ácido clorídrico
100 mg de terc-butil éster de ácido [2-((E)-3-{1-[4'-(2-pirrolidin-1-il-ethóxi)-bifenil-4-sulfonil]-1-H-pirrol-3-il}-allanoilamino)-fenil]-carbâmico sãosuspensos em 10 ml de HCL a 4M em dioxano. A suspensão é agitada por24 h à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados, o sólido é lava-do duas vezes com diisopropiléter e secado a vácuo. Por este método, sãoobtidos 61 mg de um sólido incolor.
Ponto de fusão: 172-180°C; O composto contém HCL.
109. (E)-N-Hidróxi-3-(1 -(4-f 1 -(2-piperidin-1 -il-etil)-1 H-f 1,2,31triazol-4-in-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il)-acrilamida, composto com ácido clorídrico
Começando do composto de partida apropriado, que é prepara-do analogamente ou similarmente como descrito em (E)-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-3-(1 -{4-[1 -(2-morfolin-4-il-etil)-1 H-[1,2,3]triazol-4-il]-benzenossulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida, o composto do título é preparado de acordo com oprocedimento descrito no exemplo 64.
ESI-EM ([M-H+]): 471.2; O composto contém HCL.
110. (E)-3-n -(3'-Dimetilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3-ill-N-hidróxi-acrilamida, composto com ácido clorídrico
188 mg de (E)-3-[1-(3'-dimetilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida são dissolvidos em 5 ml demetanol. Pela adição de 30 ml de HCL aquoso a 0,1 M, um sólido amareloprecipita. A suspensão é agitada à temperatura ambiente por 24h. Solventessão evaporados e o produto é liofilizado. O produto é lavado com acetato deetila e secado a vácuo. Por este método, são obtidos 128 mg de um sólidoamarelo. O composto contém HCL.
Sinterizaçãoização: 88°C, MH+: 426.1
111. (E)-N-(2-Amino-fenin-3-(1 -(5-r4-(metanossulfonilamino-metil)-fenin-tiofeno-2-sulfonil)-1H-pirrol-3-il)-acrilamida. composto com ácido clorídrico
231 mg de terc-butil éster de ácido {2-[(E)-3-(1-{5-[4-(metanos-sulfonilamino-metil)fenil]-tiofeno-2-sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-alanoilamino]-fenil}-carbâmico são suspensos em 16 ml de HCL a 4 M em dioxano. A suspen-são é agitada à temperatura ambiente durante a noite. O resíduo é dissolvi-do em metanol. Pela adição de acetato de etila, um sólido precipita. O sólidoé lavado com acetato de etila e secado a vácuo. Por este método, são obti-dos 72 mg de um sólido marrom brilhante. O composto contém HCL.
Sinterizaçãoização: 169°C, MH+: 556.9
112. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-(1 -r3'-(metanossulfonilamino-metiD-bifenil-3-sulfonill-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida, composto com ácido clorídrico
209 mg de terc-butil éster de ácido [2-((E)-3-{1-[3'-(metanossulfo-nilamino-metil)-bifenil-3-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-alanoilamino)-fenil]-carbâmicosão suspensos em 17 ml de HCL a 4 M em dioxano. A suspensão é agitadapor 24h à temperatura ambiente. Solventes são evaporados e o resíduo écristalizado com acetato de etila. O sólido é filtrado e secado a vácuo. Poreste método são obtidos 157 mg de um sólido amarelo. O composto contémHCL.
MH+: 550.9
113. (E)-3-(1 -(5-r4-(Acetilamino-metin-fenil]-tiofeno-2-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il)-N-(2-amino-fenil)-acrilamida, composto com ácido clorídrico
200 mg de terc-butil éster de ácido {2-[(E)-3-(1-{5-[4-(acetilami-no-metil)fenil]-tiofeno-2-sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-alanoilamino]-fenii}-carbâmicosão suspensos em 15 ml de HCL a 4M em dioxano. A suspensão é agitadapor 24h à temperatura ambiente. Solventes são evaporados. O resíduo élavado com acetato de etila e secado a vácuo. Por este método, são obtidos161 mg de um sólido amarelo. O composto contém HCL.
Sinterizaçãoização: 156°C, MH+: 520.9
114. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-( 1 -í5-(3-dimetilaminometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonin-1H-pirrol-3-il)-acrilamida, composto com ácido clorídrico
213 mg de terc-butil éster de ácido [2-((E)-3-{1-[5-(3-dimetilami-nometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-alanoilamino)-fenil]-carbâmicosão suspensos em 16 ml de HCL a 4M em dioxano. A suspensão é agitadapor 24h à temperatura ambiente. Solventes são evaporados. O resíduo élavado com acetato de etila e secado a vácuo. Por este método são obtidos181 mg do composto do título. O composto contém HCL.
Sinterizaçãoização: 89°C, MH+: 507.1
115. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-f 1 -(3'-dimetilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3-ill-acrilamida, composto com ácido clorídrico
90 mg de terc-butil éster de ácido (2-{(E)-3-[1-(3'-dimetilamino-metil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-alanoilamino}-fenil)-carbâmico são sus-pensos em 8 ml de HCL a 4M em dioxano. A suspensão é agitada por 24h àtemperatura ambiente. Solventes são evaporados e o resíduo é dissolvidoem DEMO/MeOH 1:1 e liofilizado. Por este método são obtidos 72 mg docomposto do título. O composto contém HCL.MH+: 501.0
116. (EV3-Í1 -(3'-Dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-ill-N-hidróxi-acrilamida. composto com ácido clorídrico
209 mg de (E)-3-[1-(3'-dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida são dissolvidos em 5 ml demetanol. Pela adição de 32 ml de HCL a 0,1M, um sólido branco precipita. Asuspensão é agitada durante a noite à temperatura ambiente. O sólido éfiltrado, lavado com acetato de etila e secado a vácuo. Por este método sãoobtidos 144 mg de um sólido branco. O composto contém HCL
MH+: 426.2
117. (E)-3-(1-r5-(3-Dimetilaminometil-fenin-tiofeno-2-sulfonil1-1H-pirrol-3-il)-N-hidróxi-acrilamida. composto com ácido clorídrico
133 mg de (E)-3-{1-[5-(3-dimetilaminometil-fenil)-tiofeno-2-sulfo-nil]-1 H-pirrol-3-il}-N-(tetraidro-piran -2-ilóxi)-acrilamida são dissolvidos em 4ml de metanol. Pela adição de 20 ml de HCL aquoso a 0,1 M, um sólido pre-cipita. A suspensão é agitada durante a noite à temperatura ambiente. Sol-ventes são evaoprados, o sólido é lavado com acetato de etila e secado avácuo. Por este método são obtidos 65 mg do composto do título. O com-posto contém HCL.
MH+: 432.0
118. (EV3-I1 -í3'-(Acetilamino-metil)-bifenil-3-sulfonin-1 H-pirrol-3-il)-N-(2-amino-feniQ-acrilamida, composto com ácido clorídrico
260 mg de terc-butil éster de ácido [2-((E)-3-{1-[3'-(acetilamino-metil)-bifenil-3-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-alanoilamino)-fenil]-carbâmico são sus-pensos em 20 ml de HCL a 4M em dioxano. A suspensão é agitada durantea noite à temperatura ambiente. Solventes são evaporados. O resíduo é dis-solvido em acetonitrila/água e liofilizado. Por este método são obtidos 193mg de um sólido amarelo. O composto contém HCL.
MH+: 515.0119. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-f 1 -Í6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-piridina-3-suífonil1-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida. composto com ácido clorídrico
50 mg de terc-butil éster de ácido [2-((E)-3-{1-[6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-piridina-3-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-alanoilamino)-fenil]-carbâmicosão suspensos em 4 ml de HCL a 4M em dioxano. A suspensão é agitadadurante a noite à temperatura ambiente. Solventes são evaporados. O resí-duo é lavado com acetato de etila e secado a vácuo. O composto contémHCL.
MH+: 449.3
120. (E)-N-Hidróxi-3-(1 -Í6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-piridina-3-sulfonilM H-pirrol-3-il)-acrilamida, composto com ácido clorídrico
93 mg de (E)-3-{1-[6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-piridina-3-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida são dissolvidos em 6 ml demetanol. Pela adição de 10 ml de HCL aquoso a 0,1 M, um sólido precipita.A suspensão é agitada durante a noite à temperatura ambiente. Solventessão evaporados, o sólido é lavado com acetato de etila e secado a vácuo.Por este método são obtidos 60 mg de um sólido amarelo. O composto con-tém HCL
MH+: 374.0
121. (E)-3-(1-í6-(3-Dimetilaminometil-fenil)-piridina-3-sulfonin-1H-pirrol-3-iD-N-hidróxi-acrilamida, composto com ácido clorídrico
87 mg de (E)-3-{1-[6-(3-dimetilaminometil-fenil)-piridina-3-sulfo-nil]-1H-pirrol-3-il}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida são dissolvidos em 2ml de metanol. Pela adição de 13 ml de HCL a 0,1 N, um sólido precipita. Asuspensão é agitada durante a noite à temperatura ambiente. Solventes sãoevaporados. O resíduo é dissolvido em acetonitrila/água e liofilizado maistarde.
MH+: 427.2Materiais de Partida
A1. (E)-3-(1 -Í4-(1 -Metil-1 H-indol-5-in-benzenossulfonill-1 H-pirrol-3-il)-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida
Uma mistura de 0,4 g de (E)-3-[1-(4-bromo-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida, 0,231 g de ácido N-metilindol-5-borônico e 14 ml de dimetoxietano é levemente aquecida e, aesta mistura, são adicionados cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) e 1,5 mlde uma solução de sulfato de sódio aquosa a 2M. Esta mistura é aquecida àtemperatura de refluxo sob uma atmosfera de gás inerte durante a noite.Após resfriamento, a mistura é filtrada, evaporada e o resíduo é dividido en-tre acetato de etila e uma solução aquosa a 5% de bicarbonato de sódio. Afase orgânica é secada e evaporada, e o resíduo é purificado por cromato-grafia instantânea de sílica-gel.
A2. terc-Butil ésterde ácido í2-((E)-3-(1-r4-(6-metóxi-piridin-3-il)-benzenos-sulfonin-1H-pirrol-3-il)-alanoilamino)-fenil1-carbâmico
A uma mistura de terc-butil éster de ácido 0,3 g (2-{(E)-3-[1-(4-iodo-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-alanoilamino}-fenil)-carbâmico, 0,116 gde ácido 2-metóxi-5-piridinaborônico e 11 ml de dimetoxietano são adiciona-dos sob uma atmosfera de gás inerte 0,9 ml de uma solução aquosa de sul-fato de sódio a 2N e 70 mg de cloreto de bis-(trifenilfosfina)paládio-(ll). Amistura é submetida a refluxo por 24h e após filtração e evaporação, o resí-duo é extraído entre acetato de etila e uma solução aquosa a 5% de bicar-bonato de sódio. A fase orgânica é secada e evaporada e o produto bruto épurificado por cromatografia instantânea de sílica-gel. São obtidos 87% deum sólido incolor.
A3. terc-Butil éster de ácido í5-(4-(3-f(E)-2-(tetraidro-piran-2-iloxicarbamoil)-vinin-pirrol-1-sulfonil)-fenil)-piridin-2-il1-carbâmico
(E)-3-[1-(4-Bromo-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida (0,95 g) e terc-butil éster de ácido [5-(4,4,5,5-tetra-metil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il]-carbâmico (1,00 g) são dissolvidossob uma atmosfera de gás inerte em dimetiletilenoglicol (35 ml_), ePd(PPh3)3CI2 (0,22 g), e uma solução de carbonato de sódio (2,21 g dissol-vidos em 21 água) é adicionada e é aquecida por 0,5 h a 90°C. Após resfri-amento, a mistura é diluída em água, extraída com clorofórmio e as fasesorgânicas combinadas são secadas e evaporadas. O resíduo é purificadopor cromatografia instantânea de sílica-gel CHCL3/THF (4:1). São obtidos0,97 g do composto do título com um ponto de fusão de 140-146°C.A4. (E)-3-(1 -f4-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-in-benzenosulfonin-1 H-pirrol-3-il)-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida
(E)-3-[1 -(4-Bromo-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida (966 mg) e 1-metil-4-(4)4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxa-borolan-2-il)-1 H-pirazol (662 mg) são dissolvidos em DME (35 mL), e(Ph3P)3PdCI2 (298 mg) e solução de Na2C03 a 2M (3,2 mL) são adiciona-dos. A mistura é aquecida por 16 h para temperatura de refluxo. A mistura èfiltrada e evaporada e o produto bruto é purificado por cromatografia instan-tânea de sílica-gel.
A5. terc-Butil éster de ácido f2-((E)-3-(1-í4-(1-metil-1 H-pirazol-4-in-benze-nossulfonin-1H-pirrol-3-il)-alanoilamino)-fenin-carbâmico
terc-Butil éster de ácido (2-{(E)-3-[1-(4-bromo-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il]-alanoilamino}-fenil)-carbâmico (3,0 g) e 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazole (1.71 g) são dissolvidos emDME (93 mL), (Ph3P)3PdCI2 (580 mg) e solução de Na2C03 a 2M (55 mL)são adicionados e a mistura resultante é aquecida sob temperatura de reflu-xo sob uma atmosfera de gás inerte. A solução é filtrada e evaporada. Oresíduo é tratado com água e diclorometano. A fase orgânica é separada,secada e evaporada. O produto bruto é purificado por cromatografia instan-tânea de sílica-gel. O composto do título é obtido em 902 mg de rendimento.A6. (a-3-{1 -r4,-(2-Morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-sulfonin-1 H-pirrol-3-il)-A/-(tetra-idro-piran-2-ilóxi)-acrilamida
(E)-3-[1-(3-Bromo-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida (7,60 g) e 4-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxabo-rolan-2-il)-fenil]-etil}-moríolina (8,00 g) são dissolvidas em DME (300 mL).(Ph3P)3PdCI2 (2.40 g) e uma solução de Na2C03 a 2M (25 mL) são adicio-nados e a mistura é aquecida por 5h para temperatura de refluxo sob umaatmosfera de gás inerte. A mistura de reação é filtrada e evaporada, Apósadição de uma solução de NaHCÜ3 e acetato de etila, a fase orgânica é se-cada e evaporada. O produto bruto é purificado por cromatografia instantâ-nea de sílica-gel. São obtidos 8,1 g do composto do título.A7. (E)-3-(1 -l4-r2-(4-Metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-in-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il)-A/-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida
(E)-3-[1-(4-Bromo-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida (6,8 g) e 1-metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dio-xaborolan-2-il)-piridin-2-il]-piperazina (5.0 g) são dissolvidas em DME (300mL). Sob uma atmosfera de gás inerte são adicionados (Ph3P)3PdCI2 (2,1g) e solução de Na2C03 a 2M (44 mL). A mistura é aquecida a 100°C por 2,5h. Após filtração e extração, o produto bruto da fase orgânica é purificadopor cromatografia instantânea de sílica-gel por meio de clorofórmio /EtOH(30:1 - 19:1). São obtidos 5,3 g do composto do título como óleo amarron-zado.
Em uma maneira similar, (£)-3-(1-{3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-benzenossulfonil}-1H-pirrol-3-il)-A/-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida é obtida (9,2 g) do composto bromo correspondente (10,9 g).A8. (a-3-(1 -f4,-(3-Morfolin-4-il-propóxi)-bifenil-3-sulfonin-1 AV-pirrol-3-il)-A/-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida
(E)-3-[1 -(3-Bromo-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida (4,6 g) e 4-{3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaboro-lan-2-il)-fenóxi]-propil}-morfolina (3,9 g) são dissolvidas em DME (200 mL).Sob uma atmosfera de gás inerte são adicionados (Ph3P)3PdCI2 (1,4 g) esolução de Na2C03 a 2M (31 mL). A mistura é aquecida a 100°C por 2h.Após filtração e extração, o produto bruto da fase orgânica é purificado porcromatografia instantânea de sílica-gel. São obtidos 4,7 g do composto dotítulo como óleo amarronzado.
A9. (E)-3-(1 -(4'-r2-(4-Metil-piperazin-1 -in-etóxil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il)-/V-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida
(E)-3-[1 -(3-Bromo-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida (7,9 g) e 1-metil-4-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenóxi]-etil}-piperazina (9,0 g) são dissolvidas em DME(300 mL). Sob uma atmosfera de gás inerte são adicionados (Ph3P)3PdCI2(2,4 g) e solução de Na2C03 a 2M (50 mL), e a mistura é aquecida a 100PCpor 2 h. A mistura é filtrada, evaporada e o resíduo é tratado com acetato deetila e solução de NaHC03 a 5%. A fase orgânica é secada e evaporada, e oproduto bruto é purificado por cromatografia instantânea de sílica-gel. Sãoobtidos 5,7 g do composto do título.
A10. (a-3-(1 -r5-(4-Dimetilaminometil-fenin-tiofeno-2-sulfonill-1 H-pirrol-3-iD-A/-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida
E)-3-[1 -(5-Bromo-tiofeno-2-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida (6,4 g) e dimetil-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxabo-rolan-2-il)-benzil]-amina (4,0 g) são dissolvidas em DME (300 ml_). Sob umaatmosfera de gás inerte são adicionados (Ph3P)3PdCI2 (1,9 g) e solução deNa2C03 a 2M (42 ml_), e a mistura é aquecida a 100°C por 2 h. A mistura éfiltrada, evaporada e o resíduo é tratado com acetato de etila e solução deNaHC03 a 5%. A fase orgânica é secada e evaporada, e o produto bruto épurificado por cromatografia instantânea de sílica-gel. São obtidos 5,4 g docomposto do título.
Os ácidos borônicos e ésteres de ácido borônico requisit podemser preparados de acordo com WO 2005/070900 ou US 2002026052 oucomo descrito por meio do exemplo abaixo, ou analogamento ou similar-mente a isto. Informação adicional para a preparação de ácidos borônicos eseus ésteres pode ser encontrada em J Organic Chem 2000, 65, 6458, JOrganic Chem 1997, 62, 164 ou Synthesis, 2003, 469-483.tert-Butil éster de ácido[5-(4.4,5.5-tetrametil-n ,3,21dioxaborolan-2-il)-piridin-2-in-carbâmico
5-Bromo-2-[(tert-butoxicarbonil)amino]piridina (1,00 g), acetatode potássio (1,08 g), o diborano éster correspondente (1,02 g) e PdCI2(dppf)(90 mg) são dissolvidos em DMF (22 mL) e aquecidos por 1h a 80°C. Apósadição de catalisador adicional (90 mg) e uma hora a mais a 80°C, a misturaé evaporada e o resíduo é purificado por cromatografia instantânea de síli-ca-gel.
Com a escolha dos materiais de partida apropriados, compostosde partida ainda relacionados, que permitem compostos finais desta inven-ção, podem ser preparados analogamente ou similarmente como descritoaqui.Procedimento geral de acoplamento Suzuki
Sob nitrogênio, um frasco de microondas é carregado com (E)-3-[1-(4-iodo-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilami-da (0,30 mmol), ácido borônico (0,36 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (0,015 mmol), Cs2C03 (0,42 mmol), etanol (0,3 ml), água (0,5 ml)e dimetoxietano (1,2 ml). A mistura de reação é aquecida em um forno deMicroondas de Química Pessoal a 140°C por 900 segundos. Após filtraçãosobre alumina (500 mg; neutro, atividade ll-lll) usando DCM/MeOH 4:1 co-mo eluente e evaporação do solvente, o produto bruto é purificado por H-PLC preparativa.Acoplamento Sonoqashira
(E)-N-(Tetraidro-piran-2-ilóxi)-3-[1-(4-trimetilsilaniletinil-benzenos-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrilamÍda
Sob nitrogênio, um frasco de microondas é carregado com (E)-3-[1-(4-iodo-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilami-da (5,00 mmoles), trimetilsililacetileno (6,00 mmoles), Cul (0,50 mmol), clore-to de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (0,25 mmol), trietilamina (10,0 mmoles) eTHF (8 mí). A mistura de reação é aquecida em um forno de Microondas deQuímica Pessoal a 100°C por 3600 segundos. Metanol é adicionado à mis-tura de reação e a solução é filtrada sobre alumina (10 g, neutro, atividadell-lll) usando MeOH como eluente. Após evaporação so solvente, o produtobruto é purificado por HPLC preparativa rendendo o composto do título co-mo pó amarelo (2,29 mmoles).Desproteção
(E)-3-[1-(4-Etinil-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida
A uma solução agitada de (E)-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-3-[1-(4-trimetilsilaniletinil-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida (0,139 mmol)em metanol (1,2 ml) é adicionado KF (0,26 mmol). Após 15 min, o solvente éevaporado e o resíduo é absorvido em DCM e filtrado sobre alumina (1 g,neutro, atividade ll-lll) usando DCM como eluente. Após evaporação do sol-vente, é obtido 0,0801 mmol do composto do título.Formação de triazol
(E)-N-(Tetraidro-piran-2-ilóxi)-3-(1 -{4-[1 -(2-morfolin-4-il-etil)-1 H-[I^.Sltriazol-^ilj-benzenossulfonilJ-IH-pirrol-S-iO-acrilamida
A uma mistura agitada de 2-morfolino-etilazida (0,30 mmol) emágua (2 ml) são adicionados pentaidrato de CuS04 (0,02 mmol), ascorbatode sódio (0,04 mmol) e (E)-3-[1-(4-etinil-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida (0,30 mmol) em í-BuOH (1 ml) à tempera-tura ambiente. A mistura de reação é agitada durante a noite. Após adiçãode DCM, afase orgânica é separada, evaporada sob pressão reduzida porHPLC preparativa rendendo 0,081 mmol do composto do título.B1. (E)-3-f1-(4-Bromo-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il1-N-(tetraidro-piran-2-ilóxO-acrilamida
A uma mistura de 3,16 g de ácido (E)-3-[1 -(4-bromo-benzenos-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrílico e 170 ml de DMF são adicionados 1,06 g deHOBtxH20 e 7,02 g de Et3N. Esta mistura é agitada por 70 min à temperatu-ra ambiente. 3,99 g de EDCxHCL são adicionados e a mistura de reação éagitada por 45 min adicionais. 0,812 g de 0-(tetraidro-2H-piran-2-il)-hidróxilamina é adicionado e a mistura de reação é agitada durante a noite.O solvente é evaporado e o resíduo é dividido entre acetato de etila e água.A fase orgânica é secada, evaporada e o produto bruto é purificado porcromatografia instantânea de sílica-gel.
B2. terc-Butil éster de ácido (2-((E)-3-f1-(4-iodo-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-in-alanoilamino)-fenil)-carbâmico
Uma mistura de 2,5 g de ácido (E)-3-[1-(4-iodo-benzenos-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrílico é dissolvida em 140 ml de DMF. A esta mistu-ra são adicionados 0,949 g de HOBtxH20, e 6,27 g de Et3N. Após 30 min,3,57 g de EDCxHCL são adicionados e a mistura resultante é agitada por 30min. Agora, 1,29 g de N-boc-o-fenilenodiamina é adicionado e a mistura dereação é agitada durante a noite. O solvente é evaporado e o resíduo é divi-dido entre acetato de etila e água. A fase orgânica é secada e evaporada, eo produto bruto é purificado por cromatografia instantânea de sílica-gel.B3. (E)-3-[1 -(5-Bromo-tiofeno-2-sulfonil)-1 H-pirrol-3-in-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida
Uma mistura de 3,8 g de ácido (E)-3-[1-(5-bromo-tiofeno-2-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]- acrílico com 200 ml de DMF e 1,6 g de HOBtxH20 e15,0 ml trietilamina é agitada à temperatura ambiente por 0,5h. Então, 6,04g de EDCxHCL são adicionados e a suspensão é agitada novamente por0,5h. Finalmente, 1,23 g de 0-(tetraidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina é adicio-nado e a suspensão é agitada à temperatura ambiente por 24h. A DMF éevaporada e o resíduo é extraído com acetato de etila e água. A camadaorgânica é secada sobre sulfato de sódio e evaporada. O produto do título éisolado por cromatografia instantânea. Por este método são adicionados 4,6g de uma espuma amarela.
B4. terc-Butil éster de ácido (2-((E)-3-M-(5-bromo-tiofeno-2-sulfonil)-1H-pirrol-3-il1-alanoilaminoHenil)-carbâmico
Uma mistura de 4,1 g de ácido (E)-3-[1 -(5-bromo-tiofeno-2-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrílico com 200 ml de DMF e 1,8 g de HOBt-H20 e16,0 ml de trietilamina é agitada por 0,5h. Então, são adicionados 6,6 g deEDC-HCL e agitados por 0,5h. Depois disso, são adicionados 2,4 g de terc-butil éster de ácido (2-amino-fenil)-carbâmico e a suspensão é agitada àtemperatura ambiente por 24h. A DMF é evaporada, e o resíduo é extraídocom acetato de etila e água. A camada orgânica é secada sobre sulfato desódio e evaporada. O produto do título é isolado por cromatografia instantâ-nea. Por este método são obtidos 3,7 g de um sólido incolor.B5. terc-Butil éster de ácido (2{(E)-3-M-(3-bromo-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-ill-alanoilaminoHeniD-carbâmico
Uma mistura de 5,4 g de ácido (E)-3-[1-(3-bromo-benzenos-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrílico com 300 ml de DMF e 2,34 g de HOBMH20 e21,0 ml de trietilamina é agitada à temperatura ambiente por 0,5h. Então,são adicionados 8,8 g de EDOHCL e são agitados novamente à temperatu-ra ambiente por 0,5h. Finalmente, 3,2 g de terc-butil ester de ácido (2-amino-fenil)-carbâmico são adicionados e a suspensão é agitada à tempera-tura ambiente por 24h. A DMF é evaporada e o resíduo é extraído com ace-tato de etila e água. A camada orgânica é secada sobre sulfato de sódio. Oproduto do título é isolado por cromatografia instantânea. Por este métodosão adicionados 6,3 g de uma espuma amarela.
B6. (E)-3-í 1 -(3-Bromo-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il1-N-(tetraidro-piran-2-ilóxiVacrilamida
Uma mistura de 6,1 g de ácido (E)-3-[1-(3-bromo-benzenos-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrílico com 300 ml de DMF e 2,6 g de HOBfH20 e24,0 ml de trietilamina é agitada à temperatura ambiente por 0,5h. Então,9,8 g de EDCHCL são adicionados e a suspensão é agitada novamente àtemperatura ambiente por 0,5h. Depois disso, 2,0 g de 0-(tetraidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina são adicionados e a suspensão é agitada à temperaturaambiente por 24h. A DMF é evaporada e o resíduo é extraído com acetatode etila e água. A camada orgânica é secada sobre sulfato de sódio. Ocomposto do título é isolado por cromatografia instantânea. Por este métodosão adicionados 6,3 g de uma espuma amarela.B7. terc-Butil ésterde ácido (2-{(E)-3-f1-(4-bromo-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il1-alanoilamino)-fenil)-carbâmico
Uma mistura de 3,1 g de ácido (E)-3-[1-(4-bromo-benzenos-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrílico com 170 ml de DMF e 1,3 g de HOBfH20 e12,0 ml de trietilamina é agitada por 0,5h. Então, 4,9 g de EDCHCL são adi-cionados e a suspensão é agitada novamente à temperatura ambiente por0.5h. Depois disso, 1,8 g de terc-butil éster de ácido (2-amino-fenil)-carbâ-mico é adicionado e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 24h. ADMF é evaporada e o resíduo é extraído com acetato de etila e água. A ca-mada orgânica é secada sobre sulfato de sódio. O composto do título é iso-lado por cromatografia instantânea.
B8. (EV-3-H -(4-lodo-benzenossuífoni0-1 H-pirrol-3-in-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida
O composto do título é preparado em uma maneira similar ouanáloga como descrito no composto B1.
C1. Ácido (E)-3-[1 -(4-bromo-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-in-acrílico
O composto do título é preparado similarmente ao análogo deiodo correspondente C2.C2. Ácido (E)-3-f 1 -(4-iodo-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-in-acrílico
Uma mistura de 6,69 g de terc-butil éster de ácido (E)-3-[1-(4-iodo-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrílico em 180 ml de diclorometano e18,1 ml de TFA é agitada à temperatura ambiente durante o fim de semana.A mistura de reação é evaporada e o produto bruto é lavado com tolueno esecado a vácuo.
C3. Ácido (E)-3-H-(4-bromo-benzenossulfoniD-1 H-pirrol-3-in-acrílico
Uma mistura de 7,0 g de terc-butil éster de ácido (E)-3-[1-(4-bromo-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrílico com 200 ml de diclorometanoe 21,0 ml de TFA é agitada à temperatura ambiente por 24h. O diclorometa-no e o TFA são evaporados e o resíduo é co-evaporado com tolueno por 3vezes. Por este método são obtidos 6.0 g do composto do título.C4. Ácido (E)-3-f1 -O-bromo-benzenossulfonilH H-pirrol-3-ill-acrílico
Uma mistura de 2,0 g de terc-butil éster de ácido (E)-3-[1-(3-bromo-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrílico com 60 ml de diclorometanoe 6,0 ml de TFA é agitada à temperatura ambiente por 24h. O diclorometanoe o TFA são evaporados e o resíduo é co-evaporado com tolueno por algu-mas vezes. Por este método é obtido 0,77 g de um sólido marrom.C5. Ácido (E)-3-f 1 -(5-bromo-tiofeno-2-sulfonil)-1 H-pirrol-3-ill-acrílico
Uma mistura de 4,5 g de terc-butil éster de ácido (E)-3-[1-(5-bromo-tiofeno-2-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrílico com 85,0 ml de diclorometanoe 13,0 ml de TFA é agitada à temperatura ambiente por 24h. O diclorometa-no e o TFA são evaporados e o resíduo é co-evaporado com tolueno por 3vezes. Por este método são obtidos 3,8 g de um sólido rosa claro.D1. terc-Butil éster de ácido (E)-3-f1-(4-iodo-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-in-acrílico
Uma mistura de 0,85 g de NaH (60% em óleo) em 70 ml de THFé resfriada a -30°C e 5 g de terc-butil éster de ácido (E)-3-(1 H-pirrol-3-il)-acrílico são adicionados a esta temperatura. A mistura é agitada por 30 mine 9,4 g de 4-iodobenzenossulfonilcloreto são adicionados a-30°C. A misturade reação é agitada por 5 h à temperatura ambiente e resfriada bruscamen-te com 25 ml de água. A fase orgânica é separada e a fase aquosa é lavadatrês vezes com 40 ml de acetato de etila. Os extratos orgânicos combinadossão secados sobre sulfato de sódio e evaporados. O produto bruto é purifi-cado por cromatografia instantânea de sílica-gel.
D2. terc-butil éster de ácido (E)-3-M-(5-bromo-tiofeno-2-sulfonin-1H-pirrol-3-ill-acrílico
Uma mistura de 0,53 g de NaH (60%) com 40,0 ml de THF é res-friada a -30°C e são adicionados 3,1 g de terc-butil éster de ácido (E)-3-(1H-pirrol-3-il)-acrílico. Durante a adição, é liberado um gás. A solução é agitadaà temperatura ambiente por 0,5h. Então, 5,0 g de 5-bromotiofeno-2-sulfonilcloreto são adicionados a -30°C. A mistura é agitada à temperaturaambiente por 24h. O NaH é hidrolizado com água e a solução é extraídacom acetato de etila. Por este método, são obtidos 4,5 g de cristais incolo-res.
D3. terc-butil éster de ácido (E)-3-f1-(3-bromo-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-in-acrílico
Uma mistura de 0,7 g de NaH (60%) com 65,0 ml de THF é res-friada a -30°C. Então, são adicionados 3,2 g 3,1 g de terc-butil éster de áci-do (E)-3-(1H-pirrol-3-il)-acrílico. Durante a adição, um gás é liberado. A solu-ção é agitada à temperatura ambiente por 0,5h. Finalmente, 5,0 g de 3-bromobenzenossulfonilcloreto são adicionados a -30°C. A suspensão é agi-tada à temperatura ambiente por 24h. A suspensão é tratada com água e asolução é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é secada sobresulfato de sódio e evaporada. O resíduo (óleo) é cristalizado do metanol. Oscristais são secados a vácuo. Por este método, são obtidos 5,7 g de cristaisincolores.
D4. terc-butil éster de ácido (E)-3-H-(4-bromo-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-iH-acrílico
Uma mistura de 0,85 g de NaH com 70,0 ml de THF é resfriadaa -30°C e 5,0 g de terc-butil éster de ácido (E)-3-(1 H-pirrol-3-il)-acrílico sãoadicionados. Durante a adição, um gás é liberado. A solução é agitada àtemperatura ambiente por 0,5h. Então, 7,9 g de 4-bromobenzenossulfo-nilcloreto são adicionados a -30°C. A suspensão é agitada à temperaturaambiente por 3h. A mistura é tratada com água e então é extraída com ace-tato de etila. O composto do título é isolado por cromatografia instantânea.Por este método, são obtidos 7,0 g de um sólido incolor.E1. terc-butil ésterde ácido (E)-3-nH-pirrol-3-il)-acrílico
5,29 g de hidreto de sódio a 60% são suspensos em 100 ml detetrahidrofurano sob nitrogênio a -30°C. 27,81 g de acetato de te/Y-butil di-fosfono são adicionados à suspensão e aquecidos lentamente à temperatu-ra ambiente e agitados por 30 minutos. Depois, a mistura é resfriada nova-mente a -30°C e são adicionados 5,24 g de 1H-pirrol-3-carbaldeído (com-posto F1) e agitados a -30°C por 30 minutos. A suspensão é aquecida len-tamente à temperatura ambiente e 200 ml de solução aquosa de amôniasão adicionados/Então, é extraída com acetato de etila. A fase orgânicacombinada é secada sobre Na2S04, filtrada e evaporada sob vácuo. Ò pro-duto bruto é purificado por cromatografia instantânea de sílica-gel usandoum gradiente de acetato de n-hexano-etila de 2:1 a 1:1 para dar 9,68 g docomposto do título como um sólido amarelo pálido.
EM (El): 193,1 (M+); 137,1 (M+ -C4H8, 100%)1H-RMN (DEMO-d6): 1,45 (s, 9H); 5,96 (d, J= 15,7 Hz, 1H); 6,40(m, 1H); 6,78 (m, 1H); 7,19 (m, 1H) ; 7,47 (d, J= 15,7 Hz, 1H); 11,11 (bs,permutável, 1H)F1. 1 H-Pirrol-3-carbaldeído
4,70 g de cloreto de dimetil-(1 H-pirrol-3-ilmetileno)-amônio (com-posto G1) são dissolvidos em 500 ml de solução de hidróxido de sódio a-quoso a 5,0% e agitados por 4 horas à temperatura ambiente. Depois, amistura de reação é extraída exaustivamente com CH2CI2. A fase orgânicacombinada é secada sobre Na2S04. Então, é filtrada e evaporada a vácuo.O produto bruto é purificado por uma cromatografia instantânea de sílica-gelusando eluente de éter de petróleo/dietiléter a 1:1 para render 3,01 g docomposto do título como um sólido amarelo pálido.EM (El):95,1 (M+, 100%)
1H-RMN (DEMO-d6): 6,42 (dd, Jr = 1,5 Hz, J2=6,5 Hz, 1H); 6,90(m, 1H), 7,69 (dd, = 1,5 Hz, J2 = 6,4 Hz, 1H) ; 9,68 (s, 1H) ; 11,59 (bs,permutável, 1H)
G1. Cloreto de dimetil-(1H-pirrol-3-ilmetileno)-amônio
10,60 g de cloreto de (clorometileno)dimetilamônio e 6,25 g deN-(triisopropilsilil)-pirrol são suspensos em 200 ml de CH2CI2 sob nitrogênioa 0-5°C. A suspensão é aquecida a 60°C e agitada por 30 minutos. Depois,a mistura é resfriada à temperatura ambiente. A suspensão é filtrada e lava-da com dietiléter para dar 5,67 g do composto do título como sólido cinza.
EM (ESI): 123,3 (MH+, 100%)
1H-RMN (DEMO-d6): 3,55 (s, 3H) ; 3,63 (s, 3H) ; 6,82 (m, J, =1,4 Hz, J2 = 1,5Hz , J3 = J4 = 4,8 Hz, 1H); 7,22 (dd, Ji = 4,7 Hz, J2 = 4,9, 1H),8,00 (dd, Ji = 1,6 Hz, J2= 1,7 Hz, 1H) ; 8,78 (s, 1H); 12,94 (bs, permutável,1H)
Usando procedimentos similares àqueles descritos para alcançaros exemplos acima mencionados, mas sem escolha adequada dos materiaisde partida, que são descritos explicitamente aqui ou que podem ser prepa-rados em uma maneira conhecida da pessoa versada na técnica ou analo-gamente ou similarmente aos materiais descritos aqui, outros compostosrelevantes podem ser preparados.Utilidade comercial
Os compostos de acordo com esta invenção têm propriedades eefeitos farmacológicos valiosos, que fazem deles comercialmente aplicáveis,tais como, por exemplo, eles são comercialmente utilizáveis pelas proprie-dades relacionadas com inibição da atividade e função da histona desaceti-lase.
"Histona desacetilase" (HDAC) significa uma enzima com umaatividade dirigida ao grupo e-acetila de resíduos de lisina dentro de uma pro-teína de substrato. Substratos de "HDAC são proteínas e isoformas de his-tona H2A, H2B, H3 ou H4, mas existem proteínas de substrato diferentes dehistonas como, mas não limitada a, proteína de choque térmico 90 (Hsp90),tubulina ou proteína supressora de p53. Em particular, histona desacetilasescatalisam a hidrólise, o grupo e-acetila de resíduos de lisina dentro destasproteínas de substrato, formando o grupo de lisina livre de amino.Inibição de "historia desacetilase" pelos compostos de acordocom esta invenção significa inibir a atividade e função de uma ou mais iso-enzimas HDAC, em particular isoenzimas selecionadas das histona desace-tilases conhecidas até agora, a saber HDAC 1, 2, 3 e 8 (classe I) e HDAC 4,5, 6, 7, 10 (classe II), HDAC 11 bem como a classe III dependente de NAD+(Sir2 homólogos). Em alguma modalidade preferida, esta inibição é pelomenos cerca de 50%, mais preferencialmente pelo menos 75% e ainda maispreferencialmente acima de 90%. Preferencialmente, esta inibição é especí-fica a uma classe de histona desacetilase específica (por exemplo, class Ide enzimas HDAC), uma seleção de isoenzimas de mais alta relevância pa-tofisiológica (por exemplo, enzimas HDAC 1, 2, 3) ou uma isoenzima sim-ples (por exemplo, a enzima HDAC 1). "Um inibidor de histona desacetilaseno significado desta invenção é, portanto, um composto capaz de interagircom uma histona desacetilase e inibir sua atividade, em particular sua ativi-dade enzimática. Neste contexto, "grupo principal" define os resíduos dentrede um inibidor de histona desacetilase responsável pela interação com olocal ativo da enzima, por exemplo, o íon Zn2+.
A inibição de histona desacetilases é determinada em ensaiosbioquímicos de vários formatos e fontes de atividade enzimática. Atividadede HDAC é usada tanto derivada de extratos nuclear ou celular quanto porexpressão heteróloga de isoenzimas HDAC definidas em E.coli, células deinsetos ou células de mamíferos. Uma vez que as isoenzimas HDAC sãoativadas em complexos multiproteína e formam homo e heterodímeros, ex-tratos nucleares de células de câncer humano, por exemplo, a linhagem decélula de carcinoma cervical humano HeLa, são preferidos. Estes extratosnucleares contêm enzimas de classe I e classe II, mas são enriquecidas nasenzimas de classe I. Para expressão das isozenzimas HDAC recombinan-tes, sistemas de expressão de mamíferos tipo células HEK293 são preferi-dos. A isoenzima HDAC é expressa como uma proteína de fusão com umaexpressão de afinidade, como o epitopo FLAG. Por cormatografia de afini-dade, a proteína ligada é purificada sozinha ou em conjunto com proteínasendógenas (por exemplo, outras isoenzimas HDAC e coativadores/proteínasde plataforma). Os ensaios bioquímicos são bem descritos e bem conheci-dos das pessoas versadas na técnica. São usados substratos, proteínashistona, peptídeos derivados de proteínas histona e outros substratos deHDAC bem como miméticos de usina acetilados. Um substrato de HDACmisturado preferido é o tripeptídeo Ac-NH-GGK(Ac), unido com fluoróforo 7-aminometilcumarina (AMC).
A invenção ainda refere-se ao uso dos compostos de acordocom esta invenção para inibir a atividade da histona desacetilase em célulase tecidos, causando hiperacetilação das proteínas de substrato e como con-seqüência funcional, por exemplo, a indução ou repressão de expressão degene, indução da degradação da proteína, interrupção do ciclo celular, indu-ção de diferenciação e/ou indução de apoptose.
A atividade celular de um inibidor de histona desacetilase incluiqualquer efeito celular relacionado à inibição de histona desacetilase, emhiperacetilação de proteína particular, repressão e ativação transcripcional,indução de apoptose, diferenciação e/ou citotoxicidade.
O termo "indução de apoptose" e termos análogos são usadospara identificar um composto que executa morte celular programada em cé-lulas colocadas em contato com aquele composto. "Apoptose" é definida poreventos bioquímicos complexos dentro da célula contatada, tal como a ati-vação de proteinases específicas de cisteína ("caspases") e a fragmentaçãode cromatina. Indução de apoptose em células colocadas em contato com ocomposto pode não ser necessariamente unida à inibição da proliferação decélula ou diferenciação de célula. Preferencialmente, a inibição de prolifera-ção, indução de diferenciação e/ou indução de apoptose é específica a célu-las com crescimento de célula anormal.
"Indução de diferenciação" é definida como um processo de re-programação celular levando a uma interrupção de ciclo celular reversível ouirreversível em GO e re-expreessão de um subconjunto de genes típicos pa-ra um certo tipo de célula ou tecido normal especializado (por exemplo, re-expressão de proteínas de gordura do leite e gordura em células de carci-noma mamário)."Citotoxicidade" em general significa interromper a proliferação e/ou indução de morte celular apotótica in vitro em células de mamíferos, em particular células de câncer humano.
Ensaios para quantificação de proliferação de célula, apoptose ou diferenciação são bem conhecidos daqueles experts do estado da técnica. Por exemplo, atividade metabólica que é ligada à proliferação celular é quantificada usando o ensaio Alamar Blue/Resazurin (0'Brian e outros. Eur j Biochem 267, 5421-5426, 2000) e indução de apoptose é quantificada pela medição de fragmentação de cromatina com a detecção de morte celular ELISA comercializada pela Roche. Exemplos de ensaios celulares para a determinação de hiperacetilação de substratos de HDAC são dados através da medição da acetilação no núcleo da histona usando anticorpos específicos por Western blotting, ensaios de gene relator usando promotores res-ponsivos ou elementos promotores (por exemplo, o promotor p21 ou o local sp1 como elemento responsivo) ou finalmente pela analise da imagem novamente usando anticorpos específicos de acetilação para proteínas de núcleo da histona.
Compostos de acordo com esta invenção podem ser comercialmente aplicáveis devido a sua atividade induzindo inbição de HDAC, antipro-liferativa e/ou apoptose, que pode ser benéfica na terapia ou profilaxia de doenças responsivas a isso, tal como, por exemplo, aquelas doenças mencionadas aqui.
A invenção ainda refere-se a um método para tratar, melhorar ou prevenir neoplasia celular pela administração de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com esta invenção a um mamífero, em particular um ser humano em necessidade de tal tratamento. Uma "neoplasia" é definida por células mostrando proliferação de célula anormal e/ou sobrevivêni-ca e/ou um boqueio em diferenciação. O termo "neoplasia" inclui neoplasia "benigna", que é descrita pela hiperproliferação de células, incapazes de formar um tumor in vivo em metástase, agressivo, e, em contraste, neoplasia "maligna", que é descrita por células com múltiplas anormalidades bioquímicas e celulares, capazes de formar doença sistêmica, por exemplo,formar metáste de tumor em órgãos distantes.
Compostos de acordo com esta invenção podem ser particularmente usados para o tratamento de neoplasia maligna, também descrita como câncer, caracterizado por células de tumor finalmente "metastasizing" em órgãos e tecidos distintos. Exemplos de neoplasia maligna tratada com compostos de acordo com esta invenção incluem tumores hematológicos e spolidos. Tumores sólidos são exemplificados por tumores do peito, bexiga, osso, cérebro, sistema nervoso certal e periférico, cólo, glândulas endócri-nas (por exemplo, tireóide e córtex adrenal), esôfago, endométrio, céulas "germ", cabeça e pescoço, fígado, pulmão, laringe e hipofaringe, mesoteio-ma, ovário, pâncreas, próstata, reto, renal, intestino fino, tecido mole, testículos, estômago, pele, ureter, vagina e vulva. Neoplasia maligna inclui cân-ceres hereditários exemplificados por retinoblastoma e tumor de Wilms. A-lém disso, neoplasia maligna inclui tumores primários em ditos órgãos e tumores secundários coreespondentes em órgãos distantes ("metástases de tumor"). Tumores hematológicos são exemplificados por formas indolentes e agressivas de leucemia e linfoma, a saber, doença de não-Hodgkins, leucemia mielóide crônica e aguda (CML/AML), leucemia linfoblástica aguda (ALL), doença de Hodgkins, mieloma múltiplo e linfoma de célula T. Também estão incluídos síndrome mielodisplástica, neoplasia de célula de plasma, síndromes paraneoplásticas, cânceres de local primário desconhecido bem como malignidades relacionadas a AIDS.
Deve-se notar que uma doença de câncer bem como uma neoplasia maligna não necessariamente requer a formação de méstase em órgão distantes. Certos tumores exercem efeitos devastadores no próprio órgão primário através de suas propriedades de crescimento agressivas. Estes podem levar à destruição da estrutura do tecido e órgão finalmente resultando na falha da função do órgão determinado.
Proliferação de célula neoplástica pode também efetuar comportamento de célula normal e função de órgão. Por exemplo, a formação de novos vasos sangüíneos, um processo descrito como neovascularizaçao, é induzida por tumores ou metástases de tumor. Compostos de acordo com ainvenção podem ser comercialmente aplicáveis no tratamento de processos patofisiológicos relevantes causados por proliferação de célula benigna ou neoplástica, tal como, mas não limitado a, neovascularização por proliferação não-fisiológica de células endoteliais vasculares.
Resistência a fármaco é de particular importância para a freqüente falha de produtos terapêuticos de câncer padrão. Esta resistência a fármaco é causada por vários mecanismos celulares e moleculares tipo su-perexpressão de bombas de efluxo do fármaco, mutação dentro da proteína alvo celular ou proteína de fusão formada por translocações cromossômi-cas. A aplicabilidade comercial de compostos de acordo com a presente invenção não é limitada ao primeiro tratamento de linha dos pacientes. Pacientes com resistência a fármacos anticâncer alvo-específicos ou quimiotera-pêuticos de câncer podem ser também disciplinados para o tratamento com estes compostos, por exemplo, pelo segundo ou terceiro ciclos de tratamento de linha. Um exemplo proeminente é dado para pacientes com leucemia promielocítica aguda com a proteína de fusão PML-RARa, resistente à terapia padrão com retinóides. Estes pacientes podem ser ressensibilizados pelos retinóides através do tratamento com fármacos inibitórios de HDAC como os compostos de acordo com a presente invenção.
A invenção ainda prove a um método para tratar um mamífero, em particular um ser humano, tolerando uma doença diferente de neoplasia celular, sensível à terapia de inibidor de histona desacetilase compreendendo administrar ao dito mamífero uma quantidade farmacologicamente ativa e terapeuticamente eficaz e tolerável de um composto de acordo com esta invenção. Estas doenças não-malignas incluem
(i) artropatias e doenças osteopatológicas tais como artrite reumatóide, osteoartrite, gota, poliartrite e artrite psoriática.
(ii) doenças auto-imune como lúpus eritematoso sistêmico e rejeição de transplante
(iii) doenças hiperproliferativas tais como psoríase ou proliferação de célula de músculo liso incluindo distúrbios proliferativos vasculares, aterosclerose e restenose(iv) doenças inflamatórias agudas e crônicas e doenças dérmicas tais como colite ulcerativa, doença de Crohn, rinite alérgica, dermatite a-lérgica, fibrose cística, bronquite osbtrutiva crônica e asma
(v) endometriose, fibróides uterinas, hiperplasia endometrial e hiperpla-sia de próstata benigna
(vi) disfunção cardíaca
(vii) inibição de condições imunossupressivas como infecções por HIV
(viii) distúrbios neuropatológicos como doença de Parkinson, doença de Alzheimer ou distúrbios relacionados a poliglutamina
(ix) condições patológicas disciplinadas para tratamento por aumento de capacidade de expressão de gene endógeno bem como aumento de expressão transgene em terapia de gene.
Compostos de acordo com a presente invenção podem ser comercialmente aplicáveis para tratamento, prevenção ou melhora das doenças de comportamento benigno ou maligno como descrito aqui, tal como, por exemplo, doenças (hiper) proliferativas e/ou distúrbios responsivos à indução de apoptose e/ou distúrbios responsivos à diferenciação de célula, por exemplo, neoplasia benigna ou maligna, particularmente câncer, tal como, por exemplo, qualquer uma daquelas doenças de câncer descritas aqui acima.
No contexto de suas propriedades, funções e utilidades mencionadas aqui, espera-se que os compostos de acordo com a presente invenção sejam distinguidos pelos efeitos valiosos e desejáveis relacionados a partir disso, tal como, por exemplo, por baixa toxicidade, biodisponibilidade superior em geral (tal como, por exemplo, boa absorção enteral), janela terapêutica superior, ausência de efeitos colaterais significativos, e/ou outros efeitos benéficos relacionados com sua adequabilidade terapêutica e farmacêutica (por exemplo, comportamento de solubilidade).
A presente invenção ainda inclui um método para o tratamento de mamíferos, incluindo seres humanos, que estão sofrendo de uma das condições, enfermidades, distúrbios ou doenças acima mencionadas. O método compreende que uma quantidade farmacologicamente ativa e terapeu-ticamente eficaz e tolerável de um ou mais dos compostos de acordo com esta invenção, que funciona pela inibição de histona desacetilases e - em geral - pela modulação de acetilação de proteína, induzindo vários efeitos celulares, em particular, induzindo ou reprimindo expressão de gene, interrompendo proliferação de célula, induzindo diferenciação de célula e/ou induzindo apoptose, é administrada ao sujeito em necessidade de tal tratamento.
A invenção ainda inclui um método para tratar doenças e/ou distúrbios responsivos ou sensíveis à inibição de histona desacetilases, particularmente aquelas doenças mecionadas acima, tais como, por exemplo, neo-plasia celular ou doenças diferentes de neoplasia celular como indicado a-cima, em mamíferos, incluindo seres humanos, sofrendo daqui em diante compreendendo administrar aos ditos mamíferos em necessidade do mesmo uma quantidade farmacologicamente ativa e terapeuticamente eficaz e tolerável de um ou mais compostos de acordo com a presente invenção.
A presente invenção ainda inclui um método terapêutico útil para modular acetilação de proteína, expressão de gene, proliferação de célula e/ou apoptose in vivo em doenças mencionadas acima, em câncer, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade de tal terapia uma quantidade farmacologicamente ativa e terapeuticamente eficaz e tolerável de um ou mais dos compostos de acordo com esta invenção, que funciona pela inibição de histona desacetilases.
A presente invenção ainda prove um método para regular atividade de promotor endógeno ou heterólogo pelo contato de uma célula com um composto de acordo com esta invenção.
A invenção ainda refere-se ao uso dos compostos de acordo com a presente invenção para a produção de composições farmacêuticas que são empregadas para o tratamento e/ou profilaxia e/ou melhora das doenças, distúrbios, enfermidades e/ou condições como mencionadas aqui.
A invenção ainda refere-se ao uso dos compostos de acordo com a presente invenção para a produção de composições farmacêuticas que são empregadas para o tratamento e/ou profilaxia de doenças e/ou dis-túrbios responsivos ou sensíveis à inibição de histona deacetilases, particularmente aquelas doenças mencionadas acima, tal como, por exemplo, neo-plasia celular ou doenças diferentes de neoplasia celular como indicado a-cima.
A invenção ainda refere-se ao uso dos compostos de acordo com a presente invenção para a produção de composições farmacêuticas tendo atividade inibitória de histona desacetilase.
A invenção ainda refere-se ao uso dos compostos de acordo com a presente invenção para a produção de composições farmacêuticas para inibir ou tratar neoplasia celular, tal como neoplasia benigna ou maligna, por exemplo, câncer.
A invenção ainda refere-se ao uso dos compostos de acordo com a presente invenção para a produção de composições farmacêuticas que podem ser usadas para tratar, prevenir ou melhorar doenças responsi-vas à interrupção de crescimento anormal de célula, tal como, por exemplo, doenças (hiper) proliferativas de comportamento benigno ou maligno, tal como, por exemplo, qualquer uma das doenças mencionadas aqui, particularmente câncer, tal como, por exemplo, qualquer uma daquelas doenças de câncer descritas aqui acima.
A invenção ainda refere-se ao uso dos compostos de acordo com a presente invenção para a produção de composições farmacêuticas que podem ser usadas para tratar, prevenir ou melhorar distúrbios responsivos à indução de apoptose, tal como, por exemplo, qualquer uma daquelas doenças mencionadas aqui, particularmente câncer, tal como, por exemplo, qualquer uma daquelas doenças de câncer descritas aqui acima.
A invenção ainda refere-se ao uso dos compostos de acordo com a presente invenção para a produção de composições farmacêuticas que podem ser usadas para tratar, prevenir ou melhorar distúrbios responsivos à indução de diferenciação, tal como, por exemplo, qualquer uma daquelas doenças mencionadas aqui, particularmente câncer, tal como, por exemplo, qualquer uma daquelas doenças de câncer descritas aqui acima.
A invenção ainda refere-se ao uso dos compostos de acordocom a presente invenção para a produção de composições farmacêuticas que podem ser usadas para tratar, prevenir ou melhorar neoplasia benigna ou maligna, tal como, por exemplo, qualquer uma daquelas doenças de câncer descritas aqui acima.
A invenção ainda refere-se ao uso dos compostos de acordo com a presente invenção para a produção de composições farmacêuticas para o tratamento de uma doença diferente de uma neoplasia celular e sensível à terapia de inibição de histona desacetilase, tal como as doenças não-malignas antes mencionadas.
A invenção ainda refere-se ao uso dos compostos de acordo com a presente invenção para a produção de composições farmacêuticas para inibir atividade de histona desacetilase no tratamento de doenças res-ponsivas a dita inibição ou às conseqüências funcionais dos mesmos.
A invenção ainda refere-se a um método para tratar, prevenir ou melhorar as doenças, distúrbios, enfermidades e/ou condições mencionadas aqui em um mamífero, em particular um paciente humano, compreendendo administrar uma quantidade farmacologicamente ativa e terapeuticamente eficaz e tolerável de um ou mais compostos de acordo com a presente invenção ao dito mamífero em necessidade dos mesmos.
A invenção ainda refere-se aos compostos de acordo com esta invenção para uso no tratamento e/ou profilaxia de doenças, especialmente as doenças mencionadas.
A invenção ainda refere-se a composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos de acordo com esta invenção e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
A invenção ainda refere-se a composições farmacêuticas compreendendo um ou mais dos compostos de acordo com esta invenção e au-xiliares e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
A invenção ainda refere-se a uma combinação compreendendo um ou mais compostos de acordo com esta invenção e um diluente, excipi-ente e/ou veículo farmaceuticamente aceitável, por exemplo, para tratar, prevenir ou melhorar doenças (hiper) proliferativas de comportamento be-nigno ou maligno e/ou distúrbios responsivos à indução de apoptose, tal como, por exemplo, neoplasia benigna ou maligna, por exemplo câncer, tal como, por exemplo, qualquer uma daquelas doenças de câncer descritas aqui acima.
A invenção ainda refere-se a composições farmacêuticas de a-cordo com esta invenção tendo atividade inibitória de histona desacetilases.
A invenção ainda refere-se a composições farmacêuticas de a-cordo com esta invenção tendo atividade de indução de apoptose.
A invenção ainda refere-se a composições farmacêuticas de a-cordo com esta invenção tendo atividade antiproliferativa.
A invenção ainda refere-se a composições farmacêuticas de a-cordo com esta invenção tendo atividade de indução de diferenciação de célula.
A invenção ainda refere-se ao uso de uma composição farmacêutica compreendendo um ou mais dos compostos de acordo com esta invenção e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável na fabricação de um produto farmacêutico, tal como, por exemplo, uma embalagem comercial, para uso no tratamento e/ou profilaxia das doenças como mencionadas.
Adicionalmente, a invenção refere-se a um artigo de fabricação que compreende embalar o material e um agente farmacêutico contido dentro do dito material de embalamento, em que o agente farmacêutico é tera-peuticamente eficaz para inibir os efeitos de histona desacetilases, melhorando os sintomas de um distúrbio mediado por histona deascetilase, e em que o material de embalamento compreende um rótulo ou inserção de embalagem que indica que o agente farmacêutico é útil para prevenir ou tratar distúrbios mediados por histona desacetilase, e em que o dito agente farmacêutico compreende um ou mais compostos de acordo com a invenção. O material de embalamento, rótulo ou embalagem inserem de outra forma paralela ou parecida o que é geralmente observado como material de embalamento padrão, rótulos e inserções de embalagem para produtos farmacêuticos tendo utilidades relacionadas.As composições farmacêuticas de acordo com esta invenção são preparadas pelos processos que são conhecidos per se e familiar à pessoa versada na técnica. Como composições farmacêuticas, os compostos da invenção (=compostos ativos) são tanto empregados como tal, quanto preferencialmente em combinação com auxiliares e/ou excipientes farmacêuticos adequados, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, "caplets", supositórios, emplastros (por exemplo, como TTS), emulsões, suspensões, géis ou soluções, o conteúdo do composto ativo vantajosamente estando entre 0,1 e 95% e onde, pela escolha apropriada dos auxiliares e/ou excipientes, pode ser alcançada uma forma de administração farmacêutica (por exemplo, uma forma de liberação atrasada ou uma forma entérica) exatamente adaptada ao composto ativo e/ou ao princípio desejado da ação.
A pessoa versada na técnica é familiar com auxiliares, veículos, excipientes, diluentes, carreadores ou adjuvantes que são adequados para as formulações, preparações ou composições farmacêuticas desejadas por causa do seu conhecimento experiente. Em adição aos solventes, podem ser usados formadores de gel, bases de pomada e outros excipientes de composto ativo, por exemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsificantes, conservántes, solubilizantes, colorantes, agentes de complexaçáo ou promotores de permeação.
A administração dos compostos, composições farmacêuticas ou combinações de acordo com a invenção podem ser realizadas em qualquer uma das formas geralmente aceitáveis de administração disponível na técnica. Exemplos ilustrativos de formas de administração adequadas incluem liberação intravenosa, oral, nasal, parenteral, tópica, transdérmica e retal. Liberação oral e intravenosa são preferidas.
Para o tratamento de dermatose, compostos de acordo com esta invenção são, em particular, administrados na forma daquelas composições farmacêuticas que são adequadas para aplicação tópica. Para a produção das composições farmacêuticas, os compostos da invenção (=compostos ativos) são preferencialmente misturados com auxiliares farmacêuticos ade-quados e ainda processados para dar formulações farmacêuticas adequadas. Formulações farmacêuticas adequadas são, por exemplo, pós, emul-sões, suspensões, sprays, óleos, pomadas, pomadas oleosas cremes, pastas, géis ou soluções.
Composições farmacêuticas de acordo com a invenção são preparadas pelos processos conhecidos per se. A dosagem dos compostos da invenção (= compostos ativos) é realizada na ordem de magnitude habitual para inibidores de histona desacetilases. Formas de aplicação tópica (tais como pomadas) para o tratamento de dermatose assim contêm os compostos ativos em uma concentração de, por exemplo, 0,1 a 99%. A dose habitual no caso de terapia sistêmica (p.o.) pode estar entre 0,03 e 60 mg/kg por dia, (i. v.) pode estar entre 0,03 e 60 mg/kg/h. Em outra modalidade, a dose habitual no caso de terapia sistêmica (p.o.) está entre 0,3 e 30 mg/kg por dia, (i. v está entre 0,3 e 30 mg/kg/h.
A escolha do melhor regime de dosagem e duração de medicação, particularmente a melhor dose e maneira de administração dos compo-ostos ativos necessariamente em cada caso pode ser determinada pela pessoa versada na técnica com base em seu conhecimento experiente.
Dependendo da doença particular, a ser tratada ou prevenida, agentes ativos terapêuticos adicionais, que são normalmente administrados para tratar ou prevenir aquela doença, podem opcionalmente ser co-administrados com os compostos de acordo com a presente invenção. Como usado aqui, agentes terapêuticos adicionais que são normalmente administrados para tratar ou prevenir uma doença particular são conhecidos como apropriados para a doença tratada.
Por exemplo, compostos de acordo com esta invenção podem ser combinados com um ou mais agentes terapêuticos padrão ou radiação usada para o tratamento das doenças como mencionadas antes.
Assim, em uma modalidade particular, compostos de acordo com esta invenção podem ser combinados com um ou mais agentes anti-câncer conhecidos na técnica, tais como, por exemplo, com um ou mais a-gentes quimioterapêuticos conhecidos na técnica e/ou anticâncer alvo espe-cíficos como descritos abaixo, e/ou radiação.
Exemplos de agentes anticâncer quimioterapêuticos conhecidos freqüentemente usados em terapia de combinação incluem, mas não são limitados a (i) agentes de alquilação/carbamilação tais como Ciclofosfamida (Endoxan®), Ifosfamida (Holoxan®), Tiotepa (Thiotepa Lederle®), Melfalan (Alkeran®), ou cloroetilnitrosouréia (BCNU); (ii) derivados de platina como cis-platina (Platinex® BEM), oxaliplatina ou carboplatina (Cabroplat® BEM); (iii) agentes antimitóticos/inibidores de tubulina tais como vinca alcalóides (vincristina, vinblastina, vinorelbina), taxanos tais como Paclitaxel (Taxol®), Docetaxel (Taxotere®) e análogos bem como novas formulações e conjugados dos mesmos, epotilonas tais como Epotilona B (Patupilone®), Azaepoti-lona (Ixabepilone®) ou ZK-EPO, um análogo de epotilona B completamente sintético; (iv) inibidores de topoisomerase tais como antraciclinas (exemplificada por Doxorrubicina/Adriblastin®), epipodofilotoxinas (exemplificada por Etoposídeo/Etopophos®) e camptotecina e análogos de camptotecina (e-xemplificado por Irinotecan/Camptosar® ou Topotecan/Hycamtin®); (v) an-tagonistas de pirimidina tais como 5-fluorouracila (5-FU), Capecitabina (Xe-loda®), Arabinosilcitosina/Citarabina (Alexan®) ou Gemcitabina (Gemzar®); (vi) antagonistas de purina tais como 6-mercaptopurina (Puri-Nethol®), 6-tioguanina ou fludarabina (Fludara®) e finalmente (vii) antagonistas de ácido fólico tais como metotrexato (Farmitrexat®) ou premetrexed (Alimta®).
Exemplos de classes de fármacos anticâncer alvo específicos usados em terapia de câncer experimental ou padrão incluem, mas não são limitados a (i) inibidores cinase tais como, por exemplo, Imatinib (Glivec®), ZD-1839/Gefitinib (Iressa®), Bay43-9006 (Sorafenib), SU11248/Sunitinib (Sutent®) ou OSI-774/Erlotinib (Tarceva®); (ii) inibidores de proteasoma tasi como PS-341/Bortezumib (Velcade®); (iii) inibidores de proteína 90 de choque térmico como 17-alilaminogeldanamicina (17-AAG); (iv) agentes de alvo vascular (VTAs) como fosfato de combretastina A4 ou AVE8062/AC7700 e fármacos antiangiogênicos como os anticorpos VEGF, tais como Bevacizu-mab (Avastin®), ou inibidores de KDB tirosine cinase tais como PTK787/ZK222584 (Vatalanib); (v) anticorpos monoclonais tais como Tras-tuzumab (Herceptin®) ou Rituximab (MabThera/Rituxan®) ou Alemtuzumab (Campath®) ou Tositumab (Bexxar®) ou C225/ Cetuximab (Erbitux®) ou Avastina (veja acima) bem como mutantes e conjugados de anticorpos mo-noclonais, por exemplo, Gemtuzumab ozogamicina (Milotarg®) ou Ibritumo-mab tiuxetano (Zevalin®), e fragmentos de anticorpos; bem como mutantes e conjugados de anticorpos monoclonais e fragmentos de anticorpos; (vi) oligonucleotídeos com base em produtos terapêuticos como G-3139/ Obli-mersen (Genasense®); (vii) receptor como Toll/agonistas de TLR 9 como Promune®, agonistas de TLR 7 como Imiquimod (Aldara®) ou Isatoribina e análogos da mesma, ou agonistas de TLR 7/8 como Resiquimod bem como RNA imunoestimulatório RNA como agonistas de TLR 7/8; (viii) inibidores de protease (ix) produtos terapêuticos hormonais tais como antiestrogênios (por exemplo, Tamoxifeno oo Raloxifeno), antiandrogênios (por exemplo, Fluta-mida ou Casodex), análogos de LHRH (por exemplo.Leuprolídeo, Gosereli-na ou Triptorelina) e inibidores de aromatase.
Outros agentes anticâncer alvo específicos que podem ser usados para terapia de combinação incluem bleomicina, retinóides tais como ácido retinóico all-trans (ATRA), inibidores de DNA metiltransferase tais como Decitabina derivada de 2-desoxicitidina (Docagen®) e 5-Azacitidina, ala-nosina, citocinas tais como interleucin-2, interferonstais como interferon cc2 ou interferon-y, agonistas de receptor de morte, tais como TRAIL, anticorpos agonísticos de DR4/5, FasL e agonistas de TNF-R, e finalmente inibidores de histona desacetilase diferente dos compostos de acordo com esta invenção tais como SAHA, PXD101, EM275, MGCD0103, Depsipeptídeo/FK228, NVP-LBH589, NVP-LAQ824, ácido valpróico (VPA) e butiratos.
Como agentes anticâncer exemplificares para uso em combinação com os compostos de acordo com esta invenção nas co-terapias mencionadas aqui, qualquer um dos fármacos seguintes pode ser mencionado, sem ser restrito, 5 FU, actinomicina D, ABARELIX, ABCIXIMAB, ACLARRU-BICINA, ADAPALENO, ALEMTUZUMAB, ALTRETAMINA, AMINOGLUTE-TIMIDA, AMIPRILOSE, AMRUBICINA, ANASTROZOL, ANCITABINA, AR-TEMISININA, AZATIOPRINA, BASILIXIMAB, BENDAMUSTINA, BEVACI-ZUMAB, BEXXAR, BICALUTAMIDA, BLEOMICINA, BORTEZOMIB, BRO-XURIDINA, BUSULFAN, CAMPATH, CAPECITABINA, CARBOPLATINA, CARBOQUONA, CARMUSTINA, CETRORELIX, CLORAMBUCILA, CLOR-METINA, CISPLATINA, CLADRIBINA, CLOMIFENO, CICLOFOSFAMIDA, DACARBAZINA, DACLIZUMAB, DACTINOMICINA, DAUNORRUBICINA, DECITABINA, DESLORELINA, DEXRAZOXANO, DOCETAXEL, DOXIFLU-RIDINA, DOXORRUBICINA, DROLOXIFENO, DROSTANOLONA, EDEL-FOSINA, EFLORNITINA, EMITEFUR, EPIRRUBICINA, EPITIOSTANOL, EPTAPLATINA, ERBITUX, ERLOTINIB, ESTRAMUSTINA, ETOPOSÍDEO, EXEMESTANO, FADROZOL, FINASTERIDA, FLOXURIDINA, FLUCITOSI-NA, FLUDARABINA, FLUOROURACILA, FLUTAMIDA, FORMESTANO, FOSCARNET, FOSFESTROL, FOTEMUSTINA, FULVESTRANT, GEFITI-NIB, GENASENSE, GEMCITABINA, GLIVEC, GOSERELINA, GUSPERI-MUS, HERCEPTINA, IDARRUBICINA, IDOXURIDINA, IFOSFAMIDA, IMA-TINIB, IMPROSULFAN, INFLIXIMAB, IRINOTECANO, IXABEPILONA, LANREOTIDA, LETROZOL, LEUPRORELINA, LOBAPLATINA, LOMUSTI-NA, LUPROLIDA, MELFALANO, MERCAPTOPURINA, METOTREXATA, METUREDEPA, MIBOPLATINA, MIFEPRISTONA, MILTEFOSINA, MIRI-MOSTIM, MITOGUAZONA, MITOLACTOL, MITOMICINA, MITOXANTRO-NA, MIZORIBINA, MOTEXAFIN, Ml LOTA RG, NARTOGRASTIM, NEBAZU-MAB, NEDAPLATINA, NILUTAMIDA, NIMUSTINA, OCTREOTIDA, ORME-LOXIFENO, OXALIPLATINA, PACLITAXEL, PALIVIZUMAB, PATUPILONA, PEGASPARGASE, PEGFILGRASTIM, PEMETREXED, PENTETREOTIDA, PENTOSTATINA, PERFOSFAMIDA, PIPOSULFAN, PIRARRUBICINA, PLICAMICINA, PREDNIMUSTINA, PROCARBAZINA, PROPAGERMÂNIO, PROSPÍDIO CLORETO, RALOXIFENO, RALTITREXED, RANIMUSTINA, RANPIRNASE, RASBURICASE, RAZOXANO, RITUXIMAB, RIFAMPICINA, RITROSULFAN, ROMURTIDA, RUBOXISTAURINA, SARGRAMOSTIM, SATRAPLATINA, SIROLIMUS, SOBUZOXANO, SORAFENIB, SPIROMUS-TINA, STREPTOZOCINA, SUNITINIB, TAMOXIFENO, TASONERMINA, TEGAFUR, TEMOPORFINA, TEMOZOLOMIDA, TENIPOSIDA, TESTO-LACTONA, TIOTEPA, TIMALFASINA, TIAMIPRINA, TOPOTECANO, TO-REMIFENO, TRAIL, TRASTUZUMAB, TREOSULFAN, TRIAZIQUONA, TRIMETREXATO, TRIPTORELINA, TROFOSFAMIDA, UREDEPA, VALRU-BICINA, VATALANIB, VERTEPORFINA, VINBLASTINA, VINCRISTINA, VINDESINA, VINORELBINA, VOROZOL e ZE VALI NA.
Os agentes anticâncer mencionados aqui acima como parceiros de combinação dos compostos de acordo com esta invenção incluem derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, tais como, por exemplo, seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
A pessoa versada na técnica está "aware" com base no seu conhecimento experiente do tipo, dosagem (ns) diária(s) total(is) e forma(s) de administração do(s) agente(s) terapêutico(s) adicional(is) co-administrado(s). A(s) dita(s) dosagem(ns) diária(s) total(is) pode(m) variar dentro de uma ampla faixa.
Na prática da presente invenção e dependendo dos detalhes, características ou propósitos de seus usos mencionados acima, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser administrados em terapia de combinação separadamente, seqüencialmente, simultaneamente, con-correntemente ou cronologicamente balanceados (tal como, por exemplo, como formas de dosagem de unidade combinadas, como combinações fixas ou não-fixas, como um conjunto de partes ou como misturas) com um ou mais produtos terapêuticos padrão, em particular, agentes anticâncer conhecidos na técnica (agentes quimioterapêuticos e/ou anticâncer alvo específicos), tais como, por exemplo, qualquer um daqueles mencionados acima.
Neste contexto, a presente invenção ainda refere-se a uma combinação compreendendo um primeiro ingrediente ativo, que é pelo menos um composto de acordo com esta invenção, e um segundo ingrediente ativo que é pelo menos um produto terapêutico padrão conhecido na técnica, por exemplo, um agente anticâncer conhecido, tal como, por exemplo, um ou mais daqueles mencionados acima, para uso separado, seqüencial, simultâneo, concorrente ou cronologicamente balanceado, tal como, por e-xemplo, em terapia de qualquer uma daquelas doenças mencionadas aqui.
O termo "combinação" de acordo com esta invenção pode estarpresente com uma combinação fixa, uma combinação não-fixa ou um conjunto de partes.
Uma "combinação fixa" é definida como uma combinação em que o dito primeiro ingrediente ativo e o dito segundo ingrediente ativo estão presente em uma dosagem de unidade ou em uma entidade única, Um e-xemplo de uma "combinação fixa" é uma composição farmacêutica em que o dito primeiro ingrediente ativo e o dito segundo ingrediente ativo estão presente em mistura para administração simultânea, tal como em uma formulação. Outro exemplo de uma "combinação fixa" é uma combinação farmacêutica em que o dito primeiro ingrediente ativo e o dito segundo ingrediente ativo estão presente em uma unidade sem estar em mistura.
Um "conjunto de partes" é definido como uma combinação em que o dito primeiro ingrediente ativo e o dito segundo ingrediente ativo estão presente em mais de uma unidade. Um exemplo de um "conjunto de partes" é uma combinação em que o dito primeiro ingrediente ativo e o dito segundo ingrediente ativo estão presente em separadamente. Os componentes do conjunto de partes podem ser administrados separadamente, seqüencialmente, simultaneamente, concorrentemente ou cronologicamente balanceados.
A presente invenção ainda refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um primeiro ingrediente ativo, que é pelo menos um composto de acordo com esta invenção, e um segundo ingrediente ativo, que é pelo menos um agente anticâncer conhecido na técnica, tal como, por exemplo, um ou mais daqueles mncionados aqui acima, e opcionalmente, um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável para uso separado, seqüencial, simultâneo, concorrente ou cronologicamente balanceado na terapia, tal como, por exemplo, na terapia de doenças responsivas ou sensíveis à inibição de histona desacetilases, particularmente doenças (hiper) prolife-rativas e/ou distúrbios responsivos à indução de apoptose, tais como, por exemplo, qualquer uma daquelas doenças mencioandas aqui, como neopla-sia benigna ou maligna, especialmente câncer, particularmente qualquer uma daquelas doenças de câncer descritas acima.A presente invenção ainda refere-se a um produto de combinação compreendendo
a. ) pelo menos um composto de acordo com esta invenção formulado com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, e
b. ) pelo menos um agente anticâncer conhecido na técnica, tal como, por exemplo, um ou mais daqueles mencionados aqui acima, formulados com veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção ainda refere-se a um conjunto de partes compreendendo uma preparação de um primeiro ingrediente ativo, que é um composto de acordo com esta invenção, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável; uma preparação de um segundo ingrediente ativo, que é um agente anticâncer conhecido na técnica, tal como, por exemplo, um daqueles mencionados acima, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável; para uso separado, seqüencial, simultâneo, concorrente ou cronologicamente balanceado na terapia. Opcionalmente, odito conjunto compreende instruções para seu uso na terapia, por exemplo, para tratar doenças responsivas ou sensíveis à inibição de histona desacetilases, tal como, por exemplo, neoplasia celular ou doenças diferentes de neoplasia celular como indicado acima, particularmente câncer, tal como, por exemplo, qualquer uma daquelas doenças de câncer descritas acima.
A presente invenção ainda refere-se a uam preparação combinada compreendendo pelo menos um composto de acordo com esta invenção e pelo menos um agente anticâncer conhecido na técnica para administração simultânea, concorrente, seqüencial ou separada.
In this connection, the present invention further relates to combi-nations, compositions, fórmulations, preparations ou kits according to the present invention having histona deacetilases inhibitory atividade.
Também nesta conexão, a presente invenção ainda refere-se a combinações, composições, formulações, preparações ou conjuntos de a-cordo com a presente invenção tendo atividade anti-(hiper)proliferativa e/ou de indução de apoptose.
Além disso, a presente invenção ainda refere-se a um métodopara tratar em terapia de combinação doenças responsivas ou sensíveis àinibição histona desacetilases, tais como, por exemplo, aquelas menciona-das acima, por exemplo, doenças (hiper)proliferativas e/ou distúrbios res-ponsivos à indução de apoptose, como câncer, em um paciente compreen-dendo administrar uma combinação, composição, fromulação, preparaçãoou conjunto como descrito aqui ao dito paciente em necessidade do mesmo.
Além disso, a presente invenção ainda refere-se a um métodopara doenças responsivas ou sensíveis à inibição histona desacetilases, taiscomo, por exemplo, câncer, em um paciente compreendendo administrarem terapia de combinação separadamente, simultaneamente, concorrente-mente, seqüencialmente ou cronologicamente balanceado uma quantidadefarmaceuticamente ativa e terapeuticamente eficaz e tolerável, que compre-ende um composto de acordo com esta invenção e um veiculo ou dileuntefarmaceuticamente aceitável, e uma quantidade farmaceuticamente ativa eterapeuticamente eficaz e tolerável de um ou mãos agentes anticâncer co-nhecidos na técnica, tais como, por exemplo, um ou mais daqueles mencio-nados aqui, ao dito paciente em necessidade dos mesmos.
Também além disso, a presente invenção refere-se a um méto-do para tratar, prevenir ou melhorar doenças (hiper)proliferátivas e/ou dis-túrbios responsivos à indução de apoptose, tais como, por exemplo, neopla-sia benigna ou maligna, por exemplo, câncer, particularmente qualquer umadaquelas doenças de câncer mencionadas aqui, em um paciente compre-endendo administrar separadamente, simultaneamente, concorrentemente,seqüencialmente ou cronologicamente balanceado ao dito paciente umaquantidade de um primeiro composto ativo, que é um composto de acordocom a presente invenção, e uma quantidade de pelo menos um segundocomposto ativo, o dito pelo menos um segundo composto ativo sendo umagente terapêutico padrão, particularmente pelo menos um agente anticân-cer conhecido na técnica, tal como, por exemplo, um ou mais daqueles a-gentes quimioterapêuticos e anticâncer alvo específicos mencionados aqui,em que as quantidades do primeiro comoposto ativo e do dito segundocomposto ativo resultam em um efeito terapêutico.Também além disso, a presente invenção refere-se a um méto-do para tratar, prevenir ou melhorar doenças (hiper)proliferativas e/ou dis-túrbios responsivos à indução de apoptose, tais como, por exemplo, neopla-sia benigna ou maligna, por exemplo, câncer, particularmente qualquer umadaquelas doenças de câncer mencionadas aqui, em um paciente compre-endendo administrar uma combinação de acordo com a presente invenção.
Além disso, a presente invenção também refere-se ao uso deuma composição, combinação, formulação, preparação ou conjunto de a-cordo com esta invenção na fabricação de um produto farmacêutico, tal co-mo, por exemplo, uma embalagem comercial ou um medicamento, para tra-tar, prevenir ou melhorar doenças responsivas ou sensíveis à inibição dehistona desacetilases, particularmente aquelas doenças mencionadas aqui,tais como, por exemplo, neoplasia benigna ou maligna particularmente cân-cer.
A presente invenção também refere-se a uma embalagem co-mercial compreendendo um ou mais compostos da presente invenção juntocom instruções para uso simultâneo, concorrente, seqüencial ou separadocom um ou mais agentes quimioterapêuticos e/ou anticâncer alvo específi-cos, tais como, por exemplo, qualquer um daqueles mencionados acima.
A presente invenção também refere-se a uma embalagem co-mercial consistindo essencialmente em um ou mais compostos da presenteinvenção como ingrediente ativa único junto com instruções para uso simul-tâneo, seqüencial, concorrente ou separado com um ou mais agentes qui-mioterapêuticos e/ou anticâncer alvo específicos, tais como, por exemplo,qualquer um daqueles mencionados acima.
A presente invenção também refere-se a uma embalagem co-mercial compreendendo um ou mais agentes quimioterapêuticos e/ou anti-câncer alvo específicos, tais como, por exemplo, qualquer um daquelesmencionados acima, junto com instruções para uso simultâneo, seqüencial,concorrente ou separado com um ou mais compostos de acordo com a pre-sente invenção.
As composições, combinações, preparações, formulações, con-juntos ou embalagens mencionados no contexto da terapia de combinaçãode acordo com esta invenção podem também incluir mais de um dos com-postos de acordo com esta invenção e/ou mais de um dos agentes anticân-cer mencionados conhecidos na técnica.
O primeiro e o segundo ingrediente ativo de uma combinação ouconjunto de partes de acordo com esta invenção podem ser providos comoformulações separadas (isto é, independentemente um do outro), que sãosubseqüentemente trazidos juntos para uso simultâneo, seqüencial, separa-do ou cronologicamente balanceado na terapia de combinação; ou embala-dos ou apresentados juntos como componentes separados de uma embala-gem de combinação para uso simultâneo, concorrente, seqüencial, separa-do ou cronologicamente balanceado na terapia de combinação.
O tipo de formulação farmacêutica do primeiro e segundo ingre-diente ativo de uma combinação ou conjunto de partes de acordo com estainvenção pode ser similar, isto é, ambos os ingredientes são formulados emcomprimidos separados ou cápsulas, ou pode ser diferente, isto é, adaptadopara formas de administração diferente, tais como, por exemplo, um ingredi-ente ativo é formulado como comprimido ou cápsula e o outro é formuladopor, por exemplo, administração intravenosa.
As quantidades dos primeiro e segundo ingredientes ativos dascombinações, composições ou conjuntos de acordo com esta invenção po-dem juntas compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz para otratamento, profilaxia ou melhoramento de uma doença responsiva ou sen-sível à inibição de histona desacetilases, tal como, por exemplo, uma daque-las doenças mencionadas aqui, por exemplo, neoplasia benigna ou maligna,particularmente câncer, como qualquer uma daquelas doenças de câncermencionadas aqui.
Além disso, compostos de acordo com a presente invenção po-dem ser usados no tratamento de câncer pré ou pós-cirúrgico.
Também, além disso, compostos de acordo com a presente in-venção podem ser usados em combinação com terapia de radiação, em par-ticular em sensibilização de pacientes com câncer através de terapia de ra-diação padrão.
Uma combinação de acordo com esta invenção pode se referir auma composição compreendendo ambos os compostos de acordo com estainvenção e o(s) outro(s) agente(s) anticâncer ativo(s) em uma combinaçãofixa (forma de dosagem de unidade fixa), ou uma embalagem de medica-mento compreendendo dois ou mais ingredientes ativos como formas dedosagem separada discreta (combinação não-fixa). No caso de uma emba-lagem de medicamento compreendendo os dois ou mais ingredientes ativos,os ingredientes ativos são preferencialmente embalados em cartões de blis-ter que são adaptados para aperfeiçoar flexibilidade.
Cada cartão de blister preferencialmente contém os medicamen-tos a serem tomados em um dia de tratamento. Se os medicamentos sãopara ser tomados em horas diferentes do dia, os medicamentos podem serdispostas em diferentes seções no cartão de blister de acordo com diferen-tes faixas de horas do dia ao qual os medicamentos são para ser tomados(por exemplo, manhã e noite ou manhã, tarde e noite). As cavidades de blis-ter para os medicamentos a serem tomados juntos em uma hora particulardo dia são acomodados na respectiva faixa de horas do dia. As várias horasdo dia são, claro, por exemplo, para indicar um período em que os medica-mentos são para ser tomados, por exemplo, determinado as horas.
As seções diárias podem representar uma linha de cartão deblister, e as horas do dia são, então, identificadas em seqüência cronológicanesta coluna.
Medicamentos que devem ser tomados juntos em uma hora par-ticular do dia são colocados juntos na hora apropriada no cartão de blister,preferencialmente uma distância curta, permitindo-os serem empurradospara fora do blister facilmente, e tendo o efeito que a remoção da forma dedosagem do blister não é esquecida.Investigações biológicas
Isolamento de atividades de HDAC do núcleo de célula HeLa:
Atividade de HDAC é isolada dos extratos de HeLa nuclear deacordo com um método original descrito por Dignam e outros (Nucl. AcidsRes. 11, pp1475, 1983). Brevemente, núcleo isolado das células HeLa (CILSA, Seneffe, Belgium) são ressuspensas em tampão C (Hepes a 20mM pH7,9, 25% v:v glicerol, NaCI a 0.42M, MgCI2 a 1,5mM, EDTA a 0,2mM, Pefa-Bloc a 0,5mM e DTT a 0,5mM) e agitadas por 30 minutos no gelo. Após cen-trifugação, o sobrenadante é dializado contra tampão D (Tris HCL a 40mMpH 7,4, KCI a 100mM, EDTA a 0,2mM, DTT a 0,5mM e 25% v:v glicerol) por5h a 4°C. Após diálise e centrifugação, o sobrenadante é armazenado emalíquotas a -80°C e usado para análise Western blot bem como o ensaioenzimático como descrito no seguinte.Isolamento de rHDACI
HDAC1 humano fundido com o epitopo é expresso com estabili-dade em células Hek293. Após cultivo de massa em DMEM com suplemen-tos e soro de bezerro fetal a 2%, células são lisadas e purificadas flag-HDAC1 por cromatografia de afinidade de M2-agarose como descrito (Sig-ma Art. Ns A-2220). Frações da purificação são analisadas por Western blotbem como para atividade enzimática como descrito acima.Ensaio de atividade fluorimétrica HDAC:
O ensaio de atividade de enzima HDAC e feito como descrito porWegener e outros. (Chem. & Biol. 10, 61-68, 2003). Brevemente, 40ul deuma diluição de extrato HeLa nuclear a 1:100 (= 0,4 ul) (mistura de classe Ie II HDACs), 29 ul de tampão de enzima (Tris HCL a 15mM pH 8,1, EDTA a0,25mM, NaCI a 250mM, 10% v:v glicerol) e 1 ul do composto de teste sãoadicionados a uma cavidade de placa de microtítulo de 96 cavidades e areação começou pela adição de 30 ul de substrato (Ac-NH-GGK(Ac)-AMC;concentração final a 25 uM e volume final a 100 ul). Após incubação por90min a 30°C, a reação é terminada pela adição de 25 ul de solução de pa-rada (Tris HCL a 50mM pH 8, NaCI a 100mM, tripsina a 0,5mg/ml e TSA a 2uM). Após incubação à temperatura ambiente por outros 40min, fluorescên-cia é media usando um contador multi-rótulo Wallac Victor 1420 (Ex 355nm,Em 460nm) para quantificação de AMC (7-amino-4-metilcumarina) geradapor clivagem de tripsina do peptídeo desacetilado. Para o cálculo de valoresde IC5o, a fluorescência em cavidades sem composto de teste (DEMO a 1%,controle negativo é preparado como atividade enzimática a 100%) e a fluo-rescência em cavidades com TSA a 2 uM (controle positivo) é preparada a0% da atividade enzimática. Os valores de IC5o correspondentes dos com-postos para atividade inibitória de HDAC são determinados das curvas deefeito de concentração por meio de regressão não-linear.
O ensaio enzimático de HDAC1 é feito com modificações mode-radas com proteína HDAC1 recombinante dos lisatos de célula HEK293.Cerca de 14ng/cavidade HDAC1 são incubados com substrato de Ac-NH-GGK(Ac)-AMC a 6 uM por 3h a 30°C. Terminação da reação e todas as ou-tras etapas são feitas como descrito por extratos nucleares de célula HeLacomo uma fonte para atividade enzimática de HDAC.
Valores inibitórios representatives (expressos por valores deIC50) de atividade de HDAC derivada de extratos nucleares de célula HeLapara compostos de acordo com a presente invenção seguem da seguintetabela 1, em que os números dos compostos correspondem ao números dosexemplos.
Tabelai: Atividade inibitória de HDAC
<table>table see original document page 207</column></row><table>
Valores inibitórios representativos (expressos por valores de
IC50) de atividade de rHDACI para compostos de acordo com a presenteinvenção seguem da seguinte tabela 1a, em que os números dos compostoscorrespondem aos números dos exemplos.
Tabela 1a:
<table>table see original document page 207</column></row><table>Ensaio de acetilação de histona H3 celular:
Para assegurar a eficácia celular de um inibidor de histona de-sacetilase in vitro, um ensaio é montado em placas de 96 cavidades de fun-da limpo preto e melhorado para uso na plataforma Cellomics "ArrayScan II"para um cálculo quatitativo de acetilação de histona. O protocolo usa umanticorpo de coelho policlonal, especificamente ligando a lisina acetilada 9 +14 de histona H3 humana em células fixas com um IgG de anticoelho decabra rotulada Alexa Fluor 488 usada para contramanchar (modificado deBraunger et al. AACR annual conference 2003, Abstract 4556).
Células/cavidades de carcinoma cervical HeLa 5x103 HeLa(ATCC CCL-2) em 200 ul de meio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM)contendo soro de bezerro fetal a 10% são semeada no dia 1 em placas deamostra Packard e encubadas por 24h sob condições de cultura de célulapadrão. No dia 2, 2ul do composto de teste (100x concentração final) sãoadicionados e incubação continuada por mais 24h. No dia 3, o meio de cul-tura é discartado e células anexadas fixas por 15 minutos à temperaturaambiente pela adição de 100 ul de tampão de fixação (3,7% v:v formaldeídoem solução salina tamponada de fosfato/PBS). Após descartar o tampão defixação e uma lavagem com PBS, células são permeabilizadas à temperatu-ra ambiente pela adição de 100 ul/cavidade de tampão de permeabilização(NaCI a 30,8 mM, Na2HP04 a 0,54 mM, KH2P04 a 0,31 mM, 5% v:v Triton X-100) por 15min à temperatura ambiente. Após descartar o tampão de per-meabilização e lavagem duas vezes com 100 ul/cavidade de solução de blo-queio (PBS com 0,05% v:v Tween 20 e 5% w:v pó de leite) à temperaturaambiente, o primeiro anticorpo (anticorpo anti-K9+14 histona H3, Calbio-chem Ng 382158) em solução de bloqueio (50 ul/well) é adicionado. Apósincubação por 1h a 37°C, a cavidades são lavadas duas vezes à temperatu-ra ambiente com 100ul/ cavidade de solução de bloqueio antes da adição dosegundo anticorpo (cabra-anti-coelho Alexa Fluor 488; MoBiTec Ne A-11008)em solução de bloqueio (50ul/ cavidade). Após outra incubação por 1h a37°C, cavidades são lavadas dus vezes com 100ul/ cavidade de solução debloqueio à temperatura ambiente. Finalmente, 100 ul/cavidade de PBS sãoadicionados e análise de imagem desempenhada na plataforma Cellomics"ArrayScan II". Para cálculo de valores de EC5o, a fluorescência nuclear emcélulas tratadas com e sem um inibidor HDAC de referência (por exemplo,NVP-LBH-589) é tomada como um controle positivo e negativo. Para deter-minação de EC5o, a porcentagem de células é determinada e cálculo deEC50 feito de curvas de efeito de concentração por meio de regressão não-linear.
Histona H3 representativa acetilando valores de potência celular(expressos por valores de EC50) para compostos de acordo com a presenteinvenção seguem da seguinte tabela 2, em que os números dos compostoscorrespondem aos números dos exemplos.
Tabela 2:
<table>table see original document page 209</column></row><table>
Ensaio de toxicidade celular:
A atividade antiproliferativa dos compostos inibitórios de histonadesacetilase como descrito aqui, é avaliada com linhagem de célula de car-cinoma cervical HeLa (ATCC CCL2) usando o ensaio de viabilidade de célu-la Alamar Blue (Resazurina) (0'Brien et al. Eur J Biochem 267, 5421-5426,2000). Resazurina é reduzida à resorufina fluorescente pela atividade desi-drogenase celular, correlacionando com células de proliferação, viáveis.Compostos de teste são dissolvidos como soluções a 10 mM em dimetilsul-fóxido (DEMO) e subseqüentemente em etapas semi-logarítmicas. CélulasHeLa cells são semeadas em placas de fundo plano de 96 cavidades a umadensidade de 3000 células por cavidade em um volume de 200 ul por cavi-dade. 24 horas após semear 1 ul, cada uma das diluições de composto éadicionada em cada cavidade da placa de 96 cavidades. Cada diluição decomposto é testada quatro vezes. Cavidades contendo células de controlenão-tratadas são enchidas com 200 ul de meio de DMEM contendo 0.5% v:vde DEMO. As células são, então, incubadas com as substâncias 48 horas a37°C em uma atmosfera umidificada contendo 5% de dióxido de carbono.Para detreminar a viabilidade das células, 20 ul de uma solução de Resazu-rina (Sigma; 90mg/l) são adicionados. Após 4 horas de incubação a 37°C, afluorescência é medida a uma extinção de 544 nm e uma emissão de 590nm. Para o cálculo da viabilidade da célula, o valor de emissão das célulasnão-tratadas é preparada com 100% de viabilidade e as taxas de emissãodas células tratadas são prepradas em relação ao valores de células não-tratadas. Viabilidades são expressas como valores em %. Os valores de IC50correspondentes dos compostos para atividade citotóxica são detreminadosdas curvas de efeito de concentração por meio de regressão não-linear.
Valores de potência citotóxica/antiproliferativos representatives(expressos por valores de IC50) para compostos de acordo com a presenteinvenção seguem a seguinte tabela 3, em que os números dos compostoscorrespondem aos números dos exemplos.
Tabela 3:
<table>table see original document page 210</column></row><table>
Indução de Aposptose
A indução de apoptose é medida usando a detecção de mortede célula ELISA (Art. N2 1774425, Roche Biochemicals, Mannheim, Ger-many). Células A549 NSCLC são semeadas em placas de fundo plano de96 cavidades a uma densidade de 3x10 E3 células/cavidade em um volumetotal de 100ul/cavidade. 24 após semear, 1pl de cada uma das diluições docomposto em DMEM é adicionado em um volume total de 100ul em cadacavidade do volume final de 200ul/cavidade). Cada diluição de composto étestada pelo menos três vezes. Cavidades contendo células de controle não-tratadas são enchidas com 200ul de DMEM contendo 0, 5% em volume deDEMO. As células são incubadas com composto de teste por 48 horas a37°C em uma atmosfera umidifiçada contendo 5% de dióxido de carbono.Como um controle positivo para a indução de apoptose, células são tratadascom Cisplatina a 50uM (Gry Pharmaceuticals, Kirchzarten, Germany). Meioé então, removido e as células lisadas em 200 ul de tampão de lise. Apóscentrifugação como descrtita pelo fabricante, 10 ul de lisato de célula sãoprocessados como descrito no protocolo. O grau de apoptose é calculadocomo segue: A absorvência a 405 nm obtida com lisatos das células trata-das com cisplatina a 50uM é preparada como 100 cpu (unidades de cisplati-na), enquanto a absorvência a 405 nm de 0,0 é preparada como 0.0 cpu. Ograu de apoptose é expresso como cpu em relação ao valor de 100 cpu al-cançado com os lisatos obtidos de células tratadas com cisplatina a 50uM.
Apoptose representativa de indução de valores de potência (ex-pressos por valores de cpu) para compostos de acordo com a presente in-venção seguem a seguinte tabela 4, em que os números dos compostoscorrespondem aos números dos exemplos.Tabela 4:<table>table see original document page 211</column></row><table>

Claims (121)

1. Compostos da fórmula I<formula>formula see original document page 212</formula>R1 é hidrogênio, 1-4C-alquila, halogênio, ou 1-4C-alcóxi,R2 é hidrogênio ou 1 -4C-alquila,R3 é hidrogênio ou 1-4C-alquila,R4 é hidrogênio, 1-4C-alquila, halogênio, ou 1-4C-alcóxi,R5 é hidrogênio, 1-4C-alquila, halogênio, ou 1-4C-alcóxi,R6 é -T1-Q1, em queT1 é uma ligação ou 1-4C-alquileno,tantoQ1 é substituído por R61 e/ou R62, e é Aa1, Hh1, Ha1, Ha2,quantoQ1 é não-substituído, e é Ha2, Ha3 ou Ha4,em queR61 é 1-4C-alquila, fenil-1 -4C-alquila, 1-4C-alcóxi, hidroxila, tri-fluorometila, ciano, halogênio, 1-4C-alcóxi substituído completamente oupredominantemente por flúor, hidróxi-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila,1-4C-alquilsulfonilamino, tolilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, 1 -4C-alquilcar-bonilamino, carbamoíla, sulfamoíla, mono ou di-1-4C-alquilaminocarbonila,mono ou di-1-4C-alquilaminossulfonila, -T2-N(R611)R612, -U-T3-N(R613)R614, -T4-Het3, ou -V-T5-Het4, em queT2 é uma ligação ou 1-4C-alquileno,Ha3, Ha4 ou Ah1,R611 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila, 3-7C-cicloal-quilmetila, hidróxi-2-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-2-4C-alquila, 1 -4C-alquilcarbo-nila, ou 1-4C-alquilsulfonila,R612 é hidrogênio ou 1-4C-alquila,ou R611 e R612 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em queHet1 é morfolino, tiomorfolino, S-oxo-tiomorfolino, S,S-dioxo-tio-morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino, ou 4N-(1-4C-alquil)-piperazino,U é -O- (oxigênio) ou -C(0)NH-,T3 é 2-4C-alquileno,R613 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila, 3-7C-ciclo-alquilmetila, hidróxi-2-4C-alquila ou 1-4C-alcóxi-2-4C-alquila, 1-4C-alquilcar-bonila, ou 1-4C-alquilsulfonilaR614 é hidrogênio ou 1-4C-alquila,ou R613 e R614 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles estão ligados, formam um anel Het2 heterocíclico, em queHet2 é morfolino, tiomorfolino, S-oxo-tiomorfolino, S,S-dioxo-tio-morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino, ou 4N-(1-4C-alquil)-piperazino,T4 é uma ligação ou 1-4C-alquileno,Het3 é 1 N-(1-4C-alquil)-piperidinila ou 1N-(1-4C-alquil)-pirroli-dinila,V é -O- (oxigênio) ou -C(0)NH-,T5 é uma ligação ou 1-4C-alquileno,Het4 é 1N-(1-4C-alquil)-piperidinila ou 1N-(1-4C-alquil)-pirroli- dinila,R62 é 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi ou halogênio,Aa1 é um radical bisarila feito de dois grupos arila que são sele-cionados independentemente de um grupo consistindo em fenila e naftila, eque são ligados através de uma ligação simples,Hh1 é um radical bis-heteroarila feito de dois grupos heteroarilaque são selecionados independentemente de um grupo consistindo em radi-cais de heteroarila de 5 ou 6 elementos monocíclicos compreendendo umou dois heteroátomos, cada qual é selecionado do grupo consistindo emnitrogênio, oxigênio e enxofre, e que são ligados através de uma ligaçãosimples,Ah1 é um radical aril-heteroarila feito de um grupo arila selecio-nado de um grupo consistindo em fenila e naftila, e um grupo heteroarilaselecionado de um grupo consistindo em radicais de heteroarila de 5 ou 6elementos monocíclicos compreendendo um ou dois heteroátomos, cadaqual é selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre,pelo qual os ditos grupos arila e heteroarila são ligados através de uma liga-ção simples, e pelo qual Ah1 é ligado através da dita porção de heteroarilaao grupo molecular de origem,Ha1 é um radical heteroarilarila feito de um grupo heteroarila se-lecionado de um grupo consistindo em radicais de heteroarila de 5 ou 6 e-lementos monocíclicos compreendendo um ou dois heteroátomos, cada qual é selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e umgrupo arila selecionado de um grupo consistindo em fenila e naftila, peloqual os ditos grupos arila e heteroarila sã ligados através de uma ligaçãosimples, e pelo qual Ha1 é ligado através da dita porção de arila ao grupomolecular de origem, Ha2 é um radical heteroarilarila feito de um grupo heteroarila se-lecionado de um grupo consistindo em radicais de heteroarila de 9 ou 10elementos bicíclicos fundidos compreendendo um, dois ou três heteroáto-mos, cada qual é selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênioe enxofre, e um grupo arila selecionado de um grupo consistindo em fenila enaftila, pelo qual os ditos grupos arila e heteroarila são ligados através deuma ligação simples, e pelo qual Ha2 é ligado através da dita porção de arilaao grupo molecular de origem,Ha3 é um radical heteroarilarila feito de um grupo heteroarila se-lecionado de um grupo consistindo em radicais de heteroarila de 5 elemen-tos monocíclicos compreendendo três ou quatro heteroátomos, cada qual éselecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e umgrupo arila selecionado de um grupo consistindo em fenila e naftila, peloqual os ditos grupos arila e heteroarila são ligados através de uma ligaçãosimples, e pelo qual Ha3 é ligado através da dita porção de arila ao grupomolecular de origem,Ha4 é um radical heteroarilarila feito de um grupo heteroarila se-lecionado de um grupo consistindo em radicais de heteroarila de 9 ou 10elementos bicíclicos fundidos parcialmente saturados compreendendo umanel de benzeno livre de heteroátomo e um ou dois heteroátomos, cada qualé selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e umgrupo arila selecionado de um grupo consistindo em fenila e naftila, pelo qual os ditos grupos arila e heteroarila são ligados através de uma ligaçãosimples, e pelo qual Ha4 é ligado através da dita porção de arila ao grupomolecular de origem,R7 é hidroxila, ou Cyc1, em queCyc1 é um sistema de anel da fórmula Ia<formula>formula see original document page 215</formula> em queA é C (carbono),B é C (carbono),R71 é hidrogênio, halogênio, 1 -4C-alquila, ou 1 -4C-alcóxi,R72 é hidrogênio, halogênio, 1-4C-alquila, ou 1-4C-alcóxi,20 M com inclusão de A e B é tanto um anel Ar2 ou um anel Har2,em queAr2 é um anel de benzeno,Har2 é um anel heteroaromático não-saturado de 5 ou 6 elemen-tos monocíclico compreendendo um a três heteroátomos, cada qual é sele- cionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre,e os sais destes compostos.
2. Compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, emqueR1 é hidrogênio,R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é hidrogênio,R5 é hidrogênio,R6 é -T1-Q1, em queT1 é uma ligação,tantoQ1 é substituído por R61 e/ou R62 no anel terminal, e é Aa1,Hh1, Ha1, Ha2, Ha3, Ha4 ou Ah1,quantoQ1 é não-substituído, e é Ha2, Ha3 ou Ha4,em queR61 é metila, metóxi, hidroxila, trifluorometila, hidroximetila,metilsulfonilamino, metilcarbonilamino, dimetilaminossulfonila, -12-N(R611)R612, -U-T3-N(R613)R614, -T4-Het3, ou -V-T5-Het4, em que12 é uma ligação, metileno, dimetileno ou trimetileno,R611 é hidrogênio, metila, ciclopropila, ciclopentila, 2-metoxietila,acetila ou metilsulfonila,R612 é hidrogênio ou metila,ou R611 e R612 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles estão ligados, formam um anel Het1 heterocíclico, em queHet1 é morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino ou 4-metil- piperazino,U é -O- (oxigênio) ou -C(0)NH-,T3 é dimetileno ou trimetileno,R613 é hidrogênio, metila, ciclopropila, ciclopentila, 2-metoxietila,acetila ou metilsulfonila,R614 é hidrogênio ou metila,ou R613 e R614 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles estão ligados, formam um anel Het2 heterocíclico, em queHet2 é morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino ou 4-metil-piperazino,T4 é uma ligação, metileno, dimetileno ou trimetileno,Het3 é 1-metil-piperidinila ou 1-metil-pirrolidinila,V é -O- (oxigênio) ou -C(0)NH-,T5 é uma ligação, metileno, dimetileno ou trimetileno,Het4 é 1-metil-piperidinila ou 1-metil-pirrolidinila,R62 é metila,Aa1 é 1,1 '-bifenil-3-ila, ou 1,1'-bifenil-4-ila,Hh1 é um radical bis-heteroarila feito de dois grupos heteroarila,que são selecionados independentemente de um grupo consistindo em pir-rolila, furanila, tiofenila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, imidazolila,pirazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila e piridazinila, e que são ligados a-través de uma ligação simples, Ah1 é um radical fenil-heteroarila feito de um grupo fenila e umgrupo heteroarila selecionado de um grupo consistindo em pirrolila, furanila,tiofenila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila, pi-ridinila, pirimidinila, pirazinila e piridazinila, pelo qual os ditos grupos fenila eheteroarila são ligados através de uma ligação simples, e pelo qual Ah1 é ligado através da dita porção de heteroarila ao grupo molecular de origem,Ha1 é um radical 3-(heteroaril)-fenila ou 4-(heteroaril)-fenila cadafeito de um grupo heteroarila selecionado de um grupo consistindo em pirro-lila, furanila, tiofenila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, imidazolila,pirazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila e piridazinila, e um grupo fenila group, pelo qual os ditos grupos heteroarila e fenila são ligados através deuma ligação simples, e pelo qual Ha1 é ligado através da dita porção de fe-nila ao grupo molecular de origem,Ha2 é um radical 3-(heteroaril)-fenila ou 4-(heteroaril)-fenila cadafeito de um grupo heteroarila selecionado de um grupo consistindo em indo-lila, benzotiofenila, benzofuranila, benzoxazolila, benzotiazolila, indazolila,benzimidazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzofurazanila, benzotri-azolila, benzotiadiazolila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinoxalini-Ia, cinnolinila, indolizinila e naftiridinila, e um grupo fenila, pelo qual os ditosgrupos heteroarila e fenila são ligados através de uma ligação simples, epelo qual Ha2 é ligado através da dita porção de fenila ao grupo molecularde origem,Ha3 é um radical 3-(heteroaril)-fenila ou 4-(heteroaril)-fenila cadafeito de um grupo heteroarila selecionado de um grupo consistindo em tiadi-azolila, oxadiazolila, triazolila e tetrazolila, e um grupo fenila, pelo qual osditos grupos heteroarila e fenila são ligados através de uma ligação simples,e pelo qual Ha3 é ligado através da dita porção de fenila ao grupo molecularde origem,Ha4 é um radical 3-(heteroaril)-fenila ou 4-(heteroaril)-fenila cadafeito de um grupo heteroarila selecionado de um grupo consistindo em indo-linila, isoindolinila, 1,2,3,4-tetraidroquinolinila, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolinila,2,3-diidrobenzofuranila, 2,3-diidrobenzotiofenila, benzo[1,3]dioxolila, 2,3-diidrobenzo[1,4]dioxinila, cromanila, cromenila e 2,3-diidrobenzo[1,4] oxazi-nila, e um grupo fenila, pelo qual os ditos grupos heteroarila e fenila são li-gados através de uma ligação simples, e pelo qual Ha3 é ligado através dadita porção de fenila ao grupo molecular de origem,R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila,e os sais destes compostos.
3. Compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, emqueR1 é hidrogênio,R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio,R4 é hidrogênio,R5 é hidrogênio,R6 é -T1-Q1, em queT1 é uma ligação; tantoQ1 é substituído por R61 no anel terminal, e é Aa1 ou Ah1, emqueAa1 é 1,1 '-bifenil-3-ila, ou 1,1'-bifenil-4-ila,Ah1 é fenil-tiofenila, ou fenil-piridinila,R61 é qualquer um selecionado de 3-morfolin-4-il-propila, 2-morfolin-4-il-etila, morfolin-4-il-metila, 3-(4-metil-piperazin-1-il)-propila, 2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etila, (4-metil-piperazin-1 -il)-metila, 3-pirrolidin-1 -il-propila, 2-pirrolidin-1-il-etila, pirrolidin-1-il-metila, 3-piperidin-1-il-propila, 2-piperidin-1-il-etila, piperidin-1 -il-metila, 3-morfolin-4-il-propóxi, 2-morfolin-4-il-etóxi, 3-pirrolidin-1 -il-propóxi, 2-pirrolidin-1-il-etóxi, 3-(4-metil-piperazin-1-il)-propóxi, 2-(4-metil-piperazin-1-il)-etóxi, 3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propóxi, 2-(1-metil-piperidin-4-il)-etóxi, 3-piperidin-1-il-propóxi, 2-piperidin-1 -il-etóxi, dimeti-laminometila, 2-dimetilamino-etila, 3-dimetilamino-propila, metilsulfonilamino,dimetilsulfamoíla, acetamido, amino, dimetilamino, morfolino, piperidino, pir-rolidino, 4-metil-piperazino, hidróxi, trifluorometila, metóxi, (2-dimetilamino-etilamino)-carbonila, (2-metóxi-etilamino)metila, aminometila, acetilamino-metila, metilsulfonilamino-metila, ciclopentilaminometila, ciclopropilaminome-tila e hidroximetila;quantoQ1 é substituído por R61 no anel terminal, e é Hh1 ou Ha1, emqueHh1 é piridinil-tiofenila, ou bipiridila,Ha1 é 3-(piridinil)-fenila, ou 4-(piridinil)-fenila,R61 é qualquer um selecionado de metilsulfonilamino, acetami-do, amino, dimetilamino, morfolino, piperidino, pirrolidino, 4-metil-piperazino,hidróxi, trifluorometila e metóxi;ouQ1 é 3-(1-metil-pirazol-4-il)-fenila, 4-(1-metil-pirazol-4-il)-fenila,3-(2-metil-tiazol-4-il)-fenila, 4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenila,3-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-fenila, 4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-fenila,(1 -metil-pirazol-4-il)-tiofenila,(1-metil-pirazol-4-il)-piridinila,(2-metil-tiazol-4-il)-tiofenila,(2-metil-tiazol-4-il)-piridinila,3-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-fenila, 4-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-fenila, 3(2,3-diidrobenzofuran-5-il)-fenila, 4-(2,3-diidrobenzofuran-5-il)-fenila,3-(1 -metil-indol-5-il)-fenila, ou 4-(1 -metil-indol-5-il)-fenila;ouQ1 é 3-[1N-(R61)-pirazol-4-il]-fenila, 4-[1N-(R61)-pirazol-4-il]-fenila,[1 N-(R61 )-pirazol-4-il)-tiofenila,[1 N-(R61 )-pirazol-4-il)-piridinila,3-[1 N-(R61 )-triazol-4-il]-fenila, ou 4-[1 N-(R61 )-triazol-4-il]-fenila,em queR61 é qualquer um selecionado de 3-morfolin-4-il-propila, 2-morfolin-4-il-etila, 3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propila, 2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etila, 3-pirrolidin-1 -il-propila, 2-pirrolidin-1-il-etila, 3-piperidin-1 -il-propila, 2-piperidin-1 -il-etila, 2-dimetilamino-etila e 3-dimetilamino-propila;R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila;e os sais deste compostos.
4. Compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, emqueR1 é hidrogênio, 1-4C-alquila, halogênio, ou 1-4C-alcóxi,R2 é hidrogênio ou 1-4C-alquila,R3 é hidrogênio ou 1-4C-alquila,R4 é hidrogênio, 1-4C-alquila, halogênio, ou 1-4C-alcóxi,R5 é hidrogênio, 1-4C-alquila, halogênio, ou 1-4C-alcóxi,R6 é -T1-Q1, em queT1 é uma ligação ou 1-4C-alquileno,tantoQ1 é substituído por R61 e/ou R62, e é Aa1, Hh1, Ha1, Ha2,Ha3ouAh1,quantoQ1 é não-substituído, e é Ha2 ou Ha3,em queR61 é 1-4C-alquila, fenil-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, hidroxila, tri-fluorometila, ciano, halogênio, 1-4C-alcóxi completamente ou predominan-temente substituído por flúor, hidróxi-1 -4C-alquila, 1 -4C-alcóxi-1 -4C-alquila,1-4C-alquilsulfonilamino, tolilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, 1-4C-alquilcar-bonilamino, carbamoíla, sulfamoíla, mono ou di-1-4C-alquilaminocarbonila,mono ou di-1-4C-alquilaminossulfonila, -T2-N(R611)R612, ou -U-T3-N(R613)R614, em que12 é uma ligação ou 1 -4C-alquileno,R611 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila, 3-7C-ciclo-alquilmetila, hidróxi-2-4C-alquila ou 1-4C-alcóxi-2-4C-alquila,R612 é hidrogênio ou 1-4C-alquila,ou R611 e R612 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em queHet1 é morfolino, tiomorfolino, S-oxo-tiomorfolino, S,S-dioxo-tio-morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino, ou 4N-(1-4C-alquil)-piperazino,U é -O- (oxigênio) ou -C(0)NH-,T3 é 2-4C-alquileno,R613 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila, 3-7C-ciclo-alquilmetila, hidróxi-2-4C-alquila ou 1-4C-alcóxi-2-4C-alquila,R614 é hidrogênio ou 1 -4C-alquila,ou R613 e R614 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico Het2, em queHet2 é morfolino, tiomorfolino, S-oxo-tiomorfolino, S,S-dioxo-tio-morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino, ou 4N-(1-4C-alquil)-piperazino,R62 é 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi ou halogênio,Aa1 é um radical bisarila feito de dois grupos arila que são inde-pendentemente selecionados de um grupo consistindo em fenila e naftila, eque são ligados através de uma ligação simples,Hh1 é um radical bis-heteroarila feito de dois grupos heteroarila,que são independentemente selecionados de um grupo consistindo em radi-cais de heteroarila de 5 ou 6 elementos monocíclicos compreendendo umou dois heteroátomos, cada qual é selecionado do grupo consistindo emnitrogênio, oxigênio e enxofre, e que são ligados através de uma ligaçãosimples,Ah1 é um radical aril-heteroarila feito de um grupo arila selecio-nado de um grupo consistindo em fenila e naftila, e um grupo heteroarilaselecionado de um grupo consistindo em radicais de heteroarila de 5 ou 6elementos monocíclicos compreendendo um ou dois heteroátomos, cadaqual é selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre,pelo qual os ditos grupos arila e heteroarila são ligados através de uma liga-ção simples, e pelo qual Ah1 é ligado através da dita porção de heteroarilaao grupo molecular de origem,Ha1 é um radical heteroarilarila feito de um grupo heteroarila se-lecionado de um grupo consistindo em radicais heteroarila de 5 ou 6 ele-mentos monocíclicos compreendendo um ou dois heteroátomos, cada qualé selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e umgrupo arila selecionado de um grupo consistindo em fenila e naftila, peloqual os ditos grupos heteroarila e arila são ligados através de uma ligaçãosimples, e pelo qual Ha1 é ligado através da dita porção de arila ao grupomolecular de origem,Ha2 é um radical heteroarilarila feito de um grupo heteroarila se-lecionado de um grupo consistindo em radicais heteroarila de 9 ou 10 ele-mentos bicíclicos fundidos compreendendo um, doi ou três heteroátomos,cada qual é selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e en-xofre, e um grupo arila selecionado de um grupo consistindo em fenila e naf-tila, pelo qual os ditos grupos heteroarila e arila são ligados através de umaligação simples, e pelo qual Ha2 é ligado através da dita porção de arila aogrupo molecular de origem,Ha3 é um radical heteroarilarila feito de um grupo heteroarila se-lecionado de um grupo consistindo em radicais heteroarila de 5 elementosmonocíclicos compreendendo três ou quatro heteroátomos, cada qual é se-lecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um gru-po arila selecionado de um grupo consistindo em fenila e naftila pelo qual osditos grupos heteroarila e arila são ligados através de uma ligação simples,e pelo qual Ha3 é ligado através da dita porção de arila ao grupo molecularde origem,R7 é hidroxila, ou Cyc1, em queCyc1 é um sistema de anel da fórmula IaR71R72 em queA é C (carbono),B é C (carbono),R71 é hidrogênio, halogênio, 1-4C-alquila, ou 1-4C-alcóxi,R72 é hidrogênio, halogênio, 1-4C-alquila, ou 1-4C-alcóxi, M com inclusão de A e B é tanto um anel Ar2 quanto um anelHar2, em queAr2 é um anel de benzeno,Har2 é um anel heteroaromático não-saturado de 5 ou 6 elemen-tos monocíclico compreendendo de um a três heteroátomos, cada qual é selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre,e os sais destes compostos.
5. Compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, emqueR1 é hidrogênio,R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é hidrogênio,R5 é hidrogênio,R6 é -T1-Q1, em queT1 é uma ligação,Q1 é substituído por R61 e/ou R62 no anel terminal, e é Aa1,Hh1, Ha1, Ha2ou Ah1,em queR61 é 1-2C-alquila, 1-2C-alcóxi, halogênio, hidróxi-1-2C-alquila,1 -2C-alquilsulfonilamino, 1 -2C-alquilcarbonilamino, di-1 -2C-alquilaminossul-fonila, -T2-N(R611)R612, ou -U-T3-N(R613)R614, em que12 é uma ligação ou 1 -4C-alquileno de cadeia linear,R611 é hidrogênio, 1-2C-alquila, 3-5C-cicloalquila ou 1-2C-alcóxi-2-3C-alquila,R612 é hidrogênio ou 1-2C-alquila,ou R611 e R612 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em queHet1 é morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino ou 4N-(1-2C-alquil)-piperazino,U é -O- (oxigênio) ou -C(0)NH-,T3 é 2-4C-alquileno de cadeia linear,R613 é hidrogênio, 1-2C-alquila, 3-5C-cicloalquila ou 1-2C-alcóxi-2-3C-alquila,R614 é hidrogênio ou 1-2C-alquila,ou R613 e R614 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico Het2, em queHet2 é morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino ou 4N-(1-4C-alquil)-piperazino,R62 é 1 -2C-alqüila,Aa1 é 1,1 '-bifen-3-ila ou 1,1 '-bifen-4-ila,Hh1 é um radical bis-heteroarila feito de um grupo heteroarila se-lecionado de um grupo consistindo em radicais heteroarila de 5 ou 6 ele-mentos monocíclicos compreendendo um ou dois heteroátomos, cada qualé selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e umgrupo tiofenila, pelo qual os ditos grupos heteroarila e tiofenila são ligadosatravés de um aligação simples, e pelo qual Hh1 é ligado através da ditaporção de tiofenila ao grupo molecular de origem,Ah1 é fenil-tiofenila,Ha1 é um radical 3-(heteroaril)-fenila ou 4-(heteroaril)-fenila cadafeito de um grupo heteroarila selecionado de um grupo consistindo em radi-cais heteroarila de 5 ou 6 elementos monocíclicos compreendendo um oudois heteroátomos, cada qual é selecionado do grupo consistindo em nitro-gênio, oxigênio e enxofre, e um grupo fenila, pelo qual os ditos grupos hete-roarila e tiofenila são ligados através de uma ligação simples, e pelo qualHa1 é ligado através da dita porção de fenila ao grupo molecular de origem,Ha2 é um radical 3-(heteroaril)-fenila ou 4-(heteroaril)-fenil cadafeito de um grupo heteroarila selecionado de um grupo consistindo em radi-cais heteroarila de 9 ou 10 elementos bicíclicos fundidos compreendendoum ou dois heteroátomos, cada qual é selecionado do grupo consistindo emnitrogênio, oxigênio e enxofre, e um grupo fenila, pelo qual os ditos gruposheteroarila e tiofenila são ligados através de uma ligação simples, e peloqual Ha2 é ligado através da dita porção de fenila ao grupo molecular deorigem,R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila,e os sais destes compostos.
6. Compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, emqueR1 é hidrogênio,R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é hidrogênio,R5 é hidrogênio,R6 é -T1-Q1, em queT1 é uma ligação,Q1 é substituído por R61 no anel terminal, e é Aa1 ou Ah1, emqueAa1 é 1,1'-bifen-3-ila ou 1,1 '-bifen-4-ila,Ah1 é fenil-tiofenila,R61 é hidroximetila, metilsulfonilamino, metilcarbonilamino, di-metilaminossulfonila,-T2-N(R611)R612, ou -U-T3-N(R613)R614, em queT2 é metileno, dimetileno ou trimetileno,R611 é metila, ciclopropila ou 2-metoxietila,R612 é hidrogênio ou metila,ou R611 e R612 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênioatom, ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico Het1, emqueHet1 é morfolino, piperidino, pirrolidino ou 4N-metil-piperazino,U é -O- (oxigênio) ou -C(0)NH-,T3 é dimetileno ou trimetileno,R6T3 é metila,R614é metila,ou R613 e R614 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênioatom, ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico Het2, emqueHet2 é morfolino, piperidino, pirrolidino ou 4N-metil-piperazino,ouQ1 é substituído por R61 no anel terminal, e é Hh1 ou Ha1, emqueHh1 é piridinil-tiofenila,Ha1 é 3-(piridinil)-fenila ou 4-(piridinil)-fenila,R61 é metóxi, ou -T2-N(R611 )R612, em que12 é uma ligação,R611 é hidrogênio ou metila,R612 é hidrogênio ou metila,ou R611 e R612 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênioatom, ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico Het1, emqueHet1 é morfolino, piperidino, pirrolidino ou 4N-metil-piperazino,ouQ1 é 3-(1N-metil-pirazolil)-fenila, 4-(1N-metil-pirazolil)-fenila,3-(1 N-metil-indolil)-fenila ou 4-(1 N-metil-indolil)-fenila,R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila,e os sais destes compostos.
7. Compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, emqueR1 é hidrogênio,R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é hidrogênio,R5 é hidrogênio,R6 é -T1-Q1, em queT1 é uma ligação,Q1 é qualquer um selecionado do grupo consistindo em3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifen-4-ila, 3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifen-3-ila, 4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifen-4-ila, 4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifen-3-ila,3'-(morfolin-4-il-metil)-bifen-3-ila, 4'-(morfolin-4-il-metil)-bifen-3-ila,4'-(3-morfolin-4-il-propil)-bifen-3-ila,4'-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-bifen-3-ila,4'-(2-morfolin-4-il-etóxi)-bifen-3-ila,4'-(3-morfolin-4-il-propóxi)-bifen-3-ila,4'-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etóxi]-bifen-3-ila,4'-(2-pirrolidin-1-il-etóxi]-bifen-3-ila,2'-dimetilaminometil-bifen-4-ila, 4'-dimetilaminometil-bifen-4-ila,2'-dimetilaminometil-bifen-3-ila, 4'-dimetilaminometil-bifen-3-ila,3'-[(2-dimetilamino-etilamino)-carbonil]-bifen-4-ila,4'-[(2-dimetilamino-etilamino)-carbonil]-bifen-4-ila,4'-[(2-dimetilamino-etilamino)-carbonil]-bifen-3-ila,2'-metilsulfonilamino-bifen-4-ila, 3'-metilsulfonilamino-bifen-4-ila,4'-metilsulfonilamino-bifen-4-ila,4'-dimetilsulfamoil-bifen-4-ila,3'-acetamido-bifen-4-ila, 4'-acetamido-bifen-4-ila,4'-(2-metóxi-etilamino)metil-bifen-3-ila,4'-ciclopropilaminometil-bifen-3-ila,3'-hidroximetil-bifen-4-ila,5-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-tiofen-2-ila,5-(1N-metil-pirazol-4-il)-tiofen-2-ila,5-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-tiofen-2-ila,5-[4-(morfolin-4-il-metil)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[3-(morfolin-4-il-metil)-fenil]-tiofen-2-ila,5-[4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenil]-tiofen-2-ila,5-[4-(3-morfolin-4-il-propóxi)-fenil]-tiofen-2-ila,5-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etóxi]-fenil}-tiofen-2-ila,5-(4-dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-ila,4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-fenila, 3-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-fenila,4-[6-amino-piridin-3-il]-fenila, 3-[6-amino-piridin-3-il]-fenila,4-[6-metóxi-piridin-3-il]-fenila, 3-[6-metóxi-piridin-3-il]-fenila,3- (1 N-metil-pirazol-4-il)-fenila, 4-(1 N-metil-pirazol-4-il)-fenila,4- (3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-fenila, e4-(1 N-metil-indol-5-il)-fenila,R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila,e os sais destes compostos.
8. Compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1,queR1 é hidrogênio,R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é hidrogênio,R5 é hidrogênio,R6 é -T1-Q1, em queT1 é uma ligação,Q1 é qualquer um selecionado do grupo consistindo em4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifen-3-ila,4'-(3-morfolin-4-il-propóxi)-bifen-3-ila,4'-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etóxi]-bifen-3-ila,4'-dimetilaminometil-bifen-4-ila,5-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-tiofen-2-ila,5-(4-dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-ila,4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-fenila,3- [2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-fenila,4- [6-amino-piridin-3-il]-fenila, e4-(1N-metil-pirazol-4-il)-fenila,R7 é hidroxila ou 2-aminofenila,e os sais destes compostos.
9. Compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1,em queR1 é hidrogênio, 1-4C-alquila, halogênio, ou 1-4C-alcóxi,R2 é hidrogênio ou 1-4C-alquila,R3 é hidrogênio ou 1-4C-alquila,R4 é hidrogênio, 1-4C-alquila, halogênio, ou 1-4C-alcóxi,R5 é hidrogênio, 1-4C-alquila, halogênio, ou 1-4C-alcóxi,R6 é-T1-Q1, em queT1 é uma ligação, ou 1-4C-alquileno,tantoQ1 é substituído por R61 e/ou R62, e é Aa1, Hh1, Ha1, Ha2,Ha3 ou Ah1,quantoQ1 é não-substituído, e é Ha2 ou Ha3,em queR61 é 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, hidroxila, trifluorometila, ciano,halogênio, 1-4C-alcóxi completamente ou predominantemente substituídopor flúor, ou -T2-N(R611 )R612, em queT2 é uma ligação ou 1 -4C-alquileno,R611 é hidrogênio ou 1-4C-alquila,R612 é hidrogênio ou 1-4C-alquila,ou R611 e R612 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênioatom, ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico Het1, emqueHet1 é morfolino, tiomorfolino, S-oxo-tiomorfolino, S,S-dioxo-tio-morfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino, ou 4N-(1-4C-alquil)-piperazino,R62 é 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi ou halogênio,Aa1 é um radical bisarila feito de dois grupos arila que são inde-pendentemente selecionados de um grupo consistindo em fenila e naftila, eque são ligados através de uma ligação simples,Hh1 é um radical bis-heteroarila feito de dois grupos heteroarilaque são independentemente selecionados de um grupo consistindo em radi-cais heteroarila de 5 ou 6 elementos monocíclicos compreendendo um oudois heteroátomos, cada qual é selecionado do grupo consistindo em nitro-gênio, oxigênio e enxofre, e que são ligados através de uma ligação simples,Ah1 é um radical aril-heteroarila feito de um grupo arila selecio-nado de um grupo consistindo em fenila e naftila, e um grupo heteroarilaselecionado de um grupo consistindo em radicais heteroarila de 5 ou 6 ele-mentos monocíclicos compreendendo um ou dois heteroátomos, cada qualé selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, peloqual os ditos grupos arila e heteroarila são ligados através de uma ligaçãosimples, e pelo qual Ah1 é ligado através da dita porção de heteroarila aogrupo molecular de origem,Ha1 é um radical heteroarilarila feito de um grupo heteroarila se-lecionado de um grupo consistindo em radicais heteroarila de 5 ou 6 ele-mentos monocíclicos compreendendo um ou dois heteroátomos, cada qualé selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e umgrupo arila selecionado de um grupo consistindo em fenila e naftila, peloqual os ditos grupos arila e heteroarila são ligados através de uma ligaçãosimples, e pelo qual Ha1 é ligado através da dita porção de arila ao grupomolecular de origem,Ha2 é um radical heteroarilarila feito de um grupo heteroarila se-lecionado de um grupo consistindo em radicais heteroarila de 9 ou 10 ele-mentos bicíclicos fundidos compreendendo um, dois ou três heteroátomos,cada qual é selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e en-xofre, e um grupo arila selecionado de um grupo consistindo em fenila e naf-tila, pelo qual os ditos grupos arila e heteroarila são ligados através de umaligação simples, e pelo qual Ha2 é ligado através da dita porção de arila aogrupo molecular de origem,Ha3 é um radical heteroarilarila feito de um grupo heteroarila se-lecionado de um grupo consistindo em radicais heteroarila de 5 elementosmonocíclicos compreendendo três ou quatro heteroátomos, cada qual é se-lecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um gru-po arila selecionado de um grupo consistindo em fenila e naftila, pelo qualos ditos grupos arila e heteroarila são ligados através de uma ligação sim-ples, e pelo qual Ha3 é ligado através da dita porção de arila ao grupo mole-cular de origem,R7 é hidroxila, ou Cyd, em queCyc1 é um sistema de anel da fórmula Iatem queA é C (carbono),B é C (carbono),R71 é hidrogênio, halogênio, 1-4C-alquila, ou 1-4C-alcóxi,R72 é hidrogênio, halogênio, 1-4C-alquila, ou 1-4C-alcóxi,M com inclusão de A e B é tanto um anel Ar2 quanto um anelHar2, em queAr2 é um anel de benzeno,Har2 é um anel heteroaromático não-saturado de 5 ou 6 elemen-tos monocíclico compreendendo de um a três heteroátomos, cada qual éselecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre,e os sais destes compostos.
10. Compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1em queR1 é hidrogênio,R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é hidrogênio,R5 é hidrogênio,R6 é -T1-Q1, em queT1 é uma ligação,tantoQ1 é 3-[2-amino-piridin-3-il)]-fenila, 4-[2-amino-piridin-3-il)]-fenila,3-[2-metóxi-piridin-3-il)]-fenila, 4-[2-metóxi-piridin-3-il)]-fenila,quantoQ1 é 3'-(R61)-1,1'-bifen-4-ila ou 4'-(R61)-1,1'-bifen-4-ila,ouQ1 é 3-[1N-metil-indol-5-il]-fenila, 4-[1N-metil-indol-5-il]-fenila, 3-[1 N-metil-pirazol-4-il]-fenila ou 4-[1 N-metil-pirazol-4-il]-fenila,em queR61 é-T2-N(R611)R612, emqueT2 é 1-2C-alquileno,R611 e R612 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio, aoqual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico Het1, em queHet1 é morfolino,R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila,e os sais destes compostos.
11. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, queé selecionado de~1. (E)-N-Hidróxi-3-{1 -[4-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida,~2. (E)-N-Hidróxi-3-{1 -[4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida,~3. (E)-N-Hidróxi-3-{1-[4-(6-metóxi-piridin-3-il)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida,4. (E)-3-{1 -[4-(6-Amino-piridin-3-il)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3 il}-N-hidróxi-acrilamida,5. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1 -[4-(6-metóxi-piridin-3-il)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida,6. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1-[4-(6-amino-piridin-3-il)-benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida,7. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1 -[4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida,8. (E)-N-Hidróxi-3-{1 -[4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-sulfonil]-1 H pirrol-3-il}-acrilamida,9. (E)-N-Hidróxi-3-{1 -[3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-sulfonil]-1 H-pirrol-3-ilJ-acrilamida,10. (E)-3-{1-[3-(6-Amino-piridin-3-il)-benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-N-hidróxi-acrilamida,11. (E)-N-Hidróxi-3-{1 -[3-(6-metóxi-piridin-3-il)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida,
12. (E)-N-Hidróxi-3-{1-[3-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida,
13. (E)-N-Hidróxi-3-{1 -[3-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-benzenossulfonil] 1 H-pirrol-3-il}-acrilamida,
14. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1 -[3-(6-metóxi-piridin-3-il)-benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida,
15. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1-[3-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida,
16. (E)-N-Hidróxi-3-{1 -[4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida,
17. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1-[3-(6-amino-piridin-3-il)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida,
18. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1 -[3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida,
19. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1 -[4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida,
20. (E)-N-Hidróxi-3-{1 -[3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-sulfonil]-1 H-pirrol-3-ilJ-acrilamida,
21. (E)-N-Hidróxi-3-[1 -(2'-metanossulfonilamino-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida
22. (E)-N-hidróxi-3-[1-(3'-metanossulfonilamino-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida
23. (E)-N-Hidróxi-3-[1 -(4'-metanossulfonilamino-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida
24. (2-Dimetilamino-etil)-amida de ácido 4'-[3-((E)-2-hidroxicarbamoil-vinil)-pirrol-1-sulfonil]-bifenil-4-carboxílico,
25.
(2-Dimetilamino-etil)-amida de ácido 4'-[3-((E)-2-hidroxicarbamoil-vinil)-pirrol-1-sulfonil]-bifenil-3-carboxílico,26.
(E)-3-[1 -(4'-Dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida,27.
(E)-3-[1 -(2'-Dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida,28.
(E)-N-Hidróxi-3-(1 -{4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-benzenossulfonil}-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida,29.
(E)-N-Hidróxi-3-{1-[4'-(tolueno-4-sulfonilamino)-bifenil-4-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida,30.
(2-Dimetilamino-etil)-amida de ácido 3'-[3-((E)-2-hidroxicarbamoil-vinil)-pirrol-1-sulfonil]-bifenil-4-carboxílico,31.
(E)-N-Hidróxi-3-[1 -(3'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida,32.
(E)-N-Hidróxi-3-(1 -{4'-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etóxi]-bifenil-3-sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida,33.
(E)-N-Hidróxi-3-(1 -{3-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-benzenossulfonil}-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida,34.
(E)-N-Hidróxi-3-{1 -[4'-(2-morfolin-4-il-etóxi)-bifenil-3-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida,35.
(E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1 -[4-(1 -benzil-1 H-pirazol-4-il)-benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida,36.
(E)-N-Hidróxi-3-[1 -(4'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida,37.
(E)-3-[1 -(4'-Dimetilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida,38.
(E)-N-Hidróxi-3-{1 :[4'-(3-morfolin-4-il-propóxi)-bifenil-3-sulfonü]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida,39.
(E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1 -(4'-dimetilsulfamoil-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida,40.
(E)-3-[1 -(3'-Acetilamino-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-(2-amino-fenil)-acrilamida,41.
(E)-3-[1 -(2'-Dimetilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida,42.
(E)-N-Hidróxi-3-(1 -{5-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-tiofeno-2-sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida,43.
(E)-N-Hidróxi-3-{1 -[4'-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-bifenil-3-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida,44.
(2-Dimetilamino-etil)-amida de ácido 4'-{3-[(E)-2-(2-amino-fenilcarbamoil)-vinil]-pirrol-1-sulfonil}-bifenil-3-carboxílico,45.
(E)-N-Hidróxi-3-{1 -[4'-(3-morfolin-4-il-propil)-bifenil-3-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida,46.
(E)-3-{1 -[5-(4-Dimetilaminometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-pirroI-3-ilJ-N-hidróxi-acrilamida,47.
(E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1-(4'-dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrilamida,48.
(E)-N-(2-Amino-fenil)-3-(1 -{4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-benzenossulfonil}-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida,49.
(E)-3-[1 -(4'-Acetilamino-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-(2-amino-fenil)-acrilamida,50.
(E)-N-Hidróxi-3-{1-[5-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida,51.
(E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1 -(3'-hidroximetil-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida,52.
(E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1 -[4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida,53.
(E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1-(4'-metanossulfonilamino-bifenil-4-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrilamida,54.
(E)-N-Hidróxi-3-{1-[5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida,55.
(E)-N-Hidróxi-3-[1 -(5-{4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etóxi]-fenil}-tiofeno-2-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrilamida,56.
(E)-N-Hidróxi-3-(1-{5-[4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenil]-tiofeno-2-sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida,57.
(E)-N-Hidróxi-3-(1-{5-[4-(3-morfolin-4-il-propóxi)-fenil]-tiofeno-2- sulfonil}-1 H-pirrol-3-il)-açrilamida,58.
(E)-N-Hidróxi-3-(1-{4'-[(2-metóxi-etilamino)-metil]-bifenil-3-sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida,59.
(E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1-(3'-metanossulfonilamino-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida,60.
(E)-Hidróxi-3-{1 -[5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida,61.
(E)-N-Hidróxi-3-(1 -{5-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-tiofeno-2-sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida,62.
(E)-N-Hidróxi-3-{1 -[4'-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-bifenil-3-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida,63.
(E)-3-[1 -(4'-Ciclopropilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3- il]-N-hidróxi-acrilamida,64.
(E)-N-Hidróxi-3-[1 -(3'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida,65.
(E)-3-[1-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-il-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida,66.
(E)-3-[1 -(3'-Amino-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida,67.
(E)-N-Hidróxi-3-[1 -(4'-hidróxi-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida,68.
(E)-N-Hidróxi-3-(1 -{4'-[2-(1 -metil-piperidin-4-il)-etóxi]-bifenil-4-sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida,69.
(E)-3-[1 -(3'-Dimetilamino-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida,70.
(E)-3-{1 -[4-(2,3-Diidro-benzofuran-5-il)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-N-hidróxi-acrilamida,71.
(E)-N-Hidróxi-3-[1 -(4'-morfolin-4-il-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3- il]-acrilamida,72.
(E)-N-Hidróxi-3-{1-[3'-(3-pirrolidin-1-il-propóxi)-bifenil-4-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida,73.
(E)-N-Hidróxi-3-(1 -{3'-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propóxi]-bifenil-4-sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida,74.
(E)-N-Hidróxi-3-{1-[3'-(3-morfolin-4-il-propóxi)-bifenil-4-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida,75.
(E)-N-Hidróxi-3-[1 -(3'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida,76.
(E)-N-Hidróxi-3-(1 -{4'-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etóxi]-bifenil-4- sulfonil}-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida,77.
(E)-N-Hidróxi-3-{1 -[4'-(2-morfolin-4-il-etóxi)-bifenil-4-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida,78.
(E)-N-Hidróxi-3-{1 -[4'-(3-morfolin-4-il-propóxi)-bifenil-4-sulfonilj-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida,79.
(E)-N-Hidróxi-3-(1 -{4'-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propóxi]-bifenil-4-sulfonil}-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida,80.
(E)-N-Hidróxi-3-{1 -[3'-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-bifenil-4-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida,81.
(E)-N-Hidróxi-3-{1 -[4'-(3-pirrolidin-1 -il-propóxi)-bifenil-4-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida,82.
(E)-N-Hidróxi-3-[1 -(4'-metóxi-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida,83.
(E)-N-Hidróxi-3-(1 -{4-[1 -(2-morfolin-4-il-etil)-1 H-[1,2,3]triazol-4-il]-benzenossulfonil}-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida,84.
(E)-3-[1 -(4'-Ciclopentilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida,85.
(E)-N-Hidróxi-3-[1 -(3'-trifluorometil-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida,86.
(E-3-{1 -[5-(3-Dimetilaminometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-N-hidróxi-acrilamida,87.
(E)-3-[1 -(3'-Dimetilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida,88.
(E)-N-Hidróxi-3-{1-[4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida,89.
(E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1 -[6-(4-dimetilaminometil-fenil)-piridina-3-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida,90.
(E)-N-Hidróxi-3-{1 -[5-(2-metil-tiazol-4-il)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida,91.
(E)-3-[1 -(4'-Aminometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida,92.
(E)-N-Hidróxi-3-(1 -{6-[4-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-fenil]-piridina-3-sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida,93.
(E)-3-[1 -(4,-Aminometil-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-(2-amino-fenil)-acrilamida,94.
(E)-3-{1 -[5-(3-Aminometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-N-hidróxi-acrilamida,95.
(E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1-[5-(4-dimetilaminometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida,96.
(E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1-(3'-dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida,97.
(E)-3-{1 -[4'-(Acetilamino-metil)-bifenil-4-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-N-(2-amino-fenil)-acrilamida,98.
(E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1 -[4'-(metanossulfonilamino-metil)-bifenil-4-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida,99.
(E)-N-Hidróxi-3-(1 -{5-[4-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-fenil]-tiofeno-2-sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida,100.
(E)-3-{1 -[5-(4-Dimetilsulfamoil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-N-hidróxi-acrilamida,101.
(E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1 -(4'-metanossulfonilamino-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida,102.
(E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1 -(4'-dimetilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrilamida,103.
(E)-N-Hidróxi-3-{1 -[2'-(4-metil-piperazin-1 -il)-[2,4']bipiridiníl-5-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida,104.
(E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1 -[5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-tiofeno-2-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida,105.
(E)-3-{1 -[6-(4-Dimetilaminometil-fenil)-piridina-3-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-N-hidróxi-acrilamida,106.
(E)-N-(2-Amino-fenil)-3-(1-{5-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-tiofeno-2-sulfonil}-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida,107.
(E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1 -(4'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-4-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrilamida,108.
(E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1 -[4'-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-bifenil-4-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida,109.
(E)-N-Hidróxi-3-(1 -{4-[1 -(2-piperidin-1 -il-etil)-1 H-[1,2,3]triazol-4-il]-benzenossulfonil}-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida,110.
(E)-3-[1 -(3'-Dimetilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida,111.
(E)-N-(2-Amino-fenil)-3-(1-{5-[4-(metanossulfonilamino-metil)-fenil]-tiofeno-2-sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-acrilamida,112.
(E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1 -[3'-(metanossulfonilamino-metil)-bifenil-3-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida,113.
(E)-3-(1 -{5-[4-(Acetilamino-metil)-fenil]-tiofeno-2-sulfonil}-1H-pirrol-3-il)-N-(2-amino-fenil)-acriiamida,114.
(E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1 -[5-(3-dimetilaminometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-pirrol-3-ilJ-acrilamida,115.
(E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1 -(3'-dimetilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrilamida,~116.
(E)-3-[1 -(3'-Dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida,~117.
(E)-3-{1 -[5-(3-Dimetilaminometil-fenil)-tiofeno-2-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-N-hidróxi-acrilamida,~118.
(E)-3-{1 -[3'-(Acetilamino-metil)-bifenil-3-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-N-(2-amino-fenil)-acrilamida,~119.
(E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1 -[6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-piridina-3-sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida,~120.
(E)-N-Hidróxi-3-{1-[6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-piridina-3-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida, e~121. (E)-3-{1 -[6-(3-Dimetilaminometil-fenil)-piridina-3-sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-N-hidróxi-acrilamida,ou um sal dos mesmos.12. Compostos da fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que R7 é hidroxila, e os sais do mesmo.13. Compostos da fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que R7 é 2-aminofenila, e os sais do mesmo.14. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 para uso no tratamento de doenças.15. Composição farmacêutica compreendendo um ou mais compostos como definidos em qualquer uma das reivindicaçãoes 1 a 13 juntos com excipiente, diluentes e/ou veículos farmacêuticos costumeiros.16. Uso dos compostos como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 13 para a fabricação de composições farmacêuticas para tratar, prevenir ou melhorar neoplasia benigna e/ou maligna, tal como por exemplo, câncer.17. Uso dos compostos como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 13 para a fabricação de composições farmacêuticas para tratar doenças receptivas ou sensíveis para inibir a atividade histona desa-cetilase.18. Método para tratar, prevenir ou melhorar doenças hiperproli-ferativas de comportamento benigno ou maligno e/ou distúrbios responsa-veis pela indução de apoptose, tal como, por exemplo, neoplasia benigna ou maligna, por exemplo, câncer, em um paciente compreendendo ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz e tolerável de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13.19. Método para tratar neoplasia benigna e/ou maligna, tal como, por exemplo, câncer, em um paciente compreendendo administrar ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz e tolerável de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, opcionalmente, simultaneamente, seqüencialmente ou separadamente com um ou mais outros agentes terapêuticos.20. Combinação compreendendoum primeiro ingrediente ativo, que é, pelo menos, um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, eum segundo ingrediente ativo, que é, pelo menos, um agente anticâncer selecionado do grupo consistindo em agentes anticâncer quiniote-rapêuticos e agentes anticâncer alvo-específicos,para uso separado, seqüencial, simultâneo, concorrente ou cronologicamente balanceado na terapia, tal como por exemplo, em terapia de neoplasia benigna ou maligna, por exemplo câncer.21. Método para tratar, prevenir ou melhorar doenças hiperprolife-rativas e/ou distúrbios responsáveis pela indução de apoptose, tal como, por exemplo, neoplasia benigna ou maligna, por exemplo câncer, em um paciente compreendendo administrar separadamente, simultaneamente, concorrente-mente, seqüencialmente ou cronologicamente balanceado ao dito paciente em necessidade do mesmo uma quantidade de um primeiro composto ativo, que é um compostso como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, e uma quantidade de pelo menos um segundo composto ativo sendo um agente anticâncer selecionado do grupo consistindo em agentes anticâncer quimioterapêuticos e agentes anticâncer alvo-específicos,em que as quantidades do primeiro composto ativo e o dito segundo composto ativo resultam em um efeito terapêutico.22. Combinação ou método de acordo com a reivindicação 20 ou21, em que os ditos agentes anticâncer quimioterapêuticos são selecionados de (i) agentes de alquilação/carbamilação incluindo Ciclofosfamida, Ifos-famida, Tiotepa, Melfalano e cloroetilnitrosouréia; (ii) derivados de platina incluindo cis-platina, oxaliplatina e carboplatina; (iii) agentes antimitóti-cos/inibidores de tubulina incluindo vinca alcalóides, tais como, por exemplo, vincristina, vinblastina ou vinorelbina, taxanos, tais como, por exemplo, Pa-clitaxel, Docetaxel e análogos bem como formulações e conjugados dos mesmos, e epotilonas, tais como, por exemplo, Epotilona B, Azaepotilona ou ZK-EPO; (iv) inibidores de topoisomerase incluindo antraciclinas, tais como, por exemplo, Dóxorrubicina, epipodofilotoxinas, tais como, por exemplo, Eto-posídeo, e camptotecina e análogos de camptotecina, tais como, por exemplo, Irinotecano ou Topotecano; (v) antagonistas de pirimidina incluindo 5-fluorouracila, Capecitabina, Arabinosilcitosina/Citarabina e Gemcitabina; (vi) antagonistas de purina incluindo 6-mercaptopurina, 6-tioguanina e fludarabina; e (vii) antagonistas de ácido fólico incluindo metotrexato e pemetrexed.22.<image>image see original document page 242</image>23. Combinação ou método de acordo com a reivindicação 20, 21 ou 22, em que os ditos agentes anticâncer alvo-específicos são selecionados de (i) inibidores de cinase incluindo Imatinib, ZD-1839/Geíitinib, BAY43-9006/Sorafenib, SU11248/Sunitinib e OSI-774/Erlotinib; (ii) inibidores de proteasome incluindo PS-341/Bortezomib; (iii) inibidores de histona desa-cetilase incluindo SAHA, PXD101, EM275, MGCD0103, Depsipeptí-deo/FK228, NVP-LBH589, NVP-LAQ824, ácido valpróico (VPA) e butiratos; (iv) inibidores de proteína 90 de choque térmico incluindo 17-alilamino-geldanamicina (17-AAG); (v) agentes de alvo vascular (VAT) incluindo fosfato de combretastatina A4 e AVE8062/AC7700, e fármacos antiangiogênicos incluindo anticorpos de VEGF, tais como, por exemplo, Bevacizumab, e inibidores de KDR tirosina cinase, tais como, por exemplo, PTK787/ZK222584 (Vatalanib); (vi) anticorpos monoclonais incluindo Trastuzumab, Rituximab, Alemtuzumab, Tositumab, Cetuximab e Bevacizumab bem como mutantes e conjugados de anticorpos monoclonais, tais como, por exemplo, Gemtuzu-mab ozogamicina ou Ibritumomab tiuxetano, e fragmentos de anticorpos; (vii) agentes terapêuticos com base em oligonucleotídeos incluindoG-3139/Oblimersen; (viii) receptor tipo Toll/agonistas de TLR 9 incluindo Promune®, agonistas de TLR 7 incluindo Imiquimod e Isatoribina e análogos dos mesmos, ou agonistas de TLR 7/8 incluindo Resiquimod bem como RNA imunoestimulatório como agonistas de TLR 7/8; (ix) inibidores de pro-tease (x) agentes terapêuticos hormonais incluindo antiestrogênios, tais como, por exemplo, Tamoxifeno ou Raloxifeno, antiandrogênios, tais como, por exemplo, Flutamida ou Casodex, análogos de LHRH, tais como, por e-xemplo, Luprolídeo, Goserelina ou Triptorelina, e inibidores de aromatase; bleomicina; retinóides incluindo ácido retinóico all-trans (ATRA); inibidores de DNA metiltransferase incluindo o derivado de 2-desoxicitidina Decitabina e 5-Azacitidina; alanosina; citocinas incluindo interleucina-2; interferons incluindo interferon a2 e interferon-y; e agonistas de receptor de morte incluindo TRAIL, anticorpos agonísticos DR4/5, agonistas FasL e TNF-R.24. Uso, método ou combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 16, 18, 19, 20 e 21, em que o dito câncer é selecionado do grupo consistindo em câncer de mama, bexiga, osso, cérebro, do sistema nervoso periférico e central, cólo, glândulas endócrinas, esôfago, endo-métrio, células "germ", cabeça e pescoço, rim, fígado, pulmão, laringe e hi-pofaringe, mesotelioma, sarcoma, ovário, pâncreas, próstata, reto, renal, intestino fino, tecido mole, testículo, estômago, pele, ureter, vagina e vulva; cânceres hereditários, retinoblastoma e tumor de Wilms; leucemia, linfoma, doença de não-Hodgkins, leucemia mielóide crônica e aguda, leucemia lin-foblástica aguda, doença de Hodgkins, mieloma múltiplo e linfoma de célula T; síndrome mielodisplástica, neoplasia de célula de plasma, síndromes pa-raneoplásticas, cânceres de local primário desconhecido e malignidades relacionadas a AIDS.25. Uso de compostos como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 13 para a fabricação de composições farmacêuticas para tratar doenças diferentes de neoplasia maligna, tal como por exemplo, artro-patias e condições osteopatológicas, doenças auto-imune incluindo rejeição de transplante, doenças inflamátorias crônicas e agudas, doenças hiperproli-ferativas ou distúrbios neuropatológicos.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8507277B2 (en) 2003-10-24 2013-08-13 Gencia Corporation Nonviral vectors for delivering polynucleotides
EP2418281B1 (en) 2003-10-24 2016-06-01 Gencia Corporation Methods and compositions for delivering polynucleotides
US20090208478A1 (en) * 2003-10-24 2009-08-20 Gencia Corporation Transducible polypeptides for modifying metabolism
US8133733B2 (en) 2003-10-24 2012-03-13 Gencia Corporation Nonviral vectors for delivering polynucleotides to target tissues
US8062891B2 (en) 2003-10-24 2011-11-22 Gencia Corporation Nonviral vectors for delivering polynucleotides to plants
US20090123468A1 (en) 2003-10-24 2009-05-14 Gencia Corporation Transducible polypeptides for modifying metabolism
AR048427A1 (es) 2004-03-11 2006-04-26 Altana Pharma Ag Derivados de sulfonilpirroles con actividad inhibitoria de la histona deacetilasa, composiciones farmaceuticas que los contienen y el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades relacionadas.
US8741332B2 (en) 2004-06-07 2014-06-03 Nuvo Research Inc. Compositions and methods for dermally treating neuropathic pain
US8741333B2 (en) 2004-06-07 2014-06-03 Nuvo Research Inc. Compositions and methods for treating dermatitis or psoriasis
US8907153B2 (en) 2004-06-07 2014-12-09 Nuvo Research Inc. Adhesive peel-forming formulations for dermal delivery of drugs and methods of using the same
EA015533B1 (ru) 2005-03-15 2011-08-30 4Сц Аг N-сульфонилпирролы и их применение в качестве ингибиторов гистондезацетилазы
AU2006232773B2 (en) * 2005-04-07 2012-04-12 4Sc Ag Sulfonylpyrroles as histone deacetylase inhibitors
AU2006298882B2 (en) 2005-09-21 2011-10-27 4Sc Ag Novel sulphonylpyrroles as inhibitors of HDAC S novel sulphonylpyrroles
AU2006298881A1 (en) 2005-09-21 2007-04-12 4Sc Ag Sulphonylpyrrole hydrochloride salts as histone deacetylases inhibitors
CA2675451A1 (en) * 2007-02-01 2008-07-08 Genentech, Inc. Combination therapy with angiogenesis inhibitors
KR100969366B1 (ko) 2007-11-15 2010-07-09 현대자동차주식회사 자동변속기의 변속 제어 방법
EP2100882A1 (en) * 2008-03-12 2009-09-16 4Sc Ag (E) -N -(2-Amino-phenyl) -3-{1-[4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)- benzenesulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl} -acrylamide salts
EP2100878A1 (en) * 2008-03-12 2009-09-16 4Sc Ag Novel method for the production of sulphonylpyrroles as HDAC inhibitors
EP2330894B8 (en) 2008-09-03 2017-04-19 BioMarin Pharmaceutical Inc. Compositions including 6-aminohexanoic acid derivatives as hdac inhibitors
US10059723B2 (en) 2011-02-28 2018-08-28 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
US8957066B2 (en) 2011-02-28 2015-02-17 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
CA2828524C (en) 2011-02-28 2020-01-07 Repligen Corporation Histone deacetylase inhibitors
JP6503338B2 (ja) 2013-03-15 2019-04-17 バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド Ｈｄａｃ阻害剤
US10471023B2 (en) 2015-03-12 2019-11-12 British Columbia Cancer Agency Branch Bisphenol ether derivatives and methods for using the same
WO2017060524A1 (en) * 2015-10-09 2017-04-13 4Sc Ag (e)-n-(2-aminophenyl)-3-(1-((4-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)phenyl)sulfonyl)-1h-pyrrol-3-yl)acrylamide for the treatment of latent viral infections
US20170298033A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 The University Of British Columbia Bisphenol derivatives and their use as androgen receptor activity modulators
JP2020533320A (ja) 2017-09-08 2020-11-19 ４エスツェー アクチェンゲゼルシャフト 癌療法のための免疫チェックポイント調節薬と併用したｈｄａｃ阻害薬
AU2018380132B2 (en) * 2017-12-06 2023-11-09 Lin Bioscience, Inc. Tubulin inhibitors
TW202003462A (zh) 2018-03-26 2020-01-16 德商４Ｓｃ製藥公司 用於癌症療法的包括ｈｄａｃ抑制劑和ｃｄ１３７激動劑之組合
TW202011959A (zh) 2018-04-14 2020-04-01 美商戴納瓦克斯技術公司 用於治療癌症之包括CpG-C 型寡核苷酸及組蛋白去乙醯酶抑制劑之組合
TW202012395A (zh) * 2018-04-14 2020-04-01 德商４Ｓｃ製藥公司 用於治療癌症的包含組蛋白去乙醯酶（hdac）抑制劑和tlr7 激動劑和/或tlr8 激動劑的藥物組合產品
US20230201161A1 (en) 2018-04-17 2023-06-29 4Sc Ag Combination comprising HDAC inhibitor, LAG-3 inhibitor and a PD-1 inhibitor or PD-L1 inhibitor for cancer treatment
WO2019226991A1 (en) 2018-05-25 2019-11-28 Essa Pharma, Inc. Androgen receptor modulators and methods for their use
KR102051221B1 (ko) * 2018-07-24 2019-12-03 한국과학기술원 Cfc 신드롬 환자의 발달 저해를 완화 할 수 있는 치료용 조성물
TW202114659A (zh) 2019-10-02 2021-04-16 德商４Ｓｃ製藥公司 用於癌症治療之含ｈｄａｃ抑制劑、ｃｔｌａ—４抑制劑及ｐｄ—１抑制劑或ｐｄ—ｌ１抑制劑之組合
US20210323931A1 (en) 2020-04-17 2021-10-21 Essa Pharma, Inc. Solid forms of an n-terminal domain androgen receptor inhibitor and uses thereof
WO2022060969A1 (en) * 2020-09-16 2022-03-24 Essa Pharma, Inc. Pharmaceutical compositions and combinations comprising inhibitors of the androgen receptor and uses thereof
CN112574090B (zh) * 2020-11-23 2022-04-29 浙大城市学院 一种含硫的多取代吡咯类化合物及其制备方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4960787A (en) 1989-02-06 1990-10-02 Ciba-Geigy Corporation Certain pyrrolyl-substituted hydroxamic acid derivatives
ES2107557T3 (es) 1991-12-10 1997-12-01 Shionogi & Co Derivado de acido hidroxamico a base de sulfonamida aromatica.
EP0828718A1 (en) 1995-06-02 1998-03-18 G.D. SEARLE &amp; CO. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
JP2003514905A (ja) 1999-11-23 2003-04-22 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ピラジノン系トロンビン阻害薬
AU783504C (en) 1999-11-23 2006-08-03 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
MXPA04001253A (es) 2001-08-09 2004-06-03 Ono Pharmaceutical Co Derivados de acidos carboxilicos y agente farmaceutico que comprende los mismos como ingrediente activo.
US7868204B2 (en) 2001-09-14 2011-01-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
EP1429765A2 (en) 2001-09-14 2004-06-23 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
NZ538663A (en) 2002-08-29 2006-02-24 Univ Temple Aryl and heteroaryl propene amides, derivatives thereof and therapeutic uses thereof
GB0226855D0 (en) 2002-11-18 2002-12-24 Queen Mary & Westfield College Histone deacetylase inhibitors
EP1663204B1 (en) 2003-08-29 2014-05-07 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
WO2005070900A1 (en) 2004-01-22 2005-08-04 Altana Pharma Ag N-4-(6- (heteo) aryl-pyrimidin-4-ylaminophenyl) -bezenesulfonamides as kinase inhibitors
US20050197336A1 (en) 2004-03-08 2005-09-08 Miikana Therapeutics Corporation Inhibitors of histone deacetylase
AR048427A1 (es) * 2004-03-11 2006-04-26 Altana Pharma Ag Derivados de sulfonilpirroles con actividad inhibitoria de la histona deacetilasa, composiciones farmaceuticas que los contienen y el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades relacionadas.
US7345043B2 (en) 2004-04-01 2008-03-18 Miikana Therapeutics Inhibitors of histone deacetylase
US7432808B2 (en) 2004-12-15 2008-10-07 Intel Corporation Wireless module enabled component carrier for parts inventory and tracking
EA015533B1 (ru) 2005-03-15 2011-08-30 4Сц Аг N-сульфонилпирролы и их применение в качестве ингибиторов гистондезацетилазы
AU2006232773B2 (en) 2005-04-07 2012-04-12 4Sc Ag Sulfonylpyrroles as histone deacetylase inhibitors
AU2006298882B2 (en) 2005-09-21 2011-10-27 4Sc Ag Novel sulphonylpyrroles as inhibitors of HDAC S novel sulphonylpyrroles

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