TWI321562B - Novel sulphonylpyrroles - Google Patents

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TWI321562B
TWI321562B TW095134842A TW95134842A TWI321562B TW I321562 B TWI321562 B TW I321562B TW 095134842 A TW095134842 A TW 095134842A TW 95134842 A TW95134842 A TW 95134842A TW I321562 B TWI321562 B TW I321562B
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biphenyl
cancer
methyl
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Thomas Maier
Thomas Beckers
Astrid Leja
Siegfried Schneider
Volker Gekeler
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4Sc Ag
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Description

九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎的磺醯基吡咯衍生物，其係用於製造 醫藥組合物之醫藥工業中。 【先前技術】 細胞中之轉錄調節為複雜生物過程。一個基本原則為藉 由組蛋白（亦即形成八聚體組蛋白核心複合體之組蛋白 H2A/B、H3及H4)之轉譯後修飾進行調節。此等藉由乙醯化 或甲基化引起之位於離胺酸殘基上的複合N端修飾及藉由 磷酸化位於絲胺酸殘基的複合N端修飾組成所謂”組蛋白碼" (Strahl & Ellis, Nature 403, 41-45, 2000)之部分。在簡單模 型中，帶正電離胺酸殘基之乙醯化降低對帶負電DNA之親 和性，從而允許轉錄因子進入。 以組蛋白乙醯基轉移酶（HAT)及組蛋白脫乙醯基酶 (HDAC)催化組蛋白乙醯化及脫乙醯化作用。HDAC與轉錄 抑制子複合體相關，從而將染色質轉換為轉錄惰性之沉默 結構（Marks 等人，Nature Cancer Rev 1，194-202,2001)。相 反情況適用於與轉錄活化因子複合體相關之HAT。至今已 描述三種不同類型之HDAC，亦即類型I(HDAC 1-3、8)，其 Mr=42-55 kDa，主要位於核中且對曲古菌素A(Trichostatin A，TSA)之抑制敏感；類型II(HDAC 4-7、9、10)，其 Mr= 120-130 kDa且對TS A敏感；及類型III(Sir2同系物），因其對 NAD+之依賴性及對TSA之不敏感性而非常獨特（Ruijter等 人，Biochem.J. 370, 73 7-749, 2003; Khochbin等人，Curr 114288.doc 1321562
Opin Gen Dev 11, 162-166, 2001; Verdin等人，Trends Gen 19, 286-293, 2003)。近來已選殖Mr=39 kDa之HDAC 11 且其顯 示對類型I及II家族成員之同源性（Gao等人，J Biol Chem . 277，25748-25755，2002)。HAT 及 HDAC 連同轉錄因子及平 臺蛋白質以大型複合體形式存在於細胞中（Fischle等人， Mol Cell 9, 4 5-47, 2002)。令人吃驚的是，如基於對340個 基因之差示顯示分析且TS A作為參考HDI所估計，所有基因 僅約2%由組蛋白乙醯化調節（von Lint等人，Gene 春 Expression 5，245-253，1996)。對多發性骨髓瘤細胞中之 SAHA的新研究顯示此等轉錄變化可分為（例如）對細胞凋 亡或增殖作用之調節重要的不同功能基因類型（Mitsiades 等人，Proc Natl Acad Sci 101，第 540 頁，2004)。 存在不同於組蛋白之受質。對於HDAC而言，此等包括如 p5 3及TFII E/之轉錄因子或如Hsp90之伴隨蛋白（Johnstone & Licht，Cancer Cell 4，13-18, 2003)。因此HDAC之正確名 稱應為離胺酸特異性蛋白脫乙醯基酶。因為此等發現，所 ® 以HDAC抑制劑不僅影響染色質結構及基因轉錄，而且藉由 一般性調節蛋白質乙醯化而影響蛋白質功能及穩定性。 HDAC在蛋白質乙醯化中之此功能亦對瞭解藉由HDI之治 療的即刻基因抑制重要（von Lint等人，Gene Expression 5， 245-253, 1996)。就此而言，涉及致癌轉化、細胞凋亡調節 及惡性細胞生長之蛋白質尤為重要。 不同發表物強調組蛋白乙醯化對於癌發展的重要性（由 Kramer等人（Trends Endocrin Metabol 12，294-300，2001)及 114288.doc 1321562
Marks 等人（Nature Cancer Rev 1，194-202，2001)回顧）。此 4疾病包括 (i) 與魯賓斯坦-泰比（Rubinstein-Taybi)症候群相關之HAT cAMP反應元結合蛋白（CBP)突變，一癌症素因（Murata 等人，Hum Mol Genet 10, 1071-1076, 2001)， (ii) PML-視黃酸受體α融合基因之急性早幼粒細胞白血病 (APL)中之轉錄因子的HDAC1活性異常補充（He等 人，Nat genet 18, 126-135, 1998) # (iii)非霍奇金淋巴瘤中超量表現之BCL6蛋白的HDAC活性 異常補充（Dhordain 等人，Nuceic Acid Res 26, 4645-4651, 1998)及最終 (iv)急性骨髓性白血病（AML M2亞型）中AML-ETO融合蛋 白之HDAC活性異常補充（Wang等人，Proc Natl Acad Sci USA 95，10860-10865，1998)。在此 AML亞型中， HD AC 1活性補充有原因地導致基因沉默、分化障礙及 致癌轉化。 • (v)小鼠之HDAC 1基因剔除顯示HDAC 1藉由抑制週期素 依賴性激酶抑制劑p21wafl及P27kipl在胚胎幹細胞增殖 中具有深遠作用（Lagger等人，Embo J. 21, 2672-2681， 2002)。由於p21wafl在多種癌細胞株中由HDI誘導，因 此HDAC 1在癌細胞增殖中亦為一關鍵因素。基於初始 siRNA在海拉細胞中之基因易ij除實驗支持此假設 (Glaser等人，310, 529-536, 2003)。 (vi)如近來 Zhu 等人所報告（Cancer cell 5, 455-463, 2004)， 114288.doc 1321562 藉由失去功能性腺瘤性息肉病（APC)蛋白構成性活化 wnt/β-索烴素/TCF信號通路時，HDAC2在結腸癌中超 量表現。 在分子水平上，一批關於各種HDAC抑制劑（如曲古菌素 A(TSA))之發表資料顯示許多癌相關基因為向上或向下調 節。此等包括向上調節之p21wafl、週期素E、轉化生長因子 (TGF0)、p53或 von Hippel-Lindau(VHL)腫瘤抑制基因，而 Bcl-XL、bcl2、缺氧誘發因子（HIF)ltx、血管内皮生長因子 φ (VEGF)及週期素A/D由HDAC抑制作用向下調節（由Kramer 等人回顧（Trends Endocrin Metabol 12，294-300，2001))。如 以縮肽（Depsipeptide)為例所示，HDAC抑制劑在細胞週期 内之G1期及G2/M期停滯細胞且耗乏S相細胞（Sandor等 人，British J Cancer 83, 817-825, 2000)。HDAC抑制化合物 誘導p53及卡斯蛋白酶3/8獨立細胞凋亡且具有廣泛抗腫瘤 活性。亦描述抗血管生成活性，其可與VEGF及HIFΙα之向 下調節有關。概括而言，HDAC抑制作用在不同分子水平影 • 響腫瘤細胞且多細胞蛋白成為目標。 值得注意的是，已知HDAC抑制劑誘導細胞分化且此藥理 學活性亦可有助於其抗癌活性。舉例而言，近來藉由再合 成乳脂肪膜球蛋白（MFMG)、乳脂肪球蛋白及脂質所例示， 顯示辛二醯苯胺異羥肟酸（SAHA)誘導乳癌細胞株分化 (Munster等人，Cancer Res. 61，8492，2001)。 HDAC抑制劑與化學療劑以及目標特異性癌症藥物之協 同作用愈加合理。舉例而言，SAHA與激酶/cdk抑制劑黃_ 114288.doc 1321562 吡醇（Alemenara等人，Leukemia 16，1331-1343, 2002)、在 CML細胞中LAQ-824與bcr-abl激酶抑制劑基利克（Nimmanapalli 等人，Cancer Res.63, 5126-5135, 2003)、SAHA及曲古菌素 A(TSA)與足葉乙甙（VP 16)、順鉑及艾黴素（Kim等人，Cancer Res. 63, 7291-7300, 2003)及 LBH589與 hsp90抑制劑 17-烯丙 基-胺基-脫甲氧基-格爾德黴素（17-AAG; George等人，Blood online, Oct_ 28，2004)之協同作用已顯示。亦顯示HDAC抑 制作用導致乳癌細胞及攝護腺癌細胞中之雌激素或雄激素 • 的抑制，可能使此等腫瘤對抗荷爾蒙療法再次敏感（Yang等 人，Cancer Res. 60，6890-6894，2000; Nakayama等人，Lab Invest 80， 1789-1796, 2000)。 文獻中所描述之來自各種化學類型的HDAC抑制劑主要 為四種最重要的類型，即⑴羥肟酸類，（ii)苯曱醯胺類，（iii) 環狀肽/肽化物及（iv)脂肪酸類。對已知HDAC抑制劑之綜合 總結近來由 Miller 等人（J Med Chem 46, 5097-5116, 2003)發 表。所發表之關於此等組蛋白脫乙醯基酶抑制劑之特異性 • 的資料僅為有限。大體而言，大多數基於羥肟酸酯之HDI 對類型I及類型II HDAC酶並非特異性。舉例而言，TSA以 約 20 nM之 IC50值抑制 HDAC1、3、4、6及 10，而以 IC50=0.49 μΜ 抑制 HDAC8(Tatamiya 等人，AACR 年會 2004，摘要 #2451)。但存在例外，如選擇性用於類型II酶HDAC6之實 驗性HDI Tubacin(Haggarty等人，Proc natl Acad Sci USA 100, 4389-4394, 2003)。此外，出現關於苯甲醯胺HDI對類 型I之選擇性的資料。MS-275分別以IC5〇=0.51 μΜ及1.7 μΜ 114288.doc -10- 1321562 抑制類型I HDAC1及HDAC3。相反，類型II HDAC4、6、8 及 10分別以 >100 μΜ、>100 μΜ、82.5 μΜ及 94.7 μΜ之 IC50 值抑制（Tatamiya等人，AACR年會2004，摘要#2451)。就治 療功效及治療指數而言，對於HDAC類型I或類型II酶或一 確定單一同功酶之特異性是否優先至今仍未清晰。
正在進行使用HDAC抑制劑對癌症的臨床研究，即使用 SAHA(Merck Inc.)、丙戊酸、FK228/ 縮肽（Gloucester Pharmaceuticals/NCI)' MS275(Berlex-Schering) ' NVP LBH-589(Novartis) ' PXD-101 (Topotarget/Curagen) ' MGCD0103 (Methylgene Inc)及特戊酿氧曱基丁醋 /Pivanex(Titan Pharmaceuticals)。此等研究顯示臨床功效之第一證據，近 來由患有外周T細胞淋巴瘤患者對FK228/縮肽之部分或完 全反應（Plekarz等人，Blood，98, 2865-2868, 2001)及彌漫大 B細胞淋巴瘤對 SAHA(Kelly等人，J. Clin· Oncol. 23, 3923- 3931，2005)所強調。 近期發表物亦顯示HDAC抑制劑在不同於癌症之疾病中 ® 可能的醫療用途。此等疾病包括全身性紅斑性狼瘡症 (Mishra等人，J Clin Invest 111，539-552, 2003; Reilly等人， J. Immunol. 173, 4171-4178, 2004)、類風濕、性關節炎（Chung 等人，Mol Therapy 8, 707-717, 2003; Nishida等人Arthritis & Rheumatology 50，3365-3376，2004)、發炎疾病（Leoni等 人Proc Natl Acad Sci USA 99, 2995-3000, 2002)及神經退化 性疾病，如亨丁頓氏病（Steffan等人，Nature 413，739-743, 2001，Hockly等人，Proc Natl Acad Sci USA 100(4):2041-6, 114288.doc -11 - 1321562 2003)〇 癌症化學治療劑基於優先殺死具有不受控制增殖之癌細 胞及大部分有絲分裂期細胞的概念而建立。標準癌症化學 治療劑藥物藉由瞄準基本細胞過程及分子，即rNa/DNA(燒 基化試劑及胺基甲醯化試劑、鉑類及拓撲異構酶抑制劑）、 代謝（此類型樂物稱為抗代謝物）以及有絲分裂纺鐘體器（穩 疋或動搖微管蛋白抑制劑）以誘導漸進式細胞死亡（"細胞凋 亡"）而最終殺死癌細胞。組蛋白脫乙醯基酶抑制劑（Hm)組 鲁 成一種具有分化及細胞凋亡誘導活性的新型抗癌藥物。藉 由瞄準組蛋白脫乙醯基酶，HDI影響組蛋白（蛋白）乙醯化及 染色質結構，誘導由腫瘤抑制基因及致癌基因抑制作用的 再活化所例示之複合轉錄再程式化。除影響在核心組蛋白 中之N端離胺酸殘基的乙酿化外’存在對於癌細胞生物學重 要之非組蛋白目標’如熱休克蛋白90(Hsp90)或p53腫瘤抑 制蛋白。由於在發炎疾病、類風濕性關節炎及神經退化模 型中顯示功效，因此HDI之醫療用途可不限於癌症治療。 ® 經苯甲醢基或乙醯基取代°比咯基丙烯醯胺在發表文獻中 作為HDAC抑制劑描述，而酿基之連接在β比略支架之2位或3 位上。（Mai等人 Journal Med.Chem. 2004，第 47卷，第 5號， 1098-1109;或 Ragno 等人，Journal Med.Chem. 2004，第 47 卷，第5號’ 135 1-1359)。在US496〇787中作為脂肪加氧酶 抑制劑或在US6432999中作為環加氧酶抑制劑描述其他經 吡咯基取代羥肟酸衍生物。在WO 01/38322 ; Journal Med. Chem· 2003’ 第 46卷，第 24號，5097-5 116; Journal Med. Chem. 114288.doc 12 1321562 2003，第 46卷，第 4號，512-524 ; Journal Med. Chem. 2003， 第 46卷，第 5號，820-830 ;且在 Current Opinion Drug Discovery 2002，第5卷，487-499中報告各種稱為HDAC抑制劑之化合 物。 此項技術中存在對新型、耐受性佳且更有效之HDAC抑制 劑的需要。 【發明内容】 現已發現下文更詳細描述之N-磺醯基吡咯衍生物與先前 # 技術化合物極為不同且為組蛋白脫乙醯基酶之有效抑制劑 且具有令人吃驚且尤為有利之特性。 因而本發明係關於式I化合物
其中 R1 為氫、1-4C烷基、鹵素或1-4C烷氧基， R2 為氫或1-4C烷基， R3 為氫或1-4C烷基， R4 為氫、1-4C烷基、鹵素或1-4C烷氧基， R5 為氫、1-4C烷基、鹵素或1-4C烷氧基， R6 為-T1-Q1，其中 114288.doc -13- 1321562 T1 為一鍵或1-4C伸烷基， 或者 Q1 由 R61 及/或 R62所取代，且為 Aal、Hhl、Hal、Ha2、 Ha3、Ha4 或 Ahl， 或 Q1 未經取代，且為Ha2、Ha3或Ha4， 其中
R61 為1-4C烷基、苯基-1-4C烷基、1-4C烷氧基、羥基、 三氟曱基、氰基、鹵素、完全或主要經氟取代之1-4C 烷氧基、羥基-1-4C烷基、1-4C烷氧基-1-4C烷基、 1-4C烷基磺醯基胺基、甲苯基磺醯基胺基、苯基磺 醯基胺基、1-4C烷基羰基胺基、胺甲醯基、胺磺醯 基、單-或二-1-4C烷基胺基羰基、單-或二-1-4C烷基 胺基 磺醯基 、 -T2-N(R611)R612 、 -U-T3-N(R613)R614、-T4-Het3 或-V-T5-Het4，其中 T2 為一鍵或1-4C伸烷基，
R611 為氫、1-4C烷基、3-7C環烷基、3-7C環烷基甲基、 羥基-2-4C烷基、1-4C烷氧基-2-4C烷基、1-4C烷基 羰基或1-4C烷基磺醯基， R612 為氫或1-4C烷基， 或R611及R612連同且包括其所鍵結之氮原子形成雜環 Hetl，其中
Hetl 為嗎琳基、硫嗎琳基、S-氧基-硫嗎琳基、S，S-二氧 基-硫嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基或4N-(1-4C 114288.doc • 14- 1321562 烷基）-哌嗪基， U 為-0-(氧）或-C(0)NH-， T3 為2-4C伸烷基， R613 為氫、1-4C烷基、3-7C環烷基、3-7C環烷基甲基、 羥基-2-4C烷基或1-4C烷氧基-2-4C烷基、1-4C烷基 羰基或1-4C烷基磺醯基， R614 為氫或1-4C烷基， 或R613及R614連同且包括其所鍵結之氮原子形成雜環 • Het2，其中
Het2 為嗎啉基、硫嗎啉基、S-氧基-硫嗎啉基、S,S-二氧 基-硫嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基或4N-(1-4C 烧基）-旅°秦基* T4 為一鍵或1-4C伸烷基，
Het3 為1N-(1-4C烷基）-哌啶基或1N-(1-4C烷基）-吡咯啶 基， V 為-0-(氧）或-C(0)NH-， 籲T5為一鍵或1-4C伸烧基，
Het4 為1N-(1-4C烷基）-哌啶基或1N-(1-4C烷基）-吡咯啶 基， R62 為1-4C烷基、1-4C烷氧基或鹵素，
Aal 為由兩個芳基組成之聯芳基， 該兩個芳基係獨立選自由苯基及萘基組成之群，且 經由單鍵連接在一起。
Hhl 為由兩個雜芳基組成之聯雜芳基， 114288.doc -15-
Ahl
Hal 鲁Ha2
Ha3 114288.doc 之群，：：ϋ獨立選自由單環5或6員雜芳基組成 群該等單環5或6員雜芸其七人 自由氮、或兩個各自選 虱及硫組成之群的雜原子，且 該兩個雜芳基經由單鍵連接在一起。:由苯基組成之芳基雜芳基，該芳基係選 或6員雜土組成之群，該雜芳基係選自由單環5 Λ 群，該等單環5或6員雜芳基包含 二或兩個各自選自由氮、氧及硫組成::藉此該芳基及該雜芳基經由單鍵連接在—起 為：二Μ紅由該雜芳基部分鍵結至母體分子基團， 為由雜芳基及芳基組成之雜* 图 選自由單環5&員H 方基’該雜芳基係 員雜芳I:/員雜'基組成之群，該等單環5或6 =基包含-或兩個各自選自由氮、氧及硫組成 群=原子，該芳基係選自由苯基及萘基組成之 :获错此該雜芳基及該芳基經由單鍵連接在-起， 為由雜芳基及二鍵二母:分子基圏，選自由稠合雙環” 10員雜—美…該雜方基係 雙严㈠雜方基組成之群，該等稠合 :do貝雜芳基包含一個、兩個或三個各自選自2、氧及硫組成之群的雜原子，該芳基係選自由 單組成之群’藉此該雜芳基及該芳基經由 =連接在-起，且藉此Ha2經由該芳基部分 母體分子基團，為由雜芳基及芳基組成之雜芳基芳基，該雜芳基係 -16- 丄J厶丄厶 坟自由單環5員雜芳基組成之群，該等單環5員雜芳 基包含三個或四個各自選自由氮、氧及硫組成之群 的雜原子’该芳基係選自由苯基及萘基組成之群， 藉此該雜芳基及該芳基經由單鍵連接在__起，且藉 此Ha3經由該芳基部分鍵結至母體分子基團， 取4為由雜芳基及芳基組成之雜芳基芳基，該雜芳基係 選自由部分飽和稠合雙環9或1〇員雜芳基組成之 群，該等部分飽和稠合雙環9或1〇員雜芳基包含無雜 原子苯環及一或兩個各自選自由氮、氧及硫組成之 群的雜原子，該芳基係選自由笨基及萘基組成之 群’藉此該雜芳基及該芳基經由單鍵連接在一起， 且藉此Ha4經由該芳基部分鍵結至母體分子基團， R7 為經基或Cycl，其中 Cycl為式la之環系統
Α 為C(碳）， B 為C(碳）， R71 為氫、鹵素、1-4C烷基或1-4C烷氧基， R72 為氮、_素、1-4C院基或1-4C院氧基， Μ 包括Α及Β—起為環Ar2或環Har2 ’其中 114288.doc -17- 1321562
Ar2 為苯環，
Har2 為單環5或6員不飽和雜芳環，其包含一至三個各自 選自由氮、氧及硫組成之群的雜原子， 及此等化合物之鹽。 1- 4C院基代表具有1至4個碳原子之直鍵或支鍵炫基。可 提及之實例為丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、丙基、 異丙基且較佳為乙基及甲基。 2- 4C烧基代表具有2至4個碳原子之直鏈或支鍵烧基。可 • 提及之實例為丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、丙基、 異丙基且較佳為乙基。 3- 7C環烷基代表環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環 庚基’其中較佳為環丙基、環丁基及環戊基。 3-7C環烷基甲基代表由上述3_7C環烷基中一者取代之甲 基。可提及之較佳實例為環丙基甲基、環丁基甲基及環戊 基甲基。 1- 4C伸烷基為具有1至4個碳原子之支鏈伸烷基或尤其為 直鏈伸烷基。可提及之實例為亞甲基（_CH2·)、伸乙基（二亞 甲基）（-CH2-CH2_)、三亞甲基（_CH2_CH2_CH2·)及四亞甲基 (-CH2-CH2-CH2-CH2-)基團。 2- 4C伸烷基為具有2至4個碳原子之支鏈伸烷基或尤其為 直鏈伸烷基。可提及之實例為伸乙基（二亞甲基） 、三亞甲基（偶咖现）及四亞甲基 (-CH2-CH2-CH2-CH2-)基團。 1-4C炫氧基代表除氧原子外亦含有具有i至4個碳原子之 114288.doc 1321562 直鏈或支鏈烷基的基團。可提及之實例為丁氧基、異丁氧 基、第二丁氧基、第三丁氧基、丙氧基、異丙氧基且較佳 為乙氧基及甲氧基。 完全或主要經氟取代之^化烷氧基例如為2,2,3,3,3•五氟 丙氧基、全氟乙氧基、；[，2,2-三氟乙氧基且尤其為m2· 四氣乙氧基、2,2,2-三氣乙氧基、三氟甲氧基及二敦甲氧 基其中較佳為一氣甲氧基。就此而言，"主要"意謂卜π 烧氧基中超過一半的氫原子由氟原子置換。 1-4C烷氧基_i_4C烷基代表由上述i_4c烷氧基中之一者 取代的上述1-4C烷基中之一者。可提及之實例為甲氧基甲 基、2-甲氧基乙基、3·甲氧基丙基及2_乙氧基乙基。 1-4C院乳基-2-4C烧基代表由上述i_4C烧氧基中之一者 取代的上述2-4C烷基中之一者。可提及之實例為2_甲氧基 乙基、3-甲氧基丙基及2-乙氧基乙基。 羥基-1_4C烷基代表由羥基取代之上述i_4c烷基中之一 者。可提及之實例為羥基甲基、2-羥基乙基或3-羥基丙基。 羥基-2-4C烷基代表由羥基取代之上述2-4C烷基中之一 者。可提及之實例為2-羥基乙基或3-羥基丙基。 苯基-1-4C烷基代表由苯基取代之上述i_4C烷基中之一 者。可提及之實例為苯曱基及苯乙基。 單-或二-1-4C烷基胺基除氮原子外亦含有上述1-4C烷基 中之一或兩者。較佳為二-1-4C烧基胺基，尤其為二甲基胺 基、二乙基胺基及二異丙基胺基。 單·或二-1-4C烷基胺基羰基除羰基外亦含有上述單·或二- 114288.doc •19· 1321562 1-4C烧基胺基中之一者。可提及之實例為N_甲基-私基幾 基、N，N-二曱基-胺基羰基、N_乙基-胺基羰基、N_丙基-胺 基羰基、N，N-二乙基胺基羰基-及N-異丙基胺基獄基’其中 較佳為N，N-二甲基胺基羰基。 單-或二-1-4C烷基胺基磺醯基代表與上述單-或二-1-4C 烧基胺基中之一者鍵結的續醯基。可提及之實例為甲基胺 基磺醯基、二甲基胺基磺醯基及乙基胺基磺醯基’其中較 佳為N，N-二甲基胺基磺醯基（二曱基胺磺醯基） • [(ch3)2ns(o)2-]。 1-4C烷基羰基胺基例如為丙醯基胺基（C2H5C(0)NH-)及 乙醯基胺基（乙醯胺基）（ch3c(o)nh-)。 1-4C烷基磺醯基胺基例如為乙烷磺醯基胺基（乙基磺醯 基胺基）（c2h5s(o)2nh-)及曱烷磺醯基胺基（甲基磺醯基胺 基）（ch3s(o)2nh-)。 1-4C烷基磺醯基為與上述N4C烷基中之一者鍵結的磺醯 籲 基。一實例為甲烷磺醯基（曱基磺醯基）(CH3S〇2_)。 1-4C烧基幾基為與上述丨_4C燒基中之一者鍵結的羰基。 一實例為乙醯基（CH3CO-)。 單獨或作為另一基團之部分的甲苯基包括鄰甲苯基、間 甲苯基及對甲苯基。 在本發明意義内之商素為溴或尤其為氣或氟。
Aal為由兩個芳基組成之聯芳基， 該兩個芳基係獨立選自由苯基及萘基組成之群，且 經由單鍵連接在一起。 114288.doc -20· 1321562
Aal可包括（但不限於）聯苯基，例如丨丨，-聯苯_4_基或丨，工 聯苯-3 -基。
以下基團可作為經R61取代之Aa 1衍生物的非限制性實 例而提及：
其中取代基R61可連接在相對於笨環鍵結至苯基之結合 位置的鄰位或尤其為間位或對位，諸如2，_(R61)-1，1，-聯笨_ 3-基、2’-(R61)-l，l'-聯苯-4-基或尤其為 3，-(R61)-l，l'-聯苯 _ 3-基或3’-(R61)-l，l’-聯苯-4-基或更尤其為4，-(R61)-l，l·-聯 苯-3-基或 4'-(R61)-l,l’-聯苯-4-基。 可更詳細地提及例示性經R61取代之Aal基團，例如 3'-(R61)-l，l'-聯苯-3-基、3’-(R61)-l，l·-聯苯 _4-基、 4'-(R61)-l，l'-聯苯-3-基或 4’-(R61)-l，l'·聯苯-4-基，其中 R61 為-T2-N(R611)R612，其中 T2為亞甲基、二亞甲基或三亞甲基，且 R611及R612連同且包括其所鍵結之氮原子形成嗎啉基或 4N-甲基-派°秦基或略咬基或β比哈咬基； 諸如任何選自以下各物之基團 3'-(2-嗎啉-4-基-乙基）-聯苯_4·基、3，-(2·嗎啉-4-基·乙基）-聯苯-3-基、4f-(2-嗎啉-4-基-乙基）_聯苯_4·基、4'-(2-嗎琳_4-基-乙基）-聯苯-3-基、3·-(嗎琳_4-基-甲基）-聯笨_3·基、4'-(嗎 H4288.doc •21 · 1321562 啉-4-基·曱基）_聯苯_3_基、3’-(嗎琳_4-基-甲基）-聯笨_4-基、 4’-(嗎啉-4·基-甲基）-聯苯-4-基、4'-(3-嗎啉-4-基·丙基聯苯_ 3-基及4’-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基）_聯苯_3_基。 可更詳細地提及例示性經R6丨取代之Aai基團，例如 2，-(R61)-1，i··聯苯·3·基、，-聯苯_4基、3I (R6i)_ 1，1’-聯苯-3-基、3’-(R61)-l，l，-聯苯 _4•基、聯 苯-3-基或4，-(1161)-1，1，-聯苯-4-基，其中 R61 為-T2-N(R611)R612，其中 ® T2為亞甲基、二亞曱基或三亞甲基，且 R611及R612均為甲基； 諸如任何選自以下各物之基團 2 ·二曱基胺基甲基-聯苯-4-基、4’-二甲基胺基甲基-聯苯_4_ 基、2'-二甲基胺基甲基·聯苯_3_基、4'-二甲基胺基甲基-聯 苯-3-基、3'-二甲基胺基曱基·聯苯-4-基及3'·二甲基胺基曱 基-聯苯-3-基。 可更詳細地提及例示性經R61取代之Aal基團，例如 2’-(R61)-l，l’-聯苯-3-基、2’-(R61)-l，i··聯苯_4_基、3'-(R61)-1，Γ-聯苯-3-基、3’-(R61)-l，l’-聯笨 _4-基、4'-(R61)-l，l'_聯 苯-3-基或4'-(R61)-l，r-聯苯-4-基，其中 tR61 為-T2-N(R611)R612，其中 T2為亞甲基、二亞甲基或三亞曱基，且 R611為氫、環丙基、環戊基、2-甲氧基乙基、乙醯基或曱 基磺醒基， R612為氫； 114288.doc 22- 1321562 舉例而言， 或 R611為環丙基或2_甲氧基乙基，且 R612為氫， 諸如任何選自以下各物之基團 4 -(2-甲氧基·乙基胺基）甲基_聯苯·3基及環丙基胺基甲 基-聯苯-3-基， 或 _ R611為氫、環戊基、乙醯基或甲基磺醯基，且 R612為氫， 諸如任何選自以下各物之基團 4’-胺基甲基-聯苯-3-基、4，-胺基曱基-聯苯-4-基、4'-(乙醯 基胺基）-甲基-聯苯-4-基、4，_(甲基磺醯基胺基）-甲基-聯苯· 4-基、3’-(乙醯基胺基）-甲基-聯苯_3_基、3，-(曱基磺醯基胺 基）-甲基-聯苯-3-基及4，-環戊基胺基甲基·聯苯-4-基。 可更詳細地提及例示性經R61取代之Aa 1基團，例如 _ 3’-(R61)-i，l，-聯苯-3-基、3，-(R61)-l，l，-聯苯冬基、4，-(R61)- 1，1·-聯苯-3-基或4'-(R61)-l，l，-聯苯-4-基，其中 R61 為-〇_T3-N(R613)R614，其中 T3為二亞曱基或三亞甲基，且 R613及R614連同且包括其所鍵結之氮原子形成嗎啉基、0比 咯啶基或4N_曱基-哌嗪基或哌啶基； 諸如任何選自以下各物之基團 4’-(2-嗎啉-4-基-乙氧基）-聯苯-3-基、4'-(3_嗎啉-4-基-丙氧 114288.doc •23· 1321562 基）-聯苯-3-基、4L[2-(4 -曱基-派嘻-1-基）-乙氧基]-聯苯- 3-基、41 - ( 2 -α比嘻咬-1 -基-乙乳基）-聯苯-3 -基、31 - ( 3 -。比洛咬-1 -基-丙氧基）-聯苯-4-基、4'-(3-吡咯啶-1-基-丙氧基）-聯笨-4-基、31 - ( 2 -。比洛咬-1 -基-乙氧基）-聯苯-4 -基、41 - ( 3 -嗎嚇 - 4 _ 基-丙氧基）-聯苯-4 -基、31 - ( 3 -嗎淋-4 -基-丙乳基）-聯苯-4 _ 基、3’-(2-嗎啉-4-基-乙氧基）-聯苯-4-基、4·-(2-嗎啉-4-基-乙氧基）_聯苯-4-基、4’-[2-(4 -曱基-旅嘻-1-基）-乙氧基]-聯苯· 4-基、4'-[3-(4-曱基-哌嗪-1-基）-丙氧基]-聯苯-4-基及3'-[3-(4 -甲基-旅嘻-1-基）-丙氧基]-聯苯-4-基。 更詳細地提及例示性經R61取代之Aal基團，例如 3，-(R61)-l，l'-聯苯-3_ 基、3'-(R61)-l，l'·聯苯-4-基、4'-(R61)-l，l'-聯苯-3-基或 4'-(R61)-l，l·-聯苯-4-基，其中 R61 為-0-T5-Het4，其中 T5為一鍵、亞甲基、二亞甲基或三亞甲基，且 Het4為1-甲基-哌啶-4-基； 諸如4’- (2-(1-曱基-0底咬-4-基）-乙氧基）-聯苯-4-基。 ® 可更詳細地提及例示性經R61取代之Aal基團，例如 2'-(R61)-l，l'-聯苯-3-基、2'-(R61)-l，l’-聯苯-4-基、3'-(R61)-1，1’-聯苯-3-基、3'-(R61)-l，l'-聯苯-4-基、4'-(R61)-l，l'-聯 苯-3-基或4'-(R61)-l，l'-聯苯-4-基，其中 R61為甲基磺醯基胺基、N，N-二甲基胺基磺醯基、乙醯胺 基、羥基曱基、胺基、二曱基胺基、嗎啉基、羥基、三氟 曱基或甲氧基； 舉例而言， 114288.doc •24· R61為曱基磺醯基胺基、n，N-二甲基胺基磺醯基、乙醯胺基 或羥基甲基， 諸如任何選自以下各物之基團 2'-曱基磺醯基胺基-聯苯-4-基、3，-甲基磺醯基胺基-聯苯-4-基、4·-曱基磺醢基胺基·聯苯_4_基、曱基磺醯基胺基-聯 苯-3-基、4'-二甲基胺磺醯基-聯苯_4胃基、3'-乙醯胺基-聯苯-4-基、4’-乙醯胺基-聯苯-4-基及3'-羥基曱基-聯苯-4·基， 或 R61為胺基、二甲基胺基、嗎啉基、羥基、三氟甲基或甲氧 基， 諸如任何選自以下各物之基團 3'-胺基·聯苯-4-基、4’-嗎淋-4-基-聯苯-4-基、4'-經基-聯 苯-4-基、3·-三氟甲基-聯苯-4-基、3'-二甲基胺基-聯苯_4_ 基及4’-曱氧基-聯苯-4-基。 可更詳細地提及例示性經R61取代之Aal基團，例如 2’-(R61)-l，l·-聯苯-3·基、2，-(R61)-l，l，-聯苯-4·基、3'-(R61). 1，Γ-聯苯-3-基、；3’-(R61)-l，l，-聯苯-4·基、4，-(R61)-l，l，·聯 苯-3-基或4’-(R61)-l，l·-聯苯-4_基，其中 R61 為-C(0)-N(H)-T3-N(R613)R614，其中 T3為二亞甲基或三亞曱基，且 R613及R614均為曱基； 諸如任何選自以下各物之基團 3’-[(2-二曱基胺基-乙基胺基）-羰基]-聯苯·4_基、4，·[(2_ 114288.doc -25· 1321562 二甲基胺基-乙基胺基）-羰基]-聯苯-4-基及4'-[(2-二曱基胺 基-乙基胺基）-羰基]-聯苯-3-基。 經R61取代之Aal基團之實例可為3'-(R61)-l，l··聯苯-3-基，其中R61為選自由下列各物組成之群GAal中的任一者： 3-嗎啉-4-基-丙基、2-嗎啉-4-基-乙基、嗎啉-4-基-甲基、3-(4-曱基-哌嗪-1-基）-丙基、2-(4-甲基-哌嗪-1-基）-乙基、（4-甲 基-哌嗪-1-基）-甲基、3-吡咯啶-1-基-丙基、2-吡咯啶-l-基-乙基、°比哈咬-1-基-甲基、3 -派咬-1-基-丙基、2 -派咬-l-基-乙基、派咬-1-基-甲基、3-嗎咐·_4-基-丙氧基、2-嗎咐·-4-基-乙氧基、3-D比格咬-1-基-丙氧基、2-°比洛咬-1-基-乙氧基、 3- (4-甲基-«底°秦-1-基）-丙氧基、2-(4 -曱基-旅嗪-1-基）-乙氧 基、3-(1-甲基底咬-4-基）-丙氧基、2-(1-曱基-〇底咬-4-基）-乙氧基、3 -π底咬-1-基-丙氧基、2 -旅咬-l -基-乙氧基、二曱 基胺基甲基、2-二曱基胺基-乙基、3-二甲基胺基-丙基、甲 基磺醯基胺基、二甲基胺磺醯基、乙醯胺基、胺基、二曱 基胺基、嗎嚇·基、哌啶基、吡咯啶基、4-甲基-哌嗪基、羥 基、三氟曱基、曱氧基、（2·二甲基胺基-乙基胺基）-羰基、 (2-甲氧基-乙基胺基）甲基、胺基甲基、乙醯基胺基-曱基、 甲基罐醯基胺基·甲基、環戊基胺基甲基、環丙基胺基甲基 及經基曱基。 經R61取代之Aal基團之另一實例可為3'-(R61)-l，l，-聯苯- 4- 基，其中R61為選自上文所給出之群GAal中的任一者。 經R61取代之Aal基團之另一實例可為4'-(R61)-l，l，-聯苯· 3-基，其中R61為選自上文所給出之群、“中的任一者。 114288.doc -26- 1321562 經R6 1取代之Aal基團之另一實例 可為4'-(1161)-1，1’_聯苯_ 4_基，其中R61為選自上文所給出之群GAal中的任一者。 特定言之’可明確地提及例示性經R6 1取代之Aal基團， 例如任一選自以下各物之基團 3’-(2-嗎啉-4-基-乙基）-聯苯-4-基、3，·(2_嗎啉_4_基乙基）_ 聯苯-3-基、4·-(2-嗎啉-4-基-乙基）_聯苯·4_基、4ι_(2_嗎啉_4_ 基·乙基）-聯苯-3 -基、 3'-(嗎啉-4-基-甲基）·聯苯-3-基、4ι_(嗎啉基-甲基）_聯苯 • -3-基、 3’·（嗎啉-4-基-甲基）-聯苯-4-基、4，_(嗎啉_4_基甲基）_聯苯 -4-基、 4'-(3-嗎啉-4-基-丙基）-聯苯-3-基、 4'-(4-曱基- π辰唤_1_基甲基）_聯笨基、 4i-(2-嗎啉-4_基-乙氧基）-聯苯基、4,_(3·嗎啉_4_基丙氧 基）-聯苯-3-基、4，·[2·(4-曱基-哌嗪基）_乙氧基]•聯苯_3· ^ 基、4'-(2_吡咯啶-1-基-乙氧基）-聯笨·3_基、 3’-(3-吡咯啶-1-基-丙氧基）_聯笨基、4，_(3_吡咯啶_丨基_ 丙氧基）-聯苯-4-基、3，-(2-吡咯啶4_基_乙氧基）_聯苯·心 基、4’-(3-嗎啉-4-基-丙氧基）-聯苯_4_基、3，·(3_嗎啉_4基_ 丙氧基）-聯苯-4-基、3，-(2·嗎啉-4_基_乙氧基）_聯苯_4_基、 4’-(2-嗎啉-4-基_乙氧基）-聯苯-4-基、4，_[2_(4_甲基_哌嗪·Ν 基）·曱氧基]-聯苯-4-基、4，-[3-(4-甲基_哌嗪·^基分丙氧基]_ 聯苯_4_基、3，-[3_(4-甲基-哌嗪-1-基）-丙氧基]_聯苯_4_基、 4 -(2-(1-甲基-tr底咬·4_基）-甲氧基）_聯苯_4_基、 114288.doc •27- 1321562 2'-二曱基胺基甲基-聯苯-4-基、4'-二甲基胺基甲基-聯苯-4-基、 2^二甲基胺基甲基-聯苯-3-基、4’-二甲基胺基甲基-聯苯-3-基、 3'-二甲基胺基甲基-聯苯-4-基、31-二甲基胺基甲基-聯苯-3-基、 3 -[(2 -二甲基胺基-乙基胺基）-艘基]•聯苯-4-基、 4f-[(2·二曱基胺基-乙基胺基）-羰基]-聯苯-4-基、 • 4'-[(2-二甲基胺基-乙基胺基）·羰基]-聯苯-3-基、 2 -曱基續酿基胺基-聯苯-4-基、31-曱基續酿基胺基·聯苯- 4-基、曱基磺醯基胺基-聯苯-4-基、4'-甲基磺醯基胺基-聯 苯-3 -基、 4'-二甲基胺續酿基-聯苯-4-基、 3'-乙醯胺基-聯苯-4-基、4·-乙醯胺基-聯苯-4-基、 3匕胺基-聯苯-4-基、4·-嗎琳-4-基-聯苯-4-基、4’-經基-聯苯 -4-基、3’-三氟甲基-聯苯-4-基及4·-甲氧基-聯苯-4-基、 ^ 4'-(2 -甲氧基-乙基胺基）曱基-聯苯_3_基、 4'-胺基甲基-聯苯-3-基、4’-胺基曱基-聯苯·4·基、4，-(乙醯 , 基胺基）-甲基-聯苯-4-基、4·-(曱基磺醯基胺基曱基-聯苯 -4-基、3'-(乙醯基胺基）-甲基-聯苯-3-基、3，_(甲基磺醯基胺 基）_甲基-聯苯-3-基、 4'-環戊基胺基曱基-聯苯_4_基、4'-環丙基胺基甲基-聯苯-3-基及 3’-羥基曱基·聯苯-4-基。 114288.doc -28- 更特定言之，-Γ s 團，例如、明確地提及例示性經R61取代之Aal基 選自以下各物之基團 4’-(2·嗎啉+基_乙基)·聯苯·3·基、 4、(3-嗎啉_4_基_丙氧基)_聯苯」·基、 4 -[2-(4-甲基,嗪小基）_乙氧基]•聯苯_3·基及 4-一甲基胺基甲基_聯苯_4基。 ΗΜ為由兩個雜芳基組成之聯雜芳基，該兩_芳基係獨 立選自由單環5或6員雜芳基組成之群，該等單環5或6員雜 芳基包含-或兩個各自選自由氮、氧及硫組成之群的雜原 子’且該兩個雜芳基經由單鍵連接在一起。
Hhl可包括（但不限於）聯噻吩基（例如噻吩_3_基噻吩基 或噻％ -2-基-噻吩基）、聯吡啶基、吡唑基-π比啶基（例如吼唑· 1-基-吡啶基或吡唑_4•基_吡啶基，如6 (吡唑_4_基）·吡啶_3_ 基）、咪°坐基_°比°定基（例如咪°坐-1 ·基-°比咬基）、吨》坐基-嗟吩 基（例如°比唾·4-基_售吩基，如5_(n比。圭-4-基）_〇塞吩_2·基）或η比 咬基-嗟吩基（例如咕咬-2-基-嗟吩基、η比咬_3_基_嘆吩基或 '比啶-4-基-噻吩基，如5-(吡啶_2_基）_噻吩_2•基或5·(吡啶_4_ 基）-噻吩-2-基）或噻唑基_噻吩基（例如噻唑_4-基_噻吩基，如 5-(嗟嗤-4-基）-嚷吩·2-基）或嗟唾基-D比咬基（如6-(嗟〇^·4 基）-°比咬-3-基）。 在一特定細節中，例示性Hhl基團可包括吡啶基-噻吩基， 例如5-(°比唆-4·基）·嗟吩-2-基。 在另一特定細節中，例示性Hh 1基團可包括°比唾基-嘆吩 基，例如5-(°tb嗤-4-基）-嗟吩-2-基。 114288.doc -29· 在另一特定細節中，例示性Hh 1基團可包括聯°比啶基，例 如2,4’-聯吡啶-5-基。 在另一特定細節中，例示性Hh 1基團可包括噻唑基·噻吩 基，例如5-(嗟吐-4-基）-嗔吩-2-基。 在另一特定細節中，例示性Hh 1基團可包括吡唑基-吡啶 基，例如6-(°比吐-4-基）-Dtt咬-3-基。 在另一特定細節中，例示性Hh 1基團可包括售咕基-β比咬 基，例如6-(°塞唾-4-基）-D比咬-3-基。 [1N-(1-4C烧基）-吡唑基]-噻吩基可作為經R61取代之Hhl 衍生物的非限制性實例而提及，諸如[1N-(1-4C烷基）-吡唑-4-基]-嗟吩基，如5-[lN-(l-2C烧基）-°比唾_4·基]-隹吩_2_基， 例如5-(1Ν-甲基-吡唑-4-基）-噻吩-2-基。 [1N-(1-4C烷基）·吡唑基]•吡啶基可作為經R61取代之Hhl 衍生物的非限制性實例而提及，諸如[1Ν-( 1-4C院基）-"比嗤-4-基]-η比<7定基或6-[lN-(l-4C烧基）-π比。坐基]_β比咬_3_基，如 6-[lN-(l-2C烧基）-0比唑-4-基]-〇tb咬-3-基，例如6-(1Ν-甲基-。比唾-4 _基）-°比咬-3 _基。 [(R61)-吡啶基]-噻吩基可作為經R61取代之Hhl衍生物的 非限制性實例而提及，諸如以下基團：
其中取代基R61可連接在相對於„比啶基環鍵結至噻吩基 之結合位置的鄰位或尤其為間位或對位，諸如[2_(R61)-吡 114288.doc •30· 1321562 咬-4-基]-噻吩基或[6-(R61)_吡啶_3·基]_噻吩基’如 5-[2-(R61)-吡啶-4-基]-噻吩 _2·基或 5-[6-(R61)-吡啶-3-基]-噻吩-2-基。 [(R61)-噻唑基]噻吩基可作為經R61取代之Hhl衍生物的 非限制性實例而提及，諸如以下基團··
諸如[2-(R61)_噻唑-4-基]-噻吩基，如5_[2-(R61)-噻唑-4-基]-°¾吩-2-基。 [(R61)-吡啶基]-吡啶基可作為經R61取代之Hhl衍生物的 非限制性實例而提及，諸如以下基團：
其中取代基R61可連接在相對於末端吡啶基環鍵結至另 鲁 一 β比咬基之結合位置的鄰位或尤其為間位或對位，諸如 [2-(R61)-n比啶-4-基]-吡啶基或[6-(R6l)-»比啶-3-基]比啶基 或 6-[(R61)-° 比咬基]·° 比咬基’如 6-[2-(R61)-"比咬-4-基]_ 吡啶-3·基[亦即2，-(R61)-2,4，-聯吡啶-5-基]或6-[6-(R61)-吡 啶-3-基]-吡啶-3-基[亦即6’-(R61)-2,3·-聯吡啶-5-基]。 可更詳細地提及例示性經R61取代之Hhl基團，例如 5-[2-(R61)-吡啶-4-基]-噻吩-2-基或 5-[6-(R61)-吡啶-3·基]· 噻吩-2-基，其中 114288.doc .-31- 1321562 R61 為-T2-N(R611)R612，其中 T2為一鍵，且 R611及R612均為氫，或 R611及R612連同且包括其所鍵結之氮原子形成嗎啉基或 4Ν-甲基-旅嗓基或略咬基或。比洛咬基； 諸如5-[2-(4 -甲基-派秦-1-基）_〇比咬_4_基]-嘆吩-2-基。 可更詳細地提及例示性經R61取代之Hh 1基團，例如 2’-(R61)-2,4’-聯0比咬-5-基或 6’-(R61)-2,3’-聯0比咬-5-基， • 其中 R61 為-T2-N(R611)R612，其中 T2為一鍵，且 R611及R612均為氫，或 R611及R612連同且包括其所鍵結之氮原子形成嗎啉基、 4N-甲基-0底嘹基、派咬基或η比洛咬基； 諸如2'-(4-曱基-»辰嗪-1·基）_2,4'_聯"比咬-5-基。 特定言之，可明確地提及例示性經R61取代之Hhi基團， •例如任一選自以下各物之基團 5-[2-(4-甲基-哌嗪基）_吡啶_4_基]-噻吩·2_基、5_(1N_ 甲基-吨°坐-4·基）-嗟吩_2_基、2，-(4-曱基-»底唤-1-基）_2,4'-聯 吡啶-5-基、5-(2-甲基-噻唑·4_基）_噻吩_2-基及6-(in-甲基-"比吐-4-基）-°比咬-3-基。 更特疋s之，可更明確地提及例示性經R61取代之Hh 1基 團，例如5-[2-(4-甲基-哌嗪-丨·基吡啶_4•基卜噻吩_2_基。 Ahl為由芳基及雜芳基組成之芳基雜芳基，該芳基係選自 114288.doc •32- 1321562 ，該雜芳基係選自由單環5或6員雜
芳基經由單鍵連接在一起，且 由苯基及萘基組成之群， 芳基組成之群，該等單趙 羊的雜原子’藉此該芳基及該雜 且藉此Ahl經由該雜芳基部分鍵 結至母體分子基團。
Aal可包括（但不限於）苯基_噻吩基（例如5_苯基-噻吩 基）或本基比咬基（例如6_苯基_吨咬_3_基）。 在一特定細節中，例示性Ahl基團可包括苯基-噻吩基， 例如5-(苯基）-噻吩基。 在一特定細節中，例示性Ahl基團可包括苯基_吡啶基， 例如6-(苯基）·吡啶_3·基。 [(R61)·苯基]-噻吩基可作為經R61取代之Ahl衍生物的非 限制性實例而提及，諸如以下基團：
其中取代基R61可連接在相對於苯基環鍵結至噻吩基之結 合位置的鄰位或尤其為間位或對位，諸如[3-(1161)-苯基]-噻吩基或[4-(R61)-苯基]-噻吩基，如5-[3-(R61)-苯基]-噻吩-2-基或5-[4-(R61)-苯基]-噻吩·2·基。 [(R61)-苯基]-吡啶基可作為經R61取代之Ahl衍生物的非 限制性實例而提及，諸如以下基團：
114288.doc -33- 1321562 其中取代基R61可連接在相對於苯基環鍵結至吼啶基之結 合位置的鄰位或尤其為間位或對位，諸如[3-(R61)-苯基]-°比啶基或[4-(R61)·苯基]比啶基或6-[(R61)-苯基]·>比啶-3-基，如6-[3-(R61)-苯基]比啶-3-基或6-[4-(R61)-苯基]-。比啶-3 -基。 可更詳細地提及例示性經R61取代之Ahl基團，例如 5-[3-(R61)-苯基]-噻吩-2-基或 5-[4-(R61)-苯基]-噻吩-2-基，其中 # R61 為-T2-N(R611)R612，其中 T2為亞甲基、二亞甲基或三亞甲基，且 R6 11及R6 12連同且包括其所鍵結之氮原子形成嗎啉基或 4N-甲基-派嗪基或〇底咬基或η比洛咬基； 諸如任何選自以下各物之基團 5-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基）-苯基]-噻吩-2-基、5-[4-(嗎啉-4-基- 甲基）-苯基]-噻吩-2-基及5-[3-(嗎啉-4-基-甲基）-苯基]-噻吩-2-基。 ® 可更詳細地提及例示性經R61取代之Ahl基團，例如 5-[3-(R61)-苯基]-噻吩-2-基或 5-[4-(R61)-苯基]-噻吩-2-基，其中 R61 為-T2-N(R611)R612，其中 T2為亞曱基、二亞甲基或三亞甲基，且 R611及R612均為甲基； 諸如任何選自以下各物之基團 5-(4-二甲基胺基甲基-苯基）-噻吩_2_基及5_(3_二曱基胺基 114288.doc -34- 1321562 甲基-苯基）·癌吩-2 -基。 可更詳細地提及例示性經R61取代之Ahl基團，例如 5-[3-(R61)-笨基]-噻吩-2-基或 5-[4-(R61)-苯基]-噻吩 _2_ 基，其中 R61 為-T2-N(R611)R612，其中 T2為亞曱基、二亞甲基或三亞曱基，且 R611為氫、環丙基、環戊基、2_甲氧基乙基、乙醯基或甲 基續酿基， # R612為氫； 諸如任何選自以下各物之基團 5-(3-胺基甲基-苯基）_嗓吩_2-基、5-[3-(乙醢基胺基）·甲基· 笨基]-噻吩-2-基及5-[3-(甲基續醯基胺基）·甲基_苯基]•噻吩_ 2-基。 可更詳細地提及例示性經R61取代之Ah 1基團，例如 5-[3-(R61)-苯基]吩-2-基或 5-[4-(R61)-苯基]-喧吩-2-基，其中 _ R61為甲基續醯基胺基、N，N_二曱基胺基磺醯基、乙醯胺 基、羥基曱基、胺基、二曱基胺基、嗎啉基、羥基、三氟 曱基或曱氧基； 諸如5-(4-二曱基胺磺醯基-苯基）_噻吩_2·基。 可更詳細地提及例示性經R61取代之Ah 1基團，例如 5-[3-(R61)·苯基卜噻吩_2_基或5_[4_(r61)_苯基噻吩-2_ 基，其中 R61 為-〇_T3_n(R613)R614，其中 114288.doc •35· 1321562 T3為__•亞甲.基或三亞甲基，且 R6 13及R6 14連同且包括其所鍵結之氮原子形成嗎啉基、吡 咯啶基或4N-曱基-哌嗪基或哌啶基； 諸如任何選自以下各物之基團 5- [4-(2-嗎淋-4-基-乙氧基）-苯基]-嗟吩-2-基、5-[4-(3-嗎·#_ 4-基-丙氧基）-本基]-嗔吩-2-基、5-{4-[2-(4-甲基-派嘻-1· 基）-乙氧基]-苯基}-嘆吩-2-基及5-[4-(2-d比洛咬-1-基-乙氧 基）-苯基]-噻吩-2-基。 可更詳細地提及例示性經R61取代之Ahl基團，例如 6- [3-(R61)-苯基]比啶-3-基或 6-[4-(R61)-苯基]比啶-3-基，其中 R61 為-T2_N(R611)R612，其中 T2為亞曱基、二亞甲基或三亞甲基，且 R611及R612均為甲基； 諸如任何選自以下各物之基團 6-(4-二甲基胺基曱基-苯基）-吡啶-3-基及6-(3-二甲基胺基 甲基-苯基）-»比唆-3-基。 可更詳細地提及例示性經R61取代之Ahl基團，例如 6-[3-(R61)-苯基]-吼啶-3-基或 6-[4-(R61)-苯基]-°比啶-3-基，其中 R61 為-0-T3-N(R613)R614，其中 T3為二亞曱基或三亞甲基，且 R613及R614連同且包括其所鍵結之氮原子形成嗎啉基、哌 咬基、η比11 各咬基或4N-曱基-派嗓基； 114288.doc -36 - 1321562 諸如6-[4-(2-°比咯啶-1-基-乙氧基）_苯基]-吡啶-3-基。 經R61取代之Ahl基團之實例可為[4-(R61)-笨基]·η比咬 基’例如6-[4-(R61)-苯基]比啶-3·基，其中R61為選自由下 列各物組成之群Gam中的任一者：3 -嗎琳-4·基-丙基、2·嗎 琳-4-基-乙基、嗎琳-4-基-甲基、3-(4 -曱基-旅唤-1-基）_丙基、 2- (4 -甲基-d底嗪-1-基）_乙基、（4_甲基·0底嗓_1_基）·曱基、％ °比洛咬-1-基-丙基、2-。比洛咬-1-基-乙基、0比洛咬_1_基_甲基、 3- 旅咬-1-基-丙基、2-略咬-1-基-乙基、η底咬-1-基·甲基、3 鲁 嗎啉·4-基·丙氧基、2-嗎啉-4-基-乙氧基、3-吡咯咬_1_基_ 丙氧基、2-。比洛啶-1-基-乙氧基、3-(4-甲基-派嗪-1-基）_丙 氧基、2-(4-甲基-哌嗪-1-基）-乙氧基、3·(ι_甲基_哌啶_4_基）_ 丙氧基、2-(1-甲基-哌啶-4-基）-乙氧基、3_哌啶_丨_基-丙氧 基、2-哌啶-1-基-乙氧基、二曱基胺基甲基、2_二曱基胺基_ 乙基、3-二甲基胺基-丙基、甲基續酿基胺基、二甲基胺磺 酿基、乙醯胺基、胺基、二曱基胺基、嗎啉基、哌啶基、 吡咯啶基、4-甲基-哌嗪基、羥基、三氟甲基、甲氧基、（2-二甲基胺基-乙基胺基）-羰基、（2-曱氧基·乙基胺基）甲基、 胺基曱基、乙醯基胺基-曱基、曱基磺醯基胺基-甲基、環戊 基胺基甲基、環丙基胺基甲基及羥基甲基。 經R61取代之Ahl基團之另一實例可為[3_(R61)苯基]吡 啶基，例如6-[3-(R61)-苯基]比啶基，其中R61為選自上 文所給出之群GAhl中的任一者。 經R61取代之Ahi基團之另一實例可為[4(R61)_苯基]_噻 吩基，例如5-[4-(R61)·苯基]-噻吩·2_基，其中R61為選自上 114288.doc •37- 文所給出之群GAhl中的任一者。 經R61取代之Ahl基團之另一實例可為[3_(R61)苯基]-噻 吩基’例如5-[3-(R61)-笨基]-噻吩_2-基，其中R61為選自上 文所給出之群Gam中的任一者。 特定言之’可明確地提及例示性經R61取代之Ahl基團， 例如任一選自以下各物之基團 5-[4-(2-嗎啉_4·基-乙基）-笨基]-噻吩_2_基、 5_[4-(嗎啉-4-基-甲基）·苯基]•噻吩_2_基、 5-[3-(嗎啉-4-基-甲基）-苯基]-噻吩_2_基、 5-[4-(2-嗎咐_4-基·乙氧基）_苯基]嗟吩_2-基、 5-[4-(3-嗎琳-4-基-丙氧基）-苯基]吩_2_基、 5-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1_基）_乙氧基]_苯基}_噻吩_2_基、 5-[4-(2-吡咯啶_1_基-乙氧基）·苯基]•噻吩_2•基、 5- (4-二甲基胺基甲基-苯基）-噻吩_2_基、 5·(3-二甲基胺基甲基-苯基）·噻吩-2-基、 6- (4-二甲基胺基甲基-苯基比啶_3-基、 6-(3-二甲基胺基甲基-苯基）_咕啶_3·基及 6-[4-(2-吼咯啶-1-基-乙氧基）-苯基]-η比啶_3-基、 5-(3-胺基甲基-苯基）-噻吩-2-基、 5-[3-(乙醯基胺基）-甲基-苯基]-噻吩-2-基、 5-[3-(曱基績酿基胺基）·甲基-苯基]-嗟吩-2-基及 5-(4·二甲基胺磺醯基-苯基）-噻吩-2-基。 更特定言之，可更明確地提及例示性經R61取代之Ahl基 團，例如5-(4-二甲基胺基曱基-苯基）-噻吩-2-基。 I14288.doc -38 - 1321562 應說明各基團H h 1及A h 1均經由環碳原子鍵結至丁 i部分。 ΗΊ 又由雜芳基及芳基組成之雜芳基芳基，該雜芳基係選 自由单環5或6員雜芳基組成之群該等單環弓心員雜芳基 包^-或兩個各自選自由氮、氧及硫組成之群的雜原子， »亥芳基係選自由苯基及萘基組成之群，藉此該雜芳基及該 芳基，.呈由單鍵連接在一起，且藉此Ha丨經由該芳基部分鍵結 至母體分子基團。該等Hal基團之特定實施例係指雜芳基_ ^ 苯基，尤其為3-(雜芳基）_苯基或4-(雜芳基）_苯基。
Hal可包括（但不限於）呋喃基·苯基、噻吩基-苯基、吡唑 基-苯基（例如吡唑_丨·基·苯基或吡唑_4_基_苯基）、咪唑基_ 苯基（例如咪唑-丨_基-苯基）、異噁唑基_苯基或d比啶基苯基 或嗟嗤基·苯基（例如嗟唾-4-基-苯基）。 在一特定細節中，例示性Hal基團可包括吡唑基_苯基， 例如3·(°比唑基）-苯基或4十比唑基）-苯基。 在一特定細節中，例示性Hal基團可包括吡啶基·苯基， • 例如4-(°比啶基）-苯基或3-(吼啶基）·苯基。 在一特定細節中’例示性Hal基團可包括異噁唑基·苯 基’例如4-(異噁唑基苯基或3·(異噁唑基）_苯基。 在一特定細節中，例示性Hal基團可包括噻唑基-苯基， 例如4-(噻唑基）-苯基或3_(噻唑基）_苯基。 在另一特定細節中，例示性Hal基團可包括3-(吡唑-1-基）-苯基、4-(°比唑-1-基）_苯基、4-(。比啶-4-基）-苯基、比 咬-4-基）-苯基、4-(吡啶_3·基）-苯基、3-(吡啶-3-基）·苯基、 114288.doc •39- 1321562 4-(異噁唑-4-基）-苯基、3-(異噁唑-4-基）-苯基、3-(吡唑-4-基）-苯基或4-(吼唑-4-基）-苯基。 [1N-(1-4C烷基）-吡唑基]-苯基可作為經R61取代之Hal衍 生物的非限制性實例而提及，諸如[1N-(1_4C烷基）-吡唑-4-基]-苯基，如3-[lN-(l-2C烧基）-π比啥-4 -基]-苯基或4-[1Ν_ (1-2C烷基）-η比唑-4-基]-苯基，例如3-(1Ν-曱基-°比唑-4-基）· 苯基或4-(1Ν·甲基·吼唑-4-基）-苯基。 (甲基-異噁唑基）-苯基或（二曱基-異噁唑基）-苯基可作為 _ 經R61-及/或R62-取代之Hal衍生物的非限制性實例而提 及’諸如3-(3,5-二甲基-異噁唑-4-基）-苯基或4-(3,5-二甲基-異噁唑-4-基）-苯基。 [(R61)-吡啶基]-苯基可作為經R61取代之Hal衍生物的非 限制性實例而提及，諸如以下基團：
# 其中取代基R61可連接在相對於。比啶基環鍵結至苯基之結 合位置的鄰位或尤其為間位或對位，諸如3-[2-(R61)-吡啶-4-基]-苯基、4-[2-(R61)-°比啶-4-基]-苯基、3-[6-(R61)-吼啶-3-基]-苯基或4-[6-(R61)-。比啶-3-基]-苯基。 可更詳細地提及例示性經R6 1取代之Hal基團，例如 3-[2-(R61)-。比啶-4-基]-苯基、4-[2-(R61)-0比啶-4-基]·苯基、 3-[6-(R61)-吼啶-3-基]-苯基或 4-[6-(R61)-°比啶-3-基]-苯 基，其中 114288.doc •40- 1321562 R61 為-T2-N(R611)R612，其中 T2為一鍵，且 R611及R612連同且包括其所鍵結之氮原子形成嗎啉基或 4Ν-甲基- η底》秦基或略咬基或α比洛咬基； 諸如任何選自以下各物之基團 4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基）-。比啶-4-基]-苯基及3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基）-«·比啶-4-基]-苯基。 可更詳細地提及例示性經R61取代之Hal基團，例如 • 3-[2-(R61)-吼啶-4-基]-苯基、4-[2-(R61)-e比啶-4-基]-苯基、 3- [6-(R61)-。比啶-3-基]-苯基或 4-[6-(R61)-β比啶-3-基]-苯 基，其中 R61 為-T2-N(R611)R612，其中 T2為一鍵，且 R611及R612均為氫； 諸如任何選自以下各物之基團 4- [6-胺基-η比啶-3-基]-苯基及3-[6-胺基比啶-3-基]-苯基。 _ 可更詳細地提及例示性經R61取代之Ha 1基團’例如 3-[2-(R61)-"比啶-4-基]-苯基、4-[2-(R61)-° 比啶-4-基]-苯基、 3- [6-(R61)·«比啶-3-基]-苯基或 4-[6-(R61)-°比啶-3-基]-苯 基，其中 R61為曱氧基； 諸如任何選自以下各物之基團 4- [6-甲氧基-吡啶-3-基]-苯基及3-[6-甲氧基-吡啶·3-基]-苯 基。 114288.doc •41 - 1321562 特定言之，可明確地提及例示性經R61取代之Ha 1基團， 例如任·-選自以下各物之基團 4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基）_°比啶-4-基]-苯基、 3- [2-(4-甲基-哌嗪-1-基）_°比啶-4-基]-苯基、 4- [6-胺基-»比啶-3-基]-苯基、3-[6-胺基-η比啶-3-基]-苯基、 4-[6-曱氧基比啶-3-基]·苯基、3-[6-曱氧基比啶-3-基]-苯 基、 3- (1Ν-甲基比唑-4-基）-苯基、4-(1Ν-甲基-吡唑-4-基）-苯 _基、及 4- (3,5_二曱基-異噁唑-4-基）-苯基。 更特定言之’可更明確地提及例示性經R61取代之Hal基 團，例如任一選自以下各物之基團 4-[2-(4-曱基-哌嗪-1-基比啶·4-基]-苯基、 3- [2-(4-甲基-哌嗪-1-基）·〇比啶_4_基]·苯基、 4- [6-胺基比啶-3-基]-苯基及 鲁 4-(1Ν-曱基·吡唑·4_基）_苯基。 作為基團Hhl、Ah 1及Hal之部分，所提及之選自由單環5 或6員雜芳基（其包含一或兩個各自選自由氮、氧及硫組成 之群的雜原子）組成之群的雜芳基例如可選自由下列各物 組成之群：5員雜芳基，吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、 異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基及吡唑基；以及6員 雜芳基，吼啶基、嘧啶基、呢嗪基及嗒嗪基。
Ha2為由雜芳基及芳基組成之雜芳基芳基該雜芳基係選 自由稠合雙環9或10員雜芳基組成之群，該等稠合雙環9或 114288.doc -42- 1321562 10員雜芳基包含一個、兩個或三 令自選自由氮、氧及硫 群辟此，原子’該芳基係選自由苯基及蔡基組成之 群’精此該雜芳基及該芳基經由單鍵連接在—起，且藉此 Ha2經由該芳基部分鍵結至母體分子基團。 該等Ha2基團之特定實施例係指”基_苯基，尤其為 3-(雜芳基）-苯基或4-(雜芳基）_,苯基。 該等Ha2基團之另一特定實施例係指雜芳基_苯基，尤盆
為3-(雜芳基）·苯基或4-(雜芳基）_苯基，其中該雜芳基部分 含有苯環。 該等Ha2基團之另一特定實施例係指雜芳基-苯基，尤其 為3-(雜芳基）_苯基或4·(雜芳基）_苯基，其中該雜芳基部分 含有苯環，且藉此該雜芳基部分經由該苯環連接至該苯基 部分。
Ha2可包括（但不限於）吲哚基-苯基、苯并噻吩基_苯基、 苯并呋喃基-苯基、苯并噁唑基_苯基、苯并噻唑基_苯基、 吲°坐基-笨基、笨并咪唾基·苯基、苯并異噁唆基_苯基、苯 并異噻唑基-苯基、笨并呋吖基·笨基、笨并三唑基_苯基、 苯并嘆二唑基-苯基、喹啭基-苯基、異喹琳基_苯基、喹唑 啉基-苯基、喹喏啉基-苯基、4啉基-苯基、吲嗪基-苯基或 嗉啶基-苯基。 在一特定細節中，例示性Ha2基團可包括3-(吲哚基）-苯基 或4-(吲哚基）-苯基。 在另一特定細節中，例示性Ha2基團可包括3-(吲哚-5-基）-苯基或4-(吲哚-5-基）-苯基。 114288.doc • 43-
Ha^由雜芳基及芳基組成之雜芳基芳基，該雜芳基係選 自由早壞5員㈣基组成之群，料單環5貢雜芳基包含三 個或四個各自選自由氮、氡及硫組成之群的雜原子，該芳 基係選自由苯基及萘基組成之群，藉此該雜芳基及該芳基 經由單鍵連接在—起，且藉此Ha3經由㈣基部分鍵結至母 體刀子基團。該等Ha3_*團之特定實施例係指雜芳基·苯 基’尤其為3·(雜芳基)-苯基或4-(雜芳基)-苯基。
Ha3可包括（但不限於）噻二唑基笨基（例如，叼噻二唑-2-基-苯基或[1，2,5]噻二唑_3_基苯基）、噁二唑基苯基（例如 [1，3,4]惡—唑_2-基-苯基或[12,4]噁二唑_5_基_苯基）、三唑 基-苯基（例如三唑-丨·基-苯基或[^3]三唑·4基）或四唑基_ 苯基（例如四唑-1-基-苯基或四唑_5·基苯基）。 在一特定細節中，例示性Ha3-基團可包括三唑基-苯基， 例如3·(三唑基）_苯基或4-(三唑基）_苯基。 在另一特定細節中’例示性Ha3-基團可包括3-[1，2,3]三唑-4-基-苯基或4-[1，2,3]三唑-4-基-苯基。 {1N-(R61)-[1，2,3]三唑基}-苯基可作為經R61_取代之Ha3 衍生物的非限制性實例而提及，諸如 4-基}-苯基’如3-{lN-(R61)-[l，2,3]三唑-4-基}-苯基或 4-{lN-(R61)-[l，2,3]三唑-4-基}-苯基。 可更詳細地提及例示性經R61取代之Ha3 -基團，例如 3-[lN-(R61)-l，2,3·三唑-4-基]-苯基或 4-{lN-(R61)-[l，2,3] 三唑-4-基}-苯基，其中 114288.doc 1321562 為-T2-N(R611)R612，其中 為二亞甲基或三亞曱基，且 則及R612連同且包括其所鍵結之氮原子形成μ基、。比 洛唆基、嗎啉基或4Ν-甲基-哌嗪基； 諸如MW2-嗎琳-4-基-乙基Η1，2,3]三以基}苯基或 M1_(2·派唆·！去乙基叩^以唑+基卜苯基。 ^為由雜芳基及芳基組成之雜芳基芳基，該雜芳基係選
R61 T2 自由部分飽和稠合雙環9或10員”基組成之群，該等部分 飽和稠合雙環9或10員雜芳基包含無雜原子苯環及一或兩 個各自選自由氮、氧及硫組成之群的雜原子，該芳基係選 自由苯基及萘基組成之群，藉此該雜芳基及該芳基經由單 鍵連接在一起，且藉此Ha4經由該芳基部分鍵結至母體分子 基團。 該等Ha4基團之特定實施例係指雜芳基苯基，尤其為 3-(雜芳基）-苯基或4-(雜芳基）·苯基。 該等Ha4基團之另一特定實施例係指雜芳基苯基，尤其 為3-(雜芳基）·苯基或4_(雜芳基）·苯基，藉此該雜芳基部分 經由其苯環連接至該苯基部分。
Ha4可包括（但不限於），哚啉基·笨基、異吲哚啉基_苯基、 (1，2,3,4-四氫喹啉基）_苯基或（mA四氫異喹啉基）·苯基、 (2,3-二氫苯并呋喃基苯基、（2,3_二氫苯并噻吩基苯基、 (苯并[1，3]間二氧雜環戊烯基）_苯基、（2,3_二氫苯并^，糾二 氧己環基）-苯基、咣基_苯基、咣烯基-苯基或（2,3二氫苯并 Π/]11 惡嗓基）-苯基。 114288.doc •45· 在一特定細節中，例示性Ha4基團可包括（笨并[〖,3]間二 ，雜環戊焊基）·苯基、例如3_(苯并π，3]間二氧雜環戊婦基: 苯基或4-(苯并Π，3]間二氧雜環戊稀基）笨基，諸如（笨土并 [1，3]間二氧雜環戍稀-5_基）_苯基，例如3_(苯并[13]間二氧 雜環戊稀-5-基）-苯基或4.(苯并π，3]間二氧料戊稀巧 笨基。 在一特定細節中，例示性Ha4基團可包括（2,3·二氫苯并呋 喃基）-苯基，例如3-(2,3-二氫苯并呋喃基）·苯基或4_(2,3-二 氫苯并呋喃基）-苯基，諸如（2,3-二氫苯并呋喃_5_基）_笨基或 (2,3-二氫苯并呋喃_6_基）-苯基，例如3_(2,3_二氫苯并呋喃_ 5-基）-苯基或4-(2,3-二氫苯并吱喃-5-基）-苯基。 在另一特定細節中’例示性Ha4基團可包括4-(2,3-二氣苯 并呋喃-5-基）-苯基。
Har2代表單環5或6員不飽和雜芳環，其包含一至三個各 自選自由氣、氧及硫組成之群的雜原子。Har2可包括（但不 限於）噻吩、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、咪唑、吡β坐' 三吐、嗔二嗤、β惡二唾、η比咬、嘧咬、。比嗓或嗒嗪。 在一特定細節中，例示性Har2基團可為《J比咬。
Cycl代表式ia之環系統，其經由部分a鍵結至羧醯胺基團 之氮原子。Cycl可包括（但不限於）由R71及/或R72取代之2-胺基苯基。 在一特定細節中，例示性Cycl基團可為2-胺基苯基。 單獨或作為另一基團之部分的萘基包括萘-1-基及萘-2- 114288.doc -46 - 叫 1562 基。 在本發明之意義中，應瞭解當本發明之化合物之兩個結 構部分經由具有"鍵"意義之組份連接時，則該兩個部分直 接經由單鍵彼此連接。 當R61具有·U-T3-N(R613)R614之意義（其中u代表 -C(O)NH-)時，則 R61為基團 _c(〇)NH T3 n(R613)r614。 如熟習此項技術者所知，詞語嗎啉基、4n(1_4C：烷基）_ 哌嗪基、吡咯啶基及其類似物分別代表嗎啉_4_基、4N (卜4C 烷基）-哌嗪-1-基、吡咯啶-1-基及其類似物。 大體而s，除非另外提及，否則本文所提及之雜環基團 係指其所有可能之異構形式。 除非另外說明’否則本文所提及之雜環基團尤其係指其 所有可能之位置異構體。 因而，舉例而言，單獨或作為另一基團之部分的術語吡 啶基（pyridyl或Pyridinyl)包括吡啶_2基、吡啶_3基及吡啶-4_基。 除非另外說明’否則如本文所述視情況經取代之組份可 在任何可能之位置被取代。 除非另外說明，否則本文所提及之單獨或作為其他基團 p刀的碳環基團可由其給定取代基或母體分子基團在任 何可取代之環碳原 子上取代。' 除非另外說明，否則本文所提及之單獨或作為其他基團 之。p刀的雜環基團可由其給定取代基或母體分子基團在任 何可旎位置（諸如在任何可取代之環碳原子或環氮原子上） 114288.doc •47· 1321562 取代。 含有可季銨化之亞胺基型環氮原子（·Ν=)的環較佳不在 此等亞胺基型環氮原子上由所述取代基或母體分子 銨化。 字 假定本文所$及之具有不飽和價之雜環的任何雜原子均 具有飽和該等價之氫原子。 當任何變數在任何組份中出現一次以上時，則各定 獨立的。 ’ 式I化合物之合適的鹽（視取代而定）為所有酸加成鹽或所 有與鹼形成之鹽。尤其提及通常用於藥學中之藥理學上可 耐受之無機酸及驗以及有機酸及一#面，I等合適者 為水不溶性且尤其為水溶性酸加成鹽，該等鹽之酸諸如 氫氯酸、氫㈣ '磷酸、魏、硫酸、乙酸、檸檬酸、D、_ 葡萄糖酸、苯甲酸、2'(4-經基苯甲酿基）苯甲酸、丁酸、磺 酸基水楊酸、順丁烯二酸、月桂酸、蘋果酸（諸如㈠_l_蘋 果酸或（+)-D-頻果酸）、反丁稀二酸、丁二酸、草酸、酒石 酸（諸如（+)_L•酒石酸或（-)-D-酒石酸或内消旋酒石酸）'恩 貝酸、硬脂酸、甲苯續酸、f烧續酸或3_經基_2•萘甲酸， 該等酸以等莫耳數量比或不同量比用於鹽製備—取決於 是否涉及一 it或多A酸且取決於所要之鹽。 在上文之障形巾作為可用於製備式I化合物之可能鹽的 其他酸’可提及任何選自以下各物之酸：己二酸、l•抗壞 血酸、L-天冬胺酸、笨磺酸、4·乙醯胺基-笨甲酸、（+)·樟 腦酸、⑴-樟腦-ίο-續酸、辛酸（caprylic acid或〇eun〇ic 114288.doc -48- 1321562 acid)、十二烧基績酸、乙院-1，2-二續酸、乙烧續酸、2-經 基-乙烷磺酸、曱酸、半乳糖二酸、龍膽酸（gentisic acid)、 D-葡糖庚酸、D-葡糖醛酸、麩胺酸、2_氧基-戊二酸、馬尿 酸、乳酸（諸如D-乳酸或L-乳酸）、丙二酸、扁桃酸（諸如 扁桃酸或（-)-扁桃酸）、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、菸鹼酸、 棕搁酸、焦麩胺酸（諸如L-焦麩胺酸）、氫碘酸、環拉酸、硫 氰酸、2,2-二氯乙酸、甘油磷酸、ι_經基_2_萘曱酸、水揚酸、 4-胺基水楊酸、乙醇酸、油酸、戊二酸、肉桂酸、己酸、 # 異丁酸、丙酸、癸酸、十一碳烯酸及乳清酸。 另一方面’與鹼形成之鹽（視取代而定）亦合適。作為與鹼 形成之鹽之實例’提及鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銘鹽、 鎂鹽、鈦鹽、銨鹽、葡甲胺鹽或胍鹽，此處該等鹼亦以等 莫耳數量比或彼此不同地用於鹽製備中。 可（例如）在以工業規模製備本發明之化合物期間作為中 間產物得到之藥理學不可耐受性鹽藉由熟習此項技術者已 知之方法轉化成藥理學耐受性鹽。 鲁 I據專業人員之知識，本發明之式I化合物及其鹽可含有 (例如當以結晶形態分離時）各種量之溶劑。因此式〗化合物 之所有溶劑合物且尤其為所有水合物以及式〗化合物之鹽 的所有溶劑合物且尤其為所有水合物均包括在本發明 内。 一，本發明之-實施例中，式工化合物之鹽包括式工化合物與 氫氯酸之鹽。 〜 式I化合物之取代基R61及R62可連接在Aal、ημ、Η"、 114288.doc •49- 1321562
Ha2、Ha3、Ha4或Ahl基團之任何可能位置，藉此強調在端 環之連接； 在另一實施例中，Q1由R61單取代且為Aal、、㈣ 或Ahl，藉此強調R61在端環之連接； 在另一實施例中，R6為各自由R61單取代之Aal、Hal或 Ha2 ’精此強調R61在端環之連接· 在另實施例中，R6為各自由R6 1單取代之Aa 1、Hh 1、 Hal、Ha2或Ahl，藉此強調R61在端環之連接； 在另一實施例中’ R6為各自由R61單取代之Aal、fjhl、 Hal、Ha2、Ha3或Ahl，藉此強調R61在端環之連接； 在另一實施例中，R6為各自未經取代之Ha2、Ha3或Ha4。 在本發明之意義内’ Aal、Hhl、Hal、Ha2、Ha3、Ha4 或Ahl之端環係指此等基團之彼等未直接連接 至T1部分之 環部分。 熟習此項技術者基於其專業知識瞭解本發明描述中所提 及之可變特徵之特定組合可導致化學上較不穩定的化合 物。舉例而言，此可適用於特定化合物，其中（以不利於化 學穩定性之方式）兩個雜原子（s、N或〇)直接相連或僅由一 個碳原子分隔。本發明之彼等化合物（其中上述可變取代基 之組合不導致化學上較不穩定的化合物）因此較佳。 待強調之本發明之化合物為彼等式Ϊ化合物 其中
Ri 為氣， R2 為氫， 114288_doc •50- 1321562 R3 為氫， R4 為氫， R5 為氫， R6 為-T1-Q1，其中 T1 為一鍵； 或 Q1 由R61在端環上取代且為Aal或Ahl，其中
Aal 為1，Γ-聯苯-3-基或1，Γ-聯苯-4-基， • 諸如 3’-(R61)-l，r-聯苯-3-基、4'-(R61)-l，l，-聯苯-3-基、 3’-(1161)-1,1|-聯苯-4-基或4|-(1161)-1，1，-聯苯-4-基， Ahl 為苯基-噻吩基或苯基-吼啶基， 諸如 [3-(R61)_苯基]-噻吩基、[4-(R61)-苯基]-噻吩基、 [3-(R61)_苯基]-η比啶基或[4-(R61)_苯基]比啶基， 例如 5-[3-(R61)-苯基]-噻吩-2·基、5-[4-(R61)-苯基]-嗟吩-2-基、2-[3-(R61)-苯基]比咬-4-基、2-[4-(R61)-苯基]-°比啶-4·基、6-[3-(R61)-苯基]-°比啶-3-基或 6-[4-(R61)-苯基]比啶-3-基， 其中 R61 為甲氧基、羥基、三氟曱基、羥基曱基、曱基磺醯 基胺基、曱基羰基胺基、二甲基胺基磺醯基、 -T2-N(R611)R612 ' -U-T3-N(R61 3)R614 > -T4-Het3 或-V-T5-Het4，其中 114288.doc -51- 1321562 T2 為一鍵、亞甲基、二亞甲基或三亞甲基， R6U為氫、甲基、環丙基、環戍基、2•甲氧基乙基、乙 酿基或曱基續酿基， R612 為氫或甲基， 或R6 11及R612連同且包括其所鍵結之氮原子形成
HeU，其中 '
Het 1為嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基或4·甲基-哌嗪基， u 為·〇-(氧）或-C(0)NH- ® T3 為二亞甲基或三亞甲基， R613 為甲基， R614 為甲基， 或R6 13及R614連同且包括其所鍵結之氮原子形成雜壤 Het2，其中
Het2 為嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基或4-甲基-哌嗪基， T4 為一鍵、亞曱基、二亞曱基或三亞甲基，
Het3 為1-曱基-哌啶基或1-甲基-吡咯啶基， ® V 為-0-(氧）或-C(0)NH-， T5 為一鍵、亞甲基、二亞曱基或三亞甲基，
Het4 為1-曱基-哌啶基或1-曱基-吡咯啶基； 或 Q1 由R61在端環上取代且為Hhl或Hal，其中
Hhl 為。比咬基-嗟吩基或聯°比咬基， 諸如 [2-(R61)-0比啶-4-基]-噻吩基或[6-(R61)_吨咬-3-基]. 114288.doc -52· 1321562 噻吩基， 例如5-[2-(1161)-11比咬-4-基]-嚷吩_2_基或5_[6_(^'61) 吡啶-3-基]-噻吩-2-基， 或 [2-(R61)•吡啶-4-基]比啶基或[6-(R61)-吡啶-3_基]_ 吡啶基， 例如 2-[2-(H61)-°tb 啶-4·基]-β 比啶-4-基、2_[6-(R61)_ 吡啶-3-基]-吡啶-4-基、6-[2-(R61)_吡啶-4-基]_吡啶_ 3-基或6-[6-(1161)-°比啶-3-基]-°比啶-3-基’
Hal 為3-(«比啶基）-笨基或4-(»比啶基）_苯基 諸如 3-[2-(尺61)-»比啶-4-基]-苯基、3-[6-(尺61)-0比咬-3-基]-笨基、4-[2-(R61)-° 比啶-4-基]-苯基或4-[6-(R61)-°比咬-3-基]-苯基， 其中 R61 為甲氧基或-T2-N(R611)R612，其中 T2 為一鍵， R611為氫或甲基， R612為氫或甲基， 或R611及R612連同且包括其所鍵結之氮原子形成雜環 Hetl，其中
Hetl 為嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基或4N-甲基-哌嗪基； 或 Q1 為3-(1-甲基_〇比唑基）-苯基、4-(1-甲基比唑基）-苯 114288.doc •53· 1321562 基、3-(甲基-噻唑基）_苯基、4_(甲基噻唑基）_苯基、 3-(二甲基-異噁唑基）·苯基、4 (二甲基異噁唑基）· 苯基、（1-曱基-吡唑基）_噻吩基、（卜甲基吡唑基）_ 吡啶基、（甲基·噻唑基）_噻吩基、（甲基_噻唑基）吡 啶基' 3-(苯并[1，3]間二氧雜環戊烯基苯基、4 (苯 并[1，3]間二氧雜環戊烯基苯基、3_(2,3_二氫苯并呋 喃基）-苯基、4-(2,3-二氫苯并呋喃基）_苯基、、（卜 甲基-吲哚基）-苯基或4-(1-甲基-吲哚基）_苯基， ⑩諸如 3-(1-甲基·°比唑-4-基）-苯基、4-(ι_甲基比唑_4_基）_ 苯基、 3_(2_曱基-噻唑-4-基）-苯基、4气2_甲基噻唑·4基 苯基、 3·(3,5-二甲基-異噁唑·4_基）·苯基、4_(3,5_二甲基_ 異°惡°坐-4 -基）-苯基、 (1_甲基-吡唑-4_基）-噻吩基（例如5-(1-甲基-吡唑_4_ • 基)-嗟吩-2-基）、 (1-甲基-吡唑-4-基）·吡啶基（例如6_(卜曱基-吡唑-仁 基）-吼啶-3-基或2-(1-甲基比唑·4_基）吡啶·4_基）、 (2-甲基-噻唑-4-基）_噻吩基（例如5_(2曱基-噻唑_4_ 基）-嘆吩-2-基）、 (2-甲基-噻唑-4-基）-吡啶基（例如6·(2_曱基-噻唑·4· 基）-«比啶-3-基或2·(2_甲基-噻唑—基）〇比啶_4基）、 3-(苯并[1，3]間二氧雜環戊烯_5基）笨基、笨并 114288.doc •54· 或 Qi 諸如 其中 R61 T2 R611 [1，3]間一氧雜環戍嫦-5-基）-苯基、3-(2,3-二氫苯并 B夫喃-5-基）-苯基、4-(2,3-二氫笨并。夫喃_5_基）_苯基、 3- (1-甲基-吲哚-5-基）-苯基或4-(ι_甲基_吲哚_5_基）_ 苯基； 為 3-[lN-(R61)-«比唑基]-苯基、4-[iN-(R61)-"比唑基]-苯基、[1N-(R61)-"比》坐基]-β塞吩基、 基]-°比咬基、3_[1N-(R61)-三唑基]_苯基或 4- [lN-(R61) -三 ϊ»坐基]苯基， 3-[lN-(R61)-°比吐-4-基]-苯基、4[lN-(R61)-°比°坐-4 基]-苯基、 [1N-(R61)-"比。坐-4-基]-噻吩基（例如 5 [1Ν_(κ61)_〇Λ 。圭-4-基]-售吩-2-基）、 [1>1-(1161)-"比峻-4-基]-"比咬基（例如2_[1]^_(1^61)_吡 嗤-4-基]比咬-4-基或 6-[lN-(R6l)_D(t „坐 _4_基]比咬 -3-基）、 3-[lN-(R61)-三峻-4 -基]-苯基或 4_[in-(R61) -三嗤 _4_基]-苯基， 為-T2_N(R611)R612 或-T4-Het3，其中 為二亞甲基或三亞甲基， 為氫、甲基、環丙基、環戊基、2-甲氧基乙基、乙 醯基或甲基磺酿基， 114288.doc -55- 1321562 R612為氫或曱基， 或R611及R6 12連同且包括其所鍵結之氮原子形成雜環 Hetl，其中
Hetl 為嗎啉基、哌啶基 '吡咯啶基或4-曱基-哌嗪基’ T4 為一鍵、亞甲基、二亞甲基或三亞甲基，
Het3 為1-曱基-哌啶基或1-甲基-吡咯啶基； R7 為羥基； 及此等化合物之鹽。 待強調之本發明之其他化合物為彼等式I化合物 其中 R1 為氫， R2 為氫， R3 為氫， R4 為氫， R5 為氫， R6 為-T1-Q1，其中 T1 為一鍵； 或 Q1 由R61在端環上取代且為Aal或Ahl，其中
Aal 為1，1’-聯苯-3·基或ι，Γ·聯苯基， 諸如 3'-(R61)-l，l'-聯苯 _3•基、{•(rh)-!，！’·聯苯 _3_基、 3'-(R61)-l，l·-聯苯-4_基或 4l_(R61)-l，r-聯苯-4-基， Ahl 為苯基-噻吩基或苯基_„比啶基， 114288.doc •56· 1321562 諸如 [3-(R61)_苯基]-噻吩基、[4-(R61)_苯基]-噻吩基、 [3-(R61)_苯基]比啶基或[4-(R61)-苯基]比啶基， 例如 5-[3-(R61)-苯基]-噻吩-2-基、5-[4-(R61)-苯基]-噻吩-2-基、2-[3-(R61)-苯基]比啶-4-基、2-[4-(R61)· 苯基]比啶-4·基、6-[3-(R61)-苯基]-吼啶-3-基或 6-[4-(R61)-苯基]比啶-3-基， 其中 • R61 為甲氧基、羥基、三氟甲基、羥基甲基、曱基磺醯 基胺基、甲基羰基胺基、二甲基胺基磺醯基、 -T2-N(R611)R612、-U-T3-N(R613)R614、-T4-Het3 或-V-T5-Het4，其中 T2 為一鍵、亞甲基、二亞曱基或三亞甲基， R611 為氫、甲基、環丙基、環戊基、2-甲氧基乙基、乙 醯基或曱基磺醯基， R612 為氫或甲基， 籲 或R611及R612連同且包括其所鍵結之氮原子形成雜環 Hetl，其中
Hetl 為嗎琳基、哌啶基、吡咯啶基或4-曱基-哌嗪基， U 為-0-(氧）或-C(0)NH-， T3 為二亞甲基或三亞甲基， R613 為甲基， R614 為曱基， 或R613及R614連同且包括其所鍵結之氮原子形成雜琴 114288.doc -57·
Het2，其中
Het2 為嗎琳基、派咬基、>»比洛唆基或4-甲基-派嗓基， Τ4 為一鍵、亞甲基、二亞甲基或三亞曱基，
Het3 為1-甲基-哌啶基或1·甲基-吡咯啶基， V 為-0-(氧）或-C(0)NH-， T5 為一鍵、亞甲基、二亞甲基或三亞甲基，
Het4 為1-曱基-哌啶基或1-甲基-吡咯啶基； 或 Q1 由R61在端環上取代且為Hhl或Hal，其中
Hh 1 為β比咬基-°¾吩基或聯β比咬基’ 諸如 [2-(1161)-»比啶-4-基]-噻吩基或[6-(1161)--比啶-3-基]- 噻吩基， 例如 5-[2-(R61)-°比咬-4-基]-售吩-2 -基或 5-[6-(R61)-0比咬-3-基]·°8吩-2-基’ 或 [2-(尺61)-°比啶-4-基]-。比啶基或[6-(尺61)-"比咬-3-基]-吡啶基， 例如 2-[2-(R61)-° 比啶-4-基]-β 比啶-4-基、2-[6-(R61)_ 吡啶-3-基]-吡啶-4-基、6-[2-(R61)-吡啶-4-基]-吡啶-3-基或6-[6-(R61)-吡啶-3-基]-吡啶_3_基，
Hal 為3·(»比啶基）-苯基或4-(β比啶基）-苯基’ 諸如 3-[2-(R61)-吨啶-4-基]-苯基、3_[6-(R61)-吨啶 _3-基]_ 114288.doc -58 - 1321562 笨基、4-[2-(R61)-e比咬-4-基]-苯基或4-[6-(R61)-D比咬 -3-基]-苯基， 其中 R61 為甲氧基或-T2-N(R611)R612，其中 T2 為一鍵， R611 為氫或曱基， R612 為氫或甲基， 或R6 11及R6 12連同且包括其所鍵結之氮原子形成雜環 鲁 Hetl，其中
Het 1 為嗎琳基、β底淀基、"比p各咬基或4N-曱基·η底嗓基； 或 Q1 為3-(1-曱基比唑基）-苯基、4-(1-曱基-〇比唑基）_苯 基、3-(甲基-噻唑基）-苯基、4-(甲基-噻唑基）_苯基、 3_(二甲基-異噁唑基）_苯基、4_(二甲基異噁唑基）_ 苯基、（1-曱基·吼唑基）_噻吩基、（卜甲基_吡唑基 $ 吡啶基、（甲基-噻唑基）_噻吩基、（甲基_噻唑基吡 啶基、3-(苯并[1，3]間二氧雜環戊烯基）苯基、4(苯 并[1，3]間二氧雜環戊烯基）_笨基、3_(2,3二氫苯并呋 择基）-苯基、4-(2,3_二氫苯并咬喃基）_苯基、3_(1_ 甲基引哚基）-苯基或4_(1_甲基_β引哚基）·苯基， 諸如 3-(1-甲基-吡唑_4-基）_苯基、4_(1_曱基比唑_4_基）_ 苯基、 3-(2-甲基·噻唑_4_基）苯基、4_(2甲基-噻唑-4_基广 114288.doc •59- 笨基、 3-(3,5-—甲基·異噁唑_4_基）_苯基、4_(3,5_二曱基_ 異噁唑-4-基）·苯基、 (1-曱基-吡唑-4-基）_噻吩基（例如5_〇_甲基吡唑_4_ 基）-嘆吩基）、 (1-甲基-吡唑-4-基）_吡啶基（例如6_(丨曱基·吡唑_4_ 基）-«比啶-3-基或2_(1_甲基_0比唑_4_基）_吼啶-4_基）、 (2-甲基-噻唑-4-基）_噻吩基（例如5_(2甲基噻唑·4· 基）-噻吩-2-基）、 (2-甲基-噻唑-4-基）_吡啶基（例如6·(2·甲基·噻唑_4_ 基）·吡啶-3-基或2-(2•甲基_噻唑·4_*)_吡啶_4_基）、 3-(苯并[1，3]間二氧雜環戊烯_5_基）_苯基、4 (苯并 [1，3]間二氧雜環戊烯_5_基）_苯基、3_(2,3二氫苯并 呋喃-5-基）-苯基、4-(2,3-二氩苯并呋喃-5_基）_苯基、 3- (1-甲基-β引嗓-5-基）-苯基或4-(1_曱基引哚_5_基）-苯基； 或 為 3-[1N-(R61)-°比唑基]-苯基、4-[lN-(R61)-°比唑基]· 笨基、[lN-(R61)-°比唑基]-噻吩基、[in-(R61)-»比唑 基]-°比啶基、3-[lN-(R61)-三唑基]·苯基或 4- [lN-(R61)-三唑基]-苯基， 诸如 3-[lN-(R61)-°比唑-4-基]-苯基、4-[lN-(R61)-吡唑-4-基]·苯基、 ll4288.d〇c -60- 1321562 [11^-(1161)-'1比嗤-4-基]-噻吩基（例如5_[1]^_(1^61)-吡 唑-4-基]-噻吩-2-基）、 [11^-(1161)-'1比唑-4-基]-。比啶基（例如2_[11^-(1161)-»比 。全-4-基]比咬-4 -基或6-[lN-(R61)-〇比。坐_4_基]-η比咬 3-基）、 3-[1义（1161)-三唑-4-基]-苯基或4-[1]^-(1161)-三唑 -4-基]-苯基， 其中 Φ R61 為-T2-N(R611)R612或-T4-Het3，其中 T2 為二亞甲基或三亞甲基， R611 為氫、甲基、環丙基、環戊基、2-甲氧基乙基、乙 醯基或甲基磺醯基， R612 為氫或甲基， 或R6 11及R612連同且包括其所鍵結之氮原子形成雜環 Hetl，其中
Het 1 為嗎琳基、派咬基、β比洛咬基或4-甲基-旅°秦基， Τ4 為一鍵、亞曱基、二亞甲基或三亞甲基，
Het3 為1-甲基-0底咬基或1-甲基- π比哈咬基； R7 為2-胺基苯基； 及此等化合物之鹽。 更待強調之本發明之化合物為彼等式I化合物 其中 R1 為氫， R2 為氯， 114288.doc -61 · 1321562 R3 為氫， R4 為氫， R5 為氫， R6 為·Τ卜Q1，其中 Τ1 為一鍵； 或 Q1 由R61在端環上取代且為Aal或Ahl，其中
Aal 為1，Γ-聯苯-3-基或1，1·-聯苯-4-基， • 諸如 3'-(R61)-l，l·-聯苯-3-基、4’-(R61)-l，l·-聯苯-3-基、 3’-(1161)-1，1|-聯苯-4-基或4|-(尺61)-1，1'-聯苯-4-基， Ahl 為苯基-噻吩基或苯基-°比啶基， 諸如 [3-(R61)_苯基]-噻吩基、[4-(R61)-苯基]-噻吩基、 [3-(R61)_苯基]比啶基或[4-(R61)_苯基]比啶基， 例如 5-[3-(R61)·苯基]•噻吩-2-基、5-[4-(R61)-苯基]-® 噻吩 _2_ 基、2-[3-(R61)-苯基]-吡啶·4_ 基、2_[4_(R61)- 苯基]-°比啶-4-基、6-[3-(R61)-苯基]比啶-3-基或 6-[4-(R61)-苯基]-η 比啶-3-基， 其中 R61 為選自3-嗎啉-4-基-丙基、2-嗎啉-4-基-乙基、嗎啭 -4-基-曱基、3-(4-曱基-哌嗪-1-基）·丙基、2-(4_甲基_ 哌嗪-1-基）-乙基、（4-甲基-哌嗪-1-基）·甲基、3-°比洛 啶-1-基-丙基、2-吡咯啶-1-基-乙基、吡咯啶·1_基- 114288.doc -62- 1321562 甲基、3-哌啶-1-基-丙基、2-哌啶-i_基-乙基、哌啶_ 1-基-曱基、3-嗎琳-4·基-丙氡基、2-嗎琳_4_基-乙氧 基、3-°比洛咬-1-基-丙氧基、2-n比略咬_ι_基·乙氧基、 3-(4-甲基-哌嗪-1-基）·丙氧基、2_(4_甲基-哌嗪小 基）-乙氧基、3-(1-甲基-哌啶-4-基）-丙氧基、2·(1-甲 基底咬-4-基）-乙氧基、3-派啶-1-基-丙氧基、2-嘛咬_ 卜基-乙氧基、二甲基胺基甲基、2-二甲基胺基-乙基、 3·二曱基胺基-丙基、甲基項酿基胺基、二曱基胺確 # 醯基、乙醯胺基、胺基、二甲基胺基、嗎啉基、哌 啶基、吡咯啶基、4-甲基-哌嗪基、羥基、三氟甲基、 曱氧基、（2-·一曱基胺基-乙基胺基）-幾基、（2 -甲氧基 -乙基胺基）甲基、胺基甲基、乙醯基胺基-甲基、曱 基磺醯基胺基-甲基、環戊基胺基甲基、環丙基胺基 曱基及羥基甲基中之任一者； 或 ^ Q1 由R61在端環上取代且為Hhl或Hal，其中 1 為》比咬基-售吩基或聯°比唆基， 堵如 [2-(R61)_吡啶-4-基]-噻吩基或[6-(R61)-〇比啶-3-基]- 噻吩基， 例如5-[2-(R61)-吡啶-4-基]-噻吩冬基或5-[6_(R61)_ °tb咬-3-基]-嘆吩_2_基’ 或 [2-(R61)_吡啶-4-基]-吡啶基或[6-(R61)_吡啶-3-基]- •63 - °比啶基， 例如 2-[2-(R61)-吡啶-4-基]-β 比啶-4-基、2-[6-(R61)- 啶-3-基]-吡啶-4-基、6-[2-(R61)-吡啶-4-基]-D比啶 -3-基或6-[6-(R61)-吡啶-3-基]-吡啶-3-基，
Hal 為3-(吼啶基）-苯基或4-(吼啶基）-苯基， 諸如 3-[2-(1161)-吡啶-4-基]-苯基、3-[6-(1161)-吡啶-3-基]-笨基、4-[2-(R61)-吡啶-4-基]-苯基或4-[6-(R61)-吡啶 -3 -基]-苯基’ 其中 R61 為選自曱基磺醯基胺基、乙醯胺基、胺基、二甲基 胺基、嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基、4-甲基-哌嗪基、 羥基、三氟甲基及甲氧基之任一者； 或 Q1 為3-(1-甲基吡唑-4-基）-苯基、4-(1-甲基-吡唑-4-基）-苯基、 3-(2-曱基-噻唑-4-基）-苯基、4-(2-甲基-噻吐-4-基）-苯基、 3-(3,5-二甲基-異β惡。坐-4-基）-苯基、4-(3,5 - —甲基-異°惡。坐-4-基）-苯基、 (1-曱基-吡唑-4-基）-噻吩基（例如5-(1-曱基-吡唑Μ-ΐ)-噻吩-2-基 ） 、 (1-曱基比唾-4-基）-0比0^基（例如6-(1-甲基比嗓-4-基）-0比啶-3-基或2-(1-曱基-吡唑·4·基）·吡啶·4_基）、 1142S8.doc -64- (2-甲基-嗟哇_4_基）·嗟吩基（例如5·(2·甲基-嗟唑冬 基）-噻吩-2-基）、 (2-甲基-嗟唾_4_基）·β比咬基（例如6·(2·甲基嗟唾_4_ 基）-吼唆-3-基或2♦甲基，唾_4•基卜比咬_4基）、 3-(苯并[1，3]間二氧雜環戊烯基)苯基、4(苯并 [1，3]間二氧雜環戊稀_5_基）-笨基、 3.(2,3·二氫笨并咳喝_5基）_笨基、4(2,3二氮苯并 °夫喃-5-基）-苯基、 3-(1-甲基-叫丨咕-5-基）-苯基或4_(1甲基_β弓丨哚_5基）_ 苯基； 或
Ql 為 3-[1N_(R61)-° 比嗤·4_ 基]-苯基、4-[1N-(R61)♦坐 •4-基]-苯基、 [1N-(R61)H4-基]-嘆吩基（例如 5 [in (r6i)·吡 °坐-4-基]-嗟吩-2-基）、 [1N-(R61)_吡唑-4·基]·吡啶基（例如2 [in (R6i)吡 唑-4_基]-扯啶-4-基或比唑基]·D比啶_ 3-基）、 3- [lN-(R61)-三吐-4-基]·苯基或 MlN (R61)三嗤 _ 4- 基]-苯基， 其中 R61 為選自3-嗎啉-4-基-丙基、2-嗎啉_4_基_乙基、3_(4_ 曱基-哌嗪-1-基）·丙基、2-(4-甲基-哌嗪_丨_基）_乙基、 3-吡咯啶-1-基-丙基、2-吡咯啶·1_基_乙基、弘哌啶 114288.doc •65- 1321562 R7 基-丙基、2-哌啶小基乙基、 3-二甲基胺基·丙基之任—者. 為羥基； 2 -—甲基胺基-乙基及 及此等化合物之鹽。 更待強調之本發明之其他化合物 其中 破等式I化合物 R1 為氫， R2 為氫， • R3 為氫， R4 為氫， R5 為氫， R6 為-T1-Q1，其中 T1 為一鍵； 或 Q1 由R61在端環上取代且為Aai或Ahl，其中 Aal 為1，1'-聯苯-3-基或1，1·-聯苯·4-基， 諸如 3’-(R61)-l，l’-聯苯-3-基、4’-(R61)-l，l，-聯苯-3-基、 3’-(尺61)-1，1|-聯苯-4-基或4，-(1161)-1，1，-聯苯-4-基， Ahl 為苯基-噻吩基或苯基比啶基， 諸如 [3-(R61)_苯基]-噻吩基、[4-(R61)_苯基]-噻吩基、 [3-(R61)·苯基]比啶基或[4-(R61)_笨基]比啶基， 例如 5-[3-(R61)-苯基]-噻吩-2·基、5-[4-(R61)-苯基]- 114288.doc -66 - 噻吩-2-基、2-[3-(R61)-苯基]-° 比啶-4-基、2-[4-(R61)-苯基]-°比啶-4-基、6-[3-(R61)-苯基]-°比啶-3-基或 6-[4-(R61)-苯基]-吡啶-3-基， 其中 R61 為選自3-嗎嚇>-4-基-丙基、2-嗎琳-4-基-乙基、嗎琳-4-基-甲基、3-(4-甲基-派嘻-1-基）-丙基、2-(4 -甲基-娘嗓_1_基）-乙基、（4 -甲基-0底嘻-1-基）-甲基、3-0比嘻 咬-1 -基-丙基、2 -β比洛咬-1 -基-乙基、^比洛咬_ 1_基-鲁 甲基、3 -旅咬-1-基-丙基、2 -略咬>1-基-乙基、派咬- 1-基-甲基、3-嗎琳-4-基-丙氧基、2-嗎琳-4-基-乙氧 基、3-吡咯啶-1-基-丙氧基、2·吡咯啶-1-基-乙氧基、 3-(4-甲基-哌嗪-1-基）-丙氧基、2-(4-曱基-哌嗪-ΐ_ 基）-乙氧基、3-(1-甲基-哌啶-4-基）-丙氧基、2-(1-甲 基-。底咬_4_基）·乙氧基、3 -略咬-1-基-丙氧基、2 -派咬_ 1-基-乙氧基、二曱基胺基曱基、2-二甲基胺基-乙基、 3-二甲基胺基-丙基、甲基磺醯基胺基、二曱基胺續 酿基、乙酿胺基、胺基、二曱基胺基、嗎琳基、Π底 咬基、°比洛淀基、4 -甲基-派°秦基、經基、三氟甲基、 甲氧基、（2-二曱基胺基-乙基胺基）-羰基、（2-曱氧基-乙基胺基）曱基、胺基曱基、乙醯基胺基-甲基、甲 基續酿基胺基-甲基、環戊基胺基甲基、環丙基胺基 甲基及羥基甲基之任一者； 或 Q1 由R61在端環上取代且為Hhl或Hal，其中
Hhl 為吡啶基-噻吩基或聯吡啶基， 114288.doc -67- 1321562 諸如 [2-(R61)-««比啶-4-基l·噻吩基或[6-(R61)_°比啶小基]_ 噻吩基， 例如 5-[2-(R61)-吡咬-4_基]-售吩·2·基或 5_[6-(R61)-吡啶-3-基]-嘍吩基’ 或 [2-(R61)-e比咬-4-基]-β比咬基或[6-(R61)-°比咬-3-基]_ 0比咬基， φ 例如 2-[2-(R61)-e比咬-4-基]比啶 _4_基、2-[6-(r61)_ 0比淀-3-基]-0比咬-4-基、6-[2-(R61)-0比咬-4-基]-°比咬_ 3-基或6-[6-(R61)-°比啶-3-基]比啶-3-基，
Hal 為3-(°比啶基）-苯基或4_(°比啶基苯基’ 諸如 3-[2-(尺61)-"比啶-4-基]-苯基、3-[6-(1161)-°比啶-3-基]-苯基、4-[2-(R61)-°比啶-4-基]-苯基或4-[6-(R61)-°比啶 -3-基]-苯基， *其中 R61 為選自甲基磺醯基胺基、乙醯胺基、胺基、二甲基 胺基、嗎琳基、°底咬基、°比洛咬基、4-甲基-派嗓基、 羥基、三氟曱基及曱氧基之任一者； 或 Q1 為3-(1-甲基-吡唑-4-基）-苯基、4-(1-甲基-吡唑-4-基）_苯基、 3-(2-曱基-噻唑-4-基）-笨基、4-(2-甲基-噻唑-4-基）- 114288.doc -68 · 苯基、 3-(3,5-二甲基·異噁唑_4_基）_苯基、4_(3,5二甲基_ 異噁唑-4-基）_苯基、 (1-曱基·吡唑-4-基）-噻吩基（例如5-(κ曱基·吡唑_4· 基）-噻吩-2-基）、 (1-甲基比唾-4-基）-吼咬基（例如6·(ι·甲基_。比0坐_4_ 基）-吡啶-3-基或2-(1_曱基-吡唑_4_基）_吡啶_4基）、 (2 -甲基塞唾-4-基）-嘆吩基（例如5_(2_甲基_0塞唑_4_ 基）-隹吩-2-基）、 (2甲基嘆唾-4-基）-n比咬基（例如6_(2_甲基_售吐_4_ 基）-»比啶-3-基或2_(2·曱基_噻唑_4_基）〇比啶_4_基）、 3-(苯并[1，3]間二氧雜環戊烯_5_基> 苯基、4_(苯并 [1，3]間二氧雜環戊烯_5_基）_苯基、 3-(2,3-一氫苯并呋喃_5_基）_苯基、二氫苯并 呋喃-5-基）-苯基、 3_(1_甲基·D引鳴·5·基）·苯基或4·(1_甲基-十朵d·基）-苯基； 或 Ql 為3-[叫1161)“比唾_4_基]_苯基、4_[1n(r6i)吼吃 -4-基]-苯基、 [IN (R61)H4-基卜嚷吩基（例如5_[in (r6i)·吡 唑-4-基]-噻吩-2-基）、 唑-4-基]-吡啶-4-基或6_[1N-(R61)_D比唑_4基]^比啶- 114288.doc -69 - 1321562 3-基）、 3- [11^-(1161)-三唑-4-基]_苯基或4-[11^-(1161)-三唑- 4- 基]-苯基， 其中 R61 為選自3-嗎啉-4-基-丙基、2-嗎啉-4-基-乙基、3-(4-曱基-0底唤-1-基）-丙基、2-(4 -甲基-0底σ秦-1-基）·乙基、 3-0比洛咬-1-基-丙基、2-11比17各咬-1-基-乙基、3-略唆-1-基-丙基、2-η底咬-1·基-乙基、2-二甲基胺基-乙基及 3-二甲基胺基-丙基之任一者； R7 為2-胺基苯基； 及此等化合物之鹽。 尤其待強調之本發明之化合物為彼等式I化合物 其中 R1 為氫， R2 為氫， R3 為氮， R4 為氫， R5 為氣， R6 為-T1-Q1，其中 Τ1 為—'鍵， Q1 為選自由下列各物組成之群之任一者： 3'-(2-嗎琳-4-基·乙基）_聯苯_4-基、3，-(2-嗎淋-4-基-乙基）-聯苯-3-基、4’-(2-嗎啉-4-基-乙基）-聯苯-4-基、4，-(2-嗎啉-4-基-乙基）-聯苯-3-基、3'-(嗎啉-4-基-曱基）-聯苯-3-基、4，-(嗎 114288.doc -70- 1321562 淋-4 -基-曱基）-聯苯-3 -基、3 ’ -(嗎琳-4 -基-甲基）-聯苯-4 -基、 4'-(嗎啉-4-基-甲基）-聯苯-4-基、4’-(3-嗎啉-4-基-丙基）-聯苯 -3-基、41 -(3-嗎琳-4-基-丙基）-聯苯-4-基、3^(3-嗎琳-4-基_ 丙基）-聯苯-3-基、3’-(3-嗎啉-4-基-丙基）-聯苯-4-基、4^(4-曱基-派嘻-1-基甲基）-聯苯-3-基、4’- (4 -甲基-旅嗓-1-基甲 基）-聯苯-4-基、3·-(4-曱基-哌嗪-1-基曱基）-聯苯-3-基、3^-(4-甲基-旅嗓-1-基甲基）-聯苯-4-基、4’-(2·嗎嚇*-4-基-乙氧基）_ 聯苯-3-基、4’-(2-嗎啉-4-基-乙氧基）-聯苯-4-基、3’-(2-嗎啉 - 4 -基-乙乳基）-聯苯-3 ·基、3 ’ - ( 2 -嗎琳-4 _基-乙乳基）-聯苯-4_ 基、4’-(3-嗎啉-4-基-丙氧基）-聯苯-3-基、4f-(3·嗎啉-4-基-丙氧基）-聯笨-4 -基、3 ’ - (3 -嗎琳-4 -基-丙乳基）-聯苯-3 -基、 3·-(3-嗎啉-4-基-丙氧基）-聯苯-4-基、442-(4-甲基-哌嗪-1· 基）-乙乳基]-聯苯-3-基、4^2-(4-甲基-派嗓-1-基）-乙氧基]· 聯苯-4-基、3’-[2-(4-曱基-派嗓-1-基）-乙乳基]-聯苯-3·基、 3’-[2-(4 -甲基-旅嗅-1 ·基）-乙乳基]-聯苯-4 -基、4 * - ( 2 -σ比嘻咬 -1 -基-乙氧基）-聯苯-3 基、4 · - ( 2 - °比备咬-1 -基-乙氧基）-聯苯 ® -4-基、3'-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基）-聯苯-3-基、3·-(2-吡咯啶 -1 _基·乙氧基）-聯苯-4 ·基、3 ’·（ 3 _σ比洛唆-1 -基-丙氧基）-聯苯 -4 -基、41 - (3 -σ比洛淀-1 -基-丙氧基）-聯苯-4 -基、31 - (3 - °比洛咬 -1 -基-丙氧基）-聯苯-3 -基、41 - (3 -σ比洛咬-1 -基·丙氧基）-聯苯 -3-基、4^[3-(4-甲基-哌嗪-1-基）-丙氧基]-聯苯-4-基、 3*-[3-(4 -曱基-°底唤-1-基）-丙氧基]-聯苯-4-基、4’-[3-(4 -甲基 -旅唤-1 -基）-丙氧基]-聯苯-3-基、3^13-(4-曱基-略喚-1 -基）· 丙氧基]-聯苯-3-基、4’-(2-(1-甲基底淀-4-基）-乙氧基）-聯苯 114288.doc -71 - -4-基、4’-(2-(l -甲基·痕啶·4_基）-乙氧基聯苯·3_基、 3'-(2-(1-甲基-哌啶-4-基）-乙氧基）-聯苯_4-基、3，-(2-(1-曱基 -哌啶_4-基）-乙氧基）_聯苯_3_基、2，_二甲基胺基甲基_聯苯 -4-基、4’-二甲基胺基甲基-聯苯-4_基、2，_二曱基胺基甲基_ 聯苯-3-基、4'-二甲基胺基曱基-聯苯·3_基、3，_二甲基胺基 曱基-聯苯-4-基、3··二甲基胺基甲基-聯苯_3_基、3'-[(2-二 甲基胺基-乙基私基）-幾基]-聯苯-4 -基、4’-[(2 -二甲基胺基_ 乙基胺基）-幾基]-聯苯-4-基、4’-[(2-二甲基胺基-乙基胺基）_ 幾基]-聯苯-3-基、3'-[(2-二甲基胺基-乙基胺基）_幾基]_聯苯 -3-基、2'-曱基續醯基胺基-聯苯-4-基、3^甲基續醢基胺基_ 聯苯-4-基、4'-曱基續酿基胺基-聯苯-4-基、2·-甲基續醯基 胺基-聯苯-3-基、3·-曱基磺醯基胺基-聯苯-3-基、4·-甲基磺 醯基胺基-聯苯-3-基、4'-曱基磺醯基胺基-聯苯-3-基、4·-二 甲基胺磺醯基-聯苯-4-基、4·-二曱基胺磺醯基-聯苯基、 3’-二甲基胺磺醯基-聯苯_4_基、3’_二甲基胺磺醯基-聯苯-3-基、3'-乙醯胺基-聯苯-4-基、4'-乙醯胺基-聯苯-4·基、3·-乙醯胺基-聯苯-3-基、4'-乙醯胺基-聯苯-3-基、3·-胺基-聯 苯-4-基、31·二甲基胺基-聯本_4 -基、4·-嗎淋-4-基-聯苯-4_ 基、4，-羥基-聯苯-4-基、3*-三氟曱基-聯苯-4-基、4’-曱氧基 •聯苯-4-基、3，-胺基-聯苯-3-基、3'_二甲基胺基·聯苯-3-基、 4·-嗎啉-4-基-聯苯-3-基、4·-羥基-聯苯-3-基、3'-三氟曱基-聯苯-3-基、4'-甲氧基-聯苯-3-基、4、胺基-聯苯-4-基、4·-二曱基胺基-聯苯·4·基、31-嗎琳-4-基-聯苯-4-基、31-經基· 聯苯-4-基、4·-三氟曱基-聯苯-4-基、3'-曱氧基-聯苯-4-基、 114288.doc -72- 1321562 4·-胺基-聯苯-3_基、4·-二曱基胺基-聯苯-3-基、3，-嗎啉-4-基-聯苯-3-基、3·-羥基-聯苯-3-基、4，-三氟曱基-聯苯-3-基 及3'-甲氧基-聯苯-3-基、4'-(2-甲氧基-乙基胺基）甲基-聯苯 -3-基、4’-(2-甲氧基-乙基胺基）曱基-聯苯_4_基、3，-(2·甲氧 基-乙基胺基）甲基-聯苯-3-基、3'-(2-甲氧基-乙基胺基）甲基 -聯苯-4-基、4·-胺基曱基-聯苯_3_基、4，-胺基甲基··聯苯-4-基、3'-胺基甲基-聯苯_3-基、3·-胺基甲基-聯苯-4-基、4'-(乙 醯基胺基）-甲基·聯苯-4·基、4·-(甲基磺醯基胺基）_甲基-聯 • 苯-4-基、3·-(乙醯基胺基）-甲基-聯苯-3-基、3，-(甲基磺醯基 胺基）-甲基-聯苯-3-基、4，-(乙醯基胺基）-甲基-聯苯_3_基、 4-(曱基〜酿基胺基）-曱基-聯苯_3•基、3'·(乙酿基胺基）_甲 基·聯苯-4-基、3’-(甲基磺醯基胺基）_甲基·聯苯_4•基、4，_ 環戊基胺基甲基-聯苯-4-基、4，-環戊基胺基曱基-聯苯_3_ 基、3’-環戊基胺基甲基-聯苯_4_基、3，_環戊基胺基曱基-聯 苯-3-基、4'-環丙基胺基甲基-聯苯_3_基、4，_環丙基胺基曱 基-聯苯-4-基、3，-環丙基胺基曱基·聯苯_3_基、3，_環丙基胺 ® 基甲基·聯苯-4-基、3，-羥基甲基-聯苯_4_基、31-羥基甲基_ 聯苯-3-基、4，-羥基曱基-聯苯·4-基、4，-羥基曱基-聯苯_3_ 基、5-[2-(4-?基-β底嗪小基）-°比啶-4-基]-噻吩-2-基、5-(1-甲基H4-基）-噻吩-2-基、6-(1-甲基-«»比嗤_4-基）-吡啶_3_ 基、2’·(4-甲基辰嗪」-基）-2,4，·聯吡啶_5_基、5 (2-甲基售 唑-4-基）-噻吩_2_基、5_[4_(2_嗎啉_4基乙基）苯基]噻吩 -2-基、5-[3-(2-嗎啉-4-基-乙基）-苯基卜噻吩_2·基、5·[4(嗎 淋4-基-甲基）_苯基]-嘆吩_2_基、5_[3_(嗎琳_4基甲基卜苯 114288.doc •73· 基]-噻吩-2-基、5-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基）·苯基]_噻吩_2_ 基、5-[3-(2-嗎琳-4-基-乙氧基）_苯基]-°S吩-2-基、5-[4-(3-嗎啉-4-基-丙氧基）_苯基]-噻吩-2·基、5-[3-(3-嗎啉-4-基-丙 氧基）-苯基]-噻吩-2-基、5-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1·基）·乙氧 基]-苯基}-噻吩-2-基、5-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基）_乙氧基卜 苯基}-噻吩-2-基、5-[4-(2-"比咯啶-1-基-乙氧基）_苯基]-噻吩 -2-基、5-[3-(2-n比洛唆-1-基-乙氧基）-苯基]-噻吩-2-基、5-(4-二曱基胺基甲基-苯基）-噻吩-2-基、5-(3-二甲基胺基甲基-本基）_嚷吩-2-基、6-(4-二曱基胺基甲基-苯基）-η比咬-3-基、 6-(3-二甲基胺基甲基-苯基）-吡啶-3-基、6-[4-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基）-苯基]-。比啶-3-基、6-[3-(2-〇比咯啶-1-基-乙氧基）-苯基]比啶-3-基、5-(3-胺基甲基-苯基）·噻吩-2-基、5-[3-(乙 醯基胺基）-甲基-苯基]-噻吩-2-基、5-[3-(曱基磺醯基胺基）-甲基-苯基]-噻吩-2-基、5-(4-二甲基胺磺醯基-苯基）-噻吩-2-基、5-(4-胺基甲基-笨基）-噻吩_2_基、5-[4-(乙醯基胺基）-甲基-苯基]-噻吩-2-基、5-[4-(甲基磺醯基胺基）_曱基-苯基]-售吩-2-基、5-(3 -二曱基胺續酿基-苯基）-嗟吩-2-基、4-[2-(4-曱基-哌嗪-1-基）-0比啶-4-基]-苯基、3-[2-(4-曱基-哌嗪-1-基）-<比啶-4-基]-苯基、4-(6-胺基·吼啶-3-基）-苯基、3-(6-胺 基比咬-3-基）-苯基、4-(6-甲氧基-β比咬-3-基）-苯基、3-(6-甲氧基-0比啶-3-基）-苯基、3-(1-甲基-0比唑-4-基）-苯基、4-(1-甲基-吡唑-4-基）-苯基、4-(3,5-二曱基-異噁唑-4-基）-苯基、 3-(3,5-二甲基-異噁唑-4-基）-苯基、4-(1-甲基-吲哚-5-基）-苯基、3-(1-曱基-吲哚-5-基）-苯基、4-{1-(2-嗎啉-4-基-乙 114288.doc -74- 1321562 基）-[1，2,3]三嗤-4-基卜笨基、4_{1_(2_哌咬小烏 基）-[1，2,3]三嗤-4-基}•笨基、3·{1_(2_嗎琳〆土乙 基）-[1，2,3]三唑-4-基}•苯基、哌交」土乙 基）-[1，2,3]三唑-4-基卜苯基、4_(2,3_二氫笨并 土乙 苯基及4-(苯并[1，3]間二氧雜環戊烯_5_基）_笨基、土）_ 氫苯并呋喃·5-基）-苯基及3_(苯并[u]間二氧雜产’3 一
Mp - 5 - 基）-苯基， R7為羥基，
及此等化合物之鹽。 尤其待強調之本發明之其他化合物為彼等式][化合物 其中 R1 為氫， R2 為氫， R3 為氫， R4 為氫， R5 為氫，
R6 為-T1-Q1，其中 T1 為—鍵， Q1 為選自由下列各物組成之群之任一者 3’-(2-嗎啉-4-基-乙基）_聯苯·4·基、3，_(2嗎啉_心基·乙基）_ 聯苯-3-基、4’-(2·嗎啉-4-基-乙基）·聯笨_4_基、4，_(2-嗎啉-4-基-乙基）-聯苯-3 -基、 3’-(嗎啉-4-基-甲基）_聯苯_3_基、4,_(嗎啉_4基_甲基）_聯苯-3-基、 114288.doc -75- 1321562 31 -(嗎琳-4 -基-曱基）-聯苯-4 -基、41 -(嗎淋-4 -基-甲基）-聯苯_ 4-基、 4 · - ( 3 -嗎琳-4 -基-丙基）-聯苯-3 -基、41 - (3 -嗎琳-4 -基-丙基）-聯苯-4 -基、 3’-(3-嗎啉-4-基-丙基）-聯苯-3-基、3’-(3_嗎啉-4-基-丙基）-聯苯-4-基、 4，-(4-甲基辰。秦-1-基曱基）-聯苯-3-基、4’·（4-曱基。底。秦-1-基曱基聯苯-4-基、 • 3’-(4-甲基底嗓-1-基曱基）-聯苯-3-基、3'-(4-甲基-»底嗓-1- 基甲基聯苯-基、 4’-(2-嗎啉-4-基-乙氧基）-聯苯-3-基、4’-(2-嗎啉-4-基-乙氧 基）-聯苯-4 -基、 3 ’ - ( 2 -嗎琳-4 ·基-乙乳基）-聯苯-3 -基、3 · - ( 2 -嗎嚇· - 4 -基-乙氧 基）-聯苯-4 -基、 41 - (3 -嗎嚇·· 4 -基-丙氧基）_聯苯-3 -基、41 - (3 -嗎琳-4 _基-丙乳 基）-聯苯-4-基、 ® 3'-(3-嗎啉-4-基-丙氧基）-聯笨-3-基、3'-(3-嗎啉-4-基-丙氧 基）-聯苯-4-基、 4匕[2-(4 -曱基-娘嗓-1 -基）-乙氧基]-聯苯-3-基、4·-[2-(4-甲基_ 略嗓-l -基）-乙氧基]-聯苯-4 -基、3’-[2-(4 -曱基-旅°秦-1-基）_ 乙氧基]-聯苯基、3’-[2-(4 -曱基底嗓-l-基）·乙氧基]-聯苯· 4-基、 4 ’·（ 2 - °比洛淀-1 -基-乙乳基）-聯苯-3 -基、41 - (2 -。比洛淀-1 -基-乙乳基）-聯苯-4-基、 114288.doc •76- 1321562 3，-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基）_聯苯_3_基、3ι_(2η比 乙氧基)聯苯-4-基、 咬-1·基_
3，-(3-吡咯啶-1-基-丙氧基）_聯苯基、4’_(3_n比咯啶1其_ 丙氧基）-聯苯-4-基、 I 3，-(3-吡咯啶_1-基_丙氧基）_聯苯_3_基、4，·(3·吡 丙氧基）-聯苯-3-基、 咬·卜基_ 4，-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基）_丙氧基]_聯苯_4_基、31[3㈠甲某· 哌嗪-1-基）-丙氧基]-聯苯-4-基、4，-[3-(4-甲基_哌嗪_1某）_ 丙氧基]-聯苯-3-基、3’-[3_(4_甲基_哌嗪―丨—基广丙氧基]聯苯-3 -基、 4，-(2-(1-甲基-哌啶-4-基）_乙氧基）_聯苯_4_基、4，_(2_〇甲基_ 0底咬-4-基）-乙氧基）-聯苯_3-基、 31-(2-(1-曱基-哌啶-4-基）_乙氧基）_聯苯_4_基、3，_(2 (1甲基_ 0底咬-4-基）-乙氧基）-聯笨·3_基、 2’-二 基、 2，-二 基、 甲基胺基甲基-聯苯_4_基、4，_二甲基胺基甲基-聯苯-4_ 甲基胺基甲基•聯苯_3-基、4，-二甲基胺基甲基_聯苯_3_ 甲基胺基甲基•聯苯_4_基、3·-二甲基胺基甲基_聯苯_3_ 基 3'-[(2·二曱基胺基-乙基胺基）-羰基]-聯苯冰基、4，_[(2_二甲 基胺基-乙基胺基）-羰基]-聯苯-4-基、4·-[(2-二甲基胺基-乙 基胺基）-羰基]-聯苯-3-基、3'-[(2-二曱基胺基-乙基胺基）-羰基]-聯苯-3-基、 114288.doc •77- 1321562 2，-曱基磺醯基胺基-聯苯-4-基、3·-甲基橫醯基胺基-聯苯_4· 基、4，-曱基磺醯基胺基-聯苯-4-基、2·-曱基磺醯基胺基-聯 苯·3_基、3，-曱基磺醯基胺基-聯苯-3-基、4，-甲基磺醯基胺 基-聯苯-3-基、4，-甲基磺醯基胺基-聯苯_3_基、 4'-二甲基胺磺醯基-聯苯-4-基、4'-二曱基胺磺醯基-聯苯_3_ 基、3，-二曱基胺磺醯基-聯苯-4-基、3，-二曱基胺磺醯基-聯 苯-3-基、 3'-乙醯胺基-聯苯-4-基、4'-乙酿胺基-聯苯-4-基、3’_乙酿胺 # 基-聯苯-3-基、4，-乙醯胺基-聯苯_3·基、 3，-胺基-聯苯-4-基、3’-二曱基胺基-聯苯-4-基、4'-嗎淋-4_ 基·聯苯-4-基、4，-經基-聯苯-4-基、3'-三氟甲基-聯苯-4·基、 4，-甲氧基-聯苯-4-基、3，-胺基-聯苯-3-基、3，-二甲基胺基· 聯苯-3-基、4，-嗎啉-4-基-聯苯-3-基、4，-羥基-聯苯基、 3'-三氟曱基-聯苯-3-基、4，-甲氧基-聯苯-3-基、4’_胺基-聯 苯-4-基、4，-二甲基胺基·聯苯-4-基、3，-嗎啉-4-基-聯苯-4· 基、3'-羥基-聯苯_4_基、4，-三氟甲基-聯苯-4-基、3’-甲氧基_ • 聯苯-4-基、4，-胺基-聯苯-3-基、4，-二曱基胺基-聯苯_3_基、 3'-嗎啉-4-基-聯苯·3-基、3'-羥基-聯苯-3-基、4’-三氟甲基_ 聯苯-3-基及3’-甲氧基-聯苯-3-基、 4，-(2-甲氧基-乙基胺基）甲基·聯苯-3-基、4，-(2-曱氧基-己基 胺基）甲基-聯苯-4-基、 3，-(2-甲氧基-乙基胺基）甲基·聯苯_3·基、3ι_(2-甲氧基-乙基 胺基）甲基-聯苯-4·基、 4，-胺基甲基·聯苯-3-基、4，-胺基甲基-聯苯-4-基、3·-胺基曱 114288.doc -78 - 1321562 基·聯苯-3-基、3·-胺基甲基-聯苯-4-基、 4’-(乙醯基胺基）-甲基·聯苯-4-基、4·-(甲基磺醯基胺基）·曱 基-聯苯-4-基、3’-(乙醯基胺基）-甲基-聯苯-3-基、3^(甲基 磺醯基胺基）-甲基-聯苯-3-基、4匕（乙醯基胺基）-甲基-聯苯 -3-基、4'-(甲基磺醯基胺基）-甲基-聯苯-3-基、3'-(乙醯基胺 基）-甲基-聯苯-4-基、3’-(甲基磺醯基胺基）-甲基-聯苯-4-基、 4’-環戊基胺基甲基-聯苯-4-基、4·-環戊基胺基甲基-聯苯-3-基、 • 3’-環戊基胺基甲基-聯苯-4-基、3'-環戊基胺基甲基-聯苯-3- 基' 4'-環丙基胺基甲基-聯苯-3-基、4·-環丙基胺基甲基-聯苯 基、 3'-環丙基胺基甲基-聯苯-3-基、3·-環丙基胺基甲基_聯苯_4_ 基、 3'-經基甲基-聯苯-4-基、3·-經基甲基-聯苯_3-基、 4'-經基甲基-聯苯-4-基、4·-經基甲基-聯苯_3-基、 鲁 5-[2-(4·甲基-派嗓-1 -基）-η比咬-4-基]-嗔吩.2-基、 5- (1-曱基-吡唑-4-基）-噻吩-2-基' 6- (1-甲基-吡唑-4-基）-吡啶-3-基、 2'-(4-甲基-哌嗪-1-基）-2,4’-聯吡啶-5-基、 5-(2-甲基-嘆峻-4-基）-售吩-2-基、 5-[4-(2-嗎啉-4-基·乙基）-苯基]-噻吩基、5-[3·(2-嗎啉4 基-乙基）-苯基]-噻吩-2-基、 5-[4-(嗎啉-4-基-甲基）-苯基]-噻吩-2-基、5_[3_(嗎嘴_4美 114288.doc _ 7Q . 甲基）-苯基]-售吩-2-基、 5·[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基）_苯基]_噻吩_2基、5[3_(2_嗎啉_ 4- 基-乙氧基）-苯基]-嗟吩_2•基、 5- [4-(3-嗎啉-4-基-丙氧基苯基]•噻吩_2_基、5 [3 (3嗎啉_ 4- 基-丙氧基）-苯基]-噻吩_2_基、 5- {4-[2-(4-甲基-哌嗪_丨_基）·乙氧基]•苯基卜噻吩_2基、 5-{3_[2-(4-曱基-哌嗪-1_基）_乙氧基苯基卜噻吩_2_基、 5- [4-(2-»比咯啶-1-基-乙氧基）_苯基]_噻吩_2_基、5_[3_(2_〇比 • 洛咬-1 -基-乙氧基）-苯基]-售吩_2_基、 5·(4·—甲基胺基甲基-苯基）-嚷吩-2-基、5-(3-二甲基胺基甲 基-苯基）-噻吩-2-基、 6- (4-二甲基胺基曱基-苯基）-η比咬-3·基、6-(3-二甲基胺基甲 基-苯基）-°tb咬-3-基、 6-[4-(2-°比洛咬-1-基-乙氧基）-苯基]比咬-3-基、6-[3-(2_〇比 咯啶-1-基-乙氧基）-苯基]-η比啶-3-基、 5-(3-胺基甲基-苯基）-噻吩-2-基、5-[3-(乙醯基胺基）-甲基_ ® 苯基]-噻吩-2-基、5-[3-(甲基磺醯基胺基）-甲基-苯基]-噻吩-2-基、5-(4-二甲基胺磺醯基-苯基）-噻吩-2-基、 5 - (4 -胺基甲基-苯基）-嘆吩-2 -基、5-[4-(乙酿基胺基）-曱基_ 苯基]-噻吩-2-基、5-[4-(甲基磺醯基胺基）-曱基-苯基]-噻吩· 2-基、5-(3-二甲基胺磺醯基-苯基）_噻吩-2-基、 4-[2-(4-甲基-0底嘻-1-基）-0比咬-4-基]-苯基、3-[2-(4_曱基-〇底 嗓-1-基）-°比咬-4-基]-苯基、 4-(6-胺基-11比咬-3-基）-苯基、3-(6-胺基-β比咬-3-基）-苯基、 114288.doc -80- 4-(6-甲氧基-咄啶-3-基）-苯基、3_(6-曱氧基_吡啶·3_芙 基' 土 3- (1-甲基-吡唑_4_基）·苯基、4_(1_曱基吼唑·4·基）·苯基、 4_(3,5·二甲基-異噁唑-4-基）·苯基、3-(3,5-二甲基_異噁唑_4_ 基）-笨基、 4- (1-甲基-吲哚·5_基）·苯基、3_(卜曱基吲哚·5•基）_苯基、 4-{1-(2-嗎啉_4_基_乙基）_[1，23]三唑_4_基}_苯基、4_{1(2_ ㈣+基·乙基H1’2’3]三嗤·4·基卜苯基、3_{1♦嗎琳·4_ 基-乙基）-[1，2,3]三唑-4-基}_苯基、3·{1_(2_哌啶q基-乙 基）·Π，2,3]三唑·4_基卜苯基、 心(2,3·—氫苯并呋喃-5-基）-苯基及4_(苯并[丨，3]間二氧雜環 戊烯-5-基）_苯基、3_(2,3_二氫苯并呋喃_5_基^苯基及3_(苯 并Π，3]間二氧雜環戊烯_5_基）_苯基， R7 為2-胺基苯基， 及此等化合物之鹽。 舉例而言，可如以下反應流程所示且根據如下列出之反 應步驟或尤其以在以下實例中藉由實例所述之方式，或與 其類似地或相似地使用熟習此項技術者已知之製備方法及 合成策略來製備本發明之化合物。 在反應流程1中，舉例而言，藉由（與丙二酸衍生物）縮合 反應或藉由維蒂希反應（Wittig reacti〇n)或茱莉亞反應 (Julia reaction)，或特定言之當R2為氫時，藉由（與 氧 基羰基）-膦酸二烷基酯）霍納-瓦茲沃斯艾蒙士反應 (Horne卜WadSW〇rth_Emmons reacti〇n)延長式 v化合物的二 114288.doc -81 · 1321562 鏈（其中R1、R2、R4及R5具有上述意義）以得到式IV化合 物，其中Rl、R2、R3、R4及R5具有上述意義且PG1代表合 適之羧基的臨時保護基，例如第三丁基或彼等技術已知保 護基中之一者，在由T. Greene及P. Wuts之” Protective
Groups in Organic Synthesis"(John Wiley & Sons Inc., 1999，第三版）中或在由 P. Kocienski 之"Protecting Groups (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group)" (Thieme Medical Publishers，2000)中提及該等基團。 式V化合物（其中Rl、R2、R4及R5具有上述意義）為已知 的或可根據此項技術中已知之程序製備，或當R2為氫時， 可如以下實例中所述自式VI化合物獲得。 式VI化合物為已知的或可以已知方式或如以下實例中所 述而獲得。
114288.doc 82- 1321562 反應流程1
1.,以H2N-0-PG2活化/偶化
R71
2.對PG2或(分別)PG3去保護
式IV化合物（其中Rl、R2、R3、R4及R5具有上述意義且 PG1代表該合適之保護基）可與式R6-S02-X化合物（其中R6 具有上述意義且X為合適之脫離基，諸如氣）反應以生成對 應之式III化合物。 在下個反應步驟中，可以如以下實例所述之方式或根據 此項技術中已知之方式移除式ΙΠ化合物之保護基PG1以提 114288.doc -83 - 1321562 供式II化合物。 式R6-S(VX化合物為已知的或可以已知 式π化合物（其 tR1'R2、R3、R4=t ⑺出之思義）可藉由視情況在熟習此項技術者已知之偶人 添加劑存在下㈣胺鍵連接試劑反應而與式HA•⑽仍化 ^物（其中PG2為合適之氧保護基，諸如合適之錢基或四 虱㈣-2-基保護基）或式„a化合物（其中pG3代表合適之氮 保護基，諸如第三丁氧基羰基保護基）偶合。可提及之熟習 此項技術者已知的例示性醯胺鍵連接試劑例如為碳化二醯 亞胺（例如二環己基碳化二醯亞胺或較佳為丨·乙基-二 曱基胺基丙基）碳化二醯亞胺）氫氯酸鹽、偶氮二羧酸衍生物 (例如偶氮二羧酸二乙酯）、錄鹽[例如〇-(苯并三唑-1 _ 基）-N，N，N'，N'-四甲基錄四氟硼酸鹽或〇_(苯并三唑小 基）-N，N，N’，N，-四甲基錁六氟磷酸鹽]及N，N，_羰基二咪唑。 或者’可在偶合反應之前藉由視情況以原位程序形成酸 i化物或酸酐而活化式II化合物，其無需分離該酸齒化物或 酸酐。 式H2N-〇-PG2或Ila化合物為已知的或可根據此項技術中 已知之方法製備。 可以熟習此項技術者已知之方式或如以下實例中所述移 除保護基PG2或PG3以生成式I化合物（其中IU、R2、R3、R4、 R5、R6及R7具有上述意義）。 可如以下反應流程中所概括及下文所列出或如在以下實 例中藉由實例所述或與其類似地或相似地製備式1化合物 114288.doc -84 - 1321562 (其中 R6為 Aal、Hal、Ha2、Ha3 或 Ha4 或 Hhl 或 Ahl)。 可如以下反應流程1或2中所概括及下文所列出或如在以 下實例中藉由實例所述或與其類似地或相似地製備式I化 合物（其中 R6為 Aal、Hal、Ha2、Ha3 或 Ha4)。 反應流程2 :
如反應流程2所示，式VII化合物（其中Y3為合適之脫離基 (諸如碘或溴），且PG5代表合適的羧基之臨時保護基（例如 第三丁基））可在此項技術已知之鈴木反應（Suzuki reaction) 中與式R'-B(OH)2之蝴酸（其中R'為上述Aal、Hal、Ha2、Ha3 或Ha4基團之端芳基或端雜芳基部分）或其蝴酸酯（例如頻 9 哪醇酯（pinacol ester))反應以生成對應之CC偶合化合物，藉 由移除PG5而對該等CC偶合化合物去保護以生成對應之式 VIII游離酸，該等游離酸可與如上文所述之式H2N-0-PG2 或Ila化合物偶合以在移除PG2或PG3後生成對應之式II化 合物。 或者，如反應流程3所示，式VII化合物（其中Y3為合適之 脫離基（諸如三氟曱基磺醯氧基或尤其為碘或溴），且PG5代 表合適的羧基之臨時保護基（例如第三丁基））可藉由移除 114288.doc -85 - 1321562 PG5而得以去保護，且游離羧酸可接著與如上文所述之式 H2N-0-PG2或Ila化合物偶合以生成對應之式IX化合物。式 IX化合物在此項技術已知之鈐木反應中與式ιτ-β(οη)2之 蝴酸（其中R·為上述Aal、Hal、Ha2、Ha3或Ha4基團之端芳 基或端雜芳基部分）或其醐酸酯（例如頻哪醇酯）反應以生成 對應之CC偶合化合物，藉由移除PG2或PG3而對該等CC偶 合化合物去保護以生成對應之式Ii化合物。 反應流程3 :
如反應流程4或5所示，可類似於或相似於上文所概括並 列出之反應自對應之式VII’雜芳基磺醯基吡咯衍生物（其中 HAR為直接連接至磺醯基之上述Ahl或Hhl基團之雜芳基 部分）及對應之式R"-B(OH)2之蝴酸（其中R"為上述Ahl或 Hhl基團之端芳基或端雜芳基部分）或其g朋酸酯製備式I化 合物（其中R6為Ahl或Hhl)，或如以下實例中藉由實例所述 製備該等式I化合物。 反應流程4 : 114288.doc • 86 - 1321562
(VII，） HAR:雜芳基環 例如p比咬或p塞吩 反應流程5 : η Ο OPG5 1. 與R”-B(OH)2進行鈴木 偶合 2. 移除PG5
R7
0PG5
R7(經保護） 1. 移除PG5 1.與R"-B(OH)2進行鈐木 2. 以H2N-0-PG2或Ila活、》 偶合 化/偶合 Ϊ 2.對R7去保護 _^°Λ° HAF〇 0
R7 (VII') HAR:雜芳基環 Y3 例如p比啶或塞吩 (IX') R":芳基或雜芳基
(li') 可以熟習此項技術者本身習慣之方式或如以下實例中所 述或與其類似地或相似地進行鈐木反應。 如反應流程6所示，可自對應之式IX化合物（其中Y3為合 適之脫離基，諸如碘或溴）得到式la化合物（其中R/為[1,2,3] • 三唑基），該等式IX化合物在蘇諾加蘇羅（Sonogashira)條件 下與TMS-乙炔反應以在移除TMS基團後生成對應之式X化 合物。式X化合物可在此項技術已知之休斯反應（Huisgen reaction)中與疊氮化物（例如式R61-N3疊氮化物）反應以生 成對應之三唑，其經去保護以生成對應之式III化合物。 114288.doc • 87 - 1321562 反應流程6 :
式R61 N3疊氮化物為已知的或可根據已知程序獲得。 • 可根據反應流程1中所示及上文所述之合成途徑、根據此 項技術已知之程序或與其類似地或相似地自適當之起始化 合物開始，得到式νπ或式νΐΓ或式Ιχ之化合物。 上述式R’-B(OH)2或式R"_B(〇H)2之化合物為已知的或可 根據此項技術已知之程序得到。 〃當對保護基PG2或PG3去保護或在無機酸或有機酸（例如 氯氯酸或曱酸）存在下進行純化時，可得到為游離驗形式或 3有化干叶里或非化學計量之數量之該酸的式〗化合物，其 籲視該等式I化合物之個別化學性質及所用酸之個別性質而 定。可根據此項技術已知之程序（例如藉由滴定法）測定所含 之酸量。 當式I化合物為對掌性化合物（例如藉由具有一或多個對 掌性中心）時’本發明係指所有可想到之以大體上純形式以 及具有任何混合比之立體異構體（如非對映體及對映異構 體）’包括外消旋體及其鹽。 大體而言’可根據此項技術已知之方法製備本發明之對 114288.doc -88- 映異構性純化合物，諸 4如絰由使用對掌性合成子或f w 成，#由在對掌性分離管柱上it行居狀八 離，藉助於使用弁風，、去k S析刀 e w U性酸或㈣外消旋化合物之_ 成，隨後離析該等鹽且自 ^ ^ a且自鹽釋放所要化合物；藉由 性辅助試劑進行衍生，陏α+ 用對旱 生隨後分離非對映體且移除對掌性 助基團；或藉由自合適溶劑（分步）結晶。 可類似於熟習此項技術者已知之方法或如在以下實例中 藉由實例所述適宜地進行上述反應。 此外’熟習此項技術者已知，若在起始化合物或中間化 合物上存在許多反應中心、，則必需以保護基臨時阻斷一或 多個反應中心以允許反應在所要反應中心處特異性地進 行。關於使用大量已證實保護基之詳細描述，請例如參見 T. Greene 及 P. Wuts 之"pr〇tective Groups in 〇rganie
SyntheSiS"(J〇hn Wiley & Sons Inc，1999，第三版）或 p
Kocienski 之"Protecting Groups (Thieme Foundations
Organic Chemistry Series N Group)"(Thieme Medical Publishers, 2000)。 以本身已知方式進行本發明之物質的分離及純化，例如 藉由在真空中蒸出溶劑並自合適溶劑再結晶所得殘留物或 使其經受常用純化方法（諸如在合適支撐材料上進行管柱 層析）中之一種。 式I化合物可視情況轉化成其鹽，或者式I化合物之鹽可視 情況轉化成游離之式Ϊ化合物。 藉由在合適溶劑（例如酮，諸如丙酮、曱基乙基酮或曱基 114288.doc •89- 1321562 :丁基，；驗’諸如乙趟、四氫料或二喔炫；氯化烴， 堵如一氯’烷或氯仿，·或低分子量脂族醇，諸如甲醇、乙 醇或異丙醇m容解游離化合物可得到鹽，該溶劑含有所要 之酸或驗或所要之酸或驗接著添加至其中。藉由過據、再 沉澱、以加成鹽之非溶劑沉澱或藉由蒸發溶劑而得到該等 鹽。所得之鹽可藉由驗化作用或藉由酸化作用而轉化成游 離化合物，該料離化合物接著又可轉化mi此方式，
樂理學上或醫藥學上不可耐受之鹽可轉化成藥理學上可 受之鹽。 可類似於或相似於熟習此項技術者本身所熟悉之方法合 適地進行本發明所提及之轉化作用。 σ 熟習此項技術者基於其知識且基於彼等在本發明描述内 所顯示且描述之合成途徑瞭解如何尋求其他可能用於式丁 化合物之合成途徑。所有此等其他可能的合成途徑亦為本 發明之部分。 本發明亦係關於適用於合成本發明之化合物的中間體 (包括其鹽）、方法及製程。 雖然已詳細描述本發明，但本發明之範疇不僅僅限於彼 等所述之特徵或實施例。如熟習此項技術者所瞭解，可基 於此項技術已知之知識及/或尤其基於本發明之揭示（例如 月破3畜或内在揭示）對所述發明進行修改、類比、變更、 引伸、同化及改編，而不會偏離由隨附之申請專利範圍之 範疇所界定的本發明之精神及範嘴。 以下實例用於進一步說明本發明而不會限制其。同樣， 114288.doc •90- 1321562 可使用常用方法技術以類似方式或以熟習此項技術者本身 所熟悉之方式製備其製備尚未明確描述之其他式Z化合物 (包括其鹽）。 在以下實例中作為最终產物提及之任何或所有式j化合 物及其鹽為本發明之較佳主題。 在實例中’ MS代表質譜，μ代表分子離子，TSP代表熱 噴霧電離，ESI代表電喷霧電離，ΕΙ代表電子電離，h代表 小時，min代表分鐘。本文所使用之其他縮寫具有熟習此項 技術者本身常用之意義。 【實施方式】 實例 最终產物 1· (Ε)-Ν·羥基·3_{1_【4-(1_甲基·1H_吲哚_5基）苯磺醢 基】-1Η-吡咯-3·基卜丙烯醯胺 將0.346 g⑻_3-{1_[4_(1•甲基_m_十朵_5•基）笨磺醯 基]-1Η-»比咯-3-基卜N_(四氫_哌喃_2_基氧基）·丙烯醯胺與2〇 ml甲醇及13.9 ml 〇·5 M 溶液之混合物在環境溫度下 攪拌24 h ^分離粗產物，且若去保護不完全，則以i N hci 水溶液再次處理所得混合物直至反應完全。藉由蒸發分離 粗產物且使用曱酸銨梯度藉由預-HPLC層析分離標題化合 物。以此方法得到0.047 g標題化合物。 熔點：177.1。〇178.8。(：，自 154。(：開始燒結。 2· (e)_n-經基_3_{1·μ_(1_曱基_1H•他唑_4基）_苯碟醯 基]-1H-吡咯-3-基}_丙烯醯胺 114288.doc •91· 1321562 類似於實例1製備該化合物。在蒸發反應混合物之甲醇部 分之後’離心產物在殘留水介質中之懸浮液並在真空内乾 燥所得固體。熔點：201.8°C-204.2°C。 或者： 將 22.5 ml MeOH 中之 0.3 g (Ε)-3-{1_[4-(1·甲基-1H·吡唑-4- 基）-笨磺醯基]-1Η-·»比咯-3-基}·Ν-(四氫-哌喃-2_基氧基）-丙 稀酿胺與17.1 ml 0.5 M HC1水溶液的混合物在環境溫度下 攪拌隔夜◎以1.5 gNaHC〇3(pH7)處理所得乳狀懸浮液，蒸 發並與EtOH共蒸發。藉由碎膠急驟層析純化所得殘留物且 糟由用MeOH/CHCl3反覆洗蘇來進一步純化所得產物。得到 151 mg熔點為188-198°C之標題化合物。該化合物含有〇〇 HCl/mol。 或者得到具有0.88HCl/mol之化合物： (E)-N-經基_3_{1_[4_(1-甲基_1H咕唑_4_基）_苯磺醢基】_1Η_ °比咯-3-基}-丙烯醯胺，具有氫氱酸之化合物 將 146.4 ml MeOH 中之 3.9 g (Ε)-3-{1-[4-(1-甲基 _1Η_ 吡唑 _ 4-基）-苯續酿基]-1Η-»比哈-3-基}-Ν-(四氫-派喃·2·基氧基）_ 丙烯酿胺與24.4 ml 0.5 M HC1水溶液的混合物在環境溫度 下攪拌隔夜。過濾所得懸浮液。得到具有〇·88 HCi/m〇i之產 物。該固體產物在146^下燒結。 3· (E)-N-羥基-3-{l-[4-(6-甲氧基·吼啶基）_苯項酿 基】-1H-吡咯-3-基}-丙烯醯胺，具有氩氣酸之化合物 用於製備之方法類似於對化合物1所述之方法。在蒸發反 應混合物之甲醇部分之後，離心產物在殘留水介質中之懸 114288.doc •92· 浮液。收集所得固體，以二異丙醚洗滌並在真空内乾燥。 燒結：154.7°C，熔點：157.9-163_2。(：。 4· (E)-3-{i_[4_(6-胺基·吡啶-3-基）-苯磺醢基】·ιη-〇比咯-3-基羥基-丙烯醯胺，具有氫氯酸之化合物 用於製備之方法類似於對化合物1所述之方法。在蒸發反 應昆合物之甲醇部分之後，離心產物在殘留水介質中之懸 浮液。收集所得固體，以二異丙醚洗滌兩次並在真空内乾 燥。熔點：212.8-218.2°C。該化合物含有 1.00 HCl/mol。 或者： 將[5-(4-{3_[(E)-2-(四氫-哌喃-2-基氧基胺甲醯基）·乙烯 基]比11 各-1-績酿基}-苯基）-η比咬-2-基]-胺基甲酸第三丁酿 (0.933 g)溶解於二噁烷（41 mL)及 MeOH(19 mL)中之4 Ν HC1中，並在環境溫度下攪拌1小時》蒸發溶液並將殘留物 懸浮在乙醚（15 mL)中。過濾並乾燥固體》得到〇.7〇 g熔點 為212-224°C之標題化合物。該化合物含有〇.98HCl/mol。 5· (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{l-[4-(6-甲氧基-〇tb 咬-3-基）-苯項 醯基]-1H-吡咯-3-基卜丙烯醯胺，具有氫氣酸之化合物 將[2_((Ε)_3·{1·[4-(6·曱氧基-«比啶-3-基）苯磺醯基]-1H-0比哈-3-基}-丙酿基胺基）-苯基]-胺基曱酸第三丁醋、2.5 ml 二噁烷及25 ml二噁烷中之4 N HC1的混合物在環境溫度下 授拌隔夜。蒸發溶液且洗務粗產物並在真空内乾燥。 熔點：在82.6°C下燒結。 6· (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{1-[4-(6·胺基-咕啶-3-基）-苯磺醯 基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯醢胺，具有氫氯酸之化合物 114288.doc •93- 1321562 用於製備之方法類似於對化合物5所述之方法β 炼點：198.8-205.3。(：。 或者： 將[2_((Ε)-3-{1-[4-(1-甲基-1Η-吼唑-4-基）-苯磺醯基]·ιη °比嘻-3-基卜丙醯基胺基）_苯基]_胺基甲酸第三丁賴（4 〇〇 溶解於二噁烷（12〇mL)中之4NHC1中，且將混合物在環^ 溫度下攪拌4天。過濾所得固體，以乙醚洗滌並乾燥。得到 3.44 g熔點為214_216艺之標題化合物。該化合物含有1私 ^ HCl/mol。 7· (E)-N-(2-胺基-苯基）_3-{l-[4-(l-甲基_1H_0比唑_4_基卜苯 磺醯基卜1H-吡咯·3·基卜丙烯醯胺，具有氫氣酸之化合物 用於製備之方法類似於對化合物5所述之方法。在去保護 程序期間，偵測到起始材料。因而，添加額外之丨N HC1水 溶液。部分蒸發溶劑且離心所得懸浮液並收集固體。以二 異丙驗洗滌所得固體並在真空内乾燥。 $ 在 146.9°C 下熱結，熔點：ι91 4_195.9。(：。 8. (EM-經基-3-{1·[4，_(2_嗎啉_4_基_乙基）·聯苯_4續醯 基】-1Η-吡咯-3-基卜丙烯醢胺，具有氫氣酸之化合物 類似於實例1製備該化合物。在反應期間，產物同時自反 應混合物中分離。收集此固體，以水及二異丙醚洗滌並在 真空内乾燥。炼點：169.4_174_8。(^。 9· (Ε)-Ν-羥基-3-{1_[3，_(2_嗎啉_4基_乙基）·聯苯_4磺醯 基】-1Η-吡咯-3-基卜丙烯醯胺，具有氫氣酸之化合物 類似於實例1製備該化合物。在反應期間，產物同時自反 114288，doc • 94· i^zoe>2 應展σ物中分離。收集此固體，以水及二異丙醚洗滌並在 真空内乾燥。熔點：165.8-171.6。。。 使用與本文所述程序相似但具有對起始材料之合適選擇 的程序，可製備其他化合物，諸如： ()3丨1 胺基·°比咬-3-基）-苯續醯基】-ijj-0*洛-3_ 基卜Ν_羥基-丙烯酿胺，具有氫氣酸之化合物 將0.151 g (Ε)_3·{1·[3_(6•胺基吡啶_3基）苯磺醯 基]-111_対_3-基}_Ν_(四氫“底痛·2_基氧基）丙稀酿胺與 5·〇⑹甲醇及9·〇 ml 1 M HC1水溶液之混合物在環境溫度下 攪拌3天。離心懸浮液並以水及二異丙醚洗滌所得固體。在 真空内乾燥標題化合物。以此方法得到〇 〇91莒無色固體。 熔點：燒結自193。(：開始。 11· (Ε)-Ν·經基-3_{1_[3_(6_甲氧基_ 〇比啶_3基）苯磺酿 基】-1H-吡咯-3-基卜丙烯醯胺，具有曱酸之化合物 將〇_150 g (E)-M1_[3-(6_甲氧基·π比啶_3基）苯磺醯 基]-1Η-吡咯-3-基}七_(四氫-哌喃_2_基氧基）·丙烯醯胺與 5.0 m丨曱醇及9.〇 ml i MHCi水溶液之混合物在環境溫度下 攪拌。3天後再次以i μ HC丨水溶液處理混合物直至反應完 全。凍乾溶液。使用曱酸銨梯度藉由預—HPLC層析分離粗 產物。以此方法得到0.009 g無色粉末。 溶點.110-117C。該化合物含有甲酸。 12. (E)-N-輕基甲基-1H_哺唑_4_基）苯磺醯 基]-1Η -吼洛-3 -基} •丙稀酿胺 將 0.086 g (Ε)-3-{1-[3-(1·甲基]H_D 比唑 基）·苯磺醯 114288.doc •95· 基]·1Η-吡咯-3-基}-N-(四氫-哌喃_2·基氧基）·丙烯醯胺與 3.0 ml曱醇及7.0 ml 1 M HC1水溶液之混合物在環境溫度下 攪拌24 h »部分蒸發懸浮液並離心殘留混合物。以水及二 異丙醚洗務產物並在真空内乾燥》以此方法得到〇〇45 g淡 粉色粉末。溶點.155-160°C，燒結自85°C開始。 13· (E)-N-經基-3-{1·[3-(1-甲基_1Η· 〇弓丨哚_s_基）·苯確酿 基】-1H-吼咯-3-基}-丙烯醯胺 14· (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{1·[3-(6-甲氧基_〇比咬基）·苯 磺醯基】-1Η-吡咯-3-基}-丙烯醯胺，具有氫氣酸之化合物 將0.〇71 g [2-((Ε)-3-{ΐ-[3_(6_甲氧基-吡啶_3基）笨磺醯 基]-1Η-。比咯-3-基}-丙醯基胺基）·苯基卜胺基甲酸第三丁酯 與2.0 ml二噁烷及15.0 ml二噁烷中之4 M HC1的混合物在環 境溫度下攪拌4天◊藉由PLC板層析分離化合物。以此方法 得到0.043 g棕色油狀物。該化合物含有JJC1。 m/z (MH+)=475.0。 15. (E)-N-(2-胺基-苯基甲基-iH_。比唑 _4_ 基）_苯 確酿基]-1Η-»比咯-3-基}_丙烯醯胺，具有氫氯酸之化合物 將 0.138 g [2-((Ε)-3-{1-[3·(1_ 甲基-1H-吡唑-4-基）-笨磺醯 基]-1Η-"比咯-3-基}-丙醯基胺基）_苯基]_胺基曱酸第三丁酯 與4.0 ml二噁烷及30.0 mi二噁烷中之4 μ HC1的混合物在環 境溫度下攪拌24 h。凍乾溶液。藉由PLC板層析分離標題化 合物。以此方法得到0.073 g淡棕色固體。熔點：193-197。(：， 燒結自164°C開始。 16· (E)-N-羥基-3-{1-[4，·(2-嗎啉-4-基-乙基）-聯苯-3-磺醯 114288.doc •96- 基]-1Η-°Λ洛-3-基}-丙稀醢胺，具有氫氣酸之化合物 將 0.148 g (Ε)-3-{1-[4’-(2-嗎啉-4-基·乙基）-聯苯-3-磺醯 基]-1Η-吡咯-3-基}-Ν-(四氫-哌喃-2-基氧基）_丙烯醯胺與 5.0 ml曱醇及8.0 ml 1 M HC1水溶液的混合物在環境溫度下 槐拌24 h。部分蒸發懸浮液並離心。以水及二異丙醚洗滌 所得粉末並在真空内乾燥。以此方法得到0.073 g淡棕色固 體。溶點.170-177C ’燒結自154C開始。該化合物含有 0.99 HCl/mol。 或者： 將（Ε)-3-{1-[4'-(2-嗎琳-4-基-乙基）-聯苯-3-磺醯基]-1H- 吡咯-3-基丨-N-(四氫-哌喃-2-基氧基）_丙烯醯胺（5.5〇 g)溶解 於MeOH( 1 50 mL)中’以1 N HC1(200 mL)處理並在環境溫度 下授拌2 h。隨後蒸發溶劑並以乙驗洗務殘留物。得到$. 2 g 溶點為178-182C之標題化合物。該化合物含有I〗 HCl/mol 〇 17· (E)-N-(2-胺基-苯基）·3-{ΐ_丨3_(6-胺基比淀·3-基）·苯項 醢基]-1Η-"比洛-3-基}-丙烯醢胺，具有氫氣酸之化合物 將 0.204 g [2-((Ε)·3-{1-[3·(6-胺基比啶-3-基）_ 苯磺醯 基]-1Η-°比咯-3-基}•丙醯基胺基）_苯基卜胺基甲酸第三丁酯 與4.0 ml二噁烷及二噁烷中之4 μ HC1的混合物在環境溫度 下攪拌24 h。部分蒸發懸浮液並離心。以二異丙犍洗滌產 物並在真空内乾燥。以此方法得到〇2〇6 g黃色粉末。熔點： 燒結自111°C開始。 18. (E)-N-(2-胺基-苯基）_3-{1_[3，_(2-嗎啉-4-基-乙基）_聯苯· 114288.doc •97· 1321562 3·磺醯基】-1H-吡咯基卜丙烯醯胺，具有氫氯酸之化合物 將 0.263 g [2-((Ε)-3-{1-[3'·(2-嗎啉-4-基-乙基）_ 聯笨-3-磺 酿基]-1Η-°比咯-3-基}•丙醯基胺基）-苯基]-胺基甲酸第三丁 酯與7.0 ml二噁烷及55 ml二噁烷中之4 M HC1的混合物在 環境溫度下攪拌48 h。凍乾溶液並藉由PLC板層析分離。以 此方法得到0.0 8 2 g黃色油狀物。 m/z (MH+)=557.2 19· (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{l-【4，-(2-嗎啉-4-基-乙基）-聯苯_ 3-磺醯基]-1H-吡咯-3-基卜丙烯醯胺，具有氮氯酸之化合物 將 0.329 g [2-((Ε)-3-{1-[4，-(2-嗎啉-4-基-乙基）-聯苯-3-磺 醯基]-lH-η比咯-3-基}-丙醯基胺基）_苯基]-胺基甲酸第三丁 酯與8.0 ml二噁烷及70.0 ml二噁烷中之4 M HC1的混合物在 環境溫度下攪拌24 h。凍乾溶液並藉由PLC板層析分離。以 此方法得到0.03 1 g標題化合物。熔點：82-90。(：，燒結在61 °C開始。 20· (E)-N-經基-3-{1-【3，·（2_嗎琳-4-基乙基）-聯苯_3·績醢 基]-1Η-吡咯-3-基卜丙烯醯胺，具有氫氯酸之化合物 將 0.110 g (Ε)-3-{1-[3’-(2-嗎琳-4-基-乙基）·聯苯 _3-磺醯 基]-1Η-吡咯-3-基}-Ν-(四氫-哌喃-2-基氧基）-丙烯醯胺與 3.0 ml甲醇及6.0 ml 1 M HC1水溶液之混合物在環境溫度下 攪拌3天。離心懸浮液並以水洗滌。在真空内乾燥晶體。以 此方法得到0.076g標題化合物。溶點：151-165，燒結自 80°C開始。 21. (E)-N-經基-3-[1-(2’·甲炫項酿基胺基-聯苯-4項酿 114288.doc -98 · 基）-1Η-吡咯-3-基]-丙烯醯胺 將0.220 g (E)-3-[l-(2'_甲烷磺醯基胺基-聯苯項酿 基）-1Η-"比咯-3-基]-N-(四氫-哌喃-2-基氧基）-丙烯醯胺與 6.0 ml甲醇及13,0 ml 1 M HC1水溶液之混合物在環境溫度 下授拌24 h。在蒸發期間產物開始結晶。以水及二異丙鍵 洗滌晶體。藉由PLC板層析純化粗產物。以此方法得到〇 〇81 g紅色油狀物。 m/z (MH+)=460.2 * 22. (E)-N-羥基-3-[l-(3，-甲烷磺醯基胺基-聯苯-4_續醯 基）-1Η-吡咯-3-基】-丙烯醯胺 將0.334 g (E)-3-[l-(3，-甲烷磺醯基胺基-聯苯_4·續醯 基）-1Η-»比咯-3-基]-N-(四氫-哌喃-2-基氧基）-丙烯酿胺與 11.0 ml甲醇及18.0 ml 1 M HC1水溶液之混合物攪拌48 h。 蒸發懸浮液且分離固體並以水及二異丙醚洗滌。藉由PLC 板層析純化粗產物。以此方法得到0.116 g紅色固體。熔點： 137-148〇C。 23. (E)-N-羥基-3-[1-(4，·甲烷磺醯基胺基-聯苯-4-磺醯 基）-1Η-吡咯-3-基】·丙烯醯胺 將0.223 g (E)-3-[l-(4，-曱烷磺醯基胺基-聯苯-4_磺醯 基）-1Η-»比咯-3-基]-N-(四氫-哌喃-2-基氧基）-丙烯醢胺與 6.0 ml曱醇及12.0 ml 1 M HC1水溶液之混合物在環境溫度 下攪拌24 h。蒸發懸浮液且以水及二異丙醚洗滌固體。在 真空内乾燥標題化合物。以此方法得到0.155 g淡粉色固 體。熔點：160-167°C。 114288.doc -99- 24· 4’-[3-((E)-2-羥基胺甲醯基·乙烯基卜咕咯磺醯基】-聯 笨-4-羧酸（2-二甲基胺基·乙基）_醯胺，具有氫氣酸之化合物 將〇.178 g 4··(3-[(Ε)-2-(四氫-哌喃-2-基氧基胺甲醯基）-乙烯基]比洛-1-磺醯基卜聯苯·4_羧酸（2_二曱基胺基-乙 基）-酿胺與5_0 ml甲醇及10〇 1 μ HC1水溶液之混合物在 環境溫度下攪拌24 h。蒸發懸浮液，離心且以水及二異丙 趟洗務固體。在真空内乾燥標題化合物。以此方法得到 0.124 g淡棕色固體。熔點：ii9_i26°C。 25. 4’-[3-((E)-2-羥基胺曱醢基_乙烯基卜吼咯磺醯基】·聯 苯-3-叛酸（2-二甲基胺基-乙基）·醯胺，具有氫氣酸之化合物 將0.300 g 4’-{3-[(E)-2-(四氫-哌喃_2·基氧基胺曱醯基）_ 乙稀基]比洛-1-磺醯基}_聯苯·3_羧酸（2_二甲基胺基-乙 基）-酿胺與8.0 ml曱醇及17.0 ml 1 M HC1水溶液之混合物在 環境溫度下擾拌4天《若去保護不完全，則再次以1 M HC1 水溶液處理懸浮液直至反應完全。蒸發懸浮液且以水及二 異丙醚洗務產物。在真空内乾燥標題化合物。以此方法得 到0_161 g淡棕色固體。熔點：i45-i55°C，燒結自68°C開始。 26. (E)-3-[l-(4’_二甲基胺基甲基_聯苯_4_碟醯基）_1H-吹嘻_ 3-基】-N-羥基-丙烯醯胺，具有氫氣酸之化合物 將0.191 g (E)-3-[l-(4’-二曱基胺基曱基-聯苯_4•磺醯 基）-1Η-«比咯-3-基]-N-(四氫-哌喃-2-基氧基丙烯醯胺與 5.0 ml甲醇及12_0 ml 1 M HC1水溶液之混合物在環境溫度 下授拌24 h。蒸發懸浮液且以水及二異丙謎洗滌固體。在 真空内乾燥標題化合物。以此方法得到H58 g白色固體。 114288.doc -100- 1321562 熔點：178-18TC。該化合物含有〇.78 jjCl/mo卜 或者：以類似方式得到5.11 g標題化合物。熔點為 202-203°C ’ 具有 1.01 HCl/mo卜 (£)-3-[1-(4’-二甲基胺基甲基_聯苯_4_確酿基）_111吡咯_3_ 基卜N-羥基-丙稀酿胺 將250 mg (E)-3-[l-(4'_二甲基胺基曱基-聯苯_4_磺醯 基）-1Η-吡咯-3-基]-N-羥基-丙烯醯胺（具有HC1之化合物）在 乙酸乙酯與氫氧化鈉之間萃取。將有機相在硫酸鈉上乾 燥，蒸發並在真空内乾燥。以此方法得到丨丨丨離鹼。 (E)-3-[l-(4’_二甲基胺基曱基_聯苯_4_確醯基）_1Η_η比咯-3_ 基】-Ν-羥基-丙烯醯胺，具有（Ε)_ 丁 _2_烯二酸之化合物 將500 mg (E)_3-[l-(4'-二甲基胺基甲基·聯苯_4_磺醯 基）-1Η-。比嘻-3-基]-N-羥基-丙烯醯胺（具有hci之化合物）在 乙酸乙酿與氫氧化鈉溶液之間萃取。將有機相在硫酸鈉上 乾燥’蒸發並在真空内乾燥。在40 ml異丙醇/〇 3 ml水中加 熱250 mg所得固體及5叫順丁烯二酸。在混合物冷卻至環 境溫度期間，白色固體沉澱。過濾固體並以異丙醇洗滌。 以此方法得到200 mg無色固體。 27· (E)-3-[l-(2’_二甲基胺基甲基-聯苯-4-磺醢基）_1H_咕略· 3-基】-N-羥基-丙烯醯胺，具有氫氯酸之化合物 將0.176 g (E)-3-[l-(2'-二曱基胺基甲基-聯苯-4-磺醯 基）-1Η-β比略-3-基]-N-(四氫-哌喃-2-基氧基）-丙烯醯胺與 5.0 ml甲醇及l〇.〇ml 1 μ HC1水溶液之混合物在環境溫度下 擾拌24 h。蒸發懸浮液且以水及二異丙洗滌固體。在真 114288.doc -101· 空内乾燥標題化合物。以此方法得到0〇96 g無色固體。炫 點：167-1731，燒結自134t開始。 28· (E)-N-經基-3-(l-{4-【2-(4-甲基·娘嗪q•基比啶_4基卜 苯磺醯基卜1H-«比咯-3-基）-丙烯醯胺，具有氫氣酸之化合物 將 〇_235 g (E)-3-(l-{4-[2-(4-甲基 _〇底嗪-i•基）_ 吡啶 _4_基]_ 苯磺醯基丨-ΙΗ-吡咯-3-基）-N-(四氫-娘喃_2_基氧基）丙烯醯 胺與5.0 ml曱醇及12.0 ml 1 M HC1水溶液之混合物攪拌24 h。蒸發懸浮液且以水及二異丙醚洗滌固體。在真空内乾燥 標題化合物。以此方法得到〇· 107 g淡棕色晶體。熔點： 208-213t。 或者： 將（E)-3-( 1 - {4-[2-(4 -甲基-痕唤-i_基）_〇比咬_4_基]_苯碍酿 基}-lH-°tb洛-3-基）-N-(四氫-派喃-2-基氧基）-丙稀酿胺（53 g)溶解於甲醇（150mL)中，以lNHCl(50mL)處理並在環境 溫度下攪拌14 h。過濾所得固體，以乙醚及乙醇洗滌並乾 燥。得到3.99 g熔點為216-217°C之標題化合物。該化合物 含有 2.57 HCl/mo卜 29. (E)-N-羥基-3-{1-[4，-(甲苯-4_磺醢基胺基）-聯苯-4-項酿 基卜1H-吡咯-3-基}•丙烯醯胺 將 0.278 g (E)-N-(四氫-哌喃-2-基氧基）-3-{1-[4'-(曱苯 _4_ 磺醯基胺基）-聯苯-4-磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯醯胺與 6.0 ml曱醇及13.0 ml 1 M HC1水溶液之混合物在環境溫度 下攪拌2天。若去保護不完全，則再次以1 μ HC1水溶液處 理懸浮液直至反應完全。蒸發混合物且以水及二異丙醚洗 114288.doc -102- 1321562 務所得固體。藉由PLC板層析分離粗產物。以此方法得到 0.129 g紅色固體。熔點：U9_126〇c，燒結自97〇c開始。 30· 3’-[3-((Ε)·2-羥基胺甲醯基-乙烯基）_吡咯_ι_績醯基】·聯 苯-4-叛酸（2-二甲基胺基_乙基）_醯胺，具有氫氣酸之化合物 將0.216 g 3·-{3·[(Ε)·2-(四氫-哌喃-2-基氧基胺曱醯基）_ 乙烯基]比咯-1-磺醯基}_聯苯_4_羧酸（2_二甲基胺基-乙 基）-醯胺與5.0 ml甲醇及12.0 ml 1 M HC1水溶液之混合物在 環境溫度下攪拌24 h ^蒸發懸浮液且以水及二異丙醚洗滌 所得固體。在真空内乾燥標題化合物。以此方法得到〇.丨42 g無色固體。熔點：l50_15：rc，燒結自l4rc開始。 31. (E)-N-幾基嗎啉_4_基甲基-聯苯_3_磺醢 基）-1Η-吡咯-3-基卜丙烯醯胺，具有氫氯酸之化合物 將0.179 g (E)-3-[l-(3'_嗎啉-4-基甲基-聯苯-3·磺醯 基）-1Η-吡咯-3-基]-N-(四氫·哌喃_2_基氧基）_丙烯醯胺與 4.0 ml曱醇及9.0 ml 1 M HC1水溶液之混合物在環境溫度下 攪拌24 h。蒸發溶劑且自乙酸乙酯結晶固體並在真空内乾 燥。以此方法得到0.149 g淡棕色固體。熔點：118_122<t， 燒結自59°C開始。 32. (E)-N-經基-3-(l-{4’-[2-(4-甲基-旅嗪丄基）_乙氧基卜聯 苯-3-磺醯基}-1Η-吡咯-3-基）·丙烯醯胺，具有氫氯酸之化 合物 將0.271 g (Ε)-3-(1-{4，·[2-(4-甲基·略嗅小基）_乙氧基]_聯 苯-3-磺醯基}-1Η-吡咯-3·基）·Ν·(四氫_哌喃_2_基氧基）_丙 烯醯胺與7.0 ml甲醇及15,0 ml i M HC1水溶液之混合物攪 114288.doc -103. 掉24 h。蒸發懸浮液且以水及二異丙醚洗滌固體。在真空 内乾燥標題化合物。以此方法得到〇丨84 g淡棕色固體。熔 點188-191C，燒結自102C開始。該化合物含有ι·6 HCl/mol。 或者： 將（E)-3-(l-{4’-[2-(4-曱基-哌嗪―卜基卜乙氧基]_聯苯_3_磺 醯基}-1Η-吼咯-3-基）·Ν-(四氫-哌喃_2·基氧基）_丙烯醯胺 (5.6层）溶解於1^011(15〇1111^中，以1]^1^1(3〇〇1111)處理並 在環境溫度下授拌14 h。過濾所得固體，以乙醚洗滌並在 真空内乾燥。得到4.0g ,熔點為209_2irc。該化合物含有 2· 1 HCl/mol。 33. (E)_N-羥基-3-(1-{3-[2_(4_ 曱基 _哌嗪 基）_0 比啶 _4_ 基】_ 苯磺醯基}-111··吡咯-3-基）-丙烯醢胺，具有甲酸或氫氣酸之 化合物 將0.195 g (E)-3-(l-{3-[2-(4-曱基·略嗪小基比唆_4·基卜 苯磺醯基卜1Η-»比咯-3-基）-Ν-(四氫-哌喃_2·基氧基）_丙烯醯 胺與7.0 ml甲醇及10.0 ml 1 μ HC1水溶液之混合物在環境 溫度下攪拌24 h。凍乾溶劑。使用曱酸銨梯度藉由預_HpLC 層析分離標題化合物。以此方法得到〇 〇13 色固體。該 化合物係以甲酸鹽形式分離。熔點：n6_122t ,燒結自97 °C開始。 或者： 將（E)-3-(l-{3-[2-(4-甲基-哌嗪基）〇比啶_4基]苯磺醯 基丨-ΙΗ-吡咯-3-基）-N-(四氫_哌喃·2_基氧基）丙烯醯胺（5 9 114288.doc -1〇4 . g)溶解於MeOH(150mL)中，以iNHCl(300 mL)處理並在環 境溫度下攪拌14 h。蒸發所得呈棕色溶液，在乙醚中懸浮 固體，過濾並乾燥。得到5.17 g熔點為214-216T：之化合物。 該化合物含有2.69 HCl/mol。 34. (E)-N-羥基-3-{l-【4’-(2-嗎啉-4-基·乙氧基）_聯苯·3_磺酿 基】-1Η-吡咯-3-基}-丙烯醢胺，具有氫氣酸之化合物 將 0.196 g (Ε)-3-{1-[4’-(2-嗎啉-4-基-乙氧基）-聯苯-3-磺 醯基]-lH-η比咯-3-基}七-(四氫-哌喃_2_基氧基）_丙烯醯胺與 4.0 ml甲醇及11.0 ml i M HC1水溶液之混合物攪拌24 h。蒸 發懸浮液且以水及乙酸乙酯洗滌所得固體。在真空内乾燥 標題化合物。以此方法得到〇.14i g淡黃色固體。 炫點：107-111°C ’燒結自82。(：開始。 35. (E)-N-(2-胺基-苯基）_3-{1-[4-(1_苯甲基·1Η_β比唑_4_基）_ 苯磺醯基】-1Η-吡咯-3-基卜丙烯醯胺，具有氫氣酸之化合物 將 0.097 g [2-((£)-3-{1_[4-(1-苯曱基_1^1_11比唑_4_基）_苯磺 醯基]-1H-吡咯-3-基}-丙醯基胺基）_苯基]-胺基曱酸第三丁 酯與少量二噁烷及23.0 ml二噁烷中之4 μ HC1的混合物在 環境溫度下攪拌24 h。離心懸浮液且以二異丙醚洗滌固體。 在真空内乾燥標題化合物。以此方法得到〇 〇62 g無色固 體。熔點：171°C，燒結自156。(：開始。 36· (E)-N-羥基-3-【1-(4*-嗎啉_4_基甲基聯苯_3_磺醯 基）-1Η-吡咯-3-基卜丙烯醢胺，具有氫氣酸之化合物 將0.186 g (Ε)-3·[1_(4·-嗎啉-4-基甲基聯苯_3-磺醯 基）-1Η-吡咯-3-基]-Ν-(四氫-哌喃_2_基氧基）_丙烯醯胺與 114288.doc -105- 5.0 ml甲醇及11.0 ml i M HC1水溶液之混合物在環境溫度 下攪拌24 h。若去保護不完全，則再次以1 μ HC1水溶液處 理溶劑直至反應完全。3天後凍乾溶劑且在乙酸乙酯中結晶 標題化合物。以此方法得到0.095 g紅色固體。熔點：72_76 °C，燒結自59°C開始。 37. (E)-3-[l-(4’_二甲基胺基甲基·聯苯_3_磺醢基）_1H_吡咯· 3-基]-N-羥基-丙浠醯胺，具有氫氣酸之化合物 將0.107 g (E)-3-[l-(4’-二甲基胺基曱基·聯苯_3-磺醯 基）-lH-°比咯-3-基]-N-(四氫-哌喃-2_基氧基丙烯醯胺與 5.0 ml甲醇及10.0 ml 1 M HC1水溶液之混合物攪拌24 h。凍 乾溶劑。以此方法得到0.062 g淡棕色非晶形物質。 m/z (MH+)=426.2。 38. (E)-N-羥基-3_{1-[4，-(3-嗎啉基-丙氧基）·聯苯_3_項醢 基]-111-°比洛-3-基}-丙稀醯胺，具有氫氣酸之化合物 將 0_253 g (Ε)-3-{1-[4’-(3-嗎啉-4-基-丙氧基）-聯苯-3-磺 酿基]-1Η-»比咯-3-S}-N-(四氫-哌喃_2_基氧基）-丙烯醯胺與 5.0 ml曱醇及14.0 ml 1 M HC1水溶液之混合物攪拌24 h »蒸 發懸浮液且以水及乙酸乙酯洗滌所得固體。在真空内乾燥 標題化合物。以此方法得到〇. 18 8 g無色固體。 熔點：167-172°C ’燒結自157。(：開始。該化合物含有0.98 HCl/mo 卜 或者： 將（Ε)-3-{1-[4·-(3-嗎啉基-丙氧基）-聯苯-3-磺醯 基]-1Η-"比咯-34}-Ν-(四氫_娘喃_2_基氧基）_丙烯醯胺（4.7 114288.doc • 106 · 1321562 g)溶解於MeOH(50mL)中，以lNHCl(50mL)處理並在環境 溫度下攪拌14 h。過濾所得固體，以乙醚洗滌並乾燥。得 到2.66 g熔點為175-178°C之標題化合物。該化合物含有1.26 HCl/mo 卜 39. (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-[1-(4，-二曱基胺磺醯基-聯苯-4-磺醯基）-1Η-吡咯-3-基】-丙烯醯胺，具有氫氣酸之化合物 將0.115笆（2-{(£)-3-[1-[(4’-二甲基胺磺醯基_聯苯-4-磺醯 基）-1Η-°比各-3-基]-丙醯基胺基）·苯基]_胺基甲酸第三丁酯 與少量二噁烷及15 ml二噁烷中之4 M HC1的混合物攪拌24 h。離心懸浮液且以二噁烷洗滌固體。在真空内乾燥標題化 合物。以此方法得到0.071 g無色固體。 熔點：206-212°C。 4〇. (E)-3_[l-(3，-乙醯基胺基_聯苯_4·項醖基）_1H吡咯_3_ 基]-Ν-(2-胺基-苯基）_丙烯醯胺，具有氫氱酸之化合物 將0.250 g (2-{(Ε)-3-[1-(3'_乙醯基胺基_聯苯_4_磺醯 基）-1Η-吼咯-3-基]-丙醯基胺基}•苯基]_胺基甲酸第三丁酯 與15 ml二噁烷中之4 M HC1的混合物在環境溫度下攪拌24 h。離心懸浮液並以二噁烷及二異丙醚洗滌。藉由pLC板層 析分離粗產物。在真空内乾燥標題化合物。以此方法得到 0.095 g淡黃色固體。炫點：135-140°C。 41· (Ε)·3-[1-(2’_二甲基胺基甲基聯苯_3磺醢基）ih啦咯_ 3-基】-N-羥基丙烯醯胺，具有氫氮酸之化合物 將0.162 g (E)-3-[l_(2i_二甲基胺基曱基聯苯_3磺醯 基）·1Η-η比咯-3-基]_沁（四氫·哌喃-2·基氧基）_丙烯醯胺與 114288.doc •107- 5.0 ml甲醇及11 ·〇 mi i μ HC1水溶液之混合物攪拌24 h。過 濾懸浮液並以水及乙酸乙酯洗滌。在真空内乾燥標題化合 物。以此方法得到0.078 g無色固體。熔點：230-232T：，燒 結自218°C開始。 42. (E)-N-羥基-3-(l-{5-[2-(4-甲基-哌嗪-l_ 基）吡啶 _4_ 基】_ 噻吩-2-磺醯基卜：IH-吡咯-3-基）·丙烯醯胺，具有氫氣酸之化 合物 將 0.072 g (Ε)·3-(1-{5-[2-(4-曱基-哌嗪·1_ 基）_ 吡啶 _4_基]-噻吩-2-磺醯基}-ΐΗ-吡咯-3-基）-Ν-(四氫-哌喃_2_基氧基）-丙烯醯胺與2.0 ml曱醇及5.0 ml 1 M HC1水溶液之混合物授 拌24 h。凍乾溶劑且以乙酸乙酯洗滌粗產物。在真空内乾 燥標題化合物。以此方法得到〇.〇57g淡棕色非晶形物質。 m/z (ΜΗ+)=474·2。 或者： 將 8.5 g (E)-3-(l-{5-[2-(4 -甲基-〇底嘻-1-基）-〇比咬 _4_基]-嗟 吩-2-續酿基}-ΐΗ-β比洛-3-基）-Ν-(四氫-派喃-2-基氧基）·丙 烯醯胺溶解於150 ml甲醇中。藉由添加150 ml 1Μ HC1水溶 液，固體沉澱。在環境溫度下攪拌懸浮液24 h。 過濾固體，以乙醚洗滌並在真空内乾燥。 以此方法得到4.8 g標題化合物。 熔點：226-230°C ;該化合物含有HC1。 43· (E)-N-羥基-3-{l-【4’-(2-哺咯啶-1-基·乙氧基）-聯苯-3-磺 醢基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯醢胺，具有氫氯酸之化合物 將〇.197g (Ε)-3-{1-[4，-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基）-聯苯-3-磺 114288.doc -108- 1321562 酿基]-1Η-吼洛-3-基}|(四氫-略啥_2_基氧基）_丙烯醯胺與 5.〇 ml甲醇及14.〇 ml 1 M HC1水溶液之混合物在環境溫度 下攪拌24 h。過濾懸浮液並以水及二異丙醚洗滌。在真空 内乾燥標題化合物。以此方法得到〇134 g淡棕色固體。 熔點：120-125°C，燒結自90。(：開始。 44·4’-{3-[(Ε)-2-(2-胺基-苯基胺甲醯基·乙烯基）】_吡咯4，磺 醯基卜聯苯-3-羧酸（2-二甲基胺基-乙基）_醯胺，具有曱酸之 化合物 將0.180g [2-((Ε)-3-{1-[3，·（2-二甲基胺基-乙基胺曱醯 基）-聯苯_4_磺醯基]·ΐΗ-η比咯-3-基}-丙醯基胺基苯基]_胺 基甲酸第三丁酯與4.0 ml二噁烷及4〇.〇 ml二噁烷中之4 Μ HC1的混合物在環境溫度下攪拌24h。凍乾溶液。使用甲酸 鐘梯度藉由預-HPLC層析分離粗產物。以此方法得到〇 〇23 g黃色固體。熔點142-15(TC，燒結自128。(：開始。 45· (Ε)-Ν·羥基-3-{l-[4，-(3-嗎啉-4-基-丙基）_聯苯_3磺醯 基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯醯胺，具有氩氯酸之化合物 將0.154 g斤)-3-{1-[4，-(3-嗎啉-4-基-丙基）_聯苯_3_磺醯 基]-1H-咐<嘻-3-基}->1-(四氫-哌喃-2-基氧基）·丙烯醯胺與 4,0 ml甲醇及11.0 ml 1 M HC1水溶液之混合物在環境溫度 下攪拌24 h。過濾懸浮液且以水及乙酸乙酯洗條所得固體。 在真空下乾燥標題化合物。以此方法得到〇11〇 g無色固 體。熔點：215-217°C。 46. (Ε)-3-{1·[5·(4-二甲基胺基甲基-苯基）_噻吩_2_項醯 基]-1Η-吡咯-3-基}-]\-羥基-丙烯醸胺，具有氫氣酸之化合物 114288.doc -109- 將0.068g (Ε)-3-{1-[5-(4-二甲基胺基曱基·苯基）_噻吩_2_ 嶒醯基]-1H-吡咯-3-基}-：^-(四氫-哌喃_2_基氧基）-丙烯醯胺 與2.0 ml甲醇及6 〇 ml丨M HC1水溶液之混合物在環境溫度 下攪拌24 h。過濾懸浮液且以水及乙酸乙酯洗滌所得固體。 在真空内乾燥標題化合物。以此方法得到〇〇35§淡棕色固 體。該化合物含有0.72 HCl/mol。炫點：177-183°C。 或者： 將（Ε)-3-{1-[5-(4-二曱基胺基甲基-苯基）_噻吩_2_磺醯 基]-111-吼咯-3-基}-1^(四氫-哌喃_2-基氧基）-丙烯醯胺（5.4 g)溶解於甲醇（100 ml)中並以1 N Hcl(1〇〇 ml)處理。將混合 物在環境溫度下攪拌14 h。過濾所得固體並以乙醚洗滌並 乾燥。得到4.6 g炼點為198-2031之標題化合物。該化合物 含有 0.45 HCl/mol。 47. (E)-N-(2-胺基-苯基）-3·[1-(4’-二甲基胺基甲基-聯苯_4_ 續酿基）-111-«*比洛-3-基】-丙稀酿按，具有甲酸之化合物 將0.221 g (2-{(Ε)-3-[1·(4'-二曱基胺基甲基_聯苯_4•磺醯 基）-1Η-°比0各_3_基]-丙酿基胺基}-苯基]_胺基曱酸第三丁酯 與5.0 ml二噁烷及50.0 ml二噁烷中之4 M HC1的混合物在環 境溫度下攪拌48 h。凍乾溶液且使用甲酸銨梯度藉由預 •HPLC層析分離粗產物。以此方法得到〇.〇 i9g黃色固體。炫 點：211-216°C，燒結自94°C開始。 48. (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-(1-{4-[2-(4-甲基-旅嗪-1-基）-响 啶-4-基]-苯磺醯基丨-ΙΗ·咕咯-3-基）_丙烯醯胺，具有氫氣酸 之化合物 114288.doc •110- 將 0.249g {2-[(E)_3-(l-{4-[2-(4-曱基-β底嗓-1-基）-°比啶-4_ 基]-苯磺醯基}-111-。比咯-3-基）_丙醯基胺基]-苯基}-胺基曱 酸第三丁酯與少量二噁烷及15讲丨二噁烷中之4 M HC1的混 合物在環境溫度下攪拌24 h。離心懸浮液且以二異丙醚洗 膝所得固體。在真空内乾燥標題化合物。以此方法得到 0 · 2 2 0 g無色固體。熔點：燒結自19 9。〇開始。 49. (E)-3-[l-(4’-乙醢基胺基_聯苯_4_磺醯基咯_3_ 基】-N-(2-胺基·苯基）_丙烯醯胺，具有氫氣酸之化合物 將0.333 g (2-{(Ε)·3-[1-[(4’_乙醯基胺基-聯苯_4_磺醯 基）-1Η-°比略-3-基]-丙醯基胺基苯基）_胺基甲酸第三丁酯 與少量二°惡烧及15 ml二噁烷中之4 M HC1的混合物在環境 度下攪拌24 h。離心懸浮液且以二異丙醚洗滌所得固體。 在真空内乾燥標題化合物。以此方法得到〇 247 g無色固 體。熔點：燒結自181。〇開始。 50· (E)-N-羥基·3-{1_[5_(3_嗎啉_4_基甲基苯基）噻吩_2磺 醢基]-1Η-吡咯_3_基}_丙烯醢胺，具有氫氣酸之化合物 將〇.2176间-3-{1-[5-(3-嗎淋-4-基甲基_苯基）_嘆吩-2_續 醯基]-1Η-吡咯-3-基}_]^-(四氫-哌喃_2-基氧基）·丙烯醯胺與 5.0 ml甲醇及12.0 mi ! M HC1水溶液之混合物在環境溫度 下授拌24 h。過瀘'懸浮液且以水及乙酸乙g旨洗務所得固體。 在真空内乾燥標題化合物。以此方法得到Ql62 g淡掠色固 體。炫點：110-1。 51. (Ε)-Ν_(2·胺基·苯基+ 羥基甲基聯苯_4磺醯 基）·1Η-吡咯_3_基]•丙烯醢胺，具有氫氣酸之化合物 114288.doc 1321562 將 0.257 g (2-{(E)-3-[1-[(3，-羥基甲基-聯苯 _4-磺醢 基）-1H_°比咯_3-基]-丙醯基胺基}-苯基）-胺基甲酸第三丁酯 與少量二。惡烷及15 ml二噁烷中之4 M HC1的混合物在環境 溫度下搜拌24 h。蒸發溶液且藉由急驟層析分離標題化合 物。以此方法得到〇·丨丨8 g黃色固體。熔點：燒結自1 〇3。〇開 始。 52. (E)-N-(2-胺基·苯基）_3_{1_【4_(3,5_二甲基 _異噁唑 _4_ 基）-苯續醢基】-1H-"比咯-3-基}-丙稀醯胺 將 0.020 g [2-((Ε)·3-{1-[4·(3,5-二曱基-異噁唑 基）_苯 磺醯基]-1Η-吼咯_3_基}_丙醯基胺基）_苯基]_胺基甲酸第三 丁酯與少量二噁烷及3 ml二噁烷中之4 M HC1的混合物在環 境溫度下攪拌1 h。離心懸浮液。在真空内乾燥標題化合物。 以此方法得到0.013 g紅棕色非晶形物質。 m/z (MH+)=463.0。 53· (E)-N-(2-胺基·苯基甲烷磺醯基胺基聯苯_4_ 磺醯基）-1Η-吡咯_3_基卜丙烯醯胺，具有氫氣酸之化合物 將0.030 g (2-{(Ε)-3-[1-[(4·-甲燒續酿基胺基·聯苯_ 基）-1Η-吡咯-3-基]•丙醯基胺基卜苯基）_胺基甲酸第三丁醋 與少量二噁烷及3.0 ml二噁烷中之4 Μ 11<：1的混合物在環境 溫度下攪拌3h。蒸發溶液且過濾固體。在真空内乾燥標題 化合物》以此方法得到0,026 g黃色固體。 m/z (ΜΗ+)=537·0。 54. (Ε)-Ν-羥基-3-{1·[5-(4·嗎啉-4-基甲基_苯基卜噻吩_2·磺 醯基】-1Η-吡咯-3-基卜丙烯醢胺，具有氫氫酸之化合物 114288.doc -112· 1321562 將 0.231 g (Ε)-3-{1-[5-(4-嗎琳-4-基甲基 _苯基）_〇g 吩 _2_ 續 酿基]-1Η-°比洛-3-基}·Ν-(四氫-β底喃_2_基氧基）_丙稀酿胺與 6.0 ml甲醇及17.0 ml 1 M HC1水溶液之混合物在環境溫度 下攪拌24 h。過濾懸浮液且以水及乙酸乙酯洗蘇所得固體。 在真空内乾燥標題化合物。以此方法得到0.196 g淡棕色固 體。熔點：172-178°C，燒結自166Ό開始。 55. (E)-N-經基-3-[1·(5-{4-【2-(4-甲基-旅嗓-1-基）_乙氧基卜 苯基}-雀吩-2-確醯基）-1Η-«比略-3-基卜丙稀醯胺，具有氫氣 酸之化合物 將 0_180 g (Ε)-3-[1-(5·{4-[2-(4-甲基-哌嗪小基）_ 乙氧基]_ 苯基卜噻吩-2-磺醯基）-1Η-吡咯-3-基]-Ν-(四氫-哌喃-2·基 氧基）-丙浠醯胺與4.0 ml甲醇及12_0 ml 1 M HC1水溶液之混 合物在環境溫度下擾拌24 h。過濾懸浮液並以水及乙酸乙 醋洗條。在真空内乾燥標題化合物。以此方法得到〇丨〇3 g 紅色非晶形物質。 m/z (MH+)=517.3。 56. (Ε)-Ν·羥基·3-(1_{5_[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基）-苯基]-噻 吩-2-磺醯基卜1Η_吼咯_3_基）·丙烯醢胺，具有氫氯酸之化 合物 將 0.173 g (Ε)-3-(1-{5-[4-(2·嗎啉-4-基·乙氧基）-苯基]-噻 吩-2-磺酿基}_1Η_β比洛冬基）_Ν·(Ε9氫_略咕_2_基氧基）丙 稀酿胺與4.0 ml曱醇及1〇.〇 ml 1 M HC1水溶液之混合物在 環境溫度下搜拌24 h »過濾懸浮液並以水及乙酸乙酯洗滌》 在真空内乾燥標題化合物。以此方法得到0.11 8g白色固 114288.doc • 113· 1321562 體。溶點：118-126°C。 57. (E)-N-羥基-3_(i_{5-[4_(3_嗎啉_4•基丙氧基卜苯基卜噻 吩-2-續醯基}_1H-吡咯_3•基）_丙烯醯胺，具有氫氯酸之化 合物 將〇.2〇4(£)-3-(1-{5-[4-(3-嗎啉-4-基-丙氧基）-苯基]-噻 吩-2·磺酿基}·ιη-«比咯-3-基）-N-(四氫-哌喃-2-基氧基）-丙 烯醯胺與6.0 ml甲醇及1〇.〇 ml 1 M HC1水溶液之混合物擾 拌24 h。凍乾溶液且在乙酸乙酯中結晶所得油狀物。在真 空内乾燥標題化合物^以此方法得到〇.〇8 lg淡棕色非晶形 物質。 m/z (MH+) = 518.3 〇 58· (Ε)·Ν-羥基-3·(1-{4，-[(2-甲氧基-乙基胺基）-甲基】_聯苯_ 3-績酿基}_1H-吡咯-3-基）-丙烯醢胺，具有氫氣酸之化合物 將〇.360g (E)-3-(l-{4，-[(2-甲氧基-乙基胺基）甲基]_聯苯-3-磺醯基比咯-3-基）-N-(四氫-派喃-2-基氧基）_丙焊酿 胺與5.0 ml曱醇及1〇.〇 ml 1 M HC1水溶液之混合物在環境 溫度下攪拌16 h。蒸發溶劑且以乙醚洗滌固體。熔點： 63-64〇C。 59· (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-[1-(3’-甲烷磺醢基胺基-聯苯·扣 磺醢基）-1Η-吡咯-3-基]-丙烯醢胺，具有甲酸之化合物 將〇.317g (2-{(Ε)-3-[1-[(3，-甲烷磺醯基胺基-聯苯·4·續酿 基）-1Η-"比咯-3-基]-丙醯基胺基}-苯基）-胺基甲酸第三丁 g旨 與少量二噁烷及15 ml二噁烷中之4 M HC1的混合物在環境 溫度下攪拌24 h。使用甲酸銨梯度藉由預-HPLC層析分離標 114288.doc -114- 1321562 題化合物。以此方法得到0 003g黃色固體。 m/z (ΜΗ+)=536·9。 60. (Ε)-羥基-3-{1-[5·(1_甲基·1Η•咕唑_4_基）噻吩·2·磺醯 基】-lH-nb洛-3-基卜丙婦酿胺 將 0.099g (Ε)-3-{1·[5_(ι_ 甲基 _1H_0 比唾 _4 基）嗟吩 續 醯基]_1H“叫_3·基}_N(四m2_基氧基）_丙稀酿胺與 3.0 ml曱醇及6.0 ml i M 溶液之混合物在環境溫度下 攪拌24 h。過濾懸浮液並以水及乙酸乙酯洗滌。在真空内 乾燥標題化合物。以此方法得到〇〇37g淡粉色固體。熔點： 163-166〇C。 61. (E)-N_經基·3-(1_{5_[4_(2·嗎琳-4备乙基)苯基】嗟吩_ 2·磺醢基卜1Η·吡咯_3_基）·丙烯酿胺，具有氫氣酸之化合物 將 〇.161g (Ε)-3-(1-{5_[4-(2·嗎啉-4-基-乙基）_苯基]_噻吩_ 2-磺醯基}-1Η·吡咯-3-基）_Ν_(四氫·哌喃_2_基氧基）·丙烯醯 胺與5.0 ml曱醇及8·〇 ml 1 M HC1水溶液之混合物在環境溫 度下攪拌24 h。過濾懸浮液且以水及二異丙醚洗滌所得固 體。在真空内乾燥標題化合物。以此方法得到〇 126 g無色 固體。熔點：燒結自99°c開始。 62. (E)-N-羥基-3·{1-[4，-(4-甲基-哌嗪基甲基）聯苯_3磺 醢基】-1Η-吡咯_3_基卜丙烯醯胺，具有氫氣酸之化合物 將0.250g (Ε)-3-{1-[4.-(4-甲基“辰嗪小基甲基）·聯苯·3續 醯基]-1Η-吨咯-3-基}-义（四氫-哌喃_2_基氧基）_丙烯醯胺與 5.0 ml甲醇及1〇·〇 ml 1 M HC1水溶液之混合物在環境溫度 下攪拌16 h。蒸發溶劑且以乙醚洗滌固體。熔點> 225它分 114288.doc -115- 1321562 解。 63· (E)-3-[l-(4’·環丙基胺基甲基-聯苯-3-磺醯基）_1Η_β比咯-3-基]經基-丙稀酿胺，具有氫氣酸之化合物 將0.200g (Ε)-3-[1-(4·-環丙基胺基甲基-聯苯_3-磺醯 基）-111-11比咯-3-基]-Ν-(四氫-哌喃-2-基氧基）_丙烯醯胺與 5.0 ml甲醇及10.0 ml HC1水溶液之混合物在環境溫度下授 拌16 h。蒸發溶劑且以乙醚洗滌所得固體。該化合物含有 1.41 HCl/mol。熔點：118-119°C。 64. (Ε)-Ν·羥基-3-[1-(3’·嗎啉-4-基甲基-聯苯_4_磺醯 基）-1Η-咐•咯-3-基]-丙烯醯胺，具有氫氣酸之化合物 向（E)-N-羥基_3_[1-(3’-嗎啉-4-基曱基-聯苯-4-磺醯 基）_1H- °比咯-3-基]-N-(四氫-哌喃-2-基氧基）-丙烯醯胺 (0.078 mmol)於DCM(2 ml)中之溶液中添加甲醇（100 μ1)及 二噁烧中之4 M HC1(200 μΐ)。授拌60分鐘之後，蒸發溶劑 且在乙腈中萃取兩次該殘留物並在低壓下蒸發以得到標題 產物（0.062 mmol)。 MS ([M-H+]: 498.3 ;該化合物含有 HC1。 根據實例64中所述之程序製備以下化合物65至85 : 65· (Ε)-3-[1·(4-苯并丨ι，3]間二氧雜環戊烯_5_基-苯磺醯 基）-1Η-吡咯-3-基]-Ν-羥基-丙烯醯胺 MS ([M-H+] . ESI -neg: 411 ·0。 66. (E)-3-[l-(3’_胺基-聯苯-4-磺醢基）·1Η_吡咯·3-基】_N經 基-丙烯醢胺，具有氫氣酸之化合物 MS ([M-H+] · ESi_neg: 382.0 ;該化合物含有 HC1。 114288.doc -116- 67. (E)-N-羥基-3·[1-(4，-羥基-聯苯_4·磺醯基）·1Η-吡咯-3-基】-丙烯醯胺 MS ([M -H+] - ESI-neg: 383.3。 68· (E)-N-經基-3-(1-{4’-[2-(1-甲基-旅咬-4-基）-乙氧基]-聯 苯-4-磺醯基}-1Η-吡咯_3_基）-丙烯醯胺，具有氫氣酸之化 合物 ESI-MS [MH+]: 510_3 ;該化合物含有 HC1 » 69. (E)-3-[l-(3’_ 二甲基胺基-聯苯-4-續酿基）-1Η-"Λ 洛-3-基】-Ν-羥基-丙烯醯胺，具有氫氯酸之化合物 ESI-MS [ΜΗ+]: 412.1 ;該化合物含有 HC1。 70. (Ε)-3-{1-[4-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基）-苯磺醯基】-1Η-吡咯-3-基}-^-羥基-丙烯醯胺 ESI-MS [ΜΗ+]: 411_1。 71. (E)-N-羥基-3-[1-(4，-嗎啉-4-基-聯苯-4_磺醯基）-lH-吡 咯-3-基}-丙烯醯胺，具有氫氣酸之化合物 ESI-MS [MH+]: 455.2 ;該化合物含有 HC1。 72. (E)-N-羥基-3-{1·[3，-(3-吡咯啶-1-基-丙氧基）-聯苯-4-磺 醯基]-ΙΗ-咕嘻-3-基}-丙烯醯胺，具有氫氯酸之化合物 ESI-MS [ΜΗ+]: 496.3 ;該化合物含有 HC1。 73. (E)_N-羥基-3-(l-{3，-[3-(4-甲基-旅唤-1-基）-丙氧基】-聯 苯-4-項醯基}-1Η-°Λ咯-3-基）-丙烯醯胺，具有氫氯酸之化 合物 ESI-MS 525.3 ;該化合物含有 HC1。 74. (E)-N-鞋基-3-{l-[3’-(3-嗎淋_4_基-丙氧基）-聯苯-4-續斑 114288.doc -117· 1321562 基]-1H-吡咯-3-基卜丙烯醯胺，具有氫氣酸之化合物 ESI-MS [MH+]: 512.3 ;該化合物含有 HC1。 75. (E)-N-羥基-3-[1-(3’-嗎淋-4-基甲基-聯苯-4-磺醯 基）-1Η-吡咯-3-基}-丙烯醯胺’具有氫氣酸之化合物 ESI-MS [MH+]: 468.2 ;該化合物含有 HC1。 76. (E)-N-羥基-3-(1-{4’-[2·(4-甲基-哌嗪-1-基）-乙氧基]-聯 苯-4-磺醯基}-1Η-吼咯-3-基）-丙烯醯胺，具有氫氣酸之化 合物 ESI-MS [ΜΗ+]: 511.5 ;該化合物含有 HC1。 77. (Ε)-Ν-經基-3-{1-【4’-(2-嗎淋-4-基_乙基）-聯苯-4-續酿 基]-1Η·β比洛-3-基}-丙稀酿胺’具有氫氯酸之化合物 ESI-MS [ΜΗ+]: 498.2 ;該化合物含有 HC1。 78. (Ε)-Ν-幾基-3-{1-[4，-(3-嗎淋-4-基-丙氧基）-聯苯-4-續醢 基】-1Η-»Λ咯-3-基}-丙嫌醢胺’具有氫氯酸之化合物 ESI-MS [MH+]: 5 12.3 ;該化合物含有 HC1。 79. (E)-N-經基-3-(l-{4，-[3-(4-甲基-略嗓-1-基）-丙氧基】-聯 ® 苯-4-項酿基}-1Η·Β比洛-3-基）·丙稀酿胺’具有氫氣酸之化 合物 ESI.MS 525.2;該化合物含有 HC1。 80. (E)-N-經基-3-{1-[3’-(2-®Λ咯咬-1-基-乙氧基）-聯苯-4-項 醢基】-1Η-吡咯-3-基卜丙烯酿胺 ESI-MS [ΜΗ+]: 482.2 ° 81. (E)-N-經基-3-{1-[4’-(3-°Λ洛咬-1-基-丙氧基）-聯苯-4-項 醯基】-1Η-吡咯-3-基}•丙烯酿胺 114288.doc -118- 1321562 ESI-MS [MH+]: 496_2。 82. (E)-N-羥基-3-[l-(4，-甲氧基聯苯-4-磺醢基）-1Η·吡咯_ 3-基】-丙烯醯胺 ESI-MS (neg.) [Μ-Η+]: 397.0。 83. (E)-N-羥基-3-(1-{4-[1-(2-嗎啉-4-基-乙基）-1Η-[1，2,3] 三唑-4-基】-苯磺醯基丨-ΙΗ-吡咯-3-基）-丙烯醯胺，具有氫氯 酸之化合物 ESI-MS [MH+]: 473.3 ;該化合物含有 HC1。 ® 84. (Ε)-3-[1-(4·-環戊基胺基甲基-聯苯-4-磺醯基）-1Η-吡咯_ 3-基】-Ν-羥基-丙烯醯胺，具有氫氯酸之化合物 ESI-MS [ΜΗ+]: 466.2 ;該化合物含有 HC1。 85· (E)-N-羥基_3-[1-(3，·三氟甲基聯苯_4_磺醯基比 洛-3-基】-丙稀酿胺 ESI-MS [MH+]: 437.0。
86· (Ε)·3·{1-[5-(3-二甲基胺基甲基-苯基）_噻吩_2磺醯 基】-1Η-吡咯-3-基}-沁羥基-丙烯醯胺，具有氫氣酸之化合物 將0.133 g (Ε)-3-{1-[5·(3_二甲基胺基甲基_苯基）售吩_2_ 續醯基]·1Η“比洛_3_基}·Ν·(四氫派續_2_基氧基丙稀酿胺 與4 ml甲醇及2G ml 〇] Μ犯水溶液之混合物在環境溫度 下援拌24h。隔夜固體騎，蒸發f醇及㈣。以乙酸乙醋 洗務殘留物並在真空内爸r，降 tV ,,. 具二内乾刼。以此方法得到0.050 mg標題 化合物。該化合物含有Hci。 87· (Ε)_3·[1-(3’_二甲基胺其甲 | τ丞胺基甲基-聯苯_3_磺醯基 3-基】-Ν·羥基-丙烯醢胺’具有氫氣酸之化合物 114288.doc •119- 1321562 將0.188 g (E)-3-[l-(3，-二甲基胺基甲基-聯苯_3•磺醯 基）-1Η-°Λ洛-3-基](四氫-派喃-2-基氧基）_丙烤酿胺與5 ml甲醇及30 ml 0.1 M HC1水溶液之混合物在環境溫度下攪 拌24 h。蒸發懸浮液，添加水且凍乾溶液。以乙酸乙酯洗 滌所得殘留物並在真空内乾燥。以此方法得到〇 128 „^標 題化合物之黃色固體。該化合物含有HC1。 燒結：88°C。 88. (E)-N-羥基-3-{1_[4，-(2_嗎啉-4-基-乙基）-聯苯-3·磺醯 基】-1H-吡咯-3-基卜丙烯醯胺，具有（E)_ 丁 _2_烯二酸之化 合物 將 200 mg (E)-N-羥基-3-{l-[4i-(2-嗎啉-4-基-乙基）_ 聯苯 _ 3-磺醢基]-1H·吡咯-3_基}-丙烯醯胺（具有HC1之化合物）在 乙酸乙酯/水之間萃取且乾燥並蒸發有機相。得到18〇 11^黃 色固體。在15 ml異丙醇/0.1 ml水中加熱該固體及217 „^順 丁烯二酸。在溶液冷卻期間，白色固體沉澱。過濾固體並 以異丙醇洗滌。以此方法得到150 mg無色固體。該化合物 含有（E)-丁-2-烯二酸。 89. (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{1-[6-(4-二甲基胺基甲基-苯 基）-®Λ咬-3-項酿基】略-3-基}-丙稀酿胺，具有氫氣後 之化合物 將190 mg [2-((Ε)-3-{1-[6-(4-二甲基胺基甲基-笨基）_0比 啶-3-磺醯基]-1H-"比咯-3-基}-丙醯基胺基）-苯基]•胺基甲酸 第三丁酯與15 ml二噁烷中之4 M HC1的混合物在環境溫度 下攪拌24 h。蒸發二噁烷中之HC1且藉由矽膠急驟層析純化 114288.doc •120· 1321562 粗產物。以此方法得到12〇 mg標題化合物。 熔點：224-229°C ;該化合物含有！^!。 9〇· (E)-N-經基_3_{1_【5_(2_甲基·嗟唑4基吩_2確醯 基]-1H·吡咯-3-基}•丙烯醯胺，具有氫氣酸之化合物 將88 mg (Ε)-3-{1-[5-(2-甲基-嗟唑_4_基）_嗟吩_2•績醯 土] 1H比各3-基卜ν·(四氫〇底喃·2_基氧基）_丙締醯胺溶解 於2ml曱醇中。藉由添加7mllM HC1水溶液，固體沉殿。 將懸浮液在環境溫度下攪拌24 h。過濾固體，以乙酸乙酯 洗滌並在真空内乾燥。以此方法得到6丨mg米色固體。 熔點：緩慢分解：85-130°C ;該化合物含有HCb 91· (E)-3-[l-(4’_胺基甲基·聯苯_3_磺醯基）-1H 〇比咯-3-基】-N-羥基-丙烯醯胺，具有三氟乙酸之化合物 將206 mg (3’-{3-[(E)-2-(四氫-哌喃-2-基氧基胺曱醯基）_ 乙烯基]-吼咯磺醯基卜聯苯_4_基曱基）_胺基甲酸第三丁 酯溶解於0.1 ml TFA/5 ml二氯甲烷中。將溶液在環境溫度 下攪拌6 h。蒸發TFA/二氯甲烷，將固體溶解於水中，過濾 並在真空内乾燥。以此方法得到24 mg標題化合物。 熔點：緩慢分解：81T：;該化合物含有2,2,2·三氟_乙酸。 92. (E)-N-經基_3_(1_卜【4^211比咯啶小基乙氧基卜苯基】· 吼咬_3_項酿基}·1η^3·基）_丙烯醯胺，具有氫氣酸之化 合物 將 117 mg (Ε)-3-(1-{6-[4·(2“ 比咯咬-1-基-乙氧基）-苯基]_ 吡咬-3-續酿基}_1Η-咕洛_3_基）_Ν_(四氯“底喃_2_基氧基）_ 丙烯醯胺溶解於3 ml曱醇中。藉由添加8 ml i m HC1水溶 114288.doc •121- 狀m殿。將懸浮液在環境溫度下擾拌24 h。過滤固 體/合解於水中並;東乾。以此方法得到23 mg紅色固體。 溶點.192-195 C ;該化合物含有HC1。 93. (EM-u，-胺基甲基_聯苯_4_磺醯基）iHm 基】·Ν·(2-胺基-苯基）_丙稀酿胺，具有氫氣酸之化合物 將380 mg [2-((Ε)-3-{1_[4’_(第三丁氧羰基胺基_甲基）聯 苯-4-¾酿基]-1Η-»比洛_3_基}•丙醯基胺基）苯基]-胺基甲酸 第二丁醋懸洋於15 ml二魏中之4 M腦中。將懸浮液在 環境溫度下攪拌24 h。過濾所沉澱固體，以二異丙醚洗滌 並在真空内乾燥。以此方法得到24〇 mg標題化合物。 炼點· 278-280°C ;該化合物含有HC1。 94. (Ε)-3-{1-[5-(3-胺基甲基-苯基）_噻吩_2_磺醯基】 -1H-吡 咯-3-基}-〜羥基_丙烯醯胺，具有氫氣酸之化合物 將105 mg (Ε)-3-{1-[5-(3-胺基甲基-苯基）_噻吩_2·磺醯 基]-1H-吡咯-3-基卜N-(四氫-哌喃_2_基氧基）_丙烯醯胺溶解 於6 ml甲醇中。藉由添加2〇 mi 〇」μ HC1水溶液，固體沉 澱*將懸浮液在環境溫度下攪拌24 h。蒸發溶劑，過濾固 體並在真空内乾燥。以此方法得到28 mg粉色固體》 熔點：209-213°C ;該化合物含有HC1。 95. (E)-N-(2-胺基-苯基）_3-{1_[5-(4-二甲基胺基甲基苯 基）-噻吩-2-磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯醯胺，具有氫氣酸 之化合物 將120 mg [2-((Ε)-3-{1-[5-(4-二甲基胺基甲基-苯基）-嘍 吩-2-磺醯基]-1H-"比咯-3-基}•丙醯基胺基）-苯基卜胺基甲酸 114288.doc .122- 1321562 第三丁酯懸浮於15 ml二噁烷中之4 M HC1中。將歸浮液在 環境溫度下攪拌24 h。蒸發二噁烷中之HC1且藉由矽膠皋驟 層析純化粗產物。以此方法得到90 mg標題化合物。 熔點.164-169°C ;該化合物含有HC1。 96. (E)-N-(2-胺基-苯基甲基胺基甲基·聯苯 磺醯基）-1Η-吡咯-3-基卜丙烯醯胺，具有氫氣酸之化合物 將290 mg 二曱基胺基甲基_聯苯_4磺醯 基）-1Η-«比咯-3-基]-丙醯基胺基}_苯基）_胺基曱酸第三丁酯 懸浮於15 ml二噁烷中之4 M HC1中。將懸浮液在環境溫度 下攪拌24h。蒸發二噁烷中之HC1且以二異丙醚洗滌粗產物 並在真空内乾燥。以此方法得到230 mg標題化合物。 溶點：163-166°C ;該化合物含有HC1。 97. (Ε)-3-{1-[4，-(乙醢基胺基·曱基）_聯苯_4_磺醯基卜1H_吼 咯-3-*}-N-(2··胺基-苯基）-丙烯醯胺，具有氫氯酸之化合物 將200 mg [2-((Ε)-3-{1-[4'_(乙酿基胺基_甲基）_聯苯_4_續 醯基]-1H-吡咯-3-基}-丙醯基胺基）·苯基]-胺基曱酸第三丁 酯在15 ml二噁烷中之4 M HC1中於環境溫度下懸浮24 h。蒸 發二噁烷中之HC1且以二異丙醚洗滌粗產物並在真空内乾 燥。以此方法得到167 mg白色固體。 熔點：169-175°C ;該化合物含有HCn。 98. (E)-N-(2-胺基-苯基丨4’-(甲烷磺醯基胺基-甲基） 聯苯項酿基卜111-«比洛-3-基卜丙稀醢胺，具有氫氯酸之化 合物 將150 mg [2-((E)-3-{1-[4·-(曱烧續酿基胺基-曱基）_聯苯_ 114288.doc -123 - 1321562 4-磺醯基]-丨η-吼咯-3-基}-丙醯基胺基）-苯基卜胺基甲酸第 二丁醋在15 ml二°惡烧中之4 M HC1中於環境溫度下懸浮24 h 蒸發一惡烧中之HC1且以二異丙謎洗務粗產物並在真空 内乾燥。以此方法得到100 mg標題化合物。 炼點：184-193°C ;該化合物含有HC1。 (E)-N-羥基-3_(1-{5-【4_(2·η比咯啶小基乙氧基）苯基]· 噻吩-2-磺醯基卜1Η-吡咯-3-基）-丙烯醢胺，具有氫氯酸之化 合物 將209 mg (E)-3-(l-{5-[4-(2-»比咯啶-1-基乙氧基）_苯基卜 噻吩-2-磺醯基}-ΐΗ-»比咯·3_基）_Ν_(四氫·哌喃_2_基氧基）_ 丙烯醯胺溶解於5 ml曱醇中。藉由添加15 mM MHC1水溶 液’固體沉澱。將懸浮液在環境溫度下攪拌24 h。蒸發溶 劑，收集固體，以水及乙酸乙酯洗滌並在真空内乾燥。以 此方法得到117 mg米色固體。 溶點.109-113°C ;該化合物含有HC1。 100· (Ε)-3-{1-[5-(4-二甲基胺磺醯基苯基）噻吩_2·磺醯 基I-1H-吡咯-3-基}-]>(·羥基-丙烯醯胺，具有氫氣酸之化合物 將148 mg (Ε)-3-{1-[5_(4-二甲基胺磺醯基_苯基）噻吩_2_ 續醯基]κ略_3_基}.N•(四m2·基氡基）_丙烤酿胺 溶解於4〇1曱醇中。藉由添加11111111^船水溶液，固體 沉澱。將懸浮液在環境溫度下攪拌24 h。蒸發溶劑，過濾 固體’以水及乙酸乙酯洗滌並在真空内乾燥。以此方法得 到101 mg黃色固體。 炫點：167-1721 ;燒結：66〇c ;該化合物含有肥。 114288.doc •124· 1321562 101. (E)-N-(2-胺基-苯基）·3-[1-(4，-甲烷磺醯基胺基-聯苯-3-磺醯基）-ΐΗ-吡咯-3-基]-丙烯醯胺，具有氫氣酸之化合物 將182 mg (2-{(Ε)-3-[1-(4’_甲烧確醯基胺基-聯笨_3-確醯 基）-1Η-吡咯-3-基]-丙醯基胺基}-苯基）-胺基曱酸第三丁酯 懸浮於3 1111二°惡烧及15 1111二°惡烧中之4MHC1中。將懸浮液 在環境溫度下攪拌24 h。凍乾溶液。以此方法得到175 mg 標題化合物。 燒結：62°C ;該化合物含有HC1。 102· (E)-N-(2-胺基·苯基）-3-[1-(4，-二甲基胺基甲基·聯苯_ 3-績酿基）-1Η-β比咯-3-基】-丙烯醢胺，具有氫氣酸之化合物 將237 mg (2-{(Ε)-3-[1-(4，-二甲基胺基甲基-聯苯_3_磺醯 基）-1Η-吡咯-3-基]-丙醯基胺基苯基胺基甲酸第三丁酯 懸浮於3 ml二噁烷及20 ml二噁烷中之4 M HC1中。將懸浮液 在環境溫度下攪拌24 h。凍乾溶液並藉由pLC板層析純化。 以此方法得到3 5 mg黃色固體。 熔點：204-207°C ;燒結：81。(：；該化合物含有HC1。 103. (Ε)·Ν-羥基-3-{l-[2’-(4-甲基哌嗪 4-基）_[2,4，]聯吡啶 基磺醯基]-1H-吡咯-3·基卜丙烯醯胺，具有氫氣酸之化 合物 將122 mg斤)-3-{1-[2|-(4·甲基·哌嗪_卜基H2,4，H^比啶 基-5-磺醯基]-m-吡咯·3_基}·Ν_(四氫·哌喃_2·基氧基）丙 烯醯胺溶解於3 mi甲醇中。藉由添加1〇 ml i Μ Ηα水溶 液，固體沉澱。將懸洋液在環境溫度下攪拌24 h。過濾固 體’以水及乙酸乙g旨絲並在真空内乾燥。以此方法得到 H4288.doc -125- 1321562 46 mg棕色固體。 熔點：212-216°C ;該化合物含有HC1。 1〇4· (Ε)-Ν-(2·胺基-苯基）_3-{1·[5-(1-甲基-1H_哺唑·4_基） 噻吩-2-磺醯基】-1H-吡咯-3-基}_丙烯醢胺，具有氫氣酸之化 合物 將 99 mg [2-((Ε)-3-{1-[5-(1-曱基-1H-吡唑 _4_ 基）·。塞吩 _2 磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-丙醯基胺基）-苯基]_胺基甲酸第三 丁醋懸浮於2 m 1二噁烷及2 5 m 1二噁烷中之4 Μ H C1中。將懸 浮液在環境溫度下攪拌24 h。添加甲醇，凍乾溶液並藉由 PLC板層析純化。以此方法得到23 „^黃色固體。該化合物 含有HC1。 105· (E)-3-{1-[6_(4-二甲基胺基甲基_苯基）_吼啶_3·磺醯 基】-1H-吡咯·3-基卜N-羥基-丙烯醯胺，具有氫氣酸之化合物 將36 mg (Ε)-3-{1-[6-(4-二甲基胺基甲基·苯基。比啶_3_ 碩醯基]-1Η-。比咯-3-基}七-(四氫-哌喃-2-基氧基）-丙烯醯胺 /谷解於2ml曱醇中。藉由添加7mi〇1MHCl水溶液，固體 沉澱。將懸浮液在環境溫度下攪拌24 h。蒸發甲醇。過濾 固體，溶解於曱醇/二氯曱烷中，蒸發並在真空内乾燥。以 此方法得到17 mg灰色固體。 熔點：197-20CTC ;該化合物含有腿。 1<)6· (E)_N_(2_ 胺基·笨基）-3-(1-{5-[2-(4-甲基-旅基）- 比啶4基卜噻吩_2_磺醯基「ιη吡咯_3基）丙烯醯胺具有 氫氯酸之化合物 將 189 mg {2-[(ε)·3_(1_{5_[2_(4_ 甲基略嗓]基）·吼啶 _4_ 114288.doc -126· 1321562 基]-噻吩-2-磺醯基}-1Η-η比咯_3_基）_丙醯基胺基]苯基卜胺 基曱酸第三丁酯懸浮於4 ml二噁烷及40 ml二噫烷中之4 Μ HC1中。將懸浮液在環境溫度下攪拌24 h。蒸發溶劑，收集 固體，以乙酸乙酯洗滌並在真空内乾燥。以此方法得到149 mg米色固體。 燒結· 129C，該化合物含有HC1。 107. (E)-N-(2-胺基-苯基）-341(4,•嗎啉_4_基甲基聯苯_4_ 磺醯基）-1Η-吡咯-3·基卜丙烯醯胺，具有氫氣酸之化合物 將89 mg (2-{(Ε)-3-[1-(4’-嗎啉-4-基甲基-聯苯_4-磺醯 基）-1Η-η比咯-3-基]-丙醯基胺基}-苯基）_胺基甲酸第三丁酯 懸浮於10 ml二噁烷中之4 M HC1*。將懸浮液在環境溫度 下攪拌24 h。蒸發溶劑，且藉由矽膠急驟層析純化粗產物。 以此方法得到52 mg無色固體。 熔點：196-201 °C ;該化合物含有HC1。 108. (E)-N-(2-胺基-苯基）_3-{1_μ，-(2-吡咯啶-1-基乙氧 基）-聯苯-4-磺醢基】-ΐΗ-β比咯_3_基卜丙烯醯胺，具有氫氯酸 之化合物 將 100 mg [2-((Ε)-3-{1-[4，-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基）·聯苯_ 4-續醯基]-lH-η比咯_3_基丨_丙醯基胺基）苯基]胺基甲酸第 三丁酷懸浮於10 ml二噁烷中之4 M HC1中。將懸浮液在環 境溫度下攪拌24 h »蒸發溶劑’以二異丙醚洗滌固體兩次 並在真空内乾燥。以此方法得到61 mg無色固體。 溶點：172-18(TC ;該化合物含有HC1。 109. (E)-N-羥基 _3-(1·{4-[1-(2-哌啶-1-基-乙基）-lH-[l，2,3] 114288.doc -127- 1321562 三唑-4-基】-苯磺醯基比咯_3_基）_丙烯醯胺，具有氫氯 酸之化合物 根據實例64中所述之程序自適當起始化合物開始製備標 題化合物’該適當起始化合物如為（E)-N-(四氩-哌喃-2-基氧 基）-3-(1-{4-[1-(2-嗎啉-4-基-乙基）-111-[1，2,3]三唑-4-基]-苯磺醯基} -1H-吡咯-3-基）-丙烯醯胺所述類似地或相似地 製備。 ESI-MS ([M-H+]): 471.2 ;該化合物含有 HC1。 ® 110· 二甲基胺基甲基-聯苯-3-磺醯基）-1Η-吡 哈-3_基]-N-經基-丙稀醢胺，具有氫氯酸之化合物 將188 mg (E)-3-[l-(3，-二曱基胺基甲基-聯苯-3_磺醯 基）-1Η-°比咯-3-基}->1-(四氫-派喃-2-基氧基）-丙烯醯胺溶解 於5 ml甲醇中。藉由添加30 ml 0.1 M HC1水溶液，黃色固 體沉澱。將懸浮液在環境溫度下擾拌24 h。蒸發溶劑且;束 乾產物。以乙酸乙酯洗滌產物並在真空内乾燥。以此方法 得到128 mg黃色固體。該化合物含有HC1 » ^ 燒結：88°C，MH+: 426.1。 111. (E)-N-(2-胺基-笨基）-3-(1-{5-[4-(甲烷磺醯基胺基_甲 基）-苯基】-嘆吩-2-績醯基}·ιη·"Λ略·3·基）-丙稀酿胺，具有 氫氯酸之化合物 將231 mg {2-[(Ε)-3-(1-{5-[4-(曱燒績醯基胺基甲基）苯 基]-噻吩-2-磺醯基}-1Η-吡咯-3-基）-丙醯基胺基]_苯基}胺 基曱酸第三丁醋懸浮於16 ml二噁烷中之4 μ HC1中。將懸 浮液在環境溫度下搜拌隔夜。蒸發溶劑。將殘留物溶解於 114288.doc -128- 曱醇中，固體藉由添加乙酸乙酯而沉澱。以乙酸乙酯洗滌 固體並在真空内乾燥。以此方法得到72 mg亮棕色固體。該 化合物含有HC1。 燒結：169°C，MH+ : 556.9。 112. (E)-N-(2-胺基苯基）-3-{1-[3，-(甲烷磺醯基胺基-甲 基）-聯苯-3-續醯基】-1Η-β比咯-3-基}-丙稀酿胺，具有氫氯酸 之化合物 將209 mg [2·((Ε)-3-·Π_[3'-(甲烷磺醯基胺基-甲基聯苯· 3-磺醯基]-1Η-η比咯-3-基}-丙醯基胺基苯基μ胺基甲酸第 三丁酯懸浮於17 ml二噁烷中之4 M HC1中。將懸浮液在環 境溫度下攪拌24 h。蒸發溶劑且以乙酸乙酯結晶殘留物。 過濾固體並在真空内乾燥。以此方法得到i57 mg黃色固 體。該化合物含有HC1。 MH+ : 550.9。 113. (E)-3-(l-{5-[4-(乙酿基胺基-甲基）-苯基】-嘆吩-2-績酿 基}-1£[-"比咯-3·•基）-Ν-(2·胺基-苯基）-丙烯醯胺，具有氫氣酸 之化合物 將200 mg {2·[(Ε)-3-(1-{5-[4-(乙醯基胺基-曱基）-苯基]-噻吩-2-磺醯基卜1Η·吡咯-3-基）-丙醯基胺基]-苯基}-胺基曱 酸第三丁酯懸浮於15 ml二噁烷中之4 M HC1中。將懸浮液 在環境溫度下攪拌24 h。蒸發溶劑。以乙酸乙酯洗滌殘留 物並在真空内乾燥。以此方法得到161 mg黃色固體。該化 合物含有HC1。 燒結：156°C，MH+ : 520.9。 114288.doc -129- 1321562 114. (Ε)-Ν·(2-胺基-苯基）-3-{l-[5_(3-二曱基胺基甲基-苯 基）-噻吩-2-磺醯基】-1H-吡咯-3-基}-丙烯醯胺，具有氫氣酸 之化合物 將213 mg [2-((Ε)-3-{1-[5-(3-二甲基胺基甲基-苯基）-噻 吩-2-磺醯基]-1Η-°比咯-3-基}•丙醯基胺基）-笨基]-胺基甲酸 第三丁酯懸浮於16 ml二噁烷中之4 M HC1中。將懸浮液在 環境溫度下攪拌24 h。蒸發溶劑。以乙酸乙酯洗滌殘留物 並在真空内乾無。以此方法付到181 mg標題化合物。該化 ® 合物含有Hen。 燒結：89°C，MH+ : 507.1。 115. (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-[1-(3，-二甲基胺基甲基·聯苯· 3_磺醯基）-1Η-吡咯-3-基】-丙烯醢胺，具有氫氣酸之化合物
將90 mg (2-{(Ε)_3·[1-(3，_二曱基胺基曱基_聯苯_3_磺醯 基）-1Η-吡咯-3-基]-丙醯基胺基卜苯基）_胺基甲酸第三丁酯 懸浮於8 ml二嗔烧中之4 M HClt。將懸浮液在環境溫度下 攪拌24 h。蒸發溶劑且將殘留物溶解於DMs〇/Me〇H 1:1中 並凍乾。以此方法得到72 mg標題化合物。該化合物含有
Hen。 MH+ : 501.0 〇 116. (Ε)-3-π_(3’-二甲基胺基甲基_聯苯_4磺醯基）ιη 〇λ 咯·3·基】羥基-丙烯醢胺，具有氫氣酸之化合物 將 209 mg (E)-3-[l-(3，-二甲基胺其 u ^ v 1 L ν τ丞联暴甲基-聯苯-4-磺醯 基）-1Η-吡咯_3-基卜Ν-(四氫-哌喃 V乳嗝2_基氧基）-丙烯醯胺溶解 於5 ml曱醇中。藉由添加32 ml 〇1 μ HU，白色固體沉澱。 114288.doc -130· 將懸浮液在環境溫度 洗滌並在真空内乾燥 化合物含有HC1。 MH+ : 426.2 〇 下授拌隔夜。過濾固體，以乙酸乙酯 。以此方法得到144 mg白色固體。該 117. (E)-3-f1-r« _(3·二甲基胺基甲基-苯基）·噻吩-2-績醯 基】基卜N-經基-丙稀醯胺，具有氫氣酸之化合物 字 mg (Ε)-3-{ι_[5-(3·二甲基胺基甲基苯基）噻吩·2_
續酿基]-1 Η - Π比來0 1 XT / /S •3-基}_1^-(四虱-哌喃_2_基氧基）_丙烯醯胺
溶解於4 ml甲薛ψ at t ^ L ^ Ύ 藉由添加20 ml 0.1 M HC1水溶液，固 體沉澱。將懸浮液在環境溫度下攪拌隔夜。蒸發溶劑，以 乙I乙S日洗務固體並在真空内乾燥。以此方法得到Μ mg 標題化合物。該化合物含有HC1。 MH+ : 432.0。 118. (Ε)-3-{1-[3，·（乙酿基胺基-甲基）·聯苯•項酿基】·ιη· 口比洛-3-基}-Ν-(2_胺基-苯基）_丙㈣胺，具有氫氣酸之化 合物 將260 mg [2·((ε)-3·{1_[3，_(乙醯基胺基·曱基）聯苯_3磺 醯基]-1Η-«比咯_3_基}•丙醯基胺基）·苯基]胺基甲酸第三丁 i旨懸浮於20如二㈣中之4 μ _中。將懸浮液在環境溫 度下攪拌隔夜》蒸發溶劑。將殘留物溶解於乙腈/水中並凍 乾。以此方法得到193 „^黃色固體。該化合物含有11〇。 ΜΗ+ : 515.0。 119· (Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）_3_{1·[6_(κ 甲基 1Η 吡唑 4 基） 吡啶-3-磺酿基卜1Η_吡咯_3_基卜丙烯醢胺，具有氫氱酸之化 114288.doc -131- 1321562 合物 將 50 mg [2-((Ε)-3-{1-[6-(1-曱基-1H-吡唑-4-基）-吡啶-3-磺醯基]-1H-吼咯-3-基}-丙醯基胺基）-苯基]-胺基甲酸第三 丁酯懸浮於4 ml二噁烷中之4 M HC1中。將懸浮液在環境溫 度下攪拌隔夜。蒸發溶劑。以乙酸乙酯洗滌殘留物並在真 空内乾燥。該化合物含有HC1。 ΜΗ+ : 449.3。 120. (Ε)-Ν-羥基-3-{1-[6-(1-甲基-1Η-吡唑-4-基）-吡啶-3-磺 酿基】-1Η-哺咯-3-基}-丙烯醢胺，具有氫氣酸之化合物 將 93 mg (Ε)-3-{1-[6-(1-甲基-1Η-» 比啥 _4_ 基）-吡啶 _3_ 續醯 基]-1Η-。比洛_3-基卜Ν_(四氫·略喃_2•基氧基）_丙烯醯胺溶解 於6 ml甲醇中。藉由添加1〇 ml 〇」M 溶液，固體沉 澱。將懸浮液在環境溫度下攪拌隔夜。蒸發溶劑，以乙酸 乙醋洗滌固體並在真空内乾燥。以此方法得到6〇 mg黃色固 體。該化合物含有HC1。 MH+ : 374.0 〇
-苯基）-»比咬-3-碟酿 具有氫氯酸之化合物 121· (Ε)-3-{1-[6-(3-二甲基胺基甲基 基】-1Η-吡咯-3-基丨|經基-丙烯鏟胺， Τ丞胺基甲基-苯基）_吡啶 一 · <±> ^ ) ~ ^ 績酿基]-1Η♦各I基}1(四氫·娘喃I基氧基）-丙稀醯胺 溶解於2 ml甲酵中。藉由添加13-10.1 ΝΗα，固體沉澱。 將懸浮液在環境溫度下攪拌陪虑 筏件1^仪。蒸發溶劑。將殘留物溶 解於乙腈/水中並隨後凍乾。 ΜΗ+ : 427.2。 114288.doc -132· 起始材料 Α1· (Ε)_3·{1-【4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基）-苯磺醯基】-1H_n比 洛_3·基卜N_(四氫·派喃-2-基氧基）-丙烯醯胺 稍微加熱0.4 g (E)-3-[l-(4-、;臭-苯磺醯基）-1Η-»比咯_3_ 基]-N-(四氫-哌喃_2_基氧基）_丙烯醯胺、〇·231 g N甲基吲 °木-5-_酸及14 ml二甲氧基乙烷之混合物並向此混合物中 添加雙（二苯基膦）氯化把（II)及1.5 ml之2 Μ硫酸鈉水溶 液·在惰性氣體氣氛下加熱此混合物隔夜至回流溫度。冷 部之後過濾混合物，蒸發且在乙酸乙酯與5%碳酸氫鈉水溶 液之間分溶殘留物。乾燥有機相並蒸發且藉由矽膠急驟層 析純化殘留物。 Α2· [2-((Ε)·3-{1-[4-(6-甲氧基-啦啶-3-基）-苯磺醢基]·1Η· 响嘻-3-基}-丙醢基胺基苯基卜胺基甲酸第三丁酯 在惰性氣氛下向0.3 g (2-{(Ε)-3-[1-(4-碘-苯磺醯基）_1Η_ °比洛-3-基]-丙醯基胺基丨_苯基）·胺基甲酸第三丁酯、〇 116 g 2·甲氧基-5-吡啶蝴酸及11 ml二甲氧基乙烷之混合物中添 加0.9 ml之2 N硫酸鈉水溶液及70 mg雙（三苯基膦）氯化鈀 (U)。將混合物回流24 h且在過濾及蒸發之後，將殘留物在 乙酸乙酯與5 %碳酸氫鈉水溶液之間萃取。乾燥有機相並蒸 發且藉由矽膠急驟層析純化粗產物。得到87%無色固體。 A3· [5·(4-{3-[(Ε)-2-(四氫-哌喃_2_基氧基胺甲醯基）-乙烯 基】-Β比略-1-確斑基}-苯基比咬_2·基]-胺基甲酸第三丁醋 在惰性氣氛下將（E)-3-[l-(4-溴-苯磺醯基）-1Η-吡咯-3-基]-Ν·(四氫-哌喃-2-基氧基）_丙烯醯胺（ο.% g)及 114288.doc •133· 1321562 [5-(4’4,5’5-四甲基·Π，3,2]二氧雜硼咮々·基)_吡啶_2·基]胺 基甲酸第三丁醋（1.00 g)溶解於二甲基乙二醇…叫中且 添加Pd(pph3)3Ci2(o.22 g)及碳酸納溶液（2 g溶解於2 [水 中）且在90C下加熱0.5 h。㈣之後以水稀釋混合物，以氯 仿萃取且乾燥並蒸發經組合有機相。藉由矽膠急驟層析 CHC!3/THF(4:1)純化殘留物。得到0 97 g溶點為l4〇 i46C>c之 標題化合物。 A4. (Ε)-3·{1-[4_(1-甲基_1H-吡唑_4基）_苯磺醢基】·1H吡 咯-3-基}_]\-(四氫-哌喃_2_基氧基丙烯醯胺 將（丑）-3-[1-(4-溴_苯磺醯基）_1H_吡咯_3•基]_N_(四氫-哌 味-2-基氧基）-丙稀酿胺（966 mg)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲 基-[1，3,2] 一氧雜蝴味-2-基）-1H- °比°坐（662 mg)溶解於 DME(35ml)中，且添加（Ph3p)3P(iCl2(298 mg)及 2MNa2C03 溶液（3.2 ml)。將混合物加熱16 h至回流溫度。過濾混合物 並蒸發且藉由矽膠急驟層析純化粗產物。 Α5· [2-((Ε)-3-{1-[4-(1-甲基-1H-吼唑-4-基）-苯磺醢基】-1H-β比咯-3-基}-丙醢基胺基）_苯基】-胺基甲酸第三丁酯 將（2-{(Ε)-3-[1-(4-溴-苯磺醢基）-1Η-。比咯-3-基]-丙醯基 胺基}-苯基）-胺基甲酸第三丁酯（3.0 g)及1-曱基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧雜硼咮-2-基）-1Η-吡唑（1.71 g)溶解於 DME(93ml)中，且添加（Ph3P)3PdCl2(580 mg)及 2MNa2C03 溶液（55 ml)，且在惰性氣氛下在回流溫度下加熱所得混合 物。過濾並蒸發溶液。以水及二氯曱烷處理殘留物。分離 有機相，乾燥並蒸發。藉由矽膠急驟層析純化粗產物。以 114288.doc •134· 1321562 902 mg產量得到標題化合物。 Α6· (Ε)-3-{1·[4’-(2-嗎琳-4-基乙基）-聯苯_3_續酿基】_1H_ 吡咯-3-*}·Ν(四氫-哌喃_2_基氧基）_丙烯醯胺 將（Ε)-3-Π-(3-漠-苯確酿基）_1Η_料·3·基]·ν_(四氣-娘 喃-2-基氧基）-丙烯醯胺（7·6〇 g)及4_{2·[4·(4,4,5,5_四甲基_ [1，3,2]二氧雜硼味_2_基）_苯基]_乙基}_嗎啉（8 〇〇 溶解於 DME(300 ml)中。添加（Ph3P)3Pdcl2(2 4〇 §)及2 μ Na2C〇3 溶液（25 ml)且在惰性氣氛下將混合物加熱5 11至回流溫 度。過濾並蒸發反應混合物。在添加NaHC〇3溶液及乙酸乙 酯之後，乾燥並蒸發有機相。藉由矽膠急驟層析純化粗產 物。得到8.1 g標題化合物。 Α7· (Ε)-3-(1·{4·[2-(4·甲基·哌嗪-1-基）-吼啶_4-基】笨磺醯 基}-111-咐1洛-3-基}-]\-(四氫-旅嗔-2-基氧基）_丙稀酿胺 將（E)-3-[l-(4-溴-苯續醯基）-1Η-η比咯-3-基]_Ν_(四氣口底 0南-2-基氧基）-丙稀醢胺（6.8呂）及1-曱基-4-[4-(4,4 5 5四甲 基-[1，3，2]二氧雜觸咪-2-基）-吼咬-2-基]-β底嗪（5.0 g)溶解於 DME(3 00 ml)中。在惰性氣氛下添加（Ph3P)3PdCl2(2.l g)及2 M Na2C03溶液（44 ml)。將混合物加熱至l〇〇°c持續2 5 h 在過濾及萃取之後，藉由矽膠急驟層析純化來自有機相之 粗產物。藉助於氯仿/EtOH(30:l-19:l)。得到5·3 g呈淡掠色 油狀物之標題化合物。 以相似方式自對應之溴化合物（10.9 g)得到（幻^ ^ {3-[2-(4 -甲基-略嗪-1-基）·0比咬-4-基]-苯績酿基$ 3-基）-N-(四氮-略味-2-基氧基）-丙稀酿胺（9.2 g)。 114288.doc -135- 1321562 Α8. (Ε)-3_{1-[4’-(3-嗎琳 _4·基·丙氧基）_ 聯笨·3_ Λ 蝴ft 基】-1Η-η比咯-3-基}-1\(四氫-略喃-2-基氧基）_丙烯醯胺 將（E)-3_[l-(3-漠-笨績酿基）-1Η-°比略-3·基](四氯0底 喃-2-基氧基）-丙烯醯胺（4.6 8)及4-{3-[4-(4,4,5,5-四甲基· [1，3,2]二氧雜棚味-2·基）-苯氧基]-丙基卜嗎琳（39 g)溶解於 DME(200 ml)中。在惰性氣氛下添加（ph3P)3pdcl2(1 4 及2 M Na2C03溶液（3 1 ml)。將混合物加熱至i〇〇°c持續2 h。在 過濾及萃取之後，藉由矽膠急驟層析純化來自有機相之粗 產物。得到4.7 g呈淡棕色油狀物之標題化合物。 Α9· (Ε)-3·(1-{4’-[2-(4·甲基-旅嗪-1-基）_乙氧基卜聯苯_3續 酿基}-1Η-"比咯-3-*}-Ν-(四氫-哌喃-2·基氧基）·丙烯醯胺 將（E)-3-[l - (3 -臭-苯績酼基） 1Η-0比嘻-3-基](四氯0无 喃-2-基氧基）-丙稀醯胺（7.9 8)及1-甲基-4-{2-[4_(4,4 5 5-四 曱基-[1，3,2]二氧雜硼咮-2-基）-苯氧基]•乙基}_哌嗪（9 〇 g) 溶解於DME(300 ml)中。在惰性氣氛下添加（ph3p)3pdeiy2 4 g)及2 M Na2C〇3溶液（50 ml)且將混合物加熱至ι〇〇。〇持續] h。過濾混合物’蒸發且以乙酸乙酯及5% NaHC〇3溶液處理 殘留物。乾燥並蒸發有機相且藉由矽膠急驟層析純化粗產 物。得到5.7 g標題化合物。 A10· (£)-3-(1-0-(4-二甲基胺基甲基-苯基）·噻吩_2•磺醯 基】-ΙΗ-吼洛-3-基}-N-(四氫-旅味-2-基氧基）_丙稀酿胺 將（E)-3-[l-(5-漠-嗟吩-2-確酿基比洛-3-基](四 氫-哌喃-2-基氧基）-丙烯醯胺（6.4 g)及二甲基_[4_(4,4 5 5 四曱基-[1，3,2]二氧雜硼咮-2-基）-苯甲基]_胺（4.〇 g)溶解於 114288.doc •136- 1321562 DME(300 ml)中。在惰性氣氛下添加（Ph3P)3PdCl2(1.9 g)及2 M Na2C03溶液（42 ml)且將混合物加熱至100°C持續2 h。過 濾混合物，蒸發且以乙酸乙酯及5% NaHC03溶液處理殘留 物。乾燥並蒸發有機相且藉由矽膠急驟層析純化粗產物。 得到5.4 g標題化合物。 可根據WO 2005/070900或US 2002026052或藉由以下實 例所述或與其類似地或相似地製備所需關酸或_酸酯。製 備醐酸及其酯之其他資訊可見於J Organic Chem 2000，65, 鲁 6458 ' J Organic Chem 1997，62，164 或 Synthesis, 2003, 469-483 ° [5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2】二氧雜硼咪-2-基）-吡啶-2-基]-胺 基曱酸第三丁酯 將5-溴_2_[(第三丁氧羰基）胺基]吡啶（1.00 g)、乙酸鉀 (1.08 g)、對應之二硼烧醋（1.02 g)及 PdCl2(dppf)(90 mg)溶 解於DMF(22 ml)中並加熱1 h至80°C。在添加額外催化劑（90 mg)及在80°C下持續另外1小時之後，蒸發混合物且藉由矽 I 膠急驟層析純化殘留物。 藉由選擇適當之起始材料，可如本文所述類似地或相似 地製備提供本發明之最終化合物的其他相關起始化合物。 通用程序鈴木偶合 在氮下將微波瓶裝填（E)-3-[ 1-(4-碘-苯磺醯基）-ΙΗ-吼咯-3-基]-N-(四氫-哌喃-2-基氧基）-丙烯醯胺（0.30 mmol)、闘酸 (0.36 mmol)、雙（三苯基膦）氯化鈀（11)(0.015 mmol)、 Cs2C〇3(〇.42 mmol)、乙醇（0.3 ml)、水（0.5 ml)及二甲氧基 114288.doc -137- 1321562 乙院（1.2 ml)。在Personal Chemistry微波烘箱中在14〇。〇下 加熱反應混合物900秒。在氧化鋁（500 mg;中性，活性Π_ΠΙ) 上使用DCM/MeOH(4:1)作為溶離劑過濾且蒸發溶劑之後， 藉由製備HPLC純化粗產物。 蘇諾加蘇羅偶合 (E)-N-(四氫-哌喃-2-基氧基三甲基矽烷基乙炔 基·本增酿基）-1 Η-π比洛-3-基]•丙稀酿胺 在氮下將微波瓶裝填（E)-3-[ 1-(4-碘-苯磺醯基）_1Η_吼咯_ 3-基]-Ν-(四氫-哌喃-2-基氧基）_丙烯醯胺（5 〇〇mm〇1)、三曱 基矽烷基乙炔（6.00 mmol)、CuI(〇.50 mmol)、雙（三苯基膦） 氯化把（11)(0_25 111111〇1)、三乙胺（1〇〇111111〇1)及丁]^17(81111)。 在Personal Chemistry微波烘箱中在i〇〇°c下加熱反應混合 物3600秒。向反應混合物中添加甲醇且在氧化鋁（1〇 g，中 性，活性II-III)上使用MeOH作為溶離劑過濾溶液。在蒸發 溶劑之後，藉由製備HPLC純化粗產物，得到呈黃色粉末之 標題化合物（2.29 mmol) ° 去保護 (E)-3-[l-(4-乙炔基-苯磺醯基）_1H_„比咯_3_基]_N_(四复_ °底味-2-基氧基）_丙稀酿胺 向經攪拌之（E)-N-(四氫-哌喃-2-基氧基）-3-[1-(4-三甲基 石夕炫基乙快基·苯磺醯基）_1H_吡咯_3基]•丙烯醯胺（〇 139 mmol)於甲醇（1.2 ml)中之溶液中添加KF(〇26 mmol)。15 min後’蒸發溶劑且將殘留物溶解於dcm中並在氧化鋁（1 g ’中性’活性IHH)上使用DCM作為溶離劑進行過濾。在 114288.doc •138· 1321562 蒸發溶劑之後得到0.0801 mm〇l標題化合物。 三唑形成 (E)-N-(四氫-哌喃·2·基氧基）_3-(ι_{4·[1-(2-嗎啉-4-基-乙 基）-1Η-[1，2,3]三唑_4·基]_苯磺醯基卜1Η_吡咯_3_基）·丙烯 醯胺 在室溫下向經攪拌之2-嗎啉基-乙基疊氮化物（0.30 mmol) 於水（2 ml)中之混合物中添加在t_Bu〇H(i ml)中之五水合
CuS〇4(〇.〇2 mmol)、抗壞血酸納（〇·〇4 mm〇i)及（e)_3-[1-(4- 乙炔基-苯續醯基）-1Η-°比咯-3-基]-N-(四氫-哌喃-2-基氧 基）-丙烯醯胺（0.30 mmol) «將反應混合物攪拌隔夜。在添 加DCM之後，分離有機相，在減壓下蒸發並藉由製備hPlc 純化，得到0.081 mmol標題化合物。 Β1· (E)-3-[l-(4-溴-苯項酿基）·ιη·»比洛-3-基】-N-(四氫-旅喃 _2_基氧基）-丙稀酿胺 向3.16 g (E)-3-[l-(4-漠-苯續醢基）_ιη·»比"各-3-基]-丙稀 酸與170 ml DMF之混合物中添加L06 g H〇BtxH2〇及7.02 g
EhN。將此混合物在環境溫度下攪拌70 min。添加3 99 g EDCxHCl且將反應混合物搜拌額外45 min。添加0.812 g Ο-(四氫-2H-派喃-2-基）-胲且將反應混合物攪拌隔夜。蒸發 溶劑且在乙酸乙g旨與水之間分溶殘留物。乾燥有機相，蒸 發且藉由石夕膠急驟層析純化粗產物。 Β2· (2-{(Ε)-3-[1-(4-填-苯確酿基）-ιη-*Λ洛-3-基卜丙酿基胺 基}-苯基）-胺基甲酸第三丁酯 將2·5 g (E)-3-[l-(4-峨-笨項酿基）_ΐΗ-η比洛-3-基]-丙稀酸 114288.doc -139· 1321562 之混合物溶解M140mlDMF*。向此混合物中添加〇 949 g H〇BtxH2〇 及 6.27gEt3N。在 30mir^|^M3.57gEDCxHCl 且將所得混合物攪拌30 mine現添加1.29 g N-第三丁氧基 羰基-鄰苯二胺且將反應混合物攪拌隔夜。蒸發溶劑且在乙 酸乙酯與水之間分溶殘留物。乾燥並蒸發有機相且藉由矽 膠急驟層析純化粗產物。 Β3· (E)-3-[l-(5-漠-嗟吩_2_項醯基咯-3-基】-N-(四氫 -旅喃-2-基氧基）_丙烯醢胺 將3.8 g (Ε)·3-[1-(5-溴-噻吩-2-磺醯基）-1Η-吡咯-3-基]丙 烯酸與200 ml DMF及1.6 g H0BtxH20及15.0 ml三乙胺之混 合物在環境溫度下攪拌〇.5h。接著添加6.04g EDCxhCL且 將懸浮液再次攪拌0.5 he最後添加123 g 〇_(四氫·2H_哌喃 -2-基）-骇且將懸浮液在環境溫度下擾拌24匕。蒸發dmF且 以乙酸乙酯及水萃取殘留物。在硫酸鈉上乾燥有機層並蒸 發。藉由急驟層析分離標題產物。以此方法得到4.6 g黃色 泡泳。 B4. (2-{(Ε)-3-[1-(5·溴-咳吩-2-磺醯基）-ih-吡咯-3-基】-丙 醯基胺基}-苯基）-胺基甲酸第三丁酯 將4.1g (Ε)-3·[1-(5-溴·噻吩-2-磺醯基比咯-3-基]丙 烯酸與200 ml DMF及1.8 g HOBtxH2〇及16.0 ml三乙胺之混 合物攪拌0.5 h。接著向混合物中添加6 6 g EDCxHCL並攪 拌0.5 h。此後添加2.4 g (2-胺基-苯基）胺基曱酸第三丁酯且 將懸浮液在環境溫度下擾拌24 h。蒸發DMF且以乙酸乙酯 及水萃取殘留物。在硫酸鈉上乾燥有機層並蒸發。藉由急 114288.doc •140· 1321562 驟層析分離標題產物》以此方法得到3.7 g無色固體。 Β5· (2-{(Ε)-3-[1_(3-溴-苯磺醯基）_1Η_»比咯-3-基卜丙醯基胺 基卜苯基）-胺基甲酸第三丁酯 將5.4 g (Ε)-3·[1-(3-溴-苯磺醯基）-1Η-。比咯-3-基]丙烯酸 與300 ml DMF及2.34 g H0BtxH20及21.0 ml三乙胺之混合 物在壞境;_1〇_度下搜掉〇.5 h。接著向混合物中添加8.8 g EDCxHCL並將其在環境溫度不再次攪拌〇 5 h。最後添加3 2 g (2-胺基-苯基）胺基甲酸第三丁酯且將懸浮液在環境溫度 下攪拌24 h。蒸發DMF且以乙酸乙酯及水萃取殘留物。在 硫酸鈉上乾燥有機層。藉由急驟層析分離標題產物。以此 方法得到6.3 g黃色泡沫。 B6. (E)-3-[l-(3_溪-苯磺醯基）_1Η_β比略·3_基】_N_(四氫-旅喃 -2-基氧基）-丙稀酿胺 將6.1 g (E)-3-[l-(3-溴-苯磺醯基）_1H-吼咯_3-基]丙烯酸 與300 ml DMF及2.6 g H0BtxH20及24.0 ml三乙胺之混合物 在環境度下授拌〇 5 h。接著添加9.8 g EDC.HCL·且將懸浮 液在環境溫度下再次攪拌〇·5 h。此後添加2 〇 g 〇_(四氫_2H_ 哌喃-2-基）-胲且將懸浮液在環境溫度下攪拌24 h。蒸發dmf 且以乙酸乙酯及水萃取殘留物。在硫酸鈉上乾燥有機層。 藉由急驟層析分離標題化合物。以此方法得到6 3 g黃色泡 洙。 B7· (2-{(E)-3-[1-(4_溴-苯磺醯基）_1H_B比咯_3基】丙醯基胺 基}-苯基）-胺基甲後第三丁酯 將3.1 g (E)-3-[l-(4-溴-苯磺醯基）·1Η_„比咯_3基]丙烯酸 114288.doc -141 · 1321562 與170 ml DMF及1.3 g H0BtxH20及12.0 ml三乙胺之混合物 攪拌O.5 h。接著添加4·9 gEDC.HCL且將懸浮液在環境溫度 下再-人攪拌0.5 h。此後添加1.8 g (2-胺基-苯基）胺基曱酸第 三丁酿且將混合物在環境溫度下攪拌24 h。蒸發DMF且以 乙酸乙醋及水萃取殘留物。在硫酸鈉上乾燥有機層。藉由 急驟層析分離標題化合物。 B8. (E)-3-丨1-(4-蛾-苯磺醯基）·1Η-吨咯-3-基卜N_(四氫_娘嚼 -2-基氧基）-丙稀酿胺 以如對化合物B1所述之相似或類似方式製備標題化合 物。
Cl· (E)-3-[l-(4-溴-苯磺醯基比咯-3-基卜丙稀酸 相似於對應之碘類似物C2製備標題化合物。 C2· (E)-3-[1-(4-碘-苯磺醢基）_1H_吡咯_3_基]-丙稀酸 將6.69 g (E)-3-[l-(4-碘·苯磺醯基）-1Η-吡咯_3_基]_丙烯 酸第三丁酯於180 ml二氯甲烷及18-1 mi TFA中之混合物在 環境溫度下攪拌過週末。蒸發反應混合物且以甲苯洗務粗 產物並在真空内乾燥。 C3· (E)-3-[l-(4-溴苯磺醯基基卜丙稀酸 將7.0 g (Ε)-3-[1·(4-溴-苯磺醯基）-1Η-响咯-3-基]-丙稀酸 第三丁酯與200 ml二氣甲烷及21.0 ml TFA之混合物在環境 溫度下攪拌24 h。蒸發二氯甲烷及TFa且將殘留物與甲笨共 蒸發3次。以此方法得到6.〇 g標題化合物。 C4. (Ε)-3·【1-(3-溴-苯確醯基比咯-3-基]-丙烯酸 將2.0 g (E)-3-[l_(3-演-苯績醯基）-lH-°比洛-3-基]·丙稀酸 114288.doc •142· 第三丁酯與60 ml二氣曱烷及6〇 mi TFA之混合物在環境溫 度下攪拌24 h。蒸發二氯甲烷及TFA且將殘留物與曱苯共蒸 發數次。以此方法得到〇_77 g棕色固體。 C5. (E)-3-[l-(5-溴-噻吩_2_磺醯基）_1H•吡咯·3_基】·丙烯酸 將4.5 g (E)-3-[l-(5-溴-噻吩_2-磺醯基）-lH-吡咯-3-基]-丙 稀酸第二丁 S曰與85.0 ml二氣甲燒及13.0 ml TFA之混合物在 環境溫度下攪拌24 h。蒸發二氣甲烷及TFA且將殘留物與甲 苯共蒸發3次。以此方法得到3 8 g淡粉色固體。
Dl. (Ε)-3_[1-(4-碘·苯磺醯基）_1H_咕咯冬基卜丙烯酸第三 丁酯 將0.85 g NaH(在油中60%)於70 ml THF中之混合物冷卻 至-30°C且在此溫度下添加5 g (Ε)-3-(1Η-吡咯-3-基）-丙烯 酸第三丁酯。將混合物攪拌30 min且在-30°C下添加9.4 g 4-碘苯磺醯基氯。將反應混合物在環境溫度下攪拌5 h並以25 ml水中止。分離有機相且以4〇 mi乙酸乙酯洗滌水相3次。 在硫酸鈉上乾燥經組合有機萃取物並蒸發。藉由矽膠急驟 層析純化粗產物。 D2· (E)-3-[l-(5-溴-噻吩-2-項醯基）-1Η-咐•咯-3-基]-丙烯酸 第三丁酯
將0.53 g NaH(60%)與40·0 ml THF之混合物冷卻至-30°C 且添加3.1 g (Ε)-3-(1Η-吡咯-3-基）-丙烯酸第三丁酯。在添 加期間逸出氣體。將溶液在環境溫度下攪拌0.5 接著在 -30°C下添加5.0 g 5-溴噻吩-2-磺醯基氯。將混合物在環境 溫度下攪拌24 h。以水水解NaH且以乙酸乙酯萃取溶液》藉 114288.doc -143 - 由急驟層析分離標題化合物。以此方法得到4.5 g無色晶體。 D3. (E)-3-[l-(3_溴-苯續酿基）_ιη_»比洛-3-基卜丙稀酸第三 丁酯 將0.77 g NaH(60%)與65.0 ml THF之混合物冷卻至_3〇 C。接者添加3.2g(E)-3-(lH-°比洛-3-基）-丙稀酸第三丁 g旨。 在添加期間逸出氣體。將溶液在環境溫度下攪拌〇 5 h。最 後在-30°C下添加5.0 g 3·溴苯磺醯基氯。將懸浮液在環境溫 度下攪拌24 h。以水處理懸浮液且以乙酸乙酯萃取溶液。 在硫酸鈉上乾燥有機層並蒸發。將殘留物（油狀物）自甲醇中 結晶。在真空内乾燥晶體。以此方法得到5.7 g無色晶體。 D4· (Ε)·3-[1-(4-溴-苯績酿基）_iu-e比嘻-3-基]-丙稀酸第三 丁酯 將0.85 g NaH與70.0 ml THF之混合物冷卻至-30〇C且添加 5.0 g (Ε)-3-(1Η-吡咯-3-基）-丙烯酸第三丁酯。在添加期間 逸出氣體。將溶液在環境溫度下攪拌〇 5 h。接著在_3〇〇c下 添加7.9 g 4-溴苯磺醯基氣。將懸浮液在環境溫度下攪拌3 h。以水處理混合物且接著以乙酸乙酯萃取。藉由急驟層析 分離標題化合物。以此方法得到7 〇 g無色固體。 Ε1· (Ε)·3-(1Η-吡咯_3·基）·丙烯酸第三丁酯 在氮下在-30。(：下將5.29 g 60%氫化鈉懸浮於1〇〇 ml四氫 °夫鳴中。向懸浮液中添加27.81 g二膦酸基乙酸第三丁酯並 緩慢溫至室溫且攪拌3〇分鐘。此後在一❹乞下再冷卻混合物 且向其中添加5.24 g 1H-吡咯-3-曱醛（化合物F1)並在-30°C 下It抖·30分鐘。將懸浮液緩慢溫至室溫且添加2〇〇⑹氨水 114288.doc -144- 1321562 溶液。接著以乙酸乙酯萃取該懸浮液。在NkSh上乾燥經 組合有機相，過濾並在真空下蒸發。使用自2:1至1:1之正己 烷-乙酸乙酯梯度藉由矽膠急驟層析純化粗產物以得到9 Μ g呈淺黃色固體之標題化合物。 MS (El): 193.1 (M+); 137.1 (M+ -C4H8, 100%) !H-NMR (DMS〇-d6): 1.45 (s, 9H); 5.96 (d, /=15.7 Hz, 1H); 6.40 (m, 1H); 6.78 (m, 1H); 7.19 (m, 1H); 7.47 (d, /=15.7 Hz, 1H); 11.11 (bs，可交換，1H)。 鲁 FI. 1Η-β比哈·3-甲路 將4.70 g二曱基_(ιη-吡咯_3-基亞甲基）氯化銨（化合物 溶解於500 ml 5.0%氫氧化鈉水溶液中並在環境溫度下攪拌 4小時。此後以CHeU完全萃取反應混合物。在Na2s〇4上乾 燥經組合有機相《接著將其過濾並在真空下蒸發。使用石 油醚/乙謎1:1溶離劑藉由矽膠急驟層析純化粗產物以得到 3 ·01 g呈淺黃色固體之標題化合物。 • MS (EI):95.1 (M+，100%) !H-NMR (DMSO-d6): 6.42 (dd, ^ = 1.5 Hz, 72=6.5 Hz, 1H); 6.90 (m, 1H), 7.69 (dd, ^ = 1.5 Hz, J2=6.4 Hz, 1H); 9.68 (s, 1H); 11.59 (bs，可交換，1H)。
Gl.二甲基_(1H_吡咯_3-基亞曱基）氯化銨 在氮下在0-5°C下將10.60 g (氣亞甲基）二甲基氣化銨及 6.25 g N-(三異丙基矽烷基）-吡咯懸浮於2〇〇 ml CH2C12中。 將懸浮液溫至6(TC並攪拌30分鐘。此後將混合物冷卻至環 境溫度。過濾懸浮液並以乙醚洗滌以得到5.67 g呈灰色固體 114288.doc -145· 1321562 之標題化合物。 MS (ESI): 123.3 (MH+, 100%) !H-NMR (DMSO-d6): 3.55 (s, 3H); 3.63 (s, 3H); 6.82 (m, J\-\A Hz, y2=1.5Hz , /3=/4=4.8 Hz, 1H); 7.22 (dd} ^=4.7
Hz, ^2-4.9, 1H), 8.00 (dd, J\ = \.6 Hz, J2=l-7 Hz, 1H); 8 78 (s 1H); 12.94 (bs，可交換，1H)。 使用與本文所述之彼等程序相似但具有對起始材料之合 適選擇的程序可製備其他相關化合物，該等起始材料在本 文中明確地描述或可以熟習此項技術者已知之方式或類似 於或相似於本文所述之材料而製備。 商業用途 本發明之化合物具有使其可應用於商業之寶貴的藥理學 特性及效應，諸如該等化合物由於與抑制組蛋白脫乙醯基 酶活性及功能相關之特性而在商業上可用。 ”組蛋白脫乙醯基酶"（HDAC)意謂對受質蛋白内離胺酸 殘基之ε乙醯基具有活性的酶。Hd AC受質為組蛋白H2 a、 H2B、H3或H4蛋白及同功異型物，但存在不同於組蛋白之 乂質蛋白’如（但不限於）熱休克蛋白9〇(Hsp90)、微管蛋白 或腫瘤抑制蛋白P53。特定言之，組蛋白脫乙醯基酶催化此 等受質蛋白内之離胺酸殘基之8乙醯基的水解，從而形成游 離之離胺酸胺基。 藉由本發明之化合物抑制組蛋白脫乙醯基酶意謂抑制一 或多種HDAC同功酶（尤其為選自目前已知之組蛋白脫乙醯 基酶，即HDAC卜2、3及8(類型I)及HDAC4、5、6、7、10(類 -146- 114288.doc
A 1321562 型Π) ’ HDAC11以及NAD+依賴性類型ni(Sir2同系物）的同 功酶）之活性及功能。在一些較佳實施例中，此抑制至少為 約50%，較佳至少為75%且更佳為9〇%以上。此抑制較佳對 特定組蛋白脫乙醯基酶類型（例如HDAC類型1酶）、具有最 高病理生理學相關性之同功酶的選擇（例如HDaci、2、3 酶）或單一同功酶（例如HDAC1酶）具有特異性。因此在本發 明之意義中組蛋白脫乙醯基酶抑制劑為可與組蛋白脫乙醯 基酶相互作用並抑制其活性（特定言之為其酶活性）之化合 物。上下文中"端基"定義在組蛋白脫乙醯基酶抑制劑内負 責與酶之活性位點（例如Zn2+離子）相互作用的殘基。 在對各種型式及來源之酶活性的生化檢定中測定組蛋白 脫乙酿基酶之抑制作用。得自核或細胞提取物或藉由確定 HDAC同功酶在結腸桿菌、昆蟲細胞或哺乳動物細胞中的異 源表現而使用HDAC活性。由於HDAC同功酶在多蛋白複合 體中具有活性且形成同二聚體及異二聚體，因此得自人類 癌細胞（例如人類子宮頸癌細胞株HeLa)之核提取物較佳。 此等核提取物含有類型I酶及類型„酶，但富含類型丨酶。對 於重組HDAC同功酶之表現而言’哺乳動物表現系統(如 HEK293細胞）較佳^ HDAC同功酶作為具有親和標記（如 FLAG抗原決定基）之融合蛋白表現。藉由親和層析法純化 單獨的經標記之蛋白或純化其與内源蛋白（例如其他HDAC 同功酶及共活化因子/平臺蛋白）之複合體。詳細描述生化檢 定且其為熟習此項技術者所熟知。組蛋白、衍生自組蛋白 或其他HDAC交質之肽以及乙化離胺酸模擬劑作為受質 114288.doc -147- 使用。一種較佳混雜HDAC受質為與螢光團胺基甲基香豆 素（AMC)偶合之三肽 Ac-NH-GGK(Ac)。 本發明進一步係關於本發明之化合物用於抑制細胞及組 織中組蛋白脫乙醯基酶活性之用途，該抑制作用導致受質 蛋白之高度乙醯化及作為功能性結果的（例如）基因表現之 誘導或抑制、蛋白降解誘導、細胞週期停滯、分化誘導及/ 或細胞凋亡誘導。 組蛋白脫乙醯基酶抑制劑之細胞活性包括任何關於組蛋 白脫乙醯基酶抑制作用之細胞作用’特定言之為蛋白高度 乙醢化、轉錄抑制及活化、細胞凋亡誘導、分化及/或細胞 毒性。 術語"細胞凋亡誘導"及類似術語用於鐘別在與化合物接 觸之細胞中進行漸進式細胞死亡的化合物。藉由所接觸之 細胞内之複合生化事件（諸如半胱胺酸特異性蛋白酶（"卡斯 蛋白酶"）之活化及染色質之碎裂）定義"細胞凋亡"。與該化 合物接觸之細胞中的細胞凋亡誘導不必與細胞增殖或細胞 分化之抑制相聯繫。增殖抑制、分化誘導及/或細胞凋亡誘 導較佳對具有異常細胞生長之細胞具有特異性。 ••分化誘導"係被定義為細胞再程式化過程，其導致在G〇 之可逆或不可逆細胞週期停滯及某一特化正常細胞類型或 組織之典型基因子集的再表現（例如乳脂蛋白及脂肪在乳 腺癌細胞中之再表現）。 "細胞毒性一般而言意謂在哺乳動物細胞（尤其為人類癌 細胞）中活體外停滞增殖及/或誘導細胞凋亡性細胞死亡。 114288.doc -148- 1321562 對細胞增殖、細胞凋亡或分化之量化的檢定為專家及技 術現狀所熟知。舉例而言，使用阿拉馬藍（AlamarBhje)/刃 天月檢疋（0 Brian荨人，Eur j Biochem 267, 5421-5426, 2000) 量化與細胞增殖相關之代謝活性，且藉由用由R〇che商業化 之細胞死亡偵測ELISA量測染色質碎裂來量化細胞凋亡誘 導。藉由使用西方墨點法之特定抗體量測核心組蛋白乙醯 化、使用分別回應啟動子或啟動元素（例如p21啟動子或spi 位點作為回應元素）之報導基因檢定或最後使用藉由核心 組蛋白之乙醢化特定抗體之再次的影像分析給出用於 HDAC受質高度乙醯化測定之細胞檢定的實例。 本發明之化合物因其HDAC抑制性、抗增殖性及/或細胞 凋亡誘導性活性而可應用於商業，該活性可在對其響應之 疾病（諸如任何本文所提及之彼等疾病）之治療或預防中有 益。 本發明進一步係關於藉由投與需要此治療之哺乳動物 (尤其為人類）有效量的本發明之化合物來治療、改善或預防 細胞瘤形成的方法。"瘤形成"係由顯示異常細胞增殖及/或 存活及/或分化阻斷之細胞來定義。術語"瘤形成”包括良性 瘤形成（其藉由細胞高度增殖、不能在活體内形成侵襲性轉 移腫瘤而描述）及相反之惡性瘤形成（其藉由具有多細胞及 生化異常、能形成全身性疾病（例如形成遠處器官腫瘤轉移） 的細胞而描述）。 本發明之化合物尤其可用於治療惡性瘤形成，其亦描述 為癌症，特徵在於腫瘤細胞最後轉移至遠處器官或組織。 114288.doc •149- 1321562 以本發明之化合物治療之惡性瘤形成的實例包括實體腫瘤 及血液腫瘤。實體腫瘤由乳房、膀胱、骨、腦、中樞及周 邊神經系統、結腸、内分泌腺（例如甲狀腺及腎上腺皮質）、 食道、子宮内膜、生殖細胞、頭及頸、腎臟、肝、肺、咽 喉、間皮瘤、卵巢、胰腺、攝護腺、直腸、腎、小腸、軟 組織、睾九、胃、皮膚、輸尿管、陰道及陰戶的腫瘤例示。 惡性瘤形成包括由視網膜胚細胞瘤及威爾姆氏瘤（Wilms tumor)所例示之遺傳性癌症。此外，惡性瘤形成包括該等器 官之原發腫瘤及對應的遠處器官之繼發腫瘤（”腫瘤轉移"）。血 液腫瘤由侵襲性及惰性形式之白血病及淋巴瘤（亦即非何 傑金氏病（non-Hodgkins disease))、慢性及急性骨髓性白血 病（CML/AML)、急性淋巴母細胞白血病（ALL)、何傑金氏病 (Hodgkins disease)、多發性骨髓瘤及τ細胞淋巴瘤例示。亦 包括骨髓發育不良症候群、漿細胞瘤形成、副腫瘤症候群、 原發位點不明之癌症以及AIDS相關惡性疾病。 應注意癌症疾病及惡性瘤形成並非必然要求形成遠處器 官中之轉移。某些腫瘤經由其侵襲性生長特性對初始器官 本身產生破壞性影響《此等影響可導致組織及器官結構之 破壞，最後導致指定器官功能之衰竭。 贅生性細胞增殖亦可影響正常細胞行為及器官功能。舉 例而言，新血管之形成（被描述為新血管生成之過程）由腫瘤 或腫瘤轉移誘導。本發明之化合物可用於商業上治療由良 性或贅生性細胞增殖所引起之病理生理學相關過程，諸如 (但不限於）由血管内皮細胞之非生理學增殖引起的新血管 114288.doc -150- 生成β —抗藥性對於標準癌症治療學之頻繁失敗尤為重要。此抗 藥性係由各種細胞及分子機制引起，如藥物流出泵之過度 表見細胞目標蛋白内之突變或由染色體易位所形成之融 &蛋白本發明之化合物的商業適用性不限於對患者之一 線d療。對癌症化學治療劑或目標特異性抗癌藥物有抗性 之患者亦可以此等化合物進行治療，例如持續二線或三線 治療週期。一傑出實例由具有PML-RARa融合蛋白、對使 用類視色素之標準療法有抗性之急性前髓細胞^病患者 給出。可藉由使用HDAC抑制藥物（如本發明之化合物）之治 療使此等患者再次對類視色素敏感。 本發明另外提供-種用於治療患有不同於細胞瘤形成之 疾病董子、组蛋白脫乙醢基酶抑制劑療法敏感之喷乳動物（尤 其為人類）的方法，該方法包含投與該哺乳動物具有藥理學 活性且治療上有效且可耐受之量的本發明之化合物。此等 非惡性疾病包括 ⑴關節病及骨病理學疾病，諸如類風濕性關節炎、骨關 節炎、痛風、多發性關節炎及牛皮癖性關節炎 ⑼自體免疫疾病，如全身性紅斑性狼瘡症及移植排斥 (iii) 高度增殖性疾病，諸如牛皮癖或平滑肌細胞增殖（包括 血管增殖性病狀、動脈硬化症及再狹窄） (iv) 急性及慢性發炎疾病及皮膚病，諸如潰瘍性結腸炎、 克羅恩氏病（Crohns disease)、過敏性鼻炎、過敏性皮 炎、囊腫性纖維化、慢性阻塞性支氣管炎及哮喘 114288.doc •151· (V)子宮内膜異位、子宮纖維瘤、子宮内膜增生及良性攝 護腺增生 (vi) 心功能不全 (vii) 抑制性免疫抑制病症，如HIV感染 (viii) 神X病理學病狀，如帕金森病（parkins〇n disease)、阿 茲海默病（Alzheimer disease)或聚麩醯胺酸相關病狀 (IX)可藉由在基因療法中加強内源基因表現以及增強轉殖 基因表現而得以治療之病理病症。 本發明之化合物可用於商業上治療、預防或改善如本文 所述具有良性及惡性行為之疾病，諸如（高度）增殖性疾病及/ 或回應於細胞凋亡誘導之病狀及/或回應於細胞分化之病 狀，例如良性或惡性瘤形成，尤其為癌症，諸如任何上文 所述之彼等癌症疾病。 就本文所提及之其特性、功能及用途而言，期望本發明 之化合物藉由相關之寶貴且所要之作用而顯著，諸如藉由 低毒性、普遍高生物可用性（諸如良好之腸吸收）、高治療窗 口、無顯者副作用及/或其他與其治療及醫藥學適用性（例如 溶解行為）相關之有利作用。 本發明進—步包括—種用於治療患有上述病症、不適、 病狀或疾$中之一者之哺乳動物(包括人類)的方法。此方法 包含投與需要此治療之受檢者具有藥理學活性且治療上有 效且可耐受之量的本發明之化合物中之—或多#，該等化 合物藉由抑制組蛋白脫乙酿基酶且—般而言藉由調節蛋白 乙醯化來起作用，誘導各種細胞作用，特定言之為基因表 114288.doc -152-
現之誘導或抑制、僖、.恶☆ A 片滞細胞增殖、誘導細胞分化及/或誘導 細胞凋亡。 守 本發明進一步台h· ^ 乂匕枯一種用於治療哺乳動物（包括人類）所 患有回應於或對抑岳丨 仰制組蛋白脫乙醯基酶敏感之疾病及/或 病狀（尤其上述彼等波在 <、病’诸如細胞瘤形成或如上文所指出 之不同於細胞瘤开彡4、α + ^成的疾病）的方法，其包含在需要時投與 該等哺乳動物具有藥理爆4ωα > 一 男樂理學活性且治療上有效且耐受之量之 —或多個根據本發明Μ &祐β 贫乃的％酿基D比略化合物。 本發明進一步句杯 匕枯可在上述疾病（尤其為癌症）中用於調 卽活體内蛋白乙酿介、叙a 化基因表現、細胞增殖、細胞分化及/ 或細胞调亡之治療方法’其包含投與需要此治療之受檢者 具有藥理學活性且治療上有效且可耐受之量的本發明之化 σ物中之或夕種，該等化合物藉由抑制組蛋白脫乙酿基 酶來起作用。 本發月A #提供一種藉由使細胞與本發明之化合物接 觸來調節内源或異源啟動子活性的方法。 本發月進步係關於本發明之化合物之用途，其用於製 造供治療及/或預防及/或改善本文所提及之疾病、病狀、不 適及/或病症用之醫藥組合物。 本發明進步係關於本發明之化合物之用途，其用於製 造供治療及/或預防回應於組蛋白脫乙醯基酶抑制作用或 對組蛋白脫乙醯基酶抑制作用敏感之疾病及/或病狀（尤其 為上述彼等疾病，諸如如上文所指出之細胞瘤形成或不同 於細胞瘤形成之疾病）用之醫藥組合物。 114288.doc -153- 本發明進：步係關於本發明之化合物用於製造具有組蛋 白脫乙醯基酶抑制活性之醫藥組合物的用途。 本發明進一步係關於本發明之化合物用於製造供抑制或 治療諸如良性或惡性瘤形成（例如癌症）之細胞瘤形成用之 醫藥組合物的用途。 本發明進一步係關於本發明之化合物之用途，其用於製 造可用於治療、預防或改善回應於停滞異常細胞生長之疾 病（諸如具有良性或惡性行為之（高度）增殖性疾病，諸如任 何本文所提及之彼等疾病，尤其為癌症，諸如任何上文所 述之彼等癌症疾病）的醫藥組合物》 本發明進一步係關於本發明之化合物的用途，其用於製 造可用於治療、預防或改善回應於細胞凋亡誘導之病狀（諸 如任何本文所提及之彼等疾病，尤其為癌症，諸如任何上 文所述之彼等癌症疾病）的醫藥組合物。 本發明進一步係關於本發明之化合物的用途，其用於製 造可用於治療、預防或改善回應於分化誘導之病狀（諸如任 何本文所提及之彼等疾病，尤其為癌症，諸如任何上文所 述之彼等癌症疾病）的醫藥組合物。 本發明進一步係關於本發明之化合物的用途，其用於製 造可用於治療、預防或改善良性或惡性瘤形成（尤其為癌 症’諸如任何上文所述之彼等癌症疾病）之醫藥組合物。 本發明進一步係關於本發明之化合物的用途，其用於製 造可用於治療不同於細胞瘤形成且對組蛋白脫乙醯基酶抑 制劑療法敏感之疾病（諸如之前所提及之非惡性疾病）的醫 114288.doc •154- 1321562 藥組合物。 本發明進一步係關於本發明之化合物的用途，其用於製 造用於在回應於組蛋白脫乙醯基酶活性抑制或回應於其功 能結果之疾病的治療中抑制組蛋白脫乙醯基酶活性的醫藥 組合物。 本發明進一步係關於一種用於治療、預防或改善哺乳動 物（尤其為人類患者）中本文所提及之疾病、病狀、不適及/ 或病症的方法，其包含投與該有此需要之哺乳動物具有藥 理學活性且治療上有效且可耐受之量的一或多種本發明之 化合物。 本發明進一步係關於本發明之化合物用於治療及/或預 防疾病（尤其為所提及之疾病）的用途。 本發明進一步係關於包含本發明之化合物中之一或多種 及醫藥學上可接受之載體或稀釋劑的醫藥組合物。 本發明進一步係關於包含本發明之化合物中之一或多種 及醫藥學上可接受之助劑及/或賦形劑的醫藥組合物。 本發明進一步係關於包含本發明之化合物中之一或多種 及醫藥學上可接受之稀釋劑、賦形劑及/或載體的組合，其 例如用於治療、預防或改善具有良性或惡性行為之（高度） 增殖性疾病及/或回應於細胞凋亡誘導之病狀，諸如良性或 惡性瘤形成，例如癌症，諸如任何上文所述之彼等癌症疾 病。 本發明進一步係關於具有組蛋白脫乙醯基酶抑制活性之 本發明之醫藥組合物。 H4288.doc •155- 本發明進一步係關於具有細胞凋亡誘導活性之本發明之 醫藥組合物。 本發明進一步係關於具有抗增殖活性之本發明之醫藥組 合物。 本發明進一步係關於具有細胞分化誘導活性之本發明之 醫藥組合物。 本發明進一步係關於包含本發明之化合物中之_4 及醫藥學上可接受之載體或稀釋劑的醫藥組合物在製造用 於治療及/或預防所提及之疾病之醫藥學產品（諸如市售包 裝）上的用途。 此外，本發明係關於一種製品，其包含包裝材料及内含 在該包裝材料内之醫藥劑，其中該醫藥劑在治療上可有效 抑制組蛋白脫乙醯基酶效應、改善組蛋白脫乙醯基酶介導 之病狀的症狀，且其中該包裝材料包含標籤或包裝插頁， 其表明該醫藥劑可用於預防或治療組蛋白脫乙醯基酶介導 之病狀’且其中該醫藥劑包含一或多種本發明之化合物。 包裝材料、標籤及包裝插頁與用於具有相關用途之藥物的 通吊被視為標準包裝材料、標籤及包裝插頁之物相似或類 似。 由本身已知且為熟習此項技術者所熟悉之方法製備本發 明之醫藥組合物。作為醫藥組合物，本發明之化合物（=活 性化合物）單獨使用或較佳以與合適醫藥學助劑及/或賦形 劑之組合，（例如）以錠劑、包衣錠劑、膠囊劑、囊片劑、栓 劑、貼片劑（例如作為TTS)、乳劑、懸浮劑、凝膠劑或溶液 114288.doc -156- 1321562 劑之形式使用，活性化合物含量宜在01%與95%之間且其 中藉由適當選擇助劑及/或賦形劑可得到極其適合於該活 性化合物及/或所要起始作用時間的醫藥學投與劑形（例如 緩釋劑型或腸溶劑型）。 熟習此項技術者依據其專業知識熟悉適用於所要醫藥學 調配物、製劑或組合物之助劑、媒劑、稀釋劑、載劑或2 劑。除溶劑外’亦可使用成凝膠劑、軟膏基劑及其他活性 化合物賦形劑，例如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、防腐劑、 _ 增溶劑、著色劑、錯合劑或滲透促進劑。 本發明之化合物、醫藥組合物或組合的投與可以任何通 常所接受之此項技術中可用之投與模式進行。合適投與模 式之說明性實例包括靜脈内'經口、經鼻、非經腸、局部、 經皮及直腸傳遞。經口及靜脈内傳遞較佳。 對於治療皮膚病而言，本發明之化合物特定言之以適用 於局部敷用之彼等醫藥組合物形式投與。為製造醫藥組合 # 物，本發明之化合物（=活性化合物）較佳與合適醫藥學助劑 混合且經進一步處理以得到合適醫藥學調配物。合適醫藥 學調配物例如為粉末'乳液、懸浮液、喷霧、油、軟膏、 脂肪軟膏、乳霜、糊狀物'凝膠或溶液。 由本身已知之方法製備本發明之醫藥組合物。本發明之 化合物（=活性化合物）的給藥係以組蛋白脫乙醯基酶抑制 劑之慣用數量級進行。因而用於治療皮膚病之局部敷用形 式（諸如軟膏）含有濃度為（例如）〇· 1%-99%之活性化合物。在 全身性療法（口服）之狀況下慣用劑量可介於每天0.03與60 114288.doc • 157· mg/kg之間，在全身性療法（靜脈内）之狀 60 mg/kg/h之間。在另一實浐抝士 於〇.03與 ^ 實轭例中，在全身性療法（口服）之 狀況下慣用劑量介於每天〇 n 服^之 ^ 大〇.3與30 mg/kg之間，在全身性疼 法（靜脈内）之狀況下介於〇3與3〇mg/kg/h之間。 ’、 :各狀況下必需之活性化合物之最佳給藥方案及 績時間（尤其為最佳劑量及於盘女a、^ _ 削里及杈與方式）的選擇可由熟習此項 技術者基於其專業知識確定。 視待治療或待預防之特定疾病而定，通常經投與以治療 或㈣該疾病m療活性劑可視情況與本發明之化合 物共投與。如本文所使用，通常經投與以治療或預防特: 疾病之額外治療劑被稱為適用於所治療之疾病。 舉例而言，本發明之化合物可與一或多種用於治療如之 鈿所提及之疾病的標準治療劑或輻射相組合。 因而，在一特定實施例中，本發明之化合物可與一或多 種技術已知之抗癌劑（諸如與一或多種技術已知之化學治 療劑及/或如下文所述之目標特異性抗癌劑）及/或輻射相組 合0 通常用於組合療法之已知化學治療劑抗癌劑之實例包括 (但不限於）：（i)烷基化/胺基甲醯化劑，諸如環磷醯胺 (Endoxan®)、依敗法米（ifosfamid)(H〇l〇xan®)、塞替派 (Thiotepa)(Thiotepa Lederle®)、美法侖（Melphalan) (Alkeran®)或氯乙基亞破基腺（chi〇roethylnitros ourea j BCNU) ; (ii)麵衍生物，如順翻（platinex® BMS)、奥赛力 鉑（oxaliplatin)或卡鉑（carboplatin)(Cabroplat® BMS); (iii) 114288.doc •158- 1321562 抗有絲分裂劑/微管蛋白抑制劑，諸如長春蔓生物鹼（長春新 驗（vincristine)、長春花驗（vinblastine)、長春瑞賓 (vinorelbine));紫杉烧類（諸如太平洋紫杉醇 (Faclitaxel)(Taxol®)、歐洲紫杉醇（Docetaxel)(Taxotere®) 及類似物以及其新調配物及共軛物；埃坡黴素 (epothilone)，諸如埃坡黴素B(Patupilone®)、氮雜埃坡黴素 (Azaepothilone)(Ixabepil〇ne®)或 ZK-EPO(完全合成埃坡黴 素B類似物）；（iv)拓撲異構酶抑制劑，諸如蒽環黴素（由羥 秦 道諾紅黴素（Doxorubicin)/Adriblastin®例示）、艾皮多非毒 素 （epipodophyllotoxine)( 由 依託泊 苦 (Etoposide)/Etopophos®例示）及喜樹驗及喜樹驗類似物（由 伊立替康 （Irinotecan)/Camptosar®或拓朴替康 (Topotecan)/Hycamtin®例示）；（v)喊咬拮抗劑，諸如5-氟 尿痛咬（5-FU)、卡西他賓（Capecitabine)(Xeloda®)、阿糖胞 苦（Arabinosylcytosine/Cytarabin(Alexan®))或吉西他賓 (Gemcitabine)(Gemzar®); (vi)嗓吟拮抗劑，諸如6·疏基嗓 ^ 呤（Puri-Nethol®)、6-硫鳥嗓呤或敦達拉賓（fludarabine) (Fludara®)及最後（vii)葉酸拮抗劑，諸如甲胺嗓呤 (Farmitrexat®)或培美曲峻（premetrexed)(Alimta®)。 用於實驗或標準癌症治療之目標特異性抗癌藥物類型之 實例包括（但不限於）：（i)激酶抑制劑，諸如伊馬替尼 (Imatinib)(Glivec®) 、ZD-1839/ 吉非替尼（Gefitinib) (Iressa®)、Bay43-9006(索拉非尼（Sorafenib))、SU11248/順 尼替尼（Sunitinib)(Sutent®)或 OSI-774/埃羅替尼（Erlotinib) 114288.doc 159· 1321562 (Tarceva®) ; (ii)蛋白酶體抑制劑，諸如PS-341/朋替左米 (Bortezumib)(Velcade®); (iii)熱休克蛋白90抑制劑，如 17-烯丙基胺基格爾德黴素（17-AAG); (iv)血管靶向劑（VTA)(如 康柏斯汀 A4(combretastin A4)填酸鹽或 AVE8062/AC7700) 及抗血管生成藥（如VEGF抗體，諸如貝伐單抗 (Bevacizumab)(Avastin®))或KDR酷胺酸激酶抑制劑（諸如 PTK787/ZK222584(凡塔藍尼（Vatalanib))); (v)單株抗體，
諸如曲妥珠單抗（Trastuzumab)(Herceptin®)或利妥昔單抗 (Rituximab)(MabThera/Rituxan®)或阿舍單抗（Alemtuzumab) (Campath®)或托西單抗（Tositumab)(Bexxar®)或 C225/ 西妥 昔單抗（Cetuximab)(Erbitux®)或貝法單抗（Avastin)(見上文） 以及單株抗體之突變體及共軛物，例如吉妥珠單抗奥唑米 星（Gemtuzumab ozogamicin)(Mylotarg®)或替伊莫單抗 (Ibritumomabtiuxetan)(Zevalin®)，及抗體片段；以及單株 抗體及及抗體片段之突變體及共軛物；（vi)基於寡核苷酸之
治療劑，如〇-313 9/歐布裏美（〇1>1丨111618611)(〇6113861186@);(乂11) 類Toll受體/TLR 9促效劑’如Promune®; TLR 7促效劑’如 咪喧莫特（Imiquimod)或依沙托賓（Isatoribine)及其類似 物；或TLR 7/8促效劑，如雷斯喹莫（Resiquimod)以及作為 TLR 7/8促效劑之免疫刺激RNA ; (viii)蛋白酶抑制劑；（ix) 激素治療劑’包括抗雌激素，諸如他莫西芬（Tamoxifen)或 雷諾昔芬（Raloxifen);抗雄激素’諸如氟他胺（Flutamide) 或康士得（Casodex) ; LHRH類似物’諸如亮丙利得 (Luprolide)、戈舍瑞林（Goserelin)或曲普瑞林（Triptorelin);及 114288.doc -160 · 1321562 芳香酶抑制劑。 可用於組合療法之其他已知目標特異性抗癌劑包括博萊 黴素（bleomycin)、類視色素（諸如全反式視黃酸（ATRA))、 DNA甲基轉移酶抑制劑（諸如2-脫氧胞苷衍生物地西他賓 (Docagen®)及5-氮雜胞苷）、阿拉諾新（alanosine)、細胞激 素（諸如介白素-2)、干擾素（諸如干擾素α2或干擾素γ)、死 亡受體促效劑（諸如TRAIL)、DR4/5促效劑抗體、FasL及 TNF-R促效劑，及最後不同於本發明之化合物的組蛋白脫 乙醯基酶抑制劑，諸如SAHA ' PXD101、MS275、 MGCD0103、縮肽（Depsipeptide)/FK228、NVP-LBH589、 NVP-LAQ824、丙戊酸（VPA)及丁酸鹽。 任何下列藥物可作為在本文所提及之共治療中與本發明 之化合物組合使用的例示性抗癌劑而提及（但不限於）：5 FU、放線菌素 D(actinomycin D)、ABARELIX' ABCIXIMAB、 ACLARUBICIN 、 ADAPALENE 、 ALEMTUZUMAB 、 ALTRETAMINE、AMINOGLUTETHIMIDE、AMIPRILOSE ' AMRUBICIN 、 ANASTROZOLE 、 ANCITABINE 、 ARTEMISININ 、 AZATHIOPRINE 、 BASILIXIMAB 、 BENDAMUSTINE 、 BEVACIZUMAB 、 BEXXAR 、 BICALUTAMIDE 、 BLEOMYCIN 、 BORTEZOMIB 、 BROXURIDINE 、 BUSULFAN 、 CAMPATH 、 CAPECITABINE 、CARBOPLATIN、CARBOQUONE 、 CARMUSTINE 、CETRORELIX 、CHLORAMBUCIL 、 CHLORMETHINE 、 CISPLATIN 、 CLADRIBINE 、 114288.doc -161 - 1321562
CLOMIFENE、CYCLOPHOSPHAMIDE、DACARBAZINE DACLIZUMAB、DACTINOMYCIN、DAUNORUBICIN
DEXRAZOXANE
DECITABINE
DESLORELIN
DOCETAXEL
DOXIFLURIDINE
DOXORUBICIN
EDELFOSINE
DROLOXIFENE
DROSTANOLONE
EFLORNITHINE
EMITEFUR
EPIRUBICIN
EPITIOSTANOL、EPTAPLATIN、ERBITUX、ERLOTINIB
ESTRAMUSTINE
ETOPOSIDE
EXEMESTANE
FADROZOLE
FINASTERIDE
FLOXURIDINE
FLUCYTOSINE 、 FLUDARABINE 、 FLUOROURACIL
FLUTAMIDE
FORMESTANE
FOSCARNET
FOSFESTROL
FOTEMUSTINE
FULVESTRANT GEFITINIB、GENASENSE、GEMCITABINE、GLIVEC、 GOSERELIN、GUSPERIMUS、HERCEPTIN、IDARUBICIN IDOXURIDINE 、 IFOSFAMIDE 、 IMATINIB 、
INFLIXIMAB
IMPROSULFAN
IRINOTECAN
IXABEPILONE
LANREOTIDE
LETROZOLE
LEUPRORELIN
LOBAPLATIN
LOMUSTINE
LUPROLIDE
MELPHALAN
MERCAPTOPURINE
METHOTREXATE
METUREDEPA
MIBOPLATIN
MIFEPRISTONE
MILTEFOSINE
MIRIMOSTIM
MITOGUAZONE
MITOLACTOL
MITOMYCIN
MITOXANTRONE
MIZORIBINE
MOTEXAFIN
MYLOTARG
NARTOGRASTIM
NEBAZUMAB 114288.doc -162- 1321562
NEDAPLATIN 、 OCTREOTIDE 、 PACLITAXEL 、 PEGASPARGASE
NILUTAMIDE 、 ORMELOXIFENE 、 PALIVIZUMAB 、 、PEGFILGRASTIM NIMUSTINE 、 OXALI-PLATIN 、 PATUPILONE 、 、PEMETREXED、 PENTETREOTIDE、PENTOSTATIN、PERFOSFAMIDE、 PIPOSULFAN 、 PIRARUBICIN 、 PLICAMYCIN 、 PREDNIMUSTINE、PROCARBAZINE、PROPAGERMANIUM、 PROSPIDIUM CHLORIDE、RALOXIFEN、RALTITREXED、
RANIMUSTINE 、 RAZOXANE 、 RITROSULFAN 、 SARGRAMOSTIM SOBUZOXANE 、 STREPTOZOCIN TASONERMIN 、 TEMOZOLOMIDE RANPIRNASE 、 RASBURICASE 、 RITUXIMAB 、 RIFAMPICIN 、 ROMURTIDE 、RUBOXISTAURIN 、 、SATRAPLATIN 、 SIROLIMUS 、 SORAFENIB 、 SPIROMUSTINE 、 、 SUNITINIB 、 TAMOXIFEN 、 TEGAFUR 、 TEMOPORFIN 、 、TENIPOSIDE 、 TESTOLACTONE 、
THIOTEPA、THYMALFASIN、TIAMIPRINE、TOPOTECAN、 TOREMIFENE、TRAIL、TRASTUZUMAB、TREOSULFAN、 TRIAZIQUONE 、TRIMETREXATE 、TRIPTORELIN、 TROFOSFAMIDE、UREDEPA、VALRUBICIN、VATALANIB、 VERTEPORFIN 、 VINBLASTINE 、 VINCRISTINE 、 VINDESINE、VINORELBINE、VOROZOLE及 ZEVALIN。 作為本發明之化合物之組合搭配物的上文所提及之抗癌 劑意謂包括其醫藥學上可接受之衍生物，諸如其醫藥學上 114288.doc -163- 1^21562 可接受之鹽。 熟習此項技術者基於其此類專業知識而瞭解共投盘 外治療劑之總曰劑量及投與形式。該(等)總曰劑量可在大範 一在實踐本發明中且視其上述使用之細節、特徵或目的而 疋’本發明之化合物可以與—或多種標準療法之組合療法 投與，該組合療法（諸如作為組合單位劑型，作為單獨單位
劑型’作為臨近離散單位劑型，作為固定或非固定組合， 作為部分套組或作為混雜物），該等標準療法特定言之為技 術已知抗癌劑（化學治療劑及/或目標特異性抗癌劑），諸如 任何上述彼等。 就此而言，本發明進一步係關於包含第一活性成分（其為 至少一種本發明之化合物）及第二活性成分（其為至少一種 技術已知之標準治療劑，例如技術已知之抗癌劑，諸如上 述抗癌劑中之一或多種）的組合，該等成分單獨、連續、同 步' 同時或依序交錯用於治療中，諸如在本文所提及之任 何彼等疾病的治療中β 根據本發明之術語"組合"可以固定組合、非固定組合或 部分套組形式存在。 固疋組合"係定義為其中該第一活性成分及該第二活性 成分共同存在於一個單位劑量中或單一實體中的組合。”固 定組合"之一實例為其中該第一活性成分及該第二活性成 分以用於同步投與之混雜物形式（諸如在調配物中）存在的 醫藥組合物。”固定組合"之另一實例為其中該第一活性成 114288.doc • 164 - 1321562 分及該第二活性成分存在於一個單位中而並非混雜物中的 醫藥組合》 部分套組係疋義為其中該第一活性成分及該第二活性 成分存在於一個以上單位中的組合。"部分套組，，之一實例 為其中該第一活性成分及該第二活性成分單獨存在的組 合。部分套組之組份可單獨、連續、同步、同時或依序交 錯投與。 本發明進一步係關於包含第一活性成分（其為至少一種 本發明之化合物）及第二活性成分（其為至少一種技術已知 之抗癌劑，諸如上述抗癌劑中之一或多種）且視情況包含醫 藥學上可接受之載劑或稀釋劑的醫藥組合物，該等成分單 獨、連續、同步、同時或依序交錯用於治療中，諸如用於 回應於組蛋白脫乙醯基酶抑制作用或對其敏感之疾病（尤 其為回應於細胞阔亡誘導之（高度）增殖性疾病及/或病狀， 諸如任何本文所提及之彼等疾病，如良性或惡性瘤形成， 尤其為癌症，尤其為任何上文所述之彼等癌症疾病）的治療 中。 本發明進一步係關於組合產品，其包含： a. )至少一種本發明之化合物，其經醫藥上可接受之载劑或 稀釋劑調配，及 b. )至少一種技術已知之抗癌劑，諸如上述彼等抗癌劑中之 一或多種，其經醫藥上可接受之載劑或稀釋劑調配。 本發明進一步係關於部分套紕，其包含第一活性成分（其 為本發明之化合物）及醫藥學上可接受之载劑或稀釋劑的 -165- 114288.doc 1321562 製劑，第二活性成分（其為技術已知之抗癌劑，諸如上述抗 癌劑中之一種）及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑的製 劑；其同步、同時、連續、單獨或依序交錯用於治療中。 視情況該套組包含其在治療中之用途的說明，例如用於治 療回應於組蛋白脫乙醯基酶抑制作用或對其敏感之疾病， 諸如如上文所指出之細胞瘤形成或不同於細胞瘤形成之疾 病’尤其為癌症，諸如任何上文所述之彼等癌症疾病。 本發明進一步係關於組合製劑，其包含用於同步、同時、 依序或單獨投與之至少一種本發明之化合物及至少一種技 術已知之抗癌劑。 就此而言，本發明進一步係關於具有組蛋白脫乙醯基酶 抑制活性之本發明之組合、組合物、調配物、製劑或套組。 亦就此而言，本發明進一步係關於具有抗（高度）増殖活性 及/或細胞周亡誘導活性之本發明之組合、組合物、調配 物、製劑或套組。 此外，本發明進一步係關於一種用於在組合療法中治療 患者之回應於組蛋白脫乙醯基酶抑制作用或對其敏感之疾 病（諸如上述彼等疾病，例如（高度）增殖性疾病及/或回應於 細胞〉周亡誘導之病狀，如癌症）的方法，其包含投與該^此 需要之患者如上文所述之組合、組合物、調配物、製劑或 套組。 *此外，本發明進一步係關於一種用於在組合療法中治療 者之回應於組蛋白脫乙醯基酶抑制作用或對其敏感之疾 病（諸如癌症）的方法，其包含以組合療法單獨、連續、同步、、 114288.doc •166· 同時或依序交錯投與該有此需要之患者具有醫藥學活性且 治療上有效且可耐受之量的醫藥組合物（其包含本發明之 化&物及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑）及具有醫藥學 活性且治療上有效且可耐受之量的一或多種技術已知之抗 癌劑（諸如本文所提及之彼等抗癌劑中之一或多種）。 另外，本發明係關於一種用於治療、預防或改善患者之 (尚度）增殖性疾病及/或回應於細胞凋亡誘導之病狀（諸如 良性或惡性瘤形成，例如癌症，尤其為任何本文所提及之 彼等癌症）的方法，其包含單獨、連續、同步、同時或依序 交錯投與該有此需要之患者一定量之第一活性化合物（其 為本發明之化合物）及一定量之至少一種第二活性化合物 (該至少一種第二活性化合物為標準治療劑，尤其為至少一 種技術已知之抗癌劑，諸如本文所提及之彼等化學治療劑 及目標特異性抗癌劑中之一或多種），其中該第一活性化合 物及該第二活性化合物之量導致治療效應。 另外，本發明係關於一種用於治療、預防或改善患者之 (高度）增殖性疾病及/或回應於細胞凋亡誘導之病狀（諸如 良性或惡性瘤形成，例如癌症，尤其為任何本文所提及之 彼等癌症疾病）的方法，其包含投與本發明之組合。 此外，本發明進一步係關於本發明之組合物、組合、調 配物、製劑或套組在製造醫藥學產品（諸如商用包裝或藥劑） 中的用途，該醫藥學產品用於治療、預防或改善回應於組 蛋白脫乙醯基酶抑制作用或對其敏感之疾病，尤其為本文 所提及之彼等疾病，諸如良性或惡性癌形成，尤其為癌症。 114288.doc -167- 1321562 本發明進一步係關於商用包裝，其包含一或多種本發明 之化合物連同對該等化合物與—或多種化學治療劑及/或 目標特異性抗癌劑（諸如任何本文所提及者）同步、同時、依 序或單獨使用的說明。 本發明進一步係關於商用包裝，其基本上由一或多種作 為單一活性成分之本發明之化合物連同對該等化合物一或 多種化學治療劑及/或目標特異性抗癌劑（諸如任何本文所 提及者）同步、同時、依序或單獨使用的說明組成。 本發明進-步係關於商用包裝，其包含一或多種化學治 療劑及/或目標特異性抗癌劑（諸如任何本文所提及者）連同 對其與一或多種本發明之化合物同步、同時、依序或單獨 使用的說明。 / 就根據本發明之組合療法而言所提及之組合物、組合、 調配物、製劑或套組亦可包括—個以上本發明之化合物°及/ 或一個上述技術已知抗癌劑。 根據本發明之組合或部分套組的第一及第二活性成分可 作為單獨調配物提供(亦即彼此獨立)，隨後經組合用於在組 合療法中同步、依序、單獨或時序交錯之用途；或經包装 且作為組合包之單獨組份集合在組合療法中用於同步、同 時、依序或時序交錯用途。 根據本發明之組合或部分套 醫藥學調配物類型可相似，亦 囊劑配製；或可不同，亦即適 個活性成分作為錠劑或膠囊劑 組之第一及第二活性成分的 即兩成分均以單獨錠劑或膠 用於不同投與方式，諸如一 配製且另一活性成分經配製 114288.doc •168· 1321562 用於靜脈注射投與。 根據本發明之組合、組合物或套組之第一及第二活性成 分的量可共同包含對於治療、預防或改善回應於或對組蛋 白脫乙醯基酶抑制作用敏感的疾病（諸如本文所提及之彼 等疾病中之-者，例如良性或惡性瘤形成，特定言之癌症， 如本文所提及之任一彼等癌症）治療上有效的量。 此外，本發明之化合物可用於癌症之術前或術後治療。
另外，本發明之化合物可與輻射療法組合使用，尤其用 於使癌症患者對標準輻射療法敏感。 根據本發明之組合可係指包含本發明之化合物及在固定 組合（固定單位劑型）中之其他活性抗癌劑的組合或包含兩 $或兩個以上活性成分作為離散單獨劑型（非固定組合）的 藥劑包。穿尤包含兩個或兩個以上活性成分的藥劑包而言， 料活性成分較佳包裝成適用於改良順應性的發泡卡:
每發泡卡較佳含有一日治療服用的藥齊卜若該等藥劑 在-日之不同時間服用’則該等藥劑可根據其服用之二日 之不同時間範圍(例如早晨及晚上或早晨、中午及晚上)置於 發泡卡上之不同部分。在一曰之特定時間一起服用之藥劑 的發泡腔容納在一日之個別時間範圍中。當然，一日之各 =時間亦以清楚可見方式標於發泡m然亦可能（例如） 標明時間（例如）指示藥劑服用時期。 且一曰之時間在此行中 每曰部分可代表發泡卡之一線 以時序順序標示。 必須在-日之収時間-起服用的藥劑在發泡卡上之適 H4288.doc 1321562 當時間放置在一起，較佳以窄距離分開，使其可易從發泡 體中推出且具有不忘記自發泡體移除劑型的效應。 生物學研究 自HeLa細胞核分離HDAC活性： 根據由 Dignam 等人（Nucl. Acids Res. 11，第 1475 頁，1983) 所述之原始方法自核HeLa提取物分離HDAC活性。簡言 之，自HeLa細胞（CIL SA，Seneffe，Belgium)分離之核再懸 浮於緩衝液 C(20 mM Hepes pH 7.9、25% v:v甘油、0.42 Μ Φ NaCl、1.5 mM MgCl2、0.2 mM EDTA、0.5 mM PefaBloc及 0.5 mM DTT)中並在冰上攪拌30 min。在離心之後，上澄液 在 4°C 下對缓衝液 D(40 mM Tris HC1 pH 7·4、100 mM KCM、 0·2 mM EDTA、0_5 mM DTT及25% v:v甘油）透析 5 h。在透 析及離心之後，上澄液在-80°C下以等分試樣儲存且用於西 方墨點分析以及如下所述之酶檢定。 分離rHDACl 與標記抗原決定基融合之人類HDAC 1在Hek293細胞中 ® 穩定地表現。在具有補充劑及2%胎牛血清之DMEM中大量 培養後，將細胞溶解且標記-HDAC1由M2瓊脂糖親和性層 析如所述（Sigma Art.第A-2220號）純化。藉由西方墨點法分 析得自純化之片段以及酶活性（如下文所述）。 螢光HDAC活性檢定： 如 Wegener 等人（Chem. & Biol. 10, 6 1-68，2003)所述進行 HDAC酶活性檢定。簡言之，將40 μΐ 1:100稀釋（=0.4 μΐ) 核HeLa提取物（類型I及類型II HDAC之混合物）、29 μΐ酶緩 114288.doc -170- 1321562 衝液（15 mM Tris HCl pH 8.1、0·25 mM EDTA、250 mM NaCl、10% ν·.ν甘油）及1 μΐ測試化合物添加至96孔微量滴定 盤之孔中且藉由添加30 μΐ受質（Ac-NH-GGK(Ac)-AMC ;最 終濃度25 μΜ且最终體積100 μΐ)開始反應。在30°C下培育 90 min之後，藉由添加25 μΐ停止溶液（50 mM Tris HCl pH 8、100 mM NaCl、0_5 mg/ml胰蛋白酶及2 μΜ TSA)來終止 反應。在室溫下培育另外40 min之後，使用Wallac Victor 1420多標記計數器（Ex 355nm，Em 460nm)量測螢光以量化 • 由脫乙醯化肽之胰蛋白酶裂解產生之AMC(7-胺基-4-甲基 香豆素）。為計算IC5G值，將無測試化合物孔中之螢光（1% DMSO，陰性對照）設定為100%酶活性且將具有2 μΜ TSA 孔中之螢光（陽性對照）設定為〇%酶活性。藉助於非線性回 歸自濃度-效應曲線測定HDAC抑制活性之對應的化合物 IC50 值。 對自ΗΕΚ2 93細胞溶菌液分離之重組標記HDAC1蛋白進 行稍微改進之HDAC1酶檢定。在30°C下約14 ng/孔標記 _ HDAC1 及6 μΜ Ac-NH-GGK(Ac)-AMC受質培養3 h。如為 HeLa細胞核提取物作為HDAC酶活性來源所述進行反應終 止及所有其他步驟。 本發明之化合物之得自HeLa細胞核提取物的HDAC活性 代表性抑制值（由IC50值表示）參照下表1，其中化合物之編 號對應於實例之編號。 114288.doc -171 - 1321562 表1 : HDAC抑制活性
1至7 此等所列出化合物之IC50值在〇.75nM 至0.75 μΜ的範圍中 此等所列出化合物之IC50值在0.32 ηΜ 至10 μΜ的範圍中 8, 9, 10, 11，12, 14, 16至34, 35, 36至38, 40至48, 50至’ 52, 53, 54至59, 60, 61，62及 63 64至68, 70至85, 89至1〇8 此等所列出化合物之IC5()值在1.7ηΜ
本發明之化合物之rHDAC1活性代表性抑制值（由IC5〇值
表不）參照下表la，其中化合物之編號對應於實例之編號。 表la : 化合物 IC5〇 1 至 12, 14, 16至68, 70至 85, 89 至 108 此等所列出化合物之IC50值在1 ηΜ至 0.94 μΜ的範圍中 細胞組蛋白H3乙醢化檢定： 為評估組蛋白脫乙醯基酶抑制劑在活體外之細胞功效， 在黑 >月底96孔板中建立檢定且經優化用於Cellomics • "ArrayScan h”平臺上之組蛋白乙醯化的量計算。該規程使 用在固定細胞上特異結合至人類組蛋白H3之乙醯化離胺酸 9+14的多株兔抗體及用於對比染色之Alexa Fluor 488標記 羊抗兔-IgG(改進自 Braunger 等人，AACR annual conference 2003, Abstract 4556) 〇 第一天在200 μΐ含有10%胎牛血清之杜氏改良伊格爾氏 培養基（Dulbecco’s modified Eagle's medium)(DMEM)中之 5xl03個HeLa子宮頸癌細胞/孔（ATCC CCL-2)在Packard可 114288.doc • 172- 1321562 視板中接種且在標準細胞培養條件下培養24 h。第二天添 加2 μΐ測試化合物（ι〇〇χ終濃度）且培養再持續24 h。第三天 棄去培養基且藉由添加1〇〇 μΐ固定緩衝液（37% v:v在磷酸 鹽緩衝食鹽水之f醛/PBS)在室溫下固定經附著之細胞15 min。在棄去固定緩衝液且以PbS洗滌一次之後，在室溫下 藉由添加100 μΐ/孔滲透緩衝液（30 8 mM NaCM、0.54 mM Na2HP04、0.31 mM KH2P〇4、5% v:v Triton X - 100)在室溫 下滲透細胞15 min。在棄去滲透緩衝液且以1〇〇 孔阻隔 麟溶液（pBS及0·05%ν:ν吐溫（Tween)20與5%w:v奶粉）在室溫 下洗務兩次之後’添加在阻隔溶液（5〇 μ"孔）中之第一抗體
(抗Κ9 + 14組蛋白 Η3抗體，Calbiochem第 382158號）。在37°C 下培養1 h後，在添加阻隔溶液（5〇 μι/孔）中之第二抗體（羊 抗兔Alexa Fluor 488; MoBiTec第Α-1 1008號）之前在室溫下 以100 μΐ/孔阻隔溶液洗條孔兩次。在3下再培養i h後， 以100 μΐ/孔阻隔溶液室溫下洗滌孔兩次。最後添加1〇() μ1/ 孔之PBS且在Cellomics"ArrayScan II"平臺上進行影像分 ® 析。為計算ECso值，細胞中經及不經參考HDAC抑制劑（例 如NVP-LBH-5 89)處理之核螢光作為陽性及陰性對照。為測 定ECw，測定正細胞之百分率且藉助於非線性回歸自濃度· 效應曲線進行EC5〇計算。 本發明之化合物之代表性組蛋白H3乙醯化細胞效能值 (由ECso值表示）參照下表2，其中化合物之編號對應於實例 之編號。 H4288.doc •173- 表2 : 化合物 EC50 (μΜ) 1至7 此等所列出化合物之EC50值在0.28至 5.3的範圍中 8, 9, 10, 12, 16, 17, 18, 20至 31，33, 34, 36至38, 42, 43, 45 至47, 54, 56至59, 62及63 此等所列出化合物之EC50值在0.027 至4.4的範圍中 64 至 68, 70 至 72，74 至 78, 81，90, 96 至 99, 102，104, 106至108 此等所列出化合物之EC50值在0.0052 至5.8的範圍中 細胞毒性檢定： 使用阿拉馬藍（刃天青）細胞生存力檢定（O'Brien等人Eur j Biochem 267，5421-5426，2000)以HeLa子宮頸癌細胞株 (ATCC CCL2)評估如本文所述之組蛋白脫乙醯基酶抑制化 合物的抗增殖活性。刃天青藉由與有活力增殖:性細胞相關 之細胞脫氫酶活性還原成試齒靈。測試化合物作為1 〇 mM 在二曱亞砜（DMSO)中之溶液溶解且隨後在半對數步驟中 稀釋。HeLa細胞接種至96孔平底板，密度為在每孔200 μΐ 體積中之每孔3000個細胞。在接種24小時後，1 μΐ每一化合 物稀釋液加至該96孔板之每一孔中。每一化合物稀釋液作 為四重複測試。以200 μΐ含有〇.5%v:v DMSO之DMEM培養 基填滿含有未經處理對照細胞的孔。接著在含有5%二氧化 碳之加濕氣氛中在37°C下培養該等細胞及受質48小時。添 加20 μΐ刃天青溶液（Sigma: 90 mg/1)以測定細胞之生存力。 在37 °C下培養4小時之後’在544 nm消光及590 nm消光處量 測螢光。為計算細胞存活力，未經處理細胞之發射值設定 為100%存活力且經處理細胞之發射率根據未經處理細胞 114288.doc •174· 1321562 之值設定。生存力以％值表示。藉助於非線性回歸自濃度_ 效應曲線測定細胞毒性活性對應之化合物的1(：5〇值。 本發明之化合物之代表性抗增殖性/細胞毒性效能值（由 IC5G值表示）參照下表3,其中化合物之編號對應於實例之編 號。 表3 化合物 IC5〇 (μΜ) 1至7 此等所列出化合物之IC50值在0.078 至2.3的範圍中 H 10, 11，12, 14, 16 至 34, 36至52, 54至59, 60, 61, 62 及63 此等所列出化合物之IC50值在0.006 至20的範圍中 64至68, 70至85, 89至 108 此等所列出化合物之IC50值在0.014 至6.7的範圍中 細胞調亡誘導 藉由使用細胞死亡偵測ELISA(Art.第W74425號，R0Che Biochemicals，Mannheim, Germany)量測細胞調亡誘導。 A549 NSCLC細胞接種至96孔平底板，密度為在總體積ι〇〇 φ μΐ/孔中之3x10個E3細胞/孔。在接種24小時之後，1 μ1每一 在DMEM中之化合物稀釋液以總體積100 μΐ加至每一孔。終 體積200 μΐ/孔。每一化合物稀釋液至少作為三重複測試。 以200 μΐ含有0.5體積％DMSO之DMEM填滿含有未經處理 對照細胞的孔。在含有5%二氧化碳之加濕氣氛中在37〇c下 培養該等細胞及測試化合物48小時。以50 μΜ順始（Gry Pharmaceuticals, Kirchzarten, Germany)處理細胞作為細胞 調亡誘導之陽性對照。接著移除培養基且該等細胞溶解於 114288.doc -175· 1321562 200 pL溶解緩衝液中。在如由製造商所述之離心後，如在 規程中所述處理10 pL細胞溶解物。細胞調亡度計算如下： 以自經50 μΜ順鉑處理細胞之溶解物得到之在405 nm處的 吸光度設定為100 cpu(順鉑單元），而在405 nm處0_0吸光度 設定為0.0 cpu。細胞調亡度以根據以得自經50 μΜ順鉑處理 細胞之溶解物達到之100 cpu值的cpu表示。 本發明之化合物之代表性細胞調亡誘導效能值（由cpu值 表示）參照下表4，其中化合物之編號對應於實例之編號。 • 表4 : 化合物 cpu @ ΙΟμΜ 1 至 10, 12, 16, 26及46 此等所列出化合物之cpu值在15.3至 349.3範圍中
114288.doc 176-

Claims (1)

1321562
fS?' ’ ·第Ό95134842號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(98年9月） 十、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物
K-R7 R6 (I)
其中 R1 為氫、1-4C烷基、鹵素或1-4C烷氧基， R2 為氫或1-4C烷基， R3 為氫或1-4C烷基， R4 為氫、1-4C烷基、鹵素或1-4C烷氧基， R5 為氫、1-4C烷基、鹵素或1-4C烷氧基， R6 為-T1-Q1，其中 T1 為一鍵或1-4C伸烷基， Q1 係經R61及/或R62所取代，且為Aal、Hhl、Hal、 Ha2、Ha3、Ha4或 Ahl， 或 Q1 係未經取代，且為Ha2、Ha3或Ha4， 其中 R61 為1-4C烷基、苯基-1-4C烷基、1-4C烷氧基、羥基、 三氟甲基、氰基、鹵素、完全或主要經氟取代之 1-4C烷氧基、羥基-1-4C烷基、1-4C烷氧基-1-4C 114288-980921.doc 1321562 烧基、1-4C烧基續醯基胺基、甲苯基項醯基胺基、 苯基磺醯基胺基、1-4C烷基羰基胺基、胺曱醯基、 胺磺醯基、單-或二-1-4C烷基胺基羰基、單-或二 -1-4C-烷基胺基磺醯基、-T2-N(R611)R612、 -U-T3-N(R613)R614、-T4-Het3 或-V-T5-Het4，其 中 T2 為一鍵或1-4C伸烷基， R611 為氫、1-4C烷基、3-7C環烷基、3-7C環烷基甲基、 羥基-2-4C烷基、1-4C烷氧基-2-4C烷基、1-4C烷基 羰基或1-4C烷基磺醯基， R612 為氫或1-4C烷基， 或R611及R612連同且包括其所鍵結之氮原子形成雜環 Hetl，其中 H e 11 為嗎琳基、硫嗎琳基、S -氧基-硫嗎嚇·基、S，S -二 氧基-硫嗎琳基、°底。定基、D比1^ σ定基、°辰°秦基或 4N-(1-4C烷基）-哌嗪基， U 為-0-(氧）或-C(0)NH-， T3 為2-4C伸烷基， R613 為氫、1-4C烷基、3-7C環烷基、3-7C環烷基甲基、 羥基-2-4C烷基或1-4C烷氧基-2-4C烷基、1-4C烷基 羰基或1-4C烷基磺醯基， R614 為氫或1-4C烷基， 或R61 3及R614連同且包括其所鍵結之氮原子形成雜環 Het2，其中 114288-980921.doc 1321562 Het2
為嗎啉基、硫嗎啉基、s-氧基-硫嗎啉基、s s_ 一氣基-硫嗎淋基、略咬基、β比嘻咬基、派秦美戈 4N-(1-4C烷基）-哌嗪基，T4 為一鍵或1-4C伸烷基， 為1N-(1-4C烷基）-哌啶基41N_(1_4C烷基）_吡咯啶 基，為·〇·(氧）或-C(0)NH-，為一鍵或1-4C伸烷基， 為1N-(1-4C烧基）·略咬基或川仆化燒基卜比洛咬 基，為1-4C烷基、1-4C烷氧基或鹵素， 為由兩個芳基組成之聯芳基， 該兩個芳基係獨立選自由苯基及萘基組成之群，且 經由單鍵連接在一起， 為由兩個雜芳基組成之聯雜芳基， ^兩個雜芳基係獨立選自由單環5或6員雜芳基組 成之群，該等單環5或6員”基包含—或兩個各 自選自由氮、氧及硫組成之群的雜原子，且 該兩個雜芳基係經由單鍵連接在—起雜芳基組成之芳基㈣基:該芳基係 單由本基及萘基組成之群’該雜芳基係選自由LA—成之群，該等單環5或6員雜 方基包含一或兩個各自 群的雜原子，藉此乳及硫組成之 精此該方基及該雜芳基係經由單鍵 Het3 V T5 Het4 R62 Aa 1 Hhl Ahl I14288-980921.doc 至母體3二藉此係經由該雜芳基部分鍵結 Hal 基及芳基組成之雜芳基芳基，該雜芳基 由早壞5或6員雜芳基組成之群 56貝雜芳基包含—或兩個各自 ，衣 組成之敌ΛΑ Μ <目由虱、氧及硫 成之群的雜原子，該芳基係選自 ::::，藉此該雜芳基及該芳基係經:= 體分子基團， 壤、·，。至母 Ha2 為由雜芳基及芳基組成雜 係選自由稠合雙—芳;::之:雜:； 環9或Μ員雜芳基包含-個、兩個或三個各 登由乳、氧及硫組成之群的雜原子，該芳基 =由苯基及蔡基組成之群，藉此該雜芳基及 Ha3 :二基係經由單鍵連接在一起，且藉此阳係經由 邊芳基部分鍵結至母體分子基團， 為由雜芳基及芳基組成之雜芳基芳基，該雜 係，自由單環5員雜芳基組成之群，料單環心 雜芳基包含三個或四個各自選自由氮、氧及硫組 成之群的雜原子’該芳基係選自由苯基及萘基組 成之群’藉此該雜芳基及該芳基係經由單鍵連接 在—起，且藉此Ha3係經由該芳基部分鍵結至母體 分子基團， Ha4 為由雜芳基及芳基組成之雜芳基芳I，該雜芳基 114288-980921.doc 丄 係選自由部八# l h 刀飽和稠合雙環9或1〇員雜芳美 :群’該等部分飽和铜合雙環9或1。員雜芳；包: 無雜原子之装3 炉组h . 或兩個各自選自由氮、氧及 爪、、群的雜房、+，該$基係選自φ苯基及蔡 基’、且成之群’藉此該雜芳基及該芳基係經由單鍵 連接在-起，且藉此叫係經由該芳基部分鍵結至 母體分子基團，
R7 Cyc 1 為羥基或Cycl，其中 為式la之環系統
為C(碳）， 為C(碳），
其中 A B R71 R72 Μ Ar2 為氯、自素、1_4C烷基或1-4C烷氧基， 為氣、自素、1_4C烷基或1-4C烷氧基， 包括A及B—起為環Ar2或環Har2，其中 為苯環， 為單環5或6員不飽和雜芳環’其包含-至三個各 自選自由氮、氧及硫組成之群的雜原子， 及此等化合物之鹽。 2.如請求項1之式I化合物，其中 R1 為氫， 114288-980921.doc 1321562 R2 為氫， R3 為氫， R4 為氮， R5 為氫， R6 為-T1-Q1，其中 T1 為一鍵， Q1 係由R61及/或R62在端環上取代，且為Aal、Hhl、 Hal、Ha2、Ha3、Ha4或 Ahl， 或 Q1 係未經取代，且為Ha2、Ha3或Ha4， 其中 R61 為甲基、曱氧基、羥基、三氟甲基、羥基甲基、 曱基磺醯基胺基、甲基羰基胺基、二曱基胺基磺 醯基、-T2-N(R611)R612、-U-T3-N(R613)R614、 -T4-Het3 或-V-T5-Het4，其中 T2 為一鍵、亞曱基、二亞曱基或三亞甲基， R611為氫、曱基、環丙基、環戊基、2-甲氧基乙基、 乙醯基或甲基磺醯基， R612 為氫或曱基， 或R611及R612連同且包括其所鍵結之氮原子形成雜學 Hetl，其中 Het 1 為嗎琳基、。底咬基、°比洛咬基、略°桊基或4-甲義 哌嗪基， U 為 _〇-(氧）或-C(0)NH-， 114288-980921.doc -6- T3 為二亞甲基或三亞尹基， R613為氫、甲基、環丙基、環戊基、2_甲氧基乙基、 乙醯基或曱基磺醯基， R614為氫或甲基， 或11613及R614連同且包括其所鍵結之氮原子形成雜環 Het2，其中 Het2為嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基或4_甲基_ °辰嗪基， T4 為一鍵、亞甲基、二亞f基或三亞甲基， Het3為1-曱基-哌啶基或1-甲基-吡咯啶基， V 為-〇_(氧）或-C(0)NH-， T5 為一鍵、亞甲基、二亞曱基或三亞甲基， Het4為1-甲基-哌啶基或1-甲基-吡咯啶基， R62 為甲基， Aal 為丨，1'-聯笨-3-基或1，1'_聯苯_4_基， Hhl 4由兩個雜芳基組成之聯雜芳基該兩個雜芳基 係獨立選自由料基、Μ基、π塞吩基、。惡。坐基土、 異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、 吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及嗒嗪基組成之群，且 經由單鍵連接在一起， Ahl為由笨基及雜芳基組成之苯基雜芳基，該雜芳美 係選自由吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基方^ 噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、咄唑基、 吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及嗒嗪基組成之群^藉 114288-980921.doc 1321562 此該苯基及該雜芳基係經由單鍵連接在一起，且 藉此Ahl係經由該雜芳基部分鍵結至母體分子基 團， Hal 為各由雜芳基及苯基組成之3_(雜芳基）_苯基或 4·(雜芳基）·苯基，該雜芳基係選自由他咯基、呋 喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異 噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡 嗪基及嗒嗪基組成之群，藉此該雜芳基及該苯基 係經由單鍵連接在一起，且藉此Hai係經由該苯基
Ha2 部分鍵結至母體分子基團， 為各由雜芳基及苯基組成之3-(雜芳基）-苯基或 4-(雜芳基）-苯基，該雜芳基係選自由吲哚基、苯 并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑 基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、笨并 異°塞°坐基、苯并吱°丫基、苯并三唾基 '苯并噻二 唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、 吟淋基、㈣基及嗓。定基組成之冑，藉此該雜芳 基及該苯基係經由單鍵連接在一起，且藉此Η。 係經由該苯基部分鍵結至母體分子基團，
Ha3 為各由雜芳基及苯基組成之3·(雜芳基）_苯基或 4_(雜芳基）-苯基，該雜芳基係選自由噻二唑基、 喔二唾基、三錢及四。坐基組成之群藉此該雜 芳基及該苯基係經由單鍵連接在一起，且藉此 係經由該苯基部分鍵結至母體分子基團， I14288-980921.doc 丄：)厶丄JOZ 為各由雜芳基及苯基組成之3-(雜芳基）_苯基或 (雜芳基）-苯基，該雜芳基係選自由吲哚啉基、 "引0木琳基、1，2,3,4-四氫喹啉基、m4四氫異 喹啉基、2,3-二氫苯并呋喃基、2,3_二氫苯并噻吩 基、苯并[1，3]間二氧雜環戊烯基、2,3_二氫苯并 D’4]二氧己環基、吭基、吭烯基及2,3_二氫苯并 [M]噁嗪基組成之群，藉此該雜芳基及該苯基係 經由單鍵連接在一起，且藉此Ha4係經由該苯基部 分鍵結至母體分子基團， R7 為羥基或2-胺基苯基， 及此等化合物之鹽。 3·如請求項1之式j化合物，其中 R1 為氫， R2 為氫， R3 為氫， R4 為氫， R5 為氫， R6 為-T1-Q1，其中 T1 為一鍵； Q1 係經R61在端環上取代 ，且為Aal或Ahl，其中 Aal 為1，1'-聯苯-3-基或1，1· -聯苯-4-基， Ahl 為苯基-噻吩基或苯基- 吡啶基， R61 為選自3-嗎啉-4-基·丙基、2-嗎啉-4-基-乙基、嗎 啉-4-基-甲基、3-(4-甲基-哌嗪-1·基）_丙基、2-(4- 114288-980921.doc •9· 1321562 曱基-哌嗪-1-基）-乙基、（4-曱基-哌嗪-1-基）-甲基、 3- 。比π各咬-1-基-丙基、2-°比β各咬-1-基-乙基、。比0各 咬-1-基-甲基、3 -°底咬-1-基-丙基、2_派咬-1-基-乙 基、0底°定-1_基-曱基、3 -嗎淋-4-基-丙乳基、2-嗎 嚇· - 4 -基-乙氧基、3 -。比洛咬-1_基-丙乳基、2 -0比洛 啶-1-基-乙氧基、3-(4-甲基-哌嗪-1-基）-丙氧基、 2-(4 -曱基-α底嘻-1-基）-乙氧基、3-(1-曱基-派咬-4 _ 基）-丙氧基、2-(1-曱基-哌啶-4-基）-乙氧基、3-哌 啶-1-基-丙氧基、2-哌啶-1-基-乙氧基、二曱基胺 基曱基、2-二曱基胺基-乙基、3-二曱基胺基-丙基、 曱基磺醯基胺基、二曱基胺磺醯基、乙醯胺基、 胺基、二曱基胺基、嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基、 4- 甲基-哌嗪基、羥基、三氟甲基、曱氧基、（2-二 曱基胺基-乙基胺基）-羰基、（2-曱氧基-乙基胺基） 曱基、胺基曱基、乙醯基胺基-曱基、甲基磺醯基 胺基-甲基、環戊基胺基甲基、環丙基胺基甲基及 羥基曱基中之任一者； 或 Q1 係由R61在端環上取代，且為Hhl或Hal，其中 Hhl 為吡啶基-噻吩基或聯吡啶基， Hal 為3-(°比啶基）-苯基或4-(»比啶基）-苯基， R61 為選自甲基石黃醯基胺基、乙醯胺基、胺基、二曱 基胺基、嗎琳基、派咬基、吼洛咬基、4 -甲基底 嗪基、羥基、三氟甲基及曱氧基中之任一者； II4288-980921.doc •10- 1321562 1 I I 或 Q1 為3-(1-曱基-吼唑-4-基）-苯基、4-(1-甲基比唑-4-基）-苯基、3-(2-甲基-噻唑-4-基）-苯基、4-(2-甲基-噻唑-4-基）-苯基、 3-(3,5-二甲基-異噁唑_4_基）-苯基、4-(3,5-二甲基-異噁唑-4-基）-苯基、 (1-曱基比唑-4-基）-噻吩基、 (1-甲基-吡唑-4-基）-吡啶基、 ( 2 -曱基-°塞β坐-4 -基）-π塞吩基、 (2-甲基-噻唑-4-基）-吼啶基、 3-(苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基）-苯基、4-(苯并 [1，3]間二氧雜環戊烯-5-基）-苯基、3-(2,3-二氫苯 并呋喃-5-基）-苯基、4-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基）-苯基、 3 - (1 -甲基-°引°朵-5 -基）-苯基或4 - (1 -甲基-°引D朵-5 · $ 基）-苯基； 或 Q1 為 3-[lN-(R61)-吼唑-4-基]-苯基、4-[lN-(R61)-口比 α坐-4-基]-苯基、 [1N-(R61)-。比唑-4-基]-噻吩基、 [1N-(R61)-。比唑-4-基]-吡啶基、 3- [11^-(1161)-三唑-4-基]-苯基或4-[1]^-(1161)-三唑- 4- 基]-苯基， 其中 114288-980921.doc -11 - 1321562 R61 為選自3-嗎淋-4-基-丙基、2-嗎琳-4-基-乙基、3-(4-曱基-0底。秦-1-基）-丙基、2-(4-曱基-α底嗓-1-基）-乙 基、3-吡咯啶-1-基-丙基、2-°比咯啶-1-基-乙基、 辰咬-1-基-丙基、底咬-1-基-乙基'2 -二甲基胺 基-乙基及3-二曱基胺基·丙基中之任一者； R7 為羥基或2-胺基苯基； 及此等化合物之鹽。 4_如請求項1之式I化合物，其中 為氫、1-4C-烷基、鹵素或1-4C烷氧基， 為氫或1-4C-烷基， 為氫或1-4C-烷基， 為氫、1-4C-烷基、鹵素或1-4C烷氧基， R5 R6 為氫、1-4C-烷基、鹵素或1-4C烷氧基， 為-T1-Q1，其中 T1 為一鍵或i_4C-申烷基， Q1 係經R61及/或R62所取代，且為Aal、Hhl、Hal、 Ha2、Ha3 或 Ahl， 或 Q1 係未經取代，且為Ha2或Ha3 其中 R61 為1-4C烷基、苯基-1-4C烷基、1-4C烷氧基、羥基、 三氟甲基、氰基、齒素、完全或主要經氟取代之 1-4C烷氧基、羥基-1-4C烷基、1-4C烷氧基-1-4C 烷基、1-4C烷基磺醯基胺基、甲苯基磺醯基胺基、 114288-980921.doc -12- 苯基磺醯基胺基、1-4C烷基羰基胺基、胺曱醯基、 胺磺醯基、單-或二-1-4C烷基胺基羰基、單-或二 -1-4C-烷基胺基磺醯基、-T2-N(R611)R612、 -U-T3-N(R613)R614，其中 T2 為一鍵或1-4C伸烷基， R611 為氫、1-4C烷基、3-7C環烷基、3-7C環烷基甲基、 羥基-2-4C烷基或1-4C烷氧基-2-4C烷基， R612 為氫或1-4C烷基， 或R611及R612連同且包括其所鍵結之氮原子形成雜環 Hetl，其中 Hetl 為嗎琳基、硫嗎琳基、S-氧基-硫嗎琳基、S，S-二 氧基-硫嗎淋基、D底咬基、°比11 各11定基、派°秦基或 4N-(1-4C烷基）-哌嗪基， U 為-0-(氧）或-C(0)NH-， T3 為2-4C伸烷基， R613 為氫、1-4C烷基、3-7C環烷基、3-7C環烷基甲基、 羥基-2-4C烷基或1-4C烷氧基-2-4C烷基， R614 為氫或1-4C烷基， 或R613及R614連同且包括其所鍵結之氮原子形成雜環 Het2，其中 Het2 為嗎琳基、硫嗎琳基、S-氧基-硫嗎琳基、S，S-二 氧基-硫嗎琳基、°底咬基、。比洛咬基、°底嗪基或 4N-(1-4C烷基）-哌嗪基， R62 為1-4C烷基、1-4C烷氧基或鹵素， 114288-980921.doc -13- 1321562 Aal Hhl Ahl Hal Ha2 為由兩個芳基組成之聯芳基， ::個芳基係獨立選自由苯基及蔡基組成之群，且 經由單鍵連接在一起， 為由兩個雜芳基組成之聯雜芳基， :兩個雜芳基係獨立選自由單環5或6員雜芳基組 之群，該等單環5或6員雜芳基包含一或兩個各 自選自由氮、氧及硫組成之群的雜原子，且 該兩個雜芳基係經由單鍵連接在一起， ϋΐΪ及雜芳基組成之芳基雜芳基，該芳基係 -$ '苯基及蔡基组成之群，該雜芳基係選自由 ::5或6貝雜芳基組成之群，該等單環5或6員雜 :基包含一或兩個各自選自由氮、氧及硫組成之 群的雜原藉此該芳基及該雜芳基係經由單鍵 連接在HII此Ahl係經由該雜芳基 至母體分子基團， Μ雜芳基及芳基組成之雜芳基芳基’該雜芳基 係選自由單環…員雜芳基組成之群，該等單環5 或6貝雜芳基包含一或兩個各自選自由氮、氧及硫 組成之群的雜原子’該芳基係選自由笨基及萘基 組成之群’藉此該雜芳基及該芳基係經由單鍵連 接在一起’且藉此如係經由該芳基部分鍵結至母 體分子基團， 為由雜芳基及芳基組成之雜芳基芳基，該雜芳某 係選自由稠合雙環9或_㈣基組成之群，料 H4288-980921.doc -14· 1321562 Ha3 R7 Cyc 1 其中 A B R71 R72 M Ar2 稠合雙環9或10員雜芳基包含一個、兩個或三個各 自選自由氮、氧及硫組成之群的雜原子，該芳基 係選自由苯基及萘基組成之群，藉此該雜芳基及 該芳基係經由單鍵連接在一起，且藉此Ha2係經由 該芳基部分鍵結至母體分子基團， 為由雜芳基及芳基組成之雜芳基芳基，該雜芳基 係選自由單環5員雜芳基組成之群，該等單環5員 雜芳基包含三個或四個各自選自由氮、氧及硫組 成之群的雜原子，該芳基係選自由苯基及萘基組 成之群，藉此該雜芳基及該芳基係經由單鍵連接 在一起，且藉此Ha3係經由該芳基部分鍵結至母體 分子基團， 為羥基或Cycl，其中 為式la之壞糸統
為C(碳）， 為C(碳）， 為氫、鹵素、1-4C烷基或1-4C烷氧基， 為氫、鹵素、1-4C烷基或1-4C烷氧基， 包括A及B—起為環Ar2或環Har2，其中 為苯環， 114288-980921.doc -15- Har2為單環5或6員不飽和 、西ώ丄& 释方&，其包含一至三個各自 k自由氮、氧及硫組成之群的雜原子， 及此等化合物之鹽。 5_如請求項1之式j化合物，其中 R1 為氮， R2 為氯， R3 為氫， R4 為氫， R5 為氫， R6 為-T1-Q1，其中 T1 為一鍵， Q1 係經R61及/或R62所取代，且為Aal、Hhl、Hal、 Ha2 或 Ahl， 其中 R61 為1-2C烷基、1-2C烷氧基、鹵素、羥基_i_2C烷基、 1-2C烷基磺醯基胺基、1-2C烷基羰基胺基、二 •1-2C-烷基胺基磺醯基、-T2-N(R611)R612或 -U-T3-N(R613)R614，其中 T2 為一鍵或直鏈1-4C伸烷基， R611 為氫、1-2C烷基、3-5C環烷基、或1-2C烷氧基-2-3C 烷基， R612 為氫或1-2C烷基， 或R611及R612連同且包括其所鍵結之氮原子形成雜環 Hetl，其中 114288-980921.doc • 16 · 1321562 Hetl為嗎啉基、哌啶基、。比咯啶基、哌嗪基或4N. 烷基）-哌嗪基， u 為-〇-(氧）或-C(0)NH-， T3 為直鏈2-4C伸烷基， R613為氫、1-2C烷基、3-5C環烷基或卜2〇：烷氧基-2-3C 烷基， R614為氫或1-2C烷基，
或刪及R614連同且包括其所鍵結之氮原子形成雜環 Het2，其中 Het2 R62 Aa 1 Hhl 為嗎琳基、派咬基、。比洛咬基秦基或 燒基）-°底嗪基， 為1-2C院基， 為聯苯-3-基， 為由兩個雜芳基組成之聯雜芳基，
Ahl Hal 該兩個雜芳基係獨立選自由單環5或6員雜芳基组 :之群，該等單環5或6員雜芳基包含一或兩個各 自選自由氮、氧及硫组成之群的雜原子，且 該兩個雜芳基係經由單鍵連接在一起， 為苯基-Π塞吩基， 二：由芳基Γ基或4_(雜叫苯基，該雜芳基 、由早或6員雜芳基組成之群 或6昌敌乂寺單玉衣5 、雜方基包含一或兩個各自選一 組成之群的雜屌+ 虱、氣及硫 組成之雜-, 由本基及萘基 攻之群，糟此該雜芳基及該芳 在丞係經由單鍵連 114288-980921.doc 17 1321562 接在-起’且藉此Hal係經由該芳基部分鍵結至母 體分子基團， Ha2為雜芳基)苯基或4_(雜芳基)苯基該雜芳基 係選自^稠合雙環9或1G貞㈣基組叙群，該等 稠合雙環9或H)員雜芳基包含—個、兩個或三個各 自選自由氮、氧及硫組成之群的雜原子，該芳基 係選自由苯基及萘基組成之群，藉此該雜芳基及 該芳基係經由單鍵連接在一起，且藉此Ha2係經由 該芳基部分鍵結至母體分子基團， R7 為羥基或2-胺基苯基， 及此等化合物之鹽。 6.如請求項1之式I化合物，其中 Ri 為氣， R2 為氫， R3 為氣， R4 為氫， R5 為氫， R6 為-T1-Q1，其中 T1 為一鍵， Q1 係經R61在端環上取代，且為Aa 1或Ah 1，其中 Aal 為1，1聯苯-3-基或1，1 聯苯-4-基， Ahl 為苯基-噻吩基， R61 為羥基曱基、曱基烷基磺醯基胺基、甲基羰基胺 基、二曱基胺基磺醯基、-T2-N(R611)R612或 114288-980921.doc •18· 1321562 -U-T3-N(R613)R614，其中 T2 為伸甲基、二伸甲基或三伸甲基， R611為甲基、環丙基或2-甲氧基乙基， R612 為氫或曱烷， 或R611及R612連同且包括其所鍵結之氮原子形成雜零 Het 1，其中 H e 11 為5^嚇·基、蛾·基、。比 D辰嗓基，
U 為·〇·(氧）或-C(0)NH-， T3 為二伸曱基或三伸甲基， R613 為甲基， R614 為甲基， 或R613及R614連同且包括其所鍵結之氮原子形成雜環 Het2，其中
4啶基或4N-(1-2C貌基） Het2 為嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基或4N-(1-4C烷基）-派°秦基， 或 Q1 係經R61在端環上取代，且為Hhl或Hal，其中 Hhl 為吡啶基-噻吩基， Hal 為3-(吼啶基）-苯基或4-(”比啶基）-笨基， R61 為甲氧基或-T2-N(R611)R612，其中 T2 為一鍵， R611 為氫或曱基， R612 為氫或甲基， 114288-980921.doc -19- 1321562 或R611及R612連同且包括其所鍵結之氮原子形成雜環 Hetl，其中 Hetl 為嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基或4N-(1-2C烷基）-哌嗪基， 或 Q1 為3-(1-曱基比唑基）-苯基、4-(1-甲基比唑基）_苯 基、3-(1Ν-甲基-吲哚基）-苯基或4-(1Ν-甲基-吲哚 基）-苯基， R7 為經基或2-胺基苯基， _ 及此等化合物之鹽。 7.如請求項1之式I化合物，其中 R1 為氫， R2 為氮， R3 為氣， R4 為氫， R5 為氫， R6 為-T1-Q1，其中 _ T1 為一鍵， Q1 為選自由下列各物組成之群中之任一者· 3，-(2-嗎琳-4-基-乙基）-聯苯_4_基、3、(2•嗎咐·4_基·乙基）· 聯苯-3-基、4，-(2-嗎琳-4-基·乙基）·聯笨·4_基、4,_(2_嗎琳·4_ 基-乙基）·聯苯-3 -基、 4'_(嗎啉-4-基·甲基）-聯苯- 3'-(嗎琳-4-基-甲基）-聯苯-3-基、 3-基、 114288-98G921.doc 20- 4^(3-嗎啉-4-基-丙基）-聯苯-3-基、 4'-(4 -曱基-旅。秦-1-基甲基）-聯苯-3-基、 4'-(2-嗎啉-4-基-乙氧基）-聯苯-3-基、 t-(3-嗎琳-4-基-丙氧基）-聯苯-3-基、 4'-[2-(4 -甲基-旅°秦-1 -基）-乙乳基]-聯苯-3-基、 4'-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基）-聯苯-3-基、 2’-二甲基胺基曱基-聯苯-4-基、4’-二甲基胺基甲基-聯苯-4-基、 21-二甲基胺基曱基-聯苯-3-基、4'-二甲基胺基甲基-聯苯- 3-基、 3'-[(2 -二甲基胺基-乙基胺基）-幾基]-聯苯-4 -基、 t-[(2 -二曱基胺基-乙基胺基）-據基]-聯苯-4-基、 4'-[(2-二曱基胺基-乙基胺基）-羰基]-聯苯-3-基、 2'-甲基磺醯基胺基-聯苯-4-基、3'-曱基磺醯基胺基-聯苯-4-基、41-甲基磺醯基胺基-聯苯-4-基、 4'-二甲基胺磺醯基-聯苯-4-基、 3'-乙醯胺基-聯苯-4-基、4'-乙醯胺基-聯苯-4-基、 41 - ( 2 -甲氧基-乙基胺基）曱基-聯苯-3-基、 4'-ί哀丙基胺基甲基-聯苯-3-基、 3'-經基甲基-聯苯-4-基、 5-[2-(4-曱基-哌嗪-1-基）比啶-4-基]-噻吩-2-基、 5-(1Ν-曱基-吡唑-4-基）-噻吩-2-基、 5-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基）-苯基]-噻吩-2-基、 5 - [ 4 -(嗎琳-4 -基-甲基）-本基]-售吩-2 -基、5 - [ 3 -(嗎淋-4 -基_ 114288-980921.doc -21 - 1321562 曱基）-苯基]-噻吩-2-基、 5-[4-(2-嗎琳-4-基-乙乳基）-苯基]-°塞吩-2-基、 5-[4-(3 -嗎琳-4-基-丙氧基）-本基]-α塞吩-2-基、 5-{4-[2-(4 -曱基底°秦-1-基）-乙氧基]-苯基}-σ塞吩-2 -基、 5-(4-二甲基胺基曱基-苯基）-噻吩-2-基、 4-[2-(4 -曱基-旅°秦-1 -基）-°比。定-4-基]-本基、3-[2-(4-曱基_ 旅嘻-1 -基）-π比咬-4 -基]-本基、 4 - [ 6 -胺基-°比σ定-3 -基]-苯基、3 - [ 6 -胺基-°比咬-3 -基]-本基、 4-[6-甲氧基-η比啶-3-基]·苯基、3-[6-曱氧基比啶-3-基]-苯基、 3- (1Ν-曱基-。比唑-4-基）-苯基、4-(1Ν-甲基-。比唑-4-基）-苯 基、 4- (3,5-二曱基-異噁唑-4-基）-苯基、及 4-(1Ν-甲基-吲哚-5-基）-苯基， R7 為羥基或2-胺基苯基， 及此等化合物之鹽。 8.如請求項1之式I化合物，其中 R1 為氫， R2 為氫， R3 為氫， R4 為氫， R5 為氫， R6 為-T1-Q1，其中 Τ1 為一鍵， 114288-980921.doc 22- 1321562 Q1 為選自由下列各物組成之群中之任一者. 4'-(2-嗎啉-4-基·乙基）·聯苯-3_基、 4’_(3-嗎啉_4-基-丙氧基）-聯笨_3_基、 4- [2-(4-曱基-旅喚_ι_基）_乙氧基]聯笨_3·美、 4'-二甲基胺基曱基-聯笨-4-基、 5- [2-(4-甲基·哌嗪_ι_基）·吡啶·4_基]•噻吩·2·某、 5_(4_—甲基胺基甲基-苯基）-嗟吩_2-基、 4-[2-(4-甲基·哌嗪_ι_基）_0比啶基]_笨基、 3·[2-(4-甲基_〇底嗓_ι_基）_。比咬基]-苯基、 4_[6_胺基比啶_3·基]-苯基、及 4-(1Ν-甲基-吲哚-5_基）_苯基， R7 為羥基或2-胺基苯基， 及此等化合物之鹽。 9.如請求項1之式I化合物， 其中 R1 R2 R3 R4 R5 R6 T1 Q1
為氫、卜4C烷基、函素或1-4C烷氧基， 為氫或1-4C烧基， 為氫或1-4C烷基， 為氫、1-4C烷基、齒素或1-4C烷氧基， 為氫、1-4C烧基、鹵素或1-4C炫*氧基， 為-T1-Q1，其中 為一鍵或1-4C伸烷基， 係經R61及/或R62所取代，且為Aal、Hhl、Hal、 Ha2、Ha3 或 Ahl， 114288-980921.doc -23- 1321562 或 Q1 係未經取代，且為Ha2、Ha3或Ha4，其中 R61 為1-4C烷基、1-4C烷氧基、羥基、三氟曱基、氰 基、齒素、完全或主要經氟取代之1-4C烷氧基或 -T2-N(R611)R612，其中 T2 為一鍵或1-4C伸烷基， R611為氫或1-4C烷基 R612為氫或1-4C烷基，
或R611及R612連同且包括其所鍵結之氮原子形成雜環 Hetl，其中 Hetl R62 Aal 為馬啉基、硫嗎啉基、s_氧基-硫嗎啉基、s，s-二 氧基-硫嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基或 4N-U-4C烷基）-哌嗪基， 為1_4C烷基、丨_化烷氧基或齒素， W陶個方基組成之聯芳基， 該兩個芳基係獨立選自由苯基及萘基 經由單鍵連接在一起，
Hhl Ahl 雜方基組成之聯雜芳基， =雜芳基係獨立選自由單環5或6員㈣ 自選自j等單環5或6員雜芳基包含… 該兩^] I、氧及硫組成之群的雜原子，且 /雜芳基係經由單鍵料在 由芳基及雜芳基組成之芳基雜芳基，該, IJ4288-980921.doc •24· 及蔡基組成之群，該雜芳基係選自由 :=6貝雜芳基組成之群，該等單環…員雜 群二二或！個各自選自由氮、氧及硫組成之 連接：原子，糟此該芳基及該雜芳基係經由單鍵 至=起，且藉此編係經由該雜芳基部分鍵結 |母體分子基團， Hal 基及芳基組成之雜芳基芳基，該雜芳基 或_成導該等單環5 也成Ί 各自選自由氮、氧及硫 “之群的雜原子，該芳基係選自由苯基及蔡基 :在：群’藉此該雜芳基及該芳基係經由單鍵二 體分子ί團且藉此阳係經由該芳基部分鍵結至母 Ha2 基及芳基組成之雜芳基芳基，該雜芳基 稠〜 雙環9或_ ”基組叙群，該等 调合雙環9或10員雜关美句A 自撰… 固、兩個或三個各 、自由氮、氧及硫組成之群的雜 基及萘基組成之群，藉此該雜= Ha3 =、以早鍵連接在—起，且藉此Ha2係㈣ 〆方基口P分鍵結至母體分子基團， ==基及芳基組成之雜芳基芳基，該雜芳基 雜=早環5員雜芳基組成之群，該等單環5員 基包含三個或四個各自選自由氮、氧及硫組 之群的雜原子，該芳基係選自由苯基及蔡基組 ll4288-98〇92i.d〇c •25· 1321562 成之群，藉此該雜芳基及該芳基係經由單鍵連接 在一起，且藉此Ha3係經由該芳基部分鍵結至母體 分子基團， R7 為羥基或Cycl，其中 Cycl 為式la之環系統
其中 A 為C(碳）， B 為C(碳）， R71 為氫、鹵素、1-4C烷基或1-4C烷氧基， R72 為氫、鹵素、1-4C烷基或1-4C烷氧基， Μ 包括Α及Β—起為環Ar2或環Har2，其中 Ar2 為苯環， Har2 為單環5或6員不飽和雜芳環，其包含一至三個各 自選自由氮、氧及硫組成之群的雜原子， 及此等化合物之鹽 10.如請求項1之式I化合物，其中 R1 為 氫， R2 為 氫， R3 為 氫， R4 為 氫， R5 為 氫， 114288-980921.doc -26- 1321562 . · ^ R6 為-Tl-Ql，其中 T1 為一鍵， Q1 為3-(2-胺基-nth。定-3-基）-苯基、4-(2-胺基-D比咬-3- 基）-苯基、3-(2-甲氧基比啶-3-基）-苯基或4-(2-甲氧基_ π比咬_ 3 -基）-苯基’ 或 Q1 為 3 乂R61)-l，r-聯苯-4-基或 4'-(R61)-l,l'聯苯-4- 基0
Q1 為3-(1Ν-甲基-吲哚-5基）-苯基、4-(1Ν-甲基-吲哚-5 基）-苯基、3-(1Ν-甲基-η比唑-4-基）-苯基或4-(1Ν-甲基-。比11坐-4 -基）-苯基， 其中 R61 R7 為羥基或2-胺基苯基， 及此等化合物之鹽。 11.如請求項1之式I化合物，其係選自 1. (E)-N-羥基-3-{l-[4-(l -曱基-1H-吲哚-5-基）-苯磺醯 基]_1H-吡咯-3-基}-丙烯醯胺、 2. (E)-N-羥基-3-{l-[4-(l -甲基-1H-吡唑-4-基）-苯磺醯 基]-1H-"比咯-3-基}-丙烯醯胺、 3. (E)-N-羥基-3-{l-[4-(6-曱氧基-。比啶-3-基）-苯磺醯 基]-1H-。比咯-3-基}-丙烯醯胺、 4. (Ε)-3-{1-[4-(6-胺基-吡啶-3-基）-苯磺醯基]-1H-吡咯-3- 114288-980921.doc -27- 1321562 *}-N-羥基-丙烯醯胺、 5· (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{l-[4-(6-甲氧基比啶-3-基）-苯 磺醯基]-1Η-吡咯-3-基}-丙烯醯胺、 6· (Ε)-Ν-(2 -胺基-苯基）-3-{ 1-[4-(6-胺基-α比咬-3-基）-本石夤 醯基]-1Η-吡咯-3-基}-丙烯醯胺、 7. (Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）-3-{1-[4-(1-甲基-1Η-0比。坐-4-基）_ 苯磺醯基]-1Η-°比咯-3-基}-丙烯醯胺、 8· (Ε)-Ν-羥基-3-{1-[4'-(2-嗎啉-4-基-乙基）-聯苯-4-磺醯 基]-1Η-。比咯-3-基}-丙烯醯胺、 9· (Ε)-Ν-羥基-3-{1-[3'-(2-嗎啉-4-基-乙基）-聯苯-4-磺醯 基]-1Η-吡咯-3-基}-丙烯醯胺、 10. (E)-3-U-[3-(6-胺基-。比啶-3-基）-苯磺醯基]-lH-η比咯-3-*}-N-羥基-丙烯醯胺、 11. (E)-N-羥基-3-{ 1-[3-(6-甲氧基比啶-3-基）-苯磺醯 基]-1Η-。比咯-3-基}-丙烯醯胺、 12. (Ε)-Ν-羥基-3-{ 1-[3-(1-甲基-1Η-吡唑-4·基）-苯磺醯 基]-1Η-。比咯-3-基}-丙烯醯胺、 13. (Ε)-Ν-羥基-3-{1-[3-(1-甲基-1Η-吲哚-5-基）-苯磺醯 基]-1Η-吡咯-3-基}-丙烯醯胺、 14. (Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）-3-{1-[3-(6-甲氧基比啶-3-基）-苯磺醯基]-1Η-。比咯-3-基}-丙烯醯胺、 15. (Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）-3-{1-[3-(1-甲基-lH-η比唑-4-基）-苯磺醯基]-lH-η比咯-3-基}-丙烯醯胺、 16. (E)-N-羥基-3-{ 1-[4’-(2-嗎啉-4-基-乙基）-聯苯-3-磺醯 114288-980921.doc -28- 基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯醯胺、 17. (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{1-[3-(6-胺基-。比啶-3-基）-笨 磺醯基]-lH-α比咯-3-基}-丙烯醯胺、 18. (Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）-3-{1-[3'-(2-嗎啉-4-基-乙基）-聯 苯-3 -確酿基]-1Η -。比洛-3 -基}-丙稀酿胺' 19. (Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）-3-{l-[f-(2-嗎啉-4-基-乙基）-聯 苯-3-磺醯基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯醯胺、 20. (E)-N -經基- 3- { 1-[3'-(2 -嗎嚇 -4-基-乙基）-聯苯-3-石黃酿 基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯醯胺、 21. (E)-N-羥基-3-[1-(2'-甲磺醯基胺基-聯苯-4-磺醯 基）-1H· °比鳴 - 3 -基]-丙細酿胺、 22. (E)-N-羥基-3-[ 1-(3^甲磺醯基胺基-聯苯-4-磺醯 基）-1Η-吡咯-3-基]-丙烯醯胺、 23. (E)-N-羥基-3-[1-(4'-甲磺醯基胺基-聯苯-4-磺醯 基）-1Η -π比鳴 - 3 -基]-丙坤酿胺、 24. 443-(^)-2-羥基胺曱醯基-乙烯基）-。比咯-1-磺醯基]-聯笨-4 -竣酸（2 -二曱基胺基-乙基）-酿胺、 25. 4'-[3-((Ε)-2-羥基胺曱醯基-乙烯基）-°比咯-1-磺醯基]-聯苯-3-羧酸（2-二甲基胺基-乙基）-醯胺、 26. (Ε)-3-[1-(4·-二曱基胺基曱基-聯苯-4-磺醯基）-1Η-。比 洛-3 -基]-Ν -經基-丙炸'酿胺、 27. (Ε)-3-[1-(2·-二曱基胺基甲基-聯苯-4-磺醯基）-1Η-吡 咯_3_基]-Ν-羥基_丙烯醯胺、 28· (Ε)-Ν-羥基-3-(1-{4-[2-(4-曱基-哌嗪-1-基）-吡啶-4- 114288-980921.doc -29- 1321562 基]-苯磺醯基}-111-°比咯-3-基）-丙烯醯胺、 29. (E)-N-羥基-3-{1-[4'-(甲苯-4-磺醯基胺基）-聯苯-4-磺 醯基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯醯胺、 3 0. 3'-[3-((E)-2-羥基胺曱醯基-乙烯基）-»比咯-1-磺醯基]-聯苯-4-羧酸（2-二曱基胺基-乙基）-醯胺、 31. (E)-N-羥基-3-[1-(3’-嗎啉-4-基甲基-聯苯-3-磺醯 基）-1Η-吡咯-3-基]-丙烯醯胺、 32. (E)-N-羥基-3-(l-{4'-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基）-乙氧基]-聯苯-3-磺醯基}-1Η-吡咯-3-基）-丙烯醯胺、 3 3. (E)-N-羥基-3-(l-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基）-吡啶-4-基]-苯磺醯比咯-3-基）-丙烯醯胺、 34. (E)-N-羥基-3-{l-[4'-(2-嗎啉-4-基-乙氧基）-聯苯-3-磺 醯基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯醯胺、 35. (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{1-[4-(1-苯曱基-1H-。比唑-4-基）-苯磺醯基]-lH-η比咯-3-基}-丙烯醯胺、 3 6. (E)-N-羥基-3-[1-(4'-嗎啉-4-基甲基-聯苯-3-磺醯 基）-1Η-°比咯-3-基]-丙烯醯胺、 3 7. (E)-3-[l-(f-二甲基胺基甲基·聯苯-3-磺醯基）-1Η-。比 咯-3-基]-N-羥基-丙烯醯胺、 38. (E)-N -經基-3-{ 1-[4·-(3-嗎淋-4-基-丙乳基）-聯本_3-確 醯基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯醯胺、 39· (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-[1-(4·-二甲基胺磺醯基-聯苯-4-磺醯基）-1Η-吡咯-3-基]-丙烯醯胺、 40. (E)-3-[l-(3'_乙醯基胺基-聯苯-4-磺醯基）-1Η-吡咯-3- J14288-980921.doc -30- 基]-N-(2-胺基-苯基）-丙烯醯胺、 41. (Ε)-3-[1-(2·-二曱基胺基甲基-聯苯_3•磺醯基）_1Η_。比 咯-3-基]-N-羥基-丙烯醯胺、 42. (E)-N-羥基-3-(l-{5-[2-(4-甲基·哌嗪-卜基）-吡啶-4-基]-噻吩-2-磺醯基}-1Η-吡咯-3-基）-丙烯醯胺、 43· (E)-N-羥基-3-{1·[4'-(2-吡咯啶-i_基·乙氧基）·聯苯·3_ 石黃fit基]-1 Η-D比洛-3-基}-丙稀醯胺、 44. 4’-{3-[(E)-2-(2-胺基-苯基胺曱醯基）·乙烯基]•吼咯+ 磺醯基}-聯苯-3-羧酸（2-二甲基胺基-乙基）_醯胺、 45. (E)-N-羥基-3-{l-[4’-(3-嗎啉-4-基-丙基）-聯苯-3-續醯 基]各-3-基}-丙稀酿胺、 46. (Ε)-3-{ 1-[5-(4-二甲基胺基甲基-苯基）_噻吩_2_磺醯 基]-1Η-吡咯-3-基}->1-羥基·丙烯醯胺、 47. (Ε)-Ν·(2-胺基-苯基二曱基胺基曱基-聯笨_ 4_磺醯基）-1Η-吡咯-3-基]-丙烯醯胺、 48. (E)-N-(2-胺基-苯基）-3·(1-{4·[2-(4-甲基·哌嗪 _1_基）_ 0比咬-4-基]-本續酿基}-111-。比ρ各-3-基）-丙稀酿胺、 49. (Ε)·3-[1-(4'-乙醯基胺基-聯苯-4-磺醯基）-ΐΗ-吡咯-3-基]-Ν-(2-胺基-苯基）-丙稀酿胺、 50. (Ε)-Ν-羥基-3-{1-[5-(3-嗎啉-4-基曱基-笨基）-噻吩-2- 確臨基]-^-吼洛^-基}-丙稀酿胺、 51 · (Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）-3-[1-(3'-經基曱基-聯苯-4-項酿 基）-1Η-°比洛-3-基]-丙烯醯胺、 52. (Ε)-Ν-(2 -胺基-苯基）-3-{1-[4-(3,5-二甲基-異 〇惡。坐-4_ 114288-98092 丨.doc -31. 基）-苯磺醯基]-1Η-η比咯_3_基}_丙烯醯胺、 53·⑻_N_(2_胺基-苯基μ"#，·曱磺醯基胺基-聯苯_4· %醯基）-1Η-°比洛-3-基]-丙稀醯胺、 54. (E)-N-經基-3-{l-[5-(4-嗎琳基甲基、笨基）_〇塞吩_2_ 續酿基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯醯胺、 55. •曱基-哌嗪_1-基）_乙氧 基]-苯基卜塞吩-2-續酿基）-1Η-吼咯_3_基]_丙烯醯胺、 56. (Ε)-Ν-經基-3-(1-{5-[4-(2-嗎啉·4_基·乙氧基）_ 苯基]_ 噻吩-2-磺醯基}-1Η-吡咯_3_基）_丙烯醯胺' 57_ (Ε)-Ν-羥基-3-(1-{5-[4-(3-嗎啉 _4_基-丙氧基）_ 苯基]_ 噻吩-2-磺醯基}-1Η-吡咯_3_基）_丙烯醯胺' 5 8.(丑）-：^-羥基-3-(1-{4’-[(2-曱氧基_乙基胺基）_甲基]_聯 苯-3-磺醯基}-1Η-吡咯_3_基）_丙烯醯胺、 59. (Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）_3·[1_(3'_甲磺醯基胺基-聯苯-4-磺醯基）-1Η-吡咯-3-基]-丙烯醯胺、 60. (Ε)-羥基-3-{l-[5-(l-曱基_1Η·0比唑·4_基）_噻吩_2_橫醯 基]'·1Η-Β比σ各-3-基}-丙稀醯胺、 61. (Ε)-Ν-羥基-3-(1·{5-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基）-笨基]_嘍 吩-2-磺醯基}-1Η-吡咯_3_基）_丙烯醯胺、 62. (Ε)-Ν-羥基-3-{1-[4'-(4-曱基-哌嗪基甲基聯苯-3-磺醯基]-1Η-吡咯-3-基卜丙烯醯胺、 63· (E)-3-[l-(4'_環丙基胺基甲基聯苯_3_磺醯基）_lH-吡 咯-3-基]-Ν-羥基-丙烯醯胺、 64. (Ε)-Ν-羥基-3-[ι·(3，·嗎啉·4_基曱基·聯苯_4_磺醯 114288-980921.doc -32· 基）·1Η，°各_3·基]丙稀醯胺、 65· 笨并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-苯磺酿 基）-lH-吡咯-3-基羥基-丙烯醯胺、 66· (B)、3-[l-(3’-胺基·聯苯 _4_磺醯基）_m_吡咯 _3_基]-N-經基-内烯醯胺、 67 • (E)-N-羥基-3-[1_(4，_羥基_聯苯_4_磺醯基）_1H_吡咯-3-基]-丙烯醯胺、
丫 I-口取呢-4-巷）· (E)-N-經基-3-(ι_{4·_[2-(ΐ 一 =笨-4-磺醯基}_1Η_吡咯·3-基丙烯醯胺、 (E)-3-[l-(3’_二甲基胺基-聯苯_心磺醯基）·ιΗ_吡咯_3 基]-Ν-羥基-丙烯醯胺、 (Ε) 3 {1_[4·(2,3_二氫苯并呋喃_5基）·苯磺醯基]_lH °比°各基}·Ν-經基-丙烯醯胺、 口比 ) 起基嗎琳-4-基-聯苯_4_績醯基）-lH °各-3-基]-丙埽醯胺、
72· (Ε)_Ν*經其 3 η 土 -3-U-[3’-(3-吡咯啶_^基_丙氧基）-聯苯-4-磺醯基]-1Η，咯-3-基卜丙烯醯胺、 聯笨韻基K1H_H3基）·丙埽酿胺、 74· (E)-N -輕其 3 ^ r 土 _ _·Π-[3’·(3-嗎啉-1基_丙氧基）_聯苯·4_磺 醯基]·1Η·°比咯_3-基卜丙烯醯胺、 75. (Ε)-Ν- _ 其 1 Γι , 土 _L1-(3’-嗎啉-4-基甲基·聯苯-4-磺醯 基基]•丙場酿胺、 76·⑻·基_3·(1]4，-[2_(心曱基·旅嗪小基）-乙氧基]- 114288-980921.doc -33- 1321562 聯苯-4-磺醯基}-1Η-η比咯-3-基）-丙烯醯胺、 77. (E)-N -經基-3_{ 1-[4’-(2-嗎琳-4-基-乙乳基）-聯苯-4-石黃 醯基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯醯胺、 78. (E)-N -經基- 3- { 1-[4^(3-嗎琳-4-基-丙乳基）-聯苯-4-續 醯基]-1H-。比咯-3-基}-丙烯醯胺、 79. (E)-N-羥基-3-(1-{4^[3-(4·甲基哌嗪-卜基）-丙氧基]-聯苯-4-磺醯基}-1Η-吡咯-3-基）-丙烯醢胺、 80. (Ε)-Ν -經基- 3- { 1-[3’-(2 -α比洛咬-1 -基-乙乳基）-聯本-4_ 磺醯基]-1Η-»比咯-3-基}-丙烯醯胺、 81. (Ε)-Ν -經基- 3- { l-[4l-(3 -D比洛咬-1 -基-丙氧!基）-聯本-4-磺醯基]-1H-。比咯-3-基}-丙烯醯胺、 82. (E)-N-羥基-3-[1-(4’-甲氧基-聯苯-4-磺醯基）-1Η-吡咯-3-基]-丙烯醯胺、 83. (E)-N-羥基-3-(1-{4-[1-(2-嗎啉-4-基-乙基）-111-[1，2,3] 三唑-4-基]-苯磺醯基丨-ΙΗ-»比咯-3-基）-丙烯醯胺、 84. (E)-3-[l-(4’_環戊基胺基甲基-聯苯-4-磺醯基）-1Η-吼 咯-3-基]-N-羥基-丙烯醯胺、 85. (E)-N-羥基-3-[1-(3·-三氟甲基-聯苯-4-磺醯基）-1Η-吡 咯-3-基]-丙烯醯胺、 86. (Ε)-3-{1-[5-(3-二曱基胺基曱基-苯基）-噻吩-2-磺醯 基]-1H-吡咯-3-*}-N-羥基-丙烯醯胺、 87. (Ε)-3-[1-(3·-二曱基胺基曱基-聯苯-3-磺醯基）-1Η-»比 咯-3-基]-N-羥基-丙烯醯胺、 88. (E)-N-羥基-3-{l-[4'-(2-嗎啉-4-基-乙基）-聯苯-3-磺醯 114288-980921.doc -34- • °各_3-基}-丙烯醯胺、 89. (E'i-XT ~(2-胺基-笨基）_3-{ 1-[6-(4-二甲基胺基甲基苯 °^·3·續酿基]-ΐΗ-σ比洛-3-基}-丙烯酿胺、 ⑻Ν'&基甲基-雀°坐-4-基）-噻吩_2_磺醯 ]1H比°各-3-基}-丙歸醯胺、 91. -> r 胺基甲基-聯苯-3-磺醯基）_1H_吡咯-3_ 土] N包基-丙稀醢胺、 92. (E)-N-羥基-3-0-(644-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基苯 土]比咬-3-續醯基比洛-3-基）-丙稀酿胺、 Ο 1 • (E)-3-[l-(4'-胺基甲基-聯苯_4_磺醯基吡咯_3_ 基]-N-(2-胺基_苯基）-丙烯醯胺、 94. (Ε)-3-{ 1·[5-(3·胺基甲基-苯基）·噻吩_2·磺醯基]-1H- "比11 各-3-基卜Ν_羥基_丙烯醯胺、 95· (Ε)-Ν-(2·胺基-苯基）-3-{1-[5-(4-二甲基胺基甲基-苯 基）-噻吩-2-磺醯基]-1Η-吡咯-3-基卜丙烯醯胺、 96. (ε)_Ν·(2-胺基-苯基）-3·[ΐ_(3，_二甲基胺基曱基_聯苯_ 4石s酿基）-ΐΗ-°比洛-3-基]-丙稀酿胺、 97· (E)-3-{l-[4’-(乙醯基胺基_曱基）_聯苯_4_磺醯基]_lH_ 吡咯-3·基}_N_(2-胺基-苯基）·丙烯醯胺、 98· (Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）-3-{ 1 -[4，_(曱磺醯基胺基曱基）_ 聯苯·4_磺醯基]_1Η_,比咯_3_基}•丙烯醯胺、 99. (Ε)·Ν-經基-3-(1-{5·[4-(2-%咯啶·丨基_乙氧基）苯 基]-嘆吩-2-續酿基}·1Η-。比嘻_3-基）_丙烯醯胺、 100. (Ε)-3-{1-[5-(4-二曱基胺磺醯基苯基）_噻吩_2磺醯 114288-980921.doc •35- 基各-3-基}-仏經基、内烯醯胺、 101. (Ε)-Ν-(2-胺基-苯基)-3气“(4,甲4醯基胺基-聯苯_3_ 確醯基）-111-°比°各-3-基]-丙歸酿胺、 1〇2.(丑)-氺(2-胺基-苯基）-3-[1_(4，_二曱基胺基曱基_聯苯_ 3-磺醯基）-1Η-吡咯-3-基]_丙烯醯胺、 啶-5-磺醯基]-1H-吡咯-3-基卜丙烯醯胺、 104. (E)-N-(2-胺基-苯基）_3_{1_[5_(1_ 甲基 _1Η ιι比唑·4_ 基）-嗟吩-2-續酿基]-1H-吼咯_3_基卜丙烯醯胺、 105. (Ε)-3-{1-[6-(4-二甲基胺基甲基_笨基）〇比啶_3磺醯 基]-1Η-°比洛-3j}-N-經基-丙烯醢胺、 106. (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-(ι_{5_[2·(4·曱基-哌嗪 _ι·基）- 吡啶-4-基]-噻吩-2-磺醯基}·1Η_吡咯_3_基）_丙烯醯胺、 107. (Ε)-Ν-(2-胺基-苯基嗎啉·4-基甲基-聯苯_ 4_磺醯基）-1Η-吡咯-3-基]-丙烯醯胺、 108· (Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）-3-{1-[4，-(2-η比咯啶·ι_基-乙氧 基）-聯苯-4-續酿基]-1Η-°比洛-3-基}-丙婦酿胺、 二0坐-4-基]-本㉖酿基}_1 Η-。比略_3_基）_丙稀醯胺、 110. (Ε)-3-Π-(3’_二甲基胺基甲基-聯苯·3_磺醯基）·1Η_〇Λ 咯-3-基]-Ν-羥基·丙烯醯胺、 111. (Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）-3-(1-{5-[4-(曱磺醯基胺基-甲 基）·本基]塞吩-2-續酿基}-1Η-β比格-3-基）-丙稀酿胺、 112· (Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）-3-{1-[3·-(曱磺醯基胺基-曱基）_ 114288-980921.doc -36· 聯苯-3-績醯基]·1Η-Π比各-3-基}-丙烯酿胺、 113. (E)-3-(l-{5-[4-(乙驢基胺基_甲基）·苯基]。塞吩·2續 酿基}·1Η-°比D各-3-基）-Ν-(2-胺基-苯基）_丙晞酿胺、 114. (Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）-3-{1-[5-(3-二甲基胺基甲基-苯 基）-噻吩-2-磺醯基]-1Η-吡咯-3-基卜丙稀醯胺、 115. (Ε)-Ν-(2-胺基-笨基）-3-[1-(3·-二甲基胺基曱基_聯苯· 3-確酿基）-1Η-°比11 各-3-基]-丙婦酿胺、 116. (E)-3-[l-(3、二甲基胺基甲基聯苯_4_磺醯基）_1Η·〇Λ ρ各-3-基]-Ν_經基-丙稀醯胺、 117. (Ε)-3-{1·[5-(3-二甲基胺基曱基_苯基）·噻吩_2•磺醯 基]-111-°比洛-3-基}-]^-經基-丙稀醯胺、 118. (Ε)-3-{1-[3’-(乙醯基胺基-曱基）_聯笨_3_磺醯基]_1Η· 0比<»各-3-基}-]^-(2-胺基-苯基）-丙稀酿胺、 119· (Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）-3-{ 1-[6-(1-甲基-1Η- °比。坐-4-基）-D比啶-3·磺醯基]-1Η-吡咯-3-基}-丙烯醯胺、 120. (E)-N-羥基-3-{l-[6-(l-甲基-1H-吡唑-4-基）-吡啶-3- 續酿基]-1Η-°比嗜*-3-基}-丙稀酿胺、及 121· (Ε)-3-{1-[6-(3-二曱基胺基曱基·笨基比啶_3•續醯 基]-1H-吡咯-3-*}-N-羥基-丙烯醯胺， 或其鹽。 12. 如請求項1至n中任一項之式j化合物，其中尺7為羥基， 及其鹽。 13. 如請求項丨至丨丨中任一項之式j化合物，其中尺7為2胺基苯 基’及其鹽。 114288-98092l.doc -37· 14·如請求们至U中任一項之化合物，其係用於治療疾病。 15‘一種醫藥組合物，纟包含-或多種如請求項1至14中任一 項之化合物連同常用醫藥學賦形劑、稀釋劑及/或載劑。 16. —種如請求項丨至14中任一項之化合物的用途其係用於 製造用於治療、預防或改善諸如癌症之良性及/或惡性瘤 形成的醫藥組合物。 17· 一種如請求項1至14中任一項之化合物的用途，其係用於 製造用於治療對組蛋白脫乙醯基酶活性抑制作用起反應 或對其敏感之疾病的醫藥組合物。 18‘如請求項丨至丨丨中任一項之化合物，其係用於治療、預防 或改善患者中具有良性或惡性行為之高度增殖性疾病及/ 或對細胞凋亡誘導起反應之病狀（諸如良性或惡性瘤形 成’例如癌症），其中該化合物係以治療有效且可耐受之 ϊ投與一患者。 19.如請求項1至11中任一項之化合物，其係用於治療良性及 /或惡性瘤形成（例如癌症），其中該化合物係以治療有效 且可耐受之量並視情況、同步、依序或分別與一或多種 其他治療劑投與一患者。 20· —種組合，其包含 第一活性成分，其為至少一種如請求項1至14中任一項 之化合物，及 第一活性成分，其為至少一種選自由化學治療劑抗癌 劑及目標特異性抗癌劑組成之群的抗癌劑， 該等成分係單獨、連續、同步、同時或依序交錯用於 114288-980921.doc -38- 21. 諸如用於例如癌症之良性或惡性瘤形成之治療 ^清求項1至114^ —項之化合物，其制於治療、預防 3、。〜者中间度增瘦性疾病及/或對細胞調亡誘導起反 :病狀（諸如良性或惡性瘤形成，例如癌症），其中一定 量之第-活性化合物（即如請求項任一項之化合 物)及至J 一種第二活性化合物(該第二活性化合物為選 自由化于冶療劑抗癌劑及目標特異性抗癌劑組成之群的 抗癌劑）係單獨、同步、同時、依序或時序交錯地對該有 此需要之患者投與， 其中該第一活性化合物及該第二活性化合物之量產生 治療效果。 22. 治療中 中。 如請求項20之組合，其中該化學治療劑抗癌劑係選自⑴ 烧基化/胺基甲醯化劑，包括環磷醯胺 (Cyclophosphamid)、依氟法米（ifosfamid)、塞替派 (Thiotepa)、美法侖（Melphalan)及氣乙基亞硝基脲 (chloroethylnitrosourea) ; (ii)鉑衍生物，包括順鉑 (cis-platin)、奥賽力鉑（oxaliplatin)及卡鉑（carboplatin); (iii)抗有絲分裂劑/微管蛋白抑制劑，包括長春蔓生物 鹼，諸如長春新驗（vincristine)、長春花鹼（vinblastine)或 長春瑞賓（vinorelbine);紫杉烷類，諸如太平洋紫杉醇 (Paclitaxel)、歐洲紫杉醇（Docetaxel)及類似物以及其調配 物及共軛物；及埃坡黴素（epothilone)，諸如埃坡黴素b、 氮雜埃坡黴素（Azaepothilone)或ZK-EP0 ; (iv)拓撲異構酶 1l428B-98092l.doc •39· 1321562 抑制劑，包括蒽環黴素（anthracycline)，諸如經道諾紅徵 素（Doxorubicin)、艾皮多非毒素（epip〇d〇phyll〇toxine)， 諸如依託泊苷（Etoposide);及喜樹鹼及喜樹鹼類似物，諸 如伊立替康（Irinotecan)或拓朴替康（T〇potecan) ; (v)喷咬 拮抗劑，包括5-氟尿嘧啶、卡西他賓（Capecitabine)、阿 糖胞苷（Arabinosylcytosine/Cytarabin)及吉西他賓 (Gemcitabine) ; (vi)嘌呤拮抗劑，包括6_巯基嗓吟' 6_硫 鳥嗓吟及氟達拉賓（fludarabine);及（vii)葉酸拮抗劑，包 括甲胺喋呤（methotrexate)及培美曲唑（pemetrexed)。 23.如請求項21之化合物’其中該化學治療劑抗癌劑係選自⑴ 烷基化/胺基甲醯化劑，包括環磷醯胺、依氟法米、塞替 派、美法侖及氣乙基亞硝基脲；（ii)鉑衍生物，包括順鉑、 奥賽力鉑及卡鉑；（iii)抗有絲分裂劑/微管蛋白抑制劑， ，括長春蔓生物鹼，諸如長春新鹼、長春花鹼或長春瑞 賓；紫杉烧類’諸如太平洋紫杉醇、歐洲紫杉醇及類似 物以广其調配物及共軛物；及埃坡黴素，諸如埃坡黴素 B乳雜埃坡黴素或ZK_Ep〇 ; (iv)拓撲異構酶抑制劑，包 括蒽環黴素，諸如經道諾紅黴素、艾皮多非毒素，諸如 依託泊芽；及喜樹驗及喜樹驗類似物，諸如伊立替康或 拓朴替康；咬拮抗劑，包括5-氟尿㈣、卡西他賓 阿糖胞苷及吉西他賓；（vi)啤a 7扰柷劑，包括6-巯基嘌呤、 鳥嘌呤及氟達拉賓；及 吟及培美曲唾。 劑’包括甲胺嗓 24·如請求項2〇之組合，其中該 目铋特異性抗癌劑係選自 114288-980921.doc 激酶抑制劑，包括伊馬替尼（111^^11比）、20-1839/吉非替 尼（Gefitinib)、BAY43-9006/ 索拉非尼（Sorafenib)、 SU1 1248/順尼替尼（Sunitinib)及OSI-774/埃羅替尼 (Erlotinib) ; (ii)蛋白酶體抑制劑，包括PS-341/朋替左米 (Bortezumib) ; (iii)組蛋白脫乙酿基酶抑制劑，包括 SAHA 、 PXD101 、 MS275 、 MGCD0103 、縮肽 (Depsipeptide)/FK228、NVP-LBH589、NVP-LAQ824、丙 戊酸（Valproic acid，VPA)及丁酸鹽；（iv)熱休克蛋白90抑 制劑，包括17-烯丙基胺基格爾德黴素（17-ally 1 aminogeldanamycin, 1 7-AAG) ; (v)血管乾向劑 (VAT)，包括康柏斯 丁 A4(combretastatin A4)填酸鹽及 AVE8062/AC7700 ;及抗血管生成藥，包括VEGF抗體（諸 如貝伐單抗（Bevacizumab))及KDR酪胺酸激酶抑制劑（諸 如 PTK787/ZK222584(凡塔藍尼（Vatalanib)) ; (vi)單株抗 體，諸如曲妥珠單抗（Trastuzumab)、利妥昔單抗 (Rituximab)、阿舍單抗（Alemtuzumab)、托西單抗 (Tositumab)、西妥昔單抗（Cetuximab)及貝法單抗 (Bevacizumab)以及單株抗體之突變體及共輛物，例如吉 妥珠單抗奥。坐米星（Gemtuzumab ozogamicin)或替伊莫單 抗（Ibritumomab tiuxetan)，及抗體片段；（vii)基於寡核普 酸之治療劑，包括G-3139/歐布裏美（Oblimersen); (viii) 類Toll受體/TLR 9促效劑，包括Promune® ; TLR 7促效 劑，包括咪啥莫特（Imiquimod)及依沙托賓（Isatoribine)及 其類似物；或TLR 7/8促效劑，包括雷斯喧莫（Resiquimod) 114288-980921.doc -41 - 1321562
以及作為TLR 7/8促效劑之免疫刺激RNA ; (ix)蛋白酶抑 制劑；（X)激素治療劑，包括抗雌激素，諸如他莫西芬 (Tamoxifen)或雷諾昔芬（Raloxifen);抗雄激素，諸如氟他 胺（Flutamide)或康士得（Casodex) ; LHRH類似物，諸如亮 丙利得（Luprolide)、戈舍瑞林（Goserelin)或曲普瑞林 (Triptorelin);及芳香酶抑制劑；博萊黴素（bleomycin); 類視色素，包括全反式視黃酸（ATRA) ; DNA曱基轉移酶 抑制劑，包括2-脫氧胞發衍生物地西他賓（Decitabine)及 5-氮雜胞苷（5-Azacytidine);阿拉諾新（alanosine);細胞 激素，包括介白素-2;干擾素，包括干擾素α2及干擾素γ ; 及死亡受體促效劑，包括TRAIL、DR4/5促效劑抗體、FasL 及TNF-R促效劑。 25.如請求項21之化合物，其中該等目標特異性抗癌劑係選 自⑴激酶抑制劑，包括伊馬替尼、ZD-1 839/吉非替尼、 BAY43-9006/索拉非尼、SU11248/順尼替尼及OSI-774/埃 羅替尼；（ii)蛋白酶體抑制劑，包括PS-341/朋替左米；（iii) 組蛋白脫乙醯基酶抑制劑，包括SAHA、PXDltH、MS275、 MGCD0103、縮肽/FK228、NVP-LBH589、NVP-LAQ824、 丙戊酸及丁酸鹽；（iv)熱休克蛋白90抑制劑，包括17-烯丙 基胺基格爾德黴素；（v)血管靶向劑（VAT)，包括康柏斯汀 A4磷酸鹽及AVE8062/AC7700 ;及抗血管生成藥，包括 VEGF抗體（諸如貝伐單抗）及KDR酪胺酸激酶抑制劑（諸 如PTK787/ZK222584(凡塔藍尼）；（vi)單株抗體，諸如曲 妥珠單抗、利妥昔單抗、阿侖單抗、托西單抗、西妥昔 114288-980921.doc -42· 單抗及貝法單抗以及單株抗體之突變體及共㈣，例如 吉文珠早抗奥m或替伊莫單抗，及抗體m㈤) 基於寡核苦酸之治療劑，包括G-3139/歐布裏美；（viii)類 Toll又體/TLR 9促效劑’包括pr〇mune⑧；TLR 7促效劑， 匕括米01莫特及依沙托賓及其類似物；或tlr 7/8促效 劑’包括雷斯啥莫以及作為TLR 7/8促效劑之免疫刺激 RNA，（1X)蛋白酶抑制劑；（χ)激素治療劑，包括抗雌激素， 諸如他莫西芬或雷諾昔芬；抗雄激素，諸如I他胺或康 士得；LHRH類似物，諸如亮丙利得、戈舍瑞林或曲普瑞 林；及芳香酶抑制劑；博萊黴素；類視色素，包括全反 式視黃酸（ATRA); DNA甲基轉移酶抑制劑，包括2_脫氧 胞苷衍生物地西他賓及5_氮雜胞苷；阿拉諾新；細胞激 素，包括介白素-2;干擾素，包括干擾素α2及干擾素下； 及死亡X體促效劑，包括TRAIL、DR4/5促效劑抗體、FasL 及TNF-R促效劑。 26.如請求項16之用途，其中該癌症係選自由下列各癌症組 成之群： 乳癌、膀胱癌、骨癌、腦癌、中樞及周邊神經系統癌、 結腸癌、内分泌腺癌、食道癌、子宮内膜癌、生殖細胞 癌、頭頸癌、腎癌（kidney)、肝癌、肺癌、咽喉癌及下咽 癌、間皮瘤癌、肉瘤癌、卵巢癌、騰腺癌、攝護腺癌、 直腸癌、腎癌（renal)、小腸癌、軟組織癌、睾丸癌' 胃癌、 皮膚癌、輸尿管癌、陰道癌及陰戶癌；遺傳性癌症，視 網膜胚細胞瘤及威爾姆氏瘤（Wilms tumor);白血病、淋 114288-980921.doc • 43· 1321562 巴瘤、非何傑金氏病（non-Hodgkins disease)、慢性及急性 骨髓性白血病、急性淋巴母細胞白血病、何傑金氏病、 多發性骨髓瘤及T細胞淋巴瘤；骨髓發育不良症候群、漿 細胞瘤形成、副腫瘤症候群'原發位點不明之癌症及AIDS 相關惡性疾病。 27.如請求項20之組合，其中該癌症係選自由下列各癌症組 成之群： 乳癌、膀胱癌、骨癌、腦癌、中樞及周邊神經系統癌、結 腸癌、内分泌腺癌、食道癌、子宮内膜癌、生殖細胞癌、 頭頸癌、腎癌、肝癌、肺癌、咽喉癌及下咽癌、間皮瘤癌、 肉瘤癌、卵巢癌、胰腺癌、攝護腺癌、直腸癌、腎癌、小 腸癌、軟組織癌、睾丸癌、胃癌、皮膚癌、輸尿管癌、陰 道癌及陰戶癌；遺傳性癌症，視網膜胚細胞瘤及威爾姆氏 瘤；白血病、淋巴瘤、非何傑金氏病、慢性及急性骨髓性 白血病、急性淋巴母細胞白血病、何傑金氏病、多發性骨 髓瘤及T細胞淋巴瘤；骨髓發育不良症候群、漿細胞瘤形 成、副腫瘤症候群、原發位點不明之癌症及aids相關惡 性疾病。 28_如請求項18之化合物，其中該癌症係選自由下列各癌症 組成之群： 乳癌、膀胱癌、骨癌、腦癌、中樞及周邊神經系統癌、結 腸癌、内分泌腺癌、食道癌、子宮内膜癌、生殖細胞癌、 頭頸癌、腎癌、肝癌、肺癌、咽喉癌及下咽癌、間皮瘤癌、 肉瘤癌、卵巢癌、胰腺癌 '攝護腺癌、直腸癌、腎癌、小 114288-980921.doc -44 - 1321562 . 腸癌、軟組織癌、睾丸癌、胃癌'皮膚癌、輸尿管癌、陰 道癌及陰戶癌；遺傳性癌症，視網膜胚細胞瘤及威爾姆氏 瘤；白血病、淋巴瘤、非何傑金氏病、慢性及急性骨髓性 白血病、急性淋巴母細胞白血病、何傑金氏病、多發性骨 髓瘤及τ細胞淋巴瘤；骨髓發育不良症候群、漿細胞瘤形 成、副腫瘤症候群 '原發位點不明之癌症及AIDS相關惡 性疾病。 29.如請求項1 9之化合物’其中該癌症係選自由下列各癌症 組成之群： 乳癌、膀胱癌、骨癌、腦癌、中樞及周邊神經系統癌、結 腸癌、内分泌腺癌 '食道癌、子宮内膜癌、生殖細胞癌、 頭頸癌、腎癌、肝癌、肺癌、咽喉癌及下咽癌 '間皮瘤癌、 肉瘤癌、卵巢癌、胰腺癌、攝護腺癌、直腸癌、腎癌、小 腸癌、軟組織癌、睾丸癌、胃癌、皮膚癌、輸尿管癌、陰 道癌及陰戶癌；遺傳性癌症，視網膜胚細胞瘤及威爾姆氏 瘤；白血病、淋巴瘤、非何傑金氏病、慢性及急性骨髓性 白血病、急性淋巴母細胞白血病、何傑金氏病、多發性骨 髓瘤及T細胞淋巴瘤；骨髓發育不良症候群、漿細胞瘤形 成、副腫瘤症候群、原發位點不明之癌症及AIDS相關惡 性疾病。 3 0.如請求項2 1之化合物’其中該癌症係選自由下列各癌症 組成之群： 乳癌、膀胱癌、骨癌、腦癌、中樞及周邊神經系統癌、結 腸癌、内分泌腺癌、食道癌、子宮内膜癌、生殖細胞癌、 114288-980921.do. •45· 1321562 頭頸癌、腎癌、肝癌、肺癌、咽喉癌及下咽癌、間皮瘤癌、 肉瘤癌、卵巢癌、胰腺癌、攝護腺癌、直腸癌、腎癌、小 腸癌 '軟組織癌、睾丸癌、胃癌、皮膚癌、輸尿管癌、陰 道癌及陰戶癌；遺傳性癌症’視網膜胚細胞瘤及威P姆氏 瘤；白血病、淋巴瘤、非何傑金氏病、慢性及急性骨髓性 白血病、急性淋巴母細胞白血病、何傑金氏病、多發性骨 髓瘤及T細胞淋巴瘤；骨髓發育不良症候群、漿細胞瘤形 成、副腫瘤症候群、原發位點不明之癌症及AIDS相關惡 性疾病。 ：- 31 一種如請求項1至14中任一項之化合物的用途，其係用於 製造用於治療不同於惡性瘤形成之疾病的醫藥組合物， 該等疾病諸如為關節病及骨病理學病症、包括移植排斥 之自體免疫疾病、急性及慢性發炎疾病、高度增殖性疾 病或神經病理學病狀。 114288-980921.doc 46 -
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